CN103402986A - S1p受体的调节剂 - Google Patents

S1p受体的调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103402986A
CN103402986A CN2011800657978A CN201180065797A CN103402986A CN 103402986 A CN103402986 A CN 103402986A CN 2011800657978 A CN2011800657978 A CN 2011800657978A CN 201180065797 A CN201180065797 A CN 201180065797A CN 103402986 A CN103402986 A CN 103402986A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
keys
halogen
cycloalkyl
heterocycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800657978A
Other languages
English (en)
Inventor
S·C·辛哈
S·S·巴特
周健雄
M·E·贾斯特
W·B·艾姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN103402986A publication Critical patent/CN103402986A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms

Abstract

本发明涉及新颖二苯乙炔衍生物，其制备方法，包括其的药物组合物以及其作为药物，作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂的用途。

Description

S1P受体的调节剂
相关申请案
本申请要求2010年11月24日提交的美国临时申请61/416,939的权益，上述申请以引用全文的方式并入文中。
技术领域
本发明涉及新颖二苯乙炔衍生物，其制备方法，包括其的药物组合物以及其作为药物，作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的用途。本发明特定地涉及这些化合物和其药物组合物用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯1(S1P)受体调节相关的疾病的用途。
发明背景
相对高浓度的鞘氨醇-1磷酸酯储存在人血小板中，此缺乏负责其分解代谢的酶，在生理刺激（例如，生长因子、细胞因子、以及受体激动剂和抗原）活化后，释放到血液中。也可在血小板聚集和血栓症中发挥关键作用，并可使心血管病恶化。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物利于动脉粥样化形成。例如，最近有建议指出鞘氨醇-1-磷酸酯，和其它血溶性脂类（例如，溶血神经鞘氨脂和溶血硫苷脂）通过血管内皮来刺激有效抗动脉粥样硬化的信号转导分子一氧化氮的产生以在临床上有利于HDL。此外，和溶血磷脂酸一样，其是特定类型癌症的标记物，证实到其在细胞分裂或增殖中的作用可影响到癌症发展。当前主题正受到医学研究人员的倍加关注，对鞘氨醇-1-磷酸酯代谢的介入性治疗的可能性正在积极研究中。
发明概要
已发现一组身为有效的选择性鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂的二苯乙炔衍生物。因此，文中所述的化合物适用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的疾病。如文中所用，术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
本发明描述式Ⅰ化合物，其具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性。因此，根据本发明的化合物用于医学，例如用于治疗患有通过S1P调节而缓解的疾病和症状的患者。
在一个实施方案中，本发明提供具有式Ⅰ的化合物或其单独的立体异构形式、或单独的几何异构体、或单独的对映体、或单独的非对映异构体、或单独的互变异构体、或单独的两性离子或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003554149300021
其中：
Figure BDA00003554149300022
表示单键“-CH2-CH2-”或双键“-CH＝CH-”或三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R2相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R5相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是O、NR14、S、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR15、CR16R17、C=O、C=S或直连键；
R7是O、S、NR18、CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是O、S、NR18、CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是O、S、NR18、CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是O、S、NR18、CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R14是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R15是H或C1-8烷基；
R16是H、卤素或C1-8烷基；
R17是H、卤素或C1-8烷基；
R18是H、卤素C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R19是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R20是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式Ⅰ的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300031
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R2独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R5独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是O、NR14、S、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR15、CR16R17、C=O、C=S或直连键；
R7是O、S、NR18、CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是O、S、NR18、CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是O、S、NR18、CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是O、S、NR18、CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R14是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R15是H或C1-8烷基；
R16是H、卤素或C1-8烷基；
R17是H、卤素或C1-8烷基；
R18是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R19是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R20是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
表示单键“-CH2-CH2-”。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式Ⅰ的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300052
表示双键“-CH＝CH-”。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300053
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R2独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、C1-8烷基或CN；
R5独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300061
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300071
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20；
R8是CR19R20；
R9是CR19R20；
R10是CR19R20；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300081
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-O（异丙基）；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20；
R8是CR19R20；
R9是CR19R20；
R10是CR19R20；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=N双键键；
R9与R10一起形成HC=CH双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300092
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-O（异丙基）；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=N双键键；
R9与R10一起形成HC=CH双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300101
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=CH双键；
R10与R9一起形成HC=N双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种具有式I的化合物，其中：
Figure BDA00003554149300102
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-O（异丙基）；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=CH双键；
R10与R9一起形成HC=N双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
如文中所用，术语“烷基”指具有直链或支链部分或其组合并包括1-8个碳原子的饱和单价烃部分，除非另外指出。烷基中的一个亚甲基（-CH2-）可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、磷酸酯或二价C3-6环烷基替代。烷基部分可任选被卤素原子、羟基、环烷基、氨基、杂环基、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团取代。
如文中所用，术语“-OC1-3烷基”指具有链接到C1-3烷基（如上定义）并链接到分子其余部分的氧原子的单价部分。
如文中所用，术语“环烯基”指衍生自具有一个双键的饱和环烷基的具有3至10个碳原子的单价或二价基团。环烯基可为单环或多环。环烯基可被烷基或卤素原子取代。
如文中所用，术语“环烷基”指具有3至8个碳原子的单价或二价基团，衍生自饱和环状烃。环烷基可任选被C1-3烷基或卤素原子取代。
如文中所用，术语“卤素”指氯、溴、氟、碘原子。
如文中所用，术语“杂环”指3至10元环，其包括插入碳环结构的选自O或N或S的至少一种杂原子或其至少两种的组合。杂环可为饱和或不饱和。杂环可插入C=O，可使S杂原子氧化。杂环部分可任选被羟基、C1-3烷基或卤素原子取代。杂环可为单环或多环。
如文中所用，将术语“芳基”定义成包括移除一个氢的衍生自由包括6至10个碳原子的环组成的芳香族烃的有机部分。芳基可任选被卤素原子或C1-3烷基取代。芳基可为单环或多环。
如文中所用，术语“酰胺”指式“-C(O)NH2”基团。
如文中所用，术语“羟基”指式“-OH”基团。
如文中所用，术语“羰基”指式“-C=O”基团。
如文中所用，术语“羧基”指式“-C(O)O-”基团。
如文中所用，术语“氰基”指式“-CN”基团。
如文中所用，术语“醛”指式“-C(O)H”基团。
如文中所用，术语“硫酸酯”指式“-SO2”基团。
如文中所用，术语“磺酰基”指式“-O-S(O)2-O-”基团。
如文中所用，术语“羧酸”指式“-C(O)OH”基团。
如文中所用，术语“亚砜”指式“-S=O”基团。
如文中所用，术语“磷酸酯”指式“-P(O)(OH)2”基团。
如文中所用，术语“磷酸”指式“-(O)P(O)(OH)2”基团。
如文中所用，术语“磺酸”指式“-S(O)2OH”基团。
本发明的一些化合物是：
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-[4-(3-氯-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑；
2-异丙氧基-5-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙炔基}苯甲腈；
5-{[2-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-{4-[(3-溴-4-异丙氧基苯基)乙炔基]苄基}-1H-咪唑；
1-[4-(3-甲基-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑。
一些式I化合物和其一些中间体的结构中具有至少一个不对称中心。此不对称中心可以R或S构型存在，该R和S标记法根据Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13所述的法则使用。
术语“药学上可接受的盐”指保留以上所确认的化合物的所需生物活性并表现出最小或不表现非所需的毒效的盐或络合物。根据本发明，“药学上可接受的盐”包括可形成式Ⅰ化合物的具有治疗活性的无毒碱式或酸式盐形式。
以游离碱形式的式Ⅰ化合物的酸加成盐形式可通过利用适宜酸处理游离碱来获得，适宜酸例如无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如，乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook ofPharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(Eds),VerlagHelvetica Chemica Acta-
Figure BDA00003554149300131
2002,329-345)。
式Ⅰ化合物以及其盐可以溶剂化物形式，其包括在本发明范围内。这些溶剂化物包括，例如，水合物、醇化物等。
对于本发明，关于化合物的引述包括每个以它可能的同分异构形式的化合物和其混合物，除非特定地指出具体的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多形形式存在。虽然上式未明确指出，但这些形式包括在本发明范围内。
本发明化合物用于治疗或防治其中一个组分可能涉及鞘氨醇-1-磷酸酯受体的病症。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其在药学上可接受的载体中包括至少一种本发明化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的病症的方法。这些方法可（例如）通过将含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用给所需患者来进行。
这些化合物用于治疗患有通过S1P调节有所缓解的病症和疾病的哺乳动物（包括人类）。
S1P调节剂的疗效：
眼部疾病：湿性和干性与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、和视网膜脉管炎。
全身血管屏障相关疾病：多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤；
自体免疫性疾病和免疫抑制：类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植；
过敏症和其它炎症：荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；
心脏功能：心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗、和缺血/再灌注损伤；
伤口愈合：皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防；
骨生成：骨质疏松症和多种骨折（包括髋和踝）的治疗；
镇痛作用：内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；
抗纤维化：眼、心脏、肝和肺纤维化、增生性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术源性眼角膜、结膜和tenon纤维化；
疼痛和抗炎作用：剧痛、慢性疼痛突然加剧、肌肉骨骼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛；
CNS神经元损伤：阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤；
器官移植：肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的病症的方法。这些方法可（例如）通过将治疗有效量的本发明的至少一种化合物，或其任何组合，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形和单独异构体、对映体、和非对映异构体施用给所需患者来进行。
本发明涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于以下S1P调节剂疗效的药品的用途：
眼部疾病：湿性和干性与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、和视网膜脉管炎；
全身血管屏障相关疾病：多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤；
自体免疫性疾病和免疫抑制：类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植；
过敏症和其它炎症：荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；
心脏功能：心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗、和缺血/再灌注损伤；
伤口愈合：皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防；
骨生成：骨质疏松症和多种骨折（包括髋和踝）的治疗；
镇痛作用：内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；
抗纤维化：眼、心脏、肝和肺纤维化、增生性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术源性眼角膜、结膜和tenon纤维化；
疼痛和抗炎作用：剧痛、慢性疼痛突然加剧、肌肉骨骼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛；
CNS神经元损伤：阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤；
器官移植：肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在任一种情况下所施用的化合物的实际量将由医生根据相关情况确定，例如，病症严重程度、患者年龄和体重、患者身体状况、病症起因、和施用途径。
患者可口服任何可接受形式的化合物，例如，药片、液体、胶囊、粉末等，或需要或必要时，采用其它途径，尤其在患者作呕时。其它途径包括，但不限于，经皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛局部、眼睛背面、肌内、静脉内、和直肠内施用方式。另外，可将制剂设计成在一段给定时间内缓释活性化合物，或在治疗期间，小心地控制在指定时间所释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其在药学上可接受的载体中包括至少一种本发明化合物。短语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散液、胶团、脂质体等形式使用，其中所得组合物包括作为活性成分的一种或多种本发明化合物和适于肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。本发明化合物可与（例如）用于药片、小丸、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和适于使用的任何其它形式的常见非毒性药学上可接受的载体组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中链长甘油三酯、葡聚糖、以及适用于制造固体、半固体、或液体形式的制剂的其它载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。药物组合物中所包含的本发明化合物量足以在过程或疾病状态下发挥所需效果。
包括本发明化合物的药物组合物可采用适于口服的形式，例如，药片、片剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。口服用组合物可根据制造药物组合物的技术中已知的任意方法制备，这些组合物可包括选自以下的一种或多种制剂：甜味剂，例如，蔗糖、乳糖、或糖精，调味剂，例如，薄荷、冬绿或樱桃油，着色剂和防腐剂以得到药学上优美并味佳的制剂。包括本发明化合物和无毒性的药学上可接受的赋形剂的混合物的药片也可通过已知方法制备。所用赋形剂可为，例如，（1）惰性稀释剂，例如，碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；（2）成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸；（3）粘合剂，例如，黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和（4）润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药片可未包覆或可通过已知技术包覆以延缓在胃肠道内崩解和吸收，进而在更长时间内缓释。例如，可使用延时材料，例如，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况中，口服用制剂可采用硬明胶胶囊形式，其中使本发明化合物与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土。也可采用软明胶胶囊形式，其中使本发明化合物与水或油介质混合，所述油介质例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
药物组合物可采用无菌可注射悬浮液形式。此悬浮液可根据已知方法调配，利用适宜的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌可注射制剂也可为在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯、脂肪酸（包括油酸）、天然植物油，如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪媒介物，如油酸乙酯等。如需要，可并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明化合物也可采用栓剂形式以经直肠施用药物。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合制得，所述赋形剂例如，可可脂、聚乙二醇的合成甘油酯，其在常温下呈固态，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
因为单独患者的症状严重程度不同，而每个药物具有其独特的治疗特性，所以针对每个患者所采用的精确施用方式和剂量要由医生来进行判断。
文中所述的化合物和药物组合物用作哺乳动物（包括人类）的药品以治疗疾病和或缓解病症，所述疾病或病症对鞘氨醇-1-磷酸酯受体的激动剂或功能性拮抗剂治疗产生应答。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的疾病的方法。这些方法可（例如）通过将含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物施用给所需患者来进行。如文中所用，术语“治疗有效量”意指引诱出所需患者生物或医学反应的药物组合物量，此由研究者、兽医、医师或其它临床医生探索。在一些实施方案中，所需患者为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
本发明也涉及制备式I化合物的方法。根据本发明的式I化合物可以与有机合成化学的技术人员所了解的常见方法类似的方式制备。以下给出合成方案，阐述了如何制备本发明化合物。
在基本方案和实施例中使用以下缩写：
DCM或CH2Cl2       二氯甲烷
CDCl3             氘代氯仿
MeOH              甲醇
CD3OD             氘代甲醇
DMF               N,N二甲基甲酰胺
THF               四氢呋喃
CH3CN             乙腈
MgSO4             硫酸镁
MPLC              中压柱色谱法
CuI               碘化亚铜
r.t.              室温
K2CO3             碳酸钾
DIPEA             N,N-二异丙基乙胺
Et3N              三乙胺
SOCl2             氯化亚砜
方案1
利用碘化亚铜(I)处理溴代芳基的四氢呋喃溶液，然后利用氩气吹扫5分钟。添加三甲基甲硅烷基乙炔衍生物，然后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)。在密封管中，使所得混合物在80℃下加热过夜。使混合物蒸发，并进行柱色谱纯化以得到相应的三甲基甲硅烷基乙炔基中间体。在室温下，利用碳酸钾处理三甲基甲硅烷基乙炔基中间体的甲醇溶液过夜。
使反应混合物过滤，使滤液蒸发得到粗产物，利用己烷:乙酸乙酯进行柱(MPLC)纯化。利用碘化亚铜(I)处理炔烃衍生物的四氢呋喃溶液，然后利用氩气吹扫5分钟。
添加碘苯基甲醇衍生物，然后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)。使所得混合物在80℃下加热过夜。使反应混合物过滤，使滤液蒸发得到粗产物。利用己烷:乙酸乙酯，使粗产物进行柱(MPLC)纯化以得到羟基炔烃中间体。也可从（4-乙炔基苯基）甲醇衍生物得到羟基炔烃中间体。将甲醇衍生物溶于四氢呋喃中，然后利用碘化亚铜(I)处理，利用氩气吹扫5分钟。添加取代的碘苯基衍生物，然后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)。使所得混合物在80℃下加热过夜。使反应混合物过滤，使滤液蒸发得到相应的羟基炔烃中间体。
利用氯化亚砜处理羟基炔烃中间体的二氯甲烷溶液，使反应在80℃下加热1小时。使反应混合物在室温下冷却，使溶剂蒸发，利用醚冲洗残余物多次以得到相应的氯炔烃中间体。
使氯炔烃中间体、咪唑和碳酸钾在乙腈中回流下搅拌过夜。使溶液在室温下冷却，然后利用二氯甲烷稀释并用水冲洗。利用盐水冲洗有机相，通过(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下浓缩。柱色谱法纯化（2%MeOH的CH2Cl2）得到所需式I产物。
具体实施方式
应了解，以上概要和以下具体实施方式仅具有示例性和阐述性，而不限制本发明。如文中所用，单数包括复数，除非另外指出。
技术人员应了解本发明的一些化合物可包括一个或多个不对称中心，以使化合物可以对映体和非对映体形式存在。除非另外指出，否则本发明范围包括所有对映体、非对映异构体和外消旋混合物。本发明的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，本文中所述的化合物的这些药学上可接受的盐也在本发明范围内。
本发明包括所有药学上可接受的富含同位素的化合物。本发明的任意化合物可包括一种或多种富含或不同于自然比例的同位素原子，例如，氘2H(或D)替代氕1H(或H)，或使用富含13C的材料替代12C等。类似取代可用于N、O和S。同位素可辅助本发明的分析和治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的新陈代谢（速率）而增加体内半衰期。这些化合物可按照富含同位素的试剂使用所述的制备而加以制备。
以下实施例仅用于阐述而无意并不应视为以任何方式限制本发明。技术人员了解可在不超出本发明主旨或范围下，对以下实施例做出改变和修饰。
技术人员应了解，单独的同分异构形式可通过常用方式分离其混合物制得。例如，在非对映异构异构体情况中，可使用色谱分离。
实施例中提及的化合物的IUPAC名称是利用ACD版8生成，实施例中所用的中间体和试剂名称是利用软件生成，例如Chem Bio Draw Ultra版12.0或MDL ISIS Draw2.5SP1的Auto Nom2000。
除非实施例中另外指出，否则化合物是利用NMR光谱表征，NMR光谱是通过300或600MHz Varian记录并在室温下获得。化学位移以ppm给出，以内标三甲基甲硅烷基或残留溶剂信号为参照。
合成未被阐述的所有试剂、溶剂、催化剂购自化学供应商，例如，Aldrich,Fluka,Bio-Blocks,Ryan Scientific,Syn Chem,Chem-Impex,Aces Pharma，但是，一些已知的中间体按照已知步骤屋内制造，其CAS登记号[CAS#]有提及到。
通常，本发明化合物是通过快速柱色谱法纯化，利用甲醇/二氯甲烷的梯度溶剂系统，除非另外说明。
实施例1
中间体1
5-乙炔基-2-异丙氧基苯甲腈
Figure BDA00003554149300221
利用碘化亚铜(I)(0.158g,0.83mmol)处理5-溴-2-异丙氧基苯甲腈(1.0g,4.16mmol)的四氢呋喃溶液，然后利用氩气吹扫5分钟。然后，添加三甲基甲硅烷基乙炔(2.85g,29.16mmol)，随后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)(0.291g,0.41mmol)。使所得混合物在密封管中80°C下加热过夜。使混合物蒸发，进行柱色谱法纯化以得到2-异丙氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲腈，将其带入下一个步骤。在室温下，利用碳酸钾(1.07g,7.7mmol)将2-异丙氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲腈(1.0g,3.8mmol)的甲醇(20mL)溶液处理过夜。使反应混合物过滤，使滤液蒸发以得到粗产物。利用己烷:乙酸乙酯，使粗产物进行柱(MPLC)纯化得到中间体1。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.94(s,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),4.62-4.70(m,1H),1.42(s,3H),1.41(s,3H).
实施例2
中间体2
5-{[4-(羟甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈
Figure BDA00003554149300222
利用碘化亚铜(I)(6mg,0.03mmol)处理中间体1(300mg,1.8mmol)的THF溶液，然后利用氩气吹扫5分钟。然后，加入(4-碘苯基)甲醇(413mg,1.8mmol)，随后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)(11mg,0.016mmol)。使所得混合物在80°C下加热过夜。使反应混合物过滤，使滤液蒸发得到粗产物。利用己烷:乙酸乙酯，使粗产物进行柱纯化(中压液相色谱法)得到中间体2。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.66(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.21(s,1H),6.74(d,J=8.7Hz,1H),4.75(s,2H),4.60-4.75(m,1H),1.42(s,3H),1.40(s,3H).
实施例3
中间体3
5-{[4-(氯甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈
利用氯化亚砜(240mg,2.06mmol)处理中间体2(400mg,1.37mmol)的CH2Cl2溶液，使反应在80°C下加热1小时。使反应混合物在室温下冷却。使溶剂蒸发，利用醚冲洗残余物多次，得到中间体3。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.86(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.33(s,1H),6.54(d,J=8.7Hz,1H),4.58(s,2H),4.62-4.75(m,1H),1.43(s,3H),1.40(s,3H).
实施例4
中间体4
(4-((4-异丙氧基-3-甲基苯基)乙炔基)苯基)甲醇
利用碘化亚铜(I)(7.2mg,0.04mmol)处理(4-乙炔基苯基)甲醇(CAS10602-04-7)(250mg,1.9mmol)的THF溶液，然后利用氩气吹扫5分钟。然后，添加4-碘-1-异丙氧基-2-甲基苯(CAS877603-52-6)(579mg,2.0mmol)，随后添加二氯双-(三苯基膦)钯(II)(13.4mg,0.019mmol)。使所得混合物在80°C下加热过夜。使反应混合物过滤，使滤液蒸发，得到粗产物。利用己烷:乙酸乙酯，使粗产物进行柱纯化(MPLC)，得到中间体4(450mg,76%得率)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.62(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.24(m,1H),6.840(d,J=9.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.54-4.60(m,1H),2.12(s,3H),1.31(s,3H),1.27(s,3H).
实施例5
中间体5
2-溴-4-碘-1-异丙氧基苯
在室温下，陆续将K2CO3(0.925g,6.71mmoL)、2-碘丙烷(1.36g,8.05mmol)加入2-溴-4-碘苯酚(2.0g,6.71mmol)的DMF(40mL)溶液中。使反应在室温下搅拌过夜。使溶液过滤，使滤液蒸发，得到粗产物。利用己烷:乙酸乙酯，使粗产物进行柱纯化(MPLC)，得到中间体5(1.96g,96%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.45(d,J=12.2Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,1H),4.21-4.34(m,1H),1.36(s,3H),1.40(s,3H).
实施例6
化合物1
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈
Figure BDA00003554149300242
使中间体3(105mg,0.33mmol)、咪唑(22mg,0.33mg)和K2CO3(140mg,1.01mmol)在CH3CN中回流下搅拌过夜。使溶液冷却到室温，然后，利用CH2Cl2稀释，并用水冲洗。利用盐水(60mL)冲洗有机相，通过(MgSO4)干燥，过滤，减压下浓缩。柱色谱法纯化(2%MeOH的CH2Cl2)得到化合物1。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.75(s,1H),7.74(s,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(s,1H),5.24(s,2H),4.76-4.84(m,1H),1.39(s,3H),1.38(s,3H).
化合物2至7是利用相应的中间体开始，按照用于化合物1的实施例6中步骤制备。起始物、中间体和结果列在下表1中。
表1
Figure BDA00003554149300251
Figure BDA00003554149300261
生物数据
合成新颖化合物并利用GTPγ35S结合测定，测试其S1P1活性。评价这些化合物激活或阻断稳定表达S1P1受体的细胞中人S1P1受体活性的能力。在含有(mM)HEPES25（pH7.4）、MgCl210、NaCl100、二硫苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003%、0.2nM GTPγ35S、和5μg膜蛋白的150μl体积培养基中测定GTPγ35S结合。所包括的测试化合物浓度为0.08至5,000nM，除非另外指出。使膜与100μM5’-腺苷酸一起培养30分钟，然后与10μM GDP一起在冰上培养10分钟。使药物溶液与膜混合，然后通过添加GTPγ35S使反应开始，并在25℃下继续30分钟。使反应混合物在真空下通过WhatmanGF/B过滤器过滤，利用3mL冰冻缓冲液(HEPES25,pH7.4,MgCl210和NaCl100)冲洗三次。使过滤器干燥，并与闪烁体混合，利用β-计数器计算35S活性。通过减去激动剂不存在下的值获得激动剂引起的GTPγ35S结合。利用非线性回归方法，分析结合数据，结果显示在表2中。在拮抗剂测定中，在浓度0.08至5000nM的测试拮抗剂存在下，反应混合物含有10nM S1P。
表2
Figure BDA00003554149300271
活性效力：来自GTPγ35S的S1P1受体：nM,(EC50),刺激%

Claims (15)

1.一种具有式Ⅰ的化合物，其单独对映体、单独非对映异构体、单独水合物、单独溶剂化物、单独晶形和单独异构体、单独互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003554149200011
其中：
Figure FDA00003554149200012
表示单键“-CH2-CH2-”或双键“-CH＝CH-”或三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R2相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R5相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是O、NR14、S、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR15、CR16R17、C=O、C=S或直连键；
R7是O、S、NR18、CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是O、S、NR18、CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是O、S、NR18、CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是O、S、NR18、CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R14是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R15是H或C1-8烷基；
R16是H、卤素或C1-8烷基；
R17是H、卤素或C1-8烷基；
R18是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R19是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R20是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
表示三键“-C≡C-”。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003554149200032
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R2相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、C1-8烷基或CN；
R5相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
Figure FDA00003554149200041
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0；以及
b是0。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Figure FDA00003554149200051
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7是CR19R20；
R8是CR19R20；
R9是CR19R20；
R10是CR19R20；
R16是H；
R17是H；
R19是H；
R20是H；
a是0；以及
b是0。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R3是-O(异丙基)。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Figure FDA00003554149200061
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=CH双键；
R10与R9一起形成HC=N双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R3是-O(异丙基)。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Figure FDA00003554149200062
表示三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素或C1-8烷基；
R3是-OC1-3烷基；
R4是H、卤素、-C1-8烷基或CN；
R6是CR16R17；
R7与R8一起形成HC=N双键；
R9与R10一起形成HC=CH双键；
R16是H；
R17是H；
a是0；以及
b是0。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R3是-O(异丙基)。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-[4-(3-氯-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑；
2-异丙氧基-5-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙炔基}苯甲腈；
5-{[2-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-{4-[(3-溴-4-异丙氧基苯基)乙炔基]苄基}-1H-咪唑；
1-[4-(3-甲基-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑。
12.一种药物组合物，其包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-[4-(3-氯-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑；
2-异丙氧基-5-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙炔基}苯甲腈；
5-{[2-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]乙炔基}-2-异丙氧基苯甲腈；
1-{4-[(3-溴-4-异丙氧基苯基)乙炔基]苄基}-1H-咪唑；
1-[4-(3-甲基-4-异丙氧基-苯基乙炔基)-苄基]-1H-咪唑。
14.一种治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的疾病的方法，其包括将包含治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物施用给所需哺乳动物：
Figure FDA00003554149200082
表示单键“-CH2-CH2-”或双键“-CH＝CH-”或三键“-C≡C-”；
R1是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R2相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R3是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R5相同或独立地是卤素、-OC1-3烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、NR12R13或羟基；
R6是O、NR14、S、S(=O)、S(=O)2、S(=O)2NR15、CR16R17、C=O、C=S或直连键；
R7是O、S、NR18、CR19R20或与R8一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R8是O、S、NR18、CR19R20或与R7一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R9是O、S、NR18、CR19R20或与R10一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R10是O、S、NR18、CR19R20或与R9一起形成HC=CH双键或HC=N双键或N=CH双键；
R11是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R12是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R13是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R14是H、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环、或C1-5烷基；
R15是H或C1-8烷基；
R16是H、卤素或C1-8烷基；
R17是H、卤素或C1-8烷基；
R18是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R19是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
R20是H、卤素、C3-8环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、杂环或C1-8烷基；
a是0、1、2或3；以及
b是0、1、2或3。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述药物组合物施用给哺乳动物以治疗眼部疾病、湿性和干性与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、眼睛后方炎症性纤维症预防、多种眼部炎症，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎；全身血管屏障相关疾病：多种炎症，包括急性肺损伤、其预防、脓毒症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿、和通气所致肺损伤；自体免疫性疾病和免疫抑制：类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎、和器官移植；过敏症和其它炎症：荨麻疹、支气管哮喘、和其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；心脏功能：心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化的预防和治疗、和缺血/再灌注损伤；伤口愈合：皮肤整容手术伤口的无痕愈合、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔损伤、多种机械性损伤、热损伤和烫伤、光老化和皮肤老化的预防和治疗、和辐射所引起损伤的预防；骨生成：骨质疏松症和多种骨折（包括髋和踝）的治疗；镇痛作用：内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；抗纤维化：眼、心脏、肝和肺纤维化、增生性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术源性眼角膜、结膜和tenon纤维化；疼痛和抗炎作用：剧痛、慢性疼痛突然加剧、肌肉骨骼痛、内脏痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝关节痛、腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛；CNS神经元损伤：阿尔茨海默病、与年龄相关的神经元损伤；器官移植：肾、角膜、心脏以及脂肪组织移植。
CN2011800657978A 2010-11-24 2011-11-10 S1p受体的调节剂 Pending CN103402986A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41693910P 2010-11-24 2010-11-24
US61/416,939 2010-11-24
PCT/US2011/060206 WO2012071186A1 (en) 2010-11-24 2011-11-10 Modulators of s1p receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103402986A true CN103402986A (zh) 2013-11-20

Family

ID=44999964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800657978A Pending CN103402986A (zh) 2010-11-24 2011-11-10 S1p受体的调节剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9079864B2 (zh)
EP (1) EP2643303A1 (zh)
JP (1) JP2014504280A (zh)
KR (1) KR20130115311A (zh)
CN (1) CN103402986A (zh)
AU (1) AU2011332198A1 (zh)
BR (1) BR112013012836A2 (zh)
CA (1) CA2818993A1 (zh)
RU (1) RU2013128324A (zh)
WO (1) WO2012071186A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170025909A (ko) 2015-08-31 2017-03-08 가천대학교 산학협력단 스핑고신 1-인산 또는 Sphk2의 발현을 상승시키는 물질을 포함하는 대사 기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물
SG11202006255UA (en) 2018-02-02 2020-07-29 Univ Kyoto Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0757988A1 (en) * 1994-04-27 1997-02-12 Nippon Soda Co., Ltd. Imidazole derivative and process for producing the same
JP2001139575A (ja) * 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
CN1378446A (zh) * 1999-06-10 2002-11-06 华纳一兰伯特公司 抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样沉积物成象的方法
EP1760071A1 (en) * 2004-06-23 2007-03-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
WO2008100618A2 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU477157A1 (ru) * 1973-04-13 1975-07-15 Харьковский государственный университет им.А.М.Горького Способ получени бис-(3,5-диарил -пиразолинил-1)-аренов
ATE315558T1 (de) 2000-08-29 2006-02-15 Allergan Inc Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität
ES2395952T3 (es) 2005-03-16 2013-02-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Nuevo derivado del ácido antranílico o una sal del mismo
TW200825054A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Quinoline compounds
DE602008006209D1 (de) 2007-09-20 2011-05-26 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3-carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
WO2010100475A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
US8288404B2 (en) * 2009-10-06 2012-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine GPR40 modulators
BR112012018695A2 (pt) 2010-01-27 2016-04-12 Boehringer Ingelheim Int compostos pirazol como antagonistas crth2

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0757988A1 (en) * 1994-04-27 1997-02-12 Nippon Soda Co., Ltd. Imidazole derivative and process for producing the same
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
CN1378446A (zh) * 1999-06-10 2002-11-06 华纳一兰伯特公司 抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样沉积物成象的方法
JP2001139575A (ja) * 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
EP1760071A1 (en) * 2004-06-23 2007-03-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
WO2008100618A2 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130115311A (ko) 2013-10-21
BR112013012836A2 (pt) 2019-09-24
US20120129906A1 (en) 2012-05-24
JP2014504280A (ja) 2014-02-20
CA2818993A1 (en) 2012-05-31
RU2013128324A (ru) 2014-12-27
EP2643303A1 (en) 2013-10-02
US9079864B2 (en) 2015-07-14
WO2012071186A1 (en) 2012-05-31
AU2011332198A1 (en) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103380112A (zh) 作为s1p受体调节剂的吲哚衍生物
CN103339095A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸-1受体调节剂的炔烃和烯烃衍生物
CN103781766A (zh) 用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物
WO2012142255A1 (en) Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2646021B1 (en) Oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p)receptor modulators
CN103328493A (zh) 作为s1p受体调节剂的新型膦酸类
CN103338764A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型氮杂环丁烷衍生物
CN103370102A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节的新型肟衍生物
CN103402986A (zh) S1p受体的调节剂
CN103339107A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型氮杂环丁烷衍生物
CN103338770A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型吡啶衍生物
CN103354742A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型肟氮杂环丁烷衍生物
CN103619828A (zh) 作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物
WO2014055911A1 (en) Bicyclic 1, 2, 4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US8859598B2 (en) 1, 2, 4-oxadiazoles azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US8722712B2 (en) Substituted aryl 1 ,2,4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2014078206A1 (en) Allene derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131120