BR112015027114B1 - Compostos inibidores seletivos de histona desacetilase e seu uso - Google Patents

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Hyun-Mo Yang
Hojin Choi
Dohoon Kim
Soyoung KIM
Nina Ha
Hyojin Lim
Eunhee Ko
Seongae YOON
Daekwon BAE
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Abstract

compostos inibidores seletivos de histona desacetilase, sua composição farmacêutica e seu uso. a presente invenção está relacionada a novos derivados de ureia e, mais particularmente, a novos derivados de ureia com atividade inibidora de histona desacetilase (hdac), isômeros destes, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, seu uso para a preparação de medicamentos que os compreendem, uma composição farmacêutica que os compreende, um método de tratamento que utiliza a composição, e um método para a preparação de novos derivados de ureia. os novos derivados de ureia são inibidores seletivos de histona desacetilase (hdac) e são eficazes para o tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase como, por exemplo, tumores malignos, doenças inflamatórias, artrite reumatóide, neurodegeneração etc.

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos que possuem atividade inibidora de histona desacetilase (HDAC), isômeros ópticos destes, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, seu uso para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas por HDAC, uma composição farmacêutica que os compreende, um método de tratamento que utiliza a composição, e um método de preparação desta.
Fundamentos da técnica
[002] A regulação transcricional celular é um processo biológico complexo. Um dos princípios básicos é a modificação pós-tradução de proteínas histona H2A/B, H3 e H4 que formam o complexo do núcleo octamérico de histona. As modificações complexas do terminal N em resíduos de lisina por acetilação ou metilação e em resíduos de serina por fosforilação constituem parte do denominado “código de histona” (Stahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
[003] Em um modelo simples, a acetilação de resíduos de lisina carregados positivamente diminui a afinidade por DNA carregado negativamente e, dessa forma, fatores de transcrição podem ser facilmente inseridos.
[004] A acetilação e desacetilação de histona são catalisadas por histona acetiltransferases (HATs) e histona desacetilases (HDACs), respectivamente. A HDAC está associada com complexos repressores da transcrição, mudança de cromatina para uma estrutura transcricionalmente inativa, silenciosa (Marks e cols. Nature Cancer Rev. 1, 189-202, 2001). O oposto é verdade para certas HATs que estão associadas com complexos ativadores da transcrição. Três classes diferentes de HDACs, localizadas no núcleo, foram descritas até agora, especificamente, classe I (HDAC 1-3, 8; Mr = 42-55 kDa [6,97x10-26 a 9,13x10-26 kg]) sensível à inibição de Tricostatina A (TSA), classe II (HDAC 4-7, 9, 10; Mr = 120-130 kDa [2,00x10-25 a 2,16x10-25 kg]) sensível à TSA, e classe III (Sir2), que são bem distintas por sua dependência de NAD+ e insensibilidade à TSA.
[005] Inibidores de histona desacetilases (HDACs) constituem uma nova classe de fármacos anticâncer com atividade de diferenciação e apoptose. Ao visarem histona desacetilases (HDACs), os inibidores de HDAC afetam a acetilação de histona (proteína) e a estrutura de cromatina, induzindo uma reprogramação transcricional complexa, exemplificada por reativação de genes supressores de tumor e repressão de oncogenes. Além da geração de acetilação de resíduo de lisina do terminal N na proteína central de histona, há alvos não histona, importantes para biologia da célula de câncer, incluindo proteína de choque térmico (HSP90), tubulina ou proteína supressora de tumor p53. Portanto, os inibidores de HDAC podem ser usados para o tratamento de cânceres, bem como em doenças metabólicas herdadas, doenças autoimunes etc., na medida em que a eficácia em modelos animais para doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neurodegeneração foi demonstrada.
[006] Exemplos de doenças mediadas por histona desacetilase incluem doenças proliferativas celulares, incluindo tumores malignos como, por exemplo, cânceres etc., doenças autossômicas dominantes como, por exemplo, doenças de Huntington etc., doenças metabólicas herdadas como, por exemplo, fibrose cística, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose pulmonar, fibrose cutânea etc., doenças autoimunes como, por exemplo, artrite reumatóide etc., doenças neurológicas agudas e crônicas como, por exemplo, diabetes, acidente vascular encefálico etc., hipertrofia como, por exemplo, hipertrofia cardíaca etc., insuficiência cardíaca hemorrágica, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma, doenças oculares (associadas com angiogênese), doença de Alzheimer etc.
[007] Os inibidores de HDAC conhecidos até hoje podem ser classificados em quatro categorias de acordo com suas estruturas: 1) ácidos graxos de cadeia curta (ácido butírico, ácido valpróico); 2) ácidos hidroxâmico (tricostatina A, SAHA, LBH-589); 3) peptídeos cíclicos (depsipeptídeo); e 4) benzamida (MS-275, MGCD-0103) (International Journal of Onocology 33, 637-646, 2008). Esses vários inibidores de HDAC (SAHA, LBH-589, MS-275 etc.) efetivamente induzem inibição do crescimento, diferenciação e apoptose de várias células transformadas em meio de cultura, bem como em modelos animais (Marks, P.A e cols., Curr. Opin. Oncol. 2001. 13, 477-483), e alguns inibidores de HDAC como, por exemplo, SAHA, LBH-589, MS-275 etc. são avaliados clinicamente para o tratamento de vários cânceres (Johnstone, R.W. Nat. Rev. Drug Discov. 2002 1. 287-299). Exemplos típicos de compostos inibidores de HDAC que são conhecidos atualmente incluem compostos de hidroxamato, por exemplo, SAHA (Patente U.S. N° 771.760, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (WO 02/30879, Belinostat), LBH-589 (WO 02/22577, Panobinostat) e compostos de benzamida como, por exemplo, MS-275 (EP8799) e MGCD0103 (WO 04/69823). Entre esses compostos, SAHA foi aprovado em outubro de 2006 e tem sido usado para o tratamento de CTCL (linfoma cutâneo de célula T). Doenças, para as quais o medicamento é eficaz, foram adicionalmente expandidas, mas sabe-se que há desvantagens em termos de eficácia e efeitos colaterais (Cancer Res. 2006, 66, 5.781-5.789).
[008] Ou seja, embora muitos inibidores de HDAC tenham sido relatados até hoje, a maioria dos inibidores de HDAC possuem desvantagens em termos de eficácia e efeitos colaterais. Portanto, a fim de superar essas desvantagens, há uma necessidade contínua para o desenvolvimento de um inibidor de HDAC eficaz, com seletividade elevada e menos efeitos colaterais (Mol. Cancer Res., 5, 981, 2007).
Revelação da invenção Problema técnico
[009] Um objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, isômeros ópticos destes, ou sais farmacêuticos destes.
[010] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende novos compostos com atividade inibidora altamente seletiva de histona desacetilase (HDAC), isômeros ópticos destes, ou sais farmacêuticos destes.
[011] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método de preparação desta.
[012] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende os compostos acima para o tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC, incluindo cânceres, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas ou neurodegenerativas etc.
[013] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer seu uso para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas por HDAC como, por exemplo, cânceres, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas ou neurodegenerativas etc.
[014] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer um método para o tratamento de doenças mediadas por HDAC como, por exemplo, cânceres, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas ou neurodegenerativas etc., o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica que compreende os compostos acima.
Solução para o problema
[015] Os presentes inventores encontraram novos compostos com atividade inibidora de histona desacetilase (HDAC) e os utilizaram para o tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase completando, dessa forma, a presente invenção.
[016] De acordo com os objetivos acima, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I seguinte, um isômero óptico deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Figure img0001
[Fórmula I] em que A é
Figure img0002
Xa e Xb são, cada um independentemente, C ou N, L1 e L2 são, cada um independentemente, hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, Q é C(=O), S((=O)2), S(=O) ou C(=NH), Y é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0003
M é C, O, N, S(=O)2, ou S, l e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil;
Figure img0004
em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada;
Figure img0005
(em que a estrutura do composto heterocíclico em Ra1 e Ra2 mencionados como alquil substituído com composto heterocíclico ou composto heterocíclico é preferivelmente piridina, morfolino ou tetrahidropirano) n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou
Figure img0006
em que Re e Rf são, cada um independentemente, hidrogênio ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, e Z é fenil; ou um heterociclo saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel, em que o fenil ou heterociclo de Z pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; -CF3, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; -CN, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; -C1-3 álcool, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; fenil, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; heterociclo, não substituído ou que possui um ou mais substituintes; ou halogênio não substituído ou que possui um ou mais substituintes.
[017] De preferência, Z pode ser selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0007
em que Pa e Pb são, cada um, independentemente
Figure img0008
hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; ou -C1-3 álcool, em que I
Figure img0009
é selecionado de fenil, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetrahidropiridina, piperidina, ou do seguinte grupo:
Figure img0010
x, y e z são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, e Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquil; -CF3; -C1- 6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; -F; -Cl; -Br; -I; fenil; -S((=O)2)CH3; ou do seguinte grupo:
Figure img0011
[018] De preferência, o composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula II seguinte:
Figure img0012
[Fórmula II] em que: a é um número inteiro de 0, 1 ou 2, K é independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -Br ou -I, Y é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0013
M é C, O ou N, l e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil;
Figure img0014
,em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada;
Figure img0015
n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CF3; -F; -Cl; -Br; -I; ou
Figure img0016
,em que Re e Rf são, cada um independentemente, hidrogênio ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0017
em que Pa e Pb são, cada um, independentemente
Figure img0018
; hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; ou -C1-3 álcool, em que
Figure img0019
, é selecionado de fenil, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetrahidropiridina, piperidina, ou do seguinte grupo:
Figure img0020
o indazol de
Figure img0021
pode ser indazol-5-il ou indazol-6- il, a piridina de
Figure img0022
pode ser piridina-3-il, o indol de.
Figure img0023
pode ser indol-4-il, indol-5-il ou indol- 6-il, a pirimidina de
Figure img0024
pode ser pirimidin-5-il, a quinolina de
Figure img0025
pode ser quinolin-7-il, o furano de
Figure img0026
pode ser furan-3-il, a tetrahidropiridina de
Figure img0027
pode ser 1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il, a piperidina de
Figure img0028
pode ser piperidin-4-il, o
Figure img0029
de
Figure img0030
pode ser benzo[d][1,3]dioxol-5-il, o
Figure img0031
de
Figure img0032
pode ser 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, o
Figure img0033
de
Figure img0034
pode ser tetrahidro-2H-piran-4-il, o
Figure img0035
de
Figure img0036
pode ser 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, x, y e z são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, e Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquil; -CF3; -C16 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; -F; -Cl; -Br; -I; fenil; -S((=O)2)CH3; ou do seguinte grupo:
Figure img0037
[019] De acordo com modalidades da presente invenção, O composto representado pela Fórmula II acima pode preferivelmente incluir a seguinte estrutura: em que: a é um número inteiro de 0, 1 ou 2, K é independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -Br ou -I, Y é
Figure img0038
M é C, O ou N, l e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil; ou,
Figure img0039
n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0040
em que Pa e Pb são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; -C1-3 álcool;
Figure img0041
o
Figure img0042
pode ser benzo[d][1,3]dioxol-5-il,
Figure img0043
pode ser 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il.
[020] Mais preferivelmente, o composto representado pela Fórmula II acima pode ser um composto representado pela Fórmula III seguinte:
Figure img0044
[Fórmula III] em que: Y é
Figure img0045
M é C, O ou N, l e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; - C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com a fenil, piridina ou pirimidina (em que o fenil, piridina ou pirimidina pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0046
em que Pa e Pb são, cada um independentemente, hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CF3; -OCF3; -CH2F ;
Figure img0047
o
Figure img0048
pode ser benzo[d][1,3]dioxol-5-il, o
Figure img0049
pode ser 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il.
[021] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula I-1 seguinte:
Figure img0050
[Fórmula I-1] em que R1 a R5 são, cada um independentemente, hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, ou -OCF3 e R6 é piperidina; piperidina substituída com um ou mais C1-3 alquil; morfolino; morfolino substituído com um ou mais C1-3 alquil; piperazina; piperazina substituída com um ou mais C1-3 alquil, -C(=O)CH3, benzidril, fenil, benzil, piridina, -C1-2 alquil morfolino, ou morfolino etanona (em que fenil ou benzil pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br ou -I); (piperazinil)etanona; (R)-3-fluorpirrolidina; (S)-3-fluorpirrolidina; (R)- pirrolidin-2-il-metanol; (S)-2-(trifluormetil)pirrolidina; azetidina; difluorazetidina; fenilpiperidinol; ou oxazepano.
[023] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-1 acima pode ser o Composto 255, 256, 279, 374, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 413, 414, 415, 416, 438, 439, 440, 441, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 494, 495, 496, 497, 498, 520, 521, 522, 529, 530, 543, 544, 545, 580, 683, 684, 717, 718, 771, 772, 773, 774, 776, 791, 800 ou 801 descritos na presente invenção.
[024] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula I-2 seguinte:
Figure img0051
[Fórmula I-2] em que R4 é indol, piridina, difluorfenil, (dimetilamino)piridina, pirimidina, bis(trifluorfenil)fenil, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin, trimetoxifenil, dimetilfenil, furano, 3,6-dihidro-2H-piran, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1-Boc-1,2,3,6- tetrahidropiridina, benzo[d][1,3]dioxol ou tetrahidro-2H- pirano.
[025] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-2 acima pode ser o Composto 261, 262, 263, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 418 ou 483 descritos na presente invenção.
[026] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula I-3 seguinte:
Figure img0052
[Fórmula I-3] em que R4 é 1-C1-3 alquil-1H-indazol e R6 é morfolino, piperidina ou piperazina, em que a piperazina é não substituída ou substituída com -C1-3 alquil.
[027] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-3 acima pode ser o Composto 252, 253, 254 ou 260 descritos na presente invenção.
[028] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula I-4 seguinte:
Figure img0053
[Fórmula I-4] em que R4 é tetrahidropiridina ou piperidina e R7 não é nada, acetil, metilsulfonil, N-isopropilcarbamoil, 2- hidróxi-2-metilpropil, 2-flúor-2-metilpropil, t- butilcarboxilato.
[029] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-4 acima pode ser o Composto 419, 420, 489, 490, 491, 492, 493, 517 ou 518 descritos na presente invenção.
[030] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte Fórmula I-5:
Figure img0054
[Fórmula I-5] em que R6 é piperidina, piperidinol, dimetilmorfolino, fenilpiperidinol, metilpiperazina, 2-(piperazin-1- il)etanol, pirrolidina, (S)-pirrolidin-2-ilmetanol, ciclopropil(piperazin-1-il)metanol ou azetidina.
[031] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-5 acima pode ser o Composto 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470 ou 471 descritos na presente invenção.
[032] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte Fórmula I-6:
Figure img0055
[Fórmula I-6] em que R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, benzo[d][1,3]dioxol ou dihidro-2H-pirano e R6 é morfolino, hidroxipiperidina ou difluorazetidina.
[033] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-6 acima pode ser o Composto 487, 488, 511, 512, 513, 514, 532, 577 ou 578 descritos na presente invenção.
[034] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte Fórmula I-7:
Figure img0056
[Fórmula I-7] em que P, Q1 e Q2 são, cada um independentemente, C ou N, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, ou -CF3 e R6 é piperidina, piperidina substituída com um ou mais C1-3 alquil, morfolino, morfolino substituído com um ou mais C1-3 alquil, feniltetrahidropiridina, piperazina substituída com um ou mais C1-3 alquil, benzilpiperazina, fenilpiperidinol, (metoxifenil)piperazina, (fluorfenil)piperazina, pirrolidina, diazepano substituído com um ou mais C1-3 alquil, azetidina, (dimetilfenil)piperazina, (1,4-diazepan- 1-il)etanona, ciclopropil(piperazin-1-il)metanona ou fluorpirrolidina.
[035] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-7 acima pode ser o Composto 280, 281, 309, 311, 312, 313, 341, 342, 343, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 376, 377, 379, 450, 451, 533, 778, 826, 827, 828 ou 829 descritos na presente invenção.
[036] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte Fórmula I-8:
Figure img0057
[Fórmula I-8] em que R3 é 1-metil-1H-indazol, fenil, difluorfenil, piridina, pirimidina, quinolina, bifenil, indol, trimetoxifenil, bis(trifluormetil)fenil, -F, -Cl, -Br ou - I.
[037] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-8 acima pode ser o Composto 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340 ou 372 descritos na presente invenção.
[038] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte Fórmula I-9:
Figure img0058
[Fórmula I-9] em que R7 é morfolino, piperazina substituída com um ou mais C1-3 alquil, (S)-pirrolidin-2-ilmetanol ou (metilamino)etanol.
[039] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-9 acima pode ser o Composto 380, 381, 382 ou 383 descritos na presente invenção.
[040] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela Fórmula I-10 seguinte:
Figure img0059
[Fórmula I-10] em que R8 é hidróxi, -F, -Cl, -Br ou -I e R6 é morfolino, etilpiperazina ou piperazinil-2-flúor-2- metilpropil.
[041] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-10 acima pode ser o Composto 499, 500, 765 ou 766 descritos na presente invenção.
[042] O composto representado pela Fórmula I acima pode,ser um composto representado pela Fórmula I-11 seguinte:
Figure img0060
[Fórmula I-11] em que R9 é hidrogênio, hidróxi, -F, -Cl, -Br ou -I.
[043] De preferência, o composto representado pela Fórmula I-11 acima pode ser o Composto 370 ou 371 descritos na presente invenção.
[044] O composto representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pelas Fórmulas I-12 seguinte:
Figure img0061
em que R6 pode ser selecionado do seguinte grupo:
Figure img0062
[045] De preferência, o composto representado pelas Fórmulas I-12 acima pode ser o Composto 531, 651, 716, 797, 802 ou 803 descritos na presente invenção.
[046] Os compostos representados pelas Fórmulas I e I-1 a I-12 são os seguintes:
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
[047] Na presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável se refere aos sais comumente usados na indústria farmacêutica, por exemplo, sais de íon inorgânico formados com cálcio, potássio, sódio, magnésio etc., sais de ácido inorgânico formados com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico, ácido tartárico, ácido sulfúrico etc., sais de ácido orgânico formados com ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidroiódico, etc., sais de ácido sulfônico formados com ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico etc., sais de aminoácido formados com glicina, arginina, lisina etc., e sais de amina formados com trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina, picolino, mas os tipos de sais usados na presente invenção não são limitados aos sais mencionados acima.
[048] Na presente invenção, um sal preferido é um sal de ácido clorídrico, e exemplos preferidos desse composto incluem os Compostos 461 e 493, descrito no presente relatório descritivo.
[049] Um método específico de preparação de um novo composto de Fórmula I, um isômero óptico deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é mostrado nos esquemas de reação 1 a 12 seguintes. [Esquema de reação 1]
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
[050] No esquema de reação 1, o composto de Fórmula 1-2 foi sintetizado pela aminação redutiva do composto de Fórmula 1-1 com metil 4-formilbenzoato em temperatura ambiente por 12 a 24 horas ou com metil 4- (bromometil)benzoato em temperatura ambiente por 16 horas, e o composto de Fórmula 1-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 1-2 com 4-nitrofenil carbono-cloridrato em temperatura ambiente por 12 a 24 horas.
[051] A seguir, o composto de Fórmula 1-4 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 1-3 com derivado amina (R6) na presença de solvente de dimetilformamida em temperatura ambiente ou a 60°C por 1 a 2 dias. Finalmente, o composto-alvo 255, 256, 279, 374, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 413, 414, 415, 416 438, 439, 440, 441, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460 461, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 494, 495 496, 497, 498, 520, 521, 522, 529, 530, 543, 544, 545, 580 683, 684, 717, 718, 771, 772, 773, 774, 776, 791, 800 ou 801 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 1-4 com hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) em temperatura ambiente ou com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema da reação 2]
Figure img0073
[052] No esquema de reação 2, o composto de Fórmula 2-2 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 2-1 com ácido borônico, e depois o composto de Fórmula 2-4 foi sintetizado pela redução do composto de Fórmula 2-3 com hidrogênio e paládio. Finalmente, o composto-alvo 261, 262, 263, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 418 ou 483 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 2-2 ou 2-4 em metanol, seguida pela reação com cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) e hidróxido de potássio (KOH) em temperatura ambiente ou com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 3]
Figure img0074
[053] No esquema de reação 3, o composto de Fórmula 3-2 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 3-1 com ácido borônico, e depois o composto de Fórmula 3-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 3-2 com derivado amina (R6) a 50 a 60°C. Finalmente, o composto-alvo 252, 253, 254 ou 260 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 3-3 em metanol, seguida pela reação com cloridrato de hidroxilamina, hidróxido de potássio (KOH), e solução aquosa de hidroxilamina (50% do peso), que foram adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 4]
Figure img0075
[054] No esquema de reação 4, o composto de Fórmula 4-2 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 4-1 com cloreto de hidrogênio, e depois o composto de Fórmula 4-3 foi sintetizado usando ácido acético anidrido ou sulfonil cloreto de metano. A seguir, o composto de Fórmula 4-4 foi sintetizado pela redução do composto de Fórmula 4-1 com hidrogênio e paládio, e o composto de Fórmula 4-6 foi sintetizado pelo mesmo método. Subsequentemente, o composto de Fórmula 4-7 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 4-5 com 2,2-dimetiloxirano em um reator de microondas a 120°C, e depois o composto de Fórmula 4-8 foi sintetizado usando trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST). Finalmente, o composto-alvo 419, 420, 489, 490, 491, 492, 493, 517 ou 518 foi sintetizado por dissolução do composto de fórmula 4-3, 4-6, 4-4, 4-7 ou 4-8 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, ambiente. [Esquema de reação 5]
Figure img0076
Figure img0077
[055] No esquema de reação 5, o composto de Fórmula 5-2 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 5-1 com ácido borônico, e depois o composto de Fórmula 5-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 5-2 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente. A seguir, o composto de Fórmula 5-4 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 5-3 com derivado amina (R6) a 50 °C. Finalmente, o composto-alvo 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470 ou 471 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 5-4 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 6]
Figure img0078
Figure img0079
[056] No esquema de reação 6, o composto de Fórmula 6-2 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 11 com o composto de Fórmula 6-1, e depois o composto de Fórmula 6-3 foi sintetizado pela hidrólise do composto de Fórmula 6-2 com hidróxido de lítio (LiOH). A seguir, o composto de Fórmula 6-4 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 6-3 com metanol, cloridrato de 1-etil- 3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), e depois o composto de Fórmula 6-5 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 6-4 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente. Subsequentemente, o composto de Fórmula 6-6 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 6-5 com derivado amina (R6) a 50 °C, e depois o composto de Fórmula 6-7 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 66 com ácido borônico, se necessário. Finalmente, o composto-alvo 487, 488, 511, 512, 513, 514, 532, 577 ou 578 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 6-6 ou 6-7 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 7]
Figure img0080
Figure img0081
[057] No esquema de reação 7, o composto de Fórmula 7-4 foi sintetizado pela aminação redutiva do composto de Fórmula 7-3 ou pela substituição do composto de Fórmula 7-1 com o composto de Fórmula 7-2. A seguir, o composto de Fórmula 7-5 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 7-4 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente ou a 60 °C. Subsequentemente, o composto de Fórmula 7-6 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 7-5 com derivado amina (R6) a 60 °C ou por adição de cloreto de acila ao composto de Fórmula 7-4. Finalmente, o composto-alvo 280, 281, 309, 311, 312, 313, 341, 342, 343, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 376, 377, 379, 450, 451, 533, 778, 826, 827, 828 ou 829 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 7-6 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 8]
Figure img0082
[058] No esquema de reação 8, o composto de Fórmula 8-2 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 8- 1 com anilina, e depois o composto de Fórmula 8-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 8-2 com N- bromossuccinimida em temperatura ambiente. A seguir, o composto de Fórmula 8-4 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 8-3 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente, e depois o composto de Fórmula 8-5 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 84 com morfolino a 60 °C. Subsequentemente, o composto de Fórmula 8-6 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 8-5 com ácido borônico. Finalmente, o composto-alvo 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340 ou 372 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 8-5 ou 8-6 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 9]
Figure img0083
[059] No esquema de reação 9, o composto de Fórmula 9-1 foi sintetizado pela reação de Suzuki do composto de Fórmula 8-5 com ácido 4-formilfenilborônico, e depois o composto de Fórmula 9-2 foi sintetizado pela aminação redutiva do composto de Fórmula 9-1 com derivado amina (R7). Finalmente, o composto-alvo 380, 381, 382 ou 383 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 9-2 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 10]
Figure img0084
Figure img0085
[060] No esquema de reação 10, o composto de Fórmula 10-2 foi sintetizado pela aminação redutiva do composto de Fórmula 10-1 com metil 4-formilbenzoato, e o composto de Fórmula 10-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 10-2 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente. A seguir, o composto de Fórmula 10-4 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 10-3 com morfolino em temperatura ambiente, e depois o composto de Fórmula 10-5 foi sintetizado pela hidrólise do composto de Fórmula 10-4 com hidróxido de lítio (LiOH). Subsequentemente, o composto de Fórmula 10-6 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 10-5 com (tetrahidropirano-2-il)hidroxilamina, cloridrato de 1-etil- 3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) em temperatura ambiente. A seguir, o Composto-alvo 499 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 10-6 em metanol e adição de cloreto de hidrogênio em temperatura ambiente.
[061] O composto de Fórmula 10-7 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 10-4 com trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST), e depois o Composto-alvo 500 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 10-7 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, à temperatura ambiente.
[062] O composto de Fórmula 10-8 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 10-3 com etilpiperazina, e depois o composto de Fórmula 10-9 foi sintetizado usando trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST). A seguir, o Composto-alvo 765 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 10-9 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, à temperatura ambiente.
[063] O composto de Fórmula 10-11 foi sintetizado pela introdução de Boc-piperazina no composto de Fórmula 10-3, seguida pela reação com trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST). E, a seguir, o composto de Fórmula 10-12 foi sintetizado por desproteção de Boc sob condições ácidas. A seguir, o composto de Fórmula 10-13 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 10-12 com 2,2-dimetiloxirano sob irradiação de micro-ondas, e depois o composto de Fórmula 10-14 foi sintetizado usando trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST). Finalmente, o Composto-alvo 766 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 10-14 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, à temperatura ambiente. [Esquema de reação 11]
Figure img0086
[064] No esquema de reação 11, o composto de Fórmula 11-3 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 11-2 com o composto de Fórmula 11-1 duas vezes, e depois o composto de Fórmula 11-5 foi sintetizado pela ciclização do composto de Fórmula 11-3 com o composto de Fórmula 11-4 por agitação sob refluxo na presença de solvente de etanol. A seguir, o composto de Fórmula 11-6 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 11-5 com cloroformato de 4-nitrofenila em temperatura ambiente, e depois o composto de Fórmula 11-7 foi sintetizado pela substituição do composto de Fórmula 11-6 com morfolino a 60°C. Finalmente, os Compostos-alvo 370 ou 731 foram sintetizados por dissolução do composto de Fórmula 11-7 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente. [Esquema de reação 12]
Figure img0087
[065] No esquema de reação 12, o composto de Fórmula 12-1 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 1-3 com N-Boc-piperazina, e depois o composto de Fórmula 12-2 foi sintetizado por desproteção de Boc sob condições ácidas. A seguir, o composto de Fórmula 12-3 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 12-2 com 2,2-dimetiloxirano sob irradiação de micro-ondas, e depois o composto de Fórmula 12-4 foi sintetizado usando trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST). A seguir, o Composto 531 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 12-4 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente.
[066] O composto de Fórmula 12-5 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 12-2 com 1,6- dioxaespiro[2,5]octano sob irradiação de micro-ondas, e depois o Composto 651 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 12-5 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente.
[067] O composto de Fórmula 12-6 foi sintetizado pela reação do composto de Fórmula 12-5 com DAST, e depois o Composto 716 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 12-6 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, em temperatura ambiente.
[068] O composto de Fórmula 12-8 foi sintetizado pela introdução de derivado amina (R6) no composto de Fórmula 1- 3, seguida pela substituição, e depois o composto-alvo 797, 802 ou 803 foi sintetizado por dissolução do composto de Fórmula 12-8 em metanol, seguida pela reação com solução aquosa de hidroxilamina (NH2OH) e hidróxido de potássio (KOH), que foram sequencialmente adicionados gota a gota, à temperatura ambiente.
[069] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase, que compreende um composto representado pela Fórmula I seguinte, um isômero óptico deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo.
Figure img0088
[Fórmula I] em que Y, Q, Z e A são como definidos acima.
[070] Exemplos de doenças mediadas por histona desacetilase podem incluir doenças proliferativas celulares, incluindo tumores malignos como, por exemplo, cânceres etc., doenças inflamatórias, doenças autossômicas dominantes como, por exemplo, doenças de Huntington etc., doenças metabólicas herdadas como, por exemplo, fibrose cística, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose pulmonar, fibrose cutânea etc., doenças autoimunes como, por exemplo, artrite reumatóide etc., doenças neurológicas agudas e crônicas como, por exemplo, diabetes, acidente vascular encefálico etc., hipertrofia como, por exemplo, hipertrofia cardíaca etc., insuficiência cardíaca hemorrágica, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma, doenças oculares (associadas com angiogênese), doenças neurodegenerativas etc., e ainda incluem sintomas e doenças associadas com função anormal de histona desacetilase.
[071] O composto representado pela Fórmula I da presente invenção pode ser um dos compostos representados pela Fórmulas I-1 a I-12 acima, Fórmula II ou Fórmula III.
[072] O sal farmaceuticamente aceitável é o mesmo que aqueles descritos com relação ao composto representado pela Fórmula I acima.
[073] Para administração, a composição farmacêutica da presente invenção pode ainda compreender um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis, além do composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Exemplos do carregador farmaceuticamente aceitável incluem solução salina, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e combinações destes. Se necessário, outros aditivos gerais, por exemplo, antioxidante, solução- tampão, antibacteriano agente etc., podem ser adicionados à composição. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em injeções como, por exemplo, solução aquosa, suspensão, emulsão etc., pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos por adição de diluente, dispersante, tensoativo, aglutinante e lubrificante. Consequentemente, a composição da presente invenção pode ser apresentada como emplastros, líquidos, pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, supositórios etc. Essas formulações podem ser formuladas por métodos adequados na técnica ou métodos descritos em “Remington’s Pharmaceutical Science” (última edição), Mack Publishing Company, Easton PA, dependendo da doença e/dos ou ingredientes.
[074] A composição da presente invenção pode ser administrada oralmente ou parenteralmente (por exemplo, por via intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica) em uma dose que depende de vários fatores, incluindo o peso do paciente, idade, sexo, estado de saúde, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, gravidade da doença etc. A dose diária da composição da presente invenção pode ser cerca de 1 a 500 mg/kg, preferivelmente 5 a 100 mg/kg, e a composição da presente invenção pode ser administrada uma ou várias vezes ao dia.
[075] A composição farmacêutica da presente invenção pode ainda compreender um ou mais ingredientes ativos que possuem a mesma eficácia ou eficácia similar, em adição ao composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[076] A presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[077] Como aqui usado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de um composto representado pela Fórmula I acima, que é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase.
[078] Além disso, a presente invenção fornece um método para inibição de histona desacetilase (HDAC), que compreende administração de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um mamífero, incluindo um ser humano.
[079] O método para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase de acordo com a presente invenção ainda inclui o gerenciamento da própria doença antes do surgimento de sintomas, bem como a inibição ou prevenção dos sintomas por administração do composto representado pela Fórmula I acima. No gerenciamento da doença, a dose preventiva ou terapêutica de um ingrediente específico ativo pode variar, dependendo da natureza e gravidade da doença ou condição e da via de administração do ingrediente ativo. A dose e a frequência da dose podem variar, dependendo da idade, peso e da resposta do paciente individual. A dose e uso adequados podem ser facilmente selecionados por aqueles habilitados na técnica com base nesses fatores. Além disso, o método para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase de acordo com a presente invenção pode ainda compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo adicional que melhora o tratamento de doença, em conjunto com o composto representado pela Fórmula I acima. O ingrediente ativo adicional pode exibir um efeito sinérgico ou aditivo em conjunto com o composto representado pela Fórmula I acima.
[080] A presente invenção ainda fornece o uso de um composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas por HDAC. O composto representado pela Fórmula I acima para a preparação de medicamentos pode compreender um adjuvante farmaceuticamente aceitável, diluente, carreador etc. e pode ser preparado em formulações combinadas em conjunto com outros ingredientes ativos paras ter atividades sinérgicas.
[081] As matérias mencionadas no uso, na composição e no método de tratamento da presente invenção são aplicadas igualmente, a menos que sejam contraditórias entre elas.
Efeitos vantajosos da invenção
[082] O composto representado pela Fórmula I acima, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção pode seletivamente inibir HDAC e, dessa forma, possui efeitos excelentes na prevenção e tratamento de doenças mediadas por histona desacetilase.
Breve descrição dos desenhos
[083] A FIG. 1 mostra os níveis de acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4 após o tratamento com Composto 255.
[084] A FIG. 2 mostra os níveis de acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4 após o tratamento com Composto 374.
[085] A FIG. 3 mostra a melhora de artrite após o tratamento com Composto 254 ou Composto 255 para modelos de artrite induzida por colágeno.
[086] A FIG. 4 mostra a melhora de artrite após o tratamento com Composto 374 para modelos de artrite induzida por colágeno.
[087] A FIG. 5 mostra a melhora de artrite após o tratamento com Composto 255, 374 ou 461 para modelos de artrite induzida por adjuvante.
[088] A FIG. 6 mostra a recuperação do peso após o tratamento com Composto 254 ou 255 para modelos de colite.
[089] A FIG. 7 mostra o índice de combinação após o tratamento combinado de Composto 255 e Velcade.
Modo para a invenção
[090] A seguir, a presente invenção será descrita com mais detalhes com referência aos exemplos, exemplos de preparação e exemplos de teste. Deve ser subentendido, no entanto, que esses exemplos têm finalidade apenas ilustrativa, e não visam limitar o escopo da presente invenção.
[091] A menos que estabelecido de forma diferente, reagentes e solventes mencionados abaixo eram aqueles disponíveis por Sigma-Aldrich e TCI, HPLC era Waters e2695, sílica gel para cromatografia em coluna era Merck (trama 230-400), dados de 1H-RNM foram medidos usando Bruker 400 MHz e o espectro de massa era Agilent série 1100. Preparação de novos compostos de ureia Métodos de preparação de composto de fórmula 1 são descritos com fórmula de reação. Exemplo 1: Síntese do Composto 252 (Fórmula 1-2: metil 4-((3-bromofenilamino)metil) benzoato)
Figure img0089
[092] O Composto de Fórmula 1-1 (3-bromobenzenamina; 5 g, 29 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL), e depois metil 4-fomilbenzoato (5,7 g, 35 mmol) e ácido acético (1,74 mL, 29 mmol) foram adicionados e agitados por 1 hora. A seguir, cianoborohidreto de sódio (2,2 g, 35 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota e agitado por 1 dia. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (7,8 g, 84%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 3-1: metil 4-(((3-bromofenil)((4-nitrofenoxi) carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0090
[093] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((3- bromofenilamino)metil)benzoato; 5,90 g, 18,4 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (200 mL), e depois carbonato de potássio (5,09 g, 36,9 mmol) e cloroformato de 4- nitrofenila (4,09 g, 20,3 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a 50 °C por 1 dia. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 1%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-1 (7,3 g, 82%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 3-2: metil 4-(((3-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0091
[094] O Composto de Fórmula 3-1 (metil 4-(((3- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 1,00 g, 2,06 mmol), ácido 1-metil-1H-indazol-5-ilborônico (0,435 g, 2,473 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,168 g, 0,206 mmol) e carbonato de sódio (0,693 g, 4,53 mmol) foram misturados com dimetoxietano (5 mL)/H2O (5 mL), aquecidos a 120 °C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-2 (0,620 g, 56%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 3-3: metil 4-((N-(3-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0092
[095] O Composto de Fórmula 3-2 (metil 4-(((3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,05 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e depois morfolino (0,012 mL, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (0,039 g, 0,28 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-3 (0,035 g, 77%) na forma de um líquido incolor. (Composto 252: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0093
[096] O Composto de Fórmula 3-3 (metil 4-((N-(3-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,035 g, 0,072 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,025 g, 0,361 mmol), hidróxido de potássio (0,041 g, 0,722 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,186 mL, 1,445 mmol) foram adicionados gota a gota e agitados em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e depois cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado para precipitar um sólido. A seguir, o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 252 desejado (0,016 g, 46%) na forma de um sólido branco.
[097] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,69-7,64 (m, 4 H), 7,43-7,35 (m, 5 H), 7,08 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,93 (s, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,19-3,16 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486,1 (M+ + H). Exemplo 2: Síntese do Composto 253 (Fórmula 3-3: metil 4-((4-metil-N-(3-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0094
[098] O Composto de Fórmula 3-2 (metil 4-(((3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,05 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e depois n-metilpiperazina (0,016 mL, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (0,039 g, 0,28 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-3 (0,044 g, 95%) na forma de um líquido incolor. (Composto 253: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metil- N-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0095
[099] O Composto de Fórmula 3-3 (metil 4-((4-metil-N- (3-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,044 g, 0,088 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,031 g, 0,442 mmol), hidróxido de potássio (0,049 g, 0,884 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,228 mL, 1,77 mmol) foram adicionados gota a gota e agitados à temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e depois cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado para precipitar um sólido branco. A seguir, o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 253 desejado (0,02 g, 45%) na forma de um sólido branco.
[100] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,69-7,64 (m, 4 H), 7,41-7,37 (m, 5 H), 7,07-7,06 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,06 (s, 3 H), 3,20-3,19 (m, 4 H), 2,13-2,11 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 499,2 (M+ + H). Exemplo 3: Síntese do Composto 254 (Fórmula 3-2: metil 4-(((3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0096
[101] O Composto de Fórmula 3-1 bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 1,00 g, 2,06 mmol), ácido 1-metil-1H-indazol-6-ilborônico (0,435 g, 2,47 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,168 g, 0,206 mmol) e carbonato de sódio (0,693 g, 4,53 mmol) foram misturados com dimetoxietano (5 mL)/H2O (5 mL), aquecidos a 120 °C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-2 (1,03 g, 93%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 3-3: metil 4-((N-(3-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0097
[102] O Composto de Fórmula 3-2 (metil 4-(((3-(1-metil- 1H-indazol-6-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,05 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e depois morfolino (0,011 mL, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (0,0386 g, 0,28 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-3 (0,035 g, 78%) na forma de um sólido branco. (Composto 254: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0098
[103] O Composto de Fórmula 3-3 (metil 4-((N-(3-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,035 g, 0,072 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,025 g, 0,361 mmol), hidróxido de potássio (0,041 g, 0,722 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,186 mL, 1,45 mmol) foram adicionados gota a gota e agitados em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e depois cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado para precipitar um sólido. A seguir, o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 254 desejado (0,024 g, 68%) na forma de um sólido branco.
[104] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,52 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,43-7,38 (m, 4 H), 7,14 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 4,95 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,41-3,40 (m, 4 H), 3,19-3,18 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486,1 (M+ + H). Exemplo 4: Síntese do Composto 255 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-bromofenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0099
[105] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 1,5 g, 3,09 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL), e carbonato de potássio (1,28 g, 9,3 mmol) e morfolino (0,40 mL, 4,64 mmol) foram lentamente adicionados. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 horas. A temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e dimetilformamida (50 mL) foi ainda adicionada e agitada a 80 °C por 5 horas. A seguir, a reação foi completada, e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de sódio e filtrada. A seguir, o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,45 g, 33,6%) na forma de um óleo transparente. (Composto 255: N-(3-bromofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0100
[106] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,05 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,040 g, 0,58 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,065 g, 1,15 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos, e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,14 mL, 2,31 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia, e o solvente orgânico foi então concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e filtrada, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-80%) para gerar o Composto 255 desejado (0,036 g, 72%) na forma de um sólido branco.
[107] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,27-7,20 (m, 4 H), 7,13 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,83 (s, 2 H), 3,49 (brs, 4 H), 3,23 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 436 (M+ + H). Exemplo 5: Síntese do Composto 256 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-bromofenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0101
[108] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 1,5 g, 3,09 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL), e carbonato de potássio (1,28 g, 9,3 mmol) e 1- metilpiperazina (0,52 mL, 4,64 mmol) foram lentamente adicionados. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 horas. A temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e dimetilformamida (50 mL) foi ainda adicionada e agitada a 80°C por 5 horas. A seguir, a reação foi completada, e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de sódio e filtrada. A seguir, o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,9 g, 65%) na forma de um óleo transparente. (Composto 256: N-(3-bromofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)metilpiperazina-1-carboxamida)
Figure img0102
[109] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- bromofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,05 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,039 g, 0,56 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,063 g, 1,12 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos, e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,14 mL, 2,24 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia, e o solvente orgânico foi então concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e filtrada para gerar o Composto 256 desejado (0,05 g, 99%) na forma de um sólido amarelo.
[110] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,30-7,09 (m, 4 H), 4,91 (brs, 2 H), 3,26 (m, 4 H), 2,26 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 449 (M+ + H). Exemplo 6: Síntese do Composto 260 (Fórmula 3-3: metil 4-((N-(3-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0103
[111] O Composto de Fórmula 3-2 (metil 4-(((3-(1-metil- 1H-indazol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,05 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois piperidina (0,012 mL, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (0,039 g, 0,28 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 3-3 (0,042 g, 93,4%) na forma de um líquido incolor. (Composto 260: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0104
[112] O Composto de Fórmula 3-3 (metil 4-((N-(3-(1- metil-1H-indazol-5-il)fenil)piperidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,042 g, 0,087 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,030 g, 0,435 mmol), hidróxido de potássio (0,049 g, 0,87 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,224 mL, 1,74 mmol) foram adicionados gota a gota e agitados em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e depois cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado para precipitar um sólido. A seguir, o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 260 desejado (0,036 g, 85,5%) na forma de um sólido branco.
[113] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,71-7,64 (m, 4 H), 7,37-7,36 (m, 5 H), 7,04-7,03 (m, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,18-3,17 (m, 4 H), 1,42-1,41 (m, 2 H), 1,29-1,28 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 483,56 (M+ + H). Exemplo 7: Síntese do Composto 261 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(1H-indol-6- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0105
[114] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,12 g, 0,28 mmol) foi colocado em um reator de micro-ondas, e depois dimetoxietano (5 mL) foi adicionado. A seguir, ácido indol-6-borônico (0,054 g, 0,33 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,023 g, 0,028 mmol) foram lentamente adicionados, e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (0,093 g, 0,61 mmol) foi então adicionada. A mistura foi agitada a 120 °C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a reação foi completada. Após lavagem três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A seguir, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,091 g, 70%) na forma de um sólido branco. (Composto 261: N-(3-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0106
[115] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(1H- indol-6-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,09 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,067 g, 0,96 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,11 g, 1,92 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,23 mL, 3,83 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, o sólido produzido foi filtrado e seco para gerar o Composto 261 desejado (0,05 g, 55%) na forma de um sólido amarelo.
[116] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,40-7,36 (m, 6 H, J = 7,8 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,09-7,07 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 4,93 (m, 4 H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H). Exemplo 8: Síntese do Composto 262 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(piridin-3- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0107
[117] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,11 g, 0,25 mmol) foi colocado em um reator de micro-ondas, e depois dimetoxietano (5 mL) foi adicionado. A seguir, ácido piridina-3-borônico (0,037 g, 0,31 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,021 g, 0,025 mmol) foram lentamente adicionados, e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (0,085 g, 0,56 mmol) foi então adicionada. A mistura foi agitada a 120 °C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a reação foi completada. Após lavagem três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A seguir, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,064 g, 58%) na forma de um sólido branco. (Composto 262: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (piridin-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0108
[118] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3- (piridin-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,06 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,048 g, 0,70 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,078 g, 1,40 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,17 mL, 2,78 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A camada orgânica foi lavada com éter e três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois filtrada para gerar o Composto 262 desejado (0,045 g, 75%) na forma de um sólido branco.
[119] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,86 (s, 1 H), 8,64 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,29 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,24-7,26 (m, 9 H), 5,02 (m, 4 H), 3,30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 433 (M+ + H). Exemplo 9: Síntese do Composto 263 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(1H-indol-5- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0109
[120] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,05 g, 0,12 mmol) foi colocado em um reator de micro-ondas, e depois dimetoxietano (5 mL) foi adicionado. A seguir, ácido indol-5-borônico (0,023 g, 0,14 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,009 g, 0,012 mmol) foram lentamente adicionados, e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (0,039 g, 0,25 mmol) foi então adicionada. A mistura foi agitada a 120 °C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a reação foi completada. Após lavagem três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A seguir, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,040 g, 74%) na forma de um sólido branco. (Composto 263: N-(3-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0110
[121] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(1H- indol-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,040 g, 0,085 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,030 g, 0,43 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,48 g, 0,85 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,11 mL, 1,70 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, o sólido produzido foi filtrado e seco para gerar o Composto 263 desejado (0,03 g, 82%) na forma de um sólido amarelo.
[122] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (brs, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,44-7,05 (m, 9 H), 6,46 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 3,39 (m, 4 H), 3,17 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H). Exemplo 10: Síntese do Composto 279 (Fórmula 1-2: metil 4-((fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0111
[123] O Composto de Fórmula 1-1 (anilina; 0,20 g, 2,15 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (10 mL), e depois trietilamina (0,45 mL, 3,22 mmol) foi lentamente adicionada. A seguir, metil 4-(bromometil)benzoato (0,74 g, 3,22 mmol) foi adicionado, a temperatura foi lentamente elevada até 60 °C, e a mistura foi agitada por 1 hora. A reação foi completada, e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,15 g, 29%) na forma de um óleo amarelo. (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil) (fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0112
[124] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4- ((fenilamino)metil)benzoato; 0,15 g, 0,62 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3 mL), e depois carbonato de potássio (0,17 g, 1,24 mmol) foi lentamente adicionado e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, cloroformato de 4-nitrofenila (0,14 g, 0,68 mmol) foi adicionado, a temperatura foi lentamente elevada até 50 °C, e a mistura foi agitada por 12 horas. Após término da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a camada de acetato de etila foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,18 g, 71%) na forma de um óleo transparente. (Fórmula 1-3: metil 4-((N-(fenilmorfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0113
[125] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(fenil)amino)metil)benzoato; 0,18 g, 0,44 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e depois carbonato de potássio (0,18 g, 1,33 mmol) e morfolino (0,060 g, 0,67 mmol) foram lentamente adicionados. A temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e dimetilformamida (50 mL) foi ainda adicionada. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada até 80 °C, e a mistura foi agitada por 3 horas. A seguir, a temperatura foi novamente elevada até 80 °C, e a mistura foi agitada por 5 horas. A reação foi completada, e a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,10 g, 64%) na forma de um sólido amarelo pálido. (Composto 279: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- fenilmorfolino-4-carboxamida)
Figure img0114
[126] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N- fenilmorfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,12 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,24 g, 4,23 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por cerca de 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,56 mL, 8,46 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, lavado duas vezes com éter após adição de água, neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N, e depois ainda extraído com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois filtrada para gerar o Composto 279 desejado (0,080 g, 53%) na forma de um sólido branco.
[127] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,66 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,34 (t, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,15 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,92 (s, 2 H), 3,46 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,22 (t, 4 H, J = 4,7 Hz); MS (ESI) m/z 356 (M+ + H). Exemplo 11: Síntese do Composto 280 (Fórmula 7-4: metil 4-((piridin-2- ilamino)metil)benzoato)
Figure img0115
[128] O Composto de Fórmula 7-3 (piridin-2-amina, 0,2 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois metil 4-formilbenzoato (0,35 g, 2,13 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 20 minutos. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,13 g, 2,13 mmol) e ácido acético (0,12 mL, 2,13 mmol) foram lentamente adicionados e agitados em temperatura ambiente por 5 horas. A camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (0,10 g, 19%) na forma de um óleo transparente.
[129] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, 1 H, J = 5,8 Hz), 8,06 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,66 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,67 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,92 (s, 3 H). (Fórmula 7-5: metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0116
[130] Fórmula 7-4 (metil 4-((piridin-2- ilamino)metil)benzoato; 0,040 g, 0,16 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (3 mL), e depois carbonato de potássio (0,046 g, 0,33 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, cloroformato de 4-nitrofenila (0,037 g, 0,18 mmol) foi adicionado, a temperatura foi lentamente elevada até 50 °C, e a mistura foi agitada por 2 dias. Após término da reação, a camada de acetato de etila foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e depois a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (0,048 g, 71%) na forma de um óleo amarelo.
[131] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,49-8,48 (m, 1 H), 8,24 (dd, 2 H, J = 7,0, 2,2 Hz), 8,17 (dd, 2 H, J = 7,2, 2,0 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,78 (t, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,91 (dd, 2 H, J = 7,3, 2,1 Hz), 5,39 (brs, 2 H), 3,92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 408 (M+ + H). (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(piridin-2-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0117
[132] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,040 g, 0,098 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e depois carbonato de potássio (0,040 g, 0,30 mmol) e morfolino (0,013 mL, 0,15 mmol) foram lentamente adicionados. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada até 80 °C, e a mistura foi agitada por 3 horas. A reação foi completada, e a camada orgânica foi lavada três vezes com saturado cloreto de amônio, desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,022 g, 63%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[133] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,37-8,35 (m, 1 H), 7,95 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,60-7,58 (m, 1 H), 7,47 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,94-6,89 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,53-3,51 (m, 4 H), 3,31-3,29 (m, 4 H). (Composto 280: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0118
[134] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(piridin- 2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,022 g, 0,062 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,022 g, 0,31 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,035 g, 0,62 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por cerca de 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,082 mL, 1,24 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A seguir, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e depois neutralizado por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois filtrada para gerar o Composto 280 desejado (0,007 g, 32%) na forma de um sólido branco.
[135] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,32 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,72 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,08-7,01 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,52 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,29 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); MS (ESI) m/z 357 (M+ + H). Exemplo 12: Síntese do Composto 281 (Fórmula 7-4: metil 4-((piridin-3- ilamino)metil)benzoato)
Figure img0119
[136] O Composto de Fórmula 7-3 (piridin-3-amina, 0,5 g, 5,31 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois metil 4-formilbenzoato (1,03 g, 5,31 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 20 minutos. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,33 g, 5,31 mmol) e ácido acético (0,32 mL, 5,31 mmol) foram lentamente adicionados e agitados em temperatura ambiente por 5 horas. A camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (0,85 g, 66%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-5: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil) (piridin-3-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0120
[137] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-((piridin-3- ilamino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois cloroformato de 4- nitrofenila (0,18 g, 0,90 mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 1,65 mmol) foram adicionados. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada até 90 °C, e a mistura foi agitada por 1 dia. Após término da reação, a camada de acetato de etila foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e depois a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (0,030 g, 8%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(piridin-3-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0121
[138] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-3-il)amino)metil)benzoato; 0,025 g, 0,061 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e depois carbonato de potássio (0,025 g, 0,184 mmol) e morfolino (0,008 g, 0,092 mmol) foram adicionados. A seguir, a temperatura foi lentamente elevada até 60 °C, e a mistura foi agitada por 3 horas. Após término da reação, a camada de acetato de etila foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e depois a camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 0- 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,018 g, 83%) na forma de um sólido amarelo pálido. (Composto 281: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-3-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0122
[139] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(piridin- 3-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,018 g, 0,051 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois cloridrato de hidroxilamina (0,018 g, 0,25 mmol) foi lentamente adicionado. A seguir, hidróxido de potássio (0,028 g, 0,51 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por cerca de 10 minutos, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,067 mL, 1,0 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A seguir, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e depois neutralizada por adição de ácido clorídrico 2 N. A seguir, a camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois filtrada para gerar o Composto 281 desejado (0,010 g, 55%) na forma de um sólido branco.
[140] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,11 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 8,03 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 2 H, J = 2,8 Hz), 7,27-7,21 (m, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,51 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,25 (t, 4 H, J = 4,8 Hz); MS (ESI) m/z 357 (M+ + H). Exemplo 13: Síntese do Composto 309 (Fórmula 7-4: metil 4-((pirimidin-2- ilamino)metil)benzoato)
Figure img0123
[141] O Composto de Fórmula 7-1 (2-cloropirimidina; 6.25 g, 54,6 mmol) e composto de Fórmula 7-2 (metil 4- (aminometil)benzoato cloridrato; 10,0 g, 49,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (150 mL), e a trietilamina (17,0 mL, 124 mmol) foi adicionada e agitada sob refluxo por 3 dias. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (8,06 g, 67%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-5: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil) (pirimidin-2-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0124
[142] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-((pirimidin-2- ilamino)metil)benzoato; 8,06 g, 33,1 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (7,01 g, 34,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (150 mL), e depois carbonato de potássio (6,87 g, 49,7 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 horas. A seguir, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (1,50 g, 11%) na forma de um líquido amarelo claro. (Fórmula 7-6: metil 4-((4-benzil-N-(pirimidin-2- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0125
[143] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(pirimidin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,150 g, 0,367 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e depois 1-benzilpiperazina (0,130 g, 0,735 mmol) e carbonato de potássio (0,152 g, 1,10 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,132 g, 81%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 309: 4-benzil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0126
[144] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-benzil-N- (pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,132 g, 0,296 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,906 mL, 14,8 mmol) e hidróxido de potássio (0,166 g, 2,96 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 309 desejado (0,079 g, 60%) na forma de um sólido amarelo claro.
[145] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,50 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,21 (m, 5 H) 6.93 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 4,97 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 3,29 (m, 4 H), 2,19 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 447 (M+ + H). Exemplo 14: Síntese do Composto 311 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-hidróxi-4-fenil-N-(pirimidin- 2-il)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0127
[146] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(pirimidin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,150 g, 0,367 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e depois 4-fenilpiperidina-4-ol (0,130 g, 0,735 mmol) e carbonato de potássio (0,152 g, 1,10 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,104 g, 63%) na forma de um líquido amarelo claro. (Composto 311: 4-hidróxi-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-4-fenil-N-(pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0128
[147] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-hidróxi-4- fenil-N-(pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,104 g, 0,233 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,43 mL, 23,3 mmol) e hidróxido de potássio (0,131 g, 2,33 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 311 desejado (0,072 g, 69%) na forma de um sólido branco.
[148] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,54 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 7,73 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,30-7,26 (m, 4 H), 7,19 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 5,08 (s, 1 H), 5,01 (brs, 2 H), 3,73 (brs, 2 H), 3,18-3,11 (m, 2 H), 1,56-1,47 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H). Exemplo 15: Síntese do Composto 312 (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(pirimidin-2-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0129
[149] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-((pirimidin-2- ilamino)metil)benzoato; 0,200 g, 0,822 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 mL), e depois morfolino-4-carbonil cloreto (0,185 g, 1,23 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,291 mL, 1,64 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,179 g, 61%) na forma de um sólido amarelo claro. (Composto 312: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (pirimidin-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0130
[150] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N- (pirimidin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,179 g, 0,502 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,15 mL, 35,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,282 g, 5,02 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada três vezes com água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com éter dietílico e hexano para gerar o Composto 312 desejado (0,036 g, 20%) na forma de um sólido branco.
[151] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H), 8,53 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 6,96 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 4,98 (s, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 3,28 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 358 (M+ + H). Exemplo 16: Síntese do Composto 313 (Fórmula 7-6: metil 4-((2,6-dimetil-N-(pirimidin-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0131
[152] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(pirimidin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,150 g, 0,367 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e depois 2,6-dimetilmorfolino (0,085 g, 0,735 mmol) e carbonato de potássio (0,152 g, 1,10 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,062 g, 44%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 313: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(pirimidin-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0132
[153] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(pirimidin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,062 g, 0,161 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,986 mL, 16,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,091 g, 1,61 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada três vezes com água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com éter dietílico e hexano para gerar o Composto 313 desejado (0,037 g, 60%) na forma de um sólido branco.
[154] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,52 (d, 2 H, J = 4,4 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 6,95 (t, 1 H, J = 4,6 Hz), 4,98 (s, 2 H), 3,68 (brs, 2 H), 3,21 (brs, 2 H), 2,44-2,41 (m, 2 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H). Exemplo 17: Síntese do Composto 329 (Fórmula 8-2: metil 4-((fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0133
[155] O Composto de Fórmula 8-1 (metil 4- (bromometil)benzoato; 12,5 g, 54,8 mmol) e anilina (5,00 mL, 54,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (70 mL), e depois N,N-diisopropiletilamina (11,6 mL, 65,7 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 15%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-2 (9,13 g, 69%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 8-3: metil 4-((4-bromofenilamino)metil) benzoato)
Figure img0134
[156] O Composto de Fórmula 8-2 (metil 4- ((fenilamino)metil)benzoato; 9,13 g, 37,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano (70 mL), e a N- bromossuccinimida (7,07 g, 39,7 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 15%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-3 (9,57 g, 79%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 8-4: metil 4-(((4-bromofenil)((4-nitrofenoxi) carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0135
[157] O Composto de Fórmula 8-3 (metil 4-((4- bromofenilamino)metil)benzoato; 7,67 g, 24,0 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (5,31 g, 26,4 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (70 mL), e depois carbonato de potássio (4,97 g, 35,9 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-4 (11,2 g, 96%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 8-5: metil 4-((N-(4-bromofenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0136
[158] O Composto de Fórmula 8-4 (metil 4-(((4- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 5,00 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (20 mL), e depois morfolino (1,35 g, 15,5 mmol) e carbonato de potássio (2,85 g, 20,6 mmol) foram adicionados e agitados a 60°C por 5 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-5 (3,86 g, 87%) na forma de um sólido amarelo. (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0137
[159] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,185 g, 0,427 mmol), ácido 1-metil-indazol-6-ilborônico (0,090 g, 0,512 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,035 g, 0,043 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,181 g, 1,71 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 80 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,112 g, 71%) na forma de um sólido branco. (Composto 329: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0138
[160] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,112 g, 0,231 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,41 mL, 23,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,130 g, 2,31 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 329 desejado (0,096 g, 86%) na forma de um sólido marrom claro.
[161] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,39 (m, 3 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,93 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 3,473,43 (m, 4 H), 3,22-3,17 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H). Exemplo 18: Síntese do Composto 330 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(bifenil-4-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0139
[162] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido fenilborônico (0,068 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,160 g, 81%) na forma de um sólido branco. (Composto 330: N-(bifenil-4-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0140
[163] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(bifenil- 4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,160 g, 0,372 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,27 mL, 37,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,209 g, 3,72 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 330 desejado (0,120 g, 75%) na forma de um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z 432 (M+ + H). Exemplo 19: Síntese do Composto 331 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(3’,5’-difluorbifenil-4- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0141
[164] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), 3’5’-difluorfenilborônico ácido (0,088 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,169 g, 79%) na forma de um sólido branco. (Composto 331: N-(3’,5’-difluorbifenil-4-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0142
[165] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(3’,5’- difluorbifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,169 g, 0,362 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,22 mL, 36,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,203 g, 3,62 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 331 desejado (0,102 g, 60%) na forma de um sólido marrom claro.
[166] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,37 (m, 4 H), 7,22 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,44 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,18 (t, 4 H, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z 468 (M+ + H). Exemplo 20: Síntese do Composto 332 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(piridina-3- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0143
[167] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido piridina-3-ilborônico (0,068 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 75%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,132 g, 66%) na forma de um sólido branco. (Composto 332: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (piridin-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0144
[168] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4- (piridina-3-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,132 g, 0,306 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,87 mL, 30,6 mmol) e hidróxido de potássio (0,172 g, 3,06 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 332 desejado (0,051 g, 39%) na forma de um sólido marrom.
[169] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,71-7,65(m, 4 H), 7,43-7,38 (m, 3 H), 7,26 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,93 (s, 2 H), 3,44 (m, 4 H), 3,19 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 433 (M+ + H). Exemplo 21: Síntese do Composto 333 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(pirimidin-5- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0145
[170] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (0,069 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 75%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,148 g, 74%) na forma de um sólido branco. (Composto 333: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (pirimidin-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0146
[171] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4- (pirimidin-5-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,148 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,09 mL, 34,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,192 g, 3,42 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com diclorometano e hexano para gerar o Composto 333 desejado (0,060 g, 40%) na forma de um sólido branco.
[172] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 9,10 (s, 2 H), 7,77 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 4,94 (s, 2 H), 3,45 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,19 (t, 4 H, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z 434 (M+ + H). Exemplo 22: Síntese do Composto 334 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(quinolin-7- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0147
[173] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido quinolin-7-ilborônico (0,096 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,192 g, 86%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 334: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (quinolin-7-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0148
[174] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4- (quinolin-7-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,192 g, 0,399 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,44 mL, 39,9 mmol) e hidróxido de potássio (0,224 g, 3,99 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 334 desejado (0,173 g, 90%) na forma de um sólido marrom claro.
[175] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (m, 1 H), 8,41 (dd, 1 H, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,96 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,71-7,63 (m, 5 H), 7,55 (dd, 1 H, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,95 (s, 2 H), 3,48-3,45 (m, 4 H), 3,24-3,20 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 483 (M+ + H). Exemplo 23: Síntese do Composto 335 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(bifenil-3- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0149
[176] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido bifenil-3-ilborônico (0,110 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,230 g, 98%) na forma de um sólido branco. (Composto 335: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (bifenil-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0150
[177] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4- (bifenil-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,230 g, 0,454 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,78 mL, 45,4 mmol) e hidróxido de potássio (0,255 g, 4,54 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 335 desejado (0,220 g, 96%) na forma de um sólido marrom claro.
[178] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1 H), 7,75-7,70 (m, 4 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,63-7,60 (m, 2 H), 7,53-7,45 (m, 3 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 7,24 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,92 (s, 2 H), 3,44-3,42 (m, 4 H), 3,19-3,17 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H). Exemplo 24: Síntese do Composto 336 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(1H-indol-5-il)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0151
[179] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido indol-5-ilborônico (0,089 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,191 g, 88%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 336: N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0152
[180] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4-(1H- indol-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,191 g, 0,407 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,49 mL, 40,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,228 g, 4,07 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 336 desejado (0,185 g, 97%) na forma de um sólido branco.
[181] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,66 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,44-7,38 (m, 3 H), 7,36-7,33 (m, 2 H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,44 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,45-3,41 (m, 4 H), 3,21-3,17 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H). Exemplo 25: Síntese do Composto 337 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0153
[182] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido indol-6-ilborônico (0,089 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,201 g, 93%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 337: N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0154
[183] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,201 g, 0,428 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,62 mL, 42,8 mmol) e hidróxido de potássio (0,240 g, 4,28 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 337 desejado (0,195 g, 97%) na forma de um sólido marrom claro.
[184] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,39 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,36 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,42 (s, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 3,44-3,42 (m, 4 H), 3,19-3,17 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H). Exemplo 26: Síntese do Composto 338 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(3’,4’,5’-trimetoxibifenil-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0155
[185] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico (0,117 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,121 g, 50%) na forma de um sólido branco. (Composto 338: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (3’,4’,5’-trimetoxibifenil-4-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0156
[186] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(3’,4’,5’- trimetoxibifenil-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,121 g, 0,232 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,42 mL, 23,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,130 g, 2,32 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 338 desejado (0,038 g, 31%) na forma de um sólido branco.
[187] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,61 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,86 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,83 (s, 6 H), 3,66 (s, 3 H), 3,44 (t, 4 H, J = 4,3 Hz), 3,17 (t, 4 H, J = 4,4 Hz). MS (ESI) m/z 522 (M+ + H). Exemplo 27: Síntese do Composto 339 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(3’,5’- bis(trifluormetil)bifenil-4-il))morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato)
Figure img0157
[188] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 3,5-bis(trifluormetil)fenilborônico (0,143 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,203 g, 78%) na forma de um sólido branco. (Composto 339: N-(3’,5’-bis(trifluormetil)bifenil-4- il)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0158
[189] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(3’,5’- bis(trifluormetil)bifenil-4-il))morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,203 g, 0,358 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,19 mL, 35,8 mmol) e hidróxido de potássio (0,201 g, 3,58 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 339 desejado (0,197 g, 97%) na forma de um sólido marrom claro.
[190] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,94 (s, 2 H), 3,47-3,43 (m, 4 H), 3,21-3,15 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 568 (M+ + H). Exemplo 28: Síntese do Composto 340 (Fórmula 8-6: metil 4-((N-(4-(1H-indol-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0159
[191] O Composto de ^rmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido indol-4-ilborônico (0,089 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e depois carbonato de sódio (0,196 g, 1,85 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 6 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 8-6 (0,142 g, 66%) na forma de um sólido amarelo claro. (Composto 340: N-(4-(1H-indol-4-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0160
[192] O Composto de Fórmula 8-6 (metil 4-((N-(4-(1H indol-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,142 g, 0,302 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,85 mL, 30,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,170 g, 3,02 mmol) adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 3 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 340 desejado (0,105 g, 74%) na forma de um sólido branco.
[193] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,41-7,36 (m, 4 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,14 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,51 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,45-3,43 (m, 4 H), 3,22-3,20 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H). Exemplo 29: Síntese do Composto 341 (Fórmula 7-4: metil 4-((piridin-2-ilamino)metil) benzoato)
Figure img0161
[194] O Composto de Fórmula 7-3 (piridin-2-amina; 10,0 g, 106 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mL), e depois metil 4-formilbenzoato (17,4 g, 106 mmol) e ácido acético (6,08 mL, 106 mmol) foram adicionados e agitados por 1 dia. A seguir, cianoborohidreto de sódio (22,5 g, 106 mmol) foi adicionado e agitado por 1 dia. Após término da reação, o sólido produzido foi filtrado, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; diclorometano/etil acetato = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (8,0 g, 31%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-5: metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0162
[195] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-((piridin-2- ilamino)metil)benzoato; 1,80 g, 7,43 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL), e depois carbonato de potássio (3,08 g, 22,3 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (2,24 g, 11,1 mmol) foram adicionados. A seguir, a mistura foi aquecida e agitada a cerca de 50 °C por 1 dia. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; hexano/etil acetato = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (0,98 g, 32%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(piridin-2-il)piperidina-1- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0163
[196] O Composto de Fórmula 7-5 nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,30 g, 0,736 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois piperidina (0,06 mL, 0,736 mmol) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,884 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,27 g, 104%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 341: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-2-il)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0164
[197] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(piridin- 2-il)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,13 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (0,13 g, 1,89 mmol) e hidróxido de potássio (0,21 g, 3,79 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,98 mL, 7,58 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 341 desejado (0,09 g, 70%) na forma de um sólido branco.
[198] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,31-8,29 (m, 1 H), 7,72-7,66 (m, 3 H), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,01-6,98 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 3,27 (t, 4 H, J = 5,5 Hz), 1,57-1,53 (m, 2 H), 1,45-1,41 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 355,2 (M+ + H). Exemplo 30: Síntese do Composto 342 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-metil-N-(piridin-2- il)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0165
[199] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,300 g, 0,736 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois 4-metilpiperidina (0,07 g, 0,736 mmol) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,884 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,27 g, 100%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 342: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metil- N-(piridin-2-il)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0166
[200] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-metil-N- (piridin-2-il)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,40 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (0,14 g, 2,00 mmol) e hidróxido de potássio (0,22 g, 4,00 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,03 mL, 8,00 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 342 desejado (0,09 g, 64%) na forma de um óleo incolor.
[201] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,31-8,29 (m, 1 H), 7,71-7,67 (m, 3 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,01-6,98 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 3,83 (d, 2 H, J = 13,2 Hz), 2,72 (td, 2 H, J = 12,6, 2,0 Hz), 1,55-1,50 (m, 3 H), 0,97-0,93 (m, 2 H), 0,95 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 369,1 (M+ + H). Exemplo 31: Síntese do Composto 343 (Fórmula 7-6: metil 4-((2,6-dimetil-N-(piridin-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0167
[202] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,300 g, 0,736 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois 2,6-dimetilmorfolino (0,085 g, 0,736 mmol) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,884 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,17 g, 60%) na forma de um óleo branco. (Composto 343: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(piridin-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0168
[203] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(piridin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,116 g, 0,303 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (0,105 g, 1,51 mmol) e hidróxido de potássio (0,169 g, 3,02 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,778 mL, 6,05 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 343 desejado (0,107 g, 92%) na forma de um óleo incolor.
[204] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,32 (dd, 1 H, J = 4,9, 1,1 Hz), 7,74-7,69 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,05-7,02 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,65 (d, 2 H, J = 12,9 Hz), 3,43-3,37 (m, 2 H), 2,46-2,40 (m, 2 H), 1,03 (d, 6 H, J = 6,2 Hz); MS (ESI) m/z 385,1 (M+ + H). Exemplo 32: Síntese do Composto 352 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-fenil-N-(piridin-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0169
[205] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,264 g, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,57 g, 108%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 352: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-fenil- N-(piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida)
Figure img0170
[206] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-fenil-N- (piridin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,386 g, 0,903 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,313 g, 4,51 mmol) e hidróxido de potássio (0,507 g, 9,03 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 2,33 mL, 18,1 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido foi precipitado por adição de cloreto de hidrogênio 2 N. O sólido foi filtrado e seco para gerar o Composto 352 desejado (0,22 g, 57%) na forma de um sólido branco.
[207] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33 (dd, 1 H, J = 5,0, 1,2 Hz), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,36-7,23 (m, 5 H), 7,097,02 (m, 2 H), 5,97 (t, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,90 (d, 2 H, J = 3,0 Hz), 3,59 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,43 (d, 2 H, J = 5,7 Hz); MS (ESI) m/z 429,1 (M+ + H). Exemplo 33: Síntese do Composto 353 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-metil-N-(piridin-2-il)- piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0171
[208] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,5 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 1-metilpiperazina (0,15 mL, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,33 g, 73%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 353: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metil- N-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0172
[209] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-metil-N- (piridin-2-il)-piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,23 g, 0,624 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,217 g, 3,12 mmol) e hidróxido de potássio (0,35 g, 6,24 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,61 mL, 12,49 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 353 desejado (0,04 g, 17%) na forma de um óleo incolor.
[210] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33 (dd, 1 H, J = 4,9, 1,6 Hz), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,06-7,03 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,41-3,38 (m, 4 H), 2,59-2,57 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 370,1 (M+ + H). Exemplo 34: Síntese do Composto 354 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-etil-N-(piridin-2-il)- piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0173
[211] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 1-etilpiperazina (0,154 g, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,45 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,3 g, 64%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 354: 4-etil-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0174
[212] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-etil-N- (piridin-2-il)-piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,23 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,209 g, 3,01 mmol) e hidróxido de potássio (0,337 g, 6,01 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,55 mL, 12,02 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 354 desejado (0,038 g, 17%) na forma de um óleo incolor.
[213] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,31 (dd, 1 H, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,73-7,66 (m, 3 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,06-7,01 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,36-3,31 (m, 4 H), 2,46-2,37 (m, 6 H), 1,07 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 384,1 (M+ + H). Exemplo 35: Síntese do Composto 355 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-benzil-N-(piridin-2-il)- piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0175
[214] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 1-benzilpiperazina (0,231 mL, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,185 g, 34%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 355: 4-benzil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0176
[215] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-benzil-N- (piridin-2-il)-piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,136 g, 0,31 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,106 g, 1,53 mmol) e hidróxido de potássio (0,172 g, 3,06 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,788 mL, 6,12 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido foi precipitado por adição de cloreto de hidrogênio 2 N. O sólido foi filtrado para gerar o Composto 355 desejado (0,077 g, 57%) na forma de um sólido branco.
[216] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,31 (dd, 1 H, J = 4,8, 0,9 Hz), 7,72-7,65 (m, 3 H), 7,47 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,32-7,24 (m, 5 H), 7,03-7,00 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,31-3,30 (m, 4 H), 2,32-2,29 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 446,1 (M+ + H). Exemplo 36: Síntese do Composto 356 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-(2-metoxifenil)-N-(piridin-2- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0177
[217] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 1-(2-metoxifenil)piperazina (0,236 mL, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,565 g, 100%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 356: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2- metoxifenil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0178
[218] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-(2- metoxifenil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,395 g, 0,858 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,298 g, 4,29 mmol) e hidróxido de potássio (0,481 g, 8,58 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 2,21 mL, 17,15 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 356 desejado (0,28 g, 70%) na forma de um óleo incolor.
[219] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33 (dd, 1 H, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09-6,87 (m, 6 H), 5,11 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 2,87-2,85 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 446,1 (M+ + H). Exemplo 37: Síntese do Composto 357 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-(4-fluorfenil)-N-(piridin-2- il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0179
[220] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e depois 1-(4-fluorfenil)piperazina (0,243 mL, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,54 g, 98%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 357: 4-(4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0180
[221] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-(4- fluorfenil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,31 g, 0,691 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,24 g, 3,46 mmol) e hidróxido de potássio (0,3881 g, 6,91 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,78 mL, 13,8 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 357 desejado (0,27 g, 87%) na forma de um óleo incolor.
[222] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,34-8,33 (m, 1 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,05-6,89 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 3,46-3,44 (m, 4 H), 2,96-2,93 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 450,1 (M+ + H). Exemplo 38: Síntese do Composto 358 (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(piridin-2-il)pirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0181
[223] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,491 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois pirrolidina (0,035 mL, 0,491 mmol) e carbonato de potássio (0,081 g, 0,589 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,031 g, 19%) na forma de um óleo incolor. (Composto 358: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida)
Figure img0182
[224] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(piridin- 2-il)pirrolidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,031 g, 0,091 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), e depois hidroxilamina (0,032 g, 0,457 mmol) e hidróxido de potássio (0,051 g, 0,913 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,135 mL, 1,83 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Após término da reação, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 358 desejado (0,012 g, 39%) na forma de um óleo incolor.
[225] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,31 (dd, 1 H, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,73-7,69 (m, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,07-7,02 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,19-3,18 (m, 4 H), 1,80-1,77 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 341,2 (M+ + H). Exemplo 39: Síntese do Composto 370 (Fórmula 11-3: metil 4-(tioureidometil)benzoato)
Figure img0183
[226] O Composto de Fórmula 11-2 (1,1’- tiocarbonildiimidazol; 8,26 g, 46,4 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio (40 mL), e depois trietilamina (6,34 mL, 46,4 mmol) e composto de Fórmula 11-1 (4- (aminometil)benzoato cloridrato; 8,50 g, 42,2 mmol) foram lentamente adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 3 horas. A seguir, amônia (28,0% do peso solução aquosa; 30 mL) e metanol (10 mL) foram adicionados à mistura e agitados em temperatura ambiente por 2 horas, e depois hexano (85 mL) e água (45 mL) foram ainda adicionados e agitados na mesma temperatura por 1 hora. O produto sólido foi filtrado, lavado com hexano e depois com água, e depois seco a vácuo para gerar o composto desejado de Fórmula 11-3 (9,40 g, 99%) na forma de um sólido marrom claro. (Fórmula 11-5: metil 4-((4-feniltiazol-2- ilamino)metil)benzoato)
Figure img0184
[227] O Composto de Fórmula 11-3 (metil 4- (tioureidometil)benzoato; 0,180 g, 0,803 mmol) e composto de Fórmula 11-4 (2-bromoacetofenona; 0,084 g, 0,843 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 mL) e depois agitados sob refluxo por 16 horas. Após término da reação, a temperatura da solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois acetato de etila e hexano foram adicionados e agitados. A seguir, o produto sólido foi filtrado e seco a vácuo para gerar o composto desejado de Fórmula 11-5 (0,175 g, 67%) na forma de um sólido marrom claro. (Fórmula 11-6: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(4- feniltiazol-2-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0185
[228] O Composto de Fórmula 11-5 (metil 4-((4- feniltiazol-2-ilamino)metil)benzoato; 0,175 g, 0,539 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (0,141 g, 0,701 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e depois carbonato de potássio (0,112 g, 0,809 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 11-6 (0,160 g, 61%) na forma de um sólido amarelo. (Fórmula 11-7: metil 4-((N-(4-feniltiazol-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0186
[229] O Composto de Fórmula 11-6 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-feniltiazol-2-il)amino)metil) benzoato; 0,160 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e depois morfolino (0,057 g, 0,654 mmol) e carbonato de potássio (0,136 g, 0,981 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 11-7 (0,085 g, 59%) na forma de um sólido amarelo claro. (Composto 370: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- feniltiazol-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0187
[230] O Composto de Fórmula 11-7 (metil 4-((N-(4- feniltiazol-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,085 g, 0,194 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,19 mL, 19,4 mmol) e hidróxido de potássio (0,109 g, 1,94 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 370 desejado (0,059 g, 69%) na forma de um sólido branco.
[231] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,41-7,35 (m, 4 H), 7,29 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,59-3,57 (m, 4 H), 3,39-3,36 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 439 (M+ + H). Exemplo 40: Síntese do Composto 371 (Fórmula 11-5: metil 4-((4-(4-clorofenil)tiazol-2- ilamino)metil)benzoato)
Figure img0188
[232] O Composto de Fórmula 11-3 (metil 4- (tioureidometil)benzoato; 0,500 g, 2,23 mmol) e 2-bromo-4- cloroacetofenona (0,573 g, 2,45 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 mL) e depois agitados sob refluxo por 16 horas. Após término da reação, a temperatura da solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois acetato de etila e hexano foram adicionados e agitados. A seguir, o produto sólido foi filtrado e seco a vácuo para gerar o composto desejado de Fórmula 11-5 (0,700 g, 88%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 11-6: metil 4-(((4-(4-clorofenil)tiazol-2-il) ((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0189
[233] O Composto de Fórmula 11-5 (metil 4-((4-(4- clorofenil)tiazol-2-ilamino)metil)benzoato; 0,500 g, 1,39 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (0,337 g, 1,67 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e depois N,N-diisopropiletilamina (0,370 mL, 2,09 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 15%) para gerar o composto desejado de Fórmula 11-6 (0,520 g, 71%) na forma de um sólido amarelo. (Fórmula 11-7: metil 4-((N-(4-(4-clorofenil)tiazol-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0190
[234] O Composto de Fórmula 11-6 (metil 4-(((4-(4- clorofenil)tiazol-2-il)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino) metil)benzoato; 0,520 g, 0,992 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e depois morfolino (0,173 g, 1,99 mmol) e carbonato de potássio (0,412 g, 2,98 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 11-7 (0,460 g, 98%) na forma de um sólido branco. (Composto 371: N-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0191
[235] O Composto de Fórmula 11-7 (metil 4-((N-(4-(4- clorofenil)tiazol-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,460 g, 0,975 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,98 mL, 48,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,547 g, 9,75 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 371 desejado (0,435 g, 94%) na forma de um sólido branco.
[236] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 7,83 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,62 (s, 1 H), 7,45 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 5,14 (s, 2 H), 3,60-3,57 (m, 4 H), 3,41 3,38 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 473 (M+ + H). Exemplo 41: Síntese do Composto 372 (Composto 372: N-(4-bromofenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0192
[237] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,085 g, 0,196 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,20 mL, 19,6 mmol) e hidróxido de potássio (0,110 g, 1,96 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 372 desejado (0,049 g, 58%) na forma de um sólido amarelo claro.
[238] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,45 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,1 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,1 Hz), 4,85 (s, 2H), 3,41 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,13 (t, 4 H, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z 434, 436 (M+ + H). Exemplo 42: Síntese do Composto 374 (Fórmula 1-2: metil 4-((3-(trifluormetil) fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0193
[239] O Composto Fórmula 1-1 (3- (trifluormetil)benzenamina; 0,30 g, 1,84 mmol) e carbonato de potássio (0,76 g, 5,53 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF, 5 mL), e metil 4- (bromometil)benzoato (0,42 g, 1,84 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,37 g, 65%).
[240] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,88-6,78 (m, 4 H), 4,42 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H). (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0194
[241] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((3- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzoato; 0,26 g, 0,82 mmol) e 4-nitrofenil carbono-cloridrato (0,33 g, 1,65 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e carbonato de potássio (0,34 g, 2,47 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,35 g, 89%) na forma de um óleo incolor.
[242] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,01 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H). (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-(trifluormetil)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0195
[243] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,29 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e morfolino (0,05 mL, 0,60 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,15 g, 60%).
[244] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,25 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), MS (ESI) m/z 423 (M+ + H). (Composto 374: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0196
[245] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,15 g, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e solução aquosa de hidroxilamina (50% do peso, 1 mL) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,81 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um produto sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 374 desejado (0,082 g, 54%) na forma de um sólido branco.
[246] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 11,14 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,85 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,66-7,27 (m, 6 H), 4,94 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H). Exemplo 43: Síntese do Composto 376 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-metil-N-(piridin-2-il)-1,4- diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0197
[247] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois 1-metil-1,4-diazepano (0,183 mL, 1,47 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,45 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,32 g, 68%) na forma de um óleo amarelo pálido. (Composto 376: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metil- N-(piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida)
Figure img0198
[248] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-metil-N- (piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,39 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,136 g, 1,96 mmol) e hidróxido de potássio (0,22 g, 3,92 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,01 mL, 7,84 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi evaporado por pressão reduzida, cloreto de hidrogênio 1 N foi adicionado, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 376 desejado (0,009 g, 6%) na forma de um sólido branco.
[249] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33-8,31 (m, 1 H), 7,74-7,72 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,50 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,10-7,04 (m, 2 H), 5,09 (d, 2 H, J = 2,4 Hz), 3,96-3,93 (m, 2 H), 3,56-2,95 (m, 6 H), 2,88 (s, 3 H), 2,06-2,02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384,1 (M+ + H). Exemplo 44: Síntese do Composto 377 (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(piridin-2-il)azetidina-1- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0199
[250] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois azetidina (0,183 g, 1,47 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,45 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 1 dia. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,03 g, 8%) na forma de um sólido branco. (Composto 377: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (piridin-2-il)azetidina-1-carboxamida)
Figure img0200
[251] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(piridin- 2-il)azetidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,03 g, 0,09 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,032 g, 0,092 mmol) e hidróxido de potássio (0,052 g, 0,922 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,238 mL, 1,84 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 1 N foi adicionado e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 377 desejado (0,013 g, 43%) na forma de um sólido branco.
[252] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,38-8,36 (m, 1 H), 7,78-7,74 (m, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,15-7,11 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 3,73 (t, 4 H, J = 7,7 Hz), 2,12 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); MS (ESI) m/z 327,2 (M+ + H). Exemplo 45: Síntese do Composto 379 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-(3,4-dimetilfenil-N-(piridin- 2-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0201
[253] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL), e depois 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (0,28 g, 1,47 mmol) e carbonato de potássio (0,339 g, 2,46 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida e agitada a 55 °C por 1 dia. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,4 g, 71%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 379: 4-(3,4-dimetilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0202
[254] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-(3,4- dimetilfenil-N-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,1 g, 0,218 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e depois hidroxilamina (0,076 g, 1,09 mmol) e hidróxido de potássio (0,122 g, 2,18 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,56 mL, 4,36 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, cloreto de hidrogênio 2 N foi adicionado e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o Composto 379 desejado (0,05 g, 52%) na forma de um sólido branco.
[255] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33 (dd, 1 H, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,50 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,72 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,45-3,43 (m, 4 H), 2,95-2,93 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 460,2 (M+ + H). Exemplo 46: Síntese do Composto 380 (Fórmula 9-1: metil 4-((N-(4’-formilbifenil-4- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0203
[256] O Composto de Fórmula 8-5 (metil 4-((N-(4- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 1,00 g, 2,31 mmol), ácido 4-formilfenilborônico(0,415 g, 2,77 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,094 g, 0,115 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 mL), e depois carbonato de césio (2,24 g, 6,92 mmol) dissolvido em água (3 mL) foi adicionado à solução de reação e depois agitado a 140 °C por 15 minutos em um reator de micro-ondas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 9-1 (0,750 g, 71%) na forma de um sólido amarelo claro. (Fórmula 9-2: metil 4-((N-(4’-(morfolinometil)bifenil- 4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0204
[257] O Composto de Fórmula 9-1 (metil 4-((N-(4’- formilbifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,150 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois morfolino (0,086 g, 0,981 mmol) e ácido acético (0,094 mL, 1,64 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,041 g, 0,654 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 9-2 (0,136 g, 79%) na forma de um sólido branco. (Composto 380: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4’- (morfolinometil)bifenil-4-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0205
[258] O Composto de Fórmula 9-2 (metil 4-((N-(4’- (morfolinometil)bifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato; 0,130 g, 0,245 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,50 mL, 24,5 mmol) e hidróxido de potássio (0,138 g, 2,46 mmol) foram adicionados e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com diclorometano e hexano para gerar o Composto 380 desejado (0,073 g, 56%) na forma de um sólido branco.
[259] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (brs, H), 9,14 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,62-7,56 (m, 4 H), 7,39-7,33 (m, 4 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,90 (s, 2 H), 3,58-3,55 (m, 4 H), 3,46 (s, 2 H), 3,42-3,37 (m, 8 H), 3,17 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 529 (M+ + H). Exemplo 47: Síntese do Composto 381 (Fórmula 9-2: metil 4-((N-(4’-((4-metilpiperazin-1- il)metil)bifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0206
[260] O Composto de Fórmula 9-1 (metil 4-((N-(4’- formilbifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,150 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois 1-metilpiperazina (0,098 g, 0,981 mmol) e ácido acético (0,094 mL, 1,64 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,041 g, 0,654 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 9-2 (0,140 g, 79%) na forma de um sólido branco. (Composto 381: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4’- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)bifenil-4-il)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0207
[261] O Composto de Fórmula 9-2 (metil 4-((N-(4’-((4- metilpiperazin-1-il)metil)bifenil-4-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,140 g, 0,258 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,58 mL, 25,8 mmol) e hidróxido de potássio (0,145 g, 2,58 mmol) foram adicionados e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com diclorometano e hexano para gerar o Composto 381 desejado (0,093 g, 66%) na forma de um sólido branco.
[262] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,61-7,56 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,21 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,90 (s, 2 H), 3,59-3,39 (m, 10 H), 3,17 (m, 4 H), 2,40-2,23 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 544 (M+ + H). Exemplo 48: Síntese do Composto 382 (Fórmula 9-2: (S)-metil 4-((N-(4’-((2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)bifenil-4-il)morfolino- 4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0208
[263] O Composto de Fórmula 9-1 (metil 4-((N-(4’- formilbifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,150 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois (S)-pirrolidin-2-il-metanol (0,099 g, 0,981 mmol) e ácido acético (0,094 mL, 1,64 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,041 g, 0,654 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 9-2 (0,123 g, 69%) na forma de um sólido branco. (Composto 382: (S)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (4’-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)bifenil-4- il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0209
[264] O Composto de Fórmula 9-2 ((S)-metil 4-((N-(4’- ((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)bifenil-4- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,120 g, 0,221 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,35 mL, 22,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,124 g, 2,21 mmol) foram adicionados e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 382 desejado (0,036 g, 30%) na forma de um líquido incolor.
[265] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,61-7,55 (m, 4 H), 7,39-7,34 (m, 4 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 4,90 (s, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 3,47-3,39 (m, 6 H), 3,37-3,35 (m, 2 H), 3,17 (m, 4 H), 2,24-2,20 (m, 2 H), 1,64-1,52 (m, 5 H). MS (ESI) m/z 545 (M+ + H). Exemplo 49: Síntese do Composto 383 (Fórmula 9-2: metil 4-((N-(4’-(((2- (hidroxietil)(metil)amino)metil)bifenil-4-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0210
[266] O Composto de Fórmula 9-1 (metil 4-((N-(4’- formilbifenil-4-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,150 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e depois 2-(metilamino)etanol (0,074 g, 0,981 mmol) e ácido acético (0,094 mL, 1,64 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,041 g, 0,654 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 7%) para gerar o composto desejado de Fórmula 9-2 (0,152 g, 90%) na forma de um sólido branco. (Composto 383: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4’- (((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)bifenil-4-il)morfolino- 4-carboxamida)
Figure img0211
[267] O Composto de Fórmula 9-2 (metil 4-((N-(4’-(((2- (hidroxietil)(metil)amino)metil)bifenil-4-il)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,150 g, 0,290 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,77 mL, 29,0 mmol) e hidróxido de potássio (0,163 g, 2,90 mmol) foram adicionados e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 383 desejado (0,023 g, 15%) na forma de um líquido incolor.
[268] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,56 (m, 6 H), 7,39-7,34 (m, 4 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,90 (s, 2 H), 3,51-3,48 (m, 4 H), 3,42-3,37 (m, 4 H), 3,17 (m, 4 H), 2,45-2,43 (m, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 519 (M+ + H). Exemplo 50: Síntese do Composto 385 (Fórmula 1-2: metil 4-((4-(trifluormetil)fenilamino) metil)benzoato)
Figure img0212
[269] O Composto de Fórmula 1-1 (4- (trifluormetil)benzenamina; 0,30 g, 1,84 mmol) e carbonato de potássio (0,76 g, 5,53 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e metil 4-(bromometil)benzoato (0,84 g, 3,67 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,27 g, 47%). (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(4- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0213
[270] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((4- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzoato; 0,27 g, 0,87 mmol) e 4-nitrofenil carbono-cloridrato (0,35 g, 1,74 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e carbonato de potássio (0,36 g, 2,61 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,40 g, 97%). (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0214
[271] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,39 g, 0,84 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida, e carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e morfolino (10 mL) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias e diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano =50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,20 g, 60%). (Composto 385, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0215
[272] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,20 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em metanol, e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,29 mL) e hidróxido de potássio (0,13 g, 2,39 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um sólido branco, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 385 desejado (0,10 g, 50%) na forma de um sólido branco.
[273] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,67-7,62 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,94 (s, 2 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,21-3,18 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H). Exemplo 51: Síntese do Composto 386 (Fórmula 1-2: metil 4-((3-(trifluormetil)fenilamino) metil)benzoato)
Figure img0216
[274] O Composto de Fórmula 1-1 (3- (trifluormetil)benzenamina; 1,00 g, 6,21 mmol) e metil 4- formilbenzoato (1,02 g, 6,21 mmol) foram dissolvidos em metanol(10 mL), e cianoborohidreto de sódio(NaCNBH3) (0,41 g, 6,21 mmol) e ácido acético (0,71 mL, 2,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 2 dias, e depois o metanol foi evaporado por pressão reduzida. A reação foi completada por adição de saturado hidrogenocarbonato de sódio solução. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (1,43 g, 74,5%). (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0217
[275] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((3- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzoato; 1,04 g, 3,36 mmol) e 4-nitrofenil carbono-cloridrato (1,36 g, 6,73 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (30 mL), e carbonato de potássio (1,39 g, 10,1 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (1,51 g, 95%). (Fórmula 1-4: metil 4-((2,6-dimetil-N-(3- (trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0218
[276] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,38 g, 0,80 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (0,33 g, 2,38 mmol) e 2,6-dimetilmorfolino (0,09, 0,80 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias e depois foi diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano =50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,21 g, 59%). (Composto 386, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0219
[277] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(3-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,21 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL), e solução aquosa de hidroxilamina (50% do peso, 0,29 mL) e hidróxido de potássio (0,13 g, 2,35 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um sólido branco, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 386 desejado (0,10 g, 48%) na forma de um sólido branco.
[278] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,43-7,36 (m, 5 H), 3,55 (d, 2 H, J = 12,4 Hz), 2,36-2,31 (m, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H). Exemplo 52: Síntese do Composto 389 (Fórmula 1-2: metil 4-((4-cloro-3-(trifluormetil) fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0220
[279] O Composto de Fórmula 1-1 (4-cloro-3- (trifluormetil)benzenamina; 5 g, 25,6 mmol) e metil 4- formilbenzoato (4,19 g, 25,6 mmol) foram dissolvidos em metanol (100 mL) e agitados por 1 hora. A seguir, ácido acético (1,58 mL, 25,6 mmol) e cianoborohidreto de sódio (1,61 g, 25,6 mmol) foram adicionados e agitados por 1 dia. O metanol foi parcialmente removido por secagem ao ar para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (3,4 g, 39%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0221
[280] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((4-cloro-3- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzoato; 2 g, 5,82 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (1,17 g, 5,82 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 2 dias para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (3,14 g, 106%) na forma de um sólido amarelo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0222
[281] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,50 g, 0,983 mmol) e piperidina (0,097 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,425 g, 95%) na forma de um óleo incolor. (Composto 389: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0223
[282] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,263 g, 0,578 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,201 g, 2,89 mmol) e hidróxido de potássio (0,324 g, 5,78 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,49 mL, 11,56 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 389 desejado (0,18 g, 68%) na forma de um sólido laranja- amarelado.
[283] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,35 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,28 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,87 (s, 2 H), 3,71-3,68 (m, 2 H), 2,69-2,63 (m, 2 H), 1,50-1,44 (m, 2 H), 0,87-0,81 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 456,1 (M+ + H). Exemplo 53: Síntese do Composto 390 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0224
[284] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,50 g, 0,983 mmol) e 4-metilpiperidina (0,116 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,369 g, 80%) na forma de um óleo branco. (Composto 390: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperidina-1-carboxamida)
Figure img0225
[285] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxamido) metil)benzoato, 0,239 g, 0,51 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,177 g, 2,55 mmol) e hidróxido de potássio (0,286 g, 5,09 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,31 mL, 10,19 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 390 desejado (0,175 g, 73%) na forma de um sólido laranja-amarelado.
[286] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,58 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,88 (s, 2 H), 3,18-3,15 (m, 4 H), 1,46-1,45 (m, 3 H), 1,33-1,32 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 470,1 (M+ + H). Exemplo 54: Síntese do Composto 391 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0226
[287] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,50 g, 0,983 mmol) e morfolino (0,086 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,229 g, 51%) na forma de um óleo branco. (Composto 391: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0227
[288] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato, 0,138 g, 0,302 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,105 g, 1,51 mmol) e hidróxido de potássio (0,169 g, 3,02 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,778 mL, 6,04 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 391 desejado (0,089 g, 64%) na forma de um sólido branco.
[289] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,43-7,40 (m, 1 H), 7,36 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,94 (s, 2 H), 3,44-3,42 (m, 4 H), 3,18-3,16 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 458,1 (M+ + H). Exemplo 55: Síntese do Composto 392 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0228
[290] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,50 g, 0,983 mmol) e 2,6-dimetilmorfolino (0,12 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,2 g, 42%) na forma de um óleo branco. (Composto 392: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamida)
Figure img0229
[291] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido) metil)benzoato, 0,121 g, 0,250 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,087 g, 1,25 mmol) e hidróxido de potássio (0,14 g, 2,49 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,643 mL, 4,99 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 392 desejado (0,056 g, 46%) na forma de um sólido branco.
[292] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m 1 H), 7,30 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,89 (s, 2 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 2,40-2,32 (m, 4 H), 0,96 (d, 6 H, J = 6,2 Hz); MS (ESI) m/z 486,1 (M+ + H). Exemplo 56: Síntese do Composto 393 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0230
[293] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,50 g, 0,983 mmol) e 1-metilpiperazina (0,109 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,420 g, 91%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 393: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida)
Figure img0231
[294] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido) metil)benzoato, 0,251 g, 0,534 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,185 g, 2,67 mmol) e hidróxido de potássio (0,299 g, 5,34 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,38 mL, 10,7 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 393 desejado (0,19 g, 75%) na forma de um sólido branco.
[295] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,40-7,35 (m, 3 H), 5,75 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,17 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471,1 (M+ + H). Exemplo 57: Síntese do Composto 394 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0232
[296] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((4-cloro-3- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,5 g, 0,983 mmol) e 1-etilpiperazina (0,125 mL, 0,983 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,411 g, 86%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 394: N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)-4- etil-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0233
[297] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)-4-etilpiperazina-1-carboxamido) metil)benzoato, 0,261 g, 0,539 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,187 g, 2,69 mmol) e hidróxido de potássio (0,303 g, 5,39 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,39 mL, 10,79 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 394 desejado (0,25 g, 95%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[298] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,40-7,35 (m, 3 H), 5,75 (s, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 3,18 (m, 4 H), 2,24 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,19 (m, 4 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 485,1 (M+ + H). Exemplo 58: Síntese do Composto 395 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3’,5’-difluorbifenil-3- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0234
[299] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 3,5-difluorfenilborônico (0,088 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,180 g, 84%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 395: N-(3’,5’-difluorbifenil-3-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0235
[300] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3’,5’- difluorbifenil-3-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,180 g, 0,386 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,36 mL, 38,6 mmol) e hidróxido de potássio (0,217 g, 3,86 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 395 desejado (0,159 g, 88%) na forma de um sólido marrom claro.
[301] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,57 (s, 1 H), 7,46-7,36 (m, 6 H), 7,23 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,17-3,14 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 468 (M+ + H). Exemplo 59: Síntese do Composto 396 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(6-(dimetilamino)piridin- 3-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0236
[302] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 6-dimetilaminopiridin-3-ilborônico (0,092 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,136 g, 62%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 396: N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0237
[303] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)fenil)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato; 0,136 g, 0,287 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,75 mL, 28,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,161 g, 2,87 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 396 desejado (0,118 g, 87%) na forma de um sólido marrom claro.
[304] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,78 (m, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,35 (m, 3 H), 7,32-7,29 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 4,93 (s, 2 H), 3,41-3,38 (m, 4 H), 3,18-3,15 (m, 4 H), 3,05 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 476 (M+ + H). Exemplo 60: Síntese do Composto 397 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(pirimidin-5-il)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0238
[305] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (0,069 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,120 g, 60%) na forma de um sólido amarelo. (Composto 397: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (pirimidin-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0239
[306] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3- (pirimidin-5-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,120 g, 0,277 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,70 mL, 27,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,156 g, 2,78 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e depois extraída por acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A seguir, a camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para gerar o Composto 397 desejado (0,056 g, 47%) na forma de um sólido marrom.
[307] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (brs, 1 H), 9,18 (brs, 1 H), 9,13 (s, 2 H), 8,97 (s, 1 H), 7,66-7,63 (m, 3 H), 7,51-7,41 (m, 4 H), 7,20 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 3,413,37 (m, 4 H), 3,19-3,16 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 434 (M+ + H). Exemplo 61: Síntese do Composto 398 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3’,5’-bis(trifluormetil) bifenil-3-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0240
[308] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 3,5-bis(trifluormetil)fenilborônico (0,143 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,185 g, 71%) na forma de um sólido branco. (Composto 398: N-(3’,5’-bis(trifluormetil)bifenil-3- il)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0241
[309] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3’,5’- bis(trifluormetil)bifenil-3-il)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato; 0,185 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,00 mL, 32,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,183 g, 3,27 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 398 desejado (0,160 g, 86%) na forma de um sólido branco.
[310] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,57 (m, 1 H), 7,43-7,40 (m, 3 H), 7,22 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,41-3,38 (m, 4 H), 3,19-3,16 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 568 (M+ + H). Exemplo 62: Síntese do Composto 399 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0242
[311] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- ilborônico (0,100 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,182 g, 81%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 399: N-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0243
[312] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,182 g, 0,373 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,28 mL, 37,3 mmol) e hidróxido de potássio (0,209 g, 3,73 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 399 desejado (0,165 g, 91%) na forma de um sólido marrom claro.
[313] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,27 (m, 3 H), 7,12-7,04 (m, 3 H), 6,91 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,92 (s, 2 H), 4,26 (s, 4 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,17-3,15 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 490 (M+ + H). Exemplo 63: Síntese do Composto 400 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3’,4’,5’-trimetoxibifenil-3- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0244
[314] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico (0,117 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,146 g, 61%) na forma de um sólido branco. (Composto 400: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (3’,4’,5’-trimetoxibifenil-3-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0245
[315] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3’,4’,5’- trimetoxibifenil-3-il)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,146 g, 0,280 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,72 mL, 28,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,157 g, 2,81 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 400 desejado (0,125 g, 86%) na forma de um sólido marrom claro.
[316] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,41-7,39 (m, 3 H), 7,37-7,35 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 3,83 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,43-3,40 (m, 4 H), 3,19-3,16 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 522 (M+ + H). Exemplo 64: Síntese do Composto 401 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(2’,6’-dimetilbifenil-3- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0246
[317] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido 2,6-dimetilfenilborônico (0,083 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,205 g, 97%) na forma de um sólido branco. (Composto 401: N-(2’,6’-dimetilbifenil-3-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0247
[318] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(2’,6’- dimetilbifenil-3-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,205 g, 0,447 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 2,74 mL, 44,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,251 g, 4,47 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 401 desejado (0,195 g, 95%) na forma de um sólido branco.
[319] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,38 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,16-7,11 (m, 2 H), 7,06 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,77 (m, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 1,83 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 460 (M+ + H). Exemplo 65: Síntese do Composto 402 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(furan-3-il)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0248
[320] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido furan-3-ilborônico (0,062 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL), e carbonato de potássio (0,128 g, 0,923 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 100 °C por 4 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,113 g, 58%) na forma de um sólido marrom. (Composto 402: N-(3-(furan-3-il)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0249
[321] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(furan- 3-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,113 g, 0,269 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,64 mL, 26,9 mmol) e hidróxido de potássio (0,151 g, 2,69 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 402 desejado (0,060 g, 53%) na forma de um sólido marrom.
[322] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,43 (s, 1 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30-7,28 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 3,39-3,36 (m, 4 H), 3,16-3,13 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H). Exemplo 66: Síntese do Composto 403 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0250
[323] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,400 g, 0,923 mmol), éster pinacólico de ácido 1,2,3,6- tetrahidropirano-4-borônico (0,233 g, 1,11 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,030 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4 mL), e carbonato de césio (0,897 g, 2,77 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 140 °C por 15 minutos por utilização de um reator de micro-ondas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A seguir, a camada orgânica desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,132 g, 33%) na forma de um sólido marrom. (Composto 403: N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)- N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0251
[324] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,050 g, 0,115 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,40 mL, 22,9 mmol) e hidróxido de potássio (0,064 g, 1,15 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 403 desejado (0,030 g, 60%) na forma de um sólido branco.
[325] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,27 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,18 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,23 (m, 1H), 4,88 (s, 2 H), 4,19 (d, 2 H, J = 2,6 Hz), 3,78 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,39-3,36 (m, 4 H), 3,14-3,11 (m, 4 H), 2,38-2,36 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H). Exemplo 67: Síntese do Composto 404 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridn-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0252
[326] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,400 g, 0,923 mmol), éster pinacólico de ácido 1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridina-4-borônico (0,247 g, 1,11 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,030 g, 0,046 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4 mL), e carbonato de césio (0,897 g, 2,77 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 140 °C por 15 minutos por utilização de um reator de micro-ondas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A seguir, a camada orgânica desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,193 g, 47%) na forma de um sólido marrom. (Composto 404: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0253
[327] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3-(1- metil-1,2,3,6-tetrahidropiridn-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,050 g, 0,111 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,36 mL, 22,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,062 g, 1,11 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 404 desejado (0,015 g, 30%) na forma de um sólido marrom.
[328] MS (ESI) m/z 451 (M+ + H). Exemplo 68: Síntese do Composto 405 (Fórmula 2-2: terc-butil 4-(3-(N-(4-(metoxicarbonil) benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)-5,6-dihidropiridin- 1(2H)-carboxilato)
Figure img0254
[329] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,800 g, 1,85 mmol), éster pinacólico de ácido N-Boc-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-borônico (0,685 g, 2,22 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,060 g, 0,092 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (8 mL), e carbonato de césio (1,79 g, 5,54 mmol) dissolvido em água (2 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 140 °C por 15 minutos por utilização de um reator de micro-ondas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A seguir, a camada orgânica desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,832 g, 84%) na forma de um sólido marrom. (Composto 405: terc-butil 4-(3-(N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)- 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato)
Figure img0255
[330] O Composto de Fórmula 2-2 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-carboxilato; 0,050 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,14 mL, 18,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,052 g, 0,933 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e depois solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 405 desejado (0,030 g, 60%) na forma de um sólido branco.
[331] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,26 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,18 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,17 (m, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 3,97 (brs, 2 H), 3,50 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,38 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,12 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 2,40 (brs, 2 H), 1,41 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 537. Exemplo 69: Síntese do Composto 413 (Fórmula 1-2: metil 4-((2,4-difluorfenilamino)metil) benzoato)
Figure img0256
[332] O Composto de Fórmula 1-1 (2,4 — difluorbenzenamina; 3,0 g, 23,2 mmol) e metil 4- formilbenzoato (3,81 g, 23,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (500 mL) e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A seguir, ácido acético (1,33 mL, 23,2 mmol) e cianoborohidreto de sódio (1,46 g, 23,2 mmol) foram adicionados e agitados por 1 dia. O metanol foi parcialmente removido por secagem ao ar para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (2,9 g, 45%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((2,4-difluorfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0257
[333] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((2,4- difluorfenilamido)metil)benzoato; 2 g, 7,21 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (1,45 g, 7,21 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 3 dias. A seguir, água foi adicionada para extrair a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (2,5 g, 78%) na forma de um óleo amarelo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2,4-difluorfenil)morfolino- 4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0258
[334] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2,4- difluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,13 mmol) e morfolino (0,098 mL, 1,13 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,44 g, 98%) na forma de um óleo incolor. (Composto 413: N-(2,4-difluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0259
[335] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2,4- difluorfenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,256 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,089 g, 1,28 mmol) e hidróxido de potássio (0,144 g, 2,56 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,329 mL, 5,12 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e hexano foi adicionado para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 413 desejado (0,076 g, 76%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[336] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 3,46-3,43 (m, 4 H), 3,22-3,19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 392,1 (M+ + H). Exemplo 70: Síntese do Composto 414 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2,4-difluorfenil) piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0260
[337] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2,4- difluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,13 mmol) e piperidina (0,112 mL, 1,13 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,46 g, 104,8%) na forma de um óleo incolor. (Composto 414: N-(2,4-difluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0261
[338] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2,4- difluorfenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,386 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,134 g, 1,93 mmol) e hidróxido de potássio (0,217 g, 3,86 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,496 mL, 7,72 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e hexano foi adicionado para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 414 desejado (0,118 g, 79%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[339] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,23-7,20 (m, 1 H), 7,05-6,94 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 3,21-3,18 (m, 4 H), 1,51-1,49 (m, 2 H), 1,32-1,31 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 390,1 (M+ + H). Exemplo 71: Síntese do Composto 415 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2,4-difluorfenil)2,6- dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0262
[340] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2,4- difluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,13 mmol) e 2,6-dimetilmorfolino(0,138 mL, 1,13 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,40 g, 85%) na forma de um óleo incolor. (Composto 415: N-(2,4-difluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamida)
Figure img0263
[341] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2,4- difluorfenil)2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,20 g, 0,478 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,166 g, 2,39 mmol) e hidróxido de potássio (0,268 g, 4,78 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,614 mL, 9,56 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e hexano foi adicionado para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 415 desejado (0,086 g, 43%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[342] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,27-7,26 (m, 1 H), 7,04-6,94 (m, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 3,58 (d, 2 H, J = 12,9 Hz), 2,38-2,32 (m, 2 H), 1,01 (d, 6 H, J = 6,2 Hz); MS (ESI) m/z 420,1 (M+ + H). Exemplo 72: Síntese do Composto 416 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2,4-difluorfenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0264
[343] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2,4- difluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,13 mmol) e 1-metilpiperazina (0,126 mL, 1,13 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,46 g, 101%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 416: N-(2,4-difluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida)
Figure img0265
[344] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2,4- difluorfenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,22 g, 0,545 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,189 g, 2,73 mmol) e hidróxido de potássio (0,306 g, 5,45 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,701 mL, 10,9 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e hexano foi adicionado para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 416 desejado (0,154 g, 70%) na forma de um sólido amarelo.
[345] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 3,25-3,23 (m, 4 H), 2,24-2,21 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 405,1 (M+ + H). Exemplo 73: Síntese do Composto 418 (Fórmula 2-2: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0266
[346] O Composto de Fórmula 2-1 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,200 g, 0,462 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilborônico (0,092 g, 0,554 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,015 g, 0,023 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 mL), e carbonato de césio (0,448 g, 1,39 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado a 140 °C por 15 minutos por utilização de um reator de micro-ondas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A seguir, a camada orgânica desidratada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-2 (0,146 g, 67%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 418: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0267
[347] O Composto de Fórmula 2-2 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato; 0,146 g, 0,308 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,88 mL, 30,8 mmol) e hidróxido de potássio (0,173 g, 3,08 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e depois extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A seguir, a camada orgânica foi lavada com água e desidratada com sulfato de magnésio anidro. Ela foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 418 desejado (0,121 g, 83%) na forma de um sólido marrom claro.
[348] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,27 (m, 5 H), 7,21 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 3,39 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 3,16 (t, 4 H, J = 4,4 Hz). MS (ESI) m/z 476 (M+ + H). Exemplo 74: Síntese do Composto 419 (Fórmula 4-2: metil 4-((N-(3-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato cloridrato)
Figure img0268
[349] O Composto de Fórmula 4-1 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)-5,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato; 0,510 g, 0,952 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), e depois cloreto de hidrogênio (solução de 4,0 M de 1,4-dioxano; 4,76 mL, 19,0 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado com diclorometano e hexano para gerar o composto desejado de Fórmula 4-2 (0,440 g, 98%) na forma de um sólido marrom. (Fórmula 4-3: metil 4-((N-(3-(1-acetil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato)
Figure img0269
[350] O Composto de Fórmula 4-2 (metil 4-((N-(3- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido) metil)benzoato cloridrato; 0,140 g, 0,297 mmol) foi suspenso em diclorometano (5 mL), e depois N,N- diisopropiletilamina (0,158 mL, 0,890 mmol) e ácido acético anidrido (0,036 g, 0,356 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-3 (0,103 g, 73%) na forma de um sólido branco. (Composto 419: N-(3-(1-acetil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0270
[351] O Composto de Fórmula 4-3 (metil 4-((N-(3-(1- acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,103 g, 0,216 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,32 mL, 21,6 mmol) e hidróxido de potássio (0,121 g, 2,16 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada com água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 419 desejado (0,043 g, 42%) na forma de um sólido branco.
[352] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,27 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,18-7,12 (m, 2 H), 7,03 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,16 (m, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,124,06 (m, 2 H), 3,63-3,58 (m, 2 H), 3,39 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 3,12 (t, 4 H, J = 4,4 Hz), 2,38 (brs, 2 H), 2,07 (d, 3 H, J = 9,0 Hz). MS (ESI) m/z 479 (M+ + H). Exemplo 75: Síntese do Composto 420 (Fórmula 4-3: metil 4-((N-(3-(1-(metilsulfonil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0271
[353] O Composto de Fórmula 4-2 (metil 4-((N-(3- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido) metil)benzoato cloridrato; 0,140 g, 0,297 mmol) foi suspenso em diclorometano (5 mL), e depois N,N- diisopropiletilamina (0,158 mL, 0,890 mmol) e cloreto de metilsulfonila (0,040 g, 0,356 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-3 (0,114 g, 75%) na forma de um sólido branco. (Composto 420: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil) morfolino-4-carboxamida)
Figure img0272
[354] O Composto de Fórmula 4-3 (metil 4-((N-(3-(1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,114 g, 0,222 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,36 mL, 22,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,125 g, 2,22 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 2 mL, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada com água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 420 desejado (0,038 g, 33%) na forma de um sólido marrom claro.
[355] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,27 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,20 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 6,19 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 3,83 (d, 2 H, J = 2,2 Hz), 3,39-3,35 (m, 6 H), 3,14-3,11 (m, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,54 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 515 (M+ + H). Exemplo 76: Síntese do Composto 438 (Fórmula 1-2: metil 4-((2-flúor-4-metilfenilamino) metil)benzoato)
Figure img0273
[356] O Composto de Fórmula 1-1 (2-flúor-4- metilbenzenamina; 3,0 g, 23,9 mmol) e metil 4- formilbenzoato (3,94 g, 23,9 mmol) foram dissolvidos em metanol (500 mL) e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A seguir, ácido acético (1,44 mL, 23,9 mmol) e cianoborohidreto de sódio (1,51 g, 23,9 mmol) foram adicionados e agitados por 1 dia. O metanol foi parcialmente removido por secagem ao ar para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (4,2 g, 64%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((2-flúor-4-metilfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0274
[357] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((2-flúor-4- metilfenilamino)metil)benzoato; 2 g, 7,32 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (1,48 g, 7,32 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 3 dias, e depois a camada orgânica foi extraída com água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (2,5 g, 78%) na forma de um sólido amarelo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil) piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0275
[358] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,14 mmol) e piperidina (0,113 mL, 1,14 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,56 g, 127%) na forma de um óleo branco. (Composto 438: N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0276
[359] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,281 g, 0,731 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,254 g, 3,66 mmol) e hidróxido de potássio (0,41 g, 7,31 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,94 mL, 14,6 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 438 desejado (0,23 g, 82%) na forma de um sólido amarelo.
[360] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,13-7,08 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J = 11,6 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,68 (s, 2 H), 3,09-3,06 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 1,39 (m, 2 H), 1,19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 386,1 (M+ + H). Exemplo 77: Síntese do Composto 439 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0277
[361] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,14 mmol) e morfolino (0,099 mL, 1,14 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,50 g, 114%) na forma de um óleo branco. (Composto 439: N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0278
[362] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,213 g, 0,551 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,191 g, 2,76 mmol) e hidróxido de potássio (0,309 g, 5,51 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,709 mL, 11,0 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 439 desejado (0,175 g, 82%) na forma de um sólido branco.
[363] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,62 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H, J = 11,6 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,72 (s, 2 H), 3,33-3,29 (m, 4 H), 3,09-3,06 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 388,2 (M+ + H). Exemplo 78: Síntese do Composto 440 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil)2,6- dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0279
[364] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,14 mmol) e 2,6-dimetilmorfolino (0,14 mL, 1,14 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,27 g, 57%) na forma de um óleo branco. (Composto 440: N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamida)
Figure img0280
[365] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,104 g, 0,251 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,087 g, 1,26 mmol) e hidróxido de potássio (0,141 g, 2,51 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,323 mL, 5,02 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 440 desejado (0,086 g, 83%) na forma de um sólido branco.
[366] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,14-7,12 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,68 (s, 2 H), 3,49 (d, 2 H, J = 12,7 Hz), 3,19-3,17 (m, 2 H), 2,272,21 (m, 2 H), 0,90 (d, 6 H, J = 6,1 Hz); MS (ESI) m/z 416,2 (M+ + H). Exemplo 79: Síntese do Composto 441 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil)4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0281
[367] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,50 g, 1,14 mmol) e 1-metilpiperazina (0,127 mL, 1,14 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,43 g, 94%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 441: N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida)
Figure img0282
[368] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,095 g, 0,238 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,083 g, 1,19 mmol) e hidróxido de potássio (0,133 g, 2,38 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,306 mL, 4,76 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 441 desejado (0,008 g, 8%) na forma de um sólido branco.
[369] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,61 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,14-7,10 (m, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,70 (s, 2 H), 3,09-3,07 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,05-2,02 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 401,2 (M+ + H). Exemplo 80: Síntese do Composto 450 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-acetil-N-(piridin-2-il)-1,4- diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0283
[370] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,40 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e depois 1-(1,4-diazepano-1-il)etanona (0,102 mL, 1,08 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,378 g, 94%) na forma de um óleo branco. (Composto 450: 4-acetil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida)
Figure img0284
[371] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-acetil-N- (piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,20 g, 0,487 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), hidroxilamina (0,169 g, 2,44 mmol) e hidróxido de potássio (0,273 g, 4,87 mmol) foram adicionados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,626 mL, 9,75 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 450 desejado (0,07 g, 35%) na forma de um óleo amarelo.
[372] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33-8,30 (m, 1 H), 7,74-7,63 (m, 3 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,06-6,99 (m, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 3,58-3,27 (m, 8 H), 1,99-1,96 (m, 3 H), 1,76-1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 412,2 (M+ + H). Exemplo 81: Síntese do Composto 451 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-(ciclopropanocarbonil)-N- (piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0285
[373] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,40 g, 0,982 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e depois ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (0,167 mL, 1,17 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 2 dias. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,4 g, 96%) na forma de um óleo branco. (Composto 451: 4-(ciclopropanocarbonil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0286
[374] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4- (ciclopropanocarbonil)-N-(piridin-2-il)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,20 g, 0,473 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), hidroxilamina (0,164 g, 2,38 mmol) e hidróxido de potássio (0,265 g, 4,73 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,61 mL, 9,47 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 451 desejado (0,05 g, 25%) na forma de um óleo amarelo.
[375] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,33 (d, 1 H, J = 3,7 Hz), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,06-7,03 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,67 (m, 4 H), 3,31 (m, 4 H), 1,89-1,86 (m, 1 H), 0,89-0,88 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 424,2 (M+ + H). Exemplo 82: Síntese do Composto 453 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-etil-N-(2-flúor-4- metilfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0287
[376] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,456 mmol) e 1-etilpiperazina (0,116 mL, 0,912 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,14 g, 74%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 453: 4-etil-N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0288
[377] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-etil-N-(2- flúor-4-metilfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,14 g, 0,339 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,118 g, 1,69 mmol) e hidróxido de potássio (0,19 g, 3,39 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,435 mL, 6,77 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 453 desejado (0,12 g, 86%) na forma de um óleo amarelo.
[378] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,06-6,93 (m, 3 H), 4,77 (s, 2 H), 3,26-3,24 (m, 4 H), 2,34 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,26-2,23 (m, 4 H), 1,03 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 415,2 (M+ + H). Exemplo 83: Síntese do Composto 454 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil)-4-(2- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0289
[379] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,456 mmol) e 4-(2-metoxifenil)piperazina (0,175 mL, 0,912 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,15 g, 67%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 454: N-(2-flúor-4-metilfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0290
[380] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)-4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,15 g, 0,305 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,106 g, 1,53 mmol) e hidróxido de potássio (0,171 g, 3,05 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,392 mL, 6,10 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 454 desejado (0,06 g, 43%) na forma de um sólido amarelo.
[381] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,67 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,14-7,10 (m, 1 H), 7,036,84 (m, 6 H), 4,83 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,38 (m, 4 H), 2,80 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 493,2 (M+ + H). Exemplo 84: Síntese do Composto 455 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-flúor-4-metilfenil)-4-(4- fluorfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0291
[382] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-flúor-4- metilfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,456 mmol) e 1-(4-fluorfenil)piperazina (0,164 mL, 0,912 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,12 g, 55%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 455: N-(2-flúor-4-metilfenil)-4-(4- fluorfenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0292
[383] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-flúor- 4-metilfenil)-4-(4-fluorfenil)piperazina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,12 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,087 g, 1,25 mmol) e hidróxido de potássio (0,14 g, 2,50 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,322 mL, 5,01 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 455 desejado (0,051 g, 42%) na forma de um sólido amarelo.
[384] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,99-6,86 (m, 6 H), 4,80 (s, 2 H), 3,38-3,35 (m, 4 H), 2,87-2,84 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 481,2 (M+ + H). Exemplo 85: Síntese do Composto 456 (Fórmula 1-2: metil 4-((3-cloro-4-fluorfenilamino) metil)benzoato)
Figure img0293
[385] O Composto de Fórmula 1-1 (3-cloro-4- fluorbenzenamina; 2,0 g, 13,7 mmol) e metil 4- formilbenzoato (2,26 g, 13,7 mmol) foram dissolvidos em metanol (500 mL) e agitados em temperatura ambiente por 3 horas. A seguir, ácido acético (0,786 mL, 13,7 mmol) e cianoborohidreto de sódio (0,86 g, 13,7 mmol) foram adicionados e agitados por 1 dia. O metanol foi parcialmente removido por secagem ao ar para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (2,9 g, 72%) na forma de um sólido cinza. (Fórmula 1-3: metil 4-(((3-cloro-4-fluorfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0294
[386] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((3-cloro-4- fluorfenilamido)metil)benzoato; 2,5 g, 8,51 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (2,06 g, 10,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 3 dias, e depois a camada orgânica foi extraída com água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (2,5 g, 64%) na forma de um óleo roxo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil) piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0295
[387] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e piperidina (0,043 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60°C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,15 g, 85%) na forma de um sólido branco. (Composto 456: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0296
[388] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,247 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,086 g, 1,23 mmol) e hidróxido de potássio (0,139 g, 2,47 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,318 mL, 4,94 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 456 desejado (0,066 g, 66%) na forma de um sólido branco.
[389] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,35-7,29 (m, 4 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,14-3,12 (m, 4 H), 1,44- 1.43 (m, 2 H), 1,30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 406,1 (M+ + H). Exemplo 86: Síntese do Composto 457 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)4- metilpiperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0297
[390] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 4-metilpiperidina (0,051 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,17 g, 93%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 457: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperidina-1-carboxamida)
Figure img0298
[391] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)4-metilpiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,239 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,083 g, 1,19 mmol) e hidróxido de potássio (0,134 g, 2,39 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,307 mL, 4,78 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 457 desejado (0,04 g, 40%) na forma de um sólido branco.
[392] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,35-7,31 (m, 4 H), 7,06-7,04 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,69-3,66 (m, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 1,46-1,44 (m, 3 H), 0,82-0,81 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 420,2 (M+ + H). Exemplo 87: Síntese do Composto 458 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0299
[393] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e morfolino (0,038 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,022 g, 12%) na forma de um óleo incolor. (Composto 458: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0300
[394] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,050 g, 0,123 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,043 g, 0,614 mmol) e hidróxido de potássio (0,069 g, 1,23 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,158 mL, 2,46 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 458 desejado (0,017 g, 34%) na forma de um sólido branco.
[395] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,44-7,42 (m, 1 H), 7,33-7,29 (m, 3 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,41-3,40 (m, 4 H), 3,14-3,12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 408,1 (M+ + H). Exemplo 88: Síntese do Composto 459 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-metil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0301
[396] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,38 g, 0,80 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (0,33 g, 2,38 mmol) e 4-metilpiperidina (0,10 mL, 0,80 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias e depois diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano= 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,26 g, 75%). (Composto 459: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metil- N-(3-(trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0302
[397] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-metil-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,26 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,37 mL) e hidróxido de potássio (0,17 g, 2,98 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um sólido branco produto, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 459 desejado (0,07 g, 26%) na forma de um sólido branco.
[398] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,43-7,36 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 3,41-3,36 (m, 4 H), 2,36-2,26 (m, 3 H), 0,94 (s, 3 H). Exemplo 89: Síntese do Composto 460 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-(trifluormetil)fenil) piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0303
[399] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,44 g, 0,94 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (0,39 g, 2,81 mmol) e piperidina (0,09 mL, 0,94 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,16 g, 41%). (Composto 460: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0304
[400] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- (trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,27 g, 0,65 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,40 mL) e hidróxido de potássio (0,18 g, 3,27 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um produto sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 460 desejado (0,07 g, 24%) na forma de um sólido amarelo.
[401] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 5 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 1,45-1,46 (m, 2 H), 1,30 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 422,1 (M+ + H). Exemplo 90: Síntese do Composto 461 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-etil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0305
[402] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,346 g, 0,73 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (0,30 g, 2,19 mmol) e 1-etilpiperazina (0,09 mL, 0,73 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,15 g, 46%). (Composto 461: 4-etil-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0306
[403] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-etil-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,15 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,20 mL) e hidróxido de potássio (0,09 g, 1,67 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter dietílico para gerar um produto sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 461 desejado (0,09 g, 61%) na forma de um sólido amarelo.
[404] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,51 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,41-7,36 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 2,25, 2,22 (ABq, 2 H, J = 12,4, 7,2 Hz), 2,18-2,15 (m, 4 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 451,1 (M+ + H). Exemplo 91: Síntese do Composto 462 (Fórmula 5-2: metil 4-((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0307
[405] O Composto de Fórmula 5-1 (metil 4-((3- bromofenilamino)metil)benzoato; 3,00 g, 9,37 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilborônico (1,87 g, 11,2 mmol) e Pd(dbpf)Cl2 (0,305 g, 0,468 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (24 mL), e carbonato de sódio (1,99 g, 18,7 mmol) dissolvido em água (6 mL) foi adicionado à solução de reação e agitado em um reator de micro-ondas a 120 °C por 30 minutos. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-2 (1,52 g, 45%) na forma de um sólido marrom. (Fórmula 5-3: metil 4-(((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0308
[406] O Composto de Fórmula 5-2 (metil 4-((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenilamino)metil)benzoato; 1,52 g, 4,21 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (0,933 g, 4,63 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL), e depois carbonato de potássio (0,872 g, 6,31 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-3 (1,87 g, 84%) na forma de um sólido amarelo claro. (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0309
[407] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois piperidina (0,087 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,155 g, 96%) na forma de um líquido amarelo claro. (Composto 462: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1-carboxamida)
Figure img0310
[408] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)piperidina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,155 g, 0,328 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,00 mL, 16,4 mmol) e hidróxido de potássio (0,184 g, 3,28 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 462 desejado (0,153 g, 99%) na forma de um sólido branco.
[409] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,36-7,25 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,08 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 1,43 (m, 2 H), 1,28 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H). Exemplo 92: Síntese do Composto 463 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0311
[410] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois 4-hidroxipiperidina (0,104 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,128 g, 77%) na forma de um líquido amarelo claro. (Composto 463: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4- hidróxi-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)piperidina-1- carboxamida)
Figure img0312
[411] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,128 g, 0,262 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,801 mL, 13,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,147 g, 2,62 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 463 desejado (0,085 g, 66%) na forma de um sólido marrom claro.
[412] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,33-7,27 (m, 3 H), 7,20 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,08 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,02-7,00 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,65 (brs, 1 H), 3,54-3,51 (m, 3 H), 2,87-2,81 (m, 2 H), 1,56-1,53 (m, 2 H), 1,14-1,09 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 490 (M+ + H). Exemplo 93: Síntese do Composto 464 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0313
[413] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois 2,6- dimetilmorfolino(0,118 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 25%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,116 g, 68%) na forma de um líquido incolor. (Composto 464: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamida)
Figure img0314
[414] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,116 g, 0,231 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,706 mL, 11,5 mmol) e hidróxido de potássio (0,130 g, 2,31 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 464 desejado (0,085 g, 73%) na forma de um sólido branco.
[415] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,37-7,27 (m, 3 H), 7,21 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,04 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 3,29-3,27 (m, 2 H), 2,30-2,27 (m, 2 H), 0,92 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 504 (M+ + H). Exemplo 94: Síntese do Composto 465 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-hidróxi-4-fenilpiperidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0315
[416] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois 4-fenilpiperidin-4-ol (0,182 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,137 g, 71%) na forma de um líquido amarelo claro. (Composto 465: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4- hidróxi-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-fenilpiperidina-1- carboxamida)
Figure img0316
[417] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-hidróxi-4- fenilpiperidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,137 g, 0,243 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,742 mL, 12,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,136 g, 2,43 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 465 desejado (0,118 g, 86%) na forma de um sólido branco.
[418] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,38-7,33 (m, 2 H), 7,297,20 (m, 6 H), 7,17-7,06 (m, 3 H), 6,99 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,06 (s, 2 H), 4,98 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,69 (d, 2 H, J = 11,8 Hz), 3,04 (t, 2 H, J = 12,2 Hz), 1,63-1,58 (m, 2 H), 1,40-1,36 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 566 (M+ + H). Exemplo 95: Síntese do Composto 466 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0317
[419] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois 1-metilpiperazina (0,103 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,099 g, 59%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 466: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1- carboxamida)
Figure img0318
[420] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,099 g, 0,203 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,621 mL, 10,2 mmol) e hidróxido de potássio (0,114 g, 2,03 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 466 desejado (0,036 g, 36%) na forma de um sólido amarelo claro.
[421] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,32-7,26 (m, 3 H), 7,21 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,02 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 3,17 (m, 4 H), 2,10 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 489 (M+ + H). Exemplo 96: Síntese do Composto 467 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0319
[422] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois 2-(piperazin-1- il)etanol (0,134 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,101 g, 57%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 467: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0320
[423] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-(2-hidroxietil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,101 g, 0,195 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,597 mL, 9,76 mmol) e hidróxido de potássio (0,110 g, 1,95 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL e extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água e desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 467 desejado (0,054 g, 53%) na forma de um sólido amarelo claro.
[424] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,26 (m, 3 H), 7,21 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 4,36 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 3,41 (q, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,16 (m, 4 H), 2,27 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,22 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 519 (M+ + H). Exemplo 97: Síntese do Composto 468 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0321
[425] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois pirrolidina (0,073 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,148 g, 94%) na forma de um líquido incolor. (Composto 468: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)pirrolidina-1-carboxamida)
Figure img0322
[426] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,148 g, 0,323 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,987 mL, 16,1 mmol) e hidróxido de potássio (0,181 g, 3,23 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 468 desejado (0,137 g, 92%) na forma de um sólido branco.
[427] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,31-7,28 (m, 3 H), 7,18 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,05 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,00-6,95 (m, 2 H), 6,04 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,04 (m, 4 H), 1,64 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 460 (M+ + H). Exemplo 98: Síntese do Composto 469 (Fórmula 5-4: (S)-metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)fenil)-2(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxamido) metil)benzoato)
Figure img0323
[428] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois (S)-pirrolidin-2-il- metanol (0,104 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,142 g, 85%) na forma de um líquido incolor. (Composto 469: (S)-N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2-(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxamida)
Figure img0324
[429] O Composto de Fórmula 5-4 ((S)-metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-2(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,142 g, 0,291 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,889 mL, 14,5 mmol) e hidróxido de potássio (0,163 g, 2,91 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 469 desejado (0,112 g, 79%) na forma de um sólido amarelo claro.
[430] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,39-7,36 (m, 3 H), 7,31-7,25 (m, 2 H), 7,20 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 2 H), 6,95 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,04 (s, 2 H), 5,01 (d, 1 H, J = 16,1 Hz), 4,85-4,81 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,56 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 490 (M+ + H). Exemplo 99: Síntese do Composto 470 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carboxamido) metil)benzoato)
Figure img0325
[431] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois ciclopropil(piperazin- 1-il)metanona (0,158 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,096 g, 52%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 470: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4- (ciclopropanocarbonil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil) piperazina-1-carboxamida)
Figure img0326
[432] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-(ciclopropanocarbonil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,096 g, 0,177 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,542 mL, 8,86 mmol) e hidróxido de potássio (0,100 g, 1,77 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 470 desejado (0,048 g, 50%) na forma de um sólido amarelo claro.
[433] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,40-7,38 (m, 3 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 7,23 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,06 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,05 (s, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 3,21-3,17 (m, 4 H), 1,88 (m, 1 H), 0,680,63 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 543 (M+ + H). Exemplo 100: Síntese do Composto 471 (Fórmula 5-4: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)azetidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0327
[434] O Composto de Fórmula 5-3 (metil 4-(((3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,342 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e depois cloridrato de azetidina (0,096 g, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,142 g, 1,03 mmol) foram adicionados e agitados a 50 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 5-4 (0,150 g, 99%) na forma de um sólido branco. (Composto 471: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)azetidina-1-carboxamida)
Figure img0328
[435] O Composto de Fórmula 5-4 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)azetidina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,150 g, 0,337 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,03 mL, 16,9 mmol) e hidróxido de potássio (0,189 g, 3,38 mmol) foram adicionados sequencialmente e depois agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. Após término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o produto sólido foi filtrado, lavado com água, e depois seco a vácuo para gerar o Composto 471 desejado (0,150 g, 99%) na forma de um sólido branco.
[436] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40-7,37 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,08-7,05 (m, 2 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,04 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 3,52-3,48 (m, 4 H), 1,94-1,92 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
[437] Exemplo 101: Síntese do Composto 477 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)-2,6- dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0329
[438] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 2,6-dimetilmorfolino (0,053 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,048 g, 25%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 477: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-2,6-dimetilmorfolino-4- carboxamida)
Figure img0330
[439] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,048 g, 0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,038 g, 0,552 mmol) e hidróxido de potássio (0,062 g, 1,10 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,142 mL, 2,21 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 477 desejado (0,022 g, 46%) na forma de um sólido amarelo.
[440] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,67 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,31-7,30 (m, 1 H), 7,227,18 (m, 1 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 3,66-3,62 (m, 2 H), 3,43-3,39 (m, 2 H), 2,40-2,34 (m, 2 H), 1,03 (d, 6 H, J = 6,1 Hz); MS (ESI) m/z 436,1 (M+ + H). Exemplo 102: Síntese do Composto 478 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4- metilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0331
[441] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 1-metilpiperazina (0,049 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,13 g, 72%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 478: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida)
Figure img0332
[442] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-4-metilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,238 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,083 g, 1,19 mmol) e hidróxido de potássio (0,134 g, 2,38 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,307 mL, 4,76 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 478 desejado (0,077 g, 77%) na forma de um óleo amarelo.
[443] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,67 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,227,17 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,29-3,27 (m, 4 H), 2,30-2,27 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 421,1 (M+ + H). Exemplo 103: Síntese do Composto 479 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4- etilpiperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0333
[444] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 1-etilpiperazina (0,055 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,165 g, 87%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 479: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-etil-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0334
[445] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-4-etilpiperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,08 g, 1,15 mmol) e hidróxido de potássio (0,129 g, 2,31 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,297 mL, 4,61 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 479 desejado (0,092 g, 92%) na forma de um sólido amarelo.
[446] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,227,17 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,31-3,28 (m, 4 H), 2,41-2,36 (m, 2 H), 2,33-2,31 (m, 4 H), 1,06 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 435,1 (M+ + H). Exemplo 104: Síntese do Composto 480 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-benzil-N-(3-cloro-4- fluorfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0335
[447] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 1-benzilpiperazina (0,075 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,151 g, 70%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 480: 4-benzil-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0336
[448] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-benzil-N- (3-cloro-4-fluorfenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,10 g, 0,202 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,07 g, 1,01 mmol) e hidróxido de potássio (0,113 g, 2,02 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,26 mL, 4,03 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 480 desejado (0,057 g, 57%) na forma de um sólido amarelo.
[449] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,67 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,32-7,15 (m, 6 H), 7,097,05 (m, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 497,2 (M+ + H). Exemplo 105: Síntese do Composto 481 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-(2- metoxifenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0337
[450] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 4-(2-metoxifenil)piperazina (0,076 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,157 g, 70%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 481: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2-metoxifenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0338
[451] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,10 g, 0,195 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,068 g, 0,977 mmol) e hidróxido de potássio (0,109 g, 1,95 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,252 mL, 3,91 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 481 desejado (0,037 g, 37%) na forma de um sólido branco.
[452] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,75 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,39 (m, 1 H), 7,31-7,19 (m, 2 H), 7,05-6,93 (m, 4 H), 4,96 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,44 (m, 4 H), 2,92-2,91 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 513,1 (M+ + H). Exemplo 106: Síntese do Composto 482 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-(4- fluorfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0339
[453] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3-cloro-4- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,20 g, 0,436 mmol) e 1-(4-fluorfenil)piperazina (0,079 mL, 0,436 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 60 °C por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,184 g, 84%) na forma de um óleo amarelo. (Composto 482: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-(4- fluorfenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0340
[454] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-4-(4-fluorfenil)piperazina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,10 g, 0,20 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (0,069 g, 1,00 mmol) e hidróxido de potássio (0,112 g, 2,00 mmol) foram adicionados e agitados. A seguir, hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,258 mL, 4,00 mmol) foi adicionada gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, o metanol foi removido sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o Composto 482 desejado (0,029 g, 29%) na forma de um sólido branco.
[455] 1H-RNM (400 MHz, MeOD-d3) δ 7,75 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,48-7,43 (m, 3 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,08-6,99 (m, 4 H), 4,98 (s, 2 H), 3,45 (m, 4 H), 3,01 (m, 4H); MS (ESI) m/z 501,1 (M+ + H). Exemplo 107: Síntese do Composto 483 (Fórmula 2-4: metil 4-((N-(3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0341
[456] O Composto de Fórmula 2-3 (metil 4-((N-(3-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,260 g, 0,596 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) em temperatura ambiente, Pd/C (10,0%, 0,032 g, 0,030 mmol) foi lentamente adicionado, um balão de hidrogênio foi anexado, e depois a mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 2-4 (0,217 g, 83%) na forma de um sólido branco. (Composto 483: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0342
[457] O Composto de Fórmula 2-4 (metil 4-((N-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,217 g, 0,495 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,51 mL, 24,7 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,278 g, 4,95 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1-2 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 483 desejado (0,120 g, 55%) na forma de um sólido branco.
[458] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 8,97 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,23 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,98-6,94 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 3,93-3,90 (m, 2 H), 3,42-3,37 (m, 6 H), 3,12-3,10 (m, 4 H), 2,69 (m, 1 H), 1,62-1,54 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 440 (M+ + H). Exemplo 108: Síntese do Composto 484 (Fórmula 1-2: metil 4-(((3-metoxifenil)amino)metil) benzoato)
Figure img0343
[459] O Composto de Fórmula 1-1 (m-anisidina; 3,23 g, 26,2 mmol) e metil 4-(bromometil)benzoato (5,00 g, 21,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (50 mL) e N,N- diisopropiletilamina (5,80 mL, 32,7 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 5%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (5,14 g, 87%) na forma de um líquido amarelo claro. (Fórmula 1-3: metil 4-(((3-metoxifenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0344
[460] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((3- metoxifenil)amino)metil)benzoato; 5,14 g, 18,9 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (4,20 g, 20,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL), e carbonato de potássio (3,93 g, 28,4 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (5,88 g, 71%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-metoxifenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0345
[461] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3- metoxifenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 5,88 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL), e morfolino (2,35 g, 27,0 mmol) e carbonato de potássio (5,60 g, 40,5 mmol) foram adicionados e agitados a 60 °C por 16 horas. Após término da reação, a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de amônio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (3,69 g, 71%) na forma de um sólido amarelo. (Composto 484: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- metoxifenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0346
[462] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- metoxifenil)morfolino-4-carboxamino)metil)benzoato; 0,180 g, 0,468 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,43 mL, 23,4 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,263 g, 4,68 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com diclorometano (2 mL) e hexano (10 mL) para gerar o Composto 484 desejado (0,140 g, 78%) na forma de um sólido branco.
[463] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,32 (m, 2 H), 7,19 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,69-6,67 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,39-3,36 (m, 4 H), 3,15-3,12 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H). Exemplo 109: Síntese do Composto 485 (Fórmula 1-4: metil 4-((3,3-diflúor-N-(4- (trifluormetil)fenil)azetidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0347
[464] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,22 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,19 g, 1,37 mmol) e 3,3-difluorazetidina (0,19 g, 0,92 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias, diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de amônio cloreto de sódio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,20 g, 101%). (Composto 485, 3,3-diflúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)azetidina-1-carboxamida)
Figure img0348
[465] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((3,3-diflúor- N-(4-(trifluormetil)fenil)azetidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,20 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,29 mL) e hidróxido de potássio (0,13 g, 2,33 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 485 desejado (0,07 g, 36%) na forma de um sólido branco.
[466] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,84-7,81 (m, 2 H), 7,43-7,34 (m, 6 H), 4,42 (s, 2 H), 4,18-4,14 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H). Exemplo 110: Síntese do Composto 486 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-hidróxi-4-fenil-N-(4- (trifluormetil)fenil)piperidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0349
[467] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,25 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,22 g, 1,61 mmol) e 4-fenilpiperidin-4-ol (0,19 g, 1,07 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 2 dias, diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de amônio cloreto de sódio. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,17 g, 60%). (Composto 486, 4-hidróxi-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-4-fenil-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperidina-1- carboxamida)
Figure img0350
[468] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-hidróxi-4- fenil-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperidina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,17 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,20 mL) e hidróxido de potássio (0,09 g, 1,61 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 486 desejado (0,09 g, 55%) na forma de um sólido branco.
[469] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,84-7,82 (m, 2 H), 7,55-7,53 (m, 2 H), 7,437,30 (m, 9 H), 4,42 (s, 2 H), 3,39-3,29 (m, 4 H), 2,10-2,05 (m, 2 H), 1,84-1,81 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 496 (M+ + H). Exemplo 111: Síntese do Composto 487 (Fórmula 6-2: 4-((3-bromofenilamino)metil)-3- fluorbenzonitrila)
Figure img0351
[470] O Composto de Fórmula 6-1 (4-(bromometil)-3- fluorbenzonitrila; 1,93 g, 9,02 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL), e depois 3-bromoanilina (1,18 mL, 10,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,40 mL, 13,5 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-2 (2,57 g, 93%) na forma de um líquido amarelo claro. (Fórmula 6-3: ácido 4-((3-bromofenilamino)metil)-3- fluorbenzóico)
Figure img0352
[471] O Composto de Fórmula 6-2 (4-((3- bromofenilamino)metil)-3- fluorbenzonitrila; 2,57 g, 8,42 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (3,53 g, 84,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL)/água (10 mL) e agitados sob refluxo por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa de ácido clorídrico 1 N foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 6-3 (2,57 g, 94%) na forma de um sólido amarelo claro. (Fórmula 6-4; metil 4-((3-bromofenilamino)metil)-3- fluorbenzoato)
Figure img0353
[472] O Composto de Fórmula 6-3 (ácido 4-((3- bromofenilamino)metil)-3-fluorbenzóico; 2,57 g, 7,93 mmol), metanol (6,43 mL, 159 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (4,21 mL, 23,8 mmol) foram dissolvidos em THF (50 mL), e depois cloridrato de 1-etil-3-[3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC, 3,04 g, 15,9 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 2,14 g, 15,9 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-4 (2,48 g, 93%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 6-5: metil 4-(((3-bromofenil)((4-nitrofenoxi) carbonil)amino)metil)-3-fluorbenzoato)
Figure img0354
[473] O Composto de Fórmula 6-4 (metil 4-((3- bromofenilamino)metil)-3-fluorbenzoato; 2,48 g, 7,33 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (1,63 g, 8,07 mmol) e carbonato de potássio (1,52 g, 11,0 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (30 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 6-5 (3,40 g, 92%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 6-6: metil 4-((N-(3-bromofenil)morfolino-4- carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato)
Figure img0355
[474] O Composto de Fórmula 6-5 (metil 4-(((3- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorbenzoato; 1,80 g, 3,58 mmol), morfolino (0,944 mL, 10,7 mmol) e carbonato de potássio (2,47 g, 17,9 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (15 mL) a 50 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-6 (1,58 g, 98%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 487: N-(3-bromofenil)-N-(2-flúor-4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0356
[475] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato; 0,200 g, 0,443 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,90 mL, 31,0 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,249 g, 4,43 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e éter dietílico (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 487 desejado (0,162 g, 81%) na forma de um sólido marrom claro.
[476] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (brs, 1 H), 9,14 (brs, 1 H), 7,54-7,45 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,41-3,38 (m, 4 H), 3,14-3,12 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 452, 454 (M+ + H). Exemplo 112: Síntese do Composto 488 (Fórmula 6-6: metil 4-((N-(3-bromofenil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato)
Figure img0357
[477] O Composto de Fórmula 6-5 (metil 4-(((3- bromofenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)-3- fluorbenzoato; 1,60 g, 3,18 mmol), 4-hidroxipiperidina (0,965 g, 9,54 mmol), e carbonato de potássio (2,20 g, 15,9 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (15 mL) a 50 °C e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-6 (1,16 g, 78%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 488: N-(3-bromofenil)-N-(2-flúor-4- (hidroxicarbamoil)benzil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamida)
Figure img0358
[478] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorbenzoato; 0,200 g, 0,430 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,84 mL, 30,1 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,241 g, 4,30 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e éter dietílico (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 488 desejado (0,101 g, 50%) na forma de um sólido amarelo claro.
[479] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (brs, 1 H), 9,14 (brs, 1 H), 7,63-7,46 (m, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,27-7,24 (m, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,68 (s, 1 H), 3,55-3,45 (m, 3 H), 2,87-2,82 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 2 H), 1,15-1,12 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 466, 468 (M+ + H). Exemplo 113: Síntese do Composto 489 (Composto 489: terc-butil 4-(3-(N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil) piperidina-1-carboxilato)
Figure img0359
[480] O Composto de Fórmula 4-4 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil) piperidina-1-carboxilato; 0,100 g, 0,186 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,14 mL, 18,6 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,104 g, 1,86 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até que seu volume se tornasse cerca de 1 mL, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 mL) foi adicionada e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 489 desejado (0,086 g, 86%) na forma de um sólido branco.
[481] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,22 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,99-6,93 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 4,06-4,02 (m, 2 H), 3,40-3,37 (m, 4 H), 3,12-3,10 (m, 4 H), 2,66-2,63 (m, 2 H), 1,71-1,68 (m, 2 H), 1,44 (m, 3 H), 1,40 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 539 (M+ + H). Exemplo 114: Síntese do Composto 490 (Fórmula 4-4: terc-butil 4-(3-(N-(4-(metoxicarbonil) benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)piperidina-1- carboxilato)
Figure img0360
[482] O Composto de Fórmula 4-1 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil)-5,6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato; 3,28 g, 6,12 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL) em temperatura ambiente, Pd/C (130 mg) foi lentamente adicionado, um balão de hidrogênio foi anexado, e depois a mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 4-4 (3,28 g, 99%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 4-5: metil 4-((N-(3-(piperidina-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato cloridrato)
Figure img0361
[483] O Composto de Fórmula 4-4 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (metoxicarbonil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil) piperidin-1-carboxilato; 3,10 g, 5,77 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL), e depois cloreto de hidrogênio (solução de 4,0 M de 1,4-dioxano; 14,4 mL, 57,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 4-5 (2,65 g, 99%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 4-6: metil 4-((N-(3-(1-acetilpiperidin-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0362
[484] O Composto de Fórmula 4-5 (metil 4-((N-(3- (piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato cloridrato; 0,150 g, 0,316 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,168 mL, 0,949 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e depois ácido acético anidrido (0,065 g, 0,633 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 1 hora. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 80-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-6 (0,148 g, 98%) na forma de um líquido incolor. (Composto 490: N-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-N- (4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0363
[485] O Composto de Fórmula 4-6 (metil 4-((N-(3-(1- acetilpiperidin-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,148 g, 0,309 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,32 mL, 21,6 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,173 g, 3,09 mmol) foi adicionado e agitado ao mesmo tempo por 30 minutos. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (5 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 490 desejado (0,036 g, 24%) na forma de um sólido branco.
[486] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 9,03 (brs, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,22 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,99-6,93 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 4,50 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,39-3,36 (m, 4 H), 3,12-3,10 (m, 4 H), 2,68 (m, 1 H), 2,57-2,53 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,74-1,70 (m, 2 H), 1,54 (m, 1 H), 1,38 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H). Exemplo 115: Síntese do Composto 491 (Fórmula 4-6: metil 4-((N-(3-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0364
[487] O Composto de Fórmula 4-5 (metil 4-((N-(3- (piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato cloridrato; 0,150 g, 0,316 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,168 mL, 0,949 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e depois cloreto de metanossulfonila (0,049 mL, 0,633 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 1 hora. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-6 (0,119 g, 73%) na forma de um líquido incolor. (Composto 491: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0365
[488] O Composto de Fórmula 4-6 (metil 4-((N-(3-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,119 g, 0,231 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,988 mL, 16,2 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,129 g, 2,31 mmol) foi adicionado e agitado ao mesmo tempo por 30 minutos. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (5 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 491 desejado (0,043 g, 36%) na forma de um sólido branco.
[489] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,23 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,02 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 4,85 (s, 2 H), 3,66-3,63 (m, 2 H), 3,383,36 (m, 4 H), 3,28-3,26 (m, 2 H), 3,12-3,10 (m, 4 H), 2,79-2,76 (m, 2 H), 2,66-2,61 (m, 2 H), 1,82-1,79 (m, 2 H), 1,64-1,60 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 517 (M+ + H). Exemplo 116: Síntese do Composto 492 (Fórmula 4-6: metil 4-((N-(3-(1-(isopropilcarbamoil) piperidin-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0366
[490] O Composto de Fórmula 4-5 (metil 4-((N-(3- (piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato cloridrato; 0,150 g, 0,316 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,168 mL, 0,949 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e depois isocianato de isopropila (0,054 mL, 0,633 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 1 hora. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-6 (0,101 g, 61%) na forma de um sólido branco. (Composto 492: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(1- (isopropilcarbamoil)piperidin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0367
[491] O Composto de Fórmula 4-6 (metil 4-((N-(3-(1- (isopropilcarbamoil)piperidin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,101 g, 0,193 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,827 mL, 13,5 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,108 g, 1,93 mmol) foi adicionado e agitado ao mesmo tempo por 30 minutos. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (5 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 492 desejado (0,047 g, 46%) na forma de um sólido marrom claro.
[492] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,22 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,97-6,92 (m, 3 H), 6,13 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,84 (s, 2 H), 4,08-4,05 (m, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 3,34 (m, 4 H), 3,11 (m, 4 H), 2,69-2,63 (m, 3 H), 1,67-1,64 (m, 2 H), 1,47-1,42 (m, 2 H), 1,04 (d, 6 H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 524 (M+ + H). Exemplo 117: Síntese do Composto 493 (Composto 493: cloridrato de N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(piperidin-4-il)fenil) morfolino-4-carboxamida)
Figure img0368
[493] O Composto 489 (terc-butil 4-(3-(N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamido)fenil) piperidina-1-carboxilato; 0,050 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL), cloreto de hidrogênio (solução de 4,0 M de 1,4-dioxano; 0,696 mL, 2,79 mmol) foi então adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico (10 mL) foi adicionado ao concentrado e agitado. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 493 desejado (0,027 g, 61%) na forma de um sólido marrom.
[494] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (brs, 1 H), 9,04 (brs, 1 H), 8,88 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,24 (m, 3 H), 7,12-6,98 (m, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 3,26 (m, 3 H), 3,11 (m, 4 H), 2,94 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 1,83-1,78 (m, 3 H), 1,39 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 439 (M+ + H). Exemplo 118: Síntese do Composto 494 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-acetil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0369
[495] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,21 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL), e carbonato de potássio (0,19 g, 1,34 mmol) e 1-(piperazin-1-il)etanona (0,06 g, 0,45 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,16 g, 75%). (Composto 494: 4-acetil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0370
[496] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-acetil-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,16 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,21 mL) e hidróxido de potássio (0,09 g, 1,67 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e água, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 494 desejado (0,02 g, 10%) na forma de um sólido amarelo.
[497] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (brs, 1 H), 9,17 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,53-7,36 (m, 6 H), 4,95 (s, 2 H), 3,29 (m, 4 H), 3,15 (m, 4 H), 1,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H). Exemplo 119: Síntese do Composto 495 (Fórmula 1-4: (R)-metil 4-((3-flúor-N-(3- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0371
[498] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,23 g, 0,49 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,20 g, 1,48 mmol) e cloridrato de (R)-3-fluorpirrolidina (0,12 g, 0,99 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60°C por 1 dia, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,18 g, 87%). (Composto 495: (R)-3-flúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil) pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0372
[499] O Composto de Fórmula 1-4 ((R)-metil 4-((3-flúor- N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,18 g, 0,43 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,26 mL) e hidróxido de potássio (0,12 g, 2,16 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de carbonato de potássio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 495 desejado (0,10 g, 54%) na forma de um sólido branco.
[500] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (brs, 1 H), 9,00 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,52 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,45-7,35 (m, 5 H), 5,19 (d, 1 H, J = 53,1 Hz), 4,99-4,89 (m, 2 H), 3,32-3,18 (m, 3 H), 3,09-3,02 (m, 1 H), 1,99-1,83 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 426 (M+ + H). Exemplo 120: Síntese do Composto 496 (Fórmula 1-4: (S)-metil 4-((3-flúor-N-(3- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0373
[501] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,29 g, 0,62 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,26 g, 1,86 mmol) e cloridrato de (S)-3-fluorpirrolidina (0,16 g, 1,24 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,20 g, 75%). (Composto 496: (S)-3-flúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0374
[502] O Composto de Fórmula 1-4 ((S)-metil 4-((3-flúor- N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,20 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,29 mL) e hidróxido de potássio (0,13 g, 2,33 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de carbonato de potássio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 496 desejado (0,14 g, 72%) na forma de um sólido branco.
[503] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (brs, 1 H), 10.18 (brs, 1 H), 9,00 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,45-7,33 (m, 5 H), 5,19 (d, 1 H, J = 53,2 Hz), 4,99-4,89 (m, 2 H), 3,36-3,19 (m, 3 H), 3,09-3,02 (m, 1 H), 1,99-1,83 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 426 (M+ + H). Exemplo 121: Síntese do Composto 497 (Fórmula 1-4: (R)-metil 4-((2-(hydorxymetil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0375
[504] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,23 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,20 g, 1,44 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,10 g, 0,96 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,15 g, 73%). (Composto 497: (R)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2- (hidroximetil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0376
[505] O Composto de Fórmula 1-4 ((R)-metil 4-((2- (hydorxymetil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,39 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,21 mL) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,74 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de carbonato de potássio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 497 desejado (0,04 g, 28%) na forma de um sólido branco.
[506] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,84-7,82 (m, 3 H), 7,65-7,63 (m, 1 H), 7,417,17 (m, 4 H), 4,42 (s, 2 H), 3,88-3,63 (m, 2 H), 3,43-3,30 (m, 3 H), 1,67-1,42 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H). Exemplo 122: Síntese do Composto 498 (Fórmula 1-4: (S)-metil 4-((2-(trifluormetil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0377
[507] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,22 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,20 g, 1,42 mmol) e (S)-2-(trifluormetil)pirrolidina (0,13 g, 0,95 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,17 g, 74%). (Composto 498: (S)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2- (trifluormetil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0378
[508] O Composto de Fórmula 1-4 ((S)-metil 4-((2- (trifluormetil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,17 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,21 mL) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,74 mmol) foram então adicionados e agitados de um dia para o outro. Após término da reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e solução aquosa saturada de carbonato de potássio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 498 desejado (0,07 g, 44%) na forma de um sólido branco.
[509] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,84-7,82 (m, 3 H), 7,65-7,63 (m, 1 H), 7,417,17 (m, 4 H), 4,42 (s, 2 H), 4,17-4,15 (m, 1 H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 1,67-1,42 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H). Exemplo 123: Síntese do Composto 499 (Fórmula 10-2: metil 4-((3-(hidroximetil)fenilamino) metil)benzoato)
Figure img0379
[510] O Composto de Fórmula 10-1 (3- hidroximetilanilina; 5,00 g, 40,6 mmol), metil 4- formilbenzoato (8,00 g, 48,7 mmol) e ácido acético (4,64 mL, 81,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (100 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois cianoborohidreto de sódio (3,83 g, 60,9 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-2 (10,9 g, 99%) na forma de um sólido amarelo claro. (Fórmula 10-3: metil 4-(((3-(hidroximetil)fenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0380
[511] O Composto de Fórmula 10-2 (metil 4-((3- (hidroximetil)fenilamino)metil)benzoato; 1,60 g, 5,90 mmol) e carbonato de potássio (1,63 g, 11,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL), e depois cloroformato de 4-nitrofenila (1,31 g, 6,49 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 10-3 (2,43 g, 94%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 10-4: metil 4-((N-(3-(hidroximetil)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0381
[512] O Composto de Fórmula 10-3 (metil 4-(((3- (hidroximetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 2,43 g, 5,57 mmol), morfolino (2,45 mL, 27,8 mmol) e carbonato de potássio (3,85 g, 27,8 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (20 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 60 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-4 (1,96 g, 92%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 10-5: ácido 4-((N-(3-(hidroximetil)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzóico)
Figure img0382
[513] O Composto de Fórmula 10-4 (metil 4-((N-(3- (hidroximetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 1,96 g, 5,10 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (2,14 g, 51,0 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL)/água (5 mL) e agitados a 50 °C por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto desejado de Fórmula 10-5 (1,82 g, 96%) na forma de um sólido amarelo claro. (Fórmula 10-6: N-(3-(hidroximetil)fenil)-N-(4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxicarbamoil)benzil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0383
[514] O Composto de Fórmula 10-5 (ácido 4-((N-(3- (hidroximetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzóico; 1,82 g, 4,91 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,61 mL, 14,7 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL), e depois O-(tetrahidropirano-2-il)hidroxilamina (0,748 g, 6,39 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. A seguir, cloridrato de 1-etil-3-[3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC, 1,88 g, 9,83 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,34 g, 9,83 mmol) foram adicionados e depois agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 70-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-6 (1,35 g, 58%) na forma de um sólido branco. (Composto 499: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (hidroximetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0384
[515] O Composto de Fórmula 10-6 (N-(3- (hidroximetil)fenil)-N-(4-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxicarbamoil)benzil) morfolino-4-carboxamida; 0,050 g, 0,106 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e depois cloreto de hidrogênio (solução de 4,0 M de 1,4-dioxano; 0,799 mL, 3,20 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 499 desejado (0,016 g, 39%) na forma de um sólido amarelo claro.
[516] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 8,97 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,35 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,27 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,99-6,97 (m, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,38 (m, 4 H), 3,16 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H). Exemplo 124: Síntese do Composto 500 (Fórmula 10-7: metil 4-((N-(3-(fluormetil)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0385
[517] O Composto de Fórmula 10-5 (ácido 4-((N-(3- (hidroximetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzóico; 1,25 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e depois trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST, 0,424 mL, 3,58 mmol) foi adicionado 0 °C e agitado na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-7 (0,617 g, 49%) na forma de um líquido incolor. (Composto 500: N-(3-(fluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0386
[518] O Composto de Fórmula 10-7 (metil 4-((N-(3- (fluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,100 g, 0,259 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,11 mL, 18,1 mmol) foi adicionada temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,145 g, 2,59 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (5 mL) e hexano (30 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 500 desejado (0,089 g, 89%) na forma de um sólido branco.
[519] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,36-7,32 (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 5,36 (d, 2 H, J = 47,5 Hz), 4,87 (s, 2 H), 3,39 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 3,13 (t, 4 H, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z 388 (M+ + H). Exemplo 125: Síntese do Composto 511 (Fórmula 6-7: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato)
Figure img0387
[520] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato; 0,200 g, 0,443 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-5- ilborônico (0,096 g, 0,576 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,018 g, 0,022 mmol) e carbonato de sódio (2,0 M solução aquosa; 0,665 mL, 1,33 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL) e agitados a 110 °C por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-7 (0,077 g, 35%) na forma de um sólido branco. (Composto 511: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N- (2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0388
[521] O Composto de Fórmula 6-7 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)morfolino-4-carboxamido) metil)-3-fluorbenzoato; 0,077 g, 0,156 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,956 mL, 15,6 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,088 g, 1,56 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 511 desejado (0,056 g, 73%) na forma de um sólido branco.
[522] MS (ESI) m/z 494 (M+ + H). Exemplo 126: Síntese do Composto 512 (Fórmula 6-7: metil 4-((N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato)
Figure img0389
[523] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)morfolino-4-carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato; 0,300 g, 0,665 mmol), éster pinacólico de ácido 3,6- dihidro-2H-piran-4-borônico (0,182 g, 0,864 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,027 g, 0,033 mmol) e carbonato de sódio (2,0 M solução aquosa; 0,997 mL, 1,99 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL) e agitados a 110 °C por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-7 (0,068 g, 23%) na forma de um sólido marrom claro. (Composto 512: N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)- N-(2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4- carboxamida)
Figure img0390
[524] O Composto de Fórmula 6-7 (metil 4-((N-(3-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)- 3-fluorbenzoato; 0,068 g, 0,150 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,915 mL, 15,0 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,084 g, 1,50 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (3 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 512 desejado (0,028 g, 41%) na forma de um sólido branco.
[525] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (brs, 1 H), 9,11 (brs, 1 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,29 (m, 1 H), 7,21-7,17 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,36 (m, 4 H), 3,12 (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H). Exemplo 127: Síntese do Composto 513 (Fórmula 6-7: metil 4-((N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorbenzoato)
Figure img0391
[526] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorbenzoato; 0,200 g, 0,430 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilborônico (0,093 g, 0,559 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,018 g, 0,021 mmol) e carbonato de sódio (2,0 M solução aquosa; 0,645 mL, 1,29 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL) e agitados a 110 °C por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 40-70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-7 (0,037 g, 17%) na forma de um sólido amarelo claro. (Composto 513: N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-N-
Figure img0392
(2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamida)
[527] O Composto de Fórmula 6-7 (metil 4-((N-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamido)metil)-3-fluorbenzoato; 0,037 g, 0,073 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,447 mL, 7,31 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,041 g, 0,730 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 513 desejado (0,032 g, 86%) na forma de um sólido marrom claro.
[528] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63-7,59 (m, 2 H), 7,54 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 3 H), 7,21 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,63 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 3,52-3,49 (m, 3 H), 2,852,82 (m, 2 H), 1,53-1,50 (m, 2 H), 1,13-1,09 (m, 2 H).MS (ESI) m/z 508 (M+ + H). Exemplo 128: Síntese do Composto 514 (Fórmula 6-7: metil 4-((N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorbenzoato)
Figure img0393
[529] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((N-(3- bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamido)metil)-3- fluorbenzoato; 0,300 g, 0,645 mmol), ácido 3,6-dihidro-2H- piran-4-borônico éster pinacólico (0,176 g, 0,838 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,026 g, 0,032 mmol) e carbonato de sódio (2,0 M solução aquosa; 0,967 mL, 1,93 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 mL) e agitados a 110 °C por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-7 (0,078 g, 26%) na forma de um sólido amarelo claro. (Composto 514: N-(3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)- N-(2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxamida)
Figure img0394
[530] O Composto de Fórmula 6-7 (metil 4-((N-(3-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)fenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamido) metil)-3-fluorbenzoato; 0,078 g, 0,166 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,02 mL, 16,6 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,093 g, 1,67 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (3 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 514 desejado (0,036 g, 46%) na forma de um sólido verde claro.
[531] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (brs, 1 H), 9,11 (brs, 1 H), 7,54-7,44 (m, 3 H), 7,28 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,18-7,15 (m, 2 H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,23 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,63 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 4,19 (m, 2 H), 3,79 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,52-3,46 (m, 3 H), 2,83-2,76 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 1,52-1,49 (m, 2 H), 1,16-1,13 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H). Exemplo 129: Síntese do Composto 517 (Fórmula 4-7: etil 4-((N-(3-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)piperidina-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido) metil)benzoato)
Figure img0395
[532] O Composto de Fórmula 4-5 (metil 4-((N-(3- (piperidin-4-il)fenil)morfolino-4- carboxiamido)metil)benzoato cloridrato; 0,540 g, 1,139 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,411 g, 5,696 mmol) e carbonato de potássio (0,472 g, 3,42 mmol) foram misturados com água (1 mL)/etanol (3 mL). A seguir, a mistura foi aquecida a 120 °C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Água foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 2-10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-7 (0,325 g, 55%) na forma de um líquido incolor. (Composto 517: N-(3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil) piperidina-4-il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil) morfolino-4-carboxamida)
Figure img0396
[533] O Composto de Fórmula 4-7 (etil 4-((N-(3-(1-(2- hidróxi-2-metilpropil)piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,050 g, 0,095 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,584 mL, 9,55 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,054 g, 0,955 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 517 desejado (0,032 g, 66%) na forma de um sólido branco.
[534] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 8,98 (brs, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,21 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 3 H), 4,83 (s, 2 H), 3,37-3,34 (m, 6 H), 3,12-3,10 (m, 4 H), 3,00 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,19-2,14 (m, 3 H), 1,68-1,62 (m, 4 H), 1,22 (s, 3 H), 1,10 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 511 (M+ + H). Exemplo 130: Síntese do Composto 518 (Fórmula 4-8: etil 4-((N-(3-(1-(2-flúor-2-metilpropil) piperidina-4-il)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0397
[535] O Composto de Fórmula 4-7 (etil 4-((N-(3-(1-(2- hidróxi-2-metilpropil)piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,275 g, 0,525 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e depois trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST, 0,068 mL, 0,578 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 2-10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 4-8 (0,146 g, 53%) na forma de um líquido incolor. (Composto 518: N-(3-(1-(2-flúor-2-metilpropil) piperidina-4-il)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil) morfolino-4-carboxamida)
Figure img0398
[536] O Composto de Fórmula 4-8 (etil 4-((N-(3-(1-(2- flúor-2-metilpropil)piperidina-4-il)fenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato; 0,146 g, 0,278 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,19 mL, 19,4 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,156 g, 2,78 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano (2 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 518 desejado (0,092 g, 65%) na forma de um sólido branco.
[537] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,21 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,98-6,94 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 3,37-3,35 (m, 4 H), 3,14-3,10 (m, 4 H), 2,97-2,95 (m, 2 H), 2,46-2,38 (m, 3 H), 2,17-2,14 (m, 2 H), 1,67-1,60 (m, 4 H), 1,33 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 513 (M+ + H). Exemplo 131: Síntese do Composto 520 (Fórmula 1-4: (R)-metil 4-((3-flúor-N-(4- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0399
[538] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,239 g, 0,504 mmol), cloridrato de (R)-3- fluorpirrolidina (0,127 g, 1,008 mmol) e carbonato de potássio (0,209 g, 1,513 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60 °C por 24 horas, e depois a reação foi completada com redução da temperatura até a temperatura ambiente. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,081 g, 37,8%) na forma de um sólido branco. (Composto 520, (R)-3-flúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0400
[539] O Composto de Fórmula 1-4 ((R)-metil 4-((3-flúor- N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,081 g, 0,191 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,063 g, 1,909 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e agitados em temperatura ambiente por 24 horas. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 520 desejado (0,067 g, 83,0%) na forma de um sólido branco.
[540] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,66-7,63 (m, 4 H), 7,37 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,27 (s, 0,5 H), 5,14 (s, 0,5 H), 4,98-4,88 (m, 2 H), 3,34-3,30 (m, 2 H), 3,18-3,11 (m, 2 H), 2,02-1,92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 426,1 (M+ + H). Exemplo 132: Síntese do Composto 521 (Fórmula 1-4: (S)-metil 4-((3-flúor-N-(4- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0401
[541] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,312 g, 0,659 mmol), cloridrato de (S)-3- fluorpirrolidina (0,165 g, 1,317 mmol) e carbonato de potássio (0,273 g, 1,976 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60 °C por 24 horas, e depois a reação foi completada com redução da temperatura até a temperatura ambiente. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,115 g, 41,0%) na forma de um sólido branco. (Composto 521, (S)-3-flúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0402
[542] O Composto de Fórmula 1-4 ((S)-metil 4-((3-flúor- N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,115 g, 0,271 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,090 g, 2,710 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e agitados em temperatura ambiente por 24 horas. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 521 desejado (0,075 g, 65,2%) na forma de um sólido branco.
[543] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 7,66-7,63 (m, 4 H), 7,37 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,27 (s, 0,5 H), 5,14 (s, 0,5 H), 5,02-4,88 (m, 2 H), 3,34-3,30 (m, 2 H), 3,24-3,11 (m, 2 H), 2,07-1,86 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 426,1 (M+ + H). Exemplo 133: Síntese do Composto 522 (Fórmula 1-4: (R)-metil 4-((2-(hidroximetil)-N-(4- (trifluormetil)fenil)pirrolidina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0403
[544] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,312 g, 0,659 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,133 g, 1,317 mmol) e carbonato de potássio (0,273 g, 1,976 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60 °C por 24 horas, e depois a reação foi completada com redução da temperatura até a temperatura ambiente. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,116 g, 40,4%) na forma de líquido amarelo. (Composto 522, (R)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2- (hidroximetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamida)
Figure img0404
[545] O Composto de Fórmula 1-4 (((R)-metil 4-((2- (hidroximetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)pirrolidina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,116 g, 0,273 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,088 g, 2,658 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e agitados em temperatura ambiente por 24 horas. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 522 desejado (0,025 g, 20,7%) na forma de um sólido branco.
[546] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 5,07 (s, 0,5 H), 5,03 (s, 0,5 H), 4,85-4,79 (m, 2 H), 3,993,94 (m, 1 H), 3,60-3,50 (m, 2 H), 3,12-3,07 (m, 1 H), 2,67-2,59 (m, 1 H), 1,89-1,83 (m, 1 H), 1,75-1,66 (m, 2 H), 1,62-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 438,2 (M+ + H). Exemplo 134: Síntese do Composto 529 (Fórmula 1-2: metil 4-(((3-fluorfenil)amino)metil) benzoato)
Figure img0405
[547] O Composto de Fórmula 1-1 (3-fluoranilina; 0,865 mL, 8,999 mmol) e metil 4-formilbenzoato (1,477 g, 8,999 mmol) foram dissolvidos em metanol (50 mL) e agitados em temperatura ambiente por 3 horas. A seguir, ácido acético (1,029 mL, 17,999 mmol) e cianoborohidreto de sódio (95,0%, 0,595 g, 8,999 mmol) foram adicionados e adicionalmente agitados na mesma temperatura por 24 horas. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (1,840 g, 78,9%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 1-3: metil 4-(((3-fluorfenil)((4-nitrofenoxi) carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0406
[548] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((3- fluorfenil)amino)metil)benzoato; 2,700 g, 10,413 mmol), 4- nitrofenil carbono-cloridrato (4,198 g, 20,827 mmol), e depois carbonato de potássio (4,318 g, 31,240 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 24 horas. Solução saturada aquosa de cloreto de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 0-20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (2,650 g, 60,0%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 1-4: metil 4-((4-acetil-N-(3-fluorfenil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0407
[549] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3- fluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,247 g, 0,582 mmol), 1-(piperazina-1-il)etanona (0,145 mL, 1,164 mmol) e carbonato de potássio (0,241 g, 1,746 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 40-100%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,112 g, 46,7%) na forma de um líquido amarelo claro. (Composto 529: 4-acetil-N-(3-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0408
[550] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-acetil-N- (3-fluorfenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,112 g, 0,271 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso, 0,166 mL, 2,709 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL), e depois hidróxido de potássio (0,076 g, 1,354 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 529 desejado (0,048 g, 42,8%) na forma de um sólido amarelo.
[551] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,37 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,33-7,28 (m, 1 H), 7,07-7,02 (m, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1 H), 6,89-6,84 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,30-3,29 (m, 2 H), 3,20-3,15 (m, 4 H), 2,55-2,54 (m, 1 H), 2,45-2,44 (m, 1 H), 1,94 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 415,1 (M+ + H). Exemplo 135: Síntese do Composto 530 (Fórmula 1-2: metil 4-((3-fluorfenilamino) metil)benzoato)
Figure img0409
[552] O Composto de Fórmula 1-1 (metil 4- formilbenzoato; 1,47 g, 8,99 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL), e 3-fluorbenzenamina (1,0 g, 8,99 mmol) foi então adicionada. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 3 horas, e cianoborohidreto de sódio (NaCNBH3; 0,56 g, 8,99 mmol) e ácido acético (1,03 mL, 17,99 mmol) foram então adicionados. Após a mistura ter sido em temperatura ambiente por 1 dia, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/ hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (1,84 g, 79%). (Fórmula 1-3: metil 4-(((3-fluorfenil)((4-nitrofenoxi) carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0410
[553] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-((3- fluorfenilamino)metil)benzoato; 2,7 g, 10,4 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (4,20 g, 20,8 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL), e carbonato de potássio (4,32 g, 31,2 mmol) foi então adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente por 1 dia e depois diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (2,65 g, 60%) na forma de um óleo incolor. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-fluorfenil)morfolino-4- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0411
[554] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((3- fluorfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,32 g, 0,75 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,31 g, 2,24 mmol) e morfolino (0,13 mL, 1,49 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 60 °C por 1 dia e diluída com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano =30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,13 g, 45%). (Composto 530: N-(3-fluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0412
[555] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- fluorfenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,108 g, 0,290 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,19 mL, 19,4 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,156 g, 2,78 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 530 desejado (0,062 g, 57%) na forma de um sólido branco.
[556] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,05-6,85 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,183,15 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H). Exemplo 136: Síntese do Composto 531 (Fórmula 12-1: terc-butil 4-((4-(metoxicarbonil) benzil)(3-(trifluormetil)fenil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato)
Figure img0413
[557] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 1,040 g, 2,192 mmol), terc-butil piperazina-1- carboxilato (0,817 g, 4,385 mmol) e carbonato de potássio (0,909 g, 6,577 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (10 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 1 dia. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-1 (0,679 g, 59,4%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 12-2; metil 4-((N-(3-(trifluormetil)fenil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato)
Figure img0414
[558] O Composto de Fórmula 12-1 (terc-butil 4-((4- (metoxicarbonil)benzil)(3-(trifluormetil)fenil)carbamoil) piperazina-1-carboxilato; 0,360 g, 0,690 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) em temperatura ambiente, e depois ácido clorídrico (solução de 4,0 M de 1,4-dioxano; 0,863 mL, 3,451 mmol) foi adicionado à solução e agitado na mesma temperatura por 2 horas. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi usado sem nenhum processo de purificação, e o composto de Fórmula 12-2 (0,370 g, 117,1%) foi obtido na forma de um líquido amarelo claro. (Fórmula 12-3: etil 4-((4 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0415
[559] O Composto de Fórmula 12-2 (metil 4-((N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato cloridrato; 0,310 g, 0,677 mmol), 2,2- dimetiloxirano (0,610 mL, 6,770 mmol) e carbonato de potássio (0,936 g, 6,770 mmol) foram misturados com etanol (4 mL)/água (1 mL) e aquecidos a 110 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas, e depois a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-3 (0,121 g, 35,2%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 12-4: etil 4-((4 -(2-flúor-2-metilpropil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0416
[560] O Composto de Fórmula 12-3 (etil 4-((4-(2- hidróxi-2-metilpropil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,121 g, 0,238 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL), e depois DAST (0,034 mL, 0,262 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado na mesma temperatura por 2 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-4 (0,056 g, 46,0%) na forma de um líquido incolor. (Composto 531: 4-(2-flúor-2-metilpropil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil) piperazina-1-carboxamida)
Figure img0417
[561] O Composto de Fórmula 12-4 (etil 4-((4-(2-flúor- 2-metilpropil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,056 g, 0,110 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,067 mL, 1,099 mmol) e hidróxido de potássio (0,031 g, 0,550 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 531 desejado (0,045 g, 82,5%) na forma de um sólido amarelo claro.
[562] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 9,20 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,39-7,36 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 3,61-3,56 (m, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 2,55-2,45 (m, 2 H), 2,44-2,38 (m, 1 H), 2,32-2,29 (m, 4 H), 1,28 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497,2 (M+ + H). Exemplo 137: Síntese do Composto 532 (Fórmula 6-2: 3-flúor-4-(((3-(trifluormetil)fenil) amino)metil)benzonitrila)
Figure img0418
[563] O Composto de Fórmula 1-1 (3- (trifluormetil)anilina; 0,998 mL, 8,068 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (60 mL), e depois 4- (bromometil)-3-fluorbenzonitrila (2,072 g, 9,682 mmol) e DIPEA (2,143 mL, 12,102 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 dia. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 5-20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-2 (2,380 g, 64,4%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 6-3: ácido 3-flúor-4-(((3-(trifluormetil) fenil)amino)metil)benzóico)
Figure img0419
[564] O Composto de Fórmula 6-2 (3-flúor-4-(((3- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzonitrila; 2,310 g, 7,850 mmol) e hidróxido de lítio (3,294 g, 78,505 mmol) foram misturados com metanol (40 mL) / H2O (20 mL) e depois agitados sob refluxo por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 2 M de solução aquosa de ácido clorídrico foi adicionado para ajustar o pH até 1, e depois o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 6-3 (1,700 g, 69,1%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 6-4: metil 3-flúor-4-(((3-(trifluormetil) fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0420
[565] O Composto de Fórmula 6-3 (ácido 3-flúor-4-(((3- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzóico; 1,700 g, 5,427 mmol), metanol (4,402 mL, 108,540 mmol), EDC (2,081 g, 10,854 mmol), HOBt (1,467 g, 10,854 mmol) e DIPEA (2,883 mL, 16,281 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (50 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-4 (1,500 g, 84,5%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 6-5: metil 3-flúor-4-((((4-nitrofenoxi) carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0421
[566] O Composto de Fórmula 6-4 (metil 3-flúor-4-(((3- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato; 1,500 g, 4,583 mmol), 4-nitrofenil carbono-cloridrato (1,848 g, 9,167 mmol) e carbonato de potássio (1,900 g, 13,750 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (80 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-5 (0,927 g, 41,1%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 6-6: metil 3-flúor-4-((N-(3-(trifluormetil) fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0422
[567] O Composto de Fórmula 6-5 (metil 3-flúor-4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,129 g, 0,262 mmol), morfolino (0,046 mL, 0,524 mmol) e carbonato de potássio (0,109 g, 0,786 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 2 dias. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-6 (0,094 g, 81,5%) na forma de um líquido incolor. (Composto 532: N-(2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)- N-(3-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0423
[568] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 3-flúor-4-((N- (3-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,094 g, 0,213 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,071 g, 2,134 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL), e depois hidróxido de potássio (0,060 g, 1,067 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 2 horas, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico (10 mL) foi adicionado ao concentrado e agitado. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 532 desejado (0,068 g, 72,2%) na forma de um sólido amarelo claro.
[569] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (brs, 1 H), 9,13 (brs, 1 H), 7,57-7,42 (m, 7 H), 4,94 (s, 2 H), 3,44-3,34 (m, 4 H), 3,18-3,12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 442,1 (M+ + H). Exemplo 138: Síntese do Composto 533 (Fórmula 7-4: metil 4-(((5-cloropiridin-2-il)amino) metil)benzoato)
Figure img0424
[570] O Composto de Fórmula 7-3 (5-cloropiridin-2- amina, 2,000 g, 15,557 mmol) e metil 4-formilbenzoato (2,554 g, 15,557 mmol) foram dissolvidos em metanol (50 mL), e depois ácido acético (0,890 mL, 15,557 mmol) foi adicionado à solução de reação e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A seguir, cianoborohidreto de sódio (0,978 g, 15,557 mmol) foi adicionado e agitado por 1 dia. A seguir, o metanol foi removido por secagem ao ar para precipitar um sólido, e o sólido resultante foi filtrado e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (2,700 g, 62,7%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-5: metil 4-(((5-cloropiridin-2-il)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0425
[571] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-(((5- cloropiridin-2-il)amino)metil)benzoato; 1,000 g, 3,614 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (0,801 g, 3,975 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 dias, e o sólido foi retirado por filtração. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila:hexano = 20-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (0,160 g, 10,0%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(5-cloropiridin-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0426
[572] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-(((5- cloropiridin-2-il)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,100 g, 0,226 mmol) e morfolino (0,024 mL, 0,272 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 12 horas. A seguir, a dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,032 g, 36,3%) na forma de um óleo incolor. (Composto 533: N-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0427
[573] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(5- cloropiridin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,032 g, 0,082 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois cloridrato de hidroxilamina (0,028 g, 0,410 mmol), hidróxido de potássio (0,046 g, 0,821 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,211 mL, 1,642 mmol) foram adicionados à solução de reação e agitados na mesma temperatura por 6 horas. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano e hexano foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 533 desejado (0,011 g, 34,3%) na forma de um sólido branco.
[574] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,79-7,76 (m, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 4,95 (s, 2 H), 3,46-3,45 (m, 4 H), 3,24-3,23 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 391,1 (M+ + H). Exemplo 139: Síntese do Composto 543 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-(2-morfolinoetil)-N-(4- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0428
[575] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,253 g, 0,534 mmol), 4-(2-(piperazin-1- il)etil)morfolino (0,213 g, 1,068 mmol) e carbonato de potássio (0,221 g, 1,602 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60 °C por 2 dias. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,139 g, 48,5%) na forma de líquido incolor. (Composto 543, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2- morfolinoetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0429
[576] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-(2- morfolinoetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,139 g, 0,260 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,159 mL, 2,600 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e hidróxido de potássio (0,073 g, 1,300 mmol) foi adicionado. Ele foi agitado em temperatura ambiente por 16 horas. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 543 desejado (0,055 g, 39,5%) na forma de um sólido branco.
[577] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (brs, 1 H), 9,10 (brs, 1 H), 7,64-7,56 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,89 (s, 2 H), 3,49-3,47 (m, 4 H), 3,16-3,14 (m, 4 H), 2,31-2,24 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 536,2 (M+ + H). Exemplo 140: Síntese do Composto 544 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-(piridin-4-il)-N-(4- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0430
[578] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,230 g, 0,484 mmol), 1-(piridin-4-il)piperazina (0,159 g, 0,968 mmol) e carbonato de potássio (0,201 g, 1,451 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60°C por 2 dias. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,104 g, 43,0%) na forma de líquido incolor. (Composto 544, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4- (piridin-4-il)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0431
[579] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-(piridin- 4-il)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,104 g, 0,209 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,128 mL, 2,086 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e hidróxido de potássio (0,059 g, 1,043 mmol) foi adicionado. Ele foi agitado em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) foi derramada no concentrado e agitada. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 544 desejado (0,086 g, 82,7%) na forma de um sólido branco.
[580] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 8,10 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 7,63-7,58 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,72 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 4,93 (s, 2 H), 3,28 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 500,2 (M+ + H). Exemplo 141: Síntese do Composto 545 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-(2-morfolino-2-oxoetil)-N-(4- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0432
[581] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,213 g, 0,450 mmol), 1-morfolino-2-(piperazin-1- il)etanona (0,192 g, 0,900 mmol) e carbonato de potássio (0,187 g, 1,350 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL) e foram agitados a 60 °C por 2 dias. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,109 g, 44,1%) na forma de líquido incolor. (Composto 545, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-(2- morfolino-2-oxoetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina- 1-carboxamida)
Figure img0433
[582] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-(2- morfolino-2-oxoetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina- 1-carboxamido)metil)benzoato; 0,109 g, 0,199 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,122 mL, 1,987 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) e hidróxido de potássio (0,056 g, 0,994 mmol) foi adicionado. Ele foi agitado em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) foi derramada no concentrado e agitada. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 545 desejado (0,057 g, 52,0%) na forma de um sólido branco.
[583] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,64-7,57 (m, 4 H), 7,32-7,30 (m, 2 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,88 (s, 2 H), 3,48-3,46 (m, 6 H), 3,36-3,35 (m, 2 H), 3,17 (brs, 4 H), 3,08 (s, 2 H), 2,26 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 550,2 (M+ + H). Exemplo 142: Síntese do Composto 577 (Fórmula 6-2: 3-flúor-4-((4-trifluormetil)fenilamino) metil)benzonitrila)
Figure img0434
[584] O Composto de Fórmula 6-1 (4-(bromometil)-3- fluorbenzonitrila; 1,10 g, 5,06 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (60 mL), e depois 4-(trifluormetil)benzenamina (0,39 mL, 4,30 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,14 mL, 6,45 mmol) foram adicionadas em temperatura ambiente e agitadas na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-2 (0,11 g, 28%) na forma de um óleo incolor. (Fórmula 6-3: ácido 3-flúor-4-((4-(trifluormetil) fenilamino)metil)benzóico)
Figure img0435
[585] O Composto de Fórmula 6-2 (3-flúor-4-((4- trifluormetil)fenilamino)metil)benzonitrila; 0,93 g, 3,17 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (1,33 g, 31,73 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL)/água (15 mL) e agitados sob refluxo por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa de ácido clorídrico 2 N foi derramada no concentrado obtido, e o sólido precipitado foi filtrado para gerar o composto desejado de Fórmula 6-3 (0,36 g, 37%) na forma de a light sólido branco. (Fórmula 6-4: metil 3-flúor-4-((4-(trifluormetil) fenilamino)metil)benzoato)
Figure img0436
[586] O Composto de Fórmula 6-3 (ácido 3-flúor-4-((4- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzóico; 0,36 g, 1,17 mmol), metanol (0,95 mL, 23,49 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,62 mL, 3,52 mmol) foram dissolvidos em THF (30 mL), e depois cloridrato de 1-etil-3-[3- dimetilaminopropil] carbodiimida (EDC, 0,45 g, 2,35 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 0,31 g, 2,35 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-4 (0,11 g, 28%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 6-5: metil 3-flúor-4-((((4-nitrofenoxi) carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0437
[587] O Composto de Fórmula 6-4 (metil 3-flúor-4-((4- (trifluormetil)fenilamino)metil)benzoato; 0,61 g, 1,86 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,75 g, 3,72 mmol) e carbonato de potássio (0,77 g, 5,59 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (50 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-5 (0,62 g, 67%) na forma de um óleo incolor. (Fórmula 6-6: metil 3-flúor-4-((N-(4-(trifluormetil) fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0438
[588] O Composto de Fórmula 6-5 (metil 3-flúor-4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,31 g, 0,63 mmol), morfolino (0,11 mL, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,88 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (5 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-6 (1,58 g, 98%) na forma de um líquido incolor. (Composto 577: N-(2-flúor-4-(hidroxicarbamoil)benzil)- N-(4-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0439
[589] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 3-flúor-4-((N- (4-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,15 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL), e a hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,21 mL, 3,49 mmol) e hidróxido de potássio (0,078 g, 1,40 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura de um dia para o outro. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 577 desejado (0,084 g, 54%) na forma de um sólido branco.
[590] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (brs, 1 H), 9,11 (brs, 1 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,52-7,43 (m, 3 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,92 (s, 2 H), 3,41-3,39 (m, 4 H), 3,16-3,15 (m, 4 H). Exemplo 143: Síntese do Composto 578 (Fórmula 6-6: metil 4-((3,3-diflúor-N-(4- (trifluormetil)fenil)azetidina-1-carboxamido)metil)3- fluorbenzoato)
Figure img0440
[591] O Composto de Fórmula 6-5 (metil 3-flúor-4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,31 g, 0,63 mmol), cloridrato de 3,3- difluorazetidina (0,16 g, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,88 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (5 mL) a 60 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 6-6 (0,19 g, 68%) na forma de um líquido incolor. (Composto 578: 3,3-diflúor-N-(2-flúor-4- (hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4-(trifluormetil)fenil) azetidina-1-carboxamida)
Figure img0441
[592] O Composto de Fórmula 6-6 (metil 4-((3,3-diflúor- N-(4-(trifluormetil)fenil)azetidina-1-carboxamido)metil)3- fluorbenzoato; 0,19 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL), e a hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,26 mL, 4,27 mmol) e hidróxido de potássio (0,12 g, 2,14 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura de um dia para o outro. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) foi derramada no concentrado e agitada. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 578 desejado (0,15 g, 82%) na forma de um sólido branco.
[593] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (brs, 1 H), 9,10 (brs, 1 H), 7,70 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,94-3,88 (m, 4 H). Exemplo 144: Síntese do Composto 580 (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-(trifluormetil)fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0442
[594] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 0,29 g, 0,62 mmol foi dissolvido em dimetilformamida. 1,4-Oxazepano (0,17 g, 1,24 mmol) e carbonato de potássio (0,25 g, 1,86 mmol) foram adicionados. Eles foram reagidos a 60 °C por um dia, e depois diluídos com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila, desidratada com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,08 g, 30%) na forma de líquido incolor. (Composto 580, N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (trifluormetil)fenil)-1,4-oxazepano-4-carboxamida)
Figure img0443
[595] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4- (trifluormetil)fenil)-1,4-oxazepano-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,082 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL). Hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 0,057 mL, 0,939 mmol) e hidróxido de potássio (0,10 g, 1,87 mmol) foram adicionados e reagidos em temperatura ambiente de um dia para o outro. O concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 580 desejado (0,03 g, 40%) na forma de um sólido branco.
[596] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,2 (brs, 1 H), 9,19 (brs, 1 H), 7,63-7,59 (m, 4 H), 7,39 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,22 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,88 (s, 2 H), 3,54-3,49 (m, 4 H), 3,40-3,28 (m, 4 H), 1,75-1,66 (m, 2 H). Exemplo 145: Síntese do Composto 651 (Fórmula 12-5: metil 4-((4-((4-hidróxi-tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0444
[597] O Composto de Fórmula 12-2 (metil 4-((N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato cloridrato; 0,15 g, 0,35 mmol), 1,6- dioxaespiro[2,5]octano (0,12 mL, 1,06 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,78 mmol) foram misturados com etanol (10 mL) e aquecidos a 110 °C por 40 minutos sob irradiação de micro-ondas, e depois a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/cloreto de metileno=10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-5 (0,11 g, 58%) na forma de um líquido incolor. (Composto 651: 4-((4-hidróxi-tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0445
[598] O Composto de Fórmula 12-5 (metil 4-((4-((4- hidróxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3- (trifluormetil)fenil) piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,11 g, 0,20 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,06 mL, 1,04 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL), e depois hidróxido de potássio (0,11 g, 2,09 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/cloreto de metileno=10%) para gerar o Composto 651 desejado (0,07 g, 70%) na forma de um sólido branco.
[599] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 9,02 (brs, 1 H), 7,66 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,39-7,37 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,60-3,54 (m, 4 H), 3,16 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,18 (s, 2 H), 1,52-1,47 (m, 2 H), 1,35-1,31 (m, 2 H). Exemplo 146: Síntese do Composto 683 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-benzil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0446
[600] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenilamino)metil) benzoato; 0,13 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e carbonato de potássio (0,11 g, 0,83 mmol) e 1-benzilpiperazina (0,10 mL, 0,55 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 40 °C por 16 horas. A dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,07 g, 53%) na forma de um óleo incolor. (Composto 683: 4-benzil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0447
[601] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-benzil-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,07 g, 0,14 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,045 mL, 0,743 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,08 g, 1,48 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Hidrogenocarbonato de sódio saturado (50 mL) foi derramado no concentrado e agitado. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 683 desejado (0,06 g, 89%) na forma de um sólido branco.
[602] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 9,03 (brs, 1 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,52-7,48 (m, 1 H), 7,39-7,35 (m, 5 H), 7,31-7,17 (m, 5 H), 4,87 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 3,17 (s, 4 H), 2,33 (s, 4 H). Exemplo 147: Síntese do Composto 684 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-(3-metoxifenil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0448
[603] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenilamino)metil) benzoato; 0,13 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL), e carbonato de potássio (0,11 g, 0,85 mmol) e 1-(3-metoxifenil)piperazina (0,10 mL, 0,56 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 40 °C por 16 horas. A dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,07 g, 47%) na forma de um óleo incolor. (Composto 684: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-(3- metoxifenil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0449
[604] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-(3- metoxifenil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil) benzoato; 0,07 g, 0,13 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,04 mL, 0,67 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidróxido de potássio (0,07 g, 1,34 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Hidrogenocarbonato de sódio saturado (50 mL) foi derramado no concentrado e agitado. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 684 desejado (0,05 g, 77%) na forma de um sólido branco.
[605] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,54-7,44 (m, 3 H), 7,39-7,34 (m, 3 H), 7,08 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,46-6,35 (m, 3 H), 4,92 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,30 (s, 4 H), 2,97 (s, 4 H). Exemplo 148: Síntese do Composto 716 (Fórmula 12-6: metil 4-((4-flúor-tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0450
[606] O Composto de Fórmula 12-5 (metil 4-((4-((4- hidróxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3- (trifluormetil)fenil) piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,28 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL), e depois DAST (0,08 mL, 0,58 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-90%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-6 (0,15 g, 54%) na forma de um líquido incolor. (Composto 716: 4-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0451
[607] O Composto de Fórmula 12-6 (metil 4-((4-flúor- tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(3-(trifluormetil)fenil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato; 0,15 g, 0,28 mmol) e hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,08 mL, 1,44 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL), e hidróxido de potássio (0,16 g, 2,88 mmol) foi adicionado à mistura e agitado em temperatura ambiente e na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/diclorometano = 10%) para gerar o Composto 716 desejado (0,06 g, 41%) na forma de um sólido branco.
[608] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,1 (brs, 1 H), 9,00 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,39-7,35 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 3,64-3,61 (m, 2 H), 3,52-3,49 (m, 2 H), 3,22-3,16 (m, 4 H), 2,46 (s, 2 H), 2,33-2,29 (m, 4 H), 1,69-1,67 (m, 4 H). Exemplo 149: Síntese do Composto 717 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-fenil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0452
[609] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenilamino)metil) benzoato; 0,12 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,10 g, 0,79 mmol) e 1-fenilpiperazina (0,08 mL, 0,56 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 40 °C por 16 horas. A dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 5-70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,07 g, 57%) na forma de um óleo incolor. (Composto 717: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-4-fenil- N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0453
[610] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-fenil-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,07 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,04 mL, 0,76 mmol) e hidróxido de potássio (0,08 g, 1,52 mmol) foram adicionados e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Hidrogenocarbonato de sódio saturado (30 mL) foi derramado no concentrado e agitado. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 717 desejado (0,05 g, 70%) na forma de um sólido branco.
[611] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,58-7,46 (m, 3 H), 7,39-7,31 (m, 3 H), 7,20-7,16 (m, 2 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,80-6,76 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,32-3,30 (m, 4 H), 2,98-2,95 (m, 4 H). Exemplo 150: Síntese do Composto 718 (Fórmula 1-4: metil 4-((4-benzidril-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0454
[612] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenilamino)metil) benzoato; 0,14 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (0,12 g, 0,88 mmol) e 1-benzidrilpiperazina (0,15 g, 0,59 mmol) foram então adicionados. A mistura foi reagida a 40 °C por 16 horas. A dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida, água foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 5-70%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,13 g, 77%) na forma de um óleo incolor. (Composto 718: 4-benzidril-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0455
[613] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((4-benzidril- N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,13 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,07 mL, 1,14 mmol) e hidróxido de potássio (0,12 g, 2,28 mmol) foram adicionados e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 718 desejado (0,06 g, 46%) na forma de um sólido amarelo pálido.
[614] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,59 (m, 2 H), 7,49-7,43 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 7 H), 7,27-7,22 (m, 6 H), 7,17-7,13 (m, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,20 (s, 1 H), 3,19 (brs, 4 H), 2,13 (brs, 4 H). Exemplo 151: Síntese do Composto 765 (Fórmula 10-8: metil 4-((4-etil-N-(3-(hidroximetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0456
[615] O Composto de Fórmula 10-3 (metil 4-(((3- (hidroximetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,500 g, 1,15 mmol), 1-etil-piperazina (0,392 g, 3,44 mmol) e carbonato de potássio (0,792 g, 5,73 mmol) foram misturados com N,N-dimetilformaldeído (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 60 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/cloreto de metileno=10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 108 (0,252 g, 54%) na forma de um líquido amarelo claro. (Fórmula 10-9: metil 4-((4-etil-N-(3-(fluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0457
[616] O Composto de Fórmula 10-8 (metil 4-((4-etil-N- (3-(hidroximetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,252 g, 0,61 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) em temperatura ambiente, e depois trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,089 mL, 0,67 mmol) foi adicionado à solução e agitado na mesma temperatura por 2 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; metanol/cloreto de metileno= 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-9 (0,210 g, 83 %) na forma de um líquido amarelo. (Composto 765: 4-etil-N-(3-(fluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0458
[617] O Composto de Fórmula 10-9 (metil 4-((4-etil-N- (3-(fluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,210 g, 0,508 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 3,11 mL, 50,79 mmol) e hidróxido de potássio (0,285 g, 5,08 mmol) foram adicionados à solução e agitados na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi usado sem nenhum processo de purificação para gerar o Composto 765 desejado (0,137 g, 65,1%) na forma de um sólido branco.
[618] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (brs, 1 H), 9,10 (brs, 1 H), 7,66 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,38-7,29 (m, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 5,37 (d, 2 H, J = 47,5 Hz), 4,88 (s, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 2,23 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,17 (m, 4 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 415 (M+ + H). Exemplo 152: Síntese do Composto 766 (Fórmula 10-10: terc-butil 4-((3- (hidroximetil)fenil)(4-(metoxicarbonil)benzil)carbamoil) piperazina-1-carboxilato)
Figure img0459
[619] O Composto de Fórmula 10-3 (metil 4-(((3- (hidroximetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 1,000 g, 2,29 mmol), 1-Boc-piperazina (1,280 g, 6,87 mmol) e carbonato de potássio (1,583 g, 11,46 mmol) foram misturados com N,N-dimetilformamida (7 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 60 horas. A seguir, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-60%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-10 (0,263 g, 24%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 10-11: terc-butil 4-((3-(fluormetil)fenil)(4- (metoxicarbonil)benzil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato)
Figure img0460
[620] O Composto de Fórmula 10-10 (terc-butil 4-((3- (hidroximetil)fenil)(4-(metoxicarbonil)benzil)carbamoil) piperazina-1-carboxilato; 0,263 g, 0,54 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) em temperatura ambiente, e depois trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,079 mL, 0,60 mmol) foi adicionado à solução e agitado na mesma temperatura por 2 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-11 (0,221 g, 84%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 10-12: metil 4-((N-(3-(fluormetil)fenil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato)
Figure img0461
[621] O Composto de Fórmula 10-11 (terc-butil 4-((3- (fluormetil)fenil)(4-(metoxicarbonil)benzil)carbamoil) piperazina-1-carboxilato; 0,221 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) em temperatura ambiente, e depois ácido clorídrico (4 M de solução de 1,4-dioxano; 5,689 mL, 22,76 mmol) foi adicionado à solução e agitado na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e acetato de etila (10 mL) e hexano (30 mL) foram adicionados ao concentrado e agitados. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano, e seco para gerar o composto desejado de Fórmula 10-12 (0,160 g, 83%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 10-13: metil 4-((N-(3-(fluormetil)fenil)-4-(2- hidróxi-2-metilpropil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0462
[622] O Composto de Fórmula 10-12 (metil 4-((N-(3- (fluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato cloridrato; 0,137 g, 0,33 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,289 mL, 3,25 mmol) e carbonato de potássio (0,224 g, 1,62 mmol) foram misturados com etanol (10 mL) e aquecidos a 110 °C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Água foi derramada no concentrado obtido, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi usado sem nenhum processo de purificação para gerar o composto desejado de Fórmula 10-13 (0,129 g, 87%) na forma de um líquido amarelo brilhante. (Fórmula 10-14: metil 4-((4-(2-flúor-2-metilpropil)-N- (3-(fluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0463
[623] O Composto de Fórmula 10-13 (metil 4-((N-(3- (fluormetil)fenil)-4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,129 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) em temperatura ambiente, e depois dietilamino-enxofre-trifluoreto (0,041 mL, 0,31 mmol) foi adicionado à solução e agitado na mesma temperatura por 2 horas. A seguir, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10-40%) para gerar o composto desejado de Fórmula 10-14 (0,111 g, 86%) na forma de um líquido incolor. (Composto 766: 4-(2-flúor-2-metilpropil)-N-(3- (fluormetil)fenil)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil) piperazina-1-carboxamida)
Figure img0464
[624] O Composto de Fórmula 10-14 (metil 4-((4-(2- flúor-2-metilpropil)-N-(3-(fluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,111 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em temperatura ambiente, e depois hidroxilamina (solução aquosa a 50% do peso; 1,477 mL, 24,16 mmol) e hidróxido de potássio (0,136 g, 2,42 mmol) foram adicionados à solução e agitados na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, o concentrado foi obtido por remoção do solvente da mistura de reação sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada no concentrado obtido, e depois a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi usado sem nenhum processo de purificação para gerar o Composto 766 desejado (0,087 g, 78%) na forma de um sólido branco.
[625] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (brs, 1 H), 9,04 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,37-7,32 (m, 3 H), 7,16 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 2 H), 5,37 (d, 2 H, J = 47,5 Hz), 4,87 (s, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 2,36 (s, 2 H, J = 23,0 Hz), 2,33 (m, 4 H), 1,29 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 461 (M+ + H). Exemplo 153: Síntese do Composto 771 (Fórmula 1-2: metil 4-(((2-(trifluormetoxi)fenil) amino)metil)benzoato)
Figure img0465
[626] O Composto de Fórmula 1-1 (2- (trifluormetoxi)anilina; 0,385 mL, 4,625 mmol), metil 4- (bromometil)benzoato (1,271 g, 5,550 mmol) e DIPEA (1,228 mL, 6,937 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,806 g, 53,6%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(2- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0466
[627] O Composto de K»rmd.a 1-2 (metil 4-(((2- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato; 0,806 g, 2,477 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,549 g, 2,725 mmol) e carbonato de potássio (0,685 g, 4,955 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (1,172 g, 96,5%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-(trifluormetoxi)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0467
[628] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(2-(trifluormetoxi)fenil)amino)metil) benzoato; 1,172 g, 2,390 mmol), morfolino (2,082 g, 23,899 mmol) e carbonato de potássio (1,652 g, 11,950 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,948 g, 90,4%) na forma de um líquido incolor. (Composto 771: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(2- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0468
[629] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,948 g, 2,162 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 1,323 mL, 21,624 mmol) e hidróxido de potássio (1,213 g, 21,624 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 771 desejado (0,656 g, 69,0%) na forma de um sólido branco.
[630] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,39-7,32 (m, 6 H), 4,76 (s, 2 H), 3,36-3,35 (m, 4 H), 3,10 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 440,1 (M+ + H). Exemplo 154: Síntese do Composto 772 (Fórmula 1-2: metil 4-(((4-(trifluormetoxi)fenil) amino)metil)benzoato)
Figure img0469
[631] O Composto de Fórmula 1-1 (4- (trifluormetoxi)anilina; 0,385 mL, 4,625 mmol), metil 4- (bromometil)benzoato (1,271 g, 5,550 mmol) e DIPEA (1,228 mL, 6,937 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,645 g, 42,8%) na forma de um líquido incolor. (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(4- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0470
[632] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((4- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato; 0,645 g, 1,981 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,439 g, 2,180 mmol) e carbonato de potássio (0,548 g, 3,963 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,633 g, 65,1%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(4-(trifluormetoxi)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0471
[633] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(4-(trifluormetoxi)fenil)amino)metil) benzoato; 0,633 g, 1,291 mmol), morfolino (1,125 g, 12,909 mmol) e carbonato de potássio (0,892 g, 6,454 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,555 g, 98,1%) na forma de um líquido incolor. (Composto 772: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(4- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0472
[634] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(4- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,555 g, 1,266 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,774 mL, 12,660 mmol) e hidróxido de potássio (0,710 g, 12,660 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 772 desejado (0,544 g, 97,8%) na forma de um sólido branco.
[635] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (brs, 1 H), 9,78 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,42 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,37 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,12 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,91 (s, 2 H), 3,43 (m, 4 H), 3,17 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 440,1 (M+ + H). Exemplo 155: Síntese do Composto 773 (Fórmula 1-2: metil 4-(((3-(trifluormetoxi)fenil) amino)metil)benzoato)
Figure img0473
[636] O Composto de Fórmula 1-1 (3- (trifluormetoxi)anilina; 0,385 mL, 4,625 mmol), metil 4- (bromometil)benzoato (1,271 g, 5,550 mmol) e DIPEA (1,228 mL, 6,937 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,607 g, 40,3%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(3- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0474
[637] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((3- (trifluormetoxi)fenil)amino)metil)benzoato; 0,607 g, 1,865 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,413 g, 2,051 mmol) e carbonato de potássio (0,515 g, 3,730 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,649 g, 71,0%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(3-(trifluormetoxi)fenil) morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0475
[638] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetoxi)fenil)amino)metil) benzoato; 0,649 g, 1,324 mmol), morfolino (1,154 g, 13,243 mmol) e carbonato de potássio (0,915 g, 6,621 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,512 g, 88,2%) na forma de um líquido incolor. (Composto 773: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(3- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0476
[639] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(3- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,512 g, 1,168 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,714 mL, 11,679 mmol) e hidróxido de potássio (0,655 g, 11,679 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 773 desejado (0,417 g, 81,3%) na forma de um sólido branco.
[640] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (brs, 1 H), 8,68 (brs, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,31-7,24 (m, 4 H), 4,88 (s, 2 H), 3,42 (m, 4 H), 3,15 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 440,1 (M+ + H). Exemplo 156: Síntese do Composto 774 (Fórmula 1-2: metil 4-(((2-metóxi-5-(trifluormetil) fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0477
[641] O Composto de Fórmula 1-1 (2-metóxi-5- (trifluormetil)anilina; 0,385 mL, 4,625 mmol), metil 4- (bromometil)benzoato (1,271 g, 5,550 mmol) e DIPEA (1,228 mL, 6,937 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,607 g, 40,3%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((2-metóxi-5-(trifluormetil)
Figure img0478
fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil)benzoato)
[642] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((2-metóxi-5- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato; 0,607 g, 1,865 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,413 g, 2,051 mmol) e carbonato de potássio (0,515 g, 3,730 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,649 g, 71,0%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-metóxi-5-(trifluormetil) fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0479
[643] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-metóxi-5- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil) amino)metil) benzoato; 0,649 g, 1,324 mmol), morfolino (1,154 g, 13,243 mmol) e carbonato de potássio (0,915 g, 6,621 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,512 g, 88,2%) na forma de um líquido incolor. (Composto 774: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(2- metóxi-5-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0480
[644] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-metóxi- 5-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,512 g, 1,168 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,714 mL, 11,679 mmol) e hidróxido de potássio (0,655 g, 11,679 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 774 desejado (0,417 g, 81,3%) na forma de um sólido branco.
[645] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (brs, 1 H), 8,68 (brs, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,31-7,24 (m, 4 H), 4,88 (s, 2 H), 3,42 (m, 4 H), 3,15 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 454,1 (M+ + H). Exemplo 157: Síntese do Composto 776 (Fórmula 1-2: metil 4-(((2-cloro-5-(trifluormetil) fenil)amino)metil)benzoato)
Figure img0481
[646] O Composto de Fórmula 1-1 (2-cloro-5- (trifluormetil)anilina; 0,352 mL, 2,557 mmol), metil 4- (bromometil)benzoato (0,703 g, 3,068 mmol) e DIPEA (0,679 mL, 3,835 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,752 g, 85,6%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((2-cloro-5-(trifluormetil) fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0482
[647] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((2-cloro-5- (trifluormetil)fenil)amino)metil)benzoato; 0,752 g, 2,188 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,485 g, 2,407 mmol) e carbonato de potássio (0,605 g, 4,376 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,903 g, 81,1%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2-cloro-5-(trifluormetil) fenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0483
[648] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2-cloro-5- (trifluormetil)fenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil) benzoato; 0,903 g, 1,775 mmol), morfolino (1,546 g, 17,747 mmol) e carbonato de potássio (1,226 g, 8,873 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,582 g, 71,8%) na forma de um líquido incolor. (Composto 776: N-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0484
[649] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2-cloro- 5-(trifluormetil)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,582 g, 1,274 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,779 mL, 12,740 mmol) e hidróxido de potássio (0,715 g, 12,740 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 776 desejado (0,521 g, 89,3%) na forma de um sólido marfim.
[650] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (brs, 1 H), 8,67 (brs, 1 H), 7,76 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,65 (s, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,60 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,82 (s, 2 H), 3,33 (m, 4 H), 3,13-3,12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 458,0 (M+ + H). Exemplo 158: Síntese do Composto 778 (Fórmula 7-4: metil 4-(((6-(trifluormetil)piridin-2- il)amino)metil)benzoato)
Figure img0485
[651] O Composto de Fórmula 7-3 (6- (trifluormetil)piridin-2-amina (0,500 g, 3,084 mmol), metil 4-(bromometil)benzoato (1,413 g, 6,169 mmol) e DIPEA (1,092 mL, 6,169 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-4 (0,588 g, 61,4%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 7-5: metil 4-((((4-nitrofenoxi)carbonil)(6- (trifluormetil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato)
Figure img0486
[652] O Composto de Fórmula 7-4 (metil 4-(((6- (trifluormetil)piridin-2-il)amino)metil)benzoato; 0,588 g, 1,895 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,420 g, 2,085 mmol) e carbonato de potássio (0,524 g, 3,790 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-5 (0,295 g, 32,7%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(6-(trifluormetil)piridin-2- il)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0487
[653] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluormetil)piridin-2- il)amino)metil)benzoato; 0,295 g, 0,621 mmol), morfolino (0,541 mL, 6,206 mmol) e carbonato de potássio (0,429 g, 3,103 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,112 g, 42,6%) na forma de um líquido incolor. (Composto 778: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0488
[654] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,112 g, 0,265 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,162 mL, 2,645 mmol) e hidróxido de potássio (0,148 g, 2,645 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50-80%) para gerar o Composto 778 desejado (0,072 g, 64,1%) na forma de um sólido branco.
[655] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H, J = 4,7 Hz), 3,36 (t, 4 H, J = 4,6 Hz); MS (ESI) m/z 425,1 (M+ + H). Exemplo 159: Síntese do Composto 791 (Fórmula 1-2: metil 4-(((2,3-difluorfenil)amino)metil) benzoato)
Figure img0489
[656] O Composto de Fórmula 1-1 (2,3-difluoranilina (0,300 g, 2,324 mmol), metil 4-(bromometil)benzoato (0,639 g, 2,788 mmol) e DIPEA (0,809 mL, 4,647 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 17 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 10%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-2 (0,284 g, 44,1%) na forma de um sólido branco. (Fórmula 1-3: metil 4-(((2,3-difluorfenil)((4- nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato)
Figure img0490
[657] O Composto de Fórmula 1-2 (metil 4-(((2,3- difluorfenil)amino)metil)benzoato; 0,275 g, 0,992 mmol), cloroformato de 4-nitrofenila (0,240 g, 1,190 mmol) e carbonato de potássio (0,274 g, 1,948 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 20 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-3 (0,177 g, 40,3%) na forma de um óleo incolor. (Fórmula 1-4: metil 4-((N-(2,3-difluorfenil)morfolino- 4-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0491
[658] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-(((2,3- difluorfenil)((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)benzoato; 0,170 g, 0,384 mmol), morfolino (0,338 mL, 3,843 mmol) e carbonato de potássio (0,265 g, 1,921 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) a 50 °C e agitados na mesma temperatura por 18 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,113 g, 75,3%) na forma de um líquido incolor. (Composto 791: N-(2,3-difluorfenil)-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0492
[659] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((N-(2,3- difluorfenil)morfolino-4-carboxamido)metil)benzoato; 0,105 g, 0,269 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,329 mL, 5,379 mmol) e hidróxido de potássio (0,151 g, 2,690 mmol) foram misturados e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi derramada na solução de reação, e a camada orgânica foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto 791 desejado (0,074 g, 70,3%) na forma de um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z 392,13 (M+ + H). Exemplo 160: Síntese do Composto 797 (Fórmula 12-7: metil 4-(((3S,5R)-3,5-dimetil-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0493
[660] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetil)fenil)amino)metil) benzoato; 1,263 g, 2,662 mmol), (2S,6R)-2,6- dimetilpiperazina (1,520 g, 13,309 mmol) e carbonato de potássio (0,736 g, 5,323 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20-50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-7 (0,726 g, 60,7%) na forma de um líquido amarelo. (Fórmula 12-8: metil 4-(((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetil-N- (3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0494
[661] O Composto de Fórmula 12-7 (metil 4-(((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido) metil)benzoato; 0,200 g, 0,445 mmol), iodoetano (0,107 mL, 1,335 mmol) e carbonato de potássio (0,184 g, 1,335 mmol) foram misturados com acetonitrila (10 mL) e aquecidos a 120 °C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 30-80%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-8 (0,109 g, 51,3%) na forma de um líquido incolor. (Composto 797: (3S,5R)-4-etil-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamida)
Figure img0495
[662] O Composto de Fórmula 12-8 (metil 4-(((3S,5R)-4- etil-3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,109 g, 0,228 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,140 mL, 2,283 mmol) e hidróxido de potássio (0,128 g, 2,283 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico, e seco para gerar o Composto 797 desejado (0,071 g, 65,0%) na forma de um sólido branco.
[663] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 5 H), 4,98 (s, 2 H), 3,65 (d, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,89 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,52-2,42 (m, 4 H), 0,96 (d, 6 H, J = 5,8 Hz), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,86 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 479,1 (M+ + H). Exemplo 161: Síntese do Composto 800 (Fórmula 1-4: metil 4-((2,6-dimetil-N-(3- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0496
[664] O Composto de Fórmula 1-3 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(3-(trifluormetoxi)fenil)amino)metil) benzoato; 0,200 g, 0,408 mmol), 2,6-dimetilmorfolino (0,235 g, 2,039 mmol) e carbonato de potássio (0,169 g, 1,224 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 40 °C e agitados na mesma temperatura por 16 horas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,166 g, 87,3%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 800: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(3-(trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0497
[665] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(3-(trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,166 g, 0,356 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,218 mL, 3,559 mmol) e hidróxido de potássio (0,200 g, 3,559 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano, e seco para gerar o Composto 800 desejado (0,098 g, 59,0%) na forma de um sólido marfim claro.
[666] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,43 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,16 (ddd, 1 H, J = 8,2, 2,0, 0,8 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 0,9 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 4,96 (s, 2 H), 3,66 (d, 2 H, J = 12,4 Hz), 3,44-3,40 (m, 2 H), 2,38 (dd, 2 H, J = 13,2, 10,6 Hz), 1,04 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468,1 (M+ + H). Exemplo 162: Síntese do Composto 801 (Fórmula 1-4: metil 4-((2,6-dimetil-N-(2- (trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0498
[667] O Composto de Fórmula 1-3 nitrofenoxi)carbonil)(2-(trifluormetoxi)fenil)amino)metil) benzoato; 0,300 g, 0,612 mmol), 2,6-dimetilmorfolino (0,352 g, 3,059 mmol) e carbonato de potássio (0,254 g, 1,835 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 16 horas. Água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 1-4 (0,116 g, 40,7%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 801: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(2-(trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamida)
Figure img0499
[668] O Composto de Fórmula 1-4 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(2-(trifluormetoxi)fenil)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato; 0,116 g, 0,249 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,152 mL, 2,487 mmol) e hidróxido de potássio (0,140 g, 2,487 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, água foi derramada na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (Waters, C18; acetonitrila/solução aquosa de ácido trifluoracético 0,1% = 5-70%) e concentrado com cartucho de SPE para gerar o composto desejado do Composto 801 (0,020 g, 17,5%) na forma de um sólido branco.
[669] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,32 (m, 6 H), 4,73 (s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,25-3,18 (m, 2 H), 2,25 (dd, 2 H, J = 13,0, 10,7 Hz), 0,92 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468,1 (M+ + H). Exemplo 163: Síntese do Composto 802 (Fórmula 12-8: metil 4-(((3S,5R)-4-benzil-3,5-dimetil- N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato)
Figure img0500
[670] O Composto de Fórmula 12-7 (metil 4-(((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido) metil)benzoato; 0,200 g, 0,445 mmol), (bromometil)benzeno (2,324 g, 1,335 mmol) e carbonato de potássio (0,184 g, 1,335 mmol) foram misturados com acetonitrila (3 mL) e aquecidos a 120 °C por 40 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-8 (0,113 g, 47,1%) na forma de um líquido incolor. (Composto 802: (3S,5R)-4-benzil-N-(4- (hidroxicarbamoil)benzil)-3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil) fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0501
[671] O Composto de Fórmula 12-8 (metil 4-(((3S,5R)-4- benzil-3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,113 g, 0,209 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,128 mL, 2,094 mmol) e hidróxido de potássio (0,118 g, 2,094 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 3 horas. A seguir, o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano, e seco para gerar o Composto 802 desejado (0,010 g, 8,8%) na forma de um sólido marfim.
[672] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,50 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,39-7,38 (m, 3 H), 7,317,25 (m, 6 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,38-2,29 (m, 2 H), 0,81 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 541,1 (M+ + H). Exemplo 164: Síntese do Composto 803 (Fórmula 12-8: metil 4-(((3S,5R)-3,5-dimetil-4- (2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-N-(3-(trifluormetil)fenil) piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0502
[673] O Composto de Fórmula 12-7 (metil 4-(((3S,5R)- 3,5-dimetil-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1- carboxamido) metil)benzoato; 0,200 g, 0,445 mmol), 2,2,3,3,3-pentafluorpropiltrifluormetanossulfonato (0,221 mL, 1,335 mmol) e carbonato de potássio (0,184 g, 1,335 mmol) foram misturados com acetonitrila (3 mL) e aquecidos a 120 °C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 20%) para gerar o composto desejado de Fórmula 12-8 (0,042 g, 16,2%) na forma de um líquido incolor. (Composto 803: (3S,5R)-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)- 3,5-dimetil-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-N-(3- (trifluormetil)fenil)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0503
[674] O Composto de Fórmula 12-8 (metil 4-(((3S,5R)- 3,5-dimetil-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-N-(3- (trifluormetil) fenil)piperazina-1- carboxamido)metil)benzoato; 0,042 g, 0,072 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,044 mL, 0,722 mmol) e hidróxido de potássio (0,041 g, 0,722 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. A seguir, o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano, e seco para gerar o Composto 803 desejado (0,016 g, 38,0%) na forma de um sólido branco.
[675] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 5 H), 4,96 (s, 2 H), 3,59 (d, 2 H, J = 12,5 Hz), 2,63-2,53 (m, 4 H), 1,36-1,31 (m, 2 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 583,2 (M+ + H). Exemplo 165: Síntese do Composto 826 (Fórmula 7-6: metil 4-((4-etil-N-(6-(trifluormetil) piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0504
[676] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluormetil)piridin-2-il)amino) metil)benzoato; 0,500 g, 1,052 mmol), 1-etilpiperazina (0,240 g, 2,104 mmol) e carbonato de potássio (0,291 g, 2,104 mmol) foram misturados com N,N-dimetilformamida (3 mL) e aquecidos a 150 °C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,276 g, 58,2%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 826: 4-etil-N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N- (6-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxamida)
Figure img0505
[677] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((4-etil-N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,276 g, 0,613 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,375 mL, 6,127 mmol) e hidróxido de potássio (0,344 g, 6,127 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi removido da mistura de reação, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 826 desejado (0,089 g, 32,2%) na forma de um sólido amarelo.
[678] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,40 (t, 4 H, J = 4,9 Hz), 2,40 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,35 (t, 4 H, J = 5,0 Hz), 1,07 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 452,1 (M+ + H). Exemplo 166: Síntese do Composto 827 (Fórmula 7-6: metil 4-((2,6-dimetil-N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)morfolino-4-carboxamido)metil) benzoato)
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[679] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluormetil)piridin-2-il)amino) metil)benzoato; 0,100 g, 0,210 mmol), 2,6-dimetilmorfolino (0,048 g, 0,421 mmol) e carbonato de potássio (0,058 g, 0,421 mmol) foram misturados com N,N-dimetilformamida (3 mL) e aquecidos a 150 °C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,076 g, 79,7%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 827: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,6- dimetil-N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)morfolino-4- carboxamida)
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[680] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((2,6-dimetil- N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)morfolino-4- carboxamido)metil) benzoato; 0,076 g, 0,168 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,103 mL, 1,684 mmol) e hidróxido de potássio (0,094 g, 1,684 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi removido da mistura de reação, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar o Composto 827 desejado (0,042 g, 55,5%) na forma de um sólido branco.
[681] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,71 (d, 2 H, J = 12,5 Hz), 3,45-3,38 (m, 2 H), 2,53 (dd, 2 H, J = 10.7, 13,1 Hz), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453,1 (M+ + H). Exemplo 167: Síntese do Composto 828 (Fórmula 7-6: metil 4-((N-(6-(trifluormetil)piridin-2- il)piperidina-1-carboxamido)metil)benzoato)
Figure img0508
[682] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluormetil)piridin-2-il)amino) metil)benzoato; 0,100 g, 0,210 mmol), piperidina (0,036 g, 0,421 mmol) e carbonato de potássio (0,058 g, 0,421 mmol) foram misturados com N,N-dimetilformamida (3 mL) e aquecidos a 150 °C por 30 minutos sob irradiação de microondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,063 g, 71,1%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 828: N-(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxamida)
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[683] O Composto de Fórmula 7-6 (metil 4-((N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxamido)metil) benzoato; 0,063 g, 0,149 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,091 mL, 1,495 mmol) e hidróxido de potássio (0,084 g, 1,495 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi removido da mistura de reação, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano e seco para gerar o Composto 828 desejado (0,017 g, 26,6%) na forma de um sólido branco.
[684] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,50-3,39 (m, 4 H), 1,65-1,53 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 423,1 (M+ + H). Exemplo 168: Síntese do Composto 829 (Fórmula 7-6: (S)-metil 4-((3-flúor-N-(6- (trifluormetil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamido) metil)benzoato)
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[685] O Composto de Fórmula 7-5 (metil 4-((((4- nitrofenoxi)carbonil)(6-(trifluormetil)piridin-2-il)amino) metil)benzoato; 0,100 g, 0,210 mmol), (S)-3- fluorpirrolidina (0,037 g, 0,421 mmol) e carbonato de potássio (0,058 g, 0,421 mmol) foram misturados com N,N- dimetilformamida (3 mL) e aquecidos a 150 °C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A seguir, a temperatura foi reduzida até a temperatura ambiente, e a reação foi completada. A seguir, água foi derramada na mistura de reação, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A seguir, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, desidratada com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia em coluna (sílica; acetato de etila/hexano = 50%) para gerar o composto desejado de Fórmula 7-6 (0,077 g, 85,4%) na forma de um líquido amarelo. (Composto 829: (S)-3-flúor-N-(4-(hidroxicarbamoil) benzil)-N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)pirrolidina-1- carboxamida)
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[686] O Composto de Fórmula 7-6 ((S)-metil 4-((3-flúor- N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamido) metil)benzoato; 0,100 g, 0,235 mmol), hidroxilamina (solução aquosa a 50,0% do peso; 0,144 mL, 2,351 mmol) e hidróxido de potássio (0,132 g, 2,351 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 mL) em temperatura ambiente e agitados na mesma temperatura por 1 hora. O solvente foi removido da mistura de reação, e a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) foi adicionada ao concentrado e agitada. A seguir, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano e seco para gerar o Composto desejado 829 (0,051 g, 51,1%) na forma de um sólido branco.
[687] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,89 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,14 (s, 2 H), 3,56-3,38 (m, 5 H), 2,21-1,92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 427,1 (M+ + H).
[688] Uma fórmula estrutural do composto é mostrada na tabela 1 à tabela 13.
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Protocolos para medição e análise de atividades de compostos da invenção Exemplo 170: Determinação da inibição de atividades de HDAC (in vitro)
[689] Inibidores seletivos de HDAC6 são cruciais para a seletividade da inibição de HDAC1, que causa efeitos colaterais e, dessa forma, a seletividade de enzimas HDAC1/6 e a seletividade celular (HDAC1: acetilação de histona /HDAC6: acetilação de tubulina) foram determinadas.
1. Teste de atividades de HDAC (HDAC1 e HDAC6)
[690] As atividades inibidoras de HDAC de materiais de teste foram medidas usando o kit de ensaio fluorimétrico de descoberta de fármacos de HDAC1 (Enzolifesciences: BML- AK511) e HDAC6 humana recombinante (Calbiochem: 382180). No ensaio de HDAC1, as amostras foram tratadas com concentrações de 100, 1.000 e 10.000 nM, e no ensaio de HDAC6, as amostras foram tratadas com concentrações de 0,1, 1, 10, 100 e 1.000 nM. Após o tratamento das amostras, as amostras foram reagidas a 37 °C por 60 minutos, tratadas com um desenvolvedor, e depois reagidas a 37 °C por 30 minutos. A seguir, a intensidade de fluorescência (Ex 390, Em 460) foi medida usando o FlexStatin 3 (Molecular Devices).
[691] Os resultados são mostrados na Tabela 14.
[692] Como mostrado na Tabela 14, os novos derivados de ureia da presente invenção exibem seletividade excelente para a enzima HDAC1/6. [Tabela 14] Atividades inibidoras de HDAC (HDAC 1, 6)
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[693] As atividades inibidoras de Compostos 255 e 374 em todas as HDACs foram confirmadas (por Reaction Biology Corp.). Os resultados são mostrados na Tabela 15: [Tabela 15] Atividades inibidoras de HDAC de Compostos 255 e 374
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[694] Como mostrado na Tabela 15, foi verificado que o Composto 255 possuía uma seletividade de 160 vezes para HDAC6: 0,001 μM e HDAC1: 0,16 μM e o Composto 374 possuía uma seletividade de 424 vezes para HDAC6: 0,005 μM e HDAC1: 2,12 μM.
2. Determinação da acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4 em células
[695] Para determinar a seletividade para HDAC6 em células, os níveis de acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4, dependendo da concentração de compostos, foram medidos por Western blot.
[696] Células RPMI8226 (1,0 x 106 células/cavidade) foram semeadas em placas de seis cavidades e tratadas com fármacos (Compostos 255 e 374) em cada concentração. Após 24 horas, as proteínas foram extraídas com tampão RIPA e quantificadas pelo método de Bradford. Vinte e cinco μg de proteínas foram lisados em tampão de amostra, submetidos à eletroforese em um gel de gradiente de 4-12%, e depois transferidos para membranas de nitrocelulose por 50 minutos. A seguir, a proteína transferida foi bloqueada com leite desnatado 5% por 1 hora. Anticorpos anti-acetil H3 (1:2.000), anti-acetil H4 (1:5.000), anti-acetil tubulina (1:5.000) e anti-β-actina (1:10.000) foram adicionados no leite desnatado 5%, e as membranas foram imersas no leite desnatado, reagidas a 4 °C por 16 horas, e depois lavadas três vezes por 10 minutos cada com 1X TBS-T. A seguir, anticorpo IgG-HRP (1:5.000) foi adicionado no leite desnatado 5%, e depois as membranas foram imersas no leite desnatado, reagidas em temperatura ambiente por 40 minutos, e depois lavadas três vezes por aproximadamente 10 minutos cada com 1X TBS-T. A seguir, os níveis de acetilação foram determinados com um LAS 3000 usando solução de ECL.
[697] Os resultados são mostrados nas FIGS. 1 e 2.
[698] Como mostrado nas FIGS. 1 e 2, foi verificado que tanto o Composto 255 (FIG. 1) quanto o Composto 374 (FIG. 2) tiveram atividades excelentes em concentrações baixas, na medida em que a acetilação de tubulina (HDAC6) foi expressa em uma concentração baixa de cerca de 10 nM. Ao contrário, foi verificado que o Composto 255 e o Composto 374 tiveram pouca ou nenhuma atividade em concentrações baixas, na medida em que a acetilação de histona (HDAC1) foi expressa em uma concentração de 1 μM do Composto 255 e 10 μM do Composto 374. Portanto, foi verificado, a partir da diferença na concentração expressa de tubulina e histona, que os novos compostos de ureia da presente invenção possuem excelente seletividade celular.
Exemplo 170: Eficácia de Compostos 254, 255 e 374 em modelos de artrite induzida por colágeno
[699] A eficácia dos novos derivados de ureia da presente invenção no tratamento de artrite em modelos de artrite induzida por colágeno foi determinada.
[700] Uma emulsão foi preparada por misturação de colágeno bovino tipo II (Chondrex) e adjuvante completo de Freund (Chondrex) em uma proporção de 1:1 até que a viscosidade fosse medida usando uma pipeta de 1 mL. Cada 100 μL de emulsão foram injetados por via intradérmica na cauda de camundongos DBA/1J para a primeira imunização. Após 21 dias, uma emulsão foi preparada por misturação de colágeno bovino tipo II e adjuvante incompleto de Freund (Chondrex) em uma proporção de 1:1 pelo mesmo método acima. Cada um dos 100 μL de emulsão foi injetado por via intradérmica na parte superior da cauda de camundongos DBA/1J para a segunda imunização de reforço. Após a segunda imunização de reforço, os camundongos foram agrupados de acordo com o peso corporal, o fármaco de teste foi administrado a cada grupo, e os efeitos dos fármacos de teste foram medidos por medição da pontuação clínica e do peso corporal. As pontuações clínicas foram distribuídas de 0 a 4, e a pontuação clínica total foi determinada por avaliação dos pés de cada camundongo e somando-se as pontuações (normal: 0, o edema mais severo: 16). Ou seja, a eficácia nos modelos de artrite foi avaliada com uma gravidade de edema da articulação, e uma pontuação maior foi atribuída ao edema mais severo.
[701] Os resultados experimentais acima são mostrados nas FIGS. 3 e 4.
[702] Como mostrado na FIG. 3, a pontuação clínica do grupo de veículo foi de 11,6, e a do grupo tratado com Composto 254 em uma quantidade de 30 mg/kg duas vezes ao dia foi de 6,4, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por mais do que 40%. Além disso, as pontuações clínicas dos grupos tratados com Composto 255 em uma quantidade de 10 e 30 mg/kg duas vezes ao dia foram de 5,2 e 6,5, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por mais do que 50%. Além disso, como mostrado na FIG. 4, a pontuação clínica do grupo de veículo (v) foi de 6,7, e aquelas do grupo tratado com Composto 374 em concentrações diferentes foram de 2,8 e 2,5, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por mais do que 60%. Ou seja, edema severo foi observado no grupo de veículo não tratado com nenhum fármaco, enquanto o edema foi significantemente reduzido no grupo tratado com os novos compostos de ureia da presente invenção, e a partir disso pode ser observado que os sintomas de artrite foram significantemente reduzidos.
Exemplo 171: Eficácia de Compostos 255, 374 e 461 em modelos de artrite induzida por adjuvante
[703] A eficácia dos novos derivados de ureia da presente invenção no tratamento de artrite em modelos de artrite induzida por adjuvante foi determinada.
[704] Adjuvante completo de Freund (Chondrex) contendo 10 mg/mL de toxina de micobactérias mortas por calor foi suficientemente misturado, e depois 100 μL foram retirados e injetados por via intradérmica na parte superior da cauda do rato de Lewis para induzir artrite. Após 10 dias, o comprimento da circunferência do tornozelo de ratos foi medido, e depois os ratos foram agrupados e usados no experimento. Cada composto foi injetado por via intraperitoneal duas vezes ao dia. A pontuação clínica, o comprimento da circunferência do tornozelo e o peso foram medidos duas vezes por semana após a administração dos compostos. As pontuações clínicas foram atribuídas de 0 a 4 como base na tese de Woods etc. (J. Immunology, 1.214-1.222, 2001), e a pontuação clínica total foi determinada por avaliação dos pés de cada rato e somando-se as pontuações (normal: 0, o edema mais severo: 16). O comprimento da circunferência do tornozelo foi calculado com base na fórmula de 2 X 3,14 (V(a2+b2/2)) após medição das faces mais inferiores (a) do pé e faces laterais (b) do pé. O valor final foi determinado por ponderação dos valores calculados de cada pé.
[705] Os resultados são mostrados na FIG. 5. Na FIG. 5, (A) mostra os resultados experimentais do Composto 255, (B) mostra os resultados experimentais do Composto 374, e (C) mostra os resultados experimentais do Composto 461. Em (A) da FIG. 5, a pontuação clínica do grupo de veículo foi de 4,9, e aquelas dos grupos experimentais tratados com Composto 255 em uma quantidade de 3, 10 e 30 mg/kg duas vezes ao dia foram de 3,0, 2,6 e 0,7, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por 40 a 90%. Em (B) da FIG. 5, a pontuação clínica do grupo de veículo foi de 8,1, e aquelas dos grupos experimentais tratados com Composto 374 em uma quantidade de 3, 10 e 30 mg/kg duas vezes ao dia foram de 2,5, 0,8 e 1,3, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por 70 a 90%. Em cada experimento, a comparação dos Compostos 255 e 374 com o composto de controle Tofacitinib revela que eles possuem uma eficácia equivalente. Em (C) da FIG. 5, a pontuação clínica do grupo de veículo foi de 4,2, e aquelas dos grupos experimentais tratados com Composto 461 em uma quantidade de 25 e 50 mg/kg duas vezes ao dia foram de 1,9 e 1,3, a partir das quais pode ser observado que os sintomas de artrite foram melhorados por mais do que 50 a 70%, que eram maiores do que os de MTX usado como o grupo de controle.
Exemplo 172: Eficácia do Composto 254 e 255 em modelos de colite
[706] A eficácia dos novos derivados de ureia da presente invenção no tratamento de colite em modelos de colite foi determinada.
[707] Sulfato sódico de dextrana 3,0% (DSS: MP Biomedicals) foi dissolvido em água deionizada e fornecido a camundongos C57BL/6J com 9 semanas de idade por 5 a 7 dias, e depois água foi normalmente fornecida aos camundongos para induzir colite em modelos animais. Os animais experimentais foram classificados em um grupo de controle de solvente e cada grupo tratado com Composto 254 e Composto 255 como materiais de teste com base no peso corporal dos animais experimentais. O material de teste foi injetado por via intraperitoneal duas vezes ao dia após 8 dias do fornecimento de DSS. A avaliação da eficácia em modelos de colite foi feita por determinação do grau até o qual o peso, perdido em função da doença, era recuperado até o nível normal, e os resultados são mostrados na FIG. 6.
[708] Como mostrado na FIG. 6, os pesos dos modelos de doença induzida foram pedidos em 17,5 a 18 g, e depois recuperados até 18,5 a 19,0 g pela administração de Composto 254 e 19 até 19,5 g pela administração de Composto 255, indicando que a eficácia era excelente. Como resultado, a eficácia dos novos derivados de ureia no tratamento de colite foi confirmada.
Exemplo 173: Atividades anticâncer no mieloma múltiplo
[709] A eficácia dos novos derivados de ureia da presente invenção no tratamento de mieloma múltiplo foi determinada por Western blot, ensaio de MTT e índice de combinação.
1. Determinação da acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4
[710] A acetilação de tubulina, histona H3 e histona H4 em células RPMI8226 (1,0 x 106 células/cavidade) derivadas de mieloma foi determinada da mesma forma que a determinação de células no Exemplo 1.
[711] Os resultados são mostrados nas FIGS. 1 e 2.
[712] Como mostrado nas FIGS. 1 e 2, foi verificado que os Compostos 255 e 374 possuem eficácia no tratamento de mieloma múltiplo com excelente seletividade celular.
2. Determinação de viabilidade celular
[713] Células RPMI 8226 foram semeadas em uma placa com fundo em U de 96 cavidades a 3 x 105 células/mL em 180 μL por cavidade, e 20 μL de material de teste foram adicionados à placa. As células foram incubadas em uma incubadora a 37 °C umidificada com CO2 5% por 48 horas, e cada 20 μL de 5 mg/mL de solução de brometo de 2-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) dissolvido em PBS foi adicionado e incubado novamente por 4 horas. Após a formação de formazan, o meio foi completamente removido, 200 μL de DMSO foram adicionados, e depois a absorbância foi medida usando uma leitora de microplacas a 570 nm.
3. Determinação do índice de combinação (CI) para o tratamento combinado
[714] Para a análise quantitativa da interação farmacológica entre os novos compostos de ureia da presente invenção e Velcade (BOZ), sabidamente um agente terapêutico para mieloma múltiplo, o índice de combinação (CI) de frações de células sobre a citotoxicidade causada pelos fármacos foi calculado com base na curva de dose-resposta de tratamentos simples e combinados. Para a análise da interação entre dois fármacos, o CI foi medido usando o software Compusyn (Combosyn Inc.) de acordo com o método de Chou e Talalay (CompuSyn por Ting-Chao Chou e Nick Martin, 2005). O CI é a proporção de dose de dois agentes anticâncer tratados com a dose de dois anticânceres no ponto de representação dos efeitos citotóxicos equivalentes. CI<1, CI=1 e CI>1 são interpretados como sinergismo, aditividade e antagonismo, respectivamente.
[715] Os resultados são mostrados na Tabela 16 e na FIG. 7. [Tabela 16] Análise do índico de combinação para tratamento combinado.
Figure img0530
[716] Como mostrado na Tabela 16 e na FIG. 7, a eficácia da combinação de dois fármacos pode ser determinada pelo índice de combinação (CI), e o efeito da combinação é excelente quando esse índice não é menor do que 1. No caso do Composto 255, o CI não é menor do que 1 na maioria das doses, e a partir disso pode ser observado que o efeito da combinação é excelente.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado por ser representado pela Fórmula I seguinte, isômero óptico deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste:
Figure img0531
[Fórmula I] em que: A é
Figure img0532
Xa e Xb são, cada um independentemente, C ou N, L1 e L2 são, cada um independentemente, hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, Q é C(=O), S((=O)2), S(=O) ou C(=NH), Y é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0533
M é C, O, N, S(=O)2, ou S, I e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil;
Figure img0534
em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada;
Figure img0535
n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; hidróxi; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2- 6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CF3; -F;- Cl; -Br; -I; ou
Figure img0536
em que Re e Rf são, cada um independentemente, hidrogênio ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0537
em que Pa e Pb são, cada um, independentemente,
Figure img0538
hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; ou -C1-3 álcool, em que e
Figure img0539
ecionado de fenil, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetrahidropiridina, piperidina, ou do seguinte grupo:
Figure img0540
x, y e z são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, e Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquil; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; -F; -Cl; -Br; -I; fenil; - S((=O)2)CH3; ou do seguinte grupo:
Figure img0541
2. Composto de Fórmula I, isômero óptico deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula I acima é um composto representado pela Fórmula II seguinte:
Figure img0542
[Fórmula II] em que: a é um número inteiro de 0, 1 ou 2, K é independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -Br ou -I, Y é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0543
M é C, O ou N, 1 e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil;
Figure img0544
em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada;
Figure img0545
n é um número inteiro de 0, Rb é hidrogênio; hidróxi;
Figure img0546
íil de cadeia linear ou ramificada, não substituído o '■ Ltuído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C26 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -CF3; -F; - Cl; -Br; -I; ou em que Re e Rf são, cada um independentemente, hidrogênio ou -C1-3 alquil de cadeia linear ou ramificada, e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0547
em que Pa e Pb são, cada um, independentemente,
Figure img0548
hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; ou -C1-3 álcool, em que é
Figure img0549
Lecionado de fenil, piridina, pirimidina, tiazol, indol, indazol, piperazina, quinolina, furano, tetrahidropiridina, piperidina, ou do seguinte grupo:
Figure img0550
x, y e z são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, e Rg1, Rg2 e Rg3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio; hidróxi; -C1-3 alquil; -CF3; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C(=O)CH3; -C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; -N(CH3)2; -F; -Cl; -Br; -I; fenil; S((=O)2)CH3; ou do seguinte grupo:
Figure img0551
3. Composto de Fórmula II, isômero óptico deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: a é um número inteiro de 0, 1 ou 2, K é independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -Br ou -I, Y é
Figure img0552
M é C, O ou N, 1 e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - C1-4 álcool de cadeia linear ou ramificada; benzidril; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); um composto heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como um membro do anel (em que o composto heterocíclico pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); fenil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; benzil, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, C1-4 alcóxi, C1-2 alquil ou hidróxi; -S((=O)2)CH3; -F; -Cl; -Br; -I; -C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada; -C2-6 alquil alcóxi; -C(=O)Rx, em que Rx é C1-3 alquil linear ou ramificado ou C3-10 cicloalquil; ou,
Figure img0553
n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0554
em que Pa e Pb são, cada um independentemente, hidrogênio; hidróxi; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; - F; -Cl; -Br; -I; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 alcóxi linear ou ramificado; -C2-6 alquil alcóxi linear ou ramificado; -CH2F; -C1-3 álcool;
Figure img0555
4. Composto de Fórmula II, isômero óptico deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula II acima é um composto representado pela Fórmula III seguinte:
Figure img0556
[Fórmula III] em que: Y é
Figure img0557
M é C, O ou N, I e m são, cada um independentemente, um número inteiro de 0 ou 1, Ra1 e Ra2 são, cada um independentemente, hidrogênio; - C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; -C1-4 alquil de cadeia linear ou ramificada substituído com a fenil, piridina ou pirimidina (em que o fenil, piridina ou pirimidina pode ser não substituído ou pelo menos um hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com OH, OCH3, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I); n é um número inteiro de 0, 1 ou 2, Rb é hidrogênio; -C1-6 alquil de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído com um ou mais F, Cl, Br ou I; e Z é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0558
em que Pae Pb são, cada um independentemente, hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CF3; -OCF3; -CH2F;
Figure img0559
5. Compostos de Fórmula I, isômeros ópticos destes ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula I são selecionados do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0560
Figure img0561
Figure img0562
Figure img0563
Figure img0564
Figure img0565
Figure img0566
Figure img0567
6. Compostos de Fórmula I, isômeros ópticos destes ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula I são selecionados do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0568
Figure img0569
7. Uso de um composto, um isômero óptico deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser usado na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças mediadas por HDAC, em que as doenças mediadas por HDAC são uma ou mais selecionadas do grupo que consiste de câncer, doenças inflamatórias, doenças de Huntington, fibrose cística, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose pulmonar, fibrose dérmica, doença autoimune, diabetes, doenças neurológica aguda e crônica, hipertrofia, insuficiência cardíaca hemorrágica, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma, doença ocular e doença neurodegenerativa.
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