CN101415702A

CN101415702A - 杂环化合物

Info

Publication number: CN101415702A
Application number: CNA2007800116684A
Authority: CN
Inventors: 原田博规; 服部和之; 藤田和也; 森田真正; 今田直; 阿部义人; 井谷弘道; 宝方达昭; 津津美秀雄
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2027-04-02
Also published as: ZA200808331B; CN101415702B

Abstract

本发明提供一种具有优异的S1P₁激动剂作用，作为脏器、骨髓或组织移植时的排斥反应或者自身免疫疾病等的预防和/或治疗剂的有效成分是有用的化合物。本发明化合物由于具有S1P₁激动剂作用，因此作为如下疾病的治疗剂或预防剂的有效成分是有用的，所述疾病为：因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病，例如脏器、骨髓或组织的移植物排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障害、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞异常增殖或集聚而引起的疾病，如癌、白血病等。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及新的杂环化合物(ヘテロ化合物)和以其作为有效成分的医药品，尤其是免疫性疾病治疗剂。

背景技术

神经鞘氨醇1-磷酸是作为由活化的血小板分泌的生理活性物质的神经鞘氨脂的代谢物(非专利文献1)。神经鞘氨醇1-磷酸的受体为G蛋白结合型，属于内皮分化基因的Edg家族，迄今发现有S1P₁(Edg1)、S1P₂(Edg5)、S1P₃(Edg3)、S1P₄(Edg6)、S1P₅(Edg8)这5种受体。所有的受体都广泛地分布在全身细胞和组织中，但是S1P₁、S1P₃和S1P₄在淋巴细胞和血管内皮细胞中大量表达，S1P₂在血管平滑肌细胞中大量表达，S1P₅在脑和脾脏中大量表达，在人和啮齿类动物中这些氨基酸序列得到很好的保存(非专利文献1)。由于神经鞘氨醇1-磷酸的刺激，各种受体与G蛋白结合。S1P₁与G_i/0结合，S1P₂和S1P₃与G_i/0、G_q、G_12/13、G_s结合，S1P₄与G_i/0、G_12/13、G_s结合，S1P₅与G_i/0、G_12/13结合，诱导因MAPK活化而导致的细胞增殖、因Rac(和/或Rho)活化而导致的细胞骨格体系的变化和细胞浸润、进而因PLC活化和向细胞内流入钙而导致的产生细胞因子和介质等(非专利文献1)。已知神经鞘氨醇1-磷酸由于受到来自S1P₁的刺激作用，从而诱导淋巴细胞的游走、细胞凋亡的抑制、细胞因子产生、淋巴细胞向胸腺和其它2次淋巴组织的隔离，在血管内皮细胞中促进血管形成(非专利文献2)。另一方面，发现S1P₃也在心肌细胞上表达，因神经鞘氨醇1-磷酸的刺激而观察到一过性心率降低(心动徐缓)和血压降低(非专利文献3)，对于使S1P₃遗传性缺失的敲除小鼠，没用观察到因神经鞘氨醇1-磷酸刺激而导致的心动徐缓(非专利文献4)。目前临床试验中的作为FTY720活性主体的FTY720磷酸酯对S1P₁、S1P₃、S1P₄和S1P₅具有非选择性的激动剂作用(非专利文献5)，其中，在临床试验中还有介由S1P₃的刺激作用而诱导的心动徐缓作为不希望的副作用频繁表现的报告(非专利文献6)。因此，在介由神经鞘氨醇1-磷酸受体的淋巴细胞的隔离中，来自S1P₁的刺激是必须的(非专利文献7)，来自S1P₃的刺激不是必须的，这是考虑与诱发所不希望的副作用有关。即，在副作用少的免疫抑制剂的开发中，希望开发出对S1P₃的作用弱、对S1P₁选择性地作用的激动剂。

例如，作为具有S1P₁激动剂作用的化合物，已知下式所示的羧酸衍生物(专利文献1)。

[化1]

[式中的符号参照该公报。]

此外，作为具有S1P₁激动剂作用的化合物，已知下式所示的茚满衍生物(专利文献2)。

[化2]

[式中的符号参照该公报。]

此外，作为具有S1P₁激动剂作用的化合物，已知下述所示的噁二唑衍生物(下图，专利文献3、4、5、6)。

[化3]

专利文献3 专利文献4

专利文献5 专利文献6

[式中的符号参照该公报。]

此外，作为具有S1P₁激动剂作用的化合物，已知下述所示的衍生物(下图、专利文献7)。

[化4]

[式中的符号参照该公报。]

然而，对于本发明化合物，在任何文献中均没有公开。

非专利文献1：Annual Review Biochemistry，2004，73，321-354

非专利文献2：Nature Review Immunology，2005，5，560-570

非专利文献3：Japanese Journal of Pharmacology，2000，82，338-342

非专利文献4：Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2004，309，758-768

非专利文献5：Science，2002，296，346-349

非专利文献6：Journal of American Society of Nephrology，2002，13，1073-1083

非专利文献7：Nature，2004，427，355-360

专利文献1：国际公开第WO2005/058848号小册子

专利文献2：国际公开第WO2004/058149号小册子

专利文献3：国际公开第WO2003/105771号小册子

专利文献4：国际公开第WO2004/103279号小册子

专利文献5：国际公开第WO2005/032465号小册子

专利文献6：国际公开第WO2006/047195号小册子

专利文献7：国际公开第WO2006/001463号小册子

发明内容

本发明人为了提供基于S1P₁激动剂作用的、对预防和/或治疗在脏器、骨髓或组织移植时的排斥反应或自身免疫疾病等有用的化合物，进而为了提供含有所述化合物的医药品，进行了研究。

本发明人对具有S1P₁激动剂作用的化合物进行了悉心研究，结果发现，新的杂环化合物作为S1P₁激动剂有用，从而完成了本发明。即，根据本发明，可以提供下式(I)所示的新的杂环化合物或其制药上所允许的盐。

式(I)所示的化合物或其制药上所允许的盐。

[化5]

[式中的符号表示以下的含义。

A环表示如下结构：

[化6]

或

X是单键、-CH₂-、-NR³-、-O-、-S-、-S(＝O)-、或-S(＝O)_2-。

R¹表示-H；卤素；芳基；杂芳基；(C₃-C₈)环烷基；(C₃-C₈)环烯基；(C₃-C₈)杂环烷基；或者可以具有卤素、-CONH₂、芳基或(C₃-C₈)环烷基作为取代基的(C₁-C₆)烷基或(C₂-C₆)烯基。

R²表示-CN、-O-(C₁-C₆)烷基、-C(＝O)H、卤素；或者可以被卤素或-OH取代的(C₁-C₆)烷基。

R³表示-H；要说明的是，R³可以与R¹和氮原子一体化而形成吗啉代(morpholino)、1-吡咯烷基或3，4-脱氢哌啶-1-基。

但是，-X-为单键时，R¹与R²可以一体化而形成5元环，并且，可以具有(C₁-C₆)烷基作为取代基。

R⁴表示下述的环，

其中，来自环的结合键(結合手)中的任一个与噁二唑环结合。

[化7]

或

R⁵表示-H；可以被选自-CN、-C(＝O)NR^XR^Y、-NHR^X、-SR^X、-S(＝O)₂R^X、和-OR^X中的一个以上基团取代的(C₁-C₆)烷基(将其定义为R⁰-(C₁-C₆)烷基)；R⁰-(C₁-C₆)烷基-O-；R⁰-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-；R⁰-(C¹-C⁶)烷基-S(＝O)₂-；R⁰-O-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基-；(C₂-C₆)烯基-；-C(＝O)H；-OR^X；-S(＝O)₂RX；卤素；＝O；-NR^XR^Y；-C(＝O)NR^XR^Y；

R^X和R^Y可以相同也可以不同，表示-H；可以被-OH、保护基团保护的-NH₂或可以被杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基。此外，R^X可以与R^Y和氮原子形成(C₃-C₈)杂环烷基。]

另外，作为式(I)中的-X-，优选为单键、或-O-，更优选-O-。作为R¹，优选可以被卤素、(C₃-C₆)环烷基取代的(C₁-C₄)烷基或(C₂-C₄)烯基，更优选可以被F取代的(C₁-C₄)烷基。作为A环，优选下述结构。

[化8]

作为R²，优选卤素、-CN、可以被卤素取代的(C₁-C₄)烷基，更优选-Cl、-CF₃。作为R⁴，优选

[化9]

或

更优选

[化10]

作为R⁵，优选-H；可以被-C(＝O)NR^XR^Y取代的(C₁-C₆)烷基。作为R^X，优选-H；可以被-OH取代的(C₁-C₆)烷基。作为R^Y，优选-H；可以被-OH取代的(C₁-C₆)烷基。

式(I)所示的本发明化合物，在化学结构上具有如下特征：在噁二唑的3位上结合二环式含氮不饱和杂环、或二环式含氮部分饱和杂环，在药理学上具有如下特征：具有S1P₁激动剂作用。

本发明化合物由于具有S1P₁激动剂作用，因此作为如下疾病的治疗剂或预防剂的有效成分是有用的，所述疾病为：因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病，例如脏器、骨髓或组织的移植物排斥或移植物抗宿主病(移植片

宿主病)、风湿性关节炎(関節リウマチ)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障害(肺障害)、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤(虚血再潅流障害)等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞异常增殖或集聚而引起的疾病，例如癌、白血病等。

具体实施方式

以下，详细说明本发明。

在本说明书中，“烷基”是指直链或支链状的一价基团。“C₁-C₆烷基”是指C₁-C₆的直链或支链状的烷基，具体可列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正丙基、正己基等，优选为C₁-C₄烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。

在本说明书中，“卤素”是指F、Cl、Br和I，优选F或Cl。

在本说明书中，“C₂-C₆烯基”是指在任意部位具有双键的C₂-C₆的直链或支链状的烯基，具体可列举例如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基等，优选1-甲基-2-丙烯-1-基或1-戊烯基。

在本说明书中，“C₃-C₈环烷基”是指环元数为3到8的非芳香族碳环的一价基团，它们可以部分具有不饱和键。因此，具体可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在本说明书中，“C₃-C₈杂环烷基”是指含有选自氮、氧和可以被氧化的硫中的相同或不同的一个以上杂原子的环元数为4到9的非芳香环的一价基团，它们可以部分具有不饱和。具体可列举例如氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等。

在本说明书中，“芳基”是指芳香族烃基，优选碳原子数为6到14的芳基。具体可列举例如苯基、萘基、蒽基等，更优选苯基。

在本说明书中，“杂芳基”是指具有选自氮、氧和硫中的相同或不同的杂原子1个以上的5到6元环芳香族杂环。具体可列举例如吡啶基、吡嗪基(ピラジル)、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基等。优选6元环的杂芳基，特别优选吡啶基。

本发明化合物根据取代基的种类有时存在几何异构体、互变异构体。此外，本发明化合物有时具有手性碳。本发明包括这些异构体分离后的物质、或者它们的混合物。此外，标记物、即将本发明化合物中的一个以上原子用放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物也包括在本发明中。

进而，本发明还包括本发明化合物的药理学上允许的所谓前药。药理学上允许的前药是指，通过加溶剂分解、或在生理学条件下具有能够转变为本发明化合物的氨基、羟基、羧基等的基团的化合物，作为形成这样的前药的基团，可以列举Prog.Med.、第5卷、2157-2161页、1985年或《医药品的开发》(广川书店、1990年)第7卷、分子设计163-198页中记载的基团。

式(I)所示的化合物有时与酸或碱形成加成盐。该盐只要是制药学上允许的盐即可，具体可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐或铵盐等。

进而，本发明还包括式(I)所示的化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶形物。

在本说明书中，使用以下的缩写。

Pr：制造法、AcOH：乙酸、n-BuLi：正丁基锂、t-BuOH：叔丁醇、n-BuOH：正丁醇、BrCN：溴化氰、CDI：1，1′-羰基双-1H-咪唑、DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、DMAP：4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、DIC：N，N′-二异丙基碳二亚胺、DMF：N，N′-二甲基甲酰胺、DCC：二环己基碳二亚胺、DMA：N，N-二甲基乙酰胺、DMSO：二甲亚砜、DPPA：叠氮化磷酸二苯酯、Et：乙基、EDCI-HCl：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基甲酰胺盐酸盐、EtOH：乙醇、Et₃N：三乙基胺、EtOAc：乙酸乙酯、HOBt：1-羟基-1H-苯并三唑、HPLC：高效液相色谱法、IPE：二异丙基醚、i-PrOH：2-丙醇、K₂CO₃：碳酸钾、KCN：氰化钾、KHCO₃：碳酸氢钾、KOtBu：叔丁醇钾、LC-MS：液相-质谱法、LiH：氢化锂、MeOH：甲醇、NaH：氢化钠、NaOH：氢氧化钠、NaBH₄：硼氢化钠、NaCN：氰化钠、NaHCO₃：碳酸氢钠、Na₂CO₃：碳酸钠、NaOMe：甲醇钠、NaOEt：乙醇钠、NCS：N-氯代丁二酰亚胺、NH₄Cl：氯化铵、NMP：N-甲基吡咯烷酮、POCl₃：三氯氧化磷、P₂O₅：五氧化磷、THF：四氢呋喃、TLC：薄层色谱法、TMEDA：N，N，N′N′-四甲基乙二胺、Zn(CN)₂：氰化锌

(制造法)

本发明化合物(I)及其在制药学上允许的盐，利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，可以应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料到中间体的阶段用适当的保护基团保护该官能团、或者预先置换成容易转化成该官能团的基团，这在制造技术上是有效的。作为这样的官能团，有例如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基团，可列举例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的、“Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版、1999年)”中记载的保护基团，根据这些反应条件适当选择来使用即可。根据这样的方法，在导入该保护基团进行反应后，根据需要除去保护基团、或转化成所希望的基团，由此可以得到所希望的化合物。

此外，本发明化合物(I)的前药，与上述保护基团相同，可以在原料到中间体的阶段导入特定的基团、或使用所得的本发明化合物(I)进行反应来制造。本领域技术人员可以应用公知的方法、如通常的酯化、酰胺化、脱水等来进行反应。

<第一中间体制法>

[化11]

[式中，R或R′表示可以被选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR^X、-C(＝O)NR^XR^Y、-C(＝O)NHSO₂R^X、-C(＝O)-(C₁-C₈杂环烷基)、-NHR^X、-OH、-SR^X、-S(＝O₂)R^X、卤素和-OR^X中的一个以上基团取代的低级烷基(将其定义为R^Z-低级烷基)；R⁰-(C₁-C₆)烷基-O-；R⁰-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-；R⁰-(C₁-C₆)烷基-S(＝O)₂-；R⁰-O-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基-；(C₂-C₆)烯基-；-C(＝O)H；-OR^X；-S(＝O)₂R^X；卤素；＝O；-NR^XR^Y；-C(＝O)NR^XR^Y；

R^X和R^Y可以相同也可以不同，表示-H；可以被-OH或吡啶基取代的(C₁-C₆)烷基。此外，R^X可以与R^Y和氮原子形成(C₃-C₈)杂环烷基。]

本制法是使醛化合物与将式(1-a)所示的化合物还原而得到的、式(1-b)所示的1，2-二氨基苯化合物作用，制造式(1-c)所示的苯并咪唑化合物的方法。

步骤1-1所示的步骤是将式(1-a)所示的化合物的硝基还原成氨基的反应，可以在常压或加压下，在对反应为惰性的溶剂中进行反应。

在R′为H时的步骤1-2所示的步骤中，例如通过在酸催化剂的存在下使原甲酸乙酯等原甲酸酯与式(1-b)所示的化合物作用，由此可以构筑咪唑环。

此外，在R′不是H时的步骤1-2所示的步骤中，可以列举例如首先用羧酸、酰氯、或羧酸酐等将式(1-a)所示的化合物的氨基酰化，并在加热下或酸存在下进行环化的方法，用四烷基原碳酸酯、CDI、BrCN来代替原甲酸酯的方法等。

此外，作为另外的方法，还有对于式(1-a)所示的硝基苯化合物，将胺部分进行氨基甲酰化而向酰胺化合物(1-e)诱导，将硝基还原后，利用热使其环化的方法(步骤1-3、步骤1-4)。

这些反应都可以在对反应惰性的溶剂中、或没有溶剂存在的条件下、在室温或加热下、在加热或回流下进行。

<第二中间体制法>

[化12]

[式中R表示前述的含义。]

本制法是以式(2-a)所示的2-氨基吡啶化合物为原料，制造式(2-b)所示的被腈基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法。

步骤2-1所示的步骤是使氯乙醛或α-氯酮与式(2-a)所示的化合物作用，从而构筑咪唑并[1，2-a]吡啶环的反应。

优选在碱的存在下进行，作为碱的具体例，可以列举Na₂CO₃、K₂CO₃等碳酸碱金属盐(炭アルカリ)；NaHCO₃、KHCO₃等碳酸氢碱金属盐(炭酸水素アルカリ)；NaOMe、NaOEt、KO^tBu等醇盐；Et₃N、DIPEA等叔胺；DBU、吡啶、二甲基吡啶等有机碱等。

这些反应都可以在对反应为惰性的溶剂中、在室温或加热下、或加热回流下进行。

<第三中间体制法>

[化13]

[式中，R表示前述的含义。]

本制法是使肼水合物与将式(3-a)所示的化合物的卤素基团置换成腈基的、式(3-b)所示的苯甲腈化合物作用，从而制造式(3-c)所示的吲唑化合物的方法。

步骤3-1所示的步骤是将结合于芳香环上的卤素置换成腈基的反应。存在有如下方法：在四(三苯基膦)合钯(0)的存在下、使其与Zn(CN)₂反应的方法，在DMA中、在Na₂CO₃的存在下、使其与TMEDA、Pd催化剂作用的方法，代替Zn(CN)₂使其与KCN、NaCN等作用的方法。通常可以通过使Zn(CN)₂与式(3-a)所示的化合物、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1′-双(二苯基膦)二茂铁反应，可以得到式(3-b)所示的化合物。

在此，作为离去基团，可以列举Br、Cl等卤素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；等。

步骤3-2所示的步骤，是由式(3-b)所示的氰基苯甲醛化合物构筑吲唑环的反应。通常，本反应可以使用肼水合物、在无溶剂、MeOH或甲苯等对反应为惰性的溶剂中、在室温或加热下、或加热回流下进行。此外，还有使用氰化铜的方法，此外，可以添加吡啶等碱。此外，本反应优选在氮气环境下进行。

<第四中间体制法>

[化14]

Z＝N或CH

[式中，R表示前述的含义。Z表示-CH＝或-N＝。]

本制法是使将式(4-a)所示的羧酸化合物作为起始原料而得到的、式(4-b)所示的酰胺化合物脱水，从而制造式(4-c)所示的苯并三唑或苯并咪唑化合物的方法。

步骤4-1所示的步骤，是使氨与式(4-a)所示的羧酸化合物缩合，构筑式(4-b)所示的酰胺基的反应。式(4-a)所示的化合物可以以游离酸形式用于反应，但也可以将其的反应性衍生物用于反应。作为导向式(4-b)所示的化合物的、反应性衍生物，可以列举酰氯、酰溴等酰卤；甲酯、乙酯、苄酯等通常的酯；酰基叠氮物；与HOBt、对硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；对称型酸酐；烷基碳酰卤等卤代羧酸烷基酯，与三甲基乙酰卤、对甲苯磺酰氯等的混合酸酐；与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应而得到的磷酸系混合酸酐等的混合酸酐；等。

用游离酸使式(4-a)所示的化合物反应时、或不分离活性酯地进行反应时等，优选使用DCC、CDI、DPPA、二乙基磷酰基氰化物(ジエチルホスホリルシアニド)、EDCI-HCl等缩合剂。

虽然根据所使用的反应性衍生物、缩合剂等的不同而不同，但反应溶剂使用卤代烃类、芳香族烃类、醚类、EtOAc等酯类、乙腈、DMF或DMSO等对反应为惰性的有机溶剂、或者它们的混合溶剂。此外，反应在冷却下、冷却到室温下、或室温到加热下进行。

另外，反应时使用过量的氨，或者在N-甲基吗啉、三甲基胺、Et₃N、DIPEA、N，N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下使其反应，这在使反应顺利进行方面有时是有利的。吡啶可以兼作溶剂。

步骤4-2所示的步骤为脱水，可以在碱存在或不存在的条件下、使用三氟乙酸酐、POCl₃、P₂O₅等脱水剂。

另外，合成除上述中间体制造法中所记载的以外的中间体杂稠环时，可以采用本说明书的参考例、或实施例中记载的方法、或根据此的方法，进而，可以根据公知的方法、对本领域技术人员而言已知的方法来进行制造。

<第一制法>

[化15]

[式中，A、X、R¹和R⁴如上所述。Lv表示离去基团。式(5-c)、(5-d)和(5-g)所示的羧酸可以作为市售品购入，也可以由市售品制备。]

本制法是使羟基胺与式(5-a)所示的芳香族腈化合物作用，得到式(5-b)所示的羟基脒，然后使式(5-c)所示的羧酸与羟基脒反应，来制造式(I)所示的本发明化合物的方法。

在步骤5-1所示的步骤中，通过在碱的存在下使游离的羟基胺、或羟基胺盐酸盐作用，可以制造式(5-b)所示的羟基脒。

本反应可以在对反应为惰性的溶剂中进行。作为溶剂的具体例，可以列举MeOH、EtOH、i-PrOH等醇类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；醚、THF、二噁烷、二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；乙腈；DMF、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(イミダゾリジノン)、DMSO等非质子性极性溶剂；水；或它们的混合溶剂。通常，在反应中使用醇类。如上所述，在本反应中，使用羟基胺盐酸盐时，优选在碱的存在下进行，作为碱的具体例，可以列举Na₂CO₃、K₂CO₃等碳酸碱金属；NaHCO₃、KHCO₃等碳酸氢碱金属；NaOMe、NaOEt、KO^tBu等醇盐；Et₃N、DIPEA等叔胺；DBU、吡啶、二甲基吡啶等有机碱等。反应温度虽然根据原料化合物的种类、反应条件等的不同而不同，但是通常可以在从室温到溶剂回流温度程度下进行。通常可以在Na₂CO₃等碱的存在下、在MeOH等对反应为惰性的有机溶剂中、在室温或加热下进行。

步骤5-2所示的步骤，由羟基脒化合物的酰化和随后的环化反应这两个阶段构成。酰化步骤可以如下实施。式(5-c)所示的化合物，可以作为游离酸在反应中使用，但也可以将其的反应性衍生物用于反应。作为反应性衍生物，可以列举酰氯、酰溴等酰卤；甲酯、乙酯、苄酯等通常的酯；酰基叠氮物；与HOBt、对硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；对称型酸酐；烷基碳酰卤等卤代羧酸烷基酯，与三甲基乙酰卤、对甲苯磺酰氯等的混合酸酐；与氯化二苯基磷酰基、N-甲基吗啉反应而得到的磷酸系混合酸酐等混合酸酐；等。

用游离酸使式(5-c)所示的化合物反应时、或不分离活性酯地进行反应时等，优选使用DCC、CDI、DPPA、二乙基磷酰基氰化物、EDCI-HCl等的缩合剂。

反应虽然根据所使用的反应性衍生物、缩合剂等而不同，但在卤代烃类、芳香族烃类、醚类、EtOAc等酯类、乙腈、DMF或DMSO等对反应为惰性的有机溶剂、或者它们的混合溶剂中、在冷却下、在冷却～室温下、或在室温～加热下进行。

反应时，在N-甲基吗啉、三甲基胺、Et₃N、DIPEA、N，N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下进行反应时，反应会顺利地进行。另外，吡啶还可以兼作溶剂。也可以分离纯化作为中间体的酰基化合物，在EtOH、二噁烷、甲苯、水等对反应为惰性的有机溶剂中进行加热来进行环化反应。通常酰化后直接将反应混合物加热或者在微波照射下使其反应，由此该两个阶段的反应用一次操作进行。

作为溶剂的具体例，可以列举甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族类；二乙基醚、THF、二噁烷、二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；乙腈；DMF、DMA、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、NMP、DMSO等非质子性极性溶剂；水；或它们的混合溶剂。反应温度虽然根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但可以在室温～加热下进行。

X表示-O-或-NH-时，也可以通过以下的制法合成。

步骤5-3、步骤5-5所示的步骤，可以与步骤5-2所示的步骤同样地进行。

步骤5-4、步骤5-6所示的步骤，是使式(5-e)或式(5-i)所示的苯酚、苯胺、醇或胺与式(5-f)或式(5-h)所示的具有离去基团的化合物作用，来制造式(I)所示的本发明化合物的方法。在此，作为离去基团，可以列举氯、溴等卤素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基；等。

反应在常压或加压下、在不存在溶剂的条件下或适当的溶剂中进行。

作为溶剂的具体例，可以列举甲苯、二甲苯等芳香族烃类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；醚、THF、二噁烷、二乙氧基乙烷等醚类；MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH等醇类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；乙腈；DMF、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、NMP、DMSO等非质子性极性溶剂；水；或它们的混合溶剂。本反应优选在碱的存在下进行，作为碱的具体例，可以列举NaH；Na₂CO₃、K₂CO₃等碳酸碱金属；NaHCO₃、KHCO₃等碳酸氢碱金属；NaOMe、NaOEt、KO^tBu等醇盐；Et₃N、三丁基胺、DIPEA等叔胺；DBU、吡啶、二甲基吡啶等有机碱等，还可以以过量的式(5-e)或式(5-i)所示的胺兼作碱。反应温度根据原料化合物的种类、反应条件等而不同，但通常可以从室温到溶剂回流温度程度下进行。通常，在NaH、Na₂CO₃等碱的存在下，在DMF、DMA等对反应为惰性的有机溶剂中，在-10℃到加热下进行。此外，式(5-e)或式(5-i)所示的胺可以以其盐的形式供给反应。此外，可以在加热下照射微波来制造。

进而，式(I)所示的几个化合物，也可以由如上制造的本发明化合物，任意组合公知的烷基化、酰化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可采用的步骤来进行制造。

例如烷基化可以采用本领域技术人员通常使用的烷基化反应，可以在醚类；芳香族烃类；二氯乙烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；DMF、乙腈；非质子性极性溶剂等对反应为惰性的有机溶剂中、在冷却下、在冷却到室温下、或室温到加热下，在NaH；碳酸碱金属；碳酸氢碱金属；醇盐；叔胺；有机碱等碱的存在下进行。

此外，例如，酰化可以采用本领域技术人员通常使用的酰化反应，特别是在HOBt存在下，虽然EDCI-HCl或CDI、二苯基磷酰基氰化物等缩合剂根据反应条件而不同，但通常在醚类；芳香族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代氢类、EtOAc等酯类；乙腈；非质子性溶剂等惰性有机溶剂中，在冷却下、在冷却到室温下、或在室温到加热下进行。

如此制造的化合物直接以游离状态、或根据常规方法进行造盐处理，以其的盐的形式被分离-纯化。分离-纯化应用萃取、浓缩、蒸馏除去、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作来进行。

各种异构体可以利用异构体之间的物理化学性质的差别、通过常规方法来分离。例如外消旋混合物，可以通过与例如酒石酸等一般的光学活性酸形成非对映异构体盐来进行光学拆分的方法等一般的外消旋体拆分法，来形成光学纯的异构体。此外，非对映异构混合物可以通过例如分级结晶或各种色谱法等来进行分离。此外，光学活性的化合物还可以通过使用对应的光学活性的原料来制造。

本发明化合物的作用通过以下的药理试验确认。

试验例1：S1P₁激动剂作用确认试验

1)采用使用人S1P₁表达细胞的膜的GTP[γ-³⁵S]结合测定法评价受体激动剂作用

本发明化合物的体外S1P₁激动剂作用，使用人S1P₁表达细胞的膜，根据GTP[γ-³⁵S]向G蛋白的功能性结合活性的上升来评价。编码人S1P₁的cDNA由人大肠cDNA文库克隆，导入到表达载体pcDNA3.1中，制作S1P₁-pcDNA3.1。接着，利用Lipofectamine 2000(GIBCO)，用S1P₁-pcDNA3.1转染CHO细胞，用含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、1mg/mL G418二硫酸盐的Ham’s F-12培养基培养，得到对G418具有耐性的稳定株。所培养的人S1P₁表达细胞，用含有1mMEDTA-2Na的PBS剥离，在含有0.1mM的EDTA和蛋白质抑制剂的1mMTris HCl(pH7.4)缓冲液中，用玻璃制的均质器边冰浴冷却边破坏。以1,400×g进行10分钟离心分离，进而将上清以4℃、60分钟、100,000×g的条件进行离心分离，悬浮于含有1mM的EDTA10mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液中将膜纯化。将所得膜(0.13mg/mL)和50pM GTP[γ-³⁵S](NEN；非活性1250Ci/mmol)与本发明化合物(10^-12～10^-5M)一起在100mMNaCl、10mM MgCl₂、0.1％不含脂肪酸BSA、含有5μM GDP的20mMHEPES(pH7.0)缓冲液中(总量150μL)反应1小时，用细胞收集器(パッカ—ド、滤膜)在GF-C滤板上回收膜。滤板在50℃干燥60分钟，加入Microsint0(パッカ—ド)后用微板用液体闪烁计数器(パッカ—ド、TOPcount)进行测定。本发明化合物和对照化合物的人S1P₁激动剂作用的评价如下，将在化合物的存在下GTP[γ-³⁵S]结合达到饱和状态的最大反应作为100％、将在不存在化合物的条件下GTP[γ-³⁵S]的结合反应作为0％时，使用百分率，绘制非线性回归曲线，将诱导最大反应的50％作用的激动剂作用的浓度定义为EC₅₀值(nM)。

[表1]

S1P1激动剂作用的确认试验

其结果可以确认，本发明化合物具有S1P₁激动剂作用。

2)大鼠末梢血淋巴细胞减少症的评价

大鼠末梢血淋巴细胞减少症，如下那样口服给药24小时后进行评价。将6～10周龄的雄性Lewis大鼠(日本チャ—ルスリバ—)随机分组(n＝3)，本发明化合物悬浮于含有0.5％甲基纤维素的蒸馏水中，用探针口服给药。给药24小时后在乙醚麻醉下眼底采血0.2ml。血液样品直接加入EDTA-4K和肝素，防止凝固，用全自动血球计数仪(シスメックス；XT-2000i)测定血液中的淋巴细胞数。因本发明化合物导致的末梢血淋巴细胞数的减少，将同时进行的含有0.5％甲基纤维素的蒸馏水给药组的淋巴细胞数作为100％时，使用百分率，将通过本发明化合物的给药使末梢血中的淋巴细胞数减少50％的给药量定义为ED₅₀值(mg/kg)。

对于国际公开第WO2004/103279号小册子中记载的对照化合物1、2，国际公开第WO2005/032465号小册子中记载的对照化合物3和实施例119的化合物，比较给药后24小时的大鼠末梢血淋巴细胞减少的ED₅₀值。

[表2]

给与药物24小时后的大鼠末梢血淋巴细胞减少的ED₅₀值

其结果明确，实施例119的化合物即使24小时后仍显示大的ED₅₀值，具有药效持续性。

即，本发明化合物由于具有S1P₁激动剂作用，所以作为如下疾病的治疗剂或预防剂的有效成分是有用的，所述疾病为：因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病，例如脏器、骨髓、或组织的移植物排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障害、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞异常增殖或集聚而引起的疾病，例如癌、白血病等。

进而，本发明化合物基于对S1P₁的激动剂活性，在以下疾病的治疗和/或预防方面是有用的。

牛皮癣、接触性皮炎、湿疹性皮炎(湿疹樣皮膚炎)、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、类天疱疮、表皮水疱症(表皮水疱症)、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤的嗜酸细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑形脱毛等的炎症性或高增殖性皮肤病，或通过免疫体系的皮肤病表达；角膜结膜炎、春季卡他、过敏性结膜炎、与贝切特病关连的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎(ヘルペス性

膜炎)、圆锥角膜炎(円錐

膜炎)、角膜的上皮性营养损伤(

膜の上皮性栄養障害)、角膜白斑、眼性天疱疮(眼性天疱

)、莫伦溃疡、巩膜炎(鞏膜炎)、Graves眼病(グラ—ブの眼障害)、沃-科综合症(フオ—クト-コヤナギ-ハラダ症候群)、干性角膜结膜炎(dry eye)、小水疱(小水疱)、虹膜睫状体炎、类肉瘤、内分泌腺的眼障害等眼睛的自身免疫疾病/过敏性疾病；可逆阻塞性气道病(哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、固有哮喘(固有の喘息)、外部哮喘(外部喘息)、尘致哮喘(麈喘息)等)、特别是慢性或难治性哮喘(例如迟发型哮喘(遅発型喘息)、气道过敏症(気道過敏症)等)、支气管炎、等)；粘膜或脉管炎症(例如胃溃疡、缺血性或血栓症的脉管损伤、老年性黄斑症、糖尿病性黄斑症、缺血性肠炎、肠炎、坏死性大小肠炎、伴有热烫伤的肠管损伤、将白三烯B4作为传递物质的疾病等)；例如直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞症、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性大肠炎等肠的炎症/过敏性疾病；例如、偏头痛、鼻炎、湿疹等，在与胃肠管分离的部位表现症状的食物关连的过敏性疾病；例如原发性粘膜性浮肿、自身免疫性萎缩性胃炎、早发性更年期、幼年型糖尿病、寻常性天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体原性葡萄膜炎(水晶体原性ブドウ膜炎)、突发性白血球减少症、活动性慢性肝炎、突发性肝硬化、圆盘状红斑性狼、舍恩古仁(シェ—ングレン)综合症、自身免疫睾丸炎、关节炎(例如、变形关节炎等)、多发性软骨炎等自身免疫疾病和炎症性疾病；例如、膜性肝症、膜性增殖性肝炎、病灶性肾小球硬化症、上皮新月体形成性肝炎(半月体形成性腎炎)、肾小球肝炎、IgA肝症、肾小管间质性肝炎、糖尿病性肝症等肝疾病。此外，本发明化合物在如下疾病的治疗和/或预防方面有用，即，肝疾病(例如、免疫原性(免疫原性)病(例如自身免疫肝疾病、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、其它的慢性自身免疫肝疾病)、部分肝脏切除、急性肝坏死(例如、毒素、病毒性肝炎、休克、氧缺乏症、其它原因引起的坏死)、甲型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝功能衰竭(例如暴发型肝炎、迟发性肝炎、肝功能衰竭(急性肝功能衰竭或慢性肝疾病))、等。

此外，本发明化合物可以作为S1P₁激动剂与一种药物、或一种以上的药物组合，以相同或不同的用量、以相同或不同的给药途径进行给药。作为能够组合的药物，并不限于以下，但可以列举环孢素A、他可莫司、西罗莫司、依维莫司(エヴェロリムス)、麦考酚酸酯(マイコフェル—ト)、硫唑嘌呤、ブレクイナ—、来氟米特、芬戈莫德(Fingolimod)、抗IL-2受体抗体(例如ダシリズマブ等)、抗CD3抗体(例如OKT3等)、抗T细胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、belatacept、Abatacept、环磷酰胺、β-干扰素、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎症性甾体(例如泼尼松龙或地塞米松)等。

含有式(I)所示的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的制剂通常使用在制剂化中所用的载体、赋形剂、其它添加剂来制备。

给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等进行的口服给药，或利用静脉注射、肌注等注射剂、栓剂、经皮剂、经鼻剂或吸入剂等进行的非口服给药中的任意形式。给药量考虑症状、给药对象的年龄、性别等根据各种情况适当确定，但通常口服给药时，成人每1天为0.001mg/kg到100mg/kg左右，将其1次、或分2～4次给药。此外，根据症状进行静脉给药时，通常以成人每1次0.0001mg/kg到10mg/kg的范围1天给药1次到多次。此外，吸入时，通常以成人每1次0.0001mg/kg到1mg/kg的范围1天给药1次到多次。

作为本发明的用于口服给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可按常规方法可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或胃溶性或肠溶性包衣剂包覆。

用于口服给药的液体组合物，包括药物制剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般使用的惰性溶剂，例如纯水、乙醇。该组合物除惰性溶剂以外还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂之类的辅助剂，甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。

作为用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性溶剂，包括例如注射用蒸馏水和生理食盐水。

作为非水性溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油那样的植物油，乙醇那样的醇类，聚山梨酯80(药典名)等。这样的组合物，还可以含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。它们通过例如通过保留细菌的滤器的过滤、通过配合杀菌剂或照射进行无菌化。此外，它们也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解、悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。

吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体、半固体状的物质，根据以往公知的方法制造。还可以适当添加例如乳糖、淀粉这样的赋形剂，以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增粘剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的设备。例如可以使用计量给药吸入设备等公知的设备或喷雾器，作为将化合物单独或制成处方的混合物的粉末给药，或与在医药上能够允许的载体组合而作为溶液或悬浮液给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的仪器，可以利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者可以是使用适当的抛射剂(駆出剤)、例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等合适的气体的加压空气喷雾等的形式。

作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、脂膏剂、胶状剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。一般使用的软膏基剂包括洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、羧基乙烯基聚合物、白色凡士林、白蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、倍半油酸脱水山梨糖醇酯等。

实施例

以下，基于实施例详细说明本发明。本发明并不限于下述实施例中记载的化合物的发明。此外，原料化合物的制法示于制造例中。

[在下表中，Pr表示制造例序号，“结构”表示结构式。结构式中的缩写Me表示甲基、Et表示乙基。交差双键表示顺式和反式的混合物，在Data栏中仅记载数字时，表示MS数据。MS表示质量分析数据。在表中，记载为RT的表示高效液相色谱法(HPLC)中的保留时间，M表示分钟。HPLC的条件表示为：[柱：Intertsil ODS-3 4.6×150mm，洗脱液0.01M KH₂PO₄aq./MeCN(3:7)、流速：1.0ml/min、检测波长：254nm]。在表中记载有¹H-NMR数据时，以四甲基硅烷作为内标，没有特别记载时，表示以DMSO-d₆作为测定溶剂的¹H-NMR的信号的δ(ppm)(积分值、分裂图案)。缩写表示下述的含义。S：单峰(singlet)、d：双峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、dt：双三重峰(double triplet)、dm：双多重峰(double multiplet)、br：宽峰(broad)、brs：宽单峰(broad singlet)、Hz：赫兹(Hertz)、CDCl₃：氘代氯仿、DMSO-d₆：二甲亚砜-d₆，在本说明书中，NMR表示¹H-NMR：氢核磁共振。下同。]

制造例1

将咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈盐酸盐(1.50g)、羟基胺盐酸盐(301mg)和Na₂CO₃(3.50g)在CH₃OH(57ml)中于60℃搅拌6小时。将反应液冷却、浓缩，用LC-MS确认反应结束。在残渣中加入水，用EtOAc萃取2次。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩，得到白色固体形式的N′-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺(850mg)。

表中Pr1-1到Pr1-17示出的化合物用与制造例1相同的方法制造。

[表3]

制造例2

在50ml的反应容器中，在室温下将羟基胺(50％水溶液)加入到1H-吲哚-4-甲腈(5.00g)的CH₃OH(100ml)溶液中，回流15小时(用TLC确认反应的结束)。减压浓缩反应液，用甲苯共沸3次。将所得固体用IPE洗涤。得到白色固体形式的N′-羟基-1H-吲哚-4-羧基咪唑酰胺(カルボキシイミダミド)(6.12g)。

表的从Pr2-1到Pr2-26中示出的化合物用与制造例2同样的方法制造。

[表4]

[表5]

[表6]

Pr	NMR
Pr	NMR	2-16	5.71(2H，s)，6.47(1H，d)，7.50(1H，d)，7.61(1H，d)7.93(1H，d)，9.78(1H，s)，11.70(1H，s)

制造例3

将N²-羟基-1H-吲哚-4-甲酰胺(1.00g)、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.19g)和EDCI-HCl(1.32g)的二噁烷(30ml)悬浮液在室温下搅拌1小时，进而加热回流18小时。将反应混合物减压浓缩后，添加氯仿和水，搅拌。滤取不溶物。母液的有机层在水洗后，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。合并所滤取的不溶物和浓缩的母液，用硅胶色谱法(正己烷:EtOAc＝80:20)进行纯化。在目的物中加入丙酮并加热溶解后，添加正己烷，滤取所析出的固体，得到白色固体形式的4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(391mg)。

[表7]

制造例4

将N²-{[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]氧}-1H-吲哚-4-甲脒(1.91g)加入二噁烷(40ml)中，加热回流5小时。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化。在所得的固体中加入丙酮，进行加热悬浮。放冷后，滤取不溶物，得到淡黄色粉末形式的4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚(1.44g)。

[表8]

制造例5

将N²-羟基-1H-吲哚-4-甲酰胺(3.42g)和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(4.07g)的THF(70ml)溶液冷却到-10℃以下，添加DIC(3.7ml)。在-15～-5℃下搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩。将残渣悬浮于氯仿中之后，滤取不溶物。将所得的粉末用硅胶色谱法(正己烷:EtOAc＝50:50)纯化，得到白色固体形式的N²-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氧}-1H-吲哚-4-甲酰胺(8.40g)。

表的Pr5-1中示出的化合物用与制造例5同样的方法制造。

[表9]

制造例6

在60℃下向6-氨基-2-甲基烟腈(6-アミノ-2-メチルニコチノニトリル)(960mg)的乙醇(34ml)溶液中加入40％氯乙醛水溶液(2.36ml)。反应混合物回流8小时。滤取所产生的沉淀，得到白色固体形式的5-甲基咪唑并[1，2-a吡啶-6-甲腈盐酸盐(580 mg)。

表的从Pr6-1到Pr6-11中示出的化合物用与制造例6同样的方法制造。

[表10]

[表11]

Pr	NMR
Pr	NMR	6-6	2.39(3H，s)，7.14(2H，m)，7.92(1H，s)，8.18(1H，s)，8.62(1H，d)
6-9	7.48(1H，dd，J＝1.6，9.3Hz)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76(1H，d，J＝1.6Hz)，8.06(1H．s)，9.37(1H，s)	6-6	2.39(3H，s)，7.14(2H，m)，7.92(1H，s)，8.18(1H，s)，8.62(1H，d)

制造例7

在室温下向3，4-二氨基苄腈(500mg)的AcOH溶液(10ml)中加入Ac₂O(372μl)。将反应混合物回流15小时(油浴150℃)。冷却到室温，浓缩到AcOH变为半量。用Na₂CO₃水溶液中和，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO₃水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到淡红色的2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲腈(390mg)。

[表12]

制造例8

将4，5-二氨基-2-甲基苄腈(20mg)和甲酸(6ml)的反应混合物回流3小时。将反应液冷却、浓缩。在残渣中加入1M NaOH水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，浓缩滤液，得到无色粉末形式的5-甲基-1H-苯并咪唑(メンズイミダゾ—ル)-6-甲腈。

表的Pr8-1中示出的化合物用与制造例8同样的方法制造。

[表13]

制造例9

向3，4-二氨基苄腈(400mg)的原甲酸乙酯溶液(6.48ml)中加入AcOH(238mg)，在80℃搅拌2小时。将反应液冷却到室温，用EtOAc和1M NaOH水溶液分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥后过滤，浓缩滤液，用硅胶色谱法纯化，得到无色粉末形式的2-乙氧基-1H-苯并咪唑-6-甲腈(164mg)。

[表14]

制造例10

向3，4-二氨基苄腈(400mg)的CH₃OH(4ml)悬浮液中加入BrCN(477mg)，在20℃搅拌14小时。向反应混合物中加入1M NaOH水溶液(0.117ml)后进行浓缩。在残渣中加入氯仿:CH₃OH＝10:1(10ml)，通过过滤除去所产生的不溶物。浓缩滤液，将所得的残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到淡橙色粉末形式的2-氨基-1H-苯并咪唑-6-甲腈(311mg)。

[表15]

制造例11

向3，4-二氨基苄腈(350mg)的甲苯(5.5ml)溶液中加入CDI(554mg)，在125℃搅拌2小时。在反应混合物中加入1M NaOH水溶液(0.117ml)，用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。用IPE/IPA粉末化洗涤，得到无色粉末形式的2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲腈(423mg)。

[表16]

制造例12

向N-(4-氰基-2-硝基苯基)戊-4-烯酰胺(1.0g)的AcOH/乙醇(1:1，20ml)混合液中加入铁粉末(710mg)。将反应液在110℃加热3小时后，浓缩。在残渣中加入氯仿，用饱和NaHCO₃水溶液中和。将有机层用无水MgSO₄干燥后，过滤除去干燥剂，将溶剂减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到无色液体形式的3-丁烯基-1H-苯并咪唑-5-甲腈(405mg)。

表的从Pr12-1到Pr12-2中示出的化合物用与制造例12同样的方法制造。

[表17]

制造例13

在2-氟对苯二甲腈(500mg)和Et₃N(572μl)的EtOH(20ml)溶液中加入肼一水合物，在60℃反应16小时，浓缩。将残渣用二乙基醚洗涤，得到黄色固体形式的3-氨基-1H-吲唑-6-甲腈(488mg)。

表的Pr13-1中示出的化合物用与制造例13同样的方法制造。

[表18]

制造例14

在0℃下向3-氨基-1H-吲唑-6-甲腈(345mg)的AcOH悬浮液中缓慢地加入NaNO₂水溶液(301mg)。在室温下搅拌2.5天，滤取残渣，用冷水洗涤。在残渣中加入0.1M HCl和DME，在80℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和，用EtOAc萃取。有机层用无水MgSO₄干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝80:20-50:50)纯化，得到黄色固体形式的1H-吲唑-6-甲腈(175mg)。

[表19]

制造例15

使(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(128mg)溶解于AcOH(3.0ml)中，加入铁粉末(129mg)，将反应液在100℃的油浴中搅拌1.5小时。浓缩除去AcOH，加入EtOAc。滤取褐色固体，将有机层用1M HCl水和饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝99:1-95:5)纯化，得到淡黄色固体形式的2-氧代二氢吲哚-6-甲腈(52.0mg)。

[表20]

制造例16

在室温下向6-溴-2，2-二甲基茚满二甲基茚满-1-酮(124mg)的TFA溶液(4.44g，3.0ml)中加入三乙基硅烷(150mg，207μl)。在室温下搅拌2.5天后，向反应液中加入水使反应停止，用水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。该反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(仅正己烷)纯化，得到无色油形式的5-溴-2，2-二甲基茚满(114mg)。

[表21]

制造例17

在0℃下向THF(30ml)中的6-溴-1-二氢茚酮(300mg)和碘甲烷(504mg，221μl)的混合物中添加60％NaH(125mg)。在室温搅拌3.5小时，用饱和NH₄Cl水洗涤。将混合物用EtOAc萃取，将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝100:0-80:20)纯化，得到淡黄色油形式的6-溴-2，2-二甲基-1-二氢茚酮(158mg)。

[表22]

制造例18

在0℃下向3-氨基-4-羟基苄腈(730mg)的DMF(10ml)溶液中加入CDI(1.06g)，在室温搅拌3.5小时。将反应液用水(100ml)稀释，用EtOAc(200ml)萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝98:2-93:7)纯化，得到淡黄色固体形式的2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-甲腈(647mg)。

表的Pr18-1中示出的化合物用与制造例18同样的方法制造。

[表23]

制造例19

在0℃下向60％NaH(12.38g)的DMF溶液(480ml)中滴加1H-吲哚-4-甲腈(40.0g)的DMF溶液(80ml)。在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌0.5小时。接着再在0℃下滴加2-溴乙酰胺(40.76g)的DMF溶液(80ml)。从0℃升温到室温，搅拌12小时。向反应溶液中加入水(1200ml)，滤取所析出的白色固体。用热水(300ml)、二异丙基醚(200ml)洗涤，得到白色固体形式的2-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(52.1g)。

[表24]

制造例20

向3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苄腈(430mg)的IPA溶液(3ml)中加入5M NaOH水溶液(1.37ml)，在80℃搅拌24小时，进而，加入5M NaOH水溶液(1.37ml)，在95℃搅拌24小时。浓缩到反应液成为半量。在残渣中加入12M HCl，将所产生的沉淀滤取后干燥，得到黄色固体形式的3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸。

表的从Pr20-1到Pr20-3中示出的化合物用与制造例20同样的方法制造。

[表25]

制造例21

向3-(二氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苄腈(234mg)中加入水(2ml)和硫酸(2ml)，回流24小时。冷却到室温后，将反应液用5M NaOH水溶液调成碱性，用二乙基醚(30ml)萃取。将水层用1M HCl调成酸性，用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝97:3-90:10)纯化，得到白色固体形式的3-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸(151mg)。

表的从Pr21-1到Pr21-6中示出的化合物用与制造例21同样的方法制造。

[表26]

制造例22

在-78℃下向5-溴-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苄腈的甲苯/THF(4:1)混合溶剂中加入n-BuLi的正己烷溶液。一边通CO₂气体一边搅拌0.5小时。向反应液中加入1M NaOH水溶液使反应停止，用二乙基醚萃取。在有机层中加入1M HCl调成酸性，用EtOAc萃取，用无水MgSO₄干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱法(氯仿:CH₃OH＝97:3-90:10)洗涤，得到白色固体形式的3-氰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸。

表的Pr22-1中示出的化合物用与制造例22同样的方法制造。

[表27]

制造例23

向1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(430mg)的CH₃OH-THF(4ml-3ml)的混合溶液中加入1M NaOH水溶液(4.1ml)。在室温搅拌10小时后，减压浓缩，加入水(10ml)，加入1M HCl直到pH＝3。将所产生的固体滤取后进行水洗，进行减压干燥，得到白色粉末形式的1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(325mg)。

[表28]

制造例24

向1H-苯并咪唑-5-羧酸(75.0g)的二氯甲烷溶液(750ml)中加入草酰氯(76.3g，52.4ml)，在室温下反应1小时后，将反应液浓缩。在冰冷却下向残渣的THF(750ml)溶液中加入28％NH₃水溶液(5ml)。在相同温度下将该反应混合物搅拌30分钟，将反应液浓缩。将紫色的残渣用IPE/IPA粉末化洗涤后，滤取，得到1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(129g)(包括无机盐)。

表的Pr24-1中示出的化合物用与制造例24同样的方法制造。

[表29]

制造例25

制造例25-1

向1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸(2g)、EDCI-HCl(2.82g)和HOBt的DMF溶液(70ml)中加入NH₃水溶液(5.1ml)，在室温下反应2小时。浓缩，将残渣用饱和NaHCO₃水洗涤，滤取，干燥，得到黑色固体形式的1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酰胺(1.98g)。

制造例25-3

在50ml的反应容器中，在室温下向4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(300mg)的甲酰胺溶液(2.65ml)中加入NaOCH₃(288mg)。在80℃搅拌3小时。用TLC、LC确认反应结束后，将反应液浓缩，向反应溶液中加入水使反应停止。用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，得到白色固体形式的4-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(257mg)。

表的Pr25-2中示出的化合物用与制造例25-1同样的方法制造。

[表30]

制造例26

在室温下向3-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸(490mg)和K₂CO₃(387mg)的丙酮(10ml)溶液中加入碘甲烷(350μl)，搅拌2小时。将反应混合物用水(15ml)稀释后，用EtOAc(30ml)萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后，过滤除去干燥剂，将溶剂浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝95:5-80:20)纯化，得到白色固体形式的3-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸甲酯(122mg)。

[表31]

制造例27

在冰冷却下向DMF(30ml)中缓慢地滴加POCl₃(6.68g，4.06ml)，在室温下反应2小时后，加入1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(2.38g)的DMF溶液(47.6ml)，在室温下搅拌2小时。在溶液中加入1M NaOH水溶液(pH6-7)，在室温下搅拌0.5小时。用EtOAc萃取，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤后，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶色谱法纯化，用IPE粉末化洗涤，得到淡红色结晶形式的1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.58g)。

表的从Pr27-1到Pr27-2中示出的化合物用与制造例27同样的方法制造。

[表32]

制造例28

将1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺(1.96g)的POCl₃(10ml)溶液回流4小时。将反应液浓缩，在0℃缓慢地加入水。用EtOAc萃取，有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝80:20-60:40)纯化，得到淡黄色固体形式的1，3-苯并噻唑-6-甲腈。

以下的Pr28-1用与制造例28同样的方法制造。

[表33]

制造例29

在氮气环境下向6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(400mg)的DMF溶液中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1′-双(二苯基膦)二茂铁和Zn(CN)₂，在110℃搅拌23小时。冷却到室温，加入饱和NH₄Cl(12ml)、饱和NH₃水(6ml)和H₂O(12ml)。将反应混合物用EtOAc萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法纯化(从0到5％的CH₃OH/氯仿)，得到深红色固体形式的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈。

制造例30

在100ml的反应容器中，在室温下向6-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑(メンズイミダゾ—ル)(500mg)的DMF溶液中加入Zu(CN)₂(834mg)和Pd(PPh)₄(547mg)，在150℃搅拌5小时。将反应溶液注入到饱和NaHCO₃水与EtOAc为1:1的混合溶剂中，搅拌1小时。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。用硅胶柱柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝98:2-90:10)纯化，得到茶色固体形式的7-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲腈(161.8mg)。

以下的从Pr30-1到Pr30-7用与制造例30同样的方法制造。还用制造例29的方法制造。

[表34]

制造例31

向4-羟基-3-硝基苄腈(1g)和NH₄Cl(163mg)的乙醇(20ml)、THF(10ml)和水(10ml)的混合溶液中加入硅藻土(5g)和还原铁(1.7g)，在70℃加热回流30分钟。将反应液冷却到室温后，用EtOAc(200ml)稀释，进行硅藻土过滤。将滤液用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩，由此得到淡茶色固体形式的3-氨基-4-羟基苄腈(740mg)。

以下的从Pr31-1到Pr31-3用与制造例31同样的方法制造。

[表35]

制造例32

在4-氨基-3-硝基苄腈(8g)的EtOH/THF(40ml/40ml)混合溶液中加入Pd-C(50％wet)(0.8g)，在H₂气环境下搅拌12小时。将反应液进行硅藻土过滤，浓缩。将残渣用IPE和IPA的混合溶剂粉末化洗涤，滤取，得到橙色粉末形式的3，4-二氨基苄腈(6.3g)。

[表36]

制造例33

向2-氨基-3-硝基苄腈(2g)的THF(30ml)溶液中加入4-戊烯酰氯(2.90g)和二异丙基乙基胺(4.27ml)，在80℃搅拌12小时。将反应液注入水中，用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：CH₃OH)纯化，得到无色液体形式的N-(4-氰基-2-硝基苯基)戊-4-烯酰胺(174mg)。

以下的从Pr33-1到Pr33-2用与制造例33同样的方法制造。

[表37]

制造例34

在5℃下向3-氯-4-氟苄腈(300mg)和1，1，1-三氟-2-丙醇(263mg)的THF溶液(15ml)中加入60％NaH(92.5mg)，在室温下搅拌2小时，用饱和NH₄Cl溶液使反应停止，用EtOAc萃取。将所得到的有机层用无水MgSO₄干燥，浓缩。将残渣用硅胶色谱法(正己烷:EtOAc＝97:3-85:15)纯化，得到无色油状物质形式的3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苄腈(435mg)。

以下的从Pr34-1到Pr34-6用与制造例34同样的方法制造。

[表38]

[表39]

Pr	NMR
Pr	NMR	34	1.48(3H，d)，5.53(1H，m)，7.57(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.09(1H，d)
34-1	1.47(3H，d)，5.50(1H，m)，7.59(1H，t)，7.74(1H，dm)，7.95(1H，dd)	34	1.48(3H，d)，5.53(1H，m)，7.57(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.09(1H，d)
34-1	1.47(3H，d)，5.50(1H，m)，7.59(1H，t)，7.74(1H，dm)，7.95(1H，dd)	34-4	1.47(3H，d)，5.48(1H，m)，7.46(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.08(1H，d)

制造例35

在50ml的反应容器中，在0℃下向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(100mg)的DMF(1ml)溶液中加入60％NaH(10.9mg)。升温到室温，搅拌0.5小时。再在0℃下添加叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷，在室温下搅拌15小时。用LC-MS确认反应结束后，向反应溶液中加入水(30ml)。用EtOAc(20ml)萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，正己烷:EtOAc＝100:0-90:10)纯化，得到白色固体形式的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(86.4mg)。

[表40]

制造例36

将LiH(78mg)悬浮于DMF(5ml)中，在室温下滴加2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(500mg)的DMF(5ml)悬浮溶液。直接搅拌30分钟后，用10分钟滴加1-碘-2-甲基丙烷(506μl)的DMF(5ml)溶液，在50℃搅拌15小时。在0℃下向反应液中加入1M HCl，用EtOAc萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(正己烷:EtOAc＝90:10-50:50)纯化，得到白色粉末形式的1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(440mg)。

[表41]

制造例37

在0℃下向4-氟-3-硝基苄腈(300mg)和丙二酸二甲酯(286mg)的DMF溶液中加入60％NaH，在室温下反应，由此得到(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(198mg)。

[表42]

制造例38

向(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(198mg)的DMSO溶液(5ml)中加入LiCl(60.3mg)和H₂O(12μl)，在100℃搅拌3小时。将反应液冷却到室温，注入EtOAc和饱和食盐水中进行分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝90:10-75:25)纯化，得到黄色油形式的(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(128mg)。

[表43]

制造例39

在冰冷却下向4-氯-3-(三氟甲基)苄腈(1g)和铁(3+)三[(2Z)-4-氧代戊-2-烯-2-油酸酯(オレ—ト)](86mg)、1-甲基吡咯烷-2-酮(2.8ml)的THF(30ml)溶液中加入2M溴(异丁基)镁的二乙基醚溶液(2.9ml)。在室温下搅拌30分钟后，用二乙基醚(30ml)稀释，非常小心地加入1M HCl，使反应停止。将反应溶液用EtOAc(100ml)萃取，将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝100:0-95:5)纯化，得到淡黄色液体形式的4-异丁基-3-(三氟甲基)苄腈(320mg)。

以下的Pr39-1用与制造例39同样的方法制造。

[表44]

制造例40

在室温下向4-氟-3-甲酰基苄腈(300mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ⁴-硫烷基(スルフアニル))乙烷胺(757mg)，搅拌6小时后，加入饱和NaHCO₃水溶液(15ml)。用氯仿(30ml)萃取，将有机层用无水MgSO₄干燥后，过滤后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝95:5-80:20)纯化，得到无色液体形式的3-(二氟甲基)-4-氟苄腈(174mg)。

以下的Pr40-1用与制造例40同样的方法制造。

[表45]

制造例41

以下的从Pr41-1到Pr41-10用与实施例2同样的方法制造。

[表46]

制造例42

以下的从Pr42-1到Pr42-3用与实施例5同样的方法制造。

[表47]

制造例43

以下的Pr43用与实施例6同样的方法制造。

[表48]

制造例44

以下的Pr44-1和Pr44-2用与实施例12同样的方法制造。

[表49]

制造例45

以下的Pr45用与制造例47同样的方法制造。

[表50]

制造例46

以下的从Pr46-1到Pr46-5用与实施例19同样的方法制造。

[表51]

制造例47

向(7-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(230mg)的THF溶液(2.0ml)中加入1M NaOH水溶液(1.0ml)，在80℃搅拌2小时。冷却到室温后，加入1M HCl水溶液(1.0ml)，用氯仿萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝10:1-5:1)纯化，得到无色粉末。向该无色粉末的EtOAc溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液，浓缩。所产生的无色粉末用IPE粉末化、洗涤，得到无色粉末形式的(7-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸-盐酸盐(180.4mg)。

以下的从Pr47-1到Pr47-13用与制造例47同样的方法制造。

[表52]

[表53]

实施例1

将3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸(810mg)、EDCI-HCl(616mg)和N′-羟基-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(510mg)的二噁烷溶液在115℃搅拌60小时。将反应液浓缩后，将残渣用水和氯仿分配。将有机层用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(CH₃OH/氯仿＝0到5％)纯化，用EtOH重结晶，由此得到白色固体形式的7-甲基-6-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(60mg)。

实施例2

向3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸(349mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，在冰冷却下加入草酰氯(333mg)和催化剂量的DMF，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，用甲苯共沸。向残渣的THF溶液中加入N′-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧基咪唑酰胺(カルボキシイミダミド)(200mg)和N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(543mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣溶解于二噁烷中，在100℃搅拌3小时。冷却到室温后，减压浓缩将溶剂除去，用硅胶柱色谱法纯化，得到无色的油状物质。向该油状物质的EtOAc溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液，搅拌数分钟后，将反应混合物浓缩，由此得到无色结晶形式的2-甲基-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐(239mg)。

实施例3

向4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(118mg)和2-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(104mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入DIC(69μl)，在室温下搅拌3小时后，加热回流20小时。将反应液浓缩后，向残渣中加入水(15ml)，用氯仿(15ml)萃取。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用制备HPLC(柱：CAPCELPAK，C18，MG，S-5，30×50mm；溶剂：50-90％乙腈/10mM碳酸铵-氨(pH9.2)；40ml/min)纯化，用二异丙基醚结晶，由此得到白色固体形式的2-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(40mg)。

实施例4

在0℃下向60％NaH(68.0mg)的DMF悬浮液中加入环丙基甲醇(99mg)，在相同温度下搅拌15分钟，加入5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑(120mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入水。用EtOAc萃取，将有机层浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(CH₃OH/氯仿＝0到5％)纯化，得到油状物质。向该油状物质的氯仿-CH₃OH溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(0.5ml)，浓缩，由此得到白色固体形式的5-{5-[4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐(20mg)。

HPLC分析：条件(TSK-GEL(TOSOH)ODS-80TM 4.6X150mm，MeCN:0.01M KH₂PO₄(7:3)，1.0ml/min，254nm)[RT：7.90min]

实施例5

在0℃下向2-(4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(100mg)和2-丙醇(35μl)的DMF(3ml)溶液中加入60％NaH(12mg)，在室温下搅拌9小时。向反应液中加入水(5ml)使反应停止，用氯仿:CH₃OH(8:2)的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝98:2-93:7)纯化，用二乙基醚结晶，由此得到淡黄色固体形式的2-(4-{5-[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(25mg)。

实施例6

在-10℃向1，3-二氟丙醇(62mg)的DMF(2.4ml)溶液中加入60％NaH(19mg)，在-10℃搅拌0.5小时。在-10℃向该反应混合物中加入2-{4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(120mg)，在-10℃搅拌3小时。向反应溶液中加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-95:5)纯化，得到白色固体形式的2-[4-(5-{3-氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(76.9mg)。

实施例7

在0℃向2-{4-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(100mg)和(2R)-1，1，1-三氟丙-2-醇(109mg)的DMF(3ml)溶液中加入60％NaH(17mg)，在80℃搅拌4小时。

向反应液中加入水(15ml)使反应停止，过滤后干燥。将所得的粉末用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-95:5)纯化，用二异丙基醚结晶，由此得到淡黄色固体形式的2-[4-(5-{3-甲基-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(70mg)。

实施例8

在0℃向60％NaH(43mg)的DMF(4ml)悬浮溶液中加入2-丙醇(65mg)，在室温下搅拌20分钟。再恢复到0℃，添加2-{4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(200mg)。在60℃对反应混合物照射微波50分钟。将反应溶液加入到NH4Cl水溶液中搅拌后，将溶剂蒸馏除去。加入氯仿-CH₃OH的混合溶剂(4:1)悬浮后，将固体除去，加入硅胶，将溶剂蒸馏除去。用硅胶柱色谱法纯化(氯仿:CH₃OH＝100:0-98:2；正己烷:EtOAc＝0:100)，得到白色固体形式的2-{4-[5-(3-氯-4-异丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(17.5mg)。

实施例9

向4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(300mg)的THF(1.5ml)溶液中加入丙-2-胺(0.75ml)，在密封管中于50-55℃搅拌40小时。减压浓缩后，用硅胶色谱法(正己烷：EtOAc)纯化。将所得的固体加热溶解于丙酮后，添加正己烷，滤取析出物，得到4-[3-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-异丙基-2-(三氟甲基)苯胺(295mg)。

实施例10

向2-{4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺(100mg)的二噁烷(2ml)和NMP(2ml)的混合溶液中加入异丙基胺(220μl)，在微波反应容器中于150℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩后，将残渣用硅胶色谱法(正己烷:EtOAc＝40:60-0:100)纯化，将所得的残渣用二异丙基醚加热悬浮后，滤取，得到白色粉末形式的2-(4-{5-[5-氯-6-(异丙基氨基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(62mg)。

实施例11(11-1和11-2)

向5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑(105mg)的DMF溶液(3.15ml)中，在冰冷却下加入60％NaH(31mg)，在相同温度下搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.22ml)，在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，用EtOAc萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动生成装置，氯仿:CH₃OH＝10:1)纯化。使目的物溶解于EtOAc(5ml)中，加入4M HCl/EtOAc溶液(5ml)，浓缩，生成约1:1的两个立体异构体。将该混合物用乙腈结晶，得到1-甲基-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐(12.1mg)。将母液浓缩，得到无色粉末形式的1-甲基-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐和1-甲基-6-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑的盐酸盐(70.2mg)。

实施例12

在0℃向4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(150mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入60％NaH(16mg)，在室温下搅拌0.5小时。接着再在0℃向反应混合物中加入2-溴乙酰胺(70mg)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用EtOAc萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，得到白色固体形式的2-[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(145mg)。

实施例13

向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚(100mg)的乙腈(2.5ml)溶液中，在室温下加入K₂CO₃(46mg)和3-碘丙酰胺(124mg)，在80℃搅拌15小时。向反应溶液中加入饱和NaHCO₃水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，得到白色固体形式的3-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(23.6mg)。

实施例14

向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-3-甲醛(150.0mg)的CH₃OH(1.5ml)溶液中，在0℃下加入CH₃NH₂的40％CH₃OH溶液(74.5mg)。升温到室温后，在室温下搅拌3小时。确认生成亚胺盐(イミニウム塩)后，在减压下将有机溶剂蒸馏除去。将残渣溶解于EtOH(1.5ml)中。在此，在0℃加入NaBH₄(12.09mg)。升温到室温后，在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，由此得到白色固体形式的N-甲基-1-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-3-基)甲胺(87.4mg)。

实施例15

在0℃向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚(100mg)的DMF(1.0ml)溶液中加入60％NaH(10.9mg)，在室温下搅拌0.5小时。在0℃加入乙酰氯(24.1μl)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后，过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，正己烷:EtOAc＝90:10-60:40)纯化，由此得到白色结晶形式的1-乙酰基-4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚(56.8mg)。

实施例16

在0℃向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(80mg)的DMF(0.80ml)溶液中加入60％NaH(8.7mg)，在室温下搅拌0.5小时。在0℃加入甲磺酰氯(21.1μl)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将滤液用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝100:0-98:2)纯化，由此得到白色固体形式的1-(甲基磺酰基)-4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(15.6mg)。

实施例17

使4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(100mg)溶解于DMF(1.0ml)中，在0℃加入60％NaH(10.9mg)，在室温下搅拌0.5小时。在0℃加入甲基碳酰氯(メチルクロリドカ—ボネ—ト)(26.3μl)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝100:0-98:2)纯化，由此得到白色固体形式的4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-甲酸甲酯(98.6mg)。

实施例18

向3-(5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸(23.5mg)的二氯甲烷溶液(0.7ml)中加入数滴草酰氯(0.01ml)和DMF，在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，除去溶剂和试剂。在残渣的THF溶液中加入NH₄OH后再搅拌1小时。向反应液中加入饱和NH₄Cl水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝10:1)纯化，得到无色粉末。向该无色粉末的EtOAc溶液中加入4N-HCl的EtOAc溶液。浓缩反应混合物，将残渣用IPE粉末化、洗涤，得到淡黄色粉末形式的3-(5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)丙酰胺盐酸盐。

实施例19

向(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酸(150mg)和HOBt(65mg)的DMF(1.5ml)溶液中，在0℃加入EDCI-HCl(69mg)，在室温下搅拌1小时。再冷却到0℃，加入1-吡啶-2-基甲胺(39mg)。在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入饱和NaHCO₃水溶液使反应停止。用EtOAc萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-95:5)纯化，得到白色固体形式的N-(吡啶-2-基甲基)-2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(157.8mg)。在室温下向N-(吡啶-2-基甲基)-2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(120mg)的二氯甲烷溶液(2.4ml)中滴加10当量的4MHCl/二噁烷，搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用IPE粉末化、洗涤。滤取所得到的固体，干燥，得到白色固体形式的N-(吡啶-2-基甲基)-2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺盐酸盐(126mg)。

实施例20

向[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酸(100mg)的DMF溶液(1ml)中加入CDI(39mg)，30分钟后加入甲磺酰胺(23mg)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂

(37mg)，在室温下搅拌15小时。

向反应混合物中加入水，使反应停止。用EtOAc萃取，将所得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，得到白色固体形式的N-(甲磺酰基)-2-[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(56.4mg)。

实施例21

在0℃将POCl₃(158.4μl)滴加到DMF溶液(4ml)中。升温到室温后搅拌0.5小时。接着再在0℃加入4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(500.0mg)的DMF溶液(1ml)，在室温下搅拌15小时。冷却到0℃后，向反应溶液中加入1M NaOH水溶液，调节pH＝9～10。在100℃将该溶液搅拌1小时。放冷后，向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，正己烷:EtOAc＝90:10-70:30)纯化，由此得到白色固体形式的4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-3-甲醛(456.7mg)。

实施例22

在室温下向5-[3-(1H-苯并咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲醛(83mg)、磷酸二氢钾(421mg)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)的tBuOH(2ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入亚氯酸钠(187mg)。在室温下将反应混合液搅拌3小时后，用水(10ml)稀释，用EtOAc(20ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干燥后，过滤，将滤液浓缩。向残渣的二噁烷溶液中加入4N HCl-二噁烷溶液，浓缩。将所产生的粉末用IPA(10ml)重结晶，由此得到白色粉末形式的5-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸-盐酸盐(80mg)。

实施例23

向2-[2-(甲硫基)乙基]-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑(400mg)的二氯甲烷(8.0ml)溶液中加入mCPBA(534mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入Na₂S₂O₃水溶液，搅拌1小时。将反应液用EtOAc萃取3次，合并有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤后浓缩。将残渣用硅胶色谱法(氯仿:CH₃OH＝10:1)纯化，得到黄色油状物质。使其溶解于EtOAc，加入4M-HCl/EtOAc溶液，浓缩。将残渣用IPE洗涤，得到淡黄色粉末形式的2-[2-(甲磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐(146mg)。

实施例24

向2-丁-3-烯-1-基-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑(200mg)的丙酮(4ml)和水(1ml)的反应混合物中，加入四氧化锇(51mg)和4-甲基吗啉4-氧化物(94mg)，搅拌一晚。将反应混合物过滤，向滤液中加入硫代硫酸钠水溶液，搅拌1小时。用氯仿萃取，将有机层浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-CH₃OH)纯化，向浓缩后得到的无色粉末中加入HCl的乙醇溶液，使其溶解后，浓缩。将残渣用二异丙基醚粉末化，洗涤，得到4-(5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)丁烷-1，2-二醇盐酸盐(102.3mg)。

实施例25

向3-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(100mg)的氯仿(1ml)溶液中，加入二氧化锰(67.6mg)，回流15小时。将反应溶液放冷至室温，通过硅藻土过滤除去二氧化锰。将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，得到3-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酰胺(46.3mg)。

实施例26

向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(100mg)的AcOH(3ml)溶液中一点一点地加入氰基硼酸钠(29mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释后，用1M NaOH水溶液调成碱性，用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝90:10-75:25)纯化，用正己烷洗涤，由此得到淡黄色固体形式的4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}二氢吲哚(90mg)。

实施例27

在0℃向5-[3-(1H-苯并咪唑-6-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲醛(80mg)的乙醇(3ml)溶液中加入NaBH4(9mg)。在室温下搅拌0.5小时后，加入饱和NH₄Cl溶液(10ml)，用EtOAc(20ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后，过滤，将滤液浓缩。向残渣(78mg)的二噁烷溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液，浓缩。将所产生的粉末用IPA(10ml)进行重结晶，由此得到白色粉末形式的[5-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲醇-盐酸盐(70mg)。

实施例28

将5-甲基-6-{5-[3-三氟)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(120mg)和NCS的THF/EtOH(1/1)溶液在80℃搅拌过夜。将浓缩后得到的残渣用硅胶柱色谱法(CH₃OH/氯仿，从0到5％)纯化，得到淡黄色固体形式的3-氯-5-甲基-6-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(45mg)。

实施例29

向5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(150mg)的乙醇溶液中，在室温下加入NCS(67mg)，在80℃搅拌15小时。向反应溶液中加入水后，用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc＝90:10-75:25)纯化，得到白色固体形式的3-氯-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(110.4mg)。在室温下向3-氯-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加10当量的4M HCl/二噁烷。在室温下搅拌1小时后，减压浓缩。用二异丙基醚粉末化，洗涤后进行滤取，得到白色固体形式的3-氯-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(102.6mg)。

实施例30

将1-(2-{[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧{乙基)-4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚(60mg)溶解于THF(1.2ml)中，在0℃加入TBAF(150μl)，在室温下搅拌3.0小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥后过滤，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，氯仿:CH₃OH＝100:0-90:10)纯化，由此得到白色固体形式的2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙醇(36.5mg)。

实施例31

向4-{[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70.7mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，滴加10当量的4M HCl/二噁烷，在室温下搅拌3小时。5小时后，将反应溶液浓缩。加入二异丙基醚析出白色固体。用IPE洗涤白色固体，得到淡红色固体形式的1-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(58.9mg)。

在以下的表中给出实施例化合物的结构式。Ex：实施例序号。

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

在以下的表中，给出实施例化合物的NMR数据。以四甲基硅烷作为内标，没有特别说明时表示以DMSO-d₆作为测定溶剂的¹H-NMR中的信号的δ(ppm)。Ref-Ex表示用于参考而制造的实施例序号(Ex)。

[表68]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	1	1.52(3H，d)，2.65(3H，s)，5.73(1H，m)，7.60(1H，m)，7.62(1H，d)，7.82(1H，d)，8.11(1H，s)，8.40(1H，d)，8.49(1H，dd)，9.39(1H，s)	457	-
2	1.53(3H，d)，2.83(3H，s)，3.42(2H，br)，5.75(1H，m)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.38-8.43(2H，m)，8.52(1H，dd)	457	-	1		457	-
2		457	-	3	1.72(6H，s)，4.92(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.63(1H，brs)，7.64(1H，dm)，7.83(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.41-8.46(2H，m)	535	-
4	0.37-0.44(2H，m)，0.58-0.64(2H，m)，1.23-1.35(1H，m)，4.17(2H，d)，7.54(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.41-8.47(2H，m)，9.07(1H，s)	401	-	3		535	-
4		401	-	5	1.36(6H，d)，4.91(2H，s)，4.95-5.03(1H，m)，7.08(1H，dm)7.28(1H，brs)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.58-7.65(3H，m)，7.96(1H，dm)，8.36(1H，d)，8.45(1H，dd)	467	-
6	4.64-4.93(4H，m)，4.91(2H，s)，5.20-5.38(1H，m)，7.09(1H，d)，7.28(1H，bs)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.57-7.64(3H，m)，7.95(1H，d)，8.18(1H，dd)，8.28(1H，d)	469	-	5		467	-
6		469	-	7	1.50(3H，d)，2.30(3H，s)，4.91(2H，s)，5.42-5.52(1H，m)，7.09(1H，dd).7.29(1H，brs)，7.34(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.60-7.66(2H，m)，7.95(1H，dd)，8.06-8.12(2H，m)	467	-
8	1.46(6H，d)，4.70-4.76(1H，m)，4.90(2H，s)，5.27(1H，bs)，5.36(1H，bs)，7.08(1H，d)，7.28(1H，d)，7.41-7.45(3H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.30(1H，d)	433	-	7		467	-
8		433	-	9	1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，3.88-3.98(1H，m)，5.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝2.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，818-8.21(2H，m)，11.51(1H，brs)	409，387	-
10	1.25(6H，d)，4.39-4.47(1H，m)，4.90(2H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.28(1H，br)，7.33(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.61-7.63(2H，m)，7.93(1H，d)，8.26(1H，d)，8.84(1H，d)	433	-	9		409，387	-
10		433	-	11/1	(CDCl₃)1.62(3H，d)，3.92(3H，s)，4.91(1H，m)，7.21(1H，d)，752(1H，d)，7.98(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.40(1H，dd)，8.52(1H，d)，8.64(1H，s)	457	-
11/2	(CDCl₃)1.63(3H，d)，3.99(3H，s)，4.93(1H，m)，7.23(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.06(1H，d)，8.16(1H，d)，8.28(1H，d)，8.41(1H，d)，8.54(1H，d)	未检测到	-	11/1		457	-

[表69]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	12	1.53(3H，d)，4.92(2H，s)，5.65-5.79(1H，m)，7.09(1H，d)，7.28(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.62(1H，bs)，7.64(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)[α]^D ₂₃＝+11.20(c＝0.0025、CH₃OH)	521	-
13	1.52(3H，d)，2.36(2H，t)，3.27(2H，t)，3.37(2H，t)，3.46(2H，t)，5.64-5.78(1H，m)，6.71(1H，d)，6.86(1H，bs)，7，21(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.41(1H，bs)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)，8.46(1H，dd)	515	-	12		521	-
13		515	-	14	1.52(3H，d)，2.09(3H，s)，3.77(2H，s)，5.65-5.78(1H，m)，7.23(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.45(1H，d)，7.62(1H，d)，7.81(1H，d)，8.40(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.32(1H，s)	485	-
15	1.52(3H，d)，2.20(3H，s)，3.50(2H，t)，4.21(2H，t)，5.68-5.77(1H，m)，7.40(1H，t)，7.78(1H，d)，7.80(1H，d)，8.29(1H，d)，8.37(1H，d)，8.48(1H，dd)	486	-	14		485	-
15		486	-	16	(CDCl₃)1.63(3H，d)，3.17(3H，s)，4.89-4.94(1H，m)，7.23(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.63(1H，d)，8.13(1H.d)，8.23(1H，d)，8.41(1H，dd)，8.53(1H，d)	542	-
17	1.53(3H，d)，4.05(3H，s)，5.70-5.78(1H，m)，7.38(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.95(1H，d)，8.12(1H，d)，8.39(1H，d)，8.41(1H，s)，8.53(1H，dd)	未检测到	-	16		542	-
17		未检测到	-	18	1.52(3H，d).2.81(2H，t)，3.27(2H，t)，3.49(2H，br)，5.74(1H，m)，7.01(1H，s).7.56(1H，s)，7.82(1H，d)，7.92(1H，d)，8.17(1H，d)，8.39(2H，d)，8.51(1H，dd)	514	-
19	1.53(3H，d)，4.61(2H，d)，5.14(2H，s)，5.67-5.78(1H，m)，7.11(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.65-7.76(3H，m)，7.82(1H，d)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.73(1H，d)，9.04(1H，t)	590	-	18		514	-
19		590	-	20	1.53(3H，d)，3.05(3H，s)，4.97(2H，s)，5.66-5.78(1H，m)，7.08(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，7.81(1H，d)，7.96(1H，d)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)，12.31(1H，bs)	599	-
21	1.52(3H，d)，5.65-5.78(1H，m)，7.43(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.78(1H，d)，7.81(1H，d)，8.34(1H，d)，8.38(1H，s)，8.47(1H，dd)，10.06(1H，s)，12.57(1H，bs)	470	-	20		599	-
21		470	-	22	1.50(3H，d)，5.55(1H，m)，7，64(1H，d)，7.98(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.35(1H，dd)，8.46-8.50(2H，m)，9.29(1H，s)，13.31(1H，brs)	419	-

[表70]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	23	1.53(3H，d)，3.14(3H，s)，3.60(2H，t)，3.83(2H，d)，5.74(1H，m)，7.82(1H，d)，7.93(1H，d)，8.16(1H，d)，8.38-8.44(2H，m)，8.52(1H，dd)	549	-
24	1.52(3H，d)，1.84-1.89(1H，m)，2.12-2.16(1H，m)，3.20-3.60(6H，m)，5.72-5.76(1H，m)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.40(2H，s)，8.52(1H，dd)	531	-	23		549	-
24		531	-	25	1.52(3H，d)，2.61(2H，t)，4.49(2H，t)，5.68-5.78(1H，m)，6.91(1H，bs)，7.06(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.37(1H，bs)，7.55(1H，d)，7.78-7.83(2H，m)，7.96(1H，d)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)	535	-
26	1.52(3H，d)，3.30(2H，t)，3.53(2H，t)，5.71(1H，m)，5.83(1H，brs)，6.69(1H，d)，7.12(1H，t)，7.29(1H，d)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)8.47(1H，dd)	444	-	25		535	-
26		444	-	27	1.49(3H，d)，4.57(1H，d)，4.62(1H，d)，5.50(1H，m)，7.47(1H，d)，7.98(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.20(1H，dd)，8.31(1H，m)，8.47(1H，m)，9.29(1H，s)	405	-
28	1.52(3H，d)，3.19(3H，s)，5.71(1H，m)，7，47(1H，d)，7.61(1H，d)，7.66(1H，d)，7.75(1H，s)，7.79(1H，s)，8.37(1H，d)，8.50(1H，dd)	491	-	27		405	-
28		491	-	29	1.52(3H，d)，5.69-5.82(1H，m)，7.49(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.83(1H，d)，7.92(1H，s)，8.00(1H，d)，8.38(1H，d)，8.53(1H，dd)	477	-
30	1.53(3H，d)，3.76(2H，t)，4.32(2H，t)，4.93(1H，s)，5.65-5.76(1H，m)，7.07(1H，d)，7.34(1H，t)，7.59(1H，d)，7.79(1H，d)，7.81(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.42(1H，s)，8.52(1H，dd)	508	-	29		477	-
30		508	-	31	1.53(3H，d)，3.02-3.30(4H，m)，3.63-3.90(4H，m)，5.37(2H，s)，5.68-5.80(1H，m)，7.11(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.70(1H，d)，7.82(1H，d)，7.96(1H，d)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)，9.26(1H，bs)	568	-
32	1.52(3H，d)，5.73(1H，m)，7.13(1H，t)，7.72(1H，d)，7.81(1H，d)，8.11(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.40(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.82(1H，dd)	443	1	31		568	-
32		443	1	33	1.53(3H，d)，5.75(1H，m)，7.84(1H，d)，8.10(1H，d)，8.22(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.50(1H，d)，8.51(1H，dd)，9.76(1H，s)	443	1
34	1.52(3H，d)，3.03(3H，s)，5.73(1H，m)，7.68(1H，d)，7.77(1H，d)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s)，8.09(1H，s)，8.38(1H，d)，8.51(1H，dd)	457	1	33		443	1

[表71]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	35	1.52(3H，d)，2.55(3H，s)，5.74(1H，m)，7.83(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.24(1H，s)，8.42(1H，d)，8.46(1H，s)，8.54(1H，dd)，9.00(1H，d)	457	1
36	2.81(3H，d)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.73(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.80(1H，d)，8.15(1H，s)，8.37(1H，d)，8.38(1H，d)，8.50(1H，dd)	470	1	35		457	1
36		470	1	37	1.53(3H，d)，2.92(3H，s)，3.46(2H，br)，5.74(1H，m)，7.80(1H，d)，7.82(1H，d)，8.14(1H，d)，8.38-8.40(1H，m)，8.51(1H，dd)，9.37(1H，br)	457	1
38	7.78(1H，d)，7.85(1H，t)，7.96(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.38(1H，s)，8.50(1H，dd)，8.56-8.62(1H，m)	349	1	37		457	1
38		349	1	39	1.53(3H，d)，5.73(1H，m)，7.74(1H，d)，7.81(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.28(1H，d)，8.39(1H，d)，8.49(1H，dd)，8.61(1H，m)，13.42(1H，brs)	443	1
40	1.57(3H，d)，2.27(2H，m)，3.00(2H，t)，4.22(2H，t)，4.85(1H，m)，7.02-7.19(4H，m)，8.48(1H，dd)，8.62(1H，d)	480	1	39		443	1
40		480	1	41	1.53(3H，d)，5.75(1H，m)，7.84(1H，d)，8.00(1H，dd)，8.26(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.48(1H，d)，8.54(1H，dd)，8.56(1H，m)，9.05(1H，dd)	443	2
42	1.22(3H，t)，1.52(3H，d)，3.87(2H，s)，4.13(2H，q)，5.74(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.06(1H，s)，8.21(1H，s)，8.40(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.72(1H，d)	529	2	41		443	2
42		529	2	43	1.53(3H，d)，2.70(3H，s)，5.75(1H，m)，7.85(1H，d)，8.07(1H，d)，8.14(1H，d)，8.43(1H，dd)，8.45(1H，d)，8.55(1H，dd)，9.27(1H，d)	457	2
44	1.53(3H，d)，2.72(3H，s)，3.49(1H，brs)，5.76(1H，m)，7.74(1H，d)，7.84(1H，d)，8.23(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.46(1H，s)，8.57(1H，dd)，8.94(1H，d)	457	2	43		457	2
44		457	2	45	1.53(3H，d)，2.64(3H，s)，3.48(1H，brs)，5.76(1H，m)，7.84(1H，d)，8.04(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.42(1H，d)，8.55(1H，dd)，8.60(1H，d)，8.92(1H，d)	457	2
46	1.53(3H，d)，1.91(3H，s)，2.64(3H，s)，5.75(1H，m)，7，84(1H，d)8.06(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.45(1H，d)，8.54(1H，d)，9.20(1H，s)	470	2	45		457	2
46		470	2	47	1.21(3H，t)，1.53(3H，d)，3.84(2H，s)，4.12(2H，q)，5.73(1H，m)，7.68(1H，d)，7.76-7.85(2H，m)，8.09(1H，s)，8.40(1H，m)，8.49(1H，dd)，9.46(1H，s)	529	2
48	1.53(3H，d)，3.62(2H，brs)，5.74(1H，m)，7.82(1H，d)，8.02(1H，d)，8.23(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.49-8.54(2H，m)，9.45(1H，s)	443	2	47		529	2

[表72]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	49	1.52(3H，d)，2.76(3H，s)，3.40(2H，brs)，5.74(1H，m)，7.82(1H，d)，7.86(1H，d)，8.40(1H，d)，8.45(1H，s)，8.52(1H，dd)，9.37(1H，s)	457	2
50	1.43(3H，t)，1.52(3H，d)，3.90(2H，br)，4.58(2H，q)，5.73(1H，m)，7.53(1H，d)，7.81(1H，d)，7.89(1H，dd)，8.03(1H，brs)，8.38(1H，d)，8.49(1H，dd)	487	2	49		457	2
50		487	2	51	1.52(3H，d)，3.37(3H，br)，5.73(1H，m)，7.56(1H，d)，7.82(1H，d)，7.99(1H，d)，8.07(1H，m)，8.37(1H，d)，8.49(1H，dd)，8.78(2H，brs)	458	2
52	1.52(3H，d)，5.72(1H，m)，7.10(1H，d)，7.60(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)，8.47(1H，dd)，10.89(2H，br)	481	2	51		458	2
52		481	2	53	1.53(3H，d)，5.60(1H，m)，7.69(1H，d)，8.01(1H，d)，8.23-8.17(2H，m)，8.29(1H，d)，8.48(1H，m)，9.39(1H，s)	409	2
54	1.56(3H，d)，5.74(1H，m)，7.80(1H，d)，8.03(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.49(1H，m)，8.53(1H，dd)，8.64(1H，d)，9.46(1H，s)	400	2	53		409	2
54		400	2	55	1.58(3H，d)，5.71(1H，m)，7.85-7.71(2H，m)，7.96(1H，dd)，8.27-8.42(2H，m)，8.47-8-51(2H，m)，10.39(1H，s)，12.78(1H，d)	403	2
56	1.15(6H，s)，2.81(2H，s)，2.83(2H，s)，7.48(1H，d)，7.98-8.04(3H，m)，8.21(1H，dd)，8.48(1H，m)，9.43(1H，s)	331	2	55		403	2
56		331	2	57	1.52(3H，d)，2.74(3H，s)，5.67-5.82(1H，m)，7.81(1H，d)，8.08(1H，d)，8.26(1H，d)，8.38(1H，d)，8.50(1H，dd)	491	2
58	1.52(3H，d)，3.60(2H，s)，5.73(1H，m)，7.43(1H，d)，7.50(1H，m)，7.72(1H，dd)，7.80(1H，d)，8.36(1H，m)，8.48(1H，dd)，10.59(1H，s)	480	2	57		491	2
58		480	2	59	1.53(3H，d)，5.73-5.83(1H，m)，7.87(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.26(1H，d)，8.39(1H，d)，8.40(1H，d)，8.47(1H，d)，8.59(1H，dd)，9.00(1H，d)	443	2
60	1.53(3H，d)，5.75(1H，m)，7.05(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.83(1H，d)，7.86(1H，d)，8.42(1H，d)，8.47(1H，d)，8.54(1H，dd)，12.20(1H，br)	443	2	59		443	2
60		443	2	61	1.54(3H，d)，5.70-5.82(1H，m)，7.74(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.11(1H，d)，8.29(1H，d)，8.56(1H，d)，8.66(1H，dd)，9.53(1H，s)	443	2
62	1.52(3H，d)，5.67-5.77(1H，m)，6.65(1H，dd)，7.64(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.40(1H，d)，8.50(1H，dd)，8.88(1H，d)，8.95(1H，d)，12.10(1H，s)	443	2	61		443	2
62		443	2	63	1.53(3H，d)，5.54(1H，m)，7.70(1H，t)，8.02(1H，d)，8.08(1H，dm)，8.11(1H，dd)，8.21(1H，dd)，8.48(1H，m)，9.45(1H，s)	393	2

[表73]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	64	1.53(3H，d)，5.60(1H，m)，7.65(1H，d)，7.99(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.24(1H，dd)，8.42(1H，m)，8.48(1H，m)，9.35(1H，s)	455453，	2
65	1.53(3H，d)，5.74(1H，m)，7.82(1H，t)，7.83(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.22(1H，s)，8.31(1H，s)，8.40(1H，d)，8.52(1H，dd)，13.42(1H，s)	443	2	64		455453，	2
65		443	2	66	1.53(3H，d)，5.73(1H，m)，7.81(1H，d)，8.10(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.66(1H，s)，16.07(1H，brs)	466	2
67	1.53(3H，d)，5.72(1H，m)，7.10(1H，d)，7.31(1H，t)，7.59(1H，d)，7.68(1H，d)，7.80(1H，d)，7.95(1H，d)，8.41(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.5(1H，brs)	464	2	66		466	2
67		464	2	68	1.50(3H，d)，2.29(3H，s)，5.48(1H，m)，7.45(1H，d)，8.09-8.01(3H，m)，8.24(1H，dd)，8.49(1H，m)，9.61(1H，s)	389	2
69	1.48(3H，d)，3.96(3H，s)，5.35(1H，m)，7.45(1H，d)，7.76(1H，d)7.83(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.50(1H，m)，9.53(1H，s)	405	2	68		389	2
69		405	2	70	1.53(3H，d)，5.70(1H，m)，6.62(1H，s)，7.48(1H，t)，7.57(1H，d)，7.80(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.36-8.39(2H，m)，8.49(1H，dd)，11.47(1H，s)	464	2
71	(CDCl₃)1.65(3H，d)，3.39(3H，s)，4.92-5.02(1H，m)，7.28(1H，d)，7.72(0.25H，t)，7.78(0.25H，t)，7.98(0.75H，t)，8.12(0.75H，t)，8.44(1H，d)，8.46(1H，d)，8.52(1H，s)，8.91(1H，d)，9.79(1H，s)	468	2	70		464	2
71		468	2	72	1.17(3H，t)，1.52(3H，d)，2.91(2H，t)，3.09-3，18(2H，m)，4.07(2H，q)，5.72(1H，m)，7.59-7.72(1H，m)，7.80(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.13-8.28(1H，m)，8.38(1H，d)，8.50(1H，d)，12.58(1H，s)	543	2
73	1.52(3H，d)，2.72(3H，s)，5.70-5.78(1H，m)，7.82(1H，d)，8.05(1H，s)，8.32(1H，s)，8.38(1H，d)，8.50(1H，dd)，9.61(1H，s)	457	2	72		543	2
73		457	2	74	1.53(3H，d)，5.68-5.80(1H，m)，6.60(1H，d)，7.72(1H，d)，7.81(1H，d)，7.93(1H，d)，8.18(1H，d)，8.40(1H，d)，8.51(1H，dd)，12.10(1H，s)	465	2
75	1.51(3H，d)，5.73(1H，m)，7.82(1H，d)，8.08(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.68(1H，s)，9.64(1H，m)	442	2	74		465	2
75		442	2	76	1.53(3H，d)，5.51(2H，brs)，5.72(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.89(1H，d)，8.01(1H，s)，8.39(1H，d)，8.50(1H，dd)，11.73(1H，brs)	480	2
77	1.53(3H，d)，5.67-5.76(1H，m)，7.82(1H，d)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.69(1H，d)，8.85(1H，s)，9.14(1H，d)	466	2	76		480	2

[表74]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	78	1.51(3H，d)，5.69(1H，m)，6.55(1H，d)，7.56(1H，d)，7.72-7.75(2H，m)，7.80(1H，d)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d)，8.49(1H，dd)，11.47(1H，s)	464	2
79	1.53(3H，d)，5.73(1H，m)，7.81(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.28(1H，d)，8.39(1H，d)，8.49(1H，dd)，8.98(1H，m)，9.57(1H，s)	460	2	78		464	2
79		460	2	80	1.53(3H，d)，5.70-5.79(1H，m)，7.84(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.41(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.55(1H，dd)，8.99(1H，d)，9.01(1H，s)，9.20(1H，dd)	454	2
81	1.64-1.79(4H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，4.92(2H，s)，7.09(1H，d)，7.28(1H，brs)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.62(1H，brs)，7.65(1H，d)，7.94-7.99(2H，m)，8.40(1H，d)，8.45(1H，dd)	477	2	80		454	2
81		477	2	82	1.50(3H，d，J＝6，3Hz)，2.30(3H，s)，5.43-5.49(1H，m)，7.08-7.09(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.56-7.57(1H，m)，7.65-7.67(1H，m)，7.91-7.93(1H，m)，8.06-8.09(2H，m)，11.52(1H，s)	388	2
83	1.51(3H，d，J＝6.3Hz)，5.55-5.61(1H，m)，7.08-7.09(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.57-7.68(3H，m)，7.92·7.94(1H，m)，8.22·8.25(1H，m)，8.42-8.43(1H，m)，11.54(1H，s)	453	2	82		388	2
83		453	2	84	1.52(3H，d，J＝4.7Hz)，5.68-5.75(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.79-7.81(1H，m)，8.08-8.49(4H，m)，11.93(1H，s)	442	2
85	1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，4.18(2H，q，J＝6.8Hz)，4.09(2H，s)，7.08-7.35(4H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.93·8.07(3H，m)	399	2	84		442	2
85		399	2	86	1，34(6H，m，J＝2.1Hz)，2.25(3H，s)，4.75-4.81(1H，m)，4.91(2H，s)，7.092-7.093(1H，m)，7.21-7.35(3H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.93-8.05(3H，m)	391	2
87	1.52(3H，d)，5.60-5.72(1H，m)，7.19(1H，t)，7.71(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.24(1H，dd)，8.33-8.36(1H，m)，8.41(1H，dd)，8.50-8.52(1H，m)，9.49(1H，s)	425	2	86		391	2
87		425	2	88	1.52(3H，d)，3.79(2H，s)，5.67-5.78(1H，m)，7.05(1H，d)，7.42(1H，t)，7.72(1H，dm)，7.80(1H，d)，8.37-8.40(1H，m)，8.50(1H，dd)，10.65(1H，s)	456	2
89	1.52(3H，d)，5.67-5.78(1H，m)，7.46(1H，d)，7.69(1H，d)，7.80(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.36(1H，d)，8.48(1H，dd)	482	2	88		456	2

[表75]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	90	1.52(3H，d)，5.68-5，78(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.79(1H，dd)，7.81(1H，d)，8.39(1H，d)，8.51(1H，dd)，12.00(1H，brs)	482	2
91	0.94(6H，d)，1.96-2.06(1H，m)，2.76(2H，d)，4.92(2H，s)，7.10(1H，dd)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.63(1H，brs)，7.65(1H，dm)，7.81(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.41-8.46(2H，m)	465	2	90		482	2
91		465	2	92	1.53(3H，d)，5.64-5.79(1H，m)，7.09(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.68(1H，d)，7.81(1H，d)，7.94(1H，d)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)，11.53(1H，bs)	442	2
93	1.53(3H，d)，5.57-5.63(1H，m)，7.04(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.83(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.45-8.46(2H，m)，12.14(1H，s)	453	2	92		442	2
93		453	2	94	1.53(3H，d)，5.57-5.63(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.83(1H，d)，8.23(1H，d)，8.32(1H，d)，8.46(1H，d)，12.12(1H，s)	409	2
95	1.50(3H，d)，2.30(3H，s)，5.45-5.51(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.09-8.11(2H，dd)，8.45(1H，d)，12.12(1H，s)	389	2	94		409	2
95		389	2	96	1.56(3H，d)，5.71-5.78(1H，m)，7.06(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.83(1H，d)，8.47(1H，d)，8.56(1H，dd)，8，69(1H，d).12.16(1H，s)	398	2
97	1.53(3H，d)，5.71-5.77(1H，m)，7.04(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，d)，7.86(1H，d)，8.43(1H，d)，8.47(1H，d)，8.54(1H，dd)，12.19(1H，s)	未检测到	2	96		398	2
97		未检测到	2	98	1.52(3H，d)，2.58(2H，dd)，2.97(2H，dd)，5.00(1H，d)，5.11(1H，d)，5.67-5.78(1H，m)，5.83-5.98(1H，m)，7.61(1H，d)，7.70(1H，d)，7.80(1H，d)，7.90(1H，t)，8.19(1H，d)，8.38(1H，s)，8.50(1H，dd)，12.55(1H，d)	497	2
99	1.57(3H，d)，5.58(1H，m)，7.08(1H，m)，7.29(1H，t)，7.58(1H，m)，7.85-7.72(2H，m)，7.93(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.29(1H，d).	408	2	98		497	2
99		408	2	100	1.56(3H，d)，5.72(1H，m)，7.10(1H，m)，7.30(1H，t)，7.58(1H，m)，7.67(1H，d)，7.78(1H，d)，7.93(1H，d)，8.53(1H，dd)，8.64(1H，d)，	421	2
101	0.90(6H，d)，2.12(1H，m)，3.82(2H，d)，6.89(1H，dd)，7.07(1H，m)，7.18(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.59(1H，dd)，7.67-7.70(1H，m)，7.91(1H，dd)，7.96(1H，d)，11.56(1H，s)	335	2	100		421	2

[表76]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	102	0.90(6H，d)，2.09-2.15(1H，m)，3.82(2H，d)，4.91(2H，s)，6.90(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.19(1H，d)，7.29(1H，br)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.62(1H，br)，7.65(1H，d)，7.95(2H，dd)	414	2
103	4.82(1H，d)，5.08(2H，d)，5.22(1H，t)，7.64(1H，d)，7.99(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.46-8.50(2H，m)，8.53(1H，dd)，9.33(1H，s)	405	4	102		414	2
103		405	4	104	1.35(6H，d)，4.98(1H，m)，7.60(1H，d)，7.99(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.43(1H，dd)，8.48(1H，d)，9.32(1H，s)	389	4
105	1.70(1H，m)，1.87(1H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.45-2.59(2H，m)，5.03(1H，m)，7.40(1H，d)，7.94(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.42(1H，dd)，8.45(1H，d)，9.16(1H，s)	401	4	104		389	4
105		401	4	106	4.87-4.92(2H，m)，5.34(1H，dd)，5.46(1H，dd)，6.02-6.12(1H，m)，7.57(1H，d)，7.99(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.36(1H，d)，8.44-8.49(2H，m)，9.48(1H，s)	387	4
107	5.16(2H，q)，7.69(1H，d)，8.01(1H，d)，8.23(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.50(1H，d)，8.54(1H，dd)，9.49(1H，s)	429	4	106		387	4
107		429	4	108	5.45(2H，s)，7.36-7.51(5H，m)，7.66(1H，d)，8.00(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.37(1H，d)，8.47(1H，d)，8.49(1H，d)，9.42(1H，s)	437	4
109	7.32(1H，d)，7.96(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.27-8.33(2H，m)，8.45(1H，d)，11.90(1H，s)	347	4	108		437	4
109		347	4	110	4.68(2H，dt)，6.64(1H，tt)，7.65(1H，d)，8.01(1H，d)，8.23(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.47-8.52(2H，m)，9.45(1H，s)	411	4
111	1.39(3H，d)，4.29(1H，q)，7.94(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.43-8.47(3H，m)，8.51-8.55(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，9.09(1H，brs)，9.71(1H，s)	418	4	110		411	4
111		418	4	112	7.32(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.79(1H，ddd)，8.04(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.52(2H，brs)，8.58(1H，dd)，8.61(1H，d)，9.54(1H，s)	424	4
113	0.96(3H，t)，1.32(3H，d)，1.67-1.76(2H，m)，4.75-4.85(1H，m)，7.59(1H，d)，7.99(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.43(1H，dd)，8.49(1H，m)，9.38(1H，s)	403	4	112		424	4
113		403	4	114	1.81(3H，s)，4.80(2H，s)，5.04(1H，s)，5.13(1H，s)，7，56(1H，d)，7.97(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.37(1H，d)，8.44-8.48(2H，m)，9.27(1H，s)	401	4
115	1.46(3H，t)，5.23-5.26(1H，m)，5.33-5.40(2H，m)，5.95(1H，dq)，7.56(1H，d)，7.98(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.42(1H，dd)，8.47(1H，s)，9.29(1H，s)	401	4	114		401	4

[表77]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	116	1.78(3H，s).1.77(3H，s)，4.89(2H，d)，5.46-5.49(1H，m)，7.57(1H，d)，8.01(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.34(1H，d)，8.45(1H，dd)，8.45(1H，d)，9.44(1H，s)	415	d
117	3.02-4.13(8H，m)，7.73(1H，d)，8.00(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.44(1H，dd)，8.49(1H，m)，9.38(1H，s)	414	4	116		415	d
117		414	4	118	1.00(3H，t)，1.35(3H，d)，1.59-1.78(2H，m)，3.72-3.85(1H，m)，7.96(1H，d)，8.02(1H，d)，8.23(1H，d)，8.36(1H，d)，8.38(1H，s)，8.51(1H，s)，9.48(1H，s)	419	4
119	1.53(3H，d)，5.70-5.80(1H，m)，7.83(1H，d)，8.03(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.49-8.54(2H，m)，9.50(1H，s)，[a]^D ₂₅＝+10.2(c＝0.20、MeOH)	443	4	118		419	4
119		443	4	120	1.53(3H，d)，5.70-5.79(1H，m)，7.82(1H，d)，8.00(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.49-8.54(2H，m)，9.35(1H，s)，[a]^D ₂₃＝-9.61(c＝0.21、MeOH)	443	4
121	7.18(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.35(1H，t)，7.51-7.58(2H，m)，7.98(1H，d)，8.18(1H，dd)，8.42-8.53(3H，m)，9.26(1H，s)	423	4	120		443	4
121		423	4	122	4.98(2H，t)，6.59(1H，tt)，7.71(1H，d)，8.00(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.40(1H，d)，8.49(1H，d)，8.52(1H，d)，9.33(1H，s)	461	4
123	4.65-4.95(4H，m)，5.30-5.52(1H，m)，7.75(1H，d)，8.02(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.47(1H，dd)，8.51(1H，s)，9.48(1H，s)	425	4	122		461	4
123		425	4	124	1.59(3H，d)，5.04(1H，d)，5.10(1H，d)，5.84(1H，q)，6.51(1H，dd)，7.23(1H，d)，8.00(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.42-8.50(3H，m)，9.35(1H，s)	413	5
125	1.06-1.96(10H，m)，4.77-4.85(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.7Hz)，7.56-7.62(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝7.4Hz)，8.35(1H，d，J＝2.1Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，11.53(1H，brs)	466，450，428	5	124		413	5
125		466，450，428	5	126	4.91(2H，s)，7.09(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.22-7.27(2H，m)，7.28(1H，brs)，7.32-7.38(2H，m)，7.51-7.57(3H，m)，7.61(1H，brs)，7.64(1H，dm)，7.96(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.51(1H，d)	501	5
127	1.53(3H，d)，4.92(2H，s)，5.85-5.79(1H，m)，7.09(1H，d)，7.28(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.62(1H，bs)，7.64(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)	521	5	126		501	5
127		521	5	128	4.91(2H，s)，5.08(2H，q)，7.09(1H，d)，7.28(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.57(1H，d)，7.61(1H，bs)，7.64(1H，d)，7.95(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.31(1H，d)	473	5

[表78]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	129	1.53(3H，d)，5.71-5.77(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.74(1H，dd)，7.82-7.86(2H，m)，8.43(1H，d)，8.46(1H，d)，8.55(1H，dd)，12.15(1H，s)	未检测到	5
130	5.13-5.20(2H，dd)，7.04(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.43(1H，d)，8.46(1H，d)，8.57(1H，dd)，12.15(1H，s)	429	5	129		未检测到	5
130		429	5	131	4.69(2H，ddd)，6.33-6.62(1H，m)，7.04(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.41(1H，d)，8.46(1H，dd)，8.53(1H，dd)，12.14(1H，s)	409	5
132	7.03(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.24-7.27(2H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.75(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.45(1H，d)，8.47(1H，dd)，8.52(1H，d)，12.14(1H，s)	421	5	131		409	5
132		421	5	133	4.92(2H，s)，5.28(2H，dd)，7.11(1H，d)，7.29(1H，br)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.63-7.68(3H，m)，7.96(1H，d)，8.56(1H，dd)，8.66(1H，d)	440	5
134	1.64-2.16(6H，m)，4.91(2H，s)，5.26(1H，br)，5.90(1H，d)，6.04-6.08(1H，m)，7.08(1H，d)，7.28(1H，br)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.62-7.68(3H，m)，7.96(1H，d)，8.36(1H，d)，8.44(1H，dd)	481	5	133		440	5
134		481	5	135	4.91(2H，s)，5.07(2H，q)，7.09(1H，dd)，7.28(1H，bs)，7.34(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.55(1H，d)，7.62-7.65(2H，m)，7.96(1H，dd)，8.27(1H，dd)，8.44(1H，d)	495	5
136	1.57(3H，d，J＝6.5Hz)，6.01-6.10(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，brs)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝6.6Hz)，8.71(1H，d，J＝2.0Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)，11.55(1H，brs)	411，409	5	135		495	5
136		411，409	5	137	4.92(2H，s)，5.24(2H，q)，7.10(1H，dm)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.62(1H，brs)，7.65(1H，dm)，7.96(1H，dm).8.75(1H，d)，9.02(1H，d)	474	6
138	4.82(2H，ddd)，4.92(2H，s)，6.50(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.29(1H，br)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.63-7.65(2H，m)，7.96(1H，dd)，8.71(1H，d)，9.01(1H，d)	456	5	137		474	6
138		456	5	139	5.15(2H，q，J＝8.6Hz)，7.09(1H，brs)，7.30(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，brs)，7.66-7.69(2H，m)，7.94(1H，d，J＝6.7Hz)，8.41(1H，brs)，8.54(1H，d，J＝8.7Hz)，11.54(1H，brs)	450，428，426	6

[表79]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	140	4.67(2H，dt，J＝3.4，14.5Hz)，6.47(1H，tt，J＝3.3，54，0Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，brs)，7.57-7.69(2H，m)，7.94(1H，d，J＝7.4Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，11.54(1H，brs)	432，410	6
141	4.67-4.94(4H，m)，5.32-5.49(1H，m)，7.09(1H，brs)，7.30(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，brs)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝7.3Hz)，8.39(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)，11.54(1H，brs)	446，424	6	140		432，410	6
141		446，424	6	142	4.47-4.93(4H，m)，5.36-5.49(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.74-7.77(2H，m)，7.85(1H，d)，8.40(1H，d)，8.46(1H，d)，8.50(1H，dd)，12.13(1H，s)	423	6
143	4.72-4.84(2H，m)，4.85-4.96(2H，m)，4.92(2H，s)，5.75-5.97(1H，m)，7.10(1H，d)，7.29(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.61-7.67(2H，m)，7.96(1H，d)，8.69(1H，d)，8.98(1H，d)	470	7	142		423	6
143		470	7	144	1.94-2.00(4H，m)，3.45-3.54(4H，m)，7.17(1H，d)，7.94(1H，d)，8.15(2H，dd)，8.32(1H，d)，8.44(1H，brs)，9.18(1H，s)	400	7
145	1.53(3H，d)，2.15(3H，s)，3.07(2H，t)，3.43(2H，t)，5.74(1H，m)，7.82(1H，d)，7.96(1H，d)，8.19(1H，d)，8，39-8.44(2H，m)，8.52(1H，dd)	517	7	144		400	7
145		517	7	146	2.32(3H，s),4.91(2H，s)，4.96(2H，q)，7.09(1H，dd)，7.29(1H，brs)，7.32-7.37(2H，m)，7.54(1H，d)，7.60-7.65(2H，m)，7.95(1H，dd)，8.09-8.13(2H，m)	453	7
147	1.50(3H，d)，2.30(3H，s)，4.91(2H，s)，5.42-5.52(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.29(1H，brs)，7.34(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.60-7.65(2H，m)，7.95(1H，dd)，8.06-8.11(2H，m)	467	7	146		453	7
147		467	7	148	2.23-2.30(2H，m)，3.24(2H，t)，3.62-3.67(2H，m)，4.91(2H，s)，5.80-5.93(2H，m)，7.09(1H，dd)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.60-7.66(2H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.38-8.43(2H，m)	490	7
149	1.51(3H，d)，2.30(3H，s)，5.38-5.52(1H，m)，7.09(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.56(1H，d)，7.66(1H，d)，7.92(1H，d)，8.05-8.11(2H，m)，11.49(1H，bs)	410	11	148		490	7
149		410	11	150	1.40(6H，d)，4.91(2H，s)，5.43-5.50(1H，m)，7.10(1H，d)，7.28(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.61(1H，bs)，7.64(1H，d)，7.95(1H，d)，8.60(1H，d)，8.98(1H，d)	434	8

[表80]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	151	1.52(3H，d)，3.89(3H，s)，5.72(1H，m)，7.06(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.74(1H，d)，7.80(1H，d)，7.97(1H，d)，8.40(1H，d)，8.51(1H，dd)	456	11
152	1.51(3H，d)，2.77(3H，s)，3.27(2H，t)，3.39(2H，t)，5.67-5.75(1H，m)，6.70(1H，d)，7.23(1H，t)，7.35(1H，d)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)，8.47(1H，dd)	458	11	151		456	11
152		458	11	153	1.53(3H，d)，3.70(3H，s)，5.28(2H，s)，5.67-5.78(1H，m)，7.13(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.72(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)	514	11
154	1.24(3H，t)，1.53(3H，d)，4.20(2H，q)，5.35(2H，s)，5.73(1H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8.02(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.38-8.42(2H，m)，8.51(1H，m)	529	11	153		514	11
154		529	11	155	1.54(3H，d)，5.31(2H，s)，570-5.81(1H，m)，7.61(1H，bs)，7.78(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.04(1H，bs)，8.12(1H，d)，8.30(1H，d)，8.53(1H，d)，8.65(1H，dd)，9.58(1H，s)	522	12
156	1.52(3H，d)，5.19(2H，s)，5.65-5.72(1H，m)，6.96(1H，bs).7.36-7.43(2H，m)，7.70(1H，d)，7.81(1H，d)，7.93(1H，d)，8.30(1H，s)，8.39(1H，d)，8.50(1H，dd)	522	11	155		522	12
156		522	11	157	4.92(2H，s)，5.21-5.19(2H，m)，7.09(1H，d，J＝3.1Hz)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝3.1Hz)，7.63-7.70(3H，m)，7.97(1H，d，J＝6.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)	507，485	12
158	4.66-4.92(4H，m)，4.32(2H，s)，5.32·5.48(1H，m)，7.09(1H，d，J＝3.1Hz)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.62(1H，brs)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝9.1Hz)7.97(1H，d，J＝7.4Hz)，8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.48(1H，dd、J＝2.1，8.8Hz)	503，481	12	157		507，485	12
158		503，481	12	159	1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，3.87-3.99(1H，m)，4.91(2H，s)，5.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝3.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.4Hz)，7.28(1H，brs)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝3.0Hz)，7.59-7.64(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.4Hz)，8.18-8.21(2H，m)	466，444	12
160	4.67(2H，dt，J＝3.3，14.5Hz)，4.92(2H，s)，6.47(1H，tt，J＝3.3，54，0Hz)，7.09(1H，d，J＝3.0Hz)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝3.1Hz)，7.62-7.66(3H，m)，7.99(1H，d，J＝6.9Hz)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.9，8.8Hz)	489，467	12	159		466，444	12

[表81]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	161	1.50(3H，d，J＝6.2Hz)，2.30(3H，s)，4.91(2H，s)，5.43-5.49(1H，m)，7.09-8.09(10H，m)	445	12
162	1.32-1.96(10H，m)，4.77-4.85(1H，m)，4，91(2H，s)，7.08(1H，d，J＝3.1Hz)，7.28(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝3.0Hz)，7.58-7.65(3H，m)，7.96(1H，d，J＝6.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.1Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)	507，483	12	161		445	12
162		507，483	12	163	1.56(3H，d，J＝6.3Hz)，4.91(2H，s)，5.69-5.70(1H，m)，7.10-7.11(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.51-8.54(1H，m)，8.642-8.647(1H，m)	456	12
164	1.53(3H，d，J＝6.3Hz)，4.91(2H，s)，5.56-5.62(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.54-7.69(4H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.19-8.22(1H，m)，8.29-8.30(1H，m)	465	12	163		456	12
164		465	12	165	3.70(3H，s)，4.63-4.95(4H，m)，5.28(2H，s)，5.30-5.49(1H，m)，7.12(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.69-7.78(2H，m)，7.97(1H，d)，8.40(1H，d)，8.48(1H，dd)	518	12
166	1.53(1H，d，J＝6，3Hz)，4.91(1H，s)，5.55-5.62(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.54-7.65(4H，m)，7.94·7.96(1H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.42-8.43(1H，m)	509	12	165		518	12
166		509	12	167	1.53(3H，d)，5.67(2H，s)，5.70-5.77(1H，m)，7.20(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.82(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05(1H，d)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	479	12
168	1.50(3H，d)，2.30(3H，s)，3.69(3H，s)，5.27(2H，s)，5.42-5.53(1H，m)，7.13(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.57(1H，d)，7.70(1H，d)，7.95(1H，d)，8.06-8.11(2H，m)	482	12	167		479	12
168		482	12	169	1.53(3H，d)，2.63(3H，d)，4.93(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.65(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.09-8.20(1H，m)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	535	12
170	1.53(3H，d)，3.70(3H，s)，5.28(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，7.13(1H，dd)，7.36(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.72(1H，d)，7.82(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	536	12	169		535	12
170		536	12	171	1.53(3H，d)，5.00(2H，s)，5.67-5.80(1H，m)，7.04(1H，d)，7.24(1H，br)，7.68(1H，br)，7.77(1H，d)，7.83(1H，d)，7.88(1H，d)，8.43(1H，dd)，8.46(1H，d)，8.55(1H，m)	500	12
172	1.53(3H，d)，2.87(3H，s)，3.14(3H，s)，5.27(2H，s)，5.68-5.76(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.65(1H，d)，7.81(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)	527	12	171		500	12

[表82]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	173	1.57(3H，d，J＝6.5Hz)，4.92(2H，s)，6.01-6.12(1H，m)，7.10(1H，d，J＝3.0Hz)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝3.1Hz)，7.63(1H，brs)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝6.9Hz)，8.73(1H，d，J＝2.1Hz)，9.01(1H，d，J＝2.1Hz)	417，415，395，393	13
174	1.57(3H，d，J＝6.5Hz)，4.92(2H，s)，6.01-6.12(1H，m)，7.10(1H，d，J＝3.8Hz)，7.29(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝3.2Hz)，7.63(1H，brs)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(1H，d，J＝6.6Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)，9.01(1H，d，J＝2.0Hz)	490，488	12	173		417，415，395，393	13
174		490，488	12	175	1.18(3H，t)，1.52(3H，d)，2.61(2H，t)，3.30(2H，t)，3.40-3.50(4H，m)，4.08(2H，q)，5.65-5.77(1H，m)，6.72(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)，8.47(1H，dd)	未检测到	13
176	1.20(3H，t)，1.52(3H，d)，3.34(2H，t)，3.60(2H，t)，4.08-4.19(4H，m)，5.67-5.80(1H，m)，6.66(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.80(1H，d)，8.36(1H，d)，8.47(1H，dd)	552	13	175		未检测到	13
176		552	13	177	1.52(3H，d)，1.78-1.87(2H，m)，2.42(2H，t)，3.14(2H，t)，3.31(2H，t)，3.45(2H，t)，3.59(3H，s)，5.56-5.75(1H，m)，6.68(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.79(1H，d)，8.35(1H，d)，8.47(1H，dd)	566	13
178	1.52(3H，d)，2.83(3H，s)，3.02(3H，s)，3.34(2H，t)，3.58(2H，t)，4.11(2H，s)，5.65-5.76(1H，m)，6.60(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.79(1H，d)，8.36(1H，d)，8.48(1H，dd)	551	13	177		566	13
178		551	13	179	1.52(3H，d)，3.32(2H，t)，3.58(2H，t)，3.74(2H，s)，5.69-5.78(1H，m)，6.62(1H，d)，7.14(1H，bs)，7.20(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.48(1H，bs)，7.79(1H，d)，8.36(1H，d)，8.47(1H，dd)	523	13
180	1.53(3H，d)，5.00(2H，s)，5.67-5.80(1H，m)，7.04(1H，d)，7.24(1H，br)，7.68(1H，br)，7.77(1H，d)，7.83(1H，d)，7.88(1H，d)，8.43(1H，dd)，8.46(1H，d)，8.55(1H，m)	500	15	179		523	13
180		500	15	181	1.53(3H，d)，4.92(2H，s)，5.65-5.80(1H，m)，7.09(1H，d)，7.29(1H，bs)，7.35(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.61(1H，bs)，7.64(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.42(1H，s)，8.52(1H，dd)	497	13
182	1.53(3H，d)，3.47(3H，s)，4.83(2H，d)，5.70-5.77(1H，m)，7.38(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.01(1H，d)，8.13(1H，d)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.61(1H，d)	536	15	181		497	13

[表83]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	183	1.52(3H，d)，3.34(2H，d)，3.60(2H，d)，3.65(3H，s)，4.14(2H，s)，5.69-5.80(1H，m)，6.66(1H，d)，7.19(1H，t)，7.35(1H，d)，7.80(1H，d)，8.36(1H，d)，8.47(1H，dd)	516	16
184	1.53(3H，d)，2.72(3H，s)，5.70-5.79(1H，m)，7.37(1H，d)，7.55(1H，t)，7.81(1H，d)，8.10(1H，d)，8.12(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.61(1H，d)	442(M-Ac+2H)⁺	15	183		516	16
184		442(M-Ac+2H)⁺	15	185	1.52(3H，d)，3.06(3H，s)，3.50(2H，t)，4.07(2H，t)，5.67-5.80(1H，m)，7.42-7.55(2H，m)，7.81(1H，d)，7.83(1H，d)，8，38(1H，d)，8.49(1H，dd)	544	19
186	1.43(9H，s)，1.53(3H，d)，3.29-3.66(8H，m)，5.32(2H，s)，5.66-5.78(1H，m)，7.09(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.66(1H，d)，7.82(1H，d)，7.96(1H，d)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	未检测到	19	185		544	19
186		未检测到	19	187	1.39(9H，s)，1.53(3H，d)，2.93-3.18(4H，m)，4.92(2H，s)，5.65-5.78(1H，m)，6.85(1H，t)，7.10(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.25(1H，t)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	664	19
188	1.53(3H，d)，3.44-3.48(2H，m)，3.58-3.63(4H，m)，3.68-3.72(2H，m)，5.31(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.33(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.42(1H，d).8.53(1H，dd)	569	19	187		664	19
188		569	19	189	1.53(3H，d)，3.63(3H，s)，3.92(2H，d)，5.03(2H，s)，5.70-5.74(1H，m)，7.10-7.11(1H，m)，7.36(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.65(1H，d)，7.81(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)，8.65(1H，t)	593	19
190	1.53(3H，d)，3.38(2H，t)，3.50(2H，dt)，3.60(2H，t)，3.70(2H，dt)，4.69(1H，t)，5.16(1H，t)，5.35(2H，s)，5.69-5.76(1H，m)，7.08(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.59(1H，d)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	609	19	189		593	19
190		609	19	191	1.53(3H，d)，2.98-3.05(1H，m)，3.25-3.38(3H，m)，3.48-3.54(1H，m)，4.55(1H，t)，4.83(1H，d)，4.97(2H，s)，5.70-5.77(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.67(1H，d)，7.82(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.17-8.22(1H，m)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	595	30
192	3.13-3.22(2H，m)，3.38-3.43(2H，m)，4.64-4.96(5H，m)，4.94(2H，s)，5.31-5.50(1H，m)，7.09(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.66(1H，d)，7.74(1H，d)，7.96(1H，d)，8.25(1H，t)，8.38(1H，d)，8.48(1H，dd)	547	30	191		595	30

[表84]

Ex	Data	MS	Ref-Ex
Ex	Data	MS	Ref-Ex	193	1.50(3H，d)，2.30(3H，s)，3.19(2H，dt)，3.44(2H，dt)，4.74(1H，t)，4.94(2H，s)，5.38-5.54(1H，m)，7.10(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，7.95(1H，d)，8.05-8.12(2H，m)，8.25(1H，t)	511	30
194	1.53(3H，d)，3.18(2H，dt)，3.42-3.46(2H，m)，4.72-4.76(1H，m)，4.95(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，7.09(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，d)，8.26(1H，t)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)	541	30	193		511	30
194		541	30	195	1.17(3H，t)，1.53(3H，d)，3.64-3.69(1H，m)，3.74-3.79(1H，m)，4.09(2H，q)，4.35-4.39(1H，m)，5.05-5.06(2H，m)，5.17(1H，t)，5.70-5.76(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.67(1H，d)，7.81(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.42(1H，d)，8.53(1H，dd)，8.69(1H，d)	637	30
196	1.36(6H，d)，3.18(2H，dt)，3.44(2H，dt)，4.72(1H，t)，4.94(2H，s)，4.94-5.01(1H，m)，7.09(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.59(1H，d)，7.65(1H，d)，7.96(1H，d)，8.23(1H，t)，8.35(1H，d)，8.44(1H，dd)	511	30	195		637	30
196		511	30	197	3.18(2H，dt)，3.44(2H，dt)，4.68-4.73(2H，m)，4.76-4.85(2H，m)，4.88-4.92(1H，m)，4.94(2H，s)，5.21-5.35(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.61(1H，d)，7.65(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.18(1H，dd)，8.23(1H，t)，8.27(1H，d)	513	30
198	1.53(3H，d)，2.82-2.96(2H，m)，3.31-3.40(2H，m)，5.00(2H，s)，5.66-5.80(1H，m)，7.11(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.73(1H，d)，7.82(1H，d)，7.97(1H，d)，8.01(2H，bs)，8.42(1H，d)，8.52(1H，dd)，8.54(1H，t)	542	31	197		513	30

产业实用性

本发明化合物由于具有S1P₁激动剂作用，因此在医药，尤其在脏器、骨髓、或组织移植时的排斥反应或自身免疫疾病等的预防和/或治疗方面有用。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其制药学上允许的盐，

[化16]

[式中的符号表示以下的含义：

A环为

[化17]

或

X是单键、-CH₂-、-NR³-、-O-、-S-、-S(＝O)-、或-S(＝O)₂-；

R¹表示-H；卤素；芳基；杂芳基；(C₃-C₈)环烷基；(C₃-C₈)环烯基；(C₃-C₈)杂环烷基；或者可以具有卤素、-CONH₂、芳基或(C₃-C₈)环烷基作为取代基的(C₁-C₆)烷基或(C₂-C₆)烯基；

R²表示-CN、-O-(C₁-C₆)烷基、-C(＝O)H、卤素；或者可以被卤素或-OH取代的(C₁-C₆)烷基；

R³表示-H；R³可以与R¹和氮原子一体化而形成吗啉代、1-吡咯烷基或3，4-脱氢哌啶-1-基；

其中，-X-为单键时，R¹与R²可以一体化而形成5元环，并且，可以具有(C₁-C₆)烷基作为取代基；

R⁴表示下述的环，其中，来自环的结合键中的任一个与噁二唑环结合；

[化18]

或

R⁵表示-H；可以被选自-CN、-C(＝O)NR^XR^Y、-NHR^X、-SR^X、-S(＝O)₂R^X、和-OR^X中的一个以上基团取代的(C₁-C₆)烷基(将其定义为R⁰-(C₁-C₆)烷基)；R⁰-(C₁-C₆)烷基-O-；R⁰-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-；R⁰-(C₁-C₆)烷基-S(＝O)₂-；R⁰-O-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-；R⁰-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基-；(C₂-C₆)烯基-；-C(＝O)H；-OR^X；-S(＝O)₂R^X；卤素；＝O；-NR^XR^Y；-C(＝O)NR^XR^Y；

R^X和R^Y可以相同也可以不同，表示-H；可以被-OH、保护基团保护的-NH₂或可以被杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基；此外，R^X可以与R^Y和氮原子形成(C₃-C₈)杂环烷基]。

2.式(II)所示的权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐，

[化19]

3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上允许的盐，其中，R¹是可以具有卤素作为取代基的(C₁-C₆)烷基。

4.如权利要求2所述的化合物或其制药学上允许的盐，其中，R²是-CN、卤素；或可以被卤素或-OH取代的(C₁-C₆)烷基。

5.如权利要求2所述的化合物或其制药学上允许的盐，其中，R⁵是-H；或可以被一个以上-C(＝O)NR^XR^Y取代的(C₁-C₆)烷基。

6.如权利要求2所述的化合物或其制药学上允许的盐，其中，X是单键、-CH₂-、或-O-。

7.如权利要求2所述的化合物或其制药学上允许的盐，其中，R⁴是下述的环，来自R⁴的环的结合键中的任一个与噁二唑环结合，

[化20]

或

8.从下述中选择的化合物：

5-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-苯并咪唑盐酸盐；

5-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}--1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-苯并咪唑盐酸盐；

6-{5-[3-溴-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐；

5-{5-[4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐；

2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐；

6-{5-[3-(二氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-苯并咪唑盐酸盐；

2-(4-{5-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-(4-{5-[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-[4-(5-{4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(4-{5-[3-氰基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

N-(2-羟基乙基)-2-[4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-[4-(5-{5-氯-6-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-[4-(5-{5-氯-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-[4-(5-{3-氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-[4-(5-{3-甲基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

2-(4-{5-[4-异丙基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}乙酰胺；

N-(2-羟基乙基)-2-[4-(5-{3-甲基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺；

N-(2-羟基乙基)-2-(4-{5-[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；

2-[4-(5-{3-氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺。

9.药物组合物，其以权利要求1～8中任一项所述的化合物为有效成分。

10.如权利要求1～8中所述的任一种化合物，其用于人或动物的器官/组织移植时的排斥、自身免疫疾病、多发性硬化症、风湿病、牛皮癣、哮喘、特应性、阿尔海默氏病、肿瘤、或白血病的治疗和/或预防。

11.药物，其含有权利要求1～8中所述的任一种化合物作为活性成分。

12.药物，其含有制药上允许的载体或赋形剂，并含有权利要求1～8中所述的任一种化合物作为活性成分。

13.如权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其是S1P₁激动剂。

14.通过给予权利要求1～8所述的任一种化合物对如下疾病进行治疗和/或预防的方法，所述疾病为：人或动物的脏器/骨髓/组织移植时的排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、癌、或白血病。

15.权利要求1～8中所述的任一种化合物在制备治疗和/或预防如下疾病的药物中的用途，所述疾病为：人或动物的脏器/骨髓/组织移植时的排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、癌、或白血病。

16.权利要求1～8所述的任一种化合物用于治疗和/或预防如下疾病的用途，所述疾病为：人或动物的脏器/骨髓/组织移植时的排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、癌、或白血病。

17.药物组合物，其含有权利要求1～8所述的任一种化合物，所述化合物能够用于治疗和/或预防如下疾病：人或动物的脏器/骨髓/组织移植时的排斥或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病变综合症、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、癌、或白血病。