TR201808724T4 - Benzotiyofen bileşiği. - Google Patents

Abstract

[Sorun] Bir IK1 kanal aktivatörü olarak faydalı olan bir bileşik sağlanır. [Çözüme yönelik Yollar] IK1 kanal aktivatörü üzerine çalışmaların bir sonucu olarak, mevcut buluşçular, bir benzotiyofen bileşiğinin viseral ağrı, inflamatuar ağrı, osteoartrit ağrısı, nöropatik ağrı veya fibromiyalji üzerinde etkinlik gösterdiğini bulmuştur, böylece buluş tamamlanır. Buluşun bir bileşiği bir IK1 kanal aktivasyonu etkisine sahiptir ve ayrıca viseral ağrı, inflamatuar ağrı, osteoartrit ağrısı, nöropatik ağrı veya fibromiyaljinin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir ajan olarak kullanılabilir. Ek olarak, IK1 kanal aktivatörü inflamatuar ağrı, osteoartrit ağrısı, nöropatik ağrı ve fibromiyaljinin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir ajan olarak kullanılabilir.

Description

Tarifnamede, “halo-düsük alkil” 1 ila 5 halojen atomu ile sübstitüe edilen düsük alkildir.

Diger bir düzenlemede, halo-düsük alkil 1 ila 3 halojen atomu ile sübstitüe edilen düsük alkildir ve diger bir düzenlemede halo-düsük alkil, -CFa'tün tarifnamede, “düsük alkilen” dogrusal veya dallanmis bir C1.salkilendir ve bunun örnekleri metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, hekzametilen, propilen, metil metilen, etil etilen, 1,2-dimetil etilen, 1,1,2,2-tetrametil etilen ve benzerini içerir.

Diger bir düzenlemede, düsük alkilen 01-4 alkilendir, diger bir düzenlemede, düsük alkilen C4 alkilendir ve diger bir düzenlemede, düsük alkilen metilendir.

Tarifnamede, “halojen" F, CI, Br veya I anlamina gelir.

Tarifnamede, “sikloalkil” 3 ila 10 karbon atomuna (03-10) sahip doymus bir hidrokarbon halkasi grubudur ve bir köprüye sahip olabilir. Bunun örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil, siklooktil, adamantil ve benzerini içerir. Diger bir düzenlemede, sikloalkil 3 ila 8 karbon atomuna (C3-g sikloalkil) sahip sikloalkildir ve diger bir düzenlemede, sikloalkil siklobütildir.

Bulusun düzenlemeleri asagidaki gösterilir. (1) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R1, -H, -F veya - CHs'tür, diger bir düzenlemede R1, -H veya düsük alkildir, diger bir düzenlemede R1, -H veya -CH3,tür, diger bir düzenlemede, R1, -H'dir, diger bir düzenlemede, R1, halojendir, diger bir düzenlemede, R1, -F”dir, diger bir düzenlemede, R1 düsük alkildir ve diger bir düzenlemede, R1, -CH3”tür. (2) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R2, -H veya halojendir, diger bir düzenlemede, R2, -H, -F veya -Cl'dir, diger bir düzenlemede R2, -H'dir, diger bir düzenlemede, R2, halojendir, diger bir düzenlemede, R2, -F veya - (3) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R3, halojen veya bir halo-düsük alkildir, diger bir düzenlemede, R3, -F, -CI veya -CFg'tür, diger bir düzenlemede, R3, halojendir, diger bir düzenlemede, R3, -F veya -Cl'dir, diger bir düzenlenmede, R3, - Cl'dir, diger bir düzenlemede, R3 bir halo-düsük alkildir ve diger bir düzenlemede, R3, -CF3'tür. (4) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun birtuzudur, burada R4, -Lk-NH-Ro'dir. (5) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada Lk, düsük alkilendir, diger bir düzenlemede, Lk, C1.4 alkilendir ve diger bir düzenlemede Lk, -CH2- (6) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R0, C4 alkil, -C4 alkilen- OH veya 03-5 sikloalkildir, diger bir düzenlemede, RO, 03-8 sikloalkildir, diger bir düzenlemede, R0, siklobütildir, diger bir düzenlemede, R0, C4 alkildir ve diger bir düzenlemede, R0, tert-bütildir. (7) Formülün (l) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R5, -H veya -CHa'tür ve diger bir düzenlemede R5, -H'dir. (8) Formülün (l) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada X, -0- veya -CHz-'dir, diger bir düzenlemede, X, -O-'dur ve diger bir düzenlemede, X, -CHz-'dir. (9) Formülün (l) bir bilesigi ve bunun birtuzudur, burada n, 2'dir. (10) (1) ila (9)`da açiklandigi üzere iki veya daha fazla düzenlemenin bir kombinasyonu olan formülün (I) bir bilesigi ve bunun birtuzudur.

Ek olarak, (10)”daki kombinasyonun spesifik örnekleri asagidaki düzenlemeleri içerir. (11) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R1, düsük alkildir, R2, -H'dir, R3, halojendir, R4, -Lk-NH-RÜ'dir, Lk, -CHz-'dir, R0, 03-8 sikloalkildir, R5, - (12) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R1, -H'dir, R2 bir halojendir, R3 bir halo-düsük alkildir, R4, -Lk-NH-Ro'dir, Lk, -CHz-'dir, R0, C3. a sikloalkildir, R5, -H'dir, X, -O-'dur ve n, 2'dir. (13) Formülün (I) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R1, düsük alkildir, R2, halojendir, R4, -Lk-NH-RÜ'dir, Lk, -CH2-'dir, R0, 03-8 sikloalkildir, R5, -H'dir, X, -0- Ek olarak, (10)”daki kombinasyonun diger spesifik düzenlemelerinin örnekleri asagidaki (a) ila (f)'yi içerir. (3) Formülün (l) bir bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R4, -Lk-NH-Ro'dir. (b) (a),nin bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada X, -0- veya -CHz-'dir. (c) (b)'nin bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada n, 2'dir. (d) (c)'nin bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada Lk, -CHz-'din (e) (d)'nin bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R5, -H'dir. (f) (e)'nin bilesigi ve bunun bir tuzudur, burada R0, C4 alkil, -C4 alkilen-OH veya 03-8 sikloalkildir.

Bulusta dahil edilen spesifik bilesiklerin düzenlemelerinin örnekleri, asagidaki bilesikleri ve bunun tuzlarini içerir: -(6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(siklobütiIamin0)metil]morfolin- 4-iI}benzoik asit, 4-il}benzoik asit, 2-{(3R)-3-[(tert-bütilamino)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(trifl0rometil)-1-benzotiyofen- 3-il]benzoik asit, -[5-kloro-6-(trifl0rometiI)-1-benzotiyofen-S-iI]-2-{(2R)-2- Bulusta dahil edilen spesifik bilesiklerin diger düzenlemelerinin örnekleri, asagidaki bilesikleri ve bunun tuzlarini içerir: -(6-klor0-2-floro-1-benzotiyofen-S-il)-2-{(2R)-2-[(siklobütilamino)metil]morfolin- 2-{(3R)-3-(tert-bütiIamino)metil]piperidin-1-iI}-5-[6-(triflor0metil)-1-benzotiyofen- -[5-kloro-6-(triflorometiI)-1-benzotiyofen-B-il]-2-{(2R)-2- -(6-kloro-5-floro-2-metiI-1-benzotiyofen-3-il)-2-{(2R)-2- Formülün (I) bilesikleri, sübstitüentlerinin türlerine bagli olarak geometrik izomerler olarak mevcut olabilir. Mevcut tarifnamede, formül (I) bilesiklerinin yalnizca bir izomer formunda göründügü durumlarda dahi, bulus diger izomerleri kapsar ve ayrica ayrilmis izomerleri veya bunun karisimlarini kapsar.

Ek olarak, formülün (l) bilesigi asimetrik karbon atomlari veya eksenel asimetriye sahip olabilir ve buna dayali optik izomerler mevcut olabilir. Bulus ayrica formül (I) bilesiginin ayrilmis bir optik izomerini veya bunun bir karisimini içerir.

Ek olarak, formül (I) araciligiyla temsil edilen bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaci ayrica açiklanir. Farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaç, solvoliz araciligiyla veya fizyolojik kosullar altinda bir amino grubu, bir hidroksil grubu, bir karboksil grubu veya benzerine dönüstürülebilen bir gruba sahip bir bilesiktir. Ön ilaç Research and Development, Drug Design" (Hirokawa Yayinevi), 1990, vol. 7, p. 163- 198 içinde açiklanan gruplar örnek gösterilebilir.

Ek olarak, formül (I) bilesiginin tuzlari, formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur ve formülün (l) bilesigi, sübstitüentlerinin türüne bagli olarak bir baz ile bir asit ilave tuzu veya bir tuz olusturabilir. Tuzun spesifik örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroiyodik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzeri gibi inorganik asitler ve formik asit, asetik asit, propiyonik asit, oksalik asit, malonik asit, süksinik asit, fumarik asit, maleik asit, laktik asit, malik asit, mandelik asit, tartarik asit, dibenzoil tartarik asit, ditoluoil tartarik asit, sitrik asit, metan sülfonik asit, etan sülfonik asit, benzen sülfonik asit, p-toluen sülfonik asit, aspartik asit, glutamik asit ve benzeri gibi organik asitlerin asit ilave tuzlarini, sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum, alüminyum, ve benzeri gibi inorganik bazlar ve metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin, ve benzeri gibi organik bazlarin tuzlarini, asetillösin ve benzeri gibi çesitli amino asitlerin ve amino asit derivelerinin tuzlarini, amonyum tuzunu ve benzerini içerir.

Ayrica, bulus ayrica formülün (I) bilesiginin veya bunun bir tuzunun çesitli hidratlari veya solvatlarini ve kristal polimorfizm maddelerini kapsar. Ek olarak, bulus ayrica çesitli radyoaktif ve radyoaktif olmayan izotoplar ile etiketli bilesikleri kapsar.

(Hazirlanis Yöntemi) Formülün (l) bilesigi ve bunun birtuzu, bunun veya sübstitüent türlerinin temel yapisina bagli karakteristikler kullanilarak, bilinen çesitli sentetik yöntemlerin uygulanmasi araciligiyla hazirlanabilir. Bu zamanda, fonksiyon gruplarin türlerine bagli olarak bir baslangiç materyalinden bir ara ürüne olan bir asamada fonksiyonel grubun uygun bir koruyucu grup (kolay bir sekilde fonksiyonel gruba dönüstürülebilen grup) ile sübstitüe edildigi bir hazirlanis teknolojisinde bu etkili olabilir. Bu tür bir koruyucu grup olarak, “ P.

G. M. Wuts ve T. W. Greene tarafindan yazilan Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” içinde açiklanan koruyucu gruplar örnek gösterilebilir ve bunlar reaksiyon kosullarina bagli olarak uygun bir sekilde seçilebilir ve kullanilabilir.

Bu tür bir yöntemde, ilk olarak, koruyucu grup eklenir, bir reaksiyon gerçeklestirilir ve gerekli olmasi halinde, koruyucu grup uzaklastirilir. Bunun yapilmasi araciligiyla, istenen bir bilesigi elde etmek mümkündür.

Ek olarak, formülün (I) bilesigin ön ilaci, yukarida açiklanan koruyucu grubunki ile ayni sekilde bir baslangiç materyalinden bir ara ürüne olan bir asamada spesifik bir grubun eklenmesi araciligiyla veya elde edilen formül (I) bilesigi kullanilarak ayrica bir reaksiyonun gerçeklestirilmesi araciligiyla hazirlanabilir. Reaksiyon, genel esterifikasyon, amidasyon, dehidrasyon ve benzeri gibi teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerin uygulanmasi araciligiyla gerçeklestirilebilir.

Bundan sonra, formülün (l) bilesigine yönelik temsil niteligindeki hazirlanis yöntemleri açiklanacaktir. Hazirlanis yöntemlerinin her biri ayrica açiklamada açiklanan referanslara referans ile gerçeklestirilebilir. Ayrica, bulusun hazirlanis yöntemi asagida açiklanan örnekler ile sinirli degildir.

R /\ .P 4” 9 C'rfJ\\i'/Ä40R5 WR' , rwm. (z.

(Formülde, Hal, CI, Br veya l”yi temsil eder.) Formülün (I) bilesigi, (i) R5*in düsük alkil oldugu formülün (I) bilesigini içerir (bundan sonra formülün (l-1) bir bilesigi olarak refere edilir) ve (il) R5'in -H oldugu formülün (I) bilesigini (bundan sonra formülün (l-2) bir bilesigi olarak refere edilir) içerir. Her bir genel hazirlanis yöntemi asagida açiklanacaktir. (i) Formülün (I-1) bilesigi, bilesiklerden (A ve B) hazirlanabilir. Reaksiyon, bilesigin (I) bir boronik asit bilesigi (A) ve bilesiginin (B) reakte edilmesi araciligiyla hazirlandigi sözkonusu bir Suzuki baglamasidir. Reaksiyon, bir solvent yoklugunda veya reaksiyona atil olan bir solvent, örnegin toluen, ksilen ve benzeri dahil aromatik hidrokarbonlar, Et20, THF, DME, dioksan ve benzeri dahil eterler, DCM, DCE, kloroform ve benzeri dahil halojenize hidrokarbonlar ve DMF, DMSO, EtOAc, CHsCN ve benzeri dahil aprotik solventler içinde ve oda sicakliginda reflükse isitma altinda gerçeklestirilebilir. Reaksiyon paladyum, bir fosfin Iigandi ve bir metal bazi varliginda gerçeklestirilir.

Paladyum olarak, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pdzdbas ve benzeri kullanilabilir. Fosfin (ii) Formülün (I-2) bilesigi, formülün (l-1) bilesiginin R5'inin delakillenmesi araciligiyla hazirlanabilir. Örnegin. dealkilasyon bir hidroliz ve benzeridir. Bir alkalin hidrolizi durumunda. NaOH, KOH, Na2C03, C52003 ve benzeri gibi metal bazlari kullanilabilir. Bir asit hidrolizi durumunda, hidroklorik asit ve benzeri kullanilabilir. Her iki durumunda, reaksiyon sicakligi buz ile sogutma ila bir reflüks durumu altindadir ve reaksiyonu, bir substratin dagilmadigi kosullar altinda gerçeklestirmek mümkündür. Bir solvent olarak, MeOH, EtOH ve benzeri gibi alkoller, DMF, DMSO ve benzeri gibi aprotik solventler, su veya bunun karistirilmis solventleri kullanilabilir.

(Baslangiç Materyali Sentezi 1) (1) (A) Baslangiç bilesigi (A), bir bilesik (1) ve triizopropilborat ve benzeri gibi borik asit bilesiklerinin bir reaksiyonu araciligiyla elde edilebilir.

Reaksiyonda, bilesik (1) ve triizopropilborat ve benzeri gibi bir borik asit bilesigi esdeger miktarlarda veya bundan birinin asiri bir miktarinda karistirilir, nBuLi ve benzeri gibi bir organolityum reaktifi tercihen -78°C ila 0°C'Iik bir aralikta sogutma altinda karisima eklenir ve ortaya çikan ürün reaksiyona atil olan bir solvent içinde veya bir solvent yoklugunda genellikle düsük bir sicaklik ila oda sicakliginda, tercihen O°C ila 30°C'de, 0.1 saat ila 5 gün boyunca karistirilir. Burada kullanilan solvent örnekleri, bunlarla sinirlandirilmaksizin, solvent reaksiyon ile çakismadigi sürece hekzan ve benzeri gibi hidrokarbonlar, Et20, THF ve benzeri gibi eterleri içerir.

(Baslangiç Materyali Sentezi 2) x R4 K› :1/ OR5 H (3) OR& (2) (B) Baslangiç bilesigi (B), bir bilesik (2) ve bir bilesigin (3) bir reaksiyonu araciligiyla elde edilebilir.

Reaksiyonda, bilesik (2) ve bilesik (3) esdeger miktarlarda veya bundan biri asiri bir miktarda karistirilir ve karisim, reaksiyona atil olan bir solvent içinde veya bir solvent yoklugunda genellikle 0.1 saat ila 5 gün boyunca sogutma ila isitma ila reflükste, tercihen 0°C ila 80°Cide karistirilir. Burada kullanilan solvent örnekleri, bunlarla sinirlandirilmaksizin, aromatik hidrokarbonlar, eterler, halojenize hidrokarbonlar, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN ve bunun karistirilmis solventlerini içerir. Reaksiyonun TEA, DIPEA ve benzeri gibi bir organik baz varliginda veya K2C03, Na2C03, KOH ve benzeri gibi bir inorganik baz varliginda gerçeklestirilmesi durumunda, bu durum reaksiyonun düzgün ilerlemesi bakimindan avantajli olabilir. 8. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd edition, vol. 1, Academic Press inc., tarafindan düzenlenen Courses iri Experimental Chemistry" (5th edition) (Baslangiç Materyali Sentezi 3) l( 5 H (3-1 ) O (2) (4) 0 (6) O (5) (84) (Formülde, Lv, halojen, -OMs, -OTs veya benzerini temsil eder.) Baslangiç bilesiginin (B) bir düzenlemesi olan bir bilesik (B-1), bilesik (2) ve bir bilesigin (3-1) reaksiyonu araciligiyla elde edilen bir bilesigin (4), bir bilesigin (5) dönüstürülmesi araciligiyla ve akabinde bir bilesik (6) ile reaksiyon araciligiyla gerçeklestirilir. Bilesik (4) yukarida açiklanan Baslangiç Materyali Sentezi 2'de açiklanan ile ayni sekilde bilesik (2) ve bilesikten (3-1) elde edilir. Bilesik (5), bilesigin (4) bir OH grubunun genel yöntemler kullanilarak halojen, -OMs, -OTs veya benzeri gibi bir ayrilan gruba dönüstürülmesi araciligiyla elde edilir ("The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.) tarafindan düzenlenen Courses in Experimental Chemistry" (5th edition)). Bir nihai adimda, bilesik (B-1) yukarida açiklanan Baslangiç Materyali Sentezi 2ideki ile ayni kosullar kullanilarak bilesik (5) ve bilesigin (6) reakte edilmesi araciligiyla Formülün (I) bilesigi, bir serbest bilesik, bunun bir tuzu, bir hidrat, bir solvat veya bir kristal polimorfizm maddesi olarak izole edilir ve saflastirilir. Formül (I) bilesiginin tuzu, yaygin bir tuz formasyonu reaksiyonu araciligiyla hazirlanabilir.

Izolasyon ve saflastirma, ekstraksiyon, fraksiyonel kristalizasyon, çesitli fraksiyonel kromatografi türleri ve benzeri gibi genel kimyasal islemler in uygulanmasi araciligiyla gerçeklesti rilir. Çesitli izomerler, uygun bir baslangiç bilesiginin seçilmesi araciligiyla hazirlanabilir veya izomerler arasindaki fizikokimyasal özelliklerdeki bir farklilik kullanilarak ayirilabilir. Örnegin, optik izomerler bir rasemik karisimin genel optik çözünürlük yöntemleri (örnegin, optik olarak aktif bir baz veya bir asit ile diastereomerik tuza yol açan fraksiyonel kristalizasyon veya bir kiral kolon veya benzerini kullanan kromatografi) araciligiyla elde edilir ve ayrica uygun bir optik olarak aktif baslangiç materyalinden hazirlanabilir.

Formül (I) bilesiginin farmakolojik aktivitesi asagidaki testler araciligiyla dogrulanmistir.

Ayrica, Test Örnekleri 2 ila 6'da, %0.5'Iik bir metil selüloz süspansiyonu bir test ilaci olarak kullanilmistir.

Test Örnegi 1: IK1 Kanali Açan Aktivitenin Ölçüm Testi Hücreler ((1) T84 hücreleri (lK1 kanali ifade eden hücreler olarak bilinir) veya (2) insan )) 12000 hücre/gözlü olmak amaciyla 384-gözlü bir mikroplakada çimlendirilmistir. Bir gece inkübasyon akabinde, bir ortam vakumlanmistir ve 20 uL FLIPR Membran Potansiyeli Analizi Reaktifi (Moleoular Devices LLC tarafindan üretilen FLIPR Membran Potansiyeli Analizi kiti) ortama eklenmistir, akabinde 1 saat boyunca oda sicakligi inkübasyon gerçeklestirilmistir. Floresans yogunlugu, bir ön deger olarak ayarlanan 530 nm/590 nm'de ölçülmüstür. Bir test ilaci (bu %0.01 pluronik asit ve 20 mM Hepes- NaOH (pH içeren 20 uL'lik bir tampon solüsyonu eklenmistir, akabinde 1 saat boyunca oda sicakligi inkübasyon gerçeklestirilmistir ve bir son deger ölçülmüstür. Test ilacinin aktivitesi, NS-309 (Sigma-Aldrich Co.i LLC tarafindan üretilen isleminin %100 olarak ayarlandigi ve DMSO isleminin %0 olarak ayarlandigi göreceli degerlerden belirlenmistir. Her bir konsantrasyondaki aktivite degeri (%), test degerinin bir konsantrasyonuna karsi grafik haline getirilmistir ve EC50 degeri bir Lojistik regresyon yöntemi araciligiyla hesaplanmistir.

Bulusun temsil niteligindeki birkaç Örnek bilesiginin bir lK1 kanali açma hareketinin EC50 degerleri, asagidaki Tabloda gösterilir (Tabloda, No. bir sayi anlamina gelir ve Ex, bir Örnek bilesiginin numarasi anlamina gelir. Aynisi bundan sonra uygulanacaktir.).

Tablo 1, T84 hücrelerinin kullanilmasi durumundaki sonuçlari gösterir ve Tablo 2, insan dhfr-) kullanilmasi durumundaki sonuçlari gösterir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Test Örnegi 2: Siçan kolorektal distansiyon araciligiyla abdominal agri üzerindeki Wistar erkek siçanlarin (CLEA Japan, Inc.) izofluran ile uyutulmasi akabinde, kolona bir balon eklenmistir. Uyanmalari akabinde, test ilaci oral olarak uygulanmistir ve 1 saat akabinde, balon genislemesi araciligiyla indüklenen abdominal agri bir abdominal fleksiyon davranisinin bir göstergesi olarak ölçülmüstür. Her bir uyarici (15,30,45, 60 mmHg) 5 dakikalik araliklarda 5 dakika boyunca tekrarlana bir sekilde gerçeklestirilmistir. Bir solvent grubu ve bir test ilaci grubunun büyük orandaki bir farki, Student t-testi veya Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak gruplar arasinda karsilastirmali olarak gerçeklestirilmistir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Bulusun temsil niteligindeki birkaç Örnek bilesiginin siçan kolorektal distansiyonu araciligiyla abdominal agri testinin etkinligi, asagidaki Tabloda gösterilir (Tabloda, MED bir minimum etkili doz anlamina gelir. Aynisi bundan sonra uygulanacaktir.). Her bir örnek bilesigi Ex10 veya Ex18 asagidaki Tabloda gösterilen her bir dozda kaydadeger aktivite sergilemistir.

Ex10 0.3 mg/kg Ex18 0.3 mg/kg Test Örnegi 3: Adjuvan-indüklü artritli siçanda arka bacak agirlik dagilimi üzerindeki inhibitör etki Bu model, inflamatuar agriyi incelemek üzere bir modeldir. Sivi bir parafinde içinde süspanse edilen 50 uL öldürülmüs Mycobacterium tüberküloz H37Ra (DIFCO Laboratories tarafindan üretilmistir),10 mg/mL olmak amaciyla disi bir Lewis siçanin (Charles River Laboratories, Japan tarafindan saglanmistir) bir sag arka bacagina subkütanöz olarak uygulanmistir. Ertesi gün, solvent veya test ilaci oral olarak uygulanmistir. 1 veya 2 saat akabinde, sol ve sag arka bacaklar arasindaki agirlik dagilimi bir Inkapasitans Test Cihazi (Linton Instrumentation tarafindan üretilmistir) kullanilarak ölçülmüstür. Bir solvent grubu ve bir test ilaci grubunun büyük orandaki bir farki, Student t-testi veya Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak gruplar arasinda karsilastirmali olarak gerçeklestirilmistir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Bulusun temsil niteligindeki birkaç Örnek bilesiginin adjuvan-indüklü artritli siçandaki etkinligi, asagidaki Tabloda gösterilir. Her bir örnek bilesigi Ex10, Ex11, Ex14 veya Ex18 asagidaki Tabloda gösterilen her bir dozda kaydadeger aktivite sergilemistir.

Ex10 3 mg/kg Ex14 1 mg/kg Ex11 3 mg/kg Ex18 3 mg/kg Test Örnegi 4: Monoiyodaasetat-indüklü osteoartrit modelinde arka bacak agirlik dagiliminda üzerindeki inhibitör etki Bu model, bir osteoartrit modelidir ve osteoartrit agrisina etki model kullanilarak degerlendirilebilir. Bu test The Journal of Pharmacology and Experimental anestezisi altinda, 1 mg/alan monoiyodoasetat (bundan sonra MIA olarak refere edilir) (Sigma-Aldrich Co., LLC tarafindan üretilmistir) solüsyonu, erkek SD siçanlarin (Charles River Laboratories, Japan tarafindan saglanmistir) sag dizinin eklem bosluguna tek basina uygulanmistir. MIA fizyolojik salin içinde çözünmüstür ve bunun 50 uLisi bir 27 kalinlik X 0.5 inç igne kullanilarak uygulanmistir. MIA uygulamasinin 3 hafta akabinde, solvent veya test ilaci oral olarak uygulanmistir. 1 veya 2 saat akabinde, sol ve sag arka bacak arasindaki agirlik dagilimi bir Inkapasitans Test Cihazi (Linton lnstrumentation tarafindan üretilmistir) kullanilarak ölçülmüstür. Bir solvent grubu ve bir test ilaci grubunun büyük orandaki bir farki, Student t-testi veya Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak gruplar arasinda karsilastirmali olarak gerçeklestirilmistir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Bulusun temsil niteligindeki birkaç Örnek bilesiginin bir monoiyodoasetat-indüklü osteoartrit modeline iliskin etkinligi, asagidaki Tabloda gösterilir. Her bir örnek bilesigi Ex10, Ex11, Ex14 veya Ex18 asagidaki Tabloda gösterilen her bir dozda kaydadeger aktivite sergilemistir.

No. iyilesme orani No. iyilesme orani Test Örnegi 5: Rezerpin-indüklü miyajli modelindeki hassasiyet esik degeri üzerindeki etki Bu model, bir fibromiyalji hastaligini taklit eden bir modeldir. Bu test Pain, 2009, vol. 146, p 26-33”e bagli olarak gerçeklestirilmistir. Rezerpin (1 mg/kg) 3 gün boyunca günde bir kez erkek SD siçanlara (Japan SLC,InC, Japan tarafindan saglanmistir) subkütanöz olarak uygulanmistir. 5 gün akabinde, solvent veya test ilaci oral olarak uygulanmistir. 2 saat akabinde, bir hassasiyet esik degeri, bir gastroknemius kasinda Randall-Selitto ekipmani (Muromachi Kikai Co., Ltd. tarafindan üretilmistir) kullanilarak ölçülmüstür. Bir solvent grubu ve bir test ilaci uygulanan grubun büyük orandaki bir farki, Student t-testi veya Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak gruplar arasinda karsilastirmali olarak gerçeklestirilmistir. Burada, rezerpinin uygulanmadigi normal bir siçana solvent uygulanmasi araciligiyla elde edilen bir deger %100 olarak ayarlanmistir ve solventin uygulandigi rezerpin grubunun bir degeri %0 olarak ayarlanmistir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Sonuç olarak, bulusun temsil niteligindeki bir Örnek bilesigi 10 (Ex10), 1 mg/kg'lik bir dozda %50'den yüksek bir iyilesme orani göstermistir. Bu sonuç, kaydadeger bir aktivite olmustur.

Test Örnegi 6: Vagotomiye maruz birakilan siçandaki hassasiyet esik degerine Bu modelin, fibromiyalji gibi semptomlar sergileyen bir model oldugu rapor edilir. Model SD siçanlar (Japan SLC, Inc, Japan tarafindan saglanmistir) somnopentil ile uyutulmustur, akabinde bir alt gögüs kemigi yakininda tiras edilmistir. Insizyon, alt gögüs kemiginden kuyruk kismina kadar orta hat boyunca gerçeklestirilmistir. Bir diyafram altindaki bir mide ve bir özofagus ortaya çikartilmistir ve özofagusun her iki yanindaki vagus sinirleri enlemesine kesilmistir. Kas ve deri sirasiyla dikilmistir.

Ameliyat sonrasi 1 ila 3 haftada, hassasiyet esik degerindeki bir azalma dogrulanmistir.

Solvent veya test ilaci oral olarak uygulanmistir ve 2 saat akabinde, hassasiyet esik degeri, bir gastroknemius kasinda RandaIl-Selitto ekipmani (Muromachi Kikai Co., Ltd. tarafindan üretilmistir) kullanilarak ölçülmüstür. Bir solvent grubu ve bir test ilaci grubunun büyük orandaki bir farki, Student t-testi veya Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak gruplar arasinda karsilastirmali olarak gerçeklestirilmistir. Her bir analizde P<0.05 ile, büyük ölçüde bir farklilik mevcut oldugu belirlenmistir.

Bulusun temsil niteligindeki birkaç Örnek bilesiginin etkinligi, solventin sahte bir ameliyat grubuna uygulandigi bir grubun bir degerinin %100 olarak ayarlanmasi ve solventin bir ameliyat grubuna uygulandigi bir grubun bir degerinin %0 olarak uygulanmasi durumunda, bir iyilesme orani olarak asagidaki Tabloda gösterilir. Her bir örnek bilesigi Ex10, Ex14, Ex15 veya Ex18 asagidaki Tabloda gösterilen her bir dozda kaydadeger aktivite sergilemistir.

No. Iyilesme orani No. Iyilesme orani Yukaridaki testlerin sonuçlarindan, temsil niteligindeki formülün (I) birkaç bilesigi veya bunun tuzlarinin IK1 kanali açma aktivitesi gösterdigi dogrulanmistir. Dolayisiyla, bulusun bilesiklerinin IK1 kanali açma aktivitesi, diger bir deyisle IK1 kanali aktivasyon etkisine sahip oldugu gösterilmistir.

Ek olarak, yukaridaki testlerin sonuçlarindan, formülün (I) bilesigi veya bunun tuzunun, siçan kolorektal distansiyon araciligiyla abdominal agri üzerindeki etki, adjuvan-indüklü artritli siçanin arka bacak agirlik dagilimi üzerindeki inhibitör etki, monoiyodoasetat- indüklü osteoartrit modelindeki arka bacak agirlik dagilimi üzerindeki inhibitör etki, rezerpin-indüklü miyalji modelindeki hassasiyet esik degeri üzerindeki etki ve vagotomiye maruz birakilmis bir siçanda hassasiyet esik degerindeki etki bakimindan etkinlik gösterdigi bulunmustur. Buna göre, formülün (I) bilesigi veya bunun tuzu viseral agri, inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri veya fibromiyaljinin bir önlenmesi ve/veya bir tedavisinde kullanilabilir. Burada, viseral agri, belirli düzenlemelerdeki gibi, bir IBS semptomudur (abdominal agri). Ek olarak, osteoartrit agrisi bir osteoartrit nedeniyle olan agridir.

Ayrica, yukaridaki test sonuçlarindan, IK1 kanal aktivatörünün ayrica inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri veya fibromiyaljinin önlenmesi ve/veya tedavisine yönelik kullanilabilecegi bulunmustur.

Aktif bir içerik maddesi olarak formülün (I) bilesigi veya bunun bir tuzunun bir veya iki veya daha fazla türünü içeren bir farmasötik bilesim, genellikle teknikte kullanilan eksipiyanlar, diger bir deyisle, genellikle kullanilan yöntemlere göre farmasötik hazirlanislara yönelik eksipiyanlar, farmasötik hazirlanislara yönelik tasiyicilar ve benzeri kullanilarak hazirlanabilir. Uygulama, tabletler, haplar, kapsüller, granüller, tozlar, solüsyonlar ve benzeri vasitasiyla oral uygulama veya intraartiküler, intravenöz, ve intramüsküler enjeksiyonlar ve benzeri gibi parenteral uygulama enjeksiyonlari, supozituvarlar, oftalmik solüsyonlar, göz merhemleri, transdermal sivi hazirlanislar, merhemler, transdermal yamalar, transmukozal sivi hazirlanislar, transmukozal yamalar, inhalerler ve benzeri araciligiyla gerçeklestirilebilir.

Mevcut bulusa göre oral uygulamada kullanima yönelik kati bilesim, tabletler, tozlar, granüller ve benzeri formda kullanilir. Bu tür bir kati bilesimde, bir veya daha fazla aktif içerik maddesi en az bir aktif olmayan eksipiyan ile karistirilir. Geleneksel bir yöntemde bilesim, bir yaglayici, bir dagitma ajani, bir dengeleyici veya bir çözünürlüge yardimci ajan gibi aktif olmayan katki maddelerini içerebilir. Gerekli olmasi halinde, tabletler veya haplar seker veya gastrik veya enterik bir kaplama maddesinin bir filmi ile kaplanabilir.

Oral uygulamaya yönelik sivi bilesim, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlar, solüsyonlar, süspansiyonlar, suruplar, eliksirler veya benzerini içerir ve ayrica genellikle kullanilan atil seyrelticiler, örnegin saflastirilmis su veya EtOH içerir. Atil seyrelticiye ek olarak, sivi bilesim ayrica çözünürlüge yardimci bir ajan, bir nemlendirme ajani ve bir süspanse etme ajani gibi yardimci ajanlar, tatlandiricilar, lezzet vericiler, aromatikler ve antiseptikleri içerebilir.

Parenteral uygulamaya yönelik enjeksiyonlar, steril aköz veya aköz olmayan solüsyon hazirlanislari, süspansiyonlari ve emülsiyonlari içerir. Aköz solvent, örnegin, enjeksiyona yönelik damitilmis su ve fizyolojik tuzlu su içerir. Aköz olmayan solvent örnekleri, EtOH gibi alkolleri içerir. Bu tür bir bilesim ayrica bir tonisite ajani, bir antiseptik, bir nemlendirme ajani, bir emülsifiye etme ajani, bir dagitma ajani, bir dengeleyici ajan veya çözünmeye yardimci bir ajan içerebilir. Bunlar, örnegin, bir bakteri tutma filtresi ile filtreleme, bir bakterisitin karistirilmasi veya isinlama araciligiyla sterilize edilir. Ek olarak, bunlar ayrica steril bir kati bilesimin hazirlanmasi ve kullanimi öncesinde enjeksiyona yönelik bunun steril su veya steril bir solvent içinde çözünmesi veya süspanse edilmesi araciligiyla kullanilabilir.

Harici kullanima yönelik ajan, merhemler, plasterler, kremler, jeller, yamalar, spreyler, kullanilan merhem bazlari, losyon bazlari aköz veya aköz olmayan sivi hazirlanislar, süspansiyonlar, emülsiyonlar ve benzerini içerir.

Bir inhaler, bir transnazal ajan ve benzeri gibi transmukozal ajanlar olarak kati, sivi veya yari-kati bir hal formunda olanlar kullanilir ve geleneksel olarak bilinen bir yönteme göre hazirlanabilir. Örnegin, bilinen bir eksipiyan ve ayrica bir pH ayarlama ajani, bir antiseptik, bir sürfaktan, bir yaglayici, bir dengeleyici ajan, bir koyulastirma ajani veya benzeri uygun bir sekilde buna eklenebilir. Bunlarin uygulanmasina yönelik, nefes alma veya üflemeye yönelik uygun bir cihaz kullanilabilir. Örnegin, bir bilesik tek basina veya formüle edilen bir karisim tozu olarak veya ölçülü uygulamali bir inhalasyon cihazi ve benzeri gibi geleneksel olarak bilinen bir Cihaz veya püskürtücü kullanilarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile kombinasyon halinde bir solüsyon veya süspansiyon olarak uygulanabilir. Bir kuru toz inhaleri veya benzeri, tek veya çoklu uygulamalik kullanima yönelik olabilir ve bir kuru toz veya bir toz içeren kapsül kullanilabilir. Alternatif olarak bu, uygun bir enjeksiyon ajani, örnegin klorofluoroalkan, karbon dioksit ve benzeri gibi uygun bir gaz kullanan basinçli bir aerosol sprey gibi bir formda veya diger formlarda olabilir.

Oral uygulamada, günlük doz vücut agirligi basina genellikle yaklasik 001 ila 100 arasindadir, bir parça veya 2 ila 4 ayri parça halinde uygulanir. intravenöz uygulama durumunda, günlük doz günde bir kez veya bir günde iki veya daha çok kez, vücut agirligi basina yaklasik 0.0001 ila 10 mg/kg arasinda uygun bir sekilde uygulanir. Ek olarak, bir transmukozal ajan günde bir kez veya bir günde iki veya daha çok kez, vücut agirligi basina yaklasik 0.001 ila 100 mg/kg arasinda bir dozda uygulanir. Doz semptomlar, yas ve cinsiyet ve benzeri dikkate alinarak bireysel duruma yanit olarak uygun bir sekilde belirlenir.

Uygulama yollari, dozaj formlari, uygulama alanlari veya eksipiyanlar ve katki maddelerinin türlerine bagli olarak degismesine ragmen, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, bir aktif içerik maddesi olan formülün (I) bilesigi veya bunun bir tuzunun bir veya daha fazla türünün agirlikça %001 ila %100'ünü ve belirli bir düzenlemede, agirlikça %001 ila %50'sini içerir.

Formül (I) bilesigi, formül (I) bilesiginin etkili oldugunun düsünüldügü hastaliklarin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik çesitli ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Kombine kullanimda, birlikte-uygulama veya ayri uygulama pes pese gerçeklestirilebilir veya uygulama istenen bir zaman araliginda gerçeklestirilebilir.

Birlikte uygulanacak hazirlanislar bir karisim olabilir veya ayri olarak hazirlanabilir. Örnekler Bundan sonra, formülün (l) bilesigine yönelik hazirlanis yöntemleri Örneklere referans ile daha ayrintili olarak açiklanacaktir. Ayrica, mevcut bulus asagida açiklandigi üzere Örneklerde açiklanan bilesikler ile sinirli degildir. Ek olarak, baslangiç materyallerinin hazirlanis yöntemleri, Hazirlanis Örneklerinde gösterilir ve formül (l) bilesiginin hazirlanis yöntemleri, Örneklerde gösterilir. Ek olarak, formül (l) bilesigine yönelik hazirlanis yöntemleri asagida oldugu üzere spesifik Örneklerin hazirlanis yöntemleri ile sinirli degildir, ancak formül (l) bilesigi, hazirlama yöntemleri veya teknikte uzman bir kisiye belirgin olan yöntemlerin herhangi bir kombinasyonu araciligiyla hazirlanabilir.

Ek olarak, asagidaki kisaltmalar Örnekler, Hazirlanis Örnekleri, asagidaki Tablolar ve spesifikasyonda kullanilir. AIBN: 2,2'-azobisizobütironitril, tuzlu su: doymus tuzlu su, BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, CHAPS: 3-[(3- kolamidopropil)dimetilamonyum]-1-propansülfonat, DCE: dikloroetan, DCM: diklorometan, DIPEA: diizopropiletilamin, DME: 1,2-dimetoksietan, DMF: N,N- dimetilformamid, DMSO: dimetil sülfoksit, DPPF: 1,1'-bis(dIfenilfosfin0)ferrosen, EtzO: dietil eter, EtOAc: etil asetat, EtOH: etanol, HBSS: Hanks dengeli tuz solüsyonu, Hepes: 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin etansülfonik asit, Hepes-NaOH (pH 7.4): pH'i NaOH ile pH 7.4'e ayarlanan aköz Hepes solüsyonu, KOBut: potasyum tert-bütoksit, MED: minimum etkili doz, MeOH: metanol, MgSO4: anhidröz magnezyum sülfat, Na2804: Anhidröz sodyum sülfat, NaOBut: sodyum tert-bütoksit, Pd(OAc)2: paladyum (II) asetat, Pdzdbasî tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0), Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0). P(But)3: tri-tert-bütilfosfin. PPhgz trifenilfosfin, nBuLi: n-bütil Iityum, TEA: trietilamin, THF: tetrahidrofuran ve silika jel kolon: silika jel kolon kromatografisi.

-OMs: metansülfoniloksi ve -OTs: p-toluensülfoniloksi.

No.: numara, Pr: Hazirlanis Örnegi bilesik numarasi, Ex: Örnek bilesigi numarasi, Ref: Refere edilen Örnekler veya Hazirlanis Örnekleri (Örnegin, Ex10”un asagidaki Tabloda Ex15'in Ref kolonunda belirtildigi bir durumda bu, Örnek bilesigi 15'in (Ex15) Örnek bilesigi 10'un (Ex10) test örneklerinde açiklanan ile ayni sekilde hazirlanabilecegini gösterir), Dat:fizikokimyasal veri, Str: kimyasal yapi formülü ve Inf: bilesigin optik aktivitesinin ve tuzunun bilgisi (Kiral optik olarak aktif bir maddeyi temsil eder. Tuza göre özellikle açiklanmadigi bir durumda bu, serbest bir formu temsil eder. Ek olarak, örnegin, HCI'nin Tablolarda açiklandigi bir durumda bu, bir monohidrokloridi temsil NMR (CDCI3): bir CDCI3 solventi içinde ölçülen 1H-NMR'nin bir kimyasal kayma degeri 6, NMR (DMSO-ds): bir DMSO-de solventi içinde ölçülen 1H-NMR'nin bir kimyasal kayma degeri 6 ve NMR (DMSO-ds + D20): DMSO-de içine DzO eklenmesi araciligiyla ölçülen 1H-NMR'nin bir kimyasal kayma degeri 6.

El: EI-MS araciligiyla ölçülen m/z degerleri, ESl: ESI-MS araciligiyla ölçülen m/z degerleri, APCI: APCI-MS araciligiyla ölçülen m/z degerleri ve APCl/ESI: ayni anda APCI ve ESI araciligiyla ölçülen m/z degerleri. Ayrica, ESI'nin son ekinde + veya - oldugu bir durumda, + pozitif bir iyon modunda ölçülen bir MS degerini ifade eder ve - negatif bir iyon modunda ölçülen bir MS degerini ifade eder.

Ek olarak, uygunluk adina, konsantrasyon mol/L`si, M olarak ifade edilir. Örnegin, 1 M bir aköz NaOH solüsyonu, 1 mol/L bir aköz NaOH solüsyonunu ifade eder.

Toz X-isini kirinimi, Rigaku Corporation tarafindan üretilen RINT-TTR II kullanilarak asagidaki kosullar altinda ölçülmüstür, diger bir sekilde, tüp: Cu, tüp akimi: 300 mA, tüp voltaji: 50 kV, numune alma genisligi: 0.020°, tarama hizi: 4°/dakika, dalga boyu: Her bir kristal sirasiyla bir toz X-isini kirinim deseni araciligiyla karakterize edilir ve toz X-isini kiriniminda, kristal örgü mesafesi veya toplam desen, veri özelligi nedeniyle kristalin tanimlanmasinda önemlidir. Göreceli yogunlugun nispeten bir kristal büyüme yönü, bir partikül boyutu veya ölçüm kosullarina bagli olarak degisebilmesi nedeniyle, kesin bir sekilde yorumlamak gerekli degildir.

Hazirlanis Örnegi 1 Hekzan (1.59 M, içinde bir nBuLi solüsyonu damlatilarak -78°C'de bir 6-klor0- 1-benzotiyofen ( karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca -78°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sicakligi -40°C'ye arttirilmistir. akabinde 5 dakika boyunca karistirilmistir ve akabinde iyodometan (10.1 9) -40°C'de buna eklenmistir. Reaksiyon karisiminin sicakligi oda sicakligina arttirilmistir, akabinde 12 saat boyunca karistirilmistir. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir, böylece 6-kl0r0-2-metiI-1-benzotiyofen (6.41 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 2 Bir 6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen (6.40 9), kloroform ( karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, EtOAc içinde çözünmüstür ve organik katman, su katman Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 3-bromo-G-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen (8.50 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 3 Bir 6-(triflor0metiI)-1-benzotiyofen (1.57 9), asetik asit (8 mL) ve N-bromosüksinimid (1.58 9) karisimi 18 saat boyunca 60°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve kloroform ile seyreltilmistir. Organik katman doymus bir aköz Na28203 solüsyonu, doymus bir aköz Na2C03 solüsyonu, su ve tuzlu su ile bu sirayla yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 3-brom0-6-(triflorometiI)-1-benzotiyofen (1.94 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 4 Bir boran-dimetik sülfid kompleksi ( buz ile sogutma altinda bir 6-kloro-5-floro- 1-benzotiyofen-2-karboksiIik asit ( karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ayrica, reaksiyon karisimi 4 saat boyunca 50°C'de karistirilmistir ve dioksan (50 mL) buna eklenmistir, akabinde 2 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Su, buz ile sogutulmus reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAo) araciligiyla saflastirilmistir, böylece Hazirlanis Örnegi 5 (6-Kloro-5-floro-1-benzotiyofen-Z-il)metan0l ( içinde çözünmüstür ve tiyonil klorid (4.89 9) buz ile sogutma altinda buna eklenmistir, akabinde 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tiyonil klorid (1.63 9) ayrica reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. EtOAC, kalintiya eklenmistir ve organik katman doymus aköz sodyum bikarbonat ve tuzlu su ile bu sirasiyla yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 6-kloro-2-(klorometiI)-5-floro-1-benzotiyofen (4.93 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 6 Bir 6-kloro-2-(klorometiI)-5-floro-1-benzotiyofen ( karisimi buz ile sogutma altinda bir Iityum alüminyum hidrit ( karisimina eklenmistir, akabinde buz ile sogutma altinda 30 dakika boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve su (, altinda buna eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözünemeyen materyal celite kullanilarak filtrasyon araciligiyla ayirilmistir ve filtrat azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 6-kloro-5-floro-2-metiI-1- benzotiyofen (4.02 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 7 asetik asit (68 mL) karisimi 4 saat boyunca reflükse isitilmistir. Su ( oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 3 saat boyunca karistirilmistir. Çökelti filtrasyon araciligiyla toplanmistir ve azaltilmis basinç altinda kurutulmustur (34.1). Su ( solüsyonu elde edilen ürüne (34.1 9) eklenmistir, akabinde 3 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Konsantre hidroklorik asit (66 mL) oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çökelti, filtrasyon KOBut (26.2 9) karisimi bir gece boyunca 80°C”de karistirilmistir. Doymus sitrik asit suyu ( oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çökelti, filtrasyon araciligiyla toplanmistir, su ile yikanmistir ve azaltilmis basinç altinda kurutulmustur, böylece 6- kIoro-5-fl0ro-1-benzotiyofen-2-karb0ksilik asit (21.9 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 8 mL) karisimi 5 saat boyunca 200°C'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimi, EtOAc ile seyreltilmistir. Organik katman, 1 M hidroklorik asit ve tuzlu su ile bu sirayla yikanmistir, Na2SO4 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 6-(triflorometiI)-1-benzotiyofen (1.62 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 9 Hekzan (2.76 M; içinde bir nBuLi solüsyonu damlatilarak -78°C'de bir 6-klor0- 1-benzotiyofen ( karisimina eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca -78°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sicakligi -40°C'ye arttirilmistir, akabinde 5 dakika boyunca karistirilmistir ve akabinde N-florobenzensülfonimid (21.5 9) -40°C'de buna eklenmistir. Reaksiyon karisiminin sicakligi oda sicakligina arttirilmistir, akabinde 12 saat boyunca karistirilmistir. Su, reaksiyon karisimina oda sicakliginda eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 6-klor0-2-flor0-1-benzotiyofen (3.12 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 10 Hekzan (1.59 M; içinde bir nBuLi solüsyonu -78°C'de bir argon atmosferi THF ( karisimina damlatilarak eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca - 78°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sicakliginin oda sicakligina arttirilmasi akabinde, reaksiyon karisimi 1 saat boyunca karistirilmistir. 1 M hidroklorik asit buna eklenmistir, akabinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Hekzan, kalintiya eklenmistir ve çökelti, filtrasyon araciligiyla toplanmistir. Filtrelenen ürün azaltilmis basinç altinda kurutulmustur, böylece (6-klor0-2-metil-1-benzotiyofen-S-il)bor0nik asit (1.47 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 11 Hekzan (2.76 M; içinde bir nBuLi solüsyonu -78°C'de bir argon atmosferi altinda damlatilarak bir 6-kloro-2-flor karisimina eklenmistir. Reaksiyon karisimi sicakliginin 40 dakika boyunca -50°C'ye arttirilmasi akabinde, triizopropilborat (6.27 9) buna eklenmistir ve sicaklik, oda sicakligina arttirilmistir, akabinde 12 saat boyunca karistirilmistir. 1 M hidroklorik asit oda sicakliginda reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 15 dakika boyunca karistirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, N32804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. EtOAc ve hekzanin karistirilmis bir solventi, kalintiya eklenmistir ve üretilen çökelti, filtrasyon araciligiyla toplanmistir. Filtrasyon araciligiyla toplanan ürün azaltilmis basinç altinda kurutulmustur, böylece (6-kloro-2-fl0ro-1-benzotiyofen-3- il)b0ronik asit(2.81 g) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 12 THF (2.0 M; içinde bir izopropil magnezyum klorid solüsyonu -10°C,de bir mL) karisimina damlatilarak eklenmistir, akabinde 45 dakika boyunca -10°C'de karistirilmistir. Bir iyodin ( karisimi -75°C'de damlatilarak reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 3 saat boyunca -75°C`de karistirilmistir.

Doymus bir aköz Na28203 solüsyonu -75°C'de reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde 15 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat oda sicakliginda reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir, böylece 1-kl0ro-4-floro-2- iyod0-5-metilbenzen (9.71 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 13 Metil difl0r0(florosülfoniI)asetat ( oda sicakliginda bir 1-kloro-4-fl karisimina eklenmistir, akabinde bir argon atmosferi altinda 3.5 saat boyunca 95°C'de karistirilmistir. EtOAc, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde karistirilmistir ve çözünemeyen materyal celite filtrasyonu kullanilarak filtrasyon araciligiyla ayirilmistir.

Su, filtrata eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 1-kIoro-4-floro-5-metiI-2-(trifl0rometil)benzen (5.64 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 14 N-bromosüksinimid ( oda sicakliginda bir 1-kIor0-4-fl0ro-5- metiI-2-(triflorometil)benzen (5.64 9) ve karbon tetraklorid (85 mL) karisimina eklenmistir, akabinde 12 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogutulmasi akabinde, N-bromosüksinimid ( ayrica buna eklenmistir, akabinde 1 gün boyunca 80°C'de karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat ve doymus bir aköz Na28203 solüsyonu oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir ve akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan) araciligiyla saflastirilmistir, böylece 1-(bromometiI)-5-kloro-2-floro-4- (triflorometil)benzen (3.08 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 15 (3.08 9) ve asetonitril (31 mL) karisimina eklenmistir, akabinde bir su banyosu içinde 1 saat boyunca ve akabinde 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz amonyum klorid buz ile sogutma altinda reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece -kloro-2-flor0-4-(triflorometil)benzaldehit (1.32 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 16 ( karisimi 36 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Su, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ve EtzO'nun karistirilmis bir solventi ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile bu sirayla yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAC) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-brom0-2-[(28)-2-(hidroksimetil)m0rfolin-4-il]benzoat (4.69 9) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 17 Metansülfonil klorid (2.35 9) oda sicakliginda bir metil 5-bromo-2-[(2S)-2- (hidroksimetil)morfolin-4-il]benzoat ( karisimina eklenmistir, akabinde 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Bir karistirilmistir. Su, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ve Etzo'nun karistirilmis bir solventi ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile bu sirayla yikanmistir. Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-br0mo-2-{(2R)-2- Hazirlanis Örnegi 18 diazepan-1-karboksilat) (3.00 9), MeOH (10 mL) ve bir hidrojen klorid solüsyonu karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat kalintiya eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman NaNa2804 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir, böylece metil 5-br0mo-2-(1,4- diazepan-1-il)benzoat (1.969) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 19 DCE (19 mL), asetik asit (364 mg) ve sodyum triasetoksiborohidrit (1.93 9) bu sirayla mg) buna eklenmistir ve akabinde reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat, reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde kuvvetli bir sekilde 10 dakika boyunca karistirilmistir ve akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bazik bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-bromo-2-(4-etiI-1,4- diazepan-1-il)benzoat (624 mg) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 21 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimi, EtOAc and Et20'nun karistirilmis bir solventi ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-(6-kl0ro- mg) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 21-1 (hidroksimetil)morfolin-4-il]benzoat ( ve 2 M bir aköz Na2C03 solüsyonu ( karisimi bir argon atmosferi altinda bir gece boyunca 80°C'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimi, EtOAc ile seyreltilmistir, çözünmez materyal celite filtrasyon araciligiyla uzaklastirilmistir ve filtrat azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAC) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-(6-klor0-2-metiI-1- Hazirlanis Örnegi 22 Metansülfonil klorid ( buz ile sogutma ve bir argon atmosferi altinda bir metil 5- (6-klor0-5-floro-2-metil-1-benzotiyofen-S-il)-2-[(2S)-2-(hidroksimetil)morfolin-4- il]benzoat ( karisimina eklenmistir ve sicaklik, oda sicakligina arttirilmistir, akabinde 2 saat boyunca karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat, reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su ile yikanmistir, NaZSO4 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-(6-kl0ro- -flor0-2-metiI-1-benzotiyofen-S-iI)-2-[(2S)-2-{[(metilsüIfonil)0ksi]metil}morfolin-4- il]benzoat (791 mg) elde edilmistir.

Hazirlanis Örnegi 22-1 Metansülfonil klorid (1.86 9) buz ile sogutma altinda bir metil 5-(6-klor0-2-metil-1- benzotiyofen-3-il)-2-[(28)-2-(hidroksimetil)m0rf0lin-4-il]benzoat ( ve TEA(2.24 g) karisimina eklenmistir, akabinde 1.5 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat buz ile sogutma altinda reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulmustur ve akabinde azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. {[(metilsülf0nil)0ksi]metil}m0n°0lin-4-il]benzoat (3.58 9) elde edilmistir. mL) ve 2 M bir aköz Na2C03 solüsyonu ( karisimi bir argon atmosferi altinda 18 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Su, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bazik bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece il}benzoat (970 mg) elde edilmistir.

Bir metil 5-(6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen-S-iI)-2-{(2R)-2- ( karisimi 12 saat boyunca 50°C'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimi 1 M hidroklorik asit ile nötr hale getirilmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, oktadesil bir silika jel kolon (çözünme ortami: 0.001 M hidroklorik asit/dioksan) araciligiyla saflastirilmistir.

Ayristirilan fraksiyon azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir ve EtOH ile karistirilmistir. 1 M hidroklorik asit ( buna eklenmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, EtOH ile yikanmistir, böylece 5-(6-kl0r0-2-metiI-1- benzotiyofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(sikl0bütilamino)metil]m0rfolin-4-il]benzoik asit monohidroklorid (830 mg) elde edilmistir.

Bir metil 5-(6-kloro-5-floro-2-metil-1-benzotiyofen-3-il)-2-[(2$)-2- {[(metilsülf0nil)0ksi]metil}m0ifolin-4-il]benzoat ( ve saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Su, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bazik bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-(6-kl0ro-5-flor0-2-metiI-1-benzotiyofen-3-il)- 2-{(2R)-2-[(siklobütilamino)metil]morfolin-4-il}benzoat (845 mg) elde edilmistir.

Metansülfonil klorid (178 mg) oda sicakliginda bir metil 5-(6-kl0r0-2-metil-1- benzotiyofen-S-iI)-2-[(3S)-3-(hidroksimetil)piperidin-1-il]benzoat ( ve TEA (207 mg) karisimina eklenmistir, akabinde 1.5 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus aköz sodyum bikarbonat oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde kloroform ile özütlenmistir. Organik katman doymus tuzlu su ile yikanmistir, N82804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti ve DMSO (4 mL) ve 1-amino-2-metiI-2-propanolün (610 mg) bir karisimi 18 saat boyunca 60°C'de karistirilmistir ve ayrica 6 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Su, oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile bu sirayla yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti bazik bir silika jel kolon (çözünme ortami: hekzan/EtOAc) araciligiyla saflastirilmistir, böylece metil 5-(6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen-S-iI)-2-[(3R)-3-{[(2- hidroksi-2-metilpropil)amino]metil}piperidin-1-il]benzoat (114 mg) elde edilmistir.

Bir metil 5-(6-kloro-2-metil-1-benzotiyofen-3-iI)-2-{(2R)-2- karistirilmistir. 1 M hidroklorik asit ( oda sicakligina sogutulan reaksiyon karisimina eklenmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, bir silika jel kolon (çözünme ortami: kloroform/MeOH) araciligiyla saflastirilmistir. Saflastirilan ürün dioksan/H20 (40 mL/2 mL) ile karistirilmistir ve %47'Iik bir aköz hidrobromik asit solüsyonu ( buna eklenmistir, akabinde 13 saat boyunca 60°C”de karistirilmistir. Ortaya çikan ürün oda sicakligina sogutulmustur ve çökelti, filtrasyon araciligiyla toplanmistir, böylece 5-(6-kl0ro-2-metil-1-benzotiyofen-S-il)-2-{(2R)-2- edilmistir.

Yukarida açiklanan Hazirlanis Örnekleri ve Örneklerin yöntemleri ile ayni sekilde, asagidaki tablolarda gösterilen Hazirlanis Örnekleri ve Örneklerin bilesikleri hazirlanmistir.

P 1-1 /\ 1 P 2 1 Br PrS ,ghsr,-\\g\ Pr3-1 \ Pr3-2 Pr7-1 Pr8-1 ci 8 OH F /5 OH Pr10-2 Pr10-3 Pr12 `E Pr14 ..

No. Inf Stl' Pr15 :1; "I 0 F. 5%: 1 Pr16 Kiral i \ Nxjwi/OH Pr1 6'1 Kira' Pr1 6-2 Pr16-3 Pr17-1 1 T ;wc CHS Er 5( CHS 3 ÜNJ'Âiü/,OFI Br /J\;;/O`CH3 1% N\// 0+CH3 Br J i 0`CH3 3 1/ (l) H I \ N\/L,,,,NVCH3 Pr18-1 Pr19-1 Pr20-1 Kiral I *N N NH2 / `11”' 0» Kiral Who_ `J lgîr)\//J\ini/G`CH3 Kiral &yk/«WNX -3 Br `Wong Kiral . xYNV'W/Nfcm »5 /, CHS Pr21-1 Pr21-2 Pr21-3 Pr21-4 Pr22-1 01`( %/h/ OCH F \ N\/J'*'ii/OH N '1, o` /i' CE`(\ I / O ÖS`CH3 01-13 Pr22-2 Kiral Km` û"i,/O\ 5,0 Bi' M L O`CH3 3 Pr22-3 Kiral Pr22-4 Kiral F ' \7/N\,«:i'›i.i,/O\S“I Ex1 Kiral @fî Ex2 Kiral F 4 I `.

(`I-~ / NVMVNYCH Ex9 Kiral @gm :l \ M“ (EHS EX10 HCIKiraI ` :î ii/ Ex11 HCIKiraI N I\ “L 'ni/Nm CIMOK * / OH Ex12 HCIKiraI FF` tr` I& M (lü/Akü EX13 HCI Kiral HCIKkm HCIKkm HCIKWm F \ /ÂxT/I::]:WJOH \(:1 *SÄCHB é› F Ci g/:î N C' L( ' ,. ,ou Hßc: GHz HCI Kiral HCI Kiral HCI Kiral HCI Kiral ci~\ / YE'/ OH Hac 02-13 CE \ / »DYO-H HSC CH3 CF~<^` H/ss/ :gî i- F \ N3”"I/' N CH? FF \: I /2 O` HC CH.i Pr1-1 Pr2-1 Kiral ` N 74 / 1` `CHa 3 Kiral Cl »x Ö \ / \ FH` HBrKiral PAN” W' 01:( 1. OH U Pr3-1 Pr3-2 Pr7-1 Pr8-1 Pr10- Pr10- Pr10- Pr10- APCl/ESI-: 279 7.65(1H,m) Pr10 ESI-: 209 Pr10 APCI/ESI-; 279 Pr10 ESI-: 243 Pr12 Pr12 EI:270 Pr16- Pr16- Pr16- Pr17- Pr18- Pr19- Pr20- Pr21- Pr21- APCI/ESl+: 330, 332 APCI/ESI+: 383,385 APCI/ESI+: 371,373 APCI/ESI+: 313,315 3.43(2H,m),3.60- APCI/ESI+: 341,343 APCI/ESI+: 383,385 APCI/ESI+: 383, 385 APCI/ESI+: 450 APCl/ESI+: 432 Pr21- 2 Pr21 APCI/ESI+:452 Pr21- 3 Pr21 APCI/ESI+:450 Pr21- 4 Pr21 APCI/ESI+:430 Pr22 Pr22 APCI/ESI+: 528 Pr22- Pr22- 1 APCl/ESI+: 510 Pr22- 2 Pr22 ESl+:406, 408 Pr22- 3 Pr22 APCI/ESI+: 530 Pr22- 4 Pr22 APCI/ESI+: 528 3.94(5H,m),3.97- Ex2 Ex1 APCI+:469 Ex3 Ex1 Ex4 Ex1 Ex5 Ex1 Ex7 Ex1 Ex8 Ex1 APCI/ESI+:539 3.95(5H,m),3.96- APCI/ESI+: 489 APCI/ESI+: 455 APCI/ESI+: 489 3.94(5H,m),3.97- APCI/ESI+: 443 EX9 Ex1 APCI/ESI+: 489 Ex11 EX10 APCI/ESI+: 475 EX12 EX10 Ex13 EX10 EX14 EX10 EX15 EX10 Ex16 EX10 APCI/ESI+: 491 7.89(1H,m),8.00- APCI/ESI+: 491 APCI/ESI+: 525 APCI/ESI+: 473 Ex10 ESl+z477 APCVESHû489 9.42(1H,brs) APCUESHG491 EX1O ESP+:475 EX1O ESl+:441 EX1O ESI+:487 EX1O APCI/ESI+: 429 Ex10 APCI/ESI+: 475 APCI/ESI+: 503 3.93(5H,m),3.97- APCI/ESI+: 505 Ex26 EX25 APCI/ESI+: 505 =8.6Hz),8.17-8.20(1H,m) Ex27 Ex25 APCI/ESI+: 487 APCI/ESI+: 505 EX29 EX25 Ex30 Ex30 APCI/ESI+: 501 EX31 EX31 ESI+: 471 4.14(1H,m),7.34- Endüstriyel Uygulanabilirlik Mevcut bulusun bir bilesigi bir IK1 kanal aktivasyonu etkisine sahiptir ve viseral agri, inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri veya fibromiyaljinin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir ajan olarak kullanilabilir.

Ek olarak, mevcut bulusta elde edilen bulgulara göre, bir IK1 kanal aktivatörü ayrica inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri veya fibromiyaljinin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir ajan olarak kullanilabilir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Asagidaki formülün (I) bir bilesigi veya bunun bir tuzudur. (Formülde, X, -O-, -CH2-, -NH- veya -N(C1.ealkiI)-'dir, n, 1 ila 3 arasinda birtamsayidir, R1, -H, halojen veya Ci-salkildir, R2 ve R3'ün her biri, ayni veya birbirinden farklidir ve -H, halojen, 01.6 alkil, veya halo-CH; alkildir, R4, -H veya -Lk-NH-Ro'dir, Lk, Cm alkilen veya bir bagdir, R0, Cm alkil, -C1-e alkilen-OH veya sikloalkildir, bunun kosulu, R4'ün -H, X'in -N(C1.s alkil)- ve R5'in -H veya CH; alkil oldugu bir durumdur.) Istem 1'e göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi R4'ün -Lk-NH-R° olmasidir. Istem 2'ye göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi X'in -0- veya -CH2- olmasidir. Istem Sie göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi n'nin 2 olmasidir. istem 4'e göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi Lklnin -CH2- olmasidir. istem 5'e göre bilesik veya bunun bir tuzu olup. özeligi R5'in -H olmasidir. Istem 6'ya göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi R°'in C4 alkil, - C4 alkilen-OH veya 03-8 sikloalkil olmasidir. istem 1'e göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi R1'in 01-6 alkil, R2“nin -H, R3“ün halojen, R4'ün -Lk-NH-ROi Lk'nin -CH2-, Ro'in C3-g sikloalkili R5'in -Hi X 'in - O- ve n'nin 2 olmasidir. Istem 1'e göre bilesik veya bunun bir tuzu olup, özeligi R1'in C1-e alkil, Rz'nin halojen, R3'ün halojen, R4'ün -Lk-NH-RO, Lk*nin -CH2-, Ro'in 03-8 sikloalkil, R5'in - H, X'in -O- ve n'nin 2 olmasidir. 10.Asagidaki unsurlardan olusan asagidaki gruptan seçilen istem 7'ye göre bilesik veya bunun bir tuzudur. 5-(6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen-S-il)-2-{(2R)-2-[(siklobütilamino)metil]morfolin- 4-il}benzoik asit, 4-il}benzoik asit, 2-{(3R)-3-[(tert-bütiIamin0)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(triflorometil)-1-benzotiyofen- 3-il]benzoik asit, 5-(6-kloro-5-(flor0-2-metil-1-benzotiyofen-S-il)-2-{(2R)-2- 5-(6-kloro-2-metiI-1-benzotiyofen-G-il)-2-{(2R)-2- istem 10'a göre bilesik veya bunun bir tuzudur. 10,a göre bilesik veya bunun bir tuzudur. 13. istem 1'e göre bilesigi veya bunun bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren birfarmasötik bilesimdir. 14.Viseral agri, inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri ve fibromiyaljiden 5 olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik istem 13ie göre farmasötik bilesimdir. 15.Viseral agri, inflamatuar agri, osteoartrit agrisi, nöropatik agri ve fibromiyaljiden olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesinde 10 kullanima yönelik istem 1'e göre bilesik veya bunun bir tuzudur.