JPWO2006104088A1 - 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、(1)の方法は、(A)収率が低い、(B)シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど煩雑な精製操作が必要である、(C)そのため多くの廃棄物が排出される、などの欠点を有している。また、(2)の方法は、(A)人体に対し有害で、引火性や毒性が高く、安定性に問題のある、ボラン−テトラヒドロフラン錯体および三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などの試薬を使用する、(B)そのため取り扱いおよび保管に注意を要し、特別な装置を必要とする、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、(3)の方法は、(A)アクリル酸のエステル交換が起こるため副生成物が生成する、(B)脱tert−ブチル反応において可燃性のイソブテンガスが大量に発生するため特別な装置および処理を必要とする、(4)の方法は、(A)酸加水分解の収率が低い、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、(5)〜(7)の方法は、(A)中間体が刺激性を有する、(B)毒性の高い試薬(シアン化合物)を使用する、(C)発癌性のある試薬(エチレンオキシド)を使用する、(D)発火性の高い試薬(ブチルリチウム、グリニャール試薬)を使用する、(E)反応操作が煩雑である、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、(8)および(9)の方法は、(A)中間体が刺激性を有する、(B)毒性の高い試薬(シアン化合物)を使用する、(C)そのため複雑な廃棄物処理を必要とする、(D)工程数が多い、(E)収率が低い、(F)反応温度が高い、(G)反応操作が煩雑である、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、(10)の方法は、(A)製造中間体が油状物であるため、これらを単離するには、蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、(B)リン酸化合物を用いた閉環反応では、複雑な副生成物が生成するため、処理が煩雑である、(C)5−ハロゲノ−1−ベンゾチオフェン誘導体が低融点であるため、生成した副生成物から分離するには、蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、(D)煩雑な処理を必要とするリン化合物含有の廃液が大量に発生する、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、(11)〜(14)の方法は、(A)収率が低い、(B)異性体が生成する、(C)高い反応温度が必要である、(D)塩素や硫化物など、環境負荷が大きい試薬を使用する、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
しかし、この方法では、製造される化合物の構造が限定されている。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−12アルキル基を;シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基を;アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルC1−6アルキル基を;アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシ基を;アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、2−エチルヘキシルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびtert−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−12アルキルオキシカルボニル基を;シクロアルキルオキカルボニル基とは、たとえば、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルなどのC3−8シクロアルキルオキシカルボニル基を;アルアルキルオキカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を;アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチル基などの基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのC2−12アルケニル基をそれぞれ意味する。
R2およびR3のアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルおよびアルアルキルオキシカルボニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基およびアリール基などから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
R4のアルキル、シクロアルキルおよびアルアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基およびアリール基などから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。
使用される酸が、無機酸である製造法が好ましく、硫酸または塩化水素である製造法がより好ましい。
酸が、塩化水素である場合、R1が、水素原子である製造法が好ましい。
酸が、硫酸である場合、R1が、エチル基である製造法が好ましい。
使用される活性化剤が、硫酸および塩化水素などのプロトン酸である製造法が好ましく、硫酸である製造法がより好ましい。
活性化剤が、硫酸である場合、硫酸の使用量が、水素化ホウ素アルカリ金属に対して0.5〜0.6倍モルであり、0〜30℃で硫酸を10分間〜6時間かけて添加した後、30〜70℃で反応する製造法が好ましい。
X1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である製造法が、好ましく、臭素原子またはヨウ素原子である製造法が、さらに好ましい。
X1が、ベンゾチオフェン環の4位または5位に結合する製造法が、好ましく、ベンゾチオフェン環の5位に結合する製造法が、さらに好ましい。
R4が、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはアルアルキル基である製造法が好ましく、水素原子、アルキル基またはアルアルキル基である製造法が、より好ましく、水素原子、C1−4アルキル基またはアルC1−4アルキル基である製造法が、さらに好ましい。
R1が、水素原子またはアルキル基である化合物が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基である化合物がより好ましく、水素原子またはエチル基である化合物がさらに好ましい。
X1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物が好ましく、臭素原子またはヨウ素原子である化合物がより好ましく、臭素原子である化合物がさらに好ましい。
R2が、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルもしくはアルアルキルオキシカルボニル基またはシアノ基である化合物が好ましく、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基またはシアノ基である化合物が、より好ましく、C1−4アルキルオキシカルボニル基、アルC1−4アルキルオキシカルボニル基またはシアノ基である化合物が、さらに好ましい。
R3が、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルまたはアルアルキルオキシカルボニル基である化合物が好ましく、アルキルオキシカルボニル基またはアルアルキルオキシカルボニル基である化合物が、より好ましく、C1−4アルキルオキシカルボニル基またはアルC1−4アルキルオキシカルボニル基である化合物が、さらに好ましい。
本発明の代表的な一般式[9]の化合物またはその塩としては、たとえば、以下の化合物が、挙げられる。表中、Etは、エチル基、tBuは、tert−ブチル基を示す。
また、一般式[3]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの酸性基における塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
分子内閉環反応:
一般式[3]の化合物またはその塩をハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化物とし、次いで、ルイス酸の存在下、分子内閉環反応に付すことにより、一般式[13]の化合物を製造することができる。
ハロゲン化剤の使用量は、ハロゲン化剤の種類により異なるが、たとえば、塩化チオニルの場合、一般式[3]の化合物またはその塩に対して、0.5倍モル以上あればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。
一般式[5]の化合物は、一般式[13]の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類;アセトニトリルなどのニトリル類;酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類;ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、脂肪族ハロゲン化炭化水素類およびアルコール類の混合溶媒が挙げられ、塩化メチレンおよびメタノールの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[13]の化合物に対して1〜50倍量(v/w)、より好ましくは3〜15倍量(v/w)である。
還元剤の使用量は、還元剤の種類により異なるが、たとえば、水素化ホウ素錯化合物の場合、一般式[13]の化合物に対して、0.25倍モル以上あればよく、好ましくは、0.25〜2倍モルである。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。
一般式[6]の化合物は、酸触媒の存在下、一般式[5]の化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよび2−メチル−2−プロパノールなどのアルコール類;ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[7]の化合物に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは1〜10倍量(v/w)である。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム=メトキシド、ナトリウム=エトキシド、カリウム=tert−ブトキシドおよびナトリウム=tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基;トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式[7]の化合物に対して1倍モル以上あればよく、好ましくは2〜10倍モル、より好ましくは2〜4倍モルである。
一般式[8]の化合物またはその塩の使用量は、一般式[7]の化合物に対して1〜5倍モル、好ましくは1〜2倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、50〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよび2−メチル−2−プロパノールなどのアルコール類;エチレングリコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールなどのグリコール類;アセトニトリルなどのニトリル類;ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[9]の化合物またはその塩に対して1〜50倍量(v/w)、より好ましくは1〜15倍量(v/w)である。
また、この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム=メトキシド、ナトリウム=エトキシド、カリウム=tert−ブトキシドおよびナトリウム=tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基;ならびにトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式[9]の化合物またはその塩に対して、2〜10倍モル、好ましくは2〜5倍モルである。
この反応に所望により使用される水の量は、特に限定されないが、好ましくは溶媒としての機能をもたせるため、一般式[9]の化合物またはその塩に対して0.5〜5倍量(v/w)である。
この反応に所望により使用されるアルコールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなど1級アルコール類;ならびにエチレングリコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールなどのグリコール類などが挙げられる。アルコールの使用量は、特に限定されないが、好ましくは溶媒としての機能をもたせるため、一般式[9]の化合物またはその塩に対して0.5〜5倍量(v/w)である。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応に所望により使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸;ならびにメタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式[9]の化合物またはその塩に対して、0.001倍モル以上用いればよく、好ましくは0.01〜5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
この反応は、50〜200℃、好ましくは、50〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。また、これらの溶媒を塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ならびにヘキサン、シクロヘキサンおよびオクタンなどの脂肪族炭化水素類などと混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式[14]の化合物またはその塩に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは2〜10倍量(v/w)である。
また、反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間であればよく、1〜20時間が好ましい。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類とアルコール類の混合溶媒ならびにアルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、トルエンおよびメタノールの混合溶媒ならびにメタノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[11]の化合物またはその塩に対して0.5〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.5〜5倍量(v/w)である。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム=メトキシド、ナトリウム=エトキシド、カリウム=tert−ブトキシドおよびナトリウム=tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式[11]の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜3倍モルである。
この反応は、水を添加して反応することが好ましい。添加する水の量は、一般式[11]の化合物またはその塩に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは、溶媒としての機能をもたせるため0.1〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.3〜2倍量(v/w)である。
反応温度は、特に限定されないが、0℃から溶媒の沸点以下であればよく、10〜40℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間であればよく、1〜24時間が好ましい。
式[14]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの酸性基における塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ、ナトリウム塩がより好ましい。
マイケル付加反応:
式[15]の化合物を塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付すことにより、式[16]の化合物を製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;ならびにtert−ブタノールおよびtert−アミルアルコールなどの第三アルコール類などが挙げられ、これらを混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類の単独溶媒ならびに芳香族炭化水素類、エーテル類および第三アルコール類の混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素類の単独溶媒、芳香族炭化水素類およびエーテル類の混合溶媒ならびに芳香族炭化水素類および第三アルコール類の混合溶媒が好ましく、トルエン、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、トルエンおよびtert−ブタノールの混合溶媒ならびにトルエンおよびtert−アミルアルコールの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式[15]の化合物に対して0.5〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.5〜3倍量(v/w)である。また、これらの溶媒に添加剤として、少量のメタノールおよびエタノールなどの第一アルコール類;2−プロパノールなどの第二アルコール類;ならびに水などを混合してもよい。添加剤の使用量は、式[15]の化合物に対して0.5倍量(v/w)以下、好ましくは0.1倍量(v/w)以下である。
この反応で用いられる、アクリロニトリルの使用量は、式[15]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
反応温度は特に限定されないが、0℃から溶媒の沸点以下であればよく、0〜35℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、1分間〜24時間であればよく、30分間〜4時間が好ましい。
このようにして得られた式[16]の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用いてもよい。
式[16]の化合物を酸の存在下、一般式[1]のアルコールとの反応に付すことにより、一般式[2]の化合物を製造することができる。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸;ならびにメタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、無機酸が挙げられ、硫酸および塩化水素がより好ましい。酸の使用量は、溶媒の使用量により異なるが、式[16]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは2〜10倍モルである。
この反応で使用される一般式[1]のアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノールなどの直鎖アルキルアルコール類;イソブチルアルコールなどの分枝鎖アルキルアルコール類;メトキシエタノール、クロロエタノールおよびシクロヘキサンエタノールなどの置換アルキルアルコール類;ならびにベンジルアルコールおよびフェネチルアルコールなどのアルアルキルアルコール類などが挙げられる。好ましいアルコールとしては直鎖アルキルアルコール類が挙げられ、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールがより好ましい。アルコールの使用量は、式[16]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは溶媒としての機能をもたせるため0.5〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.5〜5倍量(v/w)である。
この反応は、溶媒の存在下に実施してもよい。使用される溶媒としては特に限定されないが、マイケル付加反応と同様のものが挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、0℃から溶媒の沸点以下であればよく、20〜150℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間であればよく、1〜24時間が好ましい。
このようにして得られた一般式[2]の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用いてもよい。
一般式[2]の化合物を塩基の存在下、加水分解することにより、式[17]の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステル化反応で用いた溶媒とアルコール類の混合溶媒ならびにアルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、トルエンおよびメタノールの混合溶媒ならびにメタノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[2]の化合物に対して0.5〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.5〜3倍量(v/w)である。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム=メトキシド、ナトリウム=エトキシド、カリウム=tert−ブトキシドおよびナトリウム=tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜3倍モルである。
この反応は、水を添加して反応することが好ましい。添加する水の量は、一般式[2]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは溶媒としての機能をもたせるため0.1〜10倍量(v/w)、より好ましくは0.3〜2倍量(v/w)である。
反応温度は、特に限定されないが、0℃から溶媒の沸点以下であればよく、10〜40℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間であればよく、1〜24時間が好ましい。
式[17]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの酸性基における塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ、ナトリウム塩がより好ましい。
式[18]の化合物である1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールは、式[17]の化合物またはその塩を反応性誘導体に誘導後、塩基の存在下、3−アゼチジノールまたはその塩とのアミド化反応に付すことにより製造することができる。
式[17]の化合物またはその塩は、活性化剤を反応させることにより、反応性誘導体へ誘導することができる。
反応性誘導体としては、たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられ、酸ハロゲン化物が好ましい。
反応性誘導体へ誘導する方法としては、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンなどのハロゲン化剤を用いた酸ハロゲン化物への誘導;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルおよびピバロイルクロリドなどの酸ハロゲン化物との縮合による酸無水物への誘導;イミダゾールとの縮合およびカルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤を用いた活性化アミドへの誘導;ならびにp−ニトロフェノールおよび2−メルカプトベンゾチアゾールなどとの縮合による活性エステルへの誘導などが挙げられる。反応性誘導体への誘導としては、ハロゲン化剤を用いた酸ハロゲン化物への誘導が好ましく、塩化チオニルを用いた酸クロリドへの誘導がより好ましい。
この誘導での活性化剤の使用量は、活性化剤の種類により異なるが、たとえば、塩化チオニルの場合、式[17]の化合物またはその塩に対して、0.5倍モル以上あればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類;アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類;ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ならびにテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類が挙げられ、トルエンおよび1,2−ジメトキシエタンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式[17]の化合物またはその塩に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは1〜10倍量(v/w)である。
反応温度は特に限定されないが、好ましくは−60〜150℃、より好ましくは、−30〜120℃である。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。
このようにして誘導した式[17]の化合物またはその塩の反応性誘導体は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に進むことが好ましい。
前記した、式[17]の化合物またはその塩の反応性誘導体の溶液を塩基の存在下、3−アゼチジノールまたはその塩と反応させることにより、式[18]の化合物を製造することができる。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)およびピリジンなどの有機塩基;ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、式[17]の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
3−アゼチジノールまたはその塩の使用量は、式[17]の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
また、3−アゼチジノールまたはその塩は、水溶液で用いることが好ましい。3−アゼチジノールまたはその塩を溶解させる水の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式[17]の化合物またはその塩に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは1〜10倍量(v/w)である。
反応温度は特に限定されないが、好ましくは−60〜100℃、より好ましくは、−30〜50℃である。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。
このようにして得られた式[18]の化合物は、反応終了後、必要に応じて反応液の中和および水での希釈などの後処理後、加温および冷却操作を行うことにより、反応液から晶出させ、単離精製することができる。
式[19]の化合物である1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩は、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、式[18]の化合物をプロトン酸、メチル化剤およびシリル化剤などの活性化剤を添加する還元反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテルおよびジオキサンなどのエーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。また、これらの溶媒を塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ならびにヘキサン、シクロヘキサンおよびオクタンなどの脂肪族炭化水素類などと混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、好ましくは、式[18]の化合物に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは3〜10倍量(v/w)である。
反応時間は特に限定されないが、10分間〜50時間であればよく、1〜20時間が好ましい。
式[18]の化合物をエーテル類(3〜10倍量(v/w))に懸濁し、水素化ホウ素アルカリ金属(2〜3倍モル)を加え、0〜30℃で活性化剤を添加した後、30〜70℃で1〜20時間反応することが好ましく、式[18]の化合物をエーテル類(3〜10倍量(v/w))に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(2〜3倍モル)を加え、0〜30℃でプロトン酸(水素化ホウ素ナトリウムに対して、0.5〜1倍モル)を添加した後、30〜70℃で1〜20時間反応することがより好ましく、式[18]の化合物をテトラヒドロフラン(3〜10倍量(v/w))に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(2.0〜2.2倍モル)を加え、0〜30℃で硫酸(水素化ホウ素ナトリウムに対して、0.5〜0.6倍モル)を1〜4時間かけて添加した後、40〜60℃で1〜20時間反応することがさらに好ましい。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、B.W.シリカゲル、BW−127ZHまたはPSQ100Bである。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、Bu:ブチル、tBu:tert−ブチル
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
チオフェノール546gの水275mL懸濁液に、20℃以下で水酸化カリウム585gの水550mL溶液を滴下した。次いで、クロロ酢酸492gの水825mL溶液を滴下し、80〜90℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩酸でpH1.5に調整し、塩化メチレン1650mLおよび水550mLを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを加えた。不溶物を濾去し、塩化鉄(III)5.95gを加え、5〜10℃で臭素832gを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液を5℃に冷却後、亜硫酸ナトリウム187gの水825mL溶液を滴下し、塩酸でpH1.2に調整した。5〜10℃で1時間攪拌後、析出物を濾取し、固形物を得た。この固形物にトルエン2000mLを加え、加熱留去により共沸脱水した。反応混合物を5℃まで2時間かけて冷却した。同温度で1時間攪拌後、析出晶を濾取して、白色固体の(4−ブロモフェニルチオ)酢酸1108gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.65(2H,s),7.25-7.35(2H,m),7.40-7.50(1H,m)
水酸化ナトリウム88.9gの水600mL溶液に、4−ブロモチオフェノール200gを加え、次いで、クロロ酢酸105gの水300mL溶液を滴下し、60〜70℃で1時間攪拌した。反応混合物を40℃に冷却後、塩酸140mLおよびトルエン600mLを加え、80℃に加熱した。有機層を分取し、5℃まで徐冷した。同温度で1時間攪拌後、析出晶を濾取して、白色固体の(4−ブロモフェニルチオ)酢酸243gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、参考例1の値と一致した。
(4−ブロモフェニルチオ)酢酸250gの塩化メチレン750mL懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド2.5mL、塩化チオニル132gを加え、1時間還流した。反応混合物を20℃に冷却後、5〜15℃で塩化アルミニウム148gの塩化メチレン1500mL懸濁液に滴下し、15〜25℃で1.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物を水1310mLおよび塩酸188mLの混液中に、冷却下、滴下した。有機層を分取し、水1250mLを加え、5%炭酸カリウム水溶液184mLでpH3.0に調整した。有機層を分取し、5℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム15.3gおよびメタノール500mLを加え、10〜20℃で2時間攪拌した。反応液に水750mLを加え、酢酸でpH7.0に調整し、室温で一晩放置した。反応液に5%水酸化カリウム水溶液200mLを加え、有機層を分取した。活性炭素25.0gを加え、室温で攪拌し、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去した。得られた残留物に、シクロヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、淡赤色固体の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−オール194gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.18(1H,d,J=8.3Hz),3.30(1H,dd,J=12.0,4.4Hz),3.61(1H,dd,J=12.0,6.3Hz),5.30-5.40(1H,m),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.50(1H,d,J=2.0Hz)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−オール300gのアセトン600mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物12.4gを加え、2時間還流した。反応液に活性炭素15.0gを加え攪拌した。不溶物を濾去し、アセトン300mLで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、5〜15℃で水2700mLに滴下した。析出物を濾取し、淡紫色固体の5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン268gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.27(1H,d,J=5.4Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.48(1H,d,J=5.4Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=1.9Hz)
(1)トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.02gの1,2−ジメトキシエタン10mL懸濁液に、10%(w/w)トリ(tert−ブチル)ホスフィン/ヘキサン0.11g、炭酸セシウム1.76g、5−ブロモベンゾチオフェン0.50gおよびジエチル=マロナート0.45gを加え、2時間還流した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸を用いてpH2に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、白色固形のジエチル=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロナート0.69gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27(6H,t,J=7.1Hz),4.1-4.3(4H,m),4.73(1H,s),7.33(1H,d,J=5.4Hz),7.40(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.45(1H,d,J=5.4Hz),7.87(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,d,J=2.0Hz).
(2)ジエチル=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロナート0.25gのエチレングリコール1.0mL懸濁液に、40%(w/w)水酸化カリウム水溶液1.0mLおよび水0.3mLを加え、2時間還流した。反応混合物に、水およびトルエンを加え、水層を分取した。6mol/L塩酸を用いてpH2に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をキシレン5mLに懸濁させ、p−トルエンスルホン酸一水和物0.01gを加え、30分間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にトルエンおよびシクロヘキサンを加えた。析出物を濾取し、淡黄色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸0.02gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.76(2H,s),7.2-7.3(1H,m),7.29(1H,d,J=5.4Hz),7.44(1H,d,J=5.4Hz),7.73(1H,s),7.83(1H,d,J=8.1Hz).
(1)10%(w/w)トリ(tert−ブチル)ホスフィン/ヘキサン0.11gの1,2−ジメトキシエタン10mL溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.02g、炭酸セシウム1.76g、5−ブロモベンゾチオフェン0.50gおよびtert−ブチル=マロナート0.61gを加え、2時間還流した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.02gおよび10%(w/w)トリ(tert−ブチル)ホスフィン/ヘキサン0.11gを加え、1時間還流した。反応混合物を水30mLおよび酢酸エチル20mL混液に加え、6mol/L塩酸を用いてpH3に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、白色固形のジ(tert−ブチル)=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロナート0.49gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.47(18H,s),4.55(1H,s),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.39(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.43(1H,d,J=5.4Hz),7.84(1H,d,J=1.7Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz).
(2)ジ(tert−ブチル)=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロナート0.25gのトルエン2.5mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物0.01gを加え、1時間還流した。反応混合物を冷却し、析出物を濾取し、白色固形の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロン酸0.14gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:4.80(1H,s),7.3-7.5(1H,m),7.47(1H,d,J=5.5Hz),7.77(1H,d,J=5.5Hz),7.89(1H,s),7.97(1H,d,J=8.3Hz).
(3)2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)マロン酸0.10gのキシレン2mL懸濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物4mgを加え、1時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にシクロヘキサンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸0.08gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例2−1(2)の値と一致した。
エチル=シアノアセタート0.21gのトルエン3mL溶液に、tert−ブトキシカリウム0.41g、5−ブロモベンゾチオフェン0.30gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.02gを加え、7.5時間還流した。反応混合物に水を加え、塩酸を用いてpH2に調整した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、淡黄色固体のエチル=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−2−シアノアセタート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.29(3H,t,J=7.1Hz),4.25(2H,m),4.84(1H,s),7.37(1H,d,J=5.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.54(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,d,J=1.7Hz)
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.16gのトルエン25mL懸濁液に、トリフェニルホスフィン0.12g、水素化ホウ素ナトリウム0.01g、tert−ブトキシカリウム5.79gおよびエチル=シアノアセタート2.92gを加え、室温で、10分間攪拌した。5−ブロモベンゾチオフェン5.00gおよびトルエン25mLを加え、4時間還流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.14gを加え、2時間還流した。次いで反応液に、エタノール25mL、水酸化ナトリウム2.82gおよび水5mLを加え、6時間還流した。水酸化ナトリウム2.82gを加え、5時間還流した。反応混合物に水15mLおよび活性炭素0.50gを加え、不溶物を濾去した。水層を分取し、エタノール35mLを加え、塩酸15mLを用いてpH2に調整した。水15mLを加え、40℃で攪拌した。水30mLを加え、攪拌後、冷却した。析出物を濾取し、淡黄色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸3.38gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例2−1(2)の値と一致した。
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.16gの1,2−ジメトキシエタン25mL懸濁液に、トリフェニルホスフィン0.12g、水素化ホウ素ナトリウム0.01g、tert−ブトキシカリウム5.53gおよびtert−ブチル=シアノアセタート3.48gを加え、室温で10分間攪拌した。5−ブロモベンゾチオフェン5.00gを加え、2時間還流した。反応混合物に水15mL加えた後、塩酸2mLを用いてpH1に調整した。析出物を濾取し、淡黄色固体のtert−ブチル=2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−2−シアノアセタート5.69gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),4.73(1H,s),7.36(1H,d,J=5.6Hz),7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.52(1H,d,J=5.6Hz),7.91(1H,d,J=8.5Hz),7.9-8.0(1H,m)
5−ブロモベンゾチオフェン250gの1,2−ジメトキシエタン1.00L溶液に、tert−ブトキシカリウム276gおよびtert−ブチル=シアノアセタート174gを加えた。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)8.23gおよびトリフェニルホスフィン6.15gを80〜85℃で加え、2時間還流した。次いで反応液に、エチレングリコール500mL、水250mLおよび水酸化カリウム263gを加え、4時間還流した。反応混合物に水1.50Lおよび珪藻土(セルピュア、Advanced Minerals社)12.5gを加えた。不溶物を濾去後、トルエン250mLを加え、水層を分取した。水層にトルエン375mLおよび酢酸エチル375mLを加え、塩酸505mLを用いてpH1に調整し、有機層を分取した。有機層を活性炭素12.5gで処理し、減圧下に溶媒を濃縮後、トルエンを加え、析出物を濾取して、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸176gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例2−1(2)の値と一致した。
(1)4−ブロモベンゾチオフェン0.30gの1,2−ジメトキシエタン3mL溶液に、tert−ブトキシカリウム0.33g、tert−ブチル=シアノアセタート0.21g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.01gおよびトリフェニルホスフィン0.01gを加え、40分間還流した。tert−ブトキシカリウム0.33g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.01gおよびトリフェニルホスフィン0.01gを加え、30分間還流した。反応混合物を水および酢酸エチル混液に加え、6mol/L塩酸を用いてpH1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、淡褐色油状のtert−ブチル=2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−シアノアセタート0.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(9H,s),5.03(1H,s),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=5.6Hz),7.59(1H,d,J=5.6Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz)
(2)tert−ブチル=2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−シアノアセタート0.25gのエチレングリコール1.0mL溶液に、40%(w/w)水酸化カリウム水溶液1.0mLおよび水0.3mLを加え、95〜105℃で1時間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを加え、水層を分取した。6mol/L塩酸を用いてpH2に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にシクロヘキサンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)酢酸0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.95(2H,s),7.2-7.4(2H,m),7.41(1H,d,J=5.5Hz),7.47(1H,d,J=5.5Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz)
水素化ホウ素ナトリウム50.2gをテトラヒドロフラン340mLに懸濁させ、(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸170gのテトラヒドロフラン340mL溶液および硫酸65.1gを順次滴下し、室温で2.5時間攪拌した。この反応混合物に、アセトン85mLを滴下後、30分間攪拌し、水510mLおよびトルエン680mLを添加した。有機層を分取し、水510mLを加え、20%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液48mLを用いてpH12に調整した。有機層を分取し、水洗後、溶媒を留去し、シクロヘキサンおよびトルエンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール135gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(1H,t,J=6.0Hz),2.99(2H,t,J=6.5Hz),3.8-4.0(2H,m),7.22(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.30(1H,d,J=5.4Hz),7.44(1H,d,J=5.4Hz),7.6-7.7(1H,m),7.83(1H,d,J=8.3Hz)
水素化ホウ素ナトリウム2.95gを1,2−ジメトキシエタン5mLに懸濁させ、(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸10gの1,2−ジメトキシエタン25mL溶液および6.9mol/L塩化水素/1,2−ジメトキシエタン溶液11mLを順次滴下し、室温で1時間攪拌した。この反応混合物に、アセトン5mLを滴下後、30分間攪拌し、水20mL、トルエン30mLおよび2mol/L塩酸2mLを添加した。次いで、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、pH9.5に調整した後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シクロヘキサンおよびトルエンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール7.84gを得た。
水素化ホウ素ナトリウム4.72gをテトラヒドロフラン40mLに懸濁させ、この溶液にテトラヒドロフラン60mLに溶解させた(1−ベンゾチオフェン−5−イル)酢酸20gおよび硫酸6.12gを順次滴下後、66℃まで加熱して常圧下に溶媒を約40mL留去し、同温度で1時間攪拌した。冷却後、この反応混合物にアセトン10mLを滴下後、30分間攪拌し、水90mLおよびトルエン80mLを添加した。有機層を分取し、水60mLおよび5mol/L水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、pH13.6に調整した。有機層を分取し、水洗後、溶媒を留去し、シクロヘキサンおよびトルエンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール16.5gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例3−1の値と一致した。
(1)40%(w/w)ベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液0.23gのトルエン5mL懸濁液に、2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール5.00gを加え、0〜5℃でアクリロニトリル2.20mLを滴下後、0〜20℃で1時間攪拌した。この反応混合物に塩酸0.125mLを加えた後、プロパノール10mL、水1.0mLおよび硫酸3.1mLを加え、6.5時間還流した。冷却後、反応混合物に水10mLおよびトルエン10mLを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=15:1〜7:1)で精製し、無色油状物のプロピル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート7.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.57-1.67(2H,m),2.58(2H,t,J=6.4Hz),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.71(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.4Hz),4.02(2H,t,J=6.7Hz),7.20(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.28(1H,d,J=5.6Hz),7.41(1H,d,J=5.6Hz),7.60-7.70(1H,m),7.78(1H,d,J=8.2Hz)
(2)プロピル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート12.0gのメタノール12mL溶液に、水酸化カリウム2.76gの水12mL溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン36mLおよび水36mLを加え、6mol/L塩酸8mLでpH1.9に調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、トルエン12mLおよびシクロヘキサン24mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸8.91gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.63(2H,t,J=6.2Hz),3.00(2H,t,J=7.1Hz),3.72(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.2Hz),7.20(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.27(1H,dd,J=5.5,0.6Hz),7.40(1H,d,J=5.5Hz),7.65-7.70(1H,m),7.78(1H,d,J=8.4Hz)
(1)2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール5.00gのトルエン5mL懸濁液に、40%(w/w)ベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液0.23gおよびテトラヒドロフラン2.28mLを加え、0〜10℃でアクリロニトリル2.20mLを滴下後、同温度で1.5時間攪拌した。反応混合物に塩酸0.1mLを加え、ブタノール10mLおよび50%(w/w)硫酸5mLを添加後、15時間還流した。冷却後、反応混合物に水15mLを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、無色油状物のブチル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート6.65gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.30-1.45(2H,m),1.50-1.65(2H,m),2.57(2H,t,J=6.3Hz),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.71(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.3Hz),4.06(2H,t,J=6.7Hz),7.21(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.28(1H,dd,J=5.4,0.7Hz),7.41(1H,d,J=5.4Hz),7.65-7.70(1H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz)
(2)ブチル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート5.00gのメタノール5mL溶液に、水酸化カリウム1.10gの水5mL溶液を加え、室温で2時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン30mLおよび水30mLを加え、6mol/L塩酸3.5mLでpH1.6に調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、トルエン15mLおよびシクロヘキサン30mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸3.60gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例4−1(2)の値と一致した。
(1)2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール5.00gのトルエン5mL懸濁液に、40%(w/w)ベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液0.23gおよびテトラヒドロフラン2.28mLを加え、5℃でアクリロニトリル2.22mLを滴下後、0〜15℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物に塩酸0.13mLを加え、メタノール10mLおよび水1.52gを添加後、10〜25℃で塩化水素9.47gを導入し、4時間還流した。冷却後、反応混合物に水15mLおよびトルエン10mLを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、無色油状物のメチル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート7.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.58(2H,t,J=6.4Hz),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.65(3H,s),3.71(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.28(1H,d,J=5.4Hz),7.41(1H,d,J=5.4Hz),7.65-7.70(1H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz)
(2)メチル=3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオナート5.00gのメタノール5mL溶液に、水酸化カリウム1.27gの水5mL溶液を加え、室温で2時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン30mLおよび水30mLを加え、6mol/L塩酸5mLでpH1.0に調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、トルエン11mLおよびシクロヘキサン30mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸4.51gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例4−1(2)の値と一致した。
2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール50.0gのトルエン50mL懸濁液に、40%(w/w)ベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液2.35gを加え、8〜15℃でアクリロニトリル17.9gを滴下し、10〜20℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物に塩酸1.25mLを加えた後、プロパノール100mLおよび水5.05gを加え、硫酸55.0gを滴下後、6時間還流した。冷却後、反応混合物に水100mLを加えた。有機層を分取し、メタノール50mLを加え、水酸化カリウム31.5gの水50mL溶液を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。この反応混合物に、トルエン75mLおよび水75mLを加えた。水層を分取し、トルエン100mLを加え、6mol/L塩酸でpH0.9に調整し、有機層を分取した。減圧下に溶媒を留去後、トルエン50mLおよびシクロヘキサン125mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸59.6gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例4−1(2)の値と一致した。
2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール260gのトルエン260mL懸濁液に、2−プロパノール43.8gおよびカリウム=tert−ブトキシド1.64gを加え、0.5時間撹拌した。反応混合物を15℃まで冷却後、アクリロニトリル116gを滴下し、15〜25℃で1時間攪拌した。反応混合物に塩酸6.5mL、メタノール520mLおよび水78.9gを加え、10〜25℃で塩化水素310gを導入後、3時間還流した。冷却後、反応混合物に水780mLおよびトルエン520mLを加え、有機層を分取した。有機層に、メタノール260mLおよび水酸化カリウム164gの水260mL溶液を滴下し、30〜35℃で2時間攪拌した。反応混合物に水260mLを加え、水層を分取した。水層に、トルエン520mLおよび水260mLを加え、塩酸234mLを滴下し、有機層を分取した。有機層から溶媒390mLを減圧下に留去し、シクロヘキサン1040mLを加え、析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸326gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例4−1(2)の値と一致した。
2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノール180gのトルエン360mL懸濁液に、40%(w/w)ベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液4.22gを加え、30℃でアクリロニトリル8.04gを滴下した。反応混合物を20℃まで冷却後、アクリロニトリル53.6gを滴下し、15〜25℃で2時間攪拌した。この反応混合物に塩酸27mLおよびメタノール180mLを添加後、10〜25℃で塩化水素97gを導入し、30〜40℃で30分間攪拌した後、3時間還流した。冷却後、反応混合物に水360mLを加え、有機層を分取した。有機層に、メタノール180mLおよび水酸化カリウム113gの水180mL溶液を滴下し、30〜35℃で2時間攪拌した。反応混合物に水360mLを加え、水層を分取した。この水層にトルエン360mLを加え、塩酸151mLを滴下し、有機層を分取した。有機層から溶媒126mLを常圧下に留去し、シクロヘキサン1080mLを加え、析出物を濾取し、白色固体の3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸222gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例4−1(2)の値と一致した。
3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸10.0gを1,2−ジメトキシエタン15mLに溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド0.1mLおよび塩化チオニル5.23gを加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応液を水50mL、水酸化ナトリウム7.19gおよび3−アゼチジノール=1/2酒石酸塩7.69gの混液に5〜15℃で滴下し、さらに同温度で2時間攪拌した。水90mLを加え、析出物を濾取し、白色固体の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール11.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:
2.25-2.35(2H,m),2.96(2H,t,J=7.0Hz),3.65-3.80(5H,m),3.85-3.95(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.40-4.50(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.27(1H,d,J=5.4Hz),7.40(1H,d,J=5.4Hz),7.62-7.66(1H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz)
3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸29.0gをトルエン116mLに懸濁し、N,N−ジメチルホルムアミド0.6mLおよび塩化チオニル14.5gを加え、室温で2時間撹拌後、減圧下で溶媒62mLを留去した。この反応液を10〜20℃で水87mL、水酸化ナトリウム13.9gおよび3−アゼチジノール=1/2酒石酸塩25.7gの混液に滴下し、20〜25℃で1時間攪拌後、一晩放置した。反応液を冷却後、酢酸7mLでpH6に調整した。10〜15℃で1時間攪拌後、析出物を濾取し、白色固体の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール31.9gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例5−1の値と一致した。
3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸50.0gを1,2−ジメトキシエタン75mLに溶解し、塩化チオニル26.1gを加え、2時間還流した。冷却後、この反応液を水125mL、水酸化ナトリウム20.0gおよび3−アゼチジノール=塩酸塩25.2gの混液に-5〜10℃で滴下し、さらに0〜15℃で30分間攪拌した。水75mLを加え、40℃に加熱溶解後冷却し、析出物を濾取し、白色固体の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール56.5gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例5−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール1.00gのビス(2−メトキシエチル)=エーテル5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、10℃に冷却した。5〜10℃で塩化トリメチルシリル2.49mLを20分間かけて滴下した後、室温で2.5時間、40℃で4時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸3.27mLを滴下し、70〜75℃で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.36gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)5mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.65-1.75(2H,m),2.93(2H,t,J=6.9Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.44(2H,t,J=6.0Hz),3.63(2H,t,J=6.9Hz),3.75-3.85(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.40-4.50(1H,m),6.06(2H,s),7.26(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.41(1H,d,J=5.4Hz),7.73(1H,d,J=5.4Hz),7.70-7.75(1H,m),7.91(1H,d,J=8.3Hz)
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール1.00gの1,2−ジメトキシエタン5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、10℃に冷却した。5〜10℃で塩化トリメチルシリル2.49mLを滴下し、室温で2.5時間、40℃で4時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸3.27mLを滴下し、70〜75℃で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.36gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)5mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.71gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール1.00gのテトラヒドロフラン5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、トリフルオロ酢酸0.75mLのテトラヒドロフラン1mL溶液を30分間かけて滴下した後、2時間還流した。冷却後、6.0mol/L塩酸3.27mLを滴下し、1.5時間還流した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、20%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.36gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)5mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.62gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール0.50gのテトラヒドロフラン3mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.19gを加え、50℃に加温した。50〜55℃でジメチル硫酸0.46mLのテトラヒドロフラン1mL溶液を10分間かけて滴下した後、同温度で2.5時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸1.64mLを滴下し、1.5時間還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、20%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.18gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)3.75mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.49gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール1.00gのビス(2−メトキシエチル)=エーテル5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、10℃に冷却した。5〜15℃で4.0mol/L塩化水素/ジオキサン2.46mLを12分間かけて滴下した後、同温度で30分間、室温で3時間、次いで35〜40℃で6時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸3.27mLを滴下し、65〜70℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.36gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)5mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.86gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール1.00gの1,2−ジメトキシエタン5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム0.37gを加え、10℃に冷却した。5〜15℃で4.0mol/L塩化水素/ジオキサン2.46mLを10分間かけて滴下した後、同温度で1時間、室温で3.5時間、次いで35〜40℃で6時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸3.27mLを滴下し、65〜70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸0.36gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)5mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩0.93gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール20.0gの1,2−ジメトキシエタン70mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム5.46gを加え、15℃に冷却した。15〜20℃で7.0mol/L塩化水素/1,2−ジメトキシエタン20.6mLを40分間かけて滴下した後、室温で1.5時間、53〜57℃で4時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸65.5mLを滴下し、65〜70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水100mLおよび酢酸エチル100mLを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、水50mLで洗浄後、6.0mol/L塩酸でpH1.0に調整した。水層を分取し、酢酸エチル50mLを加えた後、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物を濾去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸7.22gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)100mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩19.2gを得た。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール5.00gのテトラヒドロフラン35.0mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム1.61gを加え、室温で硫酸2.09gのテトラヒドロフラン15mL溶液を30分間かけて滴下した後、48〜52℃で7.5時間撹拌した。冷却後、6.0mol/L塩酸16.4mLを滴下し、1時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸1.81gを加え、酢酸エチル:2−プロパノール(4:1)25mLから晶析させ、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩4.82gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール340gのテトラヒドロフラン2.38L懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム110gを加え、室温で硫酸142gのテトラヒドロフラン1.02L溶液を1時間かけて滴下した後、45〜55℃で5時間撹拌した。冷却後、アセトン170mLを加え、36%塩酸204mLを滴下し、室温で3時間撹拌後、一晩放置した。反応混合物に、水1.02Lを加え、減圧下に溶媒3.34Lを留去した。冷却後、酢酸エチル0.68Lを加え、14〜22℃で水酸化ナトリウム147gの水0.68L溶液を滴下し、7〜15℃で30分間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル0.34Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取し、水0.68Lで洗浄した。有機層に2−プロパノール2.04Lを加えた後、減圧下に溶媒3.01Lを留去し、酢酸エチル1.02Lおよび活性炭34gを加え、20分間攪拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル0.34Lで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、マレイン酸116gを加えた。この反応混合物を加熱溶解後、徐冷し、析出物を濾取して、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩376gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例6−1の値と一致した。
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オール50.0gのテトラヒドロフラン250mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム13.6gを加え、室温で硫酸18.5gを3時間かけて滴下した後、45〜55℃で4.5時間撹拌した。冷却後、アセトン15mLを加え、6.0mol/L塩酸120mLを滴下した後、1時間還流した。反応混合物に水150mLを加え、減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル200mLを加え、10〜21℃で水酸化ナトリウム43.9gの水100mL溶液を滴下した。有機層を分取し、20%塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ゼオライト50.0gおよび活性炭5.0gを加え、20分間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル100mLで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、酢酸エチル63mL、2−プロパノール75mLおよびマレイン酸17.1gを加えた。この反応混合物を加熱溶解後、徐冷し、析出物を濾取し、無色結晶の1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール=マレイン酸塩56.7gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例6−1の値と一致した。
産業上利用の可能性
Claims (37)
- 一般式
- 一般式
- 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
- X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項4〜6記載の製造法。
- X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項1、2または8〜10記載の製造法。
- 一般式
- X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項15〜17記載の製造法。
- R2が、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルもしくはアルアルキルオキシカルボニル基またはシアノ基;R3が、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルまたはアルアルキルオキシカルボニル基である請求項1〜2または8〜18記載の製造法。
- 3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩を反応性誘導体とし、塩基の存在下、3−アゼチジノールまたはその塩と反応させた後、反応液から結晶を析出させることを特徴とする、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールの製造法。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを特徴とする、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩の製造法。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を製造する工程において、使用される活性化剤が、プロトン酸、メチル化剤およびシリル化剤から選ばれる一種以上の化合物である請求項1〜3または26記載の製造法。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を製造する工程において、使用される活性化剤が、硫酸である請求項1〜3、26または27記載の製造法。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を製造する工程において、使用される水素化ホウ素アルカリ金属が、水素化ホウ素ナトリウムである請求項1〜3または26〜28記載の製造法。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピオニル)アゼチジン−3−オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩を製造する工程において、使用される硫酸の使用量が、水素化ホウ素アルカリ金属に対し、0.5〜0.6倍モルであり、硫酸を0〜30℃で10分間〜6時間かけて添加した後、30〜70℃で反応することを特徴とする、請求項1〜3または26〜29記載の製造法。
- X1が、臭素原子である請求項31記載のジヒドロベンゾチオフェン誘導体。
- R2が、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルもしくはアルアルキルオキシカルボニル基またはシアノ基;R3が、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニルまたはアルアルキルオキシカルボニル基である請求項33記載のベンゾチオフェン誘導体またはその塩。
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