CN102574787B - 具有潜在的抗癌活性的小分子异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂 - Google Patents

具有潜在的抗癌活性的小分子异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶(Icmt)的抑制剂，特别是抑制Icmt活性的化合物以及其药物组合物。本发明还涉及用该化合物和组合物治疗疾病的方法。

Description

具有潜在的抗癌活性的小分子异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年7月30日提交的申请号为200905128-5的新加坡申请和于2009年11月20日提交的申请号为200907728-0的新加坡申请的优先权，两篇申请的内容都被全部引入本文作为参考用所有目的。
发明领域
本发明涉及具有抗癌活性的化合物，特别是异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶(Icmt)的抑制剂以及其使用方法。本发明还提供了一种用该化合物杀死细胞的方法、治疗疾病的方法以及包含该化合物的药物组合物。
发明背景
具有CaaX基元的蛋白调节许多在肿瘤生成中很重要的途径。这些蛋白经历一系列对于其定位、稳定性和功能而言很重要的翻译后修饰。该修饰是通过分别由蛋白法尼基转移酶(FTase)或蛋白香叶基香叶基转移酶-1(GGTase-1)向CaaX基元的半胱氨酸部分加上类异戊二烯部分(法尼基或香叶基香叶基)引发的。其后，由RAS转化酶(RCE1)进行末端三肽(AAX)的内切蛋白酶解释放并由异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶(Icmt)进行C-末端异戊二烯基半胱氨酸的羧甲基化。
最广泛研究的CaaX蛋白的实例是调节蛋白的RAS族。RAS是一种对许多控制各种过程如细胞骨架的完整性、增殖、细胞粘附、细胞凋亡和细胞迁移的发信号途径而言十分重要的分子开关。RAS基因中的激活突变与许多实体瘤和血液学恶性肿瘤的发病机理有关。许多癌症在信号级联中包含RAS的上游改变并且认为所引起的RAS过度活化促成了肿瘤发生。
已经对通过抑制参与CaaX基元的翻译后加工的酶来阻断RAS-诱导的致癌性转化的可能性进行了探究，以研究其在治疗中的潜能。蛋白异戊二烯基转移酶，特别是FTase一直是主要药物开发程序的靶标。FTase抑制剂在小鼠模型中表现出显著的活性，但在癌症患者的临床试验中令人失望，这可能是由于当FTase被抑制时，GGTase1对底物的香叶基香叶基化造成的。因此，已经将注意力转移到作为潜在治疗靶标的异戊二烯基化之后的酶RCE1和Icmt上。研究表明，对Icmt活性的遗传和药物干预在许多肿瘤细胞模型中对肿瘤生成产生了显著的损害，因此，对研发Icmt抑制剂产生了浓厚的兴趣。
迄今为止，已经对三类Icmt抑制剂进行了研究。第一类包括S-腺苷高半胱氨酸(AdoHcy)和增加细胞内AdoHcy的化合物。当甲基转移酶催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)向底物转移时，形成AdoHcy。AdoHcy结合甲基转移酶并竞争性地抑制其活性。但是，AdoHcy不是Icmt的选择性抑制剂并影响其它细胞甲基转移酶的活性。第二类Icmt抑制剂是底物异戊二烯基半胱氨酸的结构类似物。实例有N-乙酰基-S-法尼基-L-半胱氨酸(AFC)和N-乙酰基-S-香叶基香叶基-L-半胱氨酸(AGGC)。这些化合物是Icmt的竞争性抑制剂，但是作为加工过的CaaX蛋白的羧基-末端异戊二烯基半胱氨酸的结构拟似物，它们将影响大量由CaaX蛋白控制的过程。
Cysmethynil(2-[5-(3-甲基苯基)-1-辛基-1H-吲哚-3-基]乙酰胺)是一种异戊二烯化半胱氨酸底物的竞争性抑制剂和甲基供体AdoMet的非竞争性抑制剂。Cysmethynil造成RAS的错误定位(mislocation)并损害癌细胞中的表皮生长因子信号过程。其阻断了结肠癌细胞系中的非停泊性生长，该生长被Icmt的过表达逆转。最近的报道表明，cysmethynil诱导的自溶作用是伴随Icmt的药理学抑制的细胞死亡的主要原因。
一些得自海绵(Spermatinamine、Aplysamine 6)和植物的天然产物(异戊二烯基化的β羟基查耳酮、二氢黄酮S-光甘草酚)已被鉴定为Icmt抑制剂，但是，它们或者是效力弱的抑制剂，或者缺乏药物样特征。迄今为止，Cysmethynil仍然是最有希望的化合物。然而，Cysmethynil没有可分离的官能团，其亲油性高和水溶性差可能潜在地限制其临床应用。虽然已经对在Cysmethynil的吲哚环N-取代基和苯基取代基上进行的一些修饰进行了研究，但是，这些类似物的临床相关性仍然是未知的。
因此，仍然需要鉴定具有治疗癌症和与Icmt活性有关的疾病或病症的潜在治疗作用的有效的Icmt抑制剂。
本发明的另一个目的是提供可以是Icmt的有效抑制剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供对癌细胞具有抗增殖作用的药物组合物。
发明概述
一方面，本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐
其中
R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基(isocyanato)、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；
R3是(CH2)nNX1X2，n是1至4的整数；
R4是氢或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或者
X1或X2可以和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环优选地是一种饱和环，并且其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子，并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2的取代基取代；
条件是下面的化合物除外：
3-(1-哌啶基甲基)-1H-吲哚-1-己胺；
1-(4-甲基-3-戊烯-1-基)-N-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-甲胺；
1-(3-丁烯-1-基)-N-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-甲胺；
5-乙烯基-N，N-二甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-甲胺，均聚物(9CI)；
N，1-二甲基-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-1H-吲哚-3-甲胺；
N，1-二甲基-N-(3-苯基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-甲胺，(E)-(9CI)；
3-[[4-(2，6-二甲基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚；
5-苯基-3-(1-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
1-甲基-3-(1-哌啶基甲基)-5-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔-1-基]-1H-吲哚；
1-(苯基甲基)-3-(1-哌啶基甲基)-1H-吲哚，盐酸盐(1∶1)；
1-(苯基甲基)-3-(1-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-壬基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-甲铵；
N，N-二甲基-N-辛基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-甲铵；
N，N-二甲基-N-[[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]-1-庚铵；
N-(苯基甲基)-1-(2-丙烯-1-基)-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-甲胺；
5-甲基-3-(1-哌啶基甲基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吲哚；和
N-乙基-N-((5-氟-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺。
在第二方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法。该方法包括在形成式III化合物的条件下，
向包含式II化合物的溶液中加入一种膦化合物，
其中Z是一种离去基团。
该方法进一步包括向第一步所得溶液中加入胺和醛，从而形成式I的化合物。
在第三方面，本发明提供了一种杀死细胞的方法。该方法包括给细胞施用如上所述的式I化合物。
在第四方面，本发明提供了一种药物组合物。该药物组合物包含如上所述的式I化合物。
在第五方面，本发明提供了一种治疗患有与Icmt活性有关的疾病或病症的哺乳动物的方法。该方法包括施用如上所述的式I化合物或药物组合物。
在第六方面，本发明提供了式VII的化合物
或其可药用的盐，
其中
R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；
R2是类萜；
R3是(CH2)nCONX1X2，n是1至4的整数；R4是氢或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或者
X1或X2可以和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子；并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、全卤代烷基、磺酰基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2的取代基取代。
在第七方面，本发明提供了式VIII的化合物
或其可药用的盐，
其中
R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；
R3是(CH2)nCONX1X2，n是1至4的整数；R4是氢或C1-C4烷基；
其中
X1和X2和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子；并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、全卤代烷基、磺酰基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2的取代基取代。
在第八方面，本发明提供了式IX的化合物
或其可药用的盐，
其中
R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；并且
R3是-(CH2)2CONH2或CH2NH2SO2CH3；R4是氢或C1-C4烷基。
在第九方面，本发明提供了式X的化合物
或其可药用的盐，
其中
R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；并且
R3是(CH2)nCONX1X2，n是1至4的整数；R4是氢或C1-C4烷基；其中
X1是氢且X2选自C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基。
附图简要说明
通过参考详细说明并结合考虑非限制性实施例和附图，可以更好地理解本发明。
图1显示列出了第1系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表1，其中R1取代基进行了修饰。
图2显示列出了第2系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表2，其中R2取代基进行了修饰。
图3显示列出了第3系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表3，其中R3取代基被叔酰胺侧链代替。
图4显示列出了第4系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表4，其中R3取代基被除叔酰胺之外的取代基代替。
图5显示列出了第5系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表5，其中R1取代基被胺侧链代替。
图6显示列出了第6系列化合物以及它们对Icmt抑制和细胞活力而言的IC50值的表6，其中R3取代基被胺侧链代替，同时R2取代基进行了修饰。
图7描述了Cysmethynil(cys)、化合物J17G(取自表5)；化合物J38G(取自表6)；和化合物J3(取自表4)的Icmt抑制活性。
图8描述了Cysmethynil(cys)、化合物J17G(取自表5)；化合物J38G(取自表6)；和化合物J3(取自表4)的抗增殖活性。
图9显示了Cysmethynil(◇)、化合物(J17G)4-3(Δ)和(J38G)6-4(□)对胎牛血清(FBS)的结合容量(％)，各化合物使用4种不同的浓度(1、4、10和25μM)。
发明详述
本发明是基于如下发现：与Cysmethynil相比，本文所述的本发明化合物可在保留或改善生物学性质的同时维持更有利的药物样性质，例如亲油性降低。一般而言，本文所述的化合物例如具有增强的Icmt抑制活性并且在癌细胞中具有更有效的抗增殖活性。例如，如实施例7、图1和2所示，可以在乳癌细胞中观察到所述抗增殖活性。因此，本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐：
在式I的化合物中，R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中X1和X2在本文所述的R3取代基中进行了定义。在本式中，该吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替。在一些实施方案中，R1可以是卤素，其可以是氟、氯、碘或溴之一。在另一些实施方案中，R1可以是(CH3)m-芳基且m是0、1、2、3或4的整数。在这一背景中，术语“芳基”是指其中形成该环的各原子均是碳原子的芳族环。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个碳原子所形成。在一些实施方案中，芳基可任选地被取代。芳基的实例非限制性地包括苯基和萘基。甲基(CH3)取代基可以连接到该芳基环的任何主链原子之一上。作为一个说明性实例，当R1是-CH3-C6H5时，该-CH3取代基可以连接到苯基环的任何碳原子上。在一些实施方案中，R1可以是2’-CH3-C6H5、3’-CH3-C6H5或4’CH3-C6H5。
在本发明的化合物中，R2典型地是具有约1至约10、至约8、至约5或至约3个碳原子的主链长度的脂族链。在这一背景中，单独或联用的术语“脂族”是指包含至少一个碳原子的直链或支链烃，其可以是饱和或单-或多-不饱和的并且可包括杂原子。不饱和的脂族基团包含一个或多个双键和/或三键(链烯基或炔基部分)。该烃链的分支可包括直链以及非芳族的环状部分。除非另有说明，否则该烃链可以是任何长度，并且可包含任何数目的分支。该烃(主)链典型地包括1至约5、至约8、至约10或至约15个碳原子。
在一些实施方案中，R2可非限制性地包括氢、C1-20烷基、C1-15烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C2-20链烯基、C2-10链烯基、C2-8链烯基、C2-20炔基、C2-10炔基、C2-8炔基、C1-20酰基、C1-10酰基、C1-8酰基、C1-6酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基。在另一些方案中，R2可以是C1-8烷基或C2-8链烯基。作为一个说明性实例，R2可非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、3-丁烯基、异戊二烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、二甲基烯丙基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、6-庚烯基和7-辛烯基。在某些实施方案中，R2可以是辛基或异戊二烯基。
在一些实施方案中，R3具有(CH2)nNX1X2的结构式，n是1、2、3或4的整数。在该(CH2)nNX1X2结构式中，X1和X2可以是相同的取代基或者可以是不同的取代基。在某些实施方案中，X1和X2可独立地选自氢、C1-20烷基、C1-15烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C2-20链烯基、C2-10链烯基、C2-8链烯基、C2-20炔基、C2-10炔基、C2-8炔基、C1-20酰基、C1-10酰基、C1-8酰基、C1-6酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基。在另一些方案中，X1或X2可以和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环或5-6员环。该3-8或5-6员环可以是饱和环。该3-8或5-6员环可以与至少一个其它的3-8或5-6员环稠合。该环还可包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子。该环可被至少一个选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2的取代基取代。X1和X2取代基在式I的化合物中进行了定义。
在一些实施方案中，R4可以是氢或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
本文所述的术语“环”是指任何共价闭合的结构。环可包括例如杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族环(例如芳基和杂芳基)和非芳族环(例如非芳族的杂环)。环可任选地被取代或者环可与至少一个环稠合从而形成一种环系的一部分。术语“环系”是指两个或多个环，其中所述环中的两个或多个是稠合的。术语“稠合的”是指两个或多个环共享一个或多个键的结构。
术语“杂环”是指包含其中至少一个成环原子是碳原子并且至少一个成环原子是杂原子的共价闭合的环的基团。杂环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子形成。这些原子中可以有任何数目的原子是杂原子(即，杂环可以包含一、二、三、四、五、六、七、八、九或多于九个杂原子)。作为一个说明性实例，当指明杂环中的碳原子数(例如，C1-C6杂环)时，在该环中必需存在至少一个其它原子(杂原子)。命名如“C1-C6杂环”仅指环中的碳原子数目，并不指环原子的总数。应当清楚的是，该杂环将在环中具有另外的杂原子。在包含两个或多个杂原子的杂环中，这两个或多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可任选地被取代。与杂环进行的连接可以位于杂原子上或者可以通过碳原子进行。杂环的实例非限制性地包括下面的环：
其中D、E、F和G独立地表示杂原子。D、E、F和G可以彼此相同或不同。
术语“杂原子”是指除碳或氢之外的原子。杂原子典型地独立地选自氧、硫、氮和磷，但并不限于这些原子。在其中存在两个或多个杂原子的实施方案中，这两个或多个杂原子可以都一样，或者其中的一些或全部可以彼此不同。
术语“芳族的”是指包含具有离域的π-电子系统的共价闭合的平面环的基团，所述离域的π-电子系统包含4n+2个π电子，其中n是整数。芳族的环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子形成。芳族化合物可任选地被取代。芳族基团的实例非限制性地包括苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和茚满基。术语“芳族的”包括例如通过成环的碳原子之一进行连接并任选地带有一个或多个选自芳基、杂芳基、环烷基、非芳族杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基的取代基的苯环型基团。在某些实施方案中，芳族基团在一个或多个对、间和/或邻位上被取代。包含取代基的芳族基团的实例非限制性地包括苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
术语“杂芳基”是指芳族杂环。杂芳基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子形成。杂芳基可任选地被取代。杂芳基的实例非限制性地包括包含一个氧原子或硫原子或最多四个氮原子、或者一个氧或硫原子和最多两个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基团，以及它们被取代的及苯并-和吡啶并-稠合的衍生物，例如，通过成环碳原子之一进行连接。在某些实施方案中，杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基的取代基取代。杂芳基的实例非限制性地包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、唑、苯并唑、异唑、苯并异唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、phenoxazole、二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的未被取代和单-或二-取代的衍生物。在一些实施方案中，该取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
术语“非芳族环”是指包含非芳族的共价闭合的环的基团。
单独或联合的术语“烷基”是指全饱和的脂族烃。在某些实施方案中，烷基任选地被取代。当被取代时，该取代基是一个或多个独立地选自环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基的基团。在某些实施方案中，烷基包含1至30个碳原子，例如1至20个碳原子、1至15个碳原子、1至10个碳原子或1至5个碳原子，其中数字范围，如“1至20”或“C1-C20”是指给定范围内的各整数，例如“C1-C20烷基”指烷基仅包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多并包括20个碳原子。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
单独或联合的术语“烷氧基”是指具有烷基-O-部分的脂族烃。在某些实施方案中，烷氧基任选地被取代。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。烷氧基的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文所用的术语“链烯基”或“烯烃”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基。在某些实施方案中，链烯基包含2至30个碳原子，例如2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或2至5个碳原子，其中数字范围，如“2至20”或“C2-C20”是指给定范围内的各整数，例如“C2-C20链烯基”是指链烯基包含2个碳原子、3个碳原子等，最多并包括20个碳原子。本发明的链烯基或烯烃基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。该类基团的实例非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基、戊烯基、己烯基、4-甲基己-1-烯基、4-乙基-2-甲基己-1-烯基等。
本文所用的术语“炔基”或“炔烃”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基。在某些实施方案中，炔基包含2至30个碳原子，例如2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或2至5个碳原子，其中数字范围，如“2至20”或“C2-C20”是指给定范围内的各整数，例如“C2-C20炔基”是指炔基包含2个碳原子、3个碳原子等，最多并包括20个碳原子。本发明的炔基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。炔烃基团的实例非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本文所用的术语“酰基”是基团-RC(＝O)，本发明的酰基可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，酰基包含1至30个碳原子，例如1至20个碳原子、1至15个碳原子、1至10个碳原子或1至5个碳原子，其中数字范围，如“1至20”或“C1-C20”是指给定范围内的各整数，例如“C1-C20酰基”是指酰基包含2个碳原子、3个碳原子等，最多并包括20个碳原子。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。酰基的实例非限制性地包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基等。
本文所用的“环烷基”是指完全饱和的烃环。本发明的环烷基的范围可以从C3至C8。本发明的环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。环烷基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“环烯基”是指在环中包含一个或多个双键的环烷基，但如果包含一个以上的双键，它们不能在环中形成完全离域的π-电子系统(否则该基团将是本文所定义的“芳基”)。本发明的环烷基的范围可以从C3至C8。本发明的环烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可选自上面关于烷基取代所公开的相同基团。环烯基的实例非限制性地包括环己烯基、环庚-1，3-二烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文所用的术语“杂脂环基”是指在环系中具有一个或多个杂原子的环或一个或多个稠合的环。该环还可包含一个或多个双键，条件是它们在环中不能形成完全离域的π-电子系统。本发明的杂脂环基可以是未取代的或被取代的。当被取代时，取代基可以是一个或多个独立地选自卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、氨基和甲酰胺的基团。
术语“任选地被取代的”是指其中没有氢原子被代替、有一个或一个以上的氢原子被一个或多个独立地选自下列的基团取代的基团：烷基、杂烷基、卤代烷基、杂卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基，包括单-和二-取代的氨基。
在一些实施方案中，R3可以是CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2N(C2H5)2、CH2N(C3H7)2、
本发明的发明人已经证实，在如式I所述的R3取代基上进行修饰或者在R3和R2取代基上同时进行修饰对本文所述化合物的生物学活性产生了出人意料的影响。作为一个说明性实例(参见例如图5至8)，将式I的R3位上的酰胺侧链转化成碱性胺侧链可使得化合物作为Icmt抑制剂的效力比Cysmethynil高大约三倍和/或作为抗增殖剂的效力比Cysmethynil高至少约八倍。在另一个说明性实例中，R3取代基被胺侧链代替，然后R2取代基同时被更短和亲脂性更低的侧链如异戊二烯基代替时，虽然Icmt抑制活性保持不变，但发现其抗增殖活性增加了高达10倍(第6系列，表6)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式Ia的化合物
或其可药用的盐。在该化合物中，R1是卤素或(CH3)m-芳基，m是0至4的整数。R2是C1-10烷基或C2-10链烯基；R3是(CH2)nNX1X2，n是1至4的整数；R4是氢或C1-C4烷基；X1和X2独立地是C1-C10烷基；或者X1或X2可以和携带它们的氮一起形成一种5-6员环，其中该5-6员环可以与至少一个5-6员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子；并且其中该环可被至少一个选自卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-8环烷基和C3-8环烯基的取代基取代。
在一些实施方案中，本发明的化合物可包括任意一种下面的化合物：
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(J18)；
N，N-二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(J25G)；
N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J17G)；
N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)(J27G)；
N-异丙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(J26G)；
N-甲基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(J29G)；
1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(J31G)；
1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(J32G)；
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚(J30G)；
3-(吗啉代甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚(J34G)；
N-乙基-N-((1-辛基-5-邻-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J36G)；
N-乙基-N-((1-辛基-5-对-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J37G)；
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J40G)；
N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J38G)；
1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(J39G)；
N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J35G)；
1-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基甲胺；
5-氟-1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚；
4-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉；
4-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉；
5-氟-1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚；
5-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-1H-吲哚；和
4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉。
在另一些方案中，本发明的化合物还可以包括
2-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(1-8)；
2-(5-氟-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(6-8)；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮(3-6)；
N-甲基-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(3-7)；
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺(5-1)；
3-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(5-2)；
1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-3)；
4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉(6-6)
N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺(6-9(7))；
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-9(8))；
N-丁基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺(6-9-(9))；
(E)-1-(1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基甲胺(6-13a)；
(E)-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(6-13b)；
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚(6-13c)；
(E)-4-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉(6-13d)；
(E)-4-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉(6-13e)；
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚(6-13f)；
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(6-13g)；
(E)-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺(6-13h)；
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-13i)；
(E)-N-丁基-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺(6-13j)；
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚(6-13k)；
N，N-二甲基-1-(1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(6-14)；
4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉(6-15)；
1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-16)；
1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-17)；
N-甲基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-18)；
N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-19)；
N-丁基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺(6-20)；和
N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺(6-21)。
本发明还包括相应的生理学或毒理学可接受的盐，特别是可药用的盐。因此，可能包含一个或多个碱性(即可质子化的)基团的本发明化合物可以为其与生理学可接受的无机或有机酸形成的酸加成盐的形式并根据本发明进行应用，例如与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等形成的盐。
可以由本发明的化合物通过本领域技术人员已知的常规方法来获得盐，例如，通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中混合来获得，或者由其它盐通过阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明进一步包括本发明化合物所有的溶剂化物，例如水合物或与醇形成的加合物，以及本文所公开化合物的衍生物，例如，酯类和前体药物及活性代谢物。
本发明化合物或其可药用的盐可以用现有技术中众所周知的技术和容易获得的起始材料来获得。合成操作例如可以如Na，Y，M等人，Eur.J.MedChem.2003，38，75-87中所述的那样来进行。在本文描述的实施例中进一步描述了本文所述化合物的合成路径。本发明的化合物，例如通式I的化合物可以如实施例5，流程6中的合成流程中所示的那样来获得。在一个说明性实施方案中，式I的化合物可以通过如下方式来制备：在形成式III化合物的条件下，
向包含式II化合物的溶液中加入膦化合物
并向步骤i)的溶液中加入胺和羰基化合物从而形成式I的化合物。式II和III中的R2和R4取代基在本文所述的式I化合物中进行了定义。在某些实施方案中，膦化合物可以是Pd(PH3)4。离去基团Y可以是卤素原子，例如氯、碘或溴之一。在这一背景中，当加入膦化合物以获得式III的化合物时，例如可以向包含式II化合物的溶液中加入硼酸如间位-取代的苯基硼酸，从而得到式III的化合物。
在另一些方案中，为了获得式I的化合物，例如，可以在形成磺酸酯化合物的条件下向包含式IV化合物的溶液中加入磺酰基化合物
然后，在形成式I化合物的条件下向包含该磺酸酯化合物的溶液中加入胺。在这一背景中，式IV中的R1、R2和R4取代基在本文所述的式I化合物中进行了定义。
作为一个说明性实例，如本发明所述的式I化合物可以用下面的流程获得：
a)MeOH，H2SO4，回流：从而形成酯
b)LiAlH4，THF：将酯还原成醇
c)(i)TEA，甲磺酰氯
(ii)胺，如果需要，进行回流(用胺代替甲磺酰基酯)
在一些实施方案中，为了获得其中R3是(CH2)nNX1X2、n是2至4的整数的式I化合物，向包含式V化合物的溶液中加入甲基化试剂如重氮甲烷
为了向酰氯侧链上加上一个碳原子，向包含式V化合物的溶液中加入甲基化试剂，从而形成式VI的化合物
在这一背景中，为了向酰氯侧链上分别加上1、2、3或4个额外的碳原子，可以将加入甲基化试剂的步骤重复1、2、3或4次。一旦得到式VI的酸化合物，可以将式VI的酸化合物转化成酯，然后通过加入氢化铝锂来将该酯还原成醇化合物。可以向包含式VI的醇化合物的溶液中加入磺酰基化合物以形成磺酰基酯化合物。为了形成式I的化合物，可通过向包含磺酰基酯化合物的溶液中加入胺来用胺取代磺酰基酯基。
作为一个说明性实例，可以用下面的流程获得式I的化合物：
本发明还提供了式VII的化合物，
其中R1和Y分别如上面所定义。在该式VII化合物中，R2可以是类萜。术语“类萜”被理解为覆盖了萜烯以及它们的具有至少一个C5H8烃基单元的含氧衍生物，其可具有一个或多个不饱和点和/或是该化合物中的环状单元的一部分。类萜可包括但不限于半类萜类、单类萜类、倍半类萜类、二类萜类、二倍半类萜类、三类萜类、四类萜类和多类萜类。作为一个说明性实例，通式VII化合物中的取代基R2可以是香叶基。在这一背景中，当R2是类萜时，R3是(CH2)nCONX1X2，其中n可以是1至4的整数，且X1和X2分别如上面所定义。
本发明还提供了式VIII的化合物，
其中R1、Y和R2分别如上面所定义。在该式VIII化合物中，R3可以是(CH2)nCONX1X2，n是1至4的整数。X1和X2和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子；并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、全卤代烷基、磺酰基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2的取代基取代。作为式VIII化合物的一个说明性实例，R3可以是之
本发明还提供了式IX的化合物，
其中R1、Y和R2分别如上面所定义。在该式IX化合物中，R3取代基可以是-(CH2)2CONH2或CH2NH2SO2CH3。
本发明还提供了式X的化合物
在该化合物中，R1和Y独立地选自氢、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、O-硫代羰基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N＝N、-N＝O和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；R2选自氢、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；并且R3是(CH2)nCONX1X2，n是1至4的整数；其中X1是氢且X2选自C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、C1-20酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基中的一种。
本发明还涉及一种杀死细胞如肿瘤细胞，如癌细胞或癌前期细胞的方法。该方法包括施用如本文所述的本发明化合物。在本发明的方法中可以使用任何细胞。在一些实施方案中，本发明所用的细胞可以包含在哺乳动物体内。在另一些方案中，本发明所用的细胞可以是培养的细胞。该培养的细胞也可得自哺乳动物。哺乳动物的实例非限制性地包括大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊(mouflon)、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。在一些实施方案中，本发明所用的细胞可以是肿瘤细胞。在另一些方案中，肿瘤可得自癌症。可用于本发明中的任何肿瘤或癌包括例如良性肿瘤和转移性恶性肿瘤。肿瘤的实例非限制性地包括血液学恶性肿瘤和实体瘤。实体瘤包括例如源自结缔组织或支持组织的肉瘤、源自机体腺细胞和上皮细胞的癌或淋巴瘤、淋巴组织如淋巴结、脾和胸腺的癌。实体瘤的实例非限制性地包括乳癌、肺癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病。
本发明的化合物可以被制备为适于施用的组合物，例如药物组合物。在适用的情况中，本发明的化合物可以以其离子过渡态或其任何可药用盐的形式应用。如上面所定义的化合物或其可药用的盐可以以本身形式使用，或者可以以药物组合物的形式使用，在药物组合物中，化合物可以与其它活性成分混合(如在联合治疗中)和/或与适宜的载体或稀释剂混合。
可被包括在药物组合物中的其它活性成分的实例非限制性地包括核酸烷化剂、核苷类似物、蒽环类抗生素、抗生素、芳香酶抑制剂、叶酸拮抗剂、雌激素受体调节剂、无机砷酸盐、微管抑制剂、亚硝基脲、破骨细胞抑制剂、含铂化合物、类视色素、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、芳香酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、异黄酮、酪氨酸激酶抑制剂、生长因子、二膦酸盐和单克隆抗体。
可包含在本发明药物组合物中的烷化剂非限制性地包括白消安苯丁酸氮芥异磷酰胺(含或不含MESNA)、环磷酰胺葡磷酰胺、美法仑/L-PAM氮烯唑胺和替莫唑胺作为一个说明性实例，化合物2-二[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷，2-氧化物(也常被称为环磷酰胺)是一种用于治疗第III和IV期恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、蕈样霉菌病、成神经细胞瘤、卵巢腺癌、视网膜成神经细胞瘤和乳癌的烷化剂。
可包含在本发明药物组合物中的核苷类似物非限制性地包括阿糖胞苷和吉西他滨(两种氟化的脱氧胞苷酸类似物)、氟达拉滨(一种嘌呤类似物)、6-巯基嘌呤以及其前体药物硫唑嘌呤
可包含在本发明药物组合物中的蒽环类抗生素非限制性地包括阿霉素米托蒽醌伊达比星戊柔比星和表柔比星作为一个实例，化合物(8S，10S)-10-(4-氨基-5-羟基-6-甲基-四氢-2H-吡喃-2-氧基)-6，8，11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮(更常被称为阿霉素)是一种由波塞链霉菌表灰变种(Streptomyces peucetius var.caesius)的培养物分离出来的细胞毒性的蒽环类抗生素。阿霉素已经被成功用于在一些弥散性瘤形成情况如急性成淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、维尔姆斯氏肿瘤、成神经细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳癌、卵巢癌、过渡细胞膀胱癌、甲状腺癌、何杰金和非何杰金淋巴瘤、支气管癌和胃癌中产生消退作用。
可包含在本发明药物组合物中的抗生素非限制性地包括更生霉素、放线菌素D柔红霉素/道诺霉素博来霉素表柔比星和米托蒽醌用于本发明实践中的芳香酶抑制剂非限制性地包括阿那曲唑和来曲唑可包含在本发明药物组合物中的二膦酸抑制剂非限制性地包括唑来膦酸
可包含在本发明药物组合物中的环加氧酶抑制剂非限制性地包括乙酰水杨酸塞来考昔和罗非考昔 可包含在本发明组合物中的雌激素受体调节剂非限制性地包括他莫西芬和氟维司群可包含在本发明组合物中的叶酸拮抗剂非限制性地包括甲氨蝶呤和三甲曲沙作为一个说明性实例，化合物(S)-2-(4-(((2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)甲基氨基)苯甲酰氨基)戊二酸(常被称为甲氨蝶呤)是一种已经被用于治疗妊娠性绒毛膜癌以及绒毛膜腺瘤和葡萄胎患者的抗叶酸剂。其还可用于治疗晚期恶性淋巴瘤和蕈样霉菌病的晚期病例。
可包含在本发明药物组合物中的无机砷酸盐非限制性地包括三氧化二砷可包含在本发明组合物中的微管抑制剂(如本文所用的那样，“微管抑制剂”是干扰微管装配或分解的任何物质)非限制性地包括长春新碱长春碱紫杉醇长春瑞滨多西他赛埃坡霉素B或D或二者的衍生物、以及Discodermolide或其衍生物。
可包含在本发明药物组合物中的亚硝基脲非限制性地包括丙卡巴肼洛莫司汀卡莫丝汀(Gliadel)和雌莫司汀可包含在本发明药物组合物中的核苷类似物非限制性地包括6-巯基嘌呤5-氟尿嘧啶6-硫鸟嘌呤羟基脲阿糖胞苷 氟尿苷福达拉滨喷司他汀克拉屈滨吉西他滨和卡培他滨作为一个说明性实例，化合物5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(也常被称为5-氟尿嘧啶)是一种在认为用手术或其他方法难治的患者的结肠、直肠、乳房、胃和胰腺的癌症的治标性控制中有效的抗代谢的核苷类似物。核苷类似物的另一个实例是吉西他滨。吉西他滨是2′-脱氧-2′，2′-二氟-胞啶。其可以以单盐酸盐的形式和以β-异构体形式商业获得。其化学名为1-(4-氨基-2-氧代-1-H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖。
可包含在本发明药物组合物中的破骨细胞抑制剂的一个说明性实例是帕米膦酸可包含在本发明药物组合物中的铂化合物非限制性地包括顺铂和卡铂可包含在本发明药物组合物中的类视色素非限制性地包括维甲酸、ATRA阿利维A酸(alitretinoin)和贝沙罗汀可包含在本发明药物组合物中的拓扑异构酶1抑制剂非限制性地包括托泊替康和伊立替康(Camptothecan-11)。可包含在本发明药物组合物中的拓扑异构酶2抑制剂非限制性地包括依托泊苷和替尼泊苷
可包含在本发明药物组合物中的酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括达沙替尼埃罗替尼吉非替尼伊马替尼拉帕替尼索拉非尼和凡德他尼可包含在本发明药物组合物中的(重组)生长因子的实例非限制性地包括白介素-11、干扰素-α-2b和白介素-2。可包含在本发明药物组合物中的胸苷酸合成酶抑制剂的一个说明性实例是可包含在本发明药物组合物中的单克隆抗体的实例非限制性地包括利妥昔单抗或西妥昔单抗
本发明还提供了一种包含本发明化合物例如式I化合物的药物组合物。该药物组合物可通过例如口服、局部、皮肤、眼睛、静脉内、关节内、直肠、阴道、吸入、鼻内、舌下或颊途径进行施用。施用化合物或药物组合物的途径的例子包括口服、经皮和胃肠外传递。适宜的施用途径可包括例如储库、口服、直肠、经粘膜或肠内施用；胃肠外传递，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。还可以以局部而非全身方式施用化合物或药物组合物，例如通过将化合物直接注射到实体瘤中来进行施用，如在储库或持续释放制剂中进行施用。此外，各化合物或药物组合物还可以用于靶向药物传递系统，例如用于用肿瘤特异性抗体包覆的脂质体中。该脂质体例如可靶向于肿瘤并被肿瘤选择性地摄入。
本发明还涉及一种对患有与Icmt活性有关的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法。该方法包括给该哺乳动物施用本发明的化合物，例如如上面所定义的式I的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗癌症或与Icmt活性有关的疾病或病症。各自的应用可以是例如制备用于此目的的药物。因此，本发明的方法包括如上面所定义的化合物的用途，包括其在药物制备中的用途。
为了本发明能被更容易地理解和实施，现在用下面的非限制性实施例对特定实施方案进行描述。
实施例
提供下面的实验性实施例来进一步对本发明进行说明，它们并不是要对本发明的范围进行限制。
实施例1：第1系列表1化合物的合成
流程1：伯酰胺(Cysmethynil，J9，J10，J14-J16，J20-J24)的制备
R＝正辛基、异戊二烯基、香叶基
(a)(i)NaBH4，NH2CHO-MeOH，rt(0.5h)(ii)KCN，100℃(3h)(b)KOH，t-BuOH，回流(3h)(c)间位取代的苯基硼酸，Pd(PPh3)4，NaHCO3，EtOH/甲苯，回流(1-6h)(d)R-X(X＝卤素)，NaH，DMF，rt(1.5h)53-58℃(3-6h)
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙腈(2)的制备
向5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1)(1g，4.5mmol)在NH2CHO-MeOH(1∶1，v/v，200ml)中的溶液中加入NaBH4(0.5g，13.5mmol)并将该混合物搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入KCN(3g，45mmol)并将整个混合物在搅拌的情况下在油浴上在100℃下回流2.5小时。在冷却至室温后，加入盐水并将整个混合物用CHCl3萃取。将该萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，从而得到腈2。用EtOH/水重结晶，得到白色针状结晶(0.861g，81％)。
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(3)的制备。
将腈2(0.826g，3.5mmol)在包含细粉状的85％KOH(1.85g，28mmol)的t-BuOH(10ml)中回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化。将所得混悬液真空过滤并将滤饼用水洗涤，然后真空干燥。以米白色/淡褐色固体形式分离出产物(0.789g，89％)。
制备5-苯基-1H-吲哚(4)的一般操作。
向位于冰浴上的溴吲哚(3)(2mmol)在无水甲苯(40ml)中的混悬液中加入Pd(PPh3)4(0.12g，5.7mol％)。将该混悬液搅拌0.5小时。向所得亮黄色混悬液中一次性加入间位-取代的苯基硼酸(3mmol，1，5equiv)在无水EtOH(10ml)中的溶液，然后立即加入饱和NaHCO3水溶液(25ml)。在回流1-6小时后，将该两相混合物冷却至室温，然后倾倒到饱和NaCl水溶液中。将有机相分离出来，将水相用EtOAc萃取。将有机萃取液合并，干燥(Na2SO4)。通过过滤除去干燥剂并将滤液减压浓缩，从而得到粗品4。制备1-辛基-5-苯基-1H-吲哚(5)的一般操作。
历经10分钟，向进行着搅拌的位于冰浴中的NaH(60％在矿物油中的分散体，0.12g，3mmol)在无水二甲基甲酰胺(DMF；5ml)中的混悬液中滴加苯基吲哚4粗品(2mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液。将其在室温下搅拌1.5小时后，历经5分钟向其中滴加1-溴辛烷(1.0ml，6mmol)。将其在油浴上在53-58℃下加热3-6小时后，将反应混合物冷却至室温并倾倒到冰水中。将该混悬液搅拌10分钟并用Et2O萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。通过过滤除去干燥剂并将滤液减压浓缩，从而得到粗品5。
Cysmethynil(2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 377.5(377.3)；δH(CD3OD，300MHz)：0.92(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.29-1.35(m，10H，CH2)，1.88(t，2H，J 15Hz，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，4.20(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.12(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.21-7.32(m，2H，ArH)，7.37-7.48(m，4H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：13.6，20.8，22.8，27.2，29.5，29.6，30.6，32.1，32.6，46.3，108.6，110.0，117.3，121.5，124.5，127.1，127.6，128.2，128.7，131.1，133.1，136.6，138.4，143.0，177.0
J82-(5-(3-乙氧基苯基)-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺MS-APCI：[M+1]+407.4(407.5)δH(DMSO-d6，300MHz)：0.90(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.05-1.15(m，6H，CH3)，1.27-1.31(m，10H，CH2)，1.84(t，2H，J 9Hz，CH2)，3.40-3.48(m，4H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.88(s，2H，CH2)，4.19(t，2H，J15Hz，CH2)，6.87(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.14-7.44(m，6H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)δC(DMSO-d6，75MHz)：15.0，15.8，23.1，27.4，29.7，29.8，31.0，32.2，33.3，46.5，64.0，110.1，111.0，113.0，114.0，118.4，120.0，121.4，128.9，129.2，130.8，131.8，136.6，144.4，160.0，173.8
J9(2-(5-(3-甲氧基苯基)-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+393.5(393.4)；δH(CD3OD，300MHz)：0.91(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.29-1.34(m，10H，CH2)，1.88(t，2H，J 12Hz，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，4.20(t，2H，J 12Hz，CH2)，6.87(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.17-7.44(m，6H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)δC(DMSO-d6，75MHz)：14.9，15.7，23.0，27.3，29.6，29.7，30.9，32.2，33.3，46.5，56.1，109.9，111.0，112.6，113.4，118.3，120.1，121.4，129.0，129.1，130.9，131.8，136.6，144.4，160.7，174.2
J142-(1-辛基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺MS-APCI：[M+1]+363.6(363.2)；δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.26-1.31(m，10H，CH2)，1.84(t，2H，J 12Hz，CH2)，3.77(s，2H，CH2)，4.10(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.07(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.30(t，1H，J 12Hz，ArH)，7.40-7.52(m，3H，ArH)，7.63(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.77(s，1H，ArH)。δC(CDCl3，75MHz)：14.1，22.6，27.0，29.1，29.1，30.3，31.7，32.9，46.5，108.0，110.0，117.3，121.9，124.9，126.5，127.3，127.3，128.7，128.7，133.2，136.0，142.1，174.3
J152-(1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺MS-APCI：[M+1]+287.5(287.4)；δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.25-1.31(m，10H，CH2)，1.81(t，2H，J 15Hz，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，4.07(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.06(s，1H，ArH)，7.12(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.22(t，1H，J 12Hz，ArH)，7.34(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.57(d，1H，J 6Hz，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：14.0，22.6，27.0，29.1，29.1，30.2，31.7，32.9，46.4，107.6，109.7，118.9，119.5，122.0，127.2，127.4，136.5，174.3
J23(2-(1-辛基-5-邻-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+377.3(377.3)；δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.27-1.34(m，10H，CH2)，1.85(t，2H，J 15Hz，CH2)，2.30(s，3H，CH3)，3.72(s，2H，CH2)，4.09(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.12(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.21-7.32(m，5H，ArH)，7.37-7.48(m，3H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：14.1，20.6，22.6，27.0，29.1，29.1，30.3，31.7，32.9，46.5，107.7，109.1，119.2，123.8，125.7，126.8，127.3，127.6，130.3，130.3，133.5，135.5，135.6，142.6，174.3
J24(2-(1-辛基-5-对-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+377.3(377.3)；δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.26-1.33(m，10H，CH2)，1.83(t，2H，J 12Hz，CH2)，2.40(s，3H，CH3)，3.76(s，2H，CH2)，4.09(t，2H，J 12Hz，CH2)，7.07，(s，1H，ArH)，7.24(d，2H，J 6Hz，ArH)，7.38(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.48-7.55(m，3H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：14.0，21.0，22.6，27.0，29.1，29.1，30.2，31.7，32.9，46.5，107.9，109.9，117.0，121.8，127.2，127.2，127.8，129.4，129.4，133.2，135.9，136.2，139.2，174.3
实施例2：第2系列表2化合物的合成
流程2：叔酰胺(J1，J2，J4-6，J7，J11)的制备
J10、J16、J21和J22是按照实施例1，流程1中的实验操作来进行制备的。
2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酸(7)：
在0℃下，向进行着搅拌的NaH(5.54g，138mmol，60％在矿物油中的分散体)在THF(100mL THF)中的混悬液中加入吲哚-3-乙酸(6.65g，27.7mmol)在THF(50mL)中的溶液。在将该混合物在0℃下搅拌30min后，滴加1-溴辛烷(14.3mL，83.1mmol)在THF(50mL)中的溶液。使该混合物缓慢达到室温并继续搅拌4小时。然后，将该反应混合物冷却至0℃并通过在强烈搅拌下缓慢加入MeOH来小心破坏过量的氢化物，然后加入冷水直至产生澄清的黄色溶液。加入醚(100mL)。将水相分离出来，用6N HCl酸化并用足够的二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，通过在氯仿中结晶、然后用使用乙酸乙酯的柱色谱进行处理来进行纯化。
制备叔酰胺(8)的一般操作：
将2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酸(6)(1mmol)和SOCl2(2ml)在无水苯(5ml)中的混合物回流4小时，然后蒸馏掉过量的亚硫酰氯和苯并真空蒸发至干燥得到相应的酰氯，将其溶于无水THF(4ml)。在0-5℃下，将该THF溶液滴加到适宜仲胺的无水THF溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌1小时；在真空下除去THF，用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥并蒸发得到相应的酰胺，在所有情况下的收率都接近80％。
制备化合物(9)的一般操作：
向化合物(7)(1mmol，1eq.)在4ml DME中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05eq)并将该混合物在氩气下搅拌15分钟。加入间-甲苯基硼酸(1mmol，1eq)在1.5ml EtOH中的溶液(在J7的情况中为间-甲氧基苯基硼酸)，将该混合物再搅拌15分钟，然后加入2M Na2CO3水溶液(4mL)。将所得混合物在氩气下回流5小时，冷却，减压除去有机溶剂。将所得混悬液用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。将残余物用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯和正己烷洗脱得到所需化合物，收率接近60％。
J10(2-(5-间-甲苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 423.4(423.3)δH(CDCl3，300MHz)：2.43(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，CH2)，7.13(d，2H，J 9Hz，ArH)，7.30(t，2H，J 18Hz，ArH)，7.41-7.50(m，5H，ArH)，7.54(d，2H，J 6Hz，ArH)7.79(s，1H，ArH)。δC(CDCl3，75MHz)：28.7，37.8，51.5，100.3，106.3，110.5，111.2，112.0，112.2，114.4，114.8，115.0，114.5，116.1，116.5，119.7，121，5，123.0
J11(N，N-二乙基-2-(5-间-甲苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+479.5(479.5)δH(CDCl3，300MHz)：1.10(t，6H，J 15Hz，CH3)，2.43，(s，3H，CH3)，3.34-3.45(m，4H，CH2)，3.85(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.11-7.14(m，2H，ArH)，7.25-7.27(m，2H，ArH)，7.30(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.40-7.45(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.80(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：12.9，14.4，21.6，30.8，40.2，42.5，49.6，109.7，110.0，117.4，122.1，123.4，124.5，126.9，127.1，128.2，128.2，128.5，128.5，129.4，130.1，133.4，135.9，138.2，138.5，142.3，170.5
J16(2-(5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+264.3(265.2)δH(CDCl3，300MHz)：2.44(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，7.14(d，1H，J6Hz，ArH)，7.20(s，1H，ArH)，7.31(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.43-7.52(m，4H，ArH)，7.78(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，ArNH δC CDCl3，75MHz)：21.5，32.9，109.7，111.6，117.1，122.6，124.2，124.5，127.3，127.4，128.1，128.6，134.0，135.8，138.3，142.0，174.1
J21(2-(1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 333.4(333.3)δH(CDCl3，300MHz)：1.79(s，3H，CH3)，1.84(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，3.75(s，2H，CH2)，4.68(d，2H，J 6Hz，CH2)，5.37(t，1H，J 15Hz，CH)，7.05-7.15(m，2H，ArH)，7.30-7.51(m，5H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：18.0，21.6，25.7，33.0，44.2，108.0，110.0，117.3，119.5，121.9，124.5，127.2，127.4，128.0，128.1，128.6，133.4，136.0，136.9，138.3，142.1，174.4
J22((E)-2-(1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 401.5(401.5)δH(CDCl3，300MHz)：1.59(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)，1.80(s，3H，CH3)，2.10(t，4H，J 21Hz，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，4.70(d，2H，J 6Hz，CH2)，5.04(t，1H，J 9Hz，CH)，5.39(t，1H，J 6Hz，CH)，7.05-7.15(m，2H，ArH)，7.30-7.51(m，5H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：16.4，17.7，21.5，25.7，26.2，32.9，39.4，44.1，107.9，110.1，117.2，119.3，121.9，123.6，124.4，127.2，127.4，128.1，128.6，131.9，133.4，136.0，138.3，140.4，140.7，142.8，174.5
实施例3：第3系列表3化合物的合成
J1、J2和J4-7是按照实施例2，流程2中所述的实验操作来进行制备的。
J1(N，N-二乙基-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 433.3(433.6)δH(CDCl3，300MHz)：0.89(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.13-1.15(m，6H，CH3)，1.26-1.30(m，10H，CH2)，1.85(t，2H，J 12Hz，CH2)，2.44(s，3H，CH3)，3.33-3.44(m，4H，CH2)，3.84(s，2H，CH2)，4.11(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.08-7.14(m，2H，ArH)，7.26-7.48(m，4H，ArH)，7.78(s，1H，ArH δC CDCl3，75MHz)：14.1，14.3，20.8，21.6，22.6，27.0，29.3，29.4，30.8，31.8，32.8，40.1，42.7，46.4，108.4，109.6，117.2，121.4，124.5，126.7，127.0，128.1，128.2，128.5，132.7，135.7，138.1，142.6，170.9
J2(2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮)MS-APCI：[M+1]+ 445.7(445.6)δH(CD3OD，300MHz)：0.90(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.26-1.29(m，10H，CH2)，1.47-1.57(m，6H，CH2)，1.84(t，2H，J 12Hz，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.51-3.58(m，4H，CH2)，3.90(s，2H，CH2)，4.18(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.09-7.12(m，2H，ArH)，7.32(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.40-7.48(m，4H，ArH)，7.85(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：13.6，20.8，22.8，24.5，25.9，26.4，27.1，29.5，29.6，30.7，31.6，32.1，43.3，43.4，46.2，108.4，110.0，117.4，121.5，124.5，127.1，127.4，128.0，128.6，128.7，133.1，136.6，138.4，143.0，171.6
J4(2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮)MS-APCI：[M+1]+431.4(431.6)：δH(CD3OD，300MHz)：0.91(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.27-1.31(m，10H，CH2)，1.84-1.96(m，6H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.49(t，2H，J 15Hz，CH2)，3.60(t，2H，J 15Hz，CH2)，3.84(s，2H，CH2)，4.19(t，2H，J 12Hz，CH2)，7.09-7.15(m，2H，ArH)，7.32(t，1H，J 12Hz，ArH)，7.40-7.48(m，4H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：13.6，20.8，22.8，24.5，26.2，27.1，29.5，30.6，32.1，32.5，46.4，50.2，52.0，107.8，110.0，117.5，121.5，124.5，127.1，127.7，128.0，128.7，128.9，133.1，136.6，138.4，143.1，172.0
J5(N，N-二甲基-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 405.4(405.5)：δH(CD3OD，300MHz)：0.91(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.27-1.31(m，10H，CH2)，1.86(t，2H，J 9Hz，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.10(s，6H，CH3)，3.90(s，2H，CH2)，4.18(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.09-7.13(m，2H，ArH)，7.29(t，1H，ArH)，7.40-7.48(m，4H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：13.6，20.8，22.8，27.1，29.5，29.6，30.6，32.1，32.5，35.2，37.6，46.3，107.8，110.0，117.5，121.5，124.5，127.1，127.7，128.0，128.7，128.9，133.0，136.6，138.4，143.1，172.0
J6(2-(5-(3-乙氧基苯基)-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 463.4(463.6)：δH(CD3OD，300MHz)：0.91(t，3H，J 15Hz，CH3)，1.05-1.15(m，6H，CH3)，1.27-1.31(m，10H，CH2)，1.46(t，3H，J15Hz，CH3)，1.85(t，2H，J 9Hz，CH2)，3.38-3.49(m，4H，CH2)，3.89(s，2H，CH2)，4.09-4.19(m，4H，CH2)，6.86(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.14-7.43(m，6H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：12.5，13.5，13.6，14.4，22.8，27.1，29.5，29.6，30.6，31.4，32.1，40.8，43.2，46.3，63.7，108.6，110.0，112.4，113.7，117.5，119.8，121.5，127.6，128.7，129.8，132.8，136.7，144.6，169.9，172.8
J7(N，N-二乙基-2-(5-(3-甲氧基苯基)-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+449.5(449.6)δH(CD3OD，300MHz)：0.90(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.05-1.15(m，6H，CH3)，1.27-1.31(m，10H，CH2)，1.84(t，2H，J9Hz，CH2)，3.40-3.48(m，4H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.88(s，2H，CH2)，4.19(t，2H，J 15Hz，CH2)，6.87(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.14-7.44(m，6H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)δC(CD3OD，75MHz)：12.4，13.5，13.6，15.7，22.8，27.1，29.5，29.6，30.6，31.4，32.1，40.8，43.2，46.3，54.9，108.6，110.0，111.8，113.0，117.5，119.9.，121.5，127.5，128.7，129.8，132.8，136.7，144.6，160.7，172.7
J11(N，N-二乙基-2-(5-间-甲苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(已在系列2中提到过)MS-APCI：[M+1]+479.5(479.5)δH(CDCl3，300MHz)：1.10(t，6H，J 15Hz，CH3)，2.43，(s，3H，CH3)，3.34-3.45(m，4H，CH2)，3.85(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.11-7.14(m，2H，ArH)，7.25-7.27(m，2H，ArH)，7.30(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.40-7.45(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，J 9Hz，ArH)，7.80(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：12.9，14.4，21.6，30.8，40.2，42.5，49.6，109.7，110.0，117.4，122.1，123.4，124.5，126.9，127.1，128.2，128.2，128.5，128.5，129.4，130.1，133.4，135.9，138.2，138.5，142.3，170.5
实施例4：第4系列表4化合物的合成
J31-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚。J3是用实施例5，流程6中关于化合物26所述的方法来进行制备的。MS-APCI：[M+1]+320.3(320.4)δH(CD3OD，300MHz)：0.91(t，3H，J 18Hz，CH3)，1.20-1.30(m，12H，CH2)，1.85(t，2H，J 15Hz，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，4.17(t，2H，J 12Hz，CH2)，6.48(d，1H，J3Hz，ArH)，7.10(d，1H，J 6Hz，ArH)，7.20(d，1H，J 3Hz，ArH)，7.31(t，1H，J 15Hz，ArH)，7.40-7.45(m，4H，ArH)，7.76(s，1H，ArH)δC(CD3OD，300MHz)：13.6，20.8，22.8，27.1，29.4，29.5，30.6，32.1，46.4，101.3，109.8，119.2，121.1，124.4，127.0，128.0，128.7，128.9，129.8，133.0，136.2，138.4，143.2
流程3：同系化Cysmethynil(J20)的制备
(a)MeOH，H2SO4，回流(1h)，(b)LiAlH4，T HF，rt(30min)，(c)T EA，MsCl，CH2Cl2，0℃(30min)，(d)KOH，t-BuOH，回流(3h)(e)间位取代的苯基硼酸，Pd(PPh3)4，NaHCO3，EtOH/甲苯，回流(1-6h)(f)溴代辛烷，NaH，DMF，rt(1.5h)53-58℃(3-6h)，
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯或甲酯(10)的制备。
向6(4mmol)在20ml醇中的溶液中加入10滴浓硫酸。将该混合物在继续搅拌的情况下加热回流1-1.5小时。在回流后，将反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)以中和酸，将所得碱性含水混合物用EtOAc萃取(3x 50mL)并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到残余物，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化。用CHCl2进行洗脱，以米白色固体形式得到相应的酯10(86-89％)。
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇(11)的制备。
向10(4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中分批加入LiAlH4(16mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下，用饱和Na2SO4水溶液破坏过量的LiAlH4，过滤，用THF洗涤(5x20mL)。将合并的滤液减压浓缩，用10％HCl将残余物酸化至pH＝6并用CHCl3(5x20mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干燥，用硅胶快速柱色谱进行纯化得到醇11(收率为83％)
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙腈(12)的制备。
向醇11(0.76g，3.2mmol)、三乙胺(0.9ml)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.55mL)并将该反应混合物在0℃下在N2下搅拌30分钟。在用5％NaOH溶液(40mL)稀释后，将混合物用CH2Cl2(3x40mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干得到残余物，将该残余物溶解于无水DMSO(20mL)中，加入KCN(0.21g，3.25mmol)并将该反应混合物在100℃下加热1小时。在用冰-水(20mL)稀释后，将混合物用氯仿(4x30mL)萃取，将合并的有机层用水(2x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干。用硅胶快速柱色谱进行纯化(100％CHCl3)得到腈12(75％)
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(13)的制备。
该化合物利用与3类似的方法进行制备。收率：82％
3-(5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(14)的制备：
该化合物利用与4类似的方法进行制备。
3-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(15)的制备：
该化合物利用与5类似的方法进行制备。
J20(3-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺)MS-APCI：[M+1]+391.5(391.3)δH(DMSO-d6，300MHz)：0.82(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.22-1.30(m，10H，CH2)，1.71(t，2H，J 12Hz，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.41(t，2H，J 15Hz，CH2)，2.92(t，2H，J 15Hz，CH2)，4.08，(t，2H，J 15Hz，CH2)，δC(CDCl3，75MHz)：14.1，21.0，21.6，22.6，27.0，29.2，29.2，30.3，31.8，36.7，46.3，109.7，113.6，117.3，121.4，124.5，126.1，127.1，128.0，128.2，128.6，132.4，135.9，138.2，142.6，175.4
流程4：酯(J12和J13)的制备
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯或甲酯(16)的制备：
合成操作与化合物10类似。
化合物(17)的制备：
化合物17是用与26所述类似的方法来进行制备的。
J12(2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯)MS-APCI：[M+1]+392.5(392.5)δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.26-1.32(m，10H，CH2)，1.82(t，2H，J 6Hz，CH2)，2.44(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，4.06(t，2H，J 15Hz，CH2)，7.11(d，2H，J 3Hz，ArH)，7.32-7.37(m，2H，ArH)，7.44(d，3H，J 6Hz，ArH)，7.78(s，1H，ArH)δC(CDCl3，75MHz)：14.1，21.6，22.6，27.0，29.1，29.2，30.3，31.1，31.8，46.5，52.0，107.0，109.6，117.5，121.5，124.5，127.0，127.3，128.1，128.2，128.5，132.8，135.7，138.1，142.6，172.6
J13(2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯)MS-APCI：[M+1]+406.5(406.5)δH(CDCl3，300MHz)：0.85(t，3H，J 12Hz，CH3)，1.19-1.31(m，12H，CH2)，1.82(t，2H，J 6Hz，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，4.06(t，2H，J 9Hz，CH2)，4.13(q，2H，J 21Hz，CH2)，7.12(d，2H，J 3Hz，ArH)，7.32-7.36(m，2H，ArH)，7.44(d，3H，J 6Hz，ArH)，7.79(s，1H，ArH)。δC(CDCl3，75MHz)：14.0，14.2，21.6，22.6，27.0，29.1，29.1，30.3，31.3，31.7，46.5，60.7，107.2，109.6，117.6，121.4，124.5，127.0，127.3，128.2，128.5，128.7，132.7，135.7，138.1，142.6，172.1
流程5：磺酰胺和反酰胺(J19G和J28G)的制备
5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-甲醛(18)：
实验操作与化合物25的实验操作类似。定量收率。
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛(19)：
该化合物按照Suzuki反应的一般操作进行制备。与化合物26类似。
(E&Z)-1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛肟(20)：
将1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛(1eq.，1.03mmol)与盐酸羟胺(2.5eq.，2.57mmol)和吡啶(2.6eq.2.67mmol)一起在乙醇(20mL)中回流至甲酰基衍生物从反应混合物中消失(TLC)，在2小时内反应完成。在冷却至室温并用水稀释后，将混合物用10％HCl酸化并用乙醚萃取。将合并的有机萃取液依次用10％HCl和水洗涤。在干燥(Na2SO4)后，将有机萃取液减压蒸发至小体积，用石油醚研磨，过滤得到固体产物(74％)。
(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(21/J18)：
向NiCl2.6H2O(182mg，0.76mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中加入相应的肟20(280mg 0.76mmol)并在搅拌下一次性加入NaBH4(174mg，4.16mmol)。5分钟后，将黑色沉淀滤除，将滤液真空浓缩至最初体积的约1/3并将其倾倒到20ml包含3ml氨溶液的水中。在用乙酸乙酯萃取(三次)后，将萃取液用无水Na2SO4干燥并蒸除溶剂，得到粘的、黑色油状的胺21粗品。该粗品在不进行任何纯化的情况下直接用于其它步骤。
N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)甲磺酰胺(22)：
在0℃下，将甲磺酰氯(33μl，0.434mmol)加入到(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(152mg，0.434mmol)和三乙胺(91μl，0.651mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌60分钟，将所形成的沉淀滤出，将滤液浓缩，将残余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2)进行处理，以61％的收率得到磺酰胺22。
N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙酰胺(23)：
在0℃下，将乙酰氯(44μl，0.434mmol)加入到(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(220mg，0.628mmol)和三乙胺(131μl，0.651mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌，将所形成的沉淀滤出，将滤液浓缩，将该残余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2)进行处理，以65％的收率得到磺酰胺23。
J19G(N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 391.1(391.5)；7.71(1H，s)，7.49-7.05(6H，m)，7.01(1H，s)，5.73(1H，bs)，4.49(2H，d，J 4.8Hz)，4.04(2H，t，J 6.9Hz)，2.43(3H，s)，1.80(2H，t，J6.3Hz)，1.95(3H，s)，1.28-1.24(10H，m)，0.86(3H，t，J 7.2Hz)。δC(CDCl3，75MHz)169.9，142.2，138.2，135.9，133.0，128.6，128.1，127.5，127.1，124.6，124.4，121.7，117.3，111.3，109.8，46.4，35.1，31.7，30.3，29.2，29.1，27.0，23.1，22.6，21.5，14.0。
J28G(N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)甲磺酰胺)MS-APCI：[M+1]+ 427.3(427.6)；7.19(1H，s)，7.50-7.31(7H，m)，7.15(1H，s)，4.54(2H，d，J 4.8Hz)，4.10(2H，t，J 7.2Hz)，2.85(3H，s)，2.44(3H，s)，1.84(2H，t，J6.3Hz)，1.31-1.25(10H，m)，0.87(3H，t，J 7.2Hz).δC(CDCl3，75MHz)142.1，138.2，135.9，133.3，128.6，128.1，127.8，127.26，127.22，124.4，121.9，117.1，110.1，109.9，60.4，46.5，40.8，38.8，31.7，30.2，29.1，26.9，22.6，21.5，14.0。
实施例5：第5系列表5化合物的合成
流程6：用于叔胺(化合物J25G-J27G，J29G-J32G，J34G-J41G)的一般实验操作
5-溴-1-烷基-1H-吲哚(25)：
在室温(r.t.)下，在搅拌的情况下将氢化钠(60％的分散体，1.2eq.)加入到5-溴吲哚(1eq)在无水DMSO中的溶液中。在将其在该温度下搅拌1小时后，向该溶液中加入1-溴辛烷(或异戊二烯基氯)。将该混合物在该温度下搅拌3小时。加入水后，将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并将其减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行处理，用乙酸乙酯：正己烷进行洗脱，以定量收率得到25。
1-烷基-5-间-甲苯基-1H-吲哚(26)：
向5-溴-1-烷基-1H-吲哚(4mmol，1eq.)在15ml DME中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.2mmol，0.05eq.)并将该混合物在氩气下搅拌15分钟。加入间-甲苯基硼酸(4mmol，1eq.)在4ml EtOH中的溶液(在J36G和J37G的情况中，随后加入邻-甲苯基硼酸和对-甲苯基硼酸)，将该混合物再搅拌15分钟，然后加入2M Na2CO3水溶液(15mL)。将所得混合物在氩气下回流5小时，冷却并减压除去有机溶剂。将所得混悬液用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和正己烷进行洗脱得到1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚(～80％)。
J18(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺
J18(也被称为化合物21)的合成如流程5第4系列下所述。MS-APCI：[M+1]+ 348.3(348.5)δH(DMSO-d6，300MHz)：0.82(t，3H，J＝9Hz，CH3)，1.22-1.30(m，10H，CH2)，1.72(t，2H，J＝9Hz，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，3.93(s，2H，CH2)，4.12，(t，2H，J＝12Hz，CH2)，7.10-7.49(m，7H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)δH(DMSO-d6，75MHz)：14.0，21.5，22.6，27.0，29.1，29.2，30.3，31.7，46.4，109.7，117.2，121.5，124.4，126.6，127.1，127.3，128.1。
吲哚叔胺(27)的制备：
在一个圆底烧瓶中加入仲胺(1mmol，1eq)、EtOH(3mL)、氯化锌(1.5mmol)、甲醛(1eq.，1mmol，36％aq.)和1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚(3)。将该混合物搅拌10小时(一夜)。在用水稀释后，将混合物用4M NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯减压蒸发。将残余物进行快速色谱处理，用二氯甲烷/甲醇或乙酸乙酯和正己烷进行洗脱。
J17G(N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)。收率为68％。MS-APCI：[M]+404.9(404.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.88(1H，s，ArH)，7.44-7.39(3H，m，ArH)，7.30(1H，s，ArH)，7.23(1H，s，ArH)，7.09(1H，d，J 6.9Hz，ArH)，7.04(1H，s)，4.06(2H，t，J 7.2Hz)，3.81(2H，s)，2.56(4H，q，J 6.9Hz)，2.41(3H，s)，1.81(2H，t，J 6.9Hz)，1.28-1.23(10H，m)，1.08(6H，t，J 7.2Hz)，0.84(3H，t，J 4.8Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.0，135.7，132.4，129.1，128.5，128.2，127.7，126.9，124.5，121.1，118.1，112.3，109.4，47.8，46.6，46.3，31.7，30.2，29.2，29.2，27.0，22.6，21.6，14.0，12.1。实测值(C28H48N2的计算值)C 83.12(83.11)，H 9.59(9.96)。
J25G(N，N-二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺)。收率为61％。MS-APCI：[M+1]+377.3(377.5)；δH(CDCl3，300MHz)7.84(1H，s)，7.46-7.42(3H，m)，7.36(1H，s)，7.32(1H，d，J 4.5Hz)，7.11(1H，d，J 7.5Hz)，7.07(1H，s)，4.09(2H，t，J 7.2Hz)，3.66(2H，s)，2.43(3H，s)，2.29(6H，s)，1.84(2H，t，J 6.6Hz)，1.31-1.25(10H，m)，0.86(3H，t，J 5.7Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.7，138.0，135.7，132.6，128.8，128.4，128.2，127.9，126.9，125.5，121.2，117.8，111.8，109.4，54.2，46.3，45.2，31.7，30.2，29.1，29.1，26.9，22.5，21.5，14.0
J26G(N-异丙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺)。收率为62％。MS-APCI：[M+1]+433.0(433.6)δH(CDCl3，300MHz)8.08(1H，s)，7.46-7.30(4H，m)，7.1(2H，d，J 5.4Hz)，7.01(1H，s)，4.05(2H，t，J 7.2Hz)，3.85(2H，s)，3.13(2H，p，J 6.6Hz)，2.41(3H，s)，1.80(2H，t，J 5.7Hz)，1.28-1.24(10H，m)，1.07(12H，d，J 6.3Hz)，0.86(3H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.9，138.0，136.1，131.8，128.5，128.3，128.1，127.3，126.7，124.4，120.9，118.5，115.7，109.3，47.3，46.3，40.4，31.7，30.3，29.2，29.2，27.0，22.6，21.6，20.6，14.0。
J27G(N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)。收率为65％。MS-APCI：[M]+ 433.6(433.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.90(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.33(2H，d，J 8.4Hz)，7.11(1H，d，J 7.5Hz)，7.02(1H，s)，4.07(2H，t，J 7.2Hz)，3.79(2H，s)，2.42(3H，s)，2.42(2H，t，J 4.2Hz)，1.82(2H，t，J 5.7Hz)，1.54(4H，q，J 7.5Hz)，1.28-1.24(10H，m)，0.87(9H，t，J7.2H)。δC(CDCl3，75MHz)142.7，138.0，135.8，132.2，128.9，128.4，128.1，127.6，126.8，124.4，121.0，118.2，112.6，109.3，55.8，49.2，46.3，31.7，30.2，29.1，29.1，27.0，22.6，21.5，20.3，14.0，12.0。
J29G(N-甲基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺)。收率为52％。MS-APCI：[M+1]+405.5(405.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.87(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.32(2H，d，J 8.4Hz)，7.10(1H，d，J 7.5Hz)，7.07(1H，s)，4.06(2H，t，J 6.9Hz)，3.76(2H，s)，2.98(1H，p，J 6.6Hz)，2.42(3H，s)，2.23(3H，s)，1.81(2H，t，J 6.3Hz)，1.30-1.24(10H，m)，1.11(6H，d，J 6.6HZ)，0.86(3H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.0，135.8，132.5，128.8，128.5，128.2，127.8，126.9，124.5，121.2，117.9，112.6，109.5，52.7，48.3，46.3，36.8，31.7，30.3，29.2，29.2，27.0，22.6，21.6，18.0，14.1。
J30G (3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲基基-1H-吲哚)。收率为87％。MS-APCI：[M]+ 432.6(432.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.89(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.33-7.29(2H，m)，7.05(1H，s)，7.01(1H，d，J 7.2Hz)，4.04(2H，t，J 6.9Hz)，3.73(2H，s)，2.54-2.47(8H，m)，2.42(3H，s)，2.25(3H，s)，1.80(2H，t，J 5.7Hz)，1.28-1.24(10Hz，m)，0.86(3H，t，J 5.4Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.7，138.1，135.8，132.6，129.0，128.5，128.2，128.0，126.9，124.5，121.3，118.1，111.2，109.5，55.2，53.3，53.0，46.3，46.0，31.7，30.2，29.2，27.0，22.6，21.6，14.1。
J31G (1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚)。收率为71％。MS-APCI：[M+1]+ 403.5(403.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.85(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.32(2H，d，J 8.1Hz)，7.10(1H，s)，7.01(1H，d，J 7.2Hz)，4.04(2H，t，J 7.2Hz)，3.87(2H，s，)，2.61(4H，bs)，2.42(3H，s)，1.78(6H，bs)，1.29-1.24(10H，m)，0.86(3H，t，J 6.3Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.7，138.1，135.6，132.6，128.7，128.5，128.2，127.9，127.0，124.6，121.2，117.7，112.0，109.5，54.0，50.1，46.4，31.8，30.3，29.26，29.22，27.0，23.5，22.6，21.6，14.1。
J32G(1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚)。收率为78％。MS-APCI：[M+H]+417.5(417.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.87(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.34-7.32(2H，m)，7.11(1H，d，J 7.2Hz)，7.07(1H，s)，4.06(2H，t，J 6.9Hz)，3.72(2H，s)，2.45(3H，s)，2.46-2.43(4H，m)，1.84(2H，t，J6.3Hz)，1.58-1.55(4H，m)，1.41-1.22(12H，m)，0.86(3H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.1，135.6，132.5，129.2，128.5，128.28，128.21，126.9，124.5，121.8，118.0，111.2，109.4，60.3，54.3，53.8，46.3，31.7，30.2，29.1，27.0，26.0，24.4，22.6，21.6，14.1。
J34G (3-(吗啉代甲基)-1-辛基-5-间-甲基基-1H-吲哚)MS-APCI：[M]+419.3(419.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.90(1H，s)，7.46(3H，m)，7.33-7.28(2H，m)，7.09(1H，d，J 7.5Hz)，7.01(1H，s)，4.01(2H，t，J 6.9Hz)，3.69(2H，s)，3.68(4H，t，J 4.8Hz)，2.48(4H，t，J 4.8Hz)，2.41(3H，s)，1.78(2H，t，J 6Hz)，1.27-1.21(10H，m)，0.86(3H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.1，135.9，132.7，129.0，128.6，128.3，128.1，127.1，124.6，121.4，118.2，110.9，109.6，67.2，54.0，53.7，46.4，31.8，30.3，29.2，29.2，27.0，22.7，21.7，14.2。
实施例6：第6系列表6化合物的合成
J17G和J35-J41G按照与实施例5，流程6中提及的实验操作类似的方式制备。
J17G(N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)。收率为68％。MS-APCI：[M]+404.9(404.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.88(1H，s，ArH)，7.44-7.39(3H，m，ArH)，7.30(1H，s，ArH)，7.23(1H，s，ArH)，7.09(1H，d，J 6.9Hz，ArH)，7.04(1H，s)，4.06(2H，t，J 7.2Hz)，3.81(2H，s)，2.56(4H，q，J 6.9Hz)，2.41(3H，s)，1.81(2H，t，J 6.9Hz)，1.28-1.23(10H，m)，1.08(6H，t，J 7.2Hz)，0.84(3H，t，J 4.8Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.0，135.7，132.4，129.1，128.5，128.2，127.7，126.9，124.5，121.1，118.1，112.3，109.4，47.8，46.6，46.3，31.7，30.2，29.2，29.2，27.0，22.6，21.6，14.0，12.1。实测值(C28H48N2的计算值)C 83.12(83.11)，H 9.59(9.96)。
J35G(N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)MS-APCI：[M+1]+271.5(271.4)；δH(CDCl3，300MHz)7.69(1H，d，J 7.5Hz)，7.28(1H，d，J 8.1Hz)，7.18(1H，t，J 6.9Hz)，7.10(1H，d，J 7.2Hz)，7.04(1H，s)，5.36(1H，t，J 6.6Hz)，4.64(2Hz d，J 6.6Hz)，3.77(2H，s)，2.56(4H，q，J 6Hz)，1.80(3H，s)，1.74(3H，s)，1.08(6H，t，J 7.2Hz)。δC(CDCl3，75MHz)136.1，135.9，128.8，126.8，121.2，120.1，119.4，118.8，111.6，109.3，47.8，46.5，44.0，40.9，25.6，18.0，11.8。
J36G(N-乙基-N-((1-辛基-5-邻-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)。收率为72％。MS-APCI：[M+H]+ 405.7(405.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.63(1H，s，ArH)，7.33-7.22(5H，m，ArH)，7.16(1H，d，J 8.4Hz，ArH)，7.08(1H，s)，4.09(2H，t，J 7.2Hz)，7.39(2H，s)，2.56(4H，q，J 7.2Hz)，2.32(3H，s)，1.85(2H，t，J 6.9Hz)，1.32-1.26(10H，m)，1.08(6H，t，J 7.2Hz)，0.87(3H，t，J 4.8Hz)。δC(CDCl3，75MHz)143.2，135.7，135.2，132.6，130.3，130.1，128.4，127.7，126.5，125.5，122.9，119.9，111.5，108.7，47.7，46.5，46.3，31.7，30.2，29.1，29.1，27.0，22.6，20.7，14.0，11.9。实测值(C28H48N2的计算值)C 83.01(83.11)，H 9.21(9.96)。
J37G(N-乙基-N-((1-辛基-5-对-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)。收率为65％。MS-APCI：[M+H]+ 405.3(405.6)；δH(CDCl3，300MHz)7.87(1H，s)，7.55(2H，d，J 7.8Hz)，7.42(2H，d，J 8.1Hz)，7.33(1H，d，J 8.4Hz)，7.24(2H，d，J 7.8Hz)，7.06(1H，s)，4.08(2H，t，J 6.9Hz)，3.81(2H，s)，2.54(4H，q，J6.9Hz)，2.39(2H，s)，1.83(2H，t，J 6.6Hz)，1.31-1.29(10H，m)，1.10(6H，t，J7.2Hz)，0.86(3H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)139.9，135.7，135.5132.2，129.3，129.0，127.8，127.2，121.0，117.7，111.8，109.4，47.7，46.8，46.3，31.7，30.2，29.1，29.1，26.9，22.5，21.0，14.0，11.9。
J38G(N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)MS-APCI：[M+1]+361.1(361.5)；δH(CDCl3，300MHz)7.88(1H，s)，7.46-7.41(3H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.11(1H，d，J 7.2Hz)，7.06(1H，s)，5.38(1H，t，J 6.9Hz)，4.67(2H，d，J 6.6Hz)，3.80(2H，s)，2.57(4H，q，J 6.9Hz)，2.43(3H，s)，1.82(3H，s)，1.76(3H，s)，1.09(6H，t，J 7.2Hz)。δC(CDCl3，75MHz)142.7，138.1，136.1，135.6，132.6，129.2，128.5，128.2，127.7，126.9，124.5，121.2，119.9，117.8，111.6，109.6，47.7，46.5，44.1，25.6，21.6，18.0，11.7。C 82.92％(83.28)，H 8.85(8.95)
J39G (1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚)。收率为71％。MS-APCI：[M+1]+373.3(373.5)；δH(CDCl3，300MHz)7.86(1H，s)，7.46-7.42(3H，m)，7.34(2H，d，J 7.2Hz)，7.12(1H，d，J 10.2Hz)，7.03(1H，s)，5.39(1H，t，J 5.1Hz)，4.68(2H，d，J 6.6Hz)，3.73(2H，s)，2.49(4H，bs)，2.44(3H，s)，1.83(3H，s)，1.77(3H，s)，1.42(2H，m)，0.86(4H，m)。δC(CDCl3，75MHz)142.8，138.1，136.1，135.6，132.6，129.4，128.5，128.2，127.8，126.9，124.5，121.1，120.0，118.0，111.4，109.5，54.3，53.8，44.1，26.0，25.6，24.4，21.6，18.0。
J40G(N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)MS-APCI：[M+1]+ 330.0(333.4)；δH(CDCl3，300MHz)7.35(1H，dd，J1 10.5Hz，J2＝0.9Hz)，7.18(1H，dd，J1 9Hz，J2＝4.2Hz)，7.05(1H，s)，6.91(1H，dt，J1 9Hz，J2 2.4Hz)，4.03(2H，t，J 6.9Hz)，3.70(2H，s)，2.53(4H，q，J 6.9Hz)，1.79(2H，t，J 6.9Hz)，1.28-1.24(10H，m)，1.07(6H，t，J 7.2Hz)，0.86(3H，t，J 6.3Hz)。δC(CDCl3，75MHz)159.0，155.9，132.8，128.6，111.9，109.7，109.3，104.6，47.9，46.5，46.4，31.7，30.1，29.1，29.1，26.9，22.5，14.0，11.8。C 75.68％(75.86)，H 9.85％(10.00)
J41G(N-乙基-N-((5-氟-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)MS-APCI：[M+]+289.0(289.4)；δH(CDCl3，300MHz)7.34(1H，dd，J19.6Hz，J2 2.1Hz)，7.17(1H，d，J 3.6Hz)，7.09(1H，s)，6.91(1H，dd，J1 8.7Hz，J2 4.2Hz)，5.34(1H，t，J 6.6Hz)，4.64(2H，d，J 6.9Hz)，3.84(2H，s)，2.66(4H，q，J 7.2Hz)，1.81(3H，s)，1.76(3H，s)，1.16(6H，t，J 6.9Hz)。δC(CDCl3，75MHz)159.1，156.0，136.3，132.8，128.4，119.7，111.6，111.5，110.0，109.8，109.7，109.4，104.5，104.2，47.9，46.4，44.3，25.6，17.9，11.7。
实施例7：生物学评估
ICMT活性的测量。
通过向小分子底物生物素-S-法尼基L-半胱氨酸(BFC)中掺入来自[3H]AdoMet(Amersham Biosciences)的3H来测定Icmt活性。首先将抑制剂与包含ICMT的Sf9膜一起在37℃下培养20分钟。加入包含位于100mM Hepes，pH 7.4和5mM MgCl2中的4μM BFC和5μM [3H]AdoMet的测定混合物来引发反应。使该反应在37℃下进行20分钟，通过加入10％吐温20和链霉抗生物素蛋白小珠(GE Healthcare，10uL混悬于500μL包含150mM NaCl的20mM的NaH2PO4，pH 7.4中的填充小珠)来终止反应。通过在4℃下轻轻搅拌一夜来对该混合物进行混合。通过在台式微量离心机中在10,000rpm下离心5分钟来收集这些小珠，用500μL包含150mMNaCl的20mM的NaH2PO4，pH 7.4洗涤3次。然后，将这些小珠混悬于相同的缓冲液中，转移到一个闪烁瓶中，测定放射性。
细胞培养和增殖测定。
将MDA-MB-231人乳癌细胞在37℃、5％CO2下在补加了10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、50U/ml青霉素(Gibco)和50μg/ml链霉素(Gibco)的DMEM(Sigma)中维持。对于增殖测定而言，将细胞以20％的融合接种到位于96-孔板中的包含5％FBS的DMEM中，24小时后，用各种浓度的特定活性剂(例如Cysmethynil)或载体处理72小时。用96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)测定活细胞的相对数目。各条件都一式三份地进行，给出的数据表示得自至少两次独立实验的数据。
实施例8：1-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二乙基甲胺(6-9) 的胺类似物的合成
用流程7中所示的反应来合成1-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二乙基甲胺的六种类似物。在下面的表7中阐明了1-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二乙基甲胺(6-9)及其类似物的结构。
流程7
表7：6-9以及其类似物6-9(1)至6-9(6)的结构
实验部分
试剂购自Sigma-Aldrich Chemical Company Inc或Alfa Aesar并在不进行进一步纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz)和13C NMR(75MHz)波谱是在Bruker Spectrospin 300Ultrashield磁共振波谱仪上用CDCl3作为溶剂来进行测量的。化学位移(δ)是以ppm为单位并参照残留的氘化溶剂进行报告的。偶合常数(J)是以Hz为单位进行报告的。用使用紫外线作为显影剂的薄层色谱(TLC，硅胶60F254，Merck)对反应进行检测。柱色谱是用硅胶60(0.04-0.06mm)进行的。质谱是以阳离子模式用电喷射离子化(ESI)或高分辨率LC-MS(IT TOF)来进行记录的。元素分析给出了碳和氢值，该值位于理论值±5％的范围内。
合成5-氟-1-辛基-1H-吲哚(3)的一般操作
流程7中提及的合成化合物3的操作可以如Na，Y.M.；Le Borgne，M.；Pagniez，F.；Le Baut，G.；Le Pape，P.，Eur.J.Med.Chem.2003，38，75-87中所述的那样来进行。血浆蛋白结合的半自动高通量测定使用96-孔板过滤组件和快速液相色谱-串联质谱。
在室温下，向5-氟-1H-吲哚(1，5mmol，1equiv.)在无水二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中加入NaH(60％位于矿物油中的分散体，6mmol，1.2equiv.)。将该混合物在该温度下搅拌约1小时，然后加入1-溴辛烷(2，6mmol，1.2equiv.)并将该混合物搅拌4小时。加入水以终止反应。将该混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化得到黄色油状物。收率：85.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.27(m，10H)，1.79(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.09-7.25(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，26.9，29.1(2C)，30.2，31.7，46.6，100.7，105.4，109.4，109.8，128.6，129.2，132.5，157.6。IT TOF-HRMS计算值：(C16H22FN+H+)248.1814，实测值：248.1720。
合成N-取代的(1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)胺(6-9，6-9(1)至6-9(9))的一般操 作
合成N-取代的(1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)胺的操作可以如Brehm，W.J.；Lindwall，H.G中所述那样来进行。Mannich碱的制备参考芦竹碱。J.Org.Chem.1950，15，685-687。
在0℃下，向适宜的仲胺(4，0.97mmol，1.2equiv.)、36％甲醛水溶液(0.97mmol，1.2equiv.)在乙酸(5mL)中的混悬液中加入5-氟-1-辛基-1H-吲哚(3，200mg，1equiv.)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。在该反应结束后，将反应混合物用50％NaOH水溶液碱化至pH＝9并用二氯甲烷萃取(10mL×3)。将合并的萃取液用盐水洗涤(20mL)并用Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩。将粗品用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂溶剂。
1-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基甲胺6-9(1)。黄色油状物。收率：71.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(br，3H)，1.25-1.28(m，10H)，1.81(br，2H)，2.28(s，6H)，3.58(s，2H)，4.05(t，J＝6.9Hz，2H)，6.90-6.96(m，1H)，7.10(s，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.30(d，J＝9.3Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，29.1(2C)，30.1，31.5，31.7，45.0(2C)，46.5，54.2，103.9，109.8，111.0，128.5，129.0，132.8，141.9，161.0。IT TOF-HRMS计算值(C19H30FN2+H+)305.2393，实测值：305.2282。元素分析：计算值/实测值(C，H)：74.96，9.60/74.73，9.31。
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺6-9。黄色油状物。收率：46.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，6H)，1.28(br，10H)，1.80(br，2H)，2.57(q，J＝6.9Hz，4H)，3.74(s，2H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.7(2C)，14.0，22.5，26.9，29.1(2C)，30.1，31.7，46.4(2C)，47.8，104.4，109.4，109.9，111.2，128.9，132.8，155.9，159.0。IT TOF-HRMS计算值(C21H34FN2+H+)333.2706，实测值：333.2616。元素分析：计算值/实测值(C，H)：75.86，10.00/75.99，9.83。
5-氟-1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚6-9(2)。黄色油状物。收率：75.8％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.28(m，10H)，1.42(d，J＝4.5Hz，2H)，1.59(t，J＝5.4Hz，4H)，1.80(br，2H)，2.45(br，4H)，3.65(s，2H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，6.93(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.7(2C)，14.0，22.5，24.2，25.8(2C)，26.9，29.1(2C)，30.1，31.7，46.5，53.8，54.1(2C)，104.4，109.7，109.9，110.5，129.0，132.7，155.9，159.1。ITTOF-HRMS计算值(C22H34FN2+H+)345.2706，实测值：345.2620。元素分析：计算值/实测值(C，H)：76.70，9.65/76.43，9.42。
4-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉6-9(3)。黄色油状物。收率：91.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.25-1.29(m，10H)，1.80(br，2H)，2.69(br，4H)，2.73(br，4H)，3.66(s，2H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，26.9，28.0(2C)，29.1(2C)，30.1，31.7，46.5，54.3，54.7(2C)，104.5，109.8，110.4，128.5，128.9，132.7，155.9，159.0。ESI-LCMS计算值(C21H32FN2S+Na+)385.20，实测值：384.90。元素分析：计算值/实测值(C，H)：69.57，8.62/69.44，H8.75。
4-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉6-9(4)。黄色油状物。收率：88.5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.28(m，10H)，1.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.48(br，4H)，3.64(s，2H)，3.69-3.72(m，4H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.37(d，J＝9.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，26.9，29.1(2C)，30.1，31.7，46.5，53.4，53.9(2C)，67.0，104.5，109.8，110.2，128.5，128.9，132.9，156.0，159.1。ESI-LCMS计算值(C21H32FN2O+H+)347.25，实测值：347.10。元素分析：计算值/实测值(C，H)：72.80，9.02/73.05，8.73。
5-氟-1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚6-9(5)。黄色油状物。收率：67.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.28(m，10H)，1.80(br，6H)，2.62(br，4H)，3.81(s，2H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，23.4(2C)，26.9，29.1(2C)，30.1，31.7，46.5，50.1，53.8(2C)，104.1，109.8，111.1，128.3，128.9，132.7，156.0，159.1。ESI-LCMS计算值(C21H32FN2+H+)331.25，实测值：331.15。元素分析：计算值/实测值(C，H)：76.32，9.45/76.28，9.23。
5-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-1H-吲哚6-9(6)。黄色油状物。收率：56.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.28(m，10H)，1.79(br，2H)，2.27(br，4H)，2.45(br，7H)，3.64(s，2H)，4.03(t，J＝6.9Hz，2H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，26.9，29.1(2C)，30.1，31.6，45.9，46.4，52.8(2C)，53.3，55.0(2C)，104.5，109.8，110.7，128.6，128.8，132.8，155.9，159.0。ESI-LCMS计算值(C22H35FN3+H+)360.28，实测值：360.20。元素分析：计算值/实测值(C，H)：73.50，9.53/73.66，H 9.42。
N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺(6-9(7)。黄色油状物。收率：78.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.94(m，6H)，1.25-1.29(m，10H)，1.51-1.64(m，2H)，1.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，3.62(s，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，6.90-6.97(m，1H)，7.06(s，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.33，7.36(dd，J＝3.2Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，14.0，20.7，22.5，26.9，29.1，30.2，31.7，42.1，46.5，52.6，59.5，104.2，104.5，109.4，109.7，111.7，128.7，132.9，155.9，159.1。元素分析：计算值/实测值(C，H)：75.86，10.00/76.14，9.52。
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-9(8))。黄色油状物。收率：70.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.91(m，6H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25-1.29(m，10H)，1.48-1.61(m，2H)，1.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，6.98-6.96(m，1H)，7.05(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.34，7.37(dd，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.8，12.0，14.0，20.3，22.6，26.9，29.1，30.2，31.7，46.4，47.1，48.6，55.2，104.4，104.7，109.4，109.7，112.1，128.7，132.9，155.9，158.9。元素分析：计算值/实测值(C，H)：76.25，10.18/76.55，10.08。
N-丁基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺[6-9-(9)]。黄色油状物。收率：74.8％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-0.91(m，9H)，1.26-1.36(m，14H)，1.41-1.61(m，4H)，1.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，4H)，3.69(s，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，6.89-6.96(m，1H)，7.04(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.34，7.37(dd，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.03，14.06，20.7，22.6，26.9，29.1，29.2，29.3，30.2，31.7，46.4，49.3，53.4，104.4，104.7，109.3，109.7，112.3，128.6，132.9，155.9，158.9。元素分析：计算值/实测值(C，H)：77.27，10.63/78.09，10.40。
实施例9：在MDA-MB-231细胞中通过MTS比色测定对6-9、6-9(1)至6-9(6) 的抗增殖活性进行评估
细胞培养和增殖测定。
将MDA-MB-231人乳癌细胞在37℃、5％CO2下在补加了10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、50U/ml青霉素(Gibco)和50μg/ml链霉素(Gibco)的DMEM(Sigma)中维持。对于增殖测定而言，将细胞以20％的融合接种到位于96-孔板中的包含5％FBS的DMEM中，24小时后，用各种浓度的特定活性剂(例如Cysmethynil)或载体处理72小时。用96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)测定活细胞的相对数目。各条件都一式三份地进行，目前所给出的数据得自一次测定。IC50值是用GraphPad Prism 4.0获得的并且在表8中列出。该结果表明6-9(2)、6-9(5)在IC50方面与6-9相当。
表8：6-9以及其类似物6-9(1)至6-9(6)的IC50值
a用重新合成的6-9获得的。较早的6-9样品的测定给出的IC50为2.7μM。同时测定Cysmethynil的IC50值，发现其为13.1μM和31.5μM(2次独立测定)。
b因为在10μM的固定浓度下进行的初始筛选中表现出约45％的抑制，其与用其它化合物观察到的水平相比较低，故未测定。
实施例10：Cysmethynil、N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲 基)乙胺(J17G)和N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3- 基)甲基)乙胺(J38G)的血浆蛋白结合
用超速离心法来测定Cysmethynil、N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺和N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺与胎牛血清的结合容量(见Fung EN，Chen YH，Lau YY，“使用96-孔板过滤组件和快速液相色谱-串联质谱的血浆蛋白结合的半自动高通量测定”，J Chromatogr B 795(2003)187-194)，每种化合物使用4种不同的浓度(1、4、10和25μM)。在DMSO中以高100倍的浓度制备储备液。制备胎牛血清在磷酸盐缓冲的生理盐水中的5％w/v的溶液。将储备液的等分试样(10μL)加入到位于玻璃管中的990μL包含5％胎牛血清的PBS溶液中，然后将其在震荡水域中在37℃下培养30分钟。然后将500μL该溶液转移到离心过滤装置(Amicon Ultra 0.5ml#UFC503096)中并在14000g下离心15分钟。其后，将过滤单元取出并放置到(倒置)一根包含477μL PBS的收集管中。将该管在2000g下离心2分钟得到渗余物。将该渗余物的等分试样加入到包含内标(3-1，1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚)的等体积乙腈中并通过HPLC进行分析(Wang，M.；Khoo，Y.M.；Zhou，J.；Casey，P.J.；Lee，H.S，“对小鼠血浆中的Cysmethynil(一种异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶的抑制剂)进行定量的HPLC法”，J.ChromatographyB.2009，877，553-557)对其进行分析。图9阐明了与胎牛血清(FBS)结合的Cysmethynil、化合物4-3和6-4的百分比。
在下面的表9中也给出了该结果。可以看出，化合物J17G和J38G的结合容量比Cysmethynil低。
表9
实施例10：目标化合物的化学合成
表10
1两次独立测定的均值。对进行了两次以上独立测定的化合物提供标准偏差(±SD)。2Cysmethynil
1-8和6-8的合成
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈(A-1)。
向5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(4.5mmol，1equiv.)在甲酰胺-甲醇(NH2CHO-MeOH；1∶1，v/v；200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(NaBH4；13.5mmol，3equiv.)并将该混合物搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入氰化钾(KCN；45mmol，10equiv.)并将整个混合物在搅拌的情况下在油浴上在100℃下回流2.5小时。在冷却至室温后，加入盐水并将该混合物用氯仿(CHCl3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到腈1。用乙醇(EtOH)/水重结晶，得到针状的白色结晶。收率：52％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.66(s，2H)，6.90(dt，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.13-7.22(m，2H)，8.4(1H，NH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.2，102.8，104.2，111.0，112.4，118.3，124.8，126.2，132.8，156.3。2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(A-2)。
将腈A-1(3.5mmol，1equiv.)在包含85％细粉状氢氧化钾(KOH；28mmol，8equiv.)的叔丁醇(t-BuOH；10mL)中回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1M盐酸(HCl)酸化。将所得混悬液减压过滤。将滤饼用水洗涤，然后真空干燥。以米白色/淡褐色固体形式分离出产物。收率：61％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.69(s，2H)，5.29(s，2H)，6.98(dt，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.25-7.33(m，2H)，8.34(s，1H)。
2-(5-氟-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(6-8)。
在室温下，将NaH(60％位于矿物油中的分散体，6mmol，1.2equiv.)加入到搅拌着的2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(5mmol，1equiv.)在无水二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中。在将其在该温度下搅拌1小时后，加入1-氯-3-甲基丁-2-烯并将该混合物再搅拌3小时。向该反应混合物中加入蒸馏水，然后用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并减压蒸发。将残余物用柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。收率：67％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，2H)，7.19(s，1H)，6.98(t，J＝9Hz，1H)，5.72(br s，2H)，5.36(t，J＝6Hz，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，1.82(s，3H)，(1.79s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.16，137.04，133.04，128.29，119.27，110.62，110.45，110.27，107.54，103.86，103.55，44.30，32.85，25.63，18.00.MS(APCI)：m/z261.3[M+H]+。
2-(5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(1-8)。
酰胺A-2和溴辛烷之间的反应可以如Na，Y.M.；Le Borgne，M.；Pagniez，F.；Le Baut，G.；Le Pape，P.“新的1-卤代苄基-3-咪唑基甲基吲哚衍生物的合成和抗真菌活性”，Eur J Med Chem 2003，38，75-87所述那样进行。收率：70％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.18(m，2H)，7.09(s，1H)，6.97(dt，J1＝9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.73(b r.s，2H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65(s，2H)，1.83(t，J＝6.3Hz，2H)，1.29-1.25(m，10H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.10，159.39，156.27，139.66，133.03，128.67，127.68，127.55，110.66，117.23，103.88，46.63，32.81，31.70，30.17，29.09(2C)，26.94，22.55，14.02；MS(APCI)：m/z305.5[M+H]+3-6和3-7的合成
试剂和条件：(a)C8H17Br，NaH，DMF，rt→53-58℃(b)(i)SOCl2，苯，回流，(ii)叔胺/杂环胺，THF；(c)间-甲苯基硼酸，Pd(PPh3)4，NaHCO3，EtOH/甲苯，回流。
2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)乙酸(4)。
采用Roy，S.；Eastman，A.；Gribble，G.W，“N-烷基取代的生物活性的吲哚并咔唑的合成”，Tetrahedron 2006，62，7838-45的方法。在0℃下，向进行着搅拌的NaH(60％在矿物油中的分散体，138mmol，5equiv.)在四氢呋喃(THF；100mL)中的混悬液中加入2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸(27.7mmol，1equiv.)在THF(50mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向其中滴加1-溴辛烷(83.1mmol，3equiv.)在THF(50mL)中的溶液。使该混合物缓慢到达室温，然后将其再搅拌4小时。将该反应混合物冷却至0℃并通过在强烈搅拌下缓慢加入MeOH小心地破坏掉过量的NaH，然后加入冷水直至获得澄清的黄色溶液。加入Et2O(100mL)，将水相分离出来，用6M HCl酸化，用足够的CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液干燥(无水Na2SO4)并将其真空浓缩。将粗品用柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc进行洗脱。收率：64％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，1.79(t，J＝9.9Hz)，1.28-1.24(m，10H)，0.86(t，J＝6.3Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ177.3，134.8，129.2，128.0，124.5，121.5，112.5，110.9，105.6，46.5，31.7，30.7，30.1，29.1，29.0，26.9，22.5，14.0。
合成2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N-取代的乙酰胺(5)的一般操作。
将4(1mmol，1equiv.)和亚硫酰氯(SOCl2；2mL，27equiv.)的混合物在无水苯(5mL)中回流4小时，然后通过真空蒸馏除去过量的SOCl2和苯得到相应的酰氯。将该酰氯溶解于无水THF(4ml)中并在0-5℃下将其滴加到进行着搅拌的胺(甲基胺或N-甲基哌嗪)在无水THF中的溶液中。将该反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后真空除去THF，将残余物用CH2Cl2进行萃取，干燥(无水Na2SO4)。减压除去溶剂得到所需酰胺，将其用柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。下面给出了该酰胺的收率和波谱数据：
2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。收率：58％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.25(m，10H)，1.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.20(t，J＝6.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.35(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(t，J＝4.8Hz，2H)，3.66(t，J＝4.5Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，7.0(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.0，22.5，26.8，29.10，29.12，30.7，31.7，41.6，45.9，46.4，54.5，54.9，107.2，110.9，112.3，121.3，124.4，127.2，129.1，134.8，169.6。
2-(5-溴-1-辛基-1H-吲哚-3-基)-N甲基乙酰胺
收率：73％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26-1.29(m，10H)，1.82(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，3.66(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.20-7.34(m，2H)，7.67(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，22.5，26.4，26.9，29.1，29.1，30.1，31.6，32.9，46.5，107.0，111.1，112.8，121.4，124.8，128.4，129.2，135.0，171.7。1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酮(3-6)。
向乙酰胺(1mmol，1equiv.)在4ml二甲氧基乙烷(DME)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05mmol，0.05equiv.)，然后将其在氩气下搅拌15分钟。加入间-甲苯基硼酸(1mmol，1equiv.)在1.5ml EtOH中的溶液并将其继续搅拌15分钟。加入2M碳酸钠水溶液(Na2CO3；4mL)并将该混合物在氩气下再回流5小时。在冷却后，减压除去有机溶剂，将所得混悬液用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)。将除去溶剂后获得的残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。收率：45％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)7.46-7.29(m，5H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.07(t，J＝6.9Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.68(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.36(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.20(t，J＝6.9Hz，2H)，1.81(t，J＝6.9Hz，2H)，1.29-1-25(m，10H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.54，142.54，138.15，135.60，133.07，132.13，131.69，128.41，127.33，127.06，126.24，124.52，121.39，114.06，109.74，57.2，53.3，53.0，46.3，46.0，31.7，30.2，29.2(2C)，27.0，22.6，21.6，14.1；MS(APCI)：m/z460.5[M+H]+。
N-甲基-2-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(3-7)。
如上面所述的那样进行反应。收率：68％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.49-7.30(m，5H)，7.12(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.89(bs，1H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(d，J＝4.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，1.82(t，J＝6.8Hz，2H)，1.39-1.25(m，10H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ174.10，159.39，156.27，139.66，133.03，128.67，127.68，127.55，110.66，110.47，110.31，107.52，107.46，103.88，103.57；MS(APCI)：m/z391.8[M+H]+；实测值(计算值C26H34N2O)C 79.86％(79.96)；H 8.96％(8.77)。
5-1的合成
试剂和条件：(a)间-甲苯基硼酸，EtOH/DME，Pd(PPh3)4，K2CO3；(b)C8H17Br，NaH，DMF；(c)NH2OH.HCl，Py，EtOH；(g)KMnO4，丙酮；(h)(i)SOCl2，苯，回流，(ii)NH3(g)，THF。
5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛(8)。
如关于3-6和3-7所述那样使5-溴-1H-吲哚-3-甲醛与间-甲苯基硼酸反应。收率：85％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，8.43(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85(t，J＝6.3Hz，2H)，1.30-1.24(m，10H)，0.86(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ184.1，138.7，135.8，126.8，126.8，124.7，117.3，116.4，111.4，47.4，32.7，31.6，29.6，29.0，26.7，22.5，14.0。
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛(9)。
在室温下，将NaH(60％位于矿物油中的分散体，6mmol，1.2equiv.)加入到进行着搅拌的醛8(5mmol，1equiv.)在无水二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中。在将其在该温度下搅拌1小时后，加入1-溴辛烷并将该混合物再搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，然后用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并将其减压蒸发。如第5.4.1节中所述的那样将该残余物用柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。收率：62％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，8.53(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.39-7.29(m，2H)，7.13(d，J＝7.2H，1H)，4.1(t，J＝8.7Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.86(t，J＝3H)，1.29-1.24(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ184.8，143.7，141.6，138.9，135.4，135.1，129.1，128.9，127.1，119.3，119.2，118.5，116.8，111.6，47.4，32.7，31.6，29.6，29.0，26.7，22.5，14.0。
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲酸(11)。
采用Andreani，A.；Granaiola，M.；Leoni，A.；Locatelli，A.；Morigi，R.；Rambaldi，M.；Roda，A.；Guardigli，M.；Traniello，S.；Spisani，S.“作为潜在抗炎剂的N-苄基-2-氯吲哚-3-甲酸。合成和就对人嗜中性粒细胞功能和COX1/COX2活性影响方面的筛选”，Eur J Med Chem.2004，39，785-91的方法。将化合物9(0.573mmol，1equiv)溶解于10mL丙酮中并用高锰酸钾(KMnO4，1.5mmol)在水(5mL)中的溶液进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，用10％H2O2处理直至看不到KMnO4的粉色，然后过滤。减压除去溶剂，(如果需要的话)再次将所得所得残余物过滤，用2M HCl酸化并用Et2O萃取。真空除去有机溶剂并将该残余物用柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc作为洗脱溶剂。收率：62％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.41-7.29(m，3H)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.37-1.25(m，10H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.3，142.3，141.9，138.4，138.2，136.1，136.0，135.8，128.5，128.3，127.4，124.6，120.3，110.3，106.3，47.2，31.7，31.1，29.8，29.1，22.6，21.5，21.5，14.0。
1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺(5-1)。
将11(0.4mmol，1equiv.)和SOCl2(1mL，13equiv.)在无水苯(5mL)中的混合物回流4小时。通过减压蒸馏除去过量的SOCl2和苯并将包含酰氯的残余物真空干燥。将其溶解于无水THF(4ml)中并用氨气向该进行着搅拌的溶液中鼓泡30分钟。在真空下除去THF，将该残余物用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)并减压除去溶剂得到甲酰胺5-1。收率：74％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(s，1H)，7.74(s，1H)，7.49-7.13(m，6H)，5.99(bs，2H)，4.09(t，J＝7.2Hz)，2.42(s，3H)；1.82(t，J＝6.8Hz，2H)，1.28-1.24(m，10H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.32，141.92，138.25，136.07，135.31，132.61，128.58，128.29，127.47，126.18，124.60，122.37，118.94，110.43，110.00，47.02，31.71，29.92，29.11，29.08，26.86，22.57，21.53，14.0；MS(APCI)：m/z363.5[M+H]+。
5-2(J20)的合成
试剂和条件：(a)MeOH，H2SO4，回流(1h)，(b)LiAlH4，THF，rt(30min)，(c)(i)TEA，MsCl，CH2Cl2，0℃(30min)，(ii)KCN，DMSO，100℃，(d)KOH，t-BuOH，回流(3h)(e)间-甲苯基硼酸，Pd(PPh3)4，NaHC O3，EtOH/甲苯，回流(1-6h)(f)溴辛烷，NaH，DMF，rt(1.5h)53-58℃(3-6h)
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(12)
向2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸(4mmol)在20mL MeOH中的溶液中加入10滴浓硫酸。在持续搅拌的情况下，将该混合物加热回流1-1.5小时。在回流后，将反应混合物冷却至室温并真空蒸发。向该残余物中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)以中和酸，将所得碱性含水混合物用EtOAc萃取并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到残余物，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化。用CH2Cl2洗脱，以米白色固体形式得到相应的酯11。收率：89％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.66(s，3H)，3.68(s，2H)，7.18-7.21(m，4H)；MS(APCI)，m/z269.2[M+H]+。
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇(13)
采用Bascop，S.I.；Laronze，J.Y.；Sapi，J.“2-氨基丙基3-吲哚-乙(丙)酸衍生物的合成”，ARKIVOC 2003，46-61的方法。向酯12(4mmol，1equiv)在无水THF(50mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(LiAlH4；16mmol，4equiv)并将其温度维持在0℃。使该反应混合物升温至室温并将其搅拌30分钟。在将其温度维持在约0℃下的同时，通过小心加入饱和Na2SO4水溶液来破坏过量的LiAlH4。将该混合物过滤，将滤液用THF洗涤。将合并的滤液减压浓缩，将残余物用10％HCl酸化至pH 6并用CHCl3萃取。将合并的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤，蒸发至干并通过快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷进行洗脱得到醇13。收率：83％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.97(t，J＝18Hz，2H)，3.86-3.93(m，2H)，4.09(t，J＝21Hz，1H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.10(s，1H)；MS(APCI)：m/z241.2[M+H]+。
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙腈(14)。
采用Bascop，S.I.；Laronze，J.Y.；Sapi，J.“2-氨基丙基3-吲哚-乙(丙)酸衍生物的合成”，ARKIVOC 2003，46-61的方法。将甲磺酰氯(MsCl，0.55mL，2equiv)加入到在0℃下进行着搅拌的13(3.2mmol，1equiv)、三乙胺(0.9mL，2equiv)和无水CH2Cl2(20mL)的溶液中。然后，将该反应混合物在0℃下在N2下搅拌30分钟，其后，将其用2M NaOH处理并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并减压蒸发至干。将残余物溶解于无水DMSO(20mL)中，加入KCN(3.25mmol，3equiv)并将该反应混合物在100℃下在油浴中加热1小时。将其用水-冰混合物稀释，用氯仿萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并将其减压蒸发至干。将该残余物用柱色谱进行纯化，用CHCl3作为洗脱溶剂，得到14。收率：75％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.78(t，J＝15Hz，2H)，3.58(t，J＝12Hz，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.20(d，J＝27Hz，1H)，7.68(s，1H)，11.01(s，1H)；MS(APCI)：m/z261.3[M+H]+。
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(15)。
酰胺15是用关于A-2所述的方法由腈14制得的。收率：82％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.44(t，J＝15Hz，2H)，2.96(t，J＝15Hz，2H)，7.09-7.58(m，4H)；MS(APCI)：m/Z268.1[M+H]+。
3-(5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(16)。
酰胺16是用关于3-6和3-7所述的方法由15制得的。收率：50％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，2.49(t，J＝18Hz，2H)，3.02(t，J＝15Hz，2H)，7.12-7.61(m，8H)；MS(APCI)，m/Z279.4[M+H]+。
3-(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(5-2)。
酰胺5-2是用关于1-8所述的方法由16制得的。收率：77％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝12Hz，3H)，1.18-1.21(m，10H)，1.69(t，J＝9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.49(t，J＝15Hz，2H)，3.01(t，J＝15Hz，2H)，3.92(t，J＝15Hz，2H)，6.84(s，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝12Hz，2H)，7.35-7.38(m，3H)，7.68(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.1，21.0，21.6，22.6，27.0，29.2，29.2，30.3，31.8，36.7，46.3，109.7，113.6，117.3，121.4，124.5，126.1，127.1，128.0，128.2，128.6，132.4，135.9，138.2，142.6，175.4；MS(APCI)，m/z＝391.5[M+H]+。
6-3和6-6的合成
5-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基)-1H-吲哚(A-5)。
按照关于6-8所述的方法使5-溴-1H-吲哚与1-氯-3-甲基丁-烯反应。收率：96％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06(d，J＝3Hz，1H)，6.39(d，J＝Hz，1H)，5.32(t，J＝6.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.74(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ136.7，134.6，130.4，128.5，124.1，123.3，119.5，112.5，110.9，100.5，44.3，25.6，18.0。
1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-3)。
按照关于3-6和3-7所述的方法使A-5间-甲苯基硼酸反应。以75％的收率得到6-3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝0.9Hz，1H)，7.45-7.28(m，5H)，7.11-7.09(m，2H)，6.57(dd，J1＝3.0Hz，J2＝0.6Hz，1H)，5.46-5.43(m，1H)，4.76(d，J＝6.9Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.89(s，3H)，1.82(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.70，138.14，136.34，135.55，132.98，129.25，128.57，128.26，128.06，127.01，124.54，121.31，119.99，119.47，109.71，101.39，44.30，25.70，21.66，18.08.LC-MS(APCI)，m/z＝276.5[M+H]+。
4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)吗啉(6-6)。
将吗啉(1mmol，1equiv.)、氯化锌(ZnCl2；1.5mmol，1.5equiv.)、甲醛(HCHO；1mmol，36％aq.，1equiv.)、吲哚6-3(1mmol，1equiv.)和EtOH(3mL)一起在一个圆底烧瓶中在室温下搅拌10小时。向其中加入蒸馏水，通过加入4M氢氧化钠(NaOH)使该混合物呈碱性。将该混合物用EtOAc萃取，减压除去溶剂并将残余物用柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH或EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。收率：68％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.34-7.30(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，5.35(t，J＝6.6Hz，1H)，4.67(J＝6.6Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.68(b r.s，2H)，2.41(s，3H)，1.80(s，3H)，1.74(s，3H)，1.71(t，J＝8.7Hz，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.45，138.22，136.60，135.54，133.33，129.73，129.26，128.58，128.22，127.17，124.53，121.56，119.62，117.27，110.27，110.02，100.61，53.32，44.41，25.66，24.69，23.40，21.59，18.09.LC-MS(APCI)m/z375.4[M+H]+；实测值(C25H30N2O的计算值)：C 79.92％(80.17)；H 8.10(8.07)。
纯度测定
a流动相A的组成：甲醇和水
A1：90％甲醇
A2：95％甲醇+0.1％三乙胺(TEA)
A4：92％甲醇+0.1％TEA
A5：100％甲醇
b流动相B的组成：乙腈和水
B1：90％乙腈
B2：95％乙腈+0.1％三乙胺(TEA)
B5：92％乙腈+0.1％TEA
B6：100％乙腈
c色谱图中主峰的保留时间。为了检测主峰，色谱运行至少15分钟。
d主峰的面积(％)＝[主峰的面积/所有峰的总面积]x 100
e碳的燃烧分析在计算值的0.4％以内并且在各化合物段落中进行了说明。
生物学评估
ICMT活性的测量。
通过向小分子底物生物素-S-法尼基L-半胱氨酸(BFC)中掺入来自[3H]AdoMet(Amersham Biosciences)的3H来测定Icmt活性。首先将抑制剂与包含ICMT的Sf9膜一起在37℃下培养20分钟。加入包含位于100mM Hepes，pH 7.4和5mM MgCl2中的4μM BFC和5μM[3H]AdoMet的测定混合物来引发反应。使该反应在37℃下进行20分钟，通过加入10％吐温20和链霉抗生物素蛋白小珠(GE Healthcare，10uL混悬于500μL包含150mM NaCl的20mM的NaH2PO4，pH 7.4中的填充小珠)来终止反应。通过在4℃下轻轻搅拌一夜来对该混合物进行混合。通过在台式微量离心机中在10,000rpm下离心5分钟来收集这些小珠，用500μL包含150mMNaCl的20mM的NaH2PO4，pH 7.4洗涤3次。然后，将这些小珠混悬于相同的缓冲液中，转移到一个闪烁瓶中，测定放射性。细胞培养和增殖测定。
将MDA-MB-231人乳癌细胞在37℃、5％CO2下在补加了10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、50U/ml青霉素(Gibco)和50μg/ml链霉素(Gibco)的DMEM(Sigma)中维持。对于增殖测定而言，将细胞以20％的融合接种到位于96-孔板中的包含5％FBS的DMEM中，24小时后，用各种浓度的特定活性剂(例如Cysmethynil)或载体处理72小时。用96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)测定活细胞的相对数目。各条件都一式三份地进行，给出的数据表示得自至少两次独立实验的数据。
实施例11：5-氟-1-香叶基-1H-吲哚类似物(6-13)的合成流程
5-氟-1-香叶基-1H-吲哚类似物的结构
实验部分
试剂购自Sigma-Aldrich Chemical Company Inc或Alfa Aesar并在不进行进一步纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz)和13C NMR(75MHz)波谱是在Bruker Spectrospin 300Ultrashield磁共振波谱仪上用CDCl3作为溶剂来进行测量的。化学位移(δ)是以ppm为单位并参照残留的氘化溶剂进行报告的。偶合常数(J)是以Hz为单位进行报告的。用使用紫外线作为显影剂的薄层色谱(TLC，硅胶60F254，Merck)对反应进行监测。柱色谱是用硅胶60(0.04-0.06mm)进行的。
合成(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚(3)的一般操作
可以如Na，Y.M等人，Eur.J.Med.Chem.2003，38，75-87所述的那样进行合成(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚(3)的一般操作。在室温下，向5-氟-1H-吲哚(1，5mmol，1equiv.)在无水二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中加入NaH(60％位于矿物油中的分散体，6mmol，1.2equiv.)。将该混合物在该温度下搅拌约1小时，然后加入香叶基溴化物(2，6mmol，1.2equiv.)并将该混合物搅拌4小时。加入水以终止反应。将该混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将该残余物通过硅胶柱色谱进行纯化得到微黄色的油状物。收率：85.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62(s，3H)，1.70(s，3H)，1.83(s，3H)，2.05-2.14(m，4H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，5.09(t，J＝6.0Hz，1H)，5.40(t，J＝6.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.7Hz，1H)，6.91-7.00(m，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23-7.31(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ27.9，28.9，35.4，35.9，46.6，50.6，96.2，99.9，100.1，103.4，103.7，111.4，114.8，118.9，121.4，122.0，128.1，141.1，143.6。
合成N-取代的5-氟-1-香叶基-1H-吲哚甲基胺(6-13a至6-13k)的一般操作
该操作可以按照Brehm，W.J.；Lindwall，H.G.“与芦竹碱相关的Mannich碱的制备”，J.Org.Chem.1950，15，685-687中所述的那样来进行。在0℃下，向适宜的仲胺(4，1.2equiv.)、36％甲醛水溶液(1.2equiv.)在乙酸(5mL)中的混合物中加入(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚(3，200mg，1equiv.)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。在该反应结束后，将该反应混合物用50％NaOH水溶液碱化至pH 9并用二氯甲烷萃取(10mL×3)。将合并的萃取液用盐水洗涤(20mL)并用Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩。将粗品用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷/甲醇作为洗脱溶剂。
(E)-1-(1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基甲胺(6-13a)。黄色油状物。收率：37.2％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59(s，3H)，1.67(s，3H)，1.80(s，3H)，2.09(br，4H)，2.27(s，6H)，3.56(s，2H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，5.07(br，1H)，5.36(t，J＝6.3Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.09(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.3，17.7，25.6，26.2，39.4，44.2，45.2，54.4，104.0，104.3，109.5，109.8，109.9，110.1，111.6，119.5，123.6，128.5，128.8，131.8，132.9，139.9，156.1，159.2。
(E)-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(6-13b)。黄色油状物。收率：43.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.09(t，J＝6.9Hz，6H)，1.59(s，3H)，1.67(s，3H)，1.80(s，3H)，2.09(br，4H)，2.55(q，J＝6.9Hz，4H)，3.72(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.07(br，1H)，5.36(t，J＝6.0Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.08(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.8，16.4，17.7，25.6，26.2，39.4，44.3，46.5，48.0，104.3，104.6，109.4，109.7，109.9，110.0，111.8，119.7，123.6，128.4，128.9，131.8，132.9，139.8，156.0，159.1。
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚(6-13c)。黄色油状物。收率：14.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(br，2H)，1.59(br，7H)，1.66(s，3H)，1.80(s，3H)，2.08(br，4H)，2.45(br，4H)，3.64(s，2H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，5.06(br，1H)，5.36(t，J＝6.3Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.11(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，17.7，24.3，25.7，25.9，26.2，39.4，44.3，53.9，54.2，104.2，104.5，109.4，109.8，109.9，110.1，110.7，119.6，123.6，128.9，129.1，129.3，131.9，132.8，156.1，159.2。
(E)-4-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉(6-13d)。黄色油状物。收率：43.2％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59(s，3H)，1.67(s，3H)，1.80(s，3H)，2.09(br，4H)，2.68-2.69(m，4H)，2.73-2.75(m，4H)，3.66(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.06(br，1H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，7.17(s，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，17.7，25.7，26.2，28.0，39.4，44.3，54.4，54.7，104.4，104.7，109.6，109.7，109.9，110.0，110.4，119.5，123.6，128.6，128.9，131.9，133.0，139.9，156.1，159.2。
(E)-4-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3yl)甲基)吗啉(6-13e)。黄色油状物。收率：58.6％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59(s，3H)，1.67(s，3H)，1.80(s，3H)，2.05-2.13(m，4H)，2.49(br，4H)，3.64(s，2H)，3.70-3.73(m，4H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.06(d，J＝6.0Hz，1H)，5.36(t，J＝6.0Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，7.08(s，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，17.7，25.7，26.2，39.4，44.3，53.5，54.0，67.0，104.3，104.6，109.6，109.9，110.0，110.2，110.4，119.5，123.6，128.6，128.9，131.9，133.0，140.0，156.1，159.2。
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚(6-13f)。黄色油状物。收率：45.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.79(br，7H)，2.04-2.12(m，4H)，2.59(br，4H)，3.78(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.06(t，J＝6.3Hz，1H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.14(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，16.4，17.7，25.6，26.3，39.4，44.3，46.5，48.0，104.3，104.6，109.4，109.7，109.9，110.0，111.8，119.7，123.6，128.4，128.9，131.9，132.9，139.8，156.0，159.2。
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚(6-13g)。黄色油状物。收率：17.7％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.79(s，3H)，2.08-2.10(m，4H)，2.28(s，3H)，2.45(br，8H)，3.64(s，2H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，5.06(d，J＝6.3Hz，1H)，5.35(t，J＝6.3Hz，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.07(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，17.7，25.7，26.2，39.4，44.3，45.9，52.9，53.4，55.1，104.3，104.7，109.5，109.8，109.9，110.1，110.7，110.8，119.6，123.6，128.6，128.9，131.9，132.9，139.9，156.1，159.2。
(E)-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺(6-13h)。黄色油状物。收率：66.6％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.70(m，5H)，1.72(s，3H)，1.80(s，3H)，2.05-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，3.62(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.05(br，1H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.11(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，16.4，17.7，20.7，25.7，26.2，39.4，42.1，44.2，52.7，59.5，104.2，104.5，109.4，109.7，109.9，110.0，111.8，119.6，123.6，128.4，128.9，131.9，132.9，139.8，156.0，159.2。
N-乙基-N-((5-氟-1-辛基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-13i)。黄色油状物。收率：61.5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.80(m，11H)，2.05-2.11(m，4H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.06(br，1H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.06(s，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.8，12.0，16.4，17.7，20.2，25.7，26.2，39.4，44.2，47.1，48.7，55.1，104.4，104.7，109.4，109.7，109.8，110.0，112.1，119.7，123.7，128.2，128.9，131.9，132.9，139.7，156.0，159.1。元素分析：计算值/实测值(C，H)：77.79，9.52/78.26，9.66。
(E)-N-丁基-N-((1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺(6-13j)。黄色油状物。收率：41.8％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.23-1.35(m，4H)，1.44-1.54(m，4H)，1.67(s，3H)，1.72(s，3H)，1.80(s，3H)，2.05-2.12(m，4H)，2.43(t，J＝7.5Hz，4H)，3.69(s，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，5.07(br，1H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.04(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，16.4，17.7，20.7，25.7，26.2，29.2，39.4，44.2，49.4，53.4，104.4，104.7，109.3，109.7，109.8，110.0，112.4，119.7，123.7，128.2，128.9，131.9，133.0，139.8，156.0，159.0。
(E)-1-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚(6-13k)。黄色油状物。收率：51.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.07(t，J＝6.9Hz，3H)，1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.79(s，3H)，2.01-2.12(m，4H)，2.37-2.53(m，10H)，3.65(s，2H)，4.63(t，J＝6.63Hz，2H)，5.06(t，J＝6.0Hz，1H)，5.35(t，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，16.3，17.7，25.7，26.1，39.4，44.2，52.2，52.8，52.9，53.4，104.3，104.6，109.5，109.8，109.9，110.0，110.7，110.8，119.6，123.6，128.5，128.9，131.8，132.9，139.9，156.0，159.1。
与J 38G相关的5-甲苯基-1-异戊二烯基-吲哚类似物的合成流程
流程1：试剂和条件：(a)3-甲苯基硼酸(2)，Pd(dppf)Cl2，K2CO3(水溶液)，1，4-二恶烷，微波，130℃，25分钟，两次；(b)1-氯-3-甲基丁-2-烯(4)，NaH(60％)，DMF，rt，4h；(c)甲醛，仲胺(RRNH)，乙酸，rt，过夜。
5-甲苯基-1-异戊二烯基-1H-吲哚类似物的结构
实验部分
试剂购自Sigma-Aldrich Chemical Company Inc或Alfa Aesar并在不进行进一步纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz)和13C NMR(75MHz)波谱是在Bruker Spectrospin 300Ultrashield磁共振波谱仪上用CDCl3作为溶剂来进行测量的。化学位移(δ)是以ppm为单位并参照残留的氘化溶剂进行报告的。偶合常数(J)是以Hz为单位进行报告的。用使用紫外线作为显影剂的薄层色谱(TLC，硅胶60F254，Merck)对反应进行检测。柱色谱是用硅胶60(0.04-0.06mm)进行的。质谱是以阳离子模式用电喷射离子化(ESI)或高分辨率LC-MS(IT TOF)来进行记录的。标称质量波谱(Nominal mass spectra)是在配有大气压化学电离(APCI)探针的LCQFinnigan MAT上捕获的，并且报告该分子离子的m/z值。最终化合物的纯度是用使用两种不同溶剂系统(等度洗脱模式)的反相HPLC验证的，发现其≥95％。元素分析给出了碳和氢值，该值位于理论值±5％的范围内。合成5-间-甲苯基-1H-吲哚(3)的一般操作
向5-溴-1H-吲哚(1，5mmol，1equiv.)、3-甲苯基硼酸(2，5.5mmol，1.1equiv.)和Pd(dppf)Cl2(0.25mmol，0.05equiv.)在12mL 1，4-二恶烷中的混合物中加入4mL K2CO3水溶液(15mmol，3equiv.)。将该混合物在氩气下搅拌约15分钟，然后在微波下在130℃搅拌约25分钟，共进行两次。在冷却时，蒸除溶剂并将所得残余物用CH2Cl2萃取(20mL×3)，将二氯甲烷层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。将除去溶剂后获得的残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱溶剂得到目标化合物5-间-甲苯基-1H-吲哚(3)。收率：55.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H)，6.47(s，1H)，6.92-7.12(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.29-7.35(m，4H)，7.74(s，1H)，7.99(br，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，102.9，111.1，119.2，121.9，124.4，124.8，127.0，128.2，128.3，128.5，133.4，135.2，138.1，142.5。
合成1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(5)的一般操作
在室温下，向5-间-甲苯基-1H-吲哚(3，4mmol，1equiv.)在无水二甲基亚砜(DMSO)中的溶液中加入NaH(60％位于矿物油中的分散体，4.8mmol，1.2equiv.)。将该混合物在该温度下搅拌约1小时，然后加入1-氯-3-甲基丁-2-烯(4，4.8mmol，1.2equiv.)并将该混合物搅拌4小时。加入水以终止反应。将该混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将该残余物用硅胶柱色谱进行纯化得到微黄色油状物。收率：87.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.82(s，3H)，1.88(s，3H)，2.48(s，3H)，4.74(d，J＝6.6Hz，2H)，5.45(t，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(t，J＝3.3Hz，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.49-7.52(m，3H)，7.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.0，21.6，25.6，44.2，101.3，109.6，119.4，119.9，121.2，124.4，126.9，128.0，128.2，128.5，129.2，132.9，135.5，136.3，138.1，142.6。
合成N-取代的1-异戊二烯基-5-间-甲苯基-1H-吲哚甲基胺(6-14至6-21)的一般操作
在0℃下，向适宜的仲胺(1.2equiv.)、36％甲醛水溶液(1.2equiv.)在乙酸(5mL)中的混合物中加入1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(5，200mg，1equiv.)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。反应结束后，将反应混合物用50％NaOH水溶液碱化至pH＝9并用二氯甲烷萃取(10mL×3)。将合并的萃取液用盐水洗涤(20mL)并用Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩。将粗品用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷/甲醇作为洗脱溶剂。
N，N-二甲基-1-(1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺(6-14)。黄色油状物。收率：33.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，2.33(s，6H)，2.45(s，3H)，3.69(s，2H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，5.41(t，J＝6.6Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.86(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.0，21.6，25.6，44.1，45.2，54.2，109.6，111.8，117.7，119.9，121.3，124.6，126.9，127.7，128.2，128.5，129.0，132.8，135.7，136.3，138.1，142.7。
4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉(6-15)。黄色油状物。收率：52.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，2.46(s，3H)，2.68-2.71(m，4H)，2.80-2.81(m，4H)，3.77(s，2H)，4.69(d，J＝6.9Hz，2H)，5.40(t，J＝6.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.45-7.47(m，3H)，7.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.0，21.6，25.7，28.0，44.2，54.3，54.8，109.7，110.7，118.1，119.9，121.4，124.5，127.0，127.8，128.2，128.5，129.1，132.8，135.8，136.3，138.1，142.7。元素分析：计算值/实测值(C，H)：76.88，7.74/75.95，7.57。
1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-16)。黄色油状物。收率：31.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.78-1.81(m，7H)，1.84(s，3H)，2.454(s，3H)，2.63(br，4H)，3.88(s，2H)，4.687(d，J＝6.9Hz，2H)，5.40(t，J＝6.9Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26-7.36(m，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.86(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.0，21.6，23.5，25.7，44.1，50.2，54.1，109.6，112.3，117.7，119.9，121.2，124.5，126.9，127.4，128.2，128.5，128.9，132.7，135.6，136.2，138.1，142.8。
1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚(6-17)。黄色油状物。收率：38.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.78(s，3H)，1.84(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45-2.60(m，11H)，3.77(s，2H)，4.67(d，J＝6.6Hz，2H)，5.39(br，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.44-7.47(m，3H)，7.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.0，21.6，25.6，44.1，45.9，52.8，53.2，55.0，109.6，110.9，118.0，119.9，121.3，124.5，127.0，127.9，128.2，128.5，129.1，132.7，135.7，136.3，138.1，142.7。
N-甲基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-18)。黄色油状物。收率：59.2％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，1.78(s，3H)，1.84(s，3H)，2.42(s，3H)，2.45-2.47(m，5H)，3.76(s，2H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，5.41(t，J＝5.7Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.88(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，18.0，20.6，21.6，25.7，42.0，44.1，52.5，59.3，109.6，111.6，118.0，119.9，121.3，124.5，127.0，127.7，128.2，128.5，129.1，132.7，135.7，136.2，138.0，142.7。
N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺(6-19)。黄色油状物。收率：36.8％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54-1.66(m，2H)，1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，2.42(s，3H)，2.46-2.51(m，5H)，2.59(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，5.42(t，J＝6.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.93(s，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ11.9，12.0，18.0，20.3，21.6，25.6，44.1，47.1，48.6，55.2，109.5，112.6，118.2，120.1，121.1，124.5，126.9，127.3，128.2，128.5，129.2，132.5，135.8，136.1，138.1，142.8。
N-丁基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺(6-20)。黄色油状物。收率：42.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，6H)，1.28-1.40(m，4H)，1.49-1.59(m，4H)，1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，2.45-2.52(m，7H)，3.81(s，2H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，5.41(t，J＝6.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.93(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，18.0，20.8，21.6，25.6，29.3，44.1，49.2，53.5，109.4，112.8，118.3，120.1，121.1，124.4，126.8，127.3，128.2，128.5，129.2，132.4，135.8，136.1，138.0，142.8。元素分析：
计算值/实测值(C，H)：83.60，9.68/83.54，9.82。
N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺(6-21)。黄色油状物。收率：57.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，6H)，1.52-1.64(m，4H)，1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，2.44-2.49(m，7H)，3.82(s，2H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，5.42(t，J＝6.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.94(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.0，18.0，20.3，21.6，25.6，44.1，49.3，55.8，109.5，112.8，118.3，120.1，121.1，124.4，126.8，127.3，128.2，128.5，129.1，132.4，135.8，136.1，138.1，142.8。
本说明书中列出或讨论的先前公开的文件并不一定是表示承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。所列的所有文件都被全文引入本文作为参考。
已经对本发明进行了广泛和一般性的描述。落在一般公开范围内的范围更窄的种类和亚组各自也构成了本发明的一部分。这包括具有前提或从该类中除去任何主题的否定限制(不管被去除的物质是否在本文被明确提及)的本发明的一般描述。
其它一些实施方案在如下权利要求的范围内。此外，在本发明的一些特征或方面根据马库什组进行描述的情况中，本领域技术人员将意识到，本发明也根据马库什组成员的任何独立成员或亚类进行了描述。

Claims (22)

1.式I的化合物
或其可药用的盐,
其中
R1是(CH3)m-苯基，其中m是1；
Y是氢；
R2是C1-20烷基；
R3选自CH2N(CH3)2、CH2N(C2H5)2、CH2N(C3H7)2、
R4是氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2是C1-8烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是辛基或异戊二烯基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是叔戊基。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R1选自2’-CH3-C6H4-、3’-CH3-C6H4-和4’-CH3-C6H4-。
7.权利要求1的化合物，其中该化合物选自:
N,N-二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺；
N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺；
N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)；
N-甲基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺；
1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
N-乙基-N-((1-辛基-5-邻-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺；和
N-乙基-N-((1-辛基-5-对-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺。
8.一种制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括:
i)在形成式III化合物的条件下，
向包含式II化合物的溶液中加入一种膦化合物
其中Z是一种离去基团；
和
ii)向步骤i)所得溶液中加入胺和醛，从而形成式I的化合物，
其中R2和R4如权利要求1所定义。
9.权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于杀死细胞的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述细胞包含在哺乳动物体内。
11.权利要求9的用途，其中所述细胞得自哺乳动物。
12.权利要求11的用途，其中所述哺乳动物选自大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。
13.权利要求12的用途，其中所述哺乳动物是人。
14.权利要求9至13中任意一项的用途，其中所述细胞是肿瘤细胞。
15.权利要求14的用途，其中所述肿瘤细胞得自选自乳癌、肺癌、脑癌、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病的癌症。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任意一项的化合物。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步包含载体或稀释剂。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述化合物选自:
N,N-二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲胺；
N-乙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺)；
N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)；
N-甲基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺；
1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-1H-吲哚；
N-乙基-N-((1-辛基-5-邻-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺；和
N-乙基-N-((1-辛基-5-对-甲苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺。
19.权利要求1至7中任意一项所述的化合物或权利要求16至18中任意一项所述的药物组合物在制备用于对患有与Icmt活性有关的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症是癌症。
21.权利要求20的用途，其中所述癌症选自乳癌、肺癌、脑癌、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病。
22.权利要求19至21中任意一项所述的用途，其中所述哺乳动物选自大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。
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