CN106470996B

CN106470996B - 作为pi3k抑制剂的喹嗪酮衍生物

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Publication number: CN106470996B
Application number: CN201580036482.9A
Authority: CN
Inventors: 马洛耶库马尔·拉普拉塞德·舒克拉; 尼马尔·库马里·哈纳; 萨钦·杰伊辛·马汉加瑞; 普拉尚特·珀帕特拉奥·韦德哈特; 迪帕克·拉昌德·洛加德; 阿南德·贾格纳斯·塔拉格; 桑吉夫·阿南塔·库尔卡尼; 文卡塔·P·帕列; 拉延德·库马尔·坎博吉
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2015-07-01
Publication date: 2019-02-22
Anticipated expiration: 2035-07-01
Also published as: CU20160195A7; HK1232227A1; SV2017005354A; AU2015283671A1; SG11201610770PA; MX2017000208A; MA40250A; KR20170082490A; PH12017500007A1; US9944639B2; CL2017000006A1; AP2016009661A0; EP3164400A1; JP2017519786A; IL249674A0; IL249674B; EA201692557A1; WO2016001855A1; PE20170640A1; US20170137421A1

Abstract

公开了式(I)的化合物、其互变异构形式、立体异构体和药学上可接受的盐，其中R¹‑R⁴和n如说明书中所定义，包括化合物、其互变异构体、其立体异构体或其盐的药物组合物，以及治疗或预防对通过抑制受试者的PI3K酶而进行的治疗或预防可以改善的疾病或病症(例如癌症)的方法。

Description

作为PI3K抑制剂的喹嗪酮衍生物

技术领域

本发明涉及喹嗪酮衍生物、其互变异构形式、其立体异构体，其药学上可接受的盐、与合适药物的组合、包含它们的药物组合物、制备喹嗪酮衍生物的方法及其作为PI3K抑制剂的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年7月04日提交的申请号为2182/MUM/2014的印度临时专利申请的权益，将其公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术

由于I类PI3K的突变激活和过表达以及PTEN的遗传或表观遗传失活，致癌性细胞转化和癌症与增强的PI3K信号传导有关(Ali等人，J.Natl.Cancer Inst.1991,1922-1932；Cantley 等人，Science 2002,296,1655-1657；Campbell等人，Cancer Res.2004,64,7678-7681；Cully 等人，Nat.Rev.Cancer 2006,6,184-192；Vogt等人，TrendsBiochem.Sci.2007,32,342-349)。磷脂酰肌醇3-激酶类(PI3K)，是一类催化肌醇环的3-OH磷酸化的脂质酶。其在调节包括代谢、存活、运动、分化和细胞激活的各种细胞过程中起到核心作用(Vanhaesebroeck等人， Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。据估计，在每个真核细胞中，PI3K信号通路具有50-100 个下游效应因子。基于它们的结构和体外底物特异性，将这些脂质酶分为3种主要类别I、 II和III(Wymann M.和Pirola L.，Biochim.Biophys.Acta 1998,1436,127)。该I类PI3K激酶包括四种亚型(isoform)：PI3Kα、β、γ和δ。已知PI3Kα和PI3Kβ表达普遍，而PI3Kγ和PI3Kδ主要限于造血细胞中(Vanhaesebroeck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997,94, 4330-4335)。p110α、p110β和p110δ亚型的催化亚基与p85调节亚基组成性结合。同样重要的是要知道只有I类亚型磷酸化肌醇脂质形成特异性地在细胞膜中将PIP2转化为PIP3的第二信使磷酸肌醇，PIP3随后募集下游信号蛋白如Bruton酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇依赖性激酶(Pdk)、GRP1和Akt(Vanhaesebroeck等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2010,11, 329-41；Cantrell等人，J.Cell.Sci.2001,114,1439-45；Ju He等人，J.Lipid Res.2008,48, 1807-1815)。PI3K通路不仅通过RTK激活，还通过RAS和GPCR激活(Irene Brana和Lillian L Siu.，BMCMedicine 2012,10,161)。RAS蛋白对PI3K通路的激活是通过与p110α、p110γ和p110δ亚基的直接相互作用来进行，而GPCR可以与p110β和p110γ亚基相互作用来激活 PI3K通路(Vanhaesebroeck等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2010,11,329-341)。

在四种PI3K亚型中通过上游进行信号调节的模式也不相同。γ亚型与G蛋白偶联受体连接，而PI3Kα和PI3Kδ亚型通过受体酪氨酸激酶的信号激活。然而，PI3Kβ亚型既可以接受来自受体酪氨酸激酶的输入也可以接受来自G蛋白偶联受体的输入(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103,1289-94)。

同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)功能性拮抗了PI3K活性，PTEN是肿瘤抑制基因，其编码从3-磷酸肌醇的3-OH位去磷酸化的脂质磷酸酶，通过将PI(3,4,5)P3转化回PI(4,5)P2减少PI(3,4,5)而减少P3的细胞库(Liu等人，Nat.Rev.Drug Discov.2009,8,627-44)。已经证明了PTEN表达的丧失激活了PI3K/Akt/mTOR通路，并且也与不良预后相关，从而降低了患有的人类的存活(LoPiccolo等人，Drug Resist.Updat.2008,11,32-50)。

PIK3CA突变在包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和肝细胞癌的几种癌症类型中有所报道。PIK3CA突变本身是致癌原，在没有其它分子异常下的几种临床前模型中促进肿瘤形成(Ikenoue等人，Cancer Res.2005,65,4562-4567；Isakoff等人， Cancer Res.2005,65,10992-11000；Zhao等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005,102,18443-18448)。PI3Kα是人类癌症中最常见的突变亚型。据报道，在PIK3CA基因中，80％的突变聚集在编码催化亚基的p110α基因的三个热点处：两个在螺旋结构域(E542K和 E545K)且一个在激酶结构域(H1047R)(Zhao等人，Oncogene 2008,27,5486-5496)。然而，这些体细胞突变聚集在两个热点：p110α螺旋结构域中的外显子9常见于结直肠癌、宫颈鳞状癌和头颈部鳞状细胞癌，并且p110α激酶结构域中的外显子20常见于子宫癌、乳腺癌和卵巢癌(Janku等人，PLOS One 2011,7,6)。

I类PI3K的非α亚型没有癌症特异性突变，但是已经在几种癌症中观察到了它们的差异性表达。报道数据还表明，I类PI3K的非α亚型参与了实体瘤。最近的研究显示，某些PTEN缺陷型人癌细胞系对p110β的失活敏感而对p110α的失活不敏感(Wee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,13057-62；Torbett等人，Biochem J.2008,415,97-110)。然而体内研究表明，p110δ亚型特异性靶向可能对B细胞具有细胞毒性，而对其它造血细胞类型的毒性最小。为了清楚地了解p110δ在B细胞中的功能作用，发现p110δ的强制表达增强了在细胞系中的转化潜能(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103,1289-94)。在急性髓细胞白血病中，p110δ亚型总是过表达，且p110δ抑制剂特异性干扰这些白血病细胞的生长，这说明了p110δ在白血病发病中的作用(Samuels等人，Science 2004,304,554；Sujobert等人，Blood 2005,106,1063-6)。然而，P110γ在人类胰腺上皮内瘤变和导管癌中特异性过表达，其与PIP₃和磷酸化Akt水平升高有关(Edling等人，Clin.Cancer Res.2010,16,4928-4937； ElHaibi等人，Mol.Cancer 2010,9,85)。在慢性髓细胞白血病中也观察到p110γ表达的增加 (Hickey和Cotter，J.Biol.Chem.2006,281,2441-50；Knobbe等人，Neuropathol.Appl. Neurobiol.2005,31,486-90)。

因此，显然I类PI3K参与了许多癌症类型的存活机制和生长，因此是癌症治疗中最受欢迎的靶标之一。因此，靶向PI3K本身或PI3K的下游效应物是具有巨大治疗益处的有潜力的途径。

发明内容

一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体，其药学上可接受的盐、其与合适的药物的组合、其药物组合物及其作为PI3K抑制剂的用途。

其中，

R¹选自下列物质

其中，

R^1A在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟烷基和-NHSO₂CH₃；

R^1B在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基和-NHSO₂CH₃；或

b)–NH-R^1a：其中R^1a选自下列物质

其中，

R^1C选自氢、卤素和氨基；R^1D选自卤素和氰基；R^1E选自氢和氨基；R^1F选自氢、卤素和烷基；

R²选自氢、取代或未取代的烷基、羟烷基，-OR⁵，-(CH₂)_m NR⁶R⁷和-C(＝O)-NR⁶R⁷；

R³选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基；

R⁴在每次出现时独立地选自卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的碳环和-OR⁵；

R⁵是取代或未取代的烷基；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；

n是选自0、1和2的整数；

m是选自1、2、3和4的整数；

p是选自0、1和2的整数；和

q是选自0、1和2的整数；

其中：

当“烷基”基团被取代时，其被1至3个独立地选自氧代基团(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；

当“环烷基”、“环烯基”和“碳环”被取代时，它们各自被1至3个独立地选自氧代基团(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、 -C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；

当“芳基”基团被取代时，其被1至3个独立地被选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基，烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-全卤代烷基、 -N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH₂、-SO₂-烷基、-SO₂-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、 -N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)环烷基、-C(＝O)NH₂、 -SO₂N(烷基)烷基、-SO₂N(H)烷基、-SO₂NH₂、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；

当“杂芳基”基团被取代时，其被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、-O-烷基、O-全卤代烷基，-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH₂、-SO₂-烷基、-SO₂-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH₂、-SO₂N(烷基)烷基、-SO₂N(H)烷基、-SO₂NH₂、-C(＝O)OH 和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；

当“杂环基”和“杂环”被取代时，它们各自在环碳原子上或在环杂原子上被取代，并且当其在环碳原子上被取代时，其被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₂R^8a、-OR^8b、-C(＝O)OR^8a、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；并且当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立选自烷基、烯基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO₂R^8a、-C(＝O)R^8c、C(＝O)OR^8a、-C(＝O)N(H)R⁸和-C(＝O)N(烷基)R⁸的取代基所取代；

R⁸选自由氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；

R^8a选自由烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；

R^8b选自由氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；和

R^8c选自由烷基、羟烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。

第二方面，本发明提供了包括式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

第三方面，本发明提供了治疗或预防患有响应于PI3K活性被抑制的病症的哺乳动物体内这种响应于PI3K活性被抑制的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物。

具体实施方式

一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体，其药学上可接受的盐、其与合适的药物的组合、其药物组合物及其作为PI3K抑制剂的用途

其中，

R¹选自

其中，

R^1B在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基和-NHSO₂CH₃；或

b)–NH-R^1a：其中R^1a选自

其中，

R⁵是取代或未取代的烷基；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基；

n是选自0、1和2的整数；

m是选自1、2、3和4的整数；

p是选自0、1和2的整数；和

q是选自0、1和2的整数；

其中：

当“烷基”基团被取代时，其被1至3个独立地选自氧代基团(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(＝O)OR⁸、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；

当“芳基”基团被取代时，其被1至3独立地被选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基，烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-全卤代烷基、 -N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH₂、-SO₂-烷基、-SO₂-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、 -N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH₂、 -SO₂N(烷基)烷基、-SO₂N(H)烷基、-SO₂NH₂、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；

当“杂环基”和“杂环”被取代时，它们各自在环碳原子上或在环杂原子上被取代，并且当其在环碳原子上被取代时，其被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₂R^8a、-OR^8b、-C(＝O)OR^8a、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；并且当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立地选自烷基、烯基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO₂R^8a、-C(＝O)R^8c、C(＝O)OR^8a、-C(＝O)N(H)R⁸和-C(＝O)N(烷基)R⁸的取代基所取代；

在具体的实施方式中，R¹选自

其中，

R^1B在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基和-NHSO₂CH₃；

或

b)–NH-R^1a；其中R^1a选自

其中，

R^1C选自氢、卤素和氨基；R^1D选自卤素和氰基；R^1E选自氢和氨基；R^1F选自氢、卤素和烷基。

更具体地，R¹选自

a)–NH-R^1a；其中R^1a选自

在具体的实施方案中，R²选自氢和烷基。更具体地，R²选自氢、甲基和乙基。

在具体实施方案中，R³是取代或未取代的芳基。

更具体地，R³选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-5- 甲苯基、3-甲苯基和3-三氟甲氧基苯基。

在具体的实施方案中，R⁴在每次出现时独立地选自卤素和烷基。

更具体地，R⁴在每次出现时独立地选自氟和甲基。

在具体的实施方案中，n是选自0至2的整数。

在具体的实施方案中，p是选自1和2的整数。

在具体的实施方案中，q是选自1和2的整数。

在具体的实施方案中，R¹选自

其中

R^1B在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基和-NHSO₂CH₃；

或

b)–NH-R^1a；其中R^1a选自

其中，

R^1C选自氢、卤素和氨基；R^1D选自卤素和氰基；R^1E选自氢和氨基；R^1F选自氢、卤素和烷基；R²选自氢和烷基；R³是取代或未取代的芳基；R⁴在每次出现时独立地选自卤素和烷基；n是选自0至2的整数；p是选自1和2的整数；且q是选自1和2的整数。

更具体地，R¹选自

b)–NH-R^1a；其中R^1a选自

R²选自氢、甲基和乙基；R³选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-5-甲苯基、3-甲苯基和3-三氟甲氧基苯基；R⁴在每次出现时独立地选自氟基和甲基； n是选自0至2的整数；p是选自1和2的整数；且q是选自1和2的整数。

本文所用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的直链或支化的烃。优选地，烷基链可以包含1至10个碳原子。更优选地，烷基链可以包含多达6个碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。

本文所用的术语“烯基”是指包含至少一个双键的烷基基团。

如上定义的术语“烷基”和“烯基”可以被1至3个独立地选自氧代基团(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^8b、-SO₂R^8a、 -C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸；R⁸选自由氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8a选自由烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基组成的组；且 R^8b选自由氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。

本文所用术语“全卤代烷基”是指如上所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的所有氢原子被卤素所取代。全卤代烷基基团的示例为三氟甲基、五氟乙基等。

本文所用的术语“氨基”是指-NH₂。

本文所用的术语“环烷基”是指包含3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳族环系统，优选包含3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系统的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统包括跨越与可以是脂环族环或芳族环的另一环系统的键稠合的单环系统。双环还包括螺环系统，在螺环系统中，第二个环在单个碳原子上成环。双环环系统的示例还有以桥接的单环环系统，其中单环的环的两个非相邻碳原子通过亚烷基桥连接。双环环系统的代表性示例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-并环戊二烯]。三环环系统是如上所述的双环系统进一步与第三个环稠合的系统，第三个环可以是脂环族环或芳香族环。三环环系统的示例还有双环的两个非相邻的碳原子通过键接或亚烷基桥接的双环环系统。三环环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.0^3.7]壬烷和三环[3.3.1.1^3.7]癸烷(金刚烷)。

本文所用的术语“环烯基”是指包含至少一个双键的环烷基基团。

本文所用的术语“碳环”是指由碳原子组成的环状系统，其包括环烷基、环烯基和芳基。

如上文定义的“环烷基”、“环烯基”和“碳环”可以被1至3个独立地选自氧代基团(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；R⁸选自由氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8a选自由烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8b选自由氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。

本文所用的术语“芳基”是指单价单环、双环或三环芳族烃的环系统。芳基基团的示例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基基团还包括部分饱和的二环和三环芳族烃类，例如四氢化萘。

如上文定义的“芳基”可以被1至3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基，烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-全卤代烷基、-N(烷基) 烷基、-N(H)烷基、-NH₂、-SO₂-烷基、-SO₂-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O) 烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)环烷基、-C(＝O)NH₂、-SO₂N(烷基)烷基、-SO₂N(H)烷基、-SO₂NH₂、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。

本文所用的术语“杂芳基”是指具有1-4个选自O、N或S的环杂原子并且其余的环原子是碳(和适当的氢原子，除非另有说明)的5-14元单环、双环或三环环系统，其中在环系统中至少一个环是芳族。杂芳基基团可以任选地被一个以上取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基基团的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、 2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H- 吡咯并[3,4-c]异噁唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基、2,3- 二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃 -6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H- 吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、 1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基等。

上文所定义的术语“杂芳基”可以任选地被1至4个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、-O-烷基、O-全卤代烷基，-N(烷基)烷基、 -N(H)烷基、-NH₂、-SO₂-烷基、-SO₂-全卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、 -C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH₂、-SO₂N(烷基)烷基、-SO₂N(H)烷基、 -SO₂NH₂、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。

本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指“环烷基”基团，其中一个以上的碳原子被选自N、S和O的杂原子所取代。杂环可以通过杂环中包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性示例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环的代表性示例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,3- 苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥连系统的和螺杂环系统，如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1] 壬烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己 -3-基，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、4-氮杂螺[2.4]庚-4-基等。

上文所定义的术语“杂环”，其环碳可以任选地被1至3个选自卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₂R^8a、 -OR^8b、-C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)N(烷基)R⁸、-N(H)C(＝O)R^8a、-N(H)R⁸和-N(烷基)R⁸的取代基所取代；R⁸选自由氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8a选自由烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8b选自由氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。

上文所定义的术语“杂环”，其环氮可以任选地被选自烷基、烯基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、-SO₂R^8a、-C(＝O)R^8c、C(＝O)OR^8a、-C(＝O)N(H)R⁸和-C(＝O)N(烷基)R⁸的取代基所取代；R⁸选自由氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8a选自由烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；R^8c选自由烷基、羟烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。

术语“氧代基团”是指连接到母体基团的二价氧(＝O)。例如，连接到碳上的氧代基团形成了羰基、在环己烷上取代的氧代基团形成了环己酮等。

术语“成环”是指所研究的环系统在环系统的碳原子处与另一个环而成环，或者如稠合或螺环系统中跨越环系统的键而成环。

术语“桥连”是指所研究的环系统包含具有连接两个非相邻环原子的1至4个亚甲基单元的亚烷基桥。

当表明结构中原子数目的范围时(例如，C₁至C₂₀烷基、C₂至C₂₀烯基等)，特别预期的是，也可以使用落入所示范围内的碳原子的任何子范围或个别数目。因此，例如，正如本文提及的任何化学基团(例如，烷基，烯基等)中对1-6个碳原子(例如C₁至C₆)、2-6 个碳原子(例如C₂至C₆)、3-6个碳原子(例如C₃至C₆)的解读包括并具体描述1、2、3、 4、5和/或6个碳原子(视情况而定)以及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个、2-6 个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子，视情况而定)。

根据实施方案，本发明提供了如上所述的化合物、其立体异构体、外消旋体和药学上可接受的盐，其中通式(I)的化合物选自：

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-((1-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-((1-(7-氟-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；

(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈；

(S)-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-腈；

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)-氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5- 腈；

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)-苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-7-氟-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4-酮；

2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；

N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-5-(3-氟-5-羟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H- 喹嗪-4-酮；

N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；

(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)-2-羟基吡啶-3-基)甲磺酰胺；和

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基 -4H-喹嗪-4-酮。

根据本发明的特征，通式I的化合物(其所有符号如前文所定义)可以通过方案1和2和示例中给出的方法制备。这些方案或示例中显示了代表性步骤，但不限于这些代表性步骤。

式(I)化合物(其中R¹为–NH-R^1a并且R²-R⁴为如上文所定义)可以通过方案1中描述的以下方法制备。

式(2)的吡啶甲醛化合物与磷酸化合物(3)进行Wittig反应得到式(4)化合物，其经过采用合适的试剂如p-TSA、PPA环化得到式(6)的喹嗪-4-酮化合物。式(4)化合物也可以采用碱性条件如NaOH、KOH等进行水解得到化合物(5)。采用EDC.HCl/HOBt/NEt₃或 HATU/DIPEA环化化合物(5)得到喹嗪-4-酮化合物(6)。采用NBS，溴化喹嗪-4-酮(6)得到化合物(7)，其与硼酸(8)进行Suzuki偶联得到式(9)的化合物。化合物(9)与亚磺酰胺反应形成亚胺，其用NaBH₄进行还原胺化，然后用盐酸水解，得到式(10)化合物。化合物(10)与化合物(11)偶合得到式(I)化合物。

式(I)的化合物(其中R¹不是–NH-R^1a并且R²-R⁴如上文所定义)可以通过方案2中描述的以下方法制备。

式(9)化合物用碱性条件如NaOH、KOH等进行水解得到化合物(12)。式(12)化合物与CDI/NaBH₄反应形成式(13)化合物。式(9)化合物进行还原形成式(14)化合物。式13或14的化合物与甲磺酰氯反应形成甲磺酸酯，其在加热条件下与式(15)的化合物偶联，得到式(I)的化合物。可替代地，式14的化合物在加热条件下与PPh₃/DIAD和化合物(16) 反应，得到式(17)的化合物，式(17)的化合物与式(18)的化合物进行Suzuki偶联，得到式(I)的化合物。

本发明的中间体和化合物可以以本身已知的任何方式得到纯的形式，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂和/或对从合适的溶剂(如戊烷、二乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合)中得到的残留物进行重结晶或使其经过一种纯化法，如在合适的载体材料如氧化铝或硅胶上采用洗脱液如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它们的组合的柱色谱法(快速色谱法)。也可采用制备型LC-MS法纯化本文所述的分子。

除非另有说明，后处理(work-up)包括反应混合物在括号内所示的有机相和水相之间的分布、各层的分离并采用硫酸钠对有机层进行干燥、过滤和溶剂的蒸发。除非另有说明，纯化包括通过硅胶色谱技术的纯化，通常使用具有合适极性的流动相。

式I的化合物的盐可以通过将化合物溶解在合适的溶剂中来获得，例如在氯化烃如氯甲烷或氯仿或低分子量脂肪醇，例如乙醇或异丙醇，然后采用所需的酸或碱进行处理，所需的酸或碱如在Berge SM等人“Pharmaceutical Salts，a Review article in Journalof Pharmaceutical sciences第66卷，第1-19页(1977)”以及在“Handbook ofPharmaceutical Salts-Properties， Selection，and Use”PH Einrich StahlandCamille G.wermuth，Wiley-VCH(2002)中所述。合适的盐的列表还可以在Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页和Journal of Pharmaceutical Science，66，219(1977) 中找到。例如，盐可以是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙)或铵。

本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成、碱中和或加成盐施用，其是通过与无机酸类如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有机酸类如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸反应形成的，或通过与无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾反应形成的。通过用至少化学计量量的合适的酸处理的碱性化合物来完成向盐的转化。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇，甲醇等中，并将酸加入类似的溶剂中。将混合物在合适的温度(例如，在0℃和50℃之间)保温。所得的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中析出。

本发明式I的化合物的立体异构体可以通过采用光学活性胺、酸或络合物形成剂对外消旋化合物进行立体定向合成或拆分，然后通过分步结晶或通过柱色谱法分离非对映体盐/络合物来制备。

本发明式I的化合物可以以互变异构形式存在，如酮-烯醇互变异构体。将这样的互变异构形式认为是本发明的一个方面，并且这样的互变异构体的一种形式可以处于平衡或占优势。

因此，本发明进一步提供了包括如上定义的通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

因此，本发明进一步提供了包含如上定义的通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体和其药学上可接受的盐类与通常的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等组合的药物组合物。

药学上可接受的载体或赋形剂优选对本发明的化合物是化学惰性的，并在使用条件下没有有害的副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体或赋形剂包括盐水(例如0.9％盐水)、(蓖麻油的衍生物和来自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO的环氧乙烷)(例如5％Cremophor EL/5％乙醇/90％盐水、10％Cremophor EL/90％盐水或50％Cremophor EL/50％乙醇)、丙二醇(例如40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％PEG 400/60％盐水)和醇(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，如PEG 400，特别是包括40％PEG 400和60％水或盐水的组合物。载体的选择将部分地由所选择的具体化合物以及给予组合物的特定方法决定。因此，存在多种本发明的药物组合物的合适制剂。

用于口服、雾化吸入、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、腹腔内、直肠和阴道给药的下列制剂仅是示例性的，并且决不是限制性的。

可以以肠胃外给药的方式给予药物组合物，例如静脉内、动脉内、皮下、皮内、鞘内或肌内给药的方式。因此，本发明提供了用于肠胃外给药的组合物，其包括溶解或悬浮在适于肠胃外给药的可接受的包括水性和非水性的载体的等渗无菌注射溶液中的本发明化合物的溶液。

总的来说，对于肠胃外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员公知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker 和Chalmers编辑，第238-250(1982)和ASHP Handbook onInjectable Drugs，Toissel，第4 版，第622-630页(1986)。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的溶液，以及水性和非水性的可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的无菌悬浮液。化合物可以在药物载体中生理上可接受的稀释剂中给药，如添加了或未添加药学上可接受的表面活性剂(如皂类或洗涤剂)、悬浮剂(如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它药物佐剂的无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液、醇(如乙醇、异丙醇(例如局部施用)或十六醇)、二醇类(如丙二醇或聚乙二醇)、二甲基亚砜、甘油缩酮类(如2,2-二甲基 -1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇)、醚类(如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯。

用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油和合成油。用于此制剂的油的具体示例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸类包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的示例。

用于肠胃外制剂的合适的皂类包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a) 阳离子洗涤剂如，例如二甲基二烷基卤化铵类和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子洗涤剂如，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐类、烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸酯类和磺基琥珀酸酯类， (c)非离子洗涤剂如，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺类和聚氧乙烯聚丙烯共聚物， (d)两性洗涤剂如，例如烷基-β-氨基丙酸酯类和2-烷基-咪唑啉季铵盐类和(e)它们的混合物。

肠胃外制剂通常在溶液中包含约0.5重量％以下至约25重量％以上的本发明化合物。可以使用防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除注射部位的刺激，这种组合物可以包含一种以上具有约12至约17的亲水亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。在这种制剂中的表面活性剂的量通常为约5重量％至约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯山梨醇脂肪酸酯类，如山梨醇单油酸酯和通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的环氧乙烷与疏水基的高分子量加合物。肠胃外制剂可以存在于单剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可以储存在临用前仅需要加入注射用无菌液体赋形剂(例如水)的冷冻干燥(冻干)条件中。即时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

包括用于经皮药物释放的局部制剂是本领域技术人员熟知的，并且适用于在本发明的上下文中施用于皮肤。

适合于口服给药的制剂可以由(a)液体溶液剂，如溶解在如水、盐水或橙汁中的稀释剂的有效量的本发明化合物；(b)胶囊剂、冲剂、锭剂(lozenges)和含片剂(troches)，各自包含预定量的本发明化合物，如固体或颗粒；(c)散剂；(d)适当液体中的悬浮剂；和(e)合适的乳剂组成。液体制剂可以包括添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂的稀释剂，如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇。胶囊剂形式可以具有包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型。片剂形式可包括乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂，润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的赋形剂中的一种以上。锭剂形式，除了本发明化合物外，还可以包含含有本领域已知赋形剂的用于调味的化合物组分(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)以及在惰性基(如明胶和甘油)或蔗糖和阿拉伯胶中包括本发明化合物的软锭剂(pastilles)、乳剂、凝胶剂等中的化合物成分。

本发明的化合物，单独或与其它合适的组分组合，可以制成通过吸入给药的气雾剂。本发明的化合物或差向异构体优选以精细分开的形式与表面活性剂和抛射剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可以为约0.01重量％至约20重量％，优选约1重量％至约10重量％。当然，表面活性剂必须是无毒的，优选可溶解于抛射剂。这种表面活性剂的代表是含有6-22个碳原子的脂肪酸酯类与脂肪酸部分酯类，如具有脂肪族多元醇或其环状酸酐的己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、胆甾醇和油酸。可以使用混合酯类，如混合的或天然的甘油酯类。表面活性剂可占组合物重量的约0.1％至约20％、优选约0.25％至约5％。组合物的平衡通常是抛射剂。还可以根据需要包括载体(例如卵磷脂)用于鼻内给药。这些气雾制剂可以置于可接受的加压抛射剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以被配制成如在喷雾器或雾化器中非加压制剂的药物。这种喷雾制剂可用于喷粘膜。

另外，本发明的化合物可以通过与多种碱如乳化碱或水溶性碱混合而制成栓剂。适于阴道给药的制剂可以提供为除了化合物成分之外还含有本领域已知的合适的载体阴道栓剂、卫生棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式。

药物制剂中化合物的浓度可以变化，例如从低于约1wt％至约10wt％、至多达约20wt％至约50wt％以上，并且可以主要通过流体体积和粘度、根据所选择的具体给药模式来选择浓度。

例如，用于静脉输注的典型药物组合物可以制成包含250ml无菌Ringer溶液和100mg至少一种本发明的化合物。制备本发明的可肠胃外给药的化合物的实际方法对于本领域技术人员是已知的或明显的，并且在例如Remington's Pharmaceutical Science(第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985)中详细描述。

本领域普通技术人员应当理解的是，除了上述药物组合物之外，本发明的化合物可以配制为包合络合物，如环糊精包合络合物或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织，如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可以用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法都可用于制备脂质体，如描述于例如Szoka等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980) 和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中。

本发明的化合物可以以足以治疗疾病、症状或病症的剂量给药。该剂量是本领域已知的 (参见例如Physicians'Desk Reference(2004))。该化合物可以利用如在Wasserman等人， Cancer，36，第1258-1268页(1975)和Physicians'Desk Reference，第58版，Thomson PDR(2004) 中描述的技术给药。

合适的剂量和剂量方案可以通过本领域普通技术人员已知的常规剂量范围找寻技术来确定。通常，采用小于本发明化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，通过小增量地增加剂量，直到实现这种情况下的最佳效果。本发明的方法可包括每千克体重个体给予约0.1 μg至约50mg的至少一种本发明化合物。对于70kg的患者，根据患者的生理反应，更常使用约10μg至约200mg的本发明化合物的剂量。

作为示例而不是限制本发明，本文所述的用于治疗或预防上述疾病或病情的药物活性剂的剂量可为每天约0.001至约1mg/kg受试者体重，例如每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、 0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。本文所述的用于所述方法的药物活性剂的剂量可以是每天约1至约1000mg/kg被治疗的受试者体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、 15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750 mg或1000mg/kg体重。

本发明的另一方面提供了治疗或预防患有响应于PI3K活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3K活性的抑制的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物。

本发明的另一方面提供了治疗或预防患有响应于PI3K活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3K活性的抑制的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

化合物式(I)、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患有响应于PI3K活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3K活性的抑制的病症使用。

化合物式(I)、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于在治疗或预防患有响应于PI3K活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3K活性的抑制的病症，其中所述病症是癌症、炎性病症或自身免疫病症使用。

本文报道的PI3K抑制剂可用于治疗包括但不限于癌症、炎性病症或自身免疫病症的疾病和/或病症。本文提及的PI3K抑制剂可以用作单一试剂和/或与其它化疗剂组合使用。

可用PI3K抑制剂治疗和/或预防的癌症包括但不限于急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤，口腔和咽部癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌，卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS-相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症如皮肤(例如牛皮癣)、术后再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者体内过度增殖性疾病症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。在一些实施方案中，所述方法涉及例如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和咽部癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌，结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症如皮肤(例如牛皮癣)、术后再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。

根据本文提供的方法，可以用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物治疗的患者包括但不限于已经被诊断为患有牛皮癣；术后再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌如乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶体癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤，例如卵巢中的腺癌和已经从卵巢迁移到腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌如包括鳞状细胞癌和腺癌的宫颈上皮腺癌；前列腺癌，如选自下文的前列腺癌：腺癌或已经迁移至骨的腺癌；胰腺癌如胰管组织中的上皮样癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、遍布膀胱的尿路上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌，腺癌和小细胞癌；白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、NK细胞白血病(例如，原始浆细胞样树突状细胞瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM) 和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌如非小细胞肺癌(NSCLC)，其被分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病)；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼部)黑色素瘤；原发性肝癌(癌症发生于肝脏)；肾癌(kidney cancer)；如乳头状、滤泡、髓质和间变性的甲状腺癌；淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤(例如，原始浆细胞样树突状细胞瘤)和小无裂解细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒引发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人嗜T-淋巴病毒1型病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌如声学神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤，恶性脑膜瘤，恶性间皮瘤和恶性混合型Miillerian肿瘤；口腔和咽部癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌(stomach)如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌例如生殖细胞瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤、以及性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤(Leydig cell tumors)和睾丸支持细胞瘤(Sertoli cell tumors)；胸腺癌如胸腺瘤(thymomas)、胸腺癌(thymic carcinomas)、霍奇金病(Hodgkin disease)、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤、直肠癌；和结肠癌的患者。

示例性炎性病情包括但不限于与痤疮、贫血(例如再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)、哮喘、动脉炎(例如多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉炎，大动脉炎(Takayasu'sarteritis))、关节炎(例如晶体性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风、痛风性关节炎、反应性关节炎，类风湿性关节炎和赖特氏病(Reiter's arthritis))、强直性脊柱炎、淀粉样变(amylosis)、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、搔痒症(瘙痒))、子宫内膜异位症、吉兰-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、感染、缺血性心脏病、川崎病(Kawasaki disease)、肾小球肾炎、牙龈炎、超敏反应、头痛(例如偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症过程中的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(疼痛性膀胱综合征)、胃肠道疾病(例如，选自胃溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道疾病(例如嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性大肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(GORD 或其同义词GERD)、炎症性肠道疾病(IBD)(例如克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转流性结肠炎、白塞病(Behcet's syndrome)、未定型结肠炎))和炎症性肠道综合症(IBS)、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常型天疱疮、恶性贫血、胃溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑疾病相关的神经炎症(例如帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅骨放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病(scleroderma)、硬皮病(scierodoma)、结节病、脊柱关节病、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、损伤或损害(例如冻疮、化学刺激、毒素、瘢痕化、烧伤、身体伤害)、脉管炎、白癫风和韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)相关的炎症。在某些实施方案中，炎性病症选自关节炎 (例如类风湿性关节炎)、炎症性肠道疾病、炎症性肠道综合征、哮喘、牛皮癣、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方案中，炎性病情是急性炎症病情(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方案中，炎性病情是慢性炎性病情(例如，由哮喘、关节炎和炎症性肠道疾病导致的病情)。该化合物还可用于治疗与创伤和非炎性肌痛相关的炎症。

免疫性病症如自身免疫性病症包括但不限于关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退行性关节疾病如骨关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞病(Behcet's syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变(amylosis)、急性痛肩、牛皮癣和少年关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松、支气管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(瘙痒))、遗尿，嗜酸性疾病，胃肠道疾病(例如选自胃溃疡、局限性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性大肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)、炎症性肠道疾病(IBD)(例如克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转流性结肠炎、白塞病(Behcet's syndrome)、未定型结肠炎))和炎症性肠道综合症(IBS)、复发性多软骨炎(例如萎缩性多软骨炎和系统性多软骨软化(systemic polychondromalacia))和由胃动力药改善的病症 (例如肠梗阻、术后肠梗阻和脓毒症过程中的肠梗阻；胃食管返流疾病(GORD或其同义词 GERD)；嗜酸性食道炎、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫；食物不耐性和食物过敏和其它功能性肠道病症，如非溃疡性消化不良(NUD)和非溃疡性胸部疼痛(NCCP，包括肋软骨炎 (costo-chondritis)))。在某些实施方案中，提供了治疗炎性或自身免疫性疾病的方法，包括向受试者(例如哺乳动物)给予有效治疗量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。

本发明的另一方面提供了式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患有响应于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病症使用。

本发明进一步的方面提供了式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患有响应于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病症使用，其中所述病症是癌症、炎性病症或自身免疫病症。

本发明的另外一方面提供了式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患有响应于PI3Kδ活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3Kδ活性的抑制的病症使用。

本发明的其它方面提供了式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患有响应于PI3Kδ活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于 PI3Kδ活性的抑制的病症使用，其中所述病症是癌症、炎性病症或自身免疫病症。

本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由其产生的词不一定意味着100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认为具有潜在的益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。在这方面，所公开的方法可以提供任何量的任何水平的对哺乳动物体内病症的治疗、预防、改善或抑制。例如，病症(包括其症状或病情)可以减少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，本发明方法提供的治疗、预防、改善或抑制可包括对病症(例如癌症)的一种以上病情或症状的治疗、预防、改善或抑制。此外，为了本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”可包括延迟病症或其症状或病情的发作。

本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上缓解所治疗的疾病或病情的一种以上的症状而所给予的药剂或化合物的足够量。在一些实施方案中，结果是减少和/ 或缓解了疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其塔所期望的改变。例如，治疗用途的“有效量”是使临床疾病症状显著降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在一些实施方案中，使用如增大剂量研究的技术确定在任何个别情况下的适当“有效”量。

根据本发明，术语受试者包括“动物”，其还包括哺乳动物，诸如但不限于啮齿目如小鼠，以及兔形目如兔子。一方面，哺乳动物来自食肉目，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。另一方面，哺乳动物来自偶蹄目，包括牛科动物(牛)和猪科(猪)或者奇蹄目包括马科动物(马)。另一方面，哺乳动物是灵长目、四足猴目(Ceboids)或猴目(Simoids)(猴)或类人目(人类和猿类)。在另一其它方面，所述哺乳动物是人。

术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类中的任一成员：人类、非人灵长类动物(如黑猩猩)以及其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。

本发明的另一方面是式I的化合物与至少一种其它已知抗癌药剂或所述药剂的药学上可接受的盐组合的药物组合物。

在本文中使用以下缩写：DMSO-d₆：六氘二甲基亚砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺、THF：四氢呋喃，J：以Hz为单位的偶合常数，HOBt：羟基苯并三唑，pTsOH、p-TSA：对甲苯磺酸，NBS：N-溴琥珀酰亚胺，MeOH：甲醇，EtOH：乙醇，HCl：盐酸，TEA：三乙胺，PPA：聚磷酸，CDI：1,1'-羰基二咪唑，DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯，HATU：1-[双(二甲基氨基) 亚甲基]-1H-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐，DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。

以下示例进一步说明制备式I的化合物的方法；然而，这些示例不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

示例：

示例1：2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制备

步骤-1：4-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)戊酸乙酯

在室温下，向搅拌的3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代戊酸乙酯(14.39g，51.3mmol)和吡啶甲醛(5g，46.7mmol)的乙醇溶液中加入乙醇钠(4.76g，70.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后在50℃下加热1h。在减压下除去溶剂，所得残余物用DCM(3×200 mL)萃取，将合并的有机层用水(1×200mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过Combiflash使用10％的乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到4- 氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)戊酸乙酯(7.4g，68.0％产率)。

m/z 234。

步骤-2：2-乙酰基-4H-喹嗪-4-酮

将搅拌的4-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)戊酸乙酯(1.7g，7.29mmol)和pTsOH(0.139g， 0.729mmol)的二甲苯(75mL)溶液在140℃下加热2小时。在减压下，从反应混合物中将溶剂除去，然后将所得残余物用冷水稀释，并用DCM(2×200mL)萃取，将合并的有机层用水(1×200mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash 采用2％MeOH-DCM作为洗脱剂将粗产物纯化，得到2-乙酰基-4H-喹嗪-4-酮(1.205g，88％产率)。

m/z 188。

步骤-3：2-乙酰基-3-溴-4H-喹嗪-4-酮

在室温下，向搅拌的2-乙酰基-4H-喹嗪-4-酮(1.5g，8.01mmol)的CCl₄(30L)溶液中加入NBS(1.426，8.01mol)并搅拌45分钟。将反应混合物用水稀释并用DCM(2×100 mL)萃取，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash 使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到2-乙酰基-3-溴-4H-喹嗪-4-酮(1.52g，71.3％产率)。

m/z 266,268。

步骤-4：2-乙酰基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

向搅拌的2-乙酰基-3-溴-4H-喹嗪-4-酮(1.59g，5.98mmol)、苯基硼酸(0.874g，7.17 mmol)和Na₂CO₃(1.900g，17.93mmol)的水:乙醇:甲苯(30mL，1:2:2)的溶液中加入钯配合物(Palladium tetrakis)(0.345g，0.299mmol)，用氮气吹扫15分钟。将反应混合物在80℃加热12h。从反应混合物中将溶剂蒸发，通过Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂纯化残余物，得到2-乙酰基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(1.45g，92％产率)。

m/z 264。

步骤-5：2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

在0℃下，向搅拌的2-乙酰基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(1.45g，5.51mmol)的异丙醇钛 (9.68mL，33.0mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.667g，5.51mmol)。然后将反应混合物在100℃加热12-18h。反应混合物用DCM萃取并减压蒸发，得到粗残余物。将粗残余物溶解在MeOH中并冷却至-78℃，然后加入NaBH₄(0.833g，22.03mmol)，并在-10℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯和冷水稀释。分离有机层并在减压下浓缩而得到粗化合物，然后将其在二噁烷-HCl(4M，10mL)中搅拌15分钟。将反应混合物用碳酸氢钠碱化并在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取，将合并的有机层用水(1×200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物，并通过Combiflash采用4-6％的 MeOH-DCM作为洗脱剂纯化，得到2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(402mg，27.6％产率)。

m/z 265。

示例2

使用示例1中所述的方法，通过适当改变反应物和反应条件，制备以下中间体化合物。

2-(1-氨乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 283。

2-(1-氨乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 279。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 301。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 297。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 315。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 367。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 301。

2-(1-氨乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮

m/z 319。

2-(1-氨丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 297。

2-(1-氨丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮

m/z 315。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 283。

示例3：(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制备

步骤-1：3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯

在室温下，向搅拌的3-(二乙氧基磷酰基)-4氧代戊酸乙酯(224g，799mmol)和5-氟吡啶甲醛(100g，799mmol)的THF(250mL)溶液中加入K₂CO₃(122g，879mmol)水 (250mL)溶液，并在45℃加热3-4h。在超声下将反应混合物缓慢倒入冰水(2000mL) 中。将沉淀的固体产物过滤并真空干燥，得到3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯(135 g，67.2％产率)。

m/z 252。

步骤-2：3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸

在室温下，向搅拌的3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯(134g，533mmol)的 THF:水:MeOH(2:2:1，500mL)溶液中加入氢氧化锂(24.2g，587mmol)，并在室温下搅拌1h。在减压下将溶剂除去，向残余物中加入水(500mL)。使用1N HCl溶液中和所形成的混合物，将沉淀的固体产物过滤并在高真空下干燥，得到3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4- 氧代戊酸(110g，92％产率)。

m/z 224。

步骤-3：2-乙酰基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮

将搅拌的3-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸(109g，488mmol)的干燥DMF(300 mL)溶液冷却至0℃，向其加入EDC.HCl(112g，586mmol)并将反应混合物搅拌10min。在该温度下将HOBT(82g，537mmol)和TEA(102mL，733mmol)加入到反应混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物倒入冰水中，将沉淀的固体产物沉淀、在真空下干燥，得到2-乙酰基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(90g，90％产率)。

m/z 206。

步骤-4：2-乙酰基-3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮

在0-5℃下，向搅拌的2-乙酰基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(75g，366mmol)的DMF(400mL)溶液中逐滴加入NBS溶液(65.1g，366mmol，200mL DMF)，并在0-5℃下搅拌15min。将反应混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物倒入冷水中；将沉淀的固体产物过滤并在高真空下干燥，得到2-乙酰基-3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(85g，82％产率)。

m/z 284,286。

步骤-5：2-乙酰基-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

向搅拌的2-乙酰基-3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(85g，299mmol)、苯基硼酸(39.8g，329 mmol)和Na₂CO₃(95g，897mmol)的水:乙醇:甲苯(750mL，1:2:2)溶液中加入四(三苯基膦)-钯(0)(8.63g，7.47mmol)，在氮气吹扫下保持10min。然后将反应混合物在85℃加热9h。在减压下从反应混合物中将溶剂除去，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取浓缩物，将合并的有机层用水(1×500mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩得到粗产物。粗产物用12％乙酸乙酯-己烷洗涤，得到2-乙酰基-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(77g， 92％产率)。

m/z 282。

步骤-6：2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

在室温下，向搅拌的2-乙酰基-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(77g，273mmol)的异丙醇钛(IV)(321ml，1095mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38g，314mmol)。将反应混合物在100℃加热9h。将反应混合物用DCM(2L)、饱和NaCl溶液(750mL) 和水(1.5L)稀释，并在室温下搅拌25min。分离出有机层，并用DCM(3×500mL)再次对水层搅拌。将合并的有机层通过硅藻土床过滤，用DCM洗涤该床，然后将合并的滤液用无Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到N-(1-(7- 氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66g，62.7％产率)。

在室温下，向搅拌的NaBH₄(6.35g，171.8mmol)的THF(500mL)悬浮液中加入 N-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66g，171.8mmol)，将反应混合物在45℃下加热1至1.5h。将反应混合物用NH₄Cl溶液淬火并用乙酸乙酯 (3×500mL)萃取，将合并的有机层用饱和盐水溶液(1×500mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩，得到(S)-N-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺。

在圆底烧瓶中将(S)-N-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66g，171mmol)溶于水(330mL)中并在45℃加热，然后加入330mL乙醇并在80℃加热10min。将反应混合物在室温下搅拌3h，随后在0-5℃下冷却1h。将固体产物过滤并用冷却的水-乙醇(330mL，4:1)洗涤并在高真空下干燥，得到纯的(S)-N-(S)-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36g，54.5％产率，纯度＝99.28％，手性纯度＝98.52％)。通过X射线衍射确认结构。

在0℃下，向搅拌的(S)-N-(S)-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(36g，93mmol)的溶液中缓慢加入甲醇-HCl(140mL，421mmol)，并在室温下搅拌30min。在减压下从混合物中将溶剂除去，随后，将残余物用饱和NaHCO₃溶液碱化，并用乙酸乙酯(5×300mL)萃取，将合并的有机层用水(1×100mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色固体化合物(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(23.6 g，90％产率)。

m/z 283。

示例4：2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制备

步骤-1：3-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯

在0℃下向搅拌的3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代戊酸乙酯(12.72g，45.4mmol)和6-甲基吡啶甲醛(5g，41.3mmol)的乙醇溶液中逐滴加入乙醇钠(3.09g，45.4mmol)并在该温度下搅拌1h。在减压下从反应混合物中将溶剂去除，用DCM(3×200mL)萃取，将合并的有机层用水(1×200mL)洗涤、用无水Na2SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash使用20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到3-((6-甲基吡啶-2-基) 亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯(4.1g，40.2％产率)。

m/z 248。

步骤-2：3-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸

向搅拌的3-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸乙酯(15g，60.72mmol)的THF-水 (200mL)溶液中加入氢氧化钠(4.9g，121.44mmol)并在室温下搅拌2h。反应混合物用 1N HCl水溶液中和并蒸发溶剂。

m/z 220。

步骤-3：2-乙酰基-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

在室温下，向搅拌的3-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代戊酸(12g，54.7mmol)的干燥DMF(50mL)溶液中加入EDC.HCl(20.99g，109mmol)并搅拌10分钟。将HOBT(12.57 g，82mmol)和TEA(22.89mL，164mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌18h。将反应混合物用冷水淬火并用DCM(3×200mL)萃取，将合并的有机层用水(1×200mL) 洗涤，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash使用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到2-乙酰基-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7.1g，64.5％产率)。

m/z 202。

步骤-4：2-乙酰基-3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

在-10℃下，向搅拌的2-乙酰基-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7g，34.8mmol)的DCM(50mL) 溶液中分批加入NBS(4.95g，27.8mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌45分钟。然后将反应混合物用水稀释并用DCM(3×200mL)萃取，将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到2-乙酰基-3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7.3g，74.9％产率)。

m/z 280,282。

步骤-5：2-乙酰基-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

向搅拌的2-乙酰基-3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(5.8g，20.71mmol)、苯基硼酸(3.03g， 24.85mmol)和Na₂CO₃(6.58g，62.1mmol)的水:乙醇:甲苯(60mL，1:2:2)溶液中加入四(三苯基膦)-钯(0)(1.196g，1.035mmol)，在氮气下吹扫15分钟。然后将反应混合物在 80℃加热12h。从反应混合物中将溶剂蒸发，通过Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将残余物纯化，得到2-乙酰基-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(5.41g，94％产率)。

m/z 278。

步骤-6：2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

方法A：在0℃下，向搅拌的2-乙酰基-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(5.4g，19.47mmol) 的异丙醇钛(34.2mL，117mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.83g，23.37 mmol)。将反应混合物在100℃加热12-18h。然后将反应混合物用DCM萃取并减压蒸发得到残余物。然后将残余物溶解在MeOH中并冷却至-78℃，然后向混合物中加入NaBH₄ (2.95g，78mmol)，并在-10℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯和冷水稀释。分离有机层并减压浓缩，将所得残余物在二噁烷-HCl(4M，20mL)中搅拌15分钟。将反应混合物用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，将合并的有机层用水(1×200mL) 洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物，其通过Combiflash使用 4-6％MeOH-DCM作为洗脱剂纯化，得到产率46％的2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4- 酮(2.5g)。

m/z 279。

方法B：在室温下，向搅拌的2-乙酰基-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(150mg，0.541mmol) 甲醇氨(5.02mL，35.2mmol)溶液中加入NH₄Cl(289mg，5.41mmol)，并在60℃加热 9h。亚胺形成后，将反应混合物冷却至0℃，加入NaBH₄(30.7mg，0.811mmol)，并在 0-5℃下搅拌15分钟。将反应混合物用冷水淬火并在减压下从反应混合物中将溶剂蒸发。然后将浓缩物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash使用4-6％MeOH-DCM作为洗脱剂将粗产物纯化，得到产率73.1％的 2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(110mg)。

示例5：

使用示例4中所述的方法，通过适当改变反应物和反应条件制备以下化合物。

2-(1-氨乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 297。

2-(1-氨乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 315。

2-(1-氨乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 315。

2-(1-氨乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 297。

2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 315。

示例6：2-(羟甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

步骤-1：2-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)琥珀酸二乙酯

在室温下，向搅拌的2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸二乙酯(7.5g，24.17mmol)和乙醇钠 (2.467g，36.3mmol)的乙醇溶液中加入6-甲基吡啶甲醛(3.51g，29.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在50℃下加热1h。减压除去溶剂，将所得残余物用冷水稀释并用DCM(2×150mL)萃取，将合并的有机层用水(1×150mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩得到粗产物。通过快速色谱法采用10％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到2-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)琥珀酸二乙酯(2.5g，37.3％)。

m/z 278。

步骤-2：6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯

在1h内，在圆底烧瓶中加入PPA(1200mg，2.164mmol)并在60℃下加热，向其中加入2-((6-甲基吡啶-2-基)亚甲基)琥珀酸二乙酯(600mg，2.164mmol)然后在2h内将温度缓慢升至140℃，并在140℃加热1h。然后将反应混合物冷却至室温。然后将反应混合物加入20mL水中，并用饱和NaHCO₃溶液中和，然后将混合物用DCM(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(1×100mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash使用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂将粗产物纯化，得到6-甲基-4-氧代-4H- 喹嗪-2-羧酸乙酯(70mg，13.99％)。

m/z 232。

步骤-3：3-溴-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯

该化合物通过按照示例1的步骤3或示例4的步骤4中所述的溴化方法制备。

m/z 310,312。

步骤-4：6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯

该化合物通过遵循示例1的步骤4或示例4的步骤5中所述的Suzuki偶联反应方法制备。

m/z 308。

步骤-5：6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸

在室温下，向搅拌的6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯(300mg，0.976mmol) 的THF:乙醇:水(15mL)溶液中加入NaOH(78mg，1.952mmol)并搅拌12h。在减压下从反应混合物中将溶剂除去，向残余物中加入水并用1N HCl水溶液中和，并将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(1X 100mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash将粗产物纯化，得到6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸(250mg，产率92％)。

m/z 280。

步骤-6：2-(羟甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

向搅拌的6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸(250mg，0.895mmol)的THF(20mL) 溶液中加入CDI(160mg，0.985mmol)并在55℃加热30分钟。在0℃下向由此获得的混合物逐滴加入NaBH₄(135mg，3.58mmol)的THF(20mL)溶液中，并在0℃下搅拌 10分钟。然后将反应混合物倒入10ml饱和氯化铵溶液中并在室温下搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物、将合并的有机层用水(1×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物。通过Combiflash将粗产物纯化，得到产率50.5％的2-(羟甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(120mg)。

m/z 266。

示例7：3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮

在室温下向搅拌的2-乙酰基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(1g，3.39mmol)的EtOH (25mL)溶液中加入NaBH₄(0.512g，13.55mmol)并搅拌30分钟。然后将反应混合物用冷水淬火并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层用水(1×50mL)洗涤，用无水 Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到产率94％的3-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)-6-甲基-4H-喹嗪-4- 酮(950mg)。

m/z 298。

示例8：

将反应物和反应条件进行适当改变，采用示例6和7中所述的程序制备以下化合物。

2-(羟甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 252。

7-氟-2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮

m/z 284。

示例9：2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物1)的制备

将搅拌的2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(300mg，1.136mmol)和6-氯-9H-嘌呤(227 mg，1.477mmol)的乙醇-水(30mL，1:1)混合物在100℃加热20h。从反应混合物中将溶剂蒸发，并将如此得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到外消旋产物，将其通过手性HPLC进一步纯化而得到两种级分。在手性IA柱中的第一洗脱对映异构体是1a(RT-5.87)，在手性IA柱上的第二洗脱对映异构体是1b(RT-10.36)。

1a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝6.1Hz,1H)，8.38(s,2H)，8.14(d,J＝10.3 Hz,2H)，7.89–7.26(m,7H)，7.21–6.91(m,2H)，5.23(m,1H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 383。

示例10：2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物2)

将搅拌的2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(300mg，1.078mmol)和6-氯-9H- 嘌呤(217mg，1.401mmol)的乙醇-水(30mL，1:1)和TEA(0.225mL，1.617mmol)的混合物溶液在100℃下加热20h。从反应混合物中将溶剂蒸发，并将由此得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到外消旋产物，将其通过手性HPLC进一步纯化，得到两种级分。在手性IA柱上的第一洗脱对映异构体是2a(RT-6.33)，在手性IA柱上的第二洗脱对映异构体是2b(RT-8.88)。

2a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H)，8.14(s,2H)，7.46(m,5H)，7.38–7.30(m,1H)，7.25(d,J＝8.9Hz,1H)，7.06(m,1H)，6.81(s,1H)，6.58(d,J＝6.7Hz, 1H)，5.15(m,1H)，2.80(s,3H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 397。

示例：11

使用示例9和10中所述的方法，采用合适的原料/中间体在适当的反应条件下制备以下化合物。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物3)

通过手性HPLC纯化该外消旋产物，得到两种级分。在手性IA柱中的第一洗脱对映异构体是3a(RT-3.83)，在手性IA柱中的第二洗脱对映异构体是3b(RT-6.06)。

3a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H)，8.71(s,1H)，8.14(d,J＝8.6Hz,3H)，7.75–7.11(m,7H)，6.99(s,1H)，5.22(m,1H)，2.31(s,3H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 397。

4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物4)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱中的第一洗脱对映异构体是4a(RT-6.68)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是4b(RT-9.17)。

4a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.75–7.63 (m,3H)，7.56–7.39(m,4H)，7.39–7.29(m,1H)，7.24(s,2H)，7.11(m,1H)，7.00(s,1H)，5.07(m,1H)，1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 383。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物5)

通过手性HPLC纯化该外消旋产物，得到两种级分。在手性IA柱中的第一洗脱对映异构体是5a(RT-4.80)，在手性IA柱中的第二洗脱对映异构体是5b(RT-9.62)。

5a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H)，8.88(d,J＝7.4Hz,1H)，,8.21(s,1H)， 8.14(d,J＝10.6Hz,2H)，7.63(d,J＝8.9Hz,1H)，7.56–7.36(m,4H)，7.20(m,1H)，7.12(t,J ＝7.0Hz,1H)，7.04(s,1H)，5.21(m,1H)，1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 401。

4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物6)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱中的第一洗脱对映异构体是6a(RT-5.61)，CHIRALPAK IA柱中的第二洗脱对映异构体是6b(RT-8.54)。

6a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.4Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.70(t,J＝7.2 Hz,2H)，7.48(q,J＝7.6Hz,2H)，7.30–7.10(m,6H)，7.02(s,1H)，5.05(q,J＝7.2Hz,1H)， 1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 401。

4-氨基-6-((1-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物7)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。在手性IA柱的第一洗脱对映异构体是7a(RT-7.27)，在手性IA柱的第二洗脱对映异构体是7b(RT-9.36)。

7a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.59(d,J＝7.0Hz,1H)，7.40(d,J＝5.7 Hz,4H)，7.32(d,J＝8.5Hz,2H)，7.24(s,1H)，7.10(t,J＝7.8Hz,1H)，6.78(s,1H)，6.61(d, J＝6.7Hz,1H)，4.99(m,1H)，2.80(s,3H)，1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 397。

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物8)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是8a(RT-4.82)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是8b(RT-7.14)。

8a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H)，7.69(s,1H)，7.64(s,2H)，7.47(t,J＝ 6.8Hz,3H)，7.35(s,1H)，7.23(d,J＝8.8Hz,1H)，7.06(m,1H)，6.81(s,1H)，6.58(m,1H)，5.45–5.39(m,2H)，5.11(m,1H)，2.80(s,3H)，1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。

m/z 412。

2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物9)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是9a(RT-9.10)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是9b(RT-12.63)。

9a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H)，8.72(s,1H)，8.15(s,1H)，7.63(s,1H)，7.47–7.25(m,5H)，7.09(m,1H)，6.77(s,1H)，6.60(d,J＝6.7Hz,1H)，5.01(m,1H)，2.80(s,3H)，1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 415。

4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物 10)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体为10a(RT-7.67)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体为10b(RT-10.45)。

10a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.64(d,J＝6.9Hz,1H)，7.50–7.31(m, 3H)，7.28–7.09(m,5H)，6.80(s,1H)，6.63(d,J＝6.7Hz,1H)，4.98(m,1H)，2.81(s,3H)，1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 415。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物11)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体为11a(RT-5.78)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体为11b(RT-8.61)。

11a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H)，8.14(d,J＝5.2Hz,3H)，7.48(q,J＝7.3Hz,1H)，7.36(s,2H)，7.28(d,J＝8.7Hz,1H)，7.13(m,2H)，6.82(s,1H)，6.61(d,J＝6.6Hz,1H)，5.14(m,1H)，2.82(s,3H)，1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 415。

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物12)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱上的第一洗脱对映异构体是12a(RT-8.62)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是12b(RT-14.78)。

12a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H)，7.70(s,2H)，7.51(q,J＝7.5Hz,1H)， 7.36(s,3H)，7.29–7.05(m,3H)，6.83(s,1H)，6.61(d,J＝6.8Hz,1H)，5.43(s,2H)，5.09(m, 1H)，2.81(s,3H)，1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 430。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物13)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱上的第一洗脱对映异构体是13a(RT-4.40)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是13b(RT-6.12)。

13a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(m,1H)，8.14(d,J＝10.1Hz,3H)，7.77(m,2H)，7.63–7.24(m,5H)，7.14(s,1H)，5.22(m,1H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 401。

4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物14)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱上的第一洗脱对映异构体是14a(RT-5.89)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是14b(RT-8.38)。

14a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.83(m, 1H)，7.68(d,J＝6.7Hz,1H)，7.59(m,1H)，7.49–7.32(m,4H)，7.25(s,2H)，7.13(d,J＝3.1 Hz,1H)，5.06(m,1H)，1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 401。

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物15)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。Chiral IA柱的第一洗脱对映异构体是 15a(RT-5.46)，在Chiral IA柱上的第二洗脱对映异构体是15b(RT-7.30)。

15a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26–12.07(m,1H)，8.82(m,1H)，8.06–7.67(m,3H)，7.67–7.30(m,4H)，7.31–7.01(m,2H)，5.39(s,2H)，5.16(m,1H)，1.23(d,J＝3.9Hz,3H)。

m/z 434。

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物16)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。手性IA柱的第一洗脱对映异构体是 16a(RT-5.00)，手性IA柱上的第二洗脱对映异构体是16b(RT-6.53)。

16a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(m,1H)，7.93(s,1H)，7.85(m,1H)，7.72(d,J＝6.7Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.58–7.00(m,7H)，5.05(m,1H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 419。

4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物17)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。手性IA柱的第一洗脱对映异构体是 17a(RT-8.74)，手性IA柱上的第二洗脱对映异构体是17b(RT-11.42)。

17a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H)，7.65(d,J＝6.9Hz,1H)，7.37(d,J＝8.6 Hz,1H)，7.27(d,J＝8.5Hz,2H)，7.16(m,4H)，6.82(s,1H)，6.66(m,1H)，4.98(m,1H)，2.83 (s,3H)，1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。

m/z 433。

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物 18)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是18a(RT-8.00)，CHIRALPAK IA柱上的第二洗脱对映异构体是18b(RT-13.75)。

18a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H)，7.71(s,2H),7.29(m,5H)，6.84(s,1H)，6.64(d,J＝6.8Hz,1H)，5.49(s,2H)，5.08(m,1H)，2.83(s,3H)，1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。

m/z 448。

4-氨基-6-((1-(3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物19)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。手性IA柱的第一洗脱对映异构体是 19a(RT-8.41)，手性IA柱上的第二洗脱对映异构体是19b(RT-12.91)。

19a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.64(d,J＝7.0Hz,1H)，7.44(m,2H),7.38–7.32(m,1H)，7.26(s,3H)，7.15(m,1H)，6.81(s,1H)，6.64(m,1H)，5.03–4.84(m,1H)，2.82(s,3H)，1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 433。

2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物20)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是20a(RT-6.19)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是20b(RT-8.98)。

20a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(m,1H)，8.17(s,1H)，7.89(m,1H)，7.77–7.59(m,2H)，7.59–7.23(m,3H)，7.19(m,2H)，7.10(s,1H)，6.52(s,1H)，5.14–4.99(m,1H)，,1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 419。

2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(化合物21)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是21a(RT-5.39)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是21b(RT-8.61)。

21a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(m,1H)，7.88(m,1H)，7.64(m,1H)，7.50(m,2H)，7.44–7.13(m,3H)，7.10(s,1H)，6.42(s,1H)，5.17–4.95(m,1H)，2.24(s,3H)，1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 433。

4-氨基-6-((1-(7-氟-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物22)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是22a(RT-4.86)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是22b(RT-5.63)。

22a:¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H)，7.47(m,5H)，7.18(m 1H),7.10–6.96(m, 1H)，6.49(s,1H)，5.66(s,2H)，5.48(s,1H)，5.18(m,1H)，2.89(d,J＝4.3Hz,3H)，1.39(d, J＝6.9Hz,3H)。

m/z 415。

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物23)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是23a(RT-5.72)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是23b(RT-6.87)。

23a:¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H)，7.44(m,1H)，7.38–7.14(m,2H)，7.15–6.96(m,2H)，6.50(s,1H)，5.67(s,2H)，5.51(s,1H)，5.16(m,1H)，5.09–4.86(m,1H)，2.90(d,J＝4.3Hz,3H)，1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 433。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物24)。

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是24a(RT-7.18)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是24b(RT-9.17)。

24a:¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(s,1H)，7.93(s,1H)，7.49(m,4H)，7.16–7.01(m, 1H)，6.96(m,1H)，6.72–6.50(m,1H)，6.18(d,J＝9.9Hz,1H)，5.33(s,1H)，4.98(m,1H)，2.89(d,J＝4.3Hz,3H)，1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 415。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物 25)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H)，8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.14(s,1H)， 7.91–7.79(m,1H)，7.59(m,1H)，7.47(t,J＝7.4Hz,3H)，7.41–7.32(m,2H)，7.10(s,1H)，7.03–6.92(m,1H)，6.56(s,2H)，5.08(m,1H)，1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 416。

(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物26)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.18(s,1H)，7.87(dd,J＝ 9.8,5.7Hz,1H)，7.72–7.57(m,3H)，7.42(m,4H)，7.09(s,1H)，6.47(brs,1H)，5.12(m,1H)， 1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。

m/z 401。

(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(化合物 27)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.85(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.61(m,2H)，7.47(m,4H)，7.41–7.27(m,2H)，7.10(s,1H)，6.36(brs,1H)，5.10(m,1H)，2.25(s,3H)，1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 415。

(S)-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2--基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-腈(化合物28)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H)，8.82(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.20(d,J＝ 3.1Hz,2H)，7.80(m,1H)，7.63–7.32(m,6H)，7.29(s,1H)，6.61(d,J＝5.9Hz,1H)，5.10(m, 1H)，1.39(d,J＝6.9Hz,3H)。

m/z 425。

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物29)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.86(dd,J＝ 9.8,5.8Hz,1H)，7.73–7.59(m,2H)，7.31–7.24(m,3H)，7.15(s,1H)，7.05–6.95(m,1H)，5.09(m,1H)，2.35(s,3H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 433。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈 (化合物30)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.87(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.13(s,1H)，7.01(d,J＝9.9Hz,1H)，6.93(d,J＝6.8Hz,1H)，6.57(s,2H)，5.05(m,1H)，2.36(s,3H)，1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。

m/z 448。

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物 31)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.83(dd,J＝ 9.8,5.8Hz,1H)，7.67(d,J＝6.9Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.31(m,4H)，7.19–6.77(m,3H)，5.09(m,1H)，2.34(s,3H)，1.36–1.21(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 415。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)-氨基)嘧啶-5-腈(化合物32)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.84(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.35(s,2H)，7.30–7.00(m,3H)，6.94(d,J＝6.9Hz,1H)，6.57(s,2H)，6.11(bs,2H)，5.22–4.94(m,1H)，2.35(s,3H)，1.26(d,J＝6.8,3H)。

m/z 430。

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物33)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H)，8.80(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.15(s,1H)， 7.83–7.66(m,3H)，7.64–7.31(m,5H)，7.13(s,1H)，5.43(s,2H)，5.19(m,1H)，1.33(d,J＝ 6.7Hz,3H)。

m/z 416。

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5- 腈(化合物34)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.00–7.81(m,2H)，7.76(d, J＝6.7Hz,1H)，7.71–7.56(m,2H)，7.56–7.34(m,3H)，7.28(s,2H)，7.17(s,1H)，5.01(m, 1H)，1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 485。

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)-苯基)-4H-喹嗪-4-酮 (化合物35)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.17(s,1H)，7.98–7.50(m, 5H)，7.40(d,J＝7.9Hz,1H)，7.16(s,1H)，5.43(s,2H)，5.13(m,1H)，1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。

m/z 500。

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物 36)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.84(dd,J＝ 9.8,5.8Hz,1H)，7.71(d,J＝6.7Hz,1H)，7.61(m,1H)，7.47(s,2H)，7.27(t,J＝8.2Hz,3H)， 7.14(s,1H)，5.77(s,1H)，5.03(q,J＝6.9Hz,1H)，1.30(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 419。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物37)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.7Hz,1H)，7.85(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H)，7.62(d,J＝8.4Hz,1H)，7.29(t,J＝8.8Hz,2H)，7.10(s,1H)，7.00(d,J＝7.0Hz,1H)，6.57(s, 2H)，5.10–5.02(m,1H)，1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。

m/z 434。

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物38)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H)，8.93–8.51(m,1H)，8.34–8.02(m,4H)，7.77(s,1H)，7.57(t,J＝8.5Hz,1H)，7.31(t,J＝8.7Hz,2H)，7.16(s,1H)，5.19(m,1H)，1.35(d,J＝7.4Hz,3H)。

m/z 419。

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物39)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H)，8.81(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，7.80–7.64(m,3H)，7.57(m,1H)，7.34(s,2H)，7.14(s,1H)，5.48(s,2H)，5.17(m,1H)，1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 434。

(S)-7-氟-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物40)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H)，8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.04(s,1H)，7.79(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.57(m,1H)，7.48(t,J＝7.4Hz,2H)，7.39(d,J＝7.6Hz,1H)， 7.22(s,1H)，7.18(d,J＝6.6Hz,1H)，7.10(d,J＝2.6Hz,1H)，5.20(q,J＝7.0Hz,1H)，1.34(d, J＝7.0Hz,3H)。

m/z 418。

4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物41)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是41a(RT-3.74)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是41b(RT-4.31)。

41a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.80(dd, J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.66–7.55(m,2H)，7.41(m,4H)，7.25(s,2H)，7.14(s,1H)，5.00–4.88 (m,1H)，1.86(m,1H)，1.56(m,1H)，0.68(t,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 415。

2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物42)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是42a(RT-7.29)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是42b(RT-10.08)。

42a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，7.81(dd,J＝9.8,5.7 Hz,1H)，7.75–7.48(m,3H)，7.48–7.19(m,2H)，7.11(s,1H)，6.88(d,J＝7.6Hz,1H)，6.56 (s,2H)，5.01–4.87(m,1H)，1.86–1.64(m,1H)，1.63–1.37(m,1H)，0.64(t,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 430。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物43)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是43a(RT-3.95)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是43b(RT-5.56)。

43a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.13(s,2H)，7.75(s, 1H)，7.57(d,J＝7.4Hz,1H)，7.49(t,J＝7.4Hz,3H)，7.40(d,J＝7.7Hz,1H)，7.17(s,1H),5.11 (m,1H)，1.90(m,1H)，1.63(m,1H)，0.71(t,J＝7.3Hz,3H)。

m/z 415。

4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物44)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是44a(RT-6.05)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是44b(RT-8.86)。

44a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.82(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H)，7.92(s,1H)，7.82(dd, J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.63(m,2H)，7.49(q,J＝7.4Hz,1H)，7.37-7.11(m,5H)，4.92(m,1H)， 1.88(m,1H)，1.59(m,1H)，0.70(t,J＝7.3Hz,3H)。

m/z 433。

2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物 45)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是45a(RT-6.80)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是45b(RT-10.24)。

45a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.83(dd,J＝9.8,5.7 Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.53(q,J＝7.4Hz,1H)，7.21(m,1H)，7.13(s,1H)，6.92(d,J＝7.5Hz, 1H)，6.58(s,2H)，4.90(m,1H)，1.82–1.73(m,1H)，1.50(m,1H)，0.66(t,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 448。

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物46)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。手性IA柱的第一洗脱对映异构体是 46a(RT-4.03)，手性IA柱的第二洗脱对映异构体是46b(RT-5.73)。

46a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.14(d,J＝12.8Hz,3H)，7.77(s,1H)，7.66–7.49(m,2H)，7.44–7.11(m,3H)，5.09(m,1H)，1.98–1.84(m,1H)，1.73–1.59(m,1H)，0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。

m/z 433。

2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物47)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。Lux纤维素-1柱的第一洗脱对映异构体是47a(RT-5.61)，Lux纤维素-1柱的第二洗脱对映异构体是47b(RT-7.87)。

47a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H)，8.83(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，7.83–7.49(m,5H)，7.31–7.09(m,2H)，5.41(s,2H)，5.03(m,1H)，1.83(m,1H)，1.57(m,1H)， 0.71(t,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 448。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物48)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.84(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.92(s,1H)，7.88(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.78–7.62(m,3H)，7.33–7.15(m,2H)，5.05(q,J＝6.9Hz,1H)，1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 437。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈 (化合物49)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，7.90(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.67(m,1H)，7.30–7.19(m,2H)，7.16–6.96(m,2H)，6.67(s,1H)，5.02(q,J＝6.9Hz,1H)，1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 452。

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(化合物50)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.97(s,1H)，8.83(d,J＝6.0Hz,1H)，8.29(s,1H),8.13(m,2H)，7.86–7.77(m,1H)，7.66–7.58(m,1H)，7.28(m,3H)，7.19(s,1H)，5.20(m,1H)， 1.38(d,J＝6.9Hz,3H)。

m/z 437。

(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(化合物 51)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.17(s,1H)，8.84(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.26(s,1H)， 7.88–7.78(m,1H)，7.72(s,2H)，7.63(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H)，7.23(m,3H)，5.14(m,1H)， 1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 452。

(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4--酮(化合物52)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H)，8.85-8.77(m,2H)，8.35(s,1H)，7.78(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.57(m,2H)，7.49(t,J＝7.3Hz,2H)，7.40(d,J＝7.5Hz,1H)，7.17(s,1H)， 5.25(q,J＝7.1Hz,1H)，1.39(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 418。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物 53)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.99–7.86(m,2H)，7.68–7.58(m,2H)，7.46(t,J＝7.4Hz,2H)，7.38–7.32(m,1H)，7.09(s,1H)，6.96(s,1H)，5.77(s,1H)，5.11(q,J＝7.0Hz,1H)，1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 435,437。

(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4--酮(化合物54)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95-8.75(m,3H)，8.44(s,1H)，8.12(dd,J＝8.5,1.6Hz, 1H)，7.86(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H)，7.77(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.62-7.36(m,5H)，7.22(s, 1H)，5.28(q,J＝7.0Hz,1H)，1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 412。

示例12：(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈的制备 (化合物14a)。

在室温下，向搅拌的(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(7.0g，24.80mmol)和 4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(3.83g，24.80mmol)的DMF(75mL)溶液中加入DIPEA(6.50mL， 37.2mmol)。然后将反应混合物在80℃加热8h。将反应混合物倒入冰水中，将沉淀的固体过滤并在高真空下干燥。然后将固体溶于乙酸乙酯(500mL)中，将所形成的溶液在旋转蒸发器上缓慢浓缩，直到烧瓶中剩余的体积为100mL。将烧瓶中形成的固体过滤并在高真空下干燥，得到6.4g(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈。产物也通过浓缩从滤液中回收，并将残余物通过快速色谱纯化，并使用乙酸乙酯进一步结晶。 (S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物14a)的合并产量为7.4g(74.5％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.83(m,1H)， 7.68(d,J＝6.7Hz,1H)，7.59(m,1H)，7.49–7.32(m,4H)，7.25(s,2H)，7.13(d,J＝3.1Hz,1H)， 5.06(m,1H)，1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。

m/z 401。

示例13：2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物55)

将搅拌的2-(羟甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(100mg，0.377mmol)和TEA(0.105 mL，0.754mmol)的DCM溶液冷却至0℃，然后向其中加入MeSO₂Cl(0.044mL，0.565mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用冷水淬火并用DCM(2×25mL)萃取，将合并的有机层用水(2×25mL)洗涤、用无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物溶于DMF(5mL)中，向其中加入Cs₂CO₃(184mg，0.565mmol)和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 胺(61.1mg，0.452mmol)。然后将反应混合物在85℃加热2h，然后减压浓缩得到粗产物。然后通过制备型HPLC将粗产物纯化，得到24％产率的2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-酮(化合物55)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H)，8.23(s,1H)，7.44–7.29(m,7H)，7.01(m,2H)， 6.50(d,J＝6.7Hz,1H)，6.04(s,1H)，5.41(s,2H)，2.99(s,3H)。

m/z 383。

示例14：

使用上述示例13中描述的方法，用适当的原料/中间体和在适当的反应条件下制备下列化合物。

2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物56)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(m,1H)，8.07(s,1H)，7.99(s,1H)，7.69(m,1H)，7.51–7.35(m,6H)，7.27(s,2H)，7.19(m,1H)，6.28(s,1H)，5.23(s,2H)。

m/z 369。

2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物57)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。手性IA柱的第一洗脱对映异构体是 57a(RT-4.37)，手性IA柱的第二洗脱对映异构体是57b(RT-6.63)。

57a:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H)，7.98(s,1H)，7.40(d,J＝7.5Hz, 1H)，7.19(d,J＝7.6Hz,1H)，7.15–7.08(m,2H)，7.07–6.95(m,2H)，6.56(s,1H)，6.47(m, 1H)，6.04(q,J＝7.1Hz,1H)，5.59(s,2H)，2.97(s,3H)，1.81(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 415。

示例15：N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(化合物58)

在45℃下，向搅拌的7-氟-2-(1-羟乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(0.450g，1.588mmol)、 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.415g，1.588mmol)和三苯基膦(0.625g，2.383mmol) 的THF(15ml)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.463ml，2.383mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌26h。将反应混合物用水淬火，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂通过快速柱色谱法将粗产物纯化，得到2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7- 氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(0.430g，51.4％产率)。

将搅拌的2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4–酮 (0.350g，0.665mmol)、N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺 (0.524g，1.663 1mmol)、Na₂CO₃(0.998ml，1.995mmol)、PdCl₂(dppf)(0.073g，0.100 mmol)和DMF(3mL)的混合物在120℃加热4h。然后将反应混合物倾入水中，将沉淀的固体产物过滤、干燥并使用80％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化，得到 64％产率的外消旋N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(化合物58)。

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是58a(RT-5.26)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是58b(RT-6.67)。

58a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.92(dd, J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.64(m,1H)，7.60–7.19(m,7H)，7.09(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H)，6.93(s, 1H)，6.03(q,J＝7.0Hz,1H)，3.11(s,3H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 588。

示例16：

使用上述示例15中描述的方法，用适当的原料/中间体和在适当的反应条件下制备下列化合物。

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮(化合物59)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H)，8.84(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)， 7.93(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.42(m,5H)，6.98(d,J＝7.2Hz,2H)，6.89(s,1H)， 6.69(m,1H)，6.02(q,J＝7.4Hz,1H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 511。

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮(化合物60)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H)，8.82(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H)，8.14(s,1H)， 7.94(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.61(m,1H)，7.48(m,7H)，7.41–7.32(m,2H)，7.12(t,J＝8.7 Hz,1H)，6.90(s,1H)，5.99(q,J＝6.8Hz,1H)，1.72(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 511。

2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮(化合物61)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.91(dd,J＝ 9.8,5.8Hz,1H)，7.76–7.24(m,8H)，7.13(m,1H)，6.90(s,1H)，6.01(q,J＝7.0Hz,1H)，1.73 (d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 511。

2-(1-(4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮 (化合物62)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H)，8.84(d,J＝5.8Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.91(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.80–7.25(m,7H)，7.15(d,J＝10.4Hz,2H)，6.91(d,J＝9.1Hz,2H)， 6.02(q,J＝7.0Hz,1H)，5.77(s,2H)，1.75(d,J＝7.0Hz,3H)。

m/z 493。

2-(1-(4-氨基-5-(3-氟-5-羟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪 -4-酮(化合物63)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(d,J＝0.9Hz,1H)，8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.05(s,1H)，7.86(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.75–7.51(m,2H)，7.44(s,4H)，7.37(d,J＝8.0Hz, 1H)，6.81(m,1H)，6.76(d,J＝2.3Hz,2H)，6.55(m,1H)，6.24(s,2H)，5.88(q,J＝7.1Hz,1H)， 1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。

m/z 510。

2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H- 喹嗪-4-酮(化合物64)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。CHIRALPAK IA柱的第一洗脱对映异构体是64a(RT-5.03)，CHIRALPAK IA柱的第二洗脱对映异构体是64b(RT-7.28)。

64a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H)，8.50(d,J＝2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)，8.03(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H)，7.95(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.62(m,1H)，7.44(m,7H)，7.00(d,J＝8.6Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.02(q,J＝6.9Hz,1H)，3.95(s,3H)，1.73(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 508。

2-(1-(4-氨基-3-(2-氧代吲哚啉)-5-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H- 喹嗪-4-酮(化合物65)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H)，8.83(d,J＝5.5Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.92 (dd,J＝9.8,5.8Hz,2H)，7.65–7.57(m,3H)，7.53(d,J＝8.1Hz,1H)，7.49–7.37(m,5H)， 7.00(d,J＝8.0Hz,1H)，6.92(s,1H)，6.01(q,J＝7.0Hz,1H)，3.60(s,2H)，1.73(d,J＝7.1Hz, 3H)。

m/z 532。

(S)-2-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H- 喹嗪-4-酮(化合物66)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H)，8.85–8.81(m,1H)，8.13(s,1H)，7.93(dd, J＝9.9,5.8Hz,1H)，7.81(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H)，7.66–7.58(m,2H)，7.52–7.35(m,5H)， 6.88(s,1H)，6.49(d,J＝9.5Hz,1H)，5.98(q,J＝7.1Hz,1H)，1.71(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 494。

N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物67)

通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到两种级分。ChiralPAK ID柱的第一洗脱对映异构体是67a(RT-4.04)，ChiralPAK ID柱的第二洗脱对映异构体是67b(RT-4.75)。

67a:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.27(d,J＝2.1Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.95–7.87(m,2H)，7.63(m,1H)，7.53–7.35(m,5H)，6.95(s,1H)，6.02 (q,J＝7.1Hz,1H)，4.00(s,3H)，3.08(s,3H)，1.75(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 601。

(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)-2-羟基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物68)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H)，8.98(s,1H)，8.85–8.81(m,1H)，8.14(s,1H)，7.89–7.85(m,1H)，7.69–7.61(m,2H)，7.51–7.36(m,5H)，6.92(d,J＝9.5Hz,1H)， 5.99(q,J＝7.1Hz,1H)，3.14(s,3H)，1.72(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 587。

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)7-氟-3-苯基-4H- 喹嗪-4-酮(化合物69)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.7Hz,1H)，8.17(s,1H)，7.93(dd,J＝9.9,5.8 Hz,1H)，7.86–7.32(m,8H)，7.27(d,J＝9.8Hz,1H)，6.89(s,1H)，6.03(q,J＝7.1Hz,1H)， 5.47(s,1H)，4.64(s,2H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。

m/z 525。

示例17：PI3K抑制剂的鉴定

A)PI3Kα和PI3Kβ的基于细胞的测定

采用基于细胞的测定法评估对PI3K活性的抑制。使用具有PI3Kα激活突变的 MDA-MB-453细胞系和具有PI3Kβ组成性表达的786-O细胞分别分析PI3Kα和PI3Kβ的抑制。以40000个细胞/孔的密度将细胞接种在96孔透明微孔板中，并在37℃和5％CO₂下孵育过夜。然后向细胞提供完全培养基，并在37℃和5％CO₂下用化合物处理1h。为了评价化合物处理对PI3K活性的影响，按照制造商的说明书进行基于细胞的测定(Perkin-Elmer，Waltham，MA，USA)。去除细胞培养基，用PBS将细胞洗涤两次。用20μL 的2X裂解缓冲液将细胞在环境温度下裂解10min。将5μl的受体珠加入384孔Proxiplate微孔板(Perkin Elmer Life Science，USA)中。将4μL的裂解物加入384孔Proxiplate中。在环境温度下孵育2h后，加入2μL链霉亲和素包覆的受体珠。在Pherastar酶标仪(BMG Labtech，德国)中，在520-620nm下测量相对荧光素酶单位。化合物对PI3K抑制的计算如下：

B)PI3Kγ的基于细胞的测定

将原始264.7细胞维持在补充有10％胎牛血清(热灭活的)(FBS，Sigma)、100U青霉素 /mL和100μg/mL链霉素的DMEM(Sigma)中，并在37℃和5％CO₂下孵育。通过用胰蛋白酶-EDTA分离来收集细胞、离心并使细胞重悬浮于完全培养基中。以在完全培养基(100μL/ 孔)中40000细胞/孔的密度将细胞接种到96孔透明微孔板中，并在37℃、5％CO₂下孵育1天。第二天，通过温和抽吸除去培养基，并用100μL不含血清的培养基替换该培养基，并在37℃、5％CO₂下孵育1h。通过温和抽吸除去培养基，加入30μL DMSO中的系列稀释的化合物，在 37℃、5％CO₂下额外孵育1h。然后用30μL补体成分C5a(10nM)刺激细胞3min，随后用 50μL/孔的PBS洗涤。刺激后，用20μL的2X裂解缓冲液裂解细胞，并将微孔板在轨道微孔板摇床上以约300rpm振荡10min。根据制造商的说明书，在细胞中进行基于细胞的测定(Perkin-Elmer，Waltham，MA，USA)以测量AKT的磷酸化。使用α技术兼容的微孔板检测仪BMG(Labtech，德国)在520-620nm测量发光。根据下式计算抑制百分比：

C)PI3Kδ的基于细胞的测定

将Raji细胞维持在补充有10％胎牛血清(热灭活的)(FBS，Sigma)、100U青霉素/mL和 100μg/mL链霉素的DMEM(Sigma)中，并在37℃和5％CO₂下孵育。将细胞离心并重悬浮于完全培养基中。将所需数量的细胞在37℃、5％CO₂下转移到不含血清的培养基的组织培养瓶中保持1h。在1h血清饥饿后，将细胞离心并重悬浮于Hank's平衡盐溶液(HBSS，Sigma)中，并以1百万细胞/孔的密度接种在96孔透明板中。用测试化合物在37℃、5％CO₂下将细胞处理1h。然后用抗IgM(3μg/mL)刺激细胞30min。刺激后，用15μL5X裂解缓冲液裂解细胞，并将微孔板在轨道微孔板摇床上以约300rpm振荡10min。根据制造商的说明书，在细胞中进行基于细胞的测定(Perkin-Elmer，altham，MA，USA)以测量AKT的磷酸化。使用α技术兼容的微孔板检测仪BMG(Labtech，德国)在520-620nm下测量发光。根据下式计算抑制百分比：

通过采用GraphPad Prism 5，用抑制％相对测试化合物的各个浓度作图来计算IC₅₀值。

本发明化合物的PI3Kδ抑制IC₅₀提供于下表1中：IC₅₀介于0.1nM与10nM之间的化合物归为A组，IC₅₀介于11nM与50nM之间的化合物归入B组，且IC₅₀在51nM和250nM的化合物归入C组。

表1:

Claims

1.一种式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹选自

a)

其中，

R^1A在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆羟烷基和-NHSO₂CH₃；

R^1B在每次出现时独立地选自羟基、C₁-C₆烷氧基和-NHSO₂CH₃；或

b)-NH-R^1a：其中R^1a选自

其中，

R^1C选自氢、卤素和氨基；R^1D选自卤素和氰基；R^1E选自氢和氨基；R^1F选自氢、卤素和C₁-C₆烷基；

R²选自氢和C₁-C₆烷基；

R³为C₆-C₁₀芳基或取代有1至3个独立地选自卤素、C₁-C₆烷基和-O-C₁-C₆全卤代烷基的取代基的C₆-C₁₀芳基；

R⁴在每次出现时独立地选自卤素和C₁-C₆烷基；

n是选自0、1和2的整数；

p是选自0、1和2的整数；和

q是选自0、1和2的整数。

2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，R¹选自

a) 或

b)-NH-R^1a；其中R^1a选自

3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R³选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-5-甲苯基、3-甲苯基和3-三氟甲氧基苯基。

4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R¹选自

a) 或

b)-NH-R^1a；其中R^1a选自

R²选自氢和C₁-C₆烷基；

R³是C₆-C₁₀芳基或取代有1至3个独立地选自卤素、C₁-C₆烷基和-O-C₁-C₆全卤代烷基的取代基的C₆-C₁₀芳基；和

R⁴在每次出现时独立地选自卤素和C₁-C₆烷基。

5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-(4-氨基-5-(3-氟-5-羟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；

(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羟基吡啶-3-基)甲磺酰胺；和

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮。

6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；

2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(间甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；

2-(1-(4-氨基-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；和

N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺。

7.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；和

2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮。

8.一种药物组合物，包括权利要求1至7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

9.权利要求1至7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防患有响应于PI3K活性的抑制的病症的哺乳动物体内响应于PI3K活性的抑制的病症，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述病症是癌症、炎性病症或自身免疫性病症。