JP6670885B2 - チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を含有する組成物並びにそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により発注された、R01 CA160467−01の下での政府支援により実施された。政府は本発明に特定の権利を有する。
メニンが発癌性MLL融合タンパク質と結合することで構造的にHOX遺伝子の発現が上方制御され、かつ白血病の進展をもたらす造血細胞の増殖及び分化が低下する。発癌性MLL−AF9融合タンパク質により形質転換した骨髄細胞は、効率的な増殖のためにメニンを必要とする(Chen et al.,Proc Natl Acad Sci USA.,2006.103(4):p.1018−23.、その全体が本明細書に参考として組み込まれる)。メニンはまた、MLL−ENL、MLL−GAS7及びMLL−AF6を含む他のMLL転座により誘発された発癌性形質転換を維持するためにも必要であり(Yokoyama et al.,Cell.,2005.123(2):p.207−18.、その全体が本明細書に参考として組み込まれる)、メニンはMLLが関係する白血病での一般的な発癌性補助因子として機能し、メニンがMLL融合タンパク質と相互作用することを示し、かつMLLが分子療法に対する貴重な標的であることが実証されている。MLL融合癌タンパク質の白血病誘発活性はメニンとの結合によって決まる。したがって、この結合を選択的に標的することで、MLL遺伝子が転座した白血病、及びHOX遺伝子を上方制御した他の白血病に対する新規薬剤を開発する魅力的な治療手段を提供可能である。
であり、
式中、X、Y、W、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書に記載される、もしくは表1〜8に示される、または本明細書の他の場所に記載されるそれぞれの置換基のいずれかから、任意の組み合わせで独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1〜R4はそれぞれ独立して以下からなる、または以下を含む:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルキルシアノ基(例えばシアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基等)、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環(例えばヘテロアリール)、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環(例えばヘテロアリール)に縮合した1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基(例えば置換ヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ。
であり、
式中、R1及びR2は共に独立して以下を含むかまたは以下からなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えば、ハロゲン置換アルキル基、(例えばモノ、ジ、テトラ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)、1−トリハロ,2−ハロエタン、トリハロブタン等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環(例えばヘテロアリール)、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環(例えばヘテロアリール)に縮合した1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基(例えば置換ヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ式中、A、B、及びDはそれぞれ独立して以下を含むかまたは以下からなる;C、N、O、またはS;ここで、A、B、及び/またはDの1つ以上がOまたはSを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない;A、B、及び/またはDの1つ以上がNまたはCを含む場合、それぞれの位置は任意に置換され、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれから構成される:アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、
プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環(例えばアリール)、芳香環(例えばヘテロアリール)、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC−、N−、O−、S−、及び/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ式中YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位置はRaで置換されてよく、RaはH、アルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロメチル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3)))、1−トリフルオロ,2−エタノール、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換もしくは非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族もしくは非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、または含む;かつ式中Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン、−CH2−、エチレン,−CH2−CH2−等)またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
)2CF3)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル(例えば化合物38を参照))、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン(例えば化合物21を参照のこと)、1−トリフルオロ,2−エタノール(例えば化合物23を参照のこと)、アルコール、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等から選択される。
(例えばトリフルオロプロピル)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基)、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル)、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、トリフルオロエタノール)、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環(例えばプロピルベンゼン、1−エチル−4−メトキシベンゼン、1−プロピル−4−メトキシベンゼン))、アルコール、アミノ、及び/またはこれらの組み合わせ;BがCである場合、以下を含むかまたはそれから構成される1つまたは2つの置換基にて任意的に置換される:アルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばメチル、プロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン))、アルキル置換シクロアルキル(例えばメチルシクロヘキシル)、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル、メチルアミノ等)、アルキル置換アリール(例えばメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、ジハロメチル基(例えばジフルオロメチル基)、モノハロメチル基(例えばモノフルオロメチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基)、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル)、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン(例えば化合物21を参照のこと)、トリフルオロエタノール)、アルコール置換アルキル、アミノ置換アルキル、置換シクロアルキル、置換芳香環(例えばプロピルベンゼン、1−エチル−4−メトキシベンゼン、1−プロピル−4−メトキシベンゼン等))、アルコール、アミノ、及び/またはそれらの組み合わせ(例えば、表1を参照のこと)。
の一般式である;
式中、R1及びR2はともに以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲ
ン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中、R3は以下を含むかまたはそれらから構成される:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基(例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン(例えばジメチルスルホン、スルホニルアミノ(SO2NH2)、スルホニルメタン(SO2CH3)、アミノスルホニルメタン(NHSO2CH3)、アミノスルホニルアミノ(NHSO2NH2)、メチルスルホニルアミノ(CH2SO2NH2;例えば化合物96を参照のこと)、メチルスルホニルメタン(CH2SO2CH3)、メチルスルホニルハロメタン(CH2SO2CH3)))、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中R3はフェニル環の1〜4位に存在する;
式中Lは存在しまたは不存在であり、アルキレン(例えばメチレン:−CH2−、エチレン:−CH2−CH2等)、オキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む;
式中Qはアルキル(C1〜5)または1つ以上のN、O原子を有するヘテロアルキルを含む;
式中YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−フルオロ,2−エタノール,アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)
n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む等;
式中Zは以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基(例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン)、CHR4SO2R5またはNR4SO2R5から選択される基;ここで式中、R4は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)))、アルキルニトリル基(例えばエタンニトリル基、CH2CN)、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、炭素環、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基,アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等);かつR5は以下を含むかまたはそれらから構成される:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、
置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等))、チオアルキル、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;R5はC、N、O、Sを含む3〜8員環芳香環または非芳香環(化合物52、53、55)の一部であってもよい。いくつかの実施形態では、Zは
を含む。
テロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリオフルオロメチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基)、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル)、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、トリフルオロエタノール)、アルコール、アミノ等(例えば表2を参照のこと)から選択される。
の一般式である:
式中、R1、R2、R3及びR4は独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中、R5は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパノール、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、アミド、アルキルアミド、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、R5はサブ骨格3のベンゼン環のオルト、メタ、またはパラ位に存在する。いくつかの実施形態では、サブ骨格3のベンゼン環は2つ以上(例えば2、3、4、または5つ)の位置でR5を含む。いくつかの実施形態では、R5基はサブ骨格3のベンゼン環の2つの位置を架橋する(例えば、表3の化合物136の3−ケト,4−アミノプロパンを参照のこと);ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−トリフルオロ,2−エタノール))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、またはそれらを含む;式中、Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン;−CH2−、エチレン;−CH2−CH2−、プロピレン、−CH2−CH2−CH2−等)、またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
等)、アルキル置換アリール、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル、アルコール、アミノ等)、アルコール(−OH、−CH2OH等)、SH、NH2等から選択される。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロピル、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アミン、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル(例えばCH2CN)、−SO2CH3基、スルホニル基、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香族環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、置換もしくは非置換の複素環式非芳香環(例えば炭素並びに1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香族環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ
式中、サブ骨格4のインドール上で、H原子、R6、R7及びR8のいずれかは、以下の1つにより置換されてよい:ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I等)、アルコール(例えばOH、メタノール、エタノール等)、アルキル(C1−C5)、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)、アミン(例えばNH2、メチルアミン、エチルアミン等)、シアノ基(例えばCN、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等)、アミド(例えばCONH2、アセトアミド等)、−SO2CH3基;式中、R6はインドール環のベンジル及び/またはピロール位のいずれかに存在することができる、かつ式中、R6は置換基により代わりに占有されていないインドール環のベンジル及び/またはピロール位の1つ以上の位置に存在することができる;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−トリフルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む;
、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン(例えばメチルシクロプロパン)、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等)、一級アルコール(例えばOH、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等)、二級アルコール、置換もしくは非置換複素芳香族環(例えばピラゾール、トリアゾール(例えば1,2,4−トリアゾール、1、2,3−トリアゾール(例えばアルキル置換トリアゾール(例えば、化合物303を参照))))、イソオキサゾール、イソプロピルイソプロパノールアミン(CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2);スルホンアミド、シアノ基(例えばCN、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル、プロピルカルボニトリル等)、アミド(例えばCONH2、メチルカルボキサミド(例えばCH2CONH2、CH2CONH−C1−6(化合物291を参照))、エチルカルボキサミド(CH2CH2CONH2)、カルボキサミドメタン(例えばCONHCH3もしくはNHCOCH3)等)、CH2CHOHCH2OH(例えば、化合物300を参照)、メチルスルホニル、スルホンアミド、ケトン(例えば=O)、または表4、5、もしくは7の化合物中の任意のR8置換基(例えば、化合物292、297等を参照)。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなり、かつ式中E及びGは独立してNまたはCであり、式中E及びGは独立して、かつ任意にR6で置換される。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる;式中、Xは(CH2)0−6である;かつ式中、J及びMは独立してN、O、SまたはCである;式中、R9は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等)、CO−アルキル(ホルミル、アセチル、プロパノイル等)、CO−アルケニル(例えばCO−エテニル、CO−プロペニル)、CO−アルキニル(例えばCO−エチニル、CO−プロピニル)、CO−(CH2)1−6−アリール、CO−(CH2)1−6−ヘテロアリール、CO−(
CH2)1−3−トリフルオロメタン、CO−(CH2)1−6−シクロアルカン、アルコール(例えばOHメタノール、エタノール、プロパノール等)、CONH2、CO(CH2)1−6、O2(例えば、化合物368を参照)、SO2NH2、SO2−アミノジアルキル(例えば、化合物375を参照)、SO2−NH−アルキル(例えば、化合物405を参照)、CO−アミノジアルキル(例えば、化合物376を参照)、SO2−(CH2)1−6(例えば、化合物377を参照)、SO2−アルケニル(例えばSO2−エテニル、SO2−プロペニル)、SO2−アルキニル(例えばSO2−エチニル、SO2−プロピニル)、CO−(CH2)1−6、または本明細書に記載される他の好適な置換基;かつ式中、R10は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル等)、=O、トリフルオロメタン、アルコール(例えばOH,メタノール、エタノール、プロパノール等)、または本明細書に記載される他の好適な置換基。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる;式中、Tは芳香族複素環またはシクロアルカンである;かつ式中R11は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等)、アルコール(例えばOHメタノール、エタノール、プロパノール等)、O−アルキル、O−(CH2)1−3−シクロアルカン(例えば、化合物312を参照)、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−O−アルキル(例えば、化合物313を参照)、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−シクロアルカン(例えば、化合物318を参照)、(CH2)1−3−複素環式芳香族化合物(例えば、化合物345もしくは347を参照)、または本明細書に記載される任意の他の好適な置換基。
原子並びに1つ以上のN、S、及び/もしくはOを含む6員環(例えばピリジン、ピラン、チオピラン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ダイオキシン、ジチイン、トリアジン、テトラジン等);またはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキサン;かつ式中、R11はT環の任意の好適な位置から伸びる。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3及びR4は独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/も
しくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ
式中、サブ骨格5のベンゼン環上のH原子のいずれかはハロゲン(例えばF、Cl、Br、I等)、アルコール(例えばOH、メタノール、エタノール等)、シアノ基(例えばCN、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等)、アミン(例えばNH2、メチルアミン、エチルアミン等)、トリフルオロメタン、アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン等)、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)、ハロゲン置換アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、ケトン、スルホニル基(例えばスルホンアミド)、置換または非置換複素環(例えば炭素並びに1つ以上の窒素、酸素及び/または硫黄メンバーを含む)の1つで置換されてよい;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−フルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む。
の一般式である;
式中、Q、R1及びR2は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、RaはH、アルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル)、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、
1−フルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む;かつ式中Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン、−CH2−、エチレン,−CH2−CH2−等)またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
NHSO2CH2CH3、NHSO2(CH2)2NH2、NHSO2N(CH3)2、NHSO2(CH2)1−5CH3、及びNHSO2(CH2)2NHCOCH3)、S、O、またはN原子、 並びにそれらの組み合わせを含むかまたはそれらを含む。
アミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環(例えばアリール)、芳香環(例えばヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、並びに好適なC、N、O、S及び/もしくはハロゲン含有置換基、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、及び/またはそれらの組み合わせ。
イソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環(例えばアリール)、芳香環(例えばヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、並びに好適なC、N、O、S及び/もしくはハロゲン含有置換基、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ。
クロヘキサン。いくつかの実施形態では、任意の好適なR11置換基はT環上の任意の好適な位置から伸びる。
の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基(例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン)、CHR4SO2R5またはNR4SO2R5から選択される基;ここで式中、R4は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)))、アルキルニトリル基(例えばエタンニトリル基、CH2CN)、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等))、炭素環、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等);かつR5は以下を含むかまたはそれらから構成される:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等))、チオアルキル、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;R5はまた、3〜8員芳香環またはC、N、O、またはSを含む非芳香環の一部であってよい。
スの化合物はサブ骨格1〜6の1つを含む。いくつかの実施形態では、チエノピリミジンまたはチエノピリジンクラスの化合物は化合物1〜430の1つを含む。いくつかの実施形態では、疾病または状態は、白血病または固形腫瘍癌(例えば乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、グリア芽腫及び黒色腫)を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球白血病、リンパ球白血病、骨髄性白血病、顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、毛様細胞性白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒リンパ球性白血病、MLL陽性白血病、MLL誘発白血病、MLL再構成白血病等を含む。
vivoで実施する。いくつかの実施形態では、アッセイには蛍光偏光アッセイを含む。いくつかの実施形態では、アッセイには時間分解蛍光共鳴エネルギー転移アッセイを含む。いくつかの実施形態では、アッセイには核磁気共鳴(NMR)法を含む。いくつかの実施形態では、アッセイには細胞アッセイ及び/または動物(例えばマウス)実験を含む。
ノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は化合物1〜430の任意の構造誘導体を含む。
置換基を指すのに本明細書で使用する名称は、置換基内の官能基が、骨格または主構造から分枝する順に読まれる、IUPAC形式または修正形式である。例えば、修飾名称では、メチルスルホニルプロパノールとは、CH2SO2CH2CH2CH2OH、または
を意味する。
である。
である。
(例えば癌)を治療または予防するために使用する任意の化学成分、製薬、薬剤、及び候補となるもの等を意味する。試験化合物は、機知の、及び可能性のある治療化合物の両方を含む。本発明のスクリーニング方法を用いてスクリーニングすることにより、試験化合物が治療用であることを測定することができる。
Ed.,Mack Publ.Co.,Easton,PA [1975]を参照のこと)。
、部分における非炭素/非水素原子の存在を意味する。別段定めがない限り(例えば置換分枝アルキル基、分枝ヘテロアルキル、分枝アルコキシ基、分枝ハロアルキル、分枝アルキルアミン、分枝チオアルキル等)、分枝アルキル基は炭素及び水素原子のみを含有する。
を含有するアルキル基は直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル(例えばシクロヘテロアルキル)、またはそれらの組み合わせであってよい。置換置換アルキル基の例としては、2−ヘキサノール、ジエチルエーテル(ヘテロアルキルとも)、1−クロロプロパン等が挙げられる。
−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デシ−8−イル基、2H−ピロリル基、2−ピロリニル基、3−ピロリニル基、1,3−ジオキソラニル基、2−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、2−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、1,4−ジオキサニル基、1,4−ジチアニル基、チオモルフォリニル基、アゼパニル基、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チオキサニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、オキセパニル基、チエパニル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル基、2H−ピラニル基、4H−ピラニル基、ジオキサニル基、1,3−ジオキソラニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル基、及び3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル基が挙げられる。
本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を提供する。ある種の実施形態において、1つ以上の疾病または状態(例えば白血病)の治療または予防のための、チエノピリミジン化合物を提供する。白血病またはその再発の治療及び/または予防を目指す本発明の実施形態を、本明細書に記載する;しかし、本明細書に記載される組成物及び方法は白血病用途に限定されないと理解すべきである。むしろ、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌及び結腸癌、グリア芽腫、糖尿病等を含むがこれらに限定されない他の癌治療及び/または予防に対しても有用であると理解されなければならない。本明細書で提供する化合物は治療上の使用に限定されない;このクラスの化合物の更なる使用もまた、考慮される。
単一原子:H、Cl、Br、F、またはI;
アルカン(アルキル基):メタン(メチル)、エタン(エチル)、プロパン(プロピル)、ブタン(ブチル)、ペンタン(ペンチル)、ヘキサン(ヘキシル)、または任意の好適な直鎖もしくは分枝鎖C1−C20アルカン;
アルケン:メテン、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、または任意の好適なC7−C20アルケン;
アルキン:メチン、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、または任意の好適
なC7−C20アルキン;
シクロアルカン:シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、または任意の好適なC7−C20シクロアルカン;
芳香環(例えば炭素のみまたは複素環式芳香族化合物(例えばヘテロアリール)):フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン(例えば1,2,3−トリアジン;1,2,4−トリアジン;1,3,5−トリアジン)、チアジアゾール等;
ハロアルカン:ハロメタン(例えばクロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン)、ジ及びトリハロメタン(例えばトリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン)、1−ハロエタン、2−ハロエタン、1,2−ジハロエタン、1−ハロプロパン、2−ハロプロパン、3−ハロプロパン、1,2−ジハロプロパン、1,3−ジハロプロパン、2,3−ジハロプロパン、1,2,3−トリハロプロパン、並びに任意の他の好適なアルカン(または置換アルカン)及びハロゲン(例えばCl、Br、F、I等);
アルコール:OH、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環状アルコール(例えばシクロヘキサノール)、芳香族アルコール(例えばフェノール)、またはOH部位と第2の部位との任意の他の好適な組み合わせ;
ケトン:メチルメチルケトン(アセトン)、メチルエチルケトン(ブタノン)、プロピルエチルケトン(ペンタノン)、またはアルキル鎖と=Oとの任意の他の好適な組み合わせ;
アルデヒド:メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、またはアルキル鎖と=Oとの任意の他の好適な組み合わせ;
カルボキシレート:メタノエート、エタノエート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、ヘキサノエート、またはアルキル鎖とOO−との任意の他の好適な組み合わせ;
カルボン酸:メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸またはアルキル鎖とOOHとの任意の他の好適な組み合わせ;
エーテル:メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはOを取り巻くアルキル鎖の任意の他の好適な組み合わせ;
アミド:メタンアミド(CONH2)、エタンアミド(CH2CONH2)、プロパンアミド((CH2)2CONH2)、アルカンnアミド((CH2)nCONH2)、n−メチルアルカンnアミド((CH2)nCONHCH3)、c−メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCOCH3)、n−アルキルアルカンnアミド((CH2)nCONH(CH2)mCH3)、c−メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCO(CH2)mCH3)等;
第一級アミン:NH2、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミン等;
第二級アミン:アミノメチル(NHCH3)、アミノエチル(NHCH2CH3)、メチルアミノメチル(CH2NHCH3;メチルアミンメタンとも呼ばれる)、アルキルnアミノメタン((CH2)nNHCH3)等;
第三級アミン:ジメチルアミン(N(CH3)2)、ジメチルアミン(N(CH3)2)、メチルエチルアミン(NCH3CH2CH3)、メタンジエチルアミン(CH2N(CH2CH3)2;メチルアミンジエタンとも呼ばれる)等;
アジド:メチルアジド(CH2NNN)、エチルアジド((CH2)2NNN)、アルキルnアジド((CH2)nNNN)等;
シアネート:メチルシアネート(CH2OCN)、エチルシアネート((CH2)2OCN)、アルキルnシアネート((CH2)nOCN)等;
シアノ:シアノ(−CN)、メチルカルボニトリル(CH2CN)、エチルカルボニトリル((CH2)2CN)、アルキルnカルボニトリル((CH2)nCN)等;
チオール:メタンチオール(CH2SH)、エタンチオール((CH2)2SH)、アルカンnチオール((CH2)nSH)等;
スルフィド:ジメチルスルフィド(CH2SCH3)、メチルエチルスルフィド(CH2SCH2CH3)、アルキルnアルキルmスルフィド((CH2)nS(CH2)m−1CH3)等;
スルホキシド:ジメチルスルホキシド(CH2SOCH3)、メチルエチルスルホキシド(CH2SOCH2CH3)、アルキルnアルキルmスルホキシド((CH2)nSO(CH2)m−1CH3)等;
スルホン:ジメチルスルホン(CH2SO2CH3;メチルスルホンメチルとも呼ばれる)、メチルエチルスルホン(CH2SO2CH2CH3;メチルスルホンエチルとも呼ばれる)、アルキルnアルキルmスルホン((CH2)nSO2(CH2)m−1CH3;アルキルnスルホンアルキルmとも呼ばれる)、RxSO2Ry(式中、Rx及びRyは、本一覧にて提供される任意の部位、またはそれらの組み合わせから独立して選択される)等;
スルフィン酸:SO2H、メチルスルフィン酸(CH2SO2H)、エチルスルフィン酸((CH2)2SO2H)、アルキルnスルフィン酸((CH2)nSO2H)等;
チオシアネート:SCN、メチルチオシアネート(CH2SCN)エチルチオシアネート((CH2)2SCN)、アルキルnチオシアネート((CH2)nSCN)等;
ホスフェート:OP(=O)(OH)2、メチルホスフェート(CH2OP(=O)(OH)2)、エチルホスフェート((CH2)2OP(=O)(OH)2)、アルキルnホスフェート((CH2)nOP(=O)(OH)2)等。
ない追加の置換基が、上記官能基の組み合わせにより形成される;かかる置換基は本発明の範囲内であり、1つ以上のサブ骨格1〜6に付随し、本発明の範囲内の組成物を得てよい。
タンパク質、並びに/またはMLL−メニン、及びMLL融合タンパク質−メニン相互作用の発癌(例えば白血病誘発)効果を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明のチエノピリミジン及びチエノピリジン低分子は白血病(例えばMLL依存性白血病、MLL関連白血病、または高レベルのHOX遺伝子の発現を伴うかもしくは伴わない他の白血病)を治療及び/または予防する。
らに限定されるわけではないが、錠剤、カプセル、液体シロップ、軟質ゲル、座薬、及び浣腸剤等の多くの可能な用量剤形のいずれかに配合することができる。本発明の組成物は水性、非水性、油系、または混合媒質懸濁液としてもまた配合することができる。懸濁液は更に、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。懸濁液はまた、安定剤も含有することができる。本発明の一実施形態では、医薬組成物はフォームとして配合し、使用することができる。薬剤フォームとしては、これらに限定されるわけではないが、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゼリー及びリポソーム等の配合物が挙げられる。基本的には性質が類似しているものの、これらの配合物は最終生成物の成分及びコンシステンシーが異なる。
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スキーム9。
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13。
(s, 1H)。13C NMR CDCl3 (75MHz): 168.6, 125.6, 124.3, 111.7, 107.3, 36.8, 34.7 (q, J 31.4 Hz)。
NMR MeOH−d4 (75MHz): 164.5, 157.01, 146.1, 128.4, 124.6, 123.5, 33.6 (q, J 31.5
Hz)。
29.9, 125.3, 123.5, 121.3, 35.9 (q, J 33.0 Hz)。
): δ 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.09 (m, 4H), 3.81, (m, 4H), 3.45
(q, 2H, J=10.1Hz), 1.61 (s, 6H)。ESI MS [MH+]:416.1。
J=7.7Hz), 4.32 (m, 1H), 3.64 (q, 2H, 10Hz), 3.19 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.57 (br, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δC 166.85, 155.96, 154.33, 128.12, 126.62, 118.66, 116.48, 47.98, 45.32, 35.56 (q, J=31.5Hz), 33.10。ESI MS [MH+]:317.2。
3.59 (q, 2H, 9.9Hz), 3.46 (s, 2H), 2.96
(m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δC 166.45, 156.08, 155.98, 154.14, 131.01, 128.23, 125.57, 118.65, 116.52, 115.62, 62.48, 52.10, 47.96, 35.50 (q, J=31.5Hz), 31.89。ESI MS [MH+]:423.1458。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の1当量の1N HCl溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。
1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.33 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (q, 2H, J=10.3Hz), 3.53 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)。13C NMR (150 MHz, CD
3OD): δC 167.34, 158.35, 154.49, 138.61,
130.12, 128.67, 127.53, 127.29, 125.19,
121.45, 118.12, 114.51, 113.72, 112.03,
111.14, 53.12, 52.61, 51.47, 51.22, 50.34, 49.41, 35.46 (q, J=33Hz), 30.32。ESI MS [MH+]:486.1676。
1H), 4.51 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.88 (q, 2H, J=10.3Hz), 3.54 (m,
2H), 3.51 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.12
(m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)。13C NMR (150 MHz, CD3OD): δC 168.29, 164.2, 157.42, 154.41, 139.41, 131.32, 128.62, 127.41, 127.05, 124.49, 121.42, 117.12, 113.94, 113.45, 111.97,111.21, 63.11, 53.31, 52.59,
51.42, 51.13, 50.48, 48.31, 48.21, 47.97, 35.48 (q, J=33Hz), 30.21, 28.71, 26.33。ESI MS [MH+]:597.2367。
1H), 4.24 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.88 (q, 2H, J=10.3Hz), 3.51 (m,
1H), 3.37 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.28
(m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)。13C
NMR (150 MHz, CD3OD): δC 167.24, 158.39, 154.62, 138.67, 130.19, 128.64, 127.62, 127.38, 125.55, 121.75, 118.37, 114.53, 113.85, 112.07, 111.07, 62.75, 53.33, 52.73, 51.39, 51.25, 50.52, 49.43, 35.52
(q, J=33Hz), 31.23, 12.50, 4.18。ESI MS [MH+]:540.2159。
1.6mLの溶液に1時間にわたり滴加した。次に、反応混合物を70〜72℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール 16mL中に溶解させた。ホウ化水素ナトリウム 1.1g(30mmol)を30分にわたり、少しずつ添加した。24時間撹拌後、反応混合物を水 50mLで注意深くクエンチし、溶媒を減圧下にて除去した。残留物を酢酸エチルと2MのNaOH溶液との間で分画した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて蒸発させ、1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 3.36gの粗製物を得、精製することなしに次工程で使用した。
1.2g を無色油として作製した。
159.23, 158.93, 151.86, 132.75, 132.67,
132.65, 131.70, 130.59, 129.75, 129.20,
127.37, 125.54, 122.78, 119.37, 4095, 38.63, 35.33 (q, J=33Hz), 33.39, 33.25, 33.15, 25.98, 25.97。ESI MS [MH+]:512.2095。
冷却して、氷 5gと25%アンモニア溶液 5mLとの混合物中に注ぎ込み、次いで2時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄して乾燥させ、5−メチルインドール−2−カルボキサミド 350mgを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 11.37 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.28
(br, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99, (d, 1H, J=8.4Hz), 2.36 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δC 160.95, 132.95, 129.77, 126.15, 125.44, 123.10, 118.77, 110.02, 100.65, 19.20。
J=8.4Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.11 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δC 135.34, 131.25, 128.28, 126.53, 121.33, 114.41, 113.95, 111.39, 106.11, 21.36。
20:1を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残留物を精製し、tert−ブチル2−シアノ−5−ブロモメチル−1H−インドール−1−カルボキシレート 340mgを得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.22
(d, 1H, J=8.8Hz), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.31 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.73, (s, 9H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δC 147.64, 136.27, 133.92, 129.34, 127.45, 122.33, 121.15, 116.46, 113.02, 109.75, 87.14, 33.23, 28.01。
8.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=7Hz), 7.93, s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=12Hz),7.56 (d, 1H, J=12Hz), 7.45 (s, 1H),
4.36 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.03 (q, 2H, J=11Hz), 3.41 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)。
7.35 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.99 (q, 2H, J=10.3Hz),3.63 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, 7.2Hz)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 149.93, 138.83, 132.93, 129.40, 127.94, 127.30, 127.26, 125.43, 123.06, 122.70, 118.69, 114.30, 113.86, 112.75, 112.60, 111.75, 62.02, 52.39, 48.39, 41.53, 35.22 (q, J=33Hz), 29.53, 15.76。ESI MS [MH+]:499.1891。
1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.88 (q, 2H, J=10.6Hz), 3.61 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.50 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 164.91, 157.63, 153.86, 139.38, 130.60, 129.39, 127.91, 127.49, 127.17, 125.66, 123.22, 121.97, 118.29, 114.36, 112.89, 112.18, 61.96, 52.69, 50.85, 47.34, 35.54 (q, J=33Hz), 29.95, 12.65, 4.38。ESI MS [MH+]:525.2052。
1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.51 (m, 3H), 4.03 (q, 2H, J=10.6Hz), 3.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.36 (m, 2H)
, 2.18 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 164.91, 139.70, 133.26, 129.21, 127.95, 127.11, 127.10, 125.48, 123.11, 122.84, 122.79, 118.74, 114.21, 113.09, 112.99, 61.95, 61.79, 52.29, 49.60, 48.54,
35.12 (q, J=33Hz),29.45。ESI MS [MH+]:515.1828。
MHz, CDCl3): δ 9.05 (br, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8Hz), 7.04 (d, 1H, J=8Hz), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 2.33 (s, 1H)。
50mL中に溶解させ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させて短いシリカゲルプラグを通過させた。溶媒の蒸発により、メチル−2−アジド−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アクリレート 9.8gを生成し、更に精製することなく次工程にて使用した。
5:1を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリル 116mgを得た。1H NMR (600
MHz, CDCl3): δ 8.26 (br, 1H), 7.37 (s,
1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.28 (s, 3H)。
解させ、SnCl4 0.06mL(0.5mmol)を添加した。均質な反応混合物を1時間攪拌し、揮発物を全て減圧下で除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をMgSO4を通して乾燥させ、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル−MeOH 1:1:0.1を使用して、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、6−メトキシ−5−((4−((6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(化合物181) 210mgを生成した。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の1当量の1N HCl溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約10:1の比率で回転異性体として存在し、NMRは主要なものについて記載する:1H NMR (600 MHz, MeOD−d4): δ 8.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H),
4.66 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.03 (m, 5H), 3.69 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.18 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 158.72, 149.70, 140.86, 133.08,
128.17, 127.75, 127.31, 12,3.36, 122.81, 121.69, 118.72, 115.07, 114.82, 114.60, 107.47, 94.60, 57.67, 56.62, 52.72, 35.22 (q, J=33Hz), 29.53。ESI MS [MH+]:501.1675。
MHz, MeOD−d4): 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (s,
1H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J=10.3Hz), 3.66 (m, 2H), 3.35 (m,
2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)。13C NMR
(150 MHz, MeOD−d4): δC 157.64, 156.62, 153.92, 141.09, 130.54, 127.75, 127.48, 125.65, 121.96, 121.59, 118.27, 115.23, 114.85, 113.98, 107.11, 97.45, 57.78, 52.88, 47.29, 35.54 (q, J=33Hz), 29.95。ESI
MS [MH+]:487.1519。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.54 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.48 (m, 3H), 3.88 (q, 2H, J=10.6Hz), 3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)。ESI MS [MH+]:514.1998。
55mg(0.12mmol)の攪拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド 21.3mg(0.12mmol)及びAIBN 1.1mg(0.0065mmol)を添加した。混合物を1時間還流させた後冷却して濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル 10:1を使用して短いシリカゲルプラグに通して濾過し、粗(S)−1−(2,3−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5−(ブロモメチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル 58mgを得、更に精製することなしに次工程で使用した。
ル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン 31mg(0.12mmol)をDCM 0.2mL中に溶解させた。DIPEA 26mg(0.2 mmol)を該溶液に添加し、反応混合物を18時間攪拌した。次に、反応混合物を直接シリカゲルカラムに載せ、生成物をDCM−MeOH 30:1で溶出した。溶媒の蒸発後、TBDMS保護中間体をMeOH 0.2mL中に溶解させ、12MのHCl 0.02mLを添加した。均質な反応混合物を一晩攪拌し、次に減圧下で揮発物を全て除去した。残留物をアンモニアでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機分画をMgSO4を通して乾燥させ、濃縮した。DCM−MeOH 20:1を使用して、シリカゲルカラム上で残留物を精製し、5−((4−((6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(化合物188) 15.9mgを得た。エタノール中の化合物の溶液へ、ジエチルエーテル中の1当量の1N HCl溶液を添加することにより、そのモノ塩酸塩を得た。モノ塩酸塩は約10:1の比率で回転異性体として存在し、NMRは主要なものについて記載する:1H NMR (600 MHz, MeOD−d4): 8.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.37 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.50 (s, 2H) 4.37 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.99 (q, 2H, J=10.3Hz),3.65
(m, 2H), 3.60 (d, 2H, J=5.5Hz), 3.29 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 157.45, 150.99,
139.90, 132.27, 129.16127.89, 127.37, 127.00, 125.54, 123.11, 122.50, 118.58, 114.32, 114.25, 113.35, 113.31, 72.35, 64.85, 61.99, 52.44, 49.82, 48.12, 35.32 (q, J=33Hz), 29.64。ESI MS [MH+]:545.1941。
Rは主要なものについて記載する:1H NMR (600 MHz, MeOD−d4):8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (m,
1H), 4.47 (s, 1H), 3.89 (q, 2H, J=10.3Hz), 3.62 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.35 (m,
2H), 1.93 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, MeOD−d4): δC 171.07, 157.66, 153.62, 140.17, 130.77, 129.55, 127.95, 127.10, 125.64, 123.46, 121.90, 118.31, 114.76, 113.69, 113.52, 112.60, 61.96, 52.67, 49.60, 47.98, 47.40, 35.52 (q, J=33Hz), 29.96。ESI MS [MH+]:528.1783。
J=8.1Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.04 (t, 1H, J=8.1Hz), 4.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H)。13C NMR (150 MHz, C
DCl3): 140.60, 135.84, 132.03, 127.12, 126.70, 126.05。
2H), 7.23 (t, 1H, J=7.7Hz), 2.75 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): 191.84, 137.72, 130.93, 130.20, 127.61, 127.37, 126.82, 18.13。
100mL中に溶解させ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、短いシリカゲルプラグを通過させた。溶媒の蒸発により、メチル(E)−2−アジド−3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アクリレート 21.1gを生成し、更に精製することなく次工程にて使用した。1H NMR (600 MHz, CDCl3): 7.72 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.10
(s, 1H), 7.07 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.93 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): 163.61, 136.65, 133.94, 133.09, 129.25, 128.76, 126.78, 125.81, 123.64, 53.10, 20.04。
l水溶液で酸性化した。沈殿した生成物を濾過した。乾燥後、5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸を、ジクロロメタン 200mL中の塩化オキサリル
6.5mL(76mmol)中に、DMF 0.6mLと共に添加した。1時間の撹拌後、混合物を氷水浴中で冷却し、濃アンモニア水 40mLを滴加した。不均質な混合物を更に3時間攪拌し、濾過してアミドを得た。前工程の5−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、オキシ塩化リン 36mL(380mmol)及びクロロホルム 120mLの混合物を5時間還流させた。次に、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、氷及び濃縮アンモニア(約40mL)でクエンチした。形成した沈殿物を濾過し、十分な水で洗浄してTHF 100mL中に溶解させた。溶液をシリカゲルで蒸発させ、中程度のシリカゲルカラムに載せた。生成物をヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出し、蒸発後純粋なニトリル7.4gを得た。1H NMR (600 MHz, Me2CO−d6): 11.42 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.59 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, Me2CO−d6): 137.48, 131.99, 130.95, 129.33, 117.21, 114.93, 113.71, 112.95, 108.51, 19.59。
(600 MHz, CD3CN): 10.39 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.86 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CD3CN): 191.15, 138.90, 137.17, 127.26, 126.94, 126.55, 113.70, 113.11, 109.97, 107.19, 13.39。
Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.53 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.22 (m, 1H), 3.64 (q, 2H, J=10.5Hz),3.60
(s, 2H), 2.90 (d, 2H, J=11.7Hz), 2.56 (s, 3H), 2.25 (t, 2H, J=10.8Hz), 2.07 (d,
2H, J=10.6Hz), 1.57 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.75, 156.20, 154.39, 136.31, 130.67, 129.22, 127.71, 127.42, 123.86, 118.98, 116.57, 114.55, 112.79, 108.89, 105.94, 100.00, 60.35, 52.42, 48.16, 35.51 (q, J=32Hz), 32.39, 15.12。HR MS (ESI):C24H23F3N6S + H+は485.1730と計算され、485.1732で検出された。
2.53g(13.8mmol)、及び炭酸セシウム 13.6g(41.4mmol)をDMF 28mL中で30分間攪拌した。次に、反応物を水 300mL及びジエチルエーテル 200mLで希釈した。4時間の攪拌後、沈殿物を濾過し、追加の水 100mL及びジエチルエーテル 100mLで洗浄し、乾燥させて5−ホルミル−4−メチル−1−((1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル 16.4gを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): 10.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82
(d, 1H, J=8.4Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (m, 9H), 7.00 (m, 6H), 5.47 (s, 2H), 2.83 (s,
3H)。13C NMR (150 MHz, DMSO−d6): 191.13,
162.28, 142.67, 142.55, 138.52, 132.10,
129.66, 129.54, 127.85, 127.76, 127.14,
126.63, 115.56, 114.89, 109.77, 109.41,
78.46, 78.06, 14.12。
, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.27 (m, 9H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.4Hz),
7.08 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.53 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.23 (m, 1H), 3.62 (q, 2H, J=10.5Hz),3.60 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (t, 2H, J=10.6Hz), 2.09 (d, 2H, J=10.3Hz), 1.57 (d, 2H, J=9.9Hz)。13C NMR (150 MHz, CDCl3):166.83, 156.03, 154.37, 142.89, 138.75, 136.42, 131.63, 131.24, 130.13, 130.08, 129.08, 127.81, 127.74, 127.43, 125.58, 118.35, 116.38, 115.40, 113.83, 112.35, 108.82, 107.36, 78.85, 60.21, 56.24, 52.32, 48.06, 39.90, 35.54 (q, J=32Hz), 32.44, 15.03。HR MS (ESI):C47H41F3N8S + H+は807.3200と計算され、807.3197で検出された。
30mL及び1MのHCl 7mL中に溶解させた。蒸発及び乾燥により、1−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−メチル−5−((4−((6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(化合物309)の塩酸塩 3.7gを得た。2つの回転異性体がおよそ10:1の比率でNMRで観察された。NMRは主な回転異性体について報告している。1H NMR (600 MHz, CD3OD):8.36 (s, 1H), 7.63 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.86 (q, 2H, J=10.5Hz), 3.63 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, CD3OD):165.72, 157.61, 154.23, 138.70,
135.18, 130.91, 130.30, 128.73, 127.51,
125.68, 121.99, 121.12, 118.22, 114.39,
114.04, 111.04, 110.61, 58.83, 52.87, 47.25, 40.50, 35.61 (q, J=32Hz), 29.90, 27.34, 15.89。HR MS (ESI):C47H41F3N8S + H+は807.3200と計算され、807.3197で検出された。
ジン−4−イル)アミノ)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 180mgを得た。HR MS (ESI):C35H43F3N8O2S + H+は697.3255と計算され、697.3259で検出された。
7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.10 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.32 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.63 (q, 2H, J=10.5Hz), 3.60 (s, 2H), 2.91, (m, 6H), 2.69
(m, 2H),2.54 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.26 (t, 2H, J=10.6Hz), 2.09 (d, 2H, J=10.3Hz), 1.58 (d, 2H, J=9.9Hz)。13C NMR (150 MHz, CDCl3):166.79, 156.09, 154.36, 136.37, 131.18, 128.97, 128.65, 127.33, 125.61, 118.62, 116.43, 114.03, 111.64, 109.76, 107.23, 60.14, 57.80, 57.80, 53.86, 52.36, 51.34, 48.05, 45.48, 43.34, 35.53
(q, J=32Hz), 32.39, 15.06。HR MS (ESI):C30H35F3N8S + H+は597.2730と計算され、597.2727で検出された。
(q, 2H, J=7.6Hz), 2.35 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=7.36Hz)。13C NMR (150 MHz, CD3OD):174.85, 166.81, 157.98, 154.75, 138.82, 135.20, 130.79, 128.81, 127.53, 125.70, 121.77, 121.20, 118.19, 114.42, 112.33, 110.48, 58.85, 54.29, 53.99, 52.94, 47.12, 42.06, 35.63 (q, J=32Hz), 29.98, 27.34, 27.14, 24.24, 15.81, 9.83。HR MS (ESI):C33H39F3N8OS + H+は653.2992で計算され、653.2988で検出された。
1H), 7.94 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.89 (m, 2H), 7.70, (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz),
4.60 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.93 (q, 2H, J=10.6Hz), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H),
2.35 (m, 2H), 2.04 (m, 2H)。13C NMR (150
MHz, MeOD−d4): δC 157.52, 151.57, 136.80, 134.03, 131.92, 127.24, 125.41, 124.16, 124.12, 122.23, 121.02, 120.49, 118.48, 118.12, 105.91, 104.66, 52.19, 52.06,
47.81, 35.43 (q, J=33Hz), 29.73。ESI MS [MH+]:471.1576。
(0.1%のTFA緩衝液を含む、95:5〜5:95 MeCN/H2O)で精製した。
−Bu+H]+。
(項1)
組成物であって、
の1つの構造を有する化合物を含む組成物。
(式中R1〜R11は存在する場合、それぞれ独立してH、C 1 −C 10 直鎖アルキル、C 1 −C 10 分枝鎖アルキル、C 1 −C 10 シクロアルキル、C 1 −C 10 分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルコール、ジオール、置換ジオール、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香族環、ヘテロアリール、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、スルホン含有基、もしくは、芳香族環、シクロアルカン、アルキルアリール、アルキル芳香族複素環、アルキル複素環、置換複素環、複素環、アルキル鎖、及びC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含み;
式中、A、B、D、J、及びMは、存在する場合、それぞれ独立してC、N、O、またはSを含み、A、B、D、J、及び/またはMがOまたはSである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない;A、B、D、J、及び/またはMが、それぞれの位置が任意に置換されたNまたはCである場合、それぞれの位置における任意の置換基は直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル基、分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、
アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルシアノ、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−アルキニル、CO−(CH 2 ) 1−6 −アリール、CO−(CH 2 ) 1−6 −ヘテロアリール、CO−(CH 2 ) 1−3 −トリフルオロメタン、CO−(CH 2 ) 1−6 −シクロアルカン、アルコール、OH、メタノール、エタノール、プロパノール、CONH 2 、CO(CH 2 ) 1−6 、O 2 、SO 2 NH 2 、SO 2 −アミノジアルキル、SO 2 −NH−アルキル、CO−アミノジアルキル、SO 2 −(CH 2 ) 1−6 、SO 2 −アルケニル、SO 2 −アルキニル、CO−(CH 2 ) 1−6 、炭素環、芳香族環、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、炭素環式芳香族環、もしくは芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、C−、N−、O−、S−、及び/もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含む;
式中E及びGは存在する場合、、それぞれ独立して、R6置換基にて任意的に置換されたCまたはNを含む;
式中、Lは存在しまたは不存在であり、かつ存在する場合、アルキレンまたはオキシアルキレン基を含む;
式中Qは存在する場合、アルキルまたはヘテロアルキルを含む;
式中Tは存在する場合、炭素原子並びに1つ以上のN、S、及び/もしくはOを含む5もしくは6員環、またはシクロアルカンを含み、R11置換基は所望によりT環から伸びる;
式中、Xは存在する場合、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖を含む;
式中、Yは存在する場合、NまたはCを含み、YがNまたはCである場合、Y位はR a で置換されてよく、R a は直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキル置換アリール、ハロ置換アルキル、アルコール、アルコキシアルキルアリール、アルキル芳香族、アルキル複素環、置換もしくは非置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、アミン、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはそれらの組み合わせを含む;
かつ式中、Zは存在する場合、H、直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル、分枝環状アルキル、置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、シアノ、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香族環、置換芳香族環、複素環式芳香族環、複素環式非芳香族環、炭素原子、並びに他の芳香族環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香族環、芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC−、N−、O−、S−から選択される要素の組み合わせを含む多環系、ハロゲン含有置換基、硫黄含有基、CHR 4 SO 2 R 5 またはNR 4 SO 2 R 5 から選択される基、またはそれらの組み合わせ並びに薬剤として許容されるそれらの塩類を含む。)
(項2)
R1〜R11並びにA、B、D、E、G、J、L、M、T、X、Y、及びZは、表1〜8のそれぞれに位置に示す置換基から、任意の組み合わせで選択される、上記項1に記載の組成物。
(項3)
前記化合物は化合物1〜430及び薬剤として許容されるそれらの塩類から選択される、上記項2に記載の組成物。
(項4)
R1〜R11は存在する場合、それぞれ独立してH、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、イソプロピル、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン、トリフルオロエタン、ジフルオロエタン、モノフルオロエタン、フルオロメタン、ジフルオロメタン、トリハロメタン、トリフルオロメタン、エーテル、アルコール、エチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン、トリメチルアミン、トリフェニルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、F、Cl、Br、I、At、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル、−SO2CH3基、スルホニル基、ホルミル、アセチル、プロパノイル、CO−エテニル、CO−プロペニル、CO−エチニル、CO−プロピニル、CO−(CH2)1−6アリール、CO−(CH2)1−6ヘテロアリール、CO−(CH2)1−3−トリフルオロメタン、CO−(CH2)1−6シクロアルカン、OH、メタノール、エタノール、プロパノール、CONH2、CO(CH2)1−6、O2、SO2NH2、SO2−アミノジアルキル、SO2−NH−アルキル、CO−アミノジアルキル、SO2−(CH2)1−6、SO2−アルケニル、SO2−アルキニル、CO−(CH2)1−6、炭素環、芳香族環、エチルベンゼン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、置換もしくは非置換複素環式芳香族環、置換もしくは非置換複素環式非芳香族環、芳香族環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される要素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせを含む、上記項1に記載の組成物。
(項5)
YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換され、Raはイソプロピル、プロピル、シクロプロピル、メチルプロピルエーテル、エチルベンゼン、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル基、トリフルオロイソプロピル、1−フルオロ−2−トリフルオロエタン、1−フルオロ−2−エタノール、(CH2)nOH(式中n=0〜10)、(CH2)n−OR(式中n=0〜10、Rはアルキルである)、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、または(CH2)n−複素環;置換もしくは非置換もしくは置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはこれらの組み合わせからなるまたは含む上記項1に記載の組成物。
(項6)
前記化合物はサブ骨格1を含む、上記項1に記載の組成物。
(項7)
前記化合物はサブ骨格2を含む、上記項1に記載の組成物。
(項8)
前記化合物はサブ骨格3を含む、上記項1に記載の組成物。
(項9)
前記化合物はサブ骨格4を含む、上記項1に記載の組成物。
(項10)
前記化合物はサブ骨格4bを含む、上記項1に記載の組成物。
(項11)
前記化合物はサブ骨格4cを含む、上記項1に記載の組成物。
(項12)
前記化合物はサブ骨格4dを含む、上記項1に記載の組成物。
(項13)
前記化合物はサブ骨格5を含む、上記項1に記載の組成物。
(項14)
前記化合物はサブ骨格6を含む、上記項1に記載の組成物。
(項15)
製薬上許容できる担体を更に含む、上記項1に記載の組成物。
(項16)
第2の医薬品を更に含む、上記項15に記載の組成物。
(項17)
前記化合物が疾病または状態の治療に対して適切な投与量である、上記項15に記載の組成物。
(項18)
前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、上記項17に記載の方法。
(項19)
疾病または状態の治療方法であって、該方法が、上記項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、前記疾病または状態を患う被験体に投与することを含む、疾病または状態の前記治療方法。
(項20)
前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記白血病はAML、ALL、または混合系統系白血病を含む、上記項20に記載の方法。
(項22)
メニンと、MLL1、MLL2、MLL融合タンパク質、及びMLL部分的タンデム重複の1つ以上との相互作用の阻害方法であって、上記項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、MLLとメニンとを含む前記サンプルに投与することを含む前記阻害方法。
(項23)
染色体11q23における染色体転位により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療に有効な量の、上記項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む、前記治療方法。
(項24)
別のタンパク質とのメニンの相互作用により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療上有効な量の上記項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む前記治療方法。
Claims (15)
- 式4b:
R1、R2、R5、R6、およびR8のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH2、ハロゲン、アミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O)2CH3、またはヒドロキシルであり;
R3、R4、およびR7のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH2、−NH−アルキル、チオアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミン、ハロゲン、アミド、アルキルアミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O)2CH3、スルホニル、炭素環式環、芳香族環、置換芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式非芳香族環、または他の芳香族環に縮合した炭素環式もしくは複素環式芳香族環(炭素原子および1つ以上の窒素、酸素、および/もしくは硫黄メンバーを含む)であり;
EおよびGのそれぞれは独立して、CまたはNであり、ここで、EおよびGのそれぞれは独立して、任意にR6で置換されており;
Lは、不存在であり;そして
YはNまたはCであり、ここで、YがCである場合、該Y位置は、Raで置換されていてもよく、ここで、Raは分枝アルキル、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、(CH2)0−10−OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、−NH−アルキル、−(CH2)1−6−NH2、シアノ、またはスルホニルであり、
ここで、各置換されている基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−OC(O)NHR、−C(O)N(R)2、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−NHR、−N(R)2、−S(=O)2NHR、−S(O)2N(R)2、−NHS(O)2R、ハロ置換C1−6アルキル、およびハロ置換C1−6アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、各Rは独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C1−6アルキル、およびハロ置換C1−6アルコキシから選択される、
化合物またはその薬剤として許容される塩。 - 式4:
- 式4c:
R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、およびR 8 のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH 2 、ハロゲン、アミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O) 2 CH 3 、またはヒドロキシルであり;
R 3 およびR 4 のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH 2 、−NH−アルキル、チオアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミン、ハロゲン、アミド、アルキルアミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O) 2 CH 3 、スルホニル、炭素環式環、芳香族環、置換芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式非芳香族環、または他の芳香族環に縮合した炭素環式もしくは複素環式芳香族環(炭素原子および1つ以上の窒素、酸素、および/もしくは硫黄メンバーを含む)であり;
Lは、不存在であり;
YはNまたはCであり、ここで、YがCである場合、該Y位置は、R a で置換されていてもよく、ここで、R a は分枝アルキル、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、(CH 2 ) 0−10 −OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、−NH−アルキル、−(CH 2 ) 1−6 −NH 2 、シアノ、またはスルホニルであり、
ここで、各置換されている基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−OC(O)NHR、−C(O)N(R) 2 、−SR、−S(=O)R、−S(=O) 2 R、−NHR、−N(R) 2 、−S(=O) 2 NHR、−S(O) 2 N(R) 2 、−NHS(O) 2 R、ハロ置換C 1−6 アルキル、およびハロ置換C 1−6 アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、各Rは独立して、H、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C 1−6 アルキル、およびハロ置換C 1−6 アルコキシから選択され;
Xは、(CH2)0−6であり;
Jは、Nであり;
Mは、Nであり;
R9は、H、アルキル、−C(O)−アルキル、ホルミル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−(CH2)1−6−アリール、−C(O)−(CH2)1−6−ヘテロアリール、−C(O)−(CH2)1−3−トリフルオロメタン、−C(O)−(CH2)1−6−シクロアルキル、−(CH2)0−10−OH、−C(O)NH2、−C(O)−(CH2)1−6−H、−S(O)2NH2、−S(O)2−アミノ−ジアルキル、−S(O)2−NH−アルキル、−C(O)−アミノ−ジアルキル、−S(O)2−(CH2)1−6−H、−S(O)2−アルケニル、または-S(O)2−アルキニルであり;そして
R10は、H、アルキル、=O、トリフルオロメタン、または−(CH2)0−10−OHである、
化合物またはその薬剤として許容される塩。 - 式4d:
R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、およびR 8 のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH 2 、ハロゲン、アミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O) 2 CH 3 、またはヒドロキシルであり;
R 3 およびR 4 のそれぞれは、独立して、H、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−NH 2 、−NH−アルキル、チオアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミン、ハロゲン、アミド、アルキルアミド、シアノ、メチルカルボニトリル、−S(O) 2 CH 3 、スルホニル、炭素環式環、芳香族環、置換芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式芳香族環、置換もしくは非置換の複素環式非芳香族環、または他の芳香族環に縮合した炭素環式もしくは複素環式芳香族環(炭素原子および1つ以上の窒素、酸素、および/もしくは硫黄メンバーを含む)であり;
Lは、不存在であり;
YはNまたはCであり、ここで、YがCである場合、該Y位置は、R a で置換されていてもよく、ここで、R a は分枝アルキル、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、(CH 2 ) 0−10 −OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、−NH−アルキル、−(CH 2 ) 1−6 −NH 2 、シアノ、またはスルホニルであり、
ここで、各置換されている基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、−C(O)R、−OC(O)R、−C(O)OR、−OC(O)NHR、−C(O)N(R) 2 、−SR、−S(=O)R、−S(=O) 2 R、−NHR、−N(R) 2 、−S(=O) 2 NHR、−S(O) 2 N(R) 2 、−NHS(O) 2 R、ハロ置換C 1−6 アルキル、およびハロ置換C 1−6 アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されており、ここで、各Rは独立して、H、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C 1−6 アルキル、およびハロ置換C 1−6 アルコキシから選択され;
Tは、複素芳香族環またはシクロアルキルであり;そして
R11は、H、アルキル、−(CH2)0−10−OH、−O−アルキル、−O−(CH2)1−3−シクロアルキル、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−Oアルキル、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−シクロアルキル、または(CH2)1−3−複素芳香族である、
化合物またはその薬剤として許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで:
(i)R1が、モノハロエチル、ジハロエチルまたはトリハロエチル基であるか;または
(ii)R2が、Hである、
化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで:
(i)R3が、直鎖アルキル、−NH2、−NH−アルキル、複素環式環、またはアルキル複素環式環であるか;
(ii)R4が、−NH2、−NH−アルキル、または−CH2−OHであるか;
(iii)R5が、−CH2−OHであるか;
(iv)R6が、直鎖アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−NH2、またはアルコキシであるか;または
(v)R8が、H、直鎖アルキル、シクロアルキル、シアノ、アミド、またはメチルスルホニルである、
化合物。 - 請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで:
(i)R6が、インドール環のベンジル部分上に存在するか;
(ii)R6が、インドール環のピロール部分上に存在するか;
(iii)R6が、インドール環のベンジル部分およびピロール部分上に存在するか;
(iv)R6が、インドール環のベンジル部分上の1つよりも多い位置に存在するか;
または
(v)R6が、インドール環上の1つよりも多い位置に存在する、
化合物。 - 以下:
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
- さらに、第2の医薬品を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 白血病を患う被験体において白血病の処置における使用のための組成物であって、請求項1に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、使用のための組成物。
- 前記白血病がAML、ALL、または混合系統系白血病を含む、請求項11に記載の使用のための組成物。
- 被験体における、メニンと、MLLタンパク質、MLL融合タンパク質、およびMLL部分的タンデム重複の1つ以上との相互作用の阻害における使用のための組成物であって
、請求項1に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、使用のための組成物。 - 前記MLLタンパク質がMLL1またはMLL2である、請求項13に記載の使用のための組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む、被験体における染色体11q23における染色体転位により、または別のタンパク質とのメニンの相互作用により仲立ちされる疾患の治療における使用のための組成物。
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