JP2013544839A - スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アルケン誘導体 - Google Patents

スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アルケン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は新規アルケン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬品として、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のモジュレーターとしての使用に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は２０１０年１２月３日に出願された米国特許仮出願第６１／４１９，２７６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。
発明の分野
本発明は新規ピリジン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬品として、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のモジュレーターとしての使用に関する。本発明は特定的には、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節と関連する障害を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸は、比較的高濃度でヒト血小板中に貯蔵され、これはその異化に関与する酵素を欠き、生理的刺激、例えば増殖因子、サイトカイン、および受容体アゴニストならびに抗原の活性化で血流中に放出される。血小板凝集および血栓形成において重要な役割を果たす可能性もあり、心血管疾患を悪化させる場合がある。他方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）における比較的高い濃度の代謝産物は、アテローム発生のために有利な意味を有する可能性がある。例として、スフィンゴシン−１−リン酸は、他のリゾ脂質、例えばスフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチドと共に、血管内皮による強力なアテローム産生抑制性シグナル分子一酸化窒素の産生を刺激することにより、ＨＤＬの有利な臨床効果に関与することが最近示唆されている。さらに、リゾホスファチジン酸のように、それはある型の癌に対するマーカーであり、細胞分裂または増殖におけるその役割は、癌の発現に影響を有し得るという証拠がある。これらは現在、医学研究者の中で大きな関心を集めているトピックであり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝における治療的介入の可能性は活発に研究されている。
新規アルケン誘導体の一群は強力であり、選択的スフィンゴシン−１−リン酸モジュレーターが今や発見されている。そのようなものとして、本明細書で記載される化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する様々な障害の治療において有用である。「モジュレーター」という用語は本明細書では、下記を含むがそれらに限定されない：受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト。
この発明は式Ｉの化合物を記載し、これはスフィンゴシン−１−リン酸受容体生物活性を有する。よって、本発明による化合物は、例えばＳ１Ｐ調節により軽減される疾患および病状を有するヒトの治療における医薬において使用される。
１つの態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、または幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、双性イオンおよびそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2013544839
式中：
ＡはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
ＢはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ8はハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ11はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ12はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ13はＨまたはＣ1-8アルキルである。
Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで、
Ａは、Ｃ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり、
ＢはＣ6-10アリールである。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで、
Figure 2013544839
Figure 2013544839
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで、
Figure 2013544839
Figure 2013544839
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで、
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで、
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
式中：
Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ6はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2である。
Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
式中；
Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ4はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルである。
Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を提供し、ここで
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Figure 2013544839
Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたは、Ｃ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ3はＨ、ハロゲン−ＯＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキル、ＣＮまたはＮＯ2であり；
Ｒ4はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7はＨであり；
Ｒ8はＨである。
Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
「アルキル」という用語は本明細書では、直鎖または分枝部分もしくはそれらの組み合わせを有し、１〜６の炭素原子を含む飽和、一価または二価炭化水素部分を示す。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、アミド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルにより、または二価Ｃ3-6シクロアルキルにより置換させることができる。アルキル基はハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸により置換させることができる。
「シクロアルキル」という用語は本明細書では、飽和環状炭化水素から誘導される３〜８の炭素原子の炭素原子の一価または二価基を示す。シクロアルキル基は、単環または多環とすることができる。シクロアルキルは、Ｃ1-8アルキル基またはハロゲンにより置換させることができる。
「シクロアルケニル」という用語は本明細書では、１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される３〜８の炭素原子の炭素原子の一価または二価基を示す。シクロアルケニル基は単環または多環とすることができる。シクロアルケニル基はＣ1-8アルキル基またはハロゲンにより置換させることができる。
「ハロゲン」という用語は本明細書では、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を示す。
「アルケニル」という用語は本明細書では、２〜６の炭素原子を有し、飽和アルキルから誘導され、少なくとも１つの二重結合を有する一価または二価炭化水素ラジカルを示す。Ｃ2-6アルケニルはＥまたはＺ配置とすることができる。アルケニル基は、Ｃ1-8アルキルにより置換させることができる。
「アルキニル」という用語は本明細書では、２〜６の炭素原子を有し、飽和アルキルから誘導され、少なくとも１つの三重結合を有する一価または二価炭化水素ラジカルを示す。
「複素環」という用語は本明細書では、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和とすることができ、炭素環構造を中断するＯまたはＮまたはＳまたはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３〜１０員環を示す。複素環は単環または複環とすることもできる。複素環はＣ＝Ｏにより中断させることができ；Ｓヘテロ原子は酸化させることができる。複素環は単環または多環とすることができる。複素環部分は、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキルまたはハロゲンにより置換させることができる。
「アリール」という用語は本明細書では、１つの水素を除去することにより、６〜１０の炭素原子を含む環から構成される芳香族炭化水素から誘導される有機部分を示す。アリールは単環または多環とすることができる。アリールはハロゲン原子、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、またはＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＯ2またはヒドロキシルにより置換させることができる。通常アリールはフェニルである。アリール上の好ましい置換部位はメタおよびパラ位である。
「ヒドロキシル」という用語は本明細書では、式「−ＯＨ」の基を表す。
「カルボニル」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）」の基を表す。
「カルボキシル」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
「スルホニル」という用語は本明細書では、式「−ＳＯ2」の基を表す。
「スルフェート」という用語は本明細書では、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」の基を表す。
「カルボン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
「スルホキシド」という用語は本明細書では、式「−Ｓ＝Ｏ」の基を表す。
「ホスホン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
「リン酸」という用語は本明細書では、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
「スルホン酸」という用語は本明細書では、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
式「Ｈ」は本明細書では、水素原子を表す。
式「Ｏ」は本明細書では、酸素原子を表す。
式「Ｎ」は本明細書では、窒素原子を表す。
式「Ｓ」は本明細書では、硫黄原子を表す。
本発明のいくつかの化合物は下記である：
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｚ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−３−｛５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ビニル］ベンゾニトリル；
３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−ニトロフェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（１−ナフチル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
３−｛５−［（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
式Ｉのいくつかの化合物およびそれらの中間体のいくつかは、それらの構造内に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心はＲまたはＳ配置で存在することができ、前記ＲおよびＳ表記法は、Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13において記載される規則と一致して使用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記同定された化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性効果を最小にしか、または全く示さない塩または複合体を示す。本発明による「薬学的に許容される塩」は式Ｉの化合物が形成することができる、治療的に活性な、無毒塩基または酸性塩形態を含む。
塩基としてその遊離形態で起こる式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、適当な酸、例えば無機酸、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または有機酸、例えば例として酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などを用いて遊離塩基を処理することにより得ることができる(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345)。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態をとることができ、これは本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコラートなどを含む。
本発明に関しては、１つまたは複数の化合物への言及は、特定の異性体が具体的に言及されない限り、その可能な異性体の各々およびその混合物の形態のその化合物を含むことを意図する。
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上記式において明確に示されていないが、そのような形態は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体が関与する要素がある可能性のある病状を治療または防止するのに使用される。
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つ化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することにより実施することができる。
これらの化合物は、制限するものではないが、糖尿病網膜症、他の網膜編成状態、ドライアイ、血管新生および創傷といった、Ｓ１Ｐ調節により軽減される様々な病状および疾患を有する哺乳類、例えばヒトの治療のために有用である。
Ｓ１Ｐモジュレーターの治療的有用性は下記である：
眼疾患：ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；
全身性血管障壁関連疾患：様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、Ｃｒｏｈｎ病、Ｇｒａｖｅｓ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；
心機能：徐脈、うっ血心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化の防止および治療、および虚血／再灌流傷害；
創傷治癒：美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；
骨形成：骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；
抗侵害受容作用：内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛；
線維化抑制：眼、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢における外科的処置によって誘起された線維症；
疼痛および消炎：急性疼痛、慢性疼痛の再燃、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、神経障害性疼痛；
ＣＮＳニューロン損傷：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、加齢関連ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植。
本発明のさらに別の実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の、本発明の少なくとも１つの化合物、またはそれらの任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを投与することにより実施することができる。
本発明は、下記の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する：
眼疾患：ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；
全身性血管障壁関連疾患：様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、Ｃｒｏｈｎ病、Ｇｒａｖｅｓ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；
心機能：徐脈、うっ血心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化の防止および治療、および虚血／再灌流傷害；
創傷治癒：美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；
骨形成：骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；
抗侵害受容作用：内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛；
線維化抑制：眼、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢における外科的処置によって誘起された線維症；
疼痛および消炎：急性疼痛、慢性疼痛の再燃、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、神経障害性疼痛；
ＣＮＳニューロン損傷：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、加齢関連ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植。
いかなる場合においても投与される化合物の実際の量は、医師により、関連する事情、例えば病状の重篤度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、病状の原因、および投与経路を考慮して決定されるであろう。
患者には、化合物が経口で任意の許容される形態、例えば錠剤、液体、カプセル、粉末などで投与され、あるいは、特に患者が悪心に苦しんでいる場合、他の経路が望ましいまたは必要である可能性がある。そのような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻内、インプラントステントを介して、くも膜下腔内、硝子体内、眼に局所的、眼底、筋内、静脈内、および直腸内様式の送達が含まれ得る。さらに、製剤は、一定の期間にわたり活性化合物の放出を遅延させるように、または治療過程中所定の時間に放出される薬物の量を注意深く制御するように設計され得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物をその薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物が提供される。「薬学的に許容される」という句は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散物、パッチ、ミセル、リポソーム、などの形態で使用することができ、この場合、得られた組成物は本発明の１つ以上の化合物を活性成分として、腸内または非経口用途に好適な有機または無機担体もしくは賦形剤と共に含む。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に好適な任意の他の形態のための通常の無毒の、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。使用することができる担体としては、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および固体、半固体、または液体形態の、調製物の製造において使用するのに好適な他の担体が挙げられる。さらに、補助的な、安定化、増粘および着色剤および芳香剤が使用され得る。発明化合物は、医薬組成物中に、過程または疾患状態に所望の効果を生成させるのに十分な量で含まれる。
発明化合物を含む医薬組成物は経口用途に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして存在することができる。経口用途を対象とした組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において知られている任意の方法に従い調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、またはサッカリン、香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーンまたはサクランボの油、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含み得る。発明化合物を無毒の薬学的に許容される賦形剤と共に含む錠剤もまた、公知の方法により製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、下記とすることができる：（１）不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；（２）造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸；（３）結合剤、例えばトラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および（４）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク。錠剤は、未コートとすることができ、あるいは公知の技術によりコートすることができ、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることができ、よって、より長い期間にわたって持続的作用が提供される。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが使用され得る。
場合によっては、経口用途のための製剤は、ハードゼラチンカプセルの形態とすることができ、この場合、本発明化合物は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。これらはまた、ソフトゼラチンカプセルの形態をとることもでき、この場合、本発明化合物は水または油媒質、例えば、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
医薬組成物は、無菌注射用懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、公知の方法に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として存在し得る。無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来使用されている。この目的のために、任意の無菌性固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油、などのような天然由来の植物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルが使用され得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、などが必要に応じて組み込まれ得る。
発明化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明化合物を好適な非刺激性賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合することにより調製することができ、それらは常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解し、薬物が放出される。
個々の被験体は症状の重篤度が多様である可能性があり、各薬物はその独特の治療特徴を有するので、各被験体に対して使用される正確な投与方法および用量は、施術者の裁量に委ねられる。
本明細書で記載される化合物および医薬組成物は、哺乳類、例えばヒトにおいて、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療および／または病状の軽減のための薬剤として有用である。よって、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、治療の必要な被験体に治療的有効量の少なくとも１つの発明化合物を含む医薬組成物を投与することにより実施することができる。本明細書では、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、治療の必要な被験体の生物学的または医学的応答を誘発する医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療の必要な被験体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明による式Ｉの化合物は合成有機化学の当業者により理解される従来の方法と同様に調製することができる。下記で説明される合成スキームは、本発明による化合物がどのように製造され得るかを示す。当業者は、式Ｉにより含められる本発明の任意の化合物を合成するために下記スキームをごく普通に修飾し、および／または適合させることができる。以下の略記号は一般スキーマと具体的な例に利用されています。
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシニミド
ＢＰＯ ベンゾイルペルオキシド
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＨＣｌ 塩酸
ｒｔ 室温
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Figure 2013544839
Ｂｒｉｓｏｎ， Ｊｅａｎ； Ｍａｒｔｉｎ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｈ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ， １９８３ ， ｖｏｌ． ９２， ＃ １０ ｐ． ８９３ ９００に出版された合成プロトコルにより、中間体（Ｅ）−２−（置換型アリール）−３−（置換型アリール）アクリル酸を適切に置換されたアリール酢酸（１当量）、置換されたアリールアルデヒド（１当量）、無水酢酸（２．５当量）および炭酸カリウム（５．０当量）から得た。
このアクリル酸（１から１０ｍｍｏｌ）を室温にて５０ｍｌのジクロロエタンに溶解した。ＣＤＩまたはＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した後、この結果として得られる反応混合物を１０分間撹拌した。（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ニコチンイミドアミド（１．５当量）を添加し、この結果として得られる反応混合物を室温にて２時間撹拌し、その後９５℃まで加熱し、かつ１４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、濃縮しかつ酢酸エチルにて希釈した。この有機層を水およびブラインにて順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて望ましい遊離基を得た。
前記概要および下記詳細な説明はどちらも例示であり、説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別記されない限り複数を含む。
本発明の化合物のいくつかは１つ以上の不斉中心を含むことができ、よって化合物は、鏡像異性体ならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることは当業者には容易に理解できるであろう。別記されない限り、本発明の範囲はすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、本明細書で記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内にある。
本発明は全ての薬学的に許容される同位体が濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された、または天然比とは異なる１つ以上の同位体原子を含むことができ、例えば水素1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）あるいは12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮材料の使用、などである。同様の置換が、Ｎ、ＯおよびＳに対して使用され得る。同位体の使用は本発明の分析ならびに治療的態様を支援し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによりインビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は同位体が濃縮された試薬の使用により、記載される調製物に合わせて調製することができる。
下記実施例は例示目的のものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、下記実施例の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱せずに可能であることを認識するであろう。
当業者には明らかなように、個々の異性体は、従来通りにその混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用され得る。
化合物名は、ＡＣＤバージョン８を用いて生成させ、実施例で使用される中間体および試薬の名称は、ソフトウェア、例えばＣｈｅｍ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０またはＡｕｔｏ Ｎｏｍ ２０００を用いてＭＤＬ ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ１から生成させた。
一般に、化合物のキャラクタリゼーションは、以下の方法、ＮＭＲスペクトルにより実施し、これらは、３００および／または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ上で記録され、室温で獲得された。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照し、ｐｐｍで提供される。
合成が記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は化学薬品販売会社、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｔｄから購入した；が、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従い調製した。
通常、本発明の化合物は、別記されない限り、カラムクロマトグラフィー（オートカラム）によりＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上で、シリカカラムを用いて精製させた。
以下で説明される合成スキームは、本発明による化合物がどのように製造され得るかを例示する。当業者は、式Ｉにより設けられる本発明の任意の化合物を合成するために下記スキームをごく普通に修飾し、および／または適合させることができる。
化合物１〜８が、上記に記述される一般的な手順により調製された。対応するアクリル酸および対応するアルデヒド誘導体から得られたこのジフェニルアクリル酸中間体を、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ニコチンイミドアミド（ＣＡＳ ８０１３０３−１９−５）にて処置した。この得られたジフェニルアクリル酸化合物の開始材料および結果を下記表１においてまとめて示す。
Figure 2013544839
Figure 2013544839

Figure 2013544839

Figure 2013544839

Figure 2013544839

Figure 2013544839

Figure 2013544839

Figure 2013544839
生物学的データ
化合物を合成し、Ｓ１Ｐ4活性に対し、ＧＴＰ γ35Ｓ結合アッセイを用いて試験した。これらの化合物は、Ｓ１Ｐ4受容体を安定に発現する細胞におけるヒトＳ１Ｐ4受容体を活性化する、またはその活性化を阻止する能力に対し評価され得る。
ＧＴＰ γ35Ｓ結合を、（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2 １０、ＮａＣｌ １００、ジチオスレイトール０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭ ＧＴＰ γ35Ｓ、および５μｇ膜タンパク質を１５０μｌの体積に含む媒質中で測定した。別記しない限り、試験化合物を０．０８〜５，０００ｎＭの濃度範囲で含有させた。膜を１００μＭの５’−アデニリルイミド二リン酸と３０分間インキュベートし、その後１０μＭ ＧＤＰと１０分間氷上でインキュベートした。薬物溶液と膜を混合し、その後、ＧＴＰ γ35Ｓを添加することにより反応を開始させ、３０分間２５℃で続けさせた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルタ上で真空下にて濾過し、３回３ｍＬの氷冷緩衝剤（ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2 １０およびＮａＣｌ １００）で洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合し、35Ｓ活性について、β−カウンタを用いてカウントした。アゴニストによって誘起されたＧＴＰ γ35Ｓ結合を、アゴニストが存在しない場合のそれを減算することにより得た。結合データを、非線形回帰法を用いて分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は０．０８〜５０００ｎＭの範囲の濃度で試験アンタゴニストが存在する場合、１０ｎＭのＳ１Ｐを含んだ。
表２は活性効力：ＧＴＰ γ35ＳからのＳ１Ｐ4受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）を示す。
活性効力：ＧＴＰ γ35ＳからのＳ１Ｐ4受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）
Figure 2013544839
Figure 2013544839

Claims (14)

  1. 式Ｉを有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、結晶形態および個々の異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2013544839
     式中：
    ＡはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
    ＢはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
    Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ6はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ8はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ11はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
    Ｒ12はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
    Ｒ13はＨまたはＣ1-8アルキルである。
    Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
  2. ＡはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキル、またはＣ3-8シクロアルケニルであり、
    ＢはＣ6-10アリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     または
    Figure 2013544839
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     または
    Figure 2013544839
     であり、かつ
    Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     、
    Figure 2013544839
     または
    Figure 2013544839
     であり、
    Figure 2013544839
     は、
    Figure 2013544839
     であり、
    式中；
    Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ6はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ8はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2である、
    Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、またはＮＯ2であり；
    Ｒ4はＨ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ5はＨ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ6はＨ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ7はＨ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ8はＨ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ7はＨであり；
    Ｒ8はＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｚ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−３−｛５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
    ３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ビニル］ベンゾニトリル；
    ３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−ニトロフェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（１−ナフチル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
  10. 活性成分として治療的有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  11. 前記化合物は下記から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物：
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｚ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    Ｎ−メチル−３−｛５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−１−（２−チエニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
    ３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−｛３−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ビニル］ベンゾニトリル；
    ３−（５−｛（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−［３−ニトロフェニル］ビニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（１−ナフチル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ３−｛５−［（Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ビニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
  12. スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、治療の必要な哺乳類に治療的有効量の、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法：
    Figure 2013544839
     式中：
    ＡはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
    ＢはＣ6-10アリール、複素環、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルケニルであり；
    Ｒ1はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ5はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ6はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ8はＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
    Ｒ11はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
    Ｒ12はＨまたはＣ1-8アルキルであり；
    Ｒ13はＨまたはＣ1-8アルキルである。
    Ｒ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル；
    Ｒ15はＨ，Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキルである。
  13. 前記医薬組成物は、哺乳類に、下記を治療するために投与される、請求項１２に記載の方法：眼疾患、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎；または全身性血管障壁関連疾患、様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、Ｃｒｏｈｎ病、Ｇｒａｖｅｓ病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容皮膚手術、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止；または骨形成、骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛。
  14. 前記哺乳類はヒトである、請求項１３に記載の方法。
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