ES2671818T3 - Compuesto de benzotiofeno - Google Patents

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ES2671818T3 ES14807340.6T ES14807340T ES2671818T3 ES 2671818 T3 ES2671818 T3 ES 2671818T3 ES 14807340 T ES14807340 T ES 14807340T ES 2671818 T3 ES2671818 T3 ES 2671818T3
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chloro
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Tsukasa Ishihara
Kazuhiro Ikegai
Ikumi Kuriwaki
Hiroyuki Hisamichi
Nobuaki Takeshita
Ryuichi Takezawa
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo.**Fórmula** X es -O-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-6)-, n es un número entero de 1 a 3, R1 es -H, halógeno o alquilo C1-6, cada uno de R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son -H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, R4 es -H o -Lk-NH-R0, Lk es alquileno C1-6 o un enlace, R0 es alquilo C1-6, alquileno-C1-6 -OH o cicloalquilo, siempre que, cuando en un caso R4 es -H, X sea -N(alquilo C1-6)-, y R5 es H o alquilo C1-6).

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de benzotiofeno Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de benzotiofeno útil como principio activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia. Además, la invención se refiere a un agente para prevenir y/o tratar dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende un compuesto intermedio que es un activador del canal del potasio activado por conductancia del calcio (denominado a partir de ahora en el presente documento como activador del canal IK1).
Antecedentes de la técnica
Un canal de potasio activado por calcio se expresa en diferentes células animales, y tiene un papel fundamental en la regulación de funciones celulares. Es decir, el canal de potasio activado por calcio realiza la excreción del calcio por apertura del canal en respuesta al calcio intracelular en células excitables y no excitables, y regula los potenciales de membrana mediante la inducción de hiperpolarización posterior. El canal de potasio activado por calcio se clasifica entre canal de conductancia grande (BK), canal de conductancia pequeña (SK), y canal de conductancia intermedia (IK). En estos canales, se ha conformado que el canal IK se expresa en linfocitos, glóbulos rojos, fibroblastos, células endoteliales vasculares, epitelios de las vías respiratorias, y tracto gastrointestinal, nervios periféricos, ganglios de la raíz dorsal, y similares, y se ha sugerido que el canal del IK está implicado en enfermedades que se dirigen a los mismos (Current Medicinal Chemistry, 2007, vol. 14, págs. 1437-1457). Además, derivado del hecho que se ha notificado que el aperturizador IK1/SK dual mejora la hipersensibilidad visceral y el movimiento anómalo del intestino (Gastroenterology, 2008, vol. 134, volumen 4, Suplemento 1, p. A-544, T1386), se ha sugerido una posibilidad para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS).
Por otro lado, existe un informe acerca de que el canal IK1 se expresa en el sistema nervioso sensorial, pero no hay cambios en el nivel de expresión en un modelo de dolor neuropático y en un modelo de dolor inflamatorio (Neuroscience, 2005, vol. 131, p. 161-175) y un informe de que IK1 está implicado en la acción analgésica de un agonista de PPAR (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006. vol. 319, págs. 1051-1061). Sin embargo, no se ha conseguido ninguna certeza sobre de la relación entre el canal IK1 y un trastorno del dolor. Además, muy pocos informes muestran que el activador del canal IK1 sea eficaz en el dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia, usando modelos de la enfermedad en animales. A este respecto, los documentos WO2008/054435 y WO02/062745 se refieren a la modulación de canales del potasio activados por conductancia del calcio para el tratamiento de i.a. dolor.
Divulgación de la invención
Problemas que va a resolver la invención
La invención proporciona un compuesto novedoso que es útil como principio activo de un fármaco, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.
Además, la invención se refiere a un agente para prevenir o tratar el dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende un activador del canal IK1.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo amplios estudios sobre los activadores del canal IK1 y, como resultado, han descubierto que el compuesto de benzotiofeno de la invención tiene excelentes efectos, completando de esta forma la invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[Prod. Quím. 1]
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imagen1
(En la fórmula,
X es -O-, -CH2-, -NH-, o -N(alquilo inferior)-, n es un número entero de 1 a 3,
R1 es -H, halógeno, o alquilo inferior,
cada uno de R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí, y son -H, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior,
R4 es -H o -Lk-NH-R0,
Lk es alquileno inferior o un enlace,
R0 es alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, o cicloalquilo, siempre que, cuando en un caso R4 es -H, X es -N(alquilo inferior)-, y R5 es -H o alquilo inferior.)
Además, salvo que se especifique otra cosa, cuando los símbolos de una determinada fórmula química de la presente memoria descriptiva también se utilicen en otra fórmula química, el mismo símbolo representa el mismo significado.
Además, se ha descubierto mediante ensayos farmacológicos que utilizan modelos de la enfermedad en animales que un activador del canal IK1 es eficaz para el dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia, completando de esta forma la invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un agente para prevenir y/o tratar dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende un activador del canal IK1 como principio activo.
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar el dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Mientras tanto, la composición farmacéutica incluye un agente para el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Además, la presente divulgación se refiere a:
(1) uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia;
(2) uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia;
(3) un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia; y
(4) un método para el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a un sujeto.
Mientras tanto, el término "sujeto" es un ser humano u otro animal que necesita prevención o tratamiento del mismo, y de acuerdo con una determinada realización, un ser humano que necesita prevención o tratamiento del mismo.
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Efectos de la invención
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene un efecto de activación del canal IK1, y se puede usar como agente para prevención y/o tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.
Además, el activador del canal IK1 también se puede usar como agente para prevenir y/o tratar el dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la invención se describirá detalladamente.
En la presente memoria descriptiva, el alquilo inferior es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (también denominado como alquilo C1-6; el número de átomos de carbono se va a denominar de la misma forma a partir de ahora en el presente documento), y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. En otra realización, el alquilo inferior es alquilo C1-4, en una realización adicional, el alquilo inferior es metilo, etilo, n-propilo, o terc-butilo, en otra realización adicional, el alquilo inferior es metilo, en otra realización adicional, el alquilo inferior es un alquilo lineal o ramificado que tiene 4 átomos de carbono (alquilo C4), y en otra realización adicional, el alquilo inferior es terc-butilo.
En la memoria descriptiva, el "haloalquilo inferior" es alquilo inferior sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno. En otra realización, el haloalquilo inferior es alquilo inferior sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, y en una realización adicional, el haloalquilo inferior es -CF3.
En la memoria descriptiva, el "alquileno inferior" es un alquileno C1-6 lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metil metileno, etil etileno, 1,2-dimetil etileno, 1,1,2,2-tetrametil etileno, y similares. En otra realización, el alquileno inferior es alquileno Ci-4, en una realización adicional, el alquileno inferior es alquileno C4, y en otra realización adicional, el alquilo inferior es metileno.
En la memoria descriptiva, "halógeno” significa F, Cl, Br o I.
En la memoria descriptiva, el "cicloalquilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono (C3.1o), y puede tener un puente. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo y similares. En otra realización, el cicloalquilo es un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (cicloalquilo C3-8), y en una realización adicional, el cicloalquilo es ciclobutilo.
Se muestran a continuación realizaciones de la invención.
(1) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R1 es -H, -F, o -CH3, en otra realización, R1 es -H o alquilo inferior, en una realización adicional, R1 es -H o -CH3, en otra realización adicional, R1 es -H, en otra realización adicional, R1 es halógeno, en otra realización adicional, R1 es -F, en otra realización adicional, R1 es alquilo inferior, y en otra realización adicional, R1 es -CH3.
(2) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R2 es -H o halógeno, en otra realización, R2 es - H, -F, o -Cl, en una realización adicional, R2 es -H, en otra realización adicional, R2 es halógeno, y en otra realización adicional, R2 es -F o -Cl.
(3) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R3 es halógeno o un haloalquilo inferior, en otra realización, R3 es -F, -Cl, o -CF3, en una realización adicional, R3 es halógeno, en otra realización adicional, R3 es -F o -Cl, en otra realización adicional, R3 es - Cl, en otra realización adicional, R3 es haloalquilo inferior, y en otra realización adicional, R3 es -CF3.
(4) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R4 es -Lk-NH-R0.
(5) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que Lk es alquileno inferior, en otra realización, Lk es
alquileno C1-4, y en una realización adicional, Lk es -CH2-.
(6) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R0 es alquilo C4, -alquilen C4-OH o cicloalquilo C3- 8, en otra realización, R0 es cicloalquilo C3-8, en una realización adicional, R0 es ciclobutilo, en otra realización adicional, R0 es alquilo C4, y en otra realización adicional, R0 es terc-butilo.
(7) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R5 es -H o -CH3, y en otra realización, R5 es -H.
(8) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que X es -O- o -CH2-, en otra realización, X es -O-, y
en una realización adicional, X es -CH2-.
(9) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que n es 2.
(10) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, que es una combinación de dos o más de las realizaciones que se han descrito en (1) a (9).
Además, los ejemplos específicos de la combinación de (10) incluyen las siguientes realizaciones.
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(11) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior, R2 es -H, R3 es halógeno, R4 es -Lk-NH-R0, Lk es -CH2-, R0 es cicloalquilo C3-8, R5 es -H, X es -O-, y n es 2.
(12) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R1 es -H, R2 es un halógeno, R3 es haloalquilo inferior, R4 es -Lk-NH-R0, Lk es -CH2-, R0 es cicloalquilo C3-8, R5 es -H, X es -O-, y n es 2.
(13) Un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior, R2 es halógeno, R3 es halógeno, R4 es -Lk-NH-R0, Lk es -CH2-, R0 es cicloalquilo C3-8, R5 es -H, X es -O-, y n es 2.
Además, los ejemplos de otras realizaciones específicas de la combinación de (10) incluyen las siguientes (a) a (f).
(a) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que R4 es -Lk-NH-R0.
(b) El compuesto de (a) y una sal del mismo, en la que X es -O- o -CH2-.
(c) El compuesto de (b) y una sal del mismo, en la que n es 2.
(d) El compuesto de (c) y una sal del mismo, en la que Lk es -CH2-.
(e) El compuesto de (d) y una sal del mismo, en la que R5 es -H.
(f) El compuesto de (e) y una sal del mismo, en la que R0 es alquilo C4, -alquilen C4-OH o cicloalquilo C3-8.
Los ejemplos de realizaciones de los compuestos específicos incluidos en la invención incluyen los siguientes compuestos y sales de los mismos:
ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 2-{(3R)-3-[(terc-butilamino)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]benzoico, ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, o ácido 5-(6-cloro-5-(fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico.
Los ejemplos de otras realizaciones de los compuestos específicos incluidos en la invención incluyen los siguientes compuestos y sales de los mismos:
bromhidrato del ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, clorhidrato del ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, clorhidrato del ácido 2-{(3R)-3-(terc-butilamino)metil]piperidin-1-il}-5-[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]benzoico, clorhidrato del ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4- il}benzoico, o
clorhidrato del ácido 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4- il}benzoico.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como isómeros geométricos dependiendo de los tipos de sus sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, incluso en los casos donde los compuestos de fórmula (I) aparecen solo en una forma isomérica, la invención abarca otros isómeros y también abarca isómeros separados o las mezclas de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial, y pueden estar presentes isómeros ópticos basados en los mismos. La invención también incluye un isómero óptico separado del compuesto de fórmula (I) o una mezcla del mismo.
Además, se describe también un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares, mediante solvolisis o en condiciones fisiológicas. Como el grupo formador del profármaco, los grupos descritos en Prog. Med., 1985, vol. 5, págs. 21572161, y "Pharmaceutical Research and Development, Drug Design" (Hirokawa Publishing Company), 1990, vol. 7, págs. 163-198 se pueden ilustrar.
Además, las sales del compuesto de fórmula (I) son una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), y el compuesto de fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo de los tipos de sus sustituyentes. Los ejemplos específicos de la sal incluyen las sales de adición de ácidos de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluoil tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares, sales de bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, y bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales de diversos aminoácidos tales como acetilleucina, y similares, y derivados de aminoácidos, sal de amonio, y similares.
Además, la invención también abarca diversos hidratos o solvatos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y sustancias que tienen polimorfismo cristalino. Además, la invención también incluye compuestos marcados con
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varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Procedimiento de preparación)
el compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse aplicando diversos métodos sintéticos conocidos, utilizando las características basadas en la estructura básica del mismo o los tipos de sustituyentes. En ese momento, puede ser eficaz en una tecnología de preparación que el grupo funcional esté sustituido con un grupo protector adecuado (grupo que se pueda convertir fácilmente en el grupo funcional) en la etapa que comienza con un material de partida para formar un intermedio dependiendo de los tipos de grupos funcionales. Como tales grupos protectores, pueden ilustrarse los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)" escrito por P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y estos pueden seleccionarse y utilizarse adecuadamente dependiendo de las condiciones de reacción. En tal procedimiento, en primer lugar, se introduce el grupo protector, se lleva a cabo la reacción, y el grupo protector se elimina, según sea necesario. Haciendo esto, es posible obtener un compuesto deseado.
Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse realizando adicionalmente la reacción introduciendo un grupo específico en la etapa que comienza con un material de partida para formar un intermedio de la misma manera que para el grupo protector descrito anteriormente, o usando el compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción puede realizarse aplicando procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como esterificación general, amidación, deshidratación o similar.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirán procedimientos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los métodos de preparación se puede llevar también a cabo con referencia a las referencias descritas en la descripción. Además, el método de preparación de la presente invención no se limita a los ejemplos descritos a continuación.
[Prod. Quím. 2]
imagen2
(En la fórmula, Hal representa Cl, Br, o I).
El compuesto de fórmula (I) incluye (i) el compuesto de fórmula (I), en el que R5 es alquilo inferior (denominado a partir de ahora en el presente documento compuesto de fórmula (I-1)), y (ii) el compuesto de fórmula (I), en el que R5 es -H (denominado a partir de ahora en el presente documento compuesto de fórmula (I-2)). Se describirá a continuación cada procedimiento de preparación general. (i)
(i) El compuesto de fórmula (I-1) se puede preparar a partir de los compuestos (A) y (B). La reacción es la que se denomina un acoplamiento de Suzuki, en la que el compuesto (I) se prepararse haciendo reaccionar un compuesto de ácido borónico (A) y el compuesto (B). La reacción puede llevarse a cabo en la ausencia de un disolvente, o de un disolvente que sea inerte para la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos incluidos tolueno, xileno y similares, éteres incluidos Et2O, THF, DME, dioxano, y similares, hidrocarburos halogenados incluidos DCM, DCE, cloroformo, y similares, y disolventes apróticos incluidos DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN, y similares, y con calentamiento a reflujo desde la temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en presencia de paladio, un ligando de fosfina, y una base metálica. Como el paladio, se pueden usar Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2dba3, y similares. Como el ligando de fosfina, se pueden usar, BINAP, DPPF, PPh3, P(Bu% y similares. Como la base metálica, se pueden usar, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOBut, K3PO4 y similares.
(ii) El compuesto de fórmula (I-2) se puede preparar por desalquilación de R5 en el compuesto de fórmula (I-1). Por ejemplo, la desalquilación es una hidrólisis y similar. En el caso de una hidrólisis alcalina, se pueden usar bases metálicas tales como NaOH, KOH, Na2CO3, Cs2CO3, y similares. En el caso de una hidrólisis ácida, se
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pueden usar ácido clorhídrico y similares. En ambos casos, la temperatura de reacción está comprendida entre enfriamiento con hielo a condiciones de reflujo, y es posible llevar a cabo la reacción en condiciones en las que un sustrato no se descomponga. Como disolventes, se pueden usar alcoholes tales como MeOH, EtOH, y similares, disolventes apróticos tales como DMF, DMSO, y similares, agua o disolventes mixtos de los mismos.
(Síntesis del material de partida 1)
[Prod. Quím. 3]
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Se puede obtener el compuesto de partida (A) mediante la reacción de un compuesto (1) y compuestos de ácido bórico tales como triisopropilborato y similares.
En la reacción, el compuesto (1) y un compuesto de ácido bórico tal como triisopropilborato y similares se mezclan en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, se añade a la mezcla un reactivo de organolitio tal como nBuLi y similares con enfriamiento en un intervalo de -78 °C a 0 °C y el producto resultante se agita en un disolvente que es inerte para la reacción o en ausencia de un disolvente, normalmente entre temperatura baja y temperatura ambiente, preferentemente de 0 °C a 30 °C, de 0,1 horas a 5 días. Los ejemplos del disolvente utilizado en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrocarburos tales como hexano y similares, y éteres tales como Et2O, THF, y similares siempre que el disolvente no interfiera con la reacción.
(Síntesis del material de partida 2)
[Prod. Quím. 4]
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Se puede obtener el compuesto de partida (B) mediante la reacción de un compuesto (2) y un compuesto (3).
En la reacción, el compuesto (2) y el compuesto (3) se mezclan en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte para la reacción, o en ausencia de un disolvente, normalmente, durante de 0,1 horas a 5 días desde enfriamiento a calentamiento con reflujo, preferentemente de 0 °C a 80 °C. Los ejemplos del disolvente utilizado en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN, y los disolventes mixtos de los mismos. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como TERA, DIPEA, y similares, o en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, KOH, y similares, este caso puede ser ventajoso en términos de progreso regular de la reacción.
[Referencias]
S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, vol. 1, Academic Press Inc., 1991 "Courses in Experimental Chemistry" (5a edición) editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.)
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(Síntesis del material de partida 3) [Prod. Quím. 5]
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(En la fórmula, Lv representa halógeno, -OM, -OT o similares).
Se obtiene un compuesto (B-1), que es una realización del compuesto de partida (B), por conversión de un compuesto (4), que se obtiene mediante reacción del compuesto (2) y un compuesto (3-1), a un compuesto (5) y posteriormente mediante reacción con un compuesto (6). El compuesto (4) se obtiene a partir del compuesto (2) y el compuesto (3-1) de la misma manera que se ha descrito para la síntesis del material de partida 2 descrita anteriormente. El compuesto (5) se obtiene por conversión de un grupo OH del compuesto (4) en un grupo saliente tal como halógeno, -OM, -OT o similares, utilizando métodos normales ("Courses in Experimental Chemistry" (5a edición) editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.)). En una etapa final, el compuesto (B-1) se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (5) y el compuesto (6) utilizando las mismas condiciones que en la Síntesis del material de partida 2 anteriormente descrita.
El compuesto de fórmula (I) se aísla y se purifica como un compuesto libre, una de sus sales, un hidrato, un solvato o una sustancia con polimorfismo cristalino. La sal del compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante una reacción de formación de sal común.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones químicas usuales tales como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada y similares.
Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando un compuesto de partida adecuado, o pueden separarse usando una diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se obtienen con métodos de resolución óptica generales (por ejemplo, cristalización fraccionada que conduce a una sal diastereomérica con una base o un ácido ópticamente activo, o cromatografía utilizando una columna quiral o similar) de una mezcla racémica, y también se pueden preparar a partir de un compuesto de partida ópticamente activo adecuado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó mediante los siguientes ensayos.
Además, en los Ejemplos de ensayo 2 a 6, se utilizó una suspensión de metilcelulosa al 0,5 % como fármaco experimental.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de medición de la actividad de apertura del canal IK1
Las células ((1) T84 (que se conocen como células que expresan el canal IK1) o (2) células que expresan el canal IK1 humano (transgén: NM_002250.2, utilización de células: CHO dhfr-)) se sembraron en microplacas de 384 pocillos de forma que tuvieran 12000 células/pocillo. Tras la incubación durante la noche, se succionó el medio, y se añadieron 20 pl de Reactivo de ensayo del potencial de membrana FLIPR (kit de Ensayo del potencial de membrana
FLIPR, fabricado por Molecular Devices LLC) al medio, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se midió la intensidad de la fluorescencia a 530 nm/590 nm, que se ajustó como un valor previo. Se añadieron 20 pl de una solución tampón que contenía un fármaco experimental (que contiene ácido plurónico al 0,01 % y Hepes-NaOH 20 mM (pH7,4); CHAPS al 0,2 % en HBSS), seguido por incubación a temperatura ambiente durante 1 5 hora, y se midió el valor posterior. Se determinó la actividad del fármaco experimental a partir de valores relativos donde el tratamiento con NS-309 (6,7-dicloro-1H-indol-2,3-dion 3-oxima, fabricado por Sigma-Aldrich Co., LLC; 0,2 pM; solución DMSO) se ajustó al 100 %, y el tratamiento con DMSO se ajustó al 0 %. Se representó gráficamente el valor de la actividad ( %) para cada concentración frente a una concentración del fármaco experimental y se calculó el valor de la CE50 según un método de regresión logística.
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Los valores de la CE50 de la acción de apertura de un canal IK1 de los diversos compuestos de los Ejemplos representativos de la invención se muestran en la siguiente Tabla (en la Tabla, N.° significa un número, y Ej significa el número de un compuesto de Ejemplo. Lo mismo se aplicará a continuación en el presente documento). La Tabla 1 muestra los resultados cuando se utilizan linfocitos T84, y la Tabla 2 muestra los resultados cuando se utilizan 15 células que expresan el canal IK1 humano (transgén: NM_002250.2, utilización de células: CHO dhfr-). Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
[Tabla 11
N.°
CE50 N.° CE50
Ej10
3,89 pM Ej14 3,17 pM
Ej11
3,07 pM Ej16 8,04 pM
Ej12
1,75 pM Ej18 0,920 pM
Ej13
3,76 pM Ej19 1,50 pM
20 _________________[Tabla 21
N.°
CE50 N.° CE50
Ej10
0,093 pM Ej14 0,028 pM
Ej11
0,011 pM Ej16 0,033 pM
Ej12
0,024 pM Ej18 0,048 pM
Ej13
0,052 pM Ej19 0,0055 pM
Ejemplo de ensayo 2: Efecto sobre el dolor abdominal por distensión colorrectal en rata
Después que se anestesiaran ratas Wistar macho (CLEA Japan, Inc.) con isoflurano, se insertó un balón en el colon. 25 Tras despertar, se administró por vía oral el fármaco experimental, y después de 1 hora, se midió el dolor abdominal inducido por la expansión del balón como un indicador de un comportamiento de flexión abdominal. Cada estímulo (15, 30, 45, 60 mm de Hg) se llevó a cabo repetidamente durante 5 minutos a intervalos de 5 minutos. Se llevó a cabo una prueba de diferencias significativas en un grupo con disolvente y un grupo con el fármaco experimental mediante comparación entre grupos utilizando el test de la t de Student o la prueba de comparación múltiple de 30 Dunnett. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
La eficacia en el ensayo del dolor abdominal por distensión colorrectal en rata de los diversos compuestos de Ejemplo representativos de la invención se muestra en la siguiente Tabla (en la Tabla, DME significa dosis mínima eficaz. Lo mismo se aplicará a continuación en el presente documento). Cada compuesto de Ejemplo de los Ej10 o 35 Ej18 presentó una actividad significativa en cada dosis que se muestra en la siguiente Tabla.
[Tabla 31
N.°
DME N.° DME
Ej10
0,3 mg/kg Ej18 0,3 mg/kg
Ejemplo de ensayo 3: Efecto inhibidor sobre la distribución de pesos en las extremidades traseras de ratas con 40 artritis inducida por adyuvante
Este modelo es un modelo para estudiar el dolor inflamatorio. 50 pl de Mycobacterium tuberculosis H37Ra muertos (fabricados por DIFCO Laboratories) suspendidos en parafina líquida se administraron por vía subcutánea en una almohadilla plantar de la extremidad trasera derecha de una rata Lewis hembra (proporcionada por Charles River 45 Laboratories, Japón) para ser 10 mg/ml. Al día siguiente, el disolvente o el fármaco experimental se administraron
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por vía oral. Después de 1 o 2 horas, se midió la distribución de pesos entre las extremidades traseras izquierda y derecha utilizando un probador de la incapacidad (fabricado por Linton Instrumentation). Se llevó a cabo una prueba de diferencias significativas en un grupo con disolvente y un grupo con el fármaco experimental mediante comparación entre grupos utilizando el test de la t de Student o la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
La eficacia en la prueba de artritis en rata inducida por adyuvante de varios compuestos de Ejemplo representativos de la invención se muestra en la siguiente Tabla. Cada compuesto de Ejemplo Ej10, Ej11, Ej14 o Ej18 presentó una actividad significativa en cada dosis que se muestra en la siguiente Tabla.
[Tabla 4]
N.°
DME N.° DME
Ej10
3 mg/kg Ej14 1 mg/kg
Ej11
3 mg/kg Ej18 3 mg/kg
Ejemplo de ensayo 4: Efecto inhibidor sobre la distribución de pesos en las extremidades traseras en un modelo de artrosis inducido por monoyodoacetato
Este modelo es un modelo de artrosis, y la acción sobre el dolor de la artrosis se puede evaluar utilizando el modelo. Este ensayo se llevó a cabo basándose en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, vol. 334, págs. 955-963. Bajo anestesia de isoflurano, se administró individualmente 1 mg/sitio de solución de monoyodoacetato (denominado a partir de ahora en el presente documento MIA) (fabricada por Sigma-Aldrich Co., LLC) en la cavidad de la articulación de la rodilla derecha de ratas SD macho (proporcionadas por Charles River Laboratories, Japón). Se disolvió MIA en solución salina fisiológica, y se administraron 50 pl de la misma utilizando una aguja de 0,5 pulgadas (1,27 cm) y calibre 27. 3 semanas después de la administración de MIA, el disolvente o el fármaco experimental se administraron por vía oral. Después de 1 o 2 horas, se midió la distribución de pesos entre la extremidad trasera izquierda y la derecha utilizando un probador de la incapacidad (fabricado por Linton Instrumentation). Se llevó a cabo una prueba de diferencias significativas en un grupo con disolvente y un grupo con el fármaco experimental mediante comparación entre grupos utilizando el test de la t de Student o la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
La eficacia con respecto al modelo de artrosis inducido por monoyodoacetato de varios compuestos de Ejemplo representativos de la invención se muestra en la siguiente Tabla. Cada compuesto de Ejemplo Ej10, Ej11, Ej14 o Ej18 presentó una actividad significativa en cada dosis que se muestra en la siguiente Tabla.
[Tabla 5]
N.°
Tasa de mejora N.° Tasa de mejora
Ej10
>50 %(1mg/kg) Ej14 42 %(1mg/kg)
Ej11
>50 %(1mg/kg) Ej18 >50 %(1mg/kg)
Ejemplo de ensayo 5: Efecto sobre el valor umbral de la sensibilidad en un modelo de mialgia inducida por reserpina
Este modelo es un modelo que imita una enfermedad de fibromialgia. Este ensayo se llevó a cabo basándose en Pain, 2009, vol. 146, págs. 26-33. Se administró reserpina por vía subcutánea (1 mg/kg) a ratas SD machos (proporcionadas por Japan SLC, Inc, Japón) una vez al día durante 3 días. Después de 5 días, el disolvente o el fármaco experimental se administraron por vía oral. Después de 2 horas, se midió un valor umbral de la sensibilidad a la palpación utilizando un equipo Randall-Selitto (fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd.) en un músculo gastrocnemio. Se llevó a cabo una prueba de diferencias significativas en un grupo que recibió disolvente y un grupo que recibió el fármaco experimental mediante comparación entre grupos utilizando el test de la t de Student o la prueba de comparación múltiple de Dunnett. En el presente caso, un valor obtenido administrando el disolvente a una rata normal a la cual no se había administrado reserpina se ajustó al 100 % y un valor del grupo de la reserpina en el cual se administró el disolvente se ajustó al 0 %. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
Como resultado, un compuesto de Ejemplo 10 (Ej10) representativo de la invención mostró una tasa de mejora mayor del 50 % a una dosis de 1 mg/kg. Esto dio como resultado una actividad significativa.
Ejemplo de ensayo 6: Acción hasta el valor umbral de la sensibilidad al tacto en ratas vagotomizadas
Se ha notificado que este modelo es un modelo que presenta síntomas tales como la fibromialgia. El modelo se realizó basándose en Neuroscience, 2009, vol. 164, págs. 1252-1262. Se anestesiaron ratas SD macho (proporcionadas por Japan SLC, Inc, Japón) con somnopentilo, seguido por afeitado cerca del esternón. Se llevó a
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cabo la incisión a lo largo de la línea media del esternón hacia el lado de la cola. Se expusieron el estómago y el esófago bajo el diafragma, y se seccionaron los nervios vagos a ambos lados del esófago. El músculo y la piel se suturaron de forma ordenada. 1 a 3 semanas después de la cirugía, se confirmó una disminución en el valor umbral de la sensibilidad a la palpación. El disolvente o el fármaco experimental se administraron por vía oral, y después de 2 horas, se midió el valor umbral de la sensibilidad a la palpación utilizando un equipo Randall-Selitto (fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd.) en un músculo gastrocnemio. Se llevó a cabo una prueba de diferencias significativas en un grupo con disolvente y un grupo con el fármaco experimental mediante comparación entre grupos utilizando el test de la t de Student o la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determinó que había una diferencia significativa.
Se muestra la eficacia de algunos compuestos de Ejemplo representativos de la invención en la siguiente Tabla como una tasa de mejora cuando el valor de un grupo que recibió el disolvente en un grupo de cirugía simulada se ajustó al 100 %, y el valor de un grupo que recibió disolvente en un grupo de cirugía se ajustó al 0 %. Cada compuesto de Ejemplo Ej10, Ej 14, Ej15 o Ej18 presentó una actividad significativa en cada dosis que se muestra en la siguiente Tabla.
[Tabla 6]
N.°
Tasa de mejora N.° Tasa de mejora
Ej10
>50 %(3mg/kg) Ej15 >50 %(3mg/kg)
Ej14
>50 %(3mg/kg) Ej18 >50 %(3mg/kg)
A partir de los resultados de los anteriores ensayos, se confirmó que algunos compuestos de la fórmula representativa (I) o las sales de los mismos muestran la actividad de apertura del canal IK1. Por lo tanto, se mostró que los compuestos de la invención tienen la actividad de apertura del canal IK1, es decir, el efecto de activación del canal IK1.
Además, a partir de los resultados de los ensayos anteriores, se descubrió que el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo muestran eficacia en términos del efecto en el dolor abdominal mediante la distensión colorrectal de rata, el efecto inhibidor sobre la distribución de pesos en las extremidades traseras de ratas con artritis inducida por adyuvante, el efecto inhibidor sobre la distribución de pesos en las extremidades traseras en un modelo de artrosis inducida por monoyodoacetato, el efecto sobre el valor umbral de la sensibilidad a la palpación en el modelo de mialgia inducida por reserpina, y el valor umbral de la sensibilidad a la palpación en ratas vagotomizadas. Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo se puede usar en la prevención y/o el tratamiento del dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia. En el presente caso, el dolor visceral, como en determinadas realizaciones, es un síntoma IBS (dolor abdominal). Además, el dolor por artrosis es dolor debido a artrosis.
Además, a partir de los resultados de los ensayos anteriores, se ha descubierto que el activador del canal IK1 puede utilizarse también para la prevención y/o el tratamiento del dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.
Puede prepararse una composición farmacéutica que contenga uno o dos o más tipos de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos como principio activo usando excipientes que se usan normalmente en la técnica, es decir, excipientes para la preparación farmacéutica, transportadores para la preparación farmacéutica, y similares de acuerdo con los métodos utilizados normalmente. La administración puede llevarse a cabo mediante administración oral en comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares o inyecciones de administración parenteral, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas, o intramusculares, y similares, supositorios, soluciones oftálmicas, pomadas oculares, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, se pueden utilizar parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores y similares.
La composición sólida para su uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención se usa en la forma de comprimidos, polvos, gránulos o similares. En dicha composición sólida, se mezclan uno o más principios activos con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizante o un agente que ayuda a la solubilización. Si es necesario, pueden recubrirse comprimidos o píldoras con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares farmacéuticamente aceptables y también contiene diluyentes inertes de uso común, por ejemplo, agua purificada o EtOH. Además del diluyente inerte, la composición líquida también puede contener agentes adyuvantes, tales como un agente que ayude a la solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorantes, aromas, aromáticos, y antisépticos.
Las inyecciones para la administración parenteral incluyen preparaciones de soluciones, suspensiones y emulsiones
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acuosas o no acuosas estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y suero salino fisiológico. Los ejemplos de disolventes no acuosos incluyen alcoholes, tales como EtOH. Dicha composición también puede contener un agente de tonicidad, antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un agente estabilizante, o un agente auxiliar de la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un bactericida, o irradiación. Además, también pueden usarse para preparar una composición sólida estéril y disolverla o suspenderla en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, parches, pulverizaciones, lociones, gotas oculares, pomadas oculares y similares. Los agentes contienen bases para pomadas de uso general, bases para lociones, preparaciones líquidas, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas y similares.
Como agentes transmucosales tales como un inhalador, un agente transnasal, y similares, se usan los que se encuentran en estado sólido, líquido, o semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante, o similares, pueden añadirse adecuadamente al anterior. Para su administración, puede usarse un dispositivo para inhalación o insuflación adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como una mezcla en polvo o formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o pulverizador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de administración medida y similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para usarlo una sola vez o en múltiples administraciones y puede usarse un polvo seco una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol a presión que usa un agente de eyección adecuado, por ejemplo, un gas adecuado, tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares, u otras formas.
Para la administración oral, la dosis diaria está generalmente comprendida de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,01 a 30 mg/kg y más preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se administra de manera adecuada de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide adecuadamente en respuesta al caso individual teniendo en cuenta los síntomas, la edad, y el sexo, y aspecto similares en consideración.
Aunque varía dependiendo de las vías de administración, las formas farmacéuticas, los sitios de administración o los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene de 0,01 a 100 % en peso y, en una determinada realización, de 0,01 a 50 % en peso de uno o más tipos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un principio activo.
El compuesto de fórmula (I) se puede usar junto con diversos agentes para tratar o prevenir enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera que es eficaz. En el uso combinado, se puede llevar a cabo la administración conjunta, o bien una administración separada en sucesión, o se puede llevar a cabo en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se van a administrar conjuntamente pueden ser una mezcla o pueden prepararse de manera individual.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, los procedimientos de preparación para el compuesto de fórmula (I) se describirán con más detalle con referencia a los ejemplos. Además, la presente invención no está limitada a los compuestos descritos en los ejemplos, como se describe más adelante. Además, en los Ejemplos de preparación se muestran métodos de preparación de los compuestos de partida, y los métodos de preparación del compuesto de fórmula (I) se muestran en los Ejemplos. Además, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) no están limitados a los métodos de preparación de los ejemplos específicos siguientes, pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante cualquier combinación de los métodos de preparación o los métodos que son evidentes para una persona experta en la materia.
Además, las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos, Ejemplos de preparación, Tablas siguientes, y la memoria descriptiva. AIBN: 2,2'-azobisisobutironitrilo, salmuera: salmuera saturada, BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1 '-binaftilo, CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato, DCE: dicloroetano, DCM: diclorometano, DIPEA: diisopropiletilamina, DME: 1,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Et2O: dietiléter, EtOAc: acetato de etilo, EtOH: etanol, HBSS: solución salina equilibrada de Hank, Hepes: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfónico, Hepes-NaOH (pH 7.4): solución acuosa de Hepes de la cual se ajusta el pH a pH 7,4 con NaOH, KOBut: terc-butóxido de potasio, DME: dosis mínima eficaz, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnesio anhidro, Na2SO4: Sulfato sódico anhidro, NaOBut: terc-butóxido sódico, Pd(OAc)2: acetato de paladio (II), Pd2dba3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), P(But)3: tri-terc-butilfosfina, PPh3: trifenilfosfina, nBuLi: n-butillitio, TEA: trietilamina, THF: tetrahidrofurano, y columna de gel de sílice: cromatografía en columna de gel de sílice.
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-OM: metanosulfoniloxi, y -OT: p-toluenosulfoniloxi.
N.°: número, Pr: Número del compuesto de ejemplos de la preparación, Ex: Número del compuesto de ejemplo, Ref: Los ejemplos o los Ejemplos de preparación a los que se hace referencia (por ejemplo, en un caso donde el Ej10 se indica en la columna de la Ref del Ej15 en la siguiente Tabla, muestra que el compuesto de Ejemplo 15 (Ej15) puede prepararse de la misma manera que se ha descrito en los ejemplos del texto para el compuesto de Ejemplo 10 (Ej10)), Dat: datos fisicoquímicos, Estr: fórmula de la estructura química, e Inf: información de la actividad óptica y de la sal del compuesto. (Quiral representa una sustancia ópticamente activa. En el caso de no estar particularmente descrito con respecto a la sal, esta representa una forma libre. Además, por ejemplo, en un caso donde HCl se describe en Tablas, este representa un monoclorhidrato).
RMN (CDQ3): un valor 5 de desplazamiento químico de RMN 1H-medido en un disolvente CDCb, RMN (DMSO-d6): un valor 5 de desplazamiento químico de RMN 1H-medido en un disolvente DMSO-d6, y RMN (DMSO-d6 + D2O): un valor 5 de desplazamiento químico de RMN 1H-medido añadiendo D2O en DMSO-d6.
EI: valores m/z medidos mediante EI-EM, IEP: valores m/z medidos mediante IEP-EM, APCI: valores m/z medidos mediante APCI-EM y APCI-IEP: valores m/z medidos mediante APCI e IEP en el mismo momento. Además, en un caso donde existe + o - en el sufijo de la IEP, + significa un valor de la EM medido en un modo de ion positivo, y - significa un valor de la EM medido en un modo de ion negativo.
Además, por razones de conveniencia, la concentración en mol/l se expresa como M. Por ejemplo, una solución acuosa de NaOH 1 M significa una solución acuosa de NaOH de 1 mol/l.
Se midió la difracción de rayos X en polvo utilizando RINT-TTR II fabricado por Rigaku Corporation bajo las siguientes condiciones, es decir, tubo: Cu, intensidad del tubo: 300 mA, tensión del tubo: 50 kV, anchura del muestreo: 0,020°, velocidad de exploración: 4°/min, longitud de onda: 1,54056 angstrom, y medición del intervalo del ángulo de difracción (20): 2,5° a 40°.
Cada cristal se caracterizó respectivamente por un modelo de difracción de rayos X en polvo, la distancia de la red cristalina o el patrón global es importante en la identificación del cristal debido a las propiedades de los datos. Puesto que la intensidad relativa puede variar ligeramente dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de partículas, o las condiciones de medición, esto no se debe interpretar de forma estricta.
Ejemplo de preparación 1
Se añadió gota a gota una solución de nBuLi en hexano (1,59 M, 33,6 ml) a una mezcla de 6-cloro-1-benzotiofeno (6,00 g) y THF (180 ml) a -78 °C, seguido de agitación a -78 °C durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a -40 °C, seguido por agitación durante 5 minutos, y a continuación se añadió yodometano (10,1 g) al anterior a -40 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido por agitación durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y a continuación, se concentró a presión reducida, obteniendo de este modo 6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (6,41 g).
Ejemplo de preparación 2
Una mezcla de 6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (6,40 g), cloroformo (100 ml), y bromo (5,88 g) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de Na2S2O3 al 10 %, y salmuera, en este orden. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 3-bromo-6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (8,50 g).
Ejemplo de preparación 3
Una mezcla de 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno (1,57 g), ácido acético (8 ml), y W-bromosuccinimida (1,58 g) se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3, una solución acuosa saturada de Na2CO3, agua, y salmuera en este orden, se secó con MgSO4, y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 3-bromo- 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno (1,94 g).
Ejemplo de preparación 4
Un complejo de borano-dimetil sulfuro (12,4 ml) se añadió a una mezcla de ácido 6-cloro-5-fluoro-1-benzotiofeno-2- carboxílico (10,0 g) y THF (100 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas, y se añadió a lo anterior dioxano (50 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada en hielo,
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seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo (6-cloro-5-fluoro-1-benzotiofen-2-il)metanol (3,83 g).
Ejemplo de preparación 5
Se disolvió (6-cloro-5-fluoro-1-benzotiofen-2-il)metanol (5,94 g) en DCM (59 ml), y se añadió cloruro de tionilo (4,89 g) al anterior con enfriamiento en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cantidad de cloruro de tionilo (1,63 g) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc al residuo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, en este orden, se secó con MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 6-cloro-2-(clorometil)-5-fluoro-1-benzotiofeno (4,93 g).
Ejemplo de preparación 6
Se añadió una mezcla de 6-cloro-2-(clorometil)-5-fluoro-1-benzotiofeno (4,93 g) y THF (47 ml) a una mezcla de hidruro de aluminio y litio (1,19 g) y THF (30 ml) con enfriamiento en hielo, seguido por agitación durante 30 minutos con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se añadieron al anterior agua (1,2 ml), una solución acuosa de NaOH al 15 % (1,2 ml) y agua (3,6 ml) con enfriamiento en hielo, en este orden, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble se separó mediante filtración usando celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 6-cloro-5-fluoro-2-metil-1- benzotiofeno (4,02 g).
Ejemplo de preparación 7
Una mezcla de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehído (21,1 g), rodamina (16,7 g), acetato de sodio (39,2 g), y ácido acético (68 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 3 horas. El precipitado se recogió mediante filtración, y se secó a presión reducida (34,1 g). Se añadió una solución de NaOH (31,7 g) en agua (284 ml) al producto obtenido (34,1 g) seguido por agitación a 80 °C durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (66 ml) a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración (29,3 g). Una mezcla del producto obtenido (29,3 g), DMSO (293 ml), y KOBut (26,2 g) se agitó a 80 °C durante la noche. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico saturado (450 ml) a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a presión reducida, obteniendo de este modo ácido 6-cloro-5-fluoro-1-benzotiofeno-2-carboxílico (21,9 g).
Ejemplo de preparación 8
Una mezcla de ácido 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carboxílico (2,17 g), cobre (0,25 g), y quinolina (8 ml) se agitó a 200 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, en este orden, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno (1,62 g).
Ejemplo de preparación 9
Se añadió gota a gota una solución de nBuLi en hexano (2,76 M, 18,6 ml) a una mezcla de 6-cloro-1-benzotiofeno (7,20 g) y THF (216 ml) a -78 °C, seguido de agitación a -78 °C durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a -40 °C, seguido por agitación durante 5 minutos, y a continuación se añadió N- fluorobenzenosulfonimida (21,5 g) al anterior a -40 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido por agitación durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (3,12 g).
Ejemplo de preparación 10
Una solución de nBuLi en hexano (1,59 M; 36,7 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-bromo-6-cloro-2-metil- 1-benzotiofeno (8,48 g), triisopropilborato (11,0 g), y THF (148 ml) a -78 °C bajo atmósfera de argón, seguido de agitación a -78 °C durante 30 minutos. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción se aumentara hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a lo anterior, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y el precipitado
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se recogió por filtración. El producto filtrado se secó a presión reducida, obteniendo de este modo ácido (6-cloro-2- metil-1-benzotiofen-3-il)borónico (1,47 g).
Ejemplo de preparación 11
Una solución de nBuLi en hexano (2,76 M; 9,1 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 6-cloro-2-fluoro-1- benzotiofeno (3,11 g) y THF (62 ml) a -78 °C en atmósfera de argón. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción se aumentara a -50 °C durante 40 minutos, se añadió triisopropilborato (6,27 g) a lo anterior, y se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 12 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 15 minutos y extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Un disolvente mixto de EtOAc y hexano se añadió al residuo, y el precipitado producido se recogió mediante filtración. El producto recogido mediante filtración se secó a presión reducida, obteniendo de este modo ácido (6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3- il)borónico (2,81 g).
Ejemplo de preparación 12
Una solución de cloruro de isopropil magnesio en THF (2,0 M; 27,2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 1- bromo-2-cloro-5-fluoro-4-metilbenceno (8,10 g), y THF (55 ml) a -10 °C en atmósfera de argón, seguido de agitación a -10 °C durante 45 minutos. Una mezcla de yodo (18,4 g) y THF (26 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a -75 °C, seguido de agitación a -75 °C durante 3 horas. Una solución acuosa saturada de Na2S2O3 se añadió a la mezcla de reacción a -75 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y a continuación se concentró a presión reducida, obteniendo de este modo 1-cloro-4- fluoro-2-yodo-5-metilbenceno (9,71 g).
Ejemplo de preparación 13
Difluoro(fluorosulfonil)acetato de metilo (18,2 ml) y yoduro de cobre (2,74 g) se añadieron a una mezcla de 1-cloro-4- fluoro-2-yodo-5-metilbenceno (9,71 g) y DMF (120 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 95 °C durante 3,5 horas en atmósfera de argón. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido de agitación, y el material insoluble se separó por filtración usando filtración con Celite. Se añadió agua al filtrado, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 1-cloro-4- fluoro-5-metil-2-(trifluorometil)benceno (5,64 g).
Ejemplo de preparación 14
Se añadieronW-bromosuccinimida (5,19 g) y AIBN (218 mg) a una mezcla de 1-cloro-4-fluoro-5-metil-2- (trifluorometil)benceno (5,64 g) y tetracloruro de carbono (85 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 80 °C durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió más cantidad de W-bromosuccinimida (5,19 g) y AIBN (218 mg) adicionalmente a la anterior, seguido por agitación durante 1 día a 80 °C. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de Na2S2O3 se añadieron a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano), obteniendo de este modo 1-(bromometil)-5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (3,08 g).
Ejemplo de preparación 15
4-Óxido de 4-metilmorfolina (2,47 g) se añadió a una mezcla de 1-(bromometil)-5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benceno (3,08 g) y acetonitrilo (31 ml), seguido por agitación durante 1 hora en un baño de agua y adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción con enfriamiento en hielo, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzaldehído (1,32 g).
Ejemplo de preparación 16
Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (5,00 g), (2S)-morfolin-2-il metanol (3,39 g), DIPEA (4,16 g), y DMSO (25 ml) se agitó a 80 °C durante 36 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con un disolvente mixto de EtOAc y Et2O. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera en este orden, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-bromo-2-[(2S)-2- (hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (4,69 g).
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Ejemplo de preparación 17
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,35 g) a una mezcla de 5-bromo-2-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (3,08 g), DCM (46 ml) y TEA (2,83 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SÜ4, y se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo, DMSO (15 ml), y ciclobutilamina (6,63 g) se agitó a 60 °C durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con un disolvente mixto de EtOAc y Et2Ü. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera en este orden, se secó con Na2SÜ4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice básica (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-bromo-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato de metilo (1,96 g).
Ejemplo de preparación 18
Una mezcla de (4-[4-bromo-2-(metoxicarbonil)fenil]-1,4-diazepan-1-carboxilato) de ferc-butilo (3,00 g), MeOH (10 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M; 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, y después se concentró a presión reducida, obteniendo de este modo 5-bromo-2-(1,4-diazepan-1-il)benzoato de metilo (1,96 g).
Ejemplo de preparación 19
DCE (19 ml), ácido acético (364 mg), y triacetoxiborohidruro de sodio (1,93 g) se mezclaron con 5-bromo-2-(1,4- diazepan-1-il)benzoato de metilo (950 mg) en este orden, se añadió acetaldehído (401 mg) a lo anterior, y a continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido por agitación intensa durante 10 minutos y extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice básica (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-bromo-2-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)benzoato de metilo (624 mg).
Ejemplo de preparación 21
Una mezcla de ácido (6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)borónico (598 mg), 5-bromo-2-[(2S)-2- (hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (577 mg), Pd(PPh3)4 (202 mg, DME (11,5 ml), y una solución acuosa de Na2CO3 2 M (2,6 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se extrajo con un disolvente mixto de EtOAc y Et2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-
(hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (750 mg).
Ejemplo de preparación 21-1
Una mezcla de ácido (6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)borónico (2.40 g), 5-bromo-2-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4- il]benzoato de metilo (2,50 g), Pd(PPh3)4 (875 mg, DmE (50 ml), y una solución acuosa de Na2CO3 2 M (11,4 ml) se agitó a 80 °C durante la noche bajo atmósfera de argón. Después de que la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se diluyera con EtOAc, el material insoluble se separó por filtración con celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-
(hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (3,18 g).
Ejemplo de preparación 22
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml) a una mezcla de 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2- [(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]benzoato de metilo (740 mg), DCM (14,8 ml), y TEA (0,69 ml) con enfriamiento en hielo y una atmósfera de argón, y la temperatura aumentó hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-
{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4-il]benzoato de metilo (791 mg).
Ejemplo de preparación 22-1
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,86 g) a una mezcla de 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2- (hidroximetl)morfolin-4-il]benzoato de metilo (3,18 g), DCM (32 ml), y TEA (2,24 g) con enfriamiento en hielo, seguido
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de agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción con enfriamiento en hielo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó con Na2SO4, y después se concentró a presión reducida, obteniendo de este modo 5-(6-cloro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4-il]benzoato de metilo (3,58 g).
Ejemplo 1
Una mezcla de ácido (6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)borónico (1,02 g), 5-bromo-2-{2R)-2-
[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato de metilo (898 mg), Pd(PPh3)4 (271 mg, DME (29 ml) y una solución acuosa de Na2CO3 2 M (4,7 ml) se agitó a 100 °C durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice básica (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato de metilo (970 mg).
Ejemplo 10
Una mezcla de 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato de metilo (950 mg), una solución acuosa de NaOH 1 M (9,5 ml), y EtOH (10 ml) se agitó a 50 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de octadecil sílice (medio de disolución: ácido clorhídrico 0,001 M/dioxano). La fracción eluida se concentró a presión reducida y se mezcló con EtOH. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,8 ml) a lo anterior, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con EtOH, obteniendo de este modo monoclorhidrato del ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il]benzoico (830 mg).
Ejemplo 25
Una mezcla de 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4-il]benzoato de metilo (1,00 g), DMSO (10 ml), y ciclobutilamina (1,35 g) se agitó a 60 °C durante 12 horas, y se agitó además a 80 °C durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice básica (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4- il}benzoato de metilo (845 mg).
Ejemplo 30
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (178 mg) a una mezcla de 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(3S)-3- (hidroximetil)piperidin-1-il]benzoato de metilo (293 mg), DCM (5 ml), y TEA (207 mg) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo y DMSO (4 ml), y 1-amino-2-metil-2-propanol (610 mg) se agitó a 60 °C durante 18 horas, y se agitó adicionalmente a 80 °C durante 6 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera en este orden, se secó con Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice básica (medio de disolución: hexano/EtOAc), obteniendo de este modo 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-¡l)-2-[(3R)-3-{[(2- hidroxi-2-metilpropil)amino]metil}piperidin-1-il]benzoato de metilo (114 mg).
Ejemplo 31
Una mezcla de 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato de metilo (2,05 g), una solución acuosa de NaOH 1 M (6,0 ml), y MeOH (15 ml) se agitó a 50 °C durante 19 horas en atmósfera de argón. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (6,0 ml) a la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (medio de disolución: cloroformo/MeOH). El producto purificado se mezcló con dioxano/^O (40 ml/2 ml), y se añadió a lo anterior una solución acuosa de ácido bromhídrico al 47 % (0,70 ml), seguido de agitación a 60 °C durante 13 horas. El producto resultante se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió mediante filtración, obteniendo de este modo monobromhidrato del ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico (1,65 g).
De la misma manera que los métodos de los Ejemplos de preparación o Ejemplos anteriormente descritos, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de preparación y Ejemplos que se muestran en las siguientes tablas.
[Tabla 71
N.°
Estr
Pr1
O O
Pr1-1
.XXA
Pr2
cXX
Pr2-1
FXrV°H3
Pr3
f>
Pr3-1
,XjXch-
Pr3-2
cin5 . Fx ...
Pr4
Fxx^ CI'^^'S OH
[Tabla 81
N.°
Estr
Pr5
fXXk Cl^^S Cl
Pr6
c)CQ-c“-
Pr7
Pr8
«H
imagen6
Pr8-1
imagen7
Pr10
[Tabla 91
N.°
Estr
Pr10-1
HOv Voh n ....
Pr10-2
jQcS-ch,
imagen8
[Tabla 10]
imagen9
Pr16-1
Quiral O
Pr16-2
Quiral 0 .
Pr16-3
/—V ,0 fM ch3 /VNv^ 0-f-CH3 bA^ch, CH3 0
Pr17
Quiral C9 ■ H 0
Pr17-1
Quiral r? H Br'^x^Y°'CH3 CH3 0
[Tabla 111
N.°
Inf Estr
Pr18
Onh 0
Pr18-1
Quiral bX^yV (3
Pr19
1 N—\ CH3 Br-^Y°'CH3 0
Pr19-1
Quiral H 0
Pr20
Quiral ^OwJLcH, Br^VaCH3HiC CH= 0
Pr20-1
Quiral h BMfV CH’ 0
[Tabla 121
N.°
Inf Estr
Pr21
Quiral l ^XLoh ci'^Afo,H3 sA o 5 ch3
Pr21-1
Quiral c,^Y«r-cH3 S CH3 0
Pr21-2
Quiral SJ 0
Pr21-3
Quiral pF /vO-vOH SJ 0
Pr21-4
Quiral C1'^YiUro,H3 sAch, 0
Pr22
Quiral 'L ^YiO-^o.s'P CI'~O^^Vaf'H °'CHs v—\ T ■ ¥ ch3 sA o ^ CHg
[Tabla 131
N.°
Inf Estr
Pr22-1
Quiral /'-•-'•i 1 JL n /'CHg sA o 5 CHg
Pr22-2
Quiral Br'^x^Y°'CH3 0 CHs 0
Pr22-3
Quiral F /P 0 CHs 0
Pr22-4
Quiral F _ ^.nO',,^0. P F"7—¿ \ 1 i n n 'CH3 ^ T T CH3 0
[Tabla 141
N.°
Inf Estr
Ej1
Quiral r^f h CI'Tr\ II n U \JY^Y°'CH3 sA o 5 CH3
[Tabla 151
N.°
Inf Estr
Ej2
Quiral C9 H '"-f Y I ÜH3 sA o & CH3 __
Ej3
Quiral fAyA\ u s-" 0
Ej4
Quiral F H « jk xx V ch3 sA o s ch3
Ej5
Quiral ci-V Jl JL t% H,C ^^3 CH¡ s-"V 0 r
Ej6
Quiral Cl ''/i 1 i n VT^Y°'ch3 8 CH, 0
Ej7
Quiral r? h ___^¡y’NNw,/''(,/</ N\^i I « \_^ MY^Y°'ch3 c-^x 0 *$315W
[Tabla 161
N.°
Inf Estr
Ej8
rv ci-/^\ fYN^ CHa s ch3 0
Ej9
Quiral CI-V^\ ifV^'V'cH. Sra0H3 CH* 8~> 0
Ej10
HCl quiral O H S-ACH3 ■0
Ej11
HCl quiral ro H CI--/ \ I «u U S p ®
Ej12
HCl quiral r"? h F-L/=n |^yn^^nyt gj ■ 0
Ej13
HCl quiral f-/==\ rvN'^J" ® CH, °
[Tabla 171
N.°
Inf Estr
Ej14
HCl quiral f^O-A^y0H h^CHs S-J 0
Ej15
HCl quiral c Ci fj H s-J 0
Ej16
HCl quiral r? h CH _____ /V^\/vNv 3 a^Q-rWr0H HsC CHs s ch3 °
Ej17
HCl quiral P l 9 H ci^/n í T T CH3 o & ch3
Ej18
HCl quiral r| JL ifV^'^YA s‘Ach3 0
Ej19
HCl quiral F fT^j H CH3 Ci H3C CH3 Cí H3
[Tabla 181
N.°
Inf Estr
Ej20
HCl quiral ci'^QyUyoh HjC CH3 s t o
Ej21
HCl quiral w1 OHg
Ej22
HCl quiral _ /vO,JOc°H c,'Q^Uyoh ch* ch3
Ej23
HCl jC'Hg s ch3 0
Ej24
HCl quiral C^l h Cl /=^ CH3 s-Ac 0 r
Ej25
Quiral f . r"? h ci'íT\ 11 o ^ VY^yo-ch3 \A o s ch3
[Tabla 191
N.°
Inf Estr
Ej26
Quiral f 9 H A T J CH3
Ej27
Quiral „l~ [¡^yO-^h/Hí fCXJUL o h3c ch3 F VT^ií CH= SJ 0
Ej28
Quiral „ r-wlOi-„^NwCH3 cl"< A j I „ u /'CH, V/y^Ar A3 3 • \A o CH3
Ej29
Quiral r-wNO-.~'N>y9H3 S-^ o 3
Ej30
Quiral O H <*Voh CI-V^V | ] CH- VrVv S CH, °
Ej31
HBr quiral r^? h ^ ¡S-N 0 CH3
[Tabla 201
N.°
Ref Datos
Pr1
Pr1
RMN(CDCla):2,57(3H,d,J=1,2Hz),6,91-6,94(1H,m),7,25(1H,dd,J=2,0,8,5Hz),7,54(1H,d, J=8,5Hz),7,71(1H,d,J=2,0Hz)
Pr1-1
Pr1 RMN(CDCla):2,55(3H,s),6,91(1H,s),7,03(1H,dt,J=2,4,8,8Hz),7,41(1H,dd,J=22,8,8Hz),7,55(1H, dd, J=5,1,8,7Hz)
Pr2
Pr2
RMN(CDCla):2,53(3H,s),7,32-7,37(1H,m),7,56-7,62(1H,m),7,67-7,71(1H,m)
Pr2-1
Pr2 RMN(CDCl3):2,55(3H,s),7,46(1H,d,J=9,3Hz),7,75(1H,d,J=6,4H z)
Pr3
Pr3
EI:280,282
Pr3-1
Pr3 RMN(CDCl3):2,53(3H,s),7,15(1H,dt,J=2,4,8,8Hz),7,42(1H,dd,J= 2,4,8,6Hz),7,64(1H,dd, J=5,0,8,8Hz)
Pr3-2
Pr3 EI:314,316
Pr4
Pr4
RMN(CDCl3):1,92(1H,t,J=6,1Hz),4,92(2H,dd,J=0,8,6,1Hz),7,13-7,17(1H,m),7,46(1H,d, J=9,4Hz),7,82(1H,d,J=6,6Hz)
Pr5
Pr5
RMN(CDCl3):4,82(2H,d,J=0,8Hz),7,22-7,24(1H,m),7,47(1H,d,J=9,3Hz),7,81(1H,d,J=6,6Hz)
Pr6
Pr6
RMN(CDCl3):2,57(3H,d,J=1,2Hz),6,90(1H,s a),7,37(1H,d,J=9,6 Hz),7,72(1H,d,J=6,6Hz)
Pr7
Pr7
IEP-: 229
Pr7-1
Pr7 APCI/IEP-: 279
Pr8
Pr8
EI:202
Pr8-1
Pr8 EI:236
Pr9
Pr9
RMN(CDCl3):6,67(1H,d,J=2,3Hz),7,31(1H,dd,J=1,9,8,6Hz),7,52 (1H,d,J=8,6Hz),7,61-7,65(1H, m)
Pr10
Pr10
RMN(DMSO-d6+D2O):2,66(3H,s),7,34(1H,dd,J=2,0,8,7Hz),7,91-7,97(2H,m)
Pr10-1
Pr10 RMN(DMSO-d6+D2O):7,71(1H,d,J=8,5Hz),8,42(1H,s),8,46(1H,s),8,55(1H,d,J =8,5Hz)
Pr10-2
Pr10 IEP-: 209
Pr10-3
Pr10 APCI/IEP-; 279
Pr10-4
Pr10 IEP-: 243
[Tabla 211
N.°
Ref Datos
Pr11
Pr11
RMN(DMSO-d6+D2O):7,37-7,49(1H,m),7,93-8,07(2H,m)
Pr12
Pr12
EI:270
Pr13
Pr13
EI:212
Pr14
Pr14
EI:290, 292
Pr15
Pr15
EI:226
Pr16
Pr16
APCI/IEP+: 330, 332
Pr16-1
Pr16 IEP+: 399, 401
Pr16-2
Pr16 IEP+: 328, 330
Pr16-3
Pr16 RMN(CDCl3):1,35-1,50(9H,m),1,84-2,00(2H,m),3,20-3,36(4H,m),3,41-3,63(4H,m),3,88(3H,s), 6,89(1 H,d,J=8,9Hz),7,36-7,43(1 H,m),7,68(1 H,d,J=2,6Hz)
Pr17
Pr17
APCI/IEP+ 383, 385
Pr17-1
Pr17 APCI/IEP+ 371, 373
Pr18
Pr18
APCI/IEP+ 313, 315
Pr18-1
Pr18 RMN(CDCla);1,72-1,83(1H,m),2,11-2,21(1H,m),2,91(1H,dd,J=5,2,9,9Hz),3,24-3,32(1H,m), 3,34-3,43(2H,m),3,60-3,68(1 H,m),3,88(3H,s),6,65(1H,d,J=9,0Hz),7,37(1 H,dd,J=2,69. 0Hz), 7,69(1H,d,J=2,6Hz)
Pr19
Pr19
APCI/IEP+: 341, 343
Pr19-1
Pr19 IEP+: 353, 355
Pr20
E¡25 APCI/IEP+ 383, 385
Pr20-1
E¡25 APCI/IEP+ 383, 385
Pr21
Pr21
APCI/IEP+ 450
Pr21-1
Pr21-1
APCI/IEP+ 432
Pr21-2
Pr21 APCI/IEP+ 452
Pr21-3
Pr21 APCI/IEP+ 450
Pr21-4
Pr21 APCI/IEP+ 430
Pr22
Pr22
APCI/IEP+ 528
Pr22-1
Pr22-1
APCI/IEP+ 510
Pr22-2
Pr22 IEP+: 406, 408
Pr22-3
Pr22 APCI/IEP+: 530
Pr22-4
Pr22 APCI/IEP+: 528
[Tabla 221
N.°
Ref Datos
Ej 1
E¡1 APCI+:485 RMN(DMSO-d6):1,50-1,69(4H,m),2,06-2,13(2H,m),2,40-2,48(4H,m),2,55-2,65(2H,m),2,85-2,93(1H, m),3,11-3,18(2H,m),3,25-3,32(1H,m),3,55-3,68(2H,m),3,82(3H,s),3,88-3.93(1H,m),7,23(1H,d, J=8,5Hz),7,36-7,38(2H,m),7,50(1H,dd,J=2,3,8.5Hz),7,59(1 H,d,J=2,3Hz),8,10(1H, s) RMN(CDCla):1,59-1,79(4H,m),2,17-2,30(2H,m),2,46(3H,s),2,60(1H,dd,J=4.0,12,2Hz),2,67-2,81 (2H,m),3,00(1 H,dt,J=3,1,11,4Hz),3,17-3,32(3H,m),3,80-3,94(5H,m),3,97-4,04(1H,m),7,14(1 H,d, J=8,4Hz),7,24(1H,dd,J=1,9,8,6Hz),7,35(1H, d,J=8,6Hz),7,41(1H,dd,J=2,2,8,4Hz),7,73(1H,d, J=2,2Hz),7,75(1H, d,J=1.9Hz)
Ej2
E¡1 APCI+:469 RMN (DMSO-d6):1,46-1,68(4H,m),2,04-2,15(2H,m),2,41-2,52(4H,m),2,56-2,66(2H,m),2,86-2,94(1H, m),3,11-3.18(2H,m),3,27-3,33(1H,m),3,56-3,69(2H,m),3,82(3H,s),3,88-3,94(1H,m),7,18-7,24(2H, m),7,38(1H,dd,J=5,2,8.8Hz),7,50(1H,dd,J=2,1,8,4Hz),7,59 (1H,d,J=2,1Hz),7,87(1H,dd,J=2,4,9,2Hz)
Ej3
E¡1 APCI/IEP+: 539 RMN(CDCl3):1,59-1,79(4H,m),2,16-2,29(2H,m),2,56-2,82(3H,m),3,00(1H,dt,J=3,1,11,3Hz), 3,16- 3,32(3H,m),3,77-3,95(5H,m),3,96-4,05(1H,m),7,16(1H,d,J=8,4Hz),7.58(1H,dd,J=2,2,8,4Hz), 7,60(1H, s),7,90(1H,d,J=2,2Hz),7,93(1 H,s),8,24(1H,s)
E¡4
E¡1 APCI+:491
E¡5
E¡1 APCI/IEP+: 489
E¡6
E¡1 APCI/IEP+: 455
Ej7
E¡1 APCI/IEP+: 489 RMN(CDCl3):1,57-1,79(4H,m),2,13-2,29(2H,m),2,53-2,80(3H,m),2,99(1H,dt,J=3,1,11,4Hz), 3,17- 3,31(3H,m),3,79-3,94(5H,m),3,97-4,04(1H,m),7,14(1H,d,J=8,6Hz),7.34(1H,dd,J=2,0,8,6Hz), 7,54- 7,59(2H,m),7,70(1 H,d,J=2,0Hz),7,90(1 H,d,J=2,2Hz)
E¡8
E¡1 APCI/IEP+: 443
[Tabla 231
N.°
Ref Datos
E¡9
E¡1 APCI/IEP+: 489
E¡10
E¡10
IEP+: 471 RMN(DMSO-d6):1,68-1,88(2H,m),2,11-2,35(4H,m),2,47(3H,s),2,85-3,15(4H,m),3,16-3,33(2H,m), 3,64-3,84(2H,m),3,98-4,14(2H,m),7,35-7,43(2H,m),7,55(1H,d,J=8,4Hz),7,65(1 H,dd, J=2,2,8,4Hz),7,83(1H, d,J=2,2Hz),8,11-8,16(1H,m),9,10(1H,s a),9,33(1H,s a)
Ej11
Ej10 APCI/IEP+: 475 RMN(DMSO-d6):1,68-1,88(2H,m),2,10-2,30(4H,m),2,80-3,14(4H,m),3,17-3,25(1H,m),3,25-3,40 (1H,m),3,64-3,81 (2H,m),3,94-4,12(2H,m),7,48-7,55(2H,m),7,63(1H,d,J=8,7Hz),7,77(1H,dd, J=2,1,8,3Hz),7,96(1H, d,J=2,1Hz),8,22(1H,d,J=2,1Hz),9,03(1H,s a),9,20(1H,s a)
Ej12
Ej10 APCI/IEP+: 491 RMN(DMSO-d6):1,67-1,88(2H,m),2,07-2,31(4H,m),2,86-3,14(4H,m),3,20(1H,d,J=11,7Hz), 3,25- 3,32(1 H,m),3,64-3,82(2H,m),3,96-4,13(2H,m),7,56(1 H,d,J=8,3Hz),7,78(1H,d,J=8,8Hz), 7,83- 7,89(1H,m),8,00-8,08(2H,m),8,19(1H,s),8,63(1H,s),9,11(1H,s a),9,40(1H,s a)
Ej13
Ej10 IEP+: 455 RMN(DMSO-d6):1,69-1,86(2H,m),2,12-2,35(4H,m),2,46(3H,s),2,86-3,14(4H,m),3,17-3,24(1H,m), 3,26-3,33(1H,m),3,65-3,80(2H,m),4,01-4,11(2H,m),7,23(1H,dt,J=2,5,9,0Hz),7,39(1H,dd, J=5,2,8,8Hz),7,56 (1H,d,J=8,4Hz),7,65(1 H,dd,J=2,1,8,4Hz),7,83(1H,d,J=2,1 Hz),7,89(1 H,dd, J=2,4,9,1Hz),9,20(1H,s a),9,52(1H,s a)
Ej14
Ej10 APCI/IEP+: 491 RMN(DMSO-d6):1,21-1,41(10H,m),1,63-1,76(1H,m),1,90-2,03(2H,m),2,11-2,22(1H,m),2,82-2,99 (3H,m),3,01-3,10(1H,m),3,13-3,21(1H,m),3,35-3,42(1H,m),7,77-7,84(2H,m),7,95(1H,dd, J=2,2,8,2Hz),8,02(1 H,d,J=8,6Hz),8,21(1H, d,J=2,0Hz),8,24(1 H,s),8,47(1 H,s a),8,58-8,74(2H,m)
[Tabla 241
N.°
Ref Datos
Ej15
Ej10 APCI/IEP+: 525 RMN(DMSO-d6):1,68-1,87(2H,m),2,11-2,30(4H,m),2,84-3,15(4H,m),3,16-3,34(2H,m),3,66-3,83 (2H,m),3,97-4,13(2H,m),7,54(1H,d,J=8,5Hz),7,86(1H,dd,J=2,3,8,5Hz),7,99(1H, s),8,02(1H,d, J=2,3Hz),8,28(1H,s),8,80(1H,s),9,07(1H,s a),9,28(1H, s a)
Ej16
Ej10 APCI/IEP+: 473 RMN(DMSO-d6):1,31(9H,s),2,47(3H,s),2,87-3,04(2H,m),3,07-3,37(4H,m),3,72-3,82(1H,m), 3,98- 4,13(2H,m),7,34-7,42(2H,m),7,54(1H,d,J=8,3Hz),7,65(1 H,dd,J=2,2,8,3Hz),7,83(1H, d, J=2,2Hz),8,11-8,14(1H,m),8,54(1H,s a),8,80(1H,s a)
E¡17
E¡10 IEP+: 477
Ej18
Ej10 APCI/IEP+: 489 RMN(DMSO-d6):1,68-1,87(2H,m),2,11-2,35(4H,m),2,48(3H,s),2,84-3,15(4H,m),3,16-3,24(1H,m), 3,25-3,34(1H,m),3,65-3,81(2H,m),3,99-4,11(2H,m),7,27(1H,d,J=10,2Hz),7,53(1H,d,J=8,3Hz), 7,64(1H,dd,J =1,8,8,3Hz),7,81(1H,d,J=1,8Hz),8,30(1H,d,J=6,9Hz),9,14(1H,s a), 9,42(1H,s a)
Ej19
Ej10 APCI/IEP+: 491 RMN(DMSO-d6):1,31(9H,s),2,48(3H,s),2,88-3,04(2H,m),3,06-3,27(4H,m),3,71-3,82(1H,m), 3,99- 4,14(2H,m),7,28(1H,d,J=10,2Hz),7,53(1H,d,J=8,3Hz),7,66(1H,dd,J =2,2,8,3Hz),7,82(1H,d, J=2,2Hz),8,31(1H,d,J=7,0Hz),8,48-8,65(1H,m),8,89-9,03(1H,m)
E¡20
E¡10 IEP+: 475
E¡21
E¡10 IEP+: 441
E¡22
E¡10 IEP+: 487
E¡23
E¡10 APCI/IEP+: 429
E¡24
E¡10 APCI/IEP+: 475
[Tabla 251
N.°
Ref Datos
Ej25
Ej25
APCI/IEP+: 503 RMN(CDCla):1,61-1,79(4H,m),2,17-2,28(2H,m),2,46(3H,s),2,60(1H,dd,J=4,1,12,2Hz),2,68-2,81 (2H,m),3,00(1 H,dt,J=3,1,11 Hz),3,18-3,31(3H,m),3,80-3,93(5H,m),3,97-4,04(1H,m),7,14(1H,d, J=8,4Hz),7,17(1H,d,J=9,9Hz),7,38(1H,dd,J =2,2,8,4Hz),7,71(1H,d,J=2,2Hz),7,77(1H,d,J=6,6Hz)
Ej26
Ej25 APCI/IEP+: 505 RMN(CDCla):1,59-1,81(4H,m),2,17-2,31(2H,m),2,61(1H,dd,J=4,0,12,3Hz),2,68-2,81(2H,m),3,00 (1 H,dt,J=3,0,11,4Hz),3,17-3,33(3H,m),3,80-3,95(5H,m),3,98-4,04(1 H,m),7,15(1 H,d,J=8,5Hz), 7,55(1H,s),7,59-7,64(2H,m),7,91-8,00(2H,m),8,20(1H,brs)
Ej27
Ej25 APCI/IEP+: 505 RMN(CDCla):0,95-1,20(10H,m),1,68-1,95(4H,m),2,39-2,63(3H,m),2,76-2,87(1H,m),3,30-3,39 (1H,m),3,43-3,55(H,m),3,92(3H,s),7,14(1H,d,J=8,4Hz),7,53(1H,s),7,56(1H,dd, J=2,2,8,4Hz),7,61 (1H,d,J=1,4,8,6),7,86(1H,d,J=2,2Hz),7,96(1H,d,J =8,6Hz),8,17-8,20(1H,m)
Ej28
Ej25 APCI/IEP+: 487 RMN(CDCla):1,11(9H,s),2,45(3H,s),2,61(1H,dd,J=4,3,11,5Hz),2,71-2,84(2H,m),3,02(1H,dt, J=3,1,11,5Hz),3,17-3,25(1H,m),3,27-3,35(1H,m),3,78-3,93(5H,m),3,97-4,04(1H,m),7,14(1H,d, J=8,3Hz),7,24(1H,dd,J=1,8,8,6Hz),7,35(1H, d,J=8,6Hz),7,40(1H,dd,J=2,1,8,3Hz),7,71(1H,d, J=2,1Hz),7,75(1H, d,J=1.8Hz)
Ej29
Ej25 APCI/IEP+: 505 RMN(CDCl3):1,12(9H,s),2,46(3H,s),2,61(1H,dd,J=4,4,11,5Hz),2,72-2,83(2H,m),3,02(1H,dt, J=3,1,11,4Hz),3,17-3,25(1H,m),3,28-3,34(1H,m),3,78-3,94(5H,m),3,97-4,04(1H,m),7,14(1H,d, J=8,4Hz),7,18(1H,d,J=10,0Hz),7,39(1H,dd, J=2,3,8,4Hz),7,69 (1H,d,J=2,3Hz),7,77(1H,d, J=6,6Hz)
E¡30
E¡30
APCI/IEP+: 501
[Tabla 261
N.°
Ref Datos
Ej31
Ej31
IEP+: 471 RMN(DMSO-d6):1,72-1,88(2H,m),2,07-2,26(4H,m),2,47(3H,s),2,83-3,16(4H,m),3,18-3,32 (2H,m),3,68-3,82(2H,m),3,91-4,01(1H,m),4,04-4,14(1H,m),7,34-7,42(2H,m),7,54(1H,d, J=8,4Hz),7,65(1H,dd,J=2,2,8,4Hz),7,83(1H, d,J=2,0Hz),8,14(1H,dd,J=0,6,1,8Hz),8,72-8,94 (2H,m) 20(°)=8,3,16,3,16,9,17,2,24,0
Aplicabilidad industrial
5
Un compuesto de la invención tiene un efecto de activación del canal IK1, y se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar el dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.
Además, de acuerdo con los hallazgos obtenidos en la presente invención, el activador del canal IK1 también se 10 puede usar como agente para prevenir y/o tratar el dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático, o fibromialgia.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo. [Prod. Quím. 1]
    imagen1
    (En la fórmula,
    X es -O-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-6)-, n es un número entero de 1 a 3,
    R1 es -H, halógeno o alquilo C1-6,
    cada uno de R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y son -H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6,
    R4 es -H o -Lk-NH-R0,
    Lk es alquileno C1-6 o un enlace,
    R0 es alquilo C1.6, alquileno-C1-6 -OH o cicloalquilo,
    siempre que, cuando en un caso R4 es -H, X sea -N(alquilo C1.6)-, y
    R5 es H o alquilo C1-6).
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es -Lk-NH-R0.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es -O- o -CH2-.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que n es 2.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Lk es -CH2-.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R5 es H.
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R0 es alquilo C4, -alquilen C4-OH o cicloalquilo C3.8.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
    en el que R1 es alquilo C1-6, R2 es -H, R3 es halógeno, R4 es -Lk-NH-R0, Lk es -CH2-, R0 es cicloalquilo C3-8, R5 es -H, X es -O- y n es 2.
  9. 9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
    en el que R1 es alquilo C1-6, R2 es halógeno, R3 es halógeno, R4 es -Lk-NH-R0, Lk es -CH2-, R0 es cicloalquilo C3.8, R5 es -H, X es -O- y n es 2.
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, que se selecciona entre el siguiente grupo que consiste en:
    10
    15
    20
    ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 2-{(3R)-3-[(terc-butilamino)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]benzoico, ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, y ácido 5-(6-cloro-5-(fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico.
  11. 11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 10, que es ácido 5-(6-cloro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico o una sal del mismo.
  12. 12. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 10, que es ácido 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico o una sal del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático y fibromialgia.
  15. 15. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor por artrosis, dolor neuropático y fibromialgia.
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