JP5014334B2 - Ａｍｐａ受容体増強剤 - Google Patents

Description

グルタミン酸は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である。３種類のグルタミン酸受容体イオンチャンネルのサブタイプが、選択的活性剤（アゴニスト）であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸、及びカイニン酸に対する選択性に基づいて同定されている。

ＡＭＰＡ受容体は、直接的又は間接的な機構により、グルタミン酸に対する細胞応答を媒介する。グルタミン酸又はＡＭＰＡにより活性化されると、ＡＭＰＡ受容体イオンチャンネルは、ナトリウムイオン（Ｎａ⁺）及びカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）を、チャンネルの空孔を通して直接透過させる。さらに、ＡＭＰＡ受容体イオンチャンネルは、マグネシウムイオン（Ｍｇ²⁺）依存性のＮＭＤＡ受容体の阻害を除去する細胞の脱分極を初期化することにより、ＮＭＤＡ受容体の活性化を促進することができる。

Ｈｏｌｌｍａｎｎ及びＨｅｉｎｅｍａｎｎにより、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７，３１−１０８（１９９４）に開示されているように、複数のＡＭＰＡ受容体のサブタイプである、ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、及びＧｌｕＲ４が同定され、クローニングされている。個々のサブユニットは、約９００個のアミノ酸配列よりなる。４つのサブユニットが組み合わさって、その機能が、おそらくそのサブユニットの組成により決定される四量体構造を有するイオンチャンネル複合体を形成していると考えられる。

ＡＭＰＡ受容体を介してグルタミン酸により活性化されるイオンチャンネルの電流は、一時的なものである。電流の時間変化は、脱感作と呼ばれるグルタミン酸の結合の間に引き起こされる不応状態、及び不活性化の原因となる、イオンチャンネルの結合部位からのグルタミン酸の除去速度によって調整される。ＡＭＰＡ受容体を介したイオンの流入は、脱感作を阻害する化合物、又は不活性化の速度を低下させる化合物のいずれかにより増大させることができる。グルタミン酸に誘導されるＡＭＰＡ受容体からのイオンの流入を増大させる化合物は、正のＡＭＰＡ受容体アロステリック調節因子、又はＡＭＰＡ受容体増強剤として知られている。このような、ＡＭＰＡ受容体の機能を選択的に増大させる化合物の１つに、シクロチアジドがある。ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系における速い興奮性伝達を媒介する上で極めて重要な役割を果たしているので、ＡＭＰＡ受容体の機能を増大させる分子は、多くの治療標的を有している。

例えば、Ｉ．Ｉｔｏら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４２４，５３３−５４３（１９９０）、及びＡ．Ｃｏｐａｎｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８，１１９９−１２０４（１９９２）に記載されているように、アロステリック的にＡＭＰＡ受容体を増強させる化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでシナプス活性を増大させることが示されている。このような化合物は、ラット、サル、及びヒトにおいて、学習及び記憶を増強させることが示されており、Ｇｏｕｌｉａｅｖ及びＳｅｎｎｉｎｇにより、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９，１８０−２２２（１９９４）に総説が掲載されている。

１９９８年８月６日に発行された国際公開第９８／３３４９６号パンフレットには、例えば、認知障害、アルツハイマー症、老人性認知症、加齢に起因する記憶障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、間代性筋けいれん、パーキンソン病、薬物性症状（例えば、コカイン、アンフェタミン、及びアルコール性の症状）の好転、うつ、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、精神病、精神病に関連する認知障害、及び薬物性精神病等の精神疾患又は神経疾患の治療に有用な、あるスルホンアミド誘導体が開示されている。Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４３５４（２０００）には、ＡＭＰＡ受容体増強剤としての可能性のあるビアリールプロピルスルホンアミドが、さらに開示されている。さらに、Ｘ．Ｌｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０，１０２８（２００１）には、ＡＭＰＡ受容体増強剤の抗うつ剤様作用が開示されている。Ｄ．Ｄ．Ｓｃｈｏｅｐｐら、及びＴｉｚｚａｎｏら、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２６（１−２），５２８．１９、及び５２８．２０，第３０回年次大会、ニューオリンズ（２０００年１１月４〜９日）では、ラットの空間学習及び記憶能力を向上させ、薬理学的及び年齢に関連する記憶及び学習能力の低下を回復させるＡＭＰＡ受容体増強剤に関する口頭発表がなされている。これらの神経疾患の治療のために、新規なＡＭＰＡ受容体増強剤が必要とされている。

本発明は、式Ｉで表される化合物、又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩を提供する。

Ｉ
式中、Ａは下記の群より選択され、

Ｒは、Ｈ，ハロ、−ＣＯＯＨ、又はＣＨ₂ＣＯＯＨであり、Ｒ¹は、ハロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アシル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ³、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル））₂、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、シアノ、ヒドロキシ、又はテトラゾール−５−イルで置換されているＣ₁〜Ｃ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、テトラゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群より選択される第１の置換基で場合によっては置換されており、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、−ＮＨＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁴からなる群より選択される第２の置換基で場合によってはさらに置換されており、ハロ及びシアノからなる群より選択される第３の置換基で場合によってはさらに置換されており、ハロからなる群より選択される第４の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はジメチルアミノであり、Ｒ³は、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は水素であり、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である。

また、本発明は、式ＩＩの中間体、又はこの化合物の塩基付加塩を提供する。

ＩＩ
式中、Ａは下記の群より選択され

Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はジメチルアミノであり、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＯＲ⁸、又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁸であり、Ｒ⁶は、Ｈ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はメチルチオであり、Ｒ⁷は、−ＣＯＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、又は−ＣＯＯＲ⁹で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹の少なくとも一方が水素以外であるという条件で、それぞれ独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群より選択される。

本発明は、式Ｉの化合物の医薬としての使用を提供する。本発明はさらに、このような治療が必要な患者に、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩の有効量を投与する工程を含む、患者のグルタミン酸受容体の機能を増強する方法を提供する。

さらに、本発明は、このような治療が必要な患者に、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩の有効量を投与する工程を含む、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害、パーキンソン病、又はうつの患者を治療する方法を提供する。

他の態様において、本発明は、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害、パーキンソン病、又はうつを治療する薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

さらに、本発明は、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害、パーキンソン病、又はうつの治療への、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩と、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

さらに、式Ｉの化合物を、抗精神病薬、抗うつ剤、及び認知障害の治療に有用な医薬と併用することも、本発明の範囲内に含まれる。国際公開第２００５／０４０１１０号パンフレットは、グルタミン酸受容体の機能を増強する化合物を、抗精神病薬、抗うつ剤、及び認知障害の治療に有用な医薬と併用することについて教示している。

本明細書で用いられている場合、「グルタミン酸受容体の機能を増強する」とは、ＡＭＰＡ受容体等のグルタミン酸受容体の、グルタミン酸又はアゴニストに対する応答を任意の手段で増大させることをいい、ＡＭＰＡ受容体の、グルタミン酸に対する高速な脱感作又は不活性化を阻害することが挙げられるが、これに限定されない。

式Ｉの化合物又はこの化合物の薬理学的に許容できる塩により、グルタミン酸受容体機能の増強剤としての作用により、多くの疾患を治療及び予防することができる。このような疾患としては、認知障害、及びアルツハイマー症等の神経変性疾患、アルツハイマー型認知症、老人性認知症、加齢に起因する記憶障害、自閉症に起因する認知障害、ダウン症及び小児期に発症する他の中枢神経系疾患、電気ショック療法後の認知障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、間代性筋けいれん、筋失調症、痙直、パーキンソン病等の運動性疾患、薬物性症状（例えば、コカイン、アンフェタミン、及びアルコール性の症状）の好転、うつ、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症等の精神病、統合失調症等の精神病に関連する認知障害、及び薬物性精神病、発作、及び性機能障害等の精神疾患又は神経疾患等の、グルタミン酸受容体の機能不全に関連する疾患が挙げられる。また、式Ｉの化合物は、記憶（短期記憶及び長期記憶の両者）及び学習能力の向上に有用である。本発明は、これらの個々の疾患への式Ｉの化合物の使用を提供する。

当業者は、認知には、種々の「領域」が存在することを理解する。これらの領域としては、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、及び注意力が挙げられる。本明細書で用いられる場合において、「認知障害」には、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、及び注意力等が挙げられるがこれらに限定されない認知領域のうち、１つ又は２つ以上の障害により特徴づけられる任意の疾患が含まれる。さらに、「認知障害」には、加齢に関連する認知衰退、軽度認知障害、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、薬剤誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発型認知障害、ＡＩＤＳ誘発性認知症、学習障害、心臓バイパス手術及び移植に起因する認知障害、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心不全、及び低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬化に関連する認知障害、及び多発性硬化症に関連する認知障害等の個々の疾患が含まれるがこれらに限定されないことも理解される。軽度認知障害とは、臨床所見及び軽度認知障害から認知症への患者の症状の経時的な進行に基づき、アルツハイマー病に関連する認知症の潜在的な前駆期と定義されている（Ｍｏｒｒｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ５８， ３９７−４０５ （２００１）； Ｐｅｔｅｒｓｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ５６， ３０３−３０８ （１９９９））。

「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）に、本明細書で述べた疾患の多くを同定するための診断用手段について記載されている。当業者は、疾病及び関連保健問題の国際統計分類第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２年、世界保健機関、ジュネーブ）に記載のもの等の、本明細書に記載の疾患に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在すること、そして、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。

本発明は、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を含んでいる。本発明の化合物は、適当な酸性基を有し、そのため、多くの任意の有機又は無機塩基と反応して、薬理学的に許容できる塩を形成することができる。本明細書で用いられる場合において、「医薬として許容される」塩とは、式Ｉの化合物の、生体に対して殆ど無毒な塩をいう。典型的な薬理学的に許容できる塩としては、本発明の化合物と、医薬として許容される有機又は無機塩基との反応により調製される塩が挙げられる。このような塩は、塩基付加塩として知られている。このような塩の例としては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に列挙され、当業者に公知の、薬理学的に許容できる塩が挙げられる。マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、ヘミピペラジン塩、及びｔｅｒｔ−ブチルアミン塩が好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩が最も好ましい。

本発明の化合物のいくつかは、１つ又は２つ以上のキラル中心を有していてもよく、種々の立体異性体として存在していてもよい。これらのキラル中心を有しているため、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物であるラセミ体及び個々のエナンチオマー、並びにジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物として存在している。これらのラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは全て本発明の範囲内である。式Ｉの化合物の個々の立体異性体及びエナンチオマーは、当業者により、例えば、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９８１年、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ共著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９９４年）、及び欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書（１９９８年４月２９日公開）に開示された手法及び方法を用いて調製することができる。分割の例としては、再結晶手法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

本明細書で用いられている場合において、「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は「Ｈａｌ」とは、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素原子をいう。

本明細書で用いられている場合において、「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖状で１価の、炭素数１〜４の飽和脂肪族鎖をいい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」には、「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル」の定義が包含されている。

本明細書で用いられる場合において、「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」は、酸素原子に結合した、直鎖又は分岐鎖状で炭素数１〜４のアルキル鎖をいう。通常、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられる。「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」には、「Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ」の定義が包含されている。

本明細書で用いられる場合において、「Ｃ₁〜Ｃ₄アシル」は、カルボニル基に結合した、直鎖又は分岐鎖状で炭素数１〜３のアルキル鎖をいう。例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピオニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ₁〜Ｃ₄アシル」には、「Ｃ₁〜Ｃ₃アシル」の定義が包含されている。

本明細書で用いられる場合において、「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ」は、硫黄原子に結合した、直鎖又は分岐鎖状で炭素数１〜４のアルキル鎖をいう。通常、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、及びｔ−ブチルチオが挙げられる。「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ」には、「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオ」の定義が包含されている。

本発明の他の実施形態は、Ａが下記の群から選択される式Ｉの化合物である。

式Ｉの化合物のうちある種のものは、好ましいＡＭＰＡ増強剤である。以下、好ましい種類について述べる。
ａ）Ａが下記の基である。

ｂ）Ｒが水素である。
ｃ）Ｒ¹が、１つの置換基で置換されたフェニルである。
ｄ）Ｒ¹が、シアノ、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＨ又はテトラゾール−５−イルで置換されているＣ₁〜Ｃ₂アルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、及び−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨより選択される単一の置換基で置換されたフェニルある。
ｅ）Ｒ¹が、テトラゾール−５−イル、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＯＨで置換されているＣ₁〜Ｃ₂アルキルより選択される置換基で４−位が置換され、−ＳＯ₂ＮＨ₂、及びテトラゾール−５−イルで置換されているＣ₁〜Ｃ₂アルキルより選択される置換基で３−位が置換され、又はシアノで２−位が置換されているモノ置換フェニルである。
ｆ）Ｒ¹が、２つの置換基で置換されたフェニルである。
ｇ）Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、及び−ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂からなる群より選択される第１の置換基、及びアミノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ³、テトラゾール−５−イル、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＯＨで置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキルからなる群より選択される第２の置換基で置換されているフェニルである。
ｈ）Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、及び−ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂からなる群より選択される置換基で２−位が、さらに、テトラゾール−５−イル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ³、又は−ＣＯＯＨで置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキルで４−位が、又はアミノ、−ＣＯＯＨ、若しくは−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨで５−位が、又は−ＣＯＯＨで６−位が置換されたフェニルである。
ｉ）Ｒ¹が、２−シアノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−フルオロフェニルである。
ｊ）Ｒ¹が、２−シアノ−４−カルボキシフェニルである。
ｋ）Ｒ¹が、２−エトキシ−４−カルボキシフェニルである。
ｌ）Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである。
ｍ）Ｒ²が、イソプロピルである。
ｎ）式Ｉの化合物が遊離の酸である。
ｏ）式Ｉの化合物が塩である。
ｐ）式Ｉの化合物が水和物である。
ｑ）式Ｉの化合物が無水物である。
ｒ）式Ｉの化合物がヘミピペリジン塩である。
ｓ）式Ｉの化合物がジエチルアミン塩である。
ｔ）式Ｉの化合物がｔ−ブチルアミン塩である。

本発明の好ましい実施形態は、ａ）〜ｔ）の任意の組み合わせを含んでいる。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが下記で表されるものである。

Ｒは水素であり、Ｒ¹は、ｈ）に記載のものであり、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである。Ａが下記で表されるものも好ましい。

Ｒは水素であり、Ｒ¹は、ｈ）に記載のものであり、Ｒ²はイソプロピルである。Ａが下記で表されるものが、特に好ましい。

Ｒは水素であり、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はシアノで２−位が、−ＣＯＯＨで４−位が置換されたフェニルであり、Ｒ²は、イソプロピルである。Ａが下記で表されるものが最も好ましい。

Ｒは水素であり、Ｒ¹は、２−シアノ−４−カルボキシフェニル又は２−エトキシ−４−カルボキシフェニルであり、Ｒ²はイソプロピルである。

式ＩＩの中間体は、全て本発明の調製に有用であるが、ある種のものが特に好ましい。
ｕ）Ａが下記で表される。

ｖ）Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである。
ｗ）Ｒ²がイソプロピルである。
ｘ）Ｒ⁵が水素である。
ｙ）Ｒ⁶が、フェニル環の２−位に結合している。
ｚ）Ｒ⁶が、フェニル環の２−位に結合しており、水素、シアノ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群より選択される。
ａａ）Ｒ⁹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである。

特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ａが下記で表されるものである。

Ｒ⁵は水素であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶は、フェニル環の２−位に結合しており、シアノ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群より選択され、Ｒ⁷は、フェニル環の４−位に結合しており、−ＣＯＯＲ⁹であり、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。Ａが下記で表されるものも好ましい。

Ｒ⁵は水素であり、Ｒ²はイソプロピルであり、Ｒ⁶は、フェニル環の２−位に結合しており、シアノ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群より選択され、Ｒ⁷は、フェニル環の４−位に結合しており、−ＣＯＯＲ⁹であり、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。Ａが下記で表されるものが最も好ましい。

Ｒ⁵は水素であり、Ｒ²はイソプロピルであり、Ｒ⁶は、フェニル環の２−位に結合しており、シアノ、メトキシ、及びエトキシからなる群より選択され、Ｒ⁷は、フェニル環の４−位に結合しており、−ＣＯＯＲ⁹であり、Ｒ⁹はメチル又はエチルである。

式Ｉの化合物は、当業者によって認識されている、下記の手法及び手順によって調製される。より具体的には、式Ｉの化合物は、以下のスキーム、方法、及び下記の実施例の記載にしたがって調製することができる。試薬及び出発物質は、当業者が容易に入手することができる。全ての置換基は、特記しない限り、上で定義したとおりである。

Ａ及びＲ¹が上述のとおり定義された式Ｉの化合物は、（ｉ）が適当なアリールボロン酸、アリールトリメチルスタニル、アリールボロン酸エステルを示し、Ｘがブロモ、ヨード、クロロ、又はトリフルオロメタンスルホキシを示す下記のスキームにしたがい調製することができる。
スキームＩ

構造式（ｉｉ）の化合物を、適当なフェニルボロン酸、フェニルボロン酸エステル、又はトリメチルスタナン（ｉ）と、当業者に周知の、鈴木型又はＳｔｉｌｌｅ型のカップリング反応条件下でカップリングさせると、式Ｉの化合物が得られる。一般的なクロスカップリング手法、並びに適当な出発物質及び試薬の調製については、鈴木章、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７６，１４７−１６８（１９９９）、及び宮浦、鈴木、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９５，２４５７−２４８３（１９９５）を参照のこと。

より具体的には、構造式（ｉｉ）の化合物を、約１．０〜１．５当量の適当なフェニルボロン酸又はエステル（ｉ）と、適当な有機溶媒又は適当な混合溶媒中で混合する。適当な有機溶媒の例としては、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、アセトン、エタノール（ＥｔＯＨ）等が挙げられる。適当な混合溶媒の例としては、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ、ＴＨＦ：水等が挙げられる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＣｙ₃）₂Ｃｌ₂、又は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はパラジウム黒等の適当な触媒、及び炭酸ナトリウム等の適当な塩基を、撹拌しながら反応混合物に加える。

或いは、式Ｉの化合物は、適当なハロゲン化アリールを、適当なフェニルボロン酸、フェニルボロン酸エステル、又はトリメチルスタニル化合物と、当業者に周知の、鈴木型又はＳｔｉｌｌｅ型のカップリング反応条件下でカップリングさせることのよっても調製することができ、式Ｉの化合物が得られることを当業者は認識する。

必要なボロン酸及びエステルは、Ａが上述のとおり定義されたものであり、Ｈａｌがブロモ又はヨードである下記のスキームにしたがい調製することができる。
スキームＩＩ

適当な置換基を有するフェノール（ｉｉｉ）を、ＤＭＰＡ又は水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、塩化メチレン又はＴＨＦ等の適当な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド等のトリフリル化剤と反応させて、トリフラート（ｉｖ）を得る。得られるトリフラートを、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド等の適当な溶媒に溶解し、トリエチルアミン又は酢酸カリウム等の塩基、及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体等の触媒、及びビス（ピナコラート）ボラン等のボランの存在下で反応させると、必要なボロン酸エステル（ｉａ）が生成する。或いは、必要な場合又は望ましい場合には、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）と、塩基である酢酸カリウムとを、ジメチルホルムアミド中で用いてもよい。ボロン酸エステルは、ハロゲン化フェニル（ｖ）を、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド等の適当な溶媒中、トリエチルアミン又は酢酸カリウム等の塩基を加えて反応させることによっても調製することができる。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体等の触媒と、ビス（ピナコラート）ボラン等のボランを加える。得られるボロン酸エステルを、周知の条件下、塩酸等の酸を用いて、又はアセトン等の適当な溶媒中、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤及び酢酸アンモニウム溶液の存在下で加水分解することができ、ボロン酸（ｉｂ）が得られることは、当業者には自明である。

必要なハロゲン化フェニル（ｖ）は、Ａが上述のように定義されたスキームＩＩＩに示すように調製することができる。
スキームＩＩＩ

アニリン（ｖｉ）を、亜硝酸イソアミル等の適当な酸化剤と、アセトニトリル等の適当な溶媒中、ジヨードメタン等のハロゲン化物源の存在下で反応させると、式（ｖ）の化合物が得られる。

式Ｉの化合物のうち、あるものは中間体として作用し、当業者に周知の反応及び官能基変換を経て、他の式Ｉの化合物を生成する（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．， “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，” ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９参照）。例えば、アミノ基を、ピリジン又はトリエチルアミン等の水溶性の塩基の存在下、当業者に周知の条件下、適当な塩化スルホニルと反応させると、対応するスルホンアミドが得られる。さらには、ニトロ置換基は、ニトロ基を含む化合物を、塩化スズ等の適当な還元剤と、エタノール等の適当な溶媒中で反応させることにより、容易にアミンに変換される。さらに、式ＩＩのカルボン酸エステルは、例えば、式ＩＩのエステルを、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の適当な溶媒中、小過剰の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウム等の適当な塩基で処理する等の当業者に周知の条件下、式Ｉのカルボン酸に変換することができる。得られるカルボン酸は、周知の条件下、第一級アミドに変換することができる。例えば、式Ｉのカルボン酸化合物を、塩化メチレン又はＴＨＦ等の適当な溶媒に溶解し、塩化オキサリルで処理し、場合によっては、その後、撹拌しながら少量のＤＭＦを加える。反応混合物を撹拌し、濃縮後、塩化メチレン又はＴＨＦ等の適当な溶媒に溶解し、撹拌しながら小過剰の水酸化アンモニウム、又はアンモニア／メタノール若しくはアンモニア／ジオキサン溶液で処理する。式Ｉの第一級アミド化合物を、通常の条件下、式Ｉのテトラゾリル化合物に変換することができる。例えば、式Ｉの第一級アミド化合物を、アセトニトリル等の適当な溶媒の存在下、四塩化ケイ素及びアジ化ナトリウムと反応させる。或いは、式Ｉのテトラゾリル化合物は、式Ｉのシアノ化合物を、適当な有機溶媒中、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミンと反応させることにより生成する。

本明細書に示す実施例は、本発明の化合物の典型的な合成例を示す。試薬及び出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。以下の実施例における化合物の命名には、ＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／デスクトップのＡｕｔｏｎｏｍ２０００アドインを用いた。本明細書で用いる場合、以下の表に列挙された用語は、表に示したものに対応する意味を有する。

調製１
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオフェン−３−イル｝−アミド

Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５（２３），３７２９−３７３４（１９９５）に記載の方法と同様の方法により、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（４２．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２７０ｍＬ）と、３０分間還流（１２０℃）する。反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ５．０（コンゴーレッド）まで酸性化する。濃厚な沈殿をろ取する。固体をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、２０℃で濃縮する。得られる濃厚な油状物を、すぐに、２−プロパノール（１００ｍＬ）中、３８℃で４５分間、シュウ酸二水和物（２６．７ｇ）で処理する。混合物を、室温になるまで放置後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈する。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。得られる白色固体（３３．１ｇ）は、光及び大気中に放置すると、薄い紫色に変化する。得られる固体（３３．１ｇ）を、水（４００ｍＬ）に溶解し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にする。混合物を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出し、抽出液をひとまとめにして、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、ろ過、及び濃縮すると、褐色の油状物（１５ｇ、５６％）が得られる。この物質（１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、Ｅｔ₃Ｎ（４２．２ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を０℃で加える。（Ｂｏｃ）₂Ｏ（３９．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を終夜室温で撹拌する。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で、出発物質が完全に消失するのをモニターする。水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。混合物を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出し、抽出液をひとまとめにして、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、ろ過、及び濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製し、２０．１ｇ（６７％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−チオフェニル）カルボキサミドを、白色固体として得る。

Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｅ．及びＭｏｎｒｏｅ，Ｐ．Ａ． Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７６，２４４７−２４５０（１９５４）と同様の方法により、沸騰している（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−チオフェニル）カルボキサミド（２１．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４００ｍＬ）に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２３．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を少量ずつ加える。加熱浴を、６５℃に２０分間設定する。反応混合物を室温に戻し、溶媒を留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製し、３０．０ｇ（８８％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−ヨード（３−チオフェニル））カルボキサミドを、白色固体として得る。

（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−ヨード（３−チオフェニル））カルボキサミド（１６．８８ｇ、０．５２ｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１５．６５ｇ、０．７８ｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．０１ｇ、１．０４ｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５．７９ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、３７５ｍＬの脱水及び脱酸素した、２：１ ＤＭＥ／ＥｔＯＨ混合溶媒中、窒素雰囲気下、８０℃に２４時間加熱する。有機溶媒を留去後、水（２００ｍＬ）を加える。混合物を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をひとまとめにして、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、ろ過、及び濃縮すると、粗生成物が、黄色固体として得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４９：１）で精製すると、１０．８ｇ（６０％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）（３−チオフェニル）］カルボキサミドが、淡黄色固体として得られる。

ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）（３−チオフェニル）］カルボキサミド（１０．８ｇ、０．３ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（７５ｍＬ）に、２４４ｍＬ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の新たに調製した１Ｎ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を０℃で滴下し、混合物を終夜室温で撹拌する。白色の沈殿をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で中和する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をひとまとめにして、乾燥後、濃縮すると、わずかに着色した固体が得られる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４９：１、次いで９：１）で精製すると、５．７ｇ（７４％）の２−（４−ブロモフェニル）−チオフェン−３−イルアミンが、淡黄色固体として得られる。

２−（４−ブロモフェニル）−チオフェン−３−イルアミン（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、ＤＢＵ１．４１ｍＬ（９．４５ｍｍｏｌ）及び塩化イソプロピルスルホニル（０．５３ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと（温度が常に＜０℃となるように）加える。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで終夜撹拌する。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。ひとまとめにした有機層を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製すると、０．８ｇ（９４％）のプロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）−チオフェン−３−イル］アミドが得られる。

プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）−チオフェン−３−イル］アミド（１．３４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した混合物を、窒素パージして酸素を除去し、混合物を８０℃に終夜加熱する。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水で洗浄し、乾燥後濃縮すると、暗褐色固体が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：１）で精製すると、０．６５ｇ（４３％）の標題化合物が、淡黄色固体として得られる。

調製２
プロパン−２−スルホン酸（４’−（ボロン酸）−ビフェニル−２−イル）−アミド
４−ブロモフェニルボロン酸（５．０ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１７ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（１０ｍＬ）を、２−ヨードアニリン（４．５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）：エタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、酸素を除去し、窒素下、８０℃で４時間加熱する。４時間後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後減圧濃縮すると、残渣が得られる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１２）で精製すると、４’−ブロモビフェニル−２−イルアミン（３．５３ｇ、６９％）が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ２４８ （Ｍ＋１）； ２４９ （Ｍ＋２）.

ＤＢＵ（８．７６ｍＬ、５６．９２ｍｍｏｌ）を、４’−ブロモビフェニル−２−イルアミン（３．５３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に０℃で滴下後、塩化イソプロピルスルホニル（３．２９ｍＬ、２８．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。減圧下溶媒を除去し、シリカを用い、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４、次いでＥｔＯＡｃで溶出させて、残渣を精製すると、標題化合物（４．９３ｇ、９８％）が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ３５５ （Ｍ＋１）； ３５３ （Ｍ−１）．

プロパン−２−スルホン酸（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アミド（４．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．２２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１：１）（０．２７６ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．３２ｇ、３３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中、８０℃で加熱する。１６時間後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）で精製すると、プロパン−２−スルホン酸［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−イル］アミド（４．０７ｇ、９０％）が得られる。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４（Ｍ＋２３）；４００（Ｍ−１）.

過ヨウ素酸ナトリウム（１．１２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、次いで１Ｎ 酢酸アンモニウム（８ｍＬ）を、プロパン−２−スルホン酸［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−イル］アミド（０．７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）の懸濁液に加える。混合物を、窒素下、室温で２０時間撹拌する。沈殿をろ過し、有機層を濃縮する。水層をジクロロメタンで抽出する。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去する。ヘキサン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを、固体が生成するまで残渣に加え、固体をろ過すると、標題化合物が得られる（０．３７ｇ、６７％）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ３３７ （Ｍ＋１８）； ３１８ （Ｍ−１）.

調製３
プロパン−２−スルホン酸｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（６．１８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１６ｍＬ）に溶解し、４５℃に加熱する。４５℃で、五塩化リン（８．０４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を一度に加える。得られる黄色のスラリー状物を激しく撹拌し、不活性雰囲気下、加熱還流（油浴上、１２５℃）する。１２５℃で３時間加熱すると、黄色のスラリー状物は、透明な黄色の溶液に変化する。混合物を室温まで冷却後、油状物を濃縮し、氷浴中で０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、１０ｍＬの水及び２０ｍＬのジクロロメタンで処理する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で水層を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する（×３）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、６．９８ｇの４−クロロ−３−ニトロピリジンが得られ、放置すると結晶化する（収率９９％）。

４−クロロ−３−ニトロピリジン（６．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（８．０５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流（１００℃）する。混合物を室温まで冷却後、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロピリジン（８．５３ｇ）が、黄色の油状物として得られる（収率７６％）。

４−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロピリジン（８．５２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５０ｍＬ）中で撹拌し、３２５メッシュの鉄粉（８．４０ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃に４０分間加熱すると、混合物が灰色に変化する。セライト（登録商標）を通して混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄する。ＮａＯＨ溶液で水層をｐＨ８になるまで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する（×２）。ひとまとめにした有機層を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、７．２５ｇの褐色油状の粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−（４−ブロモフェニル）−ピリジン−３−イルアミン（４．６４ｇ）が、白色固体として得られる（収率６１％）。

４−（４−ブロモフェニル）−ピリジン−３−イルアミン（４．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解する。ＤＢＵ（１１ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を不活性雰囲気下０℃で３分間撹拌する。塩化イソプロピルスルホニルを、１０分間かけて滴下する。混合物をＲＴまで昇温させ、終夜加熱還流（４０℃）する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、反応をクエンチする。水層をジクロロメタンで抽出する（×２）。ひとまとめにした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、９．１ｇの褐色油状の粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相クロマトグラフィーで精製すると、プロパン−２−スルホン酸［４−（４−ブロモフェニル）−ピリジン−３−イル］アミド（２．６８ｇ）が、白色固体として得られる（収率４１％）。

プロパン−２−スルホン酸［４−（４−ブロモフェニル）−ピリジン−３−イル］アミド（２．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１：１）（０．２７７ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下８０℃に終夜加熱する。水（４ｍＬ）を加え、小さなシリカパッドを通して反応混合物をろ過する。シリカパッドをＥｔＯＡｃで洗浄する。有機ろ液を０．０５Ｎ ＨＣｌ、水（×４）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、３．８ｇの暗色の粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物（１．８５ｇ）が、ベージュの固体として得られる（収率７９％）。

調製４
４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミド−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル

プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（０．５ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸エチルエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬのＤＭＥ中、封管中で撹拌しながら１００℃に２４時間加熱する。有機溶媒を留去後、水（１０ｍＬ）を加える。混合物をジクロロメタンで抽出（３×２０ｍＬ）し、ひとまとめにした有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる。

調製５
５−（４−ブロモ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
ＳｉＣｌ₄（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）及びＮａＮ₃（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ、６当量）を、５０ｍＬのアセトニトリルに溶解した混合物を、２時間撹拌する。１．０７ｇの２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、８５℃に５時間加熱する。室温まで冷却後、固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。エステル層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、溶媒を留去すると、９００ｍｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ２３７．０．

調製６
３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
０．１ｍＬのＤＭＦを含む、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に、塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、２．５４ｇ、４当量）を加え、１５分間撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５ｇ、３．７ｍＬ、１．２当量）をゆっくり加える。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌する。溶媒を留去し、１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解する。ＴＨＦ溶液のうち半分を、２０ｍＬのメチルアミン（２Ｍ）に加えた後、残りの半分を加える。混合物を２０ｍＬの（冷却した）１Ｎ ＨＣｌに注ぐ。有機層を水（２×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を留去すると、標題化合物（５００ｍｇ、４１％）が得られる。
ＭＳ ２４６．０．

調製７
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルエステル
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェノール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）に、−７８℃でピリジン（０．７４ｇ、９．３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１５分間撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加える。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌する。混合物を２０ｍＬの（冷却した）１Ｎ ＨＣｌに注ぐ。有機層を水（２×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を留去すると、８６０ｍｇの標題化合物（９５％）が得られる。
ＭＳ．２９４．０．

調製８
４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル安息香酸メチルエステル（５．０７２ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン、及びＣＨ₂Ｃｌ₂を０℃で混合し、撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１ｍＬ、３０．３１ｍｍｏｌ）を、数分間かけて滴下する。４時間後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏで洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後減圧濃縮すると、４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（７．７７５ｇ、９２％）が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ３３０．８（Ｍ＋１）.

調製９
プロパン−２−スルホン酸（４’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−アミド
４−ブロモフェニルボロン酸（６．０６４ｇ、３０．１９５ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェニルアミン（５．５３２ｇ、２５．２５７ｍｍｏｌ）、トルエン、２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８４９ｇ）を混合し、８０℃に加熱する。４時間後、室温まで冷却し、１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。有機層をひとまとめにし、Ｈ₂Ｏで洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、ヘキサン、及び１０％まで増加させるＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させると、４’−ブロモ−ビフェニル−２−イルアミン（４．００８ｇ、６４％）が得られる。
ＬＣＭＳ ２４７．

４’−ブロモ−ビフェニル−２−イルアミン（１．０３８ｇ、４．１８３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に加え、０℃に冷却する。まずＤＢＵ（２．６ｍＬ、１７．０３８ｍｍｏｌ）を、次いで塩化イソプロピルスルホニル（０．９５ｍＬ、８．２０６ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下し、フラスコを室温まで昇温させる。１８時間後、反応をモニターする。ＳＭが残っている場合には、ＤＢＵ（１ｍＬ）、次いで塩化イソプロピルスルホニル（０．４ｍＬ）を加え、さらに２時間撹拌する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、プロパン−２−スルホン酸（４’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）アミド（１．１１６ｇ、７５％）が得られる。
ＭＳ（ｍ／ｅ）： ３５１．９（Ｍ−１）．

調製１０
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（４−ブロモフェニル）ピラゾール（５７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（７３７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのアセトニトリルに溶解した混合物を終夜撹拌する。２００ｍＬのジエチルエーテル及び５０ｍＬの水を加える。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を留去すると、標題化合物（８００ｍｇ、９５％）が得られる。

調製１１
（４−ブロモ−フェノキシ）−アセトニトリル
４−ブロモフェノール（１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）とを混合し、Ｋ₂ＣＯ₃（３ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で加える。混合物を８０℃に１６時間加熱する。最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析する。溶媒を留去し、水を加える。生成物をＤＣＭ（×３）で抽出し、ひとまとめにし、有機層を濃縮すると、標題化合物が得られる。

調製１２
２−ブロモ−５−（シアノメチル−アミノ）−ベンゾニトリル
５−アミノ−２ブロモベンゾニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｍｏｌ）、及びブロモアセトニトリル（１．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下室温で混合する。混合物を、封管中１００℃に１６時間加熱する。氷浴中で冷却し、沈殿をろ過後、ろ液を乾固するまで濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＣＨＣｌ₃／エタノール／ＮＨ₄ＯＨ ９：１：０．１）で精製すると、標題化合物が得られる。

調製１３
４−ブロモ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、Ｎａ₂ＳＯ₄（８．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃で３０分間加熱後、室温で終夜放置する。ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（ｐＨ１１〜１２）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後乾固するまで濃縮すると、４−ブロモ−３−アミノ安息香酸メチルエステルが得られる。

上述のように調製したアミンのジクロロメタン懸濁液（１５ｍＬ）に、０℃でＤＢＵ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下後、塩化イソプロピルスルホニル（０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。所望のフラクションを濃縮すると、標題化合物が得られる。

調製１４
４−ブロモ−３−（メタンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ₃Ｎ（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に、０℃でＮａ₂ＳＯ₄（０．１２ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで４時間撹拌する。ＮａＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後乾固するまで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。

調製１５
４’−ヨード−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル、及びジヨードメタン（３．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら３５℃に加熱する。一度３５℃に達した時点で、大きな発熱を避けるため、亜硝酸ｉ−アミル（２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を６５〜７０℃に２時間加熱する。加熱を止め、反応混合物を減圧濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／ヘキサンを溶出液とする放射状クロマトグラフィーを用いて精製すると、最終生成物が得られる（５２％）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４０８．０ （Ｍ＋１）

調製１６
３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．７ｍＬ）を滴下する。混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて混合物をクエンチする。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（×３）で抽出する。ひとまとめにした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると褐色油状の粗生成物がが得られる。この粗生成物をヘキサンに溶解し、有機層を水（×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、標題化合物が得られる。

調製１７
４−エトキシ−３−ヨード−安息香酸エチル エステル
フェノールの酢酸溶液（２００ｍＬ）に、６５℃でＩＣＩの酢酸溶液（５００ｍＬ）を滴下する。滴下が終了後、混合物を６５℃で６時間撹拌する。冷却後、混合物を氷／水に注ぎ、ろ過後水で洗浄する。得られる固体をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、１３１．３ｇの４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸エチルが得られる（収率７４％）。

得られるエステル（３．１０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのアセトニトリル中で激しく撹拌しながら、ＲＴでヨードメタン（１．３ｍＬ）を加える。得られる白色の懸濁液を、１．５時間加熱還流する。アセトニトリルを留去し、ＥｔＯＡｃで置換する。有機層をまず水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、標題化合物が黄色油状物として得られる。

調製１８
３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸エチル エステル
３−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸（２．０２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガス（５０ｍＬ）で飽和させたエタノールに溶解する。混合物を終夜加熱還流する。エタノールを留去すると、標題化合物が得られる（収率９７％）。

調製１９
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（５．９０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液を激しく撹拌しながら、室温でヨードメタン（２．０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を加熱還流する。アセトンを留去し、ジクロロメタンを加える。シリカを通してろ過し、生成物を、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出させる。濃縮すると、標題化合物が得られる。

調製２０
６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン（４．８ｍＬ）の無水ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、１．６Ｎ ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を加える。得られる黄色の溶液を、０℃で３０分間撹拌する。このＬＤＡ溶液を、カニューラを通して、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（５．８３ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、−７８℃で４０分間かけて滴下する。得られる明るい黄色の溶液を、−７８℃で５０分間撹拌する。無水ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。希硫酸で反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水（×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる。

調製２１
６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル
６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５０℃に２時間加熱する。冷却した混合物に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水（×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後濃縮する。濃縮物を無水ＴＨＦに溶解し、３当量のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム、内塩）を加える。混合物を窒素雰囲気下、終夜加熱還流する。濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる。

調製２２
３−ブロモ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解する。亜ジチオン酸ナトリウム（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を４時間加熱還流する。エタノールを留去し、水を加える。水層を１０％炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。ひとまとめにした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、３−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルエステルが得られる（５１％）。

シアン化亜鉛（１．５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（６７５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルエステル（１．３２８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加える。数分間窒素パージ後、１２０℃に終夜加熱しながら窒素下に保持する。混合物を室温まで冷却後水を加える。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。ひとまとめにした有機層を２Ｎ水酸化アンモニウム溶液（×２）、水（×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−アミノ−４−シアノ安息香酸メチルエステルが得られる（９４％）。

３−アミノ−４−シアノ安息香酸メチルエステル（１．１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、亜硝酸ナトリウム（５１１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）、及び氷酢酸（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４０℃で加える。４０℃で３０分間撹拌後、得られるオレンジ色の溶液を、冷却した臭化銅（１．４２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸溶液（５ｍＬ）中に注ぐ。窒素の発生が終了した後、混合物を９０℃に３０分間加熱する。室温まで冷却後、砕いた氷中に混合物を注ぐ。得られる暗色の固体をろ過し、水で洗浄する。この固体をクロロホルムに溶解し、無機固体をろ過する。ろ液を濃縮すると、黄色の粗生成物の残渣が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる（５６％）。

調製２３
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルエステル
４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（９．９２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を加える。塩化ピバロイル（８ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下する。溶液を、一晩かけて室温まで昇温させる。水を加え、水層をジクロロメタン（×２）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水（×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、１５．５ｇの透明な油状の粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物（１３．１ｇ）が、透明な油状物として得られる（収率９４％）。

調製２４
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニルエステル
ジイソプロピルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、１．６Ｎ ｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる黄色の溶液を、０℃で３０分間撹拌する。このＬＤＡ溶液を、カニューラを通して、２、２−ジメチルプロピオン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルエステル（８．０１ｇ、２６．２７．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、−７８℃で４０分間かけて滴下する。得られる明るい黄色の溶液を、−７８℃で１時間撹拌する。無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。希硫酸で反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水（×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、８．３５ｇの標題化合物が得られる（収率９５％）。

調製２５
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−ブロモ−３−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルエステル（２．０９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．０９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間加熱還流する（１００℃）。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）により、反応が完結していないことが示される。混合物を６０℃に冷却し、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２４ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃に１．５時間加熱する。

混合物を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液でクエンチし、赤褐色が消えるまで５分間撹拌する。生成物を酢酸エチル（×２）で抽出する。ひとまとめにした有機層を水（×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後濃縮する。濃縮物を無水ＴＨＦに溶解し、１．７当量のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム、内塩）を加える。混合物を窒素雰囲気下、４時間加熱還流する。濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、５．８７ｇの標題化合物が、淡黄色固体として得られる（収率７５％）。

調製２６
プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミド
５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．６１２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、０℃でＤＢＵ（５．１４ｍＬ、３３．６９ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１５分間撹拌後、塩化イソプロピルスルホニル（１．９４ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、予熱（５０℃）した油浴に浸漬する。５分間撹拌後、さらに塩化イソプロピルスルホニル（０．９７ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で終夜撹拌する。ｐＨ５になるまで１．０Ｍ ＨＣｌを加え、水（２×５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮する。化合物を、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）にかけると、１−（４−ブロモフェニル）５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ、７３％）が得られる。

１−（４−ブロモフェニル）５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５４９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）（メタノール変性）に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液（１２．５ｍＬ、２．０Ｍ）を加える。反応混合物を予熱（６５℃）した油浴に浸漬し、終夜撹拌する。反応が終了後、濃縮して、エタノール／メタノールを除去し、得られる水性混合物をジクロロメタンで抽出後、濃縮して、痕跡量のジクロロメタンも除去する。水性混合物を０℃に冷却し、ｐＨ４になるまで１．０Ｍ ＨＣｌを加え（激しい酸の沈殿が見られる）、１５分間撹拌する。混合物を減圧ろ過する。減圧下でろ液を冷却させ、生成物の２度目の沈殿をろ過する。２度の回収物をひとまとめにすると、１−（４−ブロモフェニル）−５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が得られる（２．０３１ｇ、８５％）。

１−（４−ブロモフェニル）−５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．９５２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、封管中でキノリン（２．７９ｍＬ）に溶解する。銅（０．１６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、予熱（１８０℃）した油浴に浸漬し、１５分間撹拌する。室温まで冷却後、溶媒を減圧下除去する。ジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌガス（２×５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後濃縮すると粗生成物が得られる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）にかけると、標題化合物が得られる（１．３２３ｇ、７６％）。

実施例１
プロパン−２−スルホン酸−（２−ビフェニル−４−イル−チオフェン−３−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）−チオフェン−３−イル］アミド（０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）を、酸素を除去した無水 ２：１ＤＭＥ／ＥｔＯＨ混合溶媒中で、封管中撹拌しながら、８０℃〜１００℃に２４時間加熱する。小さなシリカパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させる。ろ液を濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ （ＥＳ−）： ３５６ （Ｍ−１）．上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例１の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。得られる化合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を水で３回洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後濃縮すると、標題化合物が得られる。

調製例４の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例２８
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４’−（２−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−チオフェン−３−イル｝アミド
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（０．１０ｇ）、０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ＤＭＥ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した２当量の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を混合し、９０〜９５℃に加熱する。２分間加熱後、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．３当量）を加え、室温で１．５時間撹拌する。セライト（登録商標）を加えて溶媒を留去後、シリカゲルＳｔｒａｔａ（登録商標）カートリッジを用いて、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出させることにより精製すると、０．０４１ｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）．

実施例２９
６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（６６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２Ｍ、２．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び１５ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を、Ｎ₂雰囲気下、８０℃に終夜加熱する。室温まで冷却後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、６−ニトロ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ）が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４７８．７（Ｍ＋１）．

６−ニトロ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（４７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で３時間加熱する。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後乾固するまで濃縮すると、６−アミノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２０８ｍｇ）が得られる。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１（Ｍ−１）．

６−アミノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９ｍＬ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下後、塩化イソプロピルスルホニル（０．２１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。所望のフラクションを濃縮すると、６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ）が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ５３５．１（Ｍ−１）．

６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ／メタノール／水（３／２／１、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した混合物を、６０℃に３時間加熱する。溶媒を除去し、水（３５ｍＬ）に溶解する。塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で洗浄する。水溶液を中和して、ｐＨ２〜３とする。フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ５２１．１（Ｍ−１）．

実施例３０
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−チオフェン−３−イル｝−アミド
トリフルオロメタンスルホン酸４’−（５Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ビフェニル−４−イルエステル（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、水酸化バリウム八水和物（１８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｆｆｐ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦと水との混合物（４／１、ｖ／ｖ）に溶解した混合物を脱酸素し、８０℃に終夜加熱する。混合物を室温まで冷却後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。水（３×１０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（１／５０、ｖ／ｖ））で精製すると、５０ｍｇの標題化合物が得られる（５３％）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４４１．１（Ｍ＋１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例３５
｛４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸
（４−ヨードフェノキシ）酢酸又は（４−ブロモフェノキシ）酢酸（０．２５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（１２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び水酸化バリウム（１５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ ４：１、２．５ｍＬ）に溶解した混合物を、窒素雰囲気下、８０℃に２０時間加熱する。Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に注ぎ、次いでＨ₂Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出後、ひとまとめにした有機層を乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。濃縮すると、粗生成物の混合物が黄色油状物として得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が淡黄色固体として得られる（収率６５〜８０％）。
ＭＳ （ＥＳ−）：４３０．１ （Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例３７
２−クロロ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（０．５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬのＤＭＥ：エタノール混合物（２：１）に溶解した混合物を、封管中で撹拌しながら、８０℃に２４時間加熱する。小さなシリカパッドで混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させる。ろ液を濃縮し、得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。

得られるエステルに、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、２４時間撹拌する。ｐＨが約１になるまで６Ｎ ＨＣｌを加えると、白色固体が沈殿する。固体をろ過すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳ−）：４３５（Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例５３
４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、２４時間撹拌する。ｐＨが約１になるまで６Ｎ ＨＣｌを加えると、白色固体が沈殿する。固体をろ過すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳ−）：４００（Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例５５
プロパン−２−スルホン酸［２−（５’−アミノ−２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−３−イル］−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−シアノ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミドを、調製例４に記載の方法と同様の方法により調製する。プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−シアノ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（２７９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６．５４ｍＬ）に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（６４２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃で３時間加熱する。室温まで冷却する。減圧下濃縮する。ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８に調節する。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥後濃縮すると、わずかに着色した固体が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製すると、２１２ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ（８２％）の標題化合物が淡黄色固体として得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ３９６．１ （Ｍ−１）．

実施例５６
プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−シアノ−３’，５’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−３−イル］−アミド
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（０．５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬのＤＭＥ：エタノール混合物（２：１）に溶解した混合物を、封管中で撹拌しながら、８０℃に２４時間加熱する。小さなシリカパッドで混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させる。ろ液を濃縮し、得られる生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−メタノール）で精製する。

得られる生成物（２７１ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン中、窒素雰囲気下、−７８℃で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３１３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）と共に撹拌する。三塩化ホウ素１Ｎジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、２分間かけて加える。得られる褐色の混合物を−７８℃で５分間撹拌後、１時間かけて、混合物を室温まで昇温させる。砕いた氷で反応をクエンチし、３０分間撹拌後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ７になるまで中和し、生成物をジクロロメタンで抽出する（×３）。ひとまとめにした有機層を、水（×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後濃縮すると、褐色の油状の粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相クロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ４３３ （Ｍ−１）．

実施例５７
４−オキソ−４−｛４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酪酸
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ酪酸（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）を、４．０ｍＬのＤＭＥ：エタノール混合物（２：１）に溶解した混合物を、封管中で撹拌しながら、１００℃に２４時間加熱する。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。得られるエステル（０．１２８ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、２４時間撹拌する。ｐＨが約１になるまで６Ｎ ＨＣｌを加えると、白色固体が沈殿する。固体をろ過すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ４５６ （Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例６７
｛６−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸
（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（２０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．７５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＣｙ₃）₂Ｃｌ₂（５５．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下８０℃に２０時間加熱する。０．１Ｍ ＨＣｌ溶液に注ぎ、ｐＨを７に調節後、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、粗生成物の混合物が、黄色の油状物として得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ジエチルエーテル １：１）で精製すると、２０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ（８３％）の｛６−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−３−イルオキシ｝酢酸エチルエステルが、淡黄色固体として得られる。

５０ｍｇのＬｉＯＨを１．０ｍＬの水に溶解して、ＬｉＯＨ水溶液を調製する。上述のように調製したエステル（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液をゆっくり滴下する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。濃縮して溶媒を除去する。Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄する。０．１Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３に調節する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。ひとまとめにした有機層を乾燥後、減圧濃縮すると、１３７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ（７２％）の標題化合物が得られる。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４５５．１ （Ｍ−１）．

実施例６８
プロパン−２−スルホン酸（２’’−シアノ−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−２−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アミド（０．５ｍｍｏｌ）、２−（シアノフェニル）ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（１．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．０６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの、無水の脱酸素した１，４−ジオキサン溶液を、封管中で撹拌しながら、１１０℃に４時間加熱する。反応混合物を冷却し、終夜ＲＴに保つ。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、抽出する。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると、粗生成物の混合物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ−）：３７５（Ｍ−１）上述の実施例の記載とほぼ同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例７０
プロパン−２−スルホン酸［２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−２’’−イル］−アミド
２−ヨードフェニルアミン（０．５ｍｍｏｌ）、２−（フェニルイソプロピルスルファミド）ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．２ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５ｍｍｏｌ）の４ｍＬの無水ＤＭＥ溶液を、封管中、撹拌しながら１００℃に２４時間加熱する。有機溶媒を留去後、水（１０ｍＬ）を加える。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮すると粗生成物の混合物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。

得られるアミン（１４。２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＤＢＵ（８．７６ｍＬ、５６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下後、塩化イソプロピルスルホニル（３．２９ｍＬ、２８．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカで精製し、ＥｔＯＡｃ ヘキサン １：４からＥｔＯＡｃで溶出させると、標題化合物が得られる（４．９３ｇ、９８％）。
ＭＳ （ＥＳ−）： ４７１ （Ｍ−１）

実施例７１
プロパン−２−スルホン酸［４−（３’，５’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
２，２−ジメチルプロピオン酸３，５−ジフルオロ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）ピリジン−４−イル］ビフェニル−４−イルエステルを、ＴＨＦ（９ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）に溶解する。２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃に７時間加熱する。溶媒を留去し、３Ｎ ＨＣｌを加えて、混合物を酸性化する。酸性の混合物を２ｇのＳＣＸカートリッジに吸着させる。ＳＣＸカートリッジから、メタノール（×３）で溶出させ、非塩基性の不純物を除去する。２Ｎアンモニアのメタノール溶液で生成物を溶出後、濃縮すると、５５．２ｍｇの標題化合物が黄色固体として得られる（収率５０％）。
ＭＳ （ＥＳ−）： ４０３．

実施例７２
２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸
メカニカルスターラを取り付けた１０Ｌ二重ジャケット反応器に、アルゴンの不活性雰囲気下で、［２−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｇ、２．２５ｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）を加える。黄色の溶液を１６．９℃に冷却し、５〜６Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液（１６００ｍＬ）を、滴下漏斗から１０〜２５℃で１０分間かけて滴下する。得られる懸濁液を５０℃で９０分間撹拌する。懸濁液を１０℃以下に冷却し、２５分間かけて、温度を２０℃以下に保ちながら２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２７７３ｍＬ）を滴下する。２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４５０ｍＬ）を加え、ｐＨを１２〜１３にする。デカンテーションにより、２つの層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で再抽出する。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥後、濃縮し乾固すると、２−（ブロモフェニル）チオフェン−３−イルアミン（５６２．３ｇ、２．２１ｍｏｌ）がベージュの固体として得られる。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ３．７０ （ｓ （ｂｒｏａｄ）， ２ Ｈ） ６．６５ （ｄ，１ Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．０６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）．

メカニカルスターラを取り付けた２０Ｌ二重ジャケット反応器に、アルゴンの不活性雰囲気下で、２−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−イルアミン（５６２ｇ、２．２１ｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（９．４３５Ｌ）を加える。透明な溶液が得られる。ＤＢＵ（１．９９９Ｌ）を加え、混合物を９．４℃に冷却する。温度を２５℃に保ちながら塩化プロパン−２−スルホニル（０．６１６ｇ）を２０分間かけて滴下する。反応混合物を、２２℃で２２時間撹拌する。反応が終了後、反応混合物を１１℃に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（７．６５Ｌ）を、１０℃で５分間かけて加える。混合物を２０℃に加熱し、水層を分離する。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（５．１２Ｌ）で洗浄し、乾固するまで濃縮後、残渣をエチルアルコール（８００ｇ）に溶解する。完全に溶解するまで混合物を７０℃で加熱する。溶液を４１℃に冷却し、水（１３８４ｍＬ）を加える。懸濁液を終夜２２℃で撹拌し、ろ過後、２５４ｍＬの１／１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物で２回洗浄する。得られるベージュの固体を２６℃で４日間減圧下乾燥すると、プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−イル］アミド（６８８ｇ、１．９ｍｏｌ）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １．２５ （ｄ，６ Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈ）， ３．１６ （ヘプト， １ Ｈ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．２８ （ｐｓｅｕｄｏ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）

メカニカルスターラを取り付けた１０Ｌ二重ジャケット反応器に、Ｎ₂雰囲気下で、プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−イル］アミド（６８８ｇ、１．９１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．７４Ｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５３３ｇ、２．０９ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（７８ｇ）、及び酢酸カリウム（５６２ｇ）を加える。得られる混合物を８０℃で１時間加熱する。混合物を２０℃に冷却する。混合物を水（８６５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４５８７ｍＬ）で抽出する。有機層をすべてひとまとめにし、乾固するまで濃縮すると、１４２０ｇの粗生成物が得られる。粗生成物をシリカゲル（７ｋｇ）上でろ過し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（６：３）で溶出後、乾固するまで濃縮すると、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミドが黄色固体として得られる（７４７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １．１９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．３７ （ｓ， １２ Ｈ）， ３．１２ （ヘプト， １ Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ） ７．２７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ，１ Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ） ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）．

メカニカルスターラ及び還流冷却管を取り付けた１０Ｌ二重ジャケット反応器に、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（９６７ｇ、８．８１ｍｏｌ）、及び酢酸（５．８Ｌ）を加える。混合物を６５℃に加熱し、ＩＣＩ（１０１０ｇ）の酢酸溶液（１Ｌ）を、１／２時間かけて加える。得られる混合物を、６０〜６２℃で１６時間撹拌する。黒色の溶液を２０℃に冷却し、水（５Ｌ）及び氷（７．５ｋｇ）の上に移す。得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌後、ろ過し、ケーキを水（２Ｌ）及びシクロヘキサン（６Ｌ）で洗浄する。固体を、減圧下５５℃で恒量になるまで乾燥すると、４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸エチルエステルが得られる（１３２７．８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）。¹¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ： １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｑｕａｒｔｅｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １ Ｈ）．

メカニカルスターラ及び還流冷却管を取り付けた１０Ｌ二重ジャケット反応器に、Ｎ₂雰囲気下で、４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸エチルエステル（１３１２ｇ、４．４９ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３２７７ｍＬ）及びＣｕＣＮ（４４２．３ｇ）を加える。混合物を１０５℃に加熱し、この温度で２．５時間保持する。褐色の溶液を２０℃に冷却する。４８℃で水（６．５Ｌ）を加える。混合物を２０℃でろ過後、ケーキを水（２Ｌ）で洗浄する。ケーキをＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に懸濁させ、２０℃で１時間撹拌する。懸濁液をＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）（２５０ｇ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で洗浄する。ろ液をデカンテーションし、有機層を乾固するまで濃縮する。残渣をｎ−ヘプタン（１０Ｌ）に溶解する。２Ｌのｎ−ヘプタンを留去し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）を加える。混合物を２７℃に冷却し、ろ過後、ケーキをｎ−ヘプタン（２Ｌ）で洗浄する。減圧下５５℃で４８時間乾燥すると、４−ヒドロキシ−３−シアノ安息香酸エチルエステルが得られる。（７７７ ．７ ｇ， ４．０６７ ｍｏｌ）． ¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ）： １．３２ （ｔ， ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３ （ｑ， ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｘｄ， ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， ｊ＝２．２Ｈｚ）， １２．１１ （ｓ （ｂｒｏａｄ）， １Ｈ）．

メカニカルスターラを取り付けた２０Ｌ二重ジャケット反応器に、アルゴンの不活性雰囲気下で、４−ヒドロキシ−３−シアノ安息香酸エチルエステル（７２０ｇ、３．３７６ｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂を加える。褐色の懸濁液を５℃に冷却し、得られる褐色の溶液にＥｔ₃Ｎ（７９２ｍＬ）を加える。ＤＭＡＰ（６９．１ｇ）を５℃で加える。温度を２℃〜２３℃に保ちながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９５０ｍＬ）を２５分間かけて加える。２０℃で１／２時間撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ（８Ｌ）を加える。水層と有機層を分離し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（８Ｌ）で洗浄する。有機層を、３００ｇのＭｇＳＯ₄で処理し、乾固するまで濃縮すると、３−シアノ−４−トリフルオロメトキシカルボニルオキシ安息香酸エチルエステルが、褐色固体として得られる（１２１８．７ｇ、３．７７ｍｏｌ）。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ： １．５２ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｘｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）

メカニカルスターラ及び還流冷却管を取り付けた１０Ｌ二重ジャケット反応器に、Ｎ₂雰囲気下で、酢酸パラジウム（４１ｇ）及びＤＭＥ（６．２９Ｌ）を加える。オレンジ色の溶液にトリフェニルホスフィン（１９０ｇ）を加える。黄色の沈殿が生成する。混合物を２０℃で１５分間撹拌する。プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミド（７４７ｇ、１．８３ｍｏｌ）、３−シアノ−４−トリフルオロメトキシカルボニルオキシ安息香酸エチルエステル（８２２ｇ、２．５４ｍｏｌ）、エチルアルコール（３．１４Ｌ）、及び２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１．８２Ｌ）を加え、混合物を加熱還流する。１時間後、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミドを完全に消費させるのに必要であれば、さらに３−シアノ−４−トリフルオロメトキシカルボニルオキシ安息香酸エチルエステルを加える。暗褐色の混合物を２０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（９２５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９２５０ｍＬ）で抽出する。分離した有機層を、７Ｌの１Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、乾固するまで濃縮すると、１１２６ｇの油状物が得られる。油状の粗生成物をエチルアルコール（４．１Ｌ）に溶解し、不活性雰囲気下で、１０Ｌの反応器に移す。Ｈ₂Ｏ（６．６Ｌ）及び９Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．９Ｌ）を２０℃で加える。褐色の溶液を５０℃に加熱し、１時間撹拌する。混合物を冷却し、２０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコ中で減圧濃縮する。蒸留の間、３７％ＨＣｌ（１５００ｍＬ）をゆっくり加えながら、２Ｌのエタノールを留去する。ｐＨを調節し、２００ｍＬの３７％ＨＣｌを加え、ｐＨを０〜１にする。５Ｌ〜６Ｌの蒸留液が得られるまで蒸留を続ける。得られる残渣を１０〜２０℃に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１３３２ｍＬ）を加える。混合物を、２１℃で４時間撹拌し、ろ過後、水（４００ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）で洗浄する。褐色の固体を、減圧下５５℃で１６時間乾燥すると、５４６．３ｇの標題化合物が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ）： δｐｐｍ １．３２（ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ６Ｈ） ３．２６ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．９， １Ｈ） ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ） ９．５ （ｓ， １Ｈ） ， １３．７９ （ｓ（ｂｒｏａｄ）， １ Ｈ）．

実施例７３
２−エトキシ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸
調製例４に記載の方法と同様の方法により、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）及びＮａ₂ＣＯ₃を用いた、反応温度６０℃での、プロパン−２−スルホン酸｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオフェン−３−イル｝アミドと、３−エトキシ−４−ヨード安息香酸エチルエステル（３１．５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応により調製する。得られるエステルを、以下のようにして加水分解する。２−エトキシ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（３８ｇ、８０ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を混合し、混合物を室温で１時間撹拌する。エタノールを留去し、水性混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄する。１Ｎ ＨＣｌを用いて水性混合物をｐＨ２に酸性化する。目的生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。粗生成物を加熱したアセトン（５００ｍＬ）に溶解し、温度を５５℃に保ちながら水（６００ｍＬ）を加える。混合物を６０℃で１時間、その後、ＲＴで終夜撹拌する。沈殿をろ過し、４５℃で終夜減圧下乾燥する。収量２８ ｇ， ７８ ％． ¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１４ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， １３．０４ （ｂｓ， １Ｈ）．

３−エトキシ−４−ヨード安息香酸エチルエステルを調製するために、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（３８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの飽和エタノール溶液（６００ｍＬ）を、終夜還流する。溶媒を留去すると、４２ｇ、９９％の３−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸エチルエステルが得られる。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）．３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸エチルエステル（４２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（３９．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４００ｍＬ）をマグネチックスターラで撹拌しながら、ヨウ化エチル（３３。８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃で２時間加熱後、混合物を冷却し、終夜ＲＴで放置する。溶媒を留去し、粗生成物に酢酸エチルを加える。セライト（登録商標）で固体をろ過し溶媒を留去する。収量４２ ｇ， ９６ ％． ¹Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１ ａｎｄ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．

実施例７４
プロパン−２−スルホン酸｛２−［４’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−チオフェン−３−イル｝−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ₃ＳｎＮ₃（２．０ｍｍｏｌ）を、封管中で撹拌しながら１００℃に２４時間加熱する。必要であれば、反応の終了を促進するためにトルエン又はジクロロメタンを加える（１．０ｍＬのジクロロメタンを加える）。有機溶媒を加えた場合には、留去後、水（１０ｍＬ）を加える。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮すると、粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール ８：１）で精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ４２４ （Ｍ−１）．
上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例７８
プロパン−２−スルホン酸｛２−［３−シアノ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−チオフェン−３−イル｝−アミド
２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸アミド（１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、ＮａＮ₃（４．５ｍｍｏｌ）及びＳｉＣｌ₄（１．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＤＣＭ溶液を加える。７０℃で１５時間撹拌する。減圧下、乾固するまで濃縮する。得られる残渣を、２０ｍＬのＮＨ₄Ｃｌ溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出後、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。すべての有機層を乾固するまで濃縮する。ＨＰＬＣで精製すると標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）：４４９（Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例８１
２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド
２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（０．１２ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで１時間撹拌する。減圧下、乾固するまで濃縮する。得られる残渣を、３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２．８ｍｍｏｌのＭｅＮＨ₂（２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。反応混合物を乾固するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出）で精製する。所望のフラクションを濃縮すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ５３４ （Ｍ−１）．

上述の実施例の記載とほぼ同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例８４
２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド
２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に、ＲＴで塩化チオニル（０．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で１時間撹拌後、減圧下乾固するまで濃縮する。得られる残渣に、０．５ｍｍｏｌのＭｅＮＨ₂（２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。反応混合物を乾固するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製する。所望のフラクションを濃縮すると標題化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８（Ｍ−１）.

実施例８５
プロパン−２−スルホン酸［２−（５’−アミノ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−３−イル］−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（３’−フルオロ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（８．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃で３０分間、その後終夜室温で加熱する。ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（ｐＨ＝１１〜１２）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後乾固するまで濃縮すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ３８９ （Ｍ−１）．

上述の実施例の記載と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製する。

実施例８７
プロパン−２−スルホン酸［２−（４’−メチルアミドメチル−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−３−イル］−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（４’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（０．１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）と混合し、メチルアミン２Ｎ ＴＨＦ溶液（０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られる混合物を５分間撹拌後、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（０．３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析する。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びジクロロエタンを加え、疎水性フィルターで混合物をろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジに吸着させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、非塩基性の物質を除去後、２Ｎ ＮＨ₃ ＭｅＯＨ溶液で溶出させて粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ジクロロメタン／メタノール ７：１）で精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ３９９（Ｍ−１）．

実施例８８
プロパン−２−スルホン酸（２−｛２’，２’−ビス−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−チオフェン−３−イル）−アミド、及びプロパン−２−スルホン酸（２−｛２’−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−チオフェン−３−イル）−アミド
９５ｍｇのプロパン−２−スルホン酸［２’−（２’’−シアノビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の１．５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）の１．５ｍＬ ＴＨＦ溶液をゆっくり加える。混合物を２時間加熱還流後、ＲＴまで冷却する。０．１ｍＬのメタノール、次いで０．１ｍＬのメタノールと０．０３ｍＬの塩酸溶液の混合物を加えて、過剰のボランを分解する。反応混合物をさらに１５分間還流する。溶媒を除去し、６ｍＬのエタノールを加えて、チオエーテルを除去する。固体を、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液に懸濁させ、アンモニアで塩基性にする。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ろ過後溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−アミノエチルビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミドが得られる（１００ｍｇ、６２％）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ３８７．２（Ｍ＋１）．

プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−アミノエチルビフェニル−４−イル）チオフェン−３−イル］アミド（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２ｍＬ）に、０℃で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を滴下（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）後、塩化イソプロピルスルホニル（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。減圧下溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。所望のフラクションを濃縮すると、プロパン−２−スルホン酸（２−｛２’−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝チオフェン−３−イル）アミドが得られる。ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４９１．１（Ｍ−１）、プロパン−２−スルホン酸（２−｛２’，２’−ビス−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−チオフェン−３−イル）−アミド．
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ５１０．２（Ｍ−１）．

実施例８９
４’−［５−クロロ−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−２−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸
２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（０．０２１ｇ）を、０℃で乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．００７ｇ）を加える。反応混合物を室温まで昇温させ、７２時間撹拌する。ジエチルエーテルを加え、減圧濃縮後、ジクロロメタン−メタノールグラジエントを溶出液として用い、Ｓｔｒａｔａ（登録商標）シリカゲルカートリッジで精製する。逆相ＨＰＬＣで精製すると、０．００４ｇの標題化合物が得られる。ＭＳ （ＥＳ−） （ｍ／ｚ）： ４５９ （Ｍ−１）．

実施例９０
プロパン−２−スルホン酸［２−（２’−シアノ−４’−メタンスルホニルアミドカルボニル−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−３−イル］−アミド
２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、メタンスルホンアミド（０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２８ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで８時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌを加え、ＤＣＭで抽出する。すべての有機層を乾固するまで濃縮する。ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。
ＭＳ （ＥＳ−）： ５０２ （Ｍ−１）

実施例９１
５−メチルスルファニル−３’’−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸
４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（１．２１６ｇ、３．６８２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８５ｍＬ）、Ｅｔ₃Ｎ（１．５５ｍＬ、１１．１２１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を混合後、１６時間加熱還流する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。減圧下濃縮する。次いで、プロパン−２−スルホン酸（４’−ブロモビフェニル−２−イル）アミン（０．５３２ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈後、Ｈ₂Ｏ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、減圧下濃縮する。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−トルエン、次いで２０％以下のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、５−メチルスルファニル−３’’−（プロパン−２−スルホニルアミノ）［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸メチルエステルが得られる（０．４３１ｇ、６３％）。ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４５６（Ｍ＋１）．

得られるエステル（０．１２０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を混合し、フラスコを加熱し、１時間還流後、１６時間撹拌する。次いで、０．２Ｎ ＨＣｌガス（５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却する。固体をろ過する。５−メチルスルファニル−３’’−（プロパン−２−スルホニルアミノ）［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸を得る（０．０９０ｇ、７７％）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４４２（Ｍ＋１）．

実施例９２
６−シアノ−５−メチルスルファニル−３’’−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸
２’’−アミノ−６−シアノ−５−メチルスルファニル−［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸（０．１９５ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）を混合し、０℃に冷却する。次いで、ＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．１６２ｍｍｏｌ）及びＣｌＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂（０．１３ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、１６時間撹拌する。ＴＬＣによりＳＭが残っていることが示される場合には、ＤＢＵ（０．３ｍＬ）及びＣｌＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂（０．１ｍＬ）を加え、１６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ、、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下濃縮する。ＴＬＣで分析し、反応混合物にＳＭが残っている場合には、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。６時間加熱還流する。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−ジクロロメタン、次いで１０％以下のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製すると、６−シアノ−５−メチルスルファニル−３’’−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−２−カルボン酸が得られる（０．００８ｇ）。
ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４６７（Ｍ＋１）．

実施例９３
プロパン−２−スルホン酸（２−ビフェニル−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及び２−シアノフェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）に溶解した混合物に、フッ化セシウム（０．２２１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物の脱酸素処理を３回行い、予熱（８５℃）した油浴に浸漬後、３０時間撹拌する。混合物を水及びジクロロメタンで希釈後、セライト（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンを流して洗浄する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解後、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜１０％メタノール／ジクロロメタングラジエントで４０分間、次いで２．０Ｍ ＮＨ₃の２０％メタノール／ジクロロメタン溶液で溶出）で精製すると、標題化合物が褐色固体として得られる（０．０３６ｇ、３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．０（Ｍ＋１）、３６５．０（Ｍ−１）．

実施例９４
プロパン−２−スルホン酸（２−ビフェニル−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及び２−シアノフェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）に溶解した混合物に、フッ化セシウム（０．２２１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物の脱酸素処理を３回行い、予熱（８５℃）した油浴に浸漬後、３０時間撹拌する。混合物を水及びジクロロメタンで希釈後、セライト（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンを流して洗浄する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解後、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜１０％メタノール／ジクロロメタングラジエントで４０分間、次いで２．０Ｍ ＮＨ₃の２０％メタノール／ジクロロメタン溶液で溶出）で精製すると、標題化合物が褐色固体として得られる（０．０３６ｇ、３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．０（Ｍ＋１）、３６５．０（Ｍ−１）．

塩及び結晶の調製に関する一般的な手順
対象化合物の遊離酸の溶液（０．１Ｍ）２５０μＬを、９６ウェルフォーマットに設定したすべてのセルに加え、マスタープレートを調製する。種々の塩基を、１〜２モル当量、個々のウェルに分注する。Ｇｅｎｅｖａｃ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩエバポレーターを用いて、９６のすべてのウェルから、マスタープレート中の固体状の残渣を残して、溶媒を留去する。これらの個々のウェルに、シーリングマットを通して種々の溶媒を分注し、撹拌しながら５５℃に加熱し、約５５℃で６０〜９０分間平衡に到達させる。個々の試料を、熱いうちにろ過し、蒸発プレート、沈殿プレート、及び冷却プレートの対応するウェルに移す。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、２００μＬのろ液をオープンウェルタイタープレートに移すことにより蒸発プレートを調製し、次いで、室温及び周囲湿度で終夜蒸発乾固させる。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、１００μＬのろ液を、個々のウェルにヘプタン又は２−プロパノールの非溶媒を含むキャップ付きの９６ウェルタイタープレートに移すことにより沈殿プレートを調製する。９時間平衡化した後、プレカットしたＷｈａｔｍａｎろ紙を用いて、余分な溶媒を排出させる。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、２００μＬのろ液を、キャップ付きのタイタープレートの個々のウェルに移すことにより冷却プレートを調製し、８時間かけて、５５℃から１０℃に、指数関数的に冷却する。２．５×対物レンズを備えたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ ２００Ｍ反射顕微鏡を用いて、９６ウェルプレートの個々のウェルの底にある物質の顕微鏡写真を撮影する。物質が結晶の場合、暗視野に対して白く見える複屈折性を示す。非晶質固体は、暗い、又は不透明な、液滴状又は環状に見える。

式Ｉの化合物が、グルタミン酸受容体に媒介された応答を増強する能力は、当業者により決定することができる。例えば、米国特許第６，３０３，８１６号明細書を参照。具体的には、以下のような試験方法を用いることができる。

ＡＭＰＡ受容体増強剤の電気生理学的な評価には、ヒトｉＧＬｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（欧州特許出願公開第０５８３９１７号明細書に記載の方法により得られる）を用いる。細胞外記録用溶液は、以下の成分を含んでいる：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍＭグルコース、ｐＨ＝７．４（ＮａＯＨで調整）、２９５ｍＯｓｍ・ｋｇ^-1。細胞内記録用溶液は、以下の成分を含んでいる：１４０ｍＭ ＣｓＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ¹−［２−エタンスルホン酸］）、１０ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）、ｐＨ＝７．２（ＣｓＯＨで調整）、２９５ｍＯｓｍ・ｋｇ^-1。これらの溶液を用いると、記録用ピペットの抵抗値は２〜３ＭΩとなる。全細胞ボルテージクランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、（１９８１）Ｐｆｌｕｒｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，３９１：８５−１００）を用いて、細胞を６０ｍＶでボルテージクランプし、１ｍＭグルタミン酸に対する応答電流を誘導する。次いで、供試化合物の存在下で、１ｍＭグルタミン酸に対する応答を決定する。この試験において、濃度１０μＭ以下の供試化合物が、１ｍＭグルタミン酸に誘導される電流値を１０％以上増加させる場合、化合物は活性であるとみなされる。

供試化合物の有効性を決定するために、細胞外溶液の濃度、及びグルタミン酸と共に投与された濃度の両者について供試化合物の濃度を、最大の効果が観測されるまで、０．５対数単位で増加させる。このようにして測定したデータをＨｉｌｌの式を用いてフィッティングし、供試化合物の有効性の尺度であるＥＣ₅₀値を得る。対照として、１ｍＭグルタミン酸の応答を評価することにより、供試化合物の可逆性を決定する。グルタミン酸チャレンジに対する対照応答が再現されると、１００μＭのシクロチアジドによるこれらの応答の増強を、細胞外溶液及びグルタミン酸を含む溶液の両者に含ませることにより決定する。このようにして、シクロチアジドに対する、供試化合物の相対的な有効性を決定する。例示した化合物は、基本的に上述のように試験を行い、ＥＣ₅₀値が３．０μＭ以下であることがわかった。以下の化合物について、基本的に上述のように試験を行い、以下に示すような活性を有することがわかった。

さらに、本発明の化合物の評価のために用いることができるある種のうつの動物モデルにより、ヒトにおける坑うつ作用を予測することができ、強制水泳試験、尾懸垂試験等が挙げられる。例えば、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｍ． Ｅｌｌｉｏｔｔ他編（１９９２）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、第５章、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｐｏｒｓｏｌｔ及びＬｅｎｅｇｒｅ著、ｐ．７３−８５を参照。

本発明の医薬組成物は、周知かつ入手容易な成分を用いて、公知の方法で製造される。本発明の組成物の製造において、活性成分は、担体と混合され、又は担体で希釈され、又は担体に組み込まれ、カプセル剤、分包剤、ペーパー剤、又は他の剤形をとることができる。担体が希釈剤として用いられる場合、担体は、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であってもよい。組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば約１０重量％以下の活性化合物を含む軟膏、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液剤、及び滅菌包装粉末剤の剤形をとることができる。

好適な担体、賦形剤、及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マニトール、デンプン、ガム、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルエステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が挙げられる。製剤は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存料、甘味料、及び香味料等をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物は、公知の方法を用いて、患者への投与後に、活性成分の放出が、速放性、持続放出性、又は遅延放出性となるよう調剤することができる。

組成物は、好ましくは単位剤形として調剤されており、各剤形には、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物が含まれている。「単位剤形」とは、ヒト検体及び他の哺乳類への単回投与に適した物理的に不連続な単位を意味し、各剤形は、所望の治療効果を生み出すために計算された所定量の活性成分を、適当な医薬用担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含んでいる。

本明細書で用いる場合、「患者」とは、マウス、モルモット、ラット、イヌ、又はヒト等の哺乳類を意味する。好ましい患者がヒトであることが理解される。

本明細書で用いる場合、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」とは、それぞれ、特定の疾患の症状の軽減、一時的又は恒久的な原因の消去、又は症状の発現の予防又は遅延を意味する。このように、本発明の方法は、治療目的及び予防目的での投与の両者を含む。

本明細書で用いる場合、「有効量」とは、特定の疾患に罹患している患者の治療において、一回又は複数回患者に投与した場合に有効な式Ｉの化合物の量を意味する。

有効量は、従来の技法、及び同様の状況下で観測された結果を用いて、当業者としての医療担当者により、容易に決定することができる。有効量又は用量の決定に際しては、医療担当者によって、哺乳類の種、大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関連する具体的な疾患、疾患の進行度又は重篤度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与形態、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況等を含むが、これらに限定されない多くの因子が考慮される。

式Ｉの化合物は、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、血管内投与、筋内投与、口腔投与、又は経鼻投与等の種々の投与経路により投与することができる。或いは、式Ｉの化合物は、持続点滴により投与することができる。通常の１日量には、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物が含まれる。好ましくは、１日量には、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物が含まれる。

本明細書に示した組み合わせにおいて用いられる薬剤の用量も、最終分析において、症例を担当している医師により、その薬剤、臨床試験で決定された組み合わせにおける薬剤の性質、及び医師がその患者について治療の対象としているもの以外の他の疾患を含む、患者の特性に関する知識を用いて設定しなければならない。

不活性成分、及び医薬組成物補助剤の調剤方法は、通常用いられているものである。ここで、薬科学分野で用いられる通常の製剤方法を用いてもよい。錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、液剤、点滴製剤、点鼻スプレー又は粉末剤、トローチ剤、座剤、経皮パッチ、及び懸濁剤等の、通常の組成物の形態のうち任意のものを用いることができる。通常、組成物は、望ましい用量及び用いられる組成物の形態に応じて、組成物全体の約０．５％〜約５０％の化合物を含んでいる。しかし、化合物の量は、有効量、すなわち、このような治療を必要とする患者に対する望ましい用量をもたらす個々の化合物の量として最もよく定義される。

例えば、製剤は、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％のポリソルベート８０、及び０．０５％のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社製Ａｎｔｉｆｏａｍ １５１０−ＵＳ（精製水溶液）を含んでいてもよい。血管内投与のためには、組成物は、５％のＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ、０．４％の１Ｎ ＮａＯＨ、９４．６％のデキストロース５％水溶液を用いてもよい。

Claims (10)

1. 式Ｉ：
   

   

   Ｉ
   ［式中、
   Ａは、式：
   

   

   で示される基からなる群より選ばれ；
   Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ₂ＣＯＯＨであり；
   Ｒ¹は、フェニルであって、当該フェニルは、ハロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アシル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ³、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル（−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル））₂、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、シアノ、ヒドロキシ又はテトラゾール−５−イルで置換されている）、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、テトラゾール−５−イル、及び１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群より選択される第１の置換基で場合によっては置換されており；ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、−ＮＨＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁴からなる群より選択される第２の置換基で場合によってはさらに置換されており；ハロ及びシアノからなる群より選択される第３の置換基で場合によってはさらに置換されており；ハロからなる群より選択される第４の置換基で場合によってはさらに置換されている、フェニルであり；
   Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はジメチルアミノであり；
   Ｒ³は、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は水素であり；
   Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である］
   で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
2. Ａが式：
   

   

   で示される基である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ²がイソプロピルである、請求項２記載の化合物。
4. ２−シアノ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
5. ２−エトキシ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）チオフェン−２−イル］ビフェニル−４−カルボン酸化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
6. 請求項１から５のいずれか記載の化合物を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とともに含有する、医薬製剤。
7. 請求項１から５のいずれか記載の化合物の、アルツハイマー病の治療用医薬品の製造のための使用。
8. 請求項１から５のいずれか記載の化合物の、パーキンソン病の治療用医薬品の製造のための使用。
9. 医薬として用いられる、請求項１記載の式Ｉの化合物。
10. 式ＩＩ：
    

    

    ＩＩ
    ［式中、
    Ａは、式：
    

    

    で示される基からなる群より選ばれ；
    Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はジメチルアミノであり；
    Ｒ⁵は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＯＲ⁸、又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁸であり；
    Ｒ⁶は、Ｈ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はメチルチオであり；
    Ｒ⁷は、−ＣＯＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＲ⁹、又は−ＣＯＯＲ⁹で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり；
    Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹の少なくとも一方が水素以外であるという条件で、それぞれ独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群より選択される］
    で示される化合物又はその塩基付加塩。