TWI610917B - 作爲ｇｐｒ１２０促效劑之硫基芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於式1的硫基芳基衍生物，該硫基芳基衍生物的製造方法，包括該硫基芳基衍生物的藥物組成物及其用途。本發明的式1的硫基芳基衍生物促進胃腸道內的GLP-1的形成及因抗發炎作用而改進在巨噬细胞，胰臟細胞內的胰島素抗性，等，且因此可有效使用於預防或治療糖尿病，糖尿病併發症，發炎，肥胖症，非酒精性脂肪肝，脂肪肝炎或骨質疏鬆症。
其中，A，B，D，E，F，G，H，I，J，K，M，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及n在本文中有定義。

Description

作為GPR120促效劑之硫基芳基衍生物
本發明是關於新穎的作為GPR120促效劑之硫基芳基衍生物，其製造方法，包括該GPR120促效劑之硫基芳基衍生物的藥物組成物及其用途。本文中，GPR120促效劑是表示一種化合物，該化合物藉由促進胃腸道中的GLP-1及抗發炎作用而可有效使用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎(steatohepatitis)或骨質疏鬆症。
糖尿病分為兩種類型，即，胰島素依賴性1型糖尿病及胰島素非依賴性(胰島素抗性)2型糖尿病，後者發生於90%或更多的糖尿病病人。
胰島素抗性2型糖尿病的病人中，在體內胰島素不能發揮完全的功能，所以血液葡萄糖必須由另外的方法來控制，通常是使用口服降血糖藥劑。
目前，大部分抗糖尿病藥是以影響一個標靶器官，例如肝臟、胰臟或肌肉的作用機制來控制血液葡萄糖。例如，硫醯基尿素(sulfonylurea)類直接作用於胰臟而引起胰島素的分泌，而每福敏(metformins)有阻止肝臟內糖解作用的作用機制。但是，許多案例中，單一種藥物很難達成期望的效果而且每一種藥物也有 其副作用。例如，硫醯基尿素類有由於胰島素的過多分泌降低胰臟功能而引起低血糖症的問題，而每福敏會引起胃腸障礙或腎中毒。格列酮類(Glitazones)也有體重增加、嚴重的心臟衰竭等的副作用。同時，增泌素(incretin)相關的藥物，例如DPPIV抑制劑或最近上市的艾塞那肽(Exenatide)係受矚目為解決不能以傳統的抗糖尿病藥劑解決的，例如昇糖素(glucagon)的產生增加、胰臟內β-細胞功能逐漸降低、引起低血糖症、體重增加等的問題的藥物。但是，DPPIV抑制劑只有微小效應(marginal effect)，且有特別報導維格列汀片(Galvus)有皮膚毒性的副作用。而且，艾塞那肽(Exenatide)有必須以注射手段給藥的缺點。
如上所述，大部分常用的抗糖尿病藥有各種問題及副作用，因此開發可有效並安全使用於治療糖尿病的創新抗糖尿病藥是高度需要的。
GPR120促效劑受矚目為可能治療2型糖尿病者，其已知有(1)藉由在小腸細胞中增加增泌素激素之作用而引起抗糖尿病效應，(2)巨噬细胞的抗發炎作用，及(3)脂肪細胞內的胰島素抗性的改善作用。它們也已知有改善胰臟細胞增殖的作用而可能治療1型糖尿病。
G蛋白耦合受體120(GPR120)在小腸、肺、脂肪組織及引起發炎的巨噬细胞內表現豐富，並由長鏈游離脂肪酸(FFA)活化。GPR120藉由FFA而刺激類昇糖素肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的分泌。GLP-1，是一種增泌素激素，已知會依賴血糖水平而刺激胰臟的胰島素分泌，並亦有胰島素抗性、β-細胞的增殖、食慾減低及增加飽食感的改進效應。最近，已知GPR120關聯於 胰島素抗性及抗發炎效應的改進，因此，被當做開發有效改進胰島素抗性，2型糖尿病及涉及低水平慢性發炎的肥胖症的藥物的標靶。再者，在1型糖尿病的動物試驗中，有報導GPR120促效劑係藉由β-細胞的增殖作用而改進胰島素的分泌。
鑒於上述，GPR120促效劑的研究正在積極地進行中。在作為GPR120促效劑所提出的代表性化合物中，2個芳基以中心橋聯構造連接，其特徵是2個芳基之一經羧酸取代。GPR120促效劑化合物在WO2011/159297、WO2010/080537、WO2010/104195、WO2010/048207、WO2009/147990、WO2008/066131、WO2008/103500及WO2008/1398792中有披露。
本發明之目的是提供新穎的作為GPR120促效劑之硫基芳基衍生物。
本發明之另一目的是提供該硫基芳基衍生物的製造方法。
本發明之再另一個目的是提供用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症的藥物組成物，該組成物包括該硫基芳基衍生物作為活性成分，以及該組成物的製造方法。
本發明的再另一種目的是提供用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症的方法，該方法係使用該硫基芳基衍生物作為活性成分。
因此，本發明提供式1表示的硫基芳基衍生物，或其在藥學上可接受的鹽或異構物：
Figure TWI610917BD00001
 其中，A、B、D、E、F、G、H及I獨立代表碳或氮；R1代表可經取代的烷基、環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；R2及R3獨立代表氫、鹵素、或可經取代的烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺基烷基、胺基環烷基、胺基芳基、烷基胺、環烷基胺、胺基雜芳基、硫基烷基、硫基芳基或硫基雜芳基；R4、R5、R6及R7獨立代表氫、氟、烷基或環烷基；或者，R4及R6連接在一起而形成環，R5及R7連接在一起而形成環，或R4及R5之一與J連接而形成環；J不存在，或代表碳、氮或氧，K及M獨立代表碳、氮、氧或硫，而且n代表0至4的整數。
本發明的式1的化合物可形成藥學上可接受的鹽， 該鹽包括酸加成鹽，係與無機酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；及有機酸例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、安息酸、乳酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸及水楊酸；或磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸而形成，係形成包括有藥學上可接受的陰離子的無毒性的酸加成鹽。例如，藥學上可接受的羧酸鹽，其包括鹼金屬或鹼土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂的鹽；胺基酸例如離胺酸、精胺酸及胍(guanidine)的鹽；有機鹽例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺(glucamine)、三(羥基甲基)甲基胺、二乙醇胺、膽鹼及三乙基胺。本發明的式1的化合物可以用慣用方法轉換成其鹽。
再者，由於本發明的式1的化合物可以有不對稱碳中心及不對稱軸或面，而可以存在E-或Z-異構物、R-或S-異構物、消旋混合物或非鏡像異構物混合物，且各非鏡像異構物全部都在本發明的範圍內。
本文中，如無特別註明，用語“式1的化合物”是用於表示所有的式1化合物，包括其在藥學上可接受的鹽及其異構物。
本文中使用的用語定義如下。
鹵素或鹵表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
烷基表示直鏈或支鏈烴，其可包括單鍵、雙鍵或三鍵，理想是C1-C6烷基。烷基的例包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、乙炔基、乙烯基、三氟甲基等。
環烷基表示部分或完全飽和的單環或稠環烴(fused ring hyrocarbons)，理想是C3-C10環烷基。環烷基的例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基等。
芳基表示芳族烴，且包括，但不限於，苯基、萘基等。
雜芳基表示形成單環或稠環的芳族烴，係含有至少一個選自N、O及S的雜原子。雜芳基的例包括，但不限於，吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure TWI610917BD00002
基、
Figure TWI610917BD00003
二唑基、異
Figure TWI610917BD00004
二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、異
Figure TWI610917BD00005
唑基、
Figure TWI610917BD00006
唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噻唑并吡啶基等。
雜環基表示部分或完全飽和烴，係形成含有至少一個選自N、O及S的雜原子的單環或稠環，理想是C3C10雜環基。雜環基的例包括，但不限於，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、咪唑啉基、哌
Figure TWI610917BD00007
基、四氫呋喃、四氫噻吩等。
芳基烷基及雜芳基烷基表示由上述的芳基與烷基及雜芳基與烷基組合而形成的基。其例包括，但不限於，苄基、噻吩甲基、嘧啶甲基等。
上述的胺基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基可經至少一個選自下列的基的取代基取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、側氧基、氰基、鹵、硝基、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(S)R、-C(O)NRR、-NR2、-NRCHO、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-C(S)NRR、-NRC(S)R及-NRC(S)NRR，其中R是獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，且當有2個R 取代時，該等R可以連接而形成環烷基或雜環基。
作為GPR120促效劑的本發明的式1理想的化合物如下：
Figure TWI610917BD00008
Figure TWI610917BD00009
 其中，R1代表C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基C3-C10環烷基、C1-C6烷基C3-C10雜環烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基C5-C6雜芳基；各R2獨立代表氫、鹵素或可經取代的C1-C6烷基、C3-C10環C1-C6烷基、雜環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、胺基C1-C6烷基、胺基C3-C10環烷基、胺基芳基、二(C1-C6烷基)胺、C3-C10環烷基胺、胺基雜芳基、硫基C1-C6烷基、硫基芳基或硫基雜芳基；n代表0至3的整數，而D、E、F、G、H、I、J、K、M、R3、R4、R5、R6及R7與上述定義相同。
再有其他理想的作為GPR120促效劑的本發明的式1的化合物如下：
Figure TWI610917BD00010
Figure TWI610917BD00011
Figure TWI610917BD00012
[式1-6]
Figure TWI610917BD00013
Figure TWI610917BD00014
 其中，各R3獨立代表氫、鹵素或可經取代的C1-C6烷基、C3-C10環C1-C6烷基、雜環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、胺基C1-C6烷基、胺基C3-C10環烷基、胺基芳基、二(C1-C6烷基)胺、C3-C10環烷基胺、胺基雜芳基、硫基C1-C6烷基、硫基芳基或硫基雜芳基；R6及R7獨立代表氫、氟或C1-C6烷基，或R6及R7連接在一起而形成C3-C6環烷基或有N、O或S的C3-C6雜環，而n、A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1及R2是如在式1的化合物所述的定義。
根據本發明的式1代表化合物包括，但不限於，下列化合物：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸； 3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[2-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-乙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；4-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-苯基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸； 3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00015
-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；4-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[4-(2-環己基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環己基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-乙基-2-異丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙 酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基- 丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；[6-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸； 2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；[6-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸； 3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸；[(S)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[(R)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸； 2-[2-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[2-氯-4-(6-氯丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧 酸；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[2-氯-4-(6-氯戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸；[6-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[2,3-二甲基-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸； 2-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；{2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙基}-乙酸；{2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙基}-乙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)； 2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)； 2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷 羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)； 2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；及3-[4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸。
這裏所用的用語及縮寫，除了另有註明外，有其原始意義。
本發明也提供式1的化合物的製造方法。以下，將本發明的式1的化合物的製造方法以例示性反應說明。但是，所 屬技術領域具有通常知識者能根據式1的構造以各種方法製造式1的化合物，而這些方法應視為在本發明的範圍內。也即是說，式1的化合物可以用這裏描述的方法或組合各種在先前研究中披露的方法而製造，這些均應視為在本發明範圍內。因此，式1的化合物的製造方法不限定於下述的方法。
Figure TWI610917BD00016
 其中，X代表OH、SH或鹵素，M代表O、N或S，R8代表烷基或芳基，而A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1、R2、R3、R4、R6、R7及n與式1的化合物所描述的定義相同。
以下，詳細說明反應方案1。
化合物4可以由X是鹵素的化合物2與化合物3在通常的鹼的存在下反應得到。化合物4也可由X是羥基、胺或硫基的化合物2與化合物3的光延反應(Mitsunobu reaction)得到。將化合物4用金屬鹼水解而得化合物1。
在上述反應中，可使用通常的金屬鹼及有機鹼。例示性的鹼包括，但不限於，金屬鹼例如氫化鈉(NaH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)及碳酸鉀(K2CO3)，及有機鹼例如二異丙基乙基胺、三乙基胺及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)。
上述反應可在對反應沒有不良效應的通常的溶媒中執行。理想的溶媒包括，但不限於，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水、1,2-二氯乙烷、二甲基亞碸、乙基醚、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷及其混合物。
在上述反應中，沒有說明的化合物是已知的化合物，或可由已知的方法或類似的方法由已知的化合物容易得到的化合物。
由上述方法得到的式1的化合物，可用慣用方法，例如再結晶，離子電泳法，氧化矽凝膠管柱層析法或離子交換層析法，而由反應生成物分離或純化。
如上所述，本發明的化合物、用於製造該化合物的起始材料或中間產物可由各種方法製造，這些都應視為在本發明的範圍內。
本發明的式1的化合物有GPR120促效劑的效應。因此，本發明提供作為GPR120促效劑的藥物組成物，係包括作為活性成分的式1的化合物、在其藥學上可接受的鹽或其異構物。
可由本發明的作為GPR120促效劑的藥物組成物預防或治療的例示性的疾病包括，但不限於，糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症。 本發明的藥物組成物可用於預防或治療1型或2型糖尿病。具體而言，本發明提供用於降低血糖水平的組成物，該組成物包括有效量的式1化合物、其在藥學上可接受的鹽或其異構物，及藥學上可接受的載劑。
此外，本發明提供用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症的組成物的製造方法，該方法係包括將作為活性成分的式1化合物、其在藥學上可接受的鹽或其異構物及藥學上可接受的載劑加以混合的步驟。
依據本發明，“藥學組成物”或“降低血糖水平的組成物”在本發明的活性成分之外可以含有其他成分，例如載劑、稀釋劑、賦形劑等。因此，藥物組成物必要時可以含有藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。藥物組成物幫助將化合物投予於體內。投予化合物的各種方法包括，但不限於，口服、注射、氣溶膠、非經口的及局部投予。
本文中，“載劑”表示幫助將化合物加入於細胞或組織內的化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)是幫助許多有機化合物投予於活細胞或組織內的通常的載劑。
本文中，“稀釋劑”表示不只是將生物活性形態的化合物安定化，還稀釋於溶解化合物的溶媒中之化合物。在本領域中溶解有鹽之緩衝液作為稀釋劑。通常使用的緩衝劑是模擬體液中的鹽分的磷酸緩衝食鹽水。由於緩衝溶液可以控制低濃度溶液的pH，緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物的生物活性。
本文中，“藥學上可接受的”表示不損害化合物的 生物活性及物理性的性質。
本發明的化合物可以製成各種藥學上可投予的劑型。在本發明的藥物組成物的製造中，將活性成分(具體而言，化合物式1或其在藥學上可接受的鹽或其異構物)與考慮要製成的劑型而選的藥學上可接受的載劑加以混合。舉例而言，本發明的藥物組成物有需要時可製成注射劑、口服製劑等。
本發明的化合物可以用已知的藥物載劑及賦形劑使用慣用方法製劑，並插入於一單位或多單位容器中。製劑可以是溶液、懸浮液或油中乳液或水性溶媒，且包含通常的分散劑、懸浮劑或安定劑。此外，化合物可以是，舉例而言，乾燥粉末型態，並在使用前溶解於滅菌無發熱物質(pyrogen)的水。本發明的化合物可以使用通常的栓劑基劑，例如可可脂或其他甘油脂，而製成栓劑。口服投予的固形製劑包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末劑及顆粒劑。膠囊劑及錠劑較理想。錠劑及丸劑理想是腸溶衣劑。固形製劑是將本發明的化合物與至少一種選自惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或澱粉、潤滑劑例如硬脂酸鎂、崩解劑、黏合劑等的載劑，加以混合而製造。
本發明的化合物視需要可與其他藥物(舉例而言，其他抗糖尿病藥)組合而投予。
本發明的化合物的劑量是由考慮病人體重、年齡、及病況的醫生的處方所決定。對成人的典型的劑量是依據投予頻度及強度在每日約0.3至500mg的範圍。對成人肌肉內或靜脈內投予的典型的每日劑量是在每日約1至300mg的範圍，其可分成次單位劑量投予。有些病人需要更高的每日劑量。
本發明也提供預防或治療疾病的方法，係將有效量的化合物式1或其在藥學上可接受的鹽或其異構物作為GPR120促效劑的活性成分而使用。以GPR120促效劑治療的代表性的疾病包括，但不限於，代謝障礙例如上述的糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、骨質疏鬆症等。本文中，“治療”一語是用於表示對表現疾病症狀的對象阻止，延緩或改善其疾病的進展。“預防”一語是用於表示對有顯現疾病症狀風險的對象，阻止、延緩或改善疾病的徵候，雖然他或她沒有表現病症。
本發明的式1的硫基芳基衍生物，在胃腸道促進GLP-1的形成並由於抗發炎作用改進在巨噬细胞、胰臟細胞等的胰島素抵抗性，因此可有效使用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎症、肥胖、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症。
將本發明以下述例更詳細說明。但是，這些例只是謀求說明本發明，本發明的範圍不受其限定。
以下，M表示莫耳濃度，以及N表示當量濃度。再者，在下列製造及實施例所用的縮寫如下：BBr3：三溴化硼
CH3CN：乙腈
(CH3)3P：三甲基膦
Cs2CO3：碳酸銫
DCM、MC：二氯甲烷(dichloromethane，methylene chloride)
Dioxane：二
Figure TWI610917BD00017
烷
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
EtOAc：乙酸乙醴
EtOH：乙醇
Et2O：二乙基醚
HCl：鹽酸
Hex：正己烷
K2CO3：碳酸鉀
KOH：氫氧化鉀
KHMDS：六甲基二矽氮烷鉀
LAH：氫化鋰鋁
LDA：二異丙基醯胺鋰
LiBH4：氫化鋰硼
LiOH：氫氧化鋰
MeI：碘甲烷
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
NaBH4：硼氫化鈉
NaCl：氯化鈉
NaH：氫化鈉
NaOH：氫氧化鈉
Na2S2O3．5H2O：硫代硫酸鈉．五水合物
Pd/C：鈀/碳
Pd2(dba)3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
SOCl2：亞硫醯氯
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
製造例1：3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶
步驟A：2-異丙基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(5.0g，32.22mmol)溶解於DMF(40ml)，並將溶液冷卻至0至5℃。於其中緩緩加NaH(6.4g，161.1mmol)，將混合物在0至5℃下攪拌30分鐘。在此加入2-碘丙烷(9.65ml，96.66mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，並加入水而稀釋殘渣(residne)。在此加入3N HCl調節水溶液的pH至2至3，並將混合物以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將反應生成物不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(1H,m),8.12(1H,m),7.16(1H,m),3.96(1H,m),1.28(6H,d)
步驟B：(2-異丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-異丙基硫基-菸鹼酸溶解於THF(50ml)，將溶液冷卻至0至5℃。在此緩緩加入LAH(3.06g，80.55mmol)，並將混合物在0至5℃下攪拌30分鐘然後在室溫下攪拌2小時。 反應完成後，在此加入飽和硫酸鈉水溶液而將混合物攪拌30分鐘。在此加入EtOAc後，將固形材料用矽藻土除去。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/3)純化而得標題化合物(3.94g，67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.61(1H,m),7.02(1H,m),4.66(2H,s)4.16(1H,m),1.42(6H,d)
步驟C：3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-異丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(3.0g，16.37mmol)溶解於CH3CN(20ml)，在0℃下滴入SOCl2(2.39ml，32.74mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮。在此加入EtOAc後，將有機層以水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮而得標題化合物(3.04g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.61(1H,m),7.01(1H,m),4.60(2H,s),4.17(1H,m),1.41(6H,d)
製造例2：3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
步驟A：3,5-二氟-4-羥基-苯甲醛
將TFA(7ml)加入於2,6-二氟-酚(1.0g，7.69mmol)及六亞甲基四胺(1.08g，7.69mmol)，將混合物在75至80℃下攪拌12小時。將反應物冷卻，以水稀釋，然後以DCM/MeOH(9：1)溶液萃取3或4次。將有機層在減壓下濃縮，將DCM加於殘渣。將混合物以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將反應生成物不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：4-苄基氧基-3,5-二氟-苯甲醛
將在步驟A得到的3,5-二氟-4-羥基-苯甲醛溶解於CH3CN(15 ml)，加入Cs2CO3(6.3g，19.23mmol)於該溶液。將混合物冷卻至0至5℃。在此將溴甲苯(1.1ml，9.23mmol)緩緩加入，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物過濾然後在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/7)純化而得標題化合物(1.76g，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.81(t,1H),7.46-7.31(m,7H),5.32(s,2H)
步驟C：(E)-3-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯
將在步驟B得到的4-苄基氧基-3,5-二氟-苯甲醛(1.2g，4.83mmol)、及乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦(carbethoxymethylene triphenylphosphorane)(2.0g，5.78mmol)溶解於THF(10ml)，將溶液攪拌在65至75℃下1小時。反應完成後，將反應物冷卻並在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/10)純化而得標題化合物(1.2g，78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(d,1H),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,3H),7.02(d,2H),6.29(d,1H),5.21(s,2H),4.25(q,2H),1.32(t,3H)
步驟D：3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟C得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯(1.2g，3.77mmol)溶解於EtOH(20ml)，將10% Pd/C(120mg)加入於溶液。將混合物在室溫氫氣環境下攪拌12小時。將反應物用矽藻土過濾並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.85g，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.77(d,2H)，4.11(q,2H),2.83(t,2H), 2.59(t,2H),1.22(t,3H)
製造例3：3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
步驟A：(E)-3-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
將乙氧甲醯基亞乙基三苯基膦(1.02g，2.81mmol)溶解於無水THF(25ml)，在-78℃下滴入4-苄基氧基-苯甲醛(0.5g，2.36mmol)/THF(10ml)溶液。將混合物緩緩加熱至室溫然後攪拌12小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮。將殘渣加水然後以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/9)純化而得標題化合物(0.68g，97.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28及1.34(2t,3H)，2.05及2.13(2s,3H),4.18-4.30(2q,2H),5.10(s,2H),6.97-7.02(m,2H),7.31-7.45(m,7H),7.64(br.s,1H)
步驟B：3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(0.68g，2.29mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(0.47g，98.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.14(d,3H),1.19(t,3H),2.57-2.75(m,2H),2.85-2.30(m,1H),4.09(d,2H),6.74(d,2H),7.03(d,2H)
製造例4：3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯
加入3-(4-羥基-苯基)丙酸(3g，18mmol)於MeOH(6ml)後，在此加入4M HCl/二
Figure TWI610917BD00018
烷溶液(18ml，72mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應物濃縮，在此加入EtOAc，然後以NaCl水溶液清洗。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並過濾而得標題化合物(3.26g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.06(2H,m),6.75(2H,m),4.79(1H,brs,OH),3.66(3H,s),2.88(2H,t),2.59(2H,t)
製造例5：2-第二丁基硫基-6-氯甲基-吡啶
步驟A：6-第二丁基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯
加入6-巰基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.25g，1.3mmol)於DMF(7ml)，將混合物冷卻至0℃。在此加入NaH(0.065g，1.56mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。在此加入2-碘丁烷(0.2ml，1.56mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應物加水然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，以管柱層析法純化而得標題化合物(0.17g，52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(1H,d),7.56(1H,t),7.28(1H,d),4.40(2H,q),3.96(1H,m),1.80(1H,m),1.70(1H,m),1.40(3H+3H),1.03(3H,t)
步驟B：(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-第二丁基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.17g，0.71mmol)溶解於無水THF(3ml)。在此加入2.0M LiBH4溶液(0.5ml，1.0mmol)，並將混合物在40℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應物冷卻至室溫。在反應物加水然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.126g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,m),7.06(1H,m),6.86(1H,m),4.70(2H,d),3.84(1H,m),3.71(1H,t,OH),1.76(1H,m),1.70(1H,m),1.40(3H,d),1.03(3H,t)
步驟C：2-第二丁基硫基-6-氯甲基-吡啶
將在步驟B得到的(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.126 g，0.64mmol)以與在製造例1步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.128g，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,m),7.09(2H,m),4.59(2H,s),3.87(1H,m),1.73(1H,m),1.67(1H,m),1.38(3H,d),1.02(3H,t)
製造例6：3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯
步驟A：1-苄基氧基-4-溴-2-氟-苯
將DMF(12ml)，K2CO3(1.19g，8.55mmol)及溴甲苯(0.75ml，6.27mmol)加入於4-溴-2-氟酚(1.1g，5.7mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物濃縮並將殘渣以20ml水稀釋。將混合物以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥而得標題化合物(1.62g，100%)。
步驟B：(E)-3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
將在步驟A得到的1-苄基氧基-4-溴-2-氟-苯(1.62g，5.7mmol)加入於丙烯酸甲酯(1ml)，1,4-二
Figure TWI610917BD00019
烷(19ml)，Pd2(dba)3(0.1g，0.11mmol)，TEA(1.6ml，11.4mmol)及三-第三丁基膦四氟硼酸酯(0.16g，0.57mmol)，將混合物在100℃下攪拌6小時。將反應物用矽藻土過濾，將濾液以EtOAc清洗並以管柱層析法純化而得標題化合物(0.37g，22%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H,d,J=15.9Hz),7.44-7.28(6H,m),7.19(1H,m),6.98(1H,t),6.28(1H,d,J=15.9Hz),5.18(2H,s),3.79(3H,s)
步驟C：3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯
將在步驟B得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-丙烯酸甲酯(0.37g，1.2mmol)溶解於EtOAc(4ml)及MeOH(2ml)。在溶液加入10% Pd/C(0.03g)，將混合物在氫氣環境下攪拌18小時。將反應物 用矽藻土過濾，並將濾液以EtOAc清洗而得標題化合物(0.25g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.93(1H,m),6.91(1H,m),6.85(1H,m),5.02(1H,brs,OH),3.67(3H,s),2.87(2H,t),2.59(2H,t)
製造例7：3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
步驟A：(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
將2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(2g，12.98mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(2.90g，99.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.75(1H,d，16Hz),7.45(1H,t,8Hz),6.71(1H,dd,8及2Hz),6.64(1H,dd,12及2Hz),6.41(1H,d,16Hz),4.26(2H,q,7Hz),3.83(3H,s),1.33(3H,t,7Hz)
步驟B：3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(2.90g，12.93mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(2.85g，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.10(1H,t,8Hz),6.63-6.57(2H,m),4.12(2H,q,7Hz),3.83(3H,s),2.90(2H,t,8Hz),2.58(2H,t,8Hz),1.23(3H,t,7Hz)
步驟C：3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟B得到的3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(2.5g，11.05mmol)溶解於無水DCM(10ml)。在此將1M BBr3溶液(33ml，33.15mmol)在-78℃下加入，並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將MeOH加入於反應物。將混合物在減壓下濃縮並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(1.88 g，80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.03(1H,t,8Hz),6.55-6.51(2H,m),5.38(1H,brs),4.13(2H,q,7Hz),2.89(2H,t,8Hz),2.59(2H,t,8Hz),1.24(3H,t,7Hz)
製造例8：3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶
步驟A：2-環戊基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1.0g，6.44mmol)及溴環戊烷(2ml，19.33mmol)以與製造例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：(2-環戊基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環戊基硫基-菸鹼酸以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.65g，47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.64-7.62(1H,m),7.06-7.03(1H,q),4.70-4.69(2H,d),4.27-4.20(1H,m),2.28-2.19(2H,m),1.81-1.78(2H,m),1.69-1.63(4H,m)
步驟C：3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-環戊基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.6g，2.87mmol)溶解於CH3CN(5ml)，在此在0℃加入SOCl2(0.42ml，5.74mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例9：3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶
步驟A：2-氯-6-甲基-菸鹼酸甲酯
將2-氯-6-甲基-菸鹼酸(3.58g，20.86mmol)溶解於DMF(34ml)。 在此加入MeI(5.8ml，93.88mmol)及K2CO3(7.78g，56.33mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物在減壓下蒸餾而除去溶媒並以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將得到的殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(3.68g，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H,d),7.16(1H,d),3.92(3H,s),2.57(3H,s)
步驟B：2-異丙基硫基-6-甲基-菸鹼酸甲酯
將在步驟A得到的2-氯-6-甲基-菸鹼酸甲酯(1.39g，7.44mmol)溶解於DMF(15ml)。將Cs2CO3(4.88g，14.99mmol)及丙烷-2-硫醇(1.39ml，14.99mmol)加入於溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮而除去溶媒。在殘渣加入水然後以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將得到的殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(1.17g，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,d),6.86(1H,d),4.15(1H,m),3.90(3H,s),2.53(3H,s),1.40(6H,d)
步驟C：(2-異丙基硫基-6-甲基-菸鹼酸-3-基)-甲醇
將在步驟B得到的2-異丙基硫基-6-甲基-菸鹼酸甲酯(498mg，2.35mmol)以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(384mg，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H,d),6.86(1H,d),4.63(2H,d),4.17(1H,m),2.49(3H,s),2.01(1H,t),1.40(6H,d)
步驟D：3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶
將在步驟C得到的(2-異丙基硫基-6-甲基-菸鹼酸-3-基)-甲醇 (184mg，0.931mmol)以與製造例8步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例10：2-丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
步驟A：2-丁基硫基-菸鹼酸
將MeOH(20ml)加入於2-巰基-菸鹼酸(1g，6mmol)後，將混合物冷卻至0℃，在此將6M NaOH水溶液(3.2ml)緩緩加入。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。將1-碘丁烷(0.74ml，6mmol)加入於反應物，並將混合物在80℃回流下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，並將6M HCl水溶液加入而調整溶液的pH至7。將所生成的沉澱物過濾並乾燥而得標題化合物(1.27g，93%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.3(1H,brs),8.61(1H,m),8.18(1H,m),7.21(1H,m),3.08(2H,t),1.59(2H,m),1.44(2H,m),0.90(3H,t)
步驟B：(2-丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在乾燥的燒瓶中的無水THF(30ml)冷卻至0℃，在此緩緩加入LAH(1.14g，30mmol)，將混合物攪拌30分鐘。將在步驟A得到的2-丁基硫基-菸鹼酸(1.27g，5.58mmol)溶解於無水THF(10ml)並將之緩緩加入於該混合物，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在此在0℃下緩緩加入水(10ml)，並將混合物攪拌30分鐘。將反應物以EtOAc萃取，並將有機層分離，以MgSO4乾燥，在減壓下濃縮而得標題化合物(0.85g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.60(1H,m),7.00(1H,m),4.68(2H,s),3.25(2H,t),2.10(1H,brs),1.68(2H,m),1.47(2H,m),0.94(3H,t)
步驟C：2-丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
將在步驟B得到的(2-丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.85g，4.3 mmol)溶解於CH3CN(20ml)。在此加入SOCl2(0.63ml，8.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮而除去溶媒，然後在此加入EtOAc。將有機層以水清洗，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.77g，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.58(1H,m),7.02(1H,m),4.62(2H,s),3.26(2H,t),1.70(2H,m),1.47(2H,m),0.95(3H,t)
製造例11：氯甲基-2-乙基硫基-吡啶
步驟A：2-乙基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(2g，12.8mmol)及溴乙烷以與製造例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(1.9g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H,m),8.31(1H,m),7.08(1H,m),3.20(2H,q),1.38(3H,t)
步驟B：(2-乙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-乙基硫基-菸鹼酸(0.44g，2.4mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.2g，49%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.60(1H,m),7.02(1H,m),4.68(2H,s),3.26(2H,q),2.00(1H,brs,OH),1.38(3H,t)
步驟C：3-氯甲基-2-乙基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-乙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.2g，1.1mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.2g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.60(1H,m),7.02(1H,m),4.61(2H,s),3.27(2H,q),1.38(3H,t)
製造例12：3-氯甲基-2-異丁基硫基-吡啶
步驟A：2-異丁基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(2g，12.8mmol)及碘異丁烷以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(2.175g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(1H,m),8.29(1H,m),7.07(1H,m),3.12(2H,d),1.97(1H,m),1.07(6H,d)
步驟B：(2-異丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-異丁基硫基-菸鹼酸(0.43g，2mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.18g，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.61(1H,m),7.01(1H,m),4.72(2H,s),3.20(2H,d),1.95(1H,m),1.06(6H,d)
步驟C：3-氯甲基-2-異丁基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-異丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.18g，0.9mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.18g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.58(1H,m),7.01(1H,m),4.64(2H,s),3.19(2H,d),1.96(1H,m),1.06(6H,d)
製造例13：4-(4-羥基-苯基)-丁酸乙酯
步驟A：(4-苄基氧基-苯基)-乙酸甲酯
將(4-羥基-苯基)-乙酸甲酯(1.0g，6.02mmol)溶解於DMF(10ml)，並在此加入K2CO3(2.5g，18.06mmol)。在此緩緩加入氯甲苯(0.83ml，7.22mmol)，並將混合物在40至50℃下攪拌12小時。將反應物冷卻並在減壓下濃縮。將水加入於殘渣然後以EtOAc萃取。將有機層在減壓下濃縮，並將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/4)純化而得標題化合物(1.4g，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.43-7.27(m,5H),7.18(d,2H),6.92(d,2H),5.02(s,2H),3.66(s,3H),3.55(s,2H)
步驟B：2-(4-苄基氧基-苯基)-乙醇
在步驟A得到的(4-苄基氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.4g，5.46mmol)以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.71g，57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.45-7.29(m,5H),7.14(d,2H),6.93(d,2H),5.04(s,2H),3.82(q,2H),2.81(t,2H),1.39(t,1H)
步驟C：(4-苄基氧基-苯基)-乙醛
將在步驟B得到的2-(4-苄基氧基-苯基)-乙醇(0.64g，2.80mmol)溶解於DCM(10ml)，並在此加入戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane，2.38g，5.60mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，以DCM稀釋，並以Na2S2O3．5H2O水溶液清洗。將剩下的有機溶液以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(0.50g，79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.70(t,1H),7.44-7.29(m,5H),7.12(d,2H),6.97(d,2H),5.02(s,2H),3.61(d,2H)
步驟D：(E)-4-(4-苄基氧基-苯基)-2-丁烯酸乙酯
將在步驟C得到的(4-苄基氧基-苯基)-乙醛(0.5g，2.21mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.55g，84%)。
步驟E：4-(4-羥基-苯基)-丁酸乙酯
將在步驟D得到的(E)-4-(4-苄基氧基-苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.55g，1.86mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(0.37g，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.02(d,2H),6.75(d,2H),4.13(q,2H), 2.57(t,2H)，2.31(t,2H),1.91(m,2H),1.25(t,3H)
製造例14：3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶
步驟A：2-丙基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1g，6.4mmol)及1-碘丙烷以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(1.22g，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：13.3(1H,brs),8.60(1H,dd),8.18(1H,dd),7.20(1H,dd),3.06(2H,t),1.66(2H,m),1.00(3H,t)
步驟B：(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-丙基硫基-菸鹼酸(1.22g，6.2mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.9g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.60(1H,m),7.02(1H,m),4.69(2H,s),3.24(2H,t),1.74(2H,m),1.05(3H,t)
步驟C：3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.9g，4.9mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.9g，91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.59(1H,m),7.01(1H,m),4.62(2H,s),3.24(2H,t),1.74(2H,m),1.05(3H,t)
製造例15：3-氯甲基-2-苯基硫基-吡啶
步驟A：2-苯基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(100mg，0.64mmol)溶解於DMF(5ml)，然後在此依序加入銅粉(82mg，1.28mmol)及Cs2CO3(630mg，1.92mmol)。將混合物在150至160℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘渣以水稀釋後，加入1N HCl而調節溶液的 pH至2至3。將EtOAc加入於該溶液，並將混合物攪拌然後過濾。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：(2-苯基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-苯基硫基-菸鹼酸以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(20mg，14%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37-8.32(m 1H),7.76-7.71(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.40-7.32(m,3H),7.15-7.10(m,1H),4.79(d,2H),2.14(t,1H)
步驟C：3-氯甲基-2-苯基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-苯基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(20mg，0.09mmol)溶解於CH3CN(20ml)，並將SOCl2(13μl，0.18mmol)在0℃下滴入。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程用於下一個步驟。
製造例16：2-氯甲基-6-異丙基硫基)-吡啶
步驟A：6-異丙基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯
將6-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(0.15g，0.69mmol)加入於DMF(2.3ml)，在此將Cs2CO3(0.45g，1.38mmol)及2-丙基硫醇(0.064ml，0.69mmol)依序加入，並將混合物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應物過濾並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.13g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,d),7.58(1H,t),7.30(1H,d),4.07(1H,m),3.96(3H,s),1.40(6H,d)
步驟B：(6-異丙基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-異丙基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯(0.13g，0.61mmol)溶解於無水THF(3ml)。在此加入2.0M LiBH4溶液(0.5ml，1mmol)，並將混合物在40℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應物冷卻至室溫，加水，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.08g，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,t),7.07(1H,d),6.89(1H,d),4.71(2H,s),4.01(1H,m),3.70(1H,brs,OH),1.42(6H,d)
步驟C：2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(6-異丙基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.08g，0.43mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.081g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.13(1H,d),7.08(1H,d),4.61(2H,s),4.00(1H,m),1.40(6H,d)
製造例17：2-第三丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
步驟A：2-第三丁基硫基-菸鹼酸乙酯
將2-氯-菸鹼酸乙酯(0.23g，1.2mmol)及第三丁基硫醇以與製造例9步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.125g，42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(1H,m),8.11(1H,m),7.00(1H,m),4.36(2H,q),1.63(9H,s),1.39(3H,t)
步驟B：(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-第三丁基硫基-菸鹼酸乙酯(0.125g，0.52mmol)以與製造例9步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.094g，91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,m),7.62(1H,m),7.07(1H,m),4.70(2H, s),1.58(9H,s)
步驟C：2-第三丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
將在步驟B得到的(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.093g，0.47mmol)以與製造例8步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.082g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(1H,m),7.64(1H,m),7.06(1H,m),4.68(2H,s),1.58(9H,s)
製造例18：3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶
步驟A：2-環丙基甲基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1g，6.4mmol)及溴甲基環丙烷以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(1.19g，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(1H,m),8.20(1H,m),7.22(1H,m),3.01(2H,d),1.07(1H,m),0.53(2H,m),0.27(2H,m)
步驟B：(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環丙基甲基硫基-菸鹼酸(0.53g，2.5mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.45g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.62(1H,m),7.03(1H,m),4.70(2H,s),3.21(2H,d),2.06(1H,brs,OH),1.15(1H,m),0.58(2H,m),0.32(2H,m)
步驟C：3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.427g，2.1mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.044g，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.60(1H,m),7.03(1H,m),4.64(2H,s),3.21(2H,d),1.17(1H,m),0.61(2H,m),0.34(2H,m)
製造例19：3-氯甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶
步驟A：2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1g，6.4mmol)以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.46g，30%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.69(1H,brs),8.70(1H,m),8.30(1H,m),7.36(1H,m),4.30(2H,q)
步驟B：[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基]-甲醇
將在步驟A得到的2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-菸鹼酸(0.46g，1.93mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.38g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.70(1H,m),7.11(1H,m),4.70(2H,s),4.12(2H,q),1.91(1H,brs,OH)
步驟C：3-氯甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶
將在步驟B得到的[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基]-甲醇(0.38g，1.7mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.039g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,m),7.65(1H,m),7.10(1H,m),4.60(2H,s),4.14(2H,q)
製造例20：2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶
步驟A：6-巰基-吡啶-2-羧酸乙酯
將6-羥基-吡啶-2-羧酸乙酯(1.8g，10.7mmol)溶解於THF(50ml)，在此加入勞森試劑(Lawesson’s reagent，2.18g，5.35mmol)。 將混合物在室溫下攪拌24小時。反應完成後，在反應物加水然後以DCM萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，在減壓下濃縮然後以管柱層析法分離而得標題化合物(1.17g，59%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.0(1H,brs),7.47(2H,d),7.29(1H,m),4.33(2H,q),1.32(3H,t)
步驟B：6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯
將在步驟A得到的6-巰基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.54g，2.94mmol)及溴甲基環丙烷以與製造例16步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.568g，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,d),7.59(1H,t),7.33(1H,d),4.42(2H,q),3.22(2H,d),1.43(3H,t),1.20(1H,m),0.60(2H,m),0.39(2H,m)
步驟C：(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟B得到的6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.56g，2.35mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.446g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48(1H,t),7.11(1H,d),6.90(1H,d),4.72(2H,d),3.68(1H,t,OH),3.13(2H,d),1.16(1H,d),0.62(2H,d),0.32(2H,d)
步驟D：2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶
將在步驟C得到的(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.446g，2.28mmol)以與製造例16步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.43g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.12(2H,m),4.60(2H,s),3.12(2H,d),1.25(1H,m),0.58(2H,m),0.32(2H,m)
製造例21：2-氯甲基-3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00020
步驟A：3-巰基-吡
Figure TWI610917BD00021
-2-羧酸甲酯
將3-氯-吡
Figure TWI610917BD00022
-2-羧酸甲酯(0.4g，2.3mmol)溶解於MeOH(46ml)後，在此加入硫化氫鈉單水合物(0.65g，6.9mmol)，並將混合物在室溫下攪拌9小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，並以1N HCl水溶液調節反應物pH至3。將反應物以EtOAc萃取，並將有機層分離而得標題化合物(0.35g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H,m),8.42(1H,m),5.18(1H,brs),4.04(3H,s)
步驟B：3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00023
-2-羧酸甲酯
將在步驟A得到的3-巰基-吡
Figure TWI610917BD00024
-2-羧酸甲酯(0.35g，2.0mmol)及2-碘丙烷以與製造例5步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.267g，61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(1H,d),8.35(1H,d),4.12(1H,m),4.05(3H,s),1.45(6H,d)
步驟C：(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00025
-2-基)-甲醇
將在步驟B得到的3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00026
-2-羧酸甲酯(0.135g，0.63mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.08g，65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,d),8.18(1H,d),4.62(2H,s),4.12(1H,m),3.96(1H,brs,OH),1.42(6H,d)
步驟D：2-氯甲基-3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00027
將在步驟C得到的(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00028
-2-基)-甲醇(0.08g，0.4mmol)以與製造例16步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.04g，49%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,d),8.21(H,d),4.68(2H,s),2.10(1H,m),1.43(6H,d)
製造例22：3-氯甲基-2-環己基硫基-吡啶
步驟A：2-環己基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(0.5g，3.22mmol)溶解於DMF(5ml)，並將溶液冷卻至0至5℃。在此緩緩加入NaH(0.64g，16.11mmol)，並將混合物在0至5℃下攪拌30分鐘。在此加入溴-環己烷(1.19ml，9.66mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，並將殘渣以水稀釋。使用3N HCl調節溶液的pH至2至3，並將該溶液以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：(2-環己基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環己基硫基-菸鹼酸以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.29g，40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.36(d,1H)，7.59(d,1H),7.03-6.98(m,1H)，4.66(d,2H),4.07-3.97(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.56-1.40(m,3H),1.38-1.23(m,2H)
步驟C：3-氯甲基-2-環己基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-環己基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.25g，1.12mmol)以與製造例14步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例23：3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶
步驟A：2-環丁基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(0.1g，0.64mmol)溶解於DMF(2ml)，並將該溶液冷卻至0至5℃。在此緩緩加入NaH(0.13g，3.2mmol)，並將混合物在0至5℃下攪拌30分鐘。在此加入溴-環丁烷(0.12ml，1.28mmol)，並將混合物在55至65℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌12小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮。將殘渣以水稀釋，然後使用3N HCl調節溶液的pH至2至3。將該溶液以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：(2-環丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環丁基硫基-菸鹼酸以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.066g，52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.36-8.30(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.63(d,2H),4.54-4.45(m,1H),2.59-2.47(m,3H),2.18-1.98(m,4H)
步驟C：3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(2-環丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.06g，0.31mmol)以與製造例14步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例24：(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基)-甲醇
步驟A：2-氯嘧啶-4-羧酸乙酯
將2-氯嘧啶-4-羧酸(0.223g，1.4mmol)溶解於DCM(7ml)後，在此加入二環己基碳二醯亞胺(0.29g，1.4mmol)，DMAP(0.017g，0.14mmol)及EtOH(0.1ml，1.4mmol)，並將混合物在室溫下攪拌 24小時。反應完成後，將反應物過濾並以管柱層析法分離而得標題化合物(0.13g，50%)。
步驟B：2-異丙基硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯
將在步驟A得到的2-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.024g，0.13mmol)及2-丙基硫醇1以與製造例16步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.02g，68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(1H,d),7.57(1H,d),4.46(2H,q),3.99(1H,m),1.44(6H,d),1.42(3H,t)
步驟C：(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基)-甲醇
將在步驟B得到的2-異丙基硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯(0.1g，0.44mmol)溶解於MeOH(4ml)之後，加入NaBH4(0.033g，0.9mmol)至該溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在反應物加水，然後以EtOAc萃取。經分離的有機層以MgSO4乾燥並以管柱層析法分離而得標題化合物(0.063g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H,d),6.92(1H,d),4.68(2H,d),3.96(1H,m),3.24(1H,t,OH),1.44(6H,d)
製造例25：3-氯甲基-2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶
步驟A：2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1g，6.4mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙烷以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.16g，10%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H,m),8.22(1H,m),7.25(1H,m),3.26(2H,m),2.63(2H,m)
步驟B：[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基]-甲醇
將在步驟A得到的2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-菸鹼酸(0.16g， 0.64mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(012g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.65(1H,m),7.06(1H,m),4.72(2H,s),3.40(2H,m),2.57(2H,m),2.06(1H,brs,OH)
步驟C：3-氯甲基-2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶
將在步驟B得到的[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-1]-甲醇以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.12g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.61(1H,m),7.05(1H,m),4.58(2H,s),3.41(2H,m),2.57(2H,m)
製造例26：3-氯甲基-2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶
步驟A：2-(2,2-二甲基-丙基硫基)吡啶-3-羧酸
將2-巰基-菸鹼酸(0.5g，3.2mmol)及1-碘-2,2-二甲基-丙醇以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.12g，16%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(1H,m),8.18(1H,m),7.20(1H,m),3.17(2H,s),1.00(9H,s)
步驟B：[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)吡啶-3-基]-甲醇
將在步驟A得到的2-(2,2-二甲基-丙基硫基)吡啶-3-羧酸(0.12g，0.53mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.1g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,m),7.60(1H,m),7.02(1H,m),4.73(2H,s),3.30(2H,s),1.00(9H,s)
步驟C：3-氯甲基-2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶
將在步驟B得到的[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)吡啶-3-基]-甲醇(0.1g，0.47mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題 化合物(0.035g，32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.60(1H,m),7.00(1H,m),4.67(2H,s),3.31(2H,s),1.05(9H,s)
製造例27：2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶
步驟A：6-環戊基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯
將6-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(0.5g，2.3mmol)及溴環戊烷以與製造例16步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.45g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,dd),7.59(1H,t),7.32(1H,dd),4.08(1H,m),3.97(3H,s),2.25(2H,m),1.78(2H,m),1.65(4H,m)
步驟B：(6-環戊基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-環戊基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯(0.45g，1.9mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.276g，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,t),7.07(1H,d),6.87(1H,d),4.70(2H,d),4.04(1H,m),3.79(1H,t,OH),2.20(2H,m),1.79(2H,m),1.66(4H,m)
步驟C：2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(6-環戊基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.276g，1.3mmol)以與製造例16步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.276g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.12(1H,d),7.09(1H,d),4.60(2H,s),4.02(1H,m),2.21(2H,m),1.78(2H,m),1.64(4H,m)
製造例28：2-氯甲基-6-環己基硫基-吡啶
步驟A：6-環己基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯
將6-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(0.30g，1.39mmol)溶解於DMF(4ml) 之後，在此依序加入K2CO3(0.575g，4.16mmol)及環己烷硫醇(0.25m，2.08mmol)，將混合物在70℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，以EtOAc萃取，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(0.162g，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77-7.75(1H,d),7.60-7.56(1H,t),7.31-7.29(1H,d),3.97(3H,s),3.90-3.89(1H,m),2.12-2.09(2H,m),1.79-1.77(2H,m),1.66-1.63(1H,m),1.56-1.43(4H,m),1.34-1.32(1H,m)
步驟B：(6-環己基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-環己基硫基-吡啶-2-羧酸甲酯(0.162g，0.64mmol)以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.025g，17%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.42(1H,t),7.08-7.06(1H,d),6.89-6.87(1H,d),4.70(2H,s),3.83-3.78(1H,m),2.11-2.07(2H,m),1.81-1.77(2H,m),1.63-1.62(1H,m),1.53-1.31(5H,m)
步驟C：2-氯甲基-6-環己基硫基)-吡啶
將在步驟B得到的(6-環己基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.025g，0.11mmol)以與製造例1步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例29：3-氯甲基-6-乙基-2-異丙基硫基-吡啶
步驟A：6-乙基-2-異丙基硫基-菸鹼酸甲酯
將2-異丙基硫基-6-甲基-菸鹼酸甲酯(105mg，0.46mmol)溶解於THF(3ml)之後，在-78℃下於其中緩緩加入KHMDS(1ml，0.51mmol)，將混合物攪拌30分鐘。將MeI(72mg，0.51mmol)在-78℃下緩緩加入於反應物，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物 冷卻，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(60mg，54%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.09(1H,d),6.85(1H,d),4.15(1H,m),3.90(3H,s),2.80(2H,q),1.40(6H,d),1.32(3H,t)
步驟B：(6-乙基-2-異丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-乙基-2-異丙基硫基-菸鹼酸甲酯(60mg，0.25mmol))以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(29mg，55%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)7.47(1H,d),6.85(1H,d),4.63(1H,d),4.19(1H,m),2.76(2H,q),1.99(1H,t),1.41(6H,d),1.29(3H,t)
步驟C：3-氯甲基-6-乙基-2-異丙基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(6-乙基-2-異丙基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(29mg，0.13mmol)以與製造例16步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例30：3-氯甲基-2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶
步驟A：2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-甲腈(carbonitrile)
將5-甲基-2-硫基-吡啶-3-甲腈(0.2g，1.3mmol)及2-溴丙烷以與製造例5步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.18g，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,dd),7.60(1H,dd),4.10(1H,m),2.31(3H,s),1.42(6H,d)
步驟B：2-異丙基硫基-5-甲基-菸鹼酸
將在步驟A得到的2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-甲腈(0.186g，0.97mmol)溶解於水(0.4ml)及DMSO(0.04ml)之後，在此加入 KOH(0.76g)，並將混合物在100℃下攪拌16小時。反應完成後，在其中加入6N HCl水溶液而調節反應物的pH至2，並將混合物以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.15g，73%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.29(1H,brs),8.46(1H,d),8.01(1H,d),3.97(1H,m),2.28(3H,s),1.30(6H,d)
步驟C：(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟B得到的2-異丙基硫基-5-甲基-菸鹼酸(0.075g，0.35mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.038g，54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,m),7.44(1H,m),4.65(2H,d),4.11(1H,m),2.29(3H,s),2.07(1H,brs，OH)，1.39(6H,d)
步驟D：3-氯甲基-2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶
將在步驟C得到的(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(0.037g，0.18mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.031g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(1H,s),7.43(1H,s),4.59(3H,s),4.10(1H,m),2.29(3H,s),1.40(6H,d)
製造例31：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷-羧酸乙酯
步驟A：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷-羧酸乙酯
將在製造例2步驟C得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯(2.5g，7.85mmol)溶解於THF(10ml)之後，在此加入 重氮甲烷(diazomethane)溶液(94ml，23.55mmol，0.25M醚)。之後將反應物冷卻至0至5℃，在此緩緩加入乙酸鈀(Ⅱ)(0.29g，1.30mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。反應完成後，在反應物加水然後萃取。將有機層在減壓下濃縮並將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/10)純化而得標題化合物(2.27g，87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.45-7.40(m,2H),7.38-7.29(m,3H),6.62(d,2H),5.11(s,2H),4.16(q,2H),2.44-2.38(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.28(t,3H),1.23-1.18(m,1H)
步驟B：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷-羧酸乙酯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷-羧酸乙酯(0.65g，1.96mmol)溶解於EtOH(15ml)，並在此加入10% Pd/C(65mg)。將混合物在室溫的氫氣環境下攪拌3小時。將反應物用矽藻土過濾並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.46g，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.66(d,2H),4.18(q,2H),2.47-2.38(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.28(t,3H),1.25-1.18(m,1H)
製造例32：3-(3-氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
步驟A：(E)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
將3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(0.50g，3.24mmol)溶解於無水THF(10ml)之後，在此在0℃下加入乙氧甲醯基亞乙基三苯基膦(1.75g，4.86mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.768g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(1H,s),7.21-7.14(2H,m),7.06-6.99(1H,t), 4.29-4.20(2H,q),3.92(3H,s),2.12(3H,s),1.36-1.33(3H,t)
步驟B：3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(0.728g，3.0mmol)溶解於EtOH(10ml)之後，在此加入10% Pd/C(0.073g)，並將混合物在室溫的氫氣環境下攪拌12小時。反應完成後，將反應物用矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.726g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.91-6.84(3H,m),4.15-4.08(2H,q),3.86(3H,s),2.95-2.91(1H,q),2.71-2.58(2H,m),1.23-1.20(3H,t),1.15-1.14(3H,d)
步驟C：3-(3-氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
將在步驟B得到的3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.728g，3.03mmol)溶解於無水DCM(10ml)之後，在此在-78℃下加入1M BBr3溶液(4.5ml，4.5mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在反應物加MeOH，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.64g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.91-6.80(2H,m),6.69-6.67(1H,m),5.29-5.28(1H,d),3.64(3H,s),2.95-2.90(1H,q),2.73-2.65(1H,m),2.62-2.57(1H,m),1.16-1.14(3H,d)
製造例33：2-第二丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
步驟A：2-第二丁基硫基-菸鹼酸
將2-巰基-菸鹼酸(1.0g，6.4mmol)以與製造例10步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.89g，66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.32(1H,brs),8.59(1H,m),8.17(1H,m), 7.19(1H,m),3.91(1H,m),1.70(1H,m),1.58(1H,m),1.29(3H,d),0.95(3H,t)
步驟B：(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-第二丁基硫基-菸鹼酸(0.89g，4.2mmol)以與製造例10步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.76g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.61(1H,m),7.01(1H,m),4.67(2H,s),4.04(1H,m),2.20(1H,brs，OH),1.76(1H,m),1.69(1H,m),1.39(3H,d),1.04(3H,t)
步驟C：2-第二丁基硫基-3-氯甲基-吡啶
將在步驟B得到的(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基)-甲醇(0.76g，3.8mmol)以與製造例10步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.072g，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.60(1H,m),7.01(1H,m),4.62(2H,s),4.06(1H,m),1.76(1H,m),1.69(1H,m),1.42(3H,d),1.03(3H,t)
製造例34：3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
步驟A：(E)-3-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
將4-苄基氧基-3,5-二氟-苯甲醛(1.68g，6.77mmol)以與製造例3步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(2.19g，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.50-7.43(3H,m),7.39-7.31(3H,m),6.97-6.90(2H,m),5.21(2H,s),4.26(2H,q,7Hz),2.10(3H,s),1.34(3H,t,7Hz)
步驟B：3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(2.19g，6.59mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(1.60g，99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.93(1H,brs),6.89-6.81(2H,m),4.01(2H,q,7Hz),2.79-2.65(2H,m),2.58(1H,dd,12及6Hz),1.113H,t,7Hz),1.04(3H,d，7Hz)
製造例35：3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶
步驟A：2-氯-6-甲氧基-菸鹼酸
將丁氧化鉀(483mg，4.31mmol)及MeOH(8ml)加入於2,6-二氯-菸鹼酸(207mg，1.07mmol)，並將混合物用微波在60℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應物過濾，在此在0℃下加入1N HCl而調節pH至3。將固體以氮氣乾燥而得標題化合物(106mg，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.17(1H,d),6.92(1H,d),3.92(3H,s)
步驟B：2-氯-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯
將在步驟A得到的2-氯-6-甲氧基-菸鹼酸(106mg，0.56mmol)及K2CO3(156mg，1.13mmol)以與製造例9步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(61mg，53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,d),6.70(1H,d),4.00(3H,s),3.91(3H,s)
步驟C：2-異丙基硫基-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯
將在步驟B得到的2-氯-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯(52mg，0.26mmol)及異丙基硫醇以與製造例9步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(54mg，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,d),6.42(1H,d),4.13(1H,m),4.00(3H,s),3.87(3H,s),1.43(6H,d)
步驟D：(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟C得到的2-異丙基硫基-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯(54mg，0.22mmol)以與製造例9步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(17mg，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,d),6.44(1H,d),4.60(1H,d),4.12(1H,m),3.94(3H,s),1.87(1H,t),1.44(6H,d)
步驟E：3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶
將在步驟D得到的(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(27mg，0.12mmol)以與製造例8步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例36：3-氯甲基-2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶
步驟A：2-環戊基硫基-6-甲基-菸鹼酸甲酯
將2-氯-6-甲基-菸鹼酸甲酯(511mg，2.75mmol)以與製造例9步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(418mg，60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,d),6.86(1H,d),4.15(1H,m),3.89(3H,s),2.53(3H,s),2.23(2H,m),1.75(2H,m),1.65(4H,m)
步驟B：(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環戊基硫基-6-甲基-菸鹼酸甲酯(210mg，0.83mmol)以與製造例9步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(168mg，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.42(1H,d),6.83(1H,d),4.16(2H,d),4.19(1H,m),2.48(3H,s),2.21(2H,m),1.76(2H,m),1.65(4H,m)
步驟C：3-氯甲基-2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶
將在步驟B得到的(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(35 mg，0.15mmol)以與製造例8步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
製造例37：2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶
步驟A：6-環丁基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯
將6-巰基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.40g，2.18mmol)溶解於CH3CN(9ml)之後，在此加入Cs2CO3(2.667g，6.54mmol)及溴環丁烷(0.385ml，3.27mmol)，並將混合物在50℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應物過濾，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(0.481g，92%)。
步驟B：(6-環丁基硫基-吡啶-2-基)-甲醇
將在步驟A得到的6-環丁基硫基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.481g，2.03mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.377g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75-7.73(1H,d),7.59-7.56(1H,t),7.22-7.20(1H,d),4.45-4.33(3H,m),2.59-2.56(2H,m),2.21-2.03(4H,m),1.44-1.40(3H,t)
步驟C：2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶
將在步驟B得到的(6-環丁基硫基-吡啶-2-基)-甲醇(0.04g，0.20mmol)以與製造例16步驟C同樣的方式反應而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49-7.45(1H,t),7.01-6.99(1H,d),6.88-6.86(1H,d),4.70-4.69(2H,d),4.35-4.27(1H,m),3.78-3.75(1H,t),2.60-2.53(2H,m),2.21-2.03(4H,m)
製造例38：3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基]-丙酸乙酯
步驟A：4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛
將4-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(2.17g，14.26mmol)以與製造例2步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(3.40g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.87(1H,s),7.52至7.31(7H,m),6.99(1H,d),5.30(2H,s),3.95(3H,s)
步驟B：(E)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
將在步驟A得到的4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛(1.17g，4.85mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(1.0g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H,d),7.52-7.29(5H,m),7.07-7.02(2H,m),6.97(1H,d),6.30(1H,d),5.19(2H,s),4.25(2H,q),3.92(3H,s),1.25(3H,t)
步驟C：3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟B得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(1.0g，3.20mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(679mg，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.00(1H,d),6.69(2H,m),5.47(1H,s),4.13(2H,q),3.87(3H,s),2.88(2H,t),2.59(2H,t),1.24(3H,t)
製造例39：3-(4-羥基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯
步驟A：4-苄基氧基-苯甲醛
將4-羥基-苯甲醛(1.0g，8.19mmol)以與製造例2步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(1.70g，98%)，
步驟B：3-(4-苄基氧基-苯基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙 酸乙酯
將異丁酸乙酯(2.5ml，18.42mmol)溶解於THF(8ml)，將溶液冷卻至-78℃。在此加入LDA(9.2ml，18.42mmol)，並將混合物在該溫度下攪拌2小時。在此將在步驟A得到的4-苄基氧基-苯甲醛(1.7g，8.01mmol)在-78℃下加入之後，將混合物加熱至室溫，然後攪拌2日。在反應物加水，然後以EtOAc萃取。將有機層在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(1.77g，67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19(d,2H),6.89(d,2H),5.00(s,2H),4.81(d,1H),4.13(q,2H),3.26(d,1H),1.23(t,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H)
步驟C：3-(4-苄基氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯
將在步驟B得到的3-(4-苄基氧基-苯基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙酸乙酯(1.5g，4.57mmol)溶解於DCM(20ml)。在此加入三乙基矽烷(0.81ml，5.03mmol)，並將反應物冷卻至0至5℃。在此將三氟化硼乙醚(0.62ml，5.03mmol)在0至5℃下加入之後，將混合物加熱至室溫並攪拌2小時。在此加入飽和碳酸氫鈉，將反應物攪拌。將經分離的有機層在減壓下濃縮，並將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(1.34g，94%)。
步驟D：3-(4-羥基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯
將在步驟C得到的3-(4-苄基氧基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(1.3g，4.16mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(0.92g，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.96(d,2H),6.70(d,2H),4.11(q,2H), 2.78(s,2H),1.24(t,3H),1.16(s,6H)
製造例40：(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇
步驟A：4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯
將4-氯-2-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯(0.105g，0.56mmol)及2-丙基硫醇以與製造例16步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.114g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H,s),4.17(1H,m),3.92(3H,s),2.69(3H,s),1.41(6H,d)
步驟B：(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇
將在步驟A得到的4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯(0.057g，0.25mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.006g，12%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H,s),4.61(2H,d),4.22(1H,m),2.65(3H,s),1.94(1H,brs,OH),1.43(6H,d)
製造例41：(2-環戊基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
步驟A：2-環戊基硫基-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯
將2-氯-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯(54mg，0.26mmol)及環戊烷硫醇以與製造例16步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(55mg，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,d),6.42(1H,d),4.16(1H,m),4.00(3H,s),3.87(3H,s),2.22(2H,m),1.82至1.60(6H,m)
步驟B：(2-環戊基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
將在步驟A得到的2-環戊基硫基-6-甲氧基-菸鹼酸 甲酯(55mg，0.20mmol)以與製造例16步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H,d),6.43(1H,d),4.60(1H,d),4.17(1H,m),3.94(3H,s),2.22(2H,m),1.82至1.60(6H,m)
製造例42：3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
步驟A：4-苄基氧基-3-氯-苯甲醛
將4-羥基-3-氯-苯甲醛(1.13g，14.26mmol)以與製造例2步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(2.12g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.84(1H,s),7.93(1H,s),7.73(1H,d),7.52至7.31(5H,m),7.07(1H,d),5.25(2H,s)
步驟B：(E)-3-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-丙烯酸乙酯
將在步驟A得到的4-苄基氧基-3-氯-苯甲醛(814mg，3.29mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(843mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60至7.50(2H,m),7.47至7.29(6H,m),6.94(1H,d),6.30(1H,d),5.19(2H,s),4.23(2H,q),1.32(3H,t)
步驟C：3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟B得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(1.1g，3.32mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(807mg，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H,s),7.02(1H,d),6.93(1H,d),5.40(1H,s),4.13(2H,q),2.86(2H,t),2.57(2H,t),1.23(3H,t)
製造例43：3-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基]-丙酸乙酯
步驟A：4-羥基-2,3-二甲基-苯甲醛
將4-甲氧基-2,3-二甲基-苯甲醛(2.0g，12.18mmol)溶解於DCM(48ml)，並將溶液冷卻至-78℃。在此緩緩加入1M BBr3(24ml，24.13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。反應完成後，將殘渣以水稀釋後以DCM萃取。將有機層以MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(187mg，10%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.16(1H,s),7.60(1H,d),6.75(1H,d),5.23(1H,s),2.61(3H,s),2.22(3H,s)
步驟B：4-苄基氧基-2,3-二甲基-苯甲醛
將在步驟A得到的4-羥基-2,3-二甲基-苯甲醛(187mg，1.24mmol)以與製造例2步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(256mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.15(1H,s),7.64(1H,d),7.50-7.30(6H,m),6.88(1H,d),5.15(2H,s),2.61(3H,s),2.25(3H,s)
步驟C：(E)-3-(4-苄基氧基-2,3-二甲基-苯基)-丙烯酸乙酯
將在步驟A得到的4-苄基氧基-2,3-二甲基-苯甲醛(256mg，1.05mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(306mg，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,d),7.52至7.31(6H,m),6.78(1H,d),6.23(1H,d),5.10(2H,s),4.26(2H,q),2.36(3H,s),2.23(3H,s),1.34(3H,t)
步驟D：3-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-丙酸乙酯
將在步驟C得到的(E)-3-(4-苄基氧基-2,3-二甲基-苯基)-丙烯 酸乙酯(306mg，0.98mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(131mg，59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H,d),6.57(1H,d),4.56(1H,s),4.14(2H,q),2.91(2H,t),2.52(2H,t),2.22(3H,s),2.18(3H,s),1.25(t,3H)
製造例44：2-[3-氟-4-羥基-苯基]-環丙烷羧酸乙酯
步驟A：(E)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
將3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(0.50g，3.2mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.60g，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60-7.56(1H,d),7.30-7.23(2H,m),6.97-6.93(1H,t),6.31-6.27(1H,d),4.28-4.23(2H,q),3.92(3H,s),1.35-1.31(3H,t)
步驟B：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.39g，1.74mmol)以與製造例31步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.367g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.89-6.80(3H,m),4.19-4.14(2H,q),3.86(3H,s),2.48-2.43(1H,m),1.84-1.79(1H,m),1.59-1.54(1H,m),1.30-1.26(3H,t),1.25-1.21(1H,m)
步驟C：2-[3-氟-4-羥基-苯基]-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟B得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.494g，2.07mmol)溶解於無水DCM(7ml)，在此在-78℃下加入BBr3 1M DCM溶液(3ml，3.11mmol)之後，將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在反應物加MeOH，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.424g，91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.93-6.88(1H,t),6.84-6.78(2H,m),5.00-5.01(1H,d),4.19-4.13(2H,q),2.46-2.44(1H,m),1.82-1.79(1H,m),1.58-1.54(1H,m),1.30-1.26(3H,t),1.25-1.21(1H,m)
製造例45：2-(2-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
步驟A：2-氯-4-羥基-苯甲醛
將2-氯-4-羥基-苯甲腈(2g，0.013mol)溶解於無水THF(40ml)之後，在此在-78℃下加入DIBAL-H 1M己烷溶液(21.7ml，0.032mol)，並將混合物攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在反應物在0℃下加1M HCl然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：4-苄基氧基-2-氯-苯甲醛
將在步驟A得到的2-氯-4-羥基-苯甲醛溶解於CH3CN(20ml)。在此加入Cs2CO3(8.7g，0.027mol)之後，加入溴甲苯(1.5ml，0.013mol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物用矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(1.89g，59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.33(1H,s),7.91-7.88(1H,m),7.42-7.35(5H,m),7.02(1H,m),6.97-6.94(1H,m),5.18(2H,s)
步驟C：(E)-3-(4-苄基氧基-2-氯-苯基)-丙烯酸乙酯
將在步驟B得到的4-苄基氧基-2-氯-苯甲醛(0.50g，2.02mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.61g，消旋混合物，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05-8.01(1H,d),7.57-7.55(1H,d),7.41-7.34 (5H,m),7.03(1H,m),6.90-6.88(1H,m),6.35-6.31(1H,d),5.07(2H,s),4.29-4.24(2H,q),1.35-1.32(3H,t)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.59(1H,d),7.41-7.34(5H,m),7.11-7.08(1H,d),7.01(1H,m),6.87-6.84(1H,m),6.00-5.97(1H,d),5.06(2H,s),4.16-4.11(2H,q),1.23-1.20(3H,t)
步驟D：2-(4-苄基氧基-2-氯-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟C得到的(E)-3-(4-苄基氧基-2-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(0.612g，1.93mmol)以與製造例31步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.415g，64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.32(5H,m),7.02-7.01(1H,m),6.94-6.92(1H,m),6.80-6.78(1H,m),5.03(2H,s),4.25-4.15(2H,q),2.67-2.62(1H,m),1.77-1.72(1H,m),1.60-1.56(1H,m),1.31-1.24(4H,m)
步驟E：2-(2-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟D得到的2-(4-苄基氧基-2-氯-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.415g，1.25mmol)以與製造例31步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.30g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.91-6.89(2H,m),6.67-6.65(1H,m),4.85(1H,m),4.23-4.16(2H,q),2.66-2.61(1H,m),1.76-1.72(1H,m),1.60-1.55(1H,m),1.31-1.24(4H,m)
製造例46：3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
步驟A：(E)-3-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
將4-苄基氧基-3-氯-苯甲醛(814mg，3.29mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(843mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60-7.50(2H,m),7.47-7.29(6H,m),6.94(1H,d),6.30(1H,d),5.19(2H,s),4.23(2H,q),1.32(3H,t)
步驟B：3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(1.1g，3.32mmol)以與製造例2步驟D同樣的方式反應而得標題化合物(807mg，99%)。
製造例47：2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
步驟A：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在製造例42步驟B得到的(E)-3-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(1.03g，3.26mmol)以與製造例31步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(805mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52至7.27(5H,m),7.12(1H,s),6.92(1H,m),6.86(1H,d),5.13(2H,s),4.14(2H,q),2.44(1H,m),1.82(1H,m),1.57(1H,m),1.34至1.20(4H,m)
步驟B：2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(847mg，2.56mmol)以與製造例31步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(500mg，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H,s),6.93(2H,s),5.40(1H,s),4.15(2H,q),2.44(1H,m),1.82(1H,m),1.54(1H,m),1.30至1.20(4H,m)
製造例48：2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
步驟A：(E)-3-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-丙烯酸乙酯
將4-甲氧基-2,3-二甲基-苯甲醛(1.0g，6.09mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(1.3g，91%)。
步驟B：2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.98g，4.18mmol)以與製造例31步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.80g，77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.86(d,2H),6.59(d,2H),4.23-4.14(m,2H),3.75(s,3H),2.5-2.43(m,1H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.71-1.66(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.28(t,3H),1.27-1.20(m,1H)
步驟C：2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟B得到的2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.32g，1.29mmol)溶解於DCM(5ml)，將反應物冷卻至0至5℃。在此將BBr3溶液(3.90ml，3.87mmol，1M/DCM)滴入，並將混合物在0至5℃下攪拌2小時。反應完成後，在此依序加入EtOH及飽和碳酸氫鈉溶液，並將混合物攪拌。將經分離的有機層在減壓下濃縮，並將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(0.24g，79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.77(d,2H),6.56(d,2H),5.48(s,1H),4.25-4.17(m,2H),2.5-2.42(m,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.72-1.67(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.30(t,3H),1.27-1.20(m,1H)
製造例49：2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基)-環丙烷-羧酸乙酯
步驟A：(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-乙醛
將甲氧基甲基三苯基氯化鏻(1.04g，3.02mmol)溶解於無水THF(9ml)之後，在此在0℃下加入LiHMDS 1.0M THF溶液(3ml，3.02mmol)並將混合物攪拌15分鐘。將在製造例2步驟B得到的4-苄基氧基-3,5-二氟-苯甲醛(0.50g，2.01mmol)溶解於無水THF(6ml)，並於其中加入該溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在反應物加水，然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，在減壓下濃縮，然後以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化。將得到的生成物溶解於THF(7.68ml)之後，在此加入2N HCl(3.84ml)，並將混合物在70℃下攪拌5小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，加水，然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/5)純化而得標題化合物(0.107g，20%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.82(1H,s),7.45-7.30(7H,m),5.22(2H,s)
步驟B：(E)-4-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-丁烯酸乙酯
將在步驟A得到的(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-乙醛(0.107mg，0.40mmol)以與製造例2步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.10g，74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.43(2H,m),7.39-7.33(3H,m),7.03-6.97(1H,m),6.71-6.69(2H,m),5.82-5.77(1H,d),5.14(2H,s),4.22-4.14(2H,q),3.43-3.41(2H,d),1.31-1.27(3H,t)
步驟C：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苄基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟B得到的(E)-4-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.10g，0.30mmol)以與製造例31步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.082g，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.33(5H,m),6.76-6.74(2H,m),5.13(2H,s),4.19-4.10(2H,m),2.66-2.61(1H,m),2.53-2.47(1H,m),1.60-1.58(1H,m),1.52-1.48(1H,m),1.28-1.24(4H,m),0.84-0.80(1H,m)
步驟D：2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟C得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苄基)-環丙烷羧酸乙酯(0.082g，0.24mmol)以與製造例31步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.026g，43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.78-6.77(2H,m),4.97(1H,s),4.19-4.10(2H,m),2.66-2.61(1H,m),2.53-2.47(1H,m),1.60-1.58(1H,m),1.52-1.48(1H,m),1.28-1.24(4H,m),0.84-0.80(1H,m)
製造例50：(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
步驟A：4-氯甲基-6,8-二氟-7-羥基-2-
Figure TWI610917BD00029
烯酮(chromenone)
將在燒瓶中的硫酸(2ml)冷卻至0℃。在此加入4-氯乙醯乙酸乙酯(0.62g，3.8mmol)之後，在此滴入2,4-二氟間苯二酚(0.5g，3.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，並將反應物放在冰水中。將沉澱過濾，以水清洗，並以氮氣乾燥而得標題化合物(0.2g，24%)。
步驟B：(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸
將在步驟A得到的4-氯甲基-6,8-二氟-7-羥基-2-
Figure TWI610917BD00030
烯酮(0.2 g，0.81mmol)溶解於1N NaOH水溶液(8ml)，並將混合物在回流下攪拌2小時。在反應物加硫酸而酸化，然後以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，並在減壓下蒸餾而得標題化合物(0.16g)。
步驟C：(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將在步驟B得到的(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸，不經過純化，溶解於MeOH(1ml)，在此緩緩加入SOCl2(0.10ml，1.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並將反應物在減壓下蒸餾。將殘渣以管柱層析法使用EtOAc/Hex(1：4)溶液純化而得標題化合物(0.16g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,s),7.02(1H,m),3.70(2H,s),2.39(3H,s)
製造例51：(5,7-二氟-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將在製造例50步驟C得到的(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(0.16g，0.66mmol)溶解於MeOH，並在此加入10% Pd/C(30mg)。將混合物在室溫的氫氣環境下攪拌3小時然後過濾。將濾液在減壓下蒸餾然後以管柱層析法使用EtOAc/Hex(1：4)溶液純化而得標題化合物(0.13g，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.73(1H,d),4.83(1H,t),4.35(1H,m),3.86(1H,m),3.72(3H,s),2.72(1H,m),2.60(1H,m)
製造例52：(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將間苯二酚(1.0g，9.1mmol)依序以與製造例50及製造例51同樣的方式反應而得標題化合物(0.45g，24%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.07(1H,m),6.48(2H,m),4.78(1H,t),4.31(1H, m),3.82(1H,m),3.72(3H,s),2.80(1H,m),2.65(1H,m)
製造例53：[2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙基]-乙酸甲酯
步驟A：[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-甲醇
將2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸-乙酯(0.71g，2.98mmol)溶解於無水THF(10ml)之後，在此加入LiBH4-2.0M THF溶液(3ml，5.96mmol)，並將混合物在50℃下攪拌2小時。反應完成後，將反應物冷卻至室溫，加水，然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，然後在減壓下濃縮而得標題化合物(0.519g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88-6.77(3H,m),3.86(3H,s),3.63-3.60(2H,m),1.80-1.75(1H,m),1.40-1.35(2H,m),0.92-0.88(2H,m)
步驟B：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷甲醛
將在步驟A得到的[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-甲醇(0.30g，1.52mmol)溶解於DMSO(5ml)之後，在此在0℃下加入2-碘醯基安息酸(1.248g，4.58mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，加水，然後以EtOAc萃取。將有機層分離，以MgSO4乾燥，在減壓下濃縮，然後以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/3)純化而得標題化合物(0.265g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),6.90-6.81(3H,m),3.87(3H,s),2.57-2.55(1H,m),2.12-2.09(1H,m),1.73-1.68(1H,m),1.48-1.43(1H,m)
步驟C：[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙醛
將在步驟B得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷甲醛(0.265g，1.36mmol)以與製造例48步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.088g，31%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.84(1H,s),6.88-6.80(3H,m),3.86(3H,s),2.50 (2H,m),1.72-1.68(1H,m),1.26(1H,m),1.02-0.97(1H,m),0.87-0.82(1H,m)
步驟D：[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙酸
將在步驟C得到的[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙醛(0.088g，0.42mmol)溶解於EtOH(2ml)。將AgNO3(0.143g，0.84mmol)溶解於水(0.26ml)及將NaOH(0.067g，1.69mmol)溶解於水(0.26ml)並將之依序加入其中，並將混合物攪拌3小時。反應完成後，將反應物用矽藻土過濾而除去固體物質，在此加入1N HCl水溶液而調節溶液的pH至2。將以EtOAc萃取而得到的有機層分離，以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.075g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88-6.81(3H,m),3.85(3H,s),2.45-2.43(2H,dd),1.76-1.71(1H,m),1.33-1.29(1H,m),0.98-0.93(1H,m),0.88-0.83(1H,m)
步驟E：[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙酸甲酯
將在步驟D得到的[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙酸(0.075g，0.33mmol)溶解於THF(1ml)之後，在此加入重氮甲烷(2.7ml，0.66mmol，0.25M醚)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.063g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87-6.80(3H,m),3.85(3H,s),3.70(3H,s),2.40-2.38(2H,dd),1.72-1.68(1H,m),1.31-1.27(1H,m),0.95-0.90(1H,m),0.85-0.80(1H,m)
步驟F：[2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙基]-乙酸甲酯
將在步驟E得到的[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙基]-乙酸甲酯(0.067g，0.28mmol)溶解於無水DCM(2ml)之後，在此在-78℃下 加入BBr3 1M DCM溶液(0.42ml，0.42mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在反應物中加MeOH，在減壓下濃縮，然後以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(0.053g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90-6.78(3H,m),4.92-4.91(1H,d),3.71(3H,s),2.40-2.38(2H,dd),1.71-1.67(1H,m),1.29-1.26(1H,m),0.94-0.89(1H,m),0.84-0.79(1H,m)
製造例54：(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將2-甲基間苯二酚(1.2g，9.7mmol)以與製造例50同樣的方式反應而得標題化合物(0.6g，28%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(1H,s),7.22(1H,d),6.77(1H,d),4.79(1H,s),3.71(3H,s),3.65(2H,s),2.38(3H,s)
製造例55：((R)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將在製造例52得到的(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(40mg，0.19mmol)以製備型高效能液相層析儀(Prep-HPLC，CHIRALPAK AD，己烷/2-丙醇(90/10))分離而在溶出時間27分鐘處得標題化合物(18mg，45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.07(1H,m),6.48(2H,m),4.78(1H,t),4.31(1H,m),3.82(1H,m),3.72(3H,s),2.80(1H,m),2.65(1H,m)
製造例56：((S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將在製造例52得到的(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸 甲酯(40mg，0.19mmol)以製備型高效能液相層析儀(CHIRALPAK AD，己烷/2-丙醇(90/10))分離而在溶出時間29分鐘處得標題化合物(18mg，45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.07(1H,m),6.48(2H,m),4.78(1H,t),4.31(1H,m),3.82(1H,m),3.72(3H,s),2.80(1H,m),2.65(1H,m)
製造例57及58：(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00031
唑烷-2-酮(57，極性較高)(58，極性較低)
步驟A：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基氯
將2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸(75mg，0.246mmol)溶解於無水MC(5ml)之後，在此加入SOCl2(0.58g，4.92mmol)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00032
唑烷-2-酮(57，極性較高)，(58，極性較低)
將(R)-4-苄基-
Figure TWI610917BD00033
唑啶-2-酮(52mg，0.295mmol)溶解於無水THF(2ml)之後，在此加入NaH(60%，14mg，0.344mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。其次，在此將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基氯在-78℃下加入，並將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。反應完成後，在此加入NH4Cl溶液並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2) 純化而得各標題化合物[(極性較高，41mg，36%)，(極性較低，44mg，38%)]。
(57，極性較高)NMR(400MHz,CDCl3)1.32-1.38(m,1H),1.71-1.77(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.80(dd,13.2及9.6Hz,1H),3.30(dd,13.2及3.2Hz,1H),3.46-3.51(m,1H),4.17-4.26(m,2H),4.65-4.73(m,1H),5.13(s,2H),6.71-6.77(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.27-7.39(m,6H),7.42-7.46(m,2H)ppm.
(58，極性較低)NMR(400MHz,CDCl3)1.37-1.43(m,1H),1.75-1.81(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.79(dd,13.2及9.6Hz,1H),3.30(dd,13.2及3.2Hz,1H),3.46-3.52(m,1H),4.16-4.25(m,2H),4.66-4.72(m,1H),5.12(s,2H),6.67-6.73(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.27-7.39(m,6H),7.42-7.46(m,2H)ppm.
製造例59：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)
步驟A：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸
將LiOH(6.4mg，0.152mmol)溶解於水(1ml)之後，在此加入H2C2(35%，37mg，0.38mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃。將反應物加入於在製造例58步驟B得到的(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00034
唑啶-2-酮(極性較低，44mg，0.095mmol)溶解於THF/H2O(2ml/0.5ml)的溶液，並將混合物攪拌1小時。反應完成後，在此加入Na2SO3溶液(0.1g在1ml的H2O)，並將混合物在0℃下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。在殘渣加水並在此加入6N HCl水溶液而調節溶液的pH至2。將以乙酸乙酯萃取所得的有機層分離，以無水硫酸鎂乾 燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物及4-苄基
Figure TWI610917BD00035
唑啶-2-酮的混合物(41mg)，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸及4-苄基
Figure TWI610917BD00036
唑啶-2-酮的混合物(41mg)溶解於THF(2ml)，並在此加入CH2N2(0.25M於Et2O，1ml，0.158mmol)。將混合物在室溫下反應1小時，然後將反應物在減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/2)純化而得標題化合物(22.7mg，2-步驟產率：75%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.20-1.26(m,1H),1.56-1.62(m,1H),1.80-1.86(m,1H),2.39-2.45(m,1H),3.72(s,3H),5.12(s,2H),6.58-6.66(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.42-7.46(m,2H)ppm.
步驟C：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟B得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(21mg，0.066mmol)溶解於THF/MeOH(1ml/1ml)，並在此加入Pd/C(10%，10mg)。將混合物在氫環境下攪拌12小時，用矽藻土過濾，並在減壓下濃縮而得標題化合物(17mg，99%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.20-1.26(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.78-1.84(m,1H),2.40-2.46(m,1H)3.72(s,3H),~3.8-3.9(brs，1H),6.62-6.70(m,2H)ppm.
製造例60：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)
步驟A：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸
將在製造例57步驟B得到的(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00037
唑啶-2-酮(極性較高，41mg，0.088mmol)以與製造例59步驟A同樣的方式反應而得標題化合物及4-苄基
Figure TWI610917BD00038
唑啶-2-酮的混合物(44mg)，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟B：2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸及4-苄基
Figure TWI610917BD00039
唑啶-2-酮的混合物(44mg)以與製造例59步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(26.75mg，2-步驟產率：95%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.20-1.26(m,1H),1.56-1.62(m,1H),1.80-1.86(m,1H),2.39-2.45(m,1H),3.72(s,3H),5.12(s,2H),6.58-6.66(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.42-7.46(m,2H)ppm.
步驟C：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟B得到的2-(4-苄基氧基-3,5-二氟-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(26mg，0.082mmol)以與製造例59步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(17mg，89%)。
NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20-1.26(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.78-1.84(m,1H),2.40-2.46(m,1H),3.72(s,3H),3.8-3.9(brs，1H),6.62-6.70(m,2H)ppm.
製造例61及62：(R)-4-苄基-3-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00040
唑啶-2-酮(61，極性較高)(62，極性較低)
步驟A：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸
將2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(1.15g，4.83mmol) 溶解於THF(6ml)，甲醇(1ml)及水(1ml)之後，加入過剩量的氫氧化鈉，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，並將1N HCl加入而調節溶液的pH至2。將以乙酸乙酯萃取而得的有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(0.985g，97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90-6.81(3H,m),3.86(3H,s),2.56-2.51(1H,m),1.85-1.81(1H,m),1.65-1.61(1H,m),1.36-1.31(1H,m)
步驟B：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基氯
將在步驟A得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸(0.848g，4.03mmol)溶解於無水MC(10ml)之後，在此加入SOCl2(3ml，40.34mmol)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟C：(R)-4-苄基-3-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00041
唑啶-2-酮(61，極性較高)(62，極性較低)
將(R)-4-苄基-
Figure TWI610917BD00042
唑啶-2-酮(0.858g，4.84mmol)溶解於無水THF(15ml)之後，在此加入NaH(0.226g，5.64mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。將在步驟B得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基氯在-78℃下加入，並將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在反應物加NH4Cl並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex/MC=1/5/10)純化而得標題化合物[(極性較高，33mg，49%)，(極性較低，33mg，49%)]。
(61，極性較高)1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.33(2H,m),7.30-7.28(1H, m),7.23-7,21(2H,m),6.92-6.84(3H,m),4.72-4.68(1H,m),4.24-4.17(2H,m),3.86(3H,s),3.50-3.46(1H,m),3.33-3.29(1H,dd),2.83-2.77(1H,q),2.63-2.60(1H,m),1.80-1.75(1H,m),1.44-1.40(1H,m)
(62，極性較低)1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.33(2H,m),7.30-7.28(1H,m),7.23-7,21(2H,m),6.92-6.84(3H,m),4.72-4.68(1H,m),4.24-4.17(2H,m),3.86(3H,s),3.50-3.46(1H,m),3.33-3.29(1H,dd),2.83-2.77(1H,q),2.63-2.60(1H,m),1.80-1.75(1H,m),1.44-1.40(1H,m)
製造例63：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)
步驟A：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸
將LiOH(0.059g，1.40mmol)溶解於水(5ml)之後，加入H2O2(0.3ml，3.52mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物在0℃下加入於製造例61步驟C得到的(R)-4-苄基-3-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00043
唑啶-2-酮(0.325g，0.88mmol)THF/H2O(17ml/4.4ml)溶液，並將混合物攪拌1小時。反應完成後，在此加入溶解Na2SO3(1g)的水(5ml)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。在此加入6N HCl而調節pH至2，並將反應物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90-6.81(3H,m),3.86(3H,s),2.56-2.51(1H,m),1.85-1.81(1H,m),1.65-1.61(1H,m),1.36-1.31(1H,m)
步驟B：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟A得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸以與製造例59步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.173g，2-步 驟產率：87%)。
步驟C：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟B得到的2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯以與製造例32步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.034g，21%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.92-6.88(1H,m),6.83-6.78(2H,m),4.97(1H,m),3.71(3H,s),2.46(1H,m),1.84-1.79(1H,m),1.59-1.54(1H,m),1.25-1.21(1H,m)
製造例64：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)
步驟A：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸
將LiOH(0.059g，1.40mmol)溶解於水(5ml)之後，在此加入H2O2(0.3ml，3.52mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物在0℃下加入於在製造例62步驟C得到的(R)-4-苄基-3-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00044
唑啶-2-酮(0.325g，0.88mmol)的THF/H2O(17ml/4.4ml)溶液，並將混合物攪拌1小時。反應完成後，在此加入溶解Na2SO3(1g)的水(5ml)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。在此加入6N HCl而調節pH至2，並將反應物以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90-6.81(3H,m),3.86(3H,s),2.56-2.51(1H,m),1.85-1.81(1H,m),1.65-1.61(1H,m),1.36-1.31(1H,m)
步驟B：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟A得到的(1S,2S)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧 酸以與製造例59步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.170g，2-步驟產率：86%)。
步驟C：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟B得到的(1S,2S)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯以與製造例59步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.080g，50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.92-6.88(1H,m),6.83-6.78(2H,m),4.97(1H,m),3.71(3H,s),2.46(1H,m),1.84-1.79(1H,m),1.59-1.54(1H,m),1.25-1.21(1H,m)
製造例65：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)
步驟A：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸
將2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(4.64g，14.02mmo1)以與製造例61步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(4.14g，97%)。
1H-NMR(CDCl3)7.45至7.27(5H,m),7.12(1H,s),6.93(1H,m),6.86(1H,d),5.14(2H,s),2.52(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.32(1H,m)
步驟B：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羰基氯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸(2.02g，6.67mmol)以與製造例61步驟B同樣的方式反應，並在減壓下濃縮而得標題化合物，不經過分離之純化過程而用於下一個步驟。
步驟C：(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00045
唑啶-2-酮
將在步驟B得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羰基氯以與製造例61步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.91g，59%)。
1H-NMR(CDCl3)7.52至7.20(11H，M),7.00(1H,m),6.88(1H,d),5.15(2H,s),4.70(1H,m),4.20(2H,m),3.47(1H,m),3.28(1H,m),2.81(1H,m),2.63(1H,m),1.74(1H,m),1.32(1H,m)
步驟D：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸
將在步驟C得到的(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00046
唑啶-2-酮(918mg，1.98mmol)以與製造例59步驟A同樣的方式反應而得標題化合物及4-苄基
Figure TWI610917BD00047
唑啶-2-酮的混合物(650mg)。
1H-NMR(CDCl3)7.45~7.27(5H,m),7.12(1H,s),6.93(1H,m),6.86(1H,d),5.14(2H,s),2.52(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.32(1H,m)
步驟E：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟D得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸及4-苄基
Figure TWI610917BD00048
唑啶-2-酮的混合物(650mg)以與製造例59步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(379mg，2-步驟產率：38%)。
1H-NMR(CDCl3)7.45至7.27(5H,m),7.12(1H,s),6.93(1H,m),6.86(1H,d),5.13(2H,s),3.71(3H,s),2.45(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.24(1H,m)
步驟F：2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟E得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸甲酯以與製造例59步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(0.034g，21%)。
1H-NMR(CDCl3)7.07(1H,s),6.93(2H,s),5.44(1H,s),3.72(3H,s),2.45(1H,m),1.82(1H,m),1.24(2H,m)
製造例66：2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)
步驟A：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸
將(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羰基]-
Figure TWI610917BD00049
唑啶-2-酮(132mg，0.28mmol)以與製造例59步驟A同樣的方式反應而得標題化合物及4-苄基
Figure TWI610917BD00050
唑啶-2-酮的混合物(85mg)。
1H-NMR(CDCl3)7.45至7.26(5H,m),7.14(1H,s),6.93(1H,m),6.85(1H,d),5.14(2H,s),2.52(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.32(1H,m)
步驟B：2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟A得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸及4-苄基
Figure TWI610917BD00051
唑啶-2-酮的混合物(85mg)以與製造例59步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(54mg，2-步驟產率：60%)。
1H-NMR(CDCl3)7.45至7.27(5H,m),7.12(1H,s),6.93(1H,m),6.86(1H,d),5.13(2H,s),3.71(3H,s),2.45(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.24(1H,m)
步驟C：2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯
將在步驟E得到的2-(4-苄基氧基-3-氯-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(54mg，0.17mmol)以與製造例59步驟C同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，97%)。
1H-NMR(CDCl3)7.07(1H,s),6.93(2H,s),5.42(1H,s),3.72(3H,s),2.45(1H,m),1.82(1H,m),1.24(2H,m)
製造例67：3-(4-胺基-苯基)-丙酸甲酯
將SOCl2(1.5ml)在0至5℃下緩緩加入於MeOH(6ml)，並將混合物攪拌10分鐘。在此在同溫度下加入3-(4-胺基-苯基)-丙酸(1g，6.05mmol)。之後將溫度升高至室溫，將混合物攪拌12小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以EtOAc萃取。在有機層加NaCl水溶液，再萃取，然後用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。在殘渣加n-Hex，然後再在減壓下濃縮。將n-Hex(20ml)加入於所得的固體，並將混合物在回流下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾而得標題化合物(0.85g，78%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：6.98(d,2H),6.61(d,2H),3.65(s,3H),2.83(t,2H),2.56(t,2H)
製造例68：2-(2-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
步驟A：(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
將2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1.24g，3.56mmol)及乙氧基甲醯基亞甲基三苯基膦(2.0g，5.78mmol)溶解於THF(10ml)，並將混合物在65至75℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應物冷卻，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/10)純化而得標題化合物(0.6g，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.73(d,1H),7.43(t,1H),6.71-6.67(m,1H),6.64-6.59(m,1H),6.35(d,1H),4.29(q,2H),3.80(s,3H),1.33(t,3H)
步驟B：2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟A得到的(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.3g，1.34mmol)溶解於THF(10ml)，並在此加入重氮甲烷溶液 (21.4ml，5.36mmol，0.25M醚)。之後將反應物冷卻至0至5℃，在此緩緩加入乙酸鈀(Ⅱ)(45mg，0.2mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5小時。反應完成後，將反應物用矽藻土過濾，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/10)純化而得標題化合物(0.16g，51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.91-6.84(m,1H),6.63-6.56(m,2H),4.17(q,2H),3.76(s,3H),2.60-2.52(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.31-1.25(m,1H),1.28(t,3H)
步驟C：2-(2-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯
將在步驟B得到的2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.16g，0.67mmol)溶解於無水DCM(10ml)之後，在此在-78℃下加入1M BBr3溶液(3.36ml，3.35mmol)，並混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，在此加入EtOH，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物在減壓下濃縮，加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以DCM萃取。將有機層在減壓下濃縮並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/4)純化而得標題化合物(0.25g，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.85-6.78(m,1H),6.59-6.51(m,2H),4.19(q,2H),2.61-2.52(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.29(t,3H)
實施例1：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00052
步驟A：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-丙酸乙酯
將在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(40mg，0.174mmol)溶解於CH3CN(5ml)之後，在此加入Cs2CO3(171mg，0.52mmol)，然後加入在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(35mg，0.174mmol)。將混合物在80至85℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應物冷卻然後以矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/10)純化而得標題化合物(66mg，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.44-8.38(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.76(d,2H),5.10(s,2H),4.19-4.09(m,3H),2.88(t,2H),2.58(t,2H),1.39(d,6H),1.24(t,3H)
步驟B：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲 氧基)苯基]-丙酸乙酯(66mg，0.167mmol)溶解於THF/MeOH/水(2：2：1，5ml)之後，在此加入氫氧化鋰(12mg，0.50mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，將殘渣以水稀釋。在水層加二乙基醚，攪拌，然後萃取。在水層加1N HCl而調節pH至2至3，然後以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮而得標題化合物(56mg，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.45-8.40(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.77(d,2H),5.12(s,2H),4.20-4.08(m,1H),2.89(t,2H),2.66(t,2H),1.39(d,6H)
實施例2：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00053
步驟A：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-丙酯甲酯
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.056g，0.27mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.05g，0.27mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.066g，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.68(1H,m),7.12(2H,d),7.02(1H,m),6.88(2H,d),4.98(2H,s),4.18(1H,m),3.66(3H,s),2.89(2H,t),2.60(2H,t),1.42(3H,t)
步驟B：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯 基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-丙酸甲酯(0.064g，0.18mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.027mg，44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.68(1H,m),7.14(2H,d),7.02(1H,m),6.90(2H,d),4.99(2H,s),4.18(1H,m),2.93(2H,t),2.66(2H,t),1.42(6H,d)
Mass(EI)：332(M+1)
實施例3：3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00054
步驟A：3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2-甲基-丙酸乙酯
將在製造例30步驟D得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶(0.02g，0.09mmol)及在製造例3步驟B得到的3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.012g，33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(1H,s),7.53(1H,s),7.10(2H,d),6.90(2H,d),4.97(2H,s),4.13(1H,m),4.08(2H,q),2.94(1H,m),2.67(2H,m),2.28(3H,s),1.39(6H,d),1.19(3H,t),1.14(3H,d)
步驟B：3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(0.012g，0.03mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.007g，63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(1H,s),7.54(1H,s),7.11(2H,d),6.90(2H,d),4.97(2H,s),4.11(1H,m),3.01(1H,m),2.72(1H,m),2.62(1H,m),2.28(3H,s),1.40(6H,d),1.18(3H,d)
實施例4：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00055
步驟A：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基].2-甲基-丙酸乙酯
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.063g，0.31mmol)及在製造例3步驟B得到的3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.065g，0.31mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.062g，53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.70(1H,m),7.08(2H,d),7.02(1H,m),6.88(2H,d),4.98(2H,s),4.19(1H,m),4.06(2H,q),2.95(1H,m),2.63(2H,m),1.43(6H,d),1.20(3H,t),1.14(3H,d)
步驟B 3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(0.06g0.16mmol)以與實施例1步驟A同樣的 方式反應而得標題化合物(0.037g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.69(1H,m),7.11(2H,d),7.02(1H,m),6.89(2H,d),4.99(2H,s),4.18(1H,m),3.00(1H,m),2.72(1H,m),2.64(1H,m),1.43(6H,d),1.19(3H,d)
實施例5：3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00056
將在製造例30步驟D得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶(0.052g，0.24mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.043g，0.24mol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(1H,s),7.54(1H,s),7.14(2H,d),6.91(2H,d),4.98(2H,s),4.12(1H,m),2.92(2H,t),2.66(2H,t),2.28(3H,s),1.39(6H,d)
實施例6：3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00057
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.041g，0.2mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.04g，0.2mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方 式反應而得標題化合物(產率：47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.74(1H,m),7.04(1H,m),6.95(1H,m),6.90(2H,m),5.05(2H,s),4.17(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),1.42(6H,d)
實施例7：3-[2-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00058
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.043g，0.21mmol)及在製造例7步驟D得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.045g，0.21mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(產率：27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.66(1H,m),7.12(1H,m),7.02(1H,m),6.68(2H,m),4.97(2H,s),4.18(1H,m),2.92(2H,t),2.66(2H,t),1.43(6H,d)
實施例8：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00059
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.205g，0.9mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.162g，0.9mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應 而得標題化合物(0.270g，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.68-7.67(1H,m),7.14-7.12(2H,d),7.03-7.01(1H,q),6.91-6.89(2H,d),4.99(2H,s),4.26-4.18(1H,m),2.93-2.89(2H,t),2.67-2.63(2H,t),2.25-2.19(2H,m),1.79-1.77(2H,m),1.71-1.60(4H,m)
實施例9：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00060
將在製造例9步驟D得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(236mg，1.02mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(278mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,d),6.87(1H,d),6.74(2H,m),5.10(2H,s),4.13(1H,m),2.86(2H,t),2.65(2H,t),2.48(3H,s),1.35(6H,d)
實施例10：3-[4-(2-乙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00061
將在製造例11步驟C得到的3-氯甲基-2-乙基硫基-吡啶(0.1g，0.53mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.12g，0.53mmol)依序以與實施例1步驟A及B 同樣的方式反應而得標題化合物(產率：76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.77(2H,m),5.11(2H,s),3.25(2H,q),2.87(2H,t),2.66(2H,t),1.35(3H,t)
實施例11：3-[3,5-二氟-4-(2-異丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00062
將在製造例12步驟C得到的3-氯甲基-2-異丁基硫基-吡啶(0.048g，0.22mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.051g，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(產率：60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.78(1H,m),7.03(1H,m),6.78(2H,m),5.14(2H,s),3.17(2H,d),2.88(2H,t),2.66(2H,t),1.92(1H,m),1.03(6H,d)
實施例12：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00063
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.037g，0.16mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.037g，0.16mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.050g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.79-7.78(1H,m),7.06-7.03(1H,q),5.11(2H,s),4.22-4.15(1H,m),2.91-2.87(2H,t),2.68-2.64(2H,t),2.22-2.19(2H,m),1.76-1.75(2H,m),1.67-1.59(4H,m)
實施例13：4-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸
Figure TWI610917BD00064
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.04g，0.20mmol)及在製造例13步驟E得到的4-(4-羥基-苯基)-丁酸乙酯(0.041g，0.20mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.06g，88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.38(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.10(d,2H),7.05-7.00(m,1H),6.89(d,2H),4.99(s,2H),4.23-4.12(m,1H),2.62(t,2H),2.36(t,2H),1.98-1.88(m,2H),1.42(d,6H)
實施例14：3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00065
步驟A：3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.1g，0.49mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)- 丙酸乙酯依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.155g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.76(2H,m),5.12(2H,s),4.13(2H,q),3.22(2H,t),2.87(2H,t),2.58(2H,t),1.73(2H,m),1.24(3H,t),1.03(3H,t)
步驟B：3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(0.155g，0.39mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.139g，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.77(2H,m),5.13(2H,s),3.22(2H,t),2.88(2H,t),2.68(2H,t),1.73(2H,m),1.03(3H,t)
實施例15：3-[3,5-二氟-4-(2-苯基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00066
將在製造例15步驟C得到的3-氯甲基-2-苯基硫基-吡啶及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(21mg，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(19mg，51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,d),7.91(1H,d),7.50(2H,m),7.30(3H,m),7.10(1H,m),6.76(2H,m),5.26(2H,s),2.89(2H,t),2.65(2H,t)
實施例16：3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00067
步驟A：3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例17步驟C得到的2-第三丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.08g，0.37mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.13g，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(1H,m),7.88(1H,m),7.11(1H,m),6.76(2H,m),5.17(2H,m),4.13(2H,q),2.87(2H,t),2.58(2H,t),1.54(9H,s),1.24(3H,t)
步驟B：3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯(0.13g，0.31mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.108g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,m),7.89(1H,m),7.14(1H,m),6.76(2H,m),5.19(2H,s),2.87(2H,t),2.67(2H,t),1.53(9H,s)
實施例17：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00068
步驟A：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.07g，0.32mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.1g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.80(1H,m),7.05(1H,m),6.75(2H,m),5.13(2H,s),4.13(2H,q),3.20(2H,d),2.88(2H,t),2.59(2H,t),1.24(3H,t),1.15(1H,m),0.58(2H,m),0.32(2H,m)
步驟B：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯(0.1g，0.24mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.08g，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.80(1H,m),7.05(1H,m),6.76(2H,m),5.14(2H,s),3.18(2H,d),2.87(2H,t),2.66(2H,t),1.14(1H,m),0.56(2H,m),0.29(2H,m)
實施例18：3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
Figure TWI610917BD00069
步驟A：3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯
將在製造例19步驟C得到的3-氯甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶(0.07g，0.28mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.082g，65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,m),7.82(1H,m),7.14(1H,m),6.75(2H,m),5.14(2H,s),4.15(2H,q),4.12(2H,q),2.87(2H,t),2.58(2H,t),1.24(3H,t)
步驟B：3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
將在步驟A得到的3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯(0.082g，0.18mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H.m),7.81(1H,m),7.13(1H,m),6.76(2H,m),5.15(2H,s),4.10(2H,q),2.88(2H,t),2.65(2H,t)
實施例19：3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00070
步驟A：3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例33步驟C得到的2-第二丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.06g，0.27mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.074g，65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.79(1H,m),7.04(1H,m),6.76(2H,m),5.11(2H,s),4.12(2H,q),4.03(1H,m),2.87(2H,t),2，58(2H,t),1.74(1H,m),1.66(1H,m),1.38(3H,d),1.24(3H,t),1.02(3H,t)
步驟B：3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯(0.074g，0.18mmol)以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.068g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.79(1H,m),7.04(1H,m),6.77(2H,m),5.12(2H,s),4.04(1H,m),2.89(2H,t),2.65(2H,t),1.74(1H,m),1.66(1H,m),1.38(3H,d),1.01(3H,t)
實施例20：3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00071
-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00072
步驟A：3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00073
-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例21步驟D得到的2-氯甲基-3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00074
(0.04g，0.2mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.06g，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(1H,d),8.20(1H,d),6.73(2H,m),5.21(2H,s),4.12(2H,q),4.07(1H,m),2.86(2H,t),2.57(2H,t),1.40(6H,d),1.23(3H,t)
步驟B：3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00075
-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
Figure TWI610917BD00076
-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(0.06g，0.15mmol)以與製造實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.05g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,d),8.21(1H,d),6.74(2H,m),5.22(2H,s),4.10(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),1.41(6H,d)
實施例21：4-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸
Figure TWI610917BD00077
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.020g，0.09mmol)及在製造例13步驟E得到的4-(4-羥基-苯基)-丁酸乙酯(0.018g，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.031g，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.41(1H,m),7.71-7.69(1H,m),7.11-7.09 (2H,d),7.04-7.01(1H,q),6.90-6.88(2H,d),4.99(2H,s),4.25-4.22(1H,m),2.63-2.59(2H,t),2.38-2.34(2H,t),2.24-2.22(2H,m),1.97-1.89(2H,m),1.89(2H,m),1.66(4H,m)
實施例22：3-[4-(2-環己硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00078
將在製造例22步驟C得到的3-氯甲基-2-環己硫基-吡啶(0.074mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(17.5mg，0.074mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(23mg，74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.39(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.77(d,2H),5.12(s,2H),4.04-3.95(m,1H),2.89(t,3H),2.66(t,3H),2.10-2.00(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.53-1.39(m,4H),1.37-1.25(m,1H)
實施例23：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00079
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.113mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(26mg，0.113mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣 的方式反應而得標題化合物(35mg，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.37(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.77(d,2H),5.10(s,2H),4.56-4.44(m,1H),2.89(t,2H),2.66(t,2H),2.60-2.49(m,2H),2.20-1.99(m,4H)
實施例24：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00080
步驟A：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧基)苯基]-丙酸乙酯
將在製造例24步驟C得到的(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基)-甲醇(0.08g，0.43mmol)，在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.1g，0.43mmol)及三苯基膦(0.114g，0.43mmol)溶解於無水THF(3ml)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在此緩緩加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.085ml，0.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，在減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液：100% DCM)分離而得標題化合物(0.14g，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,d),7.36(1H,d),6.78(2H,m),5.13(2H,s),4.14(2H,q),3.93(1H,m),2.88(2H,t),2.59(2H,t),1.41(6H,d),1.25(3H,t)
步驟B：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧 基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧基)苯基]-丙酸乙酯(0.14g，0.35mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.09g，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,d),7.36(1H,d),6.79(2H,m),5.14(2H,s),3.93(1H,m),2.88(2H,t),2.66(2H,t),1.41(6H,d)
實施例25：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00081
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.056g，0.24mmol)及在製造例3步驟B得到的3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.035g，40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.67(1H,m),7.10(2H,d),7.01(1H,m),6.88(2H,d),4.98(2H,s),4.22(1H,m),3.01(1H,m),2.72(1H,m),2.63(1H,m),2.22(2H,m),1.77(2H,m),1.65(4H,m),1.17(3H,d)
實施例26：3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00082
步驟A：3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]- 丙酸乙酯
將在製造例10步驟C得到的2-丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.069g，0.32mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.12g，91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.77(2H,m),5.12(2H,s),4.13(2H,q),3.25(2H,t),2.88(2H,t),2.59(2H,t),1.67(2H,m),1.48(2H,m),1.25(3H,t),0.94(3H,t)
步驟B：3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸乙酯(0.12g，0.29mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.071g，64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.79(1H,m),7.04(1H,m),6.76(2H,m),5.13(2H,s),3.24(2H,t),2.88(2H,t),2.68(2H,t),1.67(2H,m),1.47(2H,m),0.93(3H,t)
實施例27：3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
Figure TWI610917BD00083
步驟A：3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯
將在製造例25步驟C得到的3-氯甲基-2-(3,3,3-三氟-丙基硫 基)-吡啶(0.058g，0.22mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.079g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,m),7.78(1H,m),7.09(1H,m),6.77(2H,m),5.10(2H,s),4.13(2H,q),3.40(2H,m),2.88(2H,t),2.61(2H,t),2.55(2H,m),1.25(3H,t)
步驟B：3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
將在步驟A得到的3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯(0.079g，0.17mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.035g，49%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,m),7.79(1H,m),7.08(1H,m),6.78(2H,m),5.10(2H,s),3.39(2H,m),2.89(2H,t),2.66(2H,t),2.55(2H,m)
實施例28：3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸
Figure TWI610917BD00084
步驟A：3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸乙酯
將在製造例26步驟C得到的3-氯甲基-2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶(0.034g，0.15mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.06g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.79(1H,m),7.03(1H,m),6.75(2H,m),5.16(2H,s),4.13(2H,q),3.29(2H,s),2.87(2H,t),2.58(2H,t),1.25(3H,t),1.02(9H,s)
步驟B：3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸
將在步驟A得到的3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸乙酯(0.06g，0.14mmol)以與製造例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.022g，40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.79(1H,m),7.03(1H,m),6.78(2H,m),5.17(2H,s),3.29(2H,s),2.88(2H,t),2.66(2H,t),1.02(9H,s)
實施例29：3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00085
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.094mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(17mg，0.094mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.03g，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(t,1H),7.18-7.06(m,4H),6.90(d,2H),5.12(s,2H),4.04-3.96(m,1H),2.90(t,2H),2.64(t,2H),2.25-2.12(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.71-1.59(m,4H)
實施例30：3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00086
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.096mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.022g，0.096mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.031g，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.52(t,1H),7.31(d,1H),7.09(d,1H),6.76(d,2H),5.20(s,2H),4.01-3.91(m,1H),2.88(t,2H),2.65(t,2H),2.23-2.10(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.69-1.55(m,4H)
實施例31：3-[4-(6-環己硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00087
將在製造例28步驟C得到的2-氯甲基-6-環己硫基-吡啶(0.027g，011mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.026g，0.11mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.017g，37%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.49(1H,t),7.32-7.30(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.79-6.74(2H,m),5.19(2H,s),3.75-3.74(1H,m),2.90-2.86(2H,t),2.67-2.63(2H,t),2.04-2.02(2H,m),1.76-1.74(2H,m),1.61(1H,m),1.50-1.36(5H,m)
實施例32：3-[4-(6-乙基-2-異丙基硫基)-吡啶-3-基甲 氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00088
將在製造例29步驟C得到的3-氯甲基-6-乙基-2-異丙基硫基-吡啶及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(35mg，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(1H,d),6.87(1H,d),6.76(2H,m),5.09(2H,s),4.17(1H,m),2.88(2H,t),2.78(2H,q),2.65(2H,t),1.39(6H,d)1.28(3H,t)
實施例33：3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00089
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.043g，0.21mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.047g，60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,m),7.31(1H,d),7.07(1H,d),6.74(2H,m),5.19(2H,s),3.92(1H,m),2.85(2H,t),2.65(2H,t),1.34(6H,d)
實施例34：3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00090
將在製造例5步驟C得到的2-第二丁基硫基-6-氯甲基-吡啶(0.06g，0.27mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.074g，65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.31(1H,d),7.08(1H,d),6.75(2H,m),5.20(2H,s),3.78(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),1.72(1H,m),1.62(1H,m),1.34(3H,d),1.00(3H,t)
實施例35：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00091
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.033g，0.143mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.033g，0.143mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.045g，77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.52(t,1H),7.29(d,1H),7.09(d,1H),6.66(d,2H),5.20(s,2H),3.98-3.89(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.69-1.54(m,5H),1.37-1.29(m,1H)
實施例36：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)- 3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00092
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.024g，0.113mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.026g，0.113mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.036g，81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41-8.37(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.67(d,2H),5.10(s,2H),4.54-4.44(m,1H),2.59-2.48(m,3H),2.18-1.98(m,4H),1.88-1.82(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.37-1.29(m,1H)
實施例37：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00093
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.022g，0.10mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.022g，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.037g，97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.72-7.70(1H,m),7.03-7.00(1H,q),6.97-6.85(3H,m),5.04(2H,s),4.56-4.51(1H,m),3.01-2.96(1H,q),2.74-2.71(1H,m),2.65-2.54(3H,m),2.17-2.05(4H,m),1.19-1.18(3H,d)
實施例38：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00094
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.054g，0.24mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.050g，0.24mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.091g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.97-6.85(3H,m),5.06(2H,s),4.26-4.24(1H,m),3.01-2.96(1H,q),2.75-2.70(1H,m),2.65-2.60(1H,m),2.25-2.22(2H,m),1.79-1.77(2H,m),1.66-1.63(4H,m),1.19-1.18(3H,d)
實施例39：3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00095
將在製造例33步驟C得到的2-第二丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.050g，0.23mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.050g，0.23mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.060g，64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.96-6.87(3H,m),5.07(2H,s),4.11-4.08(1H,m),3.01-2.96(1H,q), 2.75-2.73(1H,m),2.66-2.60(1H,m),1.78-1.69(2H,m),1.41-1.39(3H,d),1.20-1.18(3H,d),1.06-1.02(3H,t)
實施例40：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00096
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環甲基硫基-吡啶(0.050g，0.23mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.050g，0.23mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.084g，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39-8.38(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.97-6.85(3H,m),5.09(2H,s),3.24-3.22(2H,d),3.01-2.96(1H,q),2.76-2.71(1H,m),2.66-2.60(1H,m),1.20-1.17(4H,m),0.62-0.57(2H,m),0.35-0.32(2H,m)
實施例41：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00097
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.045g，0.22mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.055g，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.046g，54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.80(1H,m),7.06(1H,m),6.74(2H,m),5.11(2H,s),4.14(1H,m),2.97(1H,m),2.72(1H,m),2.61(1H,m),1.39(6H,d),1.21(3H,d)
實施例42：3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00098
將在製造例33步驟C得到的2-第二丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.049g，0.22mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.055g，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.036g，56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m)7.79(1H,m),7.05(1H,m),6.74(2H,m),5.12(2H,s),4.03(1H,m),2.97(1H,m),2.73(1H,m),2.64(1H,m),1.74(1H,m),1.65(1H,m),1.36(3H,d),1.20(3H,d),1.02(3H,t)
實施例43：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00099
將在製造例35步驟E得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(33mg，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(1H,d),6.75(2H,m),6.44(1H,d),5.06(2H,s),4.11(1H,m),3.94(3H,s),2.89(2H,t),2.66(2H,t),1.41(6H,d)
實施例44：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00100
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(40mg，0.17mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(43mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.054g，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.78(1H,m),7.03(1H,m),6.73(2H,m),5.10(2H,s),4.27(1H,m),4.11(2H,q),2.97(1H,m),2.74(1H,m),2.60(1H,m),2.20(2H,m),1.74(2H,m),1.63(4H,m),1.20(3H,d)
實施例45：3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00101
將在製造例36步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(39mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(33mg，57%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H,d),6.87(1H,d),6.75(2H,m),5.09(2H, s),4.19(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),2.49(3H,s),2.20(2H,m),1.76(2H,m),1.62(4H,m)
實施例46：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00102
步驟A：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.018g，0.08mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.021g，0.08mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.024g，67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,t),7.32(1H,d),7.00(1H,d),6.72(2H,m),5.18(2H,s),4.25(1H,m),4.10(2H,q),2.92(1H,m),2.67(1H,m),2.61(1H,m),2.49(2H,m),2.08(4H,m),1.20(3H,t),1.15(3H,d)
步驟B：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(0.024g，0.057mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.0023g，10%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,t),7.32(1H,d),7.00(1H,d),6.74(2H,m),5.19(2H,s),4.23(1H,m),2.97(1H,m),2.74(1H,m),2.62(1H,m),2.49(2H,m),2.08(4H,m),1.19(3H,d)
實施例47：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00103
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.035g，0.15mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(35mg，0.13mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.027g，產率：46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.73(2H,m),5.10(2H,s),4.18(1H,m),2.96(1H,m),2.72(1H,m),2.63(1H,m),2.19(2H,m),1.74(2H,m),1.63(4H,m),1.20(3H,d)
實施例48：3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00104
步驟A：3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯
將在製造例5步驟C得到的2-第二丁基硫基-6-氯甲基-吡啶(28mg，0.13mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(30mg，0.13mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(50mg，96%)。
步驟B：3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5- 二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(50mg，0.12mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(35mg，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(1H,t),7.31(1H,d),7.08(1H,d),6.74(2H,m),5.19(2H,s),3.81(1H,m),2.97(1H,m),2.73(1H,m),2.62(1H,m),1.71(1H,m),1.63(1H,m),1.34(3H,d),1.20(3H,d),1.00(3H,t)
實施例49：3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00105
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(26mg，0.13mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(30mg，0.13mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(40mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.32(1H,d),7.08(1H,d),6.74(2H,m),5.20(2H,s),3.93(1H,m),2.97(1H,m),2.73(1H,m),2.62(1H,m),1.36(6H,d),1.20(3H,d)
實施例50：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00106
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.037g，0.17mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(39mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.047g，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.80(1H,m),7.05(1H,m),6.76(2H,m),5.14(2H,s),3.20(2H,d),2.98(1H,m),2.73(1H,m),2.63(1H,m),1.21(3H,d),1.14(1H,m),0.58(2H,m),0.31(2H,m)
實施例51：3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00107
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.031g，0.15mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(35mg，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.04g，68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.78(1H,m),7.04(1H,m),6.75(2H,m),5.13(2H,s),3.22(2H,t),2.97(1H,m),2.74(1H,m),2.63(1H,m),1.71(2H,m),1.21(3H,d),1.02(3H,t)
實施例52：3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00108
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.030g，0.15mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.031g，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.047g，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.23-7.21(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.96-6.90(2H,m),6.85-6.83(1H,m),5.19(2H,s),4.00-3.93(1H,m),3.01-2.96(1H,q),2.76-2.67(1H,m),2.64-2.58(1H,m),1.40-1.39(6H,d),1.18-1.17(3H,d)
實施例53：3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00109
將在製造例5步驟C得到的2-第二丁基硫基-6-氯甲基-吡啶(0.030g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.052g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50-7.46(1H,t),7.21-7.19(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.96-6.89(2H,m),6.84-6.82(1H,m),5.17(2H,s),3.88-3.79(1H,m),3.00-2.95(1H,q),2.72-2.58(1H,m),1.76-1.64(2H,m),1.38-1.36(3H,d),1.18-1.16(3H,d),0.88-0.83(3H,t)
實施例54：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00110
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.030g，0.13mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.028g，0.13mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.050g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.96-6.84(3H,m),5.18(2H,s),4.03-3.96(1H,m),3.00-2.97(1H,q),2.71-2.66(1H,m),2.63-2.60(1H,m),2.22-2.16(2H,m),1.79-1.76(2H,m),1.66-1.60(4H,m),1.19-1.16(3H,d)
實施例55：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00111
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.050g，0.23mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.050g，0.23mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.070g，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.00-6.98(1H,d),6.97-6.83(3H,m),5.17(2H,s),4.32-4.24(1H,m),3.00-2.95(1H,q),2.75-2.70(1H,m),2.64-2.59(1H,m),2.56-2.51(2H,m),2.16-2.00(4H,m),1.19-1.17(3H,d)
實施例56：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00112
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.045g，0.21mmol)及在製造例34步驟B得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(49mg，0.21mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.026g，31%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.76(1H,m),7.02(1H,m),6.75(2H,m),5.09(2H,s),4.49(1H,m),2.97(1H,m),2.74(1H,m),2.63(1H,m),2.51(2H,m),2.10(2H,m),2.05(2H,m),1.20(3H,d)
實施例57：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00113
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(33mg，0.16mmol)及在製造例38步驟C得到的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(40mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.72(1H,d),7.00(1H,m),6.77(2H,m),6.69(1H,m),5.06(2H,s),4.18(1H,m),3.89(3H,s),2.91(2H,t),2.66(2H,t),1.43(6H,d)
實施例58：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00114
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(40mg，0.16mmol)及在製造例38步驟C得到的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(48mg，0.21mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.72(1H,d),7.00(1H,m),6.76(2H,m),6.68(1H,m),5.06(2H,s),4.22(1H,m),3.89(3H,s),2.91(2H,t),2.67(2H,t),2.24(2H,m),1.79(2H,m),1.54(4H,m)
實施例59：[6-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00115
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(20mg，0.10mmol)及在製造例52得到的(6-羥基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(25mg，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,d),7.68(1H,d),7.07(2H,m),6.48(2H,m),4.97(2H,s),4.78(1H,t),4.31(1H,m),4.16(1H,m),3.82(1H,m),2.80(1H,m),2.65(1H,m),1.41(6H,d)
實施例60：3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00116
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.028g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.029g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.039g，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.97-6.84(3H,m),5.05(2H,s),4.22-4.15(1H,m),3.01-2.96(1H,q),2.75-2.70(1H,m),2.65-2.60(1H,m),1.43-1.41(6H,d),1.19-1.18(3H,d)
實施例61：3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00117
將在製造例10步驟C得到的2-丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.020g，0.09mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.019g，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.034g，97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(1H,m),7.77-7.75(1H,m),7.07(1H,m),6.97-6.85(3H,m),5.08(2H,s),3.33-3.29(2H,m),3.01-2.96(1H,q), 2.75-2.70(1H,m),2.65-2.60(1H,m),1.73-1.67(2H,m),1.51-1.46(2H,m),1.19-1.18(3H,d),0.97-0.93(3H,t)
實施例62：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00118
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.030g，0.13mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.032g，0.13mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.054g，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.77-7.75(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.68-6.66(2H,m),5.11(2H,s),4.21-4.19(1H,m),2.51-2.48(1H,m),2.21(2H,m),1.88-1.84(1H,m),1.76(2H,m),1.68-1.60(5H,m),1.36-1.31(1H,m)
實施例63：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00119
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.020g，0.09mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.023g，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.028g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.79-7.77(1H,m),7.06-7.03(1H,q),6.69-6.66(2H,m),5.15(2H,s),3.21-3.19(2H,d),2.51(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.65(1H,m),1.35-1.33(1H,m),1.14(1H,m),0.59-0.57(2H,m),0.32-0.30(2H,m)
實施例64：2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00120
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.020g，0.10mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.024g，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.022g，59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.50(1H,t),7.30-7.28(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.66-6.64(2H,m),5.19(2H,s),3.92-3.89(1H,m),2.49(1H,m),1.84(1H,m),1.65(1H,m),1.36-1.35(6H,d),1.34(1H,m)
實施例65：2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00121
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.020g，0.10mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.024g，0.10mmol)依序以與實施例1 步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.035g，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43-8.42(1H,m),7.80-7.78(1H,m),7.07-7.04(1H,q),6.68-6.64(2H,m),5.11(2H,s),4.18-4.11(1H,m),2.54-2.50(1H,m),1.88-1.83(1H,m),1.68-1.64(1H,m),1.40-1.38(6H,d),1.36-1.31(1H,m)
實施例66：2-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00122
將在製造例10步驟C得到的2-丁基硫基-3-氯甲基-吡啶(0.020g，0.09mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.022g，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.024g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.41(1H,m),7.78-7.76(1H,m),7.07-7.04(1H,q),6.69-6.64(2H,m),5.12(2H,s),3.27-3.23(2H,t),2.54-2.50(1H,m),1.86-1.83(1H,m),1.69-1.65(3H,m),1.49-1.43(2H,m),1.35-1.30(1H,m),0.95-0.91(3H,t)
實施例67：[6-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00123
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(20 mg，0.10mmol)及在製造例52得到的(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.15(1H,d),7.07(2H,t),6.49(2H,m),5.10(2H,s),4.77(1H,t),4.28(1H,m),3.98(1H,m),3.81(1H,m),2.79(1H,m),2.64(1H,m),1.40(6H,d)
實施例68：[6-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00124
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(23mg，0.10mmol)及在製造例52得到的(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.15(1H,d),7.06(2H,m),6.48(2H,m),5.09(2H,s),4.77(1H,t),4.28(1H,m),4.01(1H,m),3.81(1H,m),2.81(1H,m),2.64(1H,m),2.19(2H,m),1.78(2H,m),1.64(4H,m)
實施例69：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00125
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.02 g，0.099mmol)及在製造例39步驟D得到的3-(4-羥基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(0.022g，0.099mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.029g，81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.38(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.09(d,2H),7.04-6.99(m,1H),6.88(d,2H),4.99(s,2H),4.23-4.12(m,1H),2.84(s,2H),1.41(d,6H),1.20(s,6H)
實施例70：3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00126
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.02g，0.099mmol)及在製造例39步驟D得到的3-(4-羥基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(0.022g，0.099mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.029g，81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.47(t,1H),7.17(d,1H),7.10-7.02(m,3H),6.89(d,2H),5.12(s,2H),4.02-3.90(m,1H),2.83(s,2H),1.39(d,6H),1.19(s,6H)
實施例71：3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00127
步驟A：3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧 基)-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例40步驟B得到的(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.006g，0.03mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.007g，0.03mmol)以與實施例24步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(0.009g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,s),6.74(2H,m),5.03(2H,s),4.21(2H,q),2.85(2H,t),2.65(3H,s),2.58(2H,t),1.42(6H,d),1.24(3H,t)
步驟B：3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(0.009g，0.02mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(0.0035g，42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(1H,s),6.76(2H,m),5.02(2H,s),4.21(1H,m),2.88(2H,t),2.64(3H,s),2.63(2H,t),1.41(6H,d)
實施例72：3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00128
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(32mg，0.15mmol)及在製造例38步驟C得到的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(39mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.20(1H,d),7.06(1H,d),6.77(2H, m),6.68(1H,m),5.21(2H,s),4.00(1H,m),3.90(3H,s),2.90(2H,t),2.66(2H,t),1.40(6H,d)
實施例73：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00129
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(33mg，0.14mmol)及在製造例38步驟C得到的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(36mg，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.19(1H,d),7.06(1H,d),6.77(2H,m),6.68(1H,m),5.20(2H,s),4.00(1H,m),3.90(3H,s),2.90(2H,t),2.66(2H,t),2.18(2H,m),1.79(2H,m),1.54(4H,m)
實施例74：[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00130
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.21g，0.92mmol)及在製造例52得到的(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(0.19g，0.92mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.25g，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,d),7.66(1H,d),7.07(1H,d),7.01(1H, m),6.49(2H,m),4.97(2H,s),4.76(1H,t),4.30(1H,m),4.20(1H,m),3.82(1H,m),2.80(1H,m),2.65(1H,m),2.23(2H,m),1.77(2H,m),1.65(4H,m)
實施例75：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00131
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.040g，0.18mmol)及在製造例31步驟B得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.045g，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.050g，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55-7.51(1H,t),7.31-7.29(1H,d),7.01-6.99(1H,d),6.68-6.64(2H,m),5.19(2H,s),4.27-4.19(1H,m),2.52-2.50(3H,m),2.13-2.05(4H,m),1.86-1.84(1H,m),1.67-1.65(1H,m),1.34-1.31(1H,m)
實施例76：3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00132
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(40mg，0.16mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(38mg，0.16mmol)依序以與實施例1步驟A及B同 樣的方式反應而得標題化合物(64mg，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56(1H,d),6.75(2H,m),6.43(1H,d),5.06(2H,s),4.16(1H,m),3.94(3H,s),2.99(2H,t),2.65(2H,t),2.20(2H,m),1.77(2H,m),1.54(4H,m)
實施例77：3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00133
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(23mg，0.11mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(29mg，0.12mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(41mg，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.83(1H,d),7.27(1H,m),7.05(2H,m),6.89(1H,d),5.05(2H,s),4.20(1H,m),2.89(2H,t),2.66(2H,t),1.43(6H,d)
實施例78：3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00134
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(28mg，0.13mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(33mg，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的 方式反應而得標題化合物(41mg，91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.81(1H,d),7.27(1H,m),7.05(2H,m),6.89(1H,d),5.05(2H,s),4.25(1H,m),2.89(2H,t),2.65(2H,t),2.20(2H,m),1.78(2H,m),1.55(4H,m)
實施例79：3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00135
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(25mg，0.12mmol)及在製造例43步驟D得到的3-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-丙酸乙酯(30mg，0.13mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.83(1H,d),7.01(1H,m),6.97(1H,m),6.69(1H,d),4.97(2H,s),4.18(1H,m),2.95(2H,t),2.60(2H,t),2.25(d,6H),1.42(6H,d)
實施例80：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00136
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(28mg，0.10mmol)及在製造例43步驟D得到的3-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-丙酸乙酯(27mg，0.12mmol)依序以與實施例1步驟A及B 同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.72(1H,d),7.05(1H,m),6.96(1H,m),6.70(1H,d),5.14(2H,s),4.22(1H,m),2.94(2H,t),2.59(2H,t),2.23(m,8H),1.78(2H,m),1.55(4H,m)
實施例81：[(S)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00137
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(11mg，0.05mmol)及在製造例56得到的((S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(10mg，0.05mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(13mg，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,d),7.66(1H,d),7.07(1H,d),7.01(1H,m),6.49(2H,m),4.97(2H,s),4.78(1H,t),4.30(1H,m),4.20(1H,m),3.82(1H,m),2.80(1H,m),2.65(1H,m),2.23(2H,m),1.77(2H,m),1.65(4H,m)
實施例82：[(R)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00138
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(11mg，0.05mmol)及在製造例55得到的((R)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基)-乙酸甲酯(10mg，0.05mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(15mg，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,d),7.66(1H,d),7.07(1H,d),7.01(1H,m),6.49(2H,m),4.97(2H,s),4.78(1H,t),4.30(1H,m),4.20(1H,m),3.81(1H,m),2.84(1H,m),2.65(1H,m),2.23(2H,m),1.77(2H,m),1.65(4H,m)
實施例83：2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00139
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.040g，0.20mmol)及在製造例44步驟C得到的2-[3-氟-4-羥基-苯基]-環丙烷羧酸乙酯(0.044g，0.20mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.060g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.40(1H,m),7.73-7.71(1H,m),7.05-7.03(1H,q),6.94-6.81(3H,m),5.06(2H,s),4.22-4.15(2H,m),2.53-2.51(1H,m),1.85-1.81(1H,m),1.66-1.61(1H,m),1.61-1.43(6H,d),1.36-1.31(1H,m)
實施例84：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00140
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.040g，0.18mmol)及在製造例44步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.042g，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.050g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39-8.38(1H,m),7.73-7.71(1H,m),7.05-7.02(1H,q),6.94-6.81(3H,m),5.09(2H,s),3.24-3.22(2H,d),2.53-2.51(1H,m),1.86-1.81(1H,m),1.66-1.61(1H,m),1.34-1.32(1H,m),1.19-1.15(1H,m),0.61-0.57(2H,m),0.35-0.32(2H,m)
實施例85：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00141
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.040g，0.17mmol)及在製造例44步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.040g，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.061g，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.20-7.19(1H,d),7.10-7.08(1H,d),6.93-6.78(3H,m),5.19(2H,s),4.02-3.97(1H,m),2.55-2.50(1H,m),2.19-2.17(2H,m),1.84-1.79(3H,m),1.65-1.61(5H,m),1.35-1.30(1H,m)
實施例86：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00142
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.044g，0.20mmol)及在製造例44步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.046g，0.20mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.069g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.50(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.01-6.99(1H,d),6.93-6.79(3H,m),5.22(2H,s),4.32-4.24(1H,m),2.56-2.50(3H,m),2.15-2.03(4H,m),1.83-1.81(1H,m),1.64-1.61(1H,m),1.35-1.30(1H,m)
實施例87：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00143
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.040g，0.17mmol)及在製造例44步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.040g，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.067g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.71-7.70(1H,m),7.04-7.01(1H,q),6.93-6.81(3H,m),5.06(2H,s),4.24-4.21(1H,m),2.53(1H,m),2.24-2.22(2H,m),1.86-1.81(3H,m),1.65-1.62(5H,m),1.36-1.31(1H,m)
實施例88：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00144
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.040g，0.18mmol)及在製造例44步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.046g，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.069g，98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38-8.37(1H,m),7.70-7.68(1H,m),7.03-7.01(1H,q),6.93-6.81(3H,m),5.04(2H,s),4.56-4.52(1H,m),2.56-2.54(3H,m),2.17-2.06(4H,m),1.86-1.82(1H,m),1.66-1.61(1H,m),1.36-1.33(1H,m)
實施例89：2-[2-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00145
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.040g，0.20mmol)及在製造例45步驟E得到的2-(2-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.047g，0.20mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.041g，55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.41(1H,m),7.66-7.64(1H,m),7.04-7.03(2H,m),6.97-6.95(1H,d),6.81-6.79(1H,m),4.98(2H,s),4.21-4.17(1H,m),2.72(1H,m),1.78-1.75(1H,m),1.67-1.64(1H,m),1.44-1.42(6H,d),1.39-1.37(1H,m)
實施例90：2-[2-氯-4-(6-氯丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00146
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.040g，0.18mmol)及在製造例45步驟E得到的2-(2-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.045g，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.042g，58%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50-7.46(1H,t),7.12-7.10(1H,d),7.05(1H,s),7.02-7.00(1H,d),6.96-6.93(1H,m),6.81-6.78(1H,m),5.11(2H,s),4.33-4.25(1H,m),2.74-2.69(1H,m),2.55-2.50(2H,m),2.16-2.07(4H,m),1.77-1.72(1H,m),1.66-1.61(1H,m),1.39-1.34(1H,m)
實施例91：3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00147
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(33mg，0.15mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(42mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(41mg，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.83(1H,d),7.26(1H,m),7.05(2H,m),6.90(1H,d),5.04(2H,s),3.24(2H,d),3.00(1H,m),2.73(1H,m), 2.61(1H,m),1.20(4H,m),0.61(2H,m),0.34(2H,m)
實施例92：3-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00148
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(32mg，0.15mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(42mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(40mg，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.80(1H,d),7.26(1H,m),7.05(2H,m),6.89(1H,d),5.07(2H,s),3.28(2H,t),3.00(1H,m),2.74(1H,m),2.63(1H,m),1.76(2H,m),1.19(3H,d),1.05(3H,t)
實施例93：3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00149
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(35mg，0.17mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(47mg，0.19mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(50mg，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,m),7.25(2H,m),7.08(1H,m),7.00(1H,m),6.89(1H,d),5.19(2H,s),3.96(1H,m),2.98(1H,m),2.75(1H,m), 2.61(1H,m),1.40(6H,d),1.18(3H,d)
實施例94：3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00150
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(37mg，0.16mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(43mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(51mg，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.25(2H,m),7.09(1H,d),6.99(1H,m),6.88(1H,d),5.19(2H,s),4.00(1H,m),3.00(1H,m),2.98(1H,m),2.74(1H,m),2.61(1H,m),2.19(2H,m),1.79(2H,m),1.64(4H,m),1.18(3H,d)
實施例95：3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00151
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(50mg，0.25mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(60mg，0.28mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(76mg，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,m),7.80(1H,d),7.24(1H,m),7.04(2H, m),6.89(1H,d),5.04(2H,s),4.55(1H,m),2.98(1H,m),2.73(1H,m),2.69至2.65(3H,m),2.20至2.00(4H,m),1.19(3H,d)
實施例96：3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸
Figure TWI610917BD00152
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(50mg，0.25mmol)及在製造例46步驟B得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(60mg，0.28mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(77mg，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,t),7.25(2H,m),7.01(2H,m),6.89(1H,m),5.18(2H,s),4.29(1H,m),2.98(1H,m),2.73(1H,m),2.69-2.45(3H,m),2.20至2.00(4H,m),1.19(3H,d)
實施例97：2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00153
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(33mg，0.16mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(43mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(42mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,m),7.80(1H,d),7.14(1H,m),7.05(1H, m),6.97(1H,m),6.87(1H,d),5.05(2H,s),4.20(1H,m),2.52(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.43(6H,d),1.33(1H,m)
實施例98：2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00154
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(36mg，0.17mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(45mg，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(59mg，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.25(2H,m),7.15(1H,m),7.10(1H,m),6.88(1H,m),5.19(2H,s),3.11(2H,d),2.52(1H,m),1.84(1H,m),1.62(1H,m),1.30(1H,m),1.10(1H,m),0.60(2H,m),0.30(2H,m)
實施例99：2-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00155
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(40mg，0.19mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(52mg，0.21mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(42mg，65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.08(1H, m),6.89(2H,m),5.20(2H,s),3.97(1H,m),2.52(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.40(6H,d),1.34(1H,m)
實施例100：2-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00156
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(42mg，0.18mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(49mg，0.20mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(47mg，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.08(1H,m),6.93(1H,m),6.89(1H,d),5.19(2H,s),3.99(1H,m),2.52(1H,m),2.18(2H,m),1.90至1.75(3H,m),1.70至50(5H,m),1.34(1H,m)
實施例101：2-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00157
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(49mg，0.23mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(62mg，0.25mmol依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(65mg，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.79(1H,d),7.15(1H,m),7.05(1H, m),6.90(1H,m),6.88(1H,d),5.05(2H,s),4.13(1H,m),2.53(1H,m),2.22(2H,m),1.90至1.75(3H,m),1.70至50(5H,m),1.35(1H,m)
實施例102：2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00158
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(52mg，0.26mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(70mg，0.29mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(77mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.78(1H,d),7.15(1H,m),7.05(1H,m),6.90(1H,m),6.88(1H,d),5.04(2H,s),4.55(1H,m),2.60-2.45(3H,m),2.22至2.00(4H,m),1.84(1H,m),1.63(1H,m),1.34(1H,m)
實施例103：2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00159
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(52mg，0.26mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(70mg，0.29mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(77mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.10(1H,m),6.95(2H, m),6.87(1H,d),5.18(2H,s),4.27(1H,m),2.59-2.45(3H,m),2.22-2.00(4H,m),1.83(1H,m),1.61(1H,m),1.35(1H,m)
實施例104：2-[2-氯-4-(6-氯戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00160
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.040g，0.17mmol)及在製造例45步驟E得到的2-(2-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.042g，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.17-7.09(2H,q),7.05(1H,s),6.95-6.93(1H,d),6.82-6.79(1H,m),5.12(2H,s),4.04-3.97(1H,m),2.74-2.69(1H,m),2.21-2.18(2H,m),1.79-1.73(3H,m),1.66-1.62(5H,m),1.39-1.34(1H,m)
實施例105：2-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00161
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.030g，0.149mmol)及在製造例48步驟C得到的2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.035g，0.149mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.045g，81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.43-8.39(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.88(d,1H),6.67(d,1H),4.98(s,2H),4.23-4.12(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.76-1.69(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.42(d,6H),1.40-1.33(m,1H)
實施例106：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00162
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(0.032g，0.149mmol)及在製造例48步驟C得到的2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.035g，0.149mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.044g，77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.38(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.88(d,1H),6.69(d,1H),5.01(s,2H),3.23(d,2H),2.63-2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.77-1.69(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.42-1.33(m,1H),1.23-1.11(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.40-0.30(m,1H)
實施例107：2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00163
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡 啶(41mg，0.19mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(50mg，0.21mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(72mg，90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.88(1H,d),7.14(1H,m),7.05(1H,m),6.99(1H,m),6.98(1H,m),5.08(2H,s),3.23(2H,d),2.52(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.34(1H,m),1.16(1H,m),0.60(2H,m),0.32(2H,m)
實施例108：2-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00164
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(47mg，0.23mmol)及在製造例47步驟B得到的2-(3-氯-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(61mg，0.25mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(60mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.79(1H,d),7.15(1H,m),7.05(1H,m),6.96(1H,m),6.89(1H,d),5.08(2H,s),3.27(2H,t),2.51(1H,m),1.84(1H,m),1.75(2H,m),1.62(1H,m),1.34(1H,m),1.16(1H,m),1.60(3H,t)
實施例109：2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00165
將在製造例36步驟E得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶(20mg，0.09mmol)及在製造例2步驟D得到的3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(21mg，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(19mg，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(1H,d),7.12(1H,m),6.95(1H,m),6.88(1H,d),6.47(1H,d),5.01(2H,s),4.15(1H,m),3.94(3H,s),2.52(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.44(6H,d),1.35(1H,m)
實施例110：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00166
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.023g，0.10mmol)及在製造例49步驟D得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基]-環丙烷羧酸乙酯(0.026g，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.037g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54-7.51(1H,t),7.33-7.31(1H,d),7.10-7.08(1H,d),6.78-6.76(2H,m),5.20(2H,s),3.98-3.94(1H,m),2.68-2.62(1H,m),2.57-2.51(1H,m),2.15(2H,m),1.70(2H,m),1.67(1H,m),1.62(4H,m),1.54-1.51(1H,m),1.36-1.32(1H,m),0.94-0.89(1H,m)
實施例111：[6-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7- 二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00167
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(18mg，0.08mmol)及在製造例51得到的(5,7-二氟-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(26mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,d),7.77(1H,d),7.04(1H,m),6.78(1H,d),5.13(2H,s),4.86(1H,t),4.49(1H,m),4.38(1H,m),3.90(1H,m),2.82(1H,m),2.69(1H,m),2.53(2H,m),2.11(2H,m),2.03(2H,m)
實施例112：2-[2,3-二甲基-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00168
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(0.03g，0.149mmol)及在製造例48步驟C得到的2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.035g，0.149mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.046g，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.43-8.37(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.88(d,1H),6.68(d,1H),5.00(s,2H),3.26(t,2H),2.62-2.54(m,1H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.80-1.69(m,3H),1.65-1.58(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.05(t,3H)
實施例113：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00169
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.032g，0.149mmol)及在製造例48步驟C得到的2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.035g，0.149mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.047g，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.40-8.37(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.88(d,1H),6.67(d,1H),4.97(s,2H),4.59-4.49(m,1H),2.62-2.51(m,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.40-1.33(m,1H)
實施例114：2-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00170
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.030g，0.149mmol)及在製造例48步驟C得到的2-(4-羥基-2,3-二甲基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(0.035g，0.149mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.046g，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(t,1H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),6.86(d,1H),6.67(d,1H),5.12(s,2H),4.03-3.92(m,1H),2.61-2.53(m, 1H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),1.73-1.67(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.40(d,6H),1.38-1.31(m,1H)
實施例115：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00171
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.021g，0.10mmol)及在製造例49步驟D得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基]-環丙烷羧酸乙酯(0.024g，0.10mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.026g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55-7.51(1H,t),7.34-7.32(1H,d),7.02-7.00(1H,d),6.78-6.76(2H,m),5.20(2H,s),4.27-4.23(1H,m),2.68-2.63(1H,m),2.57-2.47(3H,m),2.14-2.02(4H,m),1.70(1H,m),1.54-1.52(1H,m),1.37-1.34(1H,m),0.94-0.89(1H,m)
實施例116：2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00172
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(0.019g，0.09mmol)及在製造例49步驟D得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基]-環丙烷羧酸乙酯(0.023g，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.028g，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.41(1H,m),7.82-7.80(1H,m),7.07-7.04(1H,q),6.80-6.75(2H,m),5.12(2H,s),4.18-4.10(1H,m),2.64-2.52(2H,m),1.71-1.69(1H,m),1.55-1.51(1H,m),1.40-1.38(6H,d),1.37-1.32(1H,m),0.94-0.89(1H,m)
實施例117：2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00173
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.016g，0.08mmol)及在製造例49步驟D得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苄基]-環丙烷羧酸乙酯(0.02g，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.024g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41-8.40(1H,m),7.81-7.79(1H,m),7.07-7.04(1H,q),6.81-6.74(2H,m),5.14(2H,s),3.25-3.21(2H,m),2.66-2.56(2H,m),1.75-1.68(3H,m),1.54-1.52(1H,m),1.37-1.32(1H,m),1.05-1.01(1H,t),0.94-0.89(1H,m)
實施例118：[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00174
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(21mg，0.09mmol)及在製造例54得到的(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(21mg，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同 樣的方式反應而得標題化合物(30mg，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,d),7.73(1H,d),7.57(1H,s),7.29(1H,d),7.04(1H,m),6.91(1H,d),5.06(2H,s),4.24(1H,m),3.70(2H,s),2.44(3H,s),2.22(2H,m),1.78(2H,m),1.66(4H,m)
實施例119：2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00175
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.016g，0.08mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.017g，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.014g，48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42-8.41(1H,m),7.74-7.72(1H,m),7.06-7.03(1H,q),6.94-6.81(3H,m),5.08(2H,s),3.29-3.25(2H,t),2.55-2.52(1H,m),1.84-1.81(1H,m),1.78-1.72(2H,m),1.66-1.61(1H,m),1.36-1.31(1H,m),1.07-1.04(3H,t)
實施例120：{2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙基}-乙酸
Figure TWI610917BD00176
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.026g，0.11mmol)及在製造例53步驟F得到的[2-(3-氟-4-羥基- 苯基)-環丙基]-乙酸甲酯(0.026g，0.11mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.040g，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51-7.47(1H,t),7.21-7.19(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.90-6.76(3H,m),5.17(2H,s),4.00-3.97(1H,m),2.44-2.42(2H,m),2.19-2.17(2H,m),1.79(2H,m),1.73-1.70(1H,m),1.66-1.63(4H,m),1.31-1.30(1H,m),0.95-0.93(1H,m),0.86-0.84(1H,m)
實施例121：{2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙基}-乙酸
Figure TWI610917BD00177
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.024g，0.12mmol)及在製造例53步驟F得到的[2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙基]-乙酸甲酯(0.027g，0.12mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.73-7.71(1H,m),7.04-7.01(1H,q),6.91-6.79(3H,m),5.07(2H,s),3.27-3.23(2H,m),2.45-2.43(2H,m),1.77-1.71(3H,m),1.31-1.28(1H,m),1.07-1.02(3H,m),0.96-0.94(1H,m),0.87-0.85(1H,m)
實施例122：[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00178
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(19mg，0.08mmol)及在製造例50步驟C得到的(5,7-二氟-6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(28mg，81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,d),7.82(1H,d),7.66(1H,s),7.06(2H,m),5.17(2H,s),4.18(1H,m),3.69(2H,s),2.19(2H,m),1.74(2H,m),1.62(4H,m)
實施例123：[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
Figure TWI610917BD00179
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(19mg，0.08mmol)及在製造例51得到的(5,7-二氟-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(20mg，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.25mg，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,d),7.79(1H,d),7.05(1H,m),6.77(1H,d),5.12(2H,s),4.86(1H,t),4.38(1H,m),4.19(1H,m),3.88(1H,m),2.82(1H,m),2.69(1H,m),2.20(2H,m),1.75(2H,m),1.64(4H,m)
實施例124：2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00180
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(27mg，0.13mmol)及在製造例66得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(37mg，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)8.37(1H,m),7.77(1H,d),7.15(1H,m),7.03(1H,m),6.97(1H,m),6.87(1H,d),5.04(2H,s),4.55(1H,m),2.60至2.45(3H,m),2.22至2.00(4H,m),1.84(1H,m),1.63(1H,m),1.34(1H,m)
實施例125：2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00181
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(26mg，0.13mmol)及在製造例65步驟F得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(33mg，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(39mg，90%)。
1H-NMR(CDCl3)8.37(1H,m),7.77(1H,d),7.15(1H,m),7.03(1H,m),6.97(1H,m),6.87(1H,d),5.04(2H,s),4.55(1H,m),2.60-2.45(3H,m),2.22-2.00(4H,m),1.84(1H,m),1.63(1H,m),1.34(1H,m)
實施例126：2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00182
將在製造例1步驟C得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(17mg，0.08mmol)及在製造例65步驟F得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(20mg，0.09mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(23mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)8.39(1H,d),7.79(1H,d),7.13(1H,m),7.04(1H,m),6.87(1H,m),6.86(1H,d),5.04(2H,s),4.18(1H,m),2.52(1H,m),1.82(1H,m),1.61(1H,m),1.41(6H,d),1.33(1H,m)
實施例127：2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00183
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(21mg，0.10mmol)及在製造例65步驟F得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(25mg，0.11mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(24mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)8.38(1H,m),7.80(1H,d),7.14(1H,m),7.05(1H,m),6.99(1H,m),6.88(1H,m),5.09(2H,s),3.24(2H,d),2.52(1H,m),1.85(1H,m),1.62(1H,m),1.35(1H,m),1.17(1H,m),0.61(2H,m),0.33(2H,m)
實施例128：2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00184
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(21mg，0.10mmol)及在製造例65步驟F得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(25mg，0.11mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(21mg，77%)。
1H-NMR(CDCl3)7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.15(2H,m),7.00(1H,m),6.88(1H,m),5.19(2H,s),3.11(2H,d),2.51(1H,m),1.82(1H,m),1.62(1H,m),1.32(1H,m),1.15(1H,m),0.58(2H,m),0.31(2H,m)
實施例129：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00185
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.026g，0.12mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.025g，0.12mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.042g，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,m),7.72(1H,m),7.04(1H,m),6.92(1H,t),690至6.80(2H,m),5.09(2H,s),3.23(2H,d),2.53(1H,m),1.84(1H,m),1.63(1H,m),1.33(1H,m),1.17(1H,m),0.59(2H,m),0.33(2H,m)
實施例130：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)- 3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00186
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.032g，0.14mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.033g，71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,m),7.70(1H,m),7.03(1H,m),6.90(1H,t),6.88至6.80(2H,m),5.05(2H,s),4.22(1H,m),2.52(1H,m),2.23(2H,m),1.83(1H,m),1.79(2H,m),1.65(5H,m),1.33(1H,m)
實施例131：2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00187
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.029g，0.14mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.048g，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,t),7.19(1H,d),7.07(1H,d),6.90(1H,t),6.84(1H,m),6.80(1H,m),5.18(2H,s),3.96(1H,m),2.52(1H,m),1.82(1H,m),1.63(1H,m),1.39(6H,d),1.32(1H,m)
實施例132：2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧 基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00188
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(32mg，0.16mmol)及在製造例65步驟F得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(41mg，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，68%)。
1H-NMR(CDCl3)7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.08(1H,m),6.93(1H,m),6.89(1H,d),5.18(2H,s),4.27(1H,m),2.53(3H,m),2.20至2.00(4H,m),1.84(1H,m),1.61(1H,m),1.33(1H,m)
實施例133：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00189
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.032g，0.15mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.037g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,m),7.68(1H,m),7.02(1H,m),6.90(1H,t),6.88-6.80(2H,m),5.04(2H,s),4.53(1H,m),2.55(3H,m),2.20-2.05(4H,m),1.83(1H,m),1.64(1H,m),1.34(1H,m)
實施例134：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)- 3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00190
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.033g，0.14mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50(1H,t),7.19(1H,d),7.09(1H,d),6.90(1H,t),6.84(1H,m),6.80(1H,m),5.18(2H,s),4.00(1H,m),2.53(1H,m),2.19(2H,m),1.80(3H,m),1.64(5H,m),1.33(1H,m)
實施例135：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00191
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.018g，0.08mmol)及在製造例64步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(0.018g，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.022g，71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.50(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.01-6.99(1H,d),6.93-6.79(3H,m),5.22(2H,s),4.32-4.24(1H,m),2.56-2.50(3H,m),2.15-2.03(4H,m),1.83-1.81(1H,m),1.64-1.61(1H,m),1.35-1.30(1H,m)
實施例136：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)
Figure TWI610917BD00192
步驟A：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例59步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較低)(8mg，0.035mmol)及在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(7.5mg，0.035mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(13mg，90%)。
NMR(CDCl3)：0.28-0.33(m,2H),0.55-0.60(m,2H),1.12-1.16(m,1H),1.22-1.27(m,1H),1.57-1.63(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.42-2.47(m,1H),3.20(d,7.2Hz,2H),3.72(s,3H),5.14(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.04(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.77(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(13mg，0.031mmol)溶解於THF/MeOH(1ml/1ml)之後，在此加入10N氫氧化鈉溶液(30mg，0.31mmol)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，並將殘渣以水稀釋。在水層加1N HCl而調節pH至2至3，然後以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4乾燥，在 減壓下濃縮，並以管柱層析法(溶出液，MeOH/DCM=5/95)純化而得標題化合物(12mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.28-0.33(m,2H),0.55-0.60(m,2H),1.09-1.19(m,1H),1.28-1.35(m,1H),1.63-1.68(m,1H),1.83-1.88(m,1H),2.49-2.53(m,1H),3.20(d,7.2Hz,2H),5.14(s,2H),6.64-6.70(m,2H),7.05(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.78(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例137：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00193
步驟A：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(8mg，0.035mmol)及在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(7.5mg，0.035mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(15mg，99%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.28-0.33(m,2H),0.55-0.60(m,2H),1.12-1.16(m,1H),1.22-1.27(m,1H),1.57-1.63(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.42-2.47(m,1H),3.20(d,7.2Hz,2H),3.72(s,3H),5.14(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.04(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.77(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基) -3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(15mg，0.035mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(12mg，85%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.28-0.33(m,2H),0.55-0.60(m,2H),1.09-1.19(m,1H),1.28-1.35(m,1H),1.63-1.68(m,1H),1.83-1.88(m,1H),2.49-2.53(m,1H),3.20(d,7.2Hz,2H),5.14(s,2H),6.64-6.70(m,2H),7.05(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.78(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例138：2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00194
步驟A：2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(22.5mg，0.1mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(38.5mg，98%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.22-1.27(m,1H),1.39(d,6.4Hz,6H),1.57-1.63(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.41-2.47(m,1H),3.72(s,3H),4.13(sep,6.4Hz,1H),5.10(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.04(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.77(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.40(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧 基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(38mg，0.098mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(28mg，76%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.22-1.27(m,1H),1.38(d,6.4Hz,6H),1.55-1.65(m,1H),1.79-1.87(m,1H),2.44-2.50(m,1H),4.15(sep,6.4Hz,1H),5.10(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.77(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.40(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例139：2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00195
步驟A：2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(20mg，0.088mmol)及在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(17.7mg，0.088mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(33.5mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.03(t,7.6Hz,3H),1.22-1.27(m,1H),1.57-1.63(m,1H),1.71(sex,7.6Hz,2H),1.82-1.87(m,1H),2.41-2.47(m,1H),3.22(t,7.6Hz,2H),3.72(s,3H),5.12(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.74(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(33mg，0.085mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(25mg，77%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.01(t,7.6Hz,3H),1.22-1.27(m,1H),1.52-1.62(m,1H),1.69(sex,7.6Hz,2H),1.75-1.85(m,1H),2.38-2.47(m,1H),3.19(t,7.6Hz,2H),5.10(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.00(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.73(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.38(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例140：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00196
步驟A：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(20.8mg，0.091mmol)及在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(20.76mg，0.091mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(38mg，99%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.27(m,1H),1.57-1.70(m,5H),1.70-1.80(m,2H),1.82-1.87(m,1H),2.17-2.22(m,2H),2.41-2.47(m,1H),3.72(s,3H),4.15-4.22(m,1H),5.10(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.03(dd, 7.6及4.8Hz,1H),7.73(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(38mg，0.09mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，93%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.27(m,1H),1.55-1.86(m,8H),2.17-2.22(m,2H),2.45-2.51(m,1H),4.15-4.22(m,1H),5.10(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.75(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例141：3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00197
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(41mg，0.20mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(51mg，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(38mg，59%)。
1H-NMR(CDCl3)7.52(1H,t),7.26(1H,m),7.08(1H,m),6.90(1H,m),6.88(1H,d),5.19(2H,s),3.97(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),1.40(6H,d)
實施例142：3-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2- 基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00198
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(43mg，0.20mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(51mg，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(48mg，72%)。
1H-NMR(CDCl3)7.50(1H,t),7.25(2H,m),7.11(1H,m),6.90(1H,m),6.88(1H,m),5.19(2H,s),3.11(2H,d),2.89(2H,t),2.65(2H,t),1.15(1H,m),0.60(1H,m),0.32(1H,m)
實施例143：3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00199
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(46mg，0.20mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(51mg，0.22mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(45mg，71%)。
1H-NMR(CDCl3)7.51(1H,t),7.25(1H,m),7.09(1H,m),6.99(1H,m),6.88(1H,d),5.19(2H,s),4.00(1H,m),2.88(2H,m),2.64(2H,m),2.19(2H,m),1.67(3H,m),1.64(4H,m)
實施例144：3-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧 基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00200
將在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(0.030g，0.15mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.031g，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.038g，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.74-7.72(1H,m),7.05-7.01(1H,q),6.99-6.87(3H,m),5.08(2H,s),3.27-3.24(2H,t),2.91-2.88(2H,t),2.67-2.63(2H,t),1.79-1.70(2H,m),1.07-1.03(3H,m)
實施例145：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00201
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.030g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.04lg，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38-8.37(1H,m),7.72-7.70(1H,m),7.03-7.00(1H,q),6.99-6.87(3H,m),5.04(2H,s),4.58-4.50(1H,m),2.92-2.88(2H,t),2.67-2.63(2H,t),2.60-2.53(2H,m),2.20-2.02(4H,m)
實施例146：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)- 3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00202
將在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(0.032g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.045g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.39(1H,m),7.73-7.71(1H,m),7.04-7.01(1H,q),6.98-6.87(3H,m),5.05(2H,s),4.22(1H,m),2.92-2.88(2H,t),2.67-2.63(2H,t),2.24(2H,m),1.79(2H,m),1.66(4H,m)
實施例147：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00203
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(0.030g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.031g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.044g，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H,m),7.74-7.72(1H,m),7.03-7.02(1H,q),6.99-6.87(3H,m),5.09(2H,s),3.24-3.22(2H,d),2.92-2.88(2H,t),2.67-2.63(2H,t),1.17(1H,m),0.61-0.59(2H,m),0.34-0.32(2H,m)
實施例148：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)- 3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00204
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.030g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.21-7.19(1H,d),7.00-6.98(1H,d),6.96-6.85(3H,m),5.17(2H,s),4.30-4.24(1H,m),2.91-2.87(2H,t),2.66-2.62(2H,t),2.56-2.51(2H,m),2.17-2.02(4H,m)
實施例149：3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00205
將在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(0.028g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.041g，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.99-6.85(3H,m),5.18(2H,s),4.00-3.93(1H,m),2.91-2.87(2H,t),2.66-2.62(2H,t),1.40-1.39(6H,d)
實施例150：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧 基)-3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00206
將在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(0.032g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.045g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.48(1H,t),7.21-7.20(1H,d),7.09-7.07(1H,d),6.98-6.85(3H,m),5.18(2H,s),4.01-3.98(1H,m),2.90-2.87(2H,t),2.66-2.62(2H,t),2.21-2.19(2H,m),1.79(2H,m),1.67-1.63(4H,m)
實施例151：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00207
將在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(0.030g，0.14mmol)及在製造例6步驟C得到的3-(3-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.030g，0.14mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.043g，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51-7.47(1H,t),7.22-7.20(1H,d),7.11-7.09(1H,d),6.99-6.85(3H,m),5.18(2H,s),3.12-3.10(2H,d),2.91-2.87(2H,t),2.66-2.62(2H,t),1.15(1H,m),0.61-0.56(2H,m),0.33-0.29(2H,m)
實施例152：2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基 甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00208
步驟A：2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(20.3mg，0.089mmol)及在製造例16步驟C得到的2-氯甲基-6-異丙基硫基-吡啶(17.94mg，0.089mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，91%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.22-1.27(m,1H),1.35(d,6.8Hz,6H),1.57-1.63(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.41-2.46(m,1H),3.72(s,3H),3.91(sep,6.8Hz,1H),5.19(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.08(d,8Hz,1H),7.29(d,8Hz,1H),7.51(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(32mg，0.081mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(27mg，87%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.22-1.36(m.+d.(overlaps),7H),1.62-1.68(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.48-2.53(m,1H),3.91(sep,6.8Hz,1H),5.20(s,2H),6.62-6.70(m,2H),7.08(d,8Hz,1H),7.29(d,8Hz,1H),7.51(t,8Hz,1H)ppm.
實施例153：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧 基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00209
步驟A：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(21mg，0.092mmol)及在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(19.67mg，0.092mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，99%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.26-0.30(m,2H),0.53-0.58(m,2H),1.08-1.13(m,1H),1.22-1.27(m,1H),1.57-1.63(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.41-2.46(m,1H),3.05(d,7.2Hz,2H),3.72(s,3H),5.18(s,2H),6.62-6.68(m,2H),7.10(d,8Hz,1H),7.29(d,8Hz,1H),7.51(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(37mg，0.091mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(31.5mg，88%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.26-0.30(m,2H),0.53-0.58(m,2H),1.06-1.16(m,1H),1.29-1.35(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.82-1.87(m,1H),2.48-2.53(m,1H),3.05(d,7.2Hz,2H),5.19(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.10(d,8Hz,1H),7.28(d,8Hz,1H),7.51(t,8Hz,1H)ppm.
實施例154：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00210
步驟A：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(21.7mg，0.095mmol)及在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(21.66mg，0.095mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，93%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.27(m,1H),1.57-1.70(m,5H),1.70-1.80(m,2H),1.82-1.87(m,1H),2.10-2.18(m,2H),2.41-2.46(m,1H),3.72(s,3H),3.90-3.97(m,1H),5.18(s,2H),6.62-6.68(m,2H),7.08(d,8Hz,1H),7.29(d,8Hz,1H),7.51(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(37mg，0.089mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(33mg，92%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.29-1.35(m,1H),1.55-1.68(m,5H),1.70-1.80(m,2H),1.82-1.88(m,1H),2.10-2.18(m,2H),2.48-2.53(m,1H),3.90-3.97(m,1H),5.19(s,2H),6.62-6.69(m,2H),7.09(d,8Hz,1H),7.29(d,8Hz,1H),7.52(t,8Hz,1H)ppm.
實施例155：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00211
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(0.018g，0.08mmol)及在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(0.020g，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.030g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54-7.50(1H,t),7.30-7.29(1H,d),7.01-6.99(1H,d),6.70-6.64(2H,m),5.18(2H,s),4.27-4.19(1H,m),2.53-2.48(3H,m),2.13-2.04(4H,m),1.86-1.84(1H,m),1.67-1.64(1H,m),1.34-1.32(1H,m)
實施例156：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00212
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(0.018g，0.08mmol)及在製造例60步驟C得到的2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(0.020g，0.08mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(0.030g，88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39-8.38(1H,m),8.05-8.03(1H,m),7.05-7.02 (1H,q),6.70-6.65(2H,m),5.10(2H,s),4.54-4.46(1H,m),2.54-2.50(3H,m),2.14-2.03(4H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.65(1H,m),1.34-1.32(1H,m)
實施例157：3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00213
將在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(35mg，0.16mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(42mg，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(38mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)8.38(1H,m),7.82(1H,d),7.26(1H,m),7.05(2H,m),6.90(1H,d),5.09(2H,s),3.24(2H,d),2.91(2H,t),2.66(2H,t),1.17(1H,m),0.59(2H,m),0.34(2H,m)
實施例158：3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00214
將在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(34mg，0.17mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(43mg，0.19mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(39mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3)8.37(1H,m),7.80(1H,d),7.26(1H,m),7.04(2H,m),6.88(1H,d),5.04(2H,s),4.55(1H,m),2.98(2H,t),2.64(2H,t),2.55(2H,m),2.20至2.00(4H,m)
實施例159：3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00215
將在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(34mg，0.17mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(43mg，0.19mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(35mg，63%)。
1H-NMR(CDCl3)7.52(1H,m),7.25(2H,m),7.04(2H,m),6.88(1H,m),5.18(2H,s),4.27(1H,m),2.89(2H,m),2.65(2H,m),2.54(2H,m),2.12(4H,m)
實施例160：3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00216
將在製造例9步驟D得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶(34mg，0.17mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(43mg，0.18mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，58%)。
1H-NMR(CDCl3)7.66(1H,m),7.26(1H,m),7.02(1H,m),6.88(2H,m),5.04(2H,s),4.20(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),2.50(3H,s),1.42(6H,d)
實施例161：3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00217
將在製造例36步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶(35mg，0.15mmol)及在製造例42步驟C得到的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(36mg，0.17mmol)依序以與實施例1步驟A及B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，58%)。
1H-NMR(CDCl3)7.66(1H,m),7.26(2H,m),7.02(1H,m),6.89(2H,d),5.04(2H,s),4.24(1H,m),2.88(2H,t),2.65(2H,t),2.50(3H,s),2.23(2H,m),1.78(2H,m),1.55(4H,m)
實施例162：2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00218
步驟A：2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(32mg，0.153mmol)及在製造例1步驟C得到的 3-氯甲基-2-異丙基硫基-吡啶(31mg，0.153mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(56mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.22-1.27(m,1H),1.42(d,6.4Hz,6H),1.54-1.60(m,1H),1.80-1.85(m,1H),2.43-2.49(m,1H),3.72(s,3H),4.18(sep,6.4Hz,1H),5.05(s,2H),6.77-6.88(m,2H),6.92(t,8.4Hz,1H),7.02(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.71(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.40(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(56mg，0.148mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(52mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.27-1.35(m,1H),1.42(d,6.4Hz,6H),1.60-1.66(m,1H),1.81-1.85(m,1H),2.51-2.56(m,1H),4.18(sep,6.4Hz,1H),5.06(s,2H),6.80-6.88(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.72(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.40(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例163：2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00219
步驟A：2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(30mg，0.142mmol)及在製造例14步驟C得到的3-氯甲基-2-丙基硫基-吡啶(28.79mg，0.142mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(50mg，95%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.05(t,7.6Hz,3H),1.22-1.27(m,1H),1.55-1.60(m,1H),1.74(sex,7.6Hz,2H),1.82-1.87(m,1H),2.43-2.49(m,1H),3.26(t,7.6Hz,2H),3.72(s,3H),5.07(s,2H),6.77-6.89(m,2H),6.92(t,8.4Hz,1H),7.02(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.71(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(51mg，0.135mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(47mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.05(t,7.6Hz,3H),1.31-1.36(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.74(sex,7.6Hz,2H),1.81-1.86(m,1H),2.51-2.56(m,1H),3.26(t,7.6Hz,2H),5.08(s,2H),6.81-6.87(m,2H),6.92(t,8.4Hz,1H),7.02(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.71(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例164：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00220
步驟A：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(33mg，0.158mmol)及在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(35.76mg，0.158mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(61mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.23-1.27(m,1H),1.56-1.72(m,5H),1.72-1.84(m,3H),2.17-2.22(m.2H),2.43-2.49(m,1H),3.71(s,3H),4.19-4.26(m,1H),5.05(s,2H),6.77-6.89(m,2H),6.92(t,8.4Hz,1H),7.02(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.70(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(61mg，0.153mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(58mg，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.32-1.36(m,1H),1.58-1.72(m,5H),1.72-1.84(m,3H),2.17-2.25(m,2H),2.51-2.56(m,1H),4.19-4.26(m,1H),5.06(s,2H),6.80-6.87(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.02(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.70(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.39(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例165：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00221
步驟A：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(32mg，0.152mmol)及在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(32.54mg，0.152mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(56mg，95%)。
NMR(400MHz,CDCl3)0.31-0.35(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.13-1.20(m,1H),1.22-1.27(m,1H),1.55-1.60(m,1H),1.81-1.86(m,1H),2.43-2.49(m,1H),3.23(d,7.2Hz,2H),3.72(s,3H),5.09(s,2H),6.77-6.89(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.71(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.38(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(56mg，0.144mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(47mg，87%)。
NMR(400MHz,CDCl3)0.31-0.35(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.12-1.21(m,1H),1.31-1.36(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.81-1.86(m,1H),2.51-2.56(m,1H),3.23(d,7.2Hz,2H),5.09(s,2H),6.80-6.87(m,2H),6.92(t,8.4Hz,1H),7.03(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.71(dd,7.6及1.6Hz, 1H),8.38(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例166：2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00222
步驟A：2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(29mg，0.140mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(50mg，96%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.22-1.27(m,1H),1.39(d,6.8Hz,6H),1.54-1.59(m,1H),1.80-1.84(m,1H),2.43-2.48(m,1H),3.71(s,3H),3.96(sep,6.8Hz,1H),5.18(s,2H),6.77-6.85(m,2H),6.90(t,8.4Hz,1H),7.07(d,8Hz,1H),7.19(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(50mg，0.134mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(39mg，81%)。
NMR(400MHz,CDCl3)1.30-1.35(m,1H),1.39(d,6.8Hz,6H),1.60-1.65(m,1H),1.80-1.85(m,1H),2.50-2.55(m,1H),3.96(sep,6.8Hz,1H),5.18(s,2H),6.78-6.87(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.07(d,8Hz,1H),7.19(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
實施例167：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00223
步驟A：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(30mg，0.143mmol)及在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(30.5mg，0.143mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(52mg，95%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.27(m,1H),1.54-1.59(m,1H),1.80-1.84(m,1H),2.02-2.20(m,4H),2.42-2.47(m,1H),2.47-2.55(m,2H),3.71(s,3H),4.28(quin,7.6Hz,1H),5.16(s,2H),6.77-6.86(m,2H),6.90(t,8.4Hz,1H),6.98(d,8Hz,1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(52mg，0.135mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(44mg，87%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.30-1.35(m,1H),1.60-1.65(m,1H),1.80-1.85(m,1H),2.02-2.20(m,4H),2.50-2.58(m,3H),4.28(quin,7.6Hz,1H),5.17(s,2H),6.78-6.87(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),6.99(d,8Hz, 1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
實施例168：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00224
步驟A：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(33mg，0.159mmol)及在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(35.76mg，0.159mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(59mg，93%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.23-1.27(m,1H),1.54-1.70(m,5H),1.70-1.87(m,3H),2.12-2.22(m,2H),2.43-2.48(m,1H),3.71(s,3H),3.95-4.03(m,1H),5.17(s,2H),6.77-6.85(m,2H),6.90(t,8.4Hz,1H),7.08(d,8Hz,1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(59mg，0.148mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(52mg，91%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.30-1.35(m,1H),1.58-1.70(m,5H),1.70-1.85(m,3H),2.13-2.22(m,2H),2.50-2.55(m,1H),3.95-4.03(m,1H),5.18(s, 2H),6.77-6.86(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.08(d,8Hz,1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
實施例169：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00225
步驟A：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(31mg，0.149mmol)及在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(31.52mg，0.149mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(57mg，99%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.22-1.27(m,1H),1.57-1.60(m,1H),1.81-1.85(m,1H),2.03-2.20(m,4H),2.42-2.47(m,1H),2.53-2.58(m,2H),3.72(s,3H),4.54(quin,7.6Hz,1H),5.04(s,2H),6.78-6.86(m,2H),6.90(t,8.4Hz,1H),7.01(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.68(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.37(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(57mg，0.148mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(52mg，94%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：1.31-1.36(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.81-1.86 (m,1H),2.03-2.20(m,4H),2.53-2.60(m,3H),4.54(quin,7.6Hz,1H),5.04(s,2H),6.80-6.87(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.01(dd,7.6及4.8Hz,1H),7.69(dd,7.6及1.6Hz,1H),8.37(dd,4.8及1.6Hz,1H)ppm.
實施例170：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)
Figure TWI610917BD00226
步驟A：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯
將在製造例63步驟C得到的2-(3-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯(極性較高)(31mg，0.146mmol)及在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(31.52mg，0.146mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(50mg，89%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.29-0.33(m,2H),0.56-0.61(m,2H),1.11-1.17(m,1H),1.22-1.28(m,1H),1.54-1.59(m,1H),1.80-1.84(m,1H),2.43-2.48(m,1H),3.10(d,7.2Hz,2H),3.71(s,3H),5.18(s,2H),6.77-6.85(m,2H),6.90(t,8.4Hz,1H),7.10(d,8Hz,1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
步驟B：2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸甲酯(50mg，0.130mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(38mg，79%)。
NMR(400MHz,CDCl3)：0.29-0.33(m,2H),0.56-0.61(m,2H),1.11-1.17(m,1H),1.30-1.35(m,1H),1.60-1.65(m,1H),1.80-1.85(m,1H),2.50-2.55(m,1H),3.11(d,7.2Hz,2H),5.18(s,2H),6.78-6.87(m,2H),6.91(t,8.4Hz,1H),7.10(d,8Hz,1H),7.18(d,8Hz,1H),7.49(t,8Hz,1H)ppm.
實施例171：3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸
Figure TWI610917BD00227
步驟A：3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-苯基]-丙酸甲酯
將在製造例67得到的3-(4-胺基-苯基)-丙酸甲酯(50mg，0.28mmol)溶解於CH3CN(5ml)，並在此加入Cs2CO3(227mg，0.7mmol)。在此加入在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(64mg，0.28mmol)之後，將混合物在80至85℃下攪拌5小時。反應完成後，將反應物冷卻然後用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以管柱層析法(溶出液，EtOAc/Hex=1/7)純化而得標題化合物(28mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37-8.31(m,1H),7.54-7.48(m,1H),6.99(d,2H),6.97-6.90(m,1H),6.52(d,2H),4.25(s,2H),4.25-4.18(m,1H),4.12(s,1H),3.66(s,3H),2.83(t,2H),2.56(t,2H),2.30-2.18(m,2H),1.85-1.72(m,2H),1.72-1.59(m,4H)
步驟B：3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]- 苯基}-丙酸
將在步驟A得到的3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-苯基]-丙酸甲酯(28mg，0.076mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(26mg，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.49-8.43(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.10-7.02(m,1H),7.06(d,2H),6.65(d,2H),4.40-4.33(m,1H),4.33(s,2H),2.85(t,2H),2.62(t,2H),2.32-2.21(m,2H),1.83-1.57(m,6H)
實施例172：3-{4-[(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸
Figure TWI610917BD00228
將在製造例67得到的3-(4-胺基-苯基)-丙酸甲酯(50mg，0.28mmol)及在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(64mg，0.28mmol)依序以與實施例171步驟A及步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，36%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.42(t,1H),7.07-7.00(m,3H),6.98-6.94(m,1H),6.63-6.58(m,2H),4.36(s,2H),4.05-3.97(m,1H),2.84(t,2H),2.61(t,2H),2.26-2.14(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.72-1.60(m,4H)
實施例173：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00229
步驟A：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(28mg，0.13mmol)及在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(30mg，0.13mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(45mg，85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.37(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.11(t,1H),7.04-6.99(m,1H),6.77-6.63(m,2H),4.97(s,2H),4.28-4.18(m,1H),4.12(q,2H),2.90(t,2H),2.58(t,2H),2.29-2.18(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.71-1.59(m,4H),1.23(t,3H)
步驟B：3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(45mg，0.11mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(41mg，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.45-8.39(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.12(t,1H),7.06-7.00(m,1H),6.75-6.65(m,2H),4.97(s,2H),4.28-4.18(m,1H),2.92(t,2H),2.65(t,2H),2.33-2.18(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.73-1.59(m,4H)
實施例174：2-[4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸
Figure TWI610917BD00230
步驟A：2-[4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸乙酯
將在製造例68步驟C得到的2-(2-氟-4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(29.5mg，0.13mmol)及在製造例8步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-吡啶(30mg，0.13mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(52mg，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.37(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.88(t,1H),6.70-6.63(m,2H),4.99(s,2H),4.28-4.18(m,1H),4.17(q,2H),2.60-2.52(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1.89-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.71-1.59(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.31-1.22(m,1H),1.28(t,3H)
步驟B：2-[4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸
將在步驟A得到的2-[4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸乙酯(52mg，0.125mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(48mg，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.44-8.38(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.90(t,1H),6.71-6.63(m,2H),4.98(s,2H),4.28-4.18(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.30-2.17(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.71-1.59(m,4H),1.45-1.34(m,1H),1.30-1.20(m,1H)
實施例175：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00231
步驟A：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(20mg，0.094mmol)及在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(20.14mg，0.094mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(35mg，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.40-8.34(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.11(t,1H),7.03-6.98(m,1H),6.71-6.65(m,2H),4.96(s,2H),4.59-4.49(m,1H),4.12(q,2H),2.91(t,2H),2.59(t,2H),2.59-2.50(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.23(t,3H)
步驟B：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(35mg，0.09mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(31mg，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41-8.36(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.12(t,1H),7.05-6.99(m,1H),6.72-6.65(m,2H),4.96(s,2H),4.58-4.49(m,1H),2.92(t,2H),2.66(t,2H),2.61-2.50(m,2H),2.20-2.00(m,4H)
實施例176：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00232
步驟A：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(20mg，0.094mmol)及在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(20.14mg，0.094mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(t,1H),7.16-7.05(m,2H),6.99(d,1H),6.72-6.65(m,2H),5.09(s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.12(q,2H),2.90(t,2H),2.58(t,2H),2.58-2.49(m,2H),2.20-2.00(m,4H),1.23(t,3H)
步驟B：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(36mg，0.092mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(t,1H),7.17-7.08(m,2H),6.99(d,1H),6.72-6.66(m,2H),5.09(s,2H),4.33-4.23(m,1H),2.91(t,2H),2.64(t,2H),2.60-2.49(m,2H),2.20-1.99(m,4H)
實施例177：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00233
步驟A：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(20mg，0.094mmol)及在製造例27步驟C得到的2-氯甲基-6-環戊基硫基-吡啶(21.46mg，0.094mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(t,1H),7.16-7.05(m,3H),6.71-6.65(m,2H),5.10(s,2H),4.12(q,2H),4.06-3.97(m,1H),2.90(t,2H),2.58(t,2H),2.24-2.13(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.23(t,3H)
步驟B：3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(34mg，0.082mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(30mg，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(t,1H),7.16-7.07(m,3H),6.72-6.66(m,2H),5.11(s,2H),4.05-3.96(m,1H),2.90(t,2H),2.64(t,2H),2.25-2.11(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.71-1.58(m,4H)
實施例178：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00234
步驟A：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(20mg，0.094mmol)及在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(20.14mg，0.094mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41-8.37(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.11(t,1H),7.05-6.99(m,1H),6.72-6.65(m,2H),5.01(s,2H),4.12(q,2H),3.23(d,2H),2.91(t,2H),2.59(t,2H),1.23(t,3H),1.20-1.11(m,1H),0.63-0.57(m,2H),0.36-0.30(m,2H)
步驟B：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(36mg，0.092mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(33mg，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.37(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.12(t,1H),7.08-7.00(m,1H),6.74-6.65(m,2H),5.01(s,2H),3.23(d,2H),2.92(t,2H),2.66(t,2H),1.22-1.10(m,1H),0.64-0.56(m,2H),0.37-0.30(m,2H)
實施例179：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00235
步驟A：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
將在製造例7步驟C得到的3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(20mg，0.094mmol)及在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(20.14mg，0.094mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(t,1H),7.15-7.06(m,3H),6.71-6.66(m,2H),5.10(s,2H),4.12(q,2H),3.12(d,2H),2.90(t,2H),2.58(t,2H),1.23(t,3H),1.20-1.10(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.35-0.29(m,2H)
步驟B：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(36mg，0.092mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(33mg，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(t,1H),7.16-7.07(m,3H),6.72-6.66(m,2H),5.10(s,2H),3.12(d,2H),2.91(t,2H),2.64(t,2H),1.20-1.10(m,1H),0.63-0.55(m,2H),0.35-0.28(m,2H)
實施例180：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00236
步驟A：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯
將在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(20mg，0.11mmol)及在製造例23步驟C得到的3-氯甲基-2-環丁基硫基-吡啶(23.72mg，0.11mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(35mg，88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39-8.33(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.97(s,2H),4.59-4.49(m,1H),3.66(s,3H),2.90(t,2H),2.60(t,2H),2.59-2.51(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.09-2.00(m,2H)
步驟B：3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(35mg，0.098mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(31mg，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.40-8.34(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.94-6.86(m,2H),4.97(s,2H),4.57-4.48(m,1H),2.90(t,2H),2.65(t,2H),2.60-2.49(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.08-1.97(m,2H)
實施例181：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00237
步驟A：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯
將在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(20mg，0.11mmol)及在製造例37步驟C得到的2-氯甲基-6-環丁基硫基-吡啶(23.72mg，0.11mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.47(t,1H),7.18-7.13(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.92-6.87(m,2H),5.11(s,2H),4.33-4.24(m,1H),3.66(s,3H),2.89(t,2H),2.59(t,2H),2.58-2.49(m,2H),2.20-2.00(m,4H)
步驟B：3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(37mg，0.092mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(33mg，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.48(t,1H),7.18-7.13(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.86(m,2H),5.11(s,2H),4.32-4.23(m,1H),2.89(t,2H),2.64(t,2H),2.60-2.47(m,2H),2.20-1.98(m,4H)
實施例182：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00238
步驟A：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯
將在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(20mg，0.11mmol)及在製造例18步驟C得到的3-氯甲基-2-環丙基甲基硫基-吡啶(23.72mg，0.11mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(37mg，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.40-8.34(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.93-6.88(m,2H),5.02(s,2H),3.66(s,3H),3.23(d,2H),2.90(t,2H),2.60(t,2H),1.22-1.10(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.38-0.30(m,2H)
步驟B：3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(37mg，0.104mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41-8.35(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.02(s,2H),3.22(d,2H),2.90(t,2H),2.64(t,2H),1.21-1.10(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.37-0.27(m,2H)
實施例183：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00239
步驟A：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯
將在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(20mg，0.11mmol)及在製造例20步驟D得到的2-氯甲基-6-環丙基甲基硫基-吡啶(23.72mg，0.11mmol)以與實施例1步驟A同樣的方式反應而得標題化合物(36mg，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.47(t,1H),7.17-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,3H),6.93-6.88(m,2H),5.12(s,2H),3.66(s,3H),3.12(d,2H),2.89(t,2H),2.59(t,2H),1.20-1.10(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.35-0.29(m,2H)
步驟B：3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
將在步驟A得到的3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(36mg，0.10mmol)以與實施例1步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(34mg，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.47(t,1H),7.19-7.14(m,1H),7.14-7.06(m,3H),6.93-6.87(m,2H),5.11(s,2H),3.12(d,2H),2.89(t,2H),2.64(t,2H),1.20-1.10(m,1H),0.62-0.54(m,2H),0.35-0.28(m,2H)
實施例184：3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00240
將在製造例36步驟C得到的3-氯甲基-2-環戊基硫基-6-甲基- 吡啶(31mg，0.13mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(27mg，0.15mmol)依序以與實施例1步驟A及步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(32mg，63%)。
1H-NMR(CDCl3)7.53(1H,m),7.13(2H,m),6.87(3H,m),4.97(2H,s),4.22(1H,m),2.91(2H,t),2.65(2H,t),2.49(3H,s),2.22(2H,m),1.78(2H,m),1.55(4H,m)
實施例185：3-[4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
Figure TWI610917BD00241
將在製造例9步驟D得到的3-氯甲基-2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶(30mg，0.15mmol)及在製造例4得到的3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(30mg，0.16mmol)依序以與實施例1步驟A及步驟B同樣的方式反應而得標題化合物(29mg，56%)。
1H-NMR(CDCl3)7.54(1H,m),7.13(1H,m),6.87(3H,m),4.97(2H,s),4.19(1H,m),2.91(2H,t),2.66(2H,t),2.50(3H,s),1.41(6H,d)
試驗例1：GPR120促效劑活性之測定(基於細胞之試驗(cell-based assay))
將表現Ga16及hGPR120之CHO-K1細胞分注於96-孔盤的每一孔(3×104細胞/100μl/孔)然後在5%CO2，37℃培養箱中培養18小時。每一孔以100μl的含有2%DMSO鈣-5染色劑(Molecular Devices)溶液處理然後在5%CO2，37℃培養箱中培養1小時。在96-孔盤製備最後濃度為0.5% DMSO的連續稀釋GPR120促效劑。每 一孔以50μl促效劑化合物在移液工作站Plexstation II處理，然後以激發光485nm測定發散光525nm的螢光。
由連續稀釋GPR120促效劑的螢光的增加是以只用0.1% DMSO處理所表現的螢光為基準而計算成相對活性百分率(%)。EC50意指以促效劑處理而表現增加螢光最大值的50%的促效劑濃度。測定值的計算是利用統計軟體執行(Prizm)。
由上述實驗所得的實施例化合物的促效劑效應以EC50單位(μM)顯示於下述表1。活性是以下述條件表示：A=>20μM，B=20至2μM，C=2至0.2μM，D=<0.2μM
如表中所示，大部分的本發明的新穎的化合物有優異的GPR120促效劑效應(EC50)，低於0.2μM。
Figure TWI610917BD00242
Figure TWI610917BD00243

Claims (8)

  1. 一種式1的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物，
    Figure TWI610917BC00001
     其中，A、B、D、E、F、G、H及I獨立代表碳或氮；R1表示視需要經鹵素或C3-C10環烷基取代的C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C3-C10雜環烷基、C1-C6烷基C3-C10環烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C5-C6雜芳基或C1-C6烷基C5-C6雜芳基；R2及R3獨立代表氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C3-C10雜環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C6雜芳基氧基、胺基C1-C6烷基、胺基C3-C10環烷基、胺基C6-C10芳基、C1-C6烷基胺、C3-C10環烷基胺、胺基C5-C6雜芳基、硫基C1-C6烷基、硫基C6-C10芳基或硫基C5-C6雜芳基；R4、R5、R6及R7獨立代表氫、氟、C1-C6烷基或C3-C10環烷基；或者，R4及R6連接在一起而形成環，R5及R7連接在一起而形成環，或R4及R5之一與J連接而形成環；J不存在，或表示CH2、CH或O；K代表CH2； M代表CH2、O或S，及n表示0至4的整數，其中，該雜環烷基或雜芳基包括選自N、O及S之至少一個雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物，係選自下述的式1-1及1-2化合物：
    Figure TWI610917BC00002
    Figure TWI610917BC00003
     其中，R1表示C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基C3-C10環烷基、C1-C6烷基C3-C10雜環烷基、C1-C6烷基-C6-C10芳基或C1-C6烷基C5-C6雜芳基；每一個R2獨立代表氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C3-C10雜環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C6雜芳基氧基、胺基C1-C6烷基、胺基C3-C10環烷基、胺基C6-C10芳基、二(C1-C6烷基)胺、C3-C10環烷基胺、胺基C5-C6 雜芳基、硫基C1-C6烷基、硫基C6-C10芳基或硫基C5-C6雜芳基；n表示0至3的整數，及D、E、F、G、H、I、J、K、M、R3、R4、R5、R6及R7係如在申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物，係選自下述式1-3至1-7的化合物：
    Figure TWI610917BC00004
    Figure TWI610917BC00005
     [式1-5]
    Figure TWI610917BC00006
    Figure TWI610917BC00007
    Figure TWI610917BC00008
     其中，每一個R3獨立代表氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C10環C1-C6烷基、C3-C10雜環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C6雜芳基氧基、胺基C1-C6烷基、胺基C3-C10環烷基、胺基C6-C10芳基、二(C1-C6烷基)胺、C3-C10環烷基胺、胺基C5-C6雜芳基、硫基C1-C6烷基、硫基C6-C10芳基或硫基C5-C6雜芳基； R6及R7獨立代表氫、氟或C1-C6烷基，或R6及R7連接在一起而形成C3-C6環烷基或含有N、O或S的C3-C6雜環；及n、A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1及R2係如在申請專利範圍第1項所定義。
  4. 一種硫基芳基衍生物，其係選自下述的化合物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物：3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-5-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[2-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-乙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸； 4-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-苯基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-第三丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-{3,5-二氟-4-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(3-異丙基硫基-吡
    Figure TWI610917BC00009
    -2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；4-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[4-(2-環己基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-{3,5-二氟-4-[2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸； 3-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基}-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環己基硫基)-吡啶-2-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-乙基-2-異丙基硫基)-吡啶-3-基甲氧基]-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2- 甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-第二丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基- 丙酸；3-[4-(6-第二丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；[6-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環 丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；[6-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[3,5-二氟-4-(4-異丙基硫基-2-甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸；3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟- 苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-丙酸；[(S)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[(R)-6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸；2-[2-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷 羧酸；2-[2-氯-4-(6-氯丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-丙酸；2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷 羧酸；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[2-氯-4-(6-氯戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸；[6-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[2,3-二甲基-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]- 環丙烷羧酸；2-[4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2,3-二甲基-苯基]-環丙烷羧酸；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苄基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸；2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-環丙烷羧酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；{2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙基}-乙酸；{2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙基}-乙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-5,7-二氟-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷 羧酸(極性較高)；2-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較低)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯 基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3,5-二氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3,5-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-[3-氯-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-丙酸；2-[3,5-二氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯 基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3,5-二氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-[3-氯-4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[3-氯-4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；2-[3-氟-4-(2-異丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[3-氟-4-(6-異丙基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-環丙烷 羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；2-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-3-氟-苯基]-環丙烷羧酸(極性較高)；3-{4-[(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；2-[4-(2-環戊基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-環丙烷羧酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環戊基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丁基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(6-環丁基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環丙基甲基硫基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸； 3-[4-(6-環丙基甲基硫基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(2-環戊基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸；及3-[4-(2-異丙基硫基-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸。
  5. 一種作為GPR120效劑的藥物組成物，其係包括申請專利範圍第1項所述的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物，及藥學上可接受的載劑。
  6. 一種如申請專利範圍第1項所述的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物的用途，其係用以製造用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎(steatohepatitis)或骨質疏鬆症的藥物。
  7. 一種如申請專利範圍第1項所述的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物的用途，其係用以製造用於降低血糖水平的藥物。
  8. 一種用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、發炎、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎或骨質疏鬆症的組成物的製造方法，其係包括將申請專利範圍第1項的硫基芳基衍生物或其在藥學上可接受的鹽或其R或S異構物及藥學上可接受的載劑混合。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10941133B2 (en) 2015-02-05 2021-03-09 Piramal Enterprises Limited Compounds containing carbon-carbon linker as GPR120 agonists
EP3429625B1 (en) 2016-03-15 2023-04-26 Queen Mary University of London Method of treatment of obesity
EP3509588B1 (en) * 2016-09-12 2023-06-07 Integral Health,Inc. Bicyclic compounds useful as gpr120 modulators
EP3509587B1 (en) 2016-09-12 2023-12-06 Valo Health, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
US11597702B2 (en) 2018-03-15 2023-03-07 Golgi Neurosciences S.R.L. Substituted pyrazoles FFA4/GPR120 receptor agonists
IL278077B2 (en) * 2018-04-20 2024-03-01 Krish Biotech Res Private Limited A treatment method for non-alcoholic steatohepatitis, NASH
KR102404012B1 (ko) * 2019-06-24 2022-05-30 아주대학교 산학협력단 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0206741A2 (en) * 1985-06-18 1986-12-30 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists
EP0536400A1 (en) * 1990-06-22 1993-04-14 Nippon Shinyaku Company, Limited Tetrazole derivative and medicine
WO2002042273A2 (en) * 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003027081A2 (en) * 2001-09-14 2003-04-03 Novo Nordisk A/S NOVEL LIGANDS FOR THE HisB10 Zn2+ SITES OF THE R-STATE INSULIN HEXAMER
WO2005051890A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
US20110082165A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003254795A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Sankyo Company, Limited Resorcinol derivative
CA2527691C (en) * 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
CA2662305C (en) * 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
AU2007326395B2 (en) 2006-12-01 2012-10-11 Msd K.K. Novel phenyl-isoxazol-3-ol derivative
CN101663298A (zh) 2007-02-22 2010-03-03 Irm责任有限公司 作为g蛋白偶联受体调节剂的噻唑衍生物
WO2008139879A1 (ja) 2007-04-26 2008-11-20 Pharmafrontier, Co., Ltd. Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
KR20100090249A (ko) * 2007-10-10 2010-08-13 암젠 인크 치환된 비페닐 ｇｒｐ４０ 조절제
ES2423793T3 (es) * 2008-05-26 2013-09-24 Genfit Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias
US20110065739A1 (en) 2008-06-02 2011-03-17 Makoto Ishikawa Novel isoxazole drivative
MX2011004125A (es) * 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
CA2754688A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Msd K.K. Novel isoindolin-1-one derivative
CA2801182A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2013185766A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
US10221138B2 (en) * 2013-06-27 2019-03-05 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as GPR120 agonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0206741A2 (en) * 1985-06-18 1986-12-30 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists
EP0536400A1 (en) * 1990-06-22 1993-04-14 Nippon Shinyaku Company, Limited Tetrazole derivative and medicine
WO2002042273A2 (en) * 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003027081A2 (en) * 2001-09-14 2003-04-03 Novo Nordisk A/S NOVEL LIGANDS FOR THE HisB10 Zn2+ SITES OF THE R-STATE INSULIN HEXAMER
WO2005051890A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
US20110082165A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN Database，RN:122317-75-3 *

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Publication number Publication date
JP6310931B2 (ja) 2018-04-11
US20150291527A1 (en) 2015-10-15
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