TW201906844A

TW201906844A - Ｇ蛋白偶合受體６（ｇｐｒ６）之四氫吡啶並吡調節劑

Info

Publication number: TW201906844A
Application number: TW107120685A
Authority: TW
Inventors: 傑森布朗; 史帝芬希區考克; 瑪莉亞霍金斯; 菊地正太; 霍格寞內辛; 荷莉理查; 克莉斯汀史雷雀; 孫會凱; 陶德麥克林
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2017-06-15
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2019-02-16
Also published as: US20180360831A1; IL271332B2; KR20200014796A; CO2019015086A2; WO2018232202A1; CN110730781B; EP3638673A4; PH12019502792A1; CN110730781A; EP3638673A1; IL271332A; TWI775874B; AU2018285677B2; JP2022188199A; BR112019026430A2; JP7460369B2; RU2019144408A3; IL271332B; MX2019014940A; JP2020523287A

Abstract

本發明揭示式1化合物

Description

Ｇ蛋白偶合受體６（ＧＰＲ６）之四氫吡啶並吡調節劑

本發明關於四氫吡啶並吡衍生物，其為G蛋白偶合受體6(GPR6)之調節劑，關於含有彼等之醫藥組成物及彼等於治療與GPR6相關聯的疾病、疾患及症狀之用途。

GPR6為跨膜受體之G蛋白偶合受體(GPCR)家族成員。GPR6係通過G蛋白(Gs)路徑傳訊。其高度表現在中樞神經系統(CNS)中，特別在紋狀體之中型多棘神經元(MSN)中，且在末梢組織中展現最小的表現。多巴胺能神經分佈的主要紋狀體標靶係留駐在紋狀體蒼白球(striatopallidal)(間接)及紋狀體黑質(striatonigral)(直接)輸出路徑之MSN中。直接輸出路徑之MSN表現D1多巴胺受體，而那些以間接路徑者表現D2受體。GPR6係富集在表現D2受體之紋狀體的MSN中，其中GPR6活性增加細胞內第二信使cAMP之水平，其在功能上與D2受體傳訊相反。經Gs偶合之GPR6的拮抗作用或反向促效作用降低MSN中的cAMP且因此對多巴胺調介之D2受體活化提供功能性替代方案。

經公告之國際專利申請案WO 2015/ 095728A1(特此併入其全文以供參考)說明許多四氫吡啶並吡衍生物，其為GPR6之調節劑。該等化合物包括(S )-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[3,4-b ]吡-6(5H )-基)乙-1-酮(〝化合物 A〞)。儘管化合物A為GPR6之可能有效的調節劑，但是其相對於hERG(人類醚-a-go-go相關基因)活性之抑制作用具有次優的安全界限。參見例如X. Yao等人之British Journal of Pharmacology (2008)154:1446-56。hERG之抑制作用為一個與可能的QT間隔延長及心律不整相關聯的因素。

本發明提供四氫吡啶並吡衍生物及含有其之醫藥組成物。四氫吡啶並吡衍生物為GPR6之調節劑且可用於治療與GPR6相關聯的疾病、疾患及症狀，包括神經失調，諸如帕金森氏症。

本發明之一個態樣係提供式1化合物：或其醫藥上可接受之鹽。式1描述化合物(R )-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[3,4-b ]吡-6(5H )-基)乙-1-酮。

在特定的實施態樣中，式1化合物或醫藥上可接受之鹽具有等於或大於20%鏡像異構物超越量(ee)、40% ee、60% ee、80% ee、90% ee、98% ee、99% ee或100% ee之鏡像異構物純度。在特定的實施態樣中，化合物係以游離形式存在。

本發明之另外的態樣係提供醫藥組成物，其包括如本文所述之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之額外的態樣係提供用於作為藥劑之醫藥組成物，其包含式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。在特定的實施態樣中，醫藥組成物係用於治療帕金森氏症(Parkinson’s disease)、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、焦慮症和抑鬱症。在特定的實施態樣中，醫藥組成物另包含金剛烷胺。本發明之另一態樣係提供用於治療與GPR6相關聯的疾病、疾患或症狀之醫藥組成物。

本文所述的本發明之各種實施態樣係提供醫藥組成物，其包含如本文所述之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。在特定的實施態樣中，醫藥組成物係用於作為藥劑。在特定的實施態樣中，醫藥組成物之用途係治療選自由下列所組成之群組的疾病、疾患或症狀：帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症、焦慮症和抑鬱症。

本發明之另外的態樣係提供式1化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療與GPR6相關聯的疾病、疾患或症狀。在特定的實施態樣中，疾病、疾患或症狀係選自由下列所組成之群組：帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症、焦慮症和抑鬱症。

本發明之額外的態樣係提供治療與GPR6相關聯的疾病、疾患或症狀之方法，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。在特定的實施態樣中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口投予。

本發明之另一態樣係提供治療個體的疾病、疾患或症狀之方法，該方法包含對個體投予有效量的式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中疾病、疾患或症狀係選自帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症、焦慮症和抑鬱症。

在特定的實施態樣中，以本文所述之方法投予之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以選自約0.1毫克/公斤至約1.0毫克/公斤或約0.5毫克/公斤至約5.0毫克/公斤的劑量範圍投予。在特定的實施態樣中，化合物或醫藥上可接受之鹽係以約40毫克/公斤至約60毫克/公斤的劑量範圍投予。在特定的實施態樣中，以本文所述之方法投予之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以選自由下列所組成之群組的劑量範圍投予：約5毫克/公斤至約15毫克/公斤、約10毫克/公斤至約20毫克/公斤、約15毫克/公斤至約25毫克/公斤、約20至約30毫克/公斤、約25毫克/公斤至約35毫克/公斤、約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、及約45毫克/公斤至約55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約45毫克/公斤至約55毫克/公斤、約50毫克/公斤至約60毫克/公斤、約55毫克/公斤至約65毫克/公斤、及約60毫克/公斤至約70毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量可為約50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為大於約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約50毫克/公斤至約100毫克/公斤、約100毫克/公斤至約150毫克/公斤、約150毫克/公斤至約200毫克/公斤、約200毫克/公斤至約250毫克/公斤、約250毫克/公斤至約350毫克/公斤、約300毫克/公斤至約350毫克/公斤、約350毫克/公斤至約400毫克/公斤、約400毫克/公斤至約450毫克/公斤、約450毫克/公斤至約500毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約500毫克/公斤。另一選擇地，劑量為少於500毫克/公斤。

在特定的實施態樣中，劑量為35毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為36毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為37毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為38毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為39毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為40毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為41毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為42毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為43毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為44毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為45毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為46毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為47毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為48毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為49毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為51毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為52毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為53毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為54毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為56毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為57毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為58毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為59毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為60毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為61毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為62毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為63毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為64毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為65毫克/公斤。在特定的實施態樣中，投予步驟係經口發生。

本發明之另外的態樣係提供組合療法，其包含有效量的醫藥組成物及至少一種額外的藥理活性劑。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：左旋多巴、DOPA脫羧酶抑制劑、多巴胺促效劑、抗膽鹼能劑、B-選擇性單胺氧化酶抑制劑和兒茶酚O-甲基轉移酶抑制劑。在其他的實施態樣中，額外的藥理活性劑為左旋多巴與DOPA脫羧酶抑制劑之組合。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：卡比多巴(carbidopa)、苄絲肼(benserazid)、甲基多巴、α-二氟甲基-DOPA、3’,4’,5,7-四羥基-8-甲氧基異黃酮、阿樸嗎啡(apomorphine)鹽酸鹽、溴麥角環肽 (bromocriptine)、羅替戈汀(rotigotine)、普拉克索索 (pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、三己芬迪 (trihexyphenidyl)、苯紮托品(benztropine)甲磺酸鹽、沙芬醯胺(safinamide)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)和托卡朋(tolcapone)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：阿帕宗(apazone)、阿司匹靈、塞內昔布 (celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)(具有及不具有米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸 (etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛 (indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、美克芬那梅鈉 (meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生 (naproxen)、奧沙普(oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮 (phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼和水楊酸鎂、雙水楊酸酯(salsalate)和舒林酸(sulindac)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：多奈哌齊(donepezil)、利伐斯替明(rivastigmine)、美金剛(memantine)和加蘭他敏(galantamine)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥和鎮靜安眠藥。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平 (asenapine)、安非他酮(bupropion)、利眠寧 (chlordiazepoxide)、西他普侖(citalopram)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明 (desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多塞平 (doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依他普侖 (escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟奮乃嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊洛哌酮 (iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、異卡波肼 (isocarboxazid)、拉莫三淨(lamotrigine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、魯拉西酮(lurasidone)、米氮平 (mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林 (nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮 (paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、羥哌氯丙嗪 (perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利司哌酮 (risperidone)、沙芬醯胺、司來吉蘭、舍曲林 (sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮 (trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛 (venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)、沃替西汀 (vortioxetine)和齊拉西酮(ziprasidone)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：阿普唑侖(alprazolam)、利眠寧、氯巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、羅樂眠(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)和三唑侖(triazolam)、羥嗪(hydroxyzine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、札來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)及丁螺環酮(buspirone)。在特定的實施態樣中，額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：乙醯唑胺 (acetazolamide)、卡馬西平(carbamazepine)、氯巴占 (clobazam)、氯硝西泮、艾司利卡西平(eslicarbazepine)乙酸鹽、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉柯醯胺(lacosamide)、拉莫三淨、左乙拉西坦 (levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平 (oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦 (piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英 (phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲癇酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、蘆非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加賓 (tiagabine)、托吡酯(topiramate)、威加巴淳(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。

本發明之各種實施態樣於本文提供治療個體的帕金森氏症之方法，其包含：對個體投予如本文所定義之醫藥組成物。在一些實施態樣中，投予醫藥組成物改善個體的動作症狀。在特定的實施態樣中，投予步驟係經口進行。

本發明之各種實施態樣於本文提供式1化合物或其醫藥上可接受之鹽的劑型，該劑型適合於經口投予選自由下列所組成之群組的劑量範圍之化合物或醫藥上可接受之鹽：約在約0.1毫克/公斤至約1.0毫克/公斤或約0.5毫克/公斤至約5.0毫克/公斤之範圍內。在特定的實施態樣中，化合物或醫藥上可接受之鹽係以約40毫克/公斤至約60毫克/公斤之範圍內的劑量投予。在特定的實施態樣中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係在選自由下列所組成之群組的劑量範圍內：約5毫克/公斤至約15毫克/公斤、約10毫克/公斤至約20毫克/公斤、約15毫克/公斤至約25毫克/公斤、約20至約30毫克/公斤、約25毫克/公斤至約35毫克/公斤、約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、及約45毫克/公斤至約55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約45毫克/公斤至約55毫克/公斤、約50毫克/公斤至約60毫克/公斤、約55毫克/公斤至約65毫克/公斤、及約60毫克/公斤至約70毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量可為約50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為大於約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約50毫克/公斤至約100毫克/公斤、約100毫克/公斤至約150毫克/公斤、約150毫克/公斤至約200毫克/公斤、約200毫克/公斤至約250毫克/公斤、約250毫克/公斤至約350毫克/公斤、約300毫克/公斤至約350毫克/公斤、約350毫克/公斤至約400毫克/公斤、約400毫克/公斤至約450毫克/公斤、約450毫克/公斤至約500毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約500毫克/公斤。另一選擇地，劑量為少於500毫克/公斤。

在特定的實施態樣中，劑量為35毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為36毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為37毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為38毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為39毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為40毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為41毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為42毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為43毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為44毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為45毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為46毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為47毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為48毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為49毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為51毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為52毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為53毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為54毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為56毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為57毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為58毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為59毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為60毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為61毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為62毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為63毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為64毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為65毫克/公斤。

本發明之詳細說明

本申請案關於WO 2015/095728，特此併入其全文以供參考。 I. 定義

除非另有其他指示，否則本發明使用下文提供之定義。

當〝約〞或〝大約地〞與可測量的數值變量結合使用時，則其係指變量之指示值及在指示值的實驗誤差範圍內或在指示值的±10%範圍內(以較大者為準)之所有變量值。

〝鏡像異構物超越量〞或〝ee〞係指一種鏡像異構物超越其他者的量，以整體的百分比表示，且為含有鏡像異構物之樣品的鏡像異構性(手性)純度之量度。例如，若樣品含有超越量的R -鏡像異構物，則ee可由以下公式確定其中A_R 及A_S 為樣品中的R -及S -鏡像異構物之量。

〝組合療法〞係指包括超過一種以上的治療模式之治療疾病、疾患或症狀之方法。例如，治療模式可為超過一種以上的醫藥組成物或醫藥活性劑或其組合。治療模式可同時、相繼或以任何順序投予。彼等可以不同的劑量、不同的給藥頻率或經由不同的路徑投予，以適合者為準。治療模式之莫耳比沒有特別的限制。

〝動作症狀〞係指出現在患有與GPR6相關聯的疾病、疾患及症狀(諸如帕金森氏症)之個體中的活動力降低。

〝實質上純的鏡像異構物〞及其變型係指以90% ee或更大存在於樣品中的鏡像異構物。

〝純的鏡像異構物〞及其變型係指以98% ee或更大存在於樣品中的鏡像異構物。

〝個體〞係指哺乳動物，包括人類。

〝醫藥上可接受之〞物質係指適合投予個體的那些物質。

〝治療(Treating)〞係指逆轉、緩解、抑制此術語適用之疾病、疾患或症狀的進展，或預防該等疾病、疾患或症狀，或指逆轉、緩解、抑制此等疾病、疾患或症狀的一或多種症狀的進展，或預防該等疾病、疾患或症狀的一或多種症狀。

〝治療(Treatment)〞係指如剛於上文定義之〝治療(Treating)〞的行為。

〝藥物〞、〝藥物質〞、〝活性醫藥成分〞及類似者係指可用於治療需要治療之個體的化合物(例如式1化合物)。

藥物的〝有效量〞、藥物的〝治療有效量〞及類似者係指可用於治療個體且除此之外可取決於個體的體重和年齡及投予路徑而定之藥物量。

〝賦形劑〞係指用於藥物的任何稀釋劑或媒劑。

〝醫藥組成物〞係指一或多種藥物質與一或多種賦形劑之組合。

〝藥物產品〞、〝醫藥劑型〞、〝劑型〞、〝最終劑型〞及類似者係指適合於治療需要治療之個體的醫藥組成物且通常可呈錠劑、膠囊、含粉末或顆粒的藥囊(sachet)、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜劑形式及類似者。

〝與GPR6相關聯的症狀〞及類似的詞組關於調節GPR6(包括GPR6之拮抗作用或反向促效作用)可提供治療或預防效益之個體的疾病、疾患或症狀。

下列術語可用於本說明書中：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮雙異丁腈)；API(活性醫藥成分)；aq(水性)；BINAP(2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘)；Boc(三級丁氧基羰基)；Cbz(苯甲氧基羰基)；dba(二亞苯甲基丙酮)；DCC(1,3-二環己基碳二醯亞胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N ,N -二異丙基乙胺，胡寧氏鹼(Hünig’s Base))；DMA(N ,N -二甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N ,N -二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；dppf(1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)；DTT(二硫蘇糖醇)；EC₅₀ (在一半最大反應之有效濃度)；EDA(乙氧基化十二醇，BRIJ® 35)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構物超越量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et₃ N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H -[1,2,3]三唑並[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V))；HEPES(4-(2-羥乙基)哌-1-乙烷磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H -苯並[d ][1,2,3]三唑-1-醇)；IC₅₀ (50%抑制之濃度)；IPA(異丙醇)；iPrOAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙醚)；Ki(抑制常數；在競爭檢定法中的競爭配體濃度，若沒有配體的存在，其可佔有50%之受體)；LDA(二異丙基胺化鋰)；LiHMDS(雙(三甲基矽基)胺化鋰)；mCPBA(間-氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基三級丁醚)；mp(熔點)；NaOt -Bu(三級丁醇鈉)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMP(N -甲基吡咯啶酮)；OTf(三氟磺酸酯)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC₅₀ (‑log₁₀ (EC₅₀ )，其中EC₅₀ 係以莫耳(M)單位給出)；pIC₅₀ (‑log₁₀ (IC₅₀ )，其中IC₅₀ 係以莫耳(M)單位給出)；Pr(丙基)；c -Pr(環丙基),i -Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，約20℃至25℃)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物)；TCEP(參(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；TMEDA(N ¹ ,N ¹ ,N ² ,N ² -四甲基乙烷-1,2-二胺)；TMS(三甲基矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。 II. 本發明組成物

如下文所述，本發明關於式1化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明亦關於用於製備式1化合物之材料和方法、含有其之醫藥組成物、及式1化合物及其醫藥上可接受之鹽(隨意地與其他的醫藥活性劑組合)用於治療CNS之疾病、疾患或症狀(包括帕金森氏症)及與GPR6相關聯的其他疾病、疾患或症狀之用途。

式1化合物可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液體結晶存在。同樣地，式1化合物之鹽可以複合物、溶劑合物、水合物及液體結晶體存在。

式1化合物可形成醫藥上可接受之鹽。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可包括衍生自下列無機酸之鹽：諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸和亞磷酸，以及衍生自下列有機酸之無毒鹽：諸如脂族單羧酸和二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。此等鹽可包括乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和辛那酸鹽(xinofoate)。

醫藥上可接受之鹼鹽可包括衍生自下列鹼之鹽：包括金屬陽離子(諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子)以及胺。適合的金屬陽離子的實例可包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅和鋁。適合的胺的實例可包括精胺酸、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(氯procaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇和普魯卡因。關於有用的酸加成鹽及鹼鹽的討論，參見S. M. Berge等人之J. Pharm. Sci. (1977)66:1-19；亦參見Stahl和Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)；特此併入該二者之全文以供參考。

醫藥上可接受之鹽可使用各種方法製備。例如，可將式1化合物與適當的酸或鹼反應以給出所欲之鹽。另一選擇地，可將式1化合物之前驅體與酸或鹼反應以移除酸或鹼不穩保護基或打開前驅體的內酯或內醯胺基團。另外，式1化合物之鹽可通過以適當的酸或鹼處理或通過與離子交換樹脂接觸而轉化成另一種鹽(或游離形式)。在反應後，鹽可藉由過濾分離(若鹽係自溶液沈澱)或藉由蒸發以回收鹽。鹽之離子化程度可自完全離子化至幾乎未離子化不等。

式1化合物可以自完全非晶形至完全晶態之範圍的固態連續體存在。術語〝非晶形〞係指其中材料在分子水平上缺乏長程有序的狀態且可取決於溫度而展現固體或液體的物理特性。此等材料通常不給出可區別的X射線繞射圖案，且雖然展現固體特性，但是更以形式上說明為液體。在加熱時出現自固體成為液體特性的變化，其係以狀態的變化為特徵，通常為二級轉變(〝玻璃轉變〞)。術語〝晶態〞係指其中材料在分子水平上具有規則有序的內部結構且給出具有界定峰值之可區別的X射線繞射圖案的固相。當充分加熱時，此等材料亦展現液體特性，但是自液體成為固體的變化係以相變化為特徵，通常為一級轉變(〝熔點〞)。

式1化合物亦可以非溶劑化和溶劑化形式存在。術語〝溶劑合物〞說明包含化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。術語〝水合物〞為其中溶劑為水的溶劑合物。醫藥上可接受之溶劑合物包括那些其中溶劑可經同位素取代(例如D₂ O、丙酮-d ₆ 、DMSO-d ₆ )之溶劑合物。

目前公認用於有機化合物的溶劑合物及水合物之分類系統為一種在隔離位點、通道與金屬離子配位之溶劑合物及水合物之間區分的系統。參見例如K. R. Morris(H. G. Brittain編輯)Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)，特此併入其全文以供參考。隔離位點溶劑合物及水合物為一種其中藉由介入有機化合物分子而使彼此直接接觸的溶劑(例如水)分子隔離者。在通道溶劑合物中，溶劑分子係位於晶格通道中，使彼等於通道緊鄰著其他的溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子係與金屬離子鍵結。

當溶劑或水緊密結合時，複合物具有無關於濕度的明確界定之化學計量。然而，當溶劑或水微弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水或溶劑含量係取決於濕度及乾燥條件而定。在此等情況中，通常觀察到非化學計量。

式1化合物亦可以多組分複合物(除了鹽和溶劑合物以外)存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他的組分係以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。後者通常經定義為中性分子成分之晶態複合物，該等成分係通過非共價交互作用結合在一起，但是亦可能為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分以物理研磨在一起而製備。參見例如O. Almarsson和M. J. Zaworotko之Chem. Commun. (2004) 17: 1889-1896，特此併入其全文以供參考。關於多組分複合物的一般評論，參見J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci. (1975) 64 (8):1269-88，特此併入其全文以供參考。

當接受適合的條件時，式1化合物可以介晶態(介相或液體結晶)存在。介晶態係位於真正晶態與真正液態(熔融或溶液)之間。由於溫度變化而產生之介晶態經說明為〝熱致性〞及起因於添加第二組分(諸如水或另一溶劑)之介晶態經說明為〝溶致性〞。具有形成溶致性介相的可能性之化合物經說明為〝兩親性〞且包括具有極性離子部分(例如-COO^- Na⁺ 、-COO^- K⁺ 、-SO₃ ^- Na⁺ )或極性非離子部分(如-N^- N⁺ (CH₃ )₃ )的分子。參見例如N. H. Hartshorne和A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)，特此併入其全文以供參考。

式1化合物可以多晶形物存在、可經同位素標記、可起因於前藥的投予或可在投予後形成代謝物。

〝前藥〞係指具有很少或沒有藥理活性之化合物，其可在活體內代謝時經歷轉變而成為具有所欲藥理活性之化合物。前藥可藉由以〝前部分〞置換在藥理活性化合物中存在的適當官能基而製備，如例如在H. Bundgaar,Design of Prodrugs (1985)中所述，特此併入其全文以供參考。前藥的實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基的式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物。關於前藥的更多討論，參見例如T. Higuchi和V. Stella之“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series 14 (1975)及E. B. Roche編輯之Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)，特此併入每一者之全文以供參考。

〝代謝物〞係指在投予藥理活性化合物時於活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基和醯胺基的式1化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、酚和羧酸衍生物羥。

式1化合物可具有同位素變型，其中至少一個原子經具有相同的原子數，但是與經常於自然界中發現的原子質量不同的原子質量之原子置換。適合於包括在式1化合物中的同位素包括例如氫之同位素，諸如² H和³ H；碳之同位素，諸如¹¹ C、¹³ C和¹⁴ C；氮之同位素，諸如¹³ N和¹⁵ N；氧之同位素，諸如¹⁵ O、¹⁷ O和¹⁸ O；及氟之同位素，諸如¹⁸ F。使用同位素變型(例如氘² H)可由於更大的代謝穩定性(例如增加的活體內半衰期)或減少的劑量需求而供給特定的治療優點。另外，所揭示之化合物特定的同位素變型可併入放射活性同位素(例如氚³ H或¹⁴ C)，其可用於藥物及/或受質組織分布研究。以正子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O和¹³ N)取代可用於檢查受質受體佔有率之正子斷層造影(PET)研究。經同位素標記之化合物可藉由那些類似於本發明別處所述之方法使用適當的經同位素標記之試劑代替未標記之試劑而製備。 III. 製造本發明組成物之方法

式1化合物可使用下文所述之技術製備。一些流程及實例可省去常見的反應(包括氧化、還原及類似者)、製備技術(萃取、蒸發、沈澱、層析術、過濾、滴定、結晶及類似者)及分析程序之細節，該等為一般熟習有化學技術者所知。此等反應及技術之細節可於許多論文(包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations (1999))及由Michael B. Smith和其他人編輯之Compendium of Organic Synthetic Methods (1974et seq. )多冊系列中發現，特此併入每一該等之全文以供參考。起始材料及試劑可自市場來源獲得或可使用文獻方法製備。一些反應流程可省去由於化學轉換的少量產物(例如來自酯水解的醇、來自二酸之脫羧基化的CO₂ 等)。另外，在一些事例中，反應中間物可用於後續步驟而不分離或純化(亦即原地)。

在以下的一些反應流程及實例中，特定的化合物可使用阻止在另外的反應位點上的非所欲化學反應之保護基製備。保護基亦可用於增強溶解度或以其他方式修飾化合物之物理特性。關於保護基策略的討論、供安置及移除保護基之材料及方法的說明及有用於常見的官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛及類似者)之保護基的彙總，參見T. W. Greene和P. G. Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry ; 3^rd edition; John Wiley & Sons, Inc.; New York(1999)及P. Kocienski之Protective Groups , Georg Thieme, Stuttgart(2000)，特此併入每一該等之全文以供參考。

在整篇說明書所述之化學轉換通常使用實質上化學計量之量的反應物進行，儘管特定的反應可以使用過量的反應物中之一或多者而受益。另外，在整篇說明書所揭示之許多反應可在約室溫(RT)及周圍壓力下進行，但是一些反應可取決於反應動力學、產率及類似者而在升壓下操作或使用較高的溫度(例如回流條件)或較低的溫度(例如-78℃至0℃)範圍。在揭示內容及申請專利範圍內任何述及之化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等亦包括指示之端點，不論是否明確地使用文字〝範圍〞。

許多化學轉換亦可使用一或多種可相容的溶劑，其可能影響反應速率及產率。一或多種溶劑可取決於反應物本性而為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非溶性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲基乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如甲醯胺、N ,N -二甲基甲醯胺、乙腈、N -甲基吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝苯)；含硫溶劑(例如二硫化碳、二甲基亞碸、四氫噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如六甲基磷酸三醯胺)。 IV. 調配物及投予

包括其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物的式1化合物應針對生物醫藥特性進行評定，諸如跨pH的溶解度和溶液穩定性、滲透性及類似者，以選擇適當的劑型及投予途徑。意欲於醫藥用途的化合物可成為晶態或非晶形產物給予，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥之方法而以例如固體塞劑(plug)、粉末或膜劑獲得。

式1化合物可單獨或與一或多種藥理活性化合物組合投予。該等化合物中之一或多者通常係以與一或多種醫藥上可接受之賦形劑締合的醫藥組成物(調配物)投予。賦形劑的選擇係取決於特定的投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響及劑型的本性，以及其他者而定。有用的醫藥組成物及彼之製備方法可於例如A. R. Gennaro (ed.),Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)中發現。

式1化合物可經口投予。經口投予可包含吞嚥，在此例子中，化合物係經由胃腸道進入血流。另一選擇地或另外，經口投予可包含經黏膜投予(例如經頰內、舌下、舌上投予)，使得化合物通過口腔黏膜進入血流。

適合於經口投予之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多或奈米微粒、液體或粉末的軟或硬膠囊；可經液體填充之菱形錠；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；珠粒劑(ovule)；噴霧劑；及頰內或黏膜黏著劑貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此等調配物可用於作為軟或硬膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中的填充劑且通常包含載體(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)及一種或多種乳化劑、懸浮劑或二者。液體調配物亦可藉由固體(例如來自藥囊)重組而製備。

式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如那些在Liang和Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001)11(6):981-986中所述者，特此併入其全文以供參考。

用於錠劑劑型之活性醫藥成分(API)可取決於劑量而構成劑型的約1重量%至約80重量%或更通常為劑型的約5重量%至約60重量%。除了API以外，錠劑可包括一或多種崩解劑、結合劑、稀釋劑、界面活性劑、助滑劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑的實例包括乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經C_1-6 烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和海藻酸鈉。崩解劑通常構成劑型的約1重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%。

結合劑通常用於賦予錠劑調配物之黏結品質。適合的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和二水合磷酸氫鈣。

錠劑亦可包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨酸酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑可構成錠劑的約0.2重量%至約5重量%，及助滑劑可構成錠劑的約0.2重量%至約1重量%。

錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯基反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可構成錠劑的約0.25重量%至約10重量%或約0.5重量%至約3重量%。

錠劑摻合物可直接壓縮或藉由碾壓以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物的一部分可另一選擇地在製錠前經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。若要求時，組分中之一或多者可在摻合前藉由篩選或碾磨或二者而分級。最終劑型可包含一或多層且可經包膜、未包膜或膠囊化。例示性錠劑可以包含至多約80重量%之API、約10重量%至約90重量%之結合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。關於摻合、造粒、碾磨、篩選、製錠、包膜之討論，以及供製備藥物產品的可替代技術之說明，參見A. R. Gennaro(ed.),Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)；H. A. Lieberman等人(編輯)之Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990)；及D. K. Parikh & C. K. Parikh之Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)，特此併入每一該等之全文以供參考。

供人類或獸醫使用的可消耗性經口膜劑為易曲折的水溶性或水膨脹性薄膜劑型，其可以快速溶解或以黏膜黏著。除了API以外，典型的膜劑包括一或多種膜成形聚合物、結合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度修飾劑及溶劑。其他的膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑和香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增容劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。調配物的一些組分可執行一種以上的功能。

除了給藥需求以外，在膜劑中的API量可取決於其溶解度而定。若為水溶性，則API通常可構成膜劑中之非溶劑組分(溶質)的約1重量%至約80重量%或膜劑中之溶質的約20重量%至約50重量%。低溶解性API可構成組成物的較大比例，通常構成膜劑中之非溶劑組分的至多約88重量%。

膜成形聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成水膠體且通常構成膜劑的約0.01重量%至約99重量%或約30重量%至約80重量%。

膜劑劑型通常係藉由蒸發乾燥包膜在可剝離的背襯支持物或紙上的水性薄膜而製備，其可在乾燥烘箱或烘道中(例如在組合的包膜-乾燥儀器中)、在冷凍乾燥設備中或在真空烘箱中進行。

供經口投予之有用的固體調配物可包括立即型釋放調配物及修飾型釋放調配物。修飾型釋放調配物包括延遲型、持續型、脈衝型、控制型、靶向型及程序型釋放。關於適合的修釋型釋放調配物的概括說明，參見美國專利6,106,864，特此併入其全文以供參考。關於其他有用的釋放技術(例如高能分散物及滲透和包膜顆粒)之細節，參見Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25 (2):1-14，特此併入其全文以供參考。

式1化合物亦可直接投予個體的血流、肌肉或內臟器官中。適合於非經腸投予之技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投予。適合於非經腸投予之裝置包括針注射器(包括微針注射器)、無針注射器和輸液裝置。

非經腸調配物通常為可含有賦形劑(諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(例如約3至約9之pH))的水溶液。然而，供一些應用的式1化合物可更適合地調配成滅菌非水溶液或與適合的媒劑(諸如滅菌無熱原水)一起使用的乾燥形式。在滅菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由冷凍乾燥)可使用標準的醫藥技術而輕易地完成。

用於製備非經腸溶液之化合物的溶解度可通過適當的調配技術而增加，諸如併入溶解度增強劑。供非經腸投予之調配物可調配成立即型釋放或修飾型釋放。修飾型釋放調配物包括延遲型、持續型、脈衝型、控制型、靶向型及程序型釋放。因此，式1化合物可調配成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體，作為提供修飾型釋放活性化合物之植入型儲庫(depot)投予。此等調配物的實例包括包膜藥物之支架及包含裝載藥物之聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體及懸浮液。

式1化合物亦可經局部、皮內或經皮投予皮膚或黏膜。出於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫、膜劑、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可以使用脂質體。典型的載劑可包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部調配物亦可包括穿透增強劑。參見例如Finnin和Morgan之J. Pharm. Sci. 88(10):955‑958(1999)，特此併入其全文以供參考。

其他的局部投予方式包括以電穿孔、電離子透入、超音波透入、超音波導入及微針或無針(例如POWDERJECT^TM 和BIOJECT^TM )注射遞送。供局部投予之調配物可調配成如上述之立即型釋放或修飾型釋放。

式1化合物亦可經鼻內或藉由吸入投予，通常呈乾粉、氣霧噴霧劑或滴鼻劑形式。可使用吸入器投予乾粉，其包括單獨的API、API與稀釋劑(諸如乳糖)的粉末摻合物或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分粒子。供鼻內使用之粉末可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。可使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或成霧器自包含下列者之溶液或懸浮液產生氣霧噴霧：API、一或多種用於使API分散、增溶或延長釋放之劑(例如具有或不具有水的EtOH)、一或多種充當為推進劑之溶劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及隨意的界面活性劑(諸如去水山梨糖醇三油酸、油酸或寡乳酸)。利用電流體力學之霧化器可用於生產細霧。

在使用乾粉或懸浮液調配物前，經常將藥物產品粉碎至適合以吸入遞送之粒徑(通常以基於體積的90%之粒子具有小於5微米的最大尺寸)。這可以任何適當的粒度縮減方法達成，諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、超臨界流體加工、高壓均勻化或噴霧乾燥。

供吸入器或吹入器使用的膠囊、泡殼及藥匣(cartridge)(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製成)可經調配以含有活性化合物、適合的粉末基底(諸如乳糖或澱粉)與性能修飾劑(諸如L-亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水物或單水合物。其他適合的賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

供利用電流體力學以生產細霧之霧化器使用的適合的溶液調配物可含有每一致動約1微克至約20毫克之API且致動體積可為約1微升至約100微升不等。典型的調配物可包含式1化合物、丙二醇、滅菌水、EtOH及NaCl。可用於取代丙二醇的可替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。

供吸入投予、鼻內投予或二者之調配物可使用例如PGLA調配成立即型釋放或修飾型釋放。適合的調味劑(諸如薄荷腦和左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可添加至意欲供吸入/鼻內投予之調配物中。

在乾粉吸入器和氣霧器的例子中，劑量單位係藉助於遞送計量之量的閥測定。通常以配置的單位投予含有約10微克至約1000微克API的計量之劑量或〝噴出量(puff)〞。總日劑量通常係在從約1毫克/公斤至約500毫克/公斤之範圍內，其可以單次劑量或更常以分次劑量於一天內投予。

活性化合物可經直腸或陰道投予，例如呈栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底，但是若適當時，可使用各種替代物。供直腸或陰道投予之調配物可調配成如上述之立即型釋放或修飾型釋放。

式1化合物亦可直接投予眼睛或耳朵，通常呈經pH調整之等滲性滅菌食鹽水中的微粒化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼睛及耳朵投予的其他調配物包括軟膏、凝膠、生物可降解植入物(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)、非生物可降解植入物(例如矽氧烷)、薄片、鏡片及微粒或泡囊系統，諸如泡囊體或脂質體。調配物可包括一種或多種聚合物及防腐劑，諸如羥基氯苯胺。典型的聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)和雜多糖聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))。此等調配物亦可藉由電離子透入法遞送。供眼睛或耳朵投予之調配物可調配成如上述之立即型釋放或修飾型釋放。

為了改進式1化合物之溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用率或穩定性，式1化合物可與可溶性巨分子實體組合，包括環糊精和其衍生物及含聚乙二醇聚合物。例如，API-環糊精複合物通常可用於大多數的劑型及投予途徑。可使用包合複合物及非包合複合物二者。作為與API直接複合的替代物之環糊精可用於作為輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環糊精常用於該等目的。參見例如WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148，特此併入每一該等全文以供參考。

如以上所指出，式1化合物(包括其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物)可與一或多種其他的醫藥活性化合物組合以治療各種疾病、疾患及症狀。在此等例子中，活性化合物可組合成如上所述之單一劑型或可以套組形式提供，其適合於組成物的共同投予。套組包含(1)二或更多種不同的醫藥組成物，其中至少一者含有式1化合物；及(2)用於分開保留兩種醫藥組成物之裝置，諸如單獨的瓶子或單獨的箔包。此等套組的實例為用於包裝錠劑或膠囊之常見的泡殼包裝。套組適合於投予不同類型的劑型(例如經口和非經腸)或以分開的給藥間隔投予不同的醫藥組成物，或滴定針對彼此不同的醫藥組成物。為了幫助患者的順從性，套組通常包含投予說明書且可具備記憶輔助設備。

用於投予人類患者的請求之化合物的總日劑量通常在約0.1毫克/公斤至約1.0毫克/公斤或約0.5毫克/公斤至約5.0毫克/公斤之範圍內。在特定的實施態樣中，化合物或醫藥上可接受之鹽係以約40毫克/公斤至約60毫克/公斤之劑量範圍投予。在特定的實施態樣中，以本文所述之方法投予之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以選自由下列所組成之群組的劑量範圍投予：約5毫克/公斤至約15毫克/公斤、約10毫克/公斤至約20毫克/公斤、約15毫克/公斤至約25毫克/公斤、約20至約30毫克/公斤、約25毫克/公斤至約35毫克/公斤、約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、及約45毫克/公斤至約55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約45毫克/公斤至約55毫克/公斤、約50毫克/公斤至約60毫克/公斤、約55毫克/公斤至約65毫克/公斤、及約60毫克/公斤至約70毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量可為約50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為大於約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約1毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量係在選自由下列所組成之群組的範圍內：約50毫克/公斤至約100毫克/公斤、約100毫克/公斤至約150毫克/公斤、約150毫克/公斤至約200毫克/公斤、約200毫克/公斤至約250毫克/公斤、約250毫克/公斤至約350毫克/公斤、約300毫克/公斤至約350毫克/公斤、約350毫克/公斤至約400毫克/公斤、約400毫克/公斤至約450毫克/公斤、約450毫克/公斤至約500毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為約500毫克/公斤。另一選擇地，劑量為少於500毫克/公斤。

在特定的實施態樣中，劑量為35毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為36毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為37毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為38毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為39毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為40毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為41毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為42毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為43毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為44毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為45毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為46毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為47毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為48毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為49毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為50毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為51毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為52毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為53毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為54毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為55毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為56毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為57毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為58毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為59毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為60毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為61毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為62毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為63毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為64毫克/公斤。在特定的實施態樣中，劑量為65毫克/公斤。總日劑量可以單次或分次劑量投予，且在醫師的斟酌下可落在上文給出之代表範圍之外。儘管該等劑量係以平均具有約60公斤至約70公斤體重的人類個體為基礎，但是醫師能夠決定體重落在此體重範圍之外的患者(例如小兒患者)之適當劑量。

式1化合物可用於治療顯示必須調節GPR6之疾病、疾患及症狀。如上文所提及，經Gs偶合之GPR6的拮抗作用或反向促效作用對多巴胺調介之D2受體活化提供功能性替代方案。就此而論，調節GPR6活性之化合物可用於治療各種神經及精神疾患，包括行動障礙，諸如帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難和亨丁頓氏舞蹈症，以及藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症和抑鬱症。在特定的實施態樣中，式1化合物改善個體的動作症狀以治療帕金森氏症。在特定的實施態樣中，式1化合物包括在與金剛烷胺之組合療法中以治療該等疾患。

帕金森氏症之病理學標誌為黑質內的神經元細胞損失。黑質紋狀體路徑的變性引起紋狀體的多巴胺濃度降低，其導致行動和非行動臨床表現。許多帕金森氏症患者係以左旋多巴(用於多巴胺之藥物)治療。左旋多巴具有常見的嚴重副作用，包括誘發性運動障礙(LID)、衝動控制障礙(ICD)、精神病症狀和睡眠障礙。LID為進行性疾病，約90%之帕金森氏症患者在10年之內發展出LID。在LID之齧齒動物模式中的不可逆適應性係發生在MSN中的D1受體傳訊中，包括降低的去敏化導致直接路徑中的超敏反應。D1(但不為D2)受體之基因失活破壞小鼠中的LID。然而，阻斷D1受體傳訊不影響左旋多巴之抗帕金森氏症功效。6-OHDA模式模擬帕金森氏症的許多態樣，包括多巴胺神經傳導損失及動作損傷。

要求之化合物可與一或多種其他的藥理活性化合物或治療法組合以治療與GPR6相關聯的一或多種疾病、疾患或症狀。此等組合可供給顯著的治療優點，包括較少的副作用、改善治療不足之患者群眾的能力或協同活性。例如，式1化合物(包括其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物)可與一或多種化合物或治療法組合而同時、相繼或分開投予以治療行動障礙，包括帕金森氏症。該等化合物包括左旋多巴；DOPA脫羧酶抑制劑，諸如卡比多巴、苄絲肼、甲基多巴、α-二氟甲基-DOPA和3’,4’,5,7-四羥基-8-甲氧基異黃酮；多巴胺促效劑，諸如阿樸嗎啡鹽酸鹽、溴麥角環肽、羅替戈汀、普拉克索和羅匹尼洛；金剛烷胺；抗膽鹼能劑，諸如三己芬迪和苯紮托品甲磺酸鹽；B-選擇性單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，諸如沙芬醯胺、司來吉蘭和雷沙吉蘭；及兒茶酚O -甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如恩他卡朋和托卡朋。

除了用於治療行動障礙之藥物以外，式1化合物可與用於治療阿茲海默氏症及影響認知的其他疾病、疾患及症狀之藥劑組合。此等藥劑包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)(諸如阿帕宗、阿司匹靈、塞內昔布、雙氯芬酸(具有及不具有米索前列醇)、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、美克芬那梅鈉、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、丁二苯吡唑二酮、吡羅昔康、膽鹼和水楊酸鎂、雙水楊酸酯和舒林酸)、維生素E及抗類澱粉蛋白抗體。用於治療阿茲海默氏症之化合物的特定實例包括多奈哌齊、利伐斯替明、美金剛和加蘭他敏。

另外或另一選擇地，式1化合物可與用於治療神經或精神疾病之鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥、鎮靜安眠藥(tranquilizer)及其他藥劑組合。例如，式1化合物可與用於治療抑鬱症(抗抑鬱藥)及/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病藥)的一或多種劑組合，包括阿米替林、阿莫沙平、阿立哌唑、阿塞那平、安非他酮、利眠寧、西他普侖、氯丙嗪、氯氮平、地昔帕明、去甲文拉法辛、多塞平、度洛西汀、依他普侖、氟西汀、氟西汀、氟奮乃嗪、氟哌啶醇、伊洛哌酮、伊米帕明、異卡波肼、拉莫三淨、左旋米那普侖、魯拉西酮、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、奥氮平、帕利哌酮、帕羅西汀、羥哌氯丙嗪、苯乙肼、普羅替林、喹硫平、利司哌酮、司來吉蘭、舍曲林、反苯環丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、維拉佐酮和沃替西汀及齊拉西酮。

同樣地，式1化合物可與用於治療焦慮症(抗焦慮劑)的一或多種劑組合，包括苯並二氮雜卓(benzodiazepine)(阿普唑侖、利眠寧、氯巴西泮、氯硝西泮、氯氮平酸鹽、地西泮、艾司唑侖、羅樂眠、勞拉西泮、咪達唑侖、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖)、抗組織胺(羥嗪)、非苯並二氮雜卓(艾司佐匹克隆、札來普隆、唑吡坦和佐匹克隆)及丁螺環酮。

式1化合物亦可與治療癲癇症(抗癲癇劑或抗痙劑)的一或多種劑組合，包括乙醯唑胺、卡馬西平、氯巴占、氯硝西泮、艾司利卡西平乙酸鹽、乙琥胺、加巴噴丁、拉柯醯胺、拉莫三淨、左乙拉西坦、硝西泮、奧卡西平、吡侖帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、撲癇酮、瑞替加濱、蘆非醯胺、丙戊酸鈉、司替戊醇、噻加賓、托吡酯、威加巴淳和唑尼沙胺。生物活性

化合物作為GPR6調節劑之活性可以各種方法測定，包括試管內及活體內方法。 I. cAMP之試管內抑制(EC50)

此基於細胞之檢定法係測量試驗化合物抑制在CHO-K1細胞中表現的GPR6受體之組成性cAMP活性的能力。CHO細胞係以GPR6受體穩定地表現，其表現係以四環素可誘發要素控制。將細胞在含有F12K、10% FBS、1% Penn/Strep、200微克/毫升之潮黴素的培養基中培養。GPR6受體表現係在生長培養基中經2微克/毫升之多西環素(doxycycline)(Sigma D9891)以20小時誘發。在添加多西環素後，將細胞以每一槽孔450至750個細胞之密度平鋪在96槽孔的半容積黑色組織培養盤(Costar)中且在cAMP檢定前放入培育箱(37℃，5% CO₂ )中20小時。

移除細胞的培養基且將細胞以50微升/槽孔之林格(Ringer)氏緩衝液(MgCl₂ 0.047毫克/毫升、NaH₂ PO₄ 0.18毫克/毫升、Na₂ HPO₄ 0.1毫克/毫升、KCl 0.34毫克/毫升、NaHCO₃ 1.26毫克/毫升、D-葡萄糖1.8毫克/毫升、NaCl 7毫克/毫升；pH=7.4)清洗。將試驗化合物懸浮於DMSO中，在含有0.5%不含脂肪酸之BSA加上300 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)之林格氏緩衝液中稀釋，且在37℃和5% CO₂ 下於細胞上培育45分鐘。在培育後，將細胞在室溫下以來自PerkinElmer LANCE® Ultra cAMP檢定套組(TRF0263)之Eu-cAMP追蹤溶液調理10分鐘。接著添加來自LANCE®套組之ULIGHT^TM -抗-cAMP溶液且在PerkinElmer EnVision盤式讀取機中以均質性時間解析螢光(homogeneous time resolved fluorescence)(HTRF)檢測前於室溫下在振盪器上培育1小時。EC₅₀ 曲線係以使用GraphPad Prism 5.03之四參數對數方程式產生。 II. cAMP之試管內抑制(IC50)

此基於細胞之檢定法亦測量化合物抑制在CHO-K1細胞中表現的GPR6受體之組成性cAMP活性的能力。CHO細胞係以GPR6受體穩定地表現，其表現係以四環素可誘發要素控制。將細胞在含有F12K、10% FBS、1% Penn/Strep、200微克/毫升之潮黴素的培養基中培養。GPR6受體表現係在生長培養基中經1微克/毫升多西環素(Sigma D9891)以20小時誘發。在添加多西環素後，將細胞以每一槽孔250至500個細胞之密度平鋪在半容積黑色透明底盤(Costar)中且在cAMP檢定前放入培育箱(37℃，5% CO₂ )中20小時。

移除細胞的培養基且將細胞以50微升林格氏緩衝液(MgCl₂ 0.047毫克/毫升、NaH₂ PO₄ 0.18毫克/毫升、Na₂ HPO₄ 0.1毫克/毫升、KCl 0.34毫克/毫升、NaHCO₃ 1.26毫克/毫升、D-葡萄糖1.8毫克/毫升、NaCl 7毫克/毫升；pH=7.4)清洗。將懸浮於DMSO中的化合物在含有0.5%不含脂肪酸之BSA的林格氏緩衝液中稀釋且在37℃和5% CO₂ 下於細胞上培育45分鐘。在培育後，將細胞在室溫下以來自PerkinElmer LANCE® Ultra cAMP檢定套組(TRF0264)之Eu-cAMP追蹤溶液培育10分鐘。接著添加來自LANCE®套組之ULIGHT™-抗-cAMP溶液且在BMG POLARSTAR® Omega盤式讀取機中以HTRF檢測前於室溫下在振盪器上培育1小時。IC₅₀ 曲線係以使用GraphPad Prism 5.03之四參數對數方程式產生。 III. 與GPR6之試管內競爭結合(Ki)

使用基於過濾之格式的競爭結合檢定法係用於研究GPR6反向促效劑之結合特徵。該方法係使用自以多西環素可誘發啟動子驅動之表現人類GPR6 cDNA的CHO-K1細胞製備之薄膜。含有試驗化合物之連續稀釋液(1微升試驗配體/槽孔)的檢定就緒之96槽孔盤(651201，Greiner, USA)係在DMSO中使用液體處理器準備(5 µM，最終的檢定最高濃度)。添加檢定緩衝液(50 mM Tris，pH 7.4、50 mM NaCl、6 mM MgCl₂ 、不含脂肪酸之0.1% BSA，1:100之蛋白酶抑制劑混合液(cocktail)，Sigma USA)(39微升/槽孔)且將盤在盤振盪器上混合10分鐘。GPR6特異性³ H放射性配體係在檢定緩衝液中製備且添加至各槽孔中(40微升，2.4 nM最終檢定濃度)。

為了引發結合反應，添加自表現人類GPR6受體之細胞所獲得的40微升總薄膜。薄膜係在檢定緩衝液中製備且每一槽孔添加至15微克/槽孔之最終檢定濃度。將盤密封，以300 RPM混合30秒且在室溫下培育2小時。接著將反應混合物通過過濾墊(filtermate)(1450-421，過濾墊A，PerkinElmer, USA)過濾且使用Tomtec HARVERSTER96™儀器以緩衝液(50 mM Tris，pH 7.4、50 mM NaCl、6 mM MgCl₂ 、不含脂肪酸之0.1% BSA)清洗5次。將過濾物在微波中乾燥。在CPM/槽孔於 MICROBETA® Trilux儀器(PerkinElmer, USA)中定量前，將閃爍片(1450-411，PerkinElmer, USA)在過濾器上熔融且經熱密封。在使用前，將過濾墊以輕輕搖動預浸泡在0.5%聚乙烯亞胺溶液中3小時，接著經隔夜空氣乾燥。IC₅₀ 及Ki值係在Prism(GraphPad, USA)中使用非線性迴歸分析計算。Kd值係在標準的放射性配體飽和實驗中測定。 IV. 活體內帕金森氏症模式 - 經氟哌啶醇誘發之僵住症

帕金森氏症之動作症狀包括動作不能、運動遲緩、強直、震顫和姿勢異常且與黑質多巴胺能細胞損失及紋狀體多巴胺水平衰退相關聯。對齧齒動物投予氟哌啶醇導致暫時性類帕金森氏症狀態，其係藉由投予左旋多巴及在臨床上已驗證用於治療帕金森氏症的其他藥物而逆轉。參見Duty, S. & Jenner, P.Br. J. Pharmacol. 164:1357-1391(2011)，特此併入其全文以供參考。氟哌啶醇拮抗在中型多棘神經元中分別包含動作迴路的間接和直接路徑之多巴胺D2受體及較低程度上拮抗D1受體。所造成之紋狀體多巴胺傳導阻礙導致在基底核迴路內部異常的下游觸發，其表現為肌肉強直及僵住的症狀。僵住症被假設為反映出帕金森氏症的臨床特徵，由此使患者遭受對引發運動的失能。

使用重達25至35克雄性C57Bl6小鼠。僵住症係在垂直網格試驗上測試動物前至少30分鐘以皮下(sc)投予多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(0.45毫克/公斤)而誘發。將用於此試驗之大鼠或小鼠放置在與工作臺成約70度角放置的25公分×43公分塑膠玻璃籠子之金屬絲網上。受試者係以所有的四條腿呈外展及伸展(〝蛙式〞)放置在網格上。使用此不自然的姿勢為用於僵住症的此試驗之特殊性所必要的。測量自放置該等爪直到一隻爪最先完全移動的時間間隔(下降潛伏期(descent latency))，其於大鼠最高120秒。關於小鼠，將小鼠的前爪放置在比塑膠玻璃平臺提高2英寸的水平金屬棒上且每一試驗記錄的時間至多30秒。試驗係在動物的前爪返回平臺時或在30秒後結束。重複試驗三次且將三次試驗的平均值記述為僵住症的強度指數。對給藥後30分鐘評估之動物再進行在氟哌啶醇給藥後60或90分鐘的評估。

GPR6調節劑逆轉經氟哌啶醇誘發之僵住症的功效係在以0.45毫克/公斤ip(腹膜內注射)氟哌啶醇與GPR6調節劑試驗化合物一起投予個體後30分鐘、60分鐘及/或90分鐘測量。式1化合物係以0.1至100毫克/公斤之劑量範圍(在0.5%甲基纖維素中經口/po)與氟哌啶醇一起投予。腺苷A2A拮抗劑SCH 420814(普雷迪納(preladenant))係作為正對照物以3毫克/公斤ip給藥。 V. 經由膜片鉗技術之人類hERG抑制

自動化全細胞膜片鉗系統(QPATCH® 16)被用於記錄來自單細胞的外向鉀電流。該檢定係使用以人類hERG cDNA穩定地轉染之CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞。細胞係藉由胰酶消化而收成且在記錄前維持在室溫下的無血清培養基中。在施加至自動化膜片鉗位點前，將細胞清洗且再懸浮於細胞外溶液中。試驗溶液係在膜片鉗檢定當天於水性細胞外溶液(137 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl₂ 、1 mM MgCl₂ 、10 mM D(+)-葡萄糖、10 mM HEPES，以NaOH調整至7.4之pH)中製備。使用7種濃度(0.03、0.1、0.3、1、3、10和30 μM)的試驗化合物測定IC₅₀ 。水性細胞外溶液含有130 mM KCl、10 mM NaCl、1 mM MgCl₂ 、10 mM EGTA、5 mM MgATP及10 mM HEPES(以KOH調整至7.2之pH)。

在達成全細胞組態後，將細胞固定在-80 mV。發動50毫秒脈衝至-40 mV之以測量漏電流，在線上自尾電流減去漏電流。接著將細胞經2秒去極化至+20 mV，隨後1秒脈衝至-40 mV以顯露hERG尾電流。以每5秒發動一次此模式以監測電流振幅。檢定係在室溫下進行。先施加細胞外溶液(對照物)且使細胞於溶液中經5分鐘穩定。接著將試驗化合物自低至高濃度相繼施加至相同的細胞上。將細胞以各試驗濃度培育5分鐘。同時測試多種濃度的參考化合物E-4031(N -(4-(1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-羰基)苯基)甲烷磺醯胺)以獲得IC₅₀ 值。hERG通道之百分比抑制係藉由比較在施加化合物前及後的尾電流振幅來計算(電流差係相對於對照物歸一化)。實施例

下列的實施例意欲例證而非限制且代表本發明特定的實施態樣。 I.¹ H核磁共振(NMR)

¹ H NMR光譜係於下列實施例的許多化合物獲得。特徵性化學位移(δ)係以自四甲基矽烷向低磁場位移的百萬分率給出，使用習知的主峰名稱縮寫，其包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(寬峰)。下列縮寫用於常見溶劑：CDCl₃ (氘代氯仿(deuterochloroform))、DMSO-d ₆ (氘代二甲基亞碸 (deuterodimethylsulfoxide)), CD₃ OD(氘代甲醇 (deuteromethanol))、CD₃ CN(氘代乙腈 (deuteroacetonitrile))及THF-d₈ (氘代四氫呋喃 (deuterotetrahydrofuran)。質譜([M+H]⁺ 之m/z)係使用電噴霧離子化(ESI-MS)或大氣壓化學離子化(APCI-MS)質譜術記錄。 II. 高性能液相層析術(HPLC)

在指定的情況下，特定的製法及實施例之產物係以質量觸發式HPLC(例如Pump: WATER^TM 2525；MS：ZQ^TM ；軟體：MASSLYNX^TM )、快速層析術或製備性薄層層析術(TLC)純化。反相層析術通常係在酸性條件(〝酸模式〞)下以分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之CH₃ CN及水移動相溶析或在鹼性條件(〝鹼模式〞)下以皆含有10 mM NH₄ HCO₃ 之水及20/80(v/v)水/乙腈移動相溶析之管柱上(例如Phenomenex GEMINI^TM 5μ，C18，30毫米×150毫米；AXIA^TM ，5μ，30毫米×75毫米)進行。製備性TLC通常係在矽膠60 F₂₅₄ 板上進行。在以層析術分離後，移除溶劑且產物係藉由在離心蒸發器(例如GeneVac^TM )、旋轉蒸發器、抽空之燒瓶等中乾燥而獲得。在惰性(例如氮氣)或反應性(例如H₂ )氛圍下的反應通常係在約1大氣壓(14.7 psi)之壓力下進行。 III. 合成

製法1：(R )-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N -(四氫呋喃-3-基)吡啶並[3,4-b ]吡-3-胺

將(R )-四氫呋喃-3-胺(ArkPharm，AK-75910，批號WZG082316-PB01)(5.32毫升，61.0毫莫耳)添加至DMSO(50毫升)中的3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶並[3,4-b ]吡(10克，26.5毫莫耳)之溶液中。將溶液在70℃下加熱10小時，接著以水(300毫升)稀釋且以iPrOAc(300毫升)萃取。將水相進一步以iPrOAc(100毫升)萃取。將有機層合併，以飽和水性NH₄ Cl(300毫升)及食鹽水(200毫升)清洗，經MgSO₄ 乾燥，在真空中濃縮且在室內真空下乾燥，以給出淺黃色固體(11.4克)。將固體以攪拌溶解在iPrOAc(55毫升)中且加熱至回流。以加熱緩慢及分批添加庚烷(33毫升)以防止沈澱。接著容許溶液以攪拌(約400 rpm)冷卻至20℃，在此期間內形成沈澱物。將混合物緩慢冷卻至周圍溫度且攪拌隔夜。固體以真空過濾收集，以冰冷卻之庚烷中的20% iPrOAc沖洗，以真空通過濾餅經至少30分鐘乾燥且收集，以給出成為淺黃色固體的標題化合物(9.771克，86%)。¹ H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆ )δ ppm 1.84 - 1.96(m, 2 H), 2.01 - 2.16(m, 3 H), 2.20 - 2.31(m, 1 H), 3.22 - 3.31(m, 2 H), 3.64 - 3.80(m, 4 H), 3.85 - 3.93(m, 1 H), 4.00(dd,J =9.28, 6.35 Hz, 1 H), 4.55 - 4.67(m, 2 H), 6.94(d,J =5.86 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06(m, 1 H), 7.25 - 7.37(m, 2 H), 7.46(d,J =5.37 Hz, 1 H), 8.31(d,J =5.37 Hz, 1 H), 8.79(s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]⁺ 428。

製法2：(S )-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N -(四氫呋喃-3-基)吡啶並[3,4-b ]吡-3-胺

將(S )-四氫呋喃-3-胺(AstaTech目錄#37021) (0.578毫升，6.64毫莫耳)添加至DMSO(5毫升)中的3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶並[3,4-b ]吡(1.0克，2.65毫莫耳)之溶液中。將溶液在密封的微波小瓶中於70℃下加熱22小時，在此時以HPLC-MS顯示反應完成。將反應混合物(5毫升)以水(150毫升)稀釋且以iPrOAc(150毫升)萃取。將水相進一步以iPrOAc(50毫升)萃取。將有機層合併，以飽和水性NH₄ Cl(150毫升)及食鹽水(100毫升)清洗，經MgSO₄ 乾燥且在真空中於CELITE®上濃縮。將粗製產物以庚烷中的0至60% EtOAc梯度溶析之管柱層析術(30克NH矽膠管柱)純化，以給出成為白色固體的標題化合物(1.05克，93%)。¹ H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆ )δ ppm 1.90(td,J =8.54, 3.91 Hz, 2 H), 2.01 - 2.16(m, 3 H), 2.20 - 2.31(m, 1 H), 3.21 - 3.32(m, 2 H), 3.63 - 3.80(m, 4 H), 3.89(q,J =7.49 Hz, 1 H), 4.00(dd,J =9.28, 6.35 Hz, 1 H), 4.54 - 4.67(m, 2 H), 6.96(d,J =6.35 Hz, 1 H), 7.00 - 7.08(m, 1 H), 7.26 - 7.39(m, 2 H), 7.46(d,J =5.37 Hz, 1 H), 8.31(d,J =5.37 Hz, 1 H), 8.79(s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]⁺ 428。

實施例1：(R )-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[3,4-b ]吡-6(5H )-基)乙-1-酮

將乙酸酐(17.66毫升，187毫莫耳)在氮氣下添加至以HOAc(80毫升)及THF(80毫升)中的(R )-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N -(四氫呋喃-3-基)吡啶並[3,4-b ]吡-3-胺(16克，37.4毫莫耳)裝入之燒瓶中。在氮氣下添加鈀/碳(10%，Aldrich 205699-10G，批號#MKBZ3284V) (3.19克，2.99毫莫耳)。將燒瓶連接至以氫氣填充之氣球，以室內真空抽空且以氫氣再填充八次。將反應混合物在氫氣下攪拌40小時且接著通過CELITE®墊過濾，注意不要讓濾餅乾燥。將燒瓶及濾餅以EtOAc(48毫升)、甲醇(48毫升)及EtOAc(48毫升)沖洗。將過濾物在真空中濃縮以移除THF、EtOAc及甲醇(浴溫度≦40℃)。將溶液以庚烷(480毫升)稀釋且在真空中濃縮，以共沸移除HOAc(浴溫度≦45℃)。將殘餘物溶解在iPrOAc(320毫升)中，以10重量%水性K₂ CO₃ (320毫升，230毫莫耳)(在清洗前pH 13，在清洗後pH 10)及食鹽水(240毫升，在清洗後pH 7)清洗，經乾燥MgSO₄ ，在真空中濃縮且在室內真空下經至少1小時乾燥，以給出淺黃色固體(16.71克)。將粗製產物溶解在乙醇(84毫升)中且在油浴中以攪拌加熱。在固體溶解後，容許溶液在油浴中以攪拌緩慢冷卻，在此期間開始形成沈澱物及溶液變混濁。容許混合物在油浴中冷卻至周圍溫度且攪拌隔夜。在再結晶後，以真空過濾收集白色固體，以冰冷卻的乙醇沖洗且在高真空下乾燥，以給出成為白色固體的標題化合物(13.34克，75%)。¹ H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆ )δ ppm 1.81 - 2.00(m, 3 H), 2.02 - 2.12(m, 5 H), 2.14 - 2.24(m, 1 H), 2.60(t,J =5.61 Hz, 1 H), 2.72(t,J =5.86 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96(m, 2 H), 3.26 - 3.32(m, 2 H), 3.56(dt,J =8.79, 5.13 Hz, 1 H), 3.65 - 3.78(m, 3 H), 3.81 - 3.94(m, 2 H), 4.33 - 4.47(m, 3 H), 4.52(tt,J =8.18, 4.03 Hz, 1 H), 5.91(dd,J =13.42, 6.10 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05(m, 1 H), 7.24 - 7.36(m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]⁺ 474；mp 150℃(DSC峰)；手性純度(經由手性管柱層析術)＞ 98% ee。

化合物A：(S )-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[3,4-b ]吡-6(5H )-基)乙-1-酮

將乙酸酐(1.159毫升，12.28毫莫耳)在氮氣下添加至以HOAc(5毫升)及THF(5毫升)中的(S )-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N -(四氫呋喃-3-基)吡啶並[3,4-b ]吡-3-胺(1.05克，2.456毫莫耳)裝入之燒瓶中。在氮氣下添加鈀/碳(10%，Aldrich 205699-10G，批號#MKBZ3284V) (0.523克，0.491毫莫耳)。將燒瓶連接至以氫氣填充之氣球，以室內真空抽空且以氫氣再填充八次。將反應混合物在氫氣下攪拌18小時且接著通過CELITE®墊過濾，注意不要讓濾餅乾燥。將燒瓶及濾餅以EtOAc(20毫升)、甲醇(20毫升)及EtOAc(20毫升)沖洗且將過濾物在CELITE®上於真空中濃縮。將粗製產物以庚烷中的0至60% EtOAc梯度溶析之管柱層析術(120克NH矽膠管柱，尺寸200)純化，以給出白色固體(1.0克)。將白色固體溶解在乙醇(5毫升)中且在油浴中以攪拌加熱至80℃。在固體溶解後，停止加熱且容許溶液在油浴中以攪拌緩慢冷卻至20℃。將混合物在室溫下攪拌3天。固體以真空過濾收集，以冰冷卻的乙醇沖洗且在高真空下乾燥，以給出成為白色固體的標題化合物(848毫克，72.9%)。¹ H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆ )δ ppm 1.82 - 2.00(m, 3 H), 2.02 - 2.12(m, 5 H), 2.13 - 2.24(m, 1 H), 2.60(t,J =5.86 Hz, 1 H), 2.72(t,J =5.86 Hz, 1 H), 2.83 - 2.96(m, 2 H), 3.24 - 3.32(m, 2 H), 3.56(dt,J =8.79, 5.25 Hz, 1 H), 3.66 - 3.77(m, 3 H), 3.81 - 3.94(m, 2 H), 4.33 - 4.47(m, 3 H), 4.52(tt,J =8.08, 3.87 Hz, 1 H), 5.93(dd,J =13.30, 6.22 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06(m, 1 H), 7.24 - 7.35(m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]⁺ 474；mp 149℃(DSC峰)；手性純度(經由手性管柱層析術)＞ 98% ee。 IV. cAMP(EC₅₀ )檢定法之試管內抑制

表1列示式1化合物(實施例1)及化合物A的生物檢定數據(cAMP之試管內抑制)，該等化合物係依照基於細胞的檢定法測試，其測量試驗化合物抑制在CHO-K1細胞中表現的GPR6受體之組成性cAMP活性的能力(以pEC₅₀ 記述)。該檢定法係在以〝cAMP之試管內抑制(EC₅₀ )〞為標題之說明書中說明。

另外的分析係藉由使用以〝cAMP之試管內抑制(IC₅₀ )〞為標題之說明書中說明的檢定法測定化合物之IC₅₀ 來進行。 V. cAMP之試管內抑制(IC₅₀ )檢定法

表2列示來自式1化合物(實施例1)及化合物A的GPR6競爭結合檢定法之抑制常數(Ki)及hERG功能性檢定法之IC₅₀ 值。如上文所述，各化合物之Ki係使用競爭結合檢定法獲得，該檢定法係使用利用自表現人類 GPR6 cDNA之CHO-K1細胞所製備之薄膜的基於過濾之格式；各化合物之IC₅₀ 係使用hERG功能性檢定法獲得，該檢定法係使用利用以人類hERG cDNA轉染之CHO-K1細胞的自動化全細胞膜片鉗系統。

在表2中的數據指出式1化合物為比化合物A顯著更低效力的hERG抑制劑。若假設在最大的游離化合物(藥物)濃度下呈50%之GPR6佔有率，則表2中所示之比(hERG IC₅₀ )/Ki可視為游離藥物之安全界限(〝SM-游離物(SM-free)〞)，如文獻中所定義(參見X. Yao等人之British Journal of Pharmacology (2008)154:1446-56, 50，特此併入其全文以供參考)。比較安全界限，式1化合物展現改進之SM-游離物以前進至活體內研究。少於300之SM-游離物被認為適合於前進至活體內研究，如Yao等人在第1452頁中的定義(〝研究結果示意300或更大的SM-游離物可代表化合物沒有引起QTc延長的可能性〞)。

亦分析式1化合物(實施例1)及化合物A逆轉經氟哌啶醇誘發之僵住症的能力。化合物係依照本發明以〝活體內帕金森氏症模式-經氟哌啶醇誘發之僵住症〞為標題說明之檢定法測試。 VI. 6-羥基多巴胺(6-OHDA)大鼠模式之治療

改善動作活力之化合物被認為有希望作為帕金森氏症之可能療法。6-OHDA模式之帕金森氏症的大鼠接受兩側注射6-OHDA至紋狀體中且在麻醉下相對於前囟協調前端-後端(AP)：內側-外側(ML)：中背-腹軸(DV)，1±3，-5毫米。在至少28天後測試大鼠的自主活動力。在以式1(實施例1)或媒劑(對照物)給藥前，先使動物經30分鐘適應於自主活動箱。

自主活動力係在以紅外光束陣列覆蓋之開放式活動場地測量。由動物中斷光束係使用AMLOGGER軟體處理以監控活動力。在50分鐘後，與投予媒劑(對照物)之大鼠相比，式1(實施例1)的兩種劑量(5毫克/公斤和10毫克/公斤)顯示劑量依賴性改善的自主活動力，如圖1所示。以10毫克/公斤之劑量投予之大鼠觀察到顯著增加的活動力。該等數據指示式1(實施例1)有效改善帕金森氏症患者的症狀。 VII. 式1(實施例1)對心血管系統的效應，使用遙測術

式1(實施例1)在至少8個月大且重達7至15公斤之有意識的米格魯犬(Marsahall BioResources, North Rose, NY)中可能的心血管效應。米格魯犬係根據適當的蒙特婁(Montreal)之查理斯河實驗室(Charles River Laboratories)的QC標準操作程序(TB 12-04-06)裝配來自DSI PHYSIOTEL® Digital L21發射器植入物之遙測裝置。將生物電位引線放入經修改之引線II配置中。在動物到達與開始外科植入遙測裝置之間容許最少6天的適應期，以便使動物適應於實驗室環境。在手術與開始治療之間容許最少4週的恢復期。除了在指定的程序期間以外，動物室環境的規定條件為在30-70%濕度下介於17℃與23℃之間，光照12小時及黑暗12小時。

動物可群居圈養在配備有自動化給水閥的不銹鋼籠子中，如在Guide for the Care and Use of Laboratory Animals( 8^th Ed., National Academies Press, 2111)中所述，特此併入其全文以供參考，除了在給藥及監控期間以外，動物在該期間係單獨圈養。

在手術植入DSI PHYSIOTEL® Digital L21發射器後，動物在手術後接受7天的食物補充，其係由與300克PMI NUTRITION®國際認證之犬類食物第5007號混合的1罐AID處方飲食為期3天及與300克PMI NUTRITION®國際認證之犬類食物第5007號混合的1罐AID處方飲食為期4天所組成。在給藥當天，食物係在開始給藥前至少5小時提供，達到1小時目標，且接著在給藥前至少4小時取出。在給藥前4小時期間內取出食物後，不能提供豐富的零食(Beefy treat)。剩餘的食物(若有的話)係在當天的死亡率/瀕死率檢查結束期間供給且留置隔夜。補充飲食係根據臨床症狀或其他變化而批准供給動物。

每隻動物係經由自動給水系統自由取得以逆滲透及紫外光照射處理後的市政自來水(municipal tap water)，除了在指定的程序期間以外。若需要時，提供水盆。對水進行定期分析且將該等分析的結果存檔在測試設施中。沒有可能干擾研究目標的已知污染物被認為存在於水中。

在開始給藥前，使用Data Sciences International(DSI)PONEMAH™ 系統經至少24小時收集ECG、LVP、血壓及體溫以評估心血管參數及ECG信號品質。收集最少30秒持續期間的ECG且發送至心臟病專家以進行定性審查。僅展現出正常的血液學/臨床化學參數及正常的血液動力學/ECG參數的動物被選入研究中。

在開始投予劑量調配物前，使動物經至少3天適應於經口管飼程序。籠子/自來水係使用附著至塑膠注射器之可棄式導管以5毫升/公斤之劑量體積經口管飼投予。在劑量投予前及連續期間，將給藥調配物在動物室中攪拌至少30分鐘。

將單一劑量之含有2%卵磷脂及0.5%甲基纖維素於ULTRAPURE™水中的媒劑(對照物)(蒙特婁之查理斯河實驗室QC)或試驗化合物以30、100和300毫克/公斤經口管飼投予。製備各劑量階段的媒劑且貯存在維持於4℃之冷凍室中、在攪拌板上、避光且根據需要分配。將媒劑自冷凍室取出且在給藥前及連續給藥期間於室溫下攪拌至少30分鐘。給藥調配物係貯存在設定於4℃之冷凍室中、在攪拌板上、避光且根據需要分配。將給藥調配物自冷凍室取出且在給藥前及連續給藥期間於室溫下攪拌至少30分鐘。

四隻雄性犬中之各者接受一種劑量的媒劑及三種劑量水平的式1(實施例1)，各劑量之間具有7天。監控的參數包括：自血壓、左心室壓(LVP)和心電圖波形導出之心跳速率；LVP(收縮尖峰和舒張末期LVP及最大正/負dP/dt值)；心電圖(使用凡得瓦特(Van de Water)公式QTcv=QT-87(60/HR-1)計算之PR間隔(PR)、RR變異性(RR")、QRS複合波(QRS)、QT間隔及QTcv)；及體溫。

ECG分段的標記係使用ECG模式識別軟體進行。各動物的文庫係由來自白天及夜晚週期二者的代表性週期所構建，且依照適當的蒙特婁之查理斯河實驗室QC應用於整個監測場合以確保適當的標記用於定量評定。超出此物種的電生理學規範的任何數據值皆被排除於進一步分析之外。

在給藥日的各遙測術監測場合期間，在各劑量前(間隔至少30分鐘)及在劑量後約1(±5分鐘)、2、4、6、8、10、12、15、18和23(±15分鐘)小時評估ECG兩次。在各時間點進行最少30秒評估。定性評估所有的波形以檢測P-QRS-T波的節律或傳導紊亂或其他異常。在隔夜食物剝奪後，自頸靜脈收集血液樣品(用於臨床化學)。

比較以式1(實施例1)給藥之動物與來自媒劑在動脈血壓、收縮性或PR間隔、QRS複合波或QT間隔持續期間的結果，以式1化合物(實施例1)投予之米格魯犬未觀察到變化。等同物及範圍

那些熟習此項技術者將認識到或能夠使用不超過常規的實驗確定依照本文所述之本發明的特定實施態樣的許多等同物。本發明之範圍不意欲受限於上文的發明內容，而是如所附申請專利範圍中所提出。

在申請專利範圍中，冠詞，諸如〝一(a)〞、〝一(an)〞及〝該(the)〞可意指一個或超過一個，除非另有相反的指示或自上下文另以其他方式表明。若一個、超過一個或所有的群組成員係存在於、被用於給出之產物或方法中或在其他方面與給出之產物或方法相關，則包括〝或〞介於群組的一或多個成員之間的申請專利範圍或說明書被認為是符合的，除非另有相反的指示或自上下文另以其他方式表明。本發明包括其中在群組中正好一個成員係存在於、被用於給出之產物或方法中或在其他方面與給出之產物或方法相關的實施態樣。本發明包括其中超過一個或整個群組成員係存在於、被用於給出之產品或方法中或在其他方面與給出之產物或方法相關的實施態樣。

亦指出術語〝包含(comprising)〞意欲為開放式且允許但不要求納入額外的要素或步驟。當在本文使用術語〝包含〞時，因此亦涵蓋及揭示術語〝由…所組成(consisting of)〞。

在給出範圍的情況下，包括端點。此外，應瞭解除非另有其他指示或自上下文另以其他方式表明及一般熟習此項技術者的理解，以範圍表示之值可假定在本發明不同的實施態樣之所述範圍內的任何特定值或子範圍至範圍之下限單位的十分之一，除非上下文另有其他明確的指示。

另外，應瞭解落在先前技術內的本發明之任何特定的實施態樣可明確地自申請專利範圍中之任一者或多者排除。因為此等實施態樣被認為是一般熟習此項技術者所知，所以可將該等排除，即使未在本文明確地提出此排除。本發明組成物(例如任何抗生素、治療或活性成分；任何生產方法；任何使用方法；等)之任何特定的實施例可出於任何理由而自任何一或多個申請專利範圍排除，不論與先前技術的存在是否有關。

應瞭解已使用的文字為說明而非限制的文字，且可在所附申請專利範圍之權限內進行改變而不脫離本發明更廣泛的態樣之真實範圍和精神。

雖然已相當詳盡地及以關於許多說明之實施態樣的一些特殊性說明本發明，但是不意欲使其應受限於任何此等細目或實施態樣或任何特殊的實施態樣，反而應參考所附申請專利範圍來解釋，以便鑒於先前技術而提供此等申請專利範圍最廣泛的可能解釋，且因此有效地包含本發明之意欲範圍。本發明係以本文的非限制性實施例進一步例證。

前述及其他目的、特性及優點係自下列如所附圖形例證之本發明特定的實施態樣之說明變得顯而易見。圖形不一定按比例繪製；反而重點在於例證本發明之各種實施態樣的原理。

圖1為顯示對帕金森氏症之6-羥基多巴胺(6-OHDA)模式之治療效應的圖形。

Claims

一種式1化合物，　　或其醫藥上可接受之鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於20%鏡像異構物超越量(ee)之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於40% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於60% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於80% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於90% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於98% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於或大於99% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有等於100% ee之鏡像異構物純度。
根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係以游離形式存在。
一種醫藥組成物，其包含：　　(a) 根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽；及　　(b) 醫藥上可接受之賦形劑。
根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於作為藥劑。
根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於治療選自由下列所組成之群組的疾病、疾患或症狀：帕金森氏症(Parkinson’s disease)、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、焦慮症和抑鬱症。
一種根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療個體的疾病、疾患或症狀之藥劑。
根據申請專利範圍第14項之用途，其中該疾病、疾患或症狀為至少一種選自由下列所組成之群組：帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症、焦慮症和抑鬱症。
根據申請專利範圍第14或15項之用途，其中該藥劑係以介於約40毫克/公斤與約60毫克/公斤之間的劑量投予。
根據申請專利範圍第14或15項之用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係以選自由下列所組成之群組的劑量範圍投予：約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約45毫克/公斤至約55毫克/公斤、約50毫克/公斤至約60毫克/公斤、約55毫克/公斤至約65毫克/公斤、及約60毫克/公斤至約70毫克/公斤。
根據申請專利範圍第14或15項之用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係以約50毫克/公斤之劑量投予。
根據申請專利範圍第14項之用途，其中該化合物或醫藥上可接受之鹽係經口投予。
根據申請專利範圍第14項之用途，其中該藥劑另包含至少一種用於組合療法之額外的藥理活性劑。
根據申請專利範圍第20項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：左旋多巴、DOPA脫羧酶抑制劑、多巴胺促效劑、抗膽鹼能劑、B-選擇性單胺氧化酶抑制劑和兒茶酚O-甲基轉移酶抑制劑。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑為金剛烷胺。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑為左旋多巴與DOPA脫羧酶抑制劑之組合。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：卡比多巴(carbidopa)、苄絲肼(benserazid)、甲基多巴、α-二氟甲基-DOPA、3’,4’,5,7-四羥基-8-甲氧基異黃酮、阿樸嗎啡(apomorphine)鹽酸鹽、溴麥角環肽(bromocriptine)、羅替戈汀(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、苯紮托品(benztropine)甲磺酸鹽、沙芬醯胺(safinamide)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)和托卡朋(tolcapone)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)。
根據申請專利範圍第25項之用途，其中該非類固醇抗發炎藥物(NSAID)係選自由下列所組成之群組：阿帕宗(apazone)、阿司匹靈、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)(具有及不具有米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬 (ketoprofen)、美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普 (oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼和水楊酸鎂、雙水楊酸酯(salsalate)和舒林酸(sulindac)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：多奈哌齊 (donepezil)、利伐斯替明(rivastigmine)、美金剛 (memantine)和加蘭他敏(galantamine)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥和鎮靜安眠藥(tranquilizer)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：阿米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑 (aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮 (bupropion)、利眠寧(chlordiazepoxide)、西他普侖 (citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平 (clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛 (desvenlafaxine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀 (duloxetine)、依他普侖(escitalopram)、氟西汀 (fluoxetine)、氟西汀、氟奮乃嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊洛哌酮(iloperidone)、伊米帕明 (imipramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三淨 (lamotrigine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、魯拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮 (nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平 (olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、帕羅西汀 (paroxetine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平 (quetiapine)、利司哌酮(risperidone)、沙芬醯胺、司來吉蘭、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛 (venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)、沃替西汀 (vortioxetine)和齊拉西酮(ziprasidone)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：阿普唑侖 (alprazolam)、利眠寧、氯巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、地西泮 (diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、羅樂眠(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、奥沙西泮 (oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)和三唑侖(triazolam)、羥嗪 (hydroxyzine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、札來普隆 (zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)及丁螺環酮(buspirone)。
根據申請專利範圍第21項之用途，其中該額外的藥理活性劑係選自由下列所組成之群組：乙醯唑胺 (acetazolamide)、卡馬西平(carbamazepine)、氯巴占 (clobazam)、氯硝西泮、艾司利卡西平(eslicarbazepine)乙酸鹽、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉柯醯胺(lacosamide)、拉莫三淨、左乙拉西坦 (levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平 (oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦 (piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英 (phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲癇酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、蘆非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、威加巴淳(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
一種根據申請專利範圍第11項定義之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療個體的帕金森氏症之藥劑。
根據申請專利範圍第32項之用途，其中該藥劑改善個體的動作症狀。
根據申請專利範圍第32或33項之用途，其中藥劑係經口投予。
一種包含根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之劑型，其中該劑型適合於該化合物或醫藥上可接受之鹽以選自由下列所組成之群組的劑量範圍經口投予：約30毫克/公斤至約40毫克/公斤、約35毫克/公斤至約45毫克/公斤、約40毫克/公斤至約50毫克/公斤、約45毫克/公斤至約55毫克/公斤、約50毫克/公斤至約60毫克/公斤、約55毫克/公斤至約65毫克/公斤、及約60毫克/公斤至約70毫克/公斤。
根據申請專利範圍第35項之劑型，其中該劑量係在約40毫克/公斤至約60毫克/公斤之範圍內。
根據申請專利範圍第35項之劑型，其中該劑量為50毫克/公斤。
根據申請專利範圍第35項之劑型，其中該劑量係選自由下列所組成之群組：35毫克/公斤、36毫克/公斤、37毫克/公斤、38毫克/公斤、39毫克/公斤、40毫克/公斤、41毫克/公斤、42毫克/公斤、43毫克/公斤、44毫克/公斤、45毫克/公斤、46毫克/公斤、47毫克/公斤、48毫克/公斤、49毫克/公斤、50毫克/公斤、51毫克/公斤、52毫克/公斤、53毫克/公斤、54毫克/公斤、55毫克/公斤、56毫克/公斤、57毫克/公斤、58毫克/公斤、59毫克/公斤、60毫克/公斤、61毫克/公斤、62毫克/公斤、63毫克/公斤、64毫克/公斤、及65毫克/公斤。
一種根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療個體之與GPR6相關聯的疾病、疾患或症狀之藥劑。
根據申請專利範圍第39項之用途，其中該藥劑係經口投予。
根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽，其係用於作為藥劑。
根據申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽，其係用於製造供治療與GPR6相關聯的疾病、疾患或症狀之藥劑。
根據申請專利範圍第42項定義之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該疾病、疾患或症狀係選自由下列所組成之群組：帕金森氏症、經左旋多巴誘發之運動困難、亨丁頓氏舞蹈症、藥物成癮、進食障礙、認知障礙、精神分裂症、躁鬱症、癲癇症、阿茲海默氏症、焦慮症和抑鬱症。