CN103649089A - 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式(1)化学结构的新型吡咯并三嗪酮衍生物;还公开了其制备方法、包含其的药物组合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂在治疗中的用途。

Description

作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮
当细胞被胞外刺激物激活时，启动了参与调节第二信使的胞内信号级联，该信号级联的启动最终产生了细胞对刺激物的应答。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是参与针对过量不同类型的刺激物的早期信号事件的酶之一。PI3K磷酸化正磷脂酰肌醇（Ptdlns）、Ptdlns-4-磷酸酯（Ptdlns4P）和Ptdlns-4,5-双磷酸酯（Ptdlns(4,5)P2）的肌醇环上的3-羟基。所生成的3-磷酸肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，例如，普列克底物蛋白（pleckstrin）同源（PH）区域，结合至脂质（Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol5:11381-6）
取决于底物偏好和结构特征，PI3K家族分为3种不同的类型（I类、II类和III类PI3KI）。
最具特点的是具有优先底物Ptdlns-(4,5)P2的I类PI3K。其包括4种不同的同源异构体（isoform），该4种同源异构体最被还被进一步分为结合至p85型调节亚基的IA类（p110a、p110b、p110d）和受p101和p87亚基调节的IB类（p110g）。p110a（PI3Ka或PI3Kα）和p110b（PI3Kb或PI3Kβ）同源异构体在任何地方都可表达，而p110g（PI3Kg或PI3Kγ）尤其是p110d（PI3Kd或PI3Kδ）具有更加限制的表达类型并且似乎在白细胞中起主要作用（Kok K,Trends Biochem Science34:115-127,2009）。
PI3Kd和PI3Kg均通过多种不同的刺激物参与免疫细胞的活化。活化的p110d的药理学抑制或基因缺陷已显示出在体外抑制了应答不同刺激物的T细胞增殖和细胞因子产生，所述刺激物例如抗-CD3、抗-CD3/CD28、超抗原或抗原（Ji H,Blood2007；Okkenhaug K,Science2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood2010；Herman SEM,BloodJune3,2010；William O,Chemistry&Biology17,2010）并且在体内抑制了体内伴刀豆球蛋白（concanavalin）A和抗-CD3诱导的细胞因子产生以及抗原依赖性组织滞留（Soond DR,Blood2010；Jarmin SJ,JCI2008）。此外，B细胞功能紧密地依赖于功能性PI3Kd活性，这通过在缺少功能性p110d或缺少药理学抑制的情况下，在体外对抗-IgM（BilancioA,Blood107,2006）、toll样受体激动剂（例如LPS）和寡脱氧核苷酸（DilN,Mol Immunol46,2009）应答的B细胞增殖和细胞因子释放受到抑制得到证明，或者通过刺激抗原特异性T细胞的能力受到损害得到证明（Al-Alwan M,Jl2007）。在体内，PI3Kg缺陷型小鼠显示了在免疫时的部分抑制的抗体生成（Garcon F,2009；Durand CA,Jl2009）。其它研究已经证明了PI3Kd在抑制T细胞凋亡和TH17分化中的重要作用（Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun2010）。
此外，肥大细胞脱颗粒作用在具有失活PI3Kd或通过药理学抑制PI3Kd的小鼠的细胞中下降（AN K,Nature431:1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology180:2538-2544,2008），并且经FcE受体的嗜碱性细胞激活作用通过药理学抑制PI3Kd而抑制（Lannutti BJ,Blood2010年10月）。
在中性粒细胞功能方面，在琼脂糖下细胞迁移试验中，通过抑制细胞极化和定向运动，PI3Kd抑制作用抑制了小鼠中性粒细胞向fMLP的迁移（Sadhu C,Jl170,2003），并且小鼠PI3Kd缺陷型或经抑制剂处理的中性粒细胞显示了在体外对LTB4的趋化性轻微减弱（25%），而在体内在肺中的对LPS的应答的积聚减少超过80%，表明PI3Kd在内皮细胞中介导PMN穿越内皮细胞层迁移的重要作用（Puri KD,Blood103,2004）。此外，在小鼠中TNF诱导的中性粒细胞向气囊浸润和弹性蛋白酶释放通过PI3Kd选择性抑制剂而部分抑制（(Sadhu C,Biochem Biophys ResComm308,2003）。此外，TNF介导的通过人中性粒细胞的氧化爆发的引发依赖于PI3Kd活性（Condliffe AM,Blood106,2005）。
与PI3Kd在淋巴细胞激活中的主导作用相比，PI3Kg似乎主要影响受各种介导物和趋化因子诱导的不同免疫细胞的趋化性（Martin AL,Jl180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol84,2008；Jarmin SJ,JCI2008；Matthew T,Immunology126,2008），以及受GPCR介导的刺激物（例如FMLP、IL-8或C5a）诱导的固有免疫细胞的脱颗粒作用和氧化爆发（Condliffe AM,Blood106,2005；Yum HK,Jl167,2001；Pinho V,Jl179,2007）。
上述发现表明了选择性PI3Kd或双PI3Kd/PI3Kg药理学抑制代表了具有前景的治疗各种疾病的方法，所述疾病例如，呼吸系统疾病（哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（cystic fibrosis）、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）、结节病（sarcoidosis））、过敏性疾病（过敏性鼻炎）、炎症或自身免疫性疾病（类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）、多发性硬化症（multiple sclerosis）、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、克罗恩病（Crohn's disease）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosis）、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminatedencephalomyelitis）、特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthromocytopenic purpura）、干燥综合征（Sjoegren's syndrome）、自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia）、I型糖尿病、牛皮癣（psoriasis）、肢皮炎（acrodermatitis）、皮血管炎（angiodermatitis）、特应性皮炎（atopic dermatitis）、接触性皮炎（contact dermatitis）、湿疹（eczema）、痤疮（acne）、慢性荨麻疹（chronic urticaria）、起疱疾病包括但不限于大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid）、硬皮病（scleroderma）、皮肌炎（dermatomyositis）等）；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经系统疾病和疼痛（例如与类风湿关节炎或骨关节炎（osteoarthritis）相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛）以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征（myelo-dysplastic syndrome）；骨髓增殖性疾病（MPDs）；癌症和恶性血液病（hematologic malignancies）；白血病（leukemia）；淋巴瘤（lymphomas）和实体瘤（例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma）、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）或光化性角化病（AK））。
有大量的实验证据支持这一观点。在过敏性肺部炎症的啮齿动物模型中，PI3Kd的基因失活或药理学失活或者双PI3Kd/g的双重抑制减少了细胞灌入、痰液生成、细胞因子生成和气道高反应性（Nashed et al.2007,Eur J Immunol37:416；Lee et al.2006,FASEB J20:455&Lee KS et al.2006,J Allergy Clin Immunol118:403；Doukas J,JPET2009；328:758；Par SJ,ERJ2010）。此外，LPS诱导的肺中性粒细胞浸润被PI3Kd抑制阻断（Puri KD,Blood2004；103:3448）且对LPS或烟草烟雾暴露响应的炎症被双PI3Kd/g抑制剂抑制（Doukas J,JPET2009；328:758）。此外，PI3Kd似乎参与对与氧化应激和慢性阻塞性肺病（COPD）相关的皮质类固醇治疗的响应下降。这一想法基于如下发现：烟草烟雾诱导的炎症仍然对使用布地奈德的治疗有响应，而野生型或PI3Kg缺陷型小鼠对皮质类固醇治疗产生抗性（Marwick JA,JRCCM179:542-548,2009）。使用PI3Kd选择性抑制剂获得了类似的结果（To Y,AJRCCM182:897-904,2010）。此外，PI3Kd抑制防止了通过氧化应激的皮质类固醇抗性的体外诱导（To Y,AJRCCM2010）。在COPD患者中，肺巨噬细胞显示出PI3Kd的表达增强并且其下游的效应物Akt的磷酸化和非选择性PI3K或PI3Kd选择性抑制恢复了COPD患者的PBMC中的受损的地塞米松抑制效力（To Y,AJRCCM182:897-904,2010；Marwick JA,JACI125:1146-53,2010）。
此外，PI3Kd抑制在接触型超敏反应模型中有效（Soond DR,Blood2010年1月）。在实验性自身免疫性脑脊髓炎的模型中，PI3Kd缺陷或PI3Kd的药理学抑制减弱了T细胞活化和功能并且减少了CNS中的T细胞数，这暗示了PI3Kd抑制剂在多发性硬化症和其它Th17-介导的自身免疫性疾病中的治疗益处（Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun2010）。与这相符的是，PI3Kd的基因缺陷或药理学抑制减少了炎症性关节炎的小鼠模型中的关节腐蚀（Randis TM,Eur J Immunol38,2008）。与代谢性疾病相关的是，PI3Kd过表达似乎有助于血管过度收缩且PI3Kd抑制使I型糖尿病的小鼠模型中的血管收缩响应正常化，这暗示了PI3Kd阻断对治疗糖尿病患者的血管功能障碍的治疗潜力（Pinho JF,Br.J.Pharmacol161,2010）。
还有大量实验证据支持PI3Kd的基因失活或药理学失活或者双PI3Kd/g双重抑制在治疗癌症中有效，所述癌症包括但不限于白血病，例如慢性淋巴细胞白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性疾病。在这一方面，选择性PI3K抑制剂CAL-101表现出在体外对不同肿瘤细胞的抗增殖特性并在患有PI3Kd活性失调（例如慢性淋巴细胞白血病）的癌症患者中表现出疗效（HermannSE,Blood116:2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood2010年10月）。
预期以PI3K通路为靶标或调节PI3激酶（尤其是PI3Kd或PI3Kd/g）的病况对包括以下的疾病的治疗或预防是治疗有益的：呼吸系统疾病（哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病）、过敏性疾病（过敏性鼻炎）、炎症或自身免疫性介导的疾病（类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、牛皮癣、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、痤疮、慢性荨麻疹、硬皮病、皮肌炎，以及起疱疾病，包括但不限于大疱性类天疱疮）；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经系统疾病和疼痛（例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛）以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病（MPDs）；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤（例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）或光化性角化病（AK））。
鉴于许多病况预期通过参与PI3K通路的调节或PI3激酶的调节的治疗而受益，显而易见的是调节PI3K通路的新型化合物及这些化合物的用途会对宽泛种类的患者提供大量的治疗益处。
本文中提供的是新型吡咯并三嗪酮衍生物，其用于治疗以PI3K通路为靶标或者抑制PI3K激酶的病况，可在治疗上有用。
在本发明中描述的化合物是有效的PI3K抑制剂，尤其是PI3Kd或双PK3Kd/g抑制剂。这一特性使得所述化合物对治疗或预防病理学病况或疾病有效，所述病况或疾病例如，呼吸系统疾病（哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病）、过敏性疾病（过敏性鼻炎）、炎症或自身免疫性疾病（类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、牛皮癣、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、痤疮、慢性荨麻疹、硬皮病、皮肤血管炎（cutaneous vasculitis）、皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupuserythematosus）、皮肌炎和起疱疾病，包括但不限于寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris）、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa））；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经系统疾病和疼痛（例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛）以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病（例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维变性（mielofibrosis））；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤（例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）或光化性角化病（AK））。
在本发明中描述的化合物对治疗或预防例如下列病理学病况或疾病特别有用：肿瘤性疾病（例如白血病、淋巴瘤、实体瘤）；移植排斥、骨髓移植应用（例如移植物对抗宿主疾病）；自身免疫性疾病（例如风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，和起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，呼吸系统炎症疾病（例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病）、皮肤炎性疾病（例如，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹或牛皮癣）；癌前和恶性皮肤病症（例如，基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）或光化性角化病（AK））；神经系统疾病和疼痛（例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛）。
在本发明中描述的化合物对治疗或预防选自以下的病理学病况或疾病特别有用：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
在一个实施方案中，本发明中描述的化合物对治疗或预防选自以下的病理学病况或疾病特别有用：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
现已发现某些吡咯并三嗪酮衍生物是新型有效的PI3K抑制剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。
因此，本发明涉及式（I）的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物：
X代表氮原子或CR6基团；
N代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-NR'R"基团、或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7环烷基的取代基取代；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基。
R5代表选自下列的基团：
i）式（IIa）的基团
Figure BDA0000450193080000091
ii）式（IIb）的基团
Figure BDA0000450193080000092
式（IIb）
和
iii）式（IIc）的基团
Figure BDA0000450193080000093
其中
Y代表选自-NR'-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R'定义如上；
(*)代表R5键连至碳原子，所述碳原子连接至R4和吡咯并三嗪酮基团；
W1代表-CR11基团且W2代表氮原子，或者W1代表氮原子且W2代表-CR12基团；
G1代表-CR14基团且G2代表氮原子，或者G1代表氮原子且G2代表-CR15基团，或者G1代表-CR14基团且G2代表-CR15基团；
G3代表氮原子或-CR16基团；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中R'和R"定义如上；
R17代表选自以下的基团
其中
G4代表氮原子或-CR22基团；
G5和G6各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G5和G6中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G7代表-NH基团或-CH基团；
G8代表氮原子或-CR23基团；
G9代表氮原子或-CR24基团；
G10代表氮原子或-CR25基团；
G11代表氮原子或-CR26基团；
G12代表氮原子或-CR27基团；
G13代表氮原子或-CR28基团；
G14和G15各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G14和G15中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G16代表-NH基团或-CH基团；
G17代表氮原子或-CR29基团；
G18代表氮原子或-CR30基团；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在式（IIIa）基团中的虚线
Figure BDA0000450193080000111
表示在C5杂芳环中有两个双键，取决于G5、G6、G7、G8或G9代表的是氮原子或碳原子，该两个双键的位置可以变化。
本发明还提供了在本文中描述的合成方法和中间体，其对制备所述化合物是有用的。
本发明还涉及在本文中描述的用于通过疗法治疗人或动物体的本发明的化合物。
本发明还提供了包含本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还涉及在本文中描述的化合物，所述化合物用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易于缓解的病理学病况或疾病，具体而言，其中所述病理性病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，所述病理性病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和光化性角化病（AK）；优选地，其中所述病理性病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理性病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和光化性角化病（AK）；甚至更具体地，其中所述病理性病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和光化性角化病（AK）。
本发明还涉及本文中描述的本发明的化合物在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易于缓解的病理学病况或疾病，尤其是上文描述的病理学病况或疾病。本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易于缓解的病理学病况或疾病，尤其是上文描述的病理学病况或疾病的方法。
本发明还提供了一种结合物产品，包括（i）本文中所述的本发明的化合物；和（ii）一种或多种另外的活性物质，所述活性物质已知对治疗下列疾病有用：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和光化性角化病（AK）；甚至更具体地，其中所述病理学病况或疾病为白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化（CF）、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和光化性角化病（AK）。
如本文中所使用的，术语C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基基团。
当提到烷基可以被任选取代时，意为包括如上所定义的直链或支链烷基，其可以是未取代的或在任意位置被一个或多个取代基，例如被1、2或3个取代基取代。当存在两个以上取代基时，各个取代基可以是相同的或不同的。
如在本文中所使用的，术语C1-C4卤代烷基为键连至一个或多个（优选1、2或3个）卤原子的烷基（例如C1-C4或C1-C2烷基）。优选地，所述卤代烷基选自-CCl3、-CHF2和-CF3。
如在本文中所使用的，术语C1-C4羟基烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，所述碳原子中的任意一个可以被一个或多个、优选1或2个、更优选地1个羟基取代。这样的基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
如在本文中所使用的，术语C1-C4烷氧基（或烷基氧基）包括直链或支链含氧基团，其各自具有1至4个碳原子的烷基部分。
如在本文中所使用的，术语C3-C10环烷基包括具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和单环或多环碳环基团。任选取代的C3-C10环烷基通常是未被取代的或被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。通常，在C3-C10环烷基上的取代基其自身是未被取代的。多环环烷基含有两个以上稠合环烷基，优选两个环烷基。通常，多环环烷基选自十氢萘基（decalyl）、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、莰基或龙脑基。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
如在本文中所使用的，术语C3-C10环烯基包括具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和的碳环基。C3-C10环烯基通常是未被取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。通常，在环烯基上的取代基其自身是未被取代的。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。
如在本文中所使用的，术语C6-C14芳基通常包括C6-C14、更优选地C6-C10单环或二环芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。苯基是优选的。所述任选取代的C6-C14芳基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C6-C14芳基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有具体说明，在C6-C14芳基上的取代基其自身通常是未被取代的。
如在本文中所使用的，术语5至14元杂芳基通常包括含有至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元环体系、优选5至10元环体系、更优选5至6元环体系。5至14元杂芳基可以为单环或者两个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。
所述任选取代的5至14元杂芳基通常是未被取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当5至14元杂芳基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有具体说明，在5至14元杂芳基上的取代基其自身通常是未被取代的。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
如在本文中所使用的，术语5至14元杂环基通常包括非芳族的、饱和或不饱和的C5-C14碳环体系，优选C5-C10碳环体系，更优选C5-C6碳环体系，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子，优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。杂环基可以为单环或者两个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当5至14元杂环基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。
所述任选取代的5至14元杂环基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。通常，在5至14元杂环基上的取代基其自身是未被取代的。
5至14元杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基（pirazolidinyl）、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、thiaranyl、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、thiatanyl、氮杂环丁基、4,5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-间二氧杂环戊二烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4-氮杂噻烷基（1,4-azathianyl）、氧杂环庚烷基（oxepanyl）、噻吩基（thiephanyl）、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基（1,4-dioxepnayl）、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、托烷基、(1S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、异二氢吲哚基和二氢吲哚基。
如果5至14元杂环基带有2个以上取代基，取代基可以相同或不同。
如在本文中所使用的，二环含N杂芳基为其中两个环已经被稠合的C8-C10元环体系，并且其中至少在一个环中，碳原子中的一个被N替代，并且任选地，其中形成该基团的任意环的1、2、3或4个、优选1、2或3个其它碳原子被N替代。
实例包括吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、异二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
如在本文中所使用的，存在于本发明的一般结构中的一些原子、基团、部分、链和环是“任选被取代的”。这意味着这些原子、基团、部分、链和环可以是未取代的或者在任意位置被一个或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，通过此取代，键连至未取代的原子、基团、部分、链和环上的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。当存在两个以上取代基时，各个取代基可以相同或不同。取代基自身通常是未被取代的。
如在本文中所使用的，术语卤原子包括氯、氟、溴和碘原子。卤原子通常为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。当卤代（halo）被用作前缀时，其具有相同的含义。
含有一个或多个手性中心的化合物可以以纯对映异构或非对映异构形式、以外消旋混合物的形式和以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。所描述和要求保护的本发明的范围包括所述化合物的外消旋形式以及其单个对映异构体、非对映异构体和富含立体异构体的混合物。
制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成，或者使用例如，手性高压液相色谱（HPLC）拆分外消旋体。或者，外消旋体（或外消旋前体）可以与合适的光学活性化合物反应，例如，醇，或者，在化合物含有酸性或碱性部分的情况下，可以与酸或碱，例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所获得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶法分离，并且通过本领域技术人员已知的手段将非对映异构体中的一个或两个转化成相应的纯对映异构体。本发明的手性化合物（及其手性前体）可以以富对映异构的形式使用色谱法，通常为HPLC，在不对称树脂上使用由烃（通常为庚烷或己烷）组成的流动相获得，所述流动相含有0至50%，通常为2至20%的异丙醇、0至5%的烷基胺，通常为0.1%二乙胺。浓缩洗脱液得到富集混合物。立体异构体聚集物可以通过本领域的技术人员已知的常规技术进行分离。参见，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”by Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994)。
阻转异构体是单键的旋转受阻所导致的立体异构体，其中旋转的立体张力屏障足够高以允许进行构象异构体分离。Oki(Oki,M；Topics inStereochemistry1983,1)定义了阻转异构体为在给定温度下半衰期大于1000秒的互相转变的构象异构体。所描述和要求保护的本发明的范围包括化合物的外消旋形式以及单个阻转异构体（“基本上没有”其相应对映异构体的阻转异构体）和富含立体异构体的混合物，即阻转异构体的混合物。
阻转异构体的分离可通过手性拆分法，例如选择性结晶法进行。在阻转-对映选择性合成或阻转选择性合成中，一个阻转异构体的形成以破坏另一个阻转异构体为代价。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂进行，例如在knipholone的全合成中使用的Corey-Bakshi-Shibata（CBS）催化剂（衍生自脯氨酸的不对称催化剂），或者当异构化反应倾向于一个阻转异构体而不是另一个阻转异构体时，可以通过基于热力学平衡的方法进行。
如在本文中所使用的，术语药学上可接受的盐是指由向患者（例如哺乳动物）给予的可接受的碱或酸制备的盐。所述盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。
药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；也包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸（1-羟基-2-萘甲酸）、萘二磺酸（1,5-萘二磺酸）等。特别优选的是衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸和酒石酸的盐。
衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。
衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括烷基胺、芳烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、Ν,Ν'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺（glucamine）、氨基葡糖（glucosamine）、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本发明的其它优选的盐是季铵化合物，其中等量的阴离子（X-）与N原子的正电荷结合。X-可以是各种无机酸的阴离子，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或是有机酸的阴离子，例如，乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如在本文中所使用的，N-氧化物是由存在于分子中的碱性叔胺或亚胺，使用常规氧化剂形成。
本发明还包括式（I）化合物的互变异构形式，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体或氘代衍生物。
本发明的化合物既可以以非溶剂化形式存在也可以以溶剂化形式存在。在本文中所使用的术语溶剂化物描述了一种分子络合物，其包含本发明的化合物和一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子。当所述溶剂为水时，使用术语水合物。溶剂化物形式的实例包括但不限于本发明的化合物结合水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。具体地预期在本发明中，一个溶剂分子可与一个本发明化合物分子结合，例如一水合物。
此外，具体地预期在本发明中，一个以上的溶剂分子可以与一个本发明化合物分子结合，例如二水合物。此外，具体地预期在本发明中，少于一个溶剂分子可以与一个本发明化合物分子结合，例如半水合物。此外，本发明的溶剂化物预期是保留了本发明化合物的非溶剂化物形式的生物活性的化合物的溶剂化物。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被天然发现的具有相同原子序数但是不同原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C、13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O、17O和18O；磷同位素，例如32P；和硫同位素，例如35S。某些本发明的同位素标记化合物，例如纳入放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚，3H，以及碳-14，14C对于这一目的是特别有用的，这是因为它们易于纳入以及检测方法简单。用较重的同位素，例如氘，2H，进行取代可以提供由更强的代谢稳定性而获得某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并因此在一些情况下是优选的。用正电子发射同位素，例如11C、18F、15O和13N，进行取代可对正电子发射断层扫描技术（PET）研究例如检查底物受体占据是有利的。
本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者使用合适的同位素标记试剂替代原本使用的未标记试剂，通过类似于本文中描述的方法进行制备。
优选的同位素标记的化合物包括本发明的化合物的氘代衍生物。如在本文中所使用的，术语氘代衍生物包括在特定位置至少一个氢原子被氘替代的本发明的化合物。氘（D或2H）是氢的稳定同位素，其存在的天然丰度为0.015摩尔%。
氢氘交换（氘纳入）是一种共价结合的氢原子被氘原子替代的化学反应。所述交换（钠入）反应可以是完全的或部分的。
通常，本发明化合物的氘代衍生物对于存在于化合物上指定作为潜在氘代位点的位点上的每个氘，其同位素富集系数（同位素丰度与该同位素的天然丰度之比，即在分子中的给定位置替代氢的氘的纳入百分比）为至少3500（52.5%氘纳入）。
在一个优选的实施方案中，同位素富集系数为至少5000（75%氘）。在一个更优选的实施方案中，同位素富集系数为至少6333.3（95%氘纳入）。在一个最优选的实施方案中，同位素富集系数为至少6633.3（99.5%氘纳入）。应理解存在于指定作为氘代位点的位点上的每个氘的同位素富集系数独立于其它氘代位点。
同位素富集系数可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法确定，包括质谱法（MS）和核磁共振法（NMR）。
在本文中描述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明化合物的某些衍生物，这些衍生物自身可以是具有较小药理活性或没有药理活性，当将这些衍生物给至体内或给至身体上时，它们可通过例如水解断裂被转化成具有所需活性的本发明的化合物。这些衍生物称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些部分作为“前-部分”替代本发明化合物中存在的合适的官能团进行制备，如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述。
在化合物为固体的情况下，本领域的技术人员应理解本发明的化合物可以以不同的结晶形式或多晶型形式存在，或者以无定形形式存在，所有这些形式都意在本发明的范围内。
如在本文中所使用的，术语PI3Kd抑制剂通常是指抑制PI3Kd同源异构体的活性比抑制PI3K家族的其它同源异构体的活性更加有效的化合物。
如在本文中所使用的，术语PI3Kd/g抑制剂通常是指抑制PI3Kd同源异构体和PI3Kg同源异构体的活性均比抑制PI3K家族的其它同源异构体的活性更加有效的化合物。
化合物作为酶活性（或其它生物活性）抑制剂的相对效力可通过测定每个化合物将活性抑制在预定程度时的浓度然后比较结果而确定。通常，优选的测定为在生物化学试验中抑制50%的活性的浓度，即50%抑制浓度或“IC50”。IC50的测定可使用本领域已知的常规技术完成。通常，IC50可通过在进行研究的抑制剂的浓度范围存在下测量给定酶的活性而确定。然后绘制实验获得的酶活性值对所用的抑制剂浓度的图。显示50%酶活性（与不存在任何抑制剂情况下的活性相比）的抑制剂的浓度作为IC50值。
因此，PI3Kd抑制剂或者可被理解为是指表现出PI3Kd的50%抑制浓度（IC50）为至少低于约100μM，优选地低于约50μM，便优选地低于约20μM，甚至更优选地低于约10μM PI3K HTRF试验的化合物（如在Gray et al.Anal Biochem,2003；313:234-45中所述）。
通常，在式（I）的化合物中，X代表氮原子或-CR6基团。
通常，在式（I）的化合物中，Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
优选地，Ra和Rb各自独立地代表氢原子、甲基或乙基。
通常，n代表0、1或2，优选0或1，更优选0。
通常，在式（I）的化合物中，R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基；其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；其中R7和R8如上定义。
优选地，R1代表氢原子、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基，其中所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；其中R7和R8如上定义。
更优选地，R1代表苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基是未被取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-(CH2)0-3OCH3基团的取代基，例如选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基或-(CH2)0-3OCH3基团的取代基取代。
优选地，当R1代表苯基或吡啶基时，所述苯基和吡啶基直接键连至吡咯并三嗪酮上。换言之，不存在连接臂-(Ra-C-Rb)n-。更优选地，R1代表苯基。
优选地，当R1代表苯基时，其是未被取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子（优选氟原子或氯原子）、羟基、直链或支链C1-C3烷基（优选甲基）、C1-C3卤代烷基或-OCH3的取代基取代；例如，当R1为苯基时，其是未被取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子（优选氟原子或氯原子）、直链或支链C1-C3烷基（优选甲基）或-OCH3的取代基取代。
优选地，当R1为吡啶基或哌啶基时，所述基团经由环碳原子连接至分子的剩余部分，换言之，它们经由环碳原子连接至吡咯并三嗪酮基团。吡啶基上的取代基可以存在于任意环原子上，但是优选存在于碳原子上。哌啶基上的取代基可以存在于任意环原子上，但是优选存在于氮原子上。
在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，R1代表C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、或含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基；其中所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8如上定义。
在该实施方案中，R1代表C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基。
通常，在式（I）的化合物中，R2代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。
优选地，R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
更优选地，R2代表氢原子、卤原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C3烷基。最优选地，R2代表氢原子或甲基。
通常，在式（I）的化合物中，R3代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。
优选地，在式（I）的化合物中，R3代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
更优选地，R3代表氢原子、卤原子、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C3烷基；
在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，R3代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。在该实施方案中，更优选地，R3代表氢原子、卤原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C3烷基。最优选地，R3代表氢原子或甲基。
通常，在式（I）的化合物中，R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。更优选地，R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基。
在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。在该实施方案中，更优选地，R4代表氢原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基。在该实施方案中，最优选地，R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在式（I）的化合物中，R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C3烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；并且
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代。
优选地，在式（I）的化合物中，R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。
更优选地，R6代表氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中所述烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。甚至更优选地，R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基（优选-CHF2基团或-CF3基团）、或直链或支链C1-C3烷基。
在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基。在该实施方案中，优选地，R6代表氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。在该实施方案中，更优选地，R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基（优选-CHF2基团或-CF3基团）、或直链或支链C1-C3烷基。
在一个具体的实施方案中，R5代表选自下列的基团：
i）式（IIa-1）的基团，和ii）式（IIa-2）的基团
Figure BDA0000450193080000261
其中
R9、R10、R11和R12各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基。
在该具体的实施方案中，优选地，R5代表式（IIa-2）的基团，其中R9、R10和R12各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基。更优选地，R9和R12各自独立地代表氢原子且R10代表-(CH2)0-3NR'R"基团，其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基。甚至更优选地，R9和R12各自独立地代表氢原子且R10代表-NH2基团。
在另一个具体的实施方案中，R5代表选自下列的基团：
Figure BDA0000450193080000271
iv）式（IIb-4）的基团，和v）式（IIb-5）的基团
Figure BDA0000450193080000272
其中
R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该具体的实施方案中，优选地，R5代表选自式（IIb-1）的基团、式（IIb-2）的基团和式（IIb-3）的基团的基团，其中
R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。
优选地，当R5为式（IIb-1）的基团时，R14和R16各自独立地代表氢原子，且R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表选自-NR’-基团，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R14和R16各自独立地代表氢原子，且R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-NR'R"或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。
优选地，当R5为式（IIb-2）的基团时，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3CN、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、卤原子、-CN基团或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。仍然更优选地，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、-CN基团或-NH2基团。
在一个具体的实施方案中，当R5为式（IIb-2）的基团时，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。
甚至更优选地，当R5为式（IIb-2）的基团时，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、卤原子、-CN基团或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。甚至更优选地，当R5为式（IIb-2）的基团时，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、-CN基团或-NH2基团。
优选地，当R5为式（IIb-3）的基团时，R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-NR'R"或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。仍然更优选地，R13和R15各自独立地代表氢原子、-CN基团或-NH2基团。
在一个具体的实施方案中，当R5代表选自如上所描述的式（IIb-1）的基团、式（IIb-2）的基团、式（IIb-3）的基团、式（IIb-4）的基团和式（IIb-3）的基团的基团时，
R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂，其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该具体的实施方案中，优选地，R5代表选自式（IIb-1）的基团和式（IIb-2）的基团的基团，其中
R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。
在该具体的实施方案中，优选地，当R5为式（IIb-1）的基团时，R14和R16各自独立地代表氢原子，且R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R14和R16各自独立地代表氢原子，且R13和R15各自独立地代表氢原子、-C(O)-NR'R"或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。在该具体的实施方案中，优选地，当R5为式（IIb-2）的基团时，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、-CN基团或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NH-基团。仍然更优选地，R13代表氢原子，且R14和R15各自独立地代表氢原子、-CN基团或-NH2基团。
在另一个具体的实施方案中，R5代表选自以下的基团：
Figure BDA0000450193080000311
Figure BDA0000450193080000321
其中
R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R’定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该具体的实施方案中，优选地，R5代表选自式（IIIa-1）的基团、式（IIIa-3）的基团、式（IIIa-5）的基团和式（IIIa-14）的基团的基团，其中
R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y定义如上；
其中更优选地，R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、-CN基团或-NH2基团；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在一个具体的实施方案中，优选地，R5代表式（IIIa-1）的基团，其中
R18和R23各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在一个具体的实施方案中，当R5为式（IIIa-1）的基团时，R18和R23各自独立地代表氢原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团或-S-，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R18和R23各自独立地代表氢原子或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NR’-基团或-S-，其中R’如前文所定义。
优选地，当R5为式（IIIa-1）的基团时，其中Y代表-NR’-基团，其中R’为直链或支链C1-C4烷基；R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。更优选地，R4与R5的-NR’-基团及键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；甚至更优选地，形成吡咯烷基或哌啶基。
在一个具体的实施方案中，R5代表式（IIIa-1）的基团，其中
R18和R23各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在一个具体的实施方案中，当R5代表选自如上所描述的式（IIIa-1）的基团、式（IIIa-2）的基团、式（IIIa-3）的基团、式（IIIa-4）的基团、式（IIIa-5）的基团、式（IIIa-6）的基团、式（IIIa-7）的基团、式（IIIa-8）的基团、式（IIIa-9）的基团、式（IIIa-10）的基团、式（IIIa-11）的基团、式（IIIa-12）的基团、式（IIIa-13）的基团、式（IIIa-14）的基团、式（IIIa-15）的基团、式（IIIa-16）的基团、式（IIIa-17）的基团、式（IIIa-18）的基团、式（IIIa-19）的基团、式（IIIa-20）的基团、式（IIIa-21）的基团和式（IIIa-22）的基团的基团时，
R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂，其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该具体的实施方案中，优选地，R5代表式（IIIa-1）的基团，其中
R18和R23各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该实施方案中，优选地，当R5为式（IIIa-1）的基团时，R18和R23各自独立地代表氢原子、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；其中Y代表-NR’-基团或-S-，其中R’如前文所定义。甚至更优选地，R18和R23各自独立地代表氢原子或-NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或甲基；其中Y代表-NR’-基团或-S-，其中R’如前文所定义。
在该实施方案中，优选地，当R5为式（IIIa-1）的基团时，其中Y代表-NR’-基团，其中R’为直链或支链C1-C4烷基；R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。更优选地，R4与R5的-NR’-基团及键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；甚至更优选地，形成吡咯烷基或哌啶基。
在另一个具体的实施方案中，R5代表选自以下的基团：
其中
R18、R22、R25、R26和R27各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在另一个具体的实施方案中，R5代表选自以下的基团：
Figure BDA0000450193080000371
其中
R19、R20和R28各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂，其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在另一个具体的实施方案中，R5代表选自以下的基团：
Figure BDA0000450193080000381
其中
R21、R28、R29和R30各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂，其中R’如上文所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
通常，在式（I）的化合物中，Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R’代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基。优选地，Y代表选自-NR’-基团或-S-的连接臂；其中R’代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基。更优选地，Y代表选自-NR’-基团或-S-的连接臂；其中R’代表氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。最优选地，Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
当R’和/或R”连接至氮原子时，优选地，R’和/或R”不代表羟基或烷氧基。
在任意上述部分代表-C(O)-(CH2)0-3-R8或-C(O)-(CH2)0-3-R’的情况下，如果不存在亚烷基间隔基部分，则R8和R’优选不代表氢原子。
优选地，在式（I）的化合物中：
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
n代表0、1或2；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R3代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R4代表氢原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C2烷氧基取代；
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）、（IIb-3）、（IIIa-1）（IIIa-3）、（IIIa-5）或（IIIa-14）的部分：
Figure BDA0000450193080000401
其中：
·R9、R10和R12各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基基团；
·R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团；苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或羟基的取代基取代；含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环杂芳基、其中杂芳基是未被取代的或被一个或多个选自卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或-(CH2)0-3-NR'R"基团的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
·R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
·Y代表-NR’-基团、-O-或-S-；其中R’代表氢或直链或支链C1-C4烷基；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中，
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
R1代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O(C1-C3烷基)、-NR7R8基团或OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3羟基烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(咪唑基)、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)、-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(吗啉基)；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基或直链或支链C1-C3烷基；且
其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基和吗啉基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R5代表选自以下的基团：
i）式（IIa）的基团，该基团为未取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii）式（IIb）的基团，该基团选自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基和三嗪基是未取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子、C1-C3卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团的取代基取代；和
iii）式（IIc）的基团，该基团选自-NR'-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR'-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、-NR'-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或-NR'-吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，且基团是未取代的或者被卤原子或-(CH2)0-3NR'R"基团取代；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成吡咯烷基-嘌呤基或吡咯烷基-嘧啶基；其中所述吡咯烷基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或羟基基团的取代基取代；并且其中所述嘌呤基是未取代的或者被(CH2)0-3NR’R”基团取代；并且其中所述嘧啶基是未取代的或者被一个、两个或三个选自(CH2)0-3CN基团或(CH2)0-3NR’R”基团的取代基取代；且
R’和R”各自独立地代表氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷基。
在另一个具体的实施方案中，在式（I）的化合物中，
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
n代表0或1；
R1代表甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基、-NR7R8基团或OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）、（IIb-3）、（IIIa-1）（IIIa-3）、（IIIa-5）或（IIIa-14）的部分：
Figure BDA0000450193080000431
其中：
·R9、R10和R12各自独立地代表氢原子或-NR'R"基团；
·R13至R16各自独立地代表氢原子、卤原子、CN基团、-C(O)-NR'R"或-NR'R"基团；
·R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子或NR'R"基团；
·R'和R"各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；且
·Y代表-NH-或-S-；或
·Y代表氮原子且Y、R4及键连至R4和Y的碳原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或羟基的取代基取代。
在一个实施方案中，在式（I）的化合物中，
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基；
n代表0、1、2或3；
R1代表直链或支链C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团或-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-NR'R"基团、或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7环烷基的取代基取代；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链的C1-C4烷基；
R5代表选自下列的基团：
i）式（IIa）的基团
Figure BDA0000450193080000451
ii）式（IIb）的基团
Figure BDA0000450193080000452
和
iii）式（IIc）的基团
Figure BDA0000450193080000453
其中
Y代表选自-NR’-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R’如上所定义；
(*)代表R5键连至碳原子，所述碳原子连接至R4和吡咯并三嗪酮基团；
W1代表-CR11基团且W2代表氮原子，或者W1代表氮原子且W2代表-CR12基团；
G1代表-CR14基团且G2代表氮原子，或者G1代表氮原子且G2代表-CR15基团，或者G1代表-CR14基团且G2代表-CR15基团；
G3代表氮原子或-CR16基团；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；
R17代表选自以下的基团：
Figure BDA0000450193080000461
其中
G4代表氮原子或-CR22基团；
G5和G6各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G5和G6中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G7代表-NH基团或-CH基团；
G8代表氮原子或-CR23基团；
G9代表氮原子或-CR24基团；
G10代表氮原子或-CR25基团；
G11代表氮原子或-CR26基团；
G12代表氮原子或-CR27基团；
G13代表氮原子或-CR28基团；
G14和G15各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G14和G15中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G16代表-NH基团或-CH基团；
G17代表氮原子或-CR29基团；
G18代表氮原子或-CR30基团；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、和R30各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
在该实施方案中，优选地，在式（I）的化合物中：
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
n代表0、1或2；
R1代表直链或支链C1-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R3代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R4代表氢原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）或（IIIa-1）的部分：
其中：
·R9、R10和R12各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基基团；
·R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C4烷基；
·R18和R23各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
·Y代表-NR’-基团、-O-或-S-；其中R’代表氢或直链或支链C1-C4烷基；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基。在一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中，
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
N代表0或1；
R1代表甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基、-NR7R8基团或-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R5代表选自以下的基团：
i）式（IIa）的基团，该基团为未取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii）式（IIb）的基团，该基团选自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基且优选选自-NH-吡啶基和-NH-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代的，所述取代基选自-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团，优选选自-CN基团、-C(O)NH2或-NH2基团；和
iii）式（IIc）的基团，该基团选自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未取代的或者被-(CH2)0-3NR'R"基团取代；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成吡咯烷基-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未取代的或者被(CH2)0-3NR’R”基团取代；
R’和R”各自独立地代表氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷基，优选氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，在式（I）的化合物中，
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
n代表0或1；
R1代表甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基、-NR7R8基团或-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）或（IIIa-1）的部分：
Figure BDA0000450193080000501
其中：
·R9、R10和R12独立地代表氢原子或-NR'R"基团；
·R13至R16独立地代表氢原子、CN基团、-C(O)-NR'R"或-NR'R"基团；
·R18和R23代表氢原子或NR'R"基团；
·R'和R"各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；且
·Y代表-NH-或-S-；或
·Y代表氮原子且Y、R4及键连至R4和Y的碳原子一起形成吡咯烷基环。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物为式（Ia）的化合物
Figure BDA0000450193080000511
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和n如上定义。
在一个替代性的特别优选的实施方案中，本发明的化合物为式（Ib）的化合物
Figure BDA0000450193080000512
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和n如上定义。
本发明具体的单个化合物包括：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶酰胺；
2-((2-氨基吡啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-三氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1–苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1–苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(4,6-二氨基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氨基甲酰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,5-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(吗啉并甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-N-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟嘧啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸丙酯；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基乙酸酯；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((2S,4R)-2-(5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物。
优选的化合物的实例为：
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基乙酸酯；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3!4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物。
在一个实施方案中，本发明的具体的化合物包括：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶酰胺；
2-((2-氨基吡啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基-4-氧代-3,4--二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物。
在该实施方案中的优选的化合物的实例为：
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物。
本发明的化合物可使用本文所描述的方法和过程制备，或使用类似的方法和过程制备。应了解，在给定了常用的或优选的方法条件（即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等）的情况下，除非另有说明，也可以使用其它方法条件。最适宜的反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件是本领域的技术人员通过常规优化程序可以确定的。
此外，对于本领域的技术人员显而易见的是，可以需要常规保护基防止某些官能团进行不希望的反应。特定官能团的合适的保护基的选择，以及保护和脱保护的合适条件的选择在本领域是已知的。例如，许多保护基及这些保护基的引入和去除描述于T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文件中。
术语氨基保护基是指适于防止在氨基氮上的不希望的反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于，甲酰基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基（Boc）；芳基甲氧基羰基，例如苄氧羰基（Cbz）和9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）；芳基甲基，例如，苄基（Bn）、三苯甲基（Tr）和1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等。
术语羟基保护基是指适于防止在羟基上进行不希望的反应的保护基团。代表性的羟基保护基包括但不限于烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基（Bn）、对甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基（Fm）及二苯基甲基（benzhydryl，DPM）；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等。
根据本发明的一个实施方案，通式（I）的化合物可以通过描述于方案1中的合成路线，由式（Va）的化合物制备，其中基团Z1代表卤原子（例如氯、溴和碘）或另一合适的离去基团（例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯）或可通过文献描述的标准方法（例如Mitsunobu反应和其它反应）转化成合适的离去基团的其它基团（例如羟基）。
式（I）的化合物可由式（Va）的化合物通过在室温至160℃范围的温度下，在合适的碱（例如碳酸钾、二异丙基乙基胺或氢化钠）的存在下，在合适的溶剂（例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃）中，使用或不使用微波辐照，用式（IVa）、（IVb）或（IVc）的化合物处理（Va）直接获得。
当Z1为卤原子，例如氯时，Z1可在丙酮中在室温至回流的温度下通过用碘化钠处理具有氯原子的化合物而被转化成另一反应性更强的卤原子，例如碘。
Figure BDA0000450193080000771
方案1
或者，通式（I）的化合物可由式（Vb）的化合物直接获得，其中基团Y代表-NR’-基团，其中R’为氢原子，如在方案2中所示。
因此，在合适的碱（例如碳酸钾、二异丙基乙基胺或氢化钠）的存在下，在合适的溶剂（例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃）中，在室温至220℃范围的温度下，可使用或不使用微波辐照，用式（IVd）或（IVe）的亲电试剂处理式（Vb）的化合物，其中基团Z1代表离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
Figure BDA0000450193080000772
方案2
或者，在60至120℃的温度下，在溶剂（例如甲醇）中，通过用氨水溶液处理化合物（Va），其中Z1为例如卤原子的式（Va）的化合物转化成其中Y为-NR’-基团（其中R’为如上所定义）的式（Vb）的化合物。
通式（V）的化合物，包括子式（Va）和子式（Vb）的化合物，其可如方案3所示，通过在室温至150℃范围的温度下，在溶剂（例如乙酸）中，使用或不使用微波辐照，用式（VIII）的合适的酰氯处理式（VII）的化合物而直接由式（VII）的化合物制备。
在Z2为氯原子的具体的情况中，式（V）的化合物还可通过在50℃至150℃的温度下，在对甲基苯磺酸吡啶鎓的存在下，用2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷处理式（VII）的化合物而制备。
或者，式（V）的化合物可由式（VII）的化合物出发，分离式（VI）的中间体酰胺经两步获得。
在活化剂的存在下，通过文献很好地描述的方法和条件，例如在室温至80℃范围的温度下，在溶剂（例如四氢呋喃或二氯甲烷或这些溶剂的混合物）中使用EDC或HATU作为活化剂，通过用式（IX）的羧酸处理可将式（VII）的化合物转化成式（VI）的酰胺，其中Z2代表式Z1的离去基团或代表未被保护的或通过描述于文献中的已知保护基保护的式Y的亲核试剂。
或者，式（VI）的酰胺可由式（VII）的化合物通过在室温下在合适的溶剂（例如乙酸或1,4-二氧杂环己烷）中或者在碱（例如三乙胺）的存在下在合适的溶剂（例如二氯甲烷）中用式（VIII）的酰氯处理而获得。
在第二步中，式（VI）的化合物可通过在室温至100℃的温度下，用三氯氧磷处理，存在或不存在随后的在室温至100℃下在溶剂（例如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺）中用碱（例如氨、吡咯烷、哌啶、碳酸钾或甲硫醇钠）溶液的处理，获得式（V）的化合物，。
或者，式（VI）的酰胺可通过在溶剂（例如二甲苯或甲苯）中，在对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸的存在下，在80℃至160℃的温度下加热这些酰胺而获得式（V）的化合物。
或者，式（VI）的化合物可通过在溶剂（例如二氯甲烷）中，在碱（如三乙胺）的存在下在室温至回流的温度下用由溴处理三苯基膦而获得的复合物处理式（VI）的化合物，存在或不存在随后的在室温至100℃的温度下在溶剂（例如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺）中用碱（例如氨、吡咯烷、哌啶、碳酸钾或甲硫醇钠）的处理，生成式（V）的化合物。
Figure BDA0000450193080000791
方案3
式（VIII）的酰氯和式（IX）的羧酸可以被保护的形式使用以防止某些官能团进行不希望的反应。在这些情况下，在合适的合成步骤可使用用于去除这些保护基的标准方法。许多保护基及这些保护基的引入和去除被描述于T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文献中。
式（VII）的化合物可由式（XII）的羧酸，遵循描述于方案4中的方案制备。
羧酸（XII）可用描述于文献中的任意活化剂活化，所述活化剂例如亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷(V)酸酯、3-((乙基亚氨基)亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-铵氯化物、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物，并且当需要时，在碱（例如二异丙基乙基胺）的存在下，在合适的溶剂（例如二氧杂环己烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或四氢呋喃）中，在0℃至回流的温度下用式（XI）的胺处理以获得式（X）的酰胺。
随后，式（X）的酰胺可在-78℃至100℃的温度下，使用合适的碱（例如三乙胺、碳酸钾、氢化钠或丁基锂）在合适的溶剂中（例如N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷），在1位的氮原子上通过描述于文献中的任何胺化试剂胺化，所述胺化试剂例如O-(均三甲基苯基磺酰基)羟胺、O-(对硝基苯甲酰基)羟胺、O-(二苯基膦基)羟胺、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺、羟胺-O-磺酸。
或者，胺化反应可在0℃至室温的温度下，在双相体系中进行，使用氨、氢氧化钠、氯化铵和次氯酸钠的水溶液和合适的有机溶剂例如二烷基醚，并添加相转移催化剂例如
Figure BDA0000450193080000801
Figure BDA0000450193080000802
方案4
在本发明的另一个实施方案中，通式（I）的化合物可以通过描述于方案5中的合成路线，由式（XV）的化合物制备，其中基团Z1代表卤原子（例如氯、溴和碘）或另一合适的离去基团（例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯）或可通过文献描述的标准方法（例如Mitsunobu反应和其它反应）转化成合适的离去基团的其它基团（例如羟基）。
式（I）的化合物可在合适的碱（例如六甲基二硅基胺基钠）的存在或不存在下或在Lewis酸（例如三甲基铝）的存在或不存在下，在室温至150℃的温度下，在合适的溶剂中（例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃或二氯甲烷）通过用式（XI）的相应的胺处理式（XIV）的化合物而由式（XIV）的化合物获得。随后将获得的式（XIII）的中间体二酰胺通过在室温至100℃的温度下用三氯氧磷处理，存在或不存在随后的在室温至100℃下用碱（例如氨、吡咯烷、哌啶或甲硫醇钠）溶液在溶剂中（例如甲醇、四氢呋喃或乙酸乙酯）的处理，进行环化以获得式（I）的化合物。
或者，式（XIII）的化合物可通过在溶剂（例如二氯甲烷）中，在碱（如三乙胺）的存在下，在室温至回流的温度下，用由溴处理三苯基膦而获得的复合物处理式（XIII）的化合物，存在或不存在随后的在室温至100℃的温度下在溶剂（例如甲醇或乙酸乙酯）中的碱（例如氨、吡咯烷、哌啶或甲硫醇钠）的处理，生成式（I）的化合物。
式（XIV）的化合物可在合适的碱（例如碳酸钾、二异丙基乙基胺或氢化钠）的存在下，在合适的溶剂中（例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃），在室温至160℃的温度下，使用或不使用微波辐照，通过用式（IVa）、（IVb）或（IVc）的化合物处理式（XV）的化合物而由式（XV）的化合物直接获得。
当Z1为卤原子，例如氯时，Z1可在丙酮中在室温至回流的温度下通过用碘化钠处理具有氯原子的化合物而被转化成另一反应性更强的卤原子，例如碘。
Figure BDA0000450193080000811
方案5
通式（XV）的化合物可如方案6所示，通过在室温至150℃范围的温度下，在溶剂（例如乙酸）中，使用或不使用微波辐照，用式（VIII）的合适的酰氯处理式（XVI）的化合物而直接由式（XVI）的化合物制备。
或者，式（XV）的化合物可由式（XVI）的化合物出发，分离式（XVII）的中间体酰胺经两步获得。
式（XVI）的化合物可通过在0℃至室温的温度下在合适的溶剂（例如乙酸或1,4-二氧杂环己烷）中用式（VIII）的酰氯处理而转化成式（XVII）的酰胺。
在第二步中，式（XVII）的化合物可通过在室温至100℃的温度下，在合适的溶剂（例如1,4-二氧杂环己烷）中，用三氯氧磷处理而获得式（XV）的化合物。或者，式（XVII）的化合物可通过在溶剂（例如二氯甲烷）中，在碱（如三乙胺）的存在下，在室温至回流的温度下，用由溴处理三苯基膦而获得的复合物处理式（XVII）的化合物，存在或不存在随后的在室温至100℃的温度下在溶剂（例如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺）中用碱（例如氨、吡咯烷、哌啶、碳酸钾或甲硫醇钠）的处理，生成式（XV）的化合物。
Figure BDA0000450193080000821
方案6
式（XVI）的化合物可以如方案7所示，在0至60℃的温度下，在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈）中，通过用溴苄和合适的碱（例如三乙胺或碳酸铯）处理，遵循文献中别处描述的方案，由式（XII）的化合物获得。或者，式（XII）的化合物可以与苄醇偶联，该苄醇通过形成相应的酰氯或任意其它活化酯而活化（XII）的羧基。
随后，式（XIX）的酯可在-78℃至100℃的温度下，使用合适的碱（例如三乙胺、碳酸钾、氢化钠或丁基锂）在合适的溶剂中（例如N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷），在1位的氮原子上通过描述于文献中的任何胺化试剂胺化，所述胺化试剂例如O-(均三甲基苯基磺酰基)羟胺、O-(对硝基苯甲酰基)羟胺、O-(二苯基膦基)羟胺、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺、羟胺-O-磺酸。或者，胺化反应可在0℃至室温的温度下，在双相体系中进行，使用氨、氢氧化钠、氯化铵和次氯酸钠的水溶液和合适的有机溶剂，例如，二烷基醚，并添加相转移催化剂，例如
Figure BDA0000450193080000832
式（XVI）的化合物的制备可通过氢化反应实现，该氢化反应在室温至60℃的温度下，在常压至60psi的压力下的氢气氛围下，使用合适的催化剂（例如在炭上的10%钯）在合适的溶剂（例如烷基醇）中进行。或者，还可向反应介质中加入酸（例如盐酸）以促进氢化过程。式（XVI）的化合物还可通过酯（XVIII）的皂化反应获得，该皂化反应使用酸（例如盐酸或硫酸）或碱（例如氢氧化钠）在合适的溶剂（例如水或烷基醇）中在室温至100℃的温度下进行。
Figure BDA0000450193080000831
方案7
化合物（XII）可为商购化合物或者可通过描述于方案8和9中的合成方案制备。在当X代表CR6，且R6为C3-C7环烷基、或直链或支链C1-C4烷基，饱和或不饱和的C1-C4烷基的具体情况中，式XIIa的化合物可如方案8所示，由式（XXIa）2的溴代吡咯通过在60℃至150℃的温度下，在合适的溶剂（例如甲苯或二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺）中，通过Suzuki或Stille偶联反应与相应的硼酸或有机锡化合物在钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯）的存在下，存在或不存在合适的碱（例如碳酸钾或碳酸铯）的情况下而进行制备。
在X代表CR6，且R6为三氟甲基的具体情况中，式（XXIa）的化合物的溴原子可在60℃至回流的温度下，在合适的溶剂（例如1,4-二氧杂环己烷）中，在催化剂（例如碘化亚铜(I)）和螯合胺（例如反-1,2-双(甲基氨基)环己烷）的存在下，通过用碘化钠处理式（XXIa）而转化成碘原子。随后，用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯或任意其它三氟甲基化试剂，使用合适的催化剂（例如碘化亚铜(I)），存在或不存在螯合剂（例如六甲基磷酰胺），在合适的溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中处理碘中间体，得到式（XXa）的中间体化合物。
在R6为氰基的具体情况中，式（XXIa）的化合物的溴原子可首先被转换成碘，该转换可使用之前描述的方法或在60℃至150℃下，在合适的溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中，在钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0)）的存在下，直接用氰化锌处理，或者通过在60℃至150℃的温度下，在溶剂（例如吡啶）中使用氰化亚铜。
在R6为二氟甲基的具体情况中，通过之前描述的Stille反应而合成的乙烯基中间体可用二乙氨基三氟化硫（DAST）在合适的溶剂（例如二氯甲烷）中，在-78℃至室温的温度下处理以得到式（XXa）的化合物。
最后，式（XIIa）的化合物可通过在室温至220℃的温度下，使用或不使用微波辐照，在适合溶剂或溶剂混合物（例如水或四氢呋喃）中采用碱（例如氢氧化锂）同时分裂式（XXa）化合物的砜和酯基团而获得。或者，式（XXa）的砜和酯基团的分裂可依次通过在室温至回流的温度下，在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中用四丁基氟化铵处理化合物（XXa）并随后通过文献中已知的任意方法水解酯基团而实现。
Figure BDA0000450193080000841
方案8
在当X代表CR6，且R6为氢或C3-C7环烷基或直链或支链C1-C4烷基，且R2独立地代表氢或C3-C7环烷基或直链或支链C1-C4烷基的具体情况中，化合物Xa可如方案9所示，由式（XXIIIa）的吡咯制备。式（XXIIIa）的吡咯在室温至回流的温度下，在合适的溶剂（例如乙醚）中可与2,2,2-三氯乙酰氯反应以得到式（XXIIa）的酮。这些式（XXIIa）的中间体化合物可与式（XI）的相应胺在室温至150℃的温度下，在碱（例如三乙胺）的存在下，在或不在溶剂中反应以得到式（Xa）的化合物。
Figure BDA0000450193080000851
方案9
在本发明的另一个实施方案中，式（X）的化合物可通过描述于方案10的合成路线，在室温至120℃的温度下，在合适的溶剂（例如甲苯）中，存在或不存在Lewis酸（例如三甲基铝）下用式（XI）的胺处理式（XXV）的化合物而制备。
通式（XXV）的化合物可从商购来源获得或如文献2中所述进行制备。此外，常规保护基团可能是必要的，以防止吡咯的NH基团进行不希望的反应，所述保护基例如苯基磺酰基。
方案10
或者，通式（VI）的化合物可以通过描述于方案11中的合成路线制备。因此，式（VI）的化合物可由式（XXVII）的化合物通过例如上文描述的那些已知的酰胺形成方法制备。式（XXVII）的化合物可通过之前已知的偶联方法制备。式（XXVI）的化合物可通过已经描述的方法通过式（XXV）的化合物的胺化获得。
Figure BDA0000450193080000861
方案11
通式（V）的化合物，其中X代表CR6，且R6为如权利要求1所定义，还可如方案12所示由式（Vc）的化合物通过如下描述的一般方法合成。
Figure BDA0000450193080000862
方案12
在R6为三氟甲基的具体情况中，式（Vc）的化合物的溴原子可遵循之前描述的一般方法首先转换成碘，然后再转化成三氟甲基。
在R6为氰基的具体情况中，式（Vc）的化合物的溴原子可首先被转换碘原子，该转换可使用之前描述的方法或在60℃至150℃下，在合适的溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中，在钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0)）的存在下，直接用氰化锌处理，或者通过在60℃至150℃的温度下，在溶剂（例如吡啶）中使用氰化亚铜处理。
在R6为烷基或环烷基，或芳族或杂芳族环的具体情况中，式（V）的化合物可在60℃至150℃的温度下，在合适的溶剂（例如甲苯或二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺）中，通过标准Suzuki或Stille偶联与相应的硼酸或有机锡化合物在钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯）的存在下，存在或不存在合适的碱（例如碳酸钾或碳酸铯）下而获得。或者，非商购的杂芳族环可由式（V）的化合物（其中X为CR6，R6为氰基或羧酸）用文献中描述的标准方法制备。
在R6为氟的具体情况中，式（Vc）的化合物可用锂化试剂（例如n-BuLi）在非质子溶剂（例如己烷）并且在-78℃至0℃的温度下处理并随后用合适的氟源（例如N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺）在-78℃至室温的温度下处理。
通式（Vf）至（Vk）的化合物可通过描述于方案13中的一般方法合成。
Figure BDA0000450193080000871
方案13
式（Vi）的化合物可通过室温下用还原剂（如NaBH4）在质子溶剂（例如甲醇）中处理通式（Vh）的化合物而制备。式（Vi）的化合物随后可通过用卤代烷或羧酸处理那些化合物而进一步衍生化以获得相应的醚或酯。
式（Vj）的化合物可通过用二乙氨基三氟化硫（DAST）在合适的溶剂（例如二氯甲烷）中，在-78℃至室温的温度下处理式（Vh）的化合物而合成。
式（Vk）的化合物可通过用式NHRcRd的胺在合适的溶剂（例如乙酸）中在室温下处理式（Vh）的化合物并随后加入还原剂（例如氰基硼氢化钠）进行制备。
式（Vh）的化合物可通过用四氧化锇和4-甲基吗啉-4-氧化物在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中在室温下处理式（Ve）的化合物从而获得1,2-二羟基乙基衍生物，然后通过用高碘酸钠在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中在室温下处理而制备。
或者，通式（Vh）的化合物可以通过式（Ve）的化合物在丙酮与水的混合物中在-25℃至0℃的温度下进行臭氧分解而制备。
式（Ve）的化合物可通过在钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯(0)）的存在下，在合适的溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，在60℃至150℃的温度下用乙烯基(三丁基)锡处理式（Vc）的化合物制备。
式（Vf）的化合物可通过在溶剂混合物（例如乙酸乙酯和吡啶）中，在-25℃至0℃下臭氧分解式（Ve）的化合物而制备。在R6为酯的具体情况中，式（Vf）的化合物可在碱（例如碳酸钾）的存在下，在溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中在0℃至150℃的温度下用相应的卤代烷处理。
在其中R6为酰胺的式（Vd）化合物的具体情况中，化合物可在0℃至150℃的温度下，在溶剂（例如N,N’-二甲基甲酰胺）中，在1-羟基苯并三唑的存在下通过用相应的胺与偶联试剂（例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐）处理式（Vf）的化合物而获得。
在伯酰胺的具体情况中，式（Vd）的化合物可由其中R6为氰基的化合物通过在室温下用浓硫酸处理而获得。
式（Vg）的化合物可通过在-5℃至室温下，在合适的溶剂（例如四氢呋喃）中通过用硼氢化试剂（例如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷）处理式（Ve）的化合物并随后用氧化试剂（例如过氧化氢）在碱（例如氢氧化钠）的存在下在-5℃至室温的温度下处理而制备。
式（Vg）的化合物可在碱（例如氢化钠）的存在下在非质子溶剂（例如四氢呋喃）中用卤代烷处理以获得相应的醚。在另一实施方案中，式（Vg）的化合物还可在25℃至150℃的温度下用羧酸处理以获得相应的酯。
在R6为氢的式（Vd）化合物的具体情况中，化合物可在室温至60℃下，通过在合适的溶剂（例如烷基醇）中使用合适的催化剂（例如在炭上的10%钯），在常压至60psi的压力下在氢气氛中氢化式（Vc）的化合物而获得。
在本发明的另一个实施方案中，式（V）的化合物可如方案14所示使用上述衍生化方法由式（Vm）的化合物制备。在一些具体的情况下，式（Vm）的化合物的溴原子可首先被转换成式（Vn）的碘，随后遵循先前描述的一般方法进行衍生化。
Figure BDA0000450193080000891
方案14
实施例
一般性描述
给出了通过以下实施例（1-187）（包括制备实施例（制备例1-146））描述本发明的化合物及用于其中的本发明的中间体的合成以向本领域技术人员提供本发明足够清楚和完整的解释，但不应理解为是限定本发明主题的必要方面，如在本说明书的前述部分所述。
试剂、起始材料和溶剂商购自供应商并且直接使用。浓缩和蒸发是指使用Büch旋转蒸发仪在真空下蒸发。
当需要时，反应产物通过硅胶（40-63μm）快速色谱法使用指示的溶剂体系进行纯化。反相纯化在装有C18柱的Biotage
Figure BDA0000450193080000901
自动纯化系统中并且使用梯度的水-乙腈/MeOH(1:1)（两相中均有0.1%v/v甲酸铵）从0%至100%乙腈/MeOH(1:1)以40个柱体积完成。收集合适的级分并且将溶剂减压蒸发和/或冻干。
制备型HPLC-MS在Waters仪器上进行，该Waters仪器上装有2767注射器/收集器、2524二元梯度泵、2996PDA检测器、515泵作为补给泵及ZQ4000质谱检测器，或者在偶联至Agilent6120质谱检测器的Agilent1200系列上进行。两种系统均装有Symmetry Prep C18（19x300mm,7μm）柱或XBridge Prep C18（19x100mm,5μm）柱。流动相为甲酸（0.4mL）、氨水（0.1mL）、甲醇（500mL）和乙腈（500mL）（B）及甲酸（0.5mL）、氨水（0.125mL）和水（1000mL）（A），使用的具体梯度在每种具体的情况中具体指明。流速为20mL/min。
纯化和MS鉴定在偶联至2996二极管阵列检测器和偶联至WatersZQ质谱检测器的Waters2795系统中进行，或者在偶联至SQD质谱检测器的Waters Acquity UPLC系统中进行。注射体积为在HPLC上5微升，且在UPLC上0.5微升。色谱在210nM或254nM下进行。使用正和负电喷雾电离获得色谱的质谱。流动相为甲酸（0.4mL）、氨水（0.1mL）、甲醇（500mL）和乙腈（500mL）（B）及甲酸（0.5mL）、氨水（0.125mL）和水（1000mL）（A）并使用0至95%的B的梯度。柱：HPLC：Waters Symmetry（2.1x50mm,3.5μm）；UPLC：ACQUITY UPLC BEHC-18(2.1x50mm,1.7μm)。
1H核磁共振谱在以300MHz的频率操作的Varian Gemini-2000光谱仪上记录1H谱，或者在以400MHz的频率操作的Varian Mercury plus中记录1H谱。将样品溶于具体指定的氘代溶剂中。使用四甲基硅烷作为内标。
缩写：
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
CDCl3     氘代氯仿
NMR      核磁共振
s        单峰
d        双峰
dd       双二重峰
td       三二重峰
br       宽峰
q        四重峰
t        三重峰
m        多重峰
LRMS     低分辨质谱
h        小时
min      分钟
NMM      N-甲基吗啉
DMF      N,N-二甲基甲酰胺
DCM      二氯甲烷
AcOEt    乙酸乙酯
DMSO     二甲基亚砜
EDC·HCl 氯化3-((乙基亚氨基)亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-铵
THF      四氢呋喃
DIEA     二异丙基乙基胺
HOBt     1-羟基苯并三唑水合物
MeOH     甲醇
DPPONH2   P,P-二苯基次膦酰胺
PPTS      对甲苯磺酸吡啶鎓
Pd(PPh3)4 四(三苯基磷)钯(0)
HMPA      六甲基磷酰胺
   硅藻土
BINAP     2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
Figure BDA0000450193080000921
     2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷-2,4,6-三氧化物
HATU      2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
制备例1
1-氨基-3-氯-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-氯-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在30分钟内将3-氯-1H-吡咯-2-羧酸1（1.2g,8.3mmol）在氯化亚砜（6mL）中的悬浮液加热至回流。加热完毕后，通过与四氢呋喃共蒸发数次进行减压蒸馏而除去挥发物。将蒸发后的剩余物溶解于少量干燥二氧杂环己烷中并且在0℃下将其加入邻甲苯胺（1.33g,12.4mmol）和DIEA（4.32mL,25mmol）的70mL干燥1,4-二氧杂环己烷的溶液中。加入完成后即将反应粗品在2小时内加热至60℃。随后，将粗品在真空下蒸发并将剩余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和碳酸钠水溶液、水、2N盐酸、水和盐水洗涤。将有机相分离，干燥（硫酸钠，Na2SO4）并真空浓缩以得到剩余物，将该剩余物用己烷研磨，过滤后得到950mg（88%收率）的固体。
LRMS(m/z):235(M+1)+。
b）1-氨基-3-氯-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将11mL的28%氢氧化钠水溶液、4.1mL的氢氧化铵溶液、1.23g的氯化铵和0.12mL的Aliquat336置于100mL三颈烧瓶中。随后，加入溶于30mL乙醚和30mL甲基叔丁基醚的3-氯-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.9g,3.84mmol）的溶液并且置于0℃下得到悬浮液。在这一悬浮过程中，在20min内维持温度滴加10%的次氯酸钠水溶液（26mL）并剧烈搅拌。随后，在另一个1.5h内在室温搅拌反应混合物以消耗起始物质。接着，将反应粗品用乙酸乙酯稀释直至观察不到悬浮物质。分离两层并且有机层用25%硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩以得到剩余物，将该剩余物用己烷研磨，过滤后得到870mg（86%收率）的固体。
LRMS(m/z):250(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),7.07-6.96(m,2H),6.82(s,2H),6.16(d,J=3.0Hz,1H),2.29(s,3H).
制备例2
5-氯-2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-氨基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.56g,2.24mmol）在冰乙酸（19mL）中的悬浮液中加入0.93mL（11.7mmol）氯乙酰氯而得到溶液。搅拌反应混合物2小时以得到所需化合物。然后，将反应混合物倾入冰水中沉淀出固体，将固体过滤并用更多水洗涤。该固体用乙酸乙酯溶解，并且有机相用4%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并在真空下蒸发以得到650mg（89%收率）的固体的3-氯-1-(2-氯乙酰氨基)-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
将这一中间体化合物溶解于甲苯（40mL）中并加入50mg的对甲苯磺酸吡啶鎓（PPTS），加热反应至回流，用Dean-Stark装置从反应介质中除去水。40小时后，起始物质消失，然后将反应冷却至室温并加入乙酸乙酯。有机相用水、4%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。真空去除挥发物得到580mg所需产物的剩余物（85%收率）。
LRMS(m/z):308(M+1)+
1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.48-7.32(m,4H),7.23(d,J=7.8Hz:1H),6.56(d,J=3.0Hz,1H),4.21(d,J=12.1Hz,1H),4.04(d,J=12.1Hz,1H),2.22(s,3H)
制备例3
2-(氨基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
85℃下，在密封管中将起始物质5-氯-2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（200mg,0.65mmol）在7M氨的甲醇溶液中的溶液加热并搅拌4小时。这一过程完毕后，真空除去挥发物并且用乙酸乙酯溶解剩余物，用4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层干燥（Na2SO4）并浓缩至干燥得到140mg对应于制备例的标题化合物的剩余物（76%收率）。
LRMS(m/z):289(M+1)+。
制备例4
3-环丙基-1H-吡咯-2-羧酸
a）3-环丙基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在schlenk烧瓶中，将3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯2（1.45g,4.2mmol）、环丙基硼酸（1.09g，12.6mmol）和碳酸钾（1.75g,12.7mmol）的混合物悬浮于甲苯中并且将体系做3次真空-Ar循环而脱气。然后，将四(三苯基膦)钯(0)作为固体加入，并且再做3次真空-Ar循环，在100℃下搅拌反应过夜。反应结束时，起始物质已被消耗，对反应进行后处理，将粗品倾入水中，用乙酸乙酯（3x50mL）萃取所生成的混合物。有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到剩余物，将剩余物通过快速二氧化硅色谱纯化（己烷/乙酸乙酯）。纯化后获得976mg标题化合物（76%收率）。
LRMS(m/z):306(M+1)+。
b）3-环丙基-1H-吡咯-2-羧酸
向起始物质3-环丙基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.9g,3mmol）在四氢呋喃（4.6mL）和水（2.3mL）的悬浮液中加入氢氧化锂（0.29g,12mmol）并且在4小时内在微波瓶中将该混合物加热至100℃。接着将反应混合物倾入水（50mL）中并且用乙醚（2x）洗涤该水相。随后，水层通过加入固体磷酸酸化至pH=3并用乙酸乙酯（3x）萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以得到370mg的标题化合物。
LRMS(m/z):150(M-1)-。
制备例5
1-氨基-3-环丙基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-环丙基-N--邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
室温下向在干燥二氯甲烷（0.4mL）中的3-环丙基-1H-吡咯-2-羧酸（50mg,0.33mmol）的悬浮液中加入溶于0.3mL二氯甲烷的草酰氯（0.04mL,0.37mmol）溶液以及3滴N,N-二甲基甲酰胺。在这一温度反应1.5h后，将混合物在真空下浓缩并且将剩余物重新溶解于二氯甲烷（1mL）中。向该溶液加入邻甲苯胺的二氯甲烷（0.2mL）溶液并使混合物在室温下搅拌过夜。后处理反应，用二氯甲烷稀释反应并且用碳酸氢钠（2x）和盐水洗涤。干燥有机相并浓缩得到74mg的标题化合物（88%收率）。
LRMS(m/z):241(M+1)+。
b）1-氨基-3-环丙基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由3-环丙基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（106mg,0.44mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到113mg（93%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):256(M+1)+。
制备例6
2-(氯甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由1-氨基-3-环丙基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（130mg,0.4mmol）出发按照在制备例2中描述的实验方法制备，得到107mg（73%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):314(M+1)+。
制备例7
1-氨基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将15.0g（135mmol）的1H-吡咯2-羧酸（购自
Figure BDA0000450193080000951
目录号P7,360-9）悬浮于DMF（1.2mL）和二氯甲烷（150mL）的混合物中。向该溶液中滴加溶于二氯甲烷（105mL）的18mL草酰氯（207mmol），30分钟滴完。搅拌反应两小时然后减压浓缩至干燥。
将剩余的黑色油状物重新溶解于二氯甲烷（150mL）中并且滴加15.9g（148mmol）的在二氯甲烷（16mL）中的邻甲苯胺。搅拌反应过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤溶液。真空浓缩有机相。通过快速色谱（30%AcOEt在己烷中）纯化产物以得到15.45g（100%收率）的标题化合物
LRMS(m/z):201(M+1)+。
b）1-氨基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
由14.25g（71.2mmol）的N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺出发，按照描述于制备例1b的实验方法制备。将粗产品悬浮于二异丙基醚中并且超声，过滤固体并且用乙醚洗涤得到10.04g（66%收率）的标题化合物
LRMS(m/z):216(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.06(d,J=77Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),7.02(t,J=6.8Hz,1H).6.96(t,J=2.3Hz,1H),6.79-6.72(m,3H),6.05(dd,J=4.2,2.7Hz.1H),2.29(s,3H)
制备例8
2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向在188mL冰乙酸中的5.14g（23.9mmol）的1-氨基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺悬浮液中加入9.5mL（119mmol）的2-氯乙酰氯，混合物在120℃下搅拌3.5小时。然后中，冷却反应混合物至室温并且真空浓缩。将获得的剩余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得了4.99g（65%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):274(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66-7.83(m,1H),7.29-7.60(m,4H),7.05(d,J=4.30Hz,1H),6.59-6.78(m,1H),4.31(dd.J=10.55Hz,2H),2.10(s,3H)
制备例9
2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
85℃下，在封管中将450mg（1.64mmol）的2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮在20mL的7M氨的甲醇溶液中的溶液加热过夜，然后冷却至室温并且真空浓缩得到491mg（100%收率）标题化合物。
LRMS(m/z):255(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65-7.75(m,1H),7.32-7.52(m,4H),7.03(d,J=3.91Hz,1H),6.42-6.97(m,3H),2.09(s,3H)
制备例10
1-氨基-N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺
160℃下，在封管中加热1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.5g,20mmol）和环己胺（13.8mL,120mmol）的混合物并搅拌过夜。第二天，减压除去挥发物并用乙酸乙酯溶解剩余物，用水、酸水（pH=1）和盐水洗涤。干燥（Na2SO4）有机层并真空浓缩以得到1.88g的剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物以获得0.88g的标题化合物（23%收率）。
LRMS(m/z):193(M+1)+。
b）1-氨基-N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺（880mg,4.6mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到700mg（74%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化用于下一步。
LRMS(m/z):208(M+l)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，J=7.8Hz，1H)，6.84-6.77(m，1H):6.61(dd:J=4.2:2.0Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.91(dd，」=4.2，2.6HZ，1H)，3.80-3.64(m，1H)，1.87-1.48(m，5H)，1.39-1.20(m，SH).
制备例11
2-(氯甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-氨基-N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺（160mg,0.77mmol）的1,4-二氧杂环己烷溶液中加入77μL（0.97mmol）的氯乙酰氯并且在100℃下搅拌反应混合物1小时。随后，浓缩混合物至干燥，将剩余物溶解于三氯氧磷（3mL）中并加热至50℃搅拌过夜。第二天，将冷却的反应混合物缓慢倾入至碳酸钾的水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物并且用水（2x）洗涤有机层，干燥（Na2SO4）并浓缩以获得120mg的剩余物，该剩余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):266(M+1)+。
制备例12
3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
将2.0g（14.37mmol）的3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（购自Otava
Figure BDA0000450193080000981
目录号1056278）溶解于50mL的甲醇中并加入21.5mL的2N氢氧化钠水溶液。将混合物在室温下搅拌过夜然后在60℃下搅拌20小时。然后真空蒸发甲醇，将剩余的水溶液用21.5mL的2N盐酸溶液中和。产品用95:5的氯仿/甲醇混合物萃取并且用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。获得1.38g（77%收率）标题化合物，其为棕色固体。
LRMS(m/z):126(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMso)δ1206(s,1H),11.30(s,1H),6.84-6.75(m,1H),6.02-5.93(m,1H),2.24(s,3H)
制备例13
1-氨基-3-甲基-N-邻甲苯基吡咯-2-甲酰胺
a）3-甲基-N-邻甲苯基吡咯-2-甲酰胺
将2.0g（15.98mmol）的3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸溶解于50mL的二氯甲烷中。加入5.6mL（63.9mmol）的草酰氯，随后加入5滴DMF。室温下搅拌反应混合物2小时，然后将蒸去溶剂。将黑色油状剩余物溶解于50mL的二氯甲烷中并且滴加6.85g（63.9mmol）邻甲苯胺。将反应在室温下搅拌1小时，再蒸去溶剂。通过快速色谱（从二氯甲烷比二氯甲烷/甲醇95:5）纯化粗产品，然后在二异丙基醚中研磨得到2.97g（87%收率）为棕色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):215(M+1)+。
b）1-氨基-3-甲基-N-邻甲苯基吡咯-2-甲酰胺
将3-甲基-N-邻甲苯基吡咯-2-甲酰胺（1.5g,7.00mmol）溶解于60mL的DMF中。加入294mg（7.35mmol）的氢化钠（60重量%分散于矿物油中）并在室温下搅拌反应混合物1小时。然后加入2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺（1.658g,7.70mmol）并搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂至干燥，通过快速色谱（0至50%庚烷/AcOEt）纯化粗产品得到1.17g（73%收率）作为黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):230(M+1)+。
制备例14
2-(氯甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将140mg（0.61mmol）的1-氨基-3-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶解于3mL的乙酸中。剧烈搅拌下加入氯乙酰氯（0.245mL,3.05mmol），然后将反应混合物在120℃下加热30分钟。然后使混合物冷却至室温，将其倾入水/冰混合物中并且乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。通过快速色谱（0至40%庚烷/乙酸乙酯）纯化粗产品以得到125mg（71%收率）白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):288(M+1)+。
制备例15
2,2,2-三氯-1-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮
在1h15min期间，向在干燥乙醚（12mL）中的2,2,2-三氯乙酰氯（5.05mL,45.3mmol）溶液中缓慢加入3-甲基-1H-吡咯（3.15g,39.37mmol）在30mL干燥乙醚中的溶液。完成加入后，即在45℃下搅拌反应混合物1小时30分钟以上。接着，加入更多的乙醚，用碳酸钾水溶液洗涤有机层以中和介质，再用水和盐水洗涤。干燥有机相（Na2SO4）并浓缩至干燥以得到剩余物。通过二氧化硅快速色谱（己烷/二氯甲烷）纯化剩余物以获得4.7g的标题化合物（55%收率）。
LRMS(m/z):224(M+1)+。
制备例16
1-氨基-4-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）4-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在75h内边搅拌边将2,2,2-三氯-1-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮（2g,8.8mmol）在邻甲苯胺（1.76mL,16.5mmol）和三乙胺（2.1mL,15.07mmol）的混合物中的溶液在氩气下加热至80℃。随后，浓缩反应混合物至干燥得到剩余物，该剩余物用己烷处理，过滤得到的固体获得848mg的标题化合物（45%收率）。
LRMS(m/z):215(M+1)+。
b）1-氨基-4-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由4-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（845mg,3.9mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到516mg（54%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步纯化而用于下一步。
LRMS(m/z):230(M+1)+。
制备例17
2-(氯甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将465mg（2.03mmol）的1-氨基-4-甲基-N-邻甲苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶于10mL乙酸中并且加入759μL（9.53mmol）氯乙酰氯。混合物在120℃下搅拌4小时，真空下除去溶剂。将剩余物溶解于AcOEt中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。获得了660mg（69%收率）米黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):288(M+1)+。
制备例18
1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
按照描述于制备例1a中的实验方法从10.0g（90.0mmol）的1H-吡咯2-羧酸（购自
Figure BDA0000450193080001001
目录号P7,360-9）和9.22g（99.0mmol）的苯胺出发制备。获得13.0g（78%收率）作为棕色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):187(M+1)+。
b）1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由12.9g（69.8mmol）的N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺出发，按照描述于制备例1b中的实验方法制备。获得10.3g（73%收率）作为固体的标题化合物。
LRMS(m/z):202(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),7.67(d,J=7.7Hz,2H),7.33(t,J=7.9Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.95(t,J=2.2Hz,1H),6.83(dd,J=4.2,1.9Hz,1H),6.64(s,2H),6.02(dd,J=4.2,2.7Hz,1H).
制备例19
2-(1-氯乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺在冰乙酸中的溶液中加入2.5mL（25.75mmol）的2-氯丙酰氯并在室温下搅拌1小时。然后真空浓缩并使剩余的乙酸与环己烷共蒸发。向获得的剩余物中加入20mL（218mmol）的三氯氧磷并将所得的溶液加热至125℃。10小时后，使该溶液冷却至室温并将反应混合物小心地倾入冷过饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水溶液，将有机相收集在一起并用盐水洗涤，然后真空浓缩。将获得的剩余物溶解于己烷和乙酸乙酯（10:1）的混合物中，通过二氧化硅过滤并真空浓缩。将该剩余物溶解于4mL的7M氨甲醇溶液中，再加热至60℃，加热过夜。真空浓缩反应混合物以获得75mg（6%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):274(M+1)+。
制备例20
(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2.0g（9.94mmol）的1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺、2.45g（12.05mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸（购自
Figure BDA0000450193080001011
目录号15533）和1.90g（12.24mmol）的EDC·HCl溶解于90mL的THF和30mL的二氯甲烷混合物中。在55℃下加热所得的溶液过夜。然后蒸去溶剂并且将粗剩余物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。将获得的固体在乙醚中研磨以得到2.47g（64%收率）的标题化合物
LRMS(m/z):387(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将1.0g（2.59mmol）的(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯分散于13mL的三氯氧磷中并加热至80℃，加热6小时。然后在真空下去除过量试剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用碳酸氢钠的水溶液处理。分离两层，水相用更多的AcOEt萃取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥并蒸去溶剂以得到1.2g的黑色油状物。通过快速色谱（0-100%AcOEt在己烷中）纯化这一中间体以得到421mg的黄色浆状物，在80℃下，在密封容器中用50mL的7M氨的甲醇溶液处理该浆状物。然后蒸发溶剂并通过快速色谱（0-100%AcOEt在己烷中）纯化终产品以得到125mg（11%收率）的标题化合物。
LRMS(m/Z):269(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.71-7.37(m，5H)，6.94(dd，J=4.3，1.7Hz，1H),6.60(dd,J=4.3,2.7Hz，1H),3.14(dd,J=7.5,5.6Hz，1H)。1.81-1.64(m，1H)，1.48-1.32(m，1H)，0.72(t,J=7.4H2，3H).
制备例21
2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照在制备例20a中描述的实验方法从1.50g（7.45mmol）的1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺和1.82g（8.95mmol）的外消旋2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸（购自ABCR，目录号AB154485）出发制备该标题化合物。粗产品在乙醚中重结晶后，获得2.43g（84%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
b）2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将1.0g（2.59mmol）的1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯分散于16mL的三氯氧磷中并加热至80℃，加热6小时。然后在真空下蒸发至干燥，将剩余物溶解于氯仿中，用碳酸氢钠的水溶液处理。分离两层，水相用更多的氯仿萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物、干燥并蒸去溶剂。用0.72g（5.18mmol）的碳酸钾的DMF溶液在60℃下处理这一中间体2.5小时。然后将混合物蒸发至干燥并通过反相色谱（
Figure BDA0000450193080001033
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化该粗产物以得到作为固体的标题化合物（70mg10%收率）。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
制备例22
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2.0g（9.94mmol）的1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶解于50mL的DMF中。向该溶液中加入2.07g（10.94mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（购自
Figure BDA0000450193080001031
目录号13,451-1）和2.10g（10.95mmol）的EDC·HCl并将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后真空蒸去溶剂并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤有机溶液、用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。通过快速色谱（0-5%甲醇在二氯甲烷中）纯化产品。获得2.21g（60%收率）作为白色固体的终产品。
LRMS(m/z):373(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1011(s,1H),7.74(s.1H),7.55-7.48(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.03(dd,J=2.9,1.7Hz,1H),6.67(dd,J=4.3,1.7Hz.1H).6.15(dd,J=4.2:2.9Hz,1H),5.08(d,J=7.5Hz,1H),4.40(s,1H),1.46(s,9H),1.44(d,J=7.1Hz,3H)
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮将2.21g（5.93mmol）的(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯用27mL三氯氧磷在80℃下处理6小时，然后在真空下蒸发直至形成暗色固体。将剩余物溶解于氯仿中，然后用碳酸氢钠的水溶液处理。搅拌混合物1小时后，分离两层，有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并在真空下蒸去溶剂。然后在80℃下，在密封容器中用30mL的7M氨的甲醇溶液处理该剩余物。然后蒸发溶剂并通过反相色谱（
Figure BDA0000450193080001032
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以得到作为白色固体的标题化合物（350mg,23%收率）。
LRMS(m/z):255(M+1)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，3H)，7.41(dd，J=2.6，1.7Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.07(dd,J=4.3，1.7Hz，1H)，6.56(dd，J=4.3,2.7Hz，1H)，3.67(q，J=6.6Hz,1H)，1.30(d，J=6.6Hz，3H).
制备例23
1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
从1.38g（11.3mmol）的3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸和1.13g（12.13mmol）的苯胺出发按照描述于制备例1a中的实验方法进行制备。通过快速色谱（0-40%AcOEt在己烷中）纯化后，获得1.08g（49%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):202(M+1)+。
b）1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由1.08g（5.39mmol）的3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺出发，按照描述于制备例1b中的实验方法制备。获得1.16g（47%收率）作为固体的标题化合物。
LRMS(m/z):216(M+l)+.
1H NMR(40OMHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.79(d，J=2.7Hz，1H)，5.94(d，J=2.3Hz，1H)，5.49(s，2H)，2，44(s，3H).
制备例24
2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向在45mL乙酸中的1.13g（5.25mmol）的1-氨基-3-甲基-N-苯基1H-吡咯-2-甲酰胺溶液中加入2.54mL氯丙酰氯（26.21mmol）。反应在室温下搅拌1小时然后真空除去溶剂。用20mL三氯氧磷处理暗色油状剩余物，将混合物加热至回流，加热16小时，然后真空蒸发至干燥。将所得的剩余物重新溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液。剧烈搅拌这一混合物直至停止释放气体，分离两相。用水和盐水洗涤有机层、硫酸镁干燥并蒸发溶剂。在60℃下，在密封容器中用40mL的7M氨的甲醇溶液处理该暗色油状物，处理过夜。然后将溶液蒸发至干燥并通过快速色谱（0-50%甲醇在二氯甲烷中）纯化产品以得到0.28g（18%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):288(M+1)+。
制备例25
2-(1-碘乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将276mg（0.96mmol）的2-(1-氯乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮溶解于10mL的丙酮中，加入287mg（1.91mmol）的碘化钠。在65℃下搅拌反应8小时，在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂至干燥，将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤该溶液两次、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。获得340mg（94%收率）作为棕色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):380(M+l)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.62(m，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.33-7，28(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.41-6.32(m，1H)，4.49(q，J=6.9Hz，1H),2.50(s，3H)，2.16(d，J=7.0Hz，3H).
制备例26
1-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
a）3-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯2（2.0g,5.8mmol）、碘化钠（3.5g,23mmol）、反-1,2-双(甲基氨基)环己烷（0.83g,5.84mmol）和碘化亚铜（0.55g,2.9mmol）在1,4-二氧杂环己烷中的溶液搅拌回流3天。这一过程完毕后，使粗品达到室温并通过乙酸乙酯洗涤用
Figure BDA0000450193080001051
过滤，。浓缩滤液至干燥，将其分散于80mL的1N HCl中，用乙酸乙酯（3x）萃取。用水和盐水洗涤有机混合物、干燥（Mg2SO4）并浓缩得到油状剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物。浓缩含有该化合物的级分得到1.72g（50%）的标题化合物。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
b）1-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在schlenk瓶中放置3-碘-1-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.44g,6.24mmol）和碘化亚铜（1.46g,7.7mmol），并且进行3次真空-Ar循环建立惰性环境。随后，加入作为溶剂的二甲基甲酰胺（44mL）、六甲基磷酰胺（HMPA）（5.4mL,31mmol）和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯（3.9mL,30.7mmol）并在24小时期间将反应混合物加热至80℃。当消耗完起始物质后，将粗品倾入大量冰-水中并用乙酸乙酯（3x）萃取。用水（2x）和盐水洗涤有机混合物、干燥（Na2SO4）并真空浓缩以得到2.58g剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化剩余物。浓缩含有该化合物的级分得到370mg（18%）的标题化合物。
LRMS(m/z):334(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.99(m,2H),7.69(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.48(d,J=3.4Hz,1H),6.51(d,J=3.4Hz,1H),3.91(s,3H).
制备例27
1-氨基-N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）1-(苯基磺酰基)-N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
惰性气氛下，在三颈圆底烧瓶中将邻甲苯胺（0.53g,5mmol）溶于15mL甲苯中。向该溶液中加入三甲基铝（2.5mL,5mmol）并在室温下搅拌该混合物10分钟。随后，加入1-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（207mg,0.62mmol）在15mL甲苯中的溶液并在80℃下加热反应混合物过夜。接着，使混合物冷却至室温并加入2-3mL的水以水解未反应的三甲基铝，并且加入0.5M酒石酸二钠二水合物的水溶液搅拌片刻。接着，分离两层并用乙酸乙酯萃取水相。用相同的0.5M酒石酸二钠二水合物的水溶液（25mL）、水和盐水洗涤有机混合物、干燥并真空浓缩以得到560mg的剩余物，该剩余物不经进一步纯化而用于下一步步骤。
LRMS(m/z):409(M+1)+。
b）N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺向1-(苯基磺酰基)-N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（560mg的粗物质）在12mL的甲醇溶液中加入2mL的1N氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。搅拌完毕后，没有监测到起始物质，以以下方式加工反应：蒸去甲醇并加入水，用饱和的碳酸钠水溶液碱化混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物并用水和盐水洗涤该有机相，干燥（Na2SO4）并浓缩至干燥得到红色剩余物。通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙醚）纯化这一剩余物。浓缩含有该化合物的级分得到120mg（50%）的标题化合物。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
c）1-氨基-N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（120mg,0.35mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到44mg（31%纯度，14%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):284(M+1)+。
制备例28
2-(氯甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由1-氨基-N-邻甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（44mg,31%纯度,0.05mmol）出发按照在制备例2中描述的实验方法制备，得到2mg（67%纯度，8%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):342(M+1)+。
制备例29
1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸
a）3-氯-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
0-5℃下，在氩气氛下向3-氯-1H-吡咯-2-羧酸（15g,0.1mol）在二甲基甲酰胺（300mL）和三乙胺（72mL,0.52mol）中的溶液中加入溴苄并且室温机械搅拌反应过夜。第二天，真空浓缩反应混合物并将剩余物悬浮于4%的碳酸氢钠水溶液（300mL）中并用乙酸乙酯（2x250mL）萃取。混合有机层，用更多的4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤、干燥（硫酸镁，MgSO4）并减压浓缩以得到21.4g对应于标题化合物的剩余物（88%收率）。
LRMS(m/z):236(M+1)+。
b）1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
该化合物由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸苄酯（21.3g,0.09mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到22.19g（92%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):251(M+1)+。
c）1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸
向1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸苄酯在甲醇（205mL）中的溶液中加入32.1mL的3M HCl（0.1mol）甲醇溶液和7.7g（0.07mol）的在炭上的10%钯，并将该混合物在Parr装置中进行氢化，该氢化在25psi和室温下工作21小时。氢化完毕后，停止反应，通过
Figure BDA0000450193080001081
饼过滤钯催化剂并真空浓缩滤液以得到淡棕色固体，用40mL乙醚浸渍该棕色固体。过滤这一固体并且用石油醚洗涤以得到13.32g纯度为55%的标题化合物（59%收率），主要的不纯物为去卤代化合物。不经进一步的纯化而进行下一步骤。
LRMS(m/z):159(M-1)-.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,2H),7.05(d,J=2.9Hz,1H),6.10(d,J=2.9Hz,1H)
制备例30
5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
a）3-氯-1-(2-氯乙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸
氩气下向1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸（12.51g,55%纯度，0.04mol）在500mL冰乙酸中的溶液中加入17mL氯乙酰氯（0.21mol）并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。然后，将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯（2x400mL）萃取。用水和盐水洗涤有机层、干燥（MgSO4）并真空浓缩以得到暗色油状物，使用1/1乙醚/石油醚混合物重结晶该油状物。过滤获得的固体得到7.28g对应于标题化合物的白色固体（61%收率，85%纯度）。这一固体不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):237(M+1)+。
b）5-氯-2-(氯甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
室温下向3-氯-1-(2-氯乙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸（7.22g,25.9mmol）在110mL的1,4-二氧杂环己烷中的溶液中加入溶解于35mL的1,4-二氧杂环己烷中的三氯氧磷（23.6mL,259mmol）。然后，在2小时内搅拌反应混合物至回流。回流结束后，将反应混合物倾入500mL的4%碳酸氢钠的水溶液中并且用乙酸乙酯（2x400mL）萃取。混合有机层并且用更多的4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到6.97g的暗色油状物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该油状物。纯化后获得2.85g的标题化合物（57%收率）。
LRMS(m/z):219(M+1)+。
c）5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮
惰性气氛下向5-氯-2-(氯甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮（2.87g,13.1mmol）在57mL中的干燥丙酮的溶液中加入3.93g（26.2mmol）的碘化钠并在室温下搅拌该混合物过夜。第二天，将反应混合物倾入至水/盐水的1/1混合物（100mL）中并用乙醚（2x75mL）萃取。有机层用水和盐水洗涤、干燥（MgSO4）并真空浓缩以得到3.95g的标题化合物（95%收率）。
LRMS(m/z):311(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J=30Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz!1H),4.10(s,2H).
制备例31
9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯
氩气氛下向5-氯-2-(碘甲基)-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-4-酮（0.93g,3mmol）在18.6mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（1.41g,4.2mmol）和碳酸氢钠（0.35g,4.2mmol）并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应混合物倾入50mL的4%碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯（2x40mL）萃取。混合有机层并用更多的4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并真空浓缩以得到1.73g的固体，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该固体。纯化后获得0.81g标题化合物（51%收率）。
LRMS(m/z):517(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.16(d,J=3.0Hz,1H),6.49(d,J=3.0Hz,1H),5.37(s,2H),1.48(s,18H).
制备例32
1H-咪唑-2-羧酸
将21.75mL（43.5mmol）的2M氢氧化锂水溶液加至在四氢呋喃（20mL）和水（20mL）的混合物中的1.22g（8.71mmol）1H-咪唑-2-羧酸-乙酯（参考）的溶液中。将反应混合物加热至回流并且搅拌1.5小时。冷却反应混合物至室温并真空蒸去溶剂。粗品剩余物（3.0g）不经进一步纯化而用于下一步骤中。
LRMS(m/z):113(M+1)+。
制备例33
1-氨基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
a）N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
向1H-咪唑-2-羧酸（0.975g,8.7mmol）在DMF（30mL）中的溶液中加入苯胺（0.67mL,8.7mmol）、EDC·HCl（2.54g,13.05mmol）和HOBt（1.76g,13.05mmol）。在室温下搅拌反应混合物21小时。然后将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。通过快速色谱（2%至3%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗剩余物以得到1.55g（96%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):188(M+1)+。
b）1-氨基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
向0℃冷却的N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺（1.55g,8.27mmol）在DMF（50mL）中的溶液中加入0.430g（10.75mmol）的氢化钠（60%分散于矿物油中）。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且分批加入2.70g（11.57mmol）的DPPONH2（P,P-二苯基次膦酰胺，购自Sigma
Figure BDA0000450193080001111
目录号5994-87-6）。形成了浓稠悬浮液，再加入100mL的DMF。在室温下搅拌混合物3小时然后将其倾入150mL的饱和硫代硫酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱（20%至40%AcOEt/己烷）纯化粗产品以得到1.27g（76%收率）作为浅黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):203(M+1)+。
制备例34
2-(氯甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向500mg（2.47mmol）的1-氨基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺在3.3mL的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷中的悬浮液中加入62mg（0.25mmol）对甲苯磺酸吡啶鎓。在100℃下搅拌混合物5小时并且蒸去溶剂。通过快速色谱（1%至3%MeOH/DCM）纯化粗产品以得到0.227g（35%）作为米黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):261(M+1)+。
制备例35
1-氨基-N-邻甲苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
a）N-邻甲苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
向1H-咪唑-2-羧酸（0.52g,4.64mmol）在DMF（20mL）中的溶液中加入邻甲苯胺（0.50mL,4.64mmol）、EDC·HCl（1.35g,6.96mmol）和HOBt（0.94g,6.96mmol）。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤和浓缩至干燥。通过快速色谱（2%至3%MeOH/DCM）纯化粗品以得到0.93g（99%收率）作为米黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):202(M+1)+。
b）1-氨基-N-邻甲苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
向0℃冷却的N-邻甲苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺（0.93g,4.63mmol）在DMF（1200mL）中的溶液中加入240mg（6.02mmol）的氢化钠（60%分散于矿物油中）。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且分批加入DPPONH2（1.51g,6.49mmol，购自Sigma
Figure BDA0000450193080001121
目录号5994-87-6）。在室温下搅拌混合物2小时然后将其倾入200mL的饱和硫代硫酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱（20%至50%AcOEt/己烷）纯化粗产品以得到0.55g（55%收率）作为浅黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):217(M+1)+。
制备例36
2-(氯甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向1-氨基-N-邻甲苯基-H-咪唑-2-甲酰胺（0.58g,2.68mmol）的在2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（3.62mL）中的悬浮液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓（0.067g,0.27mmol）。在100℃下搅拌混合物5小时。将溶剂蒸至干燥并通过快速色谱（10%至50%AcOEt/己烷）纯化剩余物以得到0.360g（49%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):275(M+1)+。
制备例37
1-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由1H-吡咯-2-甲酸（0.67g,6mmol）出发按照在制备例1中描述的实验方法制备，得到0.525g（39%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):220(M+1)+。
制备例38
1-氨基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由1H-吡咯-2-甲酸（0.67g,6mmol）出发按照在制备例1中描述的实验方法制备，得到0.393g（26%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):238(M+1)+。
制备例39
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由1-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（525mg,2.39mmol）出发按照在制备例22中描述的实验方法制备，得到42mg（7%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):237(M+1)+。
制备例40
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由1-氨基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（393mg,1.66mmol）出发按照在制备例22中描述的实验方法制备，得到36mg（7%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):291(M+1)+。
制备例41
1-氨基-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由1H-吡咯-2-羧酸（2g,18mmol）和2-氨基吡啶（3.40g,36mmol）出发按照在制备例1中描述的实验方法制备，得到0.34g（9%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):203(M+1)+。
制备例42
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二盐酸盐
a）(S)-1-氧代-1-(2-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
该化合物由1-氨基-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（340mg,1.68mmol）出发按照在制备例22a中描述的实验方法制备，得到440mg（56%收率）的制备例42a的标题化合物。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二盐酸盐
在氮气下，向三苯基膦（558mg,2.13mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中滴加溴（113μL,2.21mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液。搅拌溶液30min，加入三乙胺（494μL,3.51mmol）和(S)-1-氧代-1-(2-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(440mg,0.94mmol)在3mL的二氯甲烷中的溶液。室温搅拌反应混合物3.5h，然后，减压除去挥发物并且与甲苯一起研磨以得到固体，通过过滤除去该固体。减压浓缩滤液至干并且将剩余物重新溶于20mL的7M氨的甲醇溶液中并且在密封容器中于80℃下搅拌过夜。然后蒸去溶剂，通过快速色谱（0%至50%AcOEt/己烷）纯化剩余物以得到0.19g（57%收率）的(S)-1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。将该化合物（190mg,0.43mmol）溶解于2ml的二氧杂环己烷中，加入2ml的4M盐酸二氧杂环己烷溶液。室温搅拌混合物过夜。然后过滤出反应介质中存在的固体并且用己烷洗涤以得到127mg的制备例42的标题化合物（90%收率）。
LRMS(m/z):256(M+1)+。
制备例43
(S)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸（1.80g,8.36mmol）溶解于20ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU（3.40g,8.95mmol）、DIEA（2.60ml,14.89mmol）和1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺中。室温搅拌所得的溶液过夜并且真空除去溶剂。将剩余物溶解于乙酸乙酯中且有机溶液用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干。通过快速色谱（0%至30%己烷/AcOEt）纯化粗产品以得到1.90g（62%）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
b）(S)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮气氛下，向2.50g（9.54mmol）三苯基膦的20mL二氯甲烷溶液中滴加1.52g（9.54mmol）溴的10mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，搅拌无色溶液5分钟，然后加入3.32mL（23.84mmol）的三乙胺和1.90g（4.77mmol）的(S)-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。回流搅拌反应混合物3小时，然后冷却并蒸去溶剂。将剩余物溶解于冷甲苯中，过滤掉不溶性盐。蒸发滤液然后将剩余物重新溶解于四氢呋喃（30ml）与甲醇（10ml）的混合物中并加入1.00g（14.31mmol）的甲硫醇钠。将溶液在60℃下搅拌3小时。然后蒸去溶剂将剩余物分散于水和乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并且真空蒸发。通过快速色谱（20%至40%己烷/AcOEt）纯化产品以得到1.20g（66%）的标题化合物。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
c）(S)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将1.20g（3.16mmol）的(S)-2-(4-氧代-3-苯基3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯溶解于2ml的二氯甲烷中并且加入2ml的三氟乙酸。室温搅拌所形成的溶液1小时并将反应混合物蒸发至干。然后将剩余物重新溶解于二氯甲烷中并且用碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂以得到0.80g（91%）的标题化合物。
LRMS(m/z):281(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ7.56(dd,1H),7.55-7.42(m,4H),7.41-7.37(m,1H),6.93(dd,1H),6.57(dd,1H),3.14-2.97(m,1H),2.39(dd,2H),2.07-1.93(m,1H),2.00(s.1H),1.91-1.78(m,1H),1.69(tt,1H),1.60-1.49(m,1H).
制备例44
1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-溴-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
惰性气氛下，在三颈圆底烧瓶中将苯胺（1.57ml,17.20mmol）溶于80mL甲苯中。向该溶液中加入三甲基铝（7.82mL,15.64mmol）并在室温下搅拌该混合物10分钟。随后，加入3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.0g,5.81mmol）在20mL甲苯中的溶液并在80℃下加热反应混合物3小时。接着，使混合物冷却至室温并加入20-30mL的水以水解未反应的三甲基铝，并且还加入0.5M酒石酸二钠二水合物的水溶液。搅拌片刻后，分离两层并用乙酸乙酯萃取水相。用相同的0.5M酒石酸二钠二水合物的水溶液（200mL）、水和盐水洗涤有机混合物、干燥并真空浓缩以得到2.7g的剩余物，该剩余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):405,407(M+1)+。
b）3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向3-溴-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（2.70g的粗物质）在50mL的甲醇溶液中加入15mL的1N氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。搅拌完毕后，没有监测到起始物质，以以下方式加工反应：蒸去甲醇形成了沉淀物，过滤出沉淀物并用水洗涤数次。在真空炉中干燥以得到1.14g固体，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):265,267(M+1)+。
c）1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（1.11g,4.19mmol）出发按照在制备例1b中描述的实验方法制备，得到0.78g（67%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):280,282(M+1)+。
制备例45
(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由810mg（2.89mmol）的1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺和656mg（3.47mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（购自Aldrich）出发按照在制备例20a中描述的实验方法制备。通过用己烷/乙酸乙酯的快速色谱纯化粗产品得到670mg（49%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):306,308(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（670mg,1.48mmol）出发按照在制备例42b中描述的实验方法制备。通过用己烷/乙酸乙酯的快速色谱纯化剩余物得到500mg（78%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):433,435(M+1)+。
制备例46
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（254mg,0.59mmol）、反-1,2-双(甲基氨基)环己烷（53mg,0.37mmol）和碘化亚铜（50mg,0.26mmol）在1,4-二氧杂环己烷（5mL）中的溶液在120℃下搅拌过夜。使粗品达到室温并通过乙酸乙酯洗涤用
Figure BDA0000450193080001181
过滤。浓缩滤液至干燥，将其分散于10mL的1N HCl中，用乙酸乙酯（3x）萃取。用水和盐水洗涤有机混合物、干燥（Mg2SO4）并浓缩得到259mg（92%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化。
LRMS(m/z):481(M+1)+。
b）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5(三氟甲基)-3,4二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（259mg,0.47mmol）出发按照在制备例26b中描述的实验方法制备，得到185mg（98%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5(三氟甲基)-3,4二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（180mg,0.43mmol）溶解于2ml的二氧杂环己烷中并加入2ml的4M盐酸溶液。室温下搅拌混合物过夜。然后浓缩反应混合物并将剩余物溶解于乙酸乙酯和2N NaOH的溶液中。分离有机层并用更多的乙酸乙酯萃取水层。硫酸镁干燥合并的有机层并且浓缩至干。获得了作为无色油状物的标题化合物（146mg,97%收率）。
LRMS(m/z):323(M+1)+。
制备例47
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸甲基叔丁基酯（238mg,0.55mmol）、氰化锌（129mg,1.10mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（64mg,0.06mmol）在DMF中的混合物在封管中于120℃下加热并搅拌过夜。第二天，加入乙酸乙酯并且通过
Figure BDA0000450193080001191
过滤。分离两相并且用更多的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相干燥（Na2SO4）并且真空浓缩以得到580mg的剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物以获得119mg（57%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物由(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（119mg,0.31mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到67mg（77%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):280(M+1)+。
制备例48
1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑（1g,8.84mmol）溶于二甲基甲酰胺（40ml）中。加入碳酸钾（1.2g,8.68mmol）和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（1.2g,8.96mmol）并在80℃下搅拌加热该混合物3小时。反应降至室温后，即将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯（x3）萃取。有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并减压蒸去溶剂以得到2.27g作为油状物的最终化合物。该产品不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):234(M+1)+。
制备例49
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺
将1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑（2.17g,9.30mmol）溶解于乙醇（20ml）中。加入氯化铵（50mg,0.93mmol）和铁（粉末状，2.60g,46.56mmol）并回流混合物1h。通过过滤反应混合物并将溶剂减压蒸发至干。用水和乙酸乙酯进行常规后处理得到1.77g（94%收率）作为油状物的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):204(M+1)+。
制备例50
(S)-3-溴-1(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
该标题化合物由6.1g（18.38mmol）的1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和3.5g（28.50mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（购自Aldrich）出发按照在制备例20a中描述的实验方法制备。通过己烷/乙酸乙酯（0至25%）的快速色谱纯化粗产物得到4.34g（61%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):389,391(M+1)+。
制备例51
(S)-1-(3-溴-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-溴-1(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（300mg,0.77mmol）和1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺（469mg,2.31mmol）出发按照在制备例27a中描述的实验方法制备，通过快速色谱（0%至70%AcOEt/己烷）纯化得到271mg（96%纯度，60%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):562(M+1)+。
制备例52
(S)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，向三苯基膦（177mg,0.67mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液中滴加溴（35μL,0.68mmol）。搅拌溶液30min，加入三乙胺（269μL,1.93mmol）和(S)-1-(3-溴-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(271mg,0.48mmol)在7mL的二氯甲烷中的溶液。在60℃下搅拌反应混合物1.5h，然后，减压除去挥发物并且将剩余物重新溶于10mL的7M氨的甲醇溶液中并且在密封容器中于80℃下搅拌过夜。然后蒸去溶剂，通过快速色谱（0%至50%AcOEt/己烷）纯化剩余物以得到154mg（59%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):544(M+1)+。
制备例53
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(5-溴-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（154mg,0.28mmol）、反-1,2-双(甲基氨基)环己烷（24mg,0.17mmol）和碘化亚铜（27mg,0.14mmol）在1,4-二氧杂环己烷（15mL）中的溶液在封管中于120℃下搅拌过夜。使粗品到达室温并通过乙酸乙酯洗涤用
Figure BDA0000450193080001211
过滤，。滤液浓缩至干，悬浮于10mL的1N HCl中并用乙酸乙酯（3x）洗涤。有机混合物用水和盐水洗涤、干燥（Mg2SO4）并浓缩得到131mg（69%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而使用。
LRMS(m/z):591(M+1)+。
b）(S)-1-(5-氰基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在一个装有磁力搅拌的封管中放置(S)-1-(5-碘-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（131mg,0.20mmol）和氰化亚铜（210mg,2.34mmol）。随后，加入作为溶剂的吡啶（10mL）并在微波装置中将反应混合物加热至120℃，加热18小时。在消耗完起始物质后，通过
Figure BDA0000450193080001212
过滤粗品并用乙酸乙酯洗涤。有机混合物用水（2x）和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以得到132mg的剩余物，该剩余物不经进一步纯化而用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):490(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物由(S)-1-(5-氰基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（132mg,0.27mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到90mg（81%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):390(M+1)+。
制备例54
(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-3-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1.27g,3.25mmol）出发按照在制备例27a中描述的实验方法制备，得到600mg（39%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):480(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，向三苯基膦（460mg,1.75mmol）的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加溴（90μL,1.76mmol）。搅拌溶液30min，加入三乙胺（700μL,7.02mmol）和(S)-1-(3-溴-2-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.60g,1.25mmol)在10ml的二氯甲烷中的溶液。反应混合物在60℃下搅拌2h、倾入4%碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。使有机相通过相分离器并减压除去溶剂。将剩余物重新溶解在DMF（10ml）中并加入甲硫醇钠（263mg,3.75mmol）。搅拌反应混合物2h，倾至4%的碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯（x3）萃取。有机混合物用水和盐水洗涤、干燥（Mg2SO4）并浓缩以得到1.18g的粗品，通过快速色谱（0%至20%AcOEt/己烷）纯化该粗品以得到470mg（81%）的标题化合物。
LRMS(m/z):462(M+1)+。
制备例55
2-((S)-1-氨基乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（470mg,1mmol）出发按照在制备例53a中描述的实验方法制备，得到507mg（90%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):509(M+1)+。
b）(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（0.51g,1mmol）出发按照在制备例53b中描述的实验方法制备，得到410mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):408(M+1)+。
c）2-((S)-1-氨基乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物由(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（498mg,1.22mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到241mg（53%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):308(M+1)+。
制备例56
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）出发按照在制备例27a中描述的实验方法制备，得到188mg（15%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（180mg,0.41mmol）出发按照在制备例54b中描述的实验方法制备，得到64mg（44%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):359(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（64mg,0.18mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到46mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):259(M+1)+。
制备例57
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）出发按照在制备例27a中描述的实验方法制备，得到247mg（17%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
b）(S)-1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（247mg,0.49mmol）出发按照在制备例54b中描述的实验方法制备，得到220mg（46%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):345(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（220mg,0.22mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到54mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):245(M+1)+。
制备例58
(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-((1H-吡唑-3-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）出发按照在制备例27a中描述的实验方法制备，得到370mg（14%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
b）(S)-1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代--3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-((1H-吡唑-3-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（370mg,0.41mmol）出发按照在制备例54b中描述的实验方法制备，得到784mg（37%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):359(M+1)+。
c）(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代--3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（794mg,0.16mmol）出发按照在制备例46c中描述的实验方法制备，得到41mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):259(M+1)+。
制备例59
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基氨基)-丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1.12g（5.54mmol）的1-氨基-N-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺、1.26g（6.65mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸和1.03g（6.65mmol）的EDC·HCl出发按照在制备例20a中描述的实验方法制备。将获得的固体在二异丙基酯中研磨以得到1.51g（67%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+。
b）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向三苯基膦（1.94g,7.369mmol）的10mL二氯甲烷溶液中滴加溴（370μL,7.39mmol）的10mL二氯甲烷溶液。搅拌所得的溶液10min，加入三乙胺（2.58mL,18.48mmol）和(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基氨基)-丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.50g,3.70mol)在30mL的二氯甲烷中的溶液。氮气下回流反应混合物合物2小时、冷却并浓缩至干。将由此获得的固体溶解于四氢呋喃/二甲基甲酰胺（90:10）的混合物中并加入0.78g（11.09mmol）的甲硫醇钠。将混合物在60℃下加热2小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。通过快速色谱（20%至100%己烷/AcOEt）纯化产品以得到0.72g（55%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):356(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将0.72g（2.21mmol）的(S)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于3mL的二氯甲烷中并加入3mL的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂至干并将剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。获得372mg（66%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):256(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,1H),7.57(d,6H),3.46-3.37(m,1H),1.87(s,2H),1.18(d.3H)
制备例60
2-(叔丁氧羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸
将350mg（2.23mmol）的2-氨基-4,4,4-三氟丁酸（购自Alfa
Figure BDA0000450193080001271
目录号L13131）悬浮于10mL的二氯甲烷中并且在冰浴中冷却。加入534mg（2.45mmol）的二碳酸二叔丁酯和621μl（4.46mmol）的三乙胺，并在室温下使所得的溶液搅拌过夜。用水萃取溶液，用2N盐酸酸化水层至pH=3并用二氯甲烷（x3）萃取。合并的有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到425mg（74%收率）的白色固体。
LRMS(m/z):258(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.36(d,1H),4.20(td,1H),2.84-2.53(m,2H),1.38(s,9H)
制备例61
2-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）4,4,4-三氟-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将421mg（1.64mmol）的2-(叔丁氧羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺（5mL）与二氯甲烷（5mL）的混合物中，加入HATU（624mg,1.64mmol）、DIEA（286μl,1.64mmol）。将所形成的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加入1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（300mg,1.49mmol）。室温搅拌所得的溶液过夜并且真空除去二氯甲烷。向剩余的溶液中加入25mL的水，剧烈搅拌后，过滤所形成的固体并且用水洗涤。获得了582mg（89%收率）作为白色固体的标题化合物。。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
b）3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，向三苯基膦（415mg,1.58mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中滴加溴（81μl,1.58mmol）的5mL二氯甲烷溶液。搅拌溶液15min，加入三乙胺（552μL,3.97mmol）和4,4,4-三氟-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯(582mg,1.32mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时，然后减压蒸去挥发物。将剩余物重新溶解于80mL的7M氨的甲醇溶液中并且在80℃下在密封容器中搅拌过夜。然后蒸去溶剂，通过快速色谱（0%至50%AcOEt/己烷）纯化剩余物以得到228mg（41%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
c）2-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将228mg（0.54mmol）的3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于5ml的二氯甲烷中并且加入125μl（1.62mmol）的三氟乙酸。蒸去溶剂并将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用稀释的碳酸钾水溶液和盐水洗涤3次、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂以得到139mg（80%）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):323(M+1)+。
制备例62
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-甲基-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
由2.0g（9.29mmol）的1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺和2.11g（11.15mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸出发按照在制备例22a中描述的实验方法制备。通过快速色谱（0至10%甲醇在二氯甲烷中）纯化后，获得了825mg（23%收率）的标题产品。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
b）(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由825mg（2.13mmol）的(S)-1-(3-甲基-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯出发按照在制备例61b中描述的实验方法制备。通过快速色谱（0至50%AcOEt/己烷）纯化后，获得了330mg（42%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):368(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由330mg（0.90mmol）的(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯出发按照在制备例61c中描述的实验方法制备，获得了201mg（84%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):268(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59-7.38(m,6H),6.41(d,1H),3.41-3.35(m,1H),2.39(s,3H),1.15(d:3H)
制备例63
(S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸
将1.08g（4.08mmol）的(S)-2-甲基-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基（购自目录号702463）溶解于10mL的甲醇与10mL的四氢呋喃的混合物中并加入6.12mL的2M氢氧化钠水溶液。室温搅拌溶液1小时然后除去有机溶剂。将剩余的溶液用水稀释并加入6.12mL的2M盐酸。用二氯甲烷（x3）萃取沉淀的产品，合并有机层并用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。得到1.01g（99%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):250(M-1)+。
制备例64
(S)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-4,4-二氟-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（500mg,2.48mmol）、(S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸（687mg,2.73mmol）、HATU（1.04g,2.73mmol）和二异丙基乙基胺（476μl,2.73mmol）溶解于6mL的二氯甲烷和6mL的DMF的混合物中并且在室温下搅拌过夜。真空除去二氯甲烷并向剩余的溶液中倾入25mL的水。出现沉淀并搅拌悬浮液过夜。过滤固体并用水洗涤得到1.05g（97%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):435(M+1)+。
b）(S)-4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在氮气氛下，向760mg（1.20mmol）三苯基膦的20mL二氯甲烷溶液中滴加150μl（1.18mmol）溴的10mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，搅拌无色溶液10分钟，然后加入1.34mL（9.61mmol）的三乙胺和1.05g（2.42mmol）的(S)-4,4-二氟-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。然后在40℃下搅拌反应混合物3小时。在分离容器中，在氮气氛下，额外向760mg（1.20mmol）三苯基膦的20mL二氯甲烷溶液中滴加150μl（1.18mmol）溴的10mL二氯甲烷溶液并搅拌15分钟。然后将该溶液加至反应混合物中，并且再加入1.34mL的三乙胺。在40℃下3小时后，蒸去溶剂并将剩余物重新溶解于N,N-二甲基甲酰胺（20mL）与甲醇（20mL）的混合物中并加入500mg（7.13mmol）的甲硫醇钠。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并且真空蒸发。通过快速色谱（0%至30%己烷/AcOEt）纯化产品以得到823mg（82%）的标题化合物。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
c）(S)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将580mg（1.39mmol）的(S)-4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯溶解于二氯甲烷（5ml）中并且加入536μl（6.96mmol）的三氟乙酸。溶液在室温下搅拌过夜然后真空蒸去溶剂。将剩余物分配于乙酸乙酯和稀释的碳酸钾水溶液中，有机层用水和盐水洗涤两次、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。得到了418mg（95%）作为黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):317(M+l)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78-7.46(m，5H),7.46-7.20(m，1H)，7.06-6.85(m，1H)，6.71-6.56(m，1H)，4.47(ddd，1H)，3.93-3.67(m，2H)，2.87(m，1H)，2.47-2.27(m，1H).
制备例65
1-氨基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
a）N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
向1H-咪唑-2-羧酸（2.50g,22.3mmol）在DMF（30mL）中的溶液中加入3,5-二氟苯胺（2.23mL,22.3mmol）、EDC·HCl（6.41g,33.46mmol）和HOBt（4.52g,33.46mmol）。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂并将粗产物溶解于二氯甲烷中。溶液用稀释的碳酸钾水溶液洗涤、用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到2.75g（55%收率）作为固体的标题化合物。
LRMS(m/z):224(M+1)+。
b）1-氨基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
由2.68g（12.01mmol）的N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺出发，按照描述于制备例33b中的实验方法制备。通过快速色谱（二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，100/8/1）纯化产品获得1.50g（52%收率）作为淡黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):239(M+1)+。
制备例66
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将1.60g（6.18mmol）的1-氨基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺、1.64g（8.65mmol）的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸和1.34g（8.65mmol）的EDC·HCl溶解于45mL的THF中并且在55℃下搅拌过夜并在室温下搅拌2天。然后蒸去溶剂并将粗品剩余物溶解于乙酸乙酯中用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。将获得的固体重新溶解于小量乙酸乙酯中并加入二异丙基酯直至固体沉淀出来，过滤固体得到1.51g（57%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照在制备例64b中描述的实验方法，从1.51g（3.28mmol）的(S)-1-(2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯出发，使用1.05g（6.57mmol）的溴、1.72g（6.57mmol）的三苯基膦、2.29mL（16.41mmol）的三乙胺制备。3小时后，除去二氯甲烷并在于55℃下，在N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中使用0.69g（9.85mmol）的甲硫醇钠5小时。通过快速色谱（20%至60%己烷/AcOEt）纯化产品以得到2.46g（40%收率）的标题化合物和三苯氧膦的混合物，该混合物不经进一步纯化而直接使用。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将在制备例66b中获得的(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯与三苯氧膦的混合物溶解于20mL的二氯甲烷中并加入2mL的三氟乙酸。在室温搅拌溶液1.2小时并除去溶剂。将剩余物分配在水和乙醚中，分离两层并用乙醚洗涤水层两次以上。然后用稀释的氢氧化钠水溶液碱化水层并用乙酸乙酯萃取产品3次。合并的有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。获得了0.26g作为固体的标题化合物。两步收率=24%。
LRMS(m/z):292(M+1)+。
制备例67
2-(叔丁氧羰基氨基)-3,3,3-三氟丙酸
将650mg（4.54mmol）的2-氨基-3,3,3-三氟丙酸（购自
Figure BDA0000450193080001331
目录号307556）和866mg（9.50mmol）的四甲基铵悬浮于30mL乙腈中。搅拌混合物30分钟直至观察到形成澄清溶液。然后加入1.98g（9.09mmol）的二碳酸二叔丁酯并在室温搅拌所形成的溶液2小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于水中，用乙醚洗涤该溶液两次。用2M盐酸酸化水层并用乙酸乙酯（x3）萃取产品。合并的有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂以得到830 mg（75%收率）的白色固体。
LRMS(m/z):242(M-1)+.
1H NMR(400MHz.DMSO)δ13.83(s,1H),8.07(d,1H),5.10-4.76(m,1H),141(s,9H)
制备例68
2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）1,1,1-三氟-3-氧代-3-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（570mg,2.83mmol）、2-(叔丁氧羰基氨基)-3,3,3-三氟丙酸（826mg,3.40mmol）、HATU（1.29g,3.40mmol）和N-甲基吗啉（685μl,6.23mmol）悬浮于20mL的二氯甲烷中并搅拌过夜。反应混合物用更多的二氯甲烷溶液稀释并用水和盐水洗涤该溶液、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。产物通过反相色谱
Figure BDA0000450193080001341
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以47%的收率（562mg）得到作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):427(M+1)+。
b）2,2,2-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，向414mg（1.580mmol）三苯基膦的10mL二氯甲烷溶液中滴加81μl（1.58mmol）溴的5mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，搅拌无色溶液15分钟，然后加入735μl（5.27mmol）的三乙胺和562mg（1.32mmol）的1,1,1-三氟-3-氧代-3-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯。然后在40℃下搅拌反应混合物3天。在分离容器中，在氮气氛下，额外向414mg（1.580mmol）三苯基膦的10mL二氯甲烷溶液中滴加81μl（1.58mmol）溴的5mL二氯甲烷溶液并搅拌15分钟。然后将该溶液加至反应混合物中，并且再加入734μl的三乙胺。在40℃下3小时后，蒸去溶剂并将剩余物重新溶解于N,N-二甲基甲酰胺（10mL）与甲醇（10mL）的混合物中并加入277mg（3.95mmol）的甲硫醇钠。将溶液在60℃下搅拌4小时并在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂将剩余物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并且真空蒸发。通过快速色谱（0%至40%己烷/AcOEt）纯化产品以得到218mg（41%）的标题化合物。
LRMS(m/z):409(M+1)+。
c）2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将218mg（0.53mmol）的2,2,2-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于二氯甲烷（2ml）中并且加入205μl的三氟乙酸。溶液在室温下搅拌3小时然后除去溶剂至干。将剩余物分配于乙酸乙酯和稀释的碳酸钾水溶液中，有机层用水和盐水洗涤两次、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。得到了155mg（94%）作为棕色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):309(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.74(s，1H)，7.65-7.50(m，4H):7.40(d，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，4.00-3.86(m，1H)，2.63(d，2H).
制备例69
6-溴-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤
将1.00g（5.02mmol）的6-溴--9H-嘌呤（购自目录号104981）悬浮于10mL的DMF中并加入碳酸钾（2.08g,15.05mmol）。混合物在室温下搅拌20分钟然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（1.40mL,10.06mmol）。反应混合物在45℃下搅拌过夜。然后蒸发混合物至干并将剩余物分配于水和二氯甲烷中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并且真空除去溶剂。产品通过快速色谱（0%至50%己烷/AcOEt）纯化以得到447mg（28%）的标题化合物。
LRMS(m/z):320(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.75(s,1H),7.35(d,2H),6.90(d,2H),5.44(s,2H),3.71(s,3H).
制备例70
3-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-(9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（120mg,0.39mmol）、6-溴-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤（150mg,0.47mmol）、BINAP（73mg,0.12mmol）、碳酸铯（190mg,0.58mmol）和醋酸钯（9mg,0.04mmol）悬浮于甲苯（2mL）中并在120℃下在氮气氛下搅拌过夜。真空除去溶剂并将剩余物分配在水和二氯甲烷中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并将溶剂蒸发至干。产品通过快速色谱（0%至30%己烷/AcOEt）纯化以得到138mg（65%）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):547(M+1)+。
制备例71
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苄基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（150mg,0.43mmol）悬浮于己烷（2mL）中并加入溴苄（110μl,0.92mmol）和碳酸银(I)（150mg,0.54mmol）。使用微波辐照将混合物在150℃下加热20分钟。反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001361
过滤并蒸去溶剂。通过快速色谱（0%至40%己烷/AcOEt）从副产品的混合物中分离出产品以得到20mg（13%）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苄基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将20mg（0.05mmol）的(S)-1-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于1mL的二氯甲烷中并加入1mL的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌1.5小时并真空除去挥发物以得到21mg（100%收率）作为其三氟乙酸盐的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苄基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
制备例72
1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
由2.00g（5.81mmol）的3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和2.82g（17.41mmol）的3,5-二氯苯胺出发，按照描述于制备例44a中的实验方法制备。通过快速色谱（0%至40%己烷/AcOEt）纯化产品以得到2.64g（96%收率）作为米黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):474(M+1)+。BrCl2同位素类型。
b）3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
由2.64g(5.57mmol)的3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺出发，按照描述于制备例44b中的实验方法制备。获得1.51g（81%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):334(M+1)+。BrCl2同位素类型。
c）1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（1.51g,4.52mmol）出发，按照描述于制备例1b中的实验方法制备以获得1.58g（100%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):350(M+1)+。BrCl2同位素类型。
1H NMR(400MHz.DMSO)δ11.23(s,1H),7.78(d,2H),7.32(t,1H),7.02(d,1H),6.54(s,2H),6.21(d,1H).
制备例73
(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氯苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向1.58g（4.53mmol）的1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺在30mL DMF中的溶液中加入2.60mL（14.93mmol）的DIEA和0.94g（4.97mmol）的(S)-(叔丁氧羰基氨基)丙酸。将溶液冷却至0℃并滴加4mL的（50%的DMF溶液，6.78mmol）。混合物在室温下搅拌过夜并加入额外的2.60mL（14.93mmol）的DIEA和0.94g（4.97mmol）的(S)-(叔丁氧羰基氨基)丙酸以及4mL的
Figure BDA0000450193080001382
（50%的DMF溶液，6.78mmol）。保持搅拌24小时以上，向反应混合物中加入水。产品用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。通过快速色谱（0%至50%己烷/AcOEt）纯化产品以得到1.11g（47%收率）作为米黄色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):521(M+1)+。BrCl2同位素类型。
b）(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，向三苯基膦（670mg,2.55mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中滴加溴（130μL,2.56mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液。搅拌溶液10min，加入三乙胺（1.2mL,2.56mmol）和(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氯苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.11g,2.13mmol)溶液。室温搅拌反应混合物3h。在分离容器中，在氮气氛下额外向670mg（2.55mmol）三苯基膦的20mL二氯甲烷溶液中滴加130μl（2.56mmol）溴的5mL二氯甲烷溶液并搅拌15分钟。然后将该溶液加至反应混合物中，并且再加入1.2mL的三乙胺。反应混合物在40℃下搅拌过夜，然后减压蒸去挥发物。将剩余物重新溶解于40mL的7M氨的甲醇溶液中并且在密封容器中，在100℃下搅拌过夜。然后蒸去溶剂，通过快速色谱（0%至30%AcOEt/己烷）纯化剩余物得到576mg（54%）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):503(M+1)+。BrCl2同位素类型。
制备例74
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照在制备例47a中描述的实验方法，由570mg（1.14mmol）的(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯出发制备。通过快速色谱（0%至30%AcOEt/己烷）纯化产品得到418mg（82%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):509(M+1)+。Cl2同位素类型。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
将418mg（0.93mmol）的(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于5mL的二氯甲烷中并加入431μl的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌5小时，真空蒸去挥发物。剩余物在水和二氯甲烷之间分配并且加入2M氢氧化钠的水溶液直至达到pH=9。然后用盐水洗涤有机层、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸去溶剂。通过反相色谱
Figure BDA0000450193080001391
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以58%收率（188mg）获得作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):349(M+1)+。Cl2同位素类型。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91-7.82(m,2H):7.78(s,2H):7.21(d,1H),3.53-3.41(m,1H),1.87(s,2H),1.22(d,3H)
制备例75
(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-3-叔丁氧基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
根据在制备例61a中描述的实验方法从1.07g（3.39mmol）的1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺和1.65g（3.73mmol）的(S)-3-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸出发制备。在搅拌反应混合物过夜后，加入过量额外的1.65g（3.73mmol）的酸并再搅拌反应24小时以上。沉淀并过滤了产品后，需要两步纯化步骤。第一步通过快速色谱（70%至100%DCM/己烷），第二步通过反相色谱
Figure BDA0000450193080001392
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化。分离到494mg（26%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):559,561(M+1)+。Br同位素类型。
b）(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸叔丁基酯
根据在制备例68b中描述的实验方法，从494mg（0.88mmol）的(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-3-叔丁氧基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯出发制备。搅拌反应过夜，然后在第二次加入试剂后再搅拌2小时以上。通过快速色谱（0%至40%AcOEt/己烷）纯化终产品以得到作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):541,543(M+1)+。Br同位素类型。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H)，7.05-6.87(m，3H)，6.62(d，1H),5.01(s，1H)，4.58-4.45(m，1H)，3.57-3.38(m，2H)，1.41(s，9H)，1.10(s,9H)，
制备例76
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(R)-2-叔丁氧基-1-(5-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照在制备例47a中描述的实验方法，由150mg（0.28mmol）的(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸叔丁基酯出发制备。通过快速色谱（0%至40%AcOEt/己烷）纯化产品得到105mg（78%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):488(M+1)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)，7.08-6.92(m，3H):6.90(d，1H)，5.03(d，1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.57-3.4](m，ZH)，1.40(s，9H)，1.10(s，9H).
b）(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
将105mg（0.22mmol）的(R)-2-叔丁氧基-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯在5.5mL的4M氯化氢二氧杂环己烷溶液中室温搅拌过夜，然后在50℃下搅拌2小时。减压蒸去挥发物并将剩余物在水和二氯甲烷之间分配，加入2M氢氧化钠的水溶液直至达到pH=8。然后用盐水洗涤有机层、硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。获得了71mg（100%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):332(M+1)+。
制备例77
(R)-2-叔丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
120℃下，在氩气氛下搅拌(R)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸叔丁基酯（150mg,0.28mmol）、反-1,2-二(甲基氨基)环己烷（24mg,0.17mmol）、碘化钠（165,1.11mmol）和碘化亚铜(I)（16mg,0.08mmol）的1,4-二氧杂环己烷（2mL）溶液过夜。使粗品降至室温，通过用乙酸乙酯洗涤
Figure BDA0000450193080001411
过滤。有机溶液用水（x3）和盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩得到148mg（91%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而使用。
LRMS(m/z):589(M+1)+。
制备例78
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(R)-2-叔丁氧基-1-(3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照在制备例26b中描述的实验方法，由148mg（0.25mmol）的(R)-2-叔丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯出发制备。获得了133mg（100%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):531(M+1)+。
b）(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(R)-2-叔丁氧基-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（134mg,0.25mmol）出发，按照在制备例76b中描述的方法制备。获得了61mg（65%收率）的标题化合物并且直接用于下一步骤。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
制备例79
(S)-1-(7-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（500mg,1.41mmol）在甲醇（5mL）和四氢呋喃（5mL）的混合物物中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺（252mg,1.42mmol）。室温搅拌反应混合物40小时然后加入过量的N-琥珀酰亚胺（252mg,1.42mmol）。处于室温2小时后，真空除去溶剂并将剩余物分配于水和二氯甲烷之间。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。通过快速色谱（0%至15%AcOEt/己烷）纯化得到233mg（38%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):433,435(M+1)+。Br同位素类型。
制备例80
(S)-1-(7-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
由233mg(0.54mmol)的(S)-1-(7-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯出发，按照在制备例77中描述的实验方法制备。通过反相色谱（
Figure BDA0000450193080001421
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以得到130mg的标题化合物。
LRMS(m/z):481(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-747(m,4H),7.39(d,1H),7.28(t,1H),7.12(d,1H),6.75(d,1H),5.19(d,1H),4.58-4.45(m.1H),1.43(s,9H),1.29(d,3H)
制备例81
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
按照在制备例26b中描述的实验方法，由22mg（0.05mmol）的(S)-1-(7-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯出发制备。通过快速色谱（0%至50%AcOEt/己烷）纯化，获得17mg（87%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
室温下将(S)-1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（17mg,0.04mmol）在5mL的4M氯化氢二氧杂环己烷溶液中搅拌4小时。减压蒸去挥发物获得14mg（100%收率）作为盐酸盐形式分离得到的标题化合物，其直接用于下一步骤。
LRMS(m/z):323(M+1)+。
制备例82
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
a）(S)-1-(7-氰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-1-(7-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（130mg,0.27mmol）、氰化锌（64mg,0.55mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（31mg,0.03mmol）在DMF中的混合物在封管中于120℃下加热并搅拌。16小时和40小时后加入额外量的氰化锌（64mg,0.55mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（31mg,0.03mmol）。反应64小时后，使混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯。形成的悬浮液通过
Figure BDA0000450193080001441
过滤。分离两相并且用更多的乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相用硫酸镁干燥并且真空浓缩。通过快速色谱（0%至50%AcOEt/己烷）纯化得到37mg（36%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将(S)-1-(7-氰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（37mg,0.20mmol）在5mL的4M氯化氢二氧杂环己烷溶液中搅拌4小时。减压蒸去挥发物并将剩余物在二氯甲烷和稀释的碳酸钾水溶液中分配。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂得到53mg（100%收率）的标题化合物，该化合物在下一步骤中直接使用。
LRMS(m/z):280(M+1)+。
制备例83
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(3-溴-2-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例133a中描述的相同的过程，由(S)-3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（374mg,0.96mmol）和吡啶-2-基甲基胺（0.30ml,2.87mmol）制备。反相色谱后获得标题化合物（74mg,17%）。
LRMS(m/z):467(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例133b中描述的相同的过程，由(S)-1-(3-溴-2-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（271mg,0.41mmol）制备。反相色谱后获得标题化合物（50mg,27%）。
LRMS(m/z):449(M+1)+。
c）(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（50mg,0.11mmol）的二氧杂环己烷（5.4ml）溶液中加入碘化钠（67mg,0.45mmol）、碘化亚铜(I)（11mg,0.06mmol）和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺（10mg,0.07mmol）。在封管中于120℃下搅拌5天。真空浓缩。加入乙酸乙酯并且用水和盐水洗涤。获得了标题化合物（59mg,88%）。
LRMS(m/z):496(M+1)+。
d）(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-碘-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（59mg,0.01mmol）的吡啶（5ml）溶液中加入氰化亚铜(I)（98mg,1.09mmol）。在封管中于115℃下搅拌过夜。真空浓缩。加入乙酸乙酯和水并通过硅藻土过滤。有机相洗涤、干燥、过滤并真空浓缩。获得（59mg,87%纯度,100%）的标题化合物。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
e）(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
使用如在制备例133c中描述的相同的过程，由((S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（49mg,0.11mmol）制备。获得纯度足够在下一合成步骤中使用而不用进一步纯化的标题化合物（39mg,45%纯度,4%）。
LRMS(m/z):295(M+1)+。
制备例84
2-((S)-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(2S)-1-(3-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例137a中描述的相同的过程，由(S)-3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（4.0g,10.25mmol）和四氢-2H-吡喃-3-胺·HCl（2.12g,15.41mmol）制备。获得标题化合物（2.24g,48%）。
LRMS(m/z):460(M+1)+。
b）(1S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例137b中描述的相同的过程，由(2S)-1-(3-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（2.14g,4.66mmol）制备。获得纯度足够在下一步反应中使用而不用进一步纯化的标题化合物（3.91g,50%纯度,95%）。
LRMS(m/z):442(M+1)+。
c）(1S)-1-(5-碘-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例83c中描述的相同的过程，由(1S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（3.91g,4.43mmol）制备。反相色谱后获得标题化合物（0.60g,28%）。
LRMS(m/z):489(M+1)+。
d）(1S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
使用如在制备例83d中描述的相同的过程，由(1S)-1-(5-碘-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（280mg,0.57mmol）制备。获得纯度足够在下一步反应中使用而不用进一步纯化的标题化合物（0.33g,60%纯度,88%）。
LRMS(m/z):388(M+1)+。
e）2-((S)-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
使用如在制备例133c中描述的相同的过程，由(1S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（329mg,0.50mmol）制备。获得纯度足够在下一合成步骤中使用而不用进一步纯化的标题化合物（0.12g,57%纯度,47%）。
LRMS(m/z):288(M+1)+。
制备例85
2-((S)-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(1S)-1-(5-碘-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（280mg,0.57mmol）的二甲基甲酰胺（5.5ml）溶液中加入碘化亚铜(I)（131mg,0.69mmol）、六甲基磷酰胺（HMPA）(0.5ml,2.87mmol)和2,2-二氟-2-（氟磺酰基）乙酸甲酯(0.37ml,2.87mmol)。在封管中于80℃下搅拌过夜。真空浓缩、加入乙酸乙酯并且通过硅藻土过滤。用水和盐水洗涤。获得纯度足够在下一合成步骤中使用而不用进一步纯化的标题化合物（303mg,51%纯度,63%）。
LRMS(m/z):431(M+1)+。
b）2-((S)-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
使用如在制备例133c中描述的相同的过程，由(1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（303mg,0.36mmol）制备。获得纯度足够在下一合成步骤中使用而不用进一步纯化的标题化合物（0.16g,41%纯度,55%）。
LRMS(m/z):331(M+1)+。
制备例86
2-(1-氨基乙基)-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-((2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（750mg,2.41mmol）和(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺氢溴酸盐出发，按照在制备例27a中描述的实验方法制备。获得613mg（63%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
b）(1S)-1-(3((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-((2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（613mg,1.57mmol）出发，按照在制备例54b中描述的实验方法制备。获得1.07g（62%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+。
c）2-(1-氨基乙基)-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1.07g,0.97mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备。获得300mg（93%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):274(M+1)+。
制备例87
2-(1-氨基乙基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）和1-甲基-1H-吡唑-3-胺（421mg,4.33mmol）出发，按照在制备例27a中描述的实验方法制备。获得680mg（36%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
b）(S)-1-(3(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（680mg,1.05mmol）出发，按照在制备例54b中描述的实验方法制备。获得750mg（50%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):359(M+1)+。
c）2-(1-氨基乙基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（750mg,0.52mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备。获得100mg（72%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):259(M+1)+。
制备例88
(S)-2-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（1g,6.53mmol，购自Matrix）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法制备。与二异丙基醚一起研磨得到作为米黄色固体的标题化合物(0.65g,98%收率)。
LRMS(m/z):201(M+1)+。
b）1-氨基-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.64g,3.20mmol）出发，按照在制备例1b中描述的实验方法制备，从而得到0.68g（50%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):216(M+1)+。
c）(S)-1-(2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物按照在制备例20a中描述的实验方法，由380mg（1.77mmol）的1-氨基-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺和334mg（1.77mmol）的(S)-2-((叔丁氧羰基氨基)丙酸（购自Aldrich）出发制备。通过己烷/乙酸乙酯的快速色谱纯化粗产品得到500mg（59%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
d）(S)-1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（500mg,1.04mmol）出发，按照在制备例42b中描述的实验方法制备。通过己烷/乙酸乙酯的快速色谱纯化剩余物得到95mg（24%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
e）(S)-2-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
标题化合物由(S)-1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（95mg,0.26mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备。获得70mg（97%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
制备例89
7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
将吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮（0.50g,3.70mmol）、三氯氧磷（0.88ml,9.62mmol）和二异丙基乙基胺（DIEA,0.13ml,0.74mmol）混合并且在90℃下搅拌过夜。将其倾入水/冰中，用二氯甲烷萃取并且用盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。通过色谱（硅胶，己烷/乙酸乙酯9:1）纯化得到希望的化合物（83mg,71%）
LRMS(m/z):154(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm6.93(d,1H)7.43(d,1H)8.37(d,1H)8.52(d,1H)
制备例90
(S)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（300mg,0.87mmol）和三乙胺（302μl,2.17mmol）的DCM（15ml）溶液中加入二碳酸二叔丁基酯（227mg,1.04mmol）并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤，然后干燥、过滤并真空浓缩以得到作为油状物的标题化合物（99%收率）。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
b）(S)-甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（415mg,1.17mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液中加入叔丁醇钠（169mg,1.75mmol）。反应混合物在室温下搅拌1h然后加入碘甲烷（109μl,1.75mmol）。室温搅拌过夜后加入乙酸乙酯，有机层用水和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过反相快速色谱（0%至50%ACN/水）纯化得到225mg（52%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
c）(S)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（225mg,0.61mmol）出发，按照在制备例46c中描述的试验方法制备。获得170mg（87%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):305(M+1)+。
制备例91
1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
a）3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯2（18g,52.2mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法制备，获得了23g（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):441,443(M+1)+。
b）3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（23g,52.2mmol）出发，按照在制备例44b中描述的实验方法制备，获得了14.6g（93%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):301,303(M+1)+。
c）1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（14.6g,48.6mmol）出发，按照在制备例44c中描述的实验方法制备，获得了8.9g（58%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):316,318(M+1)+。
制备例92
(S)-1-(5-溴-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（7.87g,24.9mmol）和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（购自Aldrich,5.56g，29.9mmol）出发，按照在制备例45a中描述的实验方法制备。获得6.6g（51%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):487,489(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（6.12g,12.6mmol）出发，按照在制备例45b中描述的实验方法制备。获得2.6g（44%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):469,471(M+1)+。
制备例93
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（500mg,1.07mmol）出发，按照在制备例46a中描述的实验方法制备。获得578mg（77.5%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):517(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（578mg,0.83mmol）出发，按照在制备例46b中描述的实验方法制备。获得342mg（87.5%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):459(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（342mg,0.75mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备。获得132mg（47%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):359(M+1)+。
制备例94
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（500mg,1.07mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法制备。获得326mg（73.7%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):416(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物由(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（326mg,0.78mmol）出发，按照在制备例47b中描述的实验方法制备。获得250mg（90%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):352(M+1)+。
制备例95
(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（1g,3.16mmol）和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸出发，按照在制备例45a中描述的实验方法制备。获得0.26g（14%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):501,503(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯（263mg,0.52mmol）出发，按照在制备例45b中描述的实验方法制备。获得113mg（44%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):483,485(M+1)+。
c）(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（113mg,0.23mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法制备。获得73mg（71%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):430(M+1)+。
d）(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物由(S)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（73mg,0.17mmol）出发，按照在制备例47b中描述的实验方法制备。获得62mg（71%收率）所需化合物。
LRMS(m/z):330(M+1)+。
制备例96
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
室温下搅拌(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈在硫酸（2ml）中的悬浮液过夜。将反应混合物缓慢倾至冰/水混合物中，用2N NaHCO3溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机层然后用盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。标题化合物以白色固体获得（38mg,64%收率）。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
制备例97
2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈（600mg,3.45mmol）的二氧杂环己烷（20ml）溶液中加入0.5M的NH3二氧杂环己烷溶液（20ml,10mmol）并在室温下搅拌混合物4小时。获得两种异构体并使用己烷/乙酸乙酯混合物（从0%至45%的乙酸乙酯）通过柱色谱分离。发现标题化合物（304mg,56%收率）为极性更小的异构体。
LRMS(m/z):153(M-1)-。
制备例98
2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈
将2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈（200mg,0.96mmol）与0.5M的NH3二氧杂环己烷溶液（12ml,6mmol）的混合物在室温下搅拌2h。获得单取代的中间体，再加入10ml的NH3二氧杂环己烷并将混合物在80℃下搅拌一个周末。获得了悬浮液，滤除固体并将滤液浓缩以得到在乙醚中研磨的固体。标题化合物作为米黄色固体获得（156mg,78%收率）。
LRMS(m/z):170(M+1)+。
制备例99
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
100℃下，在氩气下将100mg（0.23mmol）的(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯、95μl（0.3mmol）的2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和8mg（0.01mmol）的四(三苯基膦)钯(0)在二甲基甲酰胺（2ml）中搅拌过夜。然后加入95μl（0.3mmol）的2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和8mg（0.01mmol）的四(三苯基膦)钯(0)并将混合物在100℃下再搅拌2天。将粗品在硅藻土上过滤并用乙酸乙酯洗涤。然后用水和盐水洗涤有机相、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。粗产品通过正相色谱（己烷-乙醚，0-60%在30CV中）纯化以获得作为白色固体的标题化合物（48mg,45%收率）。
LRMS(m/z):438(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
这一化合物由(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（48mg,0.11mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法获得26mg（70%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):338(M+1)+。
制备例100
(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（245mg,0.57mmol）和乙烯基(三丁基)锡（214μl，0.74mmol）出发，按照在制备例99a中描述的实验方法进行制备。获得144mg（65%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
制备例101
(S)-1-(5-甲酰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将在丙酮/水（25ml,95/5）混合物中的(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（120mg,0.32mmol）在Sander Labor-Ozonisator中于-20℃下用20l/h的空气流和40mA进行臭氧化反应20min。浓缩反应混合物并通过反相色谱纯化粗品以得到作为白色固体的最终化合物（93mg,77%收率）。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
制备例102
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(吗啉代甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-(吗啉代甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-甲酰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（93mg,0.24mmol）的甲醇（9ml）溶液中加入吗啉（27μl,0.31mmol）和乙酸（58μl,1.01mmol）并将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加入氰基硼氢化钠（10mg,0.16mmol）并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸去溶剂并将剩余物分配于水和乙酸乙酯之间。有机层用4%NaHCO3和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。获得作为油状物的产品（125mg,99%收率）。
LRMS(m/z):454(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(吗啉代甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-(吗啉代甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（125mg,0.24mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备以获得95mg（86%收率）作为二盐酸盐的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
制备例103
(S)-2-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸
将在乙酸乙酯/吡啶（15mL,80/20）混合物中的(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（108mg,0.28mmol）在Sander Labor-Ozonisator中于-25℃下用15l/h的空气流和30mA进行臭氧化反应10h。浓缩反应混合物并通过正相色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化粗品以得到最终化合物（26mg,23%收率）。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
制备例104
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在120℃下，在氩气下将50mg（0.12mmol）的(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯、48mg（0.23mmol）的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、8mg（0.01mmol）的四(三苯基膦)钯(0)和184μl的2M在水中的碳酸钠在二甲基甲酰胺（1ml）中搅拌2h。粗品在硅藻土上过滤并用乙酸乙酯洗涤。然后用水和盐水洗涤有机相、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。粗产品通过反相色谱（Waters的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）纯化以获得作为白色固体的标题化合物（50mg,87%收率）。
LRMS(m/z):435(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（50mg,0.1mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备以获得50mg（100%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):335(M+1)+。
制备例105
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在冰浴中将在四氢呋喃（8ml）中的100mg（0.26mmol）的(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯冷却至0℃。然后缓慢加入3.15ml（1.58mmol）的9-BBN（0.5M在THF中）。使反应混合物再在0℃下1小时，然后在室温下反应4h。然后冷却至0℃并加入1.7ml（3.4mmol）的2M氢氧化钠和3.8ml（0.03mmol）的过氧化氢（35%在水中）。反应混合物在室温下搅拌2h。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（160mg,0.2mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备以获得160mg（100%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):299(M+1)+。
制备例106
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（50mg,0.12mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备以获得42mg（100%收率）的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):333,335(M+1)+。
制备例107
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（47mg,0.12mmol）的四氢呋喃（1mL）溶液中加入氢化钠（6mg,0.15mmol）。反应混合物在室温下搅拌10min然后加入碘甲烷（11μl，0.18mmol）。室温下搅拌过夜后加入乙酸乙酯，有机层用水和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。粗品不经进一步纯化而使用。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（50mg,0.08mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备以获得50mg（100%收率）作为盐酸盐的标题化合物，该化合物不经任何进一步的纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):313(M+1)+。
制备例108
(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2g,5.13mmol）出发，按照在制备例27a中描述的实验方法进行制备。获得了2.35g（81%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):520(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（2.3g,4.43mmol）出发，按照在制备例54b中描述的实验方法进行制备。获得了1.40g（63%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):502(M+1)+。
制备例109
1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
a）1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在氮气氛下将氢化钠（4.40g,0.11mmol,60%在己烷中）悬浮于DMF（550ml）中。一旦在-5℃下冷却后，即滴加溶解于DMF（182ml）的1H-吡咯-2-羧酸甲酯（11.0g,.09mmol）并且剧烈搅拌30。再次加入277mL的DMF然后将O-(二苯基磷酰基)羟基胺（32.8g,0.14mol）引入反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌4h。反应停止后即加入1l的饱和硫代硫酸钠（x5H2O）并将混合物加热至80℃，加热1h。降至室温后，即加入1l的乙酸乙酯并进行相分离。水相用乙醚萃取两次。有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并减压蒸去溶剂。获得10.41g（81.1%收率）的最终化合物。
LRMS(m/z):141(M+1)+。
b）1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（6g,48.1mmol）和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（8.10g,48.1mmol）溶解于乙酸乙酯（40ml）中并在冰浴中冷却。在氩气氛下，加入二异丙基乙基胺（24.6ml,141.2mmol），在搅拌15min后，滴加T3P溶液（35.7ml,60mmol,50%在乙酸乙酯中）。在0℃下搅拌20min后，将反应置于室温下过夜。将反应混合物倾至水中并用乙醚萃取。有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并减压蒸去溶剂。获得了8.6g（83%收率）的终产品，该产品不经进一步纯化而用于下一合成步骤中。
LRMS(m/z):312(M+1)+。
制备例110
(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(3-溴-2-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2g,5.13mmol）出发，按照在制备例27a中描述的实验方法进行制备。获得了2.10g（83%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):481,483(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(3-溴-2-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（2.10g,4.36mmol）出发，按照在制备例54b中描述的实验方法进行制备。获得了1.00g（50%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):463,465(M+1)+。
制备例111
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(3-（三氟甲基）苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（400mg,0.80mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法进行制备。获得了228mg（64%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):448(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物的二盐酸盐由(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（228mg,0.51mmol）出发，按照在制备例47b中描述的实验方法进行制备。获得了229mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):348(M+1)+。
制备例112
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（453mg,0.98mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法进行制备。获得了197mg（49%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物的二盐酸盐由(S)-1-(5-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（195mg,0.48mmol）出发，按照在制备例47b中描述的实验方法进行制备。获得了250mg（100%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):310(M+1)+。
制备例113
2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）1-(苯基磺酰基)-3-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸酯2（2g,5.8mmol）和乙烯基(三丁基)锡（2.3ml,7.6mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（60mL）溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)（170mg,0.15mmol）。将生成的混合物在Ar下于100℃下搅拌23h，冷却并真空蒸发。将剩余物溶解于饱和的氟化钾甲醇溶液中并搅拌2小时。真空蒸发混合物并将产品通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化以得到1640mg（97%收率）的标题化合物。
b）3-甲酰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向1-(苯基磺酰基)-3-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1640mg,5.63mmol）的45ml四氢呋喃溶液中加入4-甲基吗啉-4-氧化物（1.36g,11.3mmol）和2.4ml（0.39mmol）的4%四氧化锇水溶液并使反应在室温下搅拌过夜。此后，起始物质被完全消耗，使用四氢呋喃将反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001661
垫过滤。将滤液蒸至干燥，用乙酸乙酯溶解并用水和盐水洗涤。干燥（Na2SO4）有机层并浓缩以得到棕色剩余物，将该棕色剩余物立即投入下一步骤中。在下一步骤中，将该剩余物溶解于四氢呋喃（28ml）和水（3.4ml）中并加入固体高碘酸钠（1.8g,8.4mmol），剧烈搅拌反应过夜。第二天，形成了悬浮液，反应完成。通过加入4%碳酸氢钠水溶液（200ml）并用乙酸乙酯萃取（3x）进行后处理。有机混合物用水和盐水洗涤、干燥（Na2SO4）并浓缩至干以得到剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物以获得1.46g（88%收率）的标题化合物。
c）3-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
在Ar下，于-75℃下，向在schlenck烧瓶中的3-甲酰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1.46g,mmol）的干燥二氯甲烷（25ml）溶液中加入二乙氨基三氟化硫（DAST）（1.64ml,12.5mmol）并使混合物在3h内升至室温，然后在室温下搅拌过夜。第二天，反应完成，小心加入200ml的4%碳酸氢钠水溶液并剧烈搅拌20分钟。随后，混合物用乙酸乙酯（3x）萃取，有机层用盐水洗涤、干燥（Na2SO4）并真空浓缩以得到剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物得到1.4g（85%收率）的标题化合物。
d）3-(二氟甲基)-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由3-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1.16g,3.7mmol）出发，按照在制备例44a中描述的方法制备。获得了0.96g（70%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
e）3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由3-(二氟甲基)-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.96g,2.6mmol）出发，按照在制备例44b中描述的方法制备。获得了0.6g（98%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):237(M+1)+。
f）1-氨基-3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
室温下向3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（100mg,0.42mmol）和DPPONH2（P,P-二苯基次膦酰胺，购自Sigma
Figure BDA0000450193080001671
目录号5994-87-6）（250mg,1.1mmol）的DMF（4mL）溶液中加入1.1ml（1.1mmol）的1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液。形成了浓稠的悬浮液，额外加入4mL的DMF。在室温下搅拌混合物1小时，然后将该混合物倾入50mL的水中并用乙酸乙酯萃取。水层进一步用乙酸乙酯（2x）萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤并且用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱（0%至33%AcOEt/己烷）纯化以得到40mg（38%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):252(M+1)+。
g）2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由1-氨基-3-(二氟甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.167g,0.66mmol）出发，按照在制备例2中描述的实验方法进行制备。获得了57mg（28%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):310(M+1)+。
制备例114
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（100mg,0.23mmol）和乙烯基(三丁基)锡（90μl,0.31mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2.4mL）溶液中加入四(三苯基膦)钯（0）（90mg,0.01mmol）。将所形成的溶液在Ar下于100℃下搅拌24h，冷却并真空蒸发。将剩余物溶解于饱和的氟化钾甲醇溶液中并搅拌1小时。真空蒸发混合物并将产品通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化以得到65mg（74%收率）的标题化合物。
b）(S)-1-(5-甲酰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（37mg,0.1mmol）的0.8ml四氢呋喃溶液中加入4-甲基吗啉-4-氧化物（23mg,0.2mmol）和42μl（0.01mmol）的4%四氧化锇水溶液并使反应在室温下搅拌过夜。此后，起始物质被完全消耗，使用四氢呋喃将反应混合物通过垫过滤。将滤液蒸至干燥，用乙酸乙酯溶解并用水和盐水洗涤。干燥（Na2SO4）有机层并浓缩以得到棕色剩余物，将该棕色剩余物立即投入下一步骤中。在下一步骤中，将该剩余物溶解于四氢呋喃（0.5ml）和水（60μl）中并加入固体高碘酸钠（31mg,0.14mmol），室温剧烈搅拌反应过夜。第二天，形成了悬浮液，反应完成。通过加入4%碳酸氢钠水溶液（200ml）并用乙酸乙酯萃取（3x）进行后处理。有机混合物用水和盐水洗涤、干燥（Na2SO4）并浓缩至干以得到剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物以获得26m g（70%收率）的标题化合物。
c）(S)-1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在Ar下，于-75℃下，向在schlenck烧瓶中的1-(5-甲酰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（400mg,1.05mmol）的干燥二氯甲烷（10ml）溶液中加入二乙氨基三氟化硫（DAST）（1ml,7.63mmol）并使混合物在3h内升至室温，然后在室温下搅拌过夜。第二天，反应完成，小心加入4%碳酸氢钠水溶液并剧烈搅拌20分钟。随后，混合物用乙酸乙酯（3x）萃取，有机层用盐水洗涤、干燥（Na2SO4）并真空浓缩以得到剩余物，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该剩余物得到316mg（75%收率）的标题化合物。
d）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（316mg,0.78mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备。获得219mg（92%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):305(M+1)+。
制备例115
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(R)-3-叔丁氧基-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（1g,5mmol）出发，按照在制备例42a中描述的实验方法进行制备。获得0.72g（32%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):445(M+1)+。
b）(R)-2-叔丁氧基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(R)-3-叔丁氧基-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（0.62g,1.4mmol）出发，按照在制备例42b中描述的实验方法进行制备。获得0.12g（20%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):427(M+1)+。
c）(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将110mg（0.26mmol）的(R)-2-叔丁氧基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯溶解于40μl的二氯甲烷中并加入40μl的三氟甲酸。室温搅拌所形成的溶液过夜，将反应混合物蒸发至干燥。然后将剩余物重新溶解于二氧杂环己烷（2ml）中并用4M HCl的二氧杂环己烷（0.5ml）溶液处理该溶液，在该温度下搅拌10分钟并蒸发至干以获得标题化合物相应的盐酸盐75mg（91%）。
LRMS(m/z):271(M+1)+。
制备例116
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由4-氟-1H-吡咯-2-羧酸甲酯3（1.14g,8.0mmol）和苯胺（2.2ml,24.0mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得1.09g（64%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):205(M+1)+。
b）1-氨基-4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（1.05g,5.1mmol）出发，按照在制备例1b中描述的实验方法进行制备以获得1.14g（84%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):220(M+1)+。
c）(S)-1-(4-氟-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-4-氟-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.95g,3.6mmol）和(S)-(叔丁氧羰基氨基)丙酸出发，按照在制备例47b中描述的实验方法进行制备。获得1.28g（91%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):391(M+1)+。
d）(S)-1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(4-氟-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（1.15g,2.95mmol）出发，按照在制备例73b中描述的实验方法进行制备以获得0.68g（62%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):373(M+1)+。
e）(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（0.64g,1.64mmol）出发，按照在制备例71b中描述的实验方法，但是在35℃下加热反应混合物5小时进行制备，以获得0.59g（96%收率）的标题化合物，该标题化合物以三氟乙酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):273(M+1)+。
制备例117
2-((S)-1-氨基乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-N-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由1H-吡咯-2-羧酸甲酯（8.0g,0.06mol）和(S)-1-苯基乙胺（24.7ml,0.19mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得10.4g（75%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):215(M+1)+。
b）(S)-1-氨基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由(S)-N-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（11.5g,0.05mol）出发，按照在制备例1b中描述的实验方法进行制备以获得9.8g（79%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):230(M+1)+。
c）(S)-1-氧代-1-(2-((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-氨基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（3.5g,15.3mmol）和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸（2.89ml,15.3mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得5.78g（92%收率）的所需化合物。
d）(S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-氧代-1-(2-((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（5.23g,13.1mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法进行制备以获得4.40g（85%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
e）2-((S)-1-氨基乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（4.34g,11.4mmol）出发，按照在制备例71b中描述的实验方法，但是在35℃下加热反应混合物5小时进行制备，以获得4.27g（95%收率）的标题化合物，该标题化合物以三氟乙酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):283(M+1)+。
制备例118
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该标题化合物由1H-吡咯-2-羧酸（2g,18mmol）和2,6-二甲基苯胺（2.75g,22.7mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得900mg（23%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):215(M+1)+。
b）1-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
该化合物由N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（1080mg,5.04mmol）出发，按照在制备例1b中描述的实验方法进行制备以获得324mg（25%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):230(M+1)+。
c）(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯
该标题化合物由1-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（324mg,1.41mmol）和(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)丙酸（347g,1.55mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得458mg（75%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):435(M+1)+。
d）(S)-1-(3-(2,6-二甲基苯基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯
该化合物由(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯（458mg,1.05mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法进行制备以获得252mg（58%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
e）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(3-(2,6-二甲基苯基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（126mg,0.3mmol）出发，按照在制备例128c中描述的实验方法进行制备以获得85mg（100%收率）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):283(M+1)+。
制备例119
(S)-2-(氨基甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-2-氧代-2-(2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-氨基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（3.50g,15.3mmol）和2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸（2.67g,15.3mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得5.79g（89%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
b）(S)-(4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-2-氧代-2-(2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（5.75g,14.9mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法进行制备以获得2.34g（35%收率,81%纯度）的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):369(M+1)+。
c）(S)-2-(氨基甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-(4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯（2.30g,81%纯度,5.1mmol）出发，按照在制备例71b中描述的实验方法，但是在35℃下加热反应混合物4小时进行制备，以获得2.22g（75%收率,65%纯度）的标题化合物，该标题化合物以三氟乙酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):269(M+1)+。
制备例120
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
Ar下于-78℃下向置于schlenk管中的(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（500mg,1.15mmol）的无水THF（5ml）溶液中滴加1.6M的n-BuLi己烷溶液（1.8ml,2.88mmol）。搅拌该混合物30min。在-78℃反应是为了完成卤素-金属交换。随后，滴加N-氟-N-(苯基磺酰基)-苯磺酰胺（475mg,1.5mmol）的THF（4ml）溶液并使反应混合物升至室温过夜，然后通过加入饱和氯化铵溶液（15ml）淬灭反应。加入额外的一些水并用乙酸乙酯萃取（3x）该混合物。全部的有机相用盐水洗涤、干燥（硫酸钠）并真空浓缩以得到606mg的剩余物。该粗原料通过快速色谱（0%至20%二氯甲烷/AcOEt）纯化以获得78mg（18%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):373(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（78mg,0.21mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得65mg（定量的收率）的标题化合物，该标题化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):273(M+1)+。
制备例121
2-((S)-1-氨基乙基)-5-(1,2-二羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(1S)-1-(5-(1,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1.85g,4.9mmol）的40ml四氢呋喃溶液中加入4-甲基吗啉-4-氧化物（1.15g,9.8mmol）和4%四氧化锇水溶液（2.1ml,0.3mmol）并使反应在室温下搅拌过夜。此后，起始物质被完全消耗，使用四氢呋喃将反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001751
垫过滤。将滤液蒸至干燥，用乙酸乙酯溶解并用水和盐水洗涤。干燥（Na2SO4）有机层并浓缩以得到1.98g（98%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):415(M+1)+。
b）2-((S)-1-氨基乙基)-5-(1,2-二羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(1S)-1-(5-(1,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（200mg,0.5mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得112mg（66%收率）的标题化合物，该标题化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):315(M+1)+。
制备例122
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(5-羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基）乙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(5-甲酰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（400mg,1.1mmol）在20mL甲醇的溶液中加入NaBH4（30mg,0.8mmol）并将混合物在室温下搅拌3.5h。蒸去溶剂并将剩余物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸去溶剂。产品通过快速色谱（0%至30%己烷/AcOEt）纯化以得到301mg（75%）的标题化合物。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基）乙基氨基甲酸叔丁基酯（300mg,0.8mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得233mg（93%收率）的标题化合物，该标题化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):285(M+1)+。
制备例123
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1.00g,2.1mmol）出发，按照在制备例114a中描述的实验方法进行制备以获得0.71g（76%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（0.70g,1.7mmol）出发，按照在制备例114b中描述的实验方法进行制备以获得0.62g（88%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):419(M+1)+。
c）(S)-1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（0.62g,1.5mmol）出发，按照在制备例114c中描述的实验方法进行制备以获得0.45g（68%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
d）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（0.45g,1.0mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得0.36g（94%收率）的标题化合物，该标题化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
制备例124
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(3-溴-2-(2-氯苄基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-3-溴-1-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（310mg,0.8mmol）和(2-氯苯基)甲胺（385μL,3.2mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。得到了259mg（65%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):499,501(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-2-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(3-溴-2-(2-氯苄基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（296mg,0.6mmol）出发，按照在制备例73b中描述的实验方法进行制备以获得38mg（13%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):481,483(M+1)+。
c）(S)-1-(3-(2-氯苄基)-5-氰基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(5-溴-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（38mg,0.08mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法进行制备以获得20mg（59%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):428(M+1)+。
d）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该化合物由(S)-1-(5-溴-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（16mg,0.04mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得13mg（95%收率）的标题化合物，该标题化合物以盐酸盐的形式分离。。
LRMS(m/z):328(M+1)+。
制备例125
(S)-1-(2-(苄基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
a）3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯2（6.59g,19.2mmol）的132mL甲醇溶液中加入MeONa（1.55g,28.7mmol）并在室温下搅拌混合物4h。蒸去溶剂并将剩余物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。产品通过快速色谱（0%至30%己烷/AcOEt）纯化以得到3.32g（85%）的标题化合物。
LRMS(m/z):203,205(M+1)+。
b）1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
该化合物由3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（3.30g,16.2mmol）出发，按照在制备例35b中描述的实验方法进行制备以获得3.42g（48%收率,50%纯度）的标题化合物。
LRMS(m/z):218,220(M+1)+。
c）(S)-1-(2-(苄基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
该标题化合物由1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（9.05g,25.6mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得了9.73g（84%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):424,426(M+1)+。
制备例126
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(苄基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.00g,4.7mmol）和5-氟吡啶-3-胺（4.23g,37.6mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得了1.65g（69%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):504,506(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯
该化合物由(S)-1-(3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯（1.50g,3.0mmol）出发，按照在制备例73b中描述的实验方法进行制备以获得0.40g（28%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):486,488(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（100mg,0.21mmol）出发，按照在制备例127c中描述的实验方法进行制备以获得53mg（95%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):274(M+1)+。
制备例127
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-溴-2-(嘧啶-5-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(苄基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.81g,1.91mmol）和嘧啶-5-胺（1.45g,15.3mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得了0.58g（62%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):487,489(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯
该化合物由(S)-1-(3-溴-2-(嘧啶-5-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯（0.57g,1.17mmol）出发，按照在制备例73b中描述的实验方法进行制备以获得0.33g（61%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):469,471(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（40mg,0.09mmol）的4mL甲醇溶液中加入Et3N（24μL,0.18mmol）和Pd/C10%（20mg）。反应于室温下在氢气（30psi）下搅拌15小时。反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001811
过滤并将滤液蒸发至干以得到20mg（89%）的标题化合物。
LRMS(m/z):257(M+1)+。
制备例128
(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-4-(苄基氧基)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.65g,3.2mmol）和(S)-4-(2-(苄基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸（1.0g,3.2mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得了1.57g（96%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):493(M+1)+。
b）(S)-3-(苄基氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-4-(苄基氧基)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯（1.57g,3.2mmol）出发，按照在制备例73b中描述的实验方法进行制备以获得0.81g（53%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):475(M+1)+。
c）(S)-3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-3-(苄基氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.65g,1.37mmol）的33mL甲醇溶液中加入Pd/C10%（0.65g）。反应于室温下在氢气（30psi）下搅拌15小时。反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001821
过滤并将滤液蒸发至干以得到0.52g（99%）的标题化合物。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
d）(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.30g,0.8mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得0.24g（85%收率）的标题化合物，该化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):285(M+1)+。
制备例129
(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-3-(苄基氧基)-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物作为副产品在制备例128b中获得。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
b）(S)-3-羟基-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-(苄基氧基)-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（200mg,0.5mmol）出发，按照在制备例128c中描述的实验方法进行制备以获得152mg（93%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):309(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-3-羟基-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（150mg,0.5mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得96mg（73%收率,91%纯度）的标题化合物，该化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):245(M+1)+。
制备例130
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(3-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯
该标题化合物由(S)-1-(2-(苄基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.00g,4.7mmol）和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（3.00g,18.5mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法进行制备。获得了1.32g（51%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):554,556(M+1)+。
b）(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯
该化合物由(S)-1-(3-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯（1.32g,2.4mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法进行制备以获得0.71g（55%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):536,538(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（1.00mg,1.9mmol）出发，按照在制备例127c中描述的实验方法进行制备以获得0.55g（92%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):324(M+1)+。
制备例131
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）(S)-1-(5-氰基-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯
该化合物由(S)-1-(5-溴-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（240mg,0.5mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法进行制备以获得170mg（71%收率,90%纯度）的标题化合物。
LRMS(m/z):433(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该化合物由(S)-1-(5-氰基-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸苄基酯（170g,0.4mmol）出发，按照在制备例128c中描述的实验方法进行制备但是混合物在14psi下氢化以获得114mg（97%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):299(M+1)+。
制备例132
2-(1-氨基环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺（0.30g,1.5mmol）和1-(叔丁基氧基羰基氨基)环丙烷羧酸（0.30g,1.5mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法进行制备。获得了0.55g（91%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
b）1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.54g,1.4mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法进行制备以获得0.42g（74%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):367(M+1)+。
c）2-(1-氨基环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.41g,1.1mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得0.33g（98%收率）的标题化合物，该化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):267(M+1)+。
制备例133
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol,制备例109）的甲苯（36ml）溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺（900微升,8.69mmol）。加入2M三甲基铝的甲苯溶液（7ml,14.00mmol）并在80℃下搅拌过夜。加入水（50ml）和0.5M酒石酸钠溶液（25ml）。用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（617mg,56%）。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
b）(S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向三苯基膦（500mg,1.91mmol）的干燥二氯甲烷（10mL）溶液中加入溴（200μL,3.905mmol）并在惰性气氛下室温搅拌30min。加入三乙胺（1.14ml,8.179mmol）并在惰性气氛下室温搅拌5min。向先前的溶液中加入(S)-1-氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(517mg,1.36mmol)的干燥二氯甲烷（5ml）溶液并在惰性气氛下于60℃下搅拌1h。
向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液（100ml）和二氯甲烷（75ml）。使有机层通过相分离筒并真空浓缩。将剩余物溶解于10ml的THF/DMF9:1中并加入甲硫醇钠（172mg,2.45mmol）。在惰性气氛下室温搅拌过夜。向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得纯度足够用于下一合成步骤而不用进一步纯化的标题化合物（1180mg,约60%纯度,100%）。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向(S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1180mg,60%纯度,1.95mmol）中加入HCl4M二氧杂环己烷（24ml,96mmol）并在室温下搅拌1h。真空浓缩。加入水并用二氯甲烷洗涤。向水相中加入饱和碳酸钾水溶液并用二氯甲烷萃取。干燥有机相、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（287mg,85%纯度,48%）。
LRMS(m/z):263(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.41(d,3H)1.55-1.82(m,2H)2.13(s,2H)2.64-2.89(m,2H)3.34-3.45(m,2H)3.80-4.01(m,2H)4.10-4.27(m,1H)4.58-4.75(m,1H)6.52(dd,1H)6.82(dd,1H)7.41-7.55(m,1H)
制备例134
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-氧代-1-(2-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）的甲苯（36ml）溶液中加入2,2,2-三氟乙胺（680微升,8.66mmol）。加入2M三甲基铝的甲苯溶液（7ml,14.00mmol）并在80℃下搅拌过夜。加入水（50ml）和0.5M酒石酸钠溶液（25ml）。用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（1.021g,93%）。
LRMS(m/z):379(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.20-1.30(d,3H)1.34-1.43(s,9H)3.80-4.03(m,2H)4.03-4.17(m,1H)6.00-6.20(m,1H)6.80-6.93(m,2H)6.96-7.17(m,1H)8.39-8.56(m,1H)11.09-11.27(s,1H)
b）(S)-1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向三苯基膦（895mg,3.41mmol）的干燥二氯甲烷（18mL）溶液中加入溴（350μL,6.83mmol）并在惰性气氛下室温搅拌30min。加入三乙胺（2.00ml,14.35mmol）并在惰性气氛下室温搅拌5min。向先前的溶液中加入(S)-1-氧代-1-(2-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(921mg,2.43mmol)的干燥二氯甲烷（9ml）溶液并在惰性气氛下于60℃下搅拌1h。向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液（180ml）和二氯甲烷（135ml）。使有机层通过相分离筒并真空浓缩。将剩余物溶解于18ml的THF/DMF9:1中并加入甲硫醇钠（307mg,4.38mmol）。在惰性气氛下室温搅拌过夜。向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得纯度足够用于下一合成步骤而不用进一步纯化的标题化合物（2300mg,约50%纯度,100%）。
LRMS(m/z):361(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向(S)-1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（2.3g,50%纯度,3.19mmol）中加入HCl4M二氧杂环己烷（37ml,148mmol）并在室温下搅拌1h。真空浓缩。加入水并用二氯甲烷洗涤。向水相中加入饱和碳酸钾水溶液（50ml）并用二氯甲烷萃取水相。干燥有机相、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（526mg,58%收率）。
LRMS(m/z):261(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.42(d,3H)2.20(s,2H)3.86-4.16(q,1H)4.88-5.40(m,2H)6.60(dd,1H)6.99(dd,1H)7.47-7.81(m,1H)
制备例135
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(环丁基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）和环丁胺（0.68ml,7.98mmol）出发，使用与在制备例133a中相同的过程制备。反相色谱后获得标题化合物（229mg,25%）。
LRMS(m/z):351(M+1)+。
b）(S)-1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(环丁基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（204mg,0.58mmol）出发，使用与在制备例133b中相同的过程制备。获得了纯度足够用于下一合成步骤而不用进一步纯化的标题化合物（424mg,25%纯度,50%）。
LRMS(m/z):333(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(S)-1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（424mg,25%纯度,0.32mmol）出发，使用与在制备例133c中相同的过程制备。获得了标题化合物（107mg,83%纯度,100%）。
LRMS(m/z):233(M+1)+。
制备例136
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,80%纯度,2.28mmol）和环丙胺（0.48ml,6.86mmol）出发，使用与在制备例133a中相同的过程制备。80℃搅拌3.5h后获得标题化合物（589mg,77%）。
LRMS(m/z):337(M+1)+。
b）(S)-1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（589mg,1.75mmol）出发，使用与在制备例133b中相同的过程制备。获得了标题化合物（1.18g,100%）。
LRMS(m/z):319(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(S)-1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1.18g,3.37mmol）出发，使用与在制备例133c中相同的过程制备。获得了标题化合物（311mg,69%纯度,29%）。
LRMS(m/z):219(M+1)+。
制备例137
2-((S)-1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(2S)-1-氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向四氢-2H-吡喃-3-胺·HCl的甲苯（10ml）溶液中加入无水三乙胺（600μl,4.31mmol）并在室温下搅拌30min。加入(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.90mmol）的甲苯溶液（36ml）和2M三甲基铝的甲苯溶液（7ml,14mmol）。将获得的溶液在80℃下搅拌2h。
加入水（70ml）和0.5M酒石酸钠（35ml）。用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（750mg,68%）。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
b）(1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向三苯基膦（727mg,2.77mmol）的干燥二氯甲烷（15mL）溶液中加入溴（283μL,5.52mmol）并在惰性气氛下室温搅拌30min。加入三乙胺（1.65ml,11.83mmol）并在惰性气氛下室温搅拌5min。向先前的溶液中加入(2S)-1-氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(750mg,1.97mmol)的干燥二氯甲烷（7ml）溶液并在惰性气氛下于60℃下搅拌1h。向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液（145ml）和二氯甲烷（110ml）。使有机层通过相分离筒并真空浓缩。将剩余物溶解于15ml的THF/DMF9:1中并加入甲硫醇钠（250mg,3.57mmol）。在惰性气氛下室温搅拌过夜。向反应粗品中加入4%NaHCO3的水溶液和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤。干燥、过滤并真空浓缩。获得纯度足够用于下一合成步骤而不用进一步纯化的标题化合物（1163mg,约60%纯度,100%）。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
c）2-((S)-1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向(1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1163mg,1.93mmol,60%纯度）中加入HCl4M二氧杂环己烷（24ml,96mmol）并在室温下搅拌1h。真空浓缩。加入水并用二氯甲烷洗涤。向水相中加入饱和碳酸钾水溶液（50ml）并用二氯甲烷萃取水相。干燥有机相、过滤并真空浓缩。获得了标题化合物（278mg,55%）。
LRMS(m/z):263(M+1)+。
制备例138
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(异噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-1-(2-(异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代-丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（854mg,2.17mmol）和异噁唑-3-胺（0.48ml,6.50mmol）出发，使用与在制备例133a中相同的过程制备。获得了标题化合物（919mg,55%纯度,64%）。
LRMS(m/z):364(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
由(S)-1-(2-(异噁唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（919mg,55%纯度,1.39mmol）出发，使用与在制备例133b中相同的过程制备。获得了标题化合物（1.34g,17%纯度,47%）。
LRMS(m/z):346(M+1)+。
c）(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(异噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(S)-1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（1.34g,17%纯度,0.66mmol）出发，使用与在制备例133c中相同的过程制备。获得了标题化合物（188mg,100%）。
LRMS(m/z):246(M+1)+。
制备例139
(S)-3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
a）(S)-1-(4-(苄氧基)-2-(叔丁基氧基羰基氨基)丁酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
该标题化合物由1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（2.83g,12.9mmol）和(S)-4-(苄氧基)-2-(叔丁基氧基羰基氨基)丁酸（4.0g,12.9mmol）出发，按照在制备例73a中描述的实验方法制备。获得了6.12g（93%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):510,512(M+1)+。
b）(S)-4-(苄氧基)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-1-(4-(苄氧基)-2-(叔丁基氧基羰基氨基)丁酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（4.0g,7.8mmol）和3,5-二氟苯胺（5.1g,39.0mmol）出发，按照在制备例44a中描述的实验方法制备。获得了3.2g（66%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):607,609(M+1)+。
c）(S)-3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该标题化合物由(S)-4-(苄氧基)-1-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁基酯（2.14g,3.52mmol）出发，按照在制备例68b中描述的实验方法制备。获得了1.66g（80%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):589,591(M+1)+。
制备例140
(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）(S)-3-(苄氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.81g,1.37mmol）出发，按照在制备例26a中描述的实验方法进行制备以获得0.80g（54%收率,59%纯度）的标题化合物。
LRMS(m/z):637(M+1)+。
b）(S)-3-(苄氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-(苄氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.40g,0.63mmol）出发，按照在制备例26b中描述的实验方法进行制备以获得0.32g（87%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):579(M+1)+。
c）(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-(苄氧基)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.32g,0.55mmol）出发，按照在制备例128c中描述的实验方法进行制备以获得0.26g（98%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):489(M+1)+。
d）(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由(S)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.25g,0.51mmol）出发，按照在制备例81b中描述的实验方法进行制备以获得0.21g（95%收率）的标题化合物，该化合物以盐酸盐的形式分离。
LRMS(m/z):389(M+1)+。
制备例141
a）(S)-3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.81g,1.37mmol）出发，按照在制备例47a中描述的实验方法制备以获得0.57g（77%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):536(M+1)+。
b）(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
在氮气氛下，在-78℃下，向(S)-3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯（0.25g,0.47mmol）在1.9mL的二氯甲烷中的溶液中加入1.0M的三溴化硼二氯甲烷溶液（1.41ml,1.41mmol），并且在-78℃下搅拌混合物1小时。加入饱和NaHCO3水溶液后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸去溶剂以得到0.17g（77%收率,73%纯度）的标题化合物，该化合物不经进一不纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):346(M+1)+。
制备例142
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
a）(S)-(1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯
该化合物由(S)-1-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（900mg,2.89mmol）和1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺（1.24g,6.10mmol）出发，按照在制备例27a中描述的实验方法制备，在通过快速色谱（0%至100%AcOEt/己烷）纯化后获得了1.02g（100%纯度,73%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):483(M+1)+。
b）(S)-1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
氮气下向三苯基膦（780mg,2.97mmol）的二氯甲烷（8mL）溶液中加入溴（151μL,2.95mmol）。将溶液在室温搅拌30min，加入三乙胺（1.18ml,8.47mmol）和(S)-(1-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯（1.02g,2.11mmol)的16ml二氯甲烷溶液。反应混合物在60℃下搅拌2h，然后倾入4%NaHCO3中。在用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸镁干燥并减压除去挥发物。将剩余物40ml的四氢呋喃与4ml的二甲基甲酰胺的混合物中，加入甲硫醇钠（0.44g,6.28mmol）并在室温下搅拌2h。倾入4%NaHCO3中后，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥并减压除去挥发物。剩余物通过快速色谱（0%至70%AcOEt/己烷）纯化以获得0.86g（88%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):465(M+1)+。
c）(S)-2-(氨基乙基)-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物由(S)-1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（860mg,1.85mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法进行制备。获得了540mg（75%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):365(M+1)+。
d）(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
由(S)-2-(氨基乙基)-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在制备例23中描述的实验方法进行制备，获得该标题化合物（290mg,39%收率）。
LRMS(m/z):483(M+1)+。
制备例143
(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA0000450193080001961
a）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯
将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯（2.65g,10.80mmol）溶解于二甲基甲酰胺（75ml）中并在冰浴中冷却。加入氢化钠（60%在己烷中,0.57g,23.75mmol）并搅拌10min。向该溶液中滴加溶解于二氯甲烷（9ml）的溴苄（1.39ml,11.69mmol）并在室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸去溶剂并将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用水洗涤该有机相、硫酸镁干燥、过滤并减压蒸去溶剂。获得了3.93g（77%收率）的终产品，该终产品的纯度足以进行下一合成步骤。
LRMS(m/z):336(M+1)+。
b）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸
将(2S,4R)-4-(苄基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-甲酯（2.78g,8.29mmol）溶解于MeOH与THF的1:1混合物（30ml）中并加入2NNaOH（12.5ml,26mmol）。室温搅拌2h后，减压蒸去有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取两次。然后将水相在0℃下冷却，接着用浓盐酸酸化。用二氯甲烷萃取水相两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤并减压蒸去溶剂。获得了2.01g（76%收率）的终产品，该终产品的纯度足以进行下一合成步骤。
LRMS(m/z):322(M+1)+。
制备例144
(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
a）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将1-氨基-3-溴-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺（1.5g,4.75mmol）、(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸（0.99g,3.08mmol）和二异丙基乙基胺（2.8ml,16.08mmol）溶解于二甲基甲酰胺（30ml）中并使混合物在0℃下冷却。向该混合物中滴加溶解于DMF（5ml）的T3P（溶解于乙酸乙酯中的50%的溶液,2.1ml,7.19mmol）。加入完毕后，即在室温下搅拌该混合物48h。向该混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤、硫酸钠干燥、过滤并减压蒸去溶剂。剩余物通过快速色谱（0%至25%己烷/AcOEt）纯化以得到1.42g（74%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):620(M+1)+。
b）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
该标题化合物由(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(3-溴-2-(3,5-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（1.42g,2.29mmol）出发，按照在制备例142b中描述的实验方法进行制备。获得了648mg（47%收率）的所需化合物。
LRMS(m/z):602(M+1)+。
制备例145
(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
a）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
该化合物由(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（648mg,1.08mmol）出发，按照在制备例26a中描述的实验方法进行制备以获得326mg（47%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):649(M+1)+。
b）(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-碘-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（125mg,0.19mmol）溶解于吡啶（10ml）中，加入氰化亚铜(I)（210mg,2.32mmol）。密封反应容器，灌入氮气并在120℃下在微波装置中加热5h。反应混合物通过
Figure BDA0000450193080001981
并减压蒸去溶剂。将剩余物重新溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并减压蒸去溶剂。获得了105mg（100%收率）的最终化合物，该化合物的纯度足以进行下一合成步骤。
LRMS(m/z):548(M+1)+。
制备例146
2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苄基氧基)吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
a）2-((2S,4R)-1-4-(苄基氧基)吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该化合物由(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（105mg,0.19mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备以获得37mg（43%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):448(M+1)+。
b）2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苄基氧基)吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
将在5mL的叔丁醇中的2-((2S,4R)-4-(苄基氧基)吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（37mg,0.08mmol）、23mg（0.12mmol）的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（根据描述于WO2010151735A2中的方法制备）和60μL（0.34mmol）的二异丙基胺在100℃下搅拌加热过夜。然后真空除去溶剂并通过反相色谱
Figure BDA0000450193080001991
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以获得作为白色固体的标题化合物（20mg,43%收率）。
LRMS(m/z):566(M+1)+。
实施例1
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将5-氯-2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（90mg,0.25mmol）和腺嘌呤（43mg,0.32mmol）悬浮于N,N-二甲基甲酰胺（2mL）中，加入碳酸钾（44mg,0.32mmol）并在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入二氯甲烷并滤除不溶物。滤液浓缩至干燥并用二甲基亚砜浸渍以获得57mg（51%收率）的对应于标题化合物的固体。
LRMS(m/z):407(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J=3.0Hz,1H),7.54-7.33(m,4H),7.25(s,2H),6.67(d,J=3.0Hz,1H),5.03(d,J=17.1Hz,1H),4.79(d,J=17.1Hz,1H),2.11(s,3H)
实施例2
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在微波管中，将2-(氨基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（85mg,0.29mmol）、6-溴嘧啶-4-胺（102mg,0.59mmol）和DIEA（205μL,1.2mmol）的混合物溶解于叔丁醇（3mL）并在140℃下加热搅拌20小时。第二天，加入乙酸乙酯并且有机相用水和盐水洗涤、干燥（Na2SO4）并浓缩以得到180mg的剩余物，使用Bond Elut5g二氧化硅柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱以纯化该剩余物获得了5mg的标题化合物（4%收率）。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
实施例3
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由2-(氯甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（107mg,0.29mmol）出发，按照在实施例1中描述的实验方法进行制备。通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002001
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）完成化合物的分离以得到12mg（10%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):413(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.47-7.38(m,5H),7.22(s,2H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),5.01(d,J=16.9Hz,1H),4.78(d,J=16.9Hz,1H),2.50(m,1H),2.10(s,3H),0.94(d,J=8.6Hz,2H),0.70-0.56(m,2H)
实施例4
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（90mg,0.23mmol）的干燥N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中加入9H-嘌呤-6-胺（38mg,0.28mmol）和碳酸钾（38mg,0.27mmol）。室温搅拌过夜。通过
Figure BDA0000450193080002002
过滤并真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化获得的剩余物。获得了期望的产品（25mg,29%收率）。
LRMS(m/z):373(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.53-7.62(m,1H),7.50(dJ=7.42Hz,1H),7.34-7.48(m,3H),7.25(s,2H),7.00(dd,J=4.30,1.56Hz,1H),6.58(dd,J=4.30,2.74Hz,1H),5.07(d,J=16.80Hz,1H),4.82(d,J=16.80Hz,1H),2.09(s,3H).
实施例5
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将100mg（0.39mmol）的2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、76mg（0.44mmol）的6-溴嘧啶-4-胺和140μL（0.80mmol）的DIEA悬浮于2mL的叔丁醇中并将所形成的混合物在80℃下搅拌过夜。在另外加入76mg（0.44mmol）的6-溴嘧啶-4-胺和140μL（0.80mmol）的DIEA后，将反应在80℃下加热70小时。然后真空蒸去溶剂，粗品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002011
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）然后通过制备HPLC（Symmetry Prep C18柱，10min内由20%B至20%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化以获得18mg（13%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):348(M+1)+。
实施例6
4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶酰胺
将2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（102mg,0.4mmol）、4-溴吡啶酰胺（105mg,0.52mmol）和DIEA（200μL,1.13mmol）在叔丁醇（2.2mL）中的混合物在微波辐照下于190℃下反应22h。冷却至室温后，真空浓缩混合物并通过反相色谱纯化
Figure BDA0000450193080002012
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）以获得7mg的标题化合物（4.6%）。
LRMS(m/z):375(M+1)+.
1H NMR(400MHZ,DMSO)δ8.38(s,2H),8.01(d,J=5.86Hz,1H),7.90(m,1H),7.61-7.73(m,1H),7.48-7.58(m,1H),7.39-7.48(m,1H),7.23-7.40(m,2H),7.03-7.14(m,1H),6.93-7.04(m,1H),6.62(dd,J=4.30,2.74Hz,1H),6.38-6.53(m,1H),3.86-3.99(m,2H),2.08(,3H)
实施例7
2-((2-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将150mg（0.59mmol）的2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、104mg（0.60mmol）的4-溴吡啶酰胺和（105μL,0.60mmol）的DIEA溶解在正丁醇（2mL）中并在微波辐照下于180℃下搅拌5.5h。然后真空蒸发溶剂并且粗产物用快速色谱（二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH，100:8:1）纯化以获得57mg（28%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):347(M+1)+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69(s，1H)，7.55-7.29(m，5H)，6.99(s，1H),6.62(s，1H)，6.37(s，1H)，5.76(s，1H)，5.54(5，2H)，5.40(s,1H)，3.85-3.66(m，2H)，2.08(s，3H).
实施例8
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将100mg（0.39mmol）的2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、86mg（0.43mmol）的6-溴-9H-嘌呤和151μL（0.87mmol）的DIEA溶解于5mL的正丁醇中并在80℃下搅拌过夜。然后真空蒸去溶剂并交剩余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳氢钠的水溶液和盐水洗涤。通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化粗产品以获得42mg（29%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):373(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J=71Hz,1H),7.42-7.22(m,3H),6.97(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),6.57(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),4.20(brs,2H),2.19(s,3H)
实施例9
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在氩气氛下，将2-(氯甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（140mg,0.53mmol）、9H-嘌呤-6-胺（91mg,0.67mmol）和碳酸钾（93mg,0.67mmol）悬浮于N,N-二甲基甲酰胺中并在室温下搅拌反应过夜。第二天，加入二氯甲烷并滤除形成的固体。浓缩滤液至干得到176mg的剩余物，通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化该剩余物以获得7mg的标题化合物（3.4%收率）。
LRMS(m/z):365(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.21(s,1H),7.46(brs,1H),7.32(brs,2H),6.90-6.77(m,1H),6.57-6.47(m,1H),5.58(s,2H),3.86(s,1H),1.63-0.96(m,10H).
实施例10
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将50mg（0.17mmol）的2-(氯甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、25.8mg（0.19mmol）的9H-嘌呤-6-胺和26.4mg的碳酸钾溶解于2.5mL的DMF中并在室温下搅拌3小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物、过滤并蒸发至干。通过快速色谱（DCM至5%MeOH/DCM）纯化形成的油状物以得到52mg（77%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
实施例11
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（108mg,0.38mmol）的7.5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入9H-嘌呤-6-硫醇（57mg,0.37mmol）和碳酸钾（52mg,0.38mmol）并在室温下持续搅拌过夜。第二天，浓缩反应至干并通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化剩余物以获得35mg（23%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):404(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.39(s,1H),7.53(d,J=2.7Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(m,3H),6.42(d,J=2.7Hz,1H),4.38(d,J=15.2Hz,1H),4.26(d,J=15.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.15(s,3H).
实施例12
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将289mg（1.00mmol）的2-(氯甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、163mg（1.21mmol）的9H-嘌呤-6-胺和278mg（2.01mmol）的碳酸钾溶解于8mL的DMF中并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤、过滤并蒸发至干。通过制备HPLC（Symmetry Prep C18柱，12min内由40%B至52%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化产物以获得116mg（29%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.29(m,5H),7.24(s,2H),6.80(s,1H),5.04(d,J=17.0Hz,1H),4.80(d,J=16.9Hz.1H),2.13(s,3H),2.04(s,3H)
实施例13
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将289mg（1.00mmol）的2-(氯甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、183mg（1.21mmol）的7H-嘌呤-6-硫醇和277mg（2.01mmol）的碳酸钾溶解于8mL的DMF中并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并通过制备HPLC（Symmetry Prep C18柱，13min内由50%B至63%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化产物以获得133mg（50%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):404(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.51-7.16(m,5H),6.79(s,1H),4.41(d,J=15.2Hz,1H),4.29(d,J=15.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.11(s,3H).
实施例14
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向100mg（0.37mmol）的2-(1-氯乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的5mLDMF溶液中加入55mg（0.41mmol）的9H-嘌呤-6-胺和55mg（0.40mmol）的碳酸钾。在60℃下搅拌过夜。然后通过
Figure BDA0000450193080002051
过滤并真空浓缩。通过快速色谱（5%MeOH在二氯甲烷中）纯化获得的剩余物。获得了20mg（15%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):373(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm8.27-7.80(m,2H),7.82-6.88(d,J=7.03Hz,1H),6.64(m,1H),5.49(q,J=6.25Hz,1H),1.71(d.J=5.86Hz,3H)
实施例15
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将90mg（0.34mmol）的(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、134mg（0.67mmol）的6-溴-9H-嘌呤和174mg（1.35mmol）的DIEA悬浮于3mL的叔丁醇中并将混合物加热至100℃，加热40小时。然后真空除去溶剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。通过通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002052
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化粗产品以获得作为白色固体的标题化合物（59mg,45%收率）。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),8.10(m,2H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),7.53-7.34(m,4H),6.93(dd,1H),6.64-6.54(m,1H),4.65(s,1H),1.98(m,2H),0.77(t,3H).
实施例16
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将100mg（0.37mmol）的(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、130mg（0.75mmol）的6-溴-嘧啶-4-胺和130μL（0.75mmol）的二异丙基乙基胺悬浮于2mL的叔丁醇中并将混合物在微波辐照下于190℃下加热3小时。然后蒸去溶剂并通过制备HPLC（SymmetryPrep C18柱，30min内由5%B至45%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化产品。获得了10mg（7%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):362(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.67-7.38(m,5H),7.04(d,J=6.9Hz,1H),6.93(d,J=2.7Hz,1H),6.64-6.49(m,1H),6.05(s,2H),5.43(s,1H),4.28(s,1H),1.90-1.71(m,2H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)
实施例17
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将60mg（0.34mmol）的(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、76mg（0.45mmol）的6-氯-9H-嘌呤-2-胺和78μL（0.45mmol）的二异丙基乙基胺悬浮于2mL的叔丁醇中并将混合物在微波辐照下加热至150℃，加热1.5小时。然后蒸去溶剂并通过制备HPLC（Symmetry Prep C18柱，25min内由10%B至40%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化产品。获得了12mg（13%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):402(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,2H),7.62-7.42(m,4H),7.34(s,1H),6.92(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),6.56(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),5.59(s,2H),4.55(s,1H),1.83(m,2H),0.65(t,J=7.2Hz,3H).
实施例18
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
将125mg（0.33mmol）的(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、56mg（0.36mmol）的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（根据在WO2010151735A2中描述的方法制备）和170μL（0.98mmol）的二异丙基胺的4mL叔丁醇悬浮液在120℃加热搅拌过夜。然后真空除去溶剂并通过快速色谱（从二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化产品并接着通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002071
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）再次纯化以获得作为白色固体的标题化合物（58mg,45%收率）。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=3.5Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),7.23(s,2H),6.95(d,J=2.8Hz,1H),6.64-6.57(m,1H),4.68(dd,J=13.3,7.3Hz,1H),1.86(ddt,J=28.8,13.9,7.1Hz,2H),0.75(t,J=7.2Hz,3H).
实施例19
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将70mg（0.26mmol）的外消旋2-(1-氨基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、106mg（0.53mmol）的6-溴-9H-嘌呤和134mg（1.04mmol）的DIEA悬浮于4mL的叔丁醇中并将混合物加热至80℃，加热40小时。然后真空除去溶剂并通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002072
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以获得50mg（50%收率）的外消旋2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
将两种对映异构体通过配有Chiralpack IA柱（5μm,20x250mm）的手性HPLC分离，使用庚烷/异丙醇/二乙基胺（85/15/0.1）的混合物洗脱，获得了15mg（15%收率）的标题对映体，其对应于第二个洗脱峰（e.e.>99.5%）。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),8.11(m,2H),7.97(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.41(m,3H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),6.92(dd,J=4.2,1.4Hz,1H),6.56(dd,J=4.2,2.7Hz,1H),4.65(s,1H),1.95(m,2H),0.75(t,J=7.0Hz,3H).
实施例20
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将90mg（0.34mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、134mg（0.67mmol）的6-溴-9H-嘌呤和174μL（1.35mmol）的二异丙基乙基胺悬浮于3mL的叔丁醇中并将混合物加热至100℃，加热40小时。然后真空除去溶剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002082
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化粗产品以获得作为白色固体的标题化合物（59mg,45%收率）。LRMS(m/z):373(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),8.19-7.95(m,3H),7.68-7.42(m,4H),7.29(d,J=17.2Hz,1H),7.17(s,1H)6.93(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),6.58(dd,J=4.2,2.7Hz,1H)4.95-4.69(m,1H),1.45(d,J=6.7Hz,3H).
实施例21
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将75mg（0.29mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、100mg（0.59mmol）的6-氯-9H-嘌呤-2-胺和154μL（0.88mmol）的二异丙基乙基胺悬浮于2mL的2-丙醇中并将混合物在微波辐照下加热至170℃，加热1小时。然后真空除去溶剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002091
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化粗产品以获得作为白色固体的标题化合物（26mg,23%收率）。
LRMS(m/z):388(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51(s,2H),7.46-7.28(m,2H),6.93(dd,J=4.3,1.6Hz1H),6.57(dd,J=4.3,27Hz,1H),5.57(s,2H),4.77(s,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H).
实施例22
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将100mg（0.39mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、136mg（0.78mmol）的6-溴-嘧啶-4-胺和274μL（1.57mmol）的二异丙基乙基胺悬浮于2mL的N-甲基吡咯烷酮中并将混合物在微波辐照下于170℃下加热1小时，然后在180℃下加热2小时，然后在200℃下加热4小时。然后向反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取产品。有机层用水和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并真空蒸去溶剂。通过制备HPLC（Symmetry Prep C18柱，30min内由5%B至45%B的A/B洗脱剂混合物。梯度）纯化产品。获得了23mg（17%收率）作为固体的标题化合物。
LRMS(m/z):348(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80(s，1H)，7.64-7.57(m，lH)，7.55-7.47(m，3H)，7.47-7.38(m，2H)，7.19(s，1H)，6.93(dd，J=4.2,1.5Hz，1H)，6.58(dd，J=4.3，2.7Hz,lH),6.12(s，2H)，5.39(s，lH)，4.48(s,1H),1.30(d，J=6.8Hz，3H).
实施例23
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
将35mg（0.14mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、23mg（0.15mmol）的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（根据在WO2010151735A2中描述的方法制备）和72μL（0.41mmol）的二异丙基乙基胺在叔丁醇（2mL）中加热21小时。然后真空除去溶剂并通过快速色谱（0-10%甲醇在二氯甲烷中）纯化粗产品以获得26mg（51%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):348(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.76(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.43(ddd，J=8.0,4.6，2.3Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.20(s，2H)，6.95(dd，J=4.3，1.7Hz，1H)，6.61(dd，J=4.3，2.7Hz，1H)，4.99-4.77(m，1H)，1.37(d，J=6.7Hz，3H).
实施例24
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将340mg（0.90mmol）的2-(1-碘乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、194mg（1.44mmol）的9H-嘌呤-6-胺和310mg（2.24mmol）的碳酸钾在DMF（10mL）中在50℃下加热过夜。然后真空除去溶剂并向剩余物中加入水。有白色固体沉淀并在水中搅拌过夜。然后过滤固体并用水洗涤，通过快速色谱（从二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化产品以获得116mg（34%收率）作为白色固体的标题化合物
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(dd，J=6.7，1.8Hz，1H)，7.55(d，J=2.7Hz，1H)，7.49(td，J=7.6,1.3Hz，1H)，7.30(tt，J=7.5,1.2Hz，1H),7.19(s，2H)，7.09(td，J=7.7,1.4Hz，1H)，6.76(d，J=8.0Hz，1H)，6.45(dd，J=2.7，0.7Hz，1H)，5.44(q，J=6.8Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.68(d，J=6.8Hz，3H).
实施例25
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物由2-(氯甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（2mg,0.006mmol）出发，按照在实施例1中描述的实验方法进行制备。通过在5g Bond Elut二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱完成了化合物的分离以得到1mg（50%收率）的纯净标题化合物。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
实施例26
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）在氩气氛下，向9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（125mg,0.2mmol）的2.5mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入132μL的苯胺（1.45mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物倾至50mL的4%碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯（2x40mL）萃取。混合有机层并用更多的4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤、干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到187mg的固体，通过二氧化硅快速色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化该固体。纯化后获得136mg的[9-(2{[2-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯（91%收率）。
b）在氩气氛下，向[9-(2{[2-(苯胺基羰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯（120mg,0.2mmol）的1.6mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入在0.8mL的干燥1,4-二氧杂环己烷中的179μL的三氯氧磷（2mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌2小时。随后，浓缩反应混合物至干燥，与甲苯共蒸发以除去痕量的三氯氧磷并将剩余物悬浮于1.2mL的7N氨的甲醇中，在60℃下加热过夜。结束后，将冷却的反应混合物倾入至25mL的水/盐水1/1混合物中并用乙酸乙酯（2x20mL）萃取。混合有机层并用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到45mg的固体，通过快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化该固体。纯化后获得14mg该实施例的标题化合物（18%收率）。
LRMS(m/z):393(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J=3.1Hz,1H),7.53-7.46(m,5H),7.23(s,2H),6.66(d,J=3.1Hz,1H),4.97(s,2H).
实施例27
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）在氩气氛下，向9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（110mg,0.21mmol）的2mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入160μL的3-甲氧基苯胺（1.25mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物倾至50mL的4%碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯（2x40mL）萃取。混合有机层并用更多的4%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤、干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到280mg的固体，使该固体进行纯化，纯化使用10g Bond Elut二氧化硅柱，用己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。纯化后获得65mg的[9-(2-{[2-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯（42%收率）。
b）在氩气氛下，向[9-(2-{[2-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]亚氨基二碳酸二叔丁基酯（65mg,0.09mmol）的1mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入在0.5mL的干燥1,4-二氧杂环己烷中的100μL的三氯氧磷（1.1mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌2小时。随后，浓缩反应混合物至干燥，与甲苯共蒸发以除去痕量的三氯氧磷并将剩余物悬浮于1mL的7N氨的甲醇中，在60℃下加热过夜。结束后，将冷却的反应混合物倾入至25mL的4%碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯（3x25mL）萃取。混合有机层并用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到剩余物，通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化该剩余物。纯化后获得12mg该实施例的标题化合物（30%收率）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J=3.0Hz,1H),7.39(dd,J=9.1,7.7Hz,1H).7.22(s,2H),7.06-6.96(m,3H),6.66(d,J=3.0Hz,1H),5.07(d,J=16.8Hz,1H),4.99(d,J=16.8Hz,1H),3.73(s,3H).
实施例28
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）在氩气氛下，向2,4-二氟苯胺（118μL,1.16mmol）的0.5mL干燥四氢呋喃溶液中加入六甲基二硅钠（在四氢呋喃中的1M溶液，965μL,0.97mmol）并将混合物在室温下搅拌15分钟。结束后，将混合物置于冰水浴中并在室温下于30分钟内维持搅拌并加入9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（100mg,0.19mmol）的2mL四氢呋喃溶液。接着，将反应混合物倾入至25mL饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯（2x20mL）萃取。混合有机层并用水和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到145mg的油状物，通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化该油状物。纯化后获得68mg的9-(2-(3-氯-2-(2,4-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（65%收率）。
b）在氩气氛下，向9-(2-(3-氯-2-(2,4-二氟苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（60mg,0.09mmol）的0.8mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入在0.4mL的干燥1,4-二氧杂环己烷中的85μL的三氯氧磷（0.93mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌2小时。随后，浓缩反应混合物至干燥，与甲苯共蒸发以除去痕量的三氯氧磷并将剩余物悬浮于1mL的7N氨的甲醇中，在60℃下加热过夜。结束后，将冷却的反应混合物倾入至25mL的水/盐水1/1混合物中并用氯仿（3x25mL）萃取。混合有机层并用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到41mg的固体，通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化该固体。纯化后获得9mg该实施例的标题化合物（23%收率）。
LRMS(m/z):429(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.70(m,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),7.20(s,2H),6.67(d,J=3.0Hz,1H),5.04(dd,J=16.7Hz,2H).
实施例29
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮
a）在氩气氛下，向9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（110mg,0.2mmol）的2mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入127μL的苄胺（1.16mmol）并将混合物在30℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩至干，并通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化剩余物。纯化后获得95mg的[9-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（92%收率）。
b）在氩气氛下，向[9-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（95mg,0.18mmol）的1.32mL干燥1,4-二氧杂环己烷溶液中加入在0.6mL的干燥1,4-二氧杂环己烷中的165μL的三氯氧磷（1.8mmol）并将混合物加热至回流同时搅拌2小时。随后，浓缩反应混合物至干燥，与甲苯共蒸发以除去痕量的三氯氧磷并将剩余物悬浮于3.8mL的7N氨的甲醇中，在60℃下加热过夜。结束后，将冷却的反应混合物倾入至25mL的水/盐水1/1混合物中并用氯仿（3x25mL）萃取。混合有机层并用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩以得到57mg的固体，通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002141
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化该固体。纯化后获得11mg该实施例的标题化合物（15%收率）。
LRMS(m/z):407(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.51(d,J=3.0Hz,1H),7.49-7.28(m,5H),7.25(s,2H),6.64(d,J=3.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.33(s,2H).
实施例30
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（137mg,0.53mmol）的10mL DMF溶液中加入9H-嘌呤-6-胺（85mg,0.63mmol）和碳酸钾（87mg,0.63mmol）。室温搅拌该混合物21小时。将溶剂蒸发至干将通过快速色谱（10%至20%MeOH/DCM）纯化粗产品以得到100mg（53%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):360(M+1)+.
1H NMR(250MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.98(m,2H),7.53(m,6H),7.25(brs,2H),5.04(s,2H)
实施例31
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向2-(氯甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（350mg,1.27mmol）的20mL DMF溶液中加入9H-嘌呤-6-胺（207mg,1.53mmol）和碳酸钾（211mg,1.53mmol）。室温搅拌该混合物5小时并倾入水中。加入10%的氢氧化钠水溶液直至溶液达到pH=11，然后用二氯甲烷萃取产品。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸去溶剂。用二氯甲烷（5mL）和甲醇（5mL）研磨粗产品，获得130mg（27%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+.
1H NMR(250MHz,DMSO)δ8.02(m,3H),7.51(m,5H),7.24(brs,2H),5.12(s,J=16.0Hz,1H),4.86(s,J=16.0Hz,1H),2.13(s,3H)
实施例32
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）在惰性气氛下向4-氨基吡啶（164mg,1.74mmol）的3.3mL二氯甲烷溶液中加入2M的三甲基铝甲苯溶液（0.87mL,1.74mmol）并使混合物在室温下搅拌20分钟。接着，将该混合物在冰水液中冷却并加入9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）的2.2mL干燥二氯甲烷溶液并在室温下搅拌该混合物3天。结束后，用冰水浴冷却反应混合物并加入5mL的水，接着加入5%的酒石酸二钠二水合物的水溶液。通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002161
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）直接纯化该混合物。纯化后获得139mg的9-(2-(3-氯-2-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（93%收率）
b）由9-(2-(3-氯-2-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（131mg,0.26mmol）出发，按照在实施例26b中描述的实验方法制备获得4.2mg（3.5%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):394(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(dd,J=4.5,1.6Hz,2H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.59(d,J=3.0Hz,1H),7.44(dd,J=4.5,1.6Hz,2H),7.18(s,2H),6.64(d,J=3.1Hz,1H),4.97(s,2H)
实施例33
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（131mg,0.26mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是在80℃下加热反应混合物4小时，获得170mg（70%收率）的{9-[2-氧代-2-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}氨基)乙基]-9H-嘌呤-6-基}亚氨基二碳酸二叔丁基酯。
b）由{9-[2-氧代-2-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}氨基)乙基]-9H-嘌呤-6-基}亚氨基二碳酸二叔丁基酯（131mg,0.26mmol）出发，使用在实施例26b中描述的条件，但是以下列方法分离产品：将粗品浓缩至干并将剩余物从二甲基亚砜/4%碳酸氢钠的水溶液的1/1混合物中沉淀出来，过滤后获得43mg（36%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/Z):401(M+1)+.
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.22(s,1H)，8.21(s,1H)，7.51(d，J=3.0Hz，1H)，7.38(5,2H)，6.62(d，J=3.0Hz，1H),5.62(s，2H)，4，18-4.09(m，1H)，3.84-3.76(m，2H),3.08-2.99(m，2H)，2.67-2.57(m，2H)，1.35-1.26(m，2H).
实施例34
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是在100℃下加热反应混合物4小时，获得136mg（86%收率）的9-(2-(3-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
b）由9-(2-(3-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（128mg,0.24mmol）出发，按照在实施例33b中描述的实验方法获得21mg（21%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):414(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),8.21(s,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.36(s,2H),6.62(d,J=2.5Hz,1H),5.55(s,2H),3.90-3.67(m,1H),2.74-2.54(m,4H),2.05(s,3H),1.63-1.44(m,2H),1.31-1.13(m,2H).
实施例35
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（23mg,0.08mmol）出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得18mg（50%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H):8.11-8.00(2s,1H),7.68(m,1H),7.58-7.07(m,2H),6.95(m,1H),6.60(m,1H),4.95(m,1H),4.84(m,1H),1.47(d,J=6.6Hz,3H).
实施例36
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4--二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（23mg,0.08mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得13mg（36%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78,7.74(2s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.55-7.27(m,2H),7.22(brs,2H),7.17-7.11(m,2H),6.97(m,1H),6.63(m,1H),5.07-4.92(m,1H),4.84(m,1H),1.38(d,J=6.5Hz,3H).
实施例37
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（17mg,0.06mmol）出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得18mg（71%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):409(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.92(s，1H)，8.15-7.95(m，3H)，7.71(s:,1H)，7.48(m，1H)，7.10-7.01(m,1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.66-6.58(m，1H)，5.15-5.04(m，1H)，4.64(m，1H)，1.48(d，J=6.7Hz，2H).
实施例38
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（17mg,0.06mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得13mg（41%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):409(M+1)+。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.78(s，1H)，7.75(dd,J=2.7，1.7Hz，1H)，7.66(d，J=7.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.25(brs，2H)，7.18(m，1H)，6.99(dd，J=4.2，1.7H2，1H)，6.64(dd，J=4.3，2.7Hz，1H)，5.]1-5.04(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，1.39(d，J=6.6Hz，2H).
实施例39
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是使用四氢呋喃作为溶剂并且使反应混合物在室温下搅拌2小时，获得126mg（97%收率）的9-(2-(3-氯-2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
b）由9-(2-(3-氯-2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（125mg,0.28mmol）出发，按照在实施例26b中描述的实验方法获得46mg（48%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):331(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),8.15(s,1H),7.42(d,J=3Hz,1H),7.32(s,2H),6.57(d,J=3Hz,1H),5.58(s,2H).3.46(s,3H).
实施例40
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是使反应混合物在50℃下加热2小时，获得138mg（82%收率）的9-(2-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
b）由9-(2-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酰基)-3-氯-1H-吡咯-1-基氨基)-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁基酯（130mg,0.24mmol）出发，使用在实施例26b中描述的条件但是以以下方式分离产品：将粗品浓缩至干通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002201
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）纯化获得的剩余物。纯化后获得14mg（13%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):414(M+1)+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.20(s，1H)，8.20(s，1H)，7.5O(d，J=3.0Hz，1H)，7.35(s，2H)，6.61(d，J=3.0Hz，1H)，5.55(5，2H)，3.88-3.79(m，1H)，2.40-2.37(m，1H),1.67-1.58(m，4H)，1.35-1.27(m，2H)，0.83-0.74(m，4H).
实施例41
(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是使反应混合物在40℃下加热1.5小时，获得138mg（78%收率）的[9-(2-{[3-氯-2-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯。
b）在氮气下，向三苯基膦（63mg,0.24mmol）的二氯甲烷（1mL）溶液中滴加溴（37mg,0.24mmol）的二氯甲烷（100μL）溶液。搅拌溶液30min，加入三乙胺（78μL,0.56mmol）和[9-(2-{[3-氯-2-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.19mmol)。回流反应混合物1.5h，用10%碳酸氢钠水溶液淬灭反应。分离有机相、干燥（硫酸钠）并浓缩以获得油状物，在60℃下在封管中用6ml的7M氨的甲醇溶液处理该油状物。然后蒸去溶剂以获得66mg（34%收率，48%纯度）的[9-({5-氯-4-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯。
c）将[9-({5-氯-4-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯（66mg，48%纯度，0.061mmol）溶解于4ml的4M在二氧杂环己烷中的氯化氢中并且加热至45℃，加热1小时。然后浓缩粗品至干燥并通过二氧化硅快速色谱（二氯甲烷/甲醇）纯化获得的剩余物。纯化后获得22mg的本实施例的标题化合物（85%收率）。
LRMS(m/z):421(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,J=3.0Hz,1H),7.40-7.21(m,7H),6.58(d,J=3.0Hz,1H),5.80(m,1H),5.58(m,2H),1.81(d,J=6.6Hz,3H).
实施例42
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）由9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法，但是使反应混合物在40℃下加热1.5小时，获得132mg（75%收率）的[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯。
b）由[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯（132mg,0.24mmol）出发按照在实施例41b中描述的实验方法获得132mg（55%收率,52%纯度）的[9-({5-氯-4-氧代-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯。
c）由[9-({5-氯-4-氧代-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基}甲基)-9H-嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁基酯（132mg,52%纯度,0.13mmol）出发，按照在实施例41c中描述的实验方法获得48mg本实施例的标题化合物（87%收率）。
LRMS(m/z):421(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,J=3.0Hz,1H),7.39-7.20(m,7H),6.59(d,J=3.0Hz,1H),5.80(s,1H),5.53(m,2H),1.81(d,J=6.7Hz,3H).
实施例43
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮二盐酸盐（60mg,0.13mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得8mg（9%收率）的本实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(d,J=4.0Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),7.75(m,2H),7.69(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=6.6Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.21(bs,2H),7.01(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),6.65(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),5.10(m,1H),1.40(d,J=6.7Hz,4H).
实施例44
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
80℃下，使45mg（0.16mmol）的(S)-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、35mg（0.17mmol）的6-溴-9H-嘌呤和25μl（0.17mmol）的二异丙基乙基胺在叔丁醇（5ml）中搅拌过夜。然后真空去除溶剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸去溶剂。粗品通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以获得白色固体的标题化合物（22mg,80%收率）。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
实施例45
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（53mg,58%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):441(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.44(m,1H),7.37-7.17(m,5H),6.99(d,J=2.8Hz,1H),4.89(p,J=6.5Hz,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H).
实施例46
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（53mg,58%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):441(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.19-8.02(m,3H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),7.59(m,1H),7.49(d,J=7.5Hz,2H),7.34(m,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H)4.85(m,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H).
实施例47
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（67mg,59%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):423(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50-7，41(m，1H)，7.40-7.12(m，6H)，6.91(5，1H)，4.97-4.85(m，1H)，1.38(d，3H).
实施例48
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（42mg,60%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):423(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),8.20-7.99(m,2H),7.86-6.80(m,9H),4.86(s,1H),1.46(d,3H).
实施例49
(S)-2-(1-(9H-嘌呤6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（80mg,0.31mmol）、6-溴-9H-嘌呤（125mg,0.63mmol）和DIPEA（162μl,1.25mmol）在叔丁醇中在100℃下搅拌24小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷中。有机溶液用水和盐水洗涤、干燥并在减压下除去溶剂。产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002241
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到47mg（40%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+.1H RMN(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H)8.13-8.00(m,1H),7.70-7.42(m,4H),7.27(m2H),4.83(Q,1H)1.47(d,J=6.7Hz,3H).
实施例50
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
根据在实施例48中描述的实验方法由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（70mg,0.27mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（51mg,0.33mmol）制备。产品通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到43mg（42%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):374(M+1)+.
1H RMN(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,1H),7.60(s,1H),7.55(d,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.28(m,2H),7.25(s,2H),4.90(m,1H),1.39(d,3H).
实施例51
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将2-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（70mg,0.22mmol）、6-溴-9H-嘌呤（86mg,0.43mmol）和DIEA（151μl,0.87mmol）在叔丁醇中于100℃下搅拌16小时。加入过量的150μl的DIEA并将混合物在100℃下再搅拌24小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机溶液、干燥并减压除去溶剂。产品通过快速色谱（由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化以得到24mg（25%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):441(M+1)+.
1H RMN(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.39(d,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.60(dd,2H),7.54(t,2H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),6.96(dd,1H),6.59(dd,1H),5.22(s,1H),3.17-2.97(m,2H).
实施例52
4-氨基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
将2-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（70mg,0.22mmol）、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（67mg,0.43mmol）和DIEA（151μl,0.87mmol）在叔丁醇中于100℃下搅拌16小时。加入过量的150μl的DIEA并将混合物在100℃下再搅拌24小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机溶液、干燥并减压除去溶剂。产品通过快速色谱（0%至5%MeOH/DCM）纯化以得到40mg（42%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):441(M+1)+.
1H RMN(400MHz,DMSO)δ7.94(d,1H),7.84(s,1H),7.69(dd,1H),7.57-7.46(m,2H),7.38(ddd,4H),6.97(dd,1H),6.63(dd,1H),5.22(dd,1H),3.09-2.91(m,2H).
实施例53
(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
将(S)-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（50mg,0.18mmol）、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（61mg,0.40mmol）和DIEA（150μl,0.86mmol）在叔丁醇中于120℃下搅拌16小时。加入过量的50mg的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈并将混合物在100℃下再搅拌24小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷中。用水和盐水洗涤有机溶液、干燥并减压除去溶剂。产品通过快速色谱（0%至3%MeOH/DCM）纯化以得到30mg（41%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):399(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.69-7.46(m,6H),7.28(s,2H),6.91(dd,1H),6.53(m,1H),2.26-2.08(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.74(m,2H).
实施例54
(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（38mg,35%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（制备例89）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):372(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=2.1Hz,1H),7.93(d,J=5.2Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.22(dd,J=12.8,7.2Hz,2H),6.97(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),6.87(t,J=7.5Hz.1H),6.63(dd,J=4.1,2.8Hz,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),5.59(d,J=5.3Hz,1H),4.62-4.47(m,1H),1.53(d,J=6.5Hz,3H).
实施例55
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（36mg,52%收率）由2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和腺嘌呤出发，按照在实施例1中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):409(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.66(d,1H),7.58-7.42(m,5H),7.35-7.11(m,3H),6.86(d,1H),5.03(s,2H).
实施例56
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
150℃下，将(S)-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（70mg,0.25mmol）、6-溴-9H-嘌呤-2-胺（169mg,1.00mmol）和DIEA（174μl,1.00mmol）在叔丁醇中在微波辐射下搅拌1.5小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷中。用盐水洗涤有机溶液、干燥并在减压下去除溶剂。产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002271
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到104mg（100%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):414(M+1)+。
实施例57
(S)-2-(1-(4,6-二氨基-l,3,5-三嗪-2-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（26mg,24%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（购自Aldrich）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):364(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65-7.57(m,2H),7.45(m,4H),6.91(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),6.83(d.J=7.4Hz,1H),6.56(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),5.99(brs,4H),4.48(p,J=6.6Hz,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H).
实施例58
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）从9-((5-氯-4-氧代-4H-吡咯并[1,2-d][1,3,4]噁二嗪-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（150mg,0.29mmol）出发，按照在实施例26a中描述的实验方法但是在30℃下加热反应混合物2小时获得了188mg（81%收率）的[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]咪唑并二碳酸二叔丁酯。
b）从[9-(2-{[3-氯-2-({[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)-9H-嘌呤-6-基]咪唑并二碳酸二叔丁酯（185mg,0.28mmol）出发，按照在实施例41b中描述的实验方法获得了232mg（47%收率,31%纯度）的(S)-9-((5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-9–H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯。
c）从(S)-9-((5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-9-H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯（232mg,31%纯度,0.13mmol）出发，按照在实施例41c中描述的实验方法获得了44mg的本实施例的标题化合物（75%收率）。
LRMS(m/z):440(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.80-7.63(m,1H),7.61-7.45(m,2H),7.30(s,2H),6.59(d,1H),5.91-5.44(m,3H),1.85(d,3H).
实施例59
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（11mg,20%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-氯-9H-嘌呤-2-胺出发，按照在实施例21中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):424(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.04(d,1H),7.69(dd,1H),7.67-7.65(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.99-6.93(dd,1H),6.61(dd,1H),5.57(s,2H),4.95-4.85(m,1H),1.43(d,3H).
实施例60
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（35mg,74%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):398(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,J=2.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.30(m,3H),7.24(brs,1H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),4.91(p,J=6.6Hz,1H),1.38(d,J=6.7Hz,3H).
实施例61
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（35mg,74%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):398(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.96(s,1H),8.10(m,3H),7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.64-7.45(m,3H),7.42-7.29(m,1H),7.18(d,J=3.0Hz,2H),4.92-4.74(m,1H),1.46(d,J=6.7Hz,3H).
实施例62
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（25mg,50%收率）由(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):389(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.17(brs,1H),8.07(s,1H),7.62(dd,1H),7.52-7.21(m,6H),6.92(dd,1H),6.56(dd,1H),5.04(t,1H),4.84-4.74(m,1H),3.86(td,1H),3.69(td,1H).
实施例63
(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（20mg,39%收率）由(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):389(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.67(dd,1H),7.50-7.24(m,8H),6.93(dd,1H),6.59(dd,1H),4.95(t,1H),4.80-4.74(m,1H),3.79(dt,1H),3.55(dt,1H).
实施例64
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
150℃下，将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（80mg,0.31mmol）、6-氯-9H-嘌呤-2-胺（106mg,0.63mmol）和DIEA（109μl,0.63mmol）在1-丁醇（2mL）中在微波辐射下搅拌2小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机溶液、干燥并在减压下去除溶剂。产品通过快速色谱（从二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化以得到25mg（20%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):389(M+1)+.
1H RMN(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.02(d,1H),7.75-7.27(m,7H),5.59(s,2H),4.71(s,1H),2.48(m,1H),1.36(d,3H).
实施例65
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（17mg,13%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶（购自Alfa Aesar）出发，按照实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):372(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),7.99(s,1H),7.88(brs,1H),7.62(m,1H),7.57-7.46(m,3H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.20(t,J=7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),6.59(dd,J=4.9,2.1Hz,2H),4.93-4.69(m,1H),1.45(d,J=6.7Hz,3H).
实施例66
(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（24mg,22%收率）由(S)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.74(dd，J=2.6，1.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.50(dd，J=6.9，1.1Hz，1H),7.35(td,J=7.7,1.7Hz,1H)，7.24-7.11(m，4H)，6，97(dd，J=4.3,1.6Hz，1H)，6.64(dd，J=4.3，2.7Hz，1H)，5，79(q，J=6.6Hz,1H)，3.02(s，3H)，1.38(d，J=6.6Hz，3H).
实施例67
(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（35mg,32%收率）由(S)-2-(1-(甲基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
实施例68
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将100mg（0.37mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、148mg（0.74mmol）的6-溴-9H-嘌呤和260μl（1.49mmol）的二异丙基乙基胺在叔丁醇（2mL）中在100℃下加热16小时。然后真空除去溶剂并将粗产品通过快速色谱（从二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s.1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.48(t,4H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),6.39(d,1H),4.88-4.73(m,1H),2.38(s,3H),1.43(d,3H).
实施例69
(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物按照在实施例68中所描述的实验方法，从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.37mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（115mg,0.74mmol）出发制备。产品通过快速色谱（0%至5%MeOH/DCM）纯化以得到94mg（65%收率）的作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.39(d,1H),8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.60(dd,2H),7.54(t,2H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),6.96(dd,1H),6.59(dd,1H),5.22(s,1H),3.17-2.97(m,2H).
实施例70
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（35mg,68%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),8.12(s,1H),8.07-7.98(m,2H),7.49(m2H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.87(d,J=4.2Hz,1H)6.41(d,J=4.1Hz,1H),4.94(m,1H),2.41(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,3H.
实施例71
(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（35mg,68%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-溴-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO)67.75(s,1H),7.63(d,J=7.1Hz.1H),7.49-7.38(m,2H),7.27(m,5H),6.88(d,J=4.1Hz,1H),6.44(d,J=3.9Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),2.47(s,3H).
实施例72
(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物按照在实施例68中描述的实验方法，从(S)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.32mmol）和6-溴-9H-嘌呤（126mg,0.63mmol）出发制备。产品通过快速色谱（从二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH/NH4OH,100:8:1）纯化以得到作为白色固体的109mg标题化合物（85%收率）。
LRMS(m/z):435(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(mixture of2conformers)13.18(s，1H)，8.40-8.01(m，3H)，7.80-7.36(m，5H)，6.99-6.82(m，1H)，6.58-6.38(m，1H)，5.02-3.98(m，3H)，3.11-2.85(m，2H).
实施例73
(S)-4-氨基-6-(4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物按照在实施例68中描述的实验方法，从(S)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.32mmol）和4-溴-6-氯嘧啶-5-甲腈（59mg,0.38mmol）出发制备。产品通过快速色谱（0%至7%MeOH/DCM）纯化以得到作为白色固体的标题化合物（57mg,42%收率）。
LRMS(m/z):435(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(s,1H)，7.80-7.40(m，7H)，6.95(dd，1H)，6，57(dd，1H)，4.91(s，1H)，4.53-4.21(m，2H),3.01-2，74(m，1H)，2，48-2.40(m，1H).
实施例74
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（136mg,47%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法但是作用正丁醇作为溶剂制备。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),8.14(brs,1H),8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.59-7.11(m,6H),6.83(d,1H),4.91-4.77(m,1H),1.45(d,3H).
实施例75
(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（241mg,75%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-溴-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法但是使用正丁醇作为溶剂获得。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,1H),7.76(s,1H),7.68(d,1H),7.55-7.09(m,7H),6.85(d,1H),4.95-4.83(m,1H),1.36(d,3H).
实施例76
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（238mg,64%收率）由2-((S)-1-氨基乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法但是作用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):401(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，8.45-8.03(m，3H)，8.13(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.48-7.01(m，5H)，6.74(dd，1H)，6.51(dd，1H)，5.95-5.55(m，2H)，1.91(d，3H)，1.72-1.42(m，3H).
实施例77
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（247mg,70%收率）由2-((S)-1-氨基乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法但是作用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):401(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18-7.88(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.46-7.00(m,7H),6.77(dd，1H)，6.54(dd,1H),5.83-5.59(m，1H)，5.59-5.25(m,1H),1.87(d，3H)，1.67-1.37(m，3H).
实施例78
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（27mg,22%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在130℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):401(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(d,1H),7.79(dd,1H),7.56(s,1H),7.27-7.10(m,3H),7.06(t,1H),7.01(dd,1H),6.83(d.1H),6.66(dd,1H),5.09-4.97(m,1H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.38(d,3H).
实施例79
(S)-2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（116mg,41%收率）从(S)-2-(氨基甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在80℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHZ，DMSO)δ12.95(s，1H)，8.38-7.94(m，3H)，7.54(dd，1H)，7.44-7.06(m,5H)，6.77(dd，1H)，6.51(dd，1H)，5.99-5.53(m，1H)，4.90-4.80(bm，2H)，1.86(d，3H).
实施例80
(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（107mg,38%收率）从(S)-2-(氨基甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在50℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(s，1H)，7.95-7.83(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.47-7.18(m，7H)，6.79(dd，1H)，6.53(dd，1H)，5.83-5.49(bm，1H)，4.81-4.46(bm，2H)，1.85(d，3H).
实施例81
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（10mg,13%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（购自Matrix Scientific）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):390(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.39(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.52(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，7.14(td,J=7.8，0.8Hz，1H)，7.06(t，J=2.4Hz，1H)，6.94(dd，J=4.3，1.6Hz，1H)，6.60(dd，J=4.2，2.7Hz，1H)，4.97(p，J=6.7Hz，1H)，1.45(d，J=6.7Hz，3H
实施例82
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（25mg,20%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在130℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):401(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，8.16-7.80(m，3H)，7.77(dd,1H)，7.24-7.11(m,1H)，7.09-6.96(m，2H)，6.66(dd，1H)，6.60-6.48(m，1H)，5.19-5.01(m，1H)，2.05(s，3H)，1.90(s，3H)，1.45(d，3H).
实施例83
(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（24mg,42%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是在110℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(brs,1H),7.57-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.14(dd,1H),5.18(s,1H),1.50(d,3H).
实施例84
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（17mg,35%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是在110℃下加热反应混合物15小时制备。
LRMS(m/z):391(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(brs,1H),7.57-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.14(dd,1H),5.18(s,1H),1.50(d,3H).
实施例85
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（84mg,54%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-45-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):434(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J=3.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.37(m,2H),7.31-7.18(m,2H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),5.10(p,J=6.5Hz,1H),1.40(d,J=6.6Hz,3H)
实施例86
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
将75mg（0.26mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、52mg（0.33mmol）的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈和134μL（0.77mmol）的二异丙基乙基胺在叔丁醇（3mL）中120℃下加热48小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷中。有机溶液用水和盐水洗涤、干燥并减压除去溶剂。产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002391
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到30mg（28%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):410(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,1H),8.19(d,1H),7.80(s,1H),7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.48(dd,1H),7.30(s,2H),7.08-7.00(m,1H),5.09(m,1H),1.43(d,3H).
实施例87
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（31mg,20%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):434(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(brs,1H),8.14(m,1H),8.01(m,2H),7.92(d,J=2.9Hz,1H),7.50(m,1H),7.23(d,J=3.0Hz,1H),7.13(t,J=9.0Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,1H),5.20-4.97(m,1H),1.50(d,J=6.1Hz,3H).
实施例88
4-氨基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（14mg,10%收率）由2-((S)-1-氨基乙基)-5-(1,2-二羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且使反应混合物在110℃下加热15小时获得。
LRMS(m/z):433(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(d，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.52-7.16(m，7H)，6.66-6.57(m，1H)，5.18-5.04(m，2H)，4.93-4.81(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，1.34(d，3H).
实施例89
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（60mg,68%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):477(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J=2.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H).7.30(brs,2H),7.27-7.21(m,1H),7.06(d,J=3.0Hz,1H),7.04(d,J=11.7Hz,1H),5.10(p,J=6.5Hz,1H),1.41(d,J=6.6Hz,3H).
实施例90
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（58mg,65%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):477(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(brs,1H),8.15(m,1H),8.02(m,2H),7.87(d,J=2.8Hz,1H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.11(t,J=8.9Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),5.25-4.96(m,1H),1.50(d,J=6.2Hz,3H).
实施例91
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（5mg,44%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(羟基甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):403(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.51-7，45(m，lH)，7.38-7.30(m，2H)，6.48(d，lH)，5.76(d，lH)，5.50(brs，2H)，5.11-4.98(m，1H)，4.81(s，2H)，1.42(d，3H).
实施例92
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（17mg,16%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺（按照WO2005047279中所述制备）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):416(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.79(s，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.41-7.30(m，3H)，6.94(dd，J=4.2，1.6Hz，1H)，6.74(brs，2H)，6.65(dd，J=6.8，1.7Hz，1H)，6.60(dd,J=4.2，2.7Hz，1H)，5.02-4.85(m，1H)，1.35(d，J=6.6Hz，3H).
实施例93
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（39mg,0.06mmol）的丁-1-醇（1.5ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（9mg,0.06mmol）和DIEA（73μl,0.42mmol）。在120℃下搅拌过夜。真空浓缩并且通过反相色谱纯化。获得了标题化合物（3mg,6%）。
LRMS(m/z):413(M+1)+
实施例94
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（95mg,64%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热15小时获得。
LRMS(m/z):459(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，8.15(s,1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.83(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32(t，2H)，7.16-6.96(m，2H)，6.91(d，1H)，5.18-4，99(m，1H)，1.50(d，3H).
实施例95
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物按照在实施例86中描述的实验方法，从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（67mg,0.23mmol）和6-溴-9H-嘌呤（100mg,0.50mmol）出发制备。产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002421
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到28mg（30%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):410(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.36-6.86(m,7H),5.07(s,1H),1.51(d,3H).
实施例96
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)--3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（111mg,74%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):459(M+])+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7，86(d，1H)，7.79(s，1H)，7.59(d.1H)，7，54-7.45(m，1H)，7，39-7.14(m，4H)，7.03(d，1H):6.94(d，1H),5.16-5.03(m,1H)，1.39(d，3H).
实施例97
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（44mg,28%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-氯-9H-嘌呤-2-胺出发，按照在实施例21中描述的实验方法，但是在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):474(M+l)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.07(s,1H)，8.17(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(s，1H)，7.57-7.41(m，2H)，7.32(t,1H)，7.17(m，1H):6.9O(d，1H)，5.5g(brs，2H)，4.99-4.81(m，1H)，1.44(d，3H).
实施例98
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（45mg,35%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-氯-9H-嘌呤-2-胺出发，按照在实施例21中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):449(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(brs,1H),7.87(d,J=2.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.46(d,J=7.7Hz,2H),7.23-7.16(m,3H),5.60(bs,2H),4.88(m,1H),1.44(d,J=6.6Hz,3H).
实施例99
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
将3-苯基-2-(2,2,2-三氟-1-(9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（138mg,0.25mmol）溶解于三氟乙酸（2mL）中。溶液在60℃下搅拌过夜并在80℃下搅拌4小时。减压除去挥发物并将剩余物分散在乙酸乙酯和碳酸钾的稀水溶液中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并真空除去溶剂。产品通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）以获得17mg（16%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):427(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.92-7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),7.14-6.83(m,3H),6.69(dd,1H):6.53(s,1H),6.07(s,1H).
实施例100
(S)-4-氨基-6-(1-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物按照在实施例68中描述的实验方法，从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苄基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（以制备例22的副产物获得）（30mg,0.11mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（34mg,0.22mmol）出发制备。产品通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）以得到19mg（44%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.04(s,1H),7.45(d,1H),7.38(d,3H),7.26(s,2H),7.25(d,2H),7.15(m,1H),6.32(d,1H),5.13(p,1H),4.20(s,2H),1.52(d,3H).
实施例101
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（20mg,37%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5,6-二氟嘧啶-4-胺出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物24小时获得。
LRMS(m/z):366(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70-7.29(m,7H),7.18(d,1H),6.94(dd,1H),6.59(dd,1H),6.36(brs,2H),4.71-4.55(m,1H),1.36(d,3H).
实施例102
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（11mg,33%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5,6-二氟嘧啶-4-胺出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物6小时获得。
LRMS(m/z):452(M+1)+.
1H NMR(400MHZ，DMSO)δ7.86(d，1H)，7.37(d，1H)，7.26(t，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.86-6.81(m，1H),5.00-4.90(m，1H)，4.74(brs，2H)，1.48(d，3H).
实施例103
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（84mg,54%收率）由(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):448(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(d，J=2.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.47(d，J=7.6Hz，1H)，7.37-7.26(m,2H),7.25(d,J=2.8Hz，1H),7.05(d,J=8.5Hz，1H)，4.91(m，1H),2.07-1.89(m，1H)，1.80(m，1H)，0.84(t,J=7.1Hz，3H).
实施例104
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物按照在实施例68中描述的实验方法，从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（100mg,0.29mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（54mg,0.35mmol）出发制备。产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002451
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）以得到91mg（68%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m,z):467(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.97(d，1H)，7.83-7.69(m，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39-7.19(m，3H)，5.23-5.02(m，2H)，1.39(d，3H).
实施例105
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（49mg,69%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和5,6-二氟嘧啶-4-胺出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物72小时获得。
LRMS(m/z):427(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.59-7.40(m，2H)，7.34-7.02(m，4H)，6.43(brs，2H)，4.92-4.74(m，1H)，1.41(d，3H).
实施例106
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（12mg,16%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（制备例47）和6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺（按照WO2005047279中所述进行制备）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):441(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J=2.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.0Hz,1H),7.36(m,3H),7.20(d,J=2.9Hz,1H),6.76(brs,2H),6.62(d,J=5.2Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),1.36(d,J=6.5Hz,3H).
实施例107
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物按照在实施例86中描述的实验方法，从(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（71mg,0.21mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（40mg,0.26mmol）出发制备。产品通过快速色谱（0%至10%MeOH/DCM）纯化以得到32mg（33%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):450(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.92(d，1H)，7.83(s，1H)，7.66-7.51(m，1H)，7.46-7.28(m，4H)，7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，5.04-4.90(m，2H)，3.94-3.80(m，1H)，3.70-3.54(m，1H).
实施例108
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氨基甲酰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
将30mg（0.07mmol）的(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（实施例85）的硫酸（2ml）悬浮液加热至60℃，加热2小时。将反应混合物缓慢倾入至冰/水混合物中，用2N的NaHCO3溶液中和并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。获得作为白色固体的标题化合物（29mg,88%收率）。
LRMS(m/z):470(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(d,J=2.2Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz.1H),7.77(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),7.33(d,J:8.8Hz,1H),7.09(d,J=2.9Hz,1H),6.65(s,2H),4.95-4.76(m,1H),1.38(d.J=6.7Hz,3H).
实施例109
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
该标题化合物（25mg,49%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):452(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.16(d，J=2.4Hz，1H)，7.87(d，J=2.9Hz,1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J=7.4Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.30(brs，2H)，7.25(m，1H)，7.13(d,J=2.8Hz，1H)，7.06(d，J=8.6Hz，1H)，5.10(p，J=6.6Hz，1H)，1.41(d，J=6.5Hz，3H).
实施例110
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（6mg,36%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):446(M+1)+。
实施例111
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈——第一非对映异构体
从2-((S)-1-氨基乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（118mg,0.23mmol）出发，使用与在实施例93中描述的相同的方法。获得标题化合物（第一洗脱非对映异构体）（64mg,68%）
LRMS(m/z):406(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMso-d6)d ppm0.88-1.03(m,1H)1.46(d,3H)1.52-1.64(m,1H)1.67-1.86(m,1H)2.55-2.78(m,1H)2.57-2.75(m,1H)3.09-3.30(m,1H)3.60-3.78(m,1H)3.87(d,1H)4.10-4.31(m,1H)5.64-5.92(m,1H)7.05-7.22(m,1H)7.40(m,1H)7.80(d,1H)8.00(m,1H)8.17(s,1H)8.40(s,1H)
实施例112
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（61mg,0.16mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（30mg,0.19mmol）出发，按照在实施例86中描述的实验方法，但是仅在120℃下加热16小时制备。产品通过反相色谱的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）以得到8mg（10%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):493(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(d，1H)，7.84(s,1H)，7.48-7.25(m，5H)，7.15(d，1H)，7.04(d，1H)，5.05-4.84(m，2H)，4.00-3.79(m，2H)，3.72-3.52(m，1H).
实施例113
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（22mg,33%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氯-5-氟嘧啶-2-胺（购自Ark Pharm）出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):427(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J=3.0Hz,1H),7.64(d,J=3.7Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=6.8Hz,1H),7.29(tt,J=9.3,2.3Hz,1H),7.22(m,2H),5.87(s,2H),4.76(p,J=6.6Hz,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H).
实施例114
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（34mg,50%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):427(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),7.96(d,J=3.0Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d.J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=3.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.05(m,2H),6.97(brs,1H),5.05(p,J=6.5Hz,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H).
实施例115
((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在密封的反应器中，在100℃下在甲苯（2ml）中搅拌40mg（0.1mmol,实施例87）的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和31mg（0.15mmol）的三甲基甲硅烷基锡，搅拌3天。然后真空除去溶剂并将剩余物溶解于AcOEt中，用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。粗品通过正相色谱（DCM-AcOEt,0-100%40CV）纯化以得到作为白色固体的标题化合物（19mg,43%收率）。
LRMS(m/z):477(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm1.53(d,J=6.64Hz,3H),5.13(g,1H),6.98-7.15(m,2H),7.20(s,1H),7.54(d,1H),7.89-8.27(m,4H),12.94(s,1H)
实施例116
(S)-4-氨基-6-(1-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（120mg,34%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例59）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):392(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.35(dd,1H),7.06(dd,1H),6.54(dd,1H),6.04(d,1H),5.82(d,1H),5.73(m,1H),5.52(d,1H),5.47-5.33(m,3H),5.39(d,3H),1.53(d,3H).
实施例117
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
按照在实施例112中描述的实验方法，从14.5mg（0.04mmol）的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐和7mg（0.05mmol）的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发制备。产品首先通过快速色谱（0%至10%MeOH/DCM）然后通过制备HPLC（Waters XBridge C18OBD柱，在10分钟内从80%B至100%B的A/B的洗脱剂混合物，梯度洗脱）纯化以得到10mg（56%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
实施例118
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
按照在实施例112中描述的实验方法，从(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈（27mg,0.10mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(33mg,0.21mmol)出发制备。产品首先通过制备HPLC（Waters SymmetryPrep C18柱，在20分钟内从45%B至75%B的A/B的洗脱剂混合物，梯度洗脱）纯化以得到15mg（39%收率）作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
实施例119
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（9mg,10%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):508(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.69(d,J=0.7Hz,1H),7.52(d,J=0.7Hz,1H),7.31(d,J=2.9Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.84(d,J=2.9Hz,1H),5.68(d,J=8.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.31(s,1H),5.26(dq,J=13.8,7.0Hz,1H),3.81(d,J=3.0Hz,3H),1.58(s,4H),1.43(d,J=6.9Hz,2H).
实施例120
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(噻唑-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（26mg,0.08mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得12mg（34%收率）的该实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):491(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.44(d,J=7.03Hz,3H)5.04(q,1H)5.35(s,2H)5.73(d,J=7.82Hz,1H)7.31(d,J=3.13Hz,1H)7.33-7.39(m,J=2.74Hz,2H)7.43(d,J=2.74Hz,1H)7.47-7.63(m,4H)7.77-7.89(m,J=3.13Hz,1H)8.11(s,1H)
实施例121
(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（20mg,29%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):449(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(dd,J=2.9,1.7Hz,1H),7.44(d,J=9.1Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.10(d,J=9.1Hz,1H),6.93(d,J=6.7Hz,1H),6.53(s,2H),6.28(s,2H),5.05-4.89(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H).
实施例122
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(吗啉并甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物的甲酸盐（63mg,53%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(吗啉并甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):472(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.28(m,4H),6.56(s,1H),4.96-4.79(m,1H),3.78(s,2H),3.55(s:4H),2.39(s,4H),1.36(d,J=6.4Hz,3H).
实施例123
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（27mg,9%收率）从2-((S)-1-氨基乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):426(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),6.87(s,1H),5.62(d,J=26.3Hz,2H),5.36(s,2H),2.01(d,J=7.0Hz,3H),1.60(d,J=6.2Hz,7H).
实施例124
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（60mg,28%收率）从(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（290mg,0.6mmol）出发，通过在二氯甲烷（15ml）中与TFA（1.4ml,18.17mmol）加热并进一步纯化获得。
LRMS(m/z):363(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.02(brs,1H),7.95(s,1H),7.90(bs,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.50(bs,1H),7.30(bs,2H),6.95(d,1H),6.65(d,1H),5.10(m,1H),1.40(d,3H).
实施例125
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
a）在80℃下，在乙醇（2ml）中搅拌45mg（0.1mmol）的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（实施例87）、14mg（0.21mmol）的羟胺盐酸盐和28mg（0.21mmol）的碳酸钾，搅拌48h。然后过滤沉淀、用乙醇和乙醚洗涤获得作为白色固体的(S,Z)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-N’-羟基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲脒（70mg,>100%收率）。
LRMS(m/z):467(M+1)+。
b）将在乙酸（0.5ml）中的70mg（0.1mmol）的(S,Z)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-N’-羟基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲脒在压力反应器中冷却至0℃。然后加入507μl的乙酸酐（5.37mmol）并在90℃下加热粗品2小时以获得乙酰化的标题化合物。除去溶剂并加入甲醇（2ml）和在二氧杂环己烷中的4MHCl（2ml），将获得的混合物在70℃下加热5小时。真空除去溶剂并将剩余物通过反相色谱（Waters的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂，0%至100%）直接纯化获得(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（10mg,13%收率）。
LRMS(m/z):491(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δppm1.25(s,3H)1.59(d,J=6.25Hz,3H)5.06-5.35(m,1H)6.44(s,1H)6.88-6.99(m,2H)7.04(s,1H)7.10-7.25(m,1H)7.28-7.44(m,1H)8.01(s.1H)8.36(s,1H)12.22-12.76(m,1H)
实施例126
4-氨基-6-((1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈——第一非对映异构体
使用在实施例93中描述的相同的方法，从2-((S)-1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（158mg,0.20mmol）出发制备。获得标题化合物（第一洗脱非对映异构体）（36mg,41%）。
LRMS(m/z):449(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm0.82(d,1H)1.45(d,3H)1.50-1.64(m,1H)1.66-1.81(m,1H)2.60-2.77(m,1H)3.02-3.23(m,2H)3.60-3.75(m,1H)3.76-3.94(m,1H)4.11-4.30(m,1H)5.69-5.90(m,1H)6.95(d,1H)7.42(s,1H)7.74(d,1H)8.03(s,1H)8.12-8.23(m,1H)8.37(s,1H)
实施例127
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（9mg,12%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的方法获得。
LRMS(m/z):377(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCi3)δ8.00(s,1H),7.34(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),7.04(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),6.49(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),6.09(s.1H),5.93(d,J=8.2Hz,1H),5.52(s,2H),5.19(dq,J=13.7,6.8Hz,1H),3.58(q,J=7.1Hz,1H),2.30(s,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H).
实施例128
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸
a）(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸
该化合物从(S)-2-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸（26mg,0.07mmol,制备例103）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备以获得28mg（99%收率）作为二盐酸盐的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):299(M+1)+。
b）(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸
该标题化合物的甲酸盐（21mg,67%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸（实施例128a）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):417(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.65(d,J=6.8Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.50(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27(brs,2H),7.18(d,J=2.9Hz,1H)4.95(p,J=6.6Hz,1H),1.41(d,J=6.6Hz,3H).
实施例129
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈——第二非对映异构体
使用在实施例93中描述的相同的方法，从2-((S)-1-氨基乙基)-4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（118mg,0.23mmol）出发制备。获得标题化合物（第二洗脱非对映异构体）（3mg,3%）
LRMS(m/z):406(M+1)+。
实施例130
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（39mg,39%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作溶剂并且在100℃下加热反应混合物5小时获得。
LRMS(m/z):392(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，1H)，8.42(d，1H)，8.17(d，1H)，7.82-7.57(m，3H)，7.26(brs，2H)，7.02(dd，1H)，6.71-6.61(dd，1H)，5.13-4.95(m，1H)，1.39(d，3H).
实施例131
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（8mg,10%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):363(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),769(d,J=2.4Hz,1H),7.43(dd,J=2.7,1.7Hz,1H),7.12(dd,J=4.4,1.7Hz,1H),6.58(dd,J=4.4.27Hz.1H),6.45(d,J=24Hz,1H),5.90(d,J=8.3Hz,1H),5.76(s1H),5.23(dg,J=13.6,6.8Hz,1H),3.56-3.42(m,1H),2.62(s,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H).
实施例132
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（4mg,14%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):375(M+1)+。
实施例133
4-氨基-6-((1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从2-((S)-1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（158mg,0.20mmol）出发，使用与在实施例93中描述的相同的方法。获得标题化合物（第二洗脱非对映异构体）（10mg,11%）
LRMS(m/z):449(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.46(d,3H)1.55-1.77(m,1H)1.83-2.03(m,1H)2.33(d,1H)2.53-2.79(m,2H)3.01-3.25(m,1H)3.55-3.78(m,1H)3.80-4.02(m,1H)4.24(t,1H)5.58-5.87(m,1H)6.95(d,1H)7.37(s,2H)7.74(d,1H)7.95(d,1H)8.05-8.21(m,1H)
实施例134
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（17mg,33%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例20中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):388(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),7.46(m,3H),7.35(m,2H),6.99-6.90(m,2H),6.60(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),6.49(brs,2H),6.20(bs,2H),4.80(p,J=6.7Hz,1H),1.31(d,J=6.7Hz,3H).
实施例135
(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（8mg,10%收率）由(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):377(M+1)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.51(d，J=2.2Hz，1H)，7.34(dt，J=16.1，8.1Hz，1H)，7.05(dd,J=4.3，1.6Hz，1H)，6.54(dd，J=4.4，2.6Hz,1H)，6.39(d，J=2.2Hz,1H)，5.82(dq，J=13.4，6.7Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.49(d，J=15.8Hz，1H)，5.34(d，J=15.8Hz，1H)，3.83-3.74(m，2H)，1.52(d，J=6.6Hz，3H).
实施例136
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.38mmol,制备例133）的丁-1-醇（4ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（61mg,0.39mmol）和DIEA（200μl,1.14mmol）。在120℃下搅拌8小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（70mg,48%收率）。
LRMS(m/z):381(M+1)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)dpp.1.38-1.44(m,1H)1.621-1.75(m,1H)2.62-2.84(m,2H)3.03-3.17(m,1H)3.74-8.83(m,1H)3.83-3.95(m,2H)5.81(q,1H)6.49-6.63(m,1H)6.79-6.91(m,1H)7.31-7.54(s,2H)7.52-7.66(m,1H)8.08-8.24(m,2H)
制备例137
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.38mmol,制备例134）的丁-1-醇（4ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（60mg,0.38mmol）和DIEA（200μl,1.14mmol）。在120℃下搅拌8小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（81mg,56%收率）。
LRMS(m/z):379(M+1)+
1H NMR(400MHz.DMSO-d6)d ppm1.52(d,3H)4.45-4.65(m,1H)5.05-5.25(m,1H)5.53(g,1H)6.64(dd,1H)7.03(dd,1H)7.34-7.56(m,2H)7.67-7.82(m,1H)7.95(d,1H)8.11(s,1H)
实施例138
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丁基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（107mg,0.38mmol,制备例135）的丁-1-醇（4ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（59mg,0.38mmol）和DIEA（466μl,2.68mmol）。在120℃下搅拌12小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（70mg,53%收率）。
LRMS(m/z):351(M+1)+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.26-1.56(m,4H)1.66-1.95(m,2H)1.97-2.22(m,1H)2.82-3.05(m,1H)3.04-3.22(m,1H)4.28-4.64(m,1H)5.56-5.79(m,1H)6.54(dd,1H6.86(dd,1H)7.39(s,2H)7.64(m,1H)7.99(d1H)8.15(s,1H)
实施例139
(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（29mg,35%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例22）和2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈（制备例97）出发，按照在实施例26中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):373(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.48(d，J=7.7Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.97(m，2H)，6.76(brs，1H)，6.65-6.58(m，1H)，5.03-4.76(m，1H)，1.36(d，J=6.5Hz，3H).
实施例140
4-氨基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（78mg,0.16mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得27mg(36%收率)的该实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):453(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.63(s,3H)3.85(s,3H)4.94-5.10(m,1H)5.37(s,2H)5.78(d,J=7.82Hz,1H)6.74(d,J=2.74Hz,1H)7.34(d,J=7.82Hz,1H)7.38(d,J=2.74Hz.1H)7.42-7.49(m,1H)7.49-7.64(m,3H)7.85(s,1H)8.09(s,1H)8.35(s,1H)
实施例141
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（311mg,1.28mmol,制备例136）的丁-1-醇（11.5ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（198mg,1.28mmol）和DIEA（1.5ml,8.61mmol）。在120℃下搅拌6小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（246mg,57%收率）。
LRMS(m/z):337(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm0.75-1.06(m,3H)1.07-1.22(m,1H)2.70-2.84(m,1H)5.63-6.06(m,1H)6.51(dd,1H)6.83(dd,1H)7.33(s,2H)7.45-7.58(m,1H)7.81(d,1H)8.07(s,1H)
实施例142
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
a）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
室温下将837mg（2.34mmol）的(S)-1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（以制备例45b的副产物获得）在4M的氯化氢二氧杂环己烷溶液中搅拌4小时。真空除去挥发物并将剩余物分配于乙酸乙酯和稀碳酸钾水溶液中。有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。
LRMS(m/z):258(M+1)+。
b）(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（570mg,2.22mmol）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（377mg,2.44mmol）出发，按照在实施例68中所描述的实验方法在120℃的温度下制备。产品通过快速色谱（0%至5%MeOH/DCM）纯化以得到563mg（68%收率）的作为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z):376(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.03(s,1H),7.62(d,1H),7.49-7.18(m,3H),6.66(d,1H),5.17-5.02(m,1H),1.51(d.3H).
实施例143
4-氨基-6-((1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈——第一非对映异构体
向2-((S)-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.38mmol）的丁-1-醇（4ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（60mg,0.38mmol）和DIEA（200μl,1.14mmol）。在120℃下搅拌12小时。真空下浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（第一洗脱非对映异构体）（34mg,23%收率）。
LRMS(m/z):381(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMso-d6)d ppm0.77-0.94(m,1H)1.06-1.20(m,1H)1.46(d,3H)1.52-1.62(m1H)1.70-1.82(m,1H)2.66(d1H)3.07-3.24(m,1H)3.68(d,1H)3.71-3.91(m,1H)4.17-4.34(m,1H)5.65-5.86(m,1H)6.56(dd,1H)6.84(dd,1H)7.41(s:2H)7.52-7.64(m,1H)8.06-8.22(m,2H)
实施例144
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（213mg,0.58mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得203mg（78%收率）的这一实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):451，453(M+l)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.77(s，1H)，7.74(d，J=2.9Hz，1H)，7.64(d，J=6.9Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.44(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.27-7.17(brs，2H)，6.76(d，J=2.9Hz，1H)，4.85(p，J=6.6Hz,1H)，1.35(d，J=6.7Hz，3H).
实施例145
2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
向317mg（1.10mmol）的2-(氯甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的DMF（10ml）溶液中加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（316mg,1.21mmol）和碳酸钾（167mg,1.21mmol）。在室温下搅拌溶液2h并真空除去溶剂。将剩余物分配在水和二氯甲烷中，有机层用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。产品首先通过快速色谱（0%至10%MeOH/DCM）纯化然后通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002631
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化以得到30mg（6%收率）的标题化合物，该化合物为反应的小量异构体。
LRMS(m/z):513(M+1)+。
实施例146
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（15mg,10%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):417(M+l)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，1H)，8.50(d，1H)，8.16(d，1H)，7.76(d，1H)，7.71-7.49(m，2H)，7.45-7.12(m，3H)，5.16-4.93(m，1H)，1.40(d，3H).
实施例147
4-氨基-6-((1S)-1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈——第二非对映异构体
向2-((S)-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg,0.38mmol）的丁-1-醇（4ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（60mg,0.38mmol）和DIEA（200μl,1.14mmol）。在120℃下搅拌12小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（第二洗脱非对映异构体）（14mg,10%收率）。
LRMS(m/z):381(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.47(d,3H)1.60-1.79(m,1H)1.81-1.97(m,1H)2.66(d,1H)3.06-3.21(m,2H)3.56-3.72(m,2H)3.73-3.91(m,1H)4.17-4.34(m,1H)5.60-5.81(m,1H)6.56(dd,1H)6.84(d,1H)7.36(s,2H)7.60(s,1H)8.02-8.20(m,2H)
实施例148
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
氩气下，将40mg（0.09mmol）的(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈、33mg（0.17mmol，实施例144）的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)-1H-吡唑、6mg（0.01mmol）的四(三苯基膦)钯(0)和136μl的2M碳酸钠水溶液在二甲基甲酰胺（1ml）中于120℃下搅拌过夜。粗品通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。然后有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。粗品通过反相色谱（Waters的C-18二氧化硅，
水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）纯化以得到作为白色固体的标题化合物（10mg,27%收率）。
LRMS(m/z):439(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDC13)δppm1.41(d,J=6.64Hz,3H)2.00(s,1H)4.95-5.08(m,1H)5.47(s,2H)5.86(d,J=8.21Hz,1H)6.74(d,J=2.74Hz,1H7.33(d,J=7.42Hz,1H)7.39)d,J=2.74Hz,1H)7.42-7.48(m,1H)7.49-7.62(m,3H)8.07(s,1H)8.23(s,2H)
实施例149
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(异噁唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（188mg,0.77mmol）的丁-1-醇（7ml）溶液中加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈（118mg,0.77mmol）和DIEA（0.94ml,5.37mmol）。在120℃下搅拌8小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（82mg,29%收率）。
LRMS(m/z):364(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.43(d,3H)4.98-5.24(m,1H)6.58-6.83(m,2H)7.07(dd,1H)7.26(s,2H)7.67-7.85(m,2H)7.93(s,1H)8.98(d,1H)
实施例150
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
该标题化合物（24mg,72%收率）由(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸（30mg,0.07mmol,实施例128）和二甲基胺（2M甲醇溶液,0.09mmol）出发，按照在制备例20a中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):444(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77(s,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.43(m,1H),7.30(m,3H),7.19(brs,2H),6.63(d,J=2.6Hz,1H),5.02-4.83(m,1H),2.92(s,3H),2.83(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H).
实施例151
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（50mg,33%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):377(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.50(t,1H),7.40(dd,1H),7.09(dd,1H),6.54(dd,1H),6.36(d,1H),6.08(d,1H),5.40(s,2H),5.25(dq,1H),3.95(s,3H),1.49-1.46(m,3H).
实施例152
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-N-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺
该标题化合物（24mg,72%收率）由(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸（30mg,0.07mmol,实施例128）和丙-1-胺（7μl,0.09mmol）出发，按照在实施例150中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):458(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(t,J=5.5Hz,1H),7.81(d,J=2.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(d,J=6.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.38(m.1H),7.37-7.29(m.2H),7.22(brs,2H),7.12(d,J=2.9Hz,1H),4.90(p,J=6.6Hz,1H),3.21(q,J=6.5Hz,2H),1.46(q,J=7.1Hz.2H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)0.84(t,J=7.4Hz,3H).
实施例153
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮——第一非对映异构体
向2-((S)-2-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（89mg,0.34mmol）的叔丁醇（4ml）溶液中加入6-溴-9H-嘌呤（68mg,0.34mmol）和DIEA（415μl,2.38mmol）。在80℃下搅拌18小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（第一洗脱非对映异构体）（37mg,29%收率）。
LRMS(m/z):381(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm0.92-1.06(m,1H)1.15-1.30(m,1H)1.57(d,3H)1.60-1.75(m,1H)2.96-3.15(m,2H)3.49-3.66(m,1H)3.75-3.91(m,1H)3.93-4.11(m,1H)4.23(d,1H)5.75-5.97(m,1H)6.41-6.62(m,1H)6.83(dd,1H)7.58(s,1H)8.14(s,1H)8.24(s,1H)8.28-8.49(m,1H)
实施例154
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮-第二非对映异构体
向2-((S)-2-(1-氨基乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（89mg,0.34mmol）的叔丁醇（4ml）溶液中加入6-溴-9H-嘌呤（68mg,0.34mmol）和DIEA（415μl,2.38mmol）。在80℃下搅拌18小时。真空浓缩并通过反相色谱纯化。获得标题化合物（第二洗脱非对映异构体）（13mg,10%收率）。
LRMS(m/z):381(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.34-1.75(m,4H)1.81-1.99(m,1H)2.22-2.39(m,1H)2.58-2.79(m,1H)2.86-3.17(m,2H)3.47-3.68(m,1H)4.00-4.33(m,2H)5.65-5.89(m,1H)6.54(dd,1H)6.75-6.85(m,1H)7.57(s,1H)8.14(s,1H)8.20-8.42(m,2H)
实施例155
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（92mg,61%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):403(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(s，1H)，7.74-7.57(m，2H)，7.53-7.32(m，5H)，7.24(brs，2H)，6.94(dd，1H)，6.60(dd,1H)，4.92-4.79(m，1H)，4.53(t，1H)，3.46-3.34(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.98-1.87(m，1H).
实施例156
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（28mg,18%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):403(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，8.22-8.04(m，2H)，7.96(s，1H)，7.60(dd,1H),7.55-7.13(m，5H)，6.93(dd,1H),6.57(dd，1H)，5.00-4.78(m，1H)，4.51(t，1H)，3.49-3.34(m,2H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.93(m,1H).
实施例157
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（9.2mg）在实施例112的合成中作为副产物获得。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
实施例158
4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（34mg,45%收率）由(2-(氨基甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（制备例9）和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):373(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.49-7.34(m,4H),7.20(d,1H),711(dd,1H),6.66-6.53(m,1H),5.95(s.1H),5.34(s,2H),4.23(ddd,2H),2.21(s,3H).
实施例159
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（35mg,0.08mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得12mg（32%收率）的该实施例的标题化合物。
LRMS(m/z):417(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDC13)δppm1.40(d,J=7.03Hz,3H)3.16(t,J=6.06Hz,2H)3.87(t,J=5.86Hz,2H)4.97-5.12(m,1H)5.38(s,2H)5.77(d,J=8.21AHz,1H)6.44(d,J=2.74Hz,1H)7.29-7.36(m,2H)7.44(d,J=7.03Hz,1H)7.48-7.64(m,3H)8.08(s,1H)
实施例160
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（41mg,25%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):464(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d，1H)，7.87(s，1H)，7.58(d，1H)，7.43(d，1H)，7.39-7.27(m，3H)，7.22(d，1H)，7.18(d，1H)，5.04-4.95(m，1H)，4.49(t,1H)，3.46-3.37(m，2H)，2.16-2.04(m,1H)，2.01-1.90(m,1H).
实施例161
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（2mg,3%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
实施例162
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（18mg,34%收率）由(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（52mg,0.12mmol,实施例144）和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)噁唑（48mg,0.23mmol）出发，按照在实施例148中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):454(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.43(d,J=6.64Hz,3H)2.50(s,3H)4.98-5.08(m,1H)5.35(s,2H)5.75(d,J=8.21Hz,1H)6.86(d,J=3.13Hz,1H)7.34(d,J=7.42Hz,1H)7.39(d,J=3.13Hz,1H)7.44-7.51(m,1H)7.52-7.64(m,3H)7.85(s,1H)8.09(s,1H)
实施例163
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（40mg,0.10mmol）出发，按照在实施例23中描述的实验方法获得8mg（18%收率）的标题化合物。
LRMS(m/z):431(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.40(d,J=7.03Hz,3H)3.19(t,J=6.64Hz,2H)3.34(s,3H)3.66(t,J=6.64Hz,2H)4.99-5.08(m,1H)5.40(s,2H)5.80(d,J=7.82Hz,1H)6.46(d,J=2.74HZ,1H)7.29-7.34(m,2H)7.38-7.45(m,1H)7.46-7.59(m,3H)8.07(s,1H)
实施例164
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸丙酯
向(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸（55mg,0.08mmol,实施例128）的DMF（2ml）溶液中加入碳酸钾（22mg,0.16mmol）和1-溴丙烷（14.4μl,0.16mmol）。反应混合物在50℃下搅拌过夜。粗产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002701
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）纯化以获得作为白色固体的标题化合物（15mg,40%收率）。
LRMS(m/z):459(M+1)+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.90-1.03(m,3H)1.41(d,J=6.64Hz,3H)1.71-1.80(m,2H)4.24(t,J=6.84Hz,2H)4.95-5.09(m,1H)5.38(s,2H)5.72(d,J=7.82Hz,1H)7.04(d,J=3.13Hz,1H)7.29-7.37(m,2H)7.43-
实施例165
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（16mg,27%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):327(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),8.88(brs,2H).802(s,1H),7.58(dd,1H),7.36(d,1H),6.86(dd,1H),6.52(dd,1H),5.26-5.17(m,1H),4.77(t,1H),3.55-3.45(m,2H),2.13-1.99(m,2H).
实施例166
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（11mg,18%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):327(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),11.93(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),772(d.1H),7.54(dd,1H),6.82(dd,1H),6.49(dd,1H),550-524(m,1H),4.71(t,1H),3.63-3.46(m,2H),2.19-2.04(m,2H).
实施例167
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（131mg,33%收率）由(S)-2-(1-氨基-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-溴-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):507(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(s，1H)，7.85(d，lH)，7.57(d，lH)，7.46(d，1H)，7.41-7.23(m，3H)，7.15(d，1H)，7.03(d，1H)，5.07-4.93(m，1H)，4.49(t，1H)，3.48-3.37(m，2H)，2.18-2.06(m，1H)，2.01-1.89(m，1H).
实施例168
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（21mg,16%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):442(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22-8.09(m.1H),7.83(d,1H),7.79(dd,1H),7.73-7.60(m,3H),7.20(brs,2H),7.06(dd,1H),6.67(dd,1H),5.28-5.15(m,1H),1.42(d,3H).
实施例169
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
a）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物从(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（200mg,0.40mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备以获得230mg（99%收率）作为二盐酸盐的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):401,403(M+1)+。
b）(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（21mg,67%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):519,521(M+1)+.
1HNMR(400MHz,DMSO,1/1mixture of isomers)δ8.05(s,0.5H),7.87(d,J=
7.6Hz,0.5H),7.79(t,J=3.3Hz,1H),7.62(m,4.5H),7.49(t,J=7.8Hz,0.5H),7.17(br,s2H),6.79(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),5.08-4.88(m,1H),1.36(d,J=6.5Hz,3H).
实施例170
(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基乙酸酯
在100℃下加热(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（11mg,0.03mmol,实施例159）在乙酸中的混合物，加热过夜。除去溶剂得到作为固体的标题化合物（13mg,100%收率）。
LRMS(m/z):459(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm1.41(d,3H)2.01(s,3H)3.25(t,J=6.64AHz,2H)4.31(t,J=6.84Hz,2H)5.07(d,J=6.25Hz,1H)5.45(s,2H)5.80(d,J=8.21Hz,1H)6.43(d,J=2.74Hz,1H)7.28-7.35(m,2H)7.42(d,J=5.86Hz,1H)7.47-7.61(m,3H)8.08(s,1H)
实施例171
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（7mg,5%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在110℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):442(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.87(s,1H)，8.14-7.97(m，3H)，7.88(brs，2H),7.82-7.74(dd，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.04(dd，1H)，6.66(dd，1H)，5.26-5.13(m，1H)，1.52(d，3H).
实施例172
2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
将2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（20mg,0.04mmol）溶解于甲醇（2ml）中并加入10滴浓乙酸。使用Pd/C10%作为催化剂将该混合物在H-cube装置中氢化（1ml/min,30℃,全H2）。然后真空除去溶剂并通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002731
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂[0.1%v/v甲酸缓冲]0至100%）纯化产品以获得作为白色固体的标题化合物（7mg,42%收率）
LRMS(m/z):476(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H)7.28(d1H),7.26-7.24(m,1H),7.06(ddd,1H),6.86-6.82(m,2H),5.48(s,2H),4.95(t,1H),4.84-4.73(m,1H),4.31(dd,1H),4.07(d,1H),2.26(ddd,1H),2.18(ddd,1H).
实施例173
4-氨基-6-((2S,4R)-2-(5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物作为在实施例172中描述的反应的副产物获得并分离。
LRMS(m/z):480(M+1)+.
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.09(s,1H),7.20(d,1H),7.02(t,2H),6.83(d,1H),6.46(d,1H),5.42(s,2H),4.94(t,1H),4.79(s,1H),4.33(dd,2H),4.04(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.18-2.1O(m,2H).
实施例174
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
在封管中，将(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（50mg,0.11mmol,实施例144）、4-甲基-1H-咪唑（14mg,0.17mmol）、L-脯氨酸（3mg,0.03mmol）、碘化亚铜（2mg,0.01mmol）和K3PO4（59mg,0.28mmol）在DMSO（2ml）中的混合物在140℃下加热过夜。加入相同量的4-甲基-1H-咪唑、L-脯氨酸、碘化亚铜和K3PO4并将混合物在140℃下搅拌过夜。粗产品通过反相色谱
Figure BDA0000450193080002741
的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇为洗脱剂0至100%）纯化以获得作为白色固体的标题化合物（10mg,20%收率）
LRMS(m/z):453(M+1)+。
实施例175
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
a）(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该化合物从(S)-1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯（453mg,0.98mmol）出发，按照在制备例46c中描述的实验方法制备以获得414mg（99%收率）作为二盐酸盐的标题化合物，该化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):363,365(M+1)+。
b）(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（178mg,75%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):481,483(M+1)+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.39(s,0.5H),7.77-7.70(m，1.5H)，7.59(m，1H)，7.32(t,J=8.1Hz，0.5H)，7.25-7.13(m,2.5H)，7.05(d，J=7.8Hz，0.5H)，6.88(m，2.5H)，6.75(s，1H)，5.05-4.86(m，1H)，3.75(s，1.5H)，3.66(s，1.5H)，1.36(t，J=6.5Hz，3H).
实施例176
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（85mg,71%收率）从(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):466(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO，1/1mixture of isomers)δ8.07(s，0.5H)，7.95(dd，J=2.9，2.2Hz,1H)，7.90(d，J=7.6Hz,0.5H)，7.76-7.64(m,3H)，7.60(m，1H),7.57-7.50(m，1H),7.24(d，J=3.0Hz，1H)，7.22(brs,2H)，5.08-4.90(m，1H),1.39(d，J=6.6Hz，3H).
实施例177
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
0℃下，向(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（100mg,0.21mmol,实施例175）在无水DCM（5ml）中的混合物中滴加1M三溴化硼DCM溶液（623μl,0.62mmol）。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。加入乙酸乙酯并用水和盐水洗涤有机相、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。获得作为米黄色固体的标题化合物（91mg,90%收率）。
LRMS(m/z):467,469(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO,1/1mixture of isomers)δ9.67(2s,1H),7.85(2s,1H),7.6g(2d,J=5.6,1H),7.59(t,J=6.9Hz,1H),7.23(t,J=8.0HZ,0.5H),7.19(brs,2H),7.07(t,J=8.0Hz,0.5H),6.86(m,1H),6.81-6.67(m,3H),4.96-4.75(2q,J=6.5Hz,1H),1.36(2d,J=6.5Hz,3H)
实施例178
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
向(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（50mg,0.10mmol,实施例175）和三乙胺（0.30mmol）在MeOH（10ml）中的混合物中，加入Pd/C（10%）并将反应混合物在4psi下氢化2h。过滤除去催化剂并浓缩滤液。加入乙酸乙酯并用水和盐水洗涤有机相、硫酸镁干燥并蒸去溶剂。获得作为白色固体的标题化合物（30mg,71%收率）。
LRMS(m/z):403(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO，1/1mixture of isomers)δ7.77(2s，1H)，7.69(dd，J=4.5，3.1Hz，1H)，7.65(dd，J=9.5,7.3Hz，1H)，7.32(t，J=8.0Hz，0.5H)，7.23-7.12(m,3H),7.04(d,J=7.6Hz,0.5H),6.95(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),6.65-6.59(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.71(2sd,3H),1.39(2d，J=6.6Hz，3H).
实施例179
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（35mg,82%收率）由(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（实施例177）出发，按照在实施例178中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):389(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO,1/1mixture of isomers)δ9.66(2s,1H),7.84(2s,1H),7.65(m,2H)7.23(t,J=8.0Hz,0.5H),7.18(brs,2H)7.07(t,J=8.0Hz,0.5),A6.93(dd,J=4.3,1.6Hz,1H)6.86(m,0.5H),6.82(dt,J=7.5,2.0Hz,1H,6.76(m,1H),6.69(m,0.5H),6.59(2t,J=4.4Hz,1H),5.00-4.93(m,0.5H),4.92-4.85(m,0.5H),1.38(2d,J=6.6Hz,3H).
实施例180
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（177mg,87%收率）由(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例18中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):428(M+1)+.
1H NMR(400MHZ,DMSO,1/1mixture of isomers)δ7.89(2d,J=2.8Hz,1H),7.77(2s,1H),7.56(m,1H),7.35(m,0.5H),7.28-7.17(m,3.5H),7.12-7.06(m,0.5H),6.90(m,2.5H),5.03(2q,J=6.6Hz,1H),3.71(2s,3H),1.39(2d,J=6.2Hz,3H).
实施例181
4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（73mg,36%收率）由2-(1-氨基环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈出发，按照在实施例23中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):385(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.39-7.15(m，4H)，6.90(dd，1H)，6.58(dd，1H)，5·38(dd，1H)，1.83-1.69(m，2H)，1.15-1.03(m，2H).
实施例182
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
该标题化合物（18mg,9%收率）由2-(1-氨基环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和6-溴-9H-嘌呤出发，按照在实施例20中描述的实验方法，但是使用正丁醇作为溶剂并且在120℃下加热反应混合物15小时获得。
LRMS(m/z):385(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.71(s，lH)，7.53-7.31(m，3H)，7.20-7.02(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.60(dd，lH)，5.91(dd，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.16-1.05(m，2H).
实施例183
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
该标题化合物（35mg,82%收率）由(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈（实施例169）出发，按照在实施例178中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):441(M+1)+.
1H NMR(600MHZ，DMSO，1/1mixture of isomers)δ8.06(s，0.5H)，7.88(d，J=7.8Hz,0.5H)，7.76(m，1H)，7.71-7.55(m，4.5H)。7.48(t，J=7.9HZ，0.5H)，7.2O(brs，2H)，6.98(m，1H)，6.65(m，1H)，5.09-5.02(p，J=6.6Hz，0.5H)，4.99(p，J=6.6Hz，0.5H)，1.42-1.33(m，3H).
实施例184
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
该标题化合物（25mg,17%收率）由(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈（实施例180）出发，按照在实施例177中描述的实验方法获得。
LRMS(m/z):414(M+1)+.
1H NMR(400MHz，DMSO，1/1mixture of isomers)δ9.73(2s。1H)，7.85(m，2H),7.64-7.54(m，1H)，7.29-7.06(m。4H)，6.91(m,1H)，6.85-6.69(m，2H)，5.05-4.84(m，1H)，1.39(m，3H).
按照如上所述相似的方法，获得以下化合物：
实施例185
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
实施例186
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
实施例187
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈
参考文献
1.-Tehrani，A.K.;BorremansD.;DeKimpeN.Tetrahedron1999.55,4133-4152
2.-Ohta，T.;Fukuda，T.:lshibashi，F.，lwao，M.J.Org，Chem.2009，74,8143-8153
3.-Leroy，J.;Porthiel，E.;Bondon，A.Tetrahedron2002，58,6713-6722
药理学活性
PI3Kα、β、δ和γ酶抑制试验
使用基于无细胞的PI3K HTRFTM试验（Millipore,ref.#33-017）筛选化合物抑制PI3Kα（PI3Ka）、PI3Kβ（PI3Kb）、PI3Kδ（PI3Kd）和PI3Kγ（PI3Kg）的能力。进行反应的所有试剂均根据制造商方案制备。所有的PI3K酶均是重组的并且购自Millipore。
所有的四项试验根据以下方法进行：
1）化合物的稀释曲线在100%DMSO中完成并分配在储液板中，通常分配在第2至11栏。第1栏和第12栏用于阴性对照（使用参照PI3K抑制剂对4种同源异构体100%抑制）和阳性对照（0%抑制，仅使用二甲基亚砜（DMSO））。
2）磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）+磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）的混合物在缓冲液（用试剂盒提供）中稀释并铺于中结合力黑色96孔板（Greiner ref.#675076）上，PI3Ka以0.25nM稀释同时PIP2以2μM稀释；PI3Kb以0.50nM稀释同时PIP2以5μM稀释；PI3Kd以0.60nM稀释同时PIP2以2μM稀释；PI3Kg以0.30nM稀释同时PIP2以10μM稀释。这些浓度为试验的终浓度。
3）为每个同源异构体制备储液板，储液板含有在Millipore试剂盒缓冲液中稀释的三磷酸腺苷（ATP）。在试验中ATP对PI3Ka、PI3Kb、PI3Kd和PI3Kg的终浓度分别为10μM、15μM、20μM和10μM。
4）反应通过向PI3K+PIP2板中同时加入ATP和化合物而开始。孵育8分钟（对于所有的四个同源异构体），然后反应通过加入终止溶液终止。加入检测溶液。这些溶液根据试剂盒说明事先制备出。然后将板在RT下孵育过夜，之后在Envision（PerkinElmer）中，在激发波为340nm且发射波为620和665nm下读取信号。
5）将从化合物曲线中获得的数据相对于阴性和阳性对照进行归一化，然后通过ActivityBase(IDBS)中的4参数对数曲线拟合以确定化合物效力。
结果示于表1。
实施例 lC50Pl3Kd HTRF(nM)
1 120
11 119
15 18
17 9
20 11
21 5
23 4
25 347
29 376
31 6566
37 15
43 11
44 29
47 1
50 57
54 60
56 15
61 6
62 73
64 69
68 1
71 9
73 31
75 17
81 9
90 7
实施例 lC50Pl3Kd HTRF(nM)
102 42
104 36
122 2928
124 11
125 90
127 89
129 38
133 11
136 24
138 8
142 5
144 1
152 747
157 66
158 43
159 35
164 67
165 670
169 6
176 32
179 7
从表1中可知，式（I）的化合物是磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kd）的有效抑制剂。本发明优选的化合物对PI3Kd的抑制的IC50值（如上文所定义的进行确定）为低于10μM（10,000nM），优选低于1μM（1,000nM），甚至更优选低于0.2μM（200nM），最优选低于0.05μM（50nM）。
本发明还涉及在本文中所述的本发明的化合物用于通过疗法治疗人或动物体。旨在用于药学用途的本发明的化合物可以以结晶产品或无定形产品，或其混合物的形式给予。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为例如固体塞、粉末或薄膜而获得。微波或射频干燥可以用于此目的。
结合物
在本文中定义的吡咯并三嗪酮还可以与其它活性化合物结合治疗通过抑制PIK3s容易得到缓解的病理学病况或疾病。
本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：呼吸系统疾病；过敏性疾病；炎症或自身免疫介导性疾病；功能障碍和神经系统疾病；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经系统疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反应；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病（MPDs）；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤。
具体地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病（例如，白血病、淋巴瘤和实体瘤）；移植排斥反应、骨髓移植应用（例如移植物抗宿主病）；自身免疫性疾病（例如，类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，和起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症）；呼吸系统炎性疾病（例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病）；皮肤炎性疾病（例如，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹或牛皮癣）；癌前和恶性皮肤病症（例如，基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）或光化性角化病（AK））；神经系统疾病和疼痛（例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛）。
优选地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
本发明的结合物包括（i）如上文定义的本发明的化合物；和（ii）另一种化合物，其选自腺苷A2A激动剂、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂、治疗肝病的药剂、抗过敏剂、抗胆碱能剂、消炎剂、抗感染剂、β2-肾上腺素能激动剂、Th2型细胞表达的趋化因子受体同源分子（CRTH2）抑制剂、化疗剂、皮质类固醇、ΙΚΚβ/ΙΚΒΚΒ（IkB激酶β或IKK2）抑制剂、免疫抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂、局部活化的p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）IV抑制剂、脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，所述结合物同时、分别或相继用于治疗人或动物体。
在一个具体的实施方案中，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，其选自
a）二氢叶酸还原酶抑制剂，例如，甲氨喋呤（methotrexate）或CH-1504；
b）二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，例如，来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide），或描述于国际专利申请WO2008/077639和WO2009/021696中的化合物；
c）免疫调节剂，例如，醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate,Copaxone）、拉喹莫德（Laquinimod）或咪喹莫德（Imiquimod）；
d）DNA合成和修复抑制剂，例如，米托蒽醌（Mitoxantrone）或克拉屈滨（Cladribine）；
e）免疫抑制剂，例如，依木兰（Imuran,硫唑嘌呤）或Purinethol（6-巯基嘌呤或6-MP）；
f）抗α4整合素抗体，例如，那他珠单抗（Natalizumab,Tysabri）；
g）抗α4整合素拮抗剂，例如，R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、Firategrast或TMC-2003；
h）皮质激素和糖皮质激素，例如，泼尼松龙（prednisone）或甲泼尼松龙（methylprednisolone）、氟替卡松（fluticasone）、莫美他松（mometasone）、布地奈德（budesonide）、环索奈德（ciclesonide）或倍他米松（beta-metasone）；
i）富马酸酯，例如，BG-12；
j）抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF-α）单克隆抗体，例如，英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）或塞妥珠单抗（Certolizumabpegol）
k）可溶性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂，例如，伊那西普（Ethanercept）；
l）抗-CD20（淋巴细胞蛋白）单克隆抗体，例如，美罗华（Rituximab）、奥克珠单抗（Ocrelizumab）、奥法木单抗（Ofatumumab）或TRU-015；
m）抗-CD52（淋巴细胞蛋白）单克隆抗体，例如，阿仑单抗（alemtuzumab）；
n）抗-CD25（淋巴细胞蛋白），例如，达利珠单抗（daclizumab）；
o）抗-CD88（淋巴细胞蛋白），例如，依库丽单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexilizumab）；
p）抗白细胞介素6受体（IL-6R），例如，托珠单抗（tocilizumab）;
q）抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体（IL-23R），例如，优斯它单抗（ustekinumab）；
r）钙调神经磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，例如，环孢菌素A（cyclosporine A）或他克莫司（tacrolimus）；
s）肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，例如，霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolate mophetyl）、利巴韦林（ribavirin）、咪唑立宾（mizoribine）或霉酚酸（mycophenolic acid）；
t）大麻素受体激动剂，例如，沙替菲克（Sativex）；
u）趋化因子CCR1拮抗剂，例如，MLN-3897或PS-03129；
v）趋化因子CCR2拮抗剂，例如，INCB-8696；
w）坏死因子κB（NF-κB或NFKB）活化抑制剂，例如，柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）、艾拉莫德（Iguratimod）或MLN-0415；
x）腺苷A2A激动剂，例如，ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、类伽腺苷（Regadenoson）或UK-432,097；
y）鞘氨醇-1(S1P)磷酸酯受体激动剂，例如，芬戈莫德（fingolimod）、BAF-312或ACT12880；
z）鞘氨醇-1(S1P)裂解酶抑制剂，例如，LX2931；
aa）脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，例如，R-112；
bb）蛋白激酶抑制剂（PKC）抑制剂，例如，NVP-AEB071；
cc）抗胆碱能剂，例如，噻托溴铵（tiotropium）或阿地铵（aclidinium）；
dd）β-肾上腺素能激动剂，例如，福莫特罗（formoterol）、茚达特罗（indacaterol）或LAS100977（abediterol）；
ee）MABA（双重活性分子：β-肾上腺素能激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂）；
ff）组胺（H1）受体拮抗剂，例如，氮卓斯汀（azelastine）或依巴斯汀（ebastine）；
gg）半胱氨酰白三烯（CysLT）受体拮抗剂，例如，孟鲁斯特（montelukast）；
hh）肥大细胞稳定剂，例如，奈多罗米（nedocromil）或chromoglycate；
ii）5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂，例如，MK886或BAY X1005；
jj）5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂，例如，WY-50295T；
kk）Th2型细胞表达的趋化因子受体同源分子（CRTH2）抑制剂，例如，OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
ll）维生素D衍生物，例如，卡泊三醇（calcipotriol，Daivonex）；
mm)抗炎剂，例如，非甾体抗炎药（NSAID）或选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如，醋氯芬酸（aceclofenac）、双氯芬酸（diclofenac）、布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、阿利考昔（apricoxib）、塞来昔布（celecoxib）、西米考昔（cimicoxib）、德拉昔布（deracoxib）、依托昔布（etoricoxib）、罗美昔布（lumiracoxib）、帕瑞昔布钠（parecoxibsodium）、罗非昔布（rofecoxib）、selenocoxib-1或伐地考昔（valdecoxib）；
nn）抗过敏剂；
oo）抗病毒剂；
pp)磷酸二酯酶（PDE）III抑制剂；
qq）磷酸二酯酶（PDE）IV抑制剂，例如，罗氟司特（roflumilast）或GRC-4039；
rr）双磷酸二酯酶（PDE）III/IV抑制剂；
ss）黄嘌呤衍生物，例如，茶碱（theophylline）或可可碱（theobromine）；
tt）p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制剂，例如ARRY-797；
uu）丝裂素活化的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，例如，ARRY-142886或ARRY-438162；
vv）Janus激酶（JAK）抑制剂，例如，购自Pfizer的托法替尼（tofacitinib）（之前称为tasocitinib或CP-690,550）或购自Incyte的INCB-18424；
ww）含干扰素β1a和干扰素β1b的干扰素，所述干扰素β1a例如，购自Biogen Idec的Avonex、购自CinnaGen的CinnoVex和购自EMDSerono的Rebif，所述干扰素β1b例如购自Schering的Betaferon和购自Berlex的Betaseron；
xx）干扰素α，例如Sumiferon MP；
yy）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，例如，厄洛替尼（erlotinib）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）、赫赛汀（Herceptin）、阿伐斯汀（Avastin）、铂（顺铂、卡铂）或替莫唑胺（Temazolamide）；
zz）抗肿瘤剂，例如，多西他赛（Docetaxel）、雌莫斯汀（Estramustine）、蒽环类抗生素（Anthracyclines）（阿霉素（doxorubicin(Adriamycin)）、表柔比星（epirubicin(Ellence)）和阿霉素脂质体（Doxil））、紫杉烷（多西他赛（泰素帝(Taxotere)）、紫杉醇（泰素(Taxol)）和蛋白质结合的紫杉醇（Abraxane））、环磷酰胺（Cytoxan）、卡培他滨（Xeloda）、5氟尿嘧啶（5FU）、吉西他滨（Gemzar）或长春瑞滨（Navelbine）；
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的皮质激素和糖皮质激素的具体的实例为泼尼松龙（prednisolone）、甲基泼尼松龙（methylprednisolone）、地塞米松、地塞米松21-环己烷羧酸酯17-环丙烷羧酸酯（dexamethasone cipecilate）、萘非可特（naflocort）、地夫可特（deflazacort）、醋酸卤泼尼松（halopredone acetate）、布地奈德、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate）、氢化可的松（hydrocortisone）、醋酸曲安缩松（triamcinolone acetonide）、氟轻松（fluocinolone acetonide）、醋酸氟轻松（fluocinonide）、特戊酸氯可托龙（clocortolone pivalate）、醋丙甲泼尼龙（methylprednisoloneaceponate）、地塞米松棕榈酸酯（dexamethasone palmitoate）、替泼尼坦（tipredane）、醋丙氢化可的松（hydrocortisone aceponate）、泼尼卡酯（prednicarbate）、二丙酸阿氯米松（alclometasone dipropionate）、卤米松（halometasone）、磺庚甲泼尼龙（methylprednisolone suleptanate）、糠酸莫米松（mometasone furoate）、利美索龙（rimexolone）、泼尼松龙法呢酯（prednisolone farnesylate）、环索奈德（ciclesonide）、布昔可特丙酸酯（butixocort propionate）、RPR-106541、地泼罗酮丙酯（deprodone propionate）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）、糖酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯（halobetasol propionate）、依碳氯替泼诺（loteprednol etabonate）、倍他米松丁酸丙酸酯（betamethasone butyratepropionate）、氟尼缩松（flunisolide）、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠和丙酸丁酸氢化可的松（hydrocortisone probutate）。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的适合的Syk激酶抑制剂的具体实例为fosfamatinib（来自Rigel）、R-348（来自Rigel）、R-343（来自Rigel）、R-112（来自Rigel）、白皮杉醇（piceatannol）、2-(2-氨基乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091（来自Rigel）、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯（来自Rigel的R-406）、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺（来自Novartis的QAB-205）、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐（来自Bayer的BAY-61-3606）和AVE-0950（来自Sanofi-Aventis）。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的M3拮抗剂（抗胆碱能剂）的具体的实例为噻托溴铵盐、氧托铵（oxitropium）盐、氟托铵（flutropium）盐、异丙托铵（ipratropium）盐、格隆铵（glycopyrronium）盐、曲司铵（trospium）盐、扎非那新（zamifenacin）、瑞伐托酯（revatropate）、艾帕托酯（espatropate）、达托溴铵（darotropium bromide）、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐（尤其是阿地铵盐、更优选阿地溴铵）、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯盐（DAU-5884）、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮（NPC-14695）、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺（J-104135）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺（J-106366）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺（J-104129）、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮（Banyu-280634）、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺（Banyu CPTP）、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯（Ranbaxy364057）、碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓、N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸酯、UCB-101333、Merck的OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1–甲基-1-(2-苯基乙基)吡咯烷鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1–甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓（412682）、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐、它们所有均任选为它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，以及任选为它们的药理学上兼容的酸加成盐的形式。在盐中，氯盐、溴盐、碘盐和甲磺酸盐是优选的。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的β肾上腺素能激动剂（β2激动剂）的具体的实例为硫酸特布他林（terbutaline sulphate）、富马酸依福莫特罗（eformoterol fumarate）、富马酸福莫特罗（formoterolfumarate）、班布特罗（bambuterol）、异丁特罗（ibuterol）、盐酸异丙肾上腺素（isoprenaline hydrochloride）、多培沙明（dopexamine）、奥西那林（metaprotenerol）、妥洛特罗（tulobuterol）、盐酸普鲁卡地鲁（procaterol hydrochloride）、盐酸西贝奈迪（sibenadet hydrochloride）、盐酸马布特罗（mabuterol hydrochloride）、硫酸沙丁胺醇（albuterolsulphate）、硫酸柳丁胺醇（salbutamol sulphate）、沙甲胺醇（salmefamol）、羟萘酸沙甲胺醇、盐酸卡莫特罗（carmoterol hydrochloride）、盐酸(R)-沙丁胺醇、左旋盐酸沙丁胺醇（Levalbuterol hydrochloride;Levosalbutamol hydrochloride）、盐酸(-)-沙丁胺醇、福莫特罗、酒石酸(R,R)-福莫特罗、酒石酸阿福莫特罗（Arformoterol tartrate）、磺酰特罗（sulfonterol）、硫酸贝多拉君（Bedoradrine sulphate）、茚达特罗（Indacaterol）、盐酸川丁特罗（Trantinterol hydrochloride）、盐酸米韦特罗（Milveterol hydrochloride）、奥达特罗（Olodaterol）、氢溴酸非诺特罗（fenoterol hydrobromide）、氢溴酸利莫特罗（rimoterolhydrochloride）、盐酸瑞普特罗（riproterol hydrochloride）、维兰特罗（Vilanterol）、溴噁特罗（broxaterol）、盐酸吡丁醇（pirbuterolhydrochloride）、甲磺酸吡丁醇、盐酸克伦特罗（clenbuterolhydrochloride）、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙基氨基]-1-羟基乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇（1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-domethoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol）、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977（abediterol）以及在PCT专利申请WO2007/124898、WO2006/122788A1、WO2008/046598、WO2008095720、WO2009/068177和WO2010/072354中描述的化合物。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的抗过敏剂的具体实例为抗组胺药（例如，美沙吡林（Methapyrilene）、甲喹吩嗪（Mequitazine）、盐酸氮卓斯汀、阿伐斯汀（Acrivastine）、二富马酸依美斯汀（Emedastinedifumarate）、富马酸依美斯汀、氯雷他定（Loratadine）、盐酸赛庚啶（Cyproheptadine hydrochloride）、盐酸苯海拉明（Diphenhydraminehydrochloride）、盐酸多塞平（Doxepin hydrochloride）、盐酸异丙嗪（Promethazine hydrochloride）、盐酸左卡巴斯汀（Levocabastinehydrochloride）、脱羧氯雷他定（Desloratadine）、桂利嗪（Cinnarizine）、盐酸司他斯汀（Setastine hydrochloride）、咪唑斯汀（Mizolastine）、依巴斯汀（Ebastine）、盐酸西替利嗪（Cetirizine hydrochloride）、盐酸依匹斯汀（Epinastine hydrochloride）、盐酸奥洛他定（Olopatadinehydrochloride）、苯磺酸贝他斯（Bepotastine besilate）、盐酸曲普利啶（Triprolidine hydrochloride）、富马酸卢帕他定（Rupatadine fumarate）、盐酸非索非那定（Fexofenadine hydrochloride）、二盐酸左西替利嗪（Levocetirizine dihydrochloride）、酮替芬（Ketotifen）、马来酸阿扎他啶（Azatadine maleate）、马来酸二甲茚定（Dimethindene maleate）、富马酸氯马斯汀（Clemastine fumarate）、阿卡他定（Alcaftadine）、比拉斯汀（Bilastine）、盐酸伐匹他定（Vapitadine hydrochloride）、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的磷酸二酯酶IV（PDE IV）抑制剂的具体实例为二马来酸苯酚群（benafentrine dimaleate）、依他唑酯（etazolate）、登布茶碱（denbufylline）、咯利普兰（rolipram）、西潘茶碱（cipamfylline）、扎达维林（zardaverine）、阿罗茶碱（arofylline）、非明司特（filaminast）、泰鲁司特（tipelukast）、妥非司特（tofimilast）、吡拉米司特（piclamilast）、托拉芬群（tolafentrine）、美索普兰（mesopram）、盐酸屈他维林（drotaverine hydrochloride）、利瑞司特（lirimilast）、罗氟司特（roflumilast）、西洛司特（cilomilast）、奥格司特（oglemilast）、阿普司特（apremilast）、替托司特（tetomilast）、非明司特（filaminast）、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶（CDP-840）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺（GSK-842470）、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤（NCS-613）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺（D-4418）、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐（V-11294A）、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐（GSK-256066）、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮（T-440）、(-)-反-2-[3'-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮（IPL-455903）、ONO-6126（Eur Respir J2003,22(Suppl.45):Abst2557）以及在PCT专利申请WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、WO2005/123692和WO2010/069504中要求保护的化合物。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的免疫抑制剂的具体实例为picremolimus、他克莫司（tacrolimus）、环孢菌素A（cyclosporine A）、来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）、vidofludimus、拉喹莫德（laquinimod）、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶（5-FU）、抗-TNF剂和在PCT专利申请WO2008/077639、WO2009/021696、WO2009/153043和WO2010083975中描述的化合物（尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸）。
可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的抗感染药的具体实例为阿克拉霉素（aclarubicin）、放线菌素D（actinomycin D）、氨柔比星（amrubicin）、安那霉素（annamycin）、adhamycin、博莱霉素（bleomycin）、道诺霉素（daunorubicin）、阿霉素（doxorubicin）、伊沙芦星（elsamitrucin）、表阿霉素（epirubicin）、加卢比星（galarubicin）、伊达柔比星（idarubicin）、丝裂霉素C（mitomycin C）、mupiricin、奈莫柔比星（nemorubicin）、新制癌菌素（neocarzinostatin）、派来霉素（peplomycin）、吡柔比星（pirarubicin）、蝴蝶霉素（rebeccamycin）、瑞他帕林（retapamulin）、stimalamer、链脲佐菌素（streptozocin）、戊柔比星（valrubicin）、净司他丁（zinostatin）、两性霉素B（amphotericinB）、联苯苄唑（bifonazole）、卡泊芬净（caspofungin）、三苯甲咪唑（clotrimazole）、棘球白素B（echinocandin B）、益康唑（econazole）、氟康唑（fluconazole）、氟胞嘧啶（flucytosine）、伊曲康唑（itraconazole）、酮康唑、咪康唑（miconazole）、泊沙康唑（posaconazole）、雷夫康唑（ravuconazole）、特比萘芬（terbinafine）、噻康唑（tioconazole）、伏立康唑（voriconazole）及其结合物。
本发明特别优选的结合物产品包括式（I）的化合物和治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂选自糠酸莫米松（mometasonefuroate）、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、戊酸倍他米松（betamethasone valerate）、丙酸氯倍他索（clobetasolpropionate）、噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐（尤其是阿地铵盐、优选阿地溴铵）、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、卡莫特罗、LAS100977（abediterol）、在PCT专利申请WO2008/077639、WO2009/021696、WO2009/153043和WO2010083975中描述的化合物（尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸）、美沙吡林、西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、脱羧氯雷他定、非索非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、孟鲁斯特、picremolimus、他克莫司、mupiricin、瑞他帕林、三苯甲咪唑、酮康唑和特比萘芬。
式（I）的化合物和本发明的结合物可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症（polycythemia vera）、原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia）或骨髓纤维化（mielofibrosis））、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤，其中PI3K抑制剂的使用预期具有有益效果，例如，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
在所述结合物产品中的活性化合物可以在相同的药物组合物中一起给予或者在不同组合物中一起给予，所述组合物旨在通过相同或不同的途径进行分别、同时、伴随或相继给药。
可以预期的是所有活性剂会同时或间隔非常近的时间给药。或者，一种或两种活性物质可在上午给药，而其它活性物质在一天中较迟的时间给药。或者，在另一个方案中，一种或两种活性物质可每日给予两次，而另一种活性物质每日给予一次，其可以与所发生的每日两次剂量中的一次同时进行，或者单独进行。优选至少两种、更优选所有的活性物质同时一起给予。优选地，至少两种，并且更优选地，所有活性物质作为掺混物被给予。
本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的结合物产品，用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易得到缓解的病理学病况或疾病，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
本发明还包括本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的结合物用于制造治疗这些疾病的制剂或药剂的用途。
本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易得到缓解的病理学病况或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
取决于待治疗的病症的性质，在本发明结合物中的活性化合物可以通过任意合适的途径给药，例如，口服（作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等）；局部给药（作为霜剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶剂等）；通过注射（皮下、真皮内、肌内、静脉等）或通过吸入（作为干粉剂、溶液剂或分散剂等）。
在结合物中的活性化合物，即本发明的吡咯并三嗪酮衍生物，以及其它任选的活性化合物可以在相同的药物组合物中一起给予或者在不同组合物中一起给予，所述组合物旨在通过相同或不同的途径进行分别、同时、伴随或相继给药。
本发明的一个方案由成套试剂盒构成，所述试剂盒包括本发明的咪唑并吡啶衍生物以及说明书用于与另一活性化合物同时、共同、分别或相继结合使用，用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
本发明的另一个方案由包装物组成，所示包装物包含本发明的咪唑并吡啶衍生物和另一活性化合物，用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
药物组合物
本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
如在本文中所使用的，术语药物组合物是指一种或多种在本文中所描述的化合物或其生理学/药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、氘代衍生物或前药，以及其它化学组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物向器官的给药。
如在本文中所使用的，生理学/药学上可接受的稀释剂或载体是指对生物体不会造成明显刺激并且不会使所给予的化合物的生物学活性和性质消失的载体或稀释剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体以及一种或多种其他治疗剂，用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）——例如前文描述的那些——易得到缓解的病理学病况或疾病。
本发明还涉及本发明的药物组合物用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易得到缓解的病理学病况或疾病，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。本发明还包括本发明的组合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途。
本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易得到缓解的病理学病况或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经系统疾病和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病（MPDs，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病；更具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病；所述方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括至少一种式（I）的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂，例如，载体或稀释剂。取决于制剂的性质和在使用前是否进行进一步稀释，所述活性成分可以包括0.001重量%至99重量%、优选0.01重量%至90重量%的组合物。优选地，所述组合物制成适于口服、吸入、局部给药、经鼻给药、直肠给药、经皮给药或可注射给药的形式。
适于递送本发明的化合物的药物组合物以及它们的制备方法对本领域的技术人员而言是容易明显的。这些组合物及其制备方法可在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中找到。
与活性化合物或这些化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身是已知的并且实际所使用的赋形剂尤其取决于给予组合物的预定方法。赋形剂的实例包括（不限于）碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、凝胶、植物油和聚乙二醇。
其它适用于本发明化合物制剂的载体可从Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中找到。
i）口服给药
本发明的化合物可以口服给药（经口给药；per os（拉丁文））。口服给药包括吞服，以使化合物由消化道吸收并经由门静脉循环递送至肝（肝首过代谢）并最终进入胃肠（G1）道。
用于口服的组合物可以采用片剂、延迟释放片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂的形式，例如混合物、溶液、酏剂、糖浆剂或悬浮剂，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可以通过本领域已知的方法制造。所述活性成分还可以作为大丸剂、舐剂或糊剂存在。
如果所述组合物为片剂的形式，可以使用常规用于制备固体制剂的任何药物载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。
片剂可以通过压制或模制进行制造，其任选与一种或多种辅助成分一起制造。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式（例如粉末或颗粒）的活性成分压制而制备，任选地所述活性成分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合进行压制。
模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制而制造。片剂可以任选地进行包衣或划痕并且可以进行配制以提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。
对于片剂剂型，取决于剂量，所述药物可以组成剂型的1重量%至80重量%、更通常组成剂型的5重量%至60重量%。除了药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂包括剂型的1重量%至25重量%、优选5重量%至20重量%。
粘合剂通常用于使片剂具有粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖（单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水形式等）、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。片剂还可以任选地包括表面活性剂（例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80）以及助流剂（例如二氧化硅和滑石）。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量%至5重量%，助流剂通常为片剂的0.2重量%至1重量%。
片剂还通常含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常存在的量为片剂的0.25重量%至10重量%，优选0.5重量%至3重量%。其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性的片剂含有最高达约80重量%药物、约10重量%至约90重量%粘合剂、约0重量%至约85重量%稀释剂、约2重量%至约10重量%崩解剂和约0.25重量%至约10重量%润滑剂。片剂掺合物可以直接进行压制或通过辊压制以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分可以进行湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后再制片。最终的制剂可以包括一层或多层并且可以是包衣的或未包衣的；或者进行囊封。
片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman Pharmaceutical的Dosage Forms:Tablets,Vol.1",Marcel Dekker,N.Y.,1980中具体讨论。
当所述组合物为胶囊形式时，任何常规的囊封都是合适的，例如，在硬明胶胶囊中使用上述载体。当所述组合物为软明胶胶囊形式，可以考虑任何常规用于制备分散剂或悬浮剂的药物载体，例如，水性胶、纤维素、硅酸盐或油，并且将这些载体纳入软明胶胶囊中。
用于口服给药的固体制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
合适的缓释制剂描述于第6,106,864号美国专利。其它合适的释放技术（例如高能分散剂和渗透性和包衣颗粒）的细节可在Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口嚼胶实现控释描述于WO00/35298。这些参考文献的公开内容以参引的方式全文纳入本说明书中。
液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这些制剂可在软胶囊或硬胶囊中用作填充剂并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。溶液剂可以为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，与例如蔗糖结合以形成糖浆剂。悬浮剂可以包括不溶性的本发明的活性化合物或其药学上可接受的盐以及水，连同悬浮剂或矫味剂。液体制剂还可以通过复原例如来自药囊（sachet）的固体而制备。
ii）口腔粘膜给药
本发明的化合物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔中，药物的递送分为三类：（a）舌下递送，其通过口腔底部的粘膜内层全身递送药物；（b）颊内递送，其通过颊部粘膜（颊粘膜）内层给药；（c）局部递送，其将药物递送至口腔。经由口腔粘膜给予的药物产品可被设计成使用粘膜粘着剂、速溶片剂和固体锭剂制剂，这些制剂用以下物质配制：一种或多种粘膜粘着（生物粘附）聚合物所述粘膜粘着聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羰甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚异丁烯或聚异戊二烯；以及口腔粘膜渗透增强剂，例如丁醇、丁酸、普萘洛尔、月桂基硫酸钠和其它。
iii）吸入给药
本发明的化合物还可通过吸入给药，通常为来自干粉吸入器的干粉的形式（单独地；作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物；或者作为混合组分颗粒，例如与磷脂（如卵磷脂）混合）或来自加压容器、泵、喷洒器、喷雾器（优选使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器）或雾化器的气溶胶喷雾，其使用或不使用合适的推进剂，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于明胶胶囊或药筒或例如层压铝箔的泡罩中，用于吸入器或吹入器。制剂通常含有粉末混合物，用于吸入本发明的化合物和合适的粉末基质（载体物质）（例如乳糖或淀粉）。优选使用乳糖。每个胶囊或药筒通常可以含有0.001-50mg，更优选0.01-5mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。或者，可以仅存在活性成分而没有赋形剂。
制剂的包装可以适于单剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分为三类：（a）单剂量、（b）多单位剂量和（c）多剂量装置。
对于第一种吸入器，单剂量已由制造商称量至多个小容器内，这些小容器主要为硬明胶胶囊。胶囊必须从一个单独的盒子或容器中取出并将插入到吸入器的接收区域内。接着，胶囊必须用针或刀片（cutting blade）打开或刺穿，目的是在吸入过程中使部分吸入的空气流过胶囊从而夹带粉末或者利用离心力通过这些通孔将粉末从胶囊中排出。吸入后，已排空的胶囊必须从吸入器上再次移除。插装和移除胶囊通常需要拆开吸入器，对于某些患者而言，这种操作十分困难而且费力。
将硬明胶胶囊应用到吸入粉末上的其它缺陷在于：(a)防止粉末从周围空气中吸收湿气的措施不利；(b)在胶囊已经预先暴露于极端相对湿度后打开胶囊或穿孔的问题，这样会引起断裂或凹痕；(c)可能吸入胶囊碎片。此外，对于多种胶囊吸入器，不完全排出已有报道（例如Nielsen et al，1997）。
某些胶囊吸入器具有储槽，单个胶囊可由该储槽转移至进行穿孔和排空的接收室，如WO92/03175所述。其它的胶囊吸入器具有多个旋转储槽，储槽上有多个可与空气导管对齐的胶囊室，以用于将剂量排出（例如WO91/02558和GB2242134）。这些胶囊吸入器包括多单位剂量吸入器以及泡罩吸入器的类型，这些吸入器具有在圆盘或条带上供应的有限数量的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩吸入器为药剂提供了更好的防潮保护。通过刺穿封盖及泡罩箔或通过剥除封盖箔而获得粉末。当用发泡条带替代圆盘时，剂量的数量就会增加，但这样不便于患者更换空的条带。因此，这种具有纳入的剂量体系的装置通常是抛弃式的，包括用于输送条带和打开泡状袋的技术。
多剂量吸入器不包含预先测量的数量的粉末制剂。多剂量吸入器由较大的容器和必须由患者操作的剂量测量组件（principle）。容器带有多个分别通过体积排量与大部分粉末分离的剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转的膜（例如EP0069715）或圆盘（例如GB2041763、EP0424790、DE4239402和EP0674533），可转动的圆柱体（例如EP0166294、GB2165159和WO92/09322）以及可转动的锥台（例如WO92/00771），所有这些组件都具有必须由容器内的粉末来填充的腔。其它多剂量装置具有测量滑块（例如US5201308和WO97/00703）或测量活塞——其具有能够将一定体积的粉末从容器中移动到递送室或空气导管内的局部凹槽或圆周凹槽（例如EP0505321、WO92/04068和WO92/04928），或者测量滑块，例如
Figure BDA0000450193080003041
（之前已知为Novolizer SD2FL），其描述于以下专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
对于多剂量吸入器装置而言，可再现的剂量测量是主要问题之一。
粉末制剂必须具有良好和稳定的流动性，因为剂量测量杯或腔的填充主要在重力的作用的影响下。
对于再装载型单剂量和多单位剂量的吸入器，剂量测量的精确度和可重复性是由制造商来保证的。另一方面，多剂量吸入器可含有更多数量的剂量，而装填剂量的处理次数通常更少。
由于多剂量装置中的吸入空气流通常直接穿过剂量测量腔，而且由于多剂量吸入器的巨大且坚固的剂量测量体系不能通过吸入空气流所搅动，仅是简单地将粉末物质从空腔内带走，在排出过程中获得极少的解聚结。
因此，独立的崩解部件是需要的。但是，实际上，崩解部件并非总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高数量的剂量，必须使空气导管的内壁上和解聚结构件上的粉末粘着最小化，和/或必须可能地对这些部件进行定期清洗，不影响装置中的剩余剂量。某些多剂量吸入器具有抛弃式的药物容器，其可在已服用规定数量的剂量后进行更换（例如WO97/000703）。对于这些具有抛弃式药物容器的半永久性性多剂量吸入器，对防止药物累积的要求甚至更严格。
除了通过干粉吸入器施用外，本发明的组合物可以气溶胶形式给予，所述气溶胶经由气体推进剂操作或通过称为雾化器的方式操作，由此，药理学活性物质的溶液可在高压下喷射以获得可吸入颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可完全免除使用气体推进剂。所述雾化器为其描述于例如PCT专利申请WO91/14468和WO97/12687，其内容在此通过参引的方式引入。
通过吸入局部递送至肺的喷雾组合物可以配制成例如水溶液或悬浮液或使用合适的液化推进剂由加压包装（计量剂量吸入器）递送的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液并且通常含有活性成分和合适的推进剂，例如氟碳化物或含氢的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。
气溶胶组合物可以是无赋形剂的或者可以任选地含有本领域已知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂（例如油酸或卵磷脂）和共溶剂（例如乙醇）。加压制剂通常将保存在用阀（例如计量阀）封闭的并且与配有吸口的驱动器相匹配的罐（例如铝制罐）中。
通过吸入给药的药剂理想地具有受控制的颗粒尺寸。用于吸入至支气管系统的最佳颗粒尺寸通常为1-10μm，优选2-5μm。当被吸入至小气管时，尺寸大于20μm的颗粒通常太大。为了达到这些颗粒尺寸，所产生的活性成分的颗粒可以通过常规手段例如微粉化而减小尺寸。所需的级分可以通过空气分级或筛选分离出。优选地，所述颗粒是结晶。
使用微粉化粉末实现大剂量再现性是困难的，这是因为微粉化粉的流动性差并且极易于附聚的趋势。为了提高干粉组合物的功效，颗粒在吸入器中应较大，但是当被排出至呼吸道时其应较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的颗粒尺寸通常比吸入的药剂大得多。当赋形剂为乳糖时，其通常以磨细的乳糖存在，优选为结晶α乳糖单水合物。
加压气溶胶组合物通常会被填充至具有阀尤其是计量阀的罐中。罐可以任选地用塑料材料包覆，所述塑料材料例如，在WO96/32150中描述的氟碳聚合物。罐与使用颊内递送的驱动器相适配。
iv）鼻粘膜给药
本发明的化合物还可以经由鼻粘膜给药。用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量、雾化喷雾泵而施用，并且为惰性媒介（例如水）任选结合常规赋形剂（例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂）的溶液或悬浮液形式。
v）肠胃外给药
本发明的化合物还可以直接给药至血流中、肌肉中或内脏中。合适的肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针（包括微针）注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂（优选3至9的pH），但是，对于一些施用，肠胃外制剂可更合适地配制成无菌非水溶液或配制成与合适的媒介（例如无菌、无热原水）联合使用的干燥形式。
在无菌条件下（例如，通过冻干法）制备肠胃外制剂可使用本领域技术人员公知的标准药物学技术可以容易地实现。制备肠胃外溶液中所用的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术得到增加，所述合适的制剂技术例如加入溶解度增强剂。
用于肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变液体，用于作为埋植储库给药以提供活性化合物的缓慢释放。所述制剂的实例包括药物涂布的支架和PGLA微球体。
vi）局部给药
本发明的化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经真皮或经皮给药。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、散布粉剂（dusting powder）、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂（wafer）、埋植物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。常用的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂；参见，例如，Finnin andMorgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(October1999)。其它局部给药的方式包括通过电穿孔、离子导入法、音波电透法（phonophoresis）、超声导入法（sonophoresis）和微针或无针注射而递送。
用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
vii）直肠/阴道内给药
本发明的化合物可以以例如，栓剂、阴道药栓（pessary）或灌肠剂的形式经直肠或经阴道给药。可可脂是传统的栓剂基质，但是适当时可以使用各种不同的替代物。用于经直肠/经阴道给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
viii）眼部给药
本发明的化合物还可以直接给药至眼或耳，通常为在等渗、经调节的pH的无菌盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。其它适于眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、生物可降解（例如可吸收的凝胶海绵、胶原）和不可生物降解（例如聚硅氧烷）的植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡（nisome）或脂质体。聚合物（例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素）或杂多糖聚合物（例如结冷胶）可以与防腐剂（例如苯扎氯铵）一起加入。所述制剂还可以通过离子导入法递送。
用于眼/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
ix）其它技术
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体（例如，环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物）结合以提高其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，用于上述任何给药方式。
活性化合物的给药量将取决于被治疗的受试者、疾病或病况的严重程度、给药速率、对化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000mg，更优选0.5-1000mg的活性成分或其等量的药学上可接受的盐。每日剂量可以在每天的一次或多次治疗，优选1至4次治疗中给予。
优选地，本发明的药物组合物以适于口服、吸入或局部给药（特别优选适于口服或吸入给药）的形式制造。
药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
优选地，所述组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂或计量气溶胶剂量，从而患者可以单剂量给药。
当然，达到治疗效果所需的各种活性物质的量依据具体的活性物质、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体的障碍或疾病而变化。
引用以下制剂形式作为制剂实施例：
制剂实施例
制剂实施例1（口服悬浮剂）
成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0，5g
氯化钠 2，0g
对羟基苯甲酸甲酯 0，1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70%溶液) 11g
硅酸铝镁K 1,0g
调味剂 0，02g
染料 0，5mg
蒸馏水 适最至100mL
制剂实施例2（口服给药的硬明胶胶囊）
成分 量
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
制剂实施例3（用于吸入的明胶药筒）
成分 量
活性化合物 0.2mg
乳糖 25mg
制剂实施例4（具有DPI的用于吸入的制剂）
成分 量
活性化合物（微粉化） 15mg
乳糖 3000mg
制剂实施例5（用于MDI的制剂）
成分 量
活性化合物（微粉化） 10g
1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷 适量至200mg
在所有的制剂实施例中，活性化合物为(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
不影响、改变、变化或修饰所描述的化合物、结合物或药物组合物的基本方面的修改方案包括在本发明的范围内。

Claims (29)

1.式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物：
其中，
X代表氮原子或CR6基团；
N代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-NR'R"基团、或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7环烷基的取代基取代；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基。
R5代表选自下列的基团：
i）式（IIa）的基团
ii）式（IIb）的基团
和
iii）式（IIc）的基团
其中
Y代表选自-NR'-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R'的定义如上；
(*)代表R5键连至碳原子，所述碳原子连接至R4且连接至吡咯并三嗪酮基团；
W1代表-CR11基团且W2代表氮原子，或者W1代表氮原子且W2代表-CR12基团；
G1代表-CR14基团且G2代表氮原子，或者G1代表氮原子且G2代表-CR15基团，或者G1代表-CR14基团且G2代表-CR15基团；
G3代表氮原子或-CR16基团；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中R'和R"定义如上；
R17代表选自以下的基团：
a）式（IIIa）的基团、b）式（IIIb）的基团、
Figure FDA0000450193070000041
c）式（IIIc）的基团，和d）式（IIId）的基团、
Figure FDA0000450193070000042
其中
G4代表氮原子或-CR22基团；
G5和G6各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G5和G6中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G7代表-NH基团或-CH基团；
G8代表氮原子或-CR23基团；
G9代表氮原子或-CR24基团；
G10代表氮原子或-CR25基团；
G11代表氮原子或-CR26基团；
G12代表氮原子或-CR27基团；
G13代表氮原子或-CR28基团；
G14和G15各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G14和G15中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；
G16代表-NH基团或-CH基团；
G17代表氮原子或-CR29基团；
G18代表氮原子或-CR30基团；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、和R30各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；并且其中Y定义如上；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
n代表0、1或2；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R3代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R4代表氢原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C2烷氧基取代；
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）、（IIb-3）、（IIIa-1）（IIIa-3）、（IIIa-5）或（IIIa-14）的部分：
Figure FDA0000450193070000061
其中：
· R9、R10和R12各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基基团；
· R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
· R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
·Y代表-NR’-基团、-O-或-S-；其中R’代表氢或直链或支链C1-C4烷基；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中
X代表氮原子或-CR6基团；
n代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基；
R1代表直链或支链C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团或-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-NR'R"基团、或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C7环烷基的取代基取代；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、和R30各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；并且其中Y定义如上。
4.权利要求3的化合物，其中
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
n代表0、1或2；
R1代表直链或支链C1-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R3代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R4代表氢原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代；
R5代表式（II-a2）、（IIb-1）、（IIb-2）或（IIIa-1）的部分：
Figure FDA0000450193070000101
其中：
·R9、R10和R12各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基基团；
· R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C4烷基；
· R18和R23各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；
· Y代表-NR’-基团、-O-或-S-；其中R’代表氢或直链或支链C1-C4烷基；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基。
5.权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-S(O)2(CH2)0-3R8基团、-S(O)2(CH2)0-3NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；
并且
其中R1优选代表氢原子、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、或者含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团或-(CH2)0-3(苯基)-OR8基团；其中R7和R8如权利要求1所定义。
6.权利要求1、3或5中任一项的化合物，其中R1代表C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、萘基、含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、或含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基，
其中所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8如权利要求1所定义；
并且
其中R1优选地代表C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S、N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基，
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
并且
其中R1更优选地代表苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基是未被取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基、或-(CH2)0-3OCH3基团的取代基取代；其中优选地，所述苯基和吡啶基直接键连至吡咯并三嗪酮基团上。
7.权利要求1、3、5或6中任一项的化合物，其中R2代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；
并且
其中，R2优选代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
8.权利要求1、3或5至7中任一项的化合物，其中R3代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；
并且
其中，R3优选代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
9.权利要求1、3或5至8中任一项的化合物，其中R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-4NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基、-C(O)-(CH2)0-3-R’基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；
并且
其中R4优选代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C3-C4环烷基、或直链或支链C1-C3烷基。
10.权利要求1、3或5至9中任一项的化合物，其中R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至10元单环或双环杂环基)、或直链或支链C1-C3烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；并且
其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代。
11.权利要求1、3或5至10中任一项的化合物，其中R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被C1-C3烷氧基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基；
并且
其中R6优选代表氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、-NH2、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代。
12.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自下列的基团：
i）式（IIa-1）的基团，和ii）式（IIa-2）的基团
Figure FDA0000450193070000141
其中
R9、R10、R11和R12各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基。
13.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自下列的基团：
Figure FDA0000450193070000142
iv）式（IIb-4）的基团，和v）式（IIb-5）的基团
Figure FDA0000450193070000151
其中
R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y如在权利要求1中所定义；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
14.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
Figure FDA0000450193070000171
其中
R18、R22、R23和R24各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团、或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y如在权利要求1中所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
15.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
Figure FDA0000450193070000181
其中
R18、R22、R25、R26和R27各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y如权利要求1所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
16.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
Figure FDA0000450193070000191
其中
R19、R20和R28各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y如权利要求1所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
17.权利要求1、3或5至11中任一项的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
Figure FDA0000450193070000201
其中
R21、R28、R29和R30各自独立地代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-R'基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团，或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基或直链或支链C1-C4烷基；并且其中Y如权利要求1所定义；
或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R4与-NR’-基团和键连至R4与-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
18.权利要求1的化合物，其为式（Ia）：
Figure FDA0000450193070000211
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和n如上述权利要求中任一项所定义。
19.权利要求1的化合物，其为式（Ib）：
Figure FDA0000450193070000212
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和n如权利要求1至18中任一项所定义。
20.权利要求1的化合物，其中：
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
R1代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O(C1-C3烷基)、-NR7R8基团或-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3羟基烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)0-3NR'R"基团、-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)-NR'R"基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(咪唑基)、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)、-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(吗啉基)；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基或直链或支链C1-C3烷基；且
其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基和吗啉基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R5代表选自以下的基团：
i）式（IIa）的基团，该基团为未取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii）式（IIb）的基团，该基团选自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基和三嗪基是未取代的或者被一个、两个或三个选自卤原子、C1-C3卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"、-(CH2)0-3NR'R"基团的取代基取代；
iii）式（IIc）的基团，该基团选自-NR'-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR'-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、-NR'-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或-NR'-吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，且基团是未取代的或者被卤原子或-(CH2)0-3NR'R"基团取代；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成吡咯烷基-嘌呤基或吡咯烷基-嘧啶基；其中所述吡咯烷基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或羟基基团的取代基取代；并且其中所述嘌呤基是未取代的或者被(CH2)0-3NR’R”基团取代；并且其中所述嘧啶基是未取代的或者被一个、两个或三个选自(CH2)0-3CN基团或(CH2)0-3NR’R”基团的取代基取代；且
R’和R”各自独立地代表氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷基。
21.权利要求1或权利要求3的化合物，其中：
X代表氮原子或-CR6基团；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或甲基；
R1代表甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、直链或支链C1-C3烷基、-NR7R8基团或-OR8基团；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4代表氢原子、C1-C3卤代烷基、或直链或支链C1-C3烷基；
R6代表氢原子、卤原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链C1-C3烷基或环丙基；
R5代表选自以下的基团：
i）式（IIa）的基团，该基团为未取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii）式（IIb）的基团，该基团选自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代的，所述取代基选自-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"或-(CH2)0-3NR'R"基团；和
iii）式（IIc）的基团，该基团选自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未取代的或者被-(CH2)0-3NR'R"基团取代；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成吡咯烷基-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未取代的或者被(CH2)0-3NR’R”基团取代；
R’和R”各自独立地代表氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷基。
22.权利要求1的化合物，其为以下化合物之一：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶酰胺；
2-((2-氨基吡啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2,4-二氟苯基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并-[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(三氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r,4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3,3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-(3,3,3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(4,6-二氨基-l,3,5-三嗪-2-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(4,4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(4,4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((1S)-1-(5-(1,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氨基甲酰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(吗啉并甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-N-丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-3-羟基丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸丙酯；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基乙酸酯；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((2S,4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((2S,4R)-2-(5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羟基吡啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物。
23.权利要求1至22中任一项的化合物，其用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）易于得到缓解的病理学病况或疾病。
24.权利要求23的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病；过敏性疾病；炎症或自身免疫介导性疾病；功能障碍和神经系统疾病；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经系统疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反应；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病（MPDs）；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤。
25.权利要求23或24的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
26.一种药物组合物，其包含权利要求1至22中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
27.权利要求1至22中任一项所定义的化合物的用途，用于制造用于治疗权利要求23至25中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
28.一种治疗患有权利要求23至25中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1至22中任一项所定义的化合物或权利要求26所定义的药物组合物。
29.一种结合物产品，其包括（i）权利要求1至22中任一项所定义的化合物；和（ii）另一化合物，所述另一化合物选自腺苷A2A激动剂、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂、治疗肝病的药剂、抗过敏剂、抗胆碱能剂、消炎剂、抗感染剂、β2-肾上腺素能激动剂、Th2型细胞表达的趋化因子受体同源分子（CRTH2）抑制剂、化疗剂、皮质类固醇、ΙΚΚβ/ΙΚΒΚΒ（IkB激酶β或IKK2）抑制剂、免疫抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂、局部活化的p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）IV抑制剂、脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，所述结合物产品同时、分别或相继用于治疗人或动物体。
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