PT2210884E - Processo para a produção de ácido 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico e de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol bem como dos seus sais - Google Patents

Processo para a produção de ácido 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico e de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol bem como dos seus sais Download PDF

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Kenji Yonezawa
Akihito Saitoh
Yoshiaki Suzuki
Mitsuhide Kawamura
Takashi Nakai
Takahiko Kusanagi
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

1 DESCRIÇÃO "Processo para a produção de ácido 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico e de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol bem como dos seus sais" domínio da invenção A invenção presente diz respeito a um processo para a produção de ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais que são intermediários para a produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais, que são úteis a titulo de remédios para doenças do sistema nervoso central e dos nervos periféricos.
ESTADO DA TÉCNICA 0 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5- il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou os seus sais apresentam acção protectora dos nervos, acção promotora da regeneração dos nervos e acção de desenvolvimento de neuritos, e é um composto útil em remédios para doenças do sistema nervoso central e dos nervos periféricos. 2 A título de processos para a produção deste composto, são conhecidos por exemplo, (1) um processo em que se faz reagir o 5-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno com 3-azetidinol ou os seus sais, (2) um processo em que se sujeita o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol obtido do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais a uma reacção de redução com complexo de borano-tetrahidrofurano ou em que se sujeita a uma reacção de redução com borohidreto de sódio na presença de complexo de trifluoreto de boro com tetrahidrofurano, e outros semelhantes (documento de patente 1).
No entanto, o processo de (1) tem os seguintes defeitos, (A) baixo rendimento, (B) são necessários processos de purificação complicados tais como cromatografia em coluna sobre silicagel, (C) portanto, geram-se muitos efluentes, e outros inconvenientes semelhantes.
Além disto, o processo de (2) não pode ser utilizado como processo de fabrico industrial, porque este processo tem os seguintes defeitos, (A) o processo utiliza como reagentes complexo borano-tetrahidrofurano e complexo de trifluoreto de boro com tetrahidrofurano e outros semelhantes, que provocam lesões no corpo humano, são altamente inflamáveis, fortemente tóxicos e têm problemas de estabilidade, (B) portanto, é necessário prestar atenção 3 ao manuseamento e armazenagem, e são necessários equipamentos especiais, e outros semelhantes.
Além disto, a titulo de processo para a produção do ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais utilizados no (2) mencionado acima, por exemplo, são conhecidos os seguintes processos, (3) um processo em que se sujeita o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com acrilato de terc-butilo, submetendo o produto subsequentemente a uma des-terc-butilação, (4) um processo em que se sujeita o 2—(l— benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com o acrilonitrilo, sujeitando o produto reaccional subsequentemente a uma hidrólise com ácido, e assim por diante (documento de patente 1).
No entanto, os processos de (3) e (4) não podem ser utilizados a titulo de processos de fabrico industrial, porque estes processos têm os seguintes defeitos, o processo de (3): (A) formam-se subprodutos por causa da ocorrência de uma trans-esterificação do ácido acrílico, (B) são necessários equipamentos e tratamentos especiais por causa da ocorrência de uma grande quantidade de isobuteno gasoso combustível durante a reacção de des-terc-butilação, o processo de (4): o rendimento da hidrólise com o ácido é pequeno, e outros semelhantes. A título de processo para a produção do 2—(l — benzotiofen-5-il) etanol que se utiliza em (3) e em (4) 4 mencionados acima, por exemplo, são conhecidos os seguintes processos, (5) um processo de sujeitar o 5-metil-l-benzotiofeno a uma bromação com N-bromossuccinimida e a uma reacção com compostos ciano para se obter o (1-benzotiofen-5-il)acetonitrilo, que subsequentemente se sujeita a uma hidrólise, e em seguida a uma reacção de redução (documentos sem ser de patente 1, 2 , 3), (6) um processo em que se faz reagir 5-bromo-l-benzotiofeno com magnésio para se obter um reagente de Grignard, submetendo este subsequentemente a uma reacção com óxido de etileno (documento de patente 2), (7) um processo em que se sujeita o 5-(1-benzotiofeno)carbaldeido a uma reacção de Wittig com ileto de metoximetileno, sujeitando subsequentemente o produto reaccional a uma hidrólise para se obter (1-benzotiofen-5-il)acetaldeido, que se sujeita subsequentemente a uma reacção de redução, e assim por diante (documento de patente 3).
No entanto, os processos de (5) até (7) não podem ser utilizados como processos de fabrico industrial, porque estes processos têm os seguintes defeitos, (A) os intermediários têm propriedades estimuladoras, (B) utiliza-se um reagente altamente tóxico (compostos ciano), (C) se utiliza um reagente carcinogénico (óxido de etileno), (D) se utilizam reagentes extremamente fáceis de inflamar (butil-litio, reagente de Grignard), (E) os procedimentos reaccionais são complicados, e assim por diante. 5
Por outro lado, a título de processos para a produção de derivados de ácido benzotiofenoacético ou dos seus sais, por exemplo, são conhecidos os processos que se seguem, (8) um processo em que se sujeita o grupo hidroxilo do benzotiofenometanol a uma halogenação, sujeitando-se subsequentemente o produto a uma reacção com compostos ciano para se obter benzotiofenoacetonitrilo, sujeitando-se subsequentemente este produto a uma hidrólise (documento sem ser de patentes 3), (9) um processo em que se sujeita o 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno produzido a partir de 3-bromotiofeno a uma reacção de Reformatsky com bromoacetato de etilo, e em seguida sujeita-se o produto a uma aromatização por desidrogenação utilizando enxofre, e subsequentemente sujeitando o produto a uma hidrólise, e assim por diante (documento sem ser de patente 4).
No entanto, os processos de (8) e (9) não podem ser utilizados a título de processos de fabrico industrial, porque estes processos têm os seguintes defeitos, (A) os intermediários apresentam propriedades estimuladoras, (B) se utiliza um reagente altamente tóxico (compostos ciano), (C) são portanto necessários tratamentos complicados dos efluentes, (D) o processo compreende muitos passos, (E) o rendimento é pequeno, (F) a temperatura reaccional é elevada, (G) os procedimentos reaccionais são complicados, e assim por diante.
Além disto, a título de processo para a produção de derivados de 5-halogeno-l-benzotiofeno, por exemplo, são 6 conhecidos os seguintes processos, (10) um processo de fazer reagir um 4-halogenotiofenol com um dimetilacetal de um 2-halogenoacetaldeido na presença de base para se obter um dimetilacetal de 2-(4-halogenofeniltio)acetaldeido, que seja sujeito em seguida a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de ácido polifosfórico, e assim por diante (documento sem ser de patente 5, documento de patente 4, documento de patente 5).
No entanto, o processo de (10) não pode ser utilizado como processo de fabrico industrial, porque o processo apresenta os seguintes defeitos, (A) para se isolar o produto são necessários procedimentos complicados tais como a destilação ou a cromatografia em coluna sobre silicagel e assim por diante, uma vez que os intermediários produzidos são substâncias oleosas, (B) os tratamentos do processo são complicados na reacção de fecho de anel por se utilizar um composto fosfato, uma vez que se formam produtos secundários complicados, (C) são necessários procedimentos complicados tais como destilação ou cromatografia em coluna sobre silicagel e outros semelhantes para separar os derivados 5-halogeno-l- benzotiofeno dos produtos secundários formados, porque os seus derivados têm pontos de fusão baixos, (D) formam-se grandes quantidades de efluente liquido, contendo compostos de fósforo, que necessitam de procedimentos complicados de tratamento, e assim por diante. 7
Para se obter o 4-halogenotiofenol utilizado em (10) mencionado acima, é conhecido por exemplo, (11) um processo no qual se sujeita o tioanisole a uma halogenação com cloro ou com bromo, sujeitando-o subsequentemente a uma desmetilação com um grande excesso de cloro (documento de patente 6) , (12) um processo em que se faz reagir um ácido (4-halogenofeniltio)acético com sulfureto de sódio na presença de hidróxido de sódio (documento de patente 7) , (13) um processo em que se faz reagir um monohalogenobenzeno com monocloreto de enxofre na presença de cloreto de zinco para se obter polissulfureto de dihalogenodifenilo, que em seguida se sujeita a uma reacção de redução com zinco e ácido clorídrico (documento de patente 8), (14) um processo em que se faz reagir um 1,4-dihalogenobenzeno com hidrossulfureto de sódio em 1-metil-2-pirrolidona (documento de patente 9), e assim por diante.
No entanto, os processes de (11) a (14) não podem ser utilizados num processo de fabrico industrial, porque estes processos apresentam os seguintes defeitos, (A) o rendimento é pequeno, (B) formam-se isómeros, (C) é necessária uma temperatura reaccional elevada, (D) utilizam-se reagentes aos quais correspondem cargas ambientais elevadas, tais como cloro ou sulfureto, e assim por diante.
Além disto, a titulo de processo para a produção de um derivado de benzotiofeno a partir de um derivado de um ácido (feniltio)acético ou dos seus sais, por exemplo, - 8 - são conhecidos os seguintes processos, (15) um processo em que se sujeita a matéria-prima a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, submetendo o produto a uma reacção de redução, e subsequentemente o produto a uma reacção de desidratação, e assim por diante (documento de patente 10).
No entanto, neste processo, a estrutura do composto produzido apresenta limitações.
[documento de patente 1]
Publicação internacional No. 03/035.647 cujo panfleto esclarece que a EP 1437353 é um membro da familia de patentes, em Inglês [documento de patente 2] boletim EP 0129.478 patente 3] internacional No. patente 4] internacional No.
[documento de panfleto de Publicação 99/31.056 [documento de panfleto de Publicação 02/100.850 [documento panfleto de de Publicação patente 5] internacional No. 2.005/012.291 9 [documento de patente 6] boletim de Publicação de Patente japonesa No. H08-143533 [documento de patente 7] boletim de Publicação de Patente japonesa No . H05-178816 [documento de patente 8] boletim de Publicação de Patente japonesa No . H05-140086 [documento de patente 9] boletim de Publicação de Patente japonesa No . HO4-182463 [documento de patente 10] panfleto de Publicação internacional No. 98/43.967 [documento sem ser de patente 1] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, 34, págs. 65-73 [documento sem ser de patente 2] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, Vol. 40, págs. 1049- 1062 10 [documento sem ser de patente 3]
Nippon Kagaku Zashi, 1967, 88, págs. 445-447 [documento sem ser de patente 4]
Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1965, 2, págs. 44-48 [documento sem ser de patente 5]
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2003, 46, págs. 2446-2455 O WO 2004/091.605 do qual a EP 1.614.419 é uma patente da familia, em Lingua Inglesa, descreve um remédio para doenças do nervo da retina contendo derivados de éter alquilico preparados de uma forma semelhante à descrita no processo (1) mencionado acima, com referência ao documento de patente 1.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA A RESOLVER PELA INVENÇÃO
Espera obter-se um novo processo para a produção do ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais úteis como intermediários para se preparar o 1-(3- (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol e dos seus sais, processo que seja seguro para o corpo humano, apresente cargas ambientais pequenas e uma possibilidade para ser produzido em massa. 11
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
Nestas circunstâncias, os inventores presentes estudaram com zelo o problema e em consequência verificaram que para um processo de produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais a partir do 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol, podia utilizar-se um processo para a produção do ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico ou dos seus sais caracterizado por se submeter o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de Michael com o acrilonitrilo na presença de uma base, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção com um álcool representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH [1] na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo ou arilo, substituído ou não substituído, na presença de um ácido, para se obter um derivado éster do ácido propiónico representado pela fórmula geral [2]:
12 em que R1 tenha os mesmo significados que acima, sujeitando subsequentemente o derivado de éster de ácido propiónico a uma reacção de hidrólise na presença de base. 0 derivado de éster de ácido propiónico representado pela fórmula geral [2]:
em que R1 tenha os mesmos significados que acima é um intermediário importante para a produção do ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais.
Também se descrevem: um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol ou dos seus sais, caracterizado por se produzir um derivado do ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais que seja reactivo, em seguida fazer o derivado reactivo reagir com 3-azetidinol ou os seus sais na presença de uma base, e por último cristalizar-se o produto a partir da mistura reaccional; um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais, caracterizado por de sujeitar o 13 1- (3- (2- (l-benzotiofen-5- il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol a uma reacção de redução com adição de um activante na presença de um borohidreto de um metal alcalino; e um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais, caracterizado por se sujeitar o 2- (l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com acrilonitrilo na presença de uma base, sujeitando-se subsequentemente o produto a uma reacção com um álcool representado pela fórmula geral [1]· [1]
R1CH2OH em que R1 tenha os mesmos significados que acima, na presença de um acido, para se obter um derivado de um éster de ácido propiónico representado pela fórmula geral [2] :
14 na qual R1 tenha os mesmos significados que acima, sujeitando em seguida os derivados de éster de ácido propiónico a uma reacção de hidrólise na presença de uma base para se obter o ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico ou os seus sais, que em seguida se converte num derivado reactivo, o qual subsequentemente se faz reagir com 3-azetidinol ou os seus sais na presença de um base para se obter o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol, que em seguida se sujeita a uma reacção de redução com a adição de um activante, na presença de um borohidreto de um metal alcalino.
Além disto, descreve-se que no processo de produção do 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol que é uma matéria-prima, se utiliza um processo para a produção de um derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
[6] na qual X1 representa um átomo de halogéneo, caracterizado por se fazer reagir um derivado de um ácido (feniltio)acético ou os seus sais, representado pela fórmula geral [3]: 15
na qual X1 tem os mesmos significados que acima, com um agente halogenante, para se obter um halogeneto de acilo representado pela fórmula geral [4]:
na qual X2 representa um átomo de halogéneo; X1 tem os mesmos significados que acima sujeitando-se subsequentemente o halogeneto de acilo a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, sujeitando-se o produto reaccional subsequentemente a uma reacção de redução para se obter um derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:
na qual X1 tem os mesmos significados que acima, 16 e sujeitando o derivado de dihidrobenzotiofeno a uma reacção de desidratação na presença um catalisador ácido; sendo o derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:
na qual X1 tem os mesmos significados que acima, sendo intermediários importantes no processo para a produção de um derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
na qual X1 tem os mesmos significados que acima; sendo o derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
na qual X1tem os mesmos significados que acima, 17 que se pode produzir com um grau de pureza elevado cristalizando o derivado de dihidrobenzotiofeno, e isolando os cristais, representado pela fórmula geral [5]:
[5] em que X1 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente os cristais a uma reacção de desidratação; um processo para a produção de um derivado de benzotiofeno, ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [9]:
[9] na qual R2 e R3 representam idêntica ou diferentemente um grupo alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo ou arilalcoxicarbonilo substituído ou não substituído ou um grupo ciano, caracterizado por se acoplar um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [7]: [7] 18
na qual X1 tem os mesmos significados que acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, com um derivado de ácido malónico ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [8]
2 q na qual R e R têm os mesmos significados que acima; um processo para a produção de derivados do ácido benzotiofenoacético dos seus sais, representado pela fórmula geral [10]: /^T^ch2co2r4 [10] na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo ou aralquilo, substituído ou não substituído, caracterizado por se fazer reagir um derivado de benzotiofeno ou os seus sais, representado pela fórmula geral [9] [9] 19
na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, com um ácido ou com uma base, sujeitando o derivado de benzotiofeno ou os seus sais a uma reacção de descarboxilação caso seja necessário; sendo os derivados de benzotiofeno representado pela fórmula geral [9]:
[93 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, intermediários importantes no processo para a produção do derivado de ácido benzotiofenoacético ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [10]:
CH2C02R4 [10] na qual R4 tem os mesmos significados que acima; um processo para a produção de 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol caracterizado por se sujeitar um derivado de ácido benzotiofenoacético, ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [11]: [11]
na qual R4 tem os mesmos significados que acima, a uma reacção de hidrólise caso seja necessário, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção redutora com adição de um activante e na presença de um borohidreto de um metal alcalino; e um processo para a produção de 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol, caracterizado por se fazer reagir um derivado de ácido (feniltio)acético ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [3]:
X1 [3] na qual X1 tem os mesmos significados que acima, com um agente halogenante, para se obter um halogeneto de acilo representado pela fórmula geral [4]:
na qual X1 e X2 têm os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o halogeneto de acilo a 21 uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção de redução para se obter um derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]: 21
na qual X1 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o derivado de dihidrobenzotiofeno a uma reacção de desidratação na presença de um catalisador ácido para se obter um derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
[6] na qual X1 tem os mesmos significados que acima, acoplando subsequentemente o derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno com um derivado de ácido malónico ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [8]:
22 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, para se obter um derivado de benzotiofeno ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [12]: R2
R [12] na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, fazendo-se em seguida reagir o derivado de benzotiofeno ou dos seus sais com um ácido ou com uma base, sujeitando o produto a uma reacção de descarboxilação caso seja necessário, para se obter um derivado do ácido benzotiofenoacético ou dos seus sais representado, pela fórmula geral [11]:
[11] na qual R4 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o derivado de ácido benzotiofenoacético ou dos seus sais a uma reacção de hidrólise se necessário, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção de redução com adição de um activante e na presença de um borohidreto de um metal alcalino. 23
Além disto, descreve-se um processo para a 23 produção de 1- (3- (2-(l-benzotiofen-5- il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais caracterizado por se fazer reagir um derivado de ácido (feniltio)acético ou dos seus sais representado pela fórmula geral [3]:
na qual X1 tem os mesmos significados que acima com um agente halogenante, para se obter um halogeneto de acilo representado pela fórmula geral [4]:
na qual X1 e X2 têm os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o halogeneto de acilo a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção de redução para se obter um derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:
24 na qual X1 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o derivado de dihidrobenzotiofeno a uma reacção de desidratação na presença de um catalisador ácido para se obter um derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
[6] na qual X1 tem os mesmos significados que acima, acoplando-se subsequentemente o derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno com um derivado de ácido malónico ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [8]:
na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, para se obter um derivado de benzotiofeno ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [12]:
25 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, fazendo subsequentemente reagir o derivado de benzotiofeno ou dos seus sais com um ácido ou com uma base, sujeitando o produto a uma reacção de descarboxilação caso seja necessário, para se obter um derivado do ácido benzotiofenoacático ou dos seus sais representado pela fórmula geral [11]:
[11] na qual R4 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente o derivado de ácido benzotiof enoacético ou dos seus sais a uma reacção de hidrólise se necessário, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção de redução com adição de um activante e na presença de um borohidreto de um metal alcalino para se obter o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol, sujeitando subsequentemente o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com acrilonitrilo na presença de uma base, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção com um álcool representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH [1] na qual R1 tem os mesmos significados que acima 26 na presença de um ácido para se obter um derivado de um éster do ácido propiónico representado pela fórmula geral [2] : (qQj^^°'^co!oh!r'[2] na qual R1 tem os mesmos significados que acima, sujeitando subsequentemente este derivado do éster de ácido propiónico a uma reacção de hidrólise na presença de uma base para se obter o ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou os seus sais, transformando subsequentemente o ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais num derivado reactivo, fazendo subsequentemente reagir o derivado reactivo com com 3-azetidinol ou os seus sais na presença de uma base para se obter o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol, e sujeitando subsequentemente o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol a uma reacção de redução com adição de um activante e na presença de um borohidreto de um metal alcalino, para se completar a invenção presente.
EFEITO DA INVENÇÃO 0 processo para produção benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou do dos ácido 3- (2-(1-seus sais, da 27 invenção presente, apresenta as seguintes características, (1) poucos produto secundários, (2) não ocorrem gases inflamáveis, (3) o rendimento é elevado, e assim por diante, e o processo é útil a titulo de um processo de fabrico industrial.
MELHOR MANEIRA DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO A invenção presente é explicada em pormenor adiante.
Na especificação presente, e a não ser quando se especificar algo em contrário, o termo "átomo de halogéneo" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o termo "grupo alquilo" significa um grupo alquilo C1-12 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo ou outros semelhantes; o termo "grupo cicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo C3-8, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou outros semelhantes; o termo "grupo aralquilo" significa um grupo Ar-alquilo C1-6, por exemplo, benzilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, naftilmetilo ou outros semelhantes; 28 o termo "grupo alcoxilo" significa um grupo alcoxilo Ci-6 com cadeia linear ou ramificada por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo ou outros semelhantes; o termo "grupo alquiloxicarbonilo" significa um grupo linear ou ramificado alquiloxil Ci-12-carbonilo, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2-etil-hexiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo ou outros semelhantes; o termo "grupo cicloalquiloxicarbonilo" significa um grupo cicloalquiloxil C3-8_carbonilo, por exemplo, ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo ou outros semelhantes ; o termo "grupo aralquiloxicarbonilo" significa um grupo Ar-alquiloxil Ci-6-carbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo ou outros semelhantes; o termo "grupo arilo" significa, por exemplo, um grupo fenilo, naftilo ou outros semelhantes; 29 o termo "grupo alcenilo" significa um grupo alcenilo ¢2-12, por exemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo ou outros semelhantes.
Os grupos alquilo, cicloalquilo e arilo de R1 podem ser substituídos com pelo menos um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxilo, um grupo alcenilo e um grupo arilo ou outros semelhantes. Os grupos alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo e aralquiloxicarbonilo de R2 e de R3 podem ser substituídos com pelo menos um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxilo, um grupo alcenilo e um grupo arilo ou outros semelhantes. 0 grupos alquilo, cicloalquilo e arilo de R4 pode ser substituído com pelo menos um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxilo, um grupo alcenilo e um grupo arilo ou outros semelhantes. 30
Na invenção presente, apresentam-se os seguintes processos preferíveis para o fabrico de ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais.
Para a produção de ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais, no processo para a produção sujeita-se o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com acrilonitrilo na presença de uma base, e faz-se subsequentemente reagir o produto com um álcool representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH [1] em que R1 tem os mesmos significados que acima, na presença de um ácido, para se obter um derivado de um éster de ácido propiónico representado pela fórmula geral [2]:
COICH2R,[2J na qual R1 tem os mesmos significados que acima, é mais e sujeita-se o derivado do éster de ácido propiónico a uma reacção de hidrólise na presença de uma base, prefere-se o processo para a produção quando R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e 31 preferível o processo de produção quando R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo propilo, e é ainda mais preferido o processo quando R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo. È preferível o processo de produção no qual o ácido utilizado é um ácido inorgânico, e é mais preferível o processo de produção em que o ácido utilizado é o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico.
No caso em que o ácido é o ácido clorídrico, é preferível o processo de produção em que R1 é um átomo de hidrogénio.
No caso em que o ácido é o ácido sulfúrico, é preferível o processo de produção em que R1 é um grupo etilo.
No processo de produção de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou dos seus sais em que se sujeita o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol a uma reacção de redução com a adição de um activante e na presença de um borohidreto de um metal alcalino, prefere-se o processo de produção em que o borohidreto de um metal alcalino utilizado é o borohidreto de sódio. 0 processo para a produção no qual o activante utilizado é um ácido prótico tal como o ácido sulfúrico e o 32 ácido clorídrico e outros semelhantes é preferível, e o processo de produção em que o activante utilizado é o ácido sulfúrico é mais preferível.
No caso em que o activante utilizado é o ácido sulfúrico, é preferível o processo de produção no qual o volume de ácido sulfúrico utilizado é de 0,5-0,6 vezes o número de moles por mole do bnorohidreto de metal alcalino, a adição de ácido sulfúrico ocorre a entre 0 e 30 °C ao longo de entre 10 minutos e 6 horas e a reacção subsequente é conduzida a entre 30 e 70°C.
Para a produção do derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:
em que X1 tem os mesmos significados que acima, neste processo de produção em que se faça reagir um derivado de ácido (feniltio) acético ou dos seus sais representado pela fórmula geral [3]: ÇO.H/^X1 s [3] 33 em que X1 tem os mesmos significados que acima, com um agente halogenante, para se obter um halogeneto de acilo representado pela fórmula geral [4] :
na qual X1 e X2 têm os mesmos significados que acima, sujeita-se em seguida o halogeneto de acilo a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, e sujeita-se subsequentemente o produto a uma reacção de redução, é preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, é mais preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e é ainda mais preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de bromo.
Para a produção de um derivado de 5-halogeno-l-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:
em que X1 tem os mesmos significados que acima, 34 no processo de produção em que se sujeita um derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5] :
[5] na qual X1 tem os mesmos significados que acima, a uma reacção de desidratação na presença de um catalisador ácido, é preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, é mais preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e é ainda mais preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de bromo.
No processo de isolamento por cristalização, de cristais de um derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5], é preferível o processo de isolamento por cristalização a partir de um hidrocarboneto alifático tal como hexano e ciclohexano e assim por diante, é mais preferível o processo de isolamento por cristalização a partir de hexano ou de ciclohexano, e é ainda mais preferível o processo de isolamento por cristalização a partir de ciclohexano. 35
Na produção do derivado de benzotiofeno ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [9]: 35
2 3 Λ em que R e R têm os mesmos significados que acima, 0 processo de produção em que se sujeita um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [7]:
[7] em que X1 tem os mesmos significados que acima, a uma reacção de acoplamento com ou derivado de ácido malónico ou os seus sais, representado pela fórmula geral [8a], na presença de um catalisador de paládio e uma base: 2 [8a] 3b em que alquiloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, R3a representa um grupo cicloalquiloxicarbonilo ou substituído ou não substituído, R2 tem os mesmos significados que acima 36 é preferível o processo de produção quando R2 é um grupo alquiloxicarbonilo, um grupo aralquiloxicarbonilo ou um grupo ciano e R3a seja um grupo alquiloxicarbonilo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, é mais preferível o processo de produção no qual R2 seja um grupo alquiloxil Ci-4-carbonilo, um grupo Ar-alquiloxil Ci_4-carbonilo ou um grupo ciano e R3a seja um grupo alquiloxil Ci-4-carbonilo ou um grupo Ar-alquiloxil Ci-4-carbonilo. É preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e é mais preferível o processo de produção em que X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo. É preferível o processo de produção no qual X1 se liga à posição 4 ou à posição 5 do anel de benzotiofeno, e é mais preferível o processo de produção no qual X1 se liga à posição 5 do anel de benzotiofeno.
No processo de produção de um derivado de ácido benzotiofenoacético ou dos seus sais, representado pela fórmula geral [10]:
[10] em que R4 tem os mesmos significados que acima, 37 o processo de produção em que se faz reagir um derivado de benzotiofeno ou dos seus sais representado pela fórmula geral [9a]:
[9a] em que R2 e R3a têm os mesmos significados que acima, com um ácido ou com uma base, em que se sujeita, caso seja necessário, a uma reacção de descarboxilação, é preferível o processo de produção no qual R2 seja um grupo alquiloxicarbonilo, um grupo aralquiloxicarbonilo ou um grupo ciano e R3a seja um grupo alquiloxicarbonilo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, e é mais preferível o processo de produção em que R2 seja alquiloxil Ci_4-carbonilo, um grupo Ar-alquiloxil Ci-4-carbonilo ou um grupo ciano e R3a seja alquiloxil Ci_4-carbonilo ou um grupo Ar-alquiloxil Ci_ 4-carbonilo. 0 processo para produção no qual o grupo representado pela fórmula geral:
acima, em que R2 e R3a têm os mesmos significados que é preferível uma ligação à posição 4 ou à 5 no anel 38 de benzotiofeno, e o processo de produção em que o grupo se liga à posição 5 do anel de benzotiofeno é mais preferível. 0 processo de produção no qual o grupo representado pela fórmula geral: -CH2C02R4 em que R4 tem os mesmos significados que acima, são preferíveis as ligações à posição 4 ou à 5 do anel de benzotiofeno, e o processo de produção em que o grupo se liga à posição 5 do anel de benzotiofeno é mais preferível. 0 processo de produção no qual R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo ou aralquilo não substituído ou substituído é preferível quando se trata do processo de produção no qual R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo, e é ainda mais preferível o processo de produção no qual R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4 ou Ar-alquilo C1-4.
Para o derivado de éster de ácido propiónico representado pela fórmula geral [2]: /j0f^°'^'OO!CH2R’[2] na qual R1 tem os mesmos significados que acima, 39 são listados os seguintes compostos como compostos preferidos. 0 composto no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo é preferível, o composto no qual R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo propilo é mais preferível, e o composto no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo é mais preferível.
Num derivado de dihidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:
X' [5] na qual X1 tem os mesmos significados que acima, listam-se como preferíveis os seguintes compostos. 0 composto no qual X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo é preferível, o composto no qual X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo é mais preferível, e o composto no qual X1 é um átomo de bromo é ainda mais preferível. 40
Num derivado de benzotiofeno ou nos seus sais, representados pela fórmula geral [9]:
em que R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, são listados os seguintes compostos como sendo compostos preferíveis. 0 composto no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo ou aralquiloxicarbonilo ou um grupo ciano é preferível, o composto no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo ou um grupo ciano é mais preferível, e o composto no qual R2 é um grupo alquiloxil Ci-4-carbonilo, Ar-alquiloxil Ci-4-carbonilo ou um grupo ciano é ainda mais preferível. 0 composto no qual R3 é um grupo alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo ou aralquiloxicarbonilo é preferível, o composto no qual R3 é um grupo alquiloxicarbonilo ou aralquiloxicarbonilo é mais preferível, e o composto no qual R3 é um grupo alquiloxil Ci-4-carbonilo ou Ar-alquiloxil Ci-4-carbonilo é ainda mais preferível. 41 0 composto no qual o grupo representado pela fórmula geral:
na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que acima, é preferivel que ele se ligue à posição 4 ou à posição 5 do anel de benzotiofeno, e o composto em que este grupo se liga à posição 5 do anel de benzotiofeno é mais preferivel. A titulo de compostos representativos com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, por exemplo, são listados os seguintes compostos.
Na tabela, Et representa um grupo etilo, tBu representa um grupo terc-butilo. 42
Tabela 1 42
Em seguida, explicam-se os processos de produção da matéria-prima para a invenção presente, bem como os processos utilizando o produto final do processo que ora se reivindica.
[Processo de produção 1]
[3] [4]
[13] [5] [6] em que X1 e X2 têm os mesmos significados que acima. 43 0 composto com a fórmula geral [5] pode ser produzido derivatizando o composto com a fórmula geral [3] ou os seus sais a halogenetos de acilo, sujeitando subsequentemente o halogeneto de acilo a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis, sujeitando subsequentemente o produto a uma reacção de redução. 0 composto com a fórmula geral [5] pode ser facilmente derivatizado ao composto com a fórmula geral [6] sujeitando-o a uma reacção de desidratação na presença de um catalisador ácido. 0 composto com a fórmula geral [3] ou os seus sais, por exemplo, podem ser facilmente obtidos e com bom rendimento fazendo reagir tiofenol com ácido cloroacético na presença de um base para se obter o ácido (feniltio)acético, sujeitando subsequentemente o ácido (feniltio)acético a uma reacção de halogenação, ou fazendo reagir o 4-halogenotiofenol com ácido cloroacético na presença de uma base.
Além disto, o sal do composto com a fórmula geral [3], que em geral é um sal de um grupo ácido tal como um carboxilo, não tem qualquer limitação especial, podendo ser por exemplo, um sal com um metal alcalino tal como sódio, potássio, césio e outros semelhantes; um sal com um metal alcalino-terroso tal como magnésio, cálcio e outros semelhantes; um sal de amónio; e sais com bases orgânicas 44 contendo azoto tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina e outras semelhantes. 0 processo de produção presente é explicado em pormenor adiante.
Reacção intramolecular de fecho de anel:
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [13] fazendo reagir o composto com a fórmula geral [3] ou os seus sais com um agente halogenante para se obter um halogeneto de acilo, e sujeitar-se subsequentemente o halogeneto de acilo a uma reacção intramolecular de fecho de anel na presença de um ácido de Lewis.
Leva-se a cabo esta reacção habitualmente na presença de solvente, e o solvente utilizado, desde que não afecte nem exerça uma influência sobre a reacção, não tem qualquer limitação especial, por exemplo pode ser um hidrocarboneto alifático halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e outros semelhantes; um composto nitro tal como nitrometano, nitrobenzeno e outros semelhantes; e dissulfureto de carbono e outros semelhantes; e podem utilizar-se misturas destes solventes. 45 A título de solvente preferível, um hidrocarboneto alifático halogenado é uma possibilidade, e o diclorometano é mais preferível. A quantidade de solvente utilizado não tem nenhuma limitação específica, mas será preferivelmente de entre 1 e 50 vezes, em volume por peso (v/p) a do composto com a fórmula geral [3] ou dos seus sais, e mais preferivelmente 3 a 15 vezes (v/w). A título de agente halogenante utilizado nesta reacção, por exemplo, poderá ser oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo e cloreto de oxalilo, preferindo-se o cloreto de tionilo. A quantidade de agente halogenante utilizado varia com o tipo de agente halogenante, mas por exemplo, no caso de se utilizar o cloreto de tionilo, pode ser igual ou superior a 0,5 vezes, mole por mole, a do composto com a fórmula geral [3] ou dos seus sais, e é preferivelmente 1 a 2 vezes o número de moles. A título de ácido de Lewis utilizado nesta reacção, podem citar-se por exemplo, o cloreto de alumínio, o brometo de alumínio, o trifluoreto de boro, o tetracloreto de titânio, o cloreto férrico, o cloreto de estanho, o cloreto mercúrico, o ácido sulfúrico e outros semelhantes, e é preferível o cloreto de alumínio. 46 A quantidade de ácido de Lewis utilizada pode ser igual ou maior do que 1 mole por mole do composto com a fórmula geral [3] ou dos seus sais, e é preferivelmente de entre 1 e 5 moles por mole. A temperatura reaccional não é especialmente limitada, mas é de entre -20°C até ao ponto de ebulição do solvente, e é preferivelmente de 0 a 70°C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especial, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de entre 30 minutos e 20 horas. O composto com a fórmula geral [13] obtido desta forma pode ser isolado e purificado, mas é preferível prosseguir-se para a reacção seguinte, sem isolamento.
Reacção de redução:
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [5] sujeitando o composto com a fórmula geral [13] a uma reacção de redução. Esta reacção é em geral levada a cabo na presença de solvente, o solvente utilizado, caso não exerça nenhuma influência sobre a reacção, não tem qualquer limitação, mas por exemplo pode ser um hidrocarboneto alifático halogenado tal como o diclorometano, o clorofórmio, o dicloroetano e outros semelhantes; 47 um éter tal como o tetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, o éter bis(2-metoxietílico) , o dioxano e outros semelhantes; a N,N- outros uma amida tal como a N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, a l-metil-2-pirrolidona e semelhantes ; um sulfóxido tal como o sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; um álcool tal como o metanol, o etanol, o propanol, o 2-propanol, o butanol e outros semelhantes; um nitrilo tal como o acetonitrilo e outros semelhantes; um éster tal como o acetato de metilo, o acetato de etilo e outros semelhantes; um composto nitro tal como o nitrometano, o nitrobenzeno e outros semelhantes; um hidrocarboneto aromático tal como o benzeno, o tolueno, o xileno e outros semelhantes; e água e outros semelhantes; podendo utilizar-se misturas destes solventes. A titulo de um solvente preferível, podem citar- como hidrocarbonetos se misturas de solventes tais 48 alifáticos halogenados e álcoois, e é mais preferível uma mistura de solventes de diclorometano com metanol. A quantidade de solvente utilizada não é especialmente limitada, mas preferivelmente de 1 a 50 vezes em volume por peso do composto com a fórmula geral [13], e é mais preferivelmente de 3 a 15 vezes (em v/p). A título de agente redutor utilizado nesta reacçao, por exemplo, podem citar-se os metais alcalinos tais como lítio, sódio, potássio e outros semelhantes; metais alcalino-terrosos tais como magnésio, cálcio e outros semelhantes; metais tais como zinco, alumínio, crómio, titânio, ferro, samário, selénio, hidrossulfito de sódio e outros semelhantes, e sais destes metais; hidretos metálicos tais como hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de trialquilalumínio, composto de hidreto de estanilo, hidrossilano e outros semelhantes; compostos complexos de borohidreto, tais como borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, borohidreto de potássio e outros semelhantes; compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como hidreto de alumínio e lítio e outros semelhantes; 49 e borano e alquilboranos e outros semelhantes.
Cita-se a título de um agente redutor preferível um composto complexo de borohidreto, sendo mais preferível o borohidreto de sódio. A quantidade de agente redutor utilizado é diferente consoante o tipo de agente redutor, e por exemplo, no caso do composto complexo de borohidreto, pode ser maior ou igual a 0,25 moles por mole do composto com a fórmula geral [13], e é preferivelmente de entre 0,25 e 2 moles por mole. A temperatura reaccional não é especialmente limitada, mas é de entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0 a 70°C. O período reaccional não tem qualquer limitação específica, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e preferivelmente de entre 30 minutos e 20 horas.
Pode utilizar-se o composto com a fórmula geral [5] obtido deste modo, tal qual, na reacção seguinte, mas é preferível isolar o produto por cristalização. O processo de cristalização a partir de hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes é preferível, o processo de 50 cristalização a partir de hexano ou de ciclohexano é mais preferível, e o processo de cristalização a partir de ciclohexano é ainda mais preferível.
Reacção de desidratação:
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [6] sujeitando o composto com a fórmula geral [5] a uma reacção de desidratação na presença de um catalisador ácido.
Conduz-se em geral esta reacção na presença de solvente, o solvente utilizado, caso não exerça nenhuma influência sobre a reacção, não tem qualquer limitação especifica, mas por exemplo podem utilizar-se hidrocarbonetos alifáticos como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico) , dioxano e outros semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo e outros semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e outros semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol e outros 51 semelhantes; nitrilos tais como acetonitrilo e outros semelhantes; ácidos carboxilicos alifáticos tais como ácido acético, ácido propiónico e outros semelhantes; e água e outros semelhantes; bem como misturas destes solventes. A titulo de solventes preferíveis, citam-se as cetonas, e é mais preferível a acetona. A quantidade de solvente utilizada não é especialmente limitada, mas é preferivelmente de entre 1 e 50 vezes, em volume, por peso do composto com a fórmula geral [5], e preferivelmente de entre 1 e 10 vezes (v/p). A título de catalisador ácido utilizado nesta reacção, podem citar-se por exemplo, ácidos de Broensted tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido dicloroacético e outros semelhantes; e ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro, tricloreto de boro e outros semelhantes; e é preferível o ácido p-toluenossulfónico. A quantidade do catalisador ácido que se utiliza pode ser maior ou igual a 0,0001 vezes, em moles por mole do composto com a fórmula geral [5] , e é em geral entre 0,001 e 1 vezes em moles por mole. 52 A temperatura reaccional não é especialmente limitada, mas é de entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0 a 70°C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e preferivelmente de entre 30 minutos e 20 horas.
[Processo de produção 2]
em que R2, R3 e X1 têm os mesmos significados que acima. A titulo de composto com a fórmula geral [8] ou dos seus sais, encontram-se comercialmente disponíveis, por exemplo, malonato de dietilo, malonato de di(terc-butilo), cianoacetato de etilo, cianoacetato de terc-butilo, malononitrilo e outros semelhantes.
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [9] ou os seus sais, sujeitando o composto com a fórmula geral [7] a uma reacção de acoplamento com o composto com a fórmula geral [8] ou os seus sais na presença de uma base e de um catalisador de paládio, na presença ou na ausência de 53 um ligando, na presença ou na ausência de um agente redutor.
Conduz-se em geral esta reacção na presença de solvente, o solvente utilizado, caso não exerça nenhuma influência sobre a reacção, não tem qualquer limitação especifica, mas por exemplo podem utilizar-se hidrocarbonetos alifáticos como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietilico) , dioxano e outros semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo e outros semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e outros semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol e outros semelhantes; e nitrilos tais como acetonitrilo e outros semelhantes; bem como misturas destes solventes. A quantidade de solvente utilizada não é especialmente limitada, mas é preferivelmente de entre 1 e 20 vezes, em volume, por peso do composto com a fórmula geral [7], e preferivelmente de entre 1 e 10 vezes (v/p). 54 A titulo de base utilizada nesta reacção, citam-se por exemplo, alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio, e outros semelhantes; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de bário, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio e outros semelhantes; bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina e outras semelhantes. A guantidade de base gue se utiliza pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula geral [7], é preferivelmente de entre 2 e 10 vezes o número de moles, e é mais preferivelmente de entre 2 e 4 vezes o número de moles. A titulo de catalisador de paládio utilizado nesta reacção, citam-se por exemplo, formas de paládio metálico tais como paládio sobre carbono, negro de paládio e outras semelhantes; sais inorgânicos de paládio tais como cloreto de paládio; sais orgânicos de paládio tais como acetato de paládio; complexos organopaládicos tais como tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) , cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) , cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e outros semelhantes; e complexos organopaládicos fixados sobre polímeros tais como bis(acetato)trifenilfosfinapaládio(II) 55 fixado sobre um polímero, di (acetato)diciclohexilfosfinapaládio (II) fixado sobre um polímero, e outros semelhantes. A quantidade do catalisador de paládio que se utiliza não tem qualquer limitação específica, mas é preferivelmente de entre 0,0001 e 1 moles por mole do composto com a fórmula geral [7], e mais preferivelmente de entre 0,005 e 0,1 moles por mole. A titulo de ligando que se utiliza, quando tal se pretende, nesta reacção, citam-se por exemplo, as trialquilfosfinas tais como trimetilfosfina, tri(terc-butil)fosfina e outras semelhantes; tricicloalquilfosfinas tais como triciclohexilfosfina e outras semelhantes; triarilfosfinas tais como trifenilfosfina, tritoluílfosfina e outras semelhantes; fosfitos de trialquilo tais como fosfito de trimetilo, fosfito de trietilo, fosfito de tributilo e outros semelhantes; fosfitos de triciloalquilo tais como fosfito de triciclohexilo e outros semelhantes; fosfitos de triarilo tais como fosfito de trifenilo e outros semelhantes; sais de imidazólio tais como cloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazólio e outros semelhantes; dicetonas tais como acetilacetona, octafluoroacetilacetona e outras semelhantes; aminas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tri-isopropilamina e outras semelhantes; 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno; e 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e outros semelhantes. 56 A quantidade de ligando que se utiliza não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 0,0001 e 2 moles por mole do composto com a fórmula geral [7], e mais preferivelmente de entre 0,005 e 0,2 moles por mole. A titulo de agente redutor utilizado nesta reacção, caso tal se pretenda, citam-se por exemplo, os compostos complexos de borohidreto tais como o borohidreto de lítio, o borohidreto de sódio, o borohidreto de cálcio, o triacetoxiborohidreto de sódio, o cianoborohidreto de sódio e outros semelhantes. A quantidade do agente redutor que se utiliza não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 0,0001 e 1 moles por mole do composto com a fórmula geral [7], e mais preferivelmente de entre 0,0e e 0,1 moles por mole. A quantidade do composto com a fórmula geral [8] é de entre 1 e 5 vezes, em moles por mole, a do composto com a fórmula geral [7], e é preferivelmente de 1 a 2 moles por mole.
Pode conduzir-se esta reacção a entre 0 e 200°C, e preferivelmente a entre 50 e 150°C durante entre 1 minuto e 24 horas. 57
Pode utilizar-se na próxima reacção o composto com a fórmula geral [9] ou os seus sais, obtidos deste modo, sem qualquer isolamento.
[Processo de produção 3]
[9] [10] em que R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que acima.
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [10] ou os seus sais fazendo reagir o composto com a fórmula geral [9] ou os seus sais com um ácido ou com uma base, na presença ou na ausência de água, na presença ou na ausência de álcool, sujeitando-os caso tal seja necessário a uma reacção de descarboxilação.
Leva-se a cabo em geral esta reacção na presença de solvente, e o solvente que se utiliza, desde que não afecte negativamente o decurso da reacção, não tem qualquer limitação especifica, mas citam-se por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis(2-metoxietilico), dioxano e outros 58 semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e outras semelhantes; sulfóxidos tais como o sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; ésteres tais como acetato de etilo, acetato de butilo e outros semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e outras semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol e outros semelhantes; glicóis tais como etilenoglicol, propilenoglicol, dietilenoglicol e outros semelhantes; nitrilos tais como acetonitrilo e outros semelhantes; e água e outros semelhantes; podendo ser utilizadas misturas destes solventes. A quantidade de solvente utilizada não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 1 e 50 vezes, em volume, o peso do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, e é mais preferivelmente 1 a 15 vezes (em v/p). A titulo de ácido utilizado nesta reacção, pode utilizar-se um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e outros semelhantes; um ácido orgânico carboxílico tal como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e outros semelhantes; e ácidos organossulfónicos tais como ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. 59 A quantidade de ácido que se utiliza pode ser maior ou igual a 0,001 moles por mole do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, e é preferivelmente de entre 0,01 e 5 moles por mole.
Além disto, o ácido pode ser utilizado como solvente.
Além disto, a titulo de base utilizada nesta reacção, por exemplo, citam-se alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio, e outros semelhantes; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros semelhantes; e bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina, piridina e outras semelhantes. A quantidade de base que se utiliza é 2 a 10 moles por mole do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, e é preferivelmente 2 a 5 moles por mole. A quantidade de água utilizada nesta reacção, caso tal se pretenda, não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente entre 0,5 e 5 vezes, em volume, o peso do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, de modo a poder funcionar a titulo de solvente. - 60 - O álcool utilizado nesta reacção, quando se pretenda utilizá-lo, pode ser por exemplo, um álcool primário tal como metanol, etanol, propanol, butanol e outros semelhantes; e um glicol tal como etilenoglicol, propilenoglicol, dietilenoglicol e outros semelhantes. A quantidade de álcool utilizado não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 0,5 e 5 vezes, em volume, por peso do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, de modo a poder funcionar a titulo de solvente.
Pode levar-se a cabo esta reacção a entre 0 e 200°C, e preferivelmente a entre 20 e 150°C, durante entre 1 minuto e 24 horas.
Pode levar-se a cabo a reacção de descarboxilação, caso seja necessário, por aquecimento. A título de ácido que se utiliza nesta reacção, caso se pretenda, citam-se por exemplo, sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e outros semelhantes; ácidos orgânicos carboxilicos tais como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e outros semelhantes; e ácidos orgânicos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. 61 A quantidade de ácido utilizada pode ser maior ou igual a 0,001 moles por mole do composto com a fórmula geral [9] ou dos seus sais, e é preferivelmente 0,01 a 5 moles por mole.
Além disto, o ácido pode ser utilizado a titulo de solvente.
Pode levar-se a cabo esta reacção na presença de um solvente, se tal se pretender. O solvente utilizado, desde que não influencie negativamente o decurso da reacção, não tem qualquer limitação especifica, podendo ser por exemplo, um hidrocarboneto alifático tal como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis(2-metoxietilico), dioxano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2- pirrolidona e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; ésteres tais como acetato de etilo, acetato de butilo e outros semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e outras semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol e outros semelhantes; glicóis tais como etilenoglicol, 62 propilenoglicol, dietilenoglicol e outros semelhantes; nitrilos tais como acetonitrilo e outros semelhantes; água e outros semelhantes, bem como misturas de quaisquer destes solventes.
Pode levar-se a cabo esta reacção a entre 50 e 200°C, e preferivelmente a entre 50 e 150°C, durante entre 1 minuto a 24 horas.
[Processo de produção 4] ch2co2r4 ^^^ch2co2h Π1, ~CXXi« em que R4 tem os mesmos significados que acima.
Pode produzir-se o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol, composto com a fórmula [15], sujeitando o composto com a fórmula geral [11] ou os seus sais a uma reacção de hidrólise caso seja necessária, e derivatizando-o ao ácido (l-benzotiofen-5-il)acético ou aos seus sais, composto com a fórmula [14], sujeitando subsequentemente o ácido (1-benzotiofen-5-il) acético ou os seus sais a uma reacção de redução com adição de um activante, na presença de um borohidreto de um metal alcalino.
Leva-se esta reacção a cabo em geral na presença de solvente, e o solvente utilizado, desde que não 63 influencie negativamente a reacção, não tem qualquer limitação especifica, mas por exemplo utilizam-se éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes, e é preferível o tetrahidrofurano.
Além disto, estes solventes podem ser misturados com um solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; e um hidrocarboneto alifático tal como hexano, ciclohexano, octano e outros semelhantes; podendo utilizar-se misturas de solventes. A quantidade de solvente utilizado não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente 1 a 20 vezes em volume por peso do composto com a fórmula [14] ou dos seus sais, e é preferivelmente entre 2 e 10 (em v/p).
Em termos de borohidreto de metal alcalino utilizado nesta reacção, por exemplo, pode utilizar-se borohidreto de sódio, borohidreto de litio, borohidreto de potássio e outros semelhantes; sendo preferível o borohidreto de sódio. A quantidade de borohidreto de metal alcalino que se utiliza pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [14] ou dos seus sais, e é 64 preferivelmente 1 a 10 vezes em moles, e mais preferivelmente 1 a 2 vezes em moles. A titulo de activante utilizado nesta reacção, podem utilizar-se por exemplo, ácidos protónicos tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e outros semelhantes, e são preferíveis o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico. A quantidade de activante utilizado varia consoante o tipo de activante, mas por exemplo no caso do ácido sulfúrico é preferivelmente de entre 0,5 e 1 moles por mole, a de borohidreto de metal alcalino, e é mais preferivelmente de 0,5 a 0,6 moles por mole.
Além disto, a altura em que o activante é adicionado é diferente consoante o tipo de activante, mas no caso do ácido sulfúrico é preferivelmente de entre 10 minutos e 6 horas, e é mais preferivelmente de entre 30 minutos e 2 horas.
Além disto, o activante pode ser dissolvido num solvente apropriado, e pode adicionar-se a solução no solvente. A temperatura reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre -20 e 150°C, e é preferivelmente de 0 a 80°C. 65
Além disto, o processo incluindo a adição do activante a entre 0 e 30°C e a reacção subsequente a entre 40 e 80°C é mais preferível, porque consegue suprimir-se a qeração de produtos secundários.
Além disto, o período reaccional não tem qualquer limitação específica, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de 1 a 20 horas.
Além disto, a reacção de hidrólise do composto com a fórmula qeral [11] ou dos seus sais que se pode levar a cabo se necessário, pode ser conduzida de um modo per se, por exemplo, pode derivatizar-se o composto com a fórmula [14] ou os seus sais sujeitando-o a uma reacção de hidrólise na presença de uma base.
Leva-se habitualmente a cabo esta reacção na presença de um solvente, o solvente utilizado, quando não influenciar o decurso da reacção, não tem qualquer limitação específica, mas utilizam-se por exemplo hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2- 66 propanol, terc-butanol e outros semelhantes; e água e outros semelhantes; podendo utilizar-se misturas destes solventes. A titulo de solvente preferível, pode utilizar-se um solvente misto de hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, com álcoois, e uma mistura de solventes de álcoois com água; e são preferíveis uma mistura de solventes de tolueno com metanol e uma mistura de solventes de metanol com água. A quantidade do solvente que se utilizar não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 0,5 e 10 vezes, em volume, por peso do composto com a fórmula geral [11] ou dos seus sais, e é mais preferivelmente de 0,5 a 5 vezes (em v/p). A título de base utilizada nesta reacção, podem utilizar-se por exemplo, alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e outros semelhantes; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros semelhantes. A titulo de base preferível, podem citar-se as bases inorgânicas, sendo preferíveis o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio. 67 A quantidade de base utilizada pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula geral [11] ou dos seus sais, e é preferivelmente de entre 1 e 3 moles por mole.
Esta reacção é preferivelmente levada a cabo por adição de água. A quantidade de água adicionada pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula geral [11] ou dos seus sais, é preferivelmente de entre 0,1 e 10 vezes (v/p) , e é mais preferivelmente de entre 0,3 e 2 vezes (v/p) para se conseguir que tenha a função de solvente. A temperatura de reacção não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 0°C até á temperatura de refluxo do solvente, e é preferivelmente de entre 10 e 40°C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de 1 a 24 horas. O composto com a fórmula [14] ou os seus sais, obtido deste modo, pode ser isolado a partir da mistura reaccional depois de se terminar a reacção da forma habitual. 68
Por exemplo, depois de terminada a reacção, ele pode isolar-se por acidificação com ácido clorídrico diluido, extrai-se com um solvente orgânico tal como tolueno, com remoção subsequente do solvente.
Além disto, ele pode ser isolado como um sal através da adição de uma base ao extracto. A titulo de sal do composto com a fórmula [14], este sal, que habitualmente será um sal de um grupo ácido tal como um grupo carboxilo, não tem qualquer limitação especifica, mas por exemplo pode tratar-se de um sal com metal alcalino tal como sódio, potássio, césio e outros semelhantes; um sal com um metal alcalino-terroso tal como cálcio, magnésio e outros semelhantes; sais de amónio, e sais com bases orgânicas contendo azoto tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina e outros semelhantes. A titulo de sal preferível, pode mencionar-se um sal com um metal alcalino tal como sódio e potássio, e é preferível um sal de sódio.
[Processo de produção 5] 69
em que R1 tem os mesmos significados que acima.
Pode produzir-se o ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico do composto com a fórmula [17] ou os seus sais, sujeitando o composto com a fórmula [15] a uma reacção de adição de Michael com acrilonitrilo, na presença de uma base, para se obter o composto com a fórmula [16], subsequentemente sujeitando o composto com a fórmula [16] a uma reacção com um álcool com a fórmula geral [1] na presença de um ácido, derivatizando-o subsequentemente ao composto com a fórmula geral [2], e sujeitando o composto com a fórmula geral [2] a uma reacção de hidrólise na presença de uma base.
Explica-se adiante em pormenor o processo presente de produção.
Reacção de adição de Michael:
Pode produzir-se o composto com a fórmula [16] sujeitando o composto com a fórmula [15] a uma reacção de adição de Michael com acrilonitrilo na presença de base. 70
Esta reacção é em geral conduzida na presença de solvente, o solvente utilizado, desde que não exerça uma influência sobre a reacção, não tem qualquer limitação especifica, podendo utilizar-se por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes; sulfóxidos tais como o sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; e álcoois terciários tais como o terc-butanol, o álcool terc-amílico e outros semelhantes, que se podem utilizar em misturas. A titulo de solvente preferível, citam-se um solvente simples de entre os hidrocarbonetos aromáticos, bem como uma mistura de solventes incluindo um hidrocarboneto aromático, um éter e um álcool terciário, são preferíveis um hidrocarboneto aromático por si só, são preferíveis um solvente misto contendo hidrocarbonetos aromáticos e éteres, e um solvente misto contendo contendo hidrocarbonetos aromáticos e álcoois terciários, e são mais preferíveis tolueno, uma mistura solvente de tolueno com tetrahidrofurano, uma mistura solvente de tolueno com terc-butanol, e uma mistura solvente de tolueno com álcool terc-amílico. 71 A quantidade de solvente utilizado não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre 0,5 e 10 vezes em volume, por peso do composto com a fórmula [15], e é mais preferivelmente de entre 0,5 e 3 vezes (em v/p).
Além disto, a titulo de aditivo destes solventes, podem utilizar-se álcoois primários tais como pequenas quantidades de metanol e etanol e outros semelhantes; álcoois secundários tais como 2-propanol e outros semelhantes; e água e outros semelhantes; estes podem ser utilizados em misturas. A quantidade de aditivo utilizada é menor ou igual a 0,5 vezes em volume por peso do composto com a fórmula [15], e é preferivelmente menor ou igual a 0,1 vezes (em v/p). A titulo de base utilizada nesta reacção, por exemplo, podem citar-se bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), hidróxido de tetrametilamónio, hidróxido de benziltrimetilamónio e outros semelhantes; alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e outros semelhantes; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e outros semelhantes. 72 A título de base preferível, cita-se uma base orgânica e um alcóxido de um metal, e são mais preferíveis o hidróxido de benziltrimetilamónio e o terc-butóxido de potássio. A quantidade de base que se utiliza pode ser maior ou igual a 0,0001 moles por mole do composto com a fórmula [15], e é preferivelmente de entre 0,01 e 0,1 moles por mole.
Além disto, esta reacção pode ser levada a cabo na presença de um catalisador. A título de catalisador a utilizar, caso tal se pretenda, são citados os sais de amónio quaternário habitualmente conhecidos, e são preferíveis o brometo de tetrabutilamónio, o cloreto de benziltrimetilamónio e o brometo de benziltrimetilamónio. A quantidade de catalisador utilizado pode ser maior ou igual a 0, 0001 moles por mole do composto com a fórmula [15], e é preferivelmente entre 0,01 a 0,1 moles por mole. A título de base, por exemplo, no caso em que se utilizar uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e outros semelhantes, e é preferível levar a cabo esta reacção na presença de catalisador. A quantidade de acrilonitrilo utilizada nesta reacção pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do 73 composto com a fórmula [15], e é preferivelmente de 1 a 2 moles por mole. A temperatura reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, e é preferivelmente de entre 0 e 35°C. 0 periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 1 minuto e 24 horas, e é preferivelmente de entre 30 minutos e 4 horas.
Pode utilizar-se o composto com a fórmula [16] obtido deste modo, tal e qual, na reacção seguinte, sem o isolar.
Reacção de esterificação:
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [2] sujeitando o composto com a fórmula [16] a uma reacção com o álcool com a fórmula geral [1] na presença de um ácido. A título de ácido utilizado nesta reacção, mencionam-se por exemplo ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido bromídrico e outros semelhantes; e ácidos sulfónicos orgânicos tais como o ácido metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. A título de ácido preferido, citam-se ácidos inorgânicos, e são mais preferíveis o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico. A quantidade de ácido utilizado é diferente consoante a quantidade de solvente utilizado, mas pod3e ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [16], sendo preferivelmente 2 a 10 moles por mole. A título de álcool com a fórmula geral [1] utilizado nesta reacção, citam-se os álcoois alquílicos com uma cadeia linear tais como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e outros semelhantes; os álcoois alquílicos com cadeia ramificada tais como isobutanol e outros semelhantes; os álcoois alquílicos substituídos tais como metoxietanol, cloroetanol, ciclohexiletanol e outros semelhantes; e os álcoois araquílicos tais como álcool benzílico, álcool fenetílico e outros semelhantes. A título de álcool preferível, citam-se os álcoois alquílicos com uma cadeia linear e são mais preferidos metanol, etanol, propanol e butanol. A quantidade do álcool utilizado pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [16], é preferivelmente 0,5 a 10 vezes (v/p) , e mais preferivelmente 0.5 a 5 vezes (v/p) para poder funcionar como solvente. 75
Nesta reacção, e no caso em que se utilizar um ácido inorgânico tal como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico e outros semelhantes; e ácidos organossulfónicos tais como ácido metanossulfónico e outros semelhantes; é preferível levar a cabo a reacção com a adição de água. A quantidade de água adicionada pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [16], é preferivelmente 1 a 10 moles por mole, e mais preferivelmente 1 a 6 moles por mole.
Pode levar-se a cabo esta reacção na presença de solvente. A título de solvente utilizado, ele não tem qualquer limitação específica, mas pode utilizar-se o mesmo que na reacção de adição de Michael. A temperatura reaccional não tem qualquer limitação específica, mas pode ser de entre 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, e é preferivelmente de 20 a 150 °C. 0 período reaccional não tem qualquer limitação específica, mas pode ser de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de entre 1 e 24 horas. 76
Pode utilizar-se o composto com a fórmula geral [2] obtido deste modo tal e qual, na reacção seguinte, sem o isolar.
Reacção de hidrólise:
Pode produzir-se o composto com a fórmula geral [17] ou os seus sais, hidrolisando o composto com a fórmula [2] na presença de uma base.
Leva-se a cabo em geral na presença de solvente, o solvente utilizado, desde que não influencie a reacção, não tem qualquer limitação especifica, mas podem citar-se por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, terc-butanol e outros semelhantes; e água e outros semelhantes, e podem utilizar-se misturas destes solventes. A título de solvente preferível, cita-se uma mistura de solventes, incluindo o solvente utilizado na reacção de esterificação e álcoois, e uma mistura de solventes incluindo álcoois e água, sendo mais preferíveis 77 uma mistura solvente de tolueno com metanol, bem como uma mistura solvente de metanol com água. A quantidade de solvente utilizada não tem qualquer limitação específica, mas é preferivelmente de 0,5 a 10 vezes, em volume por peso do composto com a fórmula geral [2], e é mais preferivelmente 0,5 a 3 vezes (em v/p). A título de base utilizada nesta reacção, citam-se por exemplo alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e outros semelhantes; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros semelhantes. A título de base preferível citam-se as bases inorgânicas, sendo preferível hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A quantidade de base utilizada pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula geral [2], e é preferivelmente 1 a 3 moles por mole.
Esta reacção é preferivelmente levada a cabo com uma adição de água. A quantidade de água adicionada pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula geral 78 [2], é preferivelmente de entre 0,1 e 10 vezes (em v/p), e é mais preferivelmente de entre 0,3 e 2 vezes (em v/p) para que possa ter a função de solvente. A temperatura reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, e é preferivelmente de 10 a 40 °C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de entre 1 e 24 horas.
Pode isolar-se o composto com a fórmula [17] obtido deste modo, a partir de mistura reaccional, depois de terminada a reacção, pelos métodos habituais.
Por exemplo, depois de terminada a reacção, pode isolar-se o produto por acidificação com ácido clorídrico diluido, extraindo-se subsequentemente com um solvente orgânico tal como tolueno, e remoção do solvente.
Além disto, pode isolar-se sob a forma de um sal por adição de uma base ao extracto. A titulo de sal do composto com a fórmula [17], este sal, que em geral é considerado com um sal de um grupo ácido existente tal como um grupo carboxilo, não tem qualquer limitação especifica, mas por exemplo citam-se os 79 sais com um metal alcalino tal como sódio, potássio, césio e outros semelhantes; os sais com metais alcalino-terrosos tais como cálcio, magnésio e outros semelhantes; o sal de amónio e os sais com bases orgânicas contendo azoto tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina e outros semelhantes. A titulo de sal preferível, cita-se um sal com um metal alcalino tal como sódio e potássio, e outros semelhantes, e é mais preferível um sal de sódio.
[Processo de produção 6]
Pode produzir-se o 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol, composto com a fórmula [18], derivatizando o composto com a fórmula [17] ou os seus sais a um derivado reactivo, sujeitando subsequentemente este derivado reactivo a uma reacção de amidação com 3-azetidinol ou os seus sais, na presença de uma base. 80
Explica-se adiante em pormenor o processo de produção presente.
Derivatização a um derivado reactivo:
Pode derivatizar-se o composto com a fórmula [17] ou os seus sais a um derivado reactivo fazendo-o reagir com um activante. A titulo de derivado reactivo, citam-se por exemplo, um halogeneto de acilo, um anidrido de ácido, uma amida activada e um éster activado, bem como outros semelhantes, sendo preferível um halogeneto de acilo. 0 processo de derivatização ao derivado reactivo, pode ser por exemplo a derivatização ao halogeneto de acilo utilizando-se um agente halogenante tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, o tricloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo e outros semelhantes; a derivatização a um anidrido de ácido por condensação com um halogeneto de acilo tal como um cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, cloreto de pivaloílo e outros semelhantes; a derivatização à amida activada pode fazer-se utilizando uma condensação com imidazole e um agente de amidação activado tal como carbonildi-imidazole e outros semelhantes; e a derivatização a um éster activado faz-se por condensação com p-nitrofenol, 2-mercaptobenzotiazole e outros semelhantes. 81 É preferível como derivatização a um derivado activado, a de obtenção de um halogeneto de acilo utilizando um agente halogenante, e é mais preferível a derivatização a um cloreto de acilo utilizando cloreto de tionilo. A quantidade de activante que se utiliza nesta derivatização é diferente consoante o tipo de activante, mas por exemplo, no caso do cloreto de tionilo, ela pode ser maior ou igual a 0,5 vezes o número de moles do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, e é preferivelmente de 1 a 2 vezes o número de moles.
Esta reacção é habitualmente levada a cabo na presença de solvente, e o solvente utilizado, desde que não influencie a reacção, não tem qualquer limitação específica, mas podem utilizar-se por exemplo hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano e outros semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona e outros semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes; ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo e outros semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e outras 82 semelhantes; e nitrilos tais como acetonitrilo e outros semelhantes; e podem utilizar-se misturas de todos estes.
Citam-se a título de solventes preferíveis os hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno e outros semelhantes e os éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes, e são mais preferíveis o tolueno e o 1,2-dimetoxietano. A quantidade de solvente que se utiliza não tem qualquer limitação específica, mas é preferivelmente de entre 1 e 20 vezes em volume o peso do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, e é mais preferivelmente 1 a 10 vezes (em v/p). A temperatura reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas é preferivelmente de entre -60 e 150°C, e é mais preferivelmente -30 a 120°C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente 30 minutos a 20 horas.
Pode isolar-se e purificar-se o derivado reactivo do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, obtido deste modo, mas é preferível continuar-se para a reacção seguinte sem isolamento. 83
Reacção de amidação:
Pode produzir-se o composto com a fórmula [18] fazendo reagir a solução do derivado reactivo do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, que se descreveu acima, com 3-azetidinol ou os seus sais, na presença de uma base.
Como base utilizada nesta reacção, referem-se por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina e outras semelhantes; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e outros semelhantes.
As bases preferíveis são as bases inorgânicas, e o hidróxido de sódio é mais preferido. A quantidade de base que se utiliza pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, e é preferivelmente de 1 a 10 moles por mole. A quantidade do 3-azetidinol ou dos seus sais pode ser maior ou igual a 1 mole por mole do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, e é preferivelmente de 1 a 2 moles por mole. 84
Além disto, é preferível utilizar-se 3-azetidinol ou os seus sais em solução aquosa. A quantidade de áqua contendo 3-azetidinol ou os seus sais nela dissolvidos não tem qualquer limitação específica, mas é preferivelmente de entre 1 e 20 vezes em volume o peso do composto com a fórmula [17] ou dos seus sais, e é preferivelmente de entre 1 e 10 vezes (em v/p). A temperatura reaccional não tem qualquer limitação específica, mas é preferivelmente de entre -60 e 100°C, e é mais preferivelmente -30 a 50°C. 0 período reaccional não tem qualquer limitação específica, mas é de entre 10 minutos e 50 horas, e preferivelmente de entre 30 minutos e 20 horas.
Terminada a reacção, pode isolar-se o composto com a fórmula [18] obtido deste modo e purificar-se por cristalização a partir da mistura reaccional, levando a cabo tratamentos tais como a neutralização da mistura reaccional e a diluição com água caso seja necessário, com uma operação subsequente de aquecimento e de arrefecimento.
[Processo de produção 7] 85
Pode produzir-se o composto 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol com a fórmula [19] ou os seus sais sujeitando o composto com a fórmula [18] a uma reacção de redução com adição de um activante tal como um ácido prótico, um agente metilante e um agente alquilante e outros semelhantes, na presença de um borohidreto de um metal alcalino.
Esta reacção é em geral levada a cabo na presença de solvente, e o solvente utilizado, desde que não interfira com a reacção, não tem qualquer limitação especifica, citando-se por exemplo, éteres tais como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e outros semelhantes, e sendo o tetrahidrofurano mais preferível.
Além disto, podem utilizar-se estes solventes misturados com hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e outros semelhantes; com hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e outros semelhantes; e com hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclohexano, octano e outros semelhantes. - 86 - A quantidade de solvente utilizada é preferivelmente 1 a 20 vezes, em volume por peso do composto com a fórmula [18], e é mais preferivelmente 3 a 10 vezes (em v/p). A titulo de borohidreto metálico utilizado nesta reacção, por exemplo, citam-se o borohidreto de sódio, o borohidreto de litio, o borohidreto de potássio e outros semelhantes; e é preferível o borohidreto de sódio. A quantidade de borohidreto de metal alcalino metal é preferivelmente 1 a 10 moles por mole do composto com a fórmula [18], e é mais preferivelmente 2 a 3 moles por mole. A título de activante utilizado nesta reacção, podem citar-se por exemplo ácidos próticos tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e outros semelhantes; agentes metilantes tais como sulfato de dimetilo e outros semelhantes; e agentes sililantes tais como cloreto de trimetilsililo e outros semelhantes. São activantes preferidos os ácidos próticos tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e outros semelhantes, e é mais preferível o ácido sulfúrico. A quantidade de activante utilizado é diferente consoante o tipo de activante, por exemplo, no caso do ácido sulfúrico, é preferivelmente entre 0,5 e 1 mole por 87 mole do borohidreto de metal alcalino, e é mais preferivelmente 0,5 a 0,6 moles por mole.
Além disto, a altura em que se faz a adição do activante é diferente consoante o activante, mas nos caso do ácido sulfúrico, é preferivelmente de entre 10 minutos e 6 horas, e é mais preferivelmente entre 30 minutos e 4 horas.
Além disto, pode dissolver-se o activante num solvente apropriado, e pode adicionar-se esta solução.
Além disto, no caso de a quantidade de borohidreto de metal alcalino ser 2,0 a 2,2 moles por mole do composto com a fórmula [18] e de a quantidade de ácido sulfúrico ser de 0,5 a 0,6 moles por mole do borohidreto de metal alcalino, o instante de se adicionar o ácido sulfúrico é de entre 1 e 4 horas, pode obter-se o composto com a fórmula [19] ou os seus sais com pureza elevada atenta a supressão adicional da formação de produtos secundários. A temperatura reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre -20 e 150°C, e é preferivelmente de entre 0 e 70°C.
Depois de uma adição do activante a entre 0 e 30°C, é preferível conduzir a reacção a entre 30 e 70°C, e 88 depois de uma adição do activante a entre 0 e 30°C, é mais preferível conduzir a reacção a entre 40 e 60°C. O periodo reaccional não tem qualquer limitação especifica, mas pode ser de entre 10 minutos e 50 horas, e é preferivelmente de entre 1 e 20 horas.
Descreve-se o processo que se segue como um processo de produção preferível. Suspende-se o composto com a fórmula [18] em éter (3-10 vezes (em v/p)), adiciona-se borohidreto de metal alcalino (2 a 3 moles por mole), adiciona-se activante a entre 0 e 30°C, e em seguida é preferível conduzir-se a reacção a entre 30 e 70°C durante entre 1 e 20 horas; no processo em que se suspende o composto com a fórmula [18] em éter (3 a 10 vezes (em v/p)), adiciona-se borohidreto de sódio (2 a 3 moles por mole), adiciona-se um ácido prótico (0,5 a 1 mole por mole do borohidreto de sódio) a entre 0 e 30°C, e em seguida faz-se reagir a entre 30 e 70°C durante entre 1 e 20 horas o que é mais preferível, sendo ainda mais preferível o processo em que se suspende o composto com a fórmula [18] em tetrahidrofurano (3 a 10 vezes (em v/p)), se adiciona borohidreto de sódio (2,0 a 2,2 moles por mole), se adiciona ácido sulfúrico (0,5 a 0,6 moles por mole de borohidreto de sódio), se adiciona o ácido sulfúrico a entre 0 e 30 °C durante 1 a 4 horas, e subsequentemente se conduz a reacção a entre 40 e 60°C durante entre 1 e 20 horas. 89
Terminada a reacção, pode isolar-se o composto com a fórmula [19] ou os seus sais, que se obteve deste modo, da maneira habitual.
Por exemplo, depois de terminar a reacção, pode isolar-se o produto adicionando à mistura 6, 0 mol/L de ácido clorídrico para decompor o excesso de agente redutor, se arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida se tornar a mistura reaccional alcalina com solução aquosa de hidróxido de sódio, se extrair com um solvente orgânico tal como acetato de etilo, e em seguida se remover o solvente do extracto.
Além disto, pode isolar-se o produto sob a forma de um sal, por adição de ácido ao extracto.
No que toca ao sal do composto com a fórmula [19], este sal, em geral um sal de um grupo básico tal como um grupo amina, não tem qualquer limitação especifica, considerando-se por exemplo os sais com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e outros semelhantes; sais com ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido sucínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e outros semelhantes, e sais de ácidos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido 90 mesitilenossulfónico, ácido naftalenossulfónico e outros semelhantes. São preferíveis os sais farmacologicamente aceitáveis, e de preferência um sal com o ácido maleico.
No composto descrito, caso existam isómeros (por exemplo, isómeros ópticos), hidratos, solvatos e diversos tipos de formas cristalinas, a descrição presente inclui todos eles.
Além disto, no composto utilizado no processo de produção descrito acima, caso existam isómeros (por exemplo, isómeros ópticos), hidratos, solvatos e diversos tipos de formas cristalinas, quaisquer destas podem ser utilizadas no processo de produção da invenção presente.
Exemplos
Em seguida, a invenção presente será descrita nos seguintes exemplos de referência, e exemplos. Os exemplos 1 a 3, 5 e 6 são exemplos de referência.
As razões nas misturas de eluentes são em volume. Num caso em que não se especifique algo em contrário, o material utilizado na cromatografia em coluna sobre silicagel é gel de sílica B.W., BW-127ZH ou PSQ100B (produto da Fuji Silysia Chemical Ltd.).. 91
As abreviaturas nos exemplos têm os seguintes significados:
Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, Bu: butilo, fcBu: terc-butilo; DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo-dô
Exemplo de Referência 1
A uma temperatura não superior a 20°C, adiciona-se gota a gota a uma solução em água (550 mL) de 585 g de hidróxido de potássio, uma suspensão de 546 g de tiofenol em água (275 mL) . Em seguida adiciona-se gota a gota à mistura uma solução de 429 g de ácido cloroacético em água (825 mL) , que então se agitou a entre 80 e 90°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, ajustou-se o pH a 1,5 com ácido clorídrico, e adicionaram-se à mistura 1650 mL de diclorometano e 550 mL de água. Separou-se a fase orgânica, e adicionou-se-lhe sulfato de sódio anidro. Separou-se o material insolúvel por filtração, e adicionou-se ao filtrado 5, 95 g de cloreto de ferro(III), adicionando-se em seguida gota a gota 832 g de bromo, a entre 5 e 10°C, agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de se arrefecer a solução reaccional até 5°C, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 187 g de sulfito de sódio em 92 água (825 mL), e ajustou-se o pH a 1,2 com ácido clorídrico. Depois de se agitar a entre 5 e 10°C durante 1 hora, separou-se o precipitado por filtração para se obter um material sólido. Adicionou-se a este material sólido 2.000 mL de tolueno, removendo-se a água por destilação azeotrópica. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 5°C ao longo de um período de 2 horas. Depois de se agitar a essa temperatura durante 1 hora, precipitam cristais que se separam por filtração para se obterem 1.108 g de ácido (4-bromofeniltio)acético, sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3) valores de õ: 3,65 (2H, s) , 7,25-7,35 (2H, m) , 7,40-7,50 (1H, m) .
Exemplo de Referência 2
Adicionou-se a uma solução de 88,9 g de hidróxido de sódio em água (600 mL) , 200 g de 4-bromotiofenol e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 105 g de ácido cloroacético em água (300 mL) , agitando-se a entre 60 e 70°C durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional a 40°C, adicionaram-se-lhe 140 mL de ácido clorídrico e 600 mL de tolueno, aquecendo-se então a 80°C. Separou-se a fase orgânica e arrefeceu-se lentamente até 5°C. Depois de se agitar a esta temperatura durante 1 hora, 93 separaram-se os cristais que haviam precipitado por filtração para se obterem 243 g de ácido (4-bromofeniltio)acético sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de em CDC13 estavam de acordo com os valores obtidos no exemplo de referência 1.
Exemplo 1-1
A uma suspensão em diclorometano (750 mL) de 250 g de ácido (4-bromofeniltio)acético, adicionaram-se 2,5 mL de N, N-dimetilf ormamida e 132 g de cloreto de tionilo, e aqueceu-se então ao refluxo durante 1 hora. Depois de arrefecer a mistura reaccional até 20°C, adicionou-se-lhe gota a gota uma suspensão em diclorometano (1.500 mL) de 148 g de cloreto de alumínio, a entre 5 e 15°C, e agitou-se depois a entre 15 e 25°C durante 1,5 horas. Em seguida, adicionou-se esta mistura reaccional gota a gota a uma mistura de 1.310 mL de água com 188 mL de ácido clorídrico, sob arrefecimento. Separou-se a fase orgânica, adicionou-se-lhe 1.250 mL de água, e ajustou-se o pH a 3,0 com solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica e arrefeceu-se até 5°C. Adicionou-se-lhe 15,3 g de borohidreto de sódio e 500 mL de metanol, agitando-se 94 então a entre 10 e 20°C durante 2 horas. Adicionou-se à solução reaccional 750 mL de água, e em seguida ajustou-se o pH a 7,0 com ácido acético, e deixou-se repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à solução reaccional 200 mL de uma solução aquosa a 5 % de hidróxido de potássio, e separou-se a fase orgânica. Adicionou-se à fase orgânica 25,0 g de carvão activado, agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Separou-se o material insolúvel por filtração, e separou-se por destilação o solvente do filtrado. Adicionou-se ciclohexano ao residuo resultante, separaram- se os cristais que precipitaram por filtração para se obterem 194 g de 5- bromo-2,3-dihidro -l-benzotiofen-3-ol sob a forma de um sólido vermelho9 claro. RMN de XH (CDCI3) valores de δ: 2,18 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J=12,0, 4, 4 Hz) , 3,61 (1H, dd, J=12,0, 6,3 Hz), 5,30-5,40 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz).
Exemplo 1-2
A uma solução em acetona (600 mL) de 300 g de 5-bromo-2,3-dihidro-l-benzotiofen-3-ol, adicionou-se 12,4 g de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico, e aqueceu-se 95 ao refluxo durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 15,0 g de carvão activado, e agitou-se. Separou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se com 300 mL de acetona. Misturou-se o filtrado com o fluido de lavagem, e adicionou-se gota a gota à mistura 2.700 mL de água, a entre 5 e 15°C. Separou-se o precipitado formado por filtração para se obterem 268 g de 5-bromo-l-benzotiofeno sob a forma de um sólido roxo pálido. RMN de 1H (CDC13) , valores de õ: 7,27 (1H, d, LO II h> 4 Hz), 7, 44 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz) , 7, 48 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=l,9 Hz).
Exemplo 2-1
1
Adicionaram-se a uma suspensão em 1,2-dimetoxietano (10 mL) de 0,02 g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , 0,11 g de tri(terc-butil)fosfina/hexano 10 % (em peso), 1,76 g de carbonato de césio, 0,50 g de 5-bromobenzotiofeno e 0,45 g de malonato de dietilo, e aqueceu-se então ao refluxo durante 2 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional água e acetato de etilo, ajustou-se o pH a 2 com ácido clorídrico 2 M. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida destilou-se o solvente sob 96 pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente; hexano: acetato de etilo = 10:1) para se obterem 0,69 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)malonato de dietilo sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCls), valores de õ: 1,27 (6H, t, J=7, 1 Hz), 4,1-4,3 (4 H, m) , 4,73 (1H, s) , 7,33 (1H, d, J=5,4Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=5,4
Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=2,0 Hz). (2) Adicionou-se a um suspensão em etilenoglicol (1,0 mL) de 0,25 g de 2-(l-benzotiofen-5-il) malonato de dietilo, 1,0 mL de uma solução aquosa a 40 % (em peso) de hidróxido de potássio e 0,3 mL de água, e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional água e tolueno, e separou-se a fase aquosa. Ajustou-se o pH a 2 com 6 mol/L de ácido clorídrico, e adicionou-se-lhe acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, seguindo-se uma destilação do solvente sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo resultante em 5 mL de xileno, e adicionou-se-lhe 0,01 g de monohidrato do ácido p-toluenossulfónico, que em seguida se aqueceu ao refluxo durante 30 minutos. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo resultante tolueno e ciclohexano. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 0,02 g de ácido 2-(l-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido amarelo pálido. 97 RMN de (CDCls) , valores de δ: 3,76 (2H, s) , 7,2- -7,3 (1H, m ) , 7,29 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J=5,4 Hz) , . 7,73 (1H, s) , 7, 83 (1H, d, J=8, 1 Hz)
Exemplo 2-2
(1) Adicionaram-se a uma solução em 1,2-dimetoxietano (10 mL) de 0,11 g de tri(terc-butil)fosfina/hexano a 10 %, (em peso), 0,02 g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 1,76 g de carbonato de césio, 0,50 g de 5-bromobenzotiofeno e 0,61 g de malonato de terc-butilo, que em seguida se aqueceu ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, adicionou-se à mistura 0,02 g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 0,11 g de tri (terc-butil) fosf ina/hexano a 10 % (em peso), que em seguida se aqueceu ao refluxo durante 1 hora. Adicionou-se esta mistura reaccional a uma mistura de 30 mL de água e 20 mL de acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 3 com 6 mol/L de ácido clorídrico. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, seguindo-se uma destilação do solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o 98 resíduo resultante utilizando cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente; hexano: acetato de etilo = 20:1) para se obter 0,49 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)malonato de di(terc-butilo) sob a forma de um sólido branco. RMN de (CDC13) , valores de õ: 1,47 (18H, s) , 4,55 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,5, 1,7 Hz), 7,43 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,84 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz). (2) Adicionou-se a uma solução em tolueno (2,5 mL) de 0,25 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)malonato de di(terc-butilo) , 0,01g de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico, que se aqueceu ao refluxo durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 0,14 g de ácido 2-(l-benzotiofen-5-il)malónico sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCls), valores de δ: 4,80 (1H, s) , 7,3-7,5 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,3 Hz). (3) Adicionou-se a uma suspensão em xileno (2 mL) de 0,10 g de ácido 2-(l-benzotiofen-5-il)malónico, 4 mg de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico, que se aqueceu ao refluxo durante 1 hora. Separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se ciclohexano ao resíduo resultante. Recolheu-se o precipitado por 99 filtração para se obterem 0,08 g de ácido 2-(1-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1R em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 2-1 (2) .
Adicionou-se a uma solução em tolueno (3 mL) de 0,21 g de cianoacetato de etilo, 0,41 g de terc-butóxido de potássio, 0,30 g de 5-bromobenzotiofeno e 0,02 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), que então se aqueceu ao refluxo durante 7,5 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, e ajustou-se o pH a 2 com ácido clorídrico. Adicionou-se-lhe acetato de etilo, e separaram-se os materiais insolúveis por filtração. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, separando-se em seguida o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante utilizando uma cromatografia em coluna de silicagel (eluente; hexano:acetato de etilo = 5:1) para se obterem 0,16 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)-2-cianoacetato de etilo sob uma forma de um sólido amarelo pálido. 100 RMN de ΧΗ (CDC13) , valores de δ: 1,29 (3H, J=7, 1 Hz) , 4,25 (2H, m) , 4,84 (1H, s) , 7,37 (1H, d, J= Hz), 7,41 (1H, dd, J= 8,5, 1,7 Hz), 7, 54 (1H, d, J=5,4 ] 7,92 (1Η, d, J=8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J=l,7 Hz).
Exemplo 2-4
Adicionaram-se a uma suspensão em tolueno (25 mL) de 0,16 g de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) , 0,12 g de trifenilfosfina, 0,01 g de borohidreto de sódio, 5,79 g de terc-butóxido de potássio e 2,92 g de cianoacetato de etilo, que depois se agitou à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionaram-se-lhe 5,00 g de 5-bromobenzotiof eno e 25 mL de tolueno, e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Adicionou-se-lhe 0,14 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), que depois se aqueceu ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, adicionaram-se à mistura reaccional 25 mL de etanol, 2,82 g de hidróxido de sódio e 5 mL de água, e em seguida aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Adicionou-se-lhe 2,82 g de hidróxido de sódio, que se aqueceu ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 15 mL de água e 0,5 g de carvão activado, e separou-se por filtração o material insolúvel. Separou-se a fase aquosa, e adicionou-se à solução 35 mL de etanol. Ajustou-se o pH a 2 com 15 mL de 101 ácido clorídrico. Adicionou-se 15 mL de água, e em seguida agitou-se a 40°C. Adicionaram-se-lhe 30 mL de água, e agitou-se. Em seguida, arrefeceu-se. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 3,38 g de ácido 2-(1-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido amarelo pálido.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de ΧΗ em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 2-1 (2) .
Exemplo 2-5
Adicionou-se a uma suspensão em 1,2-dimetoxietano (25 mL) de 0,16 g de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) 0,12 g de trifenilfosfina, 0,01 g de borohidreto de sódio, 5,53 g de terc-butóxido de potássio e 3,48 g de cianoacetato de terc-butilo, que em seguida se agitou à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se-lhe 5,00 g de 5-bromobenzotiofeno, e depois aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Em seguida adicionou-se à mistura reaccional 15 mL de água, ajustou-se o pH a 1 com 2 mL de ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 5,69 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)-2- 102 cianoacetato de terc-butilo sob a forma de um sólido amarelo pálido. RMN de 1H-NMR (CDCI3) , valores de δ: 1,45 (9H, s), 4,73 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,9-8,0 (1H, m).
Exemplo 2-6
Adicionaram-se a uma solução em 1,2-dimetoxietano (1,00L) de 250 g de 5-bromobenzotiofeno, 276 g de terc-butóxido de potássio e 174 g de cianoacetato de terc-butilo. Em seguida adicionaram-se 8,23 g de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) e 6,15 g de trifenilfosfina a entre 80 e 85°C, e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, adicionaram-se à mistura reaccional 500 mL de etilenoglicol, 250 mL de água e 263 g de hidróxido de potássio, e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 1,50 L de água e 12,5 g de terra de diatomáceas (Cellpure™, produto da Advanced Minerais Company). Depois de se separar o material insolúvel por filtração, adicionou-se ao filtrado 250 mL de tolueno, e separou-se a fase aquosa. Adicionaram-se à fase aquosa 375 mL de tolueno e 375 mL de acetato de etilo, e 103 ajustou-se o pH a 1 com 505 mL de ácido clorídrico , e separou-se a fase orgânica. Tratou-se a fase orgânica com 12,5 g de carvão activado. Separou- -se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se tolueno. Obteve-se o precipitado por filtração para se obterem 176 g de ácido 2-(l-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios quimicos nos espectros de RMN de em CDC13 concordam com os valores do exemplo 2-1 (2) .
Exemplo 2-7
Adicionaram-se a uma solução de 0,30 g de 4-bromobenzotiofeno em 1,2-dimetoxietano (3 mL) 0,33 g de terc-butóxido de potássio, 0,21g de cianoacetato de terc-butilo, 0,01 g de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) e 0,01 g de trifenilfosfina, e aqueceu-se ao refluxo durante 40 minutos. Adicionou-se em seguida 0,33 g de terc-butóxido de potássio, 0,01 g de diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) e 0,01 g de trifenilfosfina, e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a uma mistura de água e acetato de etilo, e 104 ajustou-se o pH a 1 com ácido clorídrico g M. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida separou-se o solvente destilando-o sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente; hexano:acetato de etilo = 5:1) para se obterem 0,26 g de 2-(l-benzotiofen-4-il)-2-cianoacetato de terc-butilo sob uma forma oleosa castanho clara. RMN de (CDC13) , valores de δ: 1,42 (9H , s) , 5, 03 (1H, s) , 7,39 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,49 (1H, d, J=7,8 Hz) , 7,54 (1H, d, J= = 5, 6 Hz), 7,59 (1H, d, J= =5, 6 Hz) , 7, 92 (1H, d, J= 7,8 Hz) . (2) Adicionaram-se a uma solução em etilenoglicol (1,0 mL) de 0,25 g de 2-(l-benzotiofen-4-il)-2-cianoacetato de terc-butilo, 1,0 mL de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 40 % e 0,3 mL de água, e agitou-se a entre 95 e 105°C durante 1 hora. Adicionaram-se à mistura reaccional água e tolueno, e separou-se a fase aquosa. Ajustou-se o pH a 2 com ácido clorídrico a 6 mol/L, e adicionou-se acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, seguindo-se a destilação do solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ciclohexano ao resíduo resultante. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 0,15 g de ácido 2-(l-benzotiofen-4-il)acético sob a forma de um sólido branco. 105 RMN de ΧΗ (CDC13) , valores de δ: 3,95 (2H, s) , 7,2-7,4 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=5,5
Hz), 7,82 (1H, d, J=7,8 Hz).
Exemplo 3-1
Suspenderam-se em 340 mL de tetrahidrofurano 50,2 g de borohidreto de sódio, e adicionaram-se gota a gota à suspensão sucessivamente uma solução em tetrahidrofurano (340 mL) de 170 g de ácido (l-benzotiofen-5-il) acético, e 65,1 g de ácido sulfúrico, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se gota a gota a esta mistura reaccional 85 mL de acetona, e depois agitou-se durante 30 minutos. Adicionaram-se então 510 mL de água e 680mL de tolueno. Separou-se a fase orgânica, e adicionou-se-lhe 510 mL de água, ajustando-se o pH a 12 com 48 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, e lavou-se com água, e em seguida separou-se o solvente por destilação. Adicionaram-se-lhe então ciclohexano e tolueno. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 135 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3) , valores de δ: 1,41 (1H, t, J=6, 0 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,8-4,0 (2H, m) , 7,22 106 (1Η, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz).
Exemplo 3-2
Suspendeu-se em 5 mL de 1,2-dimetoxietano 2,95 g de borohidreto de sódio, e adicionaram-se à suspensão gota a gota, uma solução em 1,2-dimetoxietano (25 mL) de lOg de ácido (l-benzotiofen-5-il)acético, e 11 mL de uma solução de ácido clorídrico a 6,9 mol/L e 1,2-dimetoxietano, agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota a esta mistura reaccional 5 mL de acetona, e depois agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe então 20 mL de água, 30 mL de tolueno e 2 mL de ácido clorídrico a 2 mol/L. Em seguida, depois de se ajustar o pH a 9,5 com 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 2 mol/L, separou-se a fase orgânica. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida retirou-se o solvente por destilação. Adicionaram-se-lhe ciclohexano e tolueno. Separou-se o precipitado por filtração para se obterem 7,84 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 3-3
Adicionaram-se 4,72 g de borohidreto de sódio a 40 mL de tetrahidrofurano, adicionaram-se gota a gota a esta solução, uma solução em tetrahidrofurano (60 mL) de 20 g de ácido (l-benzotiofen-5-il)acético, e 6,12 g de ácido 107 sulfúrico. Aqueceu-se a solução a 66 °C, e em seguida destilaram-se cerca de 40 mL do solvente à pressão normal, e agitou-se a essa temperatura durante 1 hora. Depois de arrefecer, adicionou-se gota a gota a esta mistura 10 mL de acetona, e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se então 90 mL de água e 80 mL de tolueno. Separou-se a fase orgânica, e adicionou-se-lhe 60 mL de água, ajustando-se o pH a 13,6 com 5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, e em seguida separou-se o solvente por destilação, e adicionou-se-lhe ciclohexano e tolueno. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 16,5 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de ΧΗ em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 3-1.
Exemplo 4-1
(1) Adicionou-se 5,00 g de 2-(1-benzotiofen 5 il) etanol a uma suspensão em tolueno (5 mL) de 0,23 g de uma solução aquosa de hidróxido de benziltrimetilamónio a 40 % (em peso), e adicionou-se gota a gota à mistura 2,20 mL de acrilonitrilo, a entre 0 e 5°C, agitan<^° se em 108 seguida a entre 0 e 20°C durante 1 hora. Adicionou-se a esta mistura reaccional 0,125 mL de ácido clorídrico. Em seguida adicionaram-se 10 mL de propanol, 1,0 mL de água e 3,1 mL de ácido sulfúrico, e aqueceu-se ao refluxo durante 6,5 horas. Depois de arrefecer, adicionaram-se à mistura reaccional 10 mL de água e 10 mL de tolueno. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, retirou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente; hexano:acetato de etilo = de 15:1 a 7:1), para se obterem 7,21 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propionato de propilo sob a forma de um óleo incolor. RMN de XH (CDCls) , valores de δ: 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,57-1,67 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 CM t, J=7, 1 Hz), 3,71 (2H, t, J=7, 1 Hz), 3,74 (2H, t, II •~D Hz) , 4,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,2, 1,6
Hz), 7,28 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,60- 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,2 Hz). (2) Adicionou-se a uma solução em metanol (12 mL) de 12,0 g de 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionato de propilo, uma solução em água (12 mL) de 2,76 g de hidróxido de potássio, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Destilou-se esta mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo 36 mL de tolueno e 36 mL de água. ajustou-se o pH a 1,9 com 8 mL de 109 ácido clorídrico 6 M. separou-se a fase orgânica, e removeu-se o solvente destilando sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 12 mL de tolueno e 24 mL de ciclohexano. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 8,91 g de ácido 3- (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (CDCI3) ; valores de δ: 2,63 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 3,72 (2H, t, J=7,l Hz), 3,74 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,20 (1H, dd, KD 1—1 00 II •d Hz) , 7,27 (1H, dd, J=5,5, 0,6 Hz) , 7,40 (1H, d, J=5,5 Hz), 7, 65 -7,70 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,4 Hz).
Exemplo 4-2
(1) Adicionaram-se a uma suspensão de 5,00 g de 2-(l-benzotiofen-5-il) etanol em tolueno (5 mL) , 0,23 g de uma solução aquosa a 40 % (em peso) de hidróxido de benziltrimetilamónio e 2,28 mL de tetrahidrofurano, e adicionou-se gota a gota 2,20 mL de acrilonitrilo a entre 0 e 10°C, agitando-se em seguida a essa temperatura durante 1,5 horas. Adicionou-se a esta mistura reaccional 0,1 mL de ácido clorídrico, 10 mL de butanol e 5 mL de ácido sulfúrico a 50 % (em peso), e aqueceu-se ao refluxo durante 110 15 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se 15 mL de água à mistura reaccional. Separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar o material insolúvel por filtração, retirou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente; hexano: acetato de etilo = 10:1) para se obterem 6,65 g de 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionato de butilo sob a forma de um óleo incolor. RMN de XH (CDC13) , valores de δ: 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,30-1,45 (2H , m) , 1,50 -1, 65 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J= = 6, 3 H !z), 2,99 (2H, t, J= =7,1 Hz) , 3, 71 (2H, t, J=7,1 Hz) , 3,74 (2H, t, J= = 6, 3 Hz) , 4,06 (2 H, t, J= = 6,7 Hz) , 7,21 (1H, dd, J= = 8,3, 1,7 Hz) , 7,28 (1H, dd, J = 5,4, 0,7 Hz) , 7,41 (1H, d, J= :5,4 Hz), 7, 65 -7,70 (1H, m) , 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz) . (2) Adicionou-se a uma solução de 5,00g de 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionato de butilo em metanol (5 mL), uma solução de 1,10 g de hidróxido de potássio em 5 mL de água, que em seguida se agitou à temperatura ambiente durante 2 horas. Destilou-se esta mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se-lhe 30 mL de tolueno e 30 mL de água. Ajustou-se o pH a 1,6 com 3,5 mL de ácido clorídrico 6 M. Separou-se a fase orgânica, e em seguida destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 15 mL de tolueno e 30 mL de ciclohexano. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 111 3,60 g de ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il) etoxi) propiómco sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1R em CDC13 concordam com os valores do exemplo 4-1 (2) .
Exemplo 4-3
1
Adicionou-se a uma suspensão de 5,00 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol em tolueno (5 mL) uma solução aquosa a 40 % (em peso) de 0,23 g de hidróxido de benziltrimetilamónio e 2,28 mL de tetrahidrofurano, e adicionou-se gota a gota 2,22 mL de acrilonitrilo a 5 C, agitando-se em seguida a entre 0 e 15°C durante 1,5 horas. Adicionou-se a esta mistura reaccional 0,13 mL de ácido clorídrico, 10 mL de metanol e 1,52 g de água. Em seguida adicionou-se 9,47 g de ácido clorídrico, e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se à mistura reaccional 15 mL de água e 10 mL de tolueno. separou-se a fase orgânica, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar o material insolúvel por filtração, destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em 112 coluna sobre silicagel (eluente; hexano:acetato de etilo = 5:1) para se obterem 7,36 g de 3-(2-(l-benzotiofen-5-il) etoxi)propionato de metilo sob a forma de um óleo incolor. RMN de (CDC13) , valores de δ: 2,58 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,l Hz), 3,65 (3H, s), 3,71 (2 H, t, J=7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 7,28 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,41 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,65-7,70 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz). (2) Adicionou-se a uma solução de 5,00 g de 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionato de metilo em metanol (5 mL) , uma solução em água (5 mL) de 1,27 g de hidróxido de potássio, que em seguida se agitou à temperatura ambiente durante 2 horas. Destilou-se esta mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao residuo 30 mL de tolueno e 30 mL de água. Ajustou-se o pH a 1,0 com 5 mL de ácido cloridrico 6 M. separou-se a fase orgânica, e em seguida retirou-se o solvente destilando-o sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo 11 mL de tolueno e 30 mL de ciclohexano. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 4,51 g de ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1H em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 4-1 (2) . 113
Exemplo 4-4
Adicionou-se a uma suspensão de 50, Og de 2-(l-benzotiofen-5-il) etanol em tolueno (50 mL) 2,35 g de uma solução aquosa a 40 % (em peso) de hidróxido de benziltrimetilamónio, e adicionou-se-lhe gota a gota 17,9 g de acrilonitrilo a entre 8 e 15°C, que então se agitou a entre 10 e 20°C durante 1,5 horas. Adicionaram-se a esta mistura reaccional 1,25 mL de ácido clorídrico, 100 mL de propanol e 5,05 g de água. Adicionou-se gota a gota 55,0 g de ácido sulfúrico, e então aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se à mistura reaccional 100 mL de água. Separou-se a fase orgânica. Adicionou-se-lhe 50 mL de metanol e, gota a gota, uma solução de 31,5 g de hidróxido de potássio em água (50 mL) , agitando-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionaram-se a esta mistura reaccional 75 mL de tolueno e 75 mL de água. Separou-se a fase aquosa, 100 mL de tolueno, ajustou-se o pH a 0,9 com ácido clorídrico 6 M, e separou-se a fase orgânica. Depois de se separar o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo 50 mL de tolueno e 125 mL de ciclohexano. Recolheu-se o 114 precipitado por filtração para se obterem 59,6 gd 3- (2-(l-benzotiofen-5-iUetoxi)propiónico sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1R em CDC13 concordam com os valores do exemplo 4-1 (2) .
Exemplo 4-5
Adicionaram-se 43,8 g de 2-propanol e 1,64 g de terc-butóxido de potássio a uma suspensão de 260 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol em tolueno (260 mL), que em seguida se agitou durante 0,5 horas. Depois de arrefecer a mistura reaccional a 15°C, adicionou-se-lhe gota a gota 116 g de acrilonitrilo, que então se agitou a entre 15 e 25°C durante 1 hora. Adicionaram-se então a esta mistura reaccional 6,5 mL de ácido clorídrico, 520 mL de metanol e 78,9 g de água. Adicionaram-se mais 310 g de ácido clorídrico a entre 10 e 25°C, e aqueceu.se ao refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer, adicionaram-se à mistura reaccional 780 mL de água e 520 mL de tolueno, e separou-se a fase orgânica. Adicionaram-se gota a gota à 115 fase orgânica 260 mL de metanol e uma solução de 164 g de hidróxido de potássio em água (260 mL), e depois agitou-se a entre 30 e 35 °C durante 2 horas. Adicionou-se a esta mistura reaccional 2 60 mL de água, e separou-se a fase aquosa. Adicionou-se à fase aquosa 520 mL de tolueno e ma is 260 mL de água, e adicionaram-se-lhe gota a gota 234 mL de ácido clorídrico, e separou-se a fase orgânica. Depois de se retirarem 390 mL de solvente sob pressão reduzida da fase orgânica, adicionou-se-lhe 1.040 mL de ciclohexano. Separou-se o precipitado por filtração para se obterem 326 g de ácido 3- (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico sob a forma de um sólido branco. RMN de 1 (2) .
Os valores dos desvios químicos nos espectros de 1H em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 4-
Exemplo 4-6
Adicionou-se a 4,22 g de uma solução aquosa a 40 % (em peso) de hidróxido de benziltrimetilamónio, uma suspensão de 180 g de 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol em tolueno (360 mL) , e adicionou-se então gota a gota 8,04 g de acrilonitrilo a 30°C. Depois de arrefecer a mistura reaccional a 20°C, adicionou-se-lhe gota a gota 53,6 g de acrilonitrilo, e em seguida agitou-se a entre 15 e 25°C durante 2 horas. Adicionaram-se a esta mistura reaccional 27 mL de ácido clorídrico e 180 mL de metanol. Em seguida adicionaram-se 97 g de ácido clorídrico a entre 10 e 25°C, 116 e agitou-se a entre 30 e 40°C durante 30 minutos e ao refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer, adicionaram-se à mistura reaccional 360 mL de água, e separou-se a fase orgânica. Adicionaram-se à fase orgânica 180 mL de metanol gota a gota, e uma solução de 113 g de hidróxido de potássio em água (180 mL) , e agitou-se a entre 30 e 35°C durante 2 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional 360 mL de água, e separou-se a fase aquosa. Adicionou-se a esta fase aquosa 360 mL de tolueno e, gota a gota, 151 mL de ácido clorídrico, e separou-se a fase orgânica. Depois de se removerem 126 mL de solvente por destilação à pressão normal, a partir da fase orgânica, adicionaram-se-lhe 1.080 mL de ciclohexano. Separou-se o precipitado por filtração para se obterem 222 g de ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1H em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 4- 1 (2) .
Exemplo 5-1
117
Dissolveram-se 10,0 g de ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico em 15 mL de 1,2-dimetoxietano. Adicionaram-se-lhe 0,1 mL de N,N-dimetilformamida e 5,23 g de cloreto de tionilo, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se esta solução reaccional gota a gota a uma solução contendo 50 mL de água, 7,19 g de hidróxido de sódio e 7,69 g de hemitartarato de 3-azetidinol, a entre 5 e 15°C, e agitou-se à mesma temperatura durante 2 horas. Adicionou-se-lhe então 90 mL de água. Separou-se o precipitado por filtração para se obterem 11,0 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco. RMN de (CDCls) , valores de õ: 2,25- -2, 35 (2H, m) , 2, 96 (2H, t, J= =7,0 Hz) , 3, 65- -3, 80 (5H, m) , 3, 85 -3, 95 (1H, m) , 4,05- -4,15 (1H, m) , 4, 15- •4, 25 (1H, m) , 4, 40 -4,50 (1H, m) , 7,19 (1H, dd, J=8,3 , i ,5 Hz) , 7,27 (1H, d r J=5, 4 Hz) , 7,40 (1H, d, J =5,4 Hz) , 7, 62- -7, 66 (1H, m) , 7, 78 (1H, d, J: = 8,3 Hz) .
Exemplo 5-2
Suspenderam-se 29,0 g de ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico em 116 mL de tolueno. Adicionou-se- á suspensão 0,6 mL de N, N-dimetilformamida e 14,5 g de cloreto de tionilo, e agitou-se então à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, separaram-se 62 mL de solvente por destilação sob pressão 118 reduzida. Adicionou-se esta solução reaccional gota a gota a uma solução de 87 mL de água, 13, 9 g de hidróxido de sódio e 25,7 g de hemitartarato de 3-azetidinol, a entre 10 e 20°C, agitando-se em seguida durante 1 hora a entre 20 e 25°C, e deixando-se de um dia para o outro. Depois de arrefecer a solução reaccional, ajustou-se o seu pH a 6 com 7 mL de ácido acético. Depois de se agitar a entre 10 e 15°C durante 1 hora, recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 31,9 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1R em CDCI3 concordam com os valores do exemplo 5-1.
Exemplo 5-3
Em 75 mL de 1,2-dimetoxietano dissolveram-se 50,0 g de ácido 3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico. Adicionou-se à mistura 26,1 g de cloreto de tionilo, e depois aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se esta solução reaccional gota a gota a uma solução contendo 125 mL de água, 20,0 g de hidróxido de sódio e 25,2 g de cloridrato de 3-azetidinol, a entre -5 e 10°C, agitando-se em seguida a entre 0 e 15°C durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe então 75 mL de água, e aqueceu-se a 40°C dissolvendo-se. Depois de arrefecer, separou-se o precipitado por filtração para se obterem 56,5 g de 1-(3- 119 (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco.
Os valores dos desvios quimicos nos espectros de RMN de 1R em CDC13 concordam com os valores do exemplo 5-1.
Exemplo 6-1
co2h
Adicionou-se a uma suspensão de 1,00 g de l-(3-(2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em éter bis (2-metoxietílico) (5 mL) , 0,37 g de borohidreto de sódio, que em seguida se arrefeceu até 10°C. Adicionou-se-lhe gota a gota 2,49 mL de clorotrimetilsilano a entre 5 e 10°C, ao longo de 20 minutos, agitando-se então à temperatura ambiente durante 2,5 h e a 40°C durante 4 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 3,27 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, e em seguida agitou-se a entre 70 e 75°C durante 30 minutos.
Adicionaram-se à mistura reaccional água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 2,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com solução 120 aquosa saturada de cloreto de sódio. Adicionaram-se-lhe sulfato de magnésio anidro e carvão activado. Depois de se separar o material insolúvel, destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 0,36 g de ácido maleico, e obteve-se um precipitado a partir de uma mistura de solventes (5 mL) de acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) isolando-se 0,72 g de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. RMN de 1H (DMSO-d6) , valores de õ: 1, 65-1,75 (2H, m) , 2, 93 (2H, t, J= = 6, 9 Hz) , 3, 14 (2H, t, J= =7,4 Hz) , 3, 44 (2H, t, J=6, 0 Hz) , 3, 63 (2H, t, J= = 6,9 Hz) , 3, 75- -3, 85 (2H, m) , 4,15 -4,25 (2H, m) r 4,40- 4,50 (1H, m) , 6, 06 (2 H, r S) , 7,26 (1H, r dd, J=8,3, , 1 .,5 Hz) , 7,41 (1H, d, J = 5,4 Hz) , 7,73 (1H, d, J=5,4 Hz) , 7, 70 -7,75 (1H, m) , 7, 91 (1H, d, J=8,3 Hz) .
Exemplo 6-2
Adicionou-se 0,37 g de borohidreto de sódio a uma suspensão de 1,00 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em 1,2-dimetoxietano (5 mL), e arrefeceu-se até 10°C. Adicionou-se-lhe gota a gota 2,49 mL de clorotrimetilsilano a entre 5 a 10°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 h e a 40°C durante 4 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 3,27 mL de ácido clorídrico 6 M, que em seguida se agitou a entre 70 e 75°C durante 30 minutos. Adicionaram-se à 121 mistura reaccional água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 2,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Adicionaram-se-lhe sulfato de magnésio anidro e carvão activado. Depois de se separar o material insolúvel por filtração, separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo resultante 0,36 g de ácido maleico, e o produto solidificou a partir de uma solvente (5 mL) , de acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para se obterem 0,71 g de maleato de 1—(3 — (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores.
Os valores dos desvios quimicos nos espectros de RMN de ΧΗ em DMSO-d6 concordam com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-3
Adicionou-se a uma suspensão de 1,00 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em tetrahidrofurano (5 mL) , 0,37 g de borohidreto de sódio, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 0,75 mL de ácido trifluoroacético em tetrahidrofurano (1 mL)m ao longo de 30 minutos, aquecendo-se em seguida ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 3,27 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Adicionaram-se água e acetato de 122 etilo à mistura reaccional, e separou-se a fase aquosa. Adicionou-se acetato de etilo à fase aquosa, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 20 % (em peso) de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 0,36 g de ácido maleico, e o produto solidificou a partir de uma mistura solvente (5 mL) de acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para proporcionar 0,62 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de 1H em DMSO-d6 concordam com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-4
Adicionou-se a uma suspensão de 0,50 g de 1 — (3 — (2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em tetrahidrofurano (3 mL) , 0,19 g de borohidreto de sódio, e aqueceu-se a mistura a 50°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 0,46 mL de sulfato de dimetilo em tetrahidrofurano (1 mL) a entre 50 e 55°C ao longo de 10 minutos, e agitou-se a esta mesma temperatura durante 2,5 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 123 1,64 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 20 % (em peso) de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar o material insolúvel por filtração, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 0,18 g de ácido maleico, que solidificou a partir de uma mistura de solventes (3,75 mL) , acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para proporcionar 0,49 g de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5- il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores.
Os valores dos desvios químicos nos espectros de RMN de ΧΗ em DMSO-dô concordam com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-5
Adicionou-se a uma suspensão de 1,00 g de 1 — (3 — (2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em éter bis(2-metoxietílico) (5 mL) 0,37 g de borohidreto de sódio, e arrefeceu-se então até 10°C. Adicionou-se-lhe gota a gota 2,46 mL de ácido clorídrico a 4,0 mol/L/dioxano a entre 5 e 15°C ao longo de 12 minutos, e agitou-se a mistura a essa mesma temperatura mais 30 minutos, à 124 temperatura ambiente durante 3 horas e a entre 35 e 40°C durante 6 horas. Depois de a arrefecer, adicionou-se-lhe 3,27 mL de ácido cloridrico a 6,0 mol/L, e agitou-se a entre 65 e 70°C durante lm5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 2,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Adicionaram-se-lhe sulfato de magnésio anidro e carvão activado. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo resultante 0,36 g de ácido maleico, e obteve-se o produto sólido a partir de uma mistura de solventes (5 mL), acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para proporcionar 0,86 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. 0 RMN de 1R em DMSO-dô concorda com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-6
Adicionou-se a uma suspensão de 1,00 g de 1 — (3 — (2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em 1,2-dimetoxietano (5 mL), 0,37 g de borohidreto de sódio, e arrefeceu-se a 10°C. Adicionou-se-lhe gota a gota 2,46 mL de ácido clorídrico a 4,Omol/L/dioxano a entre 5 e 15°C ao longo de 10 minutos, e depois agitou-se a esta mesma 125 temperatura durante 1 hora, à temperatura ambiente durante 3,5 horas e a entre 35 e 40°C durante 6 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 3,27 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, e agitou-se a entre 65 e 70°C durante 1,5 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 2,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se sequencialmente com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Adicionou-se-lhe sulfato de magnésio anidro e carvão activado. Depois de se separar o material insolúvel por filtração, destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 0,36 g de ácido maleico, e solidificou-se a partir de uma mistura de solventes (5 mL), acetato de etilo:2-propanol (a 4: D , para proporcionar 0,93 g de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. O RMN de ΧΗ em DMSO-d6 concorda com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-7
Adicionou-se a uma suspensão de 20,Og de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em 1,2-dimetoxietano (70 mL) 5,46 g de borohidreto de sódio, e arrefeceu-se até 15°C. Adicionou-se-lhe gota a gota 20,6 mL de ácido clorídrico a 7,0 mol/L em 1,2-dimetoxietano, a 126 entre 15 e 20°C durante 40 minutos, e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas e a entre 53 e 57°C durante 4 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 65,5 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, e agitou-se a entre 65 e 70°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se-lhe 100 mL de água e 100 mL de acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 5,0 mol/L de hidróxido de sódio. Depois de se separar a fase orgânica, lavou-se com 50 mL de água, e ajustou-se o pH a 1,0 com ácido clorídrico a 6,0 mol/L. Separou-se a fase aquosa e adicionou-se-lhe 50 mL de acetato de etilo. Ajustou-se o pH a 10,0 com uma solução aquosa a 5,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, e adicionou-se-lhe sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 7,22 g de ácido maleico, e o produto solidificou a partir de uma mistura de solventes (100 mL) , acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para proporcionar 19,2 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores.
Exemplo 6-8
Adicionou-se a uma suspensão de 5,00 g de 1-(3-(2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em tetrahidrofurano (35,0 mL) 1,61 g de borohidreto de sódio, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2,09 g de 127 ácido sulfúrico em tetrahidrofurano (15 mL) à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos, agitando-se em seguida a entre 48 e 52°C durante 7,5 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe gota a gota 16,4 mL de ácido clorídrico 6 M, e agueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se-lhe água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 9,5 com uma solução aguosa a 5,0 mol/L de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Adicionou-se à fase orgânica sulfato de magnésio anidro e carvão activado. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante 1,81 g de ácido maleico, e o produto solidificou a partir de uma mistura de solventes (25 mL) , acetato de etilo:2-propanol (a 4:1) para proporcionar 4,82 g de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. O RMN de ΧΗ em DMSO-d6 concordam com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-9
Adicionou-se a uma suspensão de 340 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em tetrahidrofurano (2,38 L) 110 g de borohidreto de sódio, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 142 g de ácido 128 sulfúrico em tetrahidrofurano (1,02 L) à temperatura ambiente durante 1 hora, agitando-se depois a entre 45 e 55°C durante 5 horas. Depois de arrefecer, adicionaram-se-lhe 170 mL de acetona, e gota a gota, 204 mL de ácido cloridrico a 36 %, e agitou-se então à temperatura ambiente durante 3 horas deixando-se de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura reaccional 1,02 L de água, e removeram-se 3,34 L do solvente por destilação sob pressão reduzida. Depois de arrefecer, adicionou-se à solução 0,68 L de acetato de etilo, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 147 g de hidróxido de sódio em água (0,68 L) a entre 14 e 22°C, agitando-se então a entre 7 e 15°C durante 30 minutos. Separou-se o material insolúvel por filtração, lavou-se com 0,34 L de acetato de etilo. Combinaram-se o filtrado e as lavagens, e separou-se a fase orgânica, lavou-se com 0,68 L de água. Em seguida adicionou-se a fase orgânica 2,04 L de 2-propanol, e removeu-se 3,01 L do solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se então 1,02 L de acetato de etilo e 34 g de carvão activado, e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se com 0,34 L de acetato de etilo. Misturaram-se o filtrado e as lavagens, e adicionou-se à mistura 116 g de ácido maleico. Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional dissolvendo-se, e arrefeceu-se lentamente. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 376 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. 129 0 RMN de 1H em DMS0-d6 concordam com os valores do exemplo 6-1.
Exemplo 6-10
Adicionou-se a uma suspensão de 50,0 g de 1 — (3 — (2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi)propionil)azetidin-3-ol em tetrahidrofurano (250 mL) , 13, 6 g de borohidreto de sódio, e adicionou-se gota a gota 18,5 g de ácido sulfúrico à temperatura ambiente ao longo de 3 horas, agitando-se então a entre 45 e 55°C durante 4,5 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe 15 mL de acetona e, gota a gota, 120 mL de ácido clorídrico a 6,0 mol/L, aquecendo-se ao refluxo durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional 150 mL de água, e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo 200 mL de acetato de etilo, e, gota a gota, uma solução de 43,9 g de hidróxido de sódio em água (100 mL) , a entre 10 e 21°C. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 20 %. Adicionaram-se-lhe 50,0 g de zeólito e 5,0 g de carvão activado, e agitou-se então durante 20 minutos. Separou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se com 100 mL de acetato de etilo. Misturaram-se o filtrado e as lavagens, adicionando-se 63 mL de acetato de etilo, 75 mL de 2-propanol e 17,1 g de ácido maleico. Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional dissolvendo-se, e arrefeceu-se lentamente. Recolheu-se o precipitado por filtração para se obterem 56,7 g de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5- 130 il)etoxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de cristais incolores. O RMN de ΧΗ em DMSO-d6 concordam com os valores do exemplo 6-1.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O processo de produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais úteis a titulo de intermediários na sintese de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol e dos seus sais, da invenção presente, apresenta as seguintes caracteristicas, (1) segurança em relação ao corpo humano, (2) pequenas cargas ambientais, e (3) uma possibilidade de produção em massa, e assim por diante, e portanto, o processo de produção do 1-(3-(2-(l-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) azetidin-3-ol e dos seus sais é útil a titulo de processo de fabrico industrial.
Lisboa, 26 de Março de 2012.

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo de produção de ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais, caracterizado por se sujeitar o 2-(l-benzotiofen-5-il)etanol a uma reacção de adição de Michael com o acrilonitrilo na presença de uma base, sujeitando-se em seguida a uma reacção com um álcool representado pela fórmula geral: na qual R1 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo ou arilo, substituído ou não substituído, na presença de um ácido, para se obter um derivado de um éster de ácido propiónico representado pela fórmula geral:
na qual R1 tem os mesmos significados que acima sujeitando-se em seguida o derivado de éster do ácido propiónico a uma reacção de hidrólise na presença de uma base.
2 2. 0 processo de produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais consoante a reivindicação 1, em que o ácido utilizado seja o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico.
3. 0 processo de produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual o ácido utilizado seja o ácido clorídrico e em que R' seja um átomo de hidrogénio.
4. 0 processo de produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico ou dos seus sais consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual o ácido utilizado seja o ácido sulfúrico, e em que R1 seja um grupo etilo. Lisboa, 26 de Março de 2012.
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