BR112019026430A2 - moduladores de gpr6 com tetrahidropiridopirazina - Google Patents

Abstract

É divulgado um composto da Fórmula 1 conforme descrito no relatório descritivo e seu sal farmaceuticamente aceitável. Esta divulgação também se refere a materiais e métodos para a preparação do composto da Fórmula 1, a composições farmacêuticas que o contêm, e a seu uso para o tratamento de doenças, distúrbios e condições associadas ao GPR6.

Description

MODULADORES DE GPR6 COM TETRAHIDROPIRIDOPIRAZINA

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US 62/520.430 depositado em 15 de junho de 2017; Pedido provisório US 62/591.247 depositado em 28 de novembro de 2017; pedido provisório US 62/649.856 depositado em 29 de março de 2018; e pedido provisório US 62/672.261 depositado em 16 de maio de 2018; cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] Esta invenção refere-se a derivados de tetra-hidropiridopirazina que são moduladores do receptor acoplado à proteína G 6 (GPR6), a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições associadas ao GPR6.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] GPR6 é um membro da família de receptores transmembranares de receptores acoplados à proteína G (GPCR). Sinais GPRG6 através da via da proteína G (Gs). É altamente expresso no sistema nervoso central (SNC), particularmente nos neurônios espinhosos médios (MSNs) do corpo estriado e exibe expressão mínima nos tecidos periféricos. Os principais alvos de estriado da inervação dopaminérgica residem nos MSNs das vias de saída estriatopalida (indireta) e estriatonigral (direta). Os MSNs da via de saída direta expressam receptores de dopamina D1, enquanto os da via indireta expressam receptores D2.O GPR6 é enriquecido nos MSNs que expressam o receptor D2 do estriado, onde a atividade do GPR6 aumenta os níveis de CAMP intracelular do segundo mensageiro, que é funcionalmente oposto à sinalização do receptor D2.O antagonismo ou agonismo inverso do GPR6 acoplado a Gs diminui o CAMP em MSNs e, portanto, fornece uma alternativa funcional à ativação mediada por dopamina dos receptores D2.

[0004] O pedido de patente internacional publicado WO 2015/095728A1, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade, descreve um número de derivados de tetra-hidropiridopirazina, que são moduladores de GPR6.Esses compostos incluem S)-(-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-i1)-3- ((tetra-hidrofuran-3-il)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona

("Composto A"). Embora o Composto A seja um modulador potencialmente eficaz do GPRG6, ele tinha uma margem de segurança abaixo do ideal em relação à inibição da atividade do hERG (gene humano relacionado a éter-a-go-go). Ver, por exemplo, X. Yao et al., British Journal of Pharmacology (2008) 154:1446-56.A inibição do hERG é um fator associado ao prolongamento potencial do intervalo QT e arritmia cardíaca.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] Esta invenção fornece um derivado de tetra-hidropiridopirazina e composições farmacêuticas que o contêm. O derivado da tetra-hidropiridopirazina é um modulador do GPR6 e pode ser usado para tratar doenças, distúrbios e condições associadas ao GPRS6, incluindo distúrbios neurológicos, como a doença de Parkinson.

[0006] Um aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula 1:

F o.

DD LA os o 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. A Fórmula 1 representa o composto (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-((tetrahidrofuran-3- i)jamino)-7,8-dihidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona.

[0007] Em certas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula 1 tem uma pureza enantiomérica igual ou superior a 20% de excesso enantiomérico (ee), 40% ee, 60% ee, 80% ee, 90% ee, 98% ee, 99% ee ou 100% ee. Em certas modalidades, o composto está presente como uma forma livre.

[0008] Um outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, como descrito neste documento; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0009] Un aspecto adicional da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, como descrito neste documento para uso como medicamento. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento da doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência de drogas, distúrbios alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbio bipolar, epilepsia, doença de Alzheimer, ansiedade e depressão. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda amantadina. Outro aspecto da invenção fornece a composição farmacêutica para uso como tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao GPR6.

[0010] Várias modalidades da invenção descritas neste documento fornecem uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, como descrito neste documento, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é para uso como um medicamento. Em certas modalidades, o uso da composição farmacêutica é o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em: mal de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência química, transtornos alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, mal de Alzheimer, ansiedade e depressão.

[0011] Um aspecto adicional da invenção fornece um uso de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao GPR6.Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é selecionada do grupo que consiste em: mal de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência química, transtornos alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, mal de Alzheimer, ansiedade e depressão.

[0012] Um aspecto adicional da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao GPR6, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele é administrado por via oral.

[0013] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado da doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência de drogas, distúrbios alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, doença de Alzheimer, ansiedade e depressão.

[0014] Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administtado no método descrito neste documento é administrado em uma dose selecionada de uma faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg. Em certas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose na faixa de cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrado no método descrito neste documento é administrado em uma dose selecionada de uma faixa no grupo que consiste em: cerca de 5 mg/kg a cerca de mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 15 mg/kg a cerca de mg/kg, cerca de 20 a cerca de 30 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 35 mg/kg, cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg e cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está em uma faixa selecionada do grupo que consiste em: cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 65 mg/kg e cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg. Em certas modalidades, a dose pode ser de cerca de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é superior a cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está dentro de um intervalo selecionado do grupo que consiste em: cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, cerca de 150 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 200 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 250 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 300 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 350 mg/kg a cerca de 400 mg/kg, cerca de 400 mg/kg a cerca de 450 mg/Kg, cerca de 450 mg/kg a cerca de 500 mg/g. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 500 mg/kg. Alternativamente, a dose é inferior a 500 mg/kg.

[0015] Em certas modalidades, a dose é de 35 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 36 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 37 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 38 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 39 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 40 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 41 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 42 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 43 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 44 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 45 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 46 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 47 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 48 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 49 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 51 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 52 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 53 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 54 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 56 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 57 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 58 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 59 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 60 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 61 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 62 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 63 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 64 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 65 mg/kg. Em certas modalidades, a etapa de administração ocorre oralmente.

[0016] Um outro aspecto da invenção fornece uma terapia de combinação que compreende uma quantidade eficaz da composição farmacêutica; e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional. Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em: levodopa, um inibidor da DOPA descarboxilase, um agonista da dopamina, um anticolinérgico, um inibidor da monoamina oxidase seletiva B e um inibidor da catecol O-metil transferase. Em outras modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é levodopa em combinação com um inibidor de DOPA descarboxilase. Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: carbidopa; benserazida; metildopa; a-difluorometil-DOPA; 3',4',5,7-tetrahidroxi-8-metoxi-isoflavona; cloridrato de apomorfina; bromocriptina; rotigotina; pramipexol; ropinirol; tri- hexifenidil; mesilato de benztropina; safinamida; selegilina; rasagilina; entacapona; e tolcapona.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: inibidores da beta-secretase, inibidores da gamar-secretase, inibidores da HMG-CoA redutase, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs). Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em: apazona, aspirina, celecoxibe, diclofenac (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, salicilatos de meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina e magnésio, salsalato e sulindac.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em: donepezil, rivastigmina, memantina e galantamina.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em: sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos e tranquilizantes.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, asenapina, bupropiona, clordiazepóxido, citalopram, clorpromazina, clozapina, desipramina, desvenlafaxina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, iloperidona, imipramina, isocarboxazida, lamotrigina, levomilnaciprano, lurasidona, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, olanzapina, paliperidona, —paroxetina, perfenazina, fenelzina, protriptilina, quetiapina, risperidona, safinamida, selegilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina e ziprasidona.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: alprazolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam, hidroxizina, eszopiclona, zaleplon, zolpidem e zopiclona e buspirona.

Em certas modalidades, o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em:

acetazolamida, — carbamazepina, — clobazam, — clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etosuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamida.

[0017] Várias modalidades da invenção fornecidas neste documento fornecem um método de tratamento da doença de Parkinson em um sujeito compreendendo: administrar a composição farmacêutica como definida neste documento para o sujeito. Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica melhora os sintomas motores do sujeito. Em certas modalidades, a etapa de administração é realizada oralmente.

[0018] Várias modalidades da invenção neste documento fornecem uma forma de dosagem do composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, adaptado para administração oral do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, numa dose selecionada de uma faixa no grupo que consiste em: de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg. Em certas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose na faixa de cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele está em uma dose selecionada de um intervalo no grupo que consiste em: cerca de 5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 15 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, cerca de 20 a cerca de 30 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 35 mg/kg, cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg e cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está em um intervalo selecionado do grupo que consiste em: cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 65 mg/kg e cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg. Em certas modalidades, a dose pode ser de cerca de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é superior a cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está dentro de um intervalo selecionado do grupo que consiste em: cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, cerca de 150 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 200 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 250 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 300 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 350 mg/kg a cerca de 400 mg/kg, cerca de 400 mg/kg a cerca de 450 mg/kg, cerca de 450 mg/kg a cerca de 500 mg/g. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 500 mg/kg. Alternativamente, a dose é inferior a 500 mg/kg.

[0019] Em certas modalidades, a dose é de 35 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 36 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 37 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 38 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 39 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 40 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 41 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 42 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 43 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 44 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 45 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 46 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 47 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 48 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 49 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 51 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 52 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 53 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 54 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 56 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 57 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 58 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 59 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 60 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 61 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 62 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 63 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 64 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 65 mg/kg.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0020] Os precedentes e outros objetos, características e vantagens anteriores ficarão evidentes a partir da descrição a seguir de modalidades particulares da invenção, como ilustrado nos desenhos anexos. As figuras não estão necessariamente feitas em escala, sendo priorizada, em vez disso, a ilustração de várias modalidades da invenção.

[0021] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento no modelo de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) da doença de Parkinson.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0022] Este pedido está relacionado ao documento WO 2015/095728, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

l. DEFINIÇÕES

[0023] Salvo indicação em contrário, esta divulgação usa as definições apresentadas abaixo.

[0024] "Cerca" ou "aproximadamente", quando usado em relação a uma variável numérica mensurável, refere-se ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado ou dentro de + 10 por cento do valor indicado, o que for maior.

[0025] "Excesso enantiomérico" ou "ee" refere-se ao excesso de um enantiômero sobre o outro, expresso como uma porcentagem do todo, e é uma medida da pureza enantiomérica (quiral) de uma amostra que contém o enantiômero. Por exemplo, se uma amostra contém excesso de enantiômero R, então ee pode ser determinado a partir da expressão Ag A ee= TA, x 100 em que Ar e As são as quantidades dos enantiômeros R- e S- na amostra.

[0026] "Terapia combinada" refere-se a uma abordagem para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que inclui mais de uma modalidade terapêutica. Por exemplo, as modalidades terapêuticas podem ser mais de uma composição farmacêutica ou agente farmaceuticamente ativo ou uma combinação deles. As modalidades terapêuticas podem ser administradas simultaneamente, sequencialmente ou em qualquer ordem. Elas podem ser administradas em diferentes dosagens, com diferentes frequências de dosagem ou através de diferentes rotas, o que for adequado. A razão molar das modalidades terapêuticas não é particularmente restrita.

[0027] "Sintomas motores" se referem à diminuição da atividade que ocorre em um sujeito com uma doença, distúrbio e condição associada ao GPR6, como a doença de Parkinson.

[0028] "Enantiômero substancialmente puro" e suas variantes referem-se a um enantiômero que está presente em uma amostra a 90% ee ou mais.

[0029] "Enantiômero puro" e suas variantes referem-se a um enantiômero que está presente em uma amostra a 98% ee ou superior.

[0030] "Sujeito" refere-se a um mamífero, incluindo um humano.

[0031] As substâncias "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a substâncias que são adequadas para administração a sujeitos.

[0032] "Tratar" refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição aos quais esse termo se aplique, ou reverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou condição.

[0033] "Tratamento" refere-se ao ato de "tratar", conforme definido imediatamente acima.

[0034] "Fármaco”", "substância de fármaco", "ingrediente farmacêutico ativo" e similares, referem-se a um composto (por exemplo, composto de Fórmula 1) que pode ser usado para tratar um sujeito que precisa de tratamento.

[0035] "Quantidade eficaz" de um fármaco, "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco e similares, referem-se à quantidade de fármaco que pode ser usada para tratar um sujeito e pode depender do peso e idade do sujeito e da via de administração, entre outros.

[0036] "Excipiente" refere-se a qualquer diluente ou veículo para um fármaco.

[0037] "Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma ou mais substâncias de fármaco e um ou mais excipientes.

[0038] "Produto farmacêutico", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "forma de dosagem final" e similares referem-se a uma composição farmacêutica adequada para tratar um sujeito que necessita de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões líquidas, adesivos, películas e similares.

[0039] "Condição associada ao GPR6" e frases semelhantes se relacionam a uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito para o qual a modulação de GPRS, incluindo antagonismo ou agonismo inverso do GPR6, pode fornecer um benefício terapêutico ou profilático.

[0040] As seguintes abreviações podem ser usadas no relatório descritivo: Ac (acetila)) ACN (acetonitrila); AIBN (azo-bis-isobutironitril); API (ingrediente farmacêutico ativo); aq (aquoso); BINAP (2,2"-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftil); Boc (terc-butoxicarbonil); Cbz (carbobenziloxi); dba (dibenzilidenacetona); DCC (1,3- diciclo-hexilcarbodiimida); DCE (1,1-dicloroetano); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, base de Húnig); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4- dimetilaminopiridina);) DME (1,2-dimetoxietano)) DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); dppf (1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno); TDT (ditiotreitol!); ECs5o (concentração efetiva na metade da resposta máxima); EDA (álcool! dodecílico etoxilado, BRIJO 35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida); EDTA (ácido etilenodiaminotetracético); ee (excesso enantiomérico); eq (equivalentes); Et (etil); EtaN (trietil-amina); EtOAc (acetato de etil); EtOH (etanol); HATU (2-(3H- [1,2,3]triazol|[4,5-b]piridin-3-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato(V)); HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico); HOAc (ácido acético); HOBt (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-01); IC5o (concentração a 50% de inibição); IPA (isopropanol); iPrOAc (acetato de isopropil); IPE (éter isopropílico); Ki (constante de inibição; concentração de um ligante competidor em um ensaio de competição que ocuparia 50% dos receptores se nenhum ligante estivesse presente); LDA (diisopropilamida de lítio); LIHMDS (bis (trimetilsilil) amida de lítio); MCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico); Me (metil) MeOH (metanol); MTBE (éter metil terc- butílico); mp (ponto de fusão); NaOt-Bu (butóxido de sódio terciário)) NMM (N- metilmorfolina); NMP (N-metil-pirrolidona); OTf (triflato); PE (éter de petróleo); Ph (fenil); pEC5o (-logio(EC50), em que EC5o é dado em unidades molares (M)); plCrso (- logio(IC5so), em que ICso é dado em unidades molares (M)); Pr (propil); c-Pr (ciclopropil), i-Pr (isopropil)) PTFE (politetrafluoroetileno) RT (temperatura ambiente, aproximadamente 20ºC a 25ºC); T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido); TCEP (tris(2-carboxietil) fosfina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anidrido 2,2,2-trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); TMEDA (N',N', Nº Nº-tetrametiletano-1,2-diamina); TMS (trimetilsilil); e tampão Tris (tampão 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol).

"1. COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO

[0041] Como descrito abaixo, esta divulgação refere-se a um composto de

Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dele. Esta divulgação também se refere a materiais e métodos para a preparação do composto de Fórmula 1, composições farmacêuticas que o contêm, e o uso do composto de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dele (opcionalmente em combinação com outros agentes farmacologicamente ativos) para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições do SNC, incluindo a doença de Parkinson e outras doenças, distúrbios ou condições associadas ao GPR6.

[0042] O composto de Fórmula 1 pode existir como um sal, complexo, solvato, hidrato e cristal líquido. Da mesma forma, um sal do composto de Fórmula 1 pode existir como um complexo, solvato, hidrato e cristal líquido.

[0043] O composto de Fórmula 1 pode formar um sal farmaceuticamente aceitável. Esses sais incluem sais de adição ácidos (inclusive diácidos) e sais de base. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais derivados de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico e ácidos fosforosos, bem como sais não tóxicos derivados de ácidos orgânicos, como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenil, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. Esses sais podem incluir sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, — cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

[0044] Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais derivados de bases, inclusive cátions metálicos, como cátion de metal alcalino ou alcalino terroso, bem como aminas. Exemplos de cátions metálicos podem incluir lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio. Exemplos de aminas adequadas podem incluir arginina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,

dietilamina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, N- metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol e procaína. Para uma discussão de sais de adição de ácido e base úteis, vide S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; ver também Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selectionn and Use (2002); sendo ambos incorporados por referência em sua totalidade.

[0045] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados utilizando vários métodos. Por exemplo, um composto de Fórmula 1 pode reagir com um ácido ou base apropriada para obter o sal desejado. Alternativamente, um precursor do composto de Fórmula 1 pode reagir com um ácido ou base para remover um grupo protetor lábil de ácido ou base ou para abrir um grupo lactona ou lactama do precursor. Adicionalmente, um sal do composto de Fórmula 1 pode ser convertido em outro sal (ou forma livre) através do tratamento com um ácido ou base apropriada ou através do contato com uma resina de troca iônica. Após a reação, o sal pode ser isolado por filtração se ele precipitar da solução, ou por evaporação para recuperar o sal. O grau de ionização do sal pode variar de completamente ionizado a quase não-ionizado.

[0046] O compostos de Fórmula 1 pode existir em um contínuo de estados sólidos que variam de totalmente amorfo a completamente cristalino. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que o material não possui ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou líquido. Tipicamente, esses materiais não fornecem padrões distintivos de difração de raios X e, ao exibir as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após o aquecimento, ocorre uma mudança de propriedades sólidas para líquidas que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ("transição vítrea"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna ordenada e regular ao nível molecular e proporciona um padrão distinto de difração de raios X com picos definidos. Tais materiais, quando aquecidos suficientemente, também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").

[0047] O composto de Fórmula 1 também pode existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" descreve um complexo molecular que compreende o composto e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etanol). O termo "hidrato" é um solvato em que o solvente é água. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles em que o solvente pode ser substituído isotopicamente (por exemplo, D2O, acetona-de, DMSO-ds).

[0048] Um sistema de classificação atualmente aceito para solvatos e hidratos de compostos orgânicos é aquele que distingue entre solvatos e hidratos de local isolado, de canal e coordenados com íons metálicos. Ver, por exemplo, K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Os solvatos e hidratos de local isolado são aqueles nos quais as moléculas de solvente (por exemplo, água) são isoladas do contato direto entre si por moléculas intervenientes do composto orgânico. Nos solvatos de canal, as moléculas solventes estão em canais de rede onde estão próximas a outras moléculas solventes. Em solvatos coordenados com íons metálicos, as moléculas solventes são ligadas ao íon metálico.

[0049] Quando o solvente ou a água estiverem fortemente ligados, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiverem fracamente ligados, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água ou solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Nesses casos, a não estequiometria será tipicamente observada.

[0050] O composto de Fórmula 1 também pode existir como complexo multicomponentes (que não sejam sais e solvatos) em que o composto (droga) e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de droga-hospedeiro) e cocristais. Estes últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são unidos através de interações não covalentes, mas também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os cocristais podem ser preparados por cristalização à base de fusão, por recristalização a partir de solventes ou por trituração física dos componentes juntos. Ver, por exemplo, O. Almarsson e M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17: 1889-1896, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Para uma revisão geral dos complexos multicomponentes, vide J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0051] Quando submetidos a condições adequadas, o composto de Fórmula 1 pode existir num estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido). O estado mesomórfico situa-se entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadeiro (fusão ou solução). O mesomorfismo que surge como resultado de uma mudança de temperatura é descrito como "termotrópico" e o mesomorfismo resultante da adição de um segundo componente, como água ou outro solvente, é descrito como "liotrópico”. Compostos com potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como "anfifílicos" e incluem moléculas que possuem uma fração iônica polar (por exemplo, COO Na*, -COO K*, -SO3 Na*) ou fração não iônica polar (tal como -N'N*(CH3)3). Ver, por exemplo, N. H. Hartshorne e A. Stuart, Crystals and Polarizing Microscope (4º ed., 1970), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0052] O composto de Fórmula 1 pode existir como polimorfos, pode ser marcado isotopicamente, pode resultar da administração de uma pró-droga ou pode formar um metabólito após a administração.

[0053] "Pró-fármacos" refere-se a compostos com pouca ou nenhuma atividade farmacológica que podem, quando metabolizados in vivo, sofrer conversão em compostos com a atividade farmacológica desejada. Os pró- fármacos podem ser preparados pela substituição de funcionalidades apropriadas presentes em compostos farmacologicamente ativos com "pró-frações", conforme descrito, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Exemplos de pró- fármacos incluem derivados de éster, éter ou amida do composto de Fórmula 1 com grupos funcionais ácido carboxílico, hidróxi ou amino, respectivamente. Para discussões adicionais sobre pró-drogas, vide, por exemplo, T. Higuchi e V. Stella

“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14 (1975) e E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0054] "Metabólitos" refere-se a compostos formados in vivo após administração de compostos farmacologicamente ativos. Exemplos incluem derivados de hidroximetil, hidróxi, amino secundário, amino primário, fenol e ácido carboxílico do composto de Fórmula | com grupos metil, alcóxi, amino terciário, amino secundário, fenil e amida, respectivamente.

[0055] O composto de Fórmula 1 podem ter variações isotópicas, em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica mais comumente encontrada na natureza. Isótopos adequados para inclusão no composto de Fórmula 1 incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, como ?H e 3H; isótopos de carbônio, como''C, 13C e C; isótopos de nitrogênio, como'?N e *N; isótopos de oxigênio, como *ºO, 170 e *8O; e isótopos de fluorina, como *ºF. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deutério, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem. Além disso, certas variações isotópicas dos compostos descritos podem incorporar um isótopo radioativo (por exemplo, trítio, 3H, ou *4C), que pode ser útil em estudos de distribuição de tecido de drogas e/ou substrato. A substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como *'C, 18F, *5O0 e **N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados podem ser preparados por processos análogos aos descritos em outro lugar da divulgação, utilizando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não marcado.

ur. MÉTODOS PARA FAZER A COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO

[0056] O composto de Fórmula 1 podem ser preparados usando as técnicas descritas abaixo. Alguns esquemas e exemplos podem omitir detalhes de reações comuns, incluindo oxidações, reduções e assim por diante, técnicas de separação (extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e similares) e procedimentos analíticos, que são conhecidos pelos versados na técnica da química orgânica. Os detalhes dessas reações e técnicas podem ser encontrados em vários tratados, incluindo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) e a série de vários volumes editada por Michael B. Smith e outros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Os materiais iniciais e os reagentes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados utilizando métodos de literatura. Alguns dos esquemas de reação podem omitir produtos menores resultantes de transformações químicas (por exemplo, um álcool! da hidrólise de um éster, CO? da descarboxilação de um diácido etc). Além disso, em alguns casos, os intermediários da reação podem ser utilizados em etapas subsequentes sem isolamento ou purificação (isto é, in situ).

[0057] Em alguns dos esquemas de reação e exemplos abaixo, certos compostos podem ser preparados utilizando grupos protetores, que impedem a reação química indesejável em sítios de outra forma reativos. Os grupos de proteção também podem ser usados para aumentar a solubilidade ou modificar as propriedades físicas de um composto. Para uma discussão de estratégias de grupo protetor, uma descrição de materiais e métodos para instalar e remover grupos protetores e uma compilação de grupos protetores úteis para grupos funcionais comuns, incluindo aminas, ácidos carboxílicos, álcoois, cetonas, aldeídos e assim por diante, vide T. W. Greene e P. G. Wuts; Protective Groups in Organic Chemistry; 3º edição; John Wiley & Sons, Inc.; Nova York (1999) e P. Kocienski, Protective Groups, Georg Thieme, Stuttgart (2000), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

[0058] Geralmente, as transformações químicas descritas ao longo do relatório descritivo podem ser executadas usando quantidades substancialmente estequiométricas de reagentes, embora certas reações possam se beneficiar do uso de um excesso de um ou mais reagentes. Além disso, muitas das reações divulgadas ao longo do relatório descritivo podem ser executadas a cerca de temperatura ambiente (RT) e pressão ambiente, mas dependendo da cinética de reação, rendimentos e assim por diante, algumas reações podem ser executadas em pressões elevadas ou empregar temperaturas mais elevadas (por exemplo,

condições de refluxo) ou temperaturas mais baixas (por exemplo, -78ºC a 0ºC). Qualquer referência na divulgação e reivindicações para uma faixa estequiométrica, uma faixa de temperatura, uma faixa de pH, etc., independentemente de usar ou não expressamente a palavra "faixa", também inclui os pontos finais indicados.

[0059] Muitas das transformações químicas também podem empregar um ou mais solventes compatíveis, o que pode influenciar a velocidade e o rendimento da reação. Dependendo da natureza dos reagentes, um ou mais solventes podem ser solventes próticos polares (incluindo água), solventes apróticos polares, solventes não polares ou alguma combinação. Solventes representativos incluem hidrocarbonetos alifáticos saturados (por exemplo, n-pentano, n-hexano, n- heptano, n-octaneciclo-hexano, metilciclo-hexano); hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xilenos); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono); álcoois alifáticos (por exemplo, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2- metil-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metil-butan-1-ol, hexan-1-ol, 2-metoxi-etanol, 2-etoxi-etanol, 2-butoxi-etanol, 2-(2-metoxi-etoxi)- etanol, 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol, 2-(2-butoxi-etoxi)-etanol); éteres (por exemplo, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, 1,2-dimetoxi-etano, 1,2-dietoxi-etano, 1- metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano); cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona); ésteres (acetato de metila, acetato de etila); solventes contendo nitrogênio (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, — acetonitrila, — N-metil-pirrolidona, — piridina, — quinolina, nitrobenzeno); solventes contendo enxofre (por exemplo, dissulfeto de carbono, dimetilsulfóxido, tetra-hidrotiofeno-1,1,-dióxido); e solventes contendo fósforo (por exemplo, triamida hexametilfosfórica).

W. FORMULAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO

[0060] O composto de Fórmula 1, que inclui seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, deve ser avaliado quanto às propriedades biofarmacêuticas, como solubilidade e estabilidade da solução em pH, permeabilidade e similares, para selecionar uma forma de dosagem apropriada e uma via de administração. Um composto que se destina a uso farmacêutico pode ser administrado como produto cristalino ou amorfo e pode ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por congelamento, secagem por pulverização, secagem evaporativa, secagem por micro-ondas ou secagem por radiofrequência.

[0061] O composto de Fórmula 1 pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais compostos farmacologicamente ativos. Geralmente, um ou mais destes compostos são administrados como uma composição farmacêutica (uma formulação) em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha dos excipientes depende do modo particular de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e da natureza da forma de dosagem, entre outros. Composições e métodos farmacêuticos úteis para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20º ed., 2000).

[0062] O composto de Fórmula 1 pode ser administrado por via oral. À administração oral pode envolver a deglutição, caso em que o composto entra na corrente sanguínea pelo trato gastrointestinal. Alternativa ou adicionalmente, a administração oral pode envolver a administração por via mucosal (por exemplo, administração bucal, sublingual, supralingual) de modo que o composto entre na corrente sanguínea através da mucosa oral.

[0063] As formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras contendo múltiplas ou nanopartículas, líquidos ou pós; pastilhas que podem estar cheias de líquido; gomas; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e adesivos bucais ou mucoadesivos. As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como agentes de preenchimento em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um carreador (por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose ou um óleo adequado) e um ou mais agentes emulsionantes, agentes de suspensão ou ambos. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido (por exemplo, a partir de um sachê).

[0064] O composto de Fórmula 1 também pode ser utilizado em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida, como as descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0065] Para as formas de dosagem de comprimidos, dependendo da dose, o ingrediente farmacêutico ativo (API) pode compreender de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso da forma de dosagem ou, mais tipicamente, de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso da forma de dosagem. Além do API, os comprimidos podem incluir um ou mais desintegrantes, ligantes, diluentes, surfactantes, deslizantes, lubrificantes, antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento do sabor. Os exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato sódico, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída por alquil C1i.6, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a cerca de 25% em peso ou de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso da forma da dosagem.

[0066] Os ligantes são geralmente usados para transmitir qualidades coesivas à formulação do comprimido. Os ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado.

[0067] Os comprimidos podem incluir agentes ativos de superfície, como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 como dióxido de silício e talco. Se presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 1% em peso do comprimido.

[0068] Os comprimidos podem conter também lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes podem compreender de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso ou de cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso do comprimido.

[0069] As misturas do comprimido podem ser comprimidas diretamente ou por compactação por meio de um rolo compressor para formar os comprimidos. As misturas do comprimido ou as partes das misturas podem ser, alternativamente, granuladas úmidas, secas ou fundidas, fundidas congeladas ou extrudadas antes da formação dos comprimidos. Se desejado, antes da mistura, um ou mais componentes podem ser dimensionados por triagem ou moagem ou ambos. À forma de dosagem final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida, não revestida ou encapsulada. Os comprimidos exemplares podem conter até cerca de 80% em peso de API, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de ligante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante. Para uma discussão de mistura, granulação, moagem, triagem, formação de comprimido, revestimento, bem como uma descrição de técnicas alternativas para a preparação de produtos da droga, vide A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20º ed., H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1-3 (2º ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, vol. 81 (1997), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0070] As películas orais consumíveis por humanos ou para uso veterinário são formas de dosagem de película fina solúvel em água ou expansível em água que pode se dissolver rapidamente ou mucoadesivo. Além do API, uma película típica inclui um ou mais polímeros formadores de película, ligantes, solventes, umectantes, —plastificantes, estabilizadores ou emulsionantes, agentes modificadores de viscosidade e solventes. Outros ingredientes de película possíveis podem incluir antioxidantes, corantes, aromatizantes e potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de refrigeração, co- solventes (inclusive óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, surfactantes e agentes mascaradores de sabor. Determinados componentes da formulação podem desempenhar mais de uma função.

[0071] Além dos requisitos de dosagem, a quantidade de API na película pode depender da sua solubilidade. Se for solúvel em água, o API compreenderia, normalmente, de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso dos componentes não solventes (solutos) na película ou de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso dos solutos na película. Um API menos solúvel pode compreender uma maior proporção da composição, normalmente até cerca de 88% em peso dos componentes não solventes na película.

[0072] O polímero formador de película pode ser selecionado dentre polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e compreende, normalmente, de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99% em peso ou de cerca de 30% em peso a cerca de 80% em peso da película.

[0073] As formas de dosagem da película são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um suporte ou papel removível, que pode ser executada em forno ou túnel de secagem (por exemplo, em um aparelho de secagem de revestimento combinado), em equipamento de liofilização ou em um forno a vácuo.

[0074] As formulações sólidas úteis para a administração oral podem incluir formulações de liberação imediata e/ou formulações de liberação modificada. As formulações da liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Para uma descrição geral de formulações de liberação modificada adequadas, ver a patente US 6.106.864, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Para detalhes de outras tecnologias úteis de liberação, como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, consulte Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line (2001)25(2):1-14, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

[0075] O composto de Fórmula 1 também pode ser administrado diretamente na corrente sanguínea, músculo ou órgão interno do sujeito. As técnicas adequadas para a administração parenteral incluem intravenoso, intra- arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intracisternal, intracraniana, intramuscular intrassinovial e administração subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha, inclusive injetores com microagulhas, injetores sem agulhas e dispositivos de infusão.

[0076] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (por exemplo, pH de cerca de 3 a cerca de 9). Para algumas aplicações, no entanto, o composto de Fórmula 1 pode ser formulado de forma mais adequada como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada juntamente com um veículo adequado como água estéril livre de nitrogênio. O preparo das formulações parenterais em condições estéreis (por exemplo, por liofilização) pode ser prontamente conseguido usando técnicas farmacêuticas padronizadas.

[0077] À solubilidade dos compostos usados no preparo das soluções parenterais pode aumentar através de técnicas de formulação apropriadas, como a incorporação de agentes potencializadores da solubilidade. As formulações para a administração parenteral podem ser formuladas para que sejam de liberação imediata ou modificada. As formulações da liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, o composto de Fórmula 1 pode ser formulado como uma suspensão, um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado proporcionando uma liberação modificada do composto ativo. Exemplos dessas formulações incluem stents revestidos com droga e semissólidos e suspensões que compreendem microesferas de ácido poli(DL-láctico-coglycólico) (PGLA) microesferas carregadas com droga.

[0078] O composto de Fórmula 1 pode ser administrado também por via tópica, intradérmica, transdérmica para a pele ou mucosa. As formulações típicas para esse fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós finos, compressas, espumas, filmes, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas também podem ser utilizados. Os carreadores típicos podem incluir álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglico! e propilenoglicol. As formulações tópicas também podem incluir potencializadores de penetração. Ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):9255-958 (1999), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0079] Outros meios de administração tópica incluem entrega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulhas ou injeção sem agulha (por exemplo, POWDERJECT!Y e BIOJECTTY). As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.

[0080] O composto de Fórmula 1 também pode ser administrado por via intranasal ou por inalação, normamente, na forma de um pó seco, um spray de aerossol ou gotas nasais. Um inalador pode ser usado para administrar o pó seco, que compreende o API sozinho, uma mistura em pó do API e um diluente, tal como lactose, ou uma partícula de componente misto que inclui o API e um fosfolípido, como a fosfatidilcolina. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. Um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, pode ser usado para gerar o spray de aerossol a partir de uma solução ou suspensão compreendendo o API, um ou mais agentes para dispersar, solubilizar ou estender a liberação do API (por exemplo, EtOH com ou sem água), um ou mais solventes (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que servem como propulsor e surfactante opcional, como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático. Um atomizador que usa eletro-hidrodinâmica pode ser usado para produzir uma névoa fina.

[0081] Antes da utilização em uma formulação em pó ou suspensão seca, o produto de fármaco é geralmente triturado para um tamanho de partícula adequado para a distribuição por inalação (tipicamente 90% das partículas, com base no volume, tendo uma dimensão máxima inferior a 5 mícrones). Isto pode ser conseguido por qualquer método de redução de tamanho apropriado, como o jato espiral de trituração, jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico, homogeneização em alta pressão ou secagem por pulverização.

[0082] As cápsulas, blisters e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para que contenham uma mistura em pó do composto ativo, uma base em pó adequada como lactose ou amido e um modificador de desempenho com L-

leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou mono- hidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

[0083] Uma formulação de solução adequada para utilização em um atomizador utilizando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de cerca de 1 ug a cerca de 20 mg de API por ativação e o volume de ativação pode variar de cerca de 1 ul a cerca de 100 ul. Uma formulação típica pode compreender o composto de Fórmula 1, propileno glicol, água estéril, EtOH e NaCl. Os solventes alternativos, que podem ser utilizados em vez do propilenoglicol, incluem glicerol e polietilenoglicol.

[0084] As formulações para administração por inalação, administração intranasal, ou ambas, podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados a formulações destinadas à administração por inalação/intranasal.

[0085] No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. As unidades são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou "puff" contendo de cerca de 10 ug a cerca de 1000 ug do API. A dose diária global variará normalmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, que pode ser administrada em uma dose única ou, mais comumente, em doses divididas ao longo do dia.

[0086] Os compostos ativos podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é a base tradicional para supositório, mas várias alternativas podem ser usadas, conforme apropriado. As formulações para administração retal ou vaginal podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.

[0087] O composto de Fórmula 1 também pode ser administrado diretamente no olho ou orelha, normalmente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, ajustada ao pH, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem pomadas,

géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e implantes não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares como niossomas ou lipossomas. A formulação pode incluir um ou mais polímeros e um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Os polímeros típicos incluem ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose) e polímeros de heteropolissacarídeos (por exemplo, goma de gelano). Tais formulações também podem ser distribuídas por iontoforese. As formulações para administração ocular ou auditiva podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.

[0088] Para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade ou estabilidade, o composto de Fórmula 1 pode ser combinado com entidades de macromoléculas solúveis, incluindo ciclodextrina e seus derivados e polímeros contendo polietilenoglicol. Por exemplo, os complexos de API-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser utilizados ambos os complexos de inclusão e não inclusão. Como alternativa à complexação direta com a API, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo auxiliar, ou seja como carreador, diluente ou solubilizante. As alfa, beta e gamma-ciclodextrinas são comumente utilizadas para esses propósitos. Ver, por exemplo, WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.

[0089] Como observado acima, o composto de Fórmula 1, incluindo seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser combinado com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos para tratar várias doenças, distúrbios e condições. Em tais casos, os compostos ativos podem ser combinados em uma forma de dosagem única como descrito acima ou podem ser fornecidos na forma de um kit que é adequado para coadministração das composições. O kit compreende (1) duas ou mais composições farmacêuticas diferentes, pelo menos uma das quais contém o composto de Fórmula 1; e (2) um dispositivo para guardar separadamente as duas composições farmacêuticas, tais como uma garrafa dividida ou um pacote folheado dividida. Um exemplo desse kit é o pacote de plástico bolha familiar utilizado para o embalamento de comprimidos ou cápsulas. O kit é adequado para administrar diferentes tipos de formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica) ou para administrar diferentes composições farmacêuticas em intervalos de dosagem separados, ou para titulação das diferentes composições farmacêuticas uma contra a outra. Para ajudar na conformidade do paciente, o kit normalmente inclui instruções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.

[0090] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total do composto reivindicado está tipicamente na faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg. Em certas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose na faixa de cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrado no método descrito neste documento é administrado em uma dose selecionada dentre uma faixa no grupo que consiste em: cerca de 5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, cerca de mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 15 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, cerca de a cerca de 30 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 35 mg/kg, cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg e cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está em um intervalo selecionado do grupo que consiste em: cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 65 mg/kg e cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg. Em certas modalidades, a dose pode ser de cerca de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é superior a cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose está dentro de uma faixa selecionada do grupo que consiste em: cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, cerca de 150 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 200 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 250 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 300 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 350 mg/kg a cerca de 400 mg/kg, cerca de 400 mg/kg a cerca de 450 mg/Kg, cerca de 450 mg/kg a cerca de 500 mg/g. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 500 mg/kg. Alternativamente, a dose é inferior a 500 mg/kg.

[0091] Em certas modalidades, a dose é de 35 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 36 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 37 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 38 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 39 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 40 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 41 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 42 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 43 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 44 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 45 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 46 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 47 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 48 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 49 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 50 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 51 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 52 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 53 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 54 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 55 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 56 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 57 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 58 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 59 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 60 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 61 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 62 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 63 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 64 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 65 mg/kg. A dose diária total pode ser administrada em doses divididas ou dose única e, a critério do médico, pode recair fora das faixas dadas acima. Embora estas dosagens estejam baseadas em um sujeito humano médio com massa de cerca de 60 kg a 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente (por exemplo, um paciente pediátrico), cuja massa não se enquadrada na faixa de massa.

[0092] O composto de Fórmula 1 pode ser usado para tratar doenças, distúrbios e condições para as quais a modulação de GPR6 é indicada. Como mencionado acima, o antagonismo ou agonismo inverso do GPR6 acoplado a Gs fornece uma alternativa funcional à ativação mediada por dopamina dos receptores D2.Assim, os compostos que modulam a atividade do GPR6 podem ser úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo distúrbios do movimento, como doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa e doença de Huntington, além de dependência de drogas, distúrbios alimentares, distúrbios cognitivos distúrbios, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia e depressão. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 melhora os sintomas motores de um sujeito para tratar a doença de Parkinson. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1 é incluído em uma terapia combinada com amantadina para o tratamento desses distúrbios.

[0093] A característica patológica da doença de Parkinson é a perda de células neuronais na substância negra. A degeneração da via nigrostriatal causa redução na concentração de corpo estriado da dopamina, o que resulta em manifestações clínicas motoras e não motoras. Muitos pacientes com doença de Parkinson são tratados com levodopa, um pró-fármaco para dopamina. A levodopa tem efeitos colaterais graves comuns, incluindo discinesia induzida (DID), distúrbios do controle impulsivo (CDI), sintomas psicóticos e distúrbios do sono. A DIL é uma doença progressiva, com cerca de 90% dos pacientes com doença de Parkinson desenvolvendo DIL em 10 anos. Adaptações irreversíveis ocorrem na sinalização do receptor D1 nos MSNs em modelos de LID de roedores, incluindo dessensibilização reduzida, levando a hipersensibilidade na via direta. A inativação genética de receptores D1, mas não D2, abole a DIL em camundongos. No entanto, o bloqueio da sinalização do receptor D1 não afeta a eficácia antiparkinsoniana da levodopa. O modelo 6-OHDA imita muitos aspectos da doença de Parkinson, incluindo perda de neurotransmissão de dopamina e comprometimentos motores.

[0094] O composto reivindicado pode ser combinado com um ou mais outros compostos ou terapias farmacologicamente ativos para tratar uma ou mais doenças, distúrbios ou condições associadas ao GPR6.Tais combinações podem oferecer vantagens terapêuticas significativas, incluindo menos efeitos colaterais, capacidade melhorada para tratar populações de pacientes mal atendidas ou atividade sinérgica. Por exemplo, o composto de Fórmula 1, que inclui seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser administrado — simultaneamente, “sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento de distúrbios do movimento, incluindo a doença de Parkinson. Estes compostos incluem levodopa; inibidores de DOPA descarboxilase, tais como carbidopa, benserazida, metildopa, a-difluorometil-DOPA e 3',4',5,7-tetra-hidroxi-8-metoxi- isoflavona; agonistas da dopamina, como cloridrato de apomorfina, bromocriptina, rotigotina, pramipexol ropinirol; amantadina; anticolinérgicos, tais como mesilato de tri-hexifenidil e benztropina; inibidores da monoamina oxidase seletivas de B (MAO- B), como safinamida, selegilina e rasagilina; e inibidores de catecol O-metil transferase (COMT), como entacapona e tolcapona.

[0095] Além dos fármacos usados para tratar distúrbios do movimento, o composto de Fórmula 1 pode ser combinado com medicamentos usados para tratar a doença de Alzheimer e outras doenças, distúrbios e condições que afetam a cognição. Tais medicamentos incluem inibidores da beta-secretase, inibidores da gama-secretase, inibidores de HMG-CoA redutase, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, como apazona, aspirina, celecoxibe, diclofenac (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, salicilatos de colina e magnésio, salsalato e sulindac), vitamina E e anticorpos anti- amiloides. Exemplos específicos de compostos utilizados para tratar a doença de Alzheimer incluem donepezil, rivastigmina, memantina e galantamina.

[0096] Adicional ou alternativamente, o composto de Fórmula 1 pode ser combinado com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, tranquilizantes e outros medicamentos que são utilizados no tratamento de doenças neurológicas ou psiquiátricas. Por exemplo, o composto da Fórmula 1 pode ser combinado com um ou mais agentes para o tratamento da depressão (antidepressivos) e/ou esquizofrenia (antipsicóticos atípicos ou típicos), incluindo amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, asenapina, bupropiona, clordiazepoxida, citalopram, clorpromazina, clozapina, desipramina, desvenlafaxina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluoxetina, flufenazina,y haloperidol, iloperidona,y imipramina, isocarboxazida, lamotrigina, levomilnacipran, lurasidona, mirtazapina, nefazodina, nefazodina, risperidona, selegilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, vilazodona e vortioxetina e ziprasidona.

[0097] Da mesma forma, o composto da Fórmula 1 pode ser combinado com um ou mais agentes para o tratamento da ansiedade (ansiolíticos), incluindo benzodiazepínicos (alprazolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, oxazepam, oxazepam, quazazam, temazepam e triazolam), anti-histamínicos (hidroxizina), não benzodiazepínicos (eszopiclona, zaleplon, zolpidem e zopiclona) e buspirona.

[0098] O composto da Fórmula 1 também pode ser combinado com um ou mais agentes para o tratamento da epilepsia (antiepiléticos ou anticonvulsivantes), incluindo acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracamida, nitazepazacazamida, piracetam, —fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamida.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

[0099] A atividade de compostos como moduladores de GPR6 pode ser determinada por uma variedade de métodos, incluindo métodos in vitro e in vivo.

l Inibição in vitro de CAMP (EC50)

[0100] Este ensaio baseado em células mede a capacidade dos compostos de teste para inibir a atividade constitutiva de CAMP do receptor de GPR6 expresso em células CHO-K1.As células CHO são expressas de maneira estável com o receptor de GPR6, cuja expressão é controlada por um elemento indutível à tetraciclina. As células foram cultivadas em meio contendo F12K, FBS a 10%, Penn/Strep a 1%, 200 pg/ml de higromicina. A expressão do receptor de GPR6 é induzida por 20 horas com 2 ug/mL de doxiciclina (Sigma D9891) no meio de crescimento. Após a adição de doxiciclina, as células são plaqueadas a uma densidade de 450-750 células por poço em placas de cultura de tecidos pretos de meio volume de 96 poços (Costar) e colocadas em uma incubadora (37ºC, CO? a 5%) por 20 horas antes dos ensaios de cAMP.

[0101] O meio de cultura é removido das células e elas são lavadas com 50 ul/poço de tampão de Ringer (MgCl2 a 0,047 mg/ml, NaH2PO, a 0,18 mg/mL, Na2HPO; a 0,1 mg/mL, KCI a 0,34 mg/mL, NaHCO; a 1,26 mg/mL, D-glicose a 1,8 mg/mL, NaCl a 7 mg/mL; pH=7,4). Os compostos de teste são suspensos em DMSO, diluídos em tampão de Ringer contendo 0,5% de BSA livre de ácidos graxos mais 300 uM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) e incubados nas células por 45 minutos a 37ºC e CO? a 5%. Após a incubação, as células são condicionadas por minutos à temperatura ambiente com solução traçadora Eu-cAMP de um kit de teste PerkinElmer LANCES Ultra cCAMP (TRFO263). Em seguida: a solução ULIGHTTM-anti-cAMP do kit LANCEG é adicionada e incubada em um agitador à temperatura ambiente por 1 hora antes da detecção de fluorescência resolvida em tempo homogêneo (HTRF) em um leitor de placas PerkinElmer EnVision. As curvas EC5o são geradas com uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism 5.03. "1. Inibição in vitro de CAMP (IC50)

[0102] Este ensaio baseado em células também mede a capacidade dos compostos de inibir a atividade constitutiva de CAMP do receptor de GPR6 expresso em células CHO-K1.As células CHO são expressas de maneira estável com o receptor de GPR6, cuja expressão é controlada por um elemento indutível à tetraciclina. As células são cultivadas em meio contendo F12K, FBS a 10%, Penn/Strep a 1%, 200 ug/ml de higromicina. A expressão do receptor de GPR6 é induzida por 20 horas com 1 ug/mL de doxiciclina (Sigma D9891) no meio de crescimento. Após a adição de doxiciclina, as células são plaqueadas a uma densidade de 250-500 células por poço em placas de fundo preto transparente de meio volume (Costar) e colocadas em uma incubadora (37ºC, CO? a 5%) por 20 horas antes dos ensaios de cAMP.

[0103] O meio de cultura é removido das células e elas são lavadas com 50 ul/poço de tampão de Ringer (MgCl2 a 0,047 mg/ml, NaH2PO, a 0,18 mg/mL, Na2HPO a 0,1 mg/mL, KCI a 0,34 mg/mL, NaHCO; a 1,26 mg/mL, D-glicose a 1,8 mg/mL, NaCl a 7 mg/mL; pH=7,4). Os compostos suspensos em DMSO são diluídos em tampão de Ringer contendo 0,5% de BSA livre de ácidos graxos e incubados nas células por 45 minutos a 37ºC e 5% de CO>2 Após a incubação, as células são incubadas por 10 minutos à temperatura ambiente com solução traçadora Eu-cAMP de um kit de teste PerkinElmer LANCEG Ultra cAMP (TRFO264). Em seguida, a solução ULIGHT'Y -anticcAMP do kit LANCEGO é adicionada e incubada em um agitador à temperatura ambiente por 1 hora antes da detecção de HTRF em um leitor de placas BMG POLARSTARO Omega. As curvas IC5so foram geradas com uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism 5.03. ur. Ligação por Competição in vitro a GPR6 (Ki)

[0104] Um ensaio de ligação de competição usando um formato baseado em filtração é usado para estudar as características de ligação de agonistas inversos de GPR6.O método emprega membranas preparadas a partir de células CHO-K1 que expressam o cDNA de GPR6 humano conduzido por um promotor indutível por doxiciclina. Placas de 96 poços prontas para o ensaio (651201, Greiner, EUA) contendo diluições em série dos compostos de teste (1 ul do ligante de teste/poço) são preparadas em DMSO usando manipuladores de líquidos (5 uM, concentração final do ensaio final). É adicionado tampão de ensaio (Tris a 50 mM, pH a 7,4, NaCl a 50 MM, MgCl2 a 6 mM, BSA a 0,1% livre de ácidos graxos, coquetel inibidor de proteinase a 1:100, Sigma USA) (39 ul/poço) e as placas são misturadas em agitador de placas por 10 minutos. O radioligante º?H específico de GPR6 é preparado em tampão de ensaio e é adicionado a cada poço (40 uL, concentração final de ensaio de 2,4 nM).

[0105] Para iniciar as reações de ligação, são adicionados 40 ul de membranas totais obtidas de células que expressam receptores de GPR6 humanos. As membranas são preparadas em tampão de ensaio e adicionadas por poço a 15 ug/poço de concentração final do ensaio. As placas são vedadas, misturadas por 30 segundos a 300 RPM e incubadas por 2 horas em temperatura ambiente. As misturas de reação são subsequentemente filtradas através de filtros (1450-421, filtro A, PerkinElmer, EUA) e lavadas 5 vezes com tampão (Tris a 50 MM, pH a 7,4, NaCl a 50 MM, NaCl a 50 MM, MgCl2 a 6 m, MgCl2, a 6 MM, BSA a 0,1% livre de ácido graxo) usando um instrumento Tomtec HARVERSTER967Y, Os filtros são secos no micro-ondas. A folha do cintilador (1450-411, PerkinElmer, EUA) é derretida nos filtros e vedada a quente antes da quantificação do CPM/poço no instrumento MICROBETAZGÕ Trilux (PerkinElmer, EUA). Antes do uso, os filtros são pré-embebidos em solução de polietilenimina a 0,5% por 3 horas com agitação suave, seguido de secagem ao ar durante a noite. Os valores de IC5o e Ki são calculados usando análise de regressão não linear em Prism (GraphPad, EUA). Os valores de Kd são determinados em experiências padrão de saturação de radioligante. W. Modelo de Doença de Parkinson in vivo - Catalepsia induzida por Haloperido|

[0106] Os sintomas motores da doença de Parkinson incluem acinesia, bradicinesia, rigidez, tremor e anormalidades posturais e estão associados à perda de células dopaminérgicas nigrais e a um declínio nos níveis dopaminérgicos de corpo estriado. A administração de haloperidol a roedores leva a um estado transitório do tipo parkinsoniano que é revertido pela administração de levodopa e outros fármacos que foram clinicamente validados para o tratamento da doença de Parkinson. Vide Duty, S. & Jenner, P. Br. J. Pharmacol. 164:1357-1391 (2011), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. O haloperido! antagoniza a dopamina D2 e, em menor grau, os receptores D1 em neurônios espinhosos médios que compreendem as vias indireta e direta do circuito motor, respectivamente. O bloqueio resultante da transmissão da dopamina de corpo estriado resulta em disparo anormal a jusante dentro dos circuitos dos gânglios da base que se manifesta como sintomas de rigidez muscular e catalepsia. À catalepsia foi postulada como refletindo as características clínicas da doença de Parkinson, nas quais os pacientes experimentam uma incapacidade de iniciar movimentos.

[0107] São utilizados camundongos machos C57BI6 pesando 25-35 g. À catalepsia é induzida pela administração subcutânea (sc) do antagonista do receptor da dopamina haloperidol (0,45 mg/kg) pelo menos 30 minutos antes de testar os animais em um teste de grade vertical. Para este teste, os ratos ou camundongos são colocados em uma cobertura de malha de arame de uma gaiola de acrílico de 25 cm x 43 cm, colocada em um ângulo de cerca de 70 graus com a mesa do banco. O sujeito é colocado na grade com as quatro pernas abduzidas e estendidas ("postura de sapo"). O uso de uma postura não natural é essencial para a especificidade desse teste para a catalepsia. O intervalo de tempo desde a colocação das patas até a primeira remoção completa de uma pata (latência de descida) é medido no máximo por 120 segundos para ratos. Para camundongos,

as patas dianteiras do mouse são colocadas em uma barra de metal horizontal elevada 2" acima de uma plataforma de acrílico e o tempo é registrado por até 30 segundos por tentativa. O teste termina quando as patas dianteiras do animal retornam à plataforma ou após 30 segundos. O teste é repetido três vezes e a média dos três ensaios é relatada como o índice de intensidade da catalepsia. Os animais avaliados 30 minutos após a administração são reavaliados 60 ou 90 minutos após a administração do haloperidol.

[0108] A eficácia dos moduladores de GPR6 para reverter a catalepsia induzida por haloperido! é medida 30 minutos, 60 minutos e/ou 90 minutos após a administração dos indivíduos com 0,45 mg/kg ip (injeção intraperitoneal) de haloperidol juntamente com o composto de teste do modulador GPR6.O composto de Fórmula 1 é administrado em uma faixa de doses de 0,1 a 100 mg/kg (oralmente/po em metilcelulose a 0,5%) em conjunto com haloperidol. O antagonista da adenosina A2A SCH 420814 (preladenante) é doseado a 3 mg/kg ip como controle positivo.

Vv. Inibição do hERG humano através da técnica de Patch Clamp

[0109] Um sistema automatizado de patch clamp de células inteiras (QPATCHO 16) é usado para registrar as correntes externas de potássio de uma única célula. O ensaio emprega células CHO-K1 (ovário de hamster chinês) transfectadas de forma estável com o cDNA de hERG humano. As células são colhidas por tripsinização e mantidas em meio livre de soro à temperatura ambiente antes da gravação. As células são lavadas e ressuspensas na solução extracelular antes de serem aplicadas nos sítios automatizados de patch-clamp. As soluções de teste são preparadas na solução extracelular aquosa (137 mM a NaCl, 4mM a KCl, 1,8 mM a CaCl2, 1 MM MgChl2, 10 mM D (+) - Glicose, HEPES a 10 mM, pH ajustado para 7,4 com NaOH) no dia do ensaio de patch-clamp. Sete concentrações (0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 e 30 UM) do composto de teste são usadas para determinar IC50.A solução intracelular aquosa contém KCI a 130 mM, NaCl a 10 mM, MgCl2 a 1 MM, EGTA a 10 MM, MgATP a 5 mM e HEPES a 10 mM (pH ajustado para 7,2 com KOH).

[0110] Após a configuração completa da célula, a célula é mantida a -80 mV. Um pulso de 50 ms a -40 mV é fornecido para medir a corrente de fuga, que é subtraída da corrente de cauda on-line. Em seguida, a célula é despolarizada para +20 mV por 2 segundos, seguida por um pulso de 1 segundo para -40 mV para revelar a corrente de cauda hERG. Esse paradigma é entregue uma vez a cada 5 segundos para monitorar a amplitude atual. O ensaio é realizado à temperatura ambiente. A solução extracelular (controle) é aplicada primeiro e a célula é estabilizada na solução por 5 minutos. Em seguida, o composto de teste é aplicado sequencialmente de baixas a altas concentrações na mesma célula. As células são incubadas com cada concentração de teste por 5 minutos. Um composto de referência E-4031 (N-(4-(1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)piperidina-4- carbonil)fenil)metanossulfonamida) é testado simultaneamente em várias concentrações para obter um valor de IC5soA porcentagem de inibição do canal hERG é calculada comparando a amplitude da corrente de cauda antes e após a aplicação do composto (a diferença de corrente é normalizada para o controle).

EXEMPLOS

[0111] Pretende-se que os exemplos a seguir sejam ilustrativos e não limitantes, e representem modalidades específicas da presente invenção.

l. Ressonância magnética nuclear (RMN) *H

[0112] Os espectros de *H RMN foram obtidos para muitos dos compostos nos exemplos seguintes. Desvios químicos característicos (5) são fornecidos em partes por milhão campo abaixo a partir de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionais para a designação de picos principais, incluindo s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo). As seguintes abreviaturas são utilizadas para solventes comuns:CDCl3 (deuteroclorofórmio), DMSO-Ds — (deuterodimetilsulfóxido) CD3zOD (deuterometanol) CD3z3CN (deuteroacetonitrila) e THF-Ds (deuterotetrahidrofurano). Os espectros de massa (m/z para [M+H]*) foram registados utilizando espectrometria de massa por ionização eletrolipresiva (ESI-MS) ou por ionização química à pressão atmosférica (APCI-MS).

1. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC)

[0113] Onde indicado, os produtos de certas preparações e exemplos são purificados por HPLC desencadeada por massa (por exemplo, Pump: WATERTV 2525; MS:ZQTY; Software: MASSLYNXTY), cromatografia flash ou cromatografia preparativa em camada fina (TLC). A cromatografia de fase reversa é normalmente realizada em uma coluna (por exemplo, Phenomenex GEMINI!Y 54, C18, 30 mm x 150 mm; AXIATY, 5u, 30 mm x 75 mm) sob condições ácidas ("modo ácido") eluindo com CH3CN e água móvel fases contendo 0,035% e 0,05% de ácido trifluoroacético (TFA), respectivamente, ou sob condições básicas ("modo básico") eluindo com água e fases móveis água/acetonitrila a 20/80 (v/v, ambas contendo NH4HCO;3 a MM. A TLC preparativa é normalmente realizada em placas de sílica-gel 60 F254. Após o isolamento por cromatografia, o solvente é removido e o produto é obtido por secagem em um evaporador com centrífuga (por exemplo, GeneVac'Y), evaporador rotativo, balão esvaziado etc. As reações em uma atmosfera inerte (por exemplo, nitrogênio) ou reativa (por exemplo, H2) são normalmente realizadas em uma pressão de cerca de 1 atmosfera (14,7 psi).

Il. Síntese

[0114] PREPARAÇÃO — 1: (R)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-amina

F O.

DO o

[0115] A uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1- il)pirido[3,4-b]pirazina (10 g, 26,5 mmol) em DMSO (50 mL) foi adicionada (R)- tetrahidrofuran-3-amina (ArkPharm, AK-75910, Lote WZG082316-PB01) (5,32 mL, 61,0 mmol). A solução foi aquecida a 70ºC por 10 horas, em seguida diluída com água (300 mL) e extraída com iPrOAc (300 mL). A fase aquosa foi extraída posteriormente com iPrOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NHaCI aquoso saturado (300 mL) e com salmoura (200 mL), secas com MgSO:, concentradas in vacuo e secas em vácuo centralizado para gerar um sólido amarelo claro (11,4 g). O sólido foi dissolvido em iPrOAc (55 mL) com agitação e aquecimento ao refluxo. Foi adicionado heptano (33 mL) lentamente e em porções com aquecimento para evitar a precipitação. A solução foi então deixada resfriar até 20ºC com agitação (ca. 400 rpm), período durante o qual se formou um precipitado. A mistura resfriou lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com IPrOAc 20% gelado em heptano, seco por extração a vácuo através da torta de filtro por pelo menos 30 minutos e coletado para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro (9,771 g, 86%)'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,01 - 2,16 (m, 3 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 3,22- 3,31 (m, 2 H), 3,64 - 3,80 (m, 4 H), 3,85 - 3,93 (m, 1 H), 4,00 (dd, J=9,28, 6,35 Hz, 1 H), 4,55 - 4,67 (m, 2H), 6,94 (d, J=5,86 Hz, 1 H), 6,99 - 7,06 (m, 1 H), 7,25 - 7,37 (m, 2 H), 7,46 (d, J=5,37 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,37 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]* 428.

[0116] PREPARAÇÃO — 2: (S)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-amina

F o Da

[0117]A uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1- il)pirido[3,4-b]pirazina (1,0 g, 2,65 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionada (S)- tetrahidrofuran-3-amina (AstaTech catálogo ft37021) (0,578 mL, 6,64 mmol). À solução foi aquecida a 70ºC em um frasco de micro-ondas vedado por 22 horas, momento em que a HPLC-MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação (5 mL) foi diluída com água (150 mL) e extraída com iPrOAc (150 mL). A fase aquosa foi extraída posteriormente com iPrOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NHaCI aquoso saturado (150 mL) e com salmoura (100 mL), secas com MgSO:, e concentradas in vacuo em CELITEGO. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (coluna de sílica-gel de NH de 30 g) eluindo-se com um gradiente de EtOAc 0 a 60% em heptano para gerar o composto do título como um sólido branco (1,05 g, 93%).?H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 1,90 (td, J=8,54, 3,91 Hz, 2 H), 2,01 - 2,16 (m, 3 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 2 H), 3,63 - 3,80 (m, 4 H), 3,89 (q, J=7,49 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J=9,28,

6,35 Hz, 1 H), 4,54 - 4,67 (m, 2 H), 6,96 (d, J=6,35 Hz, 1 H), 7,00 - 7,08 (m, 1 H), 7,26 - 7,39 (m, 2 H), 7,46 (d, J=5,37 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,37 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]* 428.

[0118] EXEMPLO 1u (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-i1)-3- ((tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona

F SS

F NON ah ços o 1

[0119] A um balão cheio com (R)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-amina (16 g, 37,4 mmol) em HOAc (80 mL) e THF (80 mL) foi adicionado anidrido acético (17,66 mL, 187 mmol) sob nitrogênio. Paládio sobre carbono (10%, Aldrich 205699-10G, Lote tMKBZ3284V) (3,19 g, 2,99 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. O balão foi conectado a um balão cheio de hidrogênio e foi esvaziado com vácuo centralizado e reabastecido com hidrogênio oito vezes. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 40 horas e, em seguida, filtrada através de um filtro de CELITEG, tomando cuidado para não deixar a torta secar. O balão e a torta de filtro foram lavados com EtOAc (48 mL), metanol (48 mL) e EtOAc (48 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para remover THF, EtOAc e metanol (temperatura do banho < 40ºC). A solução foi diluída com heptano (480 mL) e concentrada novamente in vacuo para criar azeotropia com HOAc (temperatura do banho < 45ºC). O resíduo foi absorvido em iPrOAc (320 mL), lavado com K2CO;3 aquoso 10% em peso (320 mL, 230 mmol) (pH 13 antes da lavagem, pH 10 após a lavagem) e salmoura (240 mL, pH 7 após a lavagem), seco com MgSO., concentrado in vacuo e seco em vácuo centralizado por pelo menos 1 hora para gerar um sólido amarelo claro (16,71 g). O produto bruto foi absorvido em etanol (84 mL) e foi aquecido em um banho de óleo com agitação. Depois que os sólidos foram dissolvidos, a solução foi deixada resfriar lentamente no banho de óleo com agitação, durante o qual um precipitado começou a se formar, e a solução se tornou turva. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente no banho de óleo e foi agitada durante a noite. Após a recristalização, o sólido branco foi coletado por filtração a vácuo, lavado com etanol gelado e seco sob alto vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (13,34 g, 75%).'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,81 - 2,00 (m, 3 H), 2,02 - 2,12 (m, 5 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,60 (t, J=5,61 Hz, 1 H), 2,72 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 H), 3,26 - 3,32 (m, 2 H), 3,56 (dt, J=8,79, 5,13 Hz, 1 H), 3,65 - 3,78 (m, 3 H), 3,81 - 3,94 (m, 2H), 4,33 - 4,47 (m, 3 H), 4,52 (tt, J=8,18, 4,03 Hz, 1 H), 5,91 (dd, J=13,42, 6,10 Hz, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]* 474; mp 150ºC (pico de DSC); pureza quiral (através de cromatografia em coluna quiral) > 98% ee.

[0120] COMPOSTO A:(S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-i1)-3- ((tetrahidrofuran-3-il)amino)-7,8-dihidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona

F q

F NON OO A

[0121] A um balão cheio com (S)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-amina (1,05 g, 2,456 mmol) em HOAc (5 mL) e THF (5 mL) sob nitrogênio doi adicionado anidrido acético (1,159 mL, 12,28 mmol). Paládio sobre carbono (10%, Aldrich 205699-10G, Lote tMKBZ3284V) (0,523 g, 0,491 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. O balão foi conectado a um balão cheio de hidrogênio e foi esvaziado com vácuo centralizado e reabastecido com hidrogênio oito vezes. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 18 horas e, em seguida, filtrada através de um filtro de Celite&, tomando cuidado para não deixar a torta secar. O balão e a torta de filtro foram lavados com EtOAc (20 mL), metanol (20 mL) e EtOAc (20 mL) e o filtrado foi concentrado in vacuo em CELITEGO. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (coluna de sílica-gel de NH de 120 g, tamanho 200) eluindo-se com um gradiente de EtOAc O a 60% em heptano para gerar um sólido branco (1,0 g). O sólido branco foi absorvido em etanol (5 mL) e aquecido a 80ºC em um banho de óleo com agitação.

Após os sólidos serem dissolvidos, o aquecimento foi interrompido e a solução foi deixada resfriar lentamente no banho de óleo a 20ºC com agitação. A mistura foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com etanol gelado e secos sob alto vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (848 mg, 72,9%).'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 1,82 - 2,00 (m, 3 H), 2,02 - 2,12 (m, 5 H), 2,13 - 2,24 (m, 1 H), 2,60 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 2,72 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 2,83 - 2,96 (m, 2 H), 3,24 - 3,32 (m, 2 H), 3,56 (dt, J=8,79, 5,25 Hz, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 3 H), 3,81 - 3,94 (m, 2H), 4,33 - 4,47 (m, 3 H), 4,52 (tt, J=8,08, 3,87 Hz, 1 H), 5,93 (dd, J=13,30, 6,22 Hz, 1 H), 6,98 - 7,06 (m, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]* 474; mp 149ºC (pico de DSC); pureza quiral (através de cromatografia em coluna quiral) > 98% ee.

IV. Ensaio de inibição in vitro de CAMP (EC50)

[0122] A Tabela 1 lista os dados do ensaio biológico (inibição de CAMP in vitro) para o composto da Fórmula 1 (Exemplo 1) e Composto A, que foram testados de acordo com um ensaio à base de células que mede a capacidade dos compostos de teste em inibir a atividade de CAMP constitutivo do receptor GPR6 expresso em células CHO-K1 (relatado como pECs5o). O ensaio é descrito no relatório descritivo sob o título "Inibição de cCAMP In vitro (EC5o)".

Tabela 1. Inibição da Atividade de cAMP Constitutivo /n vitro do Receptor GPR6 [composto | pes: Composto 7,2

SA

[0123] Análises adicionais são realizadas através da determinação da ICso dos compostos usando o ensaio descrito no relatório descritivo sob o título "Inibição de cAMP /n vitro (IC5o)".

V. Ensaio de inibição de cAMP in vitro (IC50)

[0124] A Tabela 2 lista a constante de inibição (Ki) de um ensaio de ligação por competição ao GPR6 e os valores de ICso de um ensaio funcional de hpERG para o composto da Fórmula 1 (Exemplo 1) e para o Composto A. Como descrito acima, a Ki para cada composto foi obtida utilizando um ensaio de ligação por competição que empregou um formato baseado em filtração utilizando membranas preparadas a partir de células CHO-K1 que expressam cDNA de GPR6 humano; a IC5so para cada composto foi obtida usando um ensaio funcional de hERG que empregou um sistema de patch-clamp com células inteiras utilizando células CHO- K1 transfectadas com cDNA de hERG humano.

[0125] Os dados na Tabela 2 indicam que o composto da Fórmula 1 é um inibidor significativamente menos potente de hpERG que o Composto A. Se um assumir 50% de ocupação do GPR6 na concentração máxima do composto livre (droga), então a razão (hERG ICs5o)/Ki mostrada na Tabela 2 poderá ser vista como uma margem de segurança para a droga livre ("SM-livre"), conforme definido na literatura (vide X.Yao et al., British Journal of Pharmacology (2008) 154:1446-56, 50, que está integralmente incorporado por meio deste). Comparando as margens de segurança, o composto da Fórmula 1 apresenta SM-livre melhorada para progressão para estudos in vivo. Uma SM-livre inferior a 300 é considerada adequada para progredir para estudos in vivo, conforme definido em Yao et al na página 1452 (“findings suggest that an SM-free of 300 or more may denote a compound devoid of a potential for causing QTc prolongation” - "as descobertas sugerem que uma SM-livre de 300 ou maior pode denotar um composto desprovido de um potencial por provocar prolongação de QTc").

Tabela 2. Ligação por Competição a GPR6 (Ki) e Inibição de hERG (1C50) Composto 1C5o (nM) (hERG ss [conse | so ss

[0126] A capacidade do composto da Fórmula 1 (Exemplo 1) e do Composto A em reverter a catalepsia induzida por haloperidol também é analisada. Os compostos são testados de acordo com o ensaio descrito na divulgação sob o título "Modelo do Mal de Parkinson /n vivo — Catalepsia Induzida por Haloperidol.” VI. Tratamento do modelo de rato com 6-hidroxidopamina (6-OHDA)

[0127] Os compostos que melhoram a atividade motora são considerados promissores como potenciais terapias para o Mal de Parkinson. Os ratos do modelo com 6-OHDA do mal de Parkinson receberam injeções bilaterais de 6-O0HDA no corpo estriado e coordenadas Anterior-Posterior (AP):Medial-Lateral (ML):Dorsal- Ventral (DV), 143, -5 mm em relação ao Bregma sob anestesia. Os ratos foram testados quanto à atividade locomotora pelo menos 28 dias depois. Os animais foram acostumados por 30 minutos nas caixas de atividade locomotora antes da dosagem com a Fórmula 1 (Exemplo 1) ou com o veículo (controle).

[0128] A atividade locomotora foi medida em uma arena de campo aberto coberta por um arranjo de raios infravermelhos. As interrupções dos raios pelos animais foram processadas usando o software AMLOGGER para monitorar a atividade. A Fórmula 1 (Exemplo 1) mostrou uma melhora dependente da dose na atividade locomotora para ambas as dosagens (5 mg/kg e 10 mg/kg) em comparação aos ratos administrados com o veículo (controle) após 50 minutos, conforme mostrado na Figura 1. Foi observado um aumento significativo da atividade nos ratos aos quais foi administrada a dose de 10 mg/kg. Esses dados indicam que a Fórmula 1 (Exemplo 1) será eficaz na melhora dos sintomas de pacientes com mal de Parkinson.

VII. Efeitos da Fórmula 1 (Exemplo 1) no Sistema Cardiovascular Usando Telemetria

[0129] Os potenciais efeitos cardiovasculares da Fórmula 1 (Exemplo 1) em cães beagle conscientes (Marsahall BioResources, North Rose, NY) para um mínimo de 8 meses de idade e peso de 7-15 kg. Os cães beagle foram equipados com dispositivos de telemetria de implantes de transmissor Digital L21 DSI PHYSIOTELO de acordo com o Procedimento de Operação Padrão QC adequado Charles River Laboratories, Montreal (TB 12-04-06). As derivações biopotenciais são colocadas em uma configuração de derivação |! modificada.É permitido um período mínimo de aclimatação de 6 dias entre a chegada do animal e o início do implante cirúrgico dos dispositivos de telemetria a fim de familiarizar os animais ao ambiente laboratorial.É permitido um período mínimo de recuperação de 4 semanas entre as cirurgias e o início do tratamento. As condições visadas para o ambiente do animal estão entre 17ºC e 23ºC a 30-70% de umidade com 12 horas de luz e 12 horas de escuridão, exceto durante os procedimentos designados.

[0130] Os animais podem ser alojados socialmente em gaiolas de aço inoxidável equipadas com uma válvula de irrigação automática, conforme descrito no Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (8º Ed., National Academies Press, 2111), que está incorporado integralmente por referência, com exceção da dosagem e dos períodos de monitoramento, quando os animais são alojados individualmente.

[0131] Após a implantação cirúrgica dos transmissores Digital L21 DSI PHYSIOTELO, os animais receberam complementação alimentar por 7 dias após a cirurgia que consistia em 1 lata de AID Prescription Diet misturada com 300 g de PMI NUTRITIONO International Certified Canine Chow No. 5007 por 3 dias, e 1 lata de AID Prescription Diet misturada com 300 g de PMI NUTRITIONO International Certified Canine Chow No. 5007 por 4 dias. No dia da dosagem, os alimentos foram fornecidos pelo menos 5 horas antes do início da dosagem, disponibilizados para um objetivo de 1 hora e depois removidos pelo menos 4 horas antes da dosagem. Guloseimas não estavam disponíveis após a remoção dos alimentos durante o período de 4 horas antes da dosagem. O restante dos alimentos, se houvesse, seria oferecido durante o fim das verificações de mortalidade/morbidade do dia e deixado durante a noite.É fornecida dieta complementar aos animais, conforme permitido pelos sinais clínicos ou outras alterações.

[0132] Água da torneira municipal após o tratamento por osmose reversa e irradiação ultravioleta estava disponível gratuitamente para cada animal através de um sistema de irrigação automático, exceto durante os procedimentos designados. Tigelas de água eram fornecidas, se necessário. A análise periódica da água era realizada, e os resultados dessas análises estão arquivados nas instalações de teste. Nenhum contaminante conhecido que pudesse interferir nos objetivos do estudo foi considerado como presente na água.

[0133] Antes do início da dosagem, ECGs, LVP, pressão arterial e temperatura corporal foram coletados usando o sistema PONEMAHTY do Data Sciences International (DSI) por pelo menos 24 horas para avaliar os parâmetros cardiovasculares e a qualidade do sinal do ECG. Os ECGs com duração mínima de 30 segundos foram coletados e enviados a um cardiologista para revisão qualitativa. Apenas os animais que apresentavam parâmetros de hematologia/química clínica normais e parâmetros hemodinâmicos/ECG normais foram incluídos no estudo.

[0134] Os animais foram aclimatados ao procedimento de gavagem oral por pelo menos 3 dias antes do início da administração da formulação da dose. À gaiola/água da torneira foi administrada por gavagem oral usando um cateter descartável acoplado a uma seringa plástica com um volume de dose de 5 mL/kg. As formulações de dosagem foram agitadas por pelo menos 30 minutos na sala dos animais antes e continuamente durante a administração da dose.

[0135] Uma dose única do veículo (controle), que continha 2% de lecitina e 0,5% de metilcelulose em água ULTRAPURET"Y (Charles River Laboratories, Montreal, QC) ou composto de teste a 30, 100 e 300 mg/kg foi administrada por gavagem oral. O veículo foi preparado para cada sessão de dose e armazenado em um refrigerador mantido a 4ºC, em placa de agitação, protegido da luz e dispensado conforme necessário. O veículo foi removido do refrigerador e agitado por pelo menos 30 minutos em temperatura ambiente antes da dosagem e continuamente durante a dosagem. As formulações de dosagem foram armazenadas em um refrigerador ajustado a 4ºC, em uma placa de agitação, protegidas da luz e distribuídas conforme necessário. As formulações de dosagem foram removidas do refrigerador, agitadas por pelo menos 30 minutos em temperatura ambiente antes da dosagem e continuamente durante a dosagem.

[0136] Cada um dos quatro cães machos recebeu uma dose do veículo e três níveis de dose da Fórmula 1 (Exemplo 1) com 7 dias entre cada dose. Os parâmetros monitorados incluíam: frequência cardíaca derivada da pressão arterial, pressão ventricular esquerda (LVP), e formas de onda do eletrocardiograma; LVP (LVP sistólico de pico e diástólico final e valores dP/dt positivo/negativo máx); eletrocardiograma (intervalo PR (PR), variabilidade RR (RR"), complexo ORS (QRS), intervalos QT, e QTcv calculado usando a equação de Van de Water QTev=QT-87(60/HR-1)); a temperatura corporal.

[0137] A marcação dos segmentos do ECG é realizada usando o software de Reconhecimento de Padrões do ECG. Uma biblioteca para cada animal foi construída com ciclos representativos a partir do ciclo de dia e noite e foi aplicada em ocasiões de monitoramento para garantir a marcação apropriada para avaliações quantitativas de acordo com o Charles River Laboratories, Montreal, QC. Quaisquer valores de dados que excedessem as normas eletrofisiológicas para esta espécie foram excluídos de análises posteriores.

[0138] Durante cada ocasião de monitoramento de telemetria nos dias de dosagem, o ECG foi avaliado duas vezes antes de cada dose (com pelo menos 30 minutos de intervalo) e aproximadamente 1 (+ 5 minutos), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, e 23 (+ 15 minutos) horas após a dose. Um mínimo de 30 segundos foi avaliado em cada ponto no tempo. Todas as formas de onda foram avaliadas qualitativamente para detectar distúrbios de ritmo ou de condução ou outras anormalidades das ondas P-QRS-T. As amostras de sangue foram coletadas da veia jugular, após a privação de alimentos durante a noite (para química clínica).

[0139] Não foram observadas alterações em cães beagle administrados com o composto da Fórmula 1 (Exemplo 1) em comparação com os resultados do veículo nas pressões sanguíneas arteriais, contratiidade ou intervalo P-R, complexo QRS, ou durações do intervalo QT para os animais tratados com a Fórmula 1 (Exemplo 1).

EQUIVALENTES E ESCOPO

[0140] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar a utilização de não mais do que a experimentação de rotina e de muitos equivalentes para as modalidades específicas em conformidade com a invenção descrita neste documento. O escopo da presente invenção não pretende estar limitado à Descrição acima, mas sim está estabelecido nas reivindicações anexas.

[0141] Nas reivindicações, artigos tais como "um", "uma" e "o(a)" podem significar um ou mais do que um, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente a partir do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeita se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em, ou de outra forma, forem relevantes para um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou de outra maneira evidente a partir do contexto. À invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou de outro modo, é relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou os membros de todo o grupo se encontram presentes na, empregados em, ou de outra forma, são relevantes para um determinado produto ou processo.

[0142] Nota-se também que o termo "compreendendo" se destina a ser amplo e permite, mas não requer, a inclusão de elementos ou etapas suplementares. Quando o termo "compreendendo" for utilizado neste documento, o termo "consistindo em" será, portanto, também abrangido e divulgado.

[0143] Sempre que dados intervalos, os valores extremos estarão incluídos. Além disso, deve ser entendido que, salvo indicação em contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto e da compreensão de um versado na técnica, os valores que são expressos como intervalos podem assumir qualquer valor ou subintervalo específico dentro dos intervalos indicados em diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade do limite inferior do intervalo, salvo clara indicação em contrário a partir do contexto.

[0144] Além disso, deve ser entendido que qualquer modalidade específica da presente invenção que esteja dentro do estado da técnica pode ser explicitamente excluída a partir de qualquer uma ou mais das reivindicações. Uma vez que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por um versado na técnica, estas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não esteja apresentada explicitamente neste documento. Qualquer modalidade específica das composições da invenção (por exemplo, qualquer antibiótico, agente terapêutico ou ingrediente ativo; qualquer método de produção; qualquer método de uso; etc.) pode ser excluída de qualquer uma ou mais reivindicações, por qualquer motivo, independentemente de ser ou não relacionada à existência do estado da técnica.

[0145] Deve ser entendido que as palavras que foram utilizadas são palavras de descrição, e não de limitação, e que podem ser feitas alterações dentro da competência das reivindicações anexas sem se desviar do verdadeiro escopo e espírito da invenção nos seus aspectos mais amplos.

[0146] Embora a presente invenção tenha sido descrita com algum pormenor e com alguma particularidade no que diz respeito às diversas modalidades descritas, não se pretende que esta deve ser limitada a qualquer um destes elementos ou modalidades ou em qualquer modalidade específica, mas deve ser interpretada com referências às reivindicações anexas, de modo a fornecer a interpretação mais ampla possível de tais reivindicações, tendo em vista o estado da técnica e, portanto, para abranger de forma eficaz o escopo pretendido da invenção.

A presente invenção é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos não limitantes neste documento.

Claims (43)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula 1,

F (o)

IO mL os o 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 20% de excesso enantiomérico (ee).

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 40% ee.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 60% ee.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 80% ee.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 90% ee.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 98% ee.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual ou maior a 99% ee.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza enantiomérica igual a 100% ee.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto está presente como uma forma livre.

11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada do grupo consistindo em:mal de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência química, transtornos alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, mal de Alzheimer, ansiedade e depressão.

14. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar, ao sujeito, um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição é pelo menos uma selecionada do grupo consistindo em:mal de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência química, transtornos alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, mal de Alzheimer, ansiedade e depressão.

16. Método, de acordo com qualquer uma da reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada em uma dose entre cerca de 40 mg/kg e cerca de 60 mg/kg.

17. Método, de acordo com qualquer uma da reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose dentro de um intervalo selecionado do grupo consistindo em cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/Kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 50 mg/Kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/Kkg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 65 mg/kg, e cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg.

18. Método, de acordo com qualquer uma da reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose de cerca de 50 mg/kg.

19. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração ocorre por via oral.

20. Terapia de combinação caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional.

21. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: levodopa, um inibidor da DOPA descarboxilase, um agonista de dopamina, um anticolinérgico, um inibidor da monoamina oxidase B-seletivo, e um inibidor da catecol O-metil transferase.

22. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é a amantadina.

23. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é levodopa em combinação com um inibidor da DOPA descarboxilase.

24. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: carbidopa; benserazida; metildopa; a- difluorometi-DOPA; — 3',4',5,7-tetrahidroxi-8-metoxi-isoflavona; — cloridrato — de apomorfina; bromocriptina; rotigotina; pramipexol; ropinirol; trihexifenidil; mesilato de benztropina; safinamida; selegilina; rasagilina; entacapona; e tolcapona.

25. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: inibidores da beta-secretase, inidores da gama-secretase, inibidores da HMG-CoA redutase, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs).

26. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a droga anti-inflamatória não esteroidal (AINE) é seelcionada do grupo consistindo em: apazona, aspirina, celecoxibe, diclofenaco (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina e salicilatos de magnésio, salsalato e sulindaco.

27. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: donepezil, rivastigmina, memantina e galantamina.

28. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos e tranquilizantes.

29. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: amitriptiina, amoxapina, aripiprazol, asenapina, bupropiona, clordiazepóxido, citalopram, clorpromazina, clozapina, desipramina, desvenlafaxina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, iloperidona, imipramina, isocarboxazida, lamotrigina, levomilnaciprano, lurasidona, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, olanzapina, paliperidona, paroxetina, perfenazina, fenelzina, protriptilina, quetiapina, risperidona, safinamida, selegilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina e ziprasidona.

30. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: alprazolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam, hidroxizina,

eszopiclona, zaleplon, zolpidem e zopiclona e buspirona.

31. Terapia de combinação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado do grupo consistindo em: acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etosuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, nitrazepam, oxcarbazepina, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamida.

32. Método de tratamento do mal de Parkinson em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, ao sujeito.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a administração do composto melhora os sintomas motores do sujeito.

34. Método, de acordo com qualquer uma da reivindicação 32 ou reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração ocorre por via oral.

35. Forma de dosagem caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem é adaptada para administração oral do composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma dose dentro de um intervalo selecionado do grupo consistindo em: cerca de 30 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 45 mg/kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 55 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 65 mg/Kg, e cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg.

36. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a dose está dentro do intervalo de: cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.

37. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a dose é de 50 mg/kg.

38. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a dose é selecionada do grupo consistindo em:35 mg/kg, 36 mg/kg, 37 mg/kg, 38 mg/kg, 39 mg/kg, 40 mg/kg, 41 mg/kg, 42 mg/kg, 43 mg/kg, 44 mg/kg, 45 mg/kg, 46 mg/kg, 47 mg/kg, 48 mg/kg, 49 mg/kg, 50 mg/kg, 51 mg/kg, 52 mg/kg, 53 mg/kg, 54 mg/kg, 55 mg/kg, 56 mg/kg, 57 mg/kg, 58 mg/kg, 59 mg/kg, 60 mg/kg, 61 mg/kg, 62 mg/kg, 63 mg/kg, 64 mg/kg e 65 mg/kg.

39. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao GPR6 em um sujeito, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1 ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado por via peroral.

41. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

42. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao GPR6E.

43. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma da reivindicação 41 ou reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é selecionada do grupo consistindo em:mal de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência química, transtornos alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, transtorno bipolar, epilepsia, mal de Alzheimer, ansiedade e depressão.

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