KR20130010090A - 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

일반식
Figure pat00109

「식중, X1은, 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 출발원료로 하는 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법은, 중추 및 말초신경 질병의 치료약으로서 유용한 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 대량으로 제조하는 안전한 방법으로서 유용하다.

Description

1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF 1-(3-(2-(1-BENZOTHIOPHEN-5-YL)-ETHOXY)PROPYL)AZETIDIN-3-OL OR SALTS THEREOF}
본 발명은, 중추 및 말초신경 질병의 치료약으로 유용한 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염은, 신경보호작용, 신경재생촉진작용 및 신경돌기 신전(伸展)작용을 가지며, 중추 및 말초신경 질병의 치료약으로서 유용한 화합물이다. 이 화합물의 제조방법으로서는, 예를 들면, (1) 5-(2-(3-클로로프로폭시)에틸)-1-벤조티오펜을 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시키는 방법, (2) 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로부터 제조되는 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 보란-테트라하이드로푸란 착체를 사용하여 환원반응에 적용시키는 방법 또는 3불화붕소 테트라하이드로푸란 착체의 존재하에서, 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원반응에 적용시키는 방법 등이 알려져 있다(특허문헌1).
그러나, (1)의 방법은, (A) 수율이 낮고, (B) 실리카겔칼럼크로마토그래피 등 번잡한 정제조작이 필요하며, (C) 그 때문에 많은 폐기물이 배출되는 등의 결점을 가지고 있다. 또, (2)의 방법은, (A) 인체에 대하여 유해하고, 인화성과 독성이 높으며, 안정성에 문제가 있는 보란-테트라하이드로푸란 착체 및 3불화붕소 테트라하이드로푸란 착체 등의 시약을 사용하고, (B) 그 때문에 취급 및 보관에 주의를 요하며, 특별한 장치를 필요로 하는 등의 결점을 가지고 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 바람직하지 않다.
또, 상기 (2)에서 사용되는 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조방법으로서는, 예를 들면, (3) 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 tert-부틸=아크릴레이트와 마이클 부가반응시키고, 이어서, 탈 tert-부틸하는 방법, (4) 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시키고, 이어서, 산으로 가수분해하는 방법 등이 알려져 있다(특허문헌1).
그러나, (3)의 방법은, (A) 아크릴산의 에스테르교환이 발생하기 때문에 부생성물이 생성되고, (B) 탈 tert-부틸반응에 있어서 가연성의 이소부텐가스가 대량으로 발생하기 때문에 특별한 장치 및 처리를 필요로 하며, (4)의 방법은, (A) 산가수분해의 수율이 낮다는 등의 결점을 가지기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 바람직하지 않다.
상기 (3) 및 (4)에서 사용되는 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올의 제조방법으로서는, 예를 들면, (5) 5-메틸-1-벤조티오펜을 N-브로모숙신이미드로 브로모화 하고, 시안화합물과 반응시켜서 (1-벤조티오펜-5-일)아세토니트릴로 한 후, 가수분해하고, 이어서 환원시키는 방법(비특허문헌 1, 2, 3), (6) 5-브로모-1-벤조티오펜에 마그네슘을 작용시켜서, 그리그나드(Grignard) 시약으로 한 후, 에틸렌옥시드와 반응시키는 방법(특허문헌2), (7) 5-(1-벤조티오펜)카르발데히드를 메톡시메틸렌일리드와 Wittig반응시킨 후, 가수분해하여 (1-벤조티오펜-5-일)아세토알데히드로 하고, 이어서 환원시키는 방법(특허문헌 3) 등이 알려져 있다.
그러나, (5)~(7)의 방법은, (A) 중간체가 자극성을 갖고, (B) 독성이 높은 시약(시안화합물)을 사용하며, (C) 발암성이 있는 시약(에틸렌옥시드)을 사용하고, (D) 발화성이 높은 시약(부틸리튬, Grignard 시약)을 사용하며, (E) 반응조작이 번잡하다는 등의 결점을 갖기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 바람직하지 않다.
한편, 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염의 제조방법으로서는, 예를 들면, (8) 벤조티오펜메탄올의 수산기를 할로겐화한 후, 시안화합물과 반응시켜서 벤조티오펜아세토니트릴로 한 후, 가수분해하는 방법(비특허문헌3), (9) 3-브로모티오펜으로부터 제조되는 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티오펜을 에틸=브로모아세테이트와 Reformatsky반응에 적용시킨 후, 유황을 사용한 탈수소에 의해 방향족화하여, 가수분해하는 방법(비특허문헌4) 등이 알려져 있다.
그러나, (8) 및 (9)의 방법은, (A) 중간체가 자극성을 가지며, (B) 독성이 높은 시약(시안화합물)을 사용하며, (C) 그 때문에 복잡한 폐기물처리를 필요로 하고, (D) 공정수가 많으며, (E) 수율이 낮고, (F) 반응온도가 높고, (G) 반응조작이 번잡하다는 등의 결점을 가지기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 바람직하지 않다.
또, 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체의 제조방법으로서는, 예를 들면, (10) 4-할로게노티오페놀과 2-할로게노아세트알데히드=디메틸아세탈을 염기의 존재하에서 반응시켜, 2-(4-할로게노페닐티오)아세트알데히드=디메틸아세탈로 하고, 이어서 폴리인산의 존재하에서 분자내 폐환반응(閉環反應)시키는 방법 등이 알려져 있다(비특허문헌5, 특허문헌4, 특허문헌5).
그러나, (10)의 방법은, (A) 제조중간체가 유상물(油狀物)이기 때문에, 이들을 단리하기 위해서는, 증류 또는 실리카겔칼럼크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 필요하고, (B) 인산화합물을 사용한 폐환반응에서는, 복잡한 부생성물이 생성되기 때문에, 처리가 번잡하며, (C) 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체가 저융점이기 때문에, 생성된 부생성물로부터 분리하는 데에는, 증류 또는 실리카겔칼럼크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 필요하고, (D) 번잡한 처리를 필요로 하는 인화합물 함유의 폐액이 대량으로 발생하는 등의 결점이 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 바람직하지 않다.
상기 (10)에서 사용되는 4-할로게노티오페놀은, 예를 들면, (11) 티오아니솔을 염소 또는 브롬에 의해 할로겐화한 후, 대량과잉의 염소를 작용시켜서 탈(脫)메틸화하는 방법(특허문헌 6), (12) (4-할로게노페닐티오)아세트산을 수산화나트륨의 존재하에서, 황화나트륨과 반응시키는 방법(특허문헌 7), (13) 모노할로게노벤젠을 염화아연의 존재하에서, 1염화유황과 반응시켜서 디할로게노디페닐폴리술피드를 얻고, 이어서 염산-아연에 의해 환원시키는 방법(특허문헌 8), (14) 1,4-디할로게노벤젠을 1-메틸-2-피롤리돈 중, 수황화나트륨과 반응시키는 방법(특허문헌 9) 등이 알려져 있다.
그러나, (11)~(14)의 방법은, (A) 수율이 낮고, (B) 이성체(異性體)가 생성되며, (C) 높은 반응온도가 필요하고, (D) 염소나 황화물 등, 환경부하가 큰 시약을 사용하는 등의 결점을 갖기 때문에, 공업적인 제조방법으서 바람직하지 않다.
또한, (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염으로부터 벤조티오펜유도체를 제조하는 방법으로서는, 예를 들면, (15) 루이스산의 존재하에서, 분자내 폐환반응시킨 후, 환원반응시키고, 이어서, 탈수반응에 적용시키는 방법(특허문헌 10) 등이 알려져 있다.
그러나, 이 방법에서는, 제조되는 화합물의 구조가 한정되어 있다.
특허문헌 1 : 국제공개 제03/035647호 팜플렛
특허문헌 2 : EP0129478호 공보
특허문헌 3 : 국제공개 제99/31056호 팜플렛
특허문헌 4 : 국제공개 제02/100850호 팜플렛
특허문헌 5 : 국제공개 제2005/012291호 팜플렛
특허문헌 6 : 일본국 특개평08-143533호 공보
특헌문헌 7 : 일본국 특개평05-178816호 공보
특허문헌 8 : 일본국 특개평05-140086호 공보
특허문헌 9 : 일본국 특개평04-182463호 공보
특허문헌 10 : 국제공개 제98/43967호 팜플렛
비특허문헌 1 : Journal of Medicinal Chemistry, 1991년, 제34권, p.65-73
비특허문헌 2 : Journal of Medicinal Chemistry, 1997년, 제40권, p.1049-1062
비특허문헌 3 : 니혼카가쿠잣시, 1967년, 제88권, p.445-447
비특허문헌 4 : Journal of Heterocyclic Chemistry, 1965년, 제2권, p.44-48
비특허문헌 5 : Journal of Medicinal Chemistry, 2003년, 제46권, p.2446-2455
인체에 대하여 안전하고, 환경부하가 적으며, 또, 대량으로 제조할 수가 있는 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 및 그 염의 신규 제조방법이 강하게 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은, 예의연구를 실시한 결과, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올로부터 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 방법에 있어서, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시키고, 산의 존재하에서, 일반식 [1]
Figure pat00001
「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식 [2]
Figure pat00002
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산 에스테르유도체로 한 후, 염기의 존재하, 가수분해반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조방법; 일반식 [2]
Figure pat00003
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 피로피온산 에스테르유도체가, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조에 있어서 중요한 중간체인 것; 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염을 반응성 유도체에 유도한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시킨 후, 반응액으로부터 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올의 제조방법; 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법; 및 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식 [1]
Figure pat00004
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식 [2]
Figure pat00005
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산 에스테르유도체로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 가수분해반응에 적용시켜, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성 유도체로 한 후, 염기의 존재하에서, 3-아세티디놀 또는 그 염과 반응시켜, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올로 하고, 이어서, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것에 의해, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 방법을 발견하였다.
또, 출발원료인 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 제조하는 방법에 있어서, 일반식 [3]
Figure pat00006
「식중, X1은, 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식 [4]
Figure pat00007
「식중, X2는, 할로겐원자를; X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 산할로겐화물로 한 후, 루이스산의 존재하에서 분자내 폐환반응, 이어서, 환원반응시켜서, 일반식 [5]
Figure pat00008
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체로 하고, 산촉매의 존재하에서 탈수반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 [6]
Figure pat00009
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체의 제조방법; 일반식 [5]
Figure pat00010
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체가, 일반식 [6]
Figure pat00011
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체의 제조에 있어서 중요한 중간체인 것; 일반식 [5]
Figure pat00012
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체의 결정을 결정화시켜서 단리한 후, 탈수반응에 적용시키는 것에 의해, 간편한 조작으로, 높은 순도의 일반식 [6]
Figure pat00013
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체를 제조할 수가 있는 것; 일반식 [7]
Figure pat00014
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체를 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식 [8]
Figure pat00015
「식중, R2 및 R3는, 동일하거나 다르며, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기를 나타낸다.」로 나타내는 말론산유도체 또는 그 염과 커플링반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 [9]
Figure pat00016
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염의 제조방법; 일반식 [9]
Figure pat00017
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염을 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 [10]
Figure pat00018
「식중, R4는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아랄킬기를 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염의 제조방법; 일반식 [9]
Figure pat00019
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염이, 일반식 [10]
Figure pat00020
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염의 제조에 있어서 중요한 중간체인 것; 일반식 [11]
Figure pat00021
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염을 필요에 따라서 가수분해반응에 적용시킨 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올의 제조방법; 및 일반식 [3]
Figure pat00022
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식 [4]
Figure pat00023
「식중, X1 및 X2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 산할로겐화물로 한 후, 루이스산의 존재하에서 분자내 폐환반응, 이어서, 환원반응에 적용시켜서, 일반식 [5]
Figure pat00024
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 산촉매의 존재하에서 탈수반응에 적용시켜서, 일반식 [6]
Figure pat00025
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식 [8]
Figure pat00026
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 말론산유도체 또는 그 염과 커플링반응시켜서, 일반식 [12]
Figure pat00027
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시켜서, 일반식 [11]
Figure pat00028
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 필요에 따라서 가수분해반응시킨 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올의 제조방법을 발견하였다.
또한, 일반식 [3]
Figure pat00029
「식중, X1 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식 [4]
Figure pat00030
「식중, X1 및 X2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 산할로겐화물로 한 후, 루이스산의 존재하에서 분자내 폐환반응, 이어서, 환원반응시켜서, 일반식 [5]
Figure pat00031
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 산촉매의 존재하에서 탈수반응에 적용시켜서, 일반식 [6]
Figure pat00032
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식 [8]
Figure pat00033
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 말론산 유도체 또는 그 염과 커플링반응시켜서, 일반식 [12]
Figure pat00034
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시켜서, 일반식 [11]
Figure pat00035
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 필요에 따라서 가수분해반응에 적용시킨 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식 [1]
*
Figure pat00036
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식 [2]
Figure pat00037
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산 에스테르유도체로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성 유도체로 한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올로 하고, 이어서, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것에 의해, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 방법을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)-3-아제티디놀 또는 그 염의 제조방법은, (1) 수율이 높고, (2) 실리카겔칼럼크로마토그래피를 필요로 하지 않으며, (3) 그 때문에 폐기물이 적고, (4) 유해성 및 안정성에 문제가 있는 시약을 사용하지 않는 등의 특징을 가지고 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
본 발명의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조방법은, (1) 부생성물이 적고, (2) 가연성가스가 발생하지 않으며, (3) 수율이 높다는 등의 특징을 가지고 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 [10]으로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염의 제조방법은, (1) 자극성을 갖는 중간체를 경유하지 않고, (2) 독성이 높은 시약(시안화합물)을 사용하지 않으며, (3) 복잡한 폐기물처리를 필요로 하지 않고, (4) 공정 수가 적으며, (5) 수율이 높고, (6) 고온반응을 사용하지 않으며, (7) 반응조작이 간편하다는 등의 특징을 가지고 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 [6]으로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체의 제조방법은, (1) 부생성물이 적고, (2) 추출 및 정석(晶析) 등의 간편한 조작에 의해 정제할 수 있으며, (3) 그 때문에 증류 또는 실리카겔칼럼크로마토그래피 등의 번잡한 정제조작을 필요로 하지 않는 등의 특징을 가지고 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄형상 또는 분지쇄상의 C1 - 12알킬기를; 시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3 - 8시클로알킬기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르 C1-6알킬기를; 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄형상 또는 분지쇄상의 C1 - 6알킬옥시기를; 알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지쇄상의 C1 - 12알킬옥시카르보닐기를; 시클로알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 시클로프로폭시카르보닐, 시클로부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐 등의 C3 - 8시클로알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르 C1 - 6알킬옥시카르보닐기를; 아릴기란, 예를 들면, 페닐 및 나프틸기 등의 기를; 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 C2 - 12알케닐기를 각각 의미한다.
R1의 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알케닐기 및 아릴기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
R2 및 R3의 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐기는, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알케닐기 및 아릴기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
R4의 알킬, 시클로알킬 및 아랄킬기는, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알케닐기 및 아릴기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 바람직한 제조방법으로서는, 다음과 같은 방법을 들 수가 있다.
3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조에 있어서의, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응에 적용시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식 [1]
Figure pat00038
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 알코올과 반응시켜서, 일반식 [2]
Figure pat00039
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산 에스테르유도체로 하고, 염기의 존재하에서, 가수분해반응하는 방법에 있어서, R1이, 수소원자 또는 알킬기인 제조방법이 바람직하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 제조방법이 보다 바람직하며, 수소원자 또는 에틸기인 제조방법이 더욱 바람직하다.
사용되는 산이, 무기산인 제조방법이 바람직하며, 황산 또는 염화수소인 제조방법이 보다 바람직하다.
산이 염화수소인 경우, R1이, 수소원자인 제조방법이 바람직하다.
산이 황산인 경우, R1이, 에틸기인 제조방법이 바람직하다.
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 방법에 있어서, 사용되는 수소화붕소 알칼리금속이, 수소화붕소나트륨인 제조방법이 바람직하다.
사용되는 활성화제가, 황산 및 염화수소 등의 프로톤산인 제조방법이 바람직하며, 황산인 제조방법이 보다 바람직하다.
활성화제가 황산인 경우, 황산의 사용량이, 수소화붕소 알칼리금속에 대하여, 0.5~0.6배 몰이고, 0~30℃에서 황산을 10분간~6시간에 걸쳐서 첨가한 후, 30~70℃에서 반응시키는 제조방법이 바람직하다.
일반식 [5]
Figure pat00040
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체의 제조에 있어서의, 일반식 [3]
Figure pat00041
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식 [4]
Figure pat00042
「식중, X1 및 X2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 산할로겐화물로 한 후, 루이스산의 존재하에서 분자내 폐환반응, 이어서, 환원반응시키는 방법에 있어서, X1이, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이 바람직하고, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이 보다 바람직하며, 브롬원자인 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [6]
Figure pat00043
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체의 제조에 있어서의, 일반식 [5]
Figure pat00044
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체를 산촉매의 존재하에서 탈수반응시키는 방법에 있어서, X1이, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이 바람직하고, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이 보다 바람직하며, 브롬원자인 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [5]로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체의 결정을 정석시켜서 단리하는 방법에 있어서, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류로부터 정석시키는 방법이 바람직하고, 헥산 또는 시클로헥산으로부터 정석시키는 방법이 보다 바람직하며, 시클로헥산으로부터 정석시키는 방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [9]
Figure pat00045
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염의 제조에 있어서, 일반식 [7]
Figure pat00046
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체를 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식 [8a]
Figure pat00047
「식중, R3a는, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기를; R2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 말론산유도체 또는 그 염과 커플링반응시키는 방법이 바람직하고, R2가, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기; R3a가, 알킬옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법이, 보다 바람직하게는, R2가, C1 - 4알킬옥시카르보닐기, 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 시아노기; R3a가, C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기인 제조방법이 더욱 바람직하다.
X1이, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이, 바람직하게는, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법이 더욱 바람직하다.
X1이, 벤조티오펜환의 4위(位) 또는 5위에 결합하는 제조방법이 바람직하고, 벤조티오펜환의 5위에 결합하는 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [10]
Figure pat00048
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜 아세트산유도체 또는 그 염을 제조하는 방법에 있어서, 일반식 [9a]
Figure pat00049
「식중, R2 및 R3a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체를 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시키는 방법이 바람직하며, R2가, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기; R3a가, 알킬옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법이, 보다 바람직하게는, R2가, C1 - 4알킬옥시카르보닐기, 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 시아노기; R3a가, C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기인 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식
Figure pat00050
「식중, R2 및 R3a는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기(基)가, 벤조티오펜환의 4위 또는 5위에 결합하는 제조방법이 바람직하고, 벤조티오펜환의 5위에 결합하는 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식
Figure pat00051
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기가, 벤조티오펜환의 4위 또는 5위에 결합하는 제조방법이 바람직하고, 5위에 결합하는 제조방법이 더욱 바람직하다.
R4가, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아랄킬기인 제조방법이 바람직하고, 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기인 제조방법이 보다 바람직하고, 수소원자, C1 - 4알킬기 또는 아르 C1 - 4알킬기인 제조방법이 더욱 바람직하다.
일반식 [2]
Figure pat00052
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산 에스테르유도체에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, 수소원자 또는 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 화합물이 보다 바람직하며, 수소원자 또는 에틸기인 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식 [5]
Figure pat00053
「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
X1이, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자인 화합물이 바람직하고, 브롬원자 또는 요오드원자인 화합물이 보다 바람직하며, 브롬원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식 [9]
Figure pat00054
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R2가, 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기인 화합물이 바람직하고, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기인 화합물이 보다 바람직하며, C1 - 4알킬옥시카르보닐기, 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 시아노기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R3가, 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물이 바람직하며, 알킬옥시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물이 보다 바람직하며, C1 - 4알킬옥시카르보닐기 또는 아르 C1 - 4알킬옥시카르보닐기인 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식
Figure pat00055
「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 기가, 벤조티오펜환의 4위 또는 5위에 결합하고 있는 화합물이 바람직하고, 5위에 결합하고 있는 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 대표적인 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염으로서는, 예를 들면, 이하의 화합물을 들 수가 있다. 표 중, Et는 에틸기, tBu는 tert-부틸기를 나타낸다.
Figure pat00056
이어서, 본 발명의 제조방법에 대하여 설명한다.
[제조방법 1]
Figure pat00057
「식중, X1 및 X2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [3]의 화합물 또는 그 염을 산할로겐화물로 유도한 후, 루이스산의 존재하에서, 분자내 폐환반응시키고, 이어서 환원반응시키는 것에 의해 일반식 [5]의 화합물을 제조할 수가 있다. 일반식 [5]의 화합물은, 산촉매의 존재하에서, 탈수반응에 적용시키는 것에 의해 일반식 [6]의 화합물로 용이하게 유도할 수가 있다.
일반식 [3]의 화합물 또는 그 염은, 예를 들면, 티오페놀을 염기의 존재하에서, 클로로아세트산과 반응시켜 (페닐티오)아세트산으로 하고, 이어서 할로겐화하는 방법, 또는 4-할로게노티오페놀을 염기의 존재하에서, 클로로아세트산과 반응시키는 방법 등에 의해 용이하고 양호한 수율로 얻을 수가 있다.
또, 일반식 [3]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 및 세슘 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민 및 디시클로헥실아민 등의 함(含)질소 유기염기와의 염 등을 들 수가 있다.
이하, 본 제조방법을 상세하게 설명한다.
분자내 폐환반응:
일반식 [3]의 화합물 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서 산할로겐화물로 하고, 이어서, 루이스산의 존재하에서, 분자내 폐환반응에 적용시키는 것에 의해, 일반식 [13]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화 탄화수소류; 니트로메탄 및 니트로벤젠 등의 니트로화합물류; 및 2황화탄소 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 지방족 할로겐화 탄화수소류를 들 수가 있고, 염화메틸렌이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [3]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 3~15배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 3염화인, 5염화인, 염화티오닐, 브롬화티오닐 및 염화옥살릴 등을 들 수가 있으며, 염화티오닐이 바람직하다.
할로겐화제의 사용량은, 할로겐화제의 종류에 따라 다르나, 예를 들면, 염화티오닐의 경우, 일반식 [3]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 루이스산으로서는, 예를 들면, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 3불화붕소, 4염화티탄, 염화철, 염화주석, 염화수은 및 황산 등을 들 수가 있으며, 염화알루미늄이 바람직하다. 루이스산의 사용량은, 일반식 [3]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -20℃로부터 용매의 비등점 이하, 바람직하게는, 0~70℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는, 30분간~20시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [13]의 화합물은, 단리 정제할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음의 반응으로 진행하는 것이 바람직하다.
환원반응:
일반식 [5]의 화합물은, 일반식 [13]의 화합물을 환원반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올 등의 알코올류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 니트로메탄 및 니트로벤젠 등의 니트로화합물류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들의 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 지방족 할로겐화 탄화수소류 및 알코올류의 혼합용매를 들 수가 있으며, 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [13]의 화합물에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 3~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속; 마그네슘 및 칼슘 등의 알칼리 토류금속; 아연, 알루미늄, 크롬, 티탄, 철, 사마륨, 셀렌 및 하이드로술파이트나트륨 등의 금속 및 그들 금속염; 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 트리알킬알루미늄, 수소화 주석화합물 및 하이드로실란 등의 금속수소화물; 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬 및 수소화 붕소칼륨 등의 수소화 붕소착화합물; 수소화 알루미늄리튬 등의 수소화 알루미늄착화합물; 그리고 보란 및 알킬보란 등을 들 수가 있다. 바람직한 환원제로서는, 수소화 붕소착화합물을 들 수가 있으며, 수소화 붕소나트륨이 보다 바람직하다.
환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 수소화 붕소착화합물의 경우, 일반식 [13]의 화합물에 대하여, 0.25배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 0.25~2배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -20℃로부터 용매의 비등점 이하, 바람직하게는 0~70℃이다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~20시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [5]의 화합물은, 단리시키지 않고 그대로 다음 반응에 사용하여도 좋으나, 결정을 정석시켜서 단리하는 것이 바람직하다. 정석은, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류로부터 정석시키는 방법이 바람직하고, 헥산 또는 시클로헥산으로부터 정석시키는 방법이 보다 바람직하며, 시클로헥산으로부터 정석시키는 방법이 더욱 바람직하다.
탈수반응:
일반식 [6]의 화합물은, 산촉매의 존재하에서, 일반식 [5]의 화합물을 탈수반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 지방족 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올 등의 알코올류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 및 프로피온산 등의 지방족 카복실산(carboxylic acid); 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들을 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 케톤류를 들 수가 있으며, 아세톤이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [5]의 화합물에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~10배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 산촉매로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 디클로로아세트산 등의 브뢴스테드산(Broensted acids)류; 및 염화알루미늄, 3불화붕소 및 3염화붕소 등의 루이스산을 들 수가 있으며, p-톨루엔술폰산이 바람직하다. 산촉매의 사용량은, 일반식 [5]의 화합물에 대하여, 0.0001배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 0.001~1배 몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, -20℃로부터 용매의 비등점 이하, 바람직하게는 0~70℃이다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는 30분간~20시간이다.
[제조방법 2]
Figure pat00058
「식중, R2, R3 및 X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [8]의 화합물 또는 그 염으로서, 예를 들면, 디에틸=말로네이트, 디(tert-부틸)말로네이트, 에틸=시아노아세테이트, tert-부틸=시아노아세테이트 및 말로노니트릴 등이 시판되고 있다.
일반식 [9]의 화합물 또는 그 염은, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 배위자의 존재하 또는 부존재하, 환원제의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [7]의 화합물을 일반식 [8] 또는 그 염의 화합물과 커플링반응에 적용시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미트 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 및 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 1~20배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~10배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨=메톡시드, 나트륨=에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산바륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기; 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다. 염기의 사용량은, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 2~10배 몰, 보다 바람직하게는 2~4배 몰이다.
이 반응에 사용되는 팔라듐촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소 및 팔라듐블랙 등의 금속팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐착체; 및 폴리머담지 비스(아세테이트) 트리페닐포스핀팔라듐(II) 및 폴리머담지 디(아세테이트)디시클로헥실포스핀팔라듐(II) 등의 폴리머고정화 유기 팔라듐착체 등을 들 수가 있다. 팔라듐촉매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 0.0001~1배 몰, 보다 바람직하게는 0.005~0.1배 몰이다.
이 반응에 있어서 소망에 따라 사용되는 배위자로서는, 예를 들면, 트리메틸포스핀 및 트리(tert-부틸)포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류; 트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로라이드 등의 이미다졸륨염; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민 등의 아민류; 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 들 수가 있다. 배위자의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 0.0001~2배 몰, 보다 바람직하게는 0.005~0.2배 몰이다.
이 반응에 있어서 소망에 따라 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 붕소리튬, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소칼슘, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 및 시아노수소화 붕소나트륨 등의 수소화 붕소착화합물을 들 수가 있다. 환원제의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 0.0001~1배 몰, 보다 바람직하게는 0.01~0.1배 몰이다.
일반식 [8]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식 [7]의 화합물에 대하여 1~5배 몰, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 50~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염은, 단리시키지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하여도 좋다.
[제조방법 3]
「식중, R2, R3 및 R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [10]의 화합물 또는 그 염은, 물의 존재하 또는 부존재하, 알코올의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염을 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 디에틸렌글리콜 등의 글리콜류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~50배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~15배량(v/w)이다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산; 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수가 있다. 산의 사용량은, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.001배 몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.01~5배 몰이다. 또, 산을 용매로서 사용하여도 좋다.
또, 이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨=메톡시드, 나트륨=에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기; 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다. 염기의 사용량은, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 2~10배 몰, 바람직하게는 2~5배 몰이다.
*이 반응에 있어서 소망에 따라 사용되는 물의 양은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 용매로서의 기능을 갖도록, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여 0.5~5배량(v/w)이다.
이 반응에 있어서 소망에 따라 사용되는 알코올로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 등 1급 알코올류; 및 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 디에틸렌글리콜 등의 글리콜류 등을 들 수가 있다. 알코올의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 용매로서의 기능을 갖도록, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여 0.5~5배량(v/w)이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 20~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
필요에 따라서 실시되는 탈 탄산반응은, 산의 존재하 또는 부존재하에서, 가열하는 것에 의해 실시된다.
이 반응에 있어서 소망에 따라 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산; 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수가 있다. 산의 사용량은, 일반식 [9]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.001배 몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 0.01~5배 몰이다. 또, 산을 용매로서 사용하여도 좋다.
이 반응은, 필요에 따라서 용매의 공존하에서 실시하여도 좋다. 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 디에틸렌글리콜 등의 글리콜류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 50~200℃, 바람직하게는, 50~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조방법 4]
Figure pat00060
「식중, R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
식 [15]의 화합물인 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올은, 일반식 [11]의 화합물 또는 그 염을 필요에 따라서 가수분해반응시키고, 식 [14]의 화합물인 (1-벤조티오펜-5-일)아세트산 또는 그 염으로 유도한 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류를 들 수가 있고, 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 또, 이들 용매를 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 헥산, 시클로헥산 및 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 등과 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [14]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~20배량(v/w), 보다 바람직하게는 2~10배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 수소화붕소 알칼리금속으로서는, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 수소화붕소칼륨 등을 들 수가 있으며, 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 수소화붕소 알칼리금속의 사용량은, 식 [14]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~10배 몰, 보다 바람직하게는 1~2배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 활성화제로서는, 예를 들면, 황산, 염화수소 및 트리플루오로아세트산 등의 프로톤산을 들 수가 있으며, 황산 및 염화수소가 보다 바람직하다. 활성화제의 사용량은, 활성화제의 종류에 따라 다르나, 예를 들면, 황산의 경우, 수소화붕소 알칼리금속에 대하여, 바람직하게는 0.5~1배 몰, 보다 바람직하게는 0.5~0.6배 몰이다.
또, 활성화제의 첨가시간은, 활성화제의 종류에 따라서 다르나, 황산의 경우, 바람직하게는 10분간~6시간, 보다 바람직하게는 30분간~2시간이다. 또, 활성화제는, 적당한 용매에 용해시켜서 첨가하여도 좋다.
반응온도는, 특별히 한정되지 않으나, -20~150℃면 좋으며, 0~80℃가 바람직하다. 또한, 0~30℃에서 활성화제를 첨가한 후, 40~80℃에서 반응시키는 것에 의해, 부생성물의 생성을 억제할 수가 있기 때문에 더욱 바람직하다.
또, 반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간이면 좋으며, 1~20시간이 바람직하다.
또, 필요에 따라서 실시되는 일반식 [11]의 화합물 또는 그 염의 가수분해반응은, 자체 공지의 반응으로 실시하면 좋으며, 예를 들면, 염기의 존재하에서, 가수분해반응에 적용시키는 것에 의해, 식 [14]의 화합물 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄산수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-프로판올 및 tert-부탄올 등의 알코올류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는, 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류와 알코올류의 혼합용매와 알코올류 및 물의 혼합용매를 들 수가 있으며, 톨루엔 및 메탄올의 혼합용매와 메탄올 및 물의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [11]의 화합물 또는 그 염에 대하여 0.5~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.5~5배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨=메톡시드, 나트륨=에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 무기염기를 들 수가 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [11]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
이 반응은, 물을 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 첨가하는 물의 양은, 일반식 [11]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 용매로서의 기능을 갖도록 0.1~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.3~2배량(v/w)이다.
반응온도는, 특별히 한정되지 않으나, 0℃에서부터 용매의 비등점 이하면 좋으며, 10~40℃가 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간이면 좋으며, 1~24시간이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [14]의 화합물 또는 그 염은, 반응이 종료된 후, 통상적인 방법에 의해 반응혼합물로부터 단리할 수가 있다. 예를 들면, 반응 종료 후, 희염산으로 산성으로 하고, 톨루엔 등의 유기 용매로 추출한 후, 용매를 증류 제거하는 것에 의해 단리할 수가 있다. 또, 추출액에 염기를 첨가하여 염으로서 단리할 수도 있다.
식 [14]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 및 세슘 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민 및 디시클로헥실아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염으로서는, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염을 들 수가 있으며, 나트륨염이 보다 바람직하다.
[제조방법 5]
Figure pat00061
「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
식 [17]의 화합물인 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염은, 식 [15]의 화합물을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시켜, 식 [16]의 화합물로 하고, 이어서, 산의 존재하에서, 일반식 [1]의 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식[2]의 화합물로 유도한 후, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이하, 본 제조방법을 상세히 설명한다.
마이클 부가반응:
식 [15]의 화합물을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시키는 것에 의해, 식 [16]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 및 tert-부탄올 및 tert-아밀알코올 등의 제3 알코올류 등을 들 수가 있으며, 이들을 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 방향족 탄화수소류의 단독 용매 및 방향족 탄화수소류, 에테르류 및 제3 알코올류의 혼합 용매를 들 수가 있으며, 방향족 탄화수소류의 단독 용매, 방향족 탄화수소류 및 에테르류의 혼합 용매 및 방향족 탄화수소류 및 제3 알코올류의 혼합 용매가 바람직하며, 톨루엔, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란의 혼합 용액, 톨루엔 및 tert-부탄올의 혼합 용매와 톨루엔 및 tert-아밀알코올의 혼합 용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [15]의 화합물에 대하여 0.5~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.5~3배량(v/w)이다. 또, 이들 용매에 첨가제로서, 소량의 메탄올 및 에탄올 등의 제1 알코올류; 2-프로판올 등의 제2 알코올류; 및 물 등을 혼합하여도 좋다. 첨가제의 사용량은, 식 [15]의 화합물에 대하여 0.5배량(v/w) 이하, 바람직하게는 0.1배량(v/w) 이하이다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 테트라메틸암모늄=하이드록시드 및 벤질트리메틸암모늄=하이드록시드 등의 유기염기; 나트륨=메톡시드, 나트륨=에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수소화나트륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 유기염기 및 금속알콕시드를 들 수가 있으며, 벤질트리메틸암모늄=하이드록시드 및 칼륨=tert-부톡시드가 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 식 [15]의 화합물에 대하여 0.0001배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 0.01~0.1배 몰이다.
또, 이 반응은, 촉매의 존재하에서 실시하여도 좋다. 소망에 의해 사용되는 촉매로서는, 통상적으로 알려져 있는 제4 암모늄염을 들 수가 있으며, 브롬화테트라부틸암모늄, 염화벤질트리메틸암모늄 및 브롬화벤질트리메틸암모늄이 바람직하다. 촉매의 사용량은, 식 [15]의 화합물에 대하여 0.0001배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 0.01~0.1배 몰이다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 무기염기를 사용하는 경우는, 촉매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 아크릴로니트릴의 사용량은, 식 [15]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으나, 0℃~용매의 비등점 이하면 좋으며, 0~35℃가 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 1분간~24시간이면 좋으며, 30분간~4시간이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [16]의 화합물은, 단리시키지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하여도 좋다.
에스테르화 반응:
식 [16]의 화합물을 산의 존재하에서, 일반식 [1]의 알코올과 반응시키는 것에 의해, 일반식 [2]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수가 있다. 바람직한 산으로서는, 무기산을 들 수가 있으며, 황산 및 염화수소가 보다 바람직하다. 산의 사용량은, 용매의 사용량에 따라 다르나, 식 [16]의 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 2~10배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 일반식 [1]의 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올 등의 직쇄(直鎖) 알킬알코올류; 이소부틸알코올 등의 분지쇄(分枝鎖) 알킬알코올류; 메톡시에탄올, 클로로에탄올 및 시클로헥산에탄올 등의 치환 알킬알코올류; 및 벤질알코올 및 페네틸알코올 등의 아랄킬알코올류 등을 들 수가 있다. 바람직한 알코올로서는 직쇄 알킬알코올류를 들 수가 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 보다 바람직하다. 알코올의 사용량은, 식 [16]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 용매로서의 기능을 갖도록 0.5~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.5~5배량(v/w)이다.
이 반응에서, 산으로서 황산 및 염화수소 등의 무기산; 및 메탄술폰산 등의 유기 술폰산을 사용하는 경우는, 물을 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 첨가하는 물의 양은, 식 [16]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~10배 몰, 보다 바람직하게는 1~6배 몰이다.
이 반응은, 용매의 존재하에서 실시하여도 좋다. 사용되는 용매로서는 특별히 한정되지 않으나, 마이클 부가반응과 동일한 것을 들 수가 있다.
반응 온도는, 특별히 한정되지 않으나, 0℃에서부터 비등점 이하면 좋으며, 20~150℃가 바람직하다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간이면 좋으며, 1~24시간이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [2]의 화합물은, 단리하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용하여도 좋다.
가수분해반응:
일반식 [2]의 화합물을 염기의 존재하에서, 가수분해하는 것에 의해, 식 [17]의 화합물 또는 그 염을 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 디옥산 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-프로판올 및 tert-부탄올 등의 알코올류; 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 에스테르화 반응에서 사용한 용매와 알코올류의 혼합용매와 알코올류 및 물의 혼합용매를 들 수가 있으며, 톨루엔 및 메탄올의 혼합용매와 메탄올 및 물의 혼합용매가 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 일반식 [2]의 화합물에 대하여 0.5~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.5~3배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨=메톡시드, 나트륨=에톡시드, 칼륨=tert-부톡시드 및 나트륨=tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 무기염기를 들 수가 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은, 일반식 [2]의 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1~3배 몰이다.
이 반응은, 물을 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 첨가하는 물의 양은, 일반식 [2]의 화합물에 대하여 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 용매로서의 기능을 갖게 하기 위하여 0.1~10배량(v/w), 보다 바람직하게는 0.3~2배량(v/w)이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으나, 0℃에서부터 비등점 이하면 좋으며, 10~40℃가 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간이면 좋고, 1~24시간이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [17]의 화합물 또는 그 염은, 반응이 종료된 후, 통상적인 방법에 의해 반응혼합물로부터 단리할 수가 있다. 예를 들면, 반응종료 후, 희염산으로 산성으로 하고, 톨루엔 등의 유기용매로 추출한 후, 용매를 증류 제거하는 것에 의해 단리할 수가 있다. 또, 추출액에 염기를 첨가하여 염으로서 단리할 수도 있다.
식 [17]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 및 세슘 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민 및 디시클로헥실아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염으로서는, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염을 들 수가 있으며, 나트륨염이 보다 바람직하다.
[제조방법 6]
Figure pat00062
식 [18]의 화합물인 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올은, 식 [17]의 화합물 또는 그 염을 반응성 유도체로 유도한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과의 아미드화 반응에 적용시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이하, 본 제조방법을 상세히 설명한다.
반응성 유도체로의 유도:
식 [17]의 화합물 또는 그 염은, 활성화제를 반응시키는 것에 의해, 반응성 유도체로 유도할 수가 있다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면, 산할로겐화물, 산무수물, 활성화아미드 및 활성화에스테르 등을 들 수가 있으며, 산할로겐화물이 바람직하다.
반응성 유도체로 유도하는 방법으로서는, 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, 3염화인 및 5염화인 등의 할로겐화제를 사용한 산할로겐화물로의 유도; 클로로포름산에틸, 클로로포름산 이소부틸 및 피발로일 클로라이드 등의 산할로겐화물과의 축합에 의한 산무수물로의 유도; 이미다졸과의 축합 및 카르보닐디이미다졸 등의 활성화 아미드화제를 사용한 활성화 아미드로의 유도; 그리고 p-니트로페놀 및 2-메르캅토벤조티아졸 등과의 축합에 의한 활성 에스테르로의 유도 등을 들 수가 있다. 반응성 유도체로의 유도로서는 할로겐화제를 사용한 산할로겐화물로의 유도가 바람직하며, 염화티오닐을 사용한 산클로라이드로의 유도가 보다 바람직하다.
이 유도에서의 활성화제의 사용량은, 활성화제의 종류에 따라 다르나, 예를 들면, 염화티오닐의 경우, 식 [17]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 0.5배 몰 이상이면 좋으며, 바람직하게는 1~2배 몰이다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 헥산 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 및 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로서는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 및 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류를 들 수가 있으며, 톨루엔 및 1,2-디메톡시에탄이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [17]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~20배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~10배량(v/w)이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 -60~150℃, 보다 바람직하게는, -30~120℃이다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는, 30분간~20시간이다.
이와 같이 하여 유도한 식 [17]의 화합물 또는 그 염의 반응성 유도체는, 단리 정제할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음 반응으로 진행하는 것이 바람직하다.
아미드화 반응:
상기한 식 [17]의 화합물 또는 그 염의 반응성 유도체의 용액을 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해, 식 [18]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 피리딘 등의 유기염기; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 무기염기 등을 들 수가 있다.
바람직한 염기로서는 무기염기를 들 수가 있으며, 보다 바람직하게는 수산화나트륨이다.
염기의 사용량은, 식 [17]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는 1~10배 몰이다.
3-아제티디놀 또는 그 염의 사용량은, 식 [17]의 화합물 또는 그 염에 대하여, 1배 몰 이상 사용하면 좋으며, 바람직하게는, 1~2배 몰이다.
또, 3-아제티디놀 또는 그 염은, 수용액으로 사용하는 것이 바람직하다. 3-아제티디놀 또는 그 염을 용해시키는 물의 사용량은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 식 [17]의 화합물 또는 그 염에 대하여 1~20배량(v/w), 보다 바람직하게는 1~10배량(v/w)이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 -60~100℃, 보다 바람직하게는, -30~50℃이다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간, 바람직하게는, 30분간~20시간이다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [18]의 화합물은, 반응이 종료된 후, 필요에 따라서 반응액의 중화 및 물로의 희석 등의 후처리 후에, 가온 및 냉각조작을 실시하는 것에 의해, 반응액으로부터 결정화시켜서, 단리 정제할 수가 있다.
[제조방법 7]
Figure pat00063
식 [19]의 화합물인 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염은, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 식 [18]의 화합물을 프로톤산, 메틸화제 및 실릴화제 등의 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 통상적으로, 용매의 존재하에서 실시되며, 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르 및 디옥산 등의 에테르류를 들 수가 있으며, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다. 또, 이들 용매를 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 헥산, 시클로헥산 및 옥탄 등의 지방족 탄화수소류 등과 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은, 바람직하게는, 식 [18]의 화합물에 대하여 1~20배량(v/w), 보다 바람직하게는 3~10배량(v/w)이다.
이 반응에서 사용되는 수소화붕소 알칼리금속으로서는, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 수소화붕소칼륨 등을 들 수가 있으며, 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 수소화붕소 알칼리금속의 사용량은, 바람직하게는, 식 [18]의 화합물에 대하여, 1~10배 몰, 보다 바람직하게는 2~3배 몰이다.
이 반응에서 사용되는 활성화제로서는, 예를 들면, 황산, 염화수소 및 트리플루오로아세트산 등의 프로톤산; 디메틸황산 등의 메틸화제; 및 염화트리메틸실릴 등의 실릴화제 등을 들 수가 있다. 바람직한 활성화제로서는, 황산 및 염화수소 등의 프로톤산을 들 수가 있으며, 황산이 보다 바람직하다. 활성화제의 사용량은, 활성화제의 종류에 따라 다르나, 예를 들면, 황산의 경우, 수소화붕소 알칼리금속에 대하여, 바람직하게는 0.5~1배 몰, 보다 바람직하게는 0.5~0.6배 몰이다. 또, 활성화제의 첨가시간은, 활성화제의 종류에 따라 다르나, 황산의 경우, 바람직하게는 10분간~6시간, 보다 바람직하게는 30분간~4시간이다. 또, 활성화제는, 적당한 용매로 용해시켜서 첨가하여도 좋다.
또한, 수소화붕소 알칼리금속의 사용량은, 식 [18]의 화합물에 대하여, 2.0~2.2배 몰이며, 또, 황산의 사용량이, 수소화붕소 알칼리금속에 대하여, 0.5~0.6배 몰이며, 또, 황산의 적하시간이, 1~4시간인 경우, 부생성물을 보다 억제할 수가 있기 때문에, 고순도의 식 [19]의 화합물 또는 그 염을 얻을 수가 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으나, -20~150℃이면 좋으며, 0~70℃가 바람직하다. 0~30℃에서 활성화제를 첨가한 후, 30~70℃에서 반응시키는 것이 보다 바람직하며, 0~30℃에서 활성화제를 첨가한 후, 40~60℃에서 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 10분간~50시간이면 좋고, 1~20시간이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 제조방법으로서는, 이하의 방법을 들 수가 있다.
식 [18]의 화합물을 에테르류(3~10배량(v/w))에 현탁시키고, 수소화붕소 알칼리금속(2~3배 몰)을 첨가하고, 0~30℃에서 활성화제를 첨가한 후, 30~70℃에서 1~20시간 반응시키는 것이 바람직하며, 식 [18]의 화합물을 에테르류(3~10배량(v/w))에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨(2~3배 몰)을 첨가하고, 0~30℃에서 프로톤산(수소화붕소나트륨에 대하여, 0.5~1배 몰)을 첨가한 후, 30~70℃에서 1~20시간 반응시키는 것이 보다 바람직하며, 식 [18]의 화합물을 테트라하이드로푸란(3~10배량(v/w))에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨(2.0~2.2배 몰)을 첨가하고, 0~30℃에서 황산(수소화붕소나트륨에 대하여, 0.5~0.6배 몰)을 1~4시간 동안 첨가한 후, 40~60℃에서 1~20시간 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 식 [19]의 화합물 또는 그 염은, 반응이 종료된 후, 통상의 방법에 의해 단리할 수가 있다. 예를 들면, 반응종류 후, 6.0mol/L염산 등을 첨가하여 과잉의 환원제를 분해하고, 실온까지 냉각시킨 후, 수산화나트륨수용액 등으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸 등의 유기용매로 추출한 후, 용매를 증류 제거하는 것에 의해 단리할 수가 있다. 또, 추출액에 산을 첨가하여 염으로 하여 단리할 수가 있다.
식 [19]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성 기에 있어서의 염이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 포름산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 푸말산, 말레인산, 호박산, 사과산, 주석산(酒石酸), 아스파라긴산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염 등을 들 수가 있다. 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있으며, 말레인산과의 염이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체), 수화물, 용매화물 및 여러가지 결정형이 존재하는 경우, 본 발명은, 이들 모두를 포함한다. 또, 상기한 제조방법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체), 수화물, 용매화물 및 여러가지 결정형이 존재하는 경우, 본 발명의 제조방법은, 이들 모두를 사용할 수가 있다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다. 특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, 후지실리시아 카가쿠가부시키가이샤의 B.W.실리카겔, BW-127ZH 또는 PSQ100B이다.
각 실시예에 있어서 각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Me:메틸, Et:에틸, Pr:프로필, Bu:부틸, tBu:tert-부틸
DMSO-d6:중(重)디메틸술폭시드
참고예 1
Figure pat00064
티오페놀 546g의 물 275mL 현탁액에, 20℃ 이하에서 수산화칼륨 585g의 물 550mL 용액을 적하하였다. 이어서, 클로로아세트산 492g의 물 825mL 용액을 적하하고, 80~90℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 염산으로 pH1.5로 조정하고, 염화메틸렌 1650mL 및 물 550mL를 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 염화철(III) 5.95g을 첨가하고, 5~10℃에서 브롬 832g을 적하하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 5℃로 냉각시킨 후, 아황산나트륨 187g의 물 825mL 용액을 적하하고, 염산으로 pH1.2로 조정하였다. 5~10℃에서 1시간 교반한 후, 석출물을 여과 채취하고, 고형물을 얻었다. 이 고형물에 톨루엔 2000mL를 첨가하고, 가열 증류제거하는 것에 의해 공비탈수(共沸脫水)하였다. 반응혼합물을 5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 백색 고체의 (4-브로모페닐티오)아세트산 1108g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 3.65(2H,s), 7.25-7.35(2H,m), 7.40-7.50(1H,m)
참고예 2
Figure pat00065
수산화나트륨 88.9g의 물 600mL용액에, 4-브로모티오페놀 200g을 첨가하고, 이어서, 클로로아세트산 105g의 물 300mL용액을 적하하고, 60~70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 40℃로 냉각시킨 후, 염산 140mL 및 톨루엔 600mL를 첨가하여, 80℃로 가열하였다. 유기층을 분리 채취하고, 5℃까지 서서히 냉각시켰다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 백색 고체의 (4-브로모페닐티오)아세트산 243g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 참고예 1의 값과 일치하였다.
실시예 1-1
Figure pat00066
(4-브로모페닐티오)아세트산 250g의 염화메틸렌 750mL 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 2.5mL, 염화티오닐 132g을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 반응혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 5~15℃에서 염화알루미늄 148g의 염화메틸렌 1500mL 현탁액에 적하하고, 15~25℃에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 이 반응혼합물을 물 1310mL 및 염산 188mL의 용액 중으로, 냉각하, 적하하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 1250mL를 첨가하고, 5% 탄산칼륨수용액 184mL로 pH3.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 5℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 15.3g 및 메탄올 500mL를 첨가하고, 10~20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 750mL를 첨가하고, 아세트산으로 pH7.0으로 조정하고, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응액에 5% 수산화칼륨수용액 200mL를 첨가하고, 유기층을 분리채취하였다. 활성 탄소 25.0g을 첨가하고, 실온에서 교반하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 증류 제거 하였다. 얻어진 잔류물에, 시클로헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취하여, 담적색 고체의 5-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-3-올 194g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 2.18(1H,d,J=8.3Hz), 3.30(1H,dd,J=12.0,4.4Hz), 3.61(1H,dd,J=12.0,6.3Hz), 5.30-5.40(1H,m), 7.11(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.50(1H,d,J=2.0Hz).
실시예 1-2
Figure pat00067
5-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-3-올 300g의 아세톤 600mL용액에, p-톨루엔술폰산 1수화물 12.4g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응액에 활성 탄소 15.0g을 첨가하고 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세톤 300mL로 세정한 후, 여과액과 세정액을 모으고, 5~15℃에서 물 2700mL에 적하하였다. 석출물을 여과 채취하여, 담자색 고체의 5-브로모-1-벤조티오펜 268g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 7.27(1H,d,J=5.4Hz), 7.44(1H,dd,J=8.5,1.9Hz), 7.48(1H,d,J=5.4Hz), 7.74(1H,d,J=8.5Hz), 7.97(1H,d,J=1.9Hz).
실시예 2-1
Figure pat00068
(1) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.02g의 1,2-디메톡시에탄 10mL 현탁액에, 10% (w/w)트리(tert-부틸)포스핀/헥산 0.11g, 탄산세슘 1.76g, 5-브로모벤조티오펜 0.50g 및 디에틸=말로네이트 0.45g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응혼합물에, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2mol/L염산을 사용하여 pH2로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 백색 고형의 디에틸=2-(1-벤조티오펜-5-일)말로네이트 0.69g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 1.27(6H,t,J=7.1Hz), 4.1-4.3(4H,m), 4.73(1H,s), 7.33(1H,d,J=5.4Hz), 7.40(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.45(1H,d,J=5.4Hz), 7.87(1H,d,J=8.3Hz), 7.87(1H,d,J=2.0Hz).
(2) 디에틸=2-(1-벤조티오펜-5-일)말로네이트 0.25g의 에틸렌글리콜 1.0mL 현탁액에, 40% (w/w)수산화칼륨수용액 1.0mL 및 물 0.3mL를 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응혼합물에, 물 및 톨루엔을 첨가하고, 수층(水層)을 분리 채취하였다. 6mol/L 염산을 사용하여 pH2로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크실렌 5mL에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산1수화물 0.01g을 첨가하고, 30분간 환류하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔 및 시클로헥산을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)아세트산 0.02g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 3.76(2H,s), 7.2-7.3(1H,m), 7.29(1H,d,J=5.4Hz), 7.44(1H,d,J=5.4Hz), 7.73(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.1Hz).
실시예 2-2
Figure pat00069
(1) 10% (w/w)트리(tert-부틸)포스핀/헥산 0.11g의 1,2-디메톡시에탄 10mL 용액에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.02g, 탄산세슘 1.76g, 5-브로모벤조티오펜 0.50g 및 tert-부틸=말로네이트 0.61g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.02g 및 10% (w/w)트리(tert-부틸)포스핀/헥산 0.11g을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 반응혼합물을 물 30mL 및 아세트산에틸 20mL혼합액에 첨가하고, 6mol/L 염산을 사용하여 pH3으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 백색 고형의 디(tert-부틸)=2-(1-벤조티오펜-5-일)말로네이트 0.49g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 1.47(18H,s), 4.55(1H,s), 7.32(1H,d,J=5.4Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,1.7Hz), 7.43(1H,d,J=5.4Hz), 7.84(1H,d,J=1.7Hz), 7.86(1H,d,J=8.5Hz).
(2) 디(tert-부틸)=2-(1-벤조티오펜-5-일)말로네이트 0.25g의 톨루엔 2.5mL 용액에, p-톨루엔술폰산1수화물 0.01g을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고형의 2-(1-벤조티오펜-5-일)말론산 0.14g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.80(1H,s), 7.3-7.5(1H,m), 7.47(1H,d,J=5.5Hz), 7.77(1H,d,J=5.5Hz), 7.89(1H,s), 7.97(1H,d,J=8.3Hz).
(3) 2-(1-벤조티오펜-5-일)말론산 0.10g의 크실렌 2mL 현탁액에, p-톨루엔술폰산1수화물 4mg을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)아세트산 0.08g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 2-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예2 -3
Figure pat00070
에틸=시아노아세테이트 0.21g의 톨루엔 3mL 용액에, tert-부톡시칼륨 0.41g, 5-브로모벤조티오펜 0.30g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.02g을 첨가하고, 7.5시간 환류하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 염산을 사용하여 pH2로 조정하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 담황색 고체의 에틸=2-(1-벤조티오펜-5-일)-2-시아노아세테이트 0.16g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 4.25(2H,m), 4.84(1H,s), 7.37(1H,d,J=5.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.5,1.7Hz), 7.54(1H,d,J=5.4Hz), 7.92(1H,d,J=8.5Hz), 7.94(1H,d,J=1.7Hz)
실시예2 -4
Figure pat00071
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.16g의 톨루엔 25mL 현탁액에, 트리페닐포스핀 0.12g, 수소화붕소나트륨 0.01g, tert-부톡시칼륨 5.79g 및 에틸=시아노아세테이트 2.92g을 첨가하고, 실온에서, 10분간 교반하였다. 5-브로모벤조티오펜 5.00g 및 톨루엔 25mL를 첨가하고, 4시간 환류하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.14g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 이어서 반응액에, 에탄올 25mL, 수산화나트륨 2.82g 및 물 5mL를 첨가하고, 6시간 환류하였다. 수산화나트륨 2.82g을 첨가하고, 5시간 환류하였다. 반응혼합물에 물 15mL 및 활성 탄소 0.50g을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 수층을 분리 채취하고, 에탄올 35mL를 첨가하고, 염산 15mL를 사용하여 pH2로 조정하였다. 물 15mL를 첨가하고, 40℃에서 교반하였다. 물 30mL를 첨가하고, 교반한 후, 냉각시켰다. 석출물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)아세트산 3.38g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 2-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 2-5
Figure pat00072
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.16g의 1,2-디메톡시에탄 25mL 현탁액에, 트리페닐포스핀 0.12g, 수소화붕소나트륨 0.01g, tert-부톡시칼륨 5.53g 및 tert-부틸=시아노아세테이트 3.48g을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 5-브로모벤조티오펜 5.00g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응혼합물에 물 15mL를 첨가한 후, 염산 2mL를 사용하여 pH1로 조정하였다. 석출물을 여과 채취하여, 담황생 고체의 tert-부틸=2-(1-벤조티오펜-5-일)-2-시아노아세테이트 5.69g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 1.45(9H,s), 4.73(1H,s), 7.36(1H,d,J=5.6Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 7.52(1H,d,J=5.6Hz), 7.91(1H,d,J=8.5Hz), 7.9-8.0(1H,m)
실시예 2-6
Figure pat00073
5-브로모벤조티오펜 250g의 1,2-디메톡시에탄 1.00L 용액에, tert-부톡시칼륨 276g 및 tert-부틸=시아노아세테이트 174g을 첨가하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 8.23g 및 트리페닐포스핀 6.15g을 80~85℃에서 첨가하고, 2시간 환류하였다. 이어서 반응액에, 에틸렌글리콜 500mL, 물 250mL 및 수산화칼륨 263g을 첨가하고, 4시간 환류하였다. 반응혼합물에 물 1.50L 및 규조토(세루퓨아, Advanced Minerals사) 12.5g을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 톨루엔 250mL를 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 수층에 톨루엔 375mL 및 아세트산에틸 375mL를 첨가하고, 염산 505mL를 사용하여 pH1로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 활성 탄소 12.5g으로 처리하고, 감압하에서 용매를 농축한 후, 톨루엔을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)아세트산 176g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 2-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 2-7
Figure pat00074
(1) 4-브로모벤조티오펜 0.30g의 1,2-디메톡시에탄 3mL 용액에, tert-부톡시칼륨 0.33g, tert-부틸=시아노아세테이트 0.21g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.01g 및 트리페닐포스핀 0.01g을 첨가하고, 40분간 환류하였다. tert-부톡시칼륨 0.33g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.01g 및 트리페닐포스핀 0.01g을 첨가하고, 30분간 환류하였다. 반응혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합액에 첨가하고, 6mol/L 염산을 사용하여 pH1로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 담갈색 유상(油狀)의 tert-부틸=2-(1-벤조티오펜-4-일)-2-시아노아세테이트 0.26g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 1.42(9H,s), 5.03(1H,s), 7.39(1H,t,J=7.8Hz), 7.49(1H,d,J=7.8Hz), 7.54(1H,d,J=5.6Hz), 7.59(1H,d,J=5.6Hz), 7.92(1H,d,J=7.8Hz)
(2) tert-부틸=2-(1-벤조티오펜-4-일)-2-시아노아세테이트 0.25g의 에틸렌글리콜 1.0mL용액에, 40% (w/w)수산화칼륨수용액 1.0mL 및 물 0.3mL를 첨가하고, 95~105℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 톨루엔을 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 6mol/L 염산을 사용하여 pH2로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-4-일)아세트산 0.15g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값 : 3.95(2H,s), 7.2-7.4(2H,m), 7.41(1H,d,J=5.5Hz), 7.47(1H,d,J=5.5Hz), 7.82(1H,d,J=7.8Hz)
실시예 3-1
Figure pat00075
수소화붕소나트륨 50.2g을 테트라하이드로푸란 340mL에 현탁시키고, (1-벤조티오펜-5-일)아세트산 170g의 테트라하이드로푸란 340mL용액 및 황산 65.1g을 차례로 적하하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응혼합물에, 아세톤 85mL를 적하한 후, 30분간 교반하고, 물 510mL 및 톨루엔 680mL를 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 510mL를 첨가하고, 20% (w/w)수산화나트륨수용액 48mL를 사용하여 pH12로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 시클로헥산 및 톨루엔을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 135g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.41(1H,t,J=6.0Hz), 2.99(2H,t,J=6.5Hz), 3.8-4.0(2H,m), 7.22(1H,dd,J=8.3,1.7Hz), 7.30(1H,d,J=5.4Hz), 7.44(1H,d,J=5.4Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.83(1H,d,J=8.3Hz).
실시예 3-2
수소화붕소나트륨 2.95g을 1,2-디메톡시에탄 5mL에 현탁시키고, (1-벤조티오펜-5-일)아세트산 10g의 1,2-디메톡시에탄 25mL용액 및 6.9mol/L 염화수소/1,2-디메톡시에탄용액 11mL를 차례로 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물에, 아세톤 5mL를 적하한 후, 30분간 교반하고, 물 20mL, 톨루엔 30mL 및 2mol/L 염산 2mL를 첨가하였다. 이어서, 2mol/L 수산화나트륨수용액 20mL를 첨가하고, pH9.5로 조정한 후, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 시클로헥산 및 톨루엔을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 7.84g을 얻었다.
실시예 3-3
수소화붕소나트륨 4.72g을 테트라하이드로푸란 40mL에 현탁시키고, 이 용액에 테트라하이드로푸란 60mL에 용해시킨(1-벤조티오펜-5-일) 아세트산 20g 및 황산 6.12g을 차례로 적하한 후, 66℃까지 가열하여 상압하에서 용매를 약 40mL 증류 제거하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 이 반응혼합물에 아세톤 10mL를 적하한 후, 30분간 교반하고, 물 90mL 및 톨루엔 80mL를 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 60mL 및 5mol/L 수산화나트륨수용액 5mL를 첨가하고, pH13.6으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 시클로헥산 및 톨루엔을 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 16.5g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 3-1의 값과 일치하였다.
실시예 4-1
Figure pat00076
(1) 40% (w/w)벤질트리메틸암모늄=하이드록시드수용액 0.23g의 톨루엔 5mL 현탁액에, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 5.00g을 첨가하고, 0~5℃에서 아크릴로니트릴 2.20mL를 적하한 후, 0~20℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 염산 0.125mL를 첨가한 후, 프로판올 10mL, 물 1.0mL 및 황산 3.1mL를 첨가하고, 6.5시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 10mL 및 톨루엔 10mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=15:1~7:1)로 정제하여, 무색 유상물인 프로필=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 7.21g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 0.91(3H,t,J=7.4Hz), 1.57-1.67(2H,m), 2.58(2H,t,J=6.4Hz), 2.99(2H,t,J=7.1Hz), 3.71(2H,t,J=7.1Hz), 3.74(2H,t,J=6.4Hz), 4.02(2H,t,J=6.7Hz), 7.20(1H,dd,J=8.2,1.6Hz), 7.28(1H,d,J=5.6Hz), 7.41(1H,d,J=5.6Hz), 7.60-7.70(1H,m), 7.78(1H,d,J=8.2Hz)
(2) 프로필=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 12.0g의 메탄올 12mL 용액에, 수산화칼륨 2.76g의 물 12mL용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔 36mL 및 물 36mL를 첨가하고, 6mol/L 염산 8mL로 pH1.9로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 12mL 및 시클로헥산 24mL를 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 8.91g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.63(2H,t,J=6.2Hz), 3.00(2H,t,J=7.1Hz), 3.72(2H,t,J=7.1Hz), 3.74(2H,t,J=6.2Hz), 7.20(1H,dd,J=8.4,1.6Hz), 7.27(1H,dd,J=5.5,0.6Hz), 7.40(1H,d,J=5.5Hz), 7.65-7.70(1H,m), 7.78(1H,d,J=8.4Hz)
실시예 4-2
Figure pat00077
(1) 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 5.00g의 톨루엔 5mL 현탁액에, 40% (w/w)벤질트리메틸암모늄=하이드록시드수용액 0.23g 및 테트라하이드로푸란 2.28mL를 첨가하고, 0~10℃에서 아크릴로니트릴 2.20mL를 적하한 후, 동일한 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 염산 0.1mL를 첨가하고, 부탄올 10mL 및 50% (w/w)황산 5mL를 첨가한 후, 15시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 15mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 무색 유상물인 부틸=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 6.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 0.92(3H,t,J=7.4Hz), 1.30-1.45(2H,m), 1.50-1.65(2H,m), 2.57(2H,t,J=6.3Hz), 2.99(2H,t,J=7.1Hz), 3.71(2H,t,J=7.1Hz), 3.74(2H,t,J=6.3Hz), 4.06(2H,t,J=6.7Hz), 7.21(1H,dd,J=8.3,1.7Hz), 7.28(1H,dd,J=5.4,0.7Hz), 7.41(1H,d,J=5.4Hz), 7.65-7.70(1H,m), 7.78(1H,d,J=8.3Hz)
(2) 부틸=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 5.00g의 메탄올 5mL 용액에, 수산화칼륨 1.10g의 5mL용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔 30mL 및 물 30mL를 첨가하고, 6mol/L 염산 3.5mL로 pH1.6으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 15mL 및 시클로헥산 30mL를 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 3.60g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 4-1(2)의 값과 일치하였다.
*실시예 4-3
Figure pat00078
(1) 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 5.00g의 톨루엔 5mL 현탁액에, 40% (w/w)벤질트리메틸암모늄=하이드록시드수용액 0.23g 및 테트라하이드로푸란 2.28mL를 첨가하고, 5℃에서 아크릴로니트릴 2.22mL를 적하한 후, 0~15℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 염산 0.13mL를 첨가하고, 메탄올 10mL 및 물 1.52g을 첨가한 후, 10~25℃에서 염화수소 9.47g을 도입하고, 4시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 15mL 및 톨루엔 10mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 무색 유상물인 메틸=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 7.36g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.58(2H,t,J=6.4Hz), 2.99(2H,t,J=7.1Hz), 3.65(3H,s), 3.71(2H,t,J=7.1Hz), 3.74(2H,t,J=6.4Hz), 7.20(1H,dd,J=8.3,1.7Hz), 7.28(1H,d,J=5.4Hz), 7.41(1H,d,J=5.4Hz), 7.65-7.70(1H,m), 7.78(1H,d,J=8.3Hz)
(2) 메틸=3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오네이트 5.00g의 메탄올 5mL 용액에, 수산화칼륨 1.27g의 물 5mL용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔 30mL 및 물 30mL를 첨가하고, 6mol/L 염산 5mL로 pH1.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 11mL 및 시클로헥산 30mL를 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 4.51g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 4-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 4-4
Figure pat00079
2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 50.0g의 톨루엔 50mL 현탁액에, 40% (w/w)벤질트리메틸암모늄=하이드록시드수용액 2.35g을 첨가하고, 8~15℃에서 아크릴로니트릴 17.9g을 적하하고, 10~20℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 염산 1.25mL를 첨가한 후, 프로판올 100mL 및 물 5.05g을 첨가하고, 황산 55.0g을 적하한 후, 6시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 100mL를 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 메탄올 50mL를 첨가하고, 수산화칼륨 31.5g의 물 50mL용액을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합물에, 톨루엔 75mL 및 물 75mL를 첨가하였다. 수층을 분리 채취하고, 톨루엔 100mL를 첨가하고, 6mol/L 염산으로 pH0.9로 조정하고, 유기층을 분리 채취하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 50mL 및 시클로헥산 125mL를 첨가하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 59.6g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 4-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 4-5
Figure pat00080
2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 260g의 톨루엔 260mL 현탁액에, 2-프로판올 43.8g 및 칼륨=tert-부톡시드 1.64g을 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 15℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로니트릴 116g을 적하하고, 15~25℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 염산 6.5mL, 메탄올 520mL 및 물 78.9g을 첨가하고, 10~25℃에서 염화수소 310g을 도입한 후, 3시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 780mL 및 톨루엔 520mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에, 메탄올 260mL 및 수산화칼륨 164g의 물 260mL 용액을 적하하고, 30~35℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 260mL를 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 수층에, 톨루엔 520mL 및 물 260mL를 첨가하고, 염산 234mL를 적하하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층으로부터 용매 390mL를 감압하에서 증류 제거하고, 시클로헥산 1040mL를 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 326g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 4-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 4-6
2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올 180g의 톨루엔 360mL 현탁액에, 40% (w/w)벤질트리메틸암모늄=하이드록시드수용액 4.22g을 첨가하고, 30℃에서 아크릴로니트릴 8.04g을 적하하였다. 반응혼합물을 20℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로니트릴 53.6g을 적하하고, 15~25℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 염산 27mL 및 메탄올 180mL를 첨가한 후, 10~25℃에서 염화수소 97g을 도입하고, 30~40℃에서 30분간 교반한 후, 3시간 환류하였다. 냉각 후, 반응혼합물에 물 360mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에, 메탄올 180mL 및 수산화칼륨 113g의 물 180mL 용액을 적하하고, 30~35℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 360mL를 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 이 수층에 톨루엔 360mL를 첨가하고, 염산 151mL를 적하하고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층으로부터 용매 126mL를 상압하에서 증류 제거하고, 시클로헥산 1080mL를 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 222g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 4-1(2)의 값과 일치하였다.
실시예 5-1
Figure pat00081
3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 10.0g을 1,2-디메톡시에탄 15mL에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 0.1mL 및 염화티오닐 5.23g을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응액을 물 50mL, 수산화나트륨 7.19g 및 3-아제티디놀=1/2주석산염 7.69g의 혼합액에 5~15℃에서 적하하고, 다시 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 물 90mL를 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 11.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.25-2.35(2H,m), 2.96(2H,t,J=7.0Hz), 3.65-3.80(5H,m), 3.85-3.95(1H,m), 4.05-4.15(1H,m), 4.15-4.25(1H,m), 4.40-4.50(1H,m), 7.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.27(1H,d,J=5.4Hz), 7.40(1H,d,J=5.4Hz), 7.62-7.66(1H,m), 7.78(1H,d,J=8.3Hz).
실시예 5-2
3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 29.0g을 톨루엔 116mL에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 0.6mL 및 염화티오닐 14.5g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하에서 용매 62mL를 증류 제거하였다. 이 반응액을 10~20℃에서 물 87mL, 수산화나트륨 13.9g 및 3-아제티디놀=1/2주석산염 25.7g의 혼합액에 적하하고, 20~25℃에서 1시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산 7mL로 pH6으로 조정하였다. 10~15℃에서 1시간 교반한 후, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 31.9g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 5-1의 값과 일치하였다.
실시예 5-3
3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 50.0g을, 1,2-디메톡시에탄 75mL에 용해시키고, 염화티오닐 26.1g을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 냉각 후, 이 반응액을 물 125mL, 수산화나트륨 20.0g 및 3-아제티디놀=염산염 25.2g의 혼합액에 -5~10℃에서 적하하고, 다시 0~15℃에서 30분간 교반하였다. 물 75mL를 첨가하고, 40℃로 가열 용해시킨 후 냉각하고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 56.5g을 얻었다.
CDCl3 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 5-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-1
Figure pat00082
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 1.00g의 비스(2-메톡시에틸)=에테르 5mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.37g을 첨가하고, 10℃로 냉각시켰다. 5~10℃에서 염화트리메틸실릴 2.49mL를 20분간에 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 2.5시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 3.27mL를 적하하고, 70~75℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.36g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 5mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.65-1.75(2H,m), 2.93(2H,t,J=6.9Hz), 3.14(2H,t,J=7.4Hz), 3.44(2H,t,J=6.0Hz), 3.63(2H,t,J=6.9Hz), 3.75-3.85(2H,m), 4.15-4.25(2H,m), 4.40-4.50(1H,m), 6.06(2H,s), 7.26(1H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.41(1H,d,J=5.4Hz), 7.73(1H,d,J=5.4Hz), 7.70-7.75(1H,m), 7.91(1H,d,J=8.3Hz)
실시예 6-2
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 1.00g의 1,2-디메톡시에탄 5mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.37g을 첨가하고, 10℃로 냉각시켰다. 5~10℃에서 염화트리메틸실릴 2.49mL를 적하하고, 실온에서 2.5시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 3.27mL를 적하하고, 70~75℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.36g을 첨가하고, 아세트산에틸:2-프로판올(4:1) 5mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.71g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-3
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 1.00g의 테트라하이드로푸란 5mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.37g을 첨가하고, 트리플루오로아세트산 0.75mL의 테트라하이드로푸란 1mL 용액을 30분에 걸쳐서 적하한 후, 2시간 환류하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 3.27mL를 적하하고, 1.5시간 환류하였다. 반응혼합물에, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리 채취하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하고, 20% (w/w)수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.36g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 5mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.62g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-4
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 0.50g의 테트라하이드로푸란 3mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.19g을 첨가하고, 50℃로 가온하였다. 50~55℃에서 디메틸황산 0.46mL의 테트라하이드로푸란 1mL 용액을 10분간에 걸쳐서 적하한 후, 동일한 온도에서 2.5시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 1.64mL를 적하하고, 1.5시간 환류하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 20% (w/w)수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.18g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 3.75mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.49g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-5
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 1.00g의 비스(2-메톡시에틸)=에테르 5mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.37g을 첨가하고, 10℃로 냉각시켰다. 5~15℃에서 4.0mol/L 염화수소/디옥산 2.46mL를 12분간에 걸쳐서 적하한 후, 동일한 온도에서 30분간, 실온에서 3시간, 이어서 35~40℃에서 6시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 3.27mL를 적하하고, 65~70℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.36g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 5mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.86g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-6
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 1.00g의 1,2-디메톡시에탄 5mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 0.37g을 첨가하고, 10℃로 냉각시켰다. 5~15℃에서 4.0mol/L 염화수소/디옥산 2.46mL를 10분간에 걸쳐서 적하한 후, 동일한 온도에서 1시간, 실온에서 3.5시간, 이어서 35~40℃에서 6시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 3.27mL를 적하하고, 65~70℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 2.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 0.36g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 5mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 0.93g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-7
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 20.0g의 1,2-디메톡시에탄 70mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 5.46g을 첨가하고, 15℃로 냉각시켰다. 15~20℃에서 7.0mol/L 염화수소/1,2-디메톡시에탄 20.6mL를 40분간에 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 1.5시간, 53~57℃에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 65.5mL를 적하하고, 65~70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 100mL 및 아세트산에틸 100mL를 첨가하고, 5.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 50mL로 세정한 후, 6.0mol/L 염산으로 pH1.0으로 조정하였다. 수층을 분리 채취하고, 아세트산에틸 50mL를 첨가한 후, 5.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH10.0으로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 무수황산마그네슘을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 7.22g을 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 100mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 19.2g을 얻었다.
실시예 6-8
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 5.00g의 테트라하이드로푸란 35.0mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 1.61g을 첨가하고, 실온에서 황산 2.09g의 테트라하이드로푸란 15mL 용액을 30분간에 걸쳐서 적하한 후, 48~52℃에서 7.5시간 교반하였다. 냉각 후, 6.0mol/L 염산 16.4mL를 적하하고, 1시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 5.0mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH9.5로 조정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 말레인산 1.81g를 첨가하고, 아세트산에틸: 2-프로판올(4:1) 25mL로부터 결정화시켜서, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 4.82g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-9
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 340g의 테트라하이드로푸란 2.38L 현탁액에, 수소화붕소나트륨 110g을 첨가하고, 실온에서 황산 142g의 테트라하이드로푸란 1.02L 용액을 1시간에 걸쳐서 적하한 후, 45~55℃에서 5시간 교반하였다. 냉각 후, 아세톤 170mL를 첨가하고, 36% 염산 204mL를 적하하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물에, 물 1.02L를 첨가하고, 감압하에서 용매 3.34L를 증류 제거하였다. 냉각 후, 아세트산에틸 0.68L를 첨가하고, 14~22℃에서 수산화나트륨 147g의 물 0.68L 용액을 적하하고, 7~15℃에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 0.34L로 세정하였다. 여과액과 세정액을 모으고, 유기층을 분리 채취하고, 물 0.68L로 세정하였다. 유기층 2-프로판올 2.04L를 첨가한 후, 감압하에서 용매 3.01L를 증류 제거하고, 아세트산에틸 1.02L 및 활성탄 34g을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 0.34L로 세정한 후, 여과액과 세정액을 모으고, 말레인산 116g을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 가열 용해한 후, 서서히 냉각시키고, 석출물을 여과 채취하여, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 376g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
실시예 6-10
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올 50.0g의 테트라하이드로푸란 250mL 현탁액에, 수소화붕소나트륨 13.6g을 첨가하고, 실온에서 황산 18.5g을 3시간 동안 적하한 후, 45~55℃에서 4.5시간 교반하였다. 냉각 후, 아세톤 15mL를 첨가하고, 6.0mol/L 염산 120mL를 적하한 후, 1시간 환류하였다. 반응혼합물에 물 150mL를 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸 200mL를 첨가하고, 10~21℃에서 수산화나트륨 43.9g의 물 100mL 용액을 적하하였다. 유기층을 분리 채취하고, 20% 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 제올라이트 50.0g 및 활성탄 5.0g을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 100mL로 세정한 후, 여과액과 세정액을 모으고, 아세트산에틸 63mL, 2-프로판올 75mL 및 말레인산 17.1g을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 가열 용해한 후, 서서히 냉각시키고, 석출물을 여과 채취하여, 무색 결정의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올=말레인산염 56.7g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예 6-1의 값과 일치하였다.
본 발명의 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 및 그 염의 제조방법은, (1) 인체에 대하여 안전하고, (2) 환경부하가 적으며, (3) 대량으로 제조할 수가 있는 등의 특징을 갖기 때문에 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 및 그 염의 공업적인 제조방법으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 일반식
    Figure pat00083

    「식중, X1은, 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 (페닐티오)아세트산유도체 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식
    Figure pat00084

    「식중, X2는, 할로겐원자를; X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 산할로겐화물로 한 후, 루이스산의 존재하에서 분자내 폐환반응, 이어서, 환원반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00085

    「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 산촉매의 존재하에서 탈수반응시켜서, 일반식
    Figure pat00086

    「식중, X1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체로 하고, 이어서, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00087

    「식중, R2 및 R3는, 동일하거나 다르며, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기를 나타낸다.」로 나타내는 말론산유도체 또는 그 염과 커플링반응시켜서, 일반식
    Figure pat00088

    「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00089

    「식중, R4는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아랄킬기를 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜아세트산유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 필요에 따라서 가수분해반응시킨 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00090

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00091

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성 유도체로 한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올로 하고, 이어서, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법.
  2. 일반식
    Figure pat00092

    「식중, X1은, 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 5-할로게노-1-벤조티오펜유도체를 염기 및 팔라듐촉매의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00093

    「식중, R2 및 R3는, 동일하거나 다르며, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기를 나타낸다.」로 나타내는 말론산유도체 또는 그 염과 커플링반응시켜서, 일반식
    Figure pat00094

    「식중, R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 벤조티오펜유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 산 또는 염기와 반응시키고, 필요에 따라서 탈 탄산반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00095

    「식중, R4는, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아랄킬기를 나타낸다.」로 나타내는 벤조티오펜아세트산유도체 또는 그 염으로 하고, 이어서, 필요에 따라서 가수분해반응시킨 후, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00096

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00097

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성 유도체로 한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올로 하고, 이어서, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법.
  3. 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응에 적용시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00098

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00099

    「식중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 이어서, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염으로 하고, 이어서, 반응성유도체로 한 후, 염기의 존재하에서, 3-아제티디놀 또는 그 염과 반응시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올로 하고, 이어서, 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    일반식
    Figure pat00100

    「식중, X1은, 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 디하이드로벤조티오펜유도체의 결정을 정석시켜서 단리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    X1이, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1이, 브롬원자 또는 요오드원자인 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기 또는 시아노기; R3가, 치환되어 있어도 좋은 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  8. 2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응에 적용시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00101

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00102

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 염기의 존재하에서, 가수분해반응하는 것을 특징으로 하는 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00103

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00104

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 산이, 황산 또는 염화수소인 제조방법.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식
    Figure pat00105

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00106

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 산이, 염화수소, R1이, 수소원자인 제조방법.
  11. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(1-벤조티오펜-5-일)에탄올을 염기의 존재하에서, 아크릴로니트릴과 마이클 부가반응시킨 후, 산의 존재하에서, 일반식

    「식중, R1은, 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기를 나타낸다.」로 나타내는 알코올과의 반응에 적용시켜서, 일반식
    Figure pat00108

    「식중, R1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」로 나타내는 프로피온산에스테르유도체로 하고, 염기의 존재하에서, 가수분해반응시켜서, 3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피온산 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 산이, 황산, R1이, 에틸기인 제조방법.
  12. 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법.
  13. 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 활성화제가, 프로톤산, 메틸화제 및 실릴화제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 제조방법.
  14. 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 활성화제가, 황산인 제조방법.
  15. 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 수소화붕소 알칼리금속이, 수소화붕소나트륨인 제조방법.
  16. 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로피오닐)아제티딘-3-올을 수소화붕소 알칼리금속의 존재하에서, 활성화제를 첨가하는 환원반응에 적용시켜서, 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 제조하는 공정에 있어서, 사용되는 황산의 사용량이, 수소화붕소 알칼리금속에 대하여, 0.5~0.6배 몰이며, 황산을 0~30℃에서 10분간~6시간 동안 첨가한 후, 30~70℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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