CN103338770A - 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型吡啶衍生物 - Google Patents

作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型吡啶衍生物、制备它们的工艺、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的用途。

Description

作为鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体调节剂的新型吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年12月3日提交的美国临时申请序列号61/419，276的权益，该申请据此以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及新型吡啶衍生物、制备它们的工艺、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物以及它们的药物组合物在治疗与鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节相关的障碍中的用途。
发明背景
鞘氨醇-1-磷酸以相对高的浓度储存在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且其在生理刺激(诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原)的激活下释放到血流中。其还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，并可加重心血管疾病。在另一方面，在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对动脉粥样化形成可具有有益的影响。例如，最近有研究表明鞘氨醇-1-磷酸与诸如鞘氨醇磷酸胆碱和血硫脑苷脂(lysosulfatide)的其他血溶性脂类一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮而负责HDL的有益临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，其为某些类型的癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。这些是目前在医药研究人员中产生了极大兴趣的热点，并且鞘氨醇-1-磷酸代谢中治疗性干预的潜能正受到积极的研究。
发明概要
现已发现了一组为强效的选择性鞘氨醇-1-磷酸调节剂的新型吡啶衍生物。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸受体调节相关的障碍。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
本发明描述式I的化合物，其具有鞘氨醇-1-磷酸受体生物活性。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如在治疗患有由S1P调节所减轻的疾病和病症的人中的用途。
在一方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或者几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐:
Figure BDA00003609014600021
其中：
A是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
B是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
R1是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R2是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R3是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R4是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R5是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R6是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R7是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R8是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
L是O、S、NH或CH2;
R11是H或C1-6烷基;
R12是H或C1-6烷基;
R13是H或C1-6烷基;
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中L是CH2。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
A是C6芳基或杂环;
B是C6芳基或C3-8环烷基;
R1是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R2是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R3是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R4是H、卤素或C1-6烷基;
R5是H、卤素或C1-6烷基;
R6是H、卤素或C1-6烷基;
R7是H、卤素或C1-6烷基;
R8是H、卤素或-C1-6烷基;以及
L是CH2。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
A是苯基、噻吩或吡啶;
B是苯基、环己基或环戊基;
R1是H、氯代、溴代、氟代、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或-NO2；
R2是H、氯代、溴代、氟代、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或-NO2；
R3是H、氯代、溴代、氟代、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或-NO2；
R4是H、甲基、氯代或异丁基;
R5是H、甲基、氯代或异丁基;
R6是H、甲基、氯代或异丁基;
R7是H;
R8是H;以及
L是CH2。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
Figure BDA00003609014600061
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
Figure BDA00003609014600062
Figure BDA00003609014600071
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
Figure BDA00003609014600081
R1是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基；
R2是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R3是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R4是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R5是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R6是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R7是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
R8是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基;
L是CH2;
R11是H或C1-6烷基;
R12是H或C1-6烷基;
R13是H或C1-6烷基;
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
Figure BDA00003609014600091
Figure BDA00003609014600101
R1是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R2是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R3是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R4是H、卤素或C1-6烷基;
R5是H、卤素或C1-6烷基;
R6是H、卤素或C1-6烷基;
R7是H、卤素或C1-6烷基;
R8是H、卤素或-C1-6烷基;
L是CH2;
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在另一方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中
R1是H、氯代、溴代、氟代、甲基、乙基、甲氧基或-NO2;
R2是H、氯代、三氟甲基、甲基或甲氧基;
R3是H、氟代或甲基;
R4是H或甲基;
R5是H、甲基、氯代或异丁基;
R6是H、甲基或氯代;
R7是H;
R8是H;
L是CH2;
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
如本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或它们的组合并包含1至8个碳原子的饱和的、单价烃部分。烷基的一个亚甲基(-CH2-)基团可被氧、硫、亚砜、氮、碳基、羧基、磺酰基或被二价C3-6环烷基代替。烷基基团可被卤素原子、羟基、环烷基、氨基、非芳族杂环、羧酸、膦酸基团、磺酸基团、磷酸取代。
如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自饱和环状烃的3至8个碳原子的单价或二价基团。环烷基基团可以为单环或多环的。环烷基可被烷基基团或卤素原子取代。
如本文所用的术语“环烯基”是指衍生自具有一个双键的饱和环烷基的5至8个碳原子的单价或二价基团。环烯基基团可以为单环或多环的。环烯基基团可被烷基基团或卤素原子取代。
如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘原子。
如本文所用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃自由基。C2-6烯基可以为E或Z构型。烯基基团可被烷基基团取代。
如本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个三键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃自由基。炔基基团可被烷基基团取代。
如本文所用的术语“杂环”是指3至10元环，其可以为芳族的或非芳族的、饱和的或非饱和的，包含至少一个选自O或N或S或它们中至少两个的组合的杂原子，这些杂原子中断碳环结构。杂环可以被C＝O中断;S杂原子可以被氧化。杂环可以为单环的或多环的。杂环部分可被羟基、烷基基团或卤素原子取代。
如本文所用的术语“芳基”是指去除一个氢的衍生自由6至10个碳原子组成的芳香烃的有机部分。芳基基团可以为单环或多环的。芳基可以被卤素原子、-OC1-6烷基、C1-6烷基、1CN、-C(O)H或-C(O)(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、NH2、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、NO2或羟基基团取代。
如本文所用的术语“羟基”代表式“-OH”的基团。
如本文所用的术语“碳基”代表式“-C(O)”的基团。
如本文所用的术语“羧基”代表式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用的术语“磺酰基”代表式“-SO2”的基团。
如本文所用的术语“硫酸酯”代表式“-O-S(O)2-O-”的基团。
如本文所用的术语“羧酸”代表式“-C(O)OH”的基团。
如本文所用的术语“亚砜”代表式“-S=O”的基团。
如本文所用的术语“膦酸”代表式“-P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磷酸”代表式“-(O)P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磺酸”代表式“-S(O)2OH”的基团。
如本文所用的式“H”代表氢原子。
如本文所用的式“O”代表氧原子。
如本文所用的式“N”代表氮原子。
如本文所用的式“S”代表硫原子。
本发明的一些化合物为:
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氟苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-硝基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-乙基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-{2-(3，4-二甲基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-异丁基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-3-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺;
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1，2-二苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-2-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺;
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-乙基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-丙基吡啶-2-胺;
N-环丁基-3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3,5-二氟苯基)-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺。
式I的一些化合物及其中间体中的一些在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中所述的规则使用。
术语“药学上可接受的盐”是指保持上文确定的化合物的所需生物活性并表现出最小的或不表现出非期望毒理效应的盐或复合物。根根本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的具有治疗活性的无毒碱式或酸式盐形式。
作为碱以其游离形式存在的式I化合物的酸加成盐形式可通过用合适的酸处理游离碱而获得，诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(Eds),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
式I化合物及其盐可以为溶剂化物的形式，溶剂化物包括在本发明的范围内。此类溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
至于本发明提及一种化合物或多种化合物，旨在涵盖该化合物的每一种可能的同分异构形式及其混合物，除非具体提及了特定的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在。虽然未在上式中明确指明，但是此类形式旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物适用于治疗或预防其中可能存在涉及鞘氨醇-1-磷酸受体的组分的病症。
在另一个实施方案中，提供在药学上可接受的载体中包含本发明的至少一种化合物的药物组合物。
在又一个实施方案中，提供用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用包含治疗有效量的本发明的至少一种化合物的药物组合物而执行。
这些化合物可用于治疗哺乳动物，包括人，范围为通过S1P调节而缓解的病症和疾病。
S1P调节剂的治疗效用为眼病
湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病;
系统性血管屏障相关疾病:包括急性肺损伤、其预防的各种炎性疾病、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤;
自身免疫疾病和免疫抑制:类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植;
过敏和其他炎性疾病:荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症;
心脏功能:心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、预防和治疗动脉粥样硬化、以及缺血/再灌注损伤;
伤口愈合:皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤;
骨形成:治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折;
抗伤害性活动内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌健炎、骨关节炎、神经性疼痛;
抗纤维化：眼、心脏、肝和肺纤维化、增殖性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术所致的角膜、结膜和筋膜纤维化;
疼痛和抗炎:急性疼痛、慢性疼痛发作、肌肉骨骼疼痛、内脏疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌健炎、骨关节炎、滑囊炎、神经性疼痛;
CNS神经元损伤:阿尔茨海默病、年龄相关神经元损伤;
器官移植:肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在再一个实施方案中，提供用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的至少一种化合物、或其任何组合、或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、其各个异构体、对映异构体和非对应异构体而执行。
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下方面的药剂中的用途:
眼病:湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病;
系统性血管屏障相关疾病:包括急性肺损伤、其预防的各种炎性疾病、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤;
自身免疫疾病和免疫抑制:类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植;
过敏和其他炎性疾病:荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症;
心脏功能:心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、预防和治疗动脉粥样硬化、以及缺血/再灌注损伤;
伤口愈合:皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤;
骨形成:治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折;
抗伤害性活动内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌健炎、骨关节炎、神经性疼痛;
抗纤维化：眼、心脏、肝和肺纤维化、增殖性玻璃体视网膜病变、瘢痕性类天疱疮、手术所致的角膜、结膜和筋膜纤维化;
疼痛和抗炎:急性疼痛、慢性疼痛发作、肌肉骨骼疼痛、内脏疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌健炎、骨关节炎、滑囊炎、神经性疼痛;
CNS神经元损伤:阿尔茨海默病、年龄相关神经元损伤;
器官移植:肾、角膜、心脏和脂肪组织移植。
在任何给定情况下将施用的化合物的实际量将由医生考虑到相关情况而确定，诸如病症的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病症的原因和施用途径。
将以任何可接受的剂型向患者经口施用化合物，诸如片剂、液体剂、胶囊剂、散剂等，或者其他途径可能是所需的或必要的，尤其是在患者出现恶心时。此类其他途径可包括但不限于透皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛局部、眼睛后部、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可对制剂进行设计以经历一段给定的时间延迟活性化合物的释放，或仔细控制疗程中给定时间释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供在其药学上可接受的载体中包含本发明的至少一种化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容并且对其受体无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、混悬液、贴片、胶束、脂质体等剂型使用，其中所得组合物包含作为活性成分与适用于肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂配混的本发明的一种或多种化合物。本发明的化合物可例如与常用的无毒、药学上可接受的片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任何其他适用剂型的载体结合。可用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中长链三甘油酯、葡聚糖和适用于制造固体、半固体或液体形式的制剂的其他载体。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和芳香剂。本发明的化合物以足以对病程或病况产生所需效果的量包含在药物组合物中。
包含本发明的化合物的药物组合物可以为适于经口使用的剂型，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。适于经口使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含选自以下的一种或多种物质:甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精;矫味剂，诸如薄荷油、冬青油或桂樱油;着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。包含与无毒药学上可接受的赋形剂配混的本发明化合物的片剂也通过已知的方法制造。所用的赋形剂可以例如为(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;(2)制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸;(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶;以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或者它们可通已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此经历较长的时间提供持续作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。
在一些情况下，经口使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂形式，其中将本发明的化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以为软明胶胶囊剂形式，其中将本发明的化合物与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以为无菌注射用混悬剂。该混悬剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂也可以为无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。通常将无菌、固定油用作溶剂或助悬介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪载剂(如油酸乙酯)等等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的化合物可以用于经直肠给药的栓剂施用。这些组合物可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，诸如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，这些赋形剂在常温下为固体，但在直肠腔内则液化和/或溶解以释放药物。
由于个体受试者在症状严重性方面可表现出较大的变化并且每种药物具有其独特的治疗特性，因此每名受试者所采用的精确施用模式和剂量将由从业者决定。
本文所述的化合物和药物组合物可在哺乳动物(包括人)中用作药剂以用于对鞘氨醇-1-磷酸受体的激动剂或功能性拮抗剂治疗有反应的疾病治疗和/或病症缓解。因此，在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物而执行。如本文所用，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将引起对其有需要的受试者出现生物学或医学反应的药物组合物的量。在一些实施方案中，对其有需要的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物为人。
本发明还涉及用于制备式I化合物的工艺。根据本发明的式I化合物可采用与合成有机化学领域技术人员所理解的常规方法相似的方式制备。下文所示的合成方案示出了可以如何制备根据本发明的化合物。
以下缩写将用在一般方案和具体实施例中:
CDI       1，1'-羰基二咪唑
EDCI      1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
NBS       N-溴代丁二酰亚胺
BPO       过氧化苯甲酰
KOH       氢氧化甲
MeOH      甲醇
HCl       盐酸
rt        室温
CDCl3     氘化氯仿
DMSO-d6   氘化二甲亚砜
NaH       氢化钠
THF       四氢呋喃
NaOEt     乙醇内
根据在Vaccaro，Wayne等人，Journal of MedicinalChemistry，1996，39(8)，1704-1719所述的工序使乙腈“A”(1当量)和醛“B”(1当量)反应以制备对应丙酸中间体。将在THF中的1，1′-羰基二咪唑(CDI)(2.10mmol)加入1.90mmol的酸，将混合物在rt下搅拌30分钟，然后将N-羟基-2-(甲基氨基)-3-吡啶甲脒(CAS801303-19-5)(1.9mmol)加入，将所得溶液在rt下搅拌16小时。
Figure BDA00003609014600251
然后将反应溶液转移至微波反应容器，在150℃、微波条件下加热20min。在室温(rt)下冷却之后，将溶剂在减压下去除。将吡啶衍生物通过中压液相色谱(MPLC)使用在己烷中的5至10%乙酸乙酯来分离。
发明详述
应当理解，前文一般性描述和下文详细描述均仅仅为示例性和阐释性的，而不限制受权利要求书保护的本发明。如本文所用，除非另外具体指明，否则单数的使用包括复数。
对本领域技术人员将显而易见的是，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，使得化合物可以对映体以及以非对映体形式存在。除非另外具体指明，否则本发明的范围包括所有对映异构体、非对映体和外消旋混合物。本发明的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
本发明包括所有药学上可接受的富含同位素的化合物。本发明的任何化合物可包含丰度高于或不同于天然比率的一个或多个同位素原子，诸如氘2H(或D)替代氢1H(或H)，或使用富含13C的材料替代12C，等等。相似的取代可用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(率)而延长体内半衰期。这些化合物可根据通过使用富含同位素的试剂所述的制备方法而制备。
以下实施例仅为了进行示意性的说明，而非意在也不应视为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，可在不超出本发明的精神或范围的情况下对以下实施例作出变化和修改。
对本领域技术人员显而易见的是，各个同分异构形式可通过以常规方式分离其混合物而获得。例如，就非对映异构体而言，可以采用色谱分离。
化合物名称由ACD版本8生成。
通常，根据以下方法来进行化合物的表征:将质子核磁共振(1HNMR)光谱记录在氘代溶剂中Varian300或600MHz光谱仪上。化学位移记录为相对作为内标(0，00ppm)的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)表示的δ(delta)值，并且峰裂数记录为s，单峰;d，双重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，宽峰。以以下格式记录数据:化学位移(峰裂数，以赫兹(Hz)表示的耦合常数(s)J，累积强度)。
所有未描述其合成的试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商，诸如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、SynChem、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd;然而一些已知的中间体则根据已公布的程序制备。
除非另外指明，否则通常将本发明的化合物在具有硅胶柱的Teledyne-ISCO CombiFlash上通过柱色谱法(自动柱色谱仪)纯化。
以下合成流程示出如何可制备根据本发明的化合物。本领域技术人员通常能够修改和/或变更以下流程以合成由式I涵盖的本发明的任意化合物。
实施例1
化合物1
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-3-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003609014600271
根据在Vaccaro,Wayne等人，Journal of MedicinalChemistry,1996,39(8),1704-1719中所示工序由市售2-(噻吩-3-基)乙腈(10.00g,81.18mmol)、4-甲苯醛(10.00g,83.23mmol)、乙醇钠(20w/v%乙醇，50.00mL)、硼氢化钠(5.00g,131.58mmol)和氢化钾(5.00g,89.11mmol)获得2-(噻吩-3-基)-3-(对甲苯基)丙酸。在未进一步纯化下在接下来的合成步骤中使用该酸。
根据以上所述的一般工序使粗品2-(噻吩-3-基)-3-(对甲苯基)丙酸(2.40g，9.74mmol)、羰基二咪唑(1.90g，11.73mmol)和N-羟基-2-(甲基氨基)-3-吡啶甲脒(1.66g，10.00mmol)反应。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.19(s，3H)，2．99(d，J＝4.69Hz，3H)，3.33-3.38(m，1H)，3.43-3.51(m，1H)，4．98(t，J＝8.06Hz，1H)，6.71(dd，J＝7.47，4.83Hz，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.05-7.14(m，2H)，7.15-7.28(m，1H)，7.40-7.62(m，2H)，8.18(dd，J＝7.62，1.76Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.83，1.90Hz，1H)。
以在以上上述的一般工序中实施例1所述的工序的类似方式由对应乙腈衍生物、对应醛衍生物和对应吡啶甲脒制备化合物2至34。羧酸中间体和结果列表示出在下表1中。
表1
Figure BDA00003609014600281
Figure BDA00003609014600291
Figure BDA00003609014600301
Figure BDA00003609014600311
Figure BDA00003609014600321
Figure BDA00003609014600331
Figure BDA00003609014600341
Figure BDA00003609014600351
Figure BDA00003609014600361
Figure BDA00003609014600371
Figure BDA00003609014600391
Figure BDA00003609014600401
生物学数据
合成了化合物并使用GTPγ35S结合测定法测试了它们的S1P1活性。对这些化合物活化或阻断稳定表达S1P1受体的细胞中人S1P1受体活化的能力进行了评估。
GTPγ35S结合在150μl体积的含有(mM)以下物质的培养基中进行测量:HEPES25，pH7.4、MgCl210、NaCl100、二硫苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003%、0.2nMGTPγ35S和5μg膜蛋白。除非另外指明，否则所含的测试化合物的浓度范围为0.08至5，000nM。将膜用100μM5'-腺苷酰亚胺基二磷酸孵育30min，然后用10μMGDP在冰上孵育10min。将药物溶液和膜混合，然后通过添加GTPγ35S引发反应，并在25℃下继续30min。将反应混合物经Whatman GF/B滤器真空过滤，用3mL冰冷的缓冲液(HEPES25，pH7.4、MgCl210和NaCl100)洗涤三次。干燥滤器，与闪烁体混合，使用β-计数器对35S活性计数。通过减去在不存在激动剂时的值，得到激动剂诱导的GTPγ35S结合。使用非线性回归方法对结合数据进行分析。就拮抗剂测定而言，反应混合物在存在浓度范围为0.08至5000nM的测试拮抗剂的情况下包含10nMS1P。
表2显示活性效能:来自GTPγ35S的S1P1受体:nM，(EC50)
活性效能:来自GTPγ35S的S1P1受体:nM，(EC50)
表2
Figure BDA00003609014600411
Figure BDA00003609014600421
Figure BDA00003609014600431

Claims (11)

1.一种具有式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶体形式和各个异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00003609014500011
其中:
A是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
B是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
R1是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R2是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基;
R3是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R5是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R8是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
L是CH2；
R11是H或C1-6烷基；
R12是H或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003609014500031
3.根据权利要求1所述的化合物，其中:
R1是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R2是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R3是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R4是H、卤素或C1-6烷基;
R5是H、卤素或C1-6烷基;
R6是H、卤素或-C1-6烷基;
L是CH2;
R7是H、卤素或C1-6烷基;以及
R8是H、卤素或-C1-6烷基;
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA00003609014500041
Figure FDA00003609014500051
R1是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R2是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R3是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基或NO2;
R4是H、卤素或C1-6烷基，
R5是H、卤素或C1-6烷基;
R6是H、卤素或-C1-6烷基;
L是CH2;
R7是H、卤素或C1-6烷基;以及
R8是H、卤素或-C1-6烷基;
R14是H、C1-6烷基或C卜6环烷基;以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中:
R1是H、氯代、溴代、氟代、甲基、乙基、甲氧基或-NO2;
R2是H、氯代、三氟甲基、甲基或甲氧基;
R3是H、氟代或甲基;
R4是H或甲基;
R5是H、甲基、氯代或异丁基;
R6是H、甲基或氯代;
R7是H;以及
R8是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氟苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-硝基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-乙基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-{2-(3，4-二甲基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-苯基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-异丁基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-3-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1，2-二苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-2-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-乙基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-丙基吡啶-2-胺;
N-环丁基-3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物选自
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-氟苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-硝基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3-乙基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[2-(3,4-二甲基苯基)-1-苯基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-(5-{2-(3,4-二甲基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-苯基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-苯基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-(4-异丁基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{5-[1-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-3-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-(5-(1，2-二苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
N-甲基-3-(5-(1-(噻吩-2-基)-2-(对甲苯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(5-(2-(3，4-二甲基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-乙基吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N-丙基吡啶-2-胺;
N-环丁基-3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡啶-2-胺;
3-{5-[1-(3，5-二氟苯基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-N，N-二甲基吡啶-2-胺。
9.一种治疗与鞘氨醇-1-磷酸受体调节相关的障碍的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I的化合物的药物组合物:
Figure FDA00003609014500121
式I
其中：
A是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
B是C6-10芳基、杂环、C3-8环烷基或C3-8环烯基;
R1是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基；
R2是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基；
R3是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NO2、NR12R13或羟基；
R4是H、卤素、-OC1-6烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R5是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
R8是H、卤素、-OC1-8烷基、C1-8烷基、CN、C(O)R11、NR12R13或羟基；
L是CH2；
R11是H或C1-6烷基；
R12是H或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
R14是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及
R15是H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
10.权利要求9所述的方法，其中将所述药物组合物施用给所述哺乳动物以治疗眼病、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病;或系统性血管屏障相关疾病、例如但不限于包括急性肺损伤、其预防的各种炎性疾病、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤;或自身免疫疾病和免疫抑制、例如但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和包括角膜的器官移植、移植物抗宿主病、翼状胬肉、干眼病和后部睑缘炎;或过敏和其他炎性疾病、例如但不限于荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和由恶性流感病毒感染导致的慢性阻塞性肺病肺部损伤的其他气道炎症;或心脏保护、例如但不限于缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合、例如但不限于皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射或化疗所致的损伤;或骨形成、例如但不限于治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折;或抗伤害性活动、例如但不限于内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌健炎、骨关节炎、神经性疼痛;或者阿尔茨海默病的中枢神经系统神经元活动、年龄相关的神经元损伤;或者在器官移植中，例如肾脏、角膜、心脏或脂肪组织移植。
11.权利要求10所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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