BR112015030533B1 - Compostos de benzotiofeno, composição farmacêutica e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE BENZOTIOFENO A presente invenção refere-se a um composto que é útil como um ativador de canal IK1. Como um resultado dos estudos sobre o ativador de canal IK1, os presentes inventores concluíram que o composto de benzotiofeno mostra eficácia na dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia, completando assim a invenção. Um composto da invenção tem um efeito de ativação do canal IK1, e pode também ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia. Em adição, o ativador de canal IK1 pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, e fibromialgia.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001]A presente invenção refere-se a um composto de benzotiofeno útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para o tratamento de dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia. Além disso, a invenção refere-se a um agente para prevenir e/ou tratar dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia ou compreendendo um ativador dos canais de potássio ativados por cálcio de condutância intermediária (em seguida chamado de um ativador de canal IK1).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Um canal de potássio ativado por cálcio é expresso em várias células de animais, e desempenha um papel importante na regulação das funções celulares. Ou seja, o canal de potássio ativado por cálcio realiza excreção de potássio através da abertura do canal em resposta a um aumento no cálcio intracelular em células excitáveis e não excitáveis, e regula os potenciais de membrana induzindo pós- hiperpolarização. O canal de potássio ativado por cálcio é classificado como um canal de grande condutância (BK), um canal de pequena condutância (SK), e um canal de condutância intermediária (IK). Nesses canais, confirmou-se que o canal IK é expresso em linfócitos, glóbulos vermelhos, fibroblastos, células endoteliais vasculares, epitélios das vias respiratórias, um trato gastrointestinal, nervos periféricos, gânglios da raiz dorsal, e similares, e foi sugerido que o canal IK está envolvido em doenças que têm por alvo esses canais (Current Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 14, pág. 1437 a 1457). Além disso, a partir do fato de ter sido relatado que o abridor duplo IK1/SK melhora a hipersensibilidade visceral e função intestinal anormal (Gastroenterology, 2008, vol. 134, Edição 4, Suplemento 1, p. A-544, T1386), uma possibilidade para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS) foi sugerida.

[003]Por outro lado, há um relatório de que o canal IK1 é expresso no sistema nervoso sensorial, mas não existe qualquer alteração no nível de expressão em um modelo de dor neuropática e em um modelo de dor inflamatória (Neuroscience, 2005, vol. 131, pág. 161 a 175) e um relatório que o IK1 está envolvido na ação analgésica de um agonista PPAR (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006. vol. 319, p. 1051 a 1061). No entanto, um certo ponto de vista não foi obtido para a relação entre o canal IK1 e um distúrbio de dor. Ademais, não houve qualquer relato de que o ativador de canal IK1 é eficaz na dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia, utilizando modelos animais da doença.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem resolvidos pela invenção

[004]A invenção fornece um novo composto que é útil como um ingrediente ativo de um medicamento, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

[005]Em adição, a invenção refere-se a um agente para prevenir ou tratar dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia compreendendo um ativador de canal IK1.

Meios para resolver os problemas

[006]Os presentes inventores realizaram estudos intensivos em ativadores de canal IK1, e como um resultado, eles concluíram que o composto de benzotiofeno da invenção tem excelentes efeitos, completando assim a presente invenção.

[007]Isto é, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal desse, e uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Fórmula Química 1

[008](Na fórmula,

[009]X é -O-, -CH2-, -NH-, ou -N(alquila inferior) -,

[010]n é um número inteiro de 1 a 3,

[011]R1 é -H, halogênio, ou alquila inferior,

[012]R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são -H, halogênio, alquila inferior, ou halo-alquila inferior,

[013]R4 é -H ou -Lk-NH-R0,

[014]Lk é alquileno inferior ou uma ligação,

[015]R0 é alquila inferior, -alquileno inferior-OH, ou cicloalquila,

[016]uma vez que em um caso em que R4 é -H, X é -N (alquila inferior) - e

[017]R5 é -H ou alquila inferior).

[018][Em adição, a menos que especificado de outra forma, quando os símbolos em uma certa fórmula química na presente especificação também são usados em outra fórmula química, o mesmo símbolo é o mesmo significado.

[019]Ademais, concluiu-se por meio de ensaios farmacológicos usando modelos animais da doença que um canal ativador IK1 é eficaz para a dor inflamatória, dor neuropática, dor de osteoartrite, ou fibromialgia, completando assim a presente invenção.

[020]Isto é, a presente invenção refere-se a um agente para prevenir e/ou tratar dor inflamatória, dor neuropática, dor de osteoartrite, ou fibromialgia compreendendo um ativador de canal IK1 como um ingrediente ativo.

[021]Ademais, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia compreendendo um composto de fórmula (I) ou seu sal.

[022]Enquanto isso, a composição farmacêutica inclui um agente para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia compreendendo um composto de fórmula (I) ou seu sal.

Ademais, a presente invenção refere-se:

[023](1) ao uso de um composto da fórmula (I) ou seu sal para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia;

[024](2) ao uso de um composto da fórmula (I) ou seu sal para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia;

[025](3) a um composto da fórmula (I) ou seu sal para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia; e

[026](4) a um método para tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou seu sal a um sujeito.

[027]Enquanto isso, o termo “sujeito” é um ser humano ou outro animal com necessidade de prevenção ou tratamento do mesmo, e de acordo com uma certa modalidade, um ser humano em necessidade de prevenção ou tratamento.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[028]Um composto da fórmula (I) ou seu sal tem um efeito de ativação do canal IK1, e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

[029]Em adição, o ativador de canal IK1 também pode ser utilizado como um agente para prevenir e/ou tratar dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[030]Em seguida, a invenção será descrita em detalhes.

[031]Na presente especificação, a “alquila inferior” é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (também chamado de C1-6 alquila; o número de carbonos é aqui referido da mesma maneira.), e seus exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, n-pentila, n-hexila, e similares. Em outra modalidade, a alquila inferior é C1-4 alquila, em uma modalidade adicional, a alquila inferior é metila, etila, n-propila ou ter-butila, em ainda outra modalidade, a alquila inferior é metila, ainda em outra modalidade, a alquila inferior é alquila linear ou ramificada tem 4 átomos de carbono (C4 alquila), e em ainda uma modalidade adicional, a alquila inferior é ter-butila.

[032]Na especificação, a “halo-alquila inferior” é uma alquila inferior substituída com 1 a 5 átomos de halogênio. Em outra modalidade, a halo-alquila inferior é alquila inferior substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, e em outra modalidade, a halo-alquila inferior é -CF3.

[033][Na especificação, o “alquileno inferior” é um C1-6 alquileno linear ou ramificado, e seus exemplos incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metil metileno, etil etileno, 1,2-dimetil etileno, 1,1,2,2-tetrametil etileno, e similares. Em outra modalidade, o alquileno inferior é C1-4 alquileno, em uma modalidade adicional, o alquileno inferior é C4 alquileno, e em ainda outra modalidade adicional, o alquileno inferior é metileno. Na especificação, “halogênio” significa F, Cl, Br, ou I.

[034]Na especificação, a “cicloalquila” é um grupo de anel hidrocarboneto saturado tendo 3 a 10 átomos de carbono (C3-10), e pode ter uma ponte. Sues exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, adamantila e similares. Em outra modalidade, a cicloalquila é cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono (C3-8 cicloalquila), e em uma modalidade adicional, a cicloalquila é ciclobutila.

[035]As modalidades da invenção são mostradas abaixo.

[036](1) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R1 é -H, -F, ou -CH3, em outra modalidade, R1 é -H ou alquila inferior, em outra modalidade, R1 é - H ou CH3, em ainda outra modalidade, R1 é -H, em ainda outra modalidade, R1 é halogênio, em ainda outra modalidade, R1 é -F, em ainda outra modalidade, R1 é alquila inferior, e em ainda outra modalidade adicional, R1 é -CH3.

[037](2) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R2 é -H ou halogênio, em outra modalidade, R2 é -H, -F, ou -Cl, em outra modalidade, R2 é -H, em ainda outra modalidade, R2 é halogênio, e em ainda outra modalidade, R2 é -F ou -Cl.

[038](3) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R3 é um halogênio ou halo-alquila inferior, em outra modalidade, R3 é -F, -Cl, ou -CF3, em outra modalidade, R3 é halogênio, em ainda uma modalidade adicional, R3 é -F ou -Cl, em ainda outra modalidade, R3 é -Cl, em ainda outra modalidade, R3 é uma halo-alquila inferior, e em ainda outra modalidade, R3 é -CF3.

[039](4) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R4 é -Lk-NH-R0.

[040](5) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que Lk é um alquileno inferior, em outra modalidade, Lk é um C1-4 alquileno, e em outra modalidade, Lk é - CH2-.

[041](6) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R0 é C4 alquila, -C4 alquileno-OH ou C3-8 cicloalquila, em outra modalidade, R0 é C3-8 cicloalquila, em ainda outra modalidade, R0 é ciclobutila, em ainda outra modalidade, R0 é C4 alquila, e ainda em outra modalidade, R0 é ter-butila.

[042](7) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R5 é -H ou -CH3, e em outra modalidade, R5 é -H.

[043](8) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que X é -O- ou -CH2-, em outra modalidade, X é -O-, e em uma outra modalidade, X é -CH2-.

[044](9) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que n é 2.

[045](10) Um composto da fórmula (I) e seu sal, que é uma combinação de duas ou mais das modalidades como descrito em (1) a (9).

[046]Em adição, exemplos específicos da combinação em (10) incluem as seguintes modalidades.

[047](11) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R1 é alquila inferior, R2 é -H, R3 é halogênio, R4 é -Lk-NH-R0, Lk é -CH2-, R0 é C3-8 cicloalquila, R5 é -H, X é -O-, e n é 2.

[048](12) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R1 é -H, R2 é um halogêneo, R3 é uma halo-alquila inferior, R4 é -Lk-NH-R0, Lk é -CH2-, R0 é C3-8 cicloalquila, R5 é -H, X é -O-, e n é 2.

[049](13) Um composto da fórmula (I) e seu sal, em que R1 é alquila inferior, R2 é halogênio, R3 é halogênio, R4 é -Lk-NH-R0, Lk é -CH2-, R0 é C3-8 cicloalquila, R5 é -H, X é -O-, e n é 2.

[050]Em adição, exemplos de outras modalidades específicas da combinação em (10) incluem o seguinte (a) a (f).

[051](a) Um composto de fórmula (I) e seu sal, em que R4 é -Lk-NH-R0.

[052](b) O composto de (a) e seu sal, em que X é -O- ou -CH2-.

[053](c) O composto de (b), e seu sal, em que n é 2.

[054](d) O composto de (c) e seu sal, em que Lk é -CH2-.

[055](e) O composto de (d) e seu sal, em que R5 é -H.

[056](f) O composto de (e) e seu sal, em que R0 é C4 alquila, C4 alquileno-OH, ou C3-8 cicloalquila.

[057]Exemplos de modalidades dos compostos específicos incluídos na invenção incluem os seguintes compostos e seus sais:

[058]Ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil] morfolin-4-il}benzoico,

[059]Ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino) metil]morfolin-4-il}benzoico,

[060]Ácido 2-{(3R)-3-[(ter-butilamino)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-3-il]benzoico,

[061]Ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ou

[062]Ácido 5-(6-cloro-5-(fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico.

[063]Exemplos de outras modalidades dos compostos específicos incluídos na invenção incluem os seguintes compostos e seus sais:

[064]Bromidrato de ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico,

[065]Cloridrato de ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico,

[066]Cloridrato de ácido 2-{(3R)-3-[(ter-butilamino)metil]piperidin-1-il}-5-[6- (trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]benzoico,

[067]Cloridrato de ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2- {(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ou

[068]Cloridrato de ácido 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2- {(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico.

[069]Os compostos da fórmula (I) podem estar presentes como isômeros geométricos dependendo dos tipos de seus substituintes. Na presente especificação, mesmo nos casos em que os compostos de fórmula (I) aparecem em apenas uma forma de isômero, a invenção abrange outros isômeros e também abrange isômeros separados ou misturas dos mesmos.

[070]Em adição, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial e, isômeros ópticos baseados no mesmo podem estar presentes. A invenção também inclui um isômero óptico separado do composto da fórmula (I) ou sua mistura.

[071]Ademais, a invenção também abrange um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pró- fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, ou similares, por solvólise ou sob condições fisiológicas. Como o grupo de formação do pró- fármaco, os grupos descritos em Prog. Med., 1985, vol. 5, pág. 2157 a 2161, e “Pharmaceutical Research and Development, Drug Design” (Hirokawa Publishing Company), 1990, vol. 7, pág. 163 a 198 podem ser exemplificados.

[072]Em adição, os sais do composto da fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), e o composto da fórmula (I) pode formar um sal com adição de ácido ou um sal com uma base dependendo dos tipos de seus substituintes. Exemplos específicos do sal incluem os sais com adição de ácido de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluoil tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e similares, sais de bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, e similares, e bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e similares, sais de vários aminoácidos, tais como acetil leucina, e similares e derivados de aminoácidos, sal de amônio, e similares.

[073]Ademais, a invenção também abrange vários hidratos ou solvatos do composto da fórmula (I) ou seu sal, e substâncias de polimorfismo cristalino. Além disso, a invenção também abrange os compostos marcados com diversos isótopos radioativos ou não radioativos.

(Método de Preparação)

[074]O composto da fórmula (I) e seu sal podem ser preparados através da aplicação de vários métodos de síntese conhecidos, utilizando as características com base na estrutura de base dos mesmos ou dos tipos de substituintes. Nesse momento, pode ser eficaz em uma tecnologia de preparação que o grupo funcional é substituído com um grupo de proteção apropriado (grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional) no estágio a partir de um material de partida até um intermediário dependendo dos tipos de grupos funcionais. Como tal grupo de proteção, os grupos de proteção descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)” escrito por P.G.M. Wuts e T.W. Greene podem ser exemplificados, e esses podem ser adequadamente selecionados e utilizados de acordo com as condições de reação. Em tal método, em primeiro lugar, o grupo de proteção é introduzido, uma reação é executada, e o grupo e proteção é removido, se necessário. Ao fazer isso, é possível obter um composto desejado.

[075]Em adição, o pró-fármaco do composto da fórmula (I) pode ser preparado executando-se adicionalmente uma reação através da introdução de um grupo específico no estágio a partir de um material de partida para um intermediário da mesma maneira que a do grupo de proteção descrito acima, ou, utilizando o composto obtido de fórmula (I). A reação pode ser executada através da aplicação de métodos conhecidos pelos versados na técnica, tais como esterificação geral, amidação, desidratação, ou similares.

[076]Em seguida, os métodos de preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos métodos de preparação também pode ser executado com relação às referências descritas na descrição. Ademais, o método de preparação da invenção não está limitado aos exemplos descritos abaixo.

[077][Fórmula química 2]

[078](Na fórmula, Hal representa Cl, Br, ou I.)

[079]O composto da fórmula (I) inclui (i) o composto da fórmula (I), em que R5 é alquila inferior (em seguida chamada de um composto de fórmula (I-1)), e (ii) o composto da fórmula (I), em que R5 é -H (em seguida chamado de um composto de fórmula (I-2)). Cada método de preparação geral será descrito abaixo.

[080](i) O composto da fórmula (I-1) pode ser preparado a partir dos compostos (A) e (B). A reação é um assim chamado acoplamento de Suzuki, em que o composto (I) é preparado através da reação de um composto de ácido borônico (A) e do composto (B). A reação pode ser executada na ausência de um solvente, ou um solvente que é inerte à reação, tal como hidrocarbonetos aromáticos incluindo tolueno, xileno e similares, éteres incluindo Et2O, THF, DME, dioxano, e similares, hidrocarbonetos halogenados incluindo DCM, DCE, clorofórmio, e similares, e solventes apróticos incluindo DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN, e similares, e sob aquecimento ao refluxo a partir da temperatura ambiente. A reação é executada na presença de paládio, um ligando de fosfina, e uma base de metal. Como o paládio, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2dba3, e similares podem ser utilizados. Como o ligando de fosfina, BINAP, DPPF, PPh3, P(But)3 e similares podem ser utilizados. Como a base de metal, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOBut, K3PO4 e similares podem ser utilizados.

[081](ii) O composto de fórmula (I-2) pode ser preparado por desalquilação de R5 do composto de fórmula (I-1). Por exemplo, a desalquilação é uma hidrólise e similares. No caso de uma hidrólise alcalina, as bases de metal, tais como NaOH, KOH, Na2CO3, Cs2CO3, e similares podem ser utilizadas. No caso de uma hidrólise ácida, ácido clorídrico e outros similares podem ser utilizados. Em ambos os casos, a temperatura de reação é desde sob arrefecimento com gelo a sob a condição de refluxo, e é possível executar a reação sob condições nas quais um substrato não se decompõe. Como um solvente, álcoois tais como MeOH, EtOH e similares, solventes apróticos tais como DMF, DMSO, e similares, água ou solventes mistos desses podem ser utilizados.

[082](Síntese de Material de Partida 1)

[083][Fórmula química 3]

[084]O composto de partida (A) pode ser obtido por uma reação de um composto (1) e compostos de ácido bórico tais como triisopropil borato e similares.

[085]Na reação, o composto (1) e um composto de ácido bórico tal como triisopropil borato e similares são misturados em quantidades equivalentes, ou qualquer um dos mesmos em uma quantidade em excesso, um reagente de organolítio, tal como nBuLi e similares, é adicionado à mistura, sob arrefecimento preferencialmente em uma faixa de -78° C a 0° C, e o produto resultante é agitado em um solvente que é inerte à reação ou na ausência de um solvente geralmente a partir de uma temperatura baixa até a temperatura ambiente, preferencialmente 0° C a 30° C, por 0,1 hora a 5 dias. Exemplos do solvente utilizado na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos tais como hexano e similares, e éteres tais como Et2O, THF e similares, contanto que o solvente não interfira na reação.

[086](Síntese de Material de Partida 2)

[087][Fórmula química 4]

[088]O composto de partida (B) pode ser obtido através de uma reação de um composto (2) e um composto (3).

[089]Na reação, o composto (2) e o composto (3) são misturados em quantidades equivalentes, ou qualquer um dos mesmos em uma quantidade em excesso, e a mistura é agitada em um solvente que é inerte à reação ou na ausência de um solvente, geralmente por 0,1 hora a 5 dias desde arrefecimento até aquecimento a refluxo, preferencialmente de 0° C até 80° C. Exemplos do solvente utilizado na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN, e seus solventes misturados. Quando a reação é executada na presença de uma base orgânica tal como TEA, DIPEA, e similares, ou na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3, KOH, e similares, este caso pode ser vantajoso em termos do bom andamento da reação.

[090][Referências]

[091]S.R. Sandler e W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2a edição, vol. 1, Academic Press Inc., 1991

[092]“Courses in Experimental Chemistry” (5a edição) editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd.)

[093](Síntese de Material de Partida 3)

[094][Fórmula química 5]

[095](Na fórmula, Lv representa halogênio, -OMs, -OTs ou similares).

[096]Um composto (B-1), que é uma modalidade do composto de partida (B), é obtido através da conversão de um composto (4), que é obtido através da reação do composto (2) e de um composto (3-1), em um composto (5) e em seguida através de reação com um composto (6). O composto (4) é obtido a partir do composto (2) e do composto (3-1) do mesmo modo que descrito na Síntese de Material de Partida 2 descrita acima. O composto (5) é obtido através da conversão de um grupo OH do composto (4) em um grupo de saída tal como halogênio, -OMs, -OTs, ou 14 similares, utilizando métodos usuais (“Courses in Experimental Chemistry” (5a edição) editado por The Chemical Society of Japan, vol. (2005) (Maruzen Co., Ltd.)). Em uma etapa final, o composto (B-1) é obtido através da reação do composto (5) e do composto (6), utilizando as mesmas condições da Síntese de Material de Partida 2 descrita acima.

[097]O composto da fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre, seu sal, um hidrato, um solvato, ou uma substância de polimorfismo cristalino. O sal do composto da fórmula (I) pode ser preparado por uma reação de formação de sal comum.

[098]O isolamento e a purificação são realizados aplicando-se operações químicas usuais tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracionada, e similares.

[099]Vários isômeros podem ser preparados através da seleção de um composto de partida apropriado, ou podem ser separados utilizando uma diferença em propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos são obtidos por métodos de resolução óptica gerais (por exemplo, cristalização fracionada levando a um sal diastereomérico com uma base opticamente ativa ou com um ácido, ou cromatografia utilizando uma coluna quiral ou similares) de uma mistura racêmica, e podem também ser preparados a partir de um composto de partida opticamente ativo adequado.

[0100]A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada pelos seguintes testes.

[0101]Ademais, nos Exemplos de Teste 2 a 6, uma suspensão de metil celulose a 0,5% foi utilizada como um fármaco de teste.

[0102]Exemplo de Teste 1: Teste de medição de atividade de abertura de canal IK1

[0103]As células ((1) células T84 (que são conhecidas como células que expressam o canal IK1) ou (2) células que expressam o canal IK1 humano (transgene: NM_002250.2, células em uso: CHO dhfr)) foram semeadas uma microplaca com 384 cavidades como sendo 12000 células/cavidade. Após incubação durante a noite, o meio foi aspirado, e 20 μL de Reagente de Ensaio Potencial de Membrana FLIPR (kit de ensaio de potencial de Membrana FLIPR, fabricado por Molecular Devices LLC) foram adicionados ao meio, seguido por incubação à temperatura ambiente por 1 hora. A intensidade de fluorescência foi medida a 530 nm/590 nm, que foi definida como um pré-valor. 20 μL de uma solução tampão contendo um fármaco de teste (que contém ácido plurônico a 0,01% e 20 mM de Hepes-NaOH (pH 7,4); CHAPS a 0,2% em HBSS) foram adicionados, seguidos por incubação à temperatura ambiente durante 1 hora, e um pós-valor foi medido. A atividade do fármaco de teste foi determinada a partir dos valores relativos onde o tratamento com NS-309 (6,7-dicloro- 1 H-indol-2,3-diona 3-oxima, fabricado por Sigma-Aldrich Co., LLC; 0,2 μM; solução de DMSO) foi definido como 100%, e o tratamento com DMSO foi definido como 0%. O valor de atividade (%) em cada concentração foi representado graficamente contra a concentração do fármaco de teste, e o valor de EC50 foi calculado por um método de regressão logística.

[0104]Os valores de EC50 de uma ação de abertura de canal IK1 dos vários compostos de Exemplo representativos da invenção são mostrados na seguinte Tabela (na tabela, No. significa um número, e Ex significa um número de Composto do Exemplo. O mesmo se aplica daqui em diante). A Tabela 1 mostra os resultados quando usando as células T84, e a Tabela 2 mostra os resultados quando usando células expressando o canal IK1 humano (transgene: NM_002250.2, células em uso: CHO dhfr). Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou-se que houve uma diferença significativa.

[0105]Tabela 1

[0106]Tabela 2

[0107]Exemplo de Teste 2: Efeito sobre a dor abdominal por distensão colorretal em ratos

[0108]Depois de ratos machos Wistar (CLEA Japan, Inc.) serem anestesiados com isoflurano, um balão foi inserido no cólon. Após o despertar, o fármaco de teste foi administrado oralmente, e, após 1 hora, a dor abdominal induzida pela expansão do balão foi medida como um indicador de um comportamento de flexão abdominal. Cada estímulo (15, 30, 45, 60 mmHg) foi realizado repetidamente durante 5 minutos em intervalos de 5 minutos. Um teste de diferença significativo de um grupo de solvente e um grupo de fármaco de teste foi realizado em comparação entre os grupos utilizando o teste t de Student ou o teste de comparação múltipla de Dunnett. Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou-se que houve uma diferença significativa.

[0109]A eficácia no teste de dor abdominal por distensão colorretal em ratos dos vários compostos de Exemplo representativos da invenção é mostrada na Tabela seguinte (na tabela, MED significa uma dose mínima eficaz. O mesmo aplica-se em seguida). Cada composto de Exemplo Ex10 ou Ex18 exibiu atividade significativa em cada dose mostrada na seguinte Tabela.

[0110]Tabela 3

[0111]Exemplo de Teste 3: Efeito inibidor sobre a distribuição de peso do membro posterior em ratos com artrite induzida por adjuvante

[0112]Este modelo é um modelo para estudar a dor inflamatória. 50 μL de Mycobacterium tuberculosis morto H37Ra (fabricado por DIFCO Laboratories) suspensos em uma parafina líquida foram administrados subcutaneamente na almofada da pata do membro posterior direito de um rato Lewis do sexo feminino (fornecido por Charles River Laboratories, Japão), de modo a ser 10 mg/mL. No dia seguinte, o solvente ou o fármaco de teste foi administrado por via oral. Depois de 1 ou 2 horas, a distribuição de peso entre os membros traseiros esquerdo e direito foi medida usando um Testador de Incapacitância (fabricado por Linton Instrumentation). Um teste de diferença significativa de um grupo de solvente e um grupo de fármaco de teste foi realizado em comparação entre os grupos usando o teste t de Student ou o teste de comparação múltipla de Dunnett. Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou-se que houve uma diferença significativa.

[0113]A eficácia no teste de rato com artrite induzida por adjuvante dos vários compostos de Exemplo representativos da invenção é mostrada na seguinte Tabela. Cada composto de Exemplo Ex10, Ex11, Ex14 ou Ex18 exibiram atividade significativa em cada dose mostrada na seguinte Tabela.

[0114]Tabela 4

[0115]Exemplo de Teste 4: Efeito inibidor sobre a distribuição de peso do membro posterior no modelo de osteoartrite induzida por monoiodo acetato

[0116]Este modelo é um modelo de osteoartrite, e a ação à dor de osteoartrite pode ser avaliada utilizando o modelo. Este teste foi realizado com base em The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, vol. 334, p. 955 a 963. Sob anestesia de isoflurano, 1 mg/sítio de solução de monoiodo acetato (em seguida chamado de MIA) (fabricada por Sigma-Aldrich Co., LLC) foi administrado isoladamente na cavidade articular do joelho direito de ratos SD machos (fornecidos por Charles River Laboratories, Japão). MIA foi dissolvido em solução salina fisiológica, e 50 μL desse foram administrados usando uma agulha de calibre 27 X 0,5 polegadas. Três (3) semanas após a administração de MIA, o solvente ou o fármaco de teste foi administrado por via oral. Depois de 1 ou 2 horas, a distribuição de peso entre o membro posterior esquerdo e direito foi medida usando um Testador de Incapacitância (fabricado por Linton Instrumentation). Um teste de diferença significativa de um grupo de solvente e um grupo de fármaco de teste foi realizado em comparação entre os grupos de teste t de Student ou o teste de comparação múltipla de Dunnett. Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou-se que houve uma diferença significativa.

[0117]A eficácia com relação a um modelo de osteoartrite induzida por monoiodo acetato dos vários compostos de Exemplo representativos da invenção é mostrada na seguinte Tabela. Cada composto de Exemplo Ex10, Ex11, Ex14 ou Ex18 exibiu atividade significativa em cada dose mostrada na seguinte Tabela.

[0118]Tabela 5

[0119]Exemplo de Teste 5: Efeito no valor limite de sensibilidade no modelo de mialgia induzida por reserpina

[0120]Este modelo é um modelo que imita uma doença fibromialgia. Este teste foi realizado com base em Pain, 2009, vol. 146, pág. 26 a 33. A reserpina (1 mg/kg) foi administrada por via subcutânea em ratos SD machos (fornecidos por Japan SLC, Inc., Japão), uma vez ao dia durante 3 dias. Após 5 dias, o solvente ou o fármaco de teste foi administrado por via oral. Depois de 2 horas, um valor limite de sensibilidade foi medido usando equipamento de Randall-Selitto (fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd.) em um músculo gastrocnêmio. Um teste de diferença significativa de um grupo de solvente e um grupo administrado com fármaco de teste foi realizado em comparação entre os grupos usando o teste t de Student ou o teste de comparação múltipla de Dunnett. Aqui, um valor obtido através da administração do solvente para um rato normal ao qual reserpina não foi administrada foi definido como 100%, e um valor do grupo de reserpina no qual o solvente foi administrado foi definido como 0%. Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou-se que houve uma diferença significativa.

[0121]Como um resultado, um composto de Exemplo 10 (Ex10) representativo da presente invenção mostrou uma taxa de aprimoramento superior a 50% em uma dose de 1 mg/kg. Este resultado foi uma atividade significativa.

[0122]Exemplo de Teste 6: Ação de valor limite de sensibilidade em ratos vagotomizados

[0123]Relatou-se que este modelo é um modelo que apresenta sintomas tais como fibromialgia. O modelo foi feito com base em Neuroscience, 2009, vol. 164, p. 1252 a 1262. Os ratos SD machos (fornecidos por Japan SLC, Inc, Japão) foram anestesiados com somnopentil, em seguida raspado próximo a um xifisterno. A incisão foi realizada ao longo da linha média a partir do xifisterno à cauda. O estômago e esôfago sob um diafragma foram expostos, e os nervos vagos em ambos os lados do esôfago foram seccionados. Músculo e pele foram suturados em ordem. 1 a 3 semanas após a cirurgia, um decréscimo no valor limite de sensibilidade foi confirmado. O solvente ou o fármaco de teste foi administrado oralmente, e após 2 horas, o valor limite de sensibilidade foi medido usando equipamento de Randall- Selitto (fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd.) em um músculo gastrocnêmio. Um teste de diferença significativo de um grupo de solvente e de um grupo de fármaco de teste foi realizado em comparação entre os grupos usando teste t de Student ou o teste de comparação múltipla de Dunnett. Com P < 0,05 em cada ensaio, determinou- se que houve uma diferença significativa.

[0124]A eficácia de vários compostos de Exemplo representativos da invenção é mostrada na seguinte Tabela como uma taxa de aprimoramento quando um valor de um grupo no qual o solvente foi administrado a um grupo de cirurgia simulada foi definido como 100%, e um valor de um grupo em que o solvente foi administrado a um grupo de cirurgia foi definido como 0%. Cada composto de Exemplo Ex10, Ex14, Ex15 ou Ex18 exibiu atividade significativa em cada dose mostrada na seguinte Tabela.

[0125]Tabela 6

[0126]A partir dos resultados dos testes acima, confirmou-se que vários compostos com a fórmula representativa (I) ou os sais dos mesmos mostram a atividade de abertura do canal IK1. Portanto, foi mostrado que os compostos da invenção têm a atividade de abertura do canal IK1, isto é, o efeito de ativação de canal IK1.

[0127]Em adição, a partir dos resultados dos testes acima, concluiu-se que o composto da fórmula (I) ou o seu sal demonstra a eficácia em termos do efeito na dor abdominal por distensão colorretal em ratos, o efeito inibidor sobre a distribuição de peso do membro posterior de ratos com artrite induzida por adjuvante, o efeito inibidor sobre a distribuição de peso do membro posterior no modelo de osteoartrite induzida por monoiodo acetato, o efeito sobre o valor limite de sensibilidade no modelo de mialgia induzida pela reserpina, e o valor limite de sensibilidade em um rato vagotomizado. Por conseguinte, o composto da fórmula (I) ou seu sal pode ser utilizado na prevenção e/ou tratamento de dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia. Aqui, a dor visceral, como certas modalidades, é um sintoma de IBS (dor abdominal). Além disso, a dor é dor de osteoartrite devido a uma osteoartrite.

[0128]Ademais, a partir dos resultados dos testes acima, concluiu-se que o ativador de canal IK1 também pode ser usado para a prevenção e/ou tratamento de dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

[0129]Uma composição farmacêutica contendo um, dois ou mais tipos do composto de fórmula (I) ou seu sal como um ingrediente ativo podem ser preparados utilizando excipientes que são geralmente utilizados na técnica, isto é, excipientes para a preparação de produtos farmacêuticos, carreadores para preparação farmacêutica, e similares de acordo com os métodos geralmente utilizados.

[0130]A administração pode ser conseguida ou por administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, e similares, ou por injeções de administração parentérica, tais como injeções intra-articulares, intravenosas, ou intramusculares, e similares, supositórios, soluções oftálmicas, pomadas para os olhos, preparações líquidas transdérmicas, pomadas, emplastros transdérmicos, preparações líquidas transmucosa, emplastros transmucosa, inaladores, e similares.

[0131]A composição sólida para uso na administração oral de acordo com a presente invenção é utilizada na forma de comprimidos, pós, grânulos, ou similares. Em tal composição sólida, um ou mais ingrediente(s) ativo(s) são misturados com ao menos um excipiente inerte. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente desintegrante, um agente estabilizante, ou um agente de auxílio de solubilização. Se necessário, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou uma película de uma substância de revestimento gástrica ou entérica.

[0132]A composição líquida para administração oral contém emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou similares, e também contém diluentes inertes geralmente utilizados, por exemplo, água purificada ou EtOH. Em adição ao diluente inerte, a composição líquida pode também conter agentes auxiliares, tais como um agente auxiliar de solubilização, um agente umectante, e um agente de suspensão, adoçantes, flavorizantes, aromáticos e antissépticos.

[0133]As injeções para administração parentérica incluem preparações de solução estéril aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem álcoois tais como o EtOH. Tal composição pode ainda conter um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente umectante, um agente emulsificante, um agente dispersante, um agente estabilizante, um agente de auxílio de solubilizante. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, blendagem de um bactericida, ou irradiação. Em adição, estes também podem ser utilizados através da preparação de uma composição sólida estéril, e dissolvendo-os ou suspendendo-os em água estéril ou solvente estéril para injeção antes de sua utilização.

[0134]O agente para uso externo inclui pomadas, emplastros, cremes, geleias, emplastros, aspersões, loções, gotas para os olhos, pomadas para os olhos, e similares. Os agentes contêm bases para pomadas geralmente usadas, bases para loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, e similares.

[0135]Como os agentes transmucosa tais como um inalador, um agente transnasal, e similares, aqueles na forma de um estado sólido, líquido, ou semissólido são utilizados, e podem ser preparados de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido, e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente espessante, ou similares podem ser adequadamente adicionados a esse. Para a sua administração, um dispositivo adequado para inalação ou aspiração pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo convencionalmente conhecido ou aspersor, tal como um dispositivo de inalação de administração medida, e similares. Um inalador de pó seco ou similar pode ser para administração única ou múltipla, e um pó seco ou uma cápsula contendo pó pode ser usado. Alternativamente, esse pode estar em uma forma tal como um aspersor de aerossol pressurizado que utiliza um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono, e similares, ou outras formas.

[0136]Em administração oral, a dose diária é geralmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferencialmente 0,01 a 30 mg/kg, e mais preferencialmente de 0,01 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada em uma única porção ou em 2 a 4 porções divididas. No caso da administração intravenosa, a dose diária é administrada adequadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes por dia. Em adição, um agente transmucosa é administrado em uma dose de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é decidida de forma apropriada em resposta ao caso individual, levando os sintomas, a idade e o sexo e similares em consideração.

[0137]Embora variando dependendo das vias de administração, formas de dosagem, sítios de administração, ou os tipos de excipientes e aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém 0,01 a 100% em peso, e em uma certa modalidade, 0,01 a 50% em peso de um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou seu sal, que é um ingrediente ativo.

[0138]O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes para o tratamento ou prevenção de doenças para as quais o composto da fórmula (I) é considerado como sendo eficaz. No uso combinado, a coadministração ou administração separada em sucessão podem ser realizadas, ou a administração pode ser realizada em um intervalo de tempo desejado. As preparações a serem coadministradas podem ser uma blenda ou podem ser preparadas individualmente.

Exemplos

[0139]Em seguida, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) serão descritos em mais detalhes com relação aos Exemplos. Ademais, a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos como descrito abaixo. Em adição, os métodos de preparação dos compostos de partida são mostrados nos Exemplos de Preparação, e os métodos de preparação do composto da fórmula (I) estão mostrados nos Exemplos. Em adição, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) não estão limitados aos métodos de preparação dos Exemplos específicos como abaixo, mas o composto de fórmula (I) pode ser preparado através de qualquer combinação dos métodos de preparação ou dos métodos que estão evidentes para um versado na técnica.

[0140]Em adição, as seguintes abreviaturas são utilizadas nos Exemplos, Exemplos de Preparação, Tabelas abaixo, e na especificação.

[0141]AIBN: 2,2’-azobisisobutironitrilo, salmoura: salmoura saturada, BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)dimetilamônio]-1- propanossulfonato, DCE: dicloroetano, DCM: diclorometano, DIPEA: di- isopropiletilamina, DME: 1,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DPPF: 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno, Et2O: dietil éter, EtOAc: etil acetato, EtOH: etanol, HBSS: solução de sal equilibrada de Hanks, Hepes: 4-(2- hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico, Hepes-NaOH (pH 7,4): solução aquosa de Hepes cujo pH é ajustado para pH 7,4 com NaOH, KOBut: ter-butóxido de potássio, MED: dose mínima eficaz, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnésio anidro, Na2SO4: sulfato de sódio anidro, NaOBut: ter-butóxido de sódio, Pd(OAc)2: acetato de paládio (II), Pd2dba3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), Pd (PPh3)4: tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0), P(But)3: tri-ter-butilfosfina, PPh3: trifenilfosfina, nBuLi: n- butil lítio, TEA: trietilamina, THF: tetra-hidrofurano, e coluna de gel de sílica: cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0142]-OMs: Metanossulfoniloxi, e -OTs: p-toluenossulfoniloxi.

[0143]No.: número, Pr: número do composto do Exemplo de Preparação, Ex: número do composto de Exemplo, Ref: Exemplos ou Exemplos de Preparação que foram referidos (Por exemplo, no caso em que Ex10 é indicado na coluna de Ref de Ex15 na Tabela seguinte, mostra que o Composto do Exemplo 15 (Ex15) pode ser preparado da mesma maneira que descrito nos exemplos de texto do composto do Exemplo 10 (Ex10)), Dat: dados físico-químicos, Str: fórmula de estrutura química e Inf: informação de atividade opticamente e do sal do composto. (Quiral representa uma substância opticamente ativa. No caso de não ser particularmente descrito com relação ao sal, ele representa uma forma livre. Em adição, por exemplo, em um caso em que HCl é descrito nas Tabelas, ele representa um monocloridrato).

[0144]NMR (CDCI3): o valor do desvio químico δ de 1H-NMR medido em um solvente CDCI3, NMR (DMSO-d6): o valor do desvio químico δ de 1H-NMR medido em um solvente DMSO-d6, e NMR (DMSO-d6 + D2O): o valor do desvio químico δ de 1H- NMR medido através da adição de D2O em DMSO-d6.

[0145]EI: valores m/z medidos por EI-MS, ESI: valores m/z medidos por ESIMS, APCI: valores m/z medidos por APCI-MS, e APCI/ESI: valores m/z medidos por APCI e ESI ao mesmo tempo. Ademais, em um caso em que há + ou - no sufixo do ESI, + significa um valor MS medido em modo de íon positivo, e - significa um valor medido MS em um modo de íon negativo.

[0146]Em adição, por uma questão de conveniência, a concentração mol/L é expressa como M. Por exemplo, 1 M de solução aquosa de NaOH significa 1 mol/L de solução aquosa de NaOH.

[0147]A difração de raios-X em pó foi medida usando RINT-TTR II fabricado por Rigaku Corporation, sob as seguintes condições, ou seja, tubo: Cu, corrente do tubo: 300 mA, tensão do tubo: 50 kV, largura de amostragem: 0,020o, velocidade de varredura: 4o/min, comprimento de onda: 1,54056 angstrom, e faixa de ângulo de difração de medição (2θ): 2,5° a 40°.

[0148]Cada cristal é respectivamente caracterizado por um padrão de difração de raio-X em pó e na difração de raios X em pó, a distância da treliça de cristal ou padrão geral é importante na identificação do cristal devido à propriedade dos dados. Uma vez que a intensidade relativa pode variar ligeiramente dependendo da direção de crescimento do cristal, o tamanho de partícula, ou condições de medição, não é necessário interpretar estritamente.

Exemplo de Preparação 1

[0149]Uma solução de nBuLi em hexano (1,59 M, 33,6 mL) por gotejamento a uma mistura de 6-cloro-1-benzotiofeno (6,00 g) e THF (180 mL) a -78° C, seguido por agitação a -78° C durante 30 minutos. A temperatura da mistura reacional foi aumentada para -40° C, seguido por agitação durante 5 minutos, e então iodometano (10,1 g) foi adicionado a essa a -40° C. A temperatura da mistura reacional foi aumentada até a temperatura ambiente, seguida por agitação durante 12 horas. Foi adicionada água à mistura reacional em temperatura ambiente, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se assim 6-cloro-2-metil-1- benzotiofeno (6,41 g).

Exemplo de Preparação 2

[0150]Uma mistura de 6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (6,40 g), clorofórmio (100 mL), e bromo (5,88 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de Na2S2O3 a 10%, e salmoura, nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 3-bromo-6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (8,50 g).

Exemplo de Preparação 3

[0151]Uma mistura de 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno (1,57 g), ácido acético (8 ml), e N-bromossuccinimida (1,58 g) foi agitada a 60° C durante 18 horas. A mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de Na2S2O3, uma solução aquosa saturada de Na2CO3, água, e salmoura, nessa ordem, seca sobre MgSO4, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 3-bromo-6- (trifluorometil)-1-benzotiofeno (1,94 g).

Exemplo de Preparação 4

[0152]Um complexo de sulfeto de dimetil borano (12,4 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido 6-cloro-5-fluoro-1-benzotiofen-2-carboxílico (10,0 g) e THF (100 mL) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ademais, a mistura reacional foi agitada a 50° C durante 4 horas, e dioxano (50 mL) foi adicionado a essa, seguida por agitação a 80° C durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida com gelo, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim (6-cloro-5-fluoro-1- benzotiofen-2-il)metanol (3,83 g).

Exemplo de Preparação 5

[0153](6-Cloro-5-fluoro-1-benzotiofen-2-il)metanol (5,94 g) foi dissolvido em DCM (59 mL), e cloreto de tionila (4,89 g) foi adicionado a esse sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Cloreto de tionila (1,63 g) foi ainda adicionado à mistura reacional, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado EtOAc ao resíduo, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, nessa ordem, seca sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 6-cloro-2- (clorometil) -5-fluoro-1-benzotiofeno (4,93 g).

Exemplo de Preparação 6

[0154]Uma mistura de 6-cloro-2- (clorometil)-5-fluoro-1-benzotiofeno (4,93 g) e THF (47 mL) foi adicionada a uma mistura de hidreto de alumínio e lítio (1,19 g) e THF (30 mL) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e água (1,2 mL), uma solução aquosa de NaOH a 15% (1,2 mL), e água (3,6 mL) foram adicionados sob arrefecimento com gelo, nessa ordem, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O material insolúvel foi separado por filtração usando celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofeno (4,02 g).

Exemplo de Preparação 7

[0155]Uma mistura de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldeído (21,1 g), rodanina (16,7 g), acetato de sódio (39,2 g), e ácido acético (68 mL) foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente, seguida por agitação durante 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração, e seco sob pressão reduzida (34,1 g). Uma solução de NaOH (31,7 g) em água (284 mL) foi adicionada ao produto obtido (34,1 g), seguida por agitação a 80° C durante 3 horas. O ácido clorídrico concentrado (66 mL) foi adicionado à mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração (29,3 g). Uma mistura do produto obtido (29,3 g), DMSO (293 mL), e KOBut (26,2 g) foi agitada a 80° C durante a noite. Água saturada com ácido cítrico (450 mL) foi adicionada à mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzida, obtendo-se assim ácido 6-cloro-5-fluoro-1- benzotiofeno-2-carboxílico (21,9 g).

Exemplo de Preparação 8

[0156]Uma mistura de ácido 6-(trifluorometil) -1-benzotiofeno-2-carboxílico (2,17 g), cobre (0,25 g), e quinolina (8 mL) foi agitada a 200° C durante 5 horas. A mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 1 M de ácido clorídrico e salmoura, nessa ordem, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 6-(trifluorometil)-1- benzotiofeno (1,62 g).

Exemplo de Preparação 9

[0157]Uma solução de nBuLi em hexano (2,76 M; 18,6 ml) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 6-cloro-1-benzotiofeno (7,20 g) e THF (216 mL) a -78° C, seguida por agitação a -78° C durante 30 minutos. A temperatura da mistura reacional foi aumentada até -40° C, seguido por agitação durante 5 minutos, e então N-fluorobenzenossulfonimida (21,5 g) foi adicionada a -40° C. A temperatura da mistura reacional foi aumentada até a temperatura ambiente, seguida por agitação durante 12 horas. Foi adicionada água à mistura reacional em temperatura ambiente, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 6-cloro-2- fluoro-1-benzotiofeno (3,12 g).

Exemplo de Preparação 10

[0158]Uma solução de nBuLi em hexano (1,59 M; 36,7 ml) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 3-bromo-6-cloro-2-metil-1-benzotiofeno (8,48 g), triisopropilborato (11,0 g), e THF (148 mL), a -78° C sob uma atmosfera de argônio, seguido de agitação a -78° C durante 30 minutos. Após a temperatura da mistura reacional ser aumentada até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. 1 M de ácido clorídrico foi adicionado a esse, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado hexano ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração. O produto filtrado foi seco sob pressão reduzida, obtendo-se assim ácido (6-cloro-2-metil-1- benzotiofen-3-il) borônico (1,47 g).

Exemplo de Preparação 11

[0159]Uma solução de nBuLi em hexano (2,76 M; 9,1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofeno (3,11 g) e THF (62 mL) a -78° C sob uma atmosfera de argônio. Após a temperatura da mistura reacional ser aumentada até -50° C ao longo de 40 minutos, triisopropil borato (6,27 g) foi adicionado a essa, e a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente, seguida por agitação durante 12 horas. 1 M de ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente, seguido por agitação durante 15 minutos e extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura de solventes de EtOAc e hexano foi adicionada ao resíduo, e o precipitado produzido foi coletado por filtração. O produto foi coletado por filtração e foi seco sob pressão reduzida, obtendo-se assim o ácido (6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)borônico (2,81 g).

Exemplo de Preparação 12

[0160]Uma solução de cloreto de isopropil magnésio em THF (2,0 M; 27,2 ml) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 1-bromo-2-cloro-5-fluoro-4- metilbenzeno (8,10 g) e THF (55 mL) a -10° C sob uma atmosfera de argônio, seguido de agitação a -10° C durante 45 minutos. Uma mistura de iodo (18,4 g) e THF (26 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura reacional a -75° C, seguida por agitação a - 75° C durante 3 horas. Uma solução saturada de Na2S2O3 aquoso foi adicionado à mistura reacional a -75 ° C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se assim 1-cloro-4-fluoro-2-iodo-5-metilbenzeno (9,71 g).

Exemplo de Preparação 13

[0161]Metil difluoro-(fluorossulfonil)acetato (18,2 mL) e iodeto de cobre (2,74 g) foram adicionados a uma mistura de 1-cloro-4-fluoro-2-iodo-5-metilbenzeno (9,71 g) e DMF (120 mL) em temperatura ambiente, seguida por agitação a 95° C durante 3,5 horas sob uma atmosfera de argônio. EtOAc foi adicionado à mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, seguida por agitação, e o material insolúvel foi separado por filtração usando filtração através de celite. Água foi adicionada ao filtrado, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 4-fluoro-5-metil-2- cloro-1 (trifluorometil) benzeno (5,64 g).

Exemplo de Preparação 14

[0162]N-bromossuccinimida (5,19 g) e AIBN (218 mg) foram adicionados a uma mistura de 1-cloro-4-metil-5-fluoro-2- (trifluorometil) benzeno (5,64 g) e tetracloreto de carbono (85 mL) em temperatura ambiente, seguida por agitação a 80° C durante 12 horas. Após a mistura reacional ser arrefecida até a temperatura ambiente, N-bromo-succinimida (5,19 g) e AIBN (218 mg) foram ainda adicionados a essa, seguidos por agitação durante 1 dia a 80° C. Bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 foram adicionados à mistura reacional arrefecida à temperatura ambiente, e seguidos por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano), obtendo-se assim 1-(bromometil)-5-cloro-2- fluoro-4-(trifluorometil) benzeno (3,08 g).

Exemplo de Preparação 15

[0163]4-óxido de 4-metilmorfolino (2,47 g) foi adicionado a uma mistura de 1- (bromometil) -5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzeno (3,08 g) e acetonitrilo (31 mL), seguido por agitação durante 1 hora em um banho de água e ainda à temperatura ambiente durante 1 hora. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional sob arrefecimento com gelo, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim 2-fluoro-4-cloro-5 (trifluorometil) benzaldeído (1,32 g).

Exemplo de Preparação 16

[0164]Uma mistura de metil 5-bromo-2-fluorobenzoato (5,00 g), (2S)-morfolin- 2-il metanol (3,39 g), DIPEA (4,16 g), e DMSO (25 mL) foi agitada a 80° C durante 36 horas . Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida até à temperatura ambiente, seguida por extração com um solvente misto de EtOAc e Et2O. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, nessa ordem, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-bromo-2-[(2S)- 2-(hidroximetil) morfolin-4-il] benzoato (4,69 g).

Exemplo de Preparação 17

[0165]Cloreto de metanossulfonila (2,35 g) foi adicionado a uma mistura de metil 5-bromo-2-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il] benzoato (3,08 g), DCM (46 mL) e TEA (2,83 g) em temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, DMSO (15 mL) e ciclobutilamina (6,63 g) foi agitada a 60° C durante 18 horas. Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, seguida por extração com um solvente misto de EtOAc e Et2O. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, nessa ordem, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica básico (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-bromo-2- {(2R)-2-[(ciclobutilamino) metil] morfolin-4-il} benzoato (1,96 g).

Exemplo de Preparação 18

[0166]Uma mistura de ter-butil (4- [4-bromo-2- (metoxicarbonil) fenil] -1,4- diazepano-1-carboxilato) (3,00 g), MeOH (10 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M; 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se assim metil 5-bromo-2-(1,4-diazepan-1-il) benzoato (1,96 g).

Exemplo de Preparação 19

[0167]DCE (19 mL), ácido acético (364 mg), e triacetoxiboridreto de sódio (1,93 g) foram misturados com metil 5-bromo-2-(1,4-diazepan-1-il) benzoato (950 mg) nessa ordem, acetaldeído (401 mg) foi adicionado a essa, e, em seguida, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, seguido por agitação vigorosa durante 10 minutos, e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica básico (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-bromo-2-(4-etil-1,4-diazepan-1-il) benzoato (624 mg).

Exemplo de Preparação 21

[0168]Uma mistura de ácido (6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3- il)borônico (598 mg), metil 5-bromo-2-[(2S)-2-(hidroximetil) morfolin- 4-il] benzoato (577 mg), Pd (PPh3)4 (202 mg), DME (11,5 mL), e 2 M de uma solução aquosa de Na2CO3 (2,6 mL) foi agitada a 80° C durante 5 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, foi extraída com uma mistura de solventes de EtOAc e Et2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6-cloro-5- fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-(hidroximetil) morfolin-4-il] benzoato (750 mg).

Exemplo de Preparação 21-1

[0169]Uma mistura de ácido (6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il) borônico (2,40 g), 5-bromo-2 - [(2S) -2- (hidroximetil) morfolin-4-il] benzoato de metilo (2,50 g), Pd (PPh3)4 (875 mg), DME (50 mL), e 2 M de uma solução aquosa de Na2CO3 (11,4 mL) foi agitada a 80° C durante a noite sob uma atmosfera de argônio. Após a mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente ser diluída com EtOAc, o material insolúvel foi removido por filtração através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6-cloro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-(hidroximetil) morfolin-4-il] benzoato (3,18 g).

Exemplo de Preparação 22

[0170]Cloreto de metanossulfonila (0,28 mL) foi adicionado a uma mistura de metil 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4- il] benzoato (740 mg), DCM (14,8 mL), e TEA (0,69 mL) sob arrefecimento com gelo e uma atmosfera de argônio, e a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente, seguida de agitação durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6-chloro-5- fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4- il]benzoato (791 mg).

Exemplo de Preparação 22-1

[0171]Cloreto de metanossulfonila (1,86 g) foi adicionado a uma mistura de metil 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2 -[(2S)-2- (hidroximetil) morfolin-4-il ] benzoato (3,18 g), DCM (32 mL), e TEA (2,24 g) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação na mesma temperatura durante 1,5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional sob arrefecimento com gelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se assim metil 5-(6-cloro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-[(2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4-il]benzoato (3,58 g).

Exemplo 1

[0172]Uma mistura de ácido (6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il) borônico (1,02 g), metil 5-bromo-2-{(2R)-2 -[(ciclobutilamino) metil] morfolin-4 -il} benzoato (898 mg), Pd (PPh3)4 (271 mg), DME (29 mL) e 2 M de uma solução aquosa de Na2CO3 (4,7 mL) foi agitada a 100° C durante 18 horas sob uma atmosfera de argônio. Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida até à temperatura ambiente, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica básico (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen- 3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato (970 mg).

Exemplo 10

[0173]Uma mistura de metil 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato (950 mg), 1 M de uma solução aquosa de NaOH (9,5 mL), e EtOH (10 mL) foi agitada a 50° C durante 12 horas. A mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente foi neutralizada com 1 M de ácido clorídrico e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica octadecil (meio de dissolução: 0,001 M de ácido clorídrico/dioxano). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida e misturada com EtOH. 1 M de ácido clorídrico (1,8 mL) foi adicionado a essa, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EtOH, obtendo-se assim monocloridrato de ácido 5-(6-cloro- 2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzóico (830 mg).

Exemplo 25

[0174]Uma mistura de metil 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2- [(2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}morfolin-4-il]benzoato (1,00 g), DMSO (10 mL) e ciclobutilamina (1,35 g) foi agitada a 60° C durante 12 horas, e posteriormente agitada a 80° C durante 12 horas. Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica básico (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)- 2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato (845 mg).

Exemplo 30

[0175]Cloreto de metanossulfonila (178 mg) foi adicionado a uma mistura de metil 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2 -[(3S) -3- (hidroximetil) piperidin-1-il ] benzoato (293 mg), DCM (5 mL), e TEA (207 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e DMSO (4 mL), e 1-amino-2-metil-2-propanol (610 mg) foi agitada a 60° C durante 18 horas, e posteriormente agitada a 80° C durante 6 horas. Foi adicionada água à mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, nessa ordem, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica básico (meio de dissolução: hexano/EtOAc), obtendo-se assim metil 5-(6- cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-[(3R)-3-{[(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]metil}piperidin-1-il] benzoato (114 mg).

Exemplo 31

[0176]Uma mistura de metil 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoato (2,05 g), 1 M de uma solução aquosa de NaOH a (6,0 mL), e MeOH (15 mL) foi agitada a 50° C durante 19 horas sob uma atmosfera de argônio. 1 M de ácido clorídrico (6,0 mL) foi adicionado à mistura reacional arrefecida até a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica (meio de dissolução: clorofórmio/MeOH). O produto purificado foi misturado com dioxano/H2O (40 mL/2 mL), e uma solução aquosa de ácido bromídrico a 47% (0,70 mL) foi adicionada a essa, seguida por agitação a 60° C durante 13 horas. O produto resultante foi arrefecido até a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração, obtendo-se assim monocloridrato de ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il) -2 - {(2R) -2 - [( ciclobutilamino) metil] morfolin-4-il} benzóico (1,65 g).

[0177]Da mesma maneira que os métodos dos Exemplos de Preparação descritos acima ou nos Exemplos, os compostos dos Exemplos de Preparação e dos Exemplos mostrados nas seguintes tabelas foram preparados.

[0178]Tabela 7

[0179]Tabela 8

[0180]Tabela 9

[0181]Tabela 10

[0182]Tabela 11

[0183]Tabela 12

[0184]Tabela 13

[0185]Tabela 14

[0186]Tabela 15

[0187]Tabela 16

[0188]Tabela 17

[0189]Tabela 18

[0190]Tabela 19

[0191]Tabela 20

[0192]Tabela 21

[0193]Tabela 22

[0194]Tabela 23

[0195]Tabela 24

[0196]Tabela 25

[0197]Tabela 26

Aplicabilidade Industrial

[0198]Um composto da presente invenção tem um efeito de ativação do canal IK1, e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

[0199]Em adição, de acordo com os resultados obtidos na presente invenção, um ativador do canal IK1 pode também ser utilizado como um agente para prevenir e/ou tratar dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática, ou fibromialgia.

Claims (17)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I):

ou um sal deste, em que na dita fórmula: X é -O-, -CH2-, -NH- ou -N(C1-6 alquila)-, n é um número inteiro de 1 a 3, R1 é -H, halogênio ou C1-6 alquila, R2 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são -H, halogênio, C1-6 alquila halo-C1-6 alquila, R4 é -H ou -Lk-NH-R0, Lk é C1-6 alquileno ou uma ligação, R0 é C1-6 alquila, -C1-6 alquileno-OH ou C3-10 cicloalquila, com a condição de que quando R4 for -H, X é -N(C1-6 alquila)- e R5 é -H ou C1-6 alquila.

2. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -Lk-NH-R0.

3. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -O- ou -CH2-.

4. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2.

5. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Lk é -CH2-.

6. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -H.

7. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R0 é C4 alquila, -C4 alquileno-OH ou C3-8 cicloalquila.

8. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C1-6 alquila, R2 é -H, R3 é halogênio, R4 é - Lk-NH-R0, Lk é -CH2-, R0 é C3-8 cicloalquila, R5 é -H, X é -O-, e n é 2.

9. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C1-6 alquila, R2 é halogênio, R3 é halogênio, R4 é -Lk-NH-R0, Lk é -CH2-, R0 é C3-8 cicloalquila, R5 é -H, X é -O-, e n é 2.

10. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o seguinte grupo que consiste em: ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 5-(6-cloro-2-fluoro-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, ácido 2-{(3R)-3-[(terc-butilamino)metil)piperidin-1-il}-5-[6-(trifluorometil)-1- benzotiofen-3-il]benzoico, ácido 5-[5-cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il]-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico, e ácido 5-(6-cloro-5-(fluoro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2- [(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico.

11. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 5-(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-3-il)-2- {(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico ou um sal deste.

12. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 5-(6-cloro-5-fluoro-2-metil-1- benzotiofen-3-il)-2-{(2R)-2-[(ciclobutilamino)metil]morfolin-4-il}benzoico ou um sal deste.

13. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática e fibromialgia.

14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal deste, como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que é um ativador de canal de potássio ativado por cálcio de condutância intermediária.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que é uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática e fibromialgia.

17. Uso do composto ou de um sal deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em dor visceral, dor inflamatória, dor de osteoartrite, dor neuropática e fibromialgia.