BRPI0809141A2 - Composto, fabricação de um medicamento, e, composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0809141A2
BRPI0809141A2 BRPI0809141-2A BRPI0809141A BRPI0809141A2 BR PI0809141 A2 BRPI0809141 A2 BR PI0809141A2 BR PI0809141 A BRPI0809141 A BR PI0809141A BR PI0809141 A2 BRPI0809141 A2 BR PI0809141A2
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Timothy D Cushing
Jason A Duquette
Felix Gonzalez Lopez De Turiso
Xiaolin Hao
Xiao He
Brian Lucas
Lawrence R Mcgee
Andreas Reichelt
Robert M Rzasa
Jennifer Seganish
Youngsook Shin
Dawei Zhang
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Description

“COMPOSTO, FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO, Ei COMPOSIÇÃO IvARMACElIliCAw
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido FrovisionaldosB.ILA. n° 60/919568, depositado em 23 de março de 2007, que é keorporado aqui po.i ik v. via,
A presente mvenção relere-se geralmente a enzimas íosfatMlinositol S-quinase (PBK)s e} mais partlc«lanttente·, a inibidores, nos da.atividade de PBK e a métodos de usar referidos materiais. FUNDAMENTOS DA IN VENÇÀO
A sinalização de células via fosfonmsotidas IbsforxIadas em 3* foi implicada numa variedade de processos I si v P- ex-? ir&nsíormaçao maligna, sinalização de fator de crescimento, inflamação, é ímniiídade (ver Eameh. et aí>t J, Biol Ckem, '274:8347-8350 (1999) para urna revisão). A enzima responsável pela geraçüe destes produtos de sinalização íosíorilados, a fosfatidlliíiosítol J-qnínãse (PI 3-qiiinase; PÍ3K), foi identificada originalmente como uma atividade associada com- oncoprotemas virais e tímsina quinases de receptor de fator de crescimento que fosforíja o fosfatidiBuositol (PI) e .seus. derivados fosíõrilados na IiMroxifa em 3* do anel inositoi (Panayoiou et ai, Trends CeU Βίοι 2:358-60 (1.992)),
Os níveis de fQ&fatidiiinositol~3:,.4sS-trif0sfat© (ΡΪΡ3), o produto primário da ativação: de Pl 3 ^qninasei aumentam mediante O: tratamento de células com uma variedade de estimuíós. Isto inclui a sinalização através de receptores para a maior parte dos fatores de ■crescimento e muitos estímulos infiamatérios, hormônios, ne'Urotran:smissores e antigenos* e. assim, a ativação de PDKs representa um evento de transduçao de sinal, se não o mais prevalente, associado com a ativação do receptor de superfície celular mamífero (Candey, Science 296:1655-1657 (2002); Yanhaesebrc^ck et ai. Annu.Rev.Biochemy 70: 535-602 (200D) Po m a ativação de Ff 3~qtii.nase está envolvida numa ampla faixa de respostas celulares Inrchundor crescimento celular, migração, diferenciação, e apoptose (Parker ei a/., Current Biofogi'·, 5:57?··*->9 (J99S)' Yao ei a!.t Science^ 267:2003-05 (1995)). Embom os alvos a jusante de Itpídeos ibsíoníados gerados após ativação de Pl 3~í|i?inase «to tenham sido plenamente 5 caracterizados, é de conhecimento- gera! -que proteínas contendo domínio de homologia de plcckstrina (PH) o domínio de dedos FYVE são ativados quando da ligação a vários íipídeos de fosfaíidiiinositoí (Sternmark et aL, JCeilScL i !2:4175-83 (1999); Lemmon et aL„ Trencis Ceii Bbi, 7:237-42 (1997)). Dois grupos de domínio de PH contendo efetores PBK foram JO estudados no contexto da sinalhraeao de células imunes, membros, da família de tirosme qu \ ϊ TEC e as senna treomna quinases da íkmllia AC3CI Membros da família Tec contendo domínios PH com aparente seletividade por PtdIns {3-,4»$)Ps mduem Tee, Btki Itk e Etk A ligação de PH a PIP3 é critica para a atividade de tirosina quinase dos membros da íámfliâ Tec 15 (SchaeflTer e Scbwartzberg, Cum OpmJmmmml 12: 2B2-288 (2000)) membros da famiha AGC cpe sao regulados por POK incluem a qiiinase dependeste de fdsfbnoisotida (PDK!), AKT- (também deiiontmado PKB) e determinadas ísoforxnas. da proteína quinase: G (PKC) e Sé quinase,. Há três isotbrmas de AKT e a ativação de AKT é fortemente associada com 20 proliferação de dependente de PI3K e sinais de sobrevída, A ativação: de AKT depende da Ibslbrilação por PDKL que também, apresenta imi domínio p.H seletivo para 3-ibsfoinositida para recrutá-lo para a membrana onde ele interage com AKX.. Outros substratos de PDK 1 importantes são PKjC: e Sb quinase (Deaue e fmmm, Anm.ReyJmmMml 22__ 563-598 (2004)), Jn mfrot 25 algumas isoformas de proísmit qoinase C (PJCC) são díretàmenie ativadas por PIP3, (Burgering et al, Nmure, 376:599-602 (1995)),
Presentemente, a femllkde enguias PI. 3~qoÍnase.foi dividida em três classes com base em suas espedileidades de substrato, PBKs de classe. 1 podem Ibsibriiar fosfatldillnosítoi -(PI), íbsfMidiíinositoT4~fbslato, e fbsfatidil -íoes itol -4 > 5-bí.íbsfeto (P.IP2) para proctetr .fosíatidlImositol-S ~ Ibsfato(FiP), íbsfai ídi Hnositol-3,4-b.i fosfato > e fos íat.ui ílín os í rol -3.4; 5 ~ Iiifosfatoii respectivamente, PBKs de classe Il fosferilam Pi e foslatidílmo$itol“44bsfato, enquanto que PBKs de classe IIl só podem fbsfbrílar Pí.
5 Λ purificação inicial e a clonagem molecular de ΡΪ 3-quinase
revelou que era nm Iietorodiinero consistindo de snbonidades p8S e pf l.6 (Otsu et aL, Cei!. 65:91-104 (1991); Hiles et aL, Celí» 70:419-29 (1.992)), Desde então identi ficou-se quatro PBKs de classe I distintas,, designadas F13.K o, p, &, e γ, cada ama consistindo de uma snbonidade catalítica distinta IO de i IO kDa e uma snbunídaiie reguladora. Mais especificamente, três das subnnídades catalíticas, i.e,, ρ* pl 10β e pi iOii interagem, cada uma» com a mesma subtmídade reguladora, p8S; enqitómto que pi IOy tóerage com uma sobunidade regniadora distinta, plOL Como descrito abaixo, m padrões de expressão de cada oma destas PBfCs em células e tecidos bomanos taoibém 15 sao distintos, Embora se tenha, acumulado uma grande: quantidade de infomiaçao no passado recente sobre as &mçí>es celulares de PB-qomases era geral, os papéis desempenhados feias tsoformas individuais não são completamente compreendidas,
A clonagem <de ρΠΟα bovino foi descrita, Esta proteína m 20 identificada como relacionada com a proteína de Saccharomyces cerevmae: Vps34p, uma proteína envolvida no processamento de proteína vacnolar, O produto de p! 'IOa recombinante também mostrou associar~se com p85cx} dando uma atividade de PBK em células COS-I Ixansfeetadas, Yer HiJes ei aL, Céíi 70,. 419-29 (1992),
A clonagem de uma Ut d t durma de pl 10 humana,
denominada pl IOjl e de^cma em Hu -etaL, Moi Ceii Biol, 13:7677-88 (1993). Âfírma-se que esta isoforraa está associada com p85 ein células, e è expressa Iibiqoamentei porque mRNÁ de p! 10β Ibi encontrado em numerosos tecidos .humanos e de camundoago, e também em eéíulas endoteliais da veia ombílíca! humana, células T leneêmfcas humanas: JuAat human, células 293 de rim embrionário humano, fibrohiastos TO de camundongo, céluia? HeLa,
e células: de careinoma de bexiga de raio MBT2> Uma «xprèsslb Iio ampla sugere qoe esta isoibrma e amplamente importante nas vias de sinalização,
5 A. identificação. da isoibrma p 1.105 de PI 3-qelnase é descrita
em Chaotry et «/., J Biai Chem, 272:19236-41 (1997). Gbservoo-se qoe a ísoíormâ pl ÍCI§ húmanaé expressa, de uma madeira de urna maneira restrita a tecidos, E!a é expressa em altos níveis em linféeitos e tecidos Hnfóides e mostrou-se que desempenha um papebclwe na siri&lizaçãe mediada por PI 3- qidnase no sistema ímunoíògiep (Al-AIwan et aL. Jl 178: 2328-2335 (2007); Dktahaiig ei ai Ji, 177; 5122-5128 (2006); Lee <>/ aL PNAS, 103; 1289-1:294 (2006)), MoSlroti--Se que P I l OS também é expresso em níveis menores em células de mama, melandcitos e eékias endoteliais (Vogt .et aL Virahgy., 344: 131-138 (2006} ev desde então, tem. sido Implicado na determinação de propriedades migratórias seletivas a células de eancer de mama (Sawyer et aL Camer Mes, 63:1667-1,675 (2003)), Detalhes relativos â isoforma P1106 também podem ser encontrados nas Patentes dos Estados Umdos H«ms·. 5.858.753; 5.822.910; e 5.985.58:9, Ver também, Vanhaesebroeck et -aL, Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997% e publicação internacional WG 97/466S8.
Bm cada um dos subtípos de PI3K«, fl e §, a subunidadé p85 atua localizando PI 3»quínase na membrana piasmáticà mediante a mteiayâo de seu domínio SH2 eom radicais de tirosína fosforilados (presentes em um contexto de seqüência apropriado) em proteinas-alvos (femeh eí aí,,. CMf 25 83:821-30 (1995)}. Cinco isoíormas de p85 foram identificadas (p85<x» p85p, ρ55γ5 pS5& e pSQa) -codificadas, por três gen.es. Transcrições alternativas do gene FikBrl codificam. as proteínas p8S p5S .a e pSCta (Deane e Frwmati., Âmu.Èev. JmmimoL 22: 563-598 (2004)). p8So. é expressa nhiquamente enquanto ejne pSSp é encontrado primariamente no cérebro e nos tecidos fíníoides (Voiinia et Dmagme, 7:789-93 (1992)).. A associaçao da subonidade pBS das siibunidades catalíticas de FI 3~qu:mase pl IOai β,: otr Õ parece ser tteeessáriâ parâ a. atividade catalítica e estabilidade destas enmmm,. Adicionalmente,. a. lígaçlo das proteínas Ras também regula^am-cima a 5 atividade de PI 3-qaÍoase,
A çloââg^m' de piK)y jre^feloi» mMn. c<3J&pl®xiááÔa ainda Hiaioii óa faxriília de ersitnas Ff3K fSioyaiiov et.ul^ Science, 269:690-93 (199$)). A isoforma p .1,1 Oy está rdaclíMada estreitamente com plIOa e ρίΚΙβ (de 45 a 4E % de identidade no dommio catalítico), mas, como indicado, não íax uso de 10 p8S como oma sobimidade de objetivação, Ao invés*. ρΓΙΟγ liga-se à subunida.de reguladora p!OI que também se liga. às subimldades βγ de proteínas G heterodioiérieas. A- mbunidade reguladora pl OI para PlSK-gaorn foi cionada originalmente em suínos, e o ortôlogo Meiatificado subsequentemente (Kragmarm et a/>, J Bioi Ckemi 274:17152-8 (1999)). IS Interação esitre a região N4erminai de p Kll com a região N-terminal de p IlOy «■ conhecida: per ativar ΡΙ3Εγ por meio de 0βγ. Recentemente Ideotificop-se cm homólogo de pi01* p84 ου PsZusap (PDKr proteína adaptadora de Bl kDa) que liga plIOy (Voigi ei #L JBCtMh 9977-9986 U006). $mr&etaí. Çm>BM> 15: 566-570 (20OM) é homóloga para
plO! em áreas qiie: se ligam a pllü-γ e Gpy e tatebém aiedia a· ativação de p II. Oy a. jusante dos receptores acoplados a proteína Q. Diferentemente de plOÍ, PSTwaw i altamente expressa ao eomção e pede ser crocial para a íunçio cardíaca de FllKj.
Um polipeptídeo de PÍ3K censlítutivameMe ativo- encontra-se 25 descrito na publicação íntcrnjcíona! WQ 96/25488. Esta .publicação revela a preparação de uma proteína de fesão quimérica em: que um Iragmento de radical 102 de p85 conhecido como a região íníer~SR2 (ÍSH2) é fundido por meio de uma região ligante com a ponta N de pi 10 murina. O domínio p85 iSH2 é capaz, aparentemente, de ativar atividade de PI.3K. de unia maneira comparável mlaetar p85 (Klippei .et aL> Moi CeU Bioi, 14:2675-85 (1994)).
Assim5 Pf 3-qiunases podem ser definidas por sua identidade de âmmoáoidos 0« por sua atmda.de. Membros adicionais desta crescente família de genes incluem típídío ou proteína qumases relacionadas: mais 5 dhtaníemeote incIuífido \?ps34 TORi5 a TOR2 <3fe Sacchammyces-cerevisiae (e seus homólogos mtmndferos* como FRAP e mlOR), 0 produto gêiiico de telangíeclasiá de ataxia (ATR) ô a subunídade catalítica de proteína quinase dependente de DNA(DNA-PK). Ver geralmente, Hunteri CeiL S3-.1-4 (1995).
PI 3-cfüínase também esíà envolvida em uma quantidade de ICl aspectos sia ativação de leucóeitos, Mostrou-se: que uma atividade de PI 3» quinase associada com p85 está associada fisicamente com o domínio eitoplasmâiko de: CD28, que é uma molécula eo-esiirmáaloría importante para. a aíiv&çâo de células T em resposta, a arstígeno (Pages et ai.,. Natare, 3é9:327~29(!994); Endd, Jmmmityf 4:527-34 (1996)). A ativaçlo de células 13 T até CD2B diminui o Mmsar para a aíivaçlo por antígeno e aumenta a magmfo.de e a duraçlo da resposta prolifefativa. Estes efeitos são ligados a aumentos m ira&scrlção de uma quantidade de geses incluindo Ínter!enoma~2 (1L2), um. importante fator de crescimento de células T (Fraser ei al.^ Stiénee, .231:3 B~16 (1991)}. A mutação de ÇD28, de fôrma a não interagir coro PI 3~ qnináse, íeva a uma ialfia em iniciar a produção de IL2? sugerindo um papel critico para PI 3-quin.a.se na ativação de células T.
inibidores específicos contra membros individuais de urna famtHa de encimas proporcionara Ierramentas valiosas para decifrar fonções de cada enzima.. Dois compostos* LY294002 e wortmaiiina, foram 25 amplamente usados como inibidores de PI 3-CfUÍnase, No entaMo, estes compostos são inibidores de PIT3K não-específicos, porqoe não diferenciam entre os quatro membros das PI 3**qümases de classe I. Por exemplo, os valores de !Cl5l) da wortmanma contra cada uma das diversas PI 3-quinases de classe 1 encontram-se na faixa de 1 a '10 nM. De maneira análoga, os valores de IC50 para L ¥29400:2 contra cada um destas FI 3~qumases é de cerca de 1 μΜ {Fmmar* êt aL, Am Rev ih< >ckem„ 6 ^ ISJ -507 U 998)}. ConseqfMinteoientei é Iiniitada a Utiiidadc deites compostos· no estudo de papéis de FI 3-qumases de classe I individuais,
5 .Com base em estudos usando worimanina, há evidência de que
a função de Fl 3-qumase também é reconfieeida para alguns aspectos da sinalização de ieucócitos por meio de receptores acoplados â proteina G ("Rtelen eí ai... Proc Nati Acad Sci USA., 91 :4960-64 (!994);), Além d*sm\ demonstrou-se que a wortoanma e LY294G02 bloqueiam a migração de IO neutrótllos e. a liberação de superôxido. Mo mi * i a medida em que estes compostos nâo diferenciam entre as diversas isorormas de PBKil ainda permanece obscuro» em vista destes estudos, que isoforma ou isoformas particulares de PBK poderiam estar envolvidas nestes fenômenos» e que funções as diferentes enzimas PI3K de classe I realizam tanto em tecidos Í5 normais como também em tecidos adoecidos em geral A co-expressio de várias ísoformas de FDK na maior parte dos tecidos eonk idt t esforços para segregar as auvidades de cada enzima até recentemente,
 separação das atividades das diversas ísozimas PBK avançou recentemente com o desenvolvimento de camimdongos 20 geneticamente manipulados que permitiram o estudo de camtmdongos imock~ m mortos com qiiinase e Jbíock-ouf específicos para isoforma e o desenvolvimento de inibidores mais seletivos para algumas das diferentes ísoformas, Camundongos Icnodc-out Pl IGe e pl I Op foram gerados e slo, ambos, embrionários letais, e obtêm-se pouca informação destes 25 caniundongos considerando a expressão © a função de pllQ álla e beta (Ei ei aL Mamm,Gemme^ 13:169-472 (2Ô02)j Bi et aL JMbWkemi 274:10963- 10968 (1999)}, Mais recentemente, eamundongos hmck-M mortos com quinase pl Wa Ioram gerados com uma nunação de ponto único na unidade: repetitiva DFG do bolso de ligação de ATP (pl IOoD905a) que prefudica a attvitíade de qoinase, «ias que conserva expressão de pl IOci quinase mutante. Etn contraste com eamandongos .kxoek-out, a afeordagem knock-m preserva a esteqiifometria do complexo de sinalização, ínncíona eomo plataforma e emula todas .às afo&rdagens de moléculas pequenas de forma mais realista do qm eamundongos hwck-mt> .De. forma simílar a eamundongos KO pl.IOas camondongos homozígôticos pl IOajP9"1^ são eaibrioíiâríos letais. No entanto, camiindongos .heterozigòticüs são viáveis e férteis, oms apresentam sinah oo severamente imbuía por mei'' de proteínas de substrato de reoeptoy de insulina (1RS), medíadores-chave da insulina, fátor de crescimento 1 similar a insulina e ação de leptina.  respoiisivklade defectíva a estes hormônios leva â ii?peri»suimemía9 intolerância i iilicoee, tóperfagía, áamento da adiposidade ê crescimento .global reduzido de feetèíôzlgôtieos (Foukás* et aí, Naturef 441: 366-370 |2006})y Estes estudos revelaram, a.m papel defioidí©, uao-redundante, para p!10a como'"Um intermediário na slimííiação de IGF-Ju msnima e Ieptina que iiao é snfedtuido por optras isoíbrmas. Teremos que aguardar a descrição de eamiindoogos fymfâk-m. mortos com qiilnase pl ÍQ$ para compreeiider adicionalmente a :&mç§o desta isoforma (eamundongos foram preparados* mas ainda, não publicados; Vanliaesebroeck).
Gerou-se ambos, cainiindorigos knoek-in mortos com qninase e knoc-k-out PilOy e, de uma maneira geral, apresentam fénètípos similares e brandos com <.*. pni jno^ na migração de cóhd w do sistema
imunológico inato e um defeito no desenvolvimento tímico de eélidas T iU êt ■aL Seiemei Ml: 1046-1049 (2€0* ? Sasaki et d, Science, 287: !040-1046 (2000), Patmceo éi.aL CeII, 118: /3~:>87 (2004)),
De lb:rtna simíüar a pl 10γ, preparon-se eamundongos k?tQ€&~in mortos com qt«nase: e hmck~mt PBK deita, e são viáveis com fenôtípos brandos e similares. Qs eamundongos .kn.oc.k4n pl I OS0vi0a mntantes demonstraram um. papel importante para delta no desenvolvimento e íunçio de células fí, com célolas B de zona marcinal e eéíulas BI CDS+ quase mdeíectáveis, sinalização <ie receptor de antigeno àe células B e ! (Clayton et ãL J&p,Med< 196:753-763 (2002): Oklcenhaug -et ai». Scimcei 397; 1031- 1034 (2002)), Os carnnndongos pí 10δυ'?ιαΛ Ibram estudados extensivamente e elucidaram. o papel diverso <|U$ delta desempçnlia no sistema imnnolôgiço. Respostas Imniies dependentes de células T e independentes de células T sid severamente atenuadas em pl IOS^qa e secreção de e IioeinaTHl (INF-γ) e citocin TH2· (IL~4:V II--S) slo prejudicadas (Okkenhaug et ai, JJmmtmol 177: S122“512'8 (2000)). Um paciente eem uma mutação em pl 1.00 também IoI descrito mais reeenteme?ite, IJm menino taiwanês com uma imunodeficiência de células B primárias e uma gania4dpDgÍobuHnem.ia com eiiotegia previamente deseofeedda apresentada com urna swbstituiçfe de par de bases simples* m,325é.G por Á no eodosi 1021 no éxon 24 de pHÔS. Esta mutação resultou em «ma substituição de ammoâeídos de sentido trocado (de E a K) no eódon 10215 que se encontra IocaIimda m domínio catalítico altamente conservado da proteína p I H ·> O paciente não apresenta outras mutações identificadas e este fênôttpo é consistente mm defid ku* de pllCS em eamundongos estudados até aqui» (Jou et aL IntJJmmunogenet 33: 361 -369
Compostos de moléculas pequenas seletivos para Isoforaia foram desenvolvidos com vários graus de sucesso para todas as isoformas de PI3 de classe I (Ito et aL J Pkarm. £xp> Therapeut^ 321:1-8 (2007)), IoifeIdores para álfa são desejáveis porque mistações em. pHOa foram identificadas· em diversos tumores sólidos; por exenpl uma mutação de amplificação de alfa está associada coni 50 % de çâncer OvarIanoil Cervicais do pulmão c de mama e uma mutação de ativação foi descrita em mais de 50 % de oânceres-do intestino e 25 % de câneeres de mama (Hennessy ei aL Nature Reviews:, 4: °8ís í(M>4 (2005)). YarnanoucIiI desenvolveu uni composto YM
024 que inibe alfa e deita de forma eqni-'potente è é 8 e 28 vezes mais seletivo IO relativamente a: beta &■ gama respectivamente (íto et aí. JPkerm-ExpTherapmi,^21:14 (2007)}.
FliOp está envdvMa m formarão de trombo- .(Jaeksoa -et aL Nàtüre Méd 11 :S.07~S 14 (2QÕS)) e b«sea»se inibidores cie moléculas pecpieoas 5 específicos para. esta isoibrma é para iaâk ι* ίο eovolveíiílo desordens da eoagiilaçâo ('fGX-221 :0,ô07uM.$#*. beta; 14 vezes seletivos para delta, e mais de 500 vezes seletivos sobre gama e alfa) (Ifo et ãl J.Pkarm.Exp.Therapeiit, "2 I-B (2007)),
Compostos seletivos para pIJOy estão sendo desenvolvidos
como agentes miunossupressivos para doença auíoimuBe (Rueckle ei aL Nafnre Meviewst 5: i ih iH* (2006)). Como nota, mostrou-se cjwe AS 605240 é eficaz em um modelo de -artrite reamatoide em eamuiidongo (Caraps et aL Natum Medicimi: 11:936-943 (2003» e para retardar o Mdo de doença em uim modelo de lúpus eritematoso sistêmico (Barber-et aí, Náture MedMinet 15 11: 933-935 (205}).
Inibidores delta-seleiivos também Mtmti. descritos recentemente. Os compostos mais seletivos mcíuem. m * \h uores de quíiiazoíiuoaâ purka (PIK39 e ICSTI M), ICWI 1.4 Mbe plIOp na faixa naoomolar elevada urès dígitos) e apresenta. uma seletividade superior a 100 .20 vezes -eoiilra p ! I. Oas ê 52 vezes seletiva contra pl IOp9 mas carece de seletividade contra pl IOy (aprox. 8 vezes). Ele não mostra qualquer atividade contra quaisquer proteínas quiiiases testadas (KnigIiL ct aí. Cdtf 125: 733-747 (2006)). Usando compostos delta-seletivos ou eamundongos maxiipulaáos geneticamente (pl 106Ov;,lA) rnosí.rou-se que, adbionalroente a desempenhar 25 u:ru papebehave na ativação de células B e X delta também está particularmerite envolvido na migraçâò: dc neutrofilos ê irrupção respiratória por neutrpfílos preparada e leva a um bloqueio parcial da desgranuíaçâo de mastócitos mediada, por antígeno-lgE -et aL Bl$&d-> 106: 5 i ^-1440
(2005);. Ali et ai. Naturey 431:1007-1011 (2-002)), Portaulos pl 10Ô está Il emergindo çom uni mediador importante cie muitas respostas iníiamatóriasehaves. que também são conhecidas por participarem de. condições mfiamatorias aíwrantes* incluindo, mas sem limitação, doença aufoimune e alergia. Pars suportar este «oacd% kâ i® corpo crescente de dados de S ^mlidãçâo <le alvo pIlüS derivado de estudos usando tanto ferramentas genéticas e agentes íârmacológícos. Assim* usando o composto delta-seletivo JC 87114 e os eamundongos pl !QSfeuj Ali ei ®i> (Namref 431:1007-1011 (2002)} deoionstraram que ueM i desempenha um papel critico em um modelo murino de doença alérgica, Ha ausência de delta funcional, a anafilaxia 10 cutânea passiva (PCA) è reduzida signí ficativameníe e pode ser atribuída a uma redução da desgranulaçâo e ativação de mastócitos Induzida por aMrgpio. ÂdidnalmeHie, mostrou-se que a inibição de delta com IC BTi 14 : melhora significativamente a iaílamaçao g doença em. um modelo marino de asma 'usando inflamação das vias aéreas induzida eom ovatbmnlna (Lee ei qL 15 FASBBs 20: 455-465 (20Õ6)., Estes dados usando o composto iorarn corroborados em eamundongos mutantes pl !.08D9HíA usando o mesmo modelo de Inflamação alérgicas das vias aéreas por um grupo dlIereme (Nashed et aL EurMmmuml 37:416-424 (2007)),
Existe uma necessidade de caracterização adicionai da função 20 de PDK§ em cenários mílamatôrios e autoimiines. Adicionalmente, nossa compreensão de PDKB requer elaboração adicionai das interações estruturais de pl tanto com sua suhnoidade reguladora e com outras proteínas na célula. Também permanece uma necessidade de inibidores mais potentes e seletivos, ou específicos áe FBK delta, para evitar to:xicoÍogÍâ potencial. 25 associada com atividade em is pi 1.0 alia (sinalização de insulina) e
beta (ativação dé pla.qu.etas). Em particular, inibidores seletivos ou específicos de PDKo são deseíâveis para explorar ainda mais o papel desta isozlma e para ò desenvolvimento de farmacêuticos superiores para modulai a atividade da isozinia. SUMARIO A. presente invenção cornpreend©: uma nova compostos apresentando a fórmula geral
W
nrí
R3
me
que sio úteis para inibir a atividade biológica de ‘ humana, Outro aspecto da !nversção consiste era proporcionar compostos inibem: FOKS sétetívafôerite enquanto apresentam potência relativamente baixa contra as outras Isofamas de PI3IL Outro aspecto da Inver^ao consiste era proporcionar métodos de earaciemar a íünçlo de P13K.S Immana, Ontro aspeoto da Invenção consiste em proporcionar métodos
IO de modular seletivamente a atividade â& .POKS Jmmaoa, e, v,om isto, promover tratamento médico de doenças mediadas por dísfunção de PBKxi Outros aspectos e vantagens da invenção, serio facilmente perceptíveis pela pessoa com prática ordinária Ui5 «***,.
DKSCR1CÀODI I VLIiADA .5 Um aspecto da ínvençao rélfere~se a compostos apresentando á
estrutura; 1.3 R7
η
W
R6' 'X2 Ύ
R5
Rr ' Μ"
ou qualquer sal farmaceutlcamente· aceitável dos mesmos.
sondo que:
X1 é CiR9) ou N;
X^C(Ri0)OuN;
: Y é N(Ry), O ou S;
Z é CRs ou N;
ii è Ô, K 2 ou 3;
Rf é um anel mouociclico com 5, 6 ou ? membros, saturado, parc4ai.men.te saturado- ou msataraéo, ligado diretamente ou ligado por IO oxigênio contendo O,.. Is Si 3 eu 4 átomos selecionados dentre N, O e Ss porém contendo não mais do que um dentre O ou S5 sendo qiiè os átomos de carbono disponíveis do aael sâo substituidos por 0, 1 ou 2 grupos oxo ou tioxo, sendo qoe o anel é substituído por O ou 1 sufostitulntes R% e o anel é substituído adicionalmente por ft, I, 2 ou 3 sabststumtes selecionados Iudependentemente !5 dentre Moi nilro, Cianoi C^alquilai OGmaIquiIai .DC^haIoalqm!&> NHCi. 4a!qtuia, NiCs..4a!quila}C $^alquiia e On^aloalquiia;
R“ é selecionado dentre halo» Cj^halotIqyOa5 dano, nítro». Ci"-'-OjRi; ~C(-0)GR\ ■•C(-0}NRsR;i, -C(-NRa)NRaR", -OR3, •■0C(-0}R\ ■■ OCX-OpRaEa, ~0C(-0MRs)S(-0)2r? -OC^aIquHaNRaRa. -OC2- ^aiquilaORil, -SRii5 ~S(-0)r, ~S{<))2Ra, -Ss C HAEilR*,
Si-0)2N:(Ra)€(-0)R:i, A(-0)2N(RnCf-0)0Ra, ~S(-0)2H(Ra)C(-0)NEsr, m R -NcRiKVO íR-, A(RnrrOK)Rs, -N(R")C(-G)NRaRa, ~n(r*)$(o)#ír*r*, -m*e% ,SaIqijilaNRaRa e ~NR8C2,<sak|üilaOR'!; ou R2 é seledonaJo dentre i j^alquíla, fenüa, benztía, heteroarila,, feíerociolo, -(C^alquiI)IieteioariIas -{€$,
3.a!<|tà!)Íieíero€Íc!o, -O(C^aIquM)Meroarilai --O(Ci^alquiI)IieterocicIo, NR*{CI.^alquiIiJheteroariIai ··N K ,s{ C i. ?aiqu il Hwterocicloi -(C^akjmljiemlaj O(Ct^alquiI)Mia e ~NR\C )fem!â» sendo que todos são substítuidos por 0, Ijt 2 oii 3 substítiiiitxíes selecionados dentre Br, Cl, Fi I e C^alquila;
R:' é selecionado dentre H, halo, CMhaloaIqmla, ciano, mtro, ~ C(O)Rii, -C(O)OM8, 'C(trrrO)NR3R3j -C(^iRit)NR3R3, -ORa, -OC(O)R*, GC(O)NEsRa, <)€(-<>}Ν(Κί:)Β(-0}2Ε\ -OC2^aiqui JaNR3R3,. -OC2, ^aIqmIaORsi: -SRas -S(O)Ra, -S(O)7R", -S(O)2MEaRaj S(O)^(R8)C(O)Riif -S(O)2:M(r>C(-0)0Ra, ~S(0)2N(r)C(0)NRaRa,: NBaR8s -N(Ra)C(O)Rss -N(R3)C(O)OR8, -N(Ra)C(O)NRsRas N(Rs)C(^NRf)NRiiRiiJ -N(R Λ* 0)2R3, ^p^SCO^NE^, -NRiiC2.. í;ak|ui)aNRlRas -NEsCa^IquilaQEss Çj-isalquIIa, fenila, beíiá!as Iieieroariía e heierodeio, sendo que o Ci^alqui-Ias fenüa, benzila, IietemariIa e beíeroeielo são snbstílüíílos adldonslmente por 0»: 1,. 2 ou 3 substltiiíntes selecionados dentre Ct^baiaãlquila, OCs^aIqiiiIaj Brj Cl, F, I e Ci^alquila;
R4 é, independentemente, em eada caso, Iialo5 miro, dano, Ch 4alquÍ:I.a, OCi^alquIIa, OCi^baloalquíla, NHCi^alqoila, N(Ci^alqoda)Ci^slqiiila ou Ct^hModquik;
R'' é, independentemente, §is cada caso, H, balo, ( Iqndi C|,4.haloa!.qi?ila, ou C'V6alquíIâ substituído por 1, 2 ou 3 substítiiintes selecionados deotre balo, ciano, OH, < K'i.^aiquila» Ci^alquda, C^jhaloalqulla, OCí^alqtàla, NH2, \üt ^alquiia, N(0:..iaiquíla}C|.4alquUa; ou ambos os grapos R5 formam, em conjunto, mii C^spiroa^ulla substituído por Qj 1, 2 ou 3 substitiúníes selecionados dentre balo, Ciaaoj O J OCs.^aIquiIa, Ci.. 4aIqoiIa; Gi^haloalqisila, OCMaIqidla, HH^,. NHCRaIqmla-* N(C54;aIqm?a)€s,Rfe é selecionado dentre H5 halo, C1^aicimta5 C^6IiaIoalqnilaf ciano, iiitro, O(O)Ea5 0{OjORl O(O)NR3Rl ~C(-NRA)NR R5V S(O)Rs, -S(O)2El -S(O)2NRirRl -S(O)2NfRa )C(-0)E.l S(O)2N(Ra)C(O)ORl ~S(OhN(Ra>C(==0)NRlC;
VV
R' è selecionado, dentre Hs halo, C^alquila, C} JialoalqmIa.,
ciarso, Iiitros -C(O)R*, -C(O)ORa, -Cr=OiMICRl 0(====NR3)NlCRl S(O)Rs, -S(O)2Rii -SC-OhNRaR4i -S(O)2N(Ra)C(O)R*, SiOhN(Rii)C(O)ORl NiOhN(ROiO)NRO;
Rs é. selecionado dentre H5 Cj^Iialoalqniia, Br5 CI5 F, I, ORs5 NRaRa, Cí-ealq«ila, IeniIai benzila, heteroaríla e hetsroeíclo, s«ftdo qm o Ci-. . ^aigtiila, fenila, benzila, IieteroarOa e heterocielo são adieionalmento substituídos por % 1, 2 m- 3 substituítttea selecionados dentre C{..^fâloa!q«ÍÍa5 OCi^alquila, Br, Cli P, I e CV^alquIla;
R9 é selecionado dentre H, IiaIof C MaloaIqisil a, ciaiio, nitro, 13 C(O)Ra5 -C(O)ORs5 O(O)KEsEl -C(OlC)NRaRl ORl -OC(O)Rl OC(O)NRaKl -CXi OjN( R:\Si OfeRe* -OC2^aIiiuiIaNRaRai ~OC\ ^alqoilaORss -SEl -S(O)El -S(O)2Rl -S(O)2NRaRl S(O)2N(R8)C(O)Rlv -S(O)2N(r)C(O)0r, -S(O)2N(Ra)C(O)NRsRl Ni iRa, -N(Ra)C(O)Rl -N(Ri)Ct 0)ORl -N(Es)C(O)NRaRl ~ 20: N(Rs)C(^NRa)NRaRl -N(R;i)Sí ■ 0)2.Rl -N(Rs)S(O)2NRliRl -NRO2.. ^aIquiIaNRaRl -NRXl.íialqusIaORl C^alqüílá». fénila, benrila, Iieteroaríla e heteroeíelo, sendo que o Ci^alquila9 íèník, benzüa, heteroarlla e heterõclelo são adicionalmente substituídos por 0, 1, 2: oii 3 sisbsíituiníes selecionados dentre h «> C54Iialoalqaila, c <?w\ nitro, O(O)Rl O(uO)OKl 25 C(O)Nk K -C(OR^)NR3Rl -ORl OC(O)Rl -OC(O)NReRl OC(O)N(Ra)S(O)2Rl -OC2-^iquiIaNRiiRl OC2,safquílaORl -SRl ~ S(O)Rl -S(O)2Rl "Si O h NR'iR-I -S(O) «N(Rà>0~n)Rl S(O)2N(Rs)C(O)ORl -S(0)2N{R'"K *í -C >)NR3R *, -NR 'R l N(Rs)C(O)Rl-N(R3)C(O)ORl -N(R3)Ci 0)N RiRas -N(Ra)C(ORs)NRaRl -N(Ra)S(K})2R!i, -M(Ra)S(K)^NRaRa5 -NRaC^aJquikNRaRa, -MRiiC2. ,.UkiHiIaORii; ou R:J é um and monoddico com 5, 6 ou 7 membros, saiUtado5 parda! mente saturado ou ínsaturado contendo O5 I, 2* 3 ou 4 atou sos selecionados dentre Ms O e S, porém contendo não mais dó que «m dentre O ou S? sendo que os átomos de carbono disponíveis do anel são substituídos por 0,1 ou 2 grupos oxo o«. fioxo, sendo que o anel é substitaído poiv 0,1, 2, 3 ou 4 suhsiituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, ''C(usO)Rs5 C(O)ORiii -C(KJ)NRaR3, -Ci--NR^NRaRi, -ORa, -OC(^O)R8, OC(K)JNRilR*, <)C(K>)N(Ra)S(K5)2RVCX:2.«alquiIaNR^ -OC2. ^lquilaORiV ~SR*> ~S(K>)Ra, -S(^O)2RV ~S(K%NRaRas S(K>)2N(R8|C(K5)R8s -S(K)J2N(RaJC(K))ORa, -S(KXhMRd)C(K) iNRrRV MRsRs, ~N(RH)C(K)}R:\ -M(Ra)C(K))ORa> ~N(Ra)C(K))NRaRV ~ N(Ra)C(~NR8)N.RaR3. -N(Râ)S(K>)2Ea, -Ν(1^)δ(Κ))2Μ'Ε^'\ -MRaC2. 6aIquilaNR:iRa e ~NRaC2.6a!qmiaORa:
Rhi é R Ci^alquiia» Ci.jlialoalquilâ, ciano, nitro, CO2Ra, C(O)NR-iR5, -Ci -NR INRjR8, -Si-OX7N(Ra)Ci K>)RV
S(-0hN(R;i)C(-0)0Ra> ~S(-0)2N(Ra)C(-0)MRaRâ? S(-0).Rb, S{-0),Rb ou
R'* ê Il ou Ci.4alq«ila;
Ra é independentemente, em cada caso, H ou Rb; e Rt' ê independentemente, em cada caso, íemla, benxíla ou Cr. ^alqudi o ki m benzi !a e sendo substituídos por 0, L 2 ou 3 snbstltuiníes selecionados dentre balo, Cj^aIquilgu Ci^haloalquüa, -OCj ^lquiIa, -NHji NHC5 4afquila, -NiCl 4 a 1 q t ι iiajC ra I q u ■ 1 a.
Dutro aspecto da invenção refere-se a compostos: .apresentando
a estrutura: ou qualquer sal Iammceiiticameate aceitável dos mesmos,
sendo que:
X c t í K ou N;
Xa é C(Riii) ou N
Y é ISI(Rls), O ou;
Z é CR* ou N; riéO, 1,1« 3;
Rj é uin anel monocícHeo, eom 5, 6 ou. 7 membros» saturado, p$ s. t ite saturado ou í»saturado, ligado diretamente ou ligado por IO oxigênio eoiitersd© 0, L 2, 3 ou: 4 átomos selecionados dentre M, O e S, porém contendo não mais do qm nm detiire O ou S, sendo qm os átomos -âe carboii© disponíveis do anel. sâo 'substituídos por 0, 1 ou .2 grupos om ou íioxo, sendo que o and ê substitnWo por 0 ou 1 substituíntes R2, e o anel é sufestituído âdieiopalróepte por 0,. I5 2 ou 3 sobstitnintes selecionados independentemente 15 dentre halo, nítro* efano, Ci^aIqidlai OCi^alqtHla, OCj^aloalquíla, NHCi. .4álí|ui!%.N(C.i^^»üa)CMa1quík;^ C^4Haloalquita;
Ra é selecionado dentre lialo, dano, nitro, -í OK ~ C(O)ORiV -C(O)NRaRV -C(-NRí;)NR;iRV -ORs5 -OC(O)EV OC(O)MRaRV 4)C(O)Nm0S(O}#V -OC3-6aIquílaNR;iRV -OC2. ^aIqni IaOR2, -SITV -S(O)Ra, -S(O)2Rd. -S(O)3NRaRV
S(O)2N(Ea)C(O)RV -S(O)3NiiRaKV G)ORV -S(O)2K(Rs)C(O)NRiiRV ~ NR R\ ~NíR;VQO)RV -MRiKi~Oy®R\ -N(Ra)C(^HRsRV Ni RiVCCvN RVNR^R V -N(Ra)S(O)2Ra, -M(Re)S(O)2NRiiRai -NRaC2. ^alquihNRaRa e ~NR“C:.{.alquikiORV ou R'; é selecionado dentre CV^alquila5 temia* bensdia, heteroarila.. hetemeielo, -(C * ^alqui I )heíeroarüa, ~(Ci^âl.quil)feeterocieÍo, --O(Cs^aiciuii)Iieterparila, -ü(Ci .3alguil)tóeroçk!o* 5 NR\C{.íaiquíÍ ^heteroarila, -KRsCC5^aiquiljheteroeido, -(CK*alquii)fenita,. OCC^alquiOfersila e -NRVC>.3aJqu 1 I }1ervi 1 a, todos os quais são substitiaMos por Ο, I, 2 ou 3' substituíntes selecionados dentre C5^Moalquiia, OCi^alquilai Brf Cl, Fi I e CV^aIquiia;
R-5 è selecionado dentre H, halo» CMhaloakpilaf -cimo, iiitro,
IO C(O)R8, -C(O)ORar -C(O)NR3R8i -C(^NR3)NRziEV -ORe, -OC(O)R:8, OC< 0)NR3RV -OC(O)N(R5)S(O)2R8, -CK^aiquiIaNR8RV -OC2. *alquila0R\ -SR8, -S(O)Ra, -S(O)2Rss -S(O)2NRaRV S(O)2N(R8KXO)Rai -S(O)2N(Ra)C(O)ORi -S(O)2N(RiiKXO)NR8R8, NRaRu, -N(Ra)C(O)RV -N(Ri)C(O)ORV -H(Ra)C(O)NRsRV 1.5 N(Rf)C(^NR3)NRaRV. -N(Ra)S(O)2Ra, -N(Rs)S(O)2NRaRa, -NRaC2.. ^aiqui IaNRaRV -NRXV^aiquilaOEV Ct^alquiIa, kn a, beozila, heteroarila e hcterociclo, sendo que o Ci^aIquilas Íemia* ben ú i heteroarila e heierociclo são adiei onalrneute substituídos por C), Ir 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre C5^haioaiquna. OC^alquila. Br, Cl Fi I e CMalquiia;
R4 c. independentemente, era cada caso, halo, oítro, ciaoo, CV
4alqnila, OCMalqwíia, OCi^aIoaiquila, NB€MaIqnxla, N(CMalquíl.a)Ci. 4aiquila ou Cj.4hal0alqut.ia;
R^ e, independentemente, em cada caso, H5 halo, Cj^alqmlail CV^haloalquíla, ou Cs.«aiquila substituído por 1, 2 ou 3 substituíntes 25 selecionados dentre halo, dano, OH, CKV^alquiia5 CV^alquila, Cj^haloalquila, OC Malquiia5 NH2, NHCs^alquIIa, N(Ci4Eiquiia)Ci^aIquiia; ou ambos os grupas R:’ formam.,, em. eoajmte, :«m G^espiroaiqutia substituído por ô, l, 2 ou 3 subsütuímes selecionados dentre .halo, ciano, OH, OCi^aiquíla, Ci.,. 4aJqu?la, Cj^haioaiquiia» OC5^aIquila, NiI2, HHCi.4alqui.la, N(Ct^aiquHa)Ci4aíqui Ia; R6 é selecionado dentre B, halo, Ci^akpiia, C ^uloiilqiúia, eiano, nkro, -C(O)Ra5 -C(O)ORiii -G(O)NRaRa, -C(^NRi)NRaRl S(O)Rai -S(0)*R\ -S(O)2NRaRa, -S(O)2N(Ra)C(O)Ra* 5 S(K>)2N<E8)CÇ-0)0Ra.~S{<)hN{Rs}C^0)NR"Ra;
R7 ê selecionado dentre Hs Mo, Cs^aiqBiIa, C^halioalqaila, eiano, niiro, -C(O)Ra, -C(O)ORsi -C(O)KRaR8i. -C(-ma)KRX ~ S{ 0)R\ -SC-OhR8, -S(O)2NRaRa, -S(O)2NiRa }CCO)Ra, S(O)2H(Ra)C(O)OEai -SC-O^NCR^CC^P)!^^;·'
I o R5s é. selecionado dentre M5 €).6ha]oalqmla., Bf9 GIi F, I, ORaj
NRaRa5 Ci^alquite, U u beniila, toeteroarila e Iieterocicioi sendo que o Cj. 6alqmla, fenik, herfôilá, heteroarila e lieteroelclo são adicionalmente substituídos por Of I s 2 m .3 substituifttes selecionados dentre €|,§liâi<íaiqi«iâ, OCi^aiqudai Br, Cl» F, I e Q^Áih;
R*é selecionado dentre li, baio, Q^baloalquila, cianò, oiím,
C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NRaRa* ~C(-NR;S)NR;!R\ -ORs, -OC(O)R*, OC(O)NRsRa, -OC(O)N(Ra)S(O)2R8i -QC2^iqmlaNRaRai -OCr ^aIquilaORe, SRi5 -S(O)Rs5 -S(O)2Ra, S(O)2NRaRa, S{-0)2NíR:!)C{-()}R:i, -S(O)2N(RaKXO)ORi3, -SrO^N(Rs)C(O)NRaRai 20 NRaRst, -N(Rs)C(O)Ra, ~NC^-)CCO)aRs -N(Rri)C(O)NEsRs, N(Ri)C(^Ra)NRaRa -N(Rs)SiO *R*. -N(^s)S(O)2NRaR*, -NRaC2. 6:alc|iíila.NRaR\ -NR':C2.6aÍqoiIaORa, C5 ^alquila, Feniiai benzila, beteroaiila e lieterockio, sendo que o C^alqalía» íenila* benzflã* heteroarila e Iieterociclo sío adicionalmente substituídos por Ο, I, 2 ou 3 substituíntes selecionados 25 dentre IlaIoi Ci ^haioeiquite, ciano, nitro, -C(ssO)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRsRa, -C(^NRa)NRsRrt, -ORs, -OC(O)Ra, -OC(O)NRyRii, OC(O)N(Rj)Si -OhRli, -OC,.^aiquiiaNR-R3, -OCr^IquiIaORi, -SR*, ~ S(O)Ril, -S(O)2Ra5 -S(O)2NRaRiis -S(O)3N(R8)C(O)R** S(O)2N(Rs)C(ssO)ORs, -S(O)^N(R8)C(O)NRaRai -NRaRs, -N(Rii)C(O)Ri, -H(Ra)C(O)OR3
N(Ry)C(O)NRaRa5 ■'N{R:i)C(-N’Ríi)NRííR
NRaC\6aiquibNRáR*:
^lquiIaOiri; ou Rtj é um anel .monocícliço, com 5, 6 0«, 7 membros., saturado
parcialmente saturado m. msaiutado. eonteaèo 0, lv> 2, 3 ou 4 átomos selecionados dentre N5 O e Sj porém contendo nâo mais do :que Uffidentre O
pot% I oíj 2 grupos 0^0 ou tio:xos. sendo que 0 and é substituído por Os Xj 2* 3
Oii 4 sabstitiiifites seleeionud n dentre Iialo1 elario, mtro, -C(O)Ra, ~
OC(O)NR3Ra5 -OCíO)N(R: IS(O)^Rl -OC^alqmlaNRiiRil, -OC2. (iaIqunaORa, -SRai -S(O)Rii5 -S(O)2Ris5 -S( OiNR Ra5 S(0)2N{R;!)C(0}R\ -SiOj2N(ROiO)ORC -S(-0)2N(RlC{-0)NR;iR3, NR4Ra5 -N(R3)C{-::()}R::5 -NiRO(O)OR35 -N(It^(iK))NRaRai N(Ru)C(ORa)NRaRiV -N(R4)S(O)2Ras "N(Ra)S(O)2NRaRa, -NRaC2. 15 §alqiiílaNRaRa e -NRiiCMalquiIaORa;
C(O)NRaRa5 ~€{ ::::NRa)NRaR\ -S(O)aN(RaXX=-O)R3, S(OCN(Ra)CiO)ORa5 -S(0):NiRa)Ç(0)NRaRa, S(O)Rbi S(O)2Rb m S(O)2NRaRa;
^alquila, sendo que o femk5 feenzila e Cs^aIqtjila são substituídos -por 0> i> 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre balo, Cj.^alqmla, O^halqalquila, -OC5. ^alqiála, -NH25 -NHCj^ãlquíla,. -N(CMalquila)C^4aIquila.
0« Ss sendo que os átomos de carbono díspoíilveís do anel são substituídos
Rw é H, Ci^alquilas iY<hatoalquila, dano, niiro, CO2M:",
20
Rjl IH 00. C^alqulk;
R*é indcpeaílentemente, em cada caso. H ou R!>; e
Ris é independentemente, em cada caso, tenila. henxila ou Ci..
Oetro aspecto da íiweaçlo refere-se a compostos apresentando
a estrutura: ou qualquer sal íkrmaceuCicámeoie aeeilávd dos mesmos, sendo que:
Xt é G(Rji) ou HX2 è C(Rlli) ou N;
Y ê N(R?O ou S;
Z :ê CRs CSU Ns ή é Oi I i 2 ou 3j:
R5 á uia,'»el. B*G«o©ídiC:a* com 5, 6 im 7 membros, Saioradoi, saturado ou ínsatumdo, ligado díreiauieuie ou ligado per oxigênio eooteudo Ο, I, 2, 3 oti 4 átomos selecionados dentre N, O e Ss porém eooteudo n to nrad-s de qm ttóa deutre O ou S1 seudo que os átomos de carbono dísponweis do anel io substituídos por 0S 1 ou 2 grupos oxo ou tíoxo, sersdo que o aoel é substituído por O ou I Ra subsíííumtes, e o auel è substituído adicionalmente por Oi ís 2 ou 3 suhstítumtes selecionados mdepeudestemeute lalo* oítro, csano, OCMaIquOai NHC5^alquilai H(CMaIqulla)C5.
R2 é selecionado deatre Iiaioj Cs^afoátqiiil^. ciaoo, Uitroi ~ C(~0)Ra5 -C(^O)ORai -C(^O)NRsRss ~C(-HRÍS)NRSRS, -OH \ ~OC(<>)R3,: ~ 0C(-0)NR®K* ■OC(;-<})N(Ra}S(-0)2E% -OC2^IqudaNRsRsi -OC2, NIiiiR8s ~N(Rs)G(™0)Ra, ~N(Ra)C(-O}0Ras ~NCRa)C<-0}NRaRa, N(Ri)Cf-NRsINRyRa, -N(R3)SiOhR', -N(R0')S{ -ObNRiR'5. -NRiiC2, sãIquilaNRaRa e -NRsC2^alqiiiÍaOR*; ou R" é selecionado dentre C^slquilai fefrila* benzila, .heteroarila, heteroeielo, -(C^saakiidl)Iieteroariiaj 4Cijslqul^lieteroçíeloj ~i\í 5 iIquiI)lieteroariia, “0(Ci.jalc|iíil):heímíe:Íçlo, Nll^Ct.salqiitlJhçtçmarSíl^ ~:MR3(Ci..3âÍqm1)h0teroeic!o# ~(Cs^aIq«it)feiiiIa;: 0(Cr.-íalauiI)íbniIa e ~NRâ(C· .3alqu.il)faula, sendo. que. todos estes slo substituídos por Cl9, R 2 ou 3 substituioles: seleeiomclos. dentre Cf^haloalquíla, QCs^aiquHa, Bf5 Cl, F, 1 e Cw&lquila;
K é selecionado dentre Hi haio, CV-^abalquiiai eiano,, nífre, CÇ-0)Ra, -(Y-O)ORti- -C(O)NRaR8, -Q-NRitYNRaR*, -ORii5 OC(-C))R:\ OC(O)NRaRa, -0C(-0)N{JRa)S(-0}2r5 -OtY6^quilaNRaRa, -OC2. 6alquilaORa -SRs5 -S(O)Ra, -S(O)2R5i, -S(O)2NRiRa, S(O)2N(Ra)C(O)Rsi -S(-0)2NiRa)C(-<))0Ra, -SC-0)2H(Ra)C(-0)NR;íRi\ MRsRa, -N(R^CCO)Ra, 'N(Eis)C(O)ORa, -N(Rii)C(O)NRt5Rii, N(Ra)C(^NRa)NR3R3i -NCRi ^OfeR8, -NiR")Sv-0)2NRaR3í -NRaC*. galquilaNR.‘’Ra, -NR*C2_f;alqunaOR\ IeniIa9 bermia* heteroarila e
heterociclo, sendo que o Cl^alquiia, femla, bendla, heteroarila e heíerocicio são adicionalmente substituídos por Oi Ii 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre CwIiaIoaIquiIa, OCf^aIquiia, Brf Cl, F, I e Ci^alquíla;
R4 é independentemente. em cada caso, halo, nftro, ciano, Cj4ak|i«íãs QCi^alquíla, NHC «dtquila, Ν(05„.#1ααΐ1 IC3^alquila ou Cf. shaloalquíla;
R" é independentemente, em cada caso, M5 halo, Cj^alqu' ta, C^haloaIqoiia, ou Ci^alqtiiIa substituído por 1, 2 ou 3 substítumtes selecionados dentre halo, oíano, OFIs QCt^alqttila, CMalquila, Ci^haloalquila,. OCsOquik, NB2, NHCi^alquíIa, NCCl^aIquiIa>0: ..}a!quüa; ou ambos os grupes Rf formam, em eoryunio, um C3-^espiroaIquiIa substituído por CL 1,.2 ou. 3 substituintes seleeionados dentre: halo,. dao% OH, OC ^aIquila, C1. .4ak}uilas C^hdoalquila, OCM&ÍquiJ% NH2, NHCi^iquilav-N(GMaJquila)Cj. 4alqtdla;
R0 é selecionado dentre H, halo, Ci^alquila, C5^haloalqufla, dano* mtròf -C(O)Ra, -C(O)OR*. -C(O)NRiiRai -C(^HR8)NRaR8t Si-OjR35 -SfOhRa5 -Si-ObNRliRai -S(O)2N(Ra)C(O)R3, S(O)2N(R^O)GRiV -S(O)2Ns RnC(O)NRaRa:
R é selecionado dentre H, Balo, Cl^aiqnila, Ci^hakmfqtdla, da.no, Iiitro5 -C(O)RsV -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(^NRa)NR3Rs, S(O)Rii, -S(O)^r, -μ -s^r)c«
IO S(O)2N(Rss)C(O)ORs5 -S(O)2N(Ba)C(O)NRa!^;
Rs é seiedonacfo dentre íf* Cl,^aIoalquilas Brs. Cl, F, I, ORa, NRaRyCi^aIqidIai fenüa, benála, heteroarila e íieieroelclo, seodo que o Ç{. 6alqnita5 fenila, feenzlla, IieteroanIa © hetérocído são substituídos adldonaisiierite por 6, 1, 2 ou 3 sufestítainíes seledoiiados dentre C^ 6haloalquÍla, OCMalquiia, Br, Cl,. F, I e Ci^álqaila;
R9 έ selecionado dentre H, Iialo., C^haioalqwiíâ, ciano, miro, ~ C(O)R8, -C(O)ORa5 -C(O)KRaRai -C(^NH8)NRaRa, -QR8, -OC(O)E3, ~ QC(O)MrRa,: ~0C(O)N(r)S(O)2R3s -OC2^alqiiiiaNRsRa, -OC3,. SaIquikORa5 -SRa5 -S(O)R3, -S(O)2Rs, -S(O)2NRaR8,
S(O)3N(Ra)Cf 0)RV -S(O)^N(Ra)C(O)ORai -S(O)iN(Ra)C(O)NRaRa, MRaRa, ~N(Rs)qO)Rs, -N(R;i)€(O)0R*; -N(R9)C(O)NRaRa, ~ N(R8)Ct-NRa )NR';R'\ -N(Ra)Sf 0)2RU, - Ni R ’>Si "O bNR*R&, -NRaG3.. 6aJquüaNR*R*> -NReO2^quiiaORV Cj^âkiuilou temia, Ivnzi h> IieteroartIa e lieterocido, sendo que o Cj^alquila., iemla, henzíia, heteroarila e beíerociolo 25 sâo subsíUuídos adidonatmv" c por í), 1, 2 oti 3 substituíntes selecionados dentre halo, Cj^aioalqmia* ciaoo, nitro, -C(O)Ra5 -C(O)QR^ -C(O)NRsRa, -C(^NRa)NRsRs5 -ORa5 -OC(O)Ha, OC(O)NfCIC, OC(O)N(R3)S(O)^RV μ < ^IquiIaNRaR", -OC24afquiiaOR\ -SR3, ~ S(O)Ri5f -S(O)2Ra5 -S(O)2NRaRa, -S(0kN(Ra)C(0)RV S(OhN(Ra)CiO)ORil, -SiOs3HCRnC(O)NRiRa, -MRâRáf -N(RnQ-O)In ~NíRa}C(0)QR\ -N(R;:}C(-(»MR:iR:!. -N(RnCi-NRli)NRaRa,
NiRf )$( -c:>).R;\ -N(Rnsc-O)2NR0R", -NR1C'; ^akmiiaNR-iR, -NRaC2. .$alqmlaOR8; ou R9 é..um anei monoeíeiteo, com 5, 6 ou 7 membros* mtumâo, 5 parcialmente saturado ou insatumdo contendo 0, 1, 2,. 3 ou 4 átomos selecionados dentre Ns O e Si porém contendo nao mais do que um dentre O ou. 8, sendo qite· os átomos de carbono disponíveis do anel sio substituídos por Os I on 2 grupos. oxo m tíoxo, sendo que o aneí é substituído por Oi, l»2,-3 ou 4 substitüintes selecionados dentre halo, C^haioaiqulk, dano, Ritroi, 10 Ci-OIRss -C(O)OR3, "C(O)NRaRa, -C(KNla)NRaRa5 -OR8s -OC(O)Ra,
Oi X -O INR iR5, -OCi :-0)N(Rj iSt K )),R\ -OC2.,.ulquiIaN R'!R'\ -OC2.. «aíqutkOJR.% -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)iNRaR*,
S( -0)>N{RA)C(0)Ra, -S(O)2NiR* }CíO)OR‘\ -S(KO2N(Ri)Ci-O)NR3R-1, NR'R \ -N(Ra)C(O)Rss -N(Ra)C(O)OR3s -N(Ra)C(O)NRaRa, ~ NpncC-NRnNRaRii, -N(RnSC-O)2Ra, -K(R8)S(^O)2NR4R*, -NRi5C2.. ^alqoilaNRsRs e -NRaC2,#IquiIaORa;
R-0 é H* Cj^alquila, C-ohaloalquíla, dano, niiro, CQjR8i C(isO)NRaMa, -C(^NRs)NRaRn -S(O)2N(R4)C(O)Ri, S(O)2N(Rnci-O)ORi, -S(-0)>N(R,í)C(OíNR'!R:\ S(O)Rb, S(O)2Rb ou S(O)2NRsRii;
R3! é Hou Ci^aiquila;
Ra é indepeudentemeníe, em cada caso, H on Rfe; e
Rb é independentemente» em cada caso, fenlla, bemdla ou C1. 6alquiía, sendo que o fenda» benzila e C;.<valqui!a são substituídos por Or 1, 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre halo, Cjwtaiquila, Cj.jhaioaiquila, OCV 4alquik, -NH2, ~MlCMàíquÍk, -N(Cl^aIqmla)CMalquila.
Outro aspecto da invenção refere-se a compostos apresentando
a estrutura: ou qualquer sal faninac«uiícamente aceitável dos mesmos, **i i Jo que:
Xi é C(R9)OO-N;
X2 é CfR1I ou N;
Ye N(Rli)t O ou S;
Z é CR3 ©u N;
B é Ü, 1,2 ou 3;
Ri è um mú monocldico, com 5, 6 o» 7 membros,, saturado, parciaJmanfe saturado ou insaiurado, ligado diretamente m Iigado por oxigênio corrieiido O5 I, 2,3 <m 4 átomos selêciofiados dentre N4 O e S, porém contendo nfo mais do que um dentre O ou Sy sendo qvie os átotoarde carbono disponíveis do anel. são stibstííaldos por Or 1 ou 2 grupos o%o ou tioxo, seúdo que o anel é substituído por 0 ou I substúufnics R\ e o anel é substituído adicionalmente por 0,1., 2 ou 3 sufesiiiuímes selecionador iiidepeudenteinentê deotre balo, astro» ciano, ÇM«!quila,· OCi^aJquila, OCf^lialoalquila.» NHG?. .«alquíla, N(Ci^akjutIa)C MaIquila e
R2 è selecionado dsMre lialo, ciano, miro, -C(iO)Ea, ~ C(ssO)ORa, -C(ssO)NRaEa, -C(^NRii)NRaRa, -ORs, -OC(O)Rs, ~ :QC(-0)N«i> 4)Cl-())N{R")S(-032R;\ -Ov a!quíhNR3Ra, -OC^ 6ãiqui!:ãORs, -SRl -S(ssO)S3s -S(O)2R^ -S(O)2NR8Rl SC-OVNs R )C{ -OiRi. -Si * ^N(Rli)L(O)ORl ~S(O^N(:f^)C(-Q)NE^, MRaRI 0}R. -\sR'!)C'(--0)0R;í, -N(Ra)C(O)NRaR3, N(Ra)G(^NRi)NRiiRa, -N(Ra)S(O)2Raf -N(Ra)S(O)2NRaRa, -NMaC2. SaiquilaNR3Ra è -NRaC2-^aIquiiaOR*; ou R2 é selecionado dentre C^alquila,, ífenila, benzi Ia, heteroarila, Iiieterocicloii -(Ci.3aíquÍI)feeteroariIa, -(Ct. 3alqoil)lieteroeiclo, -CCí^alqnlljheteroaríla, "Q(Ci.3a^q^^)heíerocíelos ~ 5 NR^Ci^alquiijfeeteroarila, ~HRa(Ci.3dq«il)h'etfêrociclOi.. ~(Cj.3a!quíi)fenila, O(Ci^aIquO)IfeuIla e; -NR*(G sendo que todos estes: são
substituídos por 0, 1., 2 ou 3 substimiotes selecionados dentre Ci ^MioaIqiiilats OC|_4alqnÍla, 'Br, Cl, F, I e CMalqo:iIa;
■>
R é selecionado dentre H5 halo, C^haloalquila,, ciano, ilitro, ~ 1(1 C(«0)Rs, -C(sO)ORa, -C(O)NRaRa, -C(«NRa)NR*Ra, -ORa, OC(O)Ra, ■··
. OC(O)NRilRs, -OC(O)N(Ks)S(O)2Rai OC2.6a!quilaNRsR:i5 -OC2- 6alquiíaORa, -SRa5 -S(O)Ra,. -S(O)2Ra, -S(O)2NRaR4, SC=OW(Ra)C(O)R*, -S(O)^NCR3)C(“G)ORâ, -S(0>2iNr<R3}C(0)NRaRá, NR3Ra5 -N(Ra)C(O)Ra, -M(Ra)C(O)ORa5 -N(Ea)C(O)NRaRa5 15 N(Rs)O(^NRa)NRaRa, ~N< R*)Sí O^R", -N(Ra)S(O)2HRiUai -NRiC2- C^lqnilaNRiiR", -NRaC2^lqiiikORai Ci^alqniIa, fénik, temia, heteroarila e lieterociclo, sendo que o Cl^aiquila, fkiila, benzila, heteroarila e Iieterociclo são substituídos adicionalmente por 0, i, 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre C^haloalquila, OCs.6alquila, Br, Cl, F, I e Cj.«alquila;
R4 e independeriteffiente, em cada easo, IiaIoi Uitro5 otano, CV
4alquíía^ OCn^lquiIai OCi^lialoalquila, NHCi^aIqnita5 N(Ci^Jquila)Ci. ^alqnilaon C3^Moslqnik;
R* é indeperídentemente, em cada caso, Ms balo, ou Ci^atquiIa süèstiínído por ir2 oü3 sabsílíulnfes selecionados dentre balo, ciano, OH5 Ci.. 25 4ãiqaÍl.ar Ci^haloalquita5 OC^alquíla, NH2., NMQM^qiiik, N(Ci^alquiia)Ci. 4a!qmia; ou, ambos os grupos R5 Ibrnmnu ea cotiinnto, um Cv^spíroaiquíía substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre-halo» dano, OH, CMalqiíik, Ci^lialoalquila, OCi^alquila, NH2, NHCi^alqmla;
Rs> é selecionado dentre 11. halo. C^haloalqulla, ciano, nitro. C(O)RC M- OX>R\ -C(O)NRaRa -C(^NRa)NRsRii, -S(O)RC -S(O)2Ra5 -S(O)AR^RC ..S{0)A(RCC(0>RC -S(0)A( R5IC(O)ORC S(0)AW>00}NR‘!R‘l;
K7 é sôIeeiOTsdo déotre H, lialq, C^a.lquíla, GMfealoãlquila, 5 dano, rutro, -C(O)R** -C(O)ORa5 -O(O)NRjRC -CC-NRiAR H S(O)RC -S(O)2Rf,, -SiOI2NRaRC SC-QMR^CC-OlOr, -S(O)A(Ra)C(O)N RaRC
R* .é. s^foçíonad© .dçntr^ H,- Cj ^afoalquifei B.r,. Cl I I CJRai NRiiRait Ci^alqttik5 fcstla, feermla* tóeroarila e Iieterocicio5 -sendo que o Cj. §alqtdla, íèeifa, benzi la, heteroarila e heteroeielo -são substituídos adieJoaalmeiite per Oi í* 2 -ou 3 substituíntes selecionados .dentre C1. gliâloalquíla, OC^alquila, Bri Gl5 F, I e ü^alqulla*
Λ ^
R é selecionado dentre Ii5 halo, Ct...‘Jhaloâíqidla* eiauo, nitro, C(O)RC -C(O)ORC -C(O)NRaRC -CONRCNRaRC -ORas -OC(O)RC 15 OC(O)NR8R8i OC(O)N(Ra)S(O)2RC -OC2^IqtiiiaHRaR89 -OC2., ^lquilaORa, -SRa5 -S{0)RC -S(O)2Ra,. -S1 -OXAtR-RC S(O)2N(Ra)C(O)R*. -S(ObN(Ris)C{ OXSRa5 -S(O)A(Rli)O -OAR*Re, ~ NRisRf, -N(r>CCO)RaJ -N(Rs)C(O)OEbs -N(R8)C(O)Nrrj ~ NCRa)C(-NRa)NR;1C, -N(^)S(O)2R*. «N(M*)S{OVNRs*R* -NRaC2. 2-0 ^alquilaNRaRiis -®*Ci#!qi«IaÜR* Cj^alquiiai- fonila, benzlla, heteroarila e lietsroeiclo* sendo que o C3^aiqmiai. feiila, benzila, heteroarila e heterociclo slo substituídos adicloBalmeote por Θ, I5 2 ou 3 suhslítumtes selecionados dentre halo, G^aIoalqyIia5 -C(O)Riis -C(O)OEC -C(O)NR^
~C(-NRaINRiiRC -ORa5 -OC(O)Riis -0C(O}NR'R'\
OC(-':0}N(Ra)S(0)-RÇ -QC^aIquiIaNRsRi55 -OC3.,alquíiaORC -SRs, Se U)K *. -S(O)2RC -SiOhNiCRC -S(O)2N(R8)C(O)RC St i >}A(R3)C(0)GR.\ -S(O)A(R0)C(O)NRaR*, -NRiiRC -N(Ra)C(O)RC N(Ra)Cs- 0)QR\ -H(Ra)C(O)NRaRa5 -N(K.a)C(-NRa)NRaRC N(Ra)S(O)3RC -M(R3)S(O)2NRaRa, ~NRtW*!quiÍaNR*r» -NRaC2- ^âlquiiaOM^ ou é am aneí rrtionocídico com S, 6 0111 membros, saturado, parcialmente saturado m * \ uisrado contendo Ô, 1, '2, 3 ou 4 átomos selecionados dentre N5 O e S5 porém contendo não mais do que um. dentre O ou S, sendo cfúe os átomos de carbono disponíveis do anel sio sobstltiiídos 5 por Oi 1 ou 2 grupos oxo ou üoxo, sendo que o anel é substituído por O5 Is 2, 3 m 4 snbsiituniíes selecionados dentre halo, CwMoaIquila, ciano, oiíro, ~ Ci-OR1C -C(jO)DRai -C(O)NR3R3. -Q-NRiINirr, -ORsi 0C(>0)R\ 0€(~0)NRaRa, 0Cí=0)N(R3)Sí=0)2Ra, ^XVaÍqu&iN^R*» -OC2. salquífaOR*, -SR8, -S(^O)E*, -S(^O)2Rs -S(K)J1KReRa,
SC-OI2N(R^CC-O)Rsi -S(-0)2N(:R:í)C(-0)0R£\ ~S(-0}2NtRnC('-i:}}KR;:R;\ NRaRa; ~NW)C(-0)R!s -N(R%)C(-0)ÜR* -N(Ra)Cc “0)NR®Ra; N(Ra)C(^NRa)NRaRa* -N(R8}S(-0bEC -N(Ra)S(O)2NRsRai -NRaC2. ^alqiuIaNRaRa e -NRaC2^alqmiaORs;
R{° é Ii C5^alquila, C|.3liatoalqiiiía, ciano, nltro, CO2Ri, C(-€>)NRaRa -Cí::::NR*)NRaRs, -S(^O)2Nf(RaKO=O)R3,
S{-0>2N{RA)C(=0)ORa, ~S(-OhN<R ’íC\~0)NRaR\ S(O)Rb, S(O)2Rb ou SC-OhNRiiRa;
R11 é B ou C ^al «mia;
Ra é independentemente^ em cada easo» N ou R!>; e R15 é independentemente, em cada caso, fenüa, hertólâ ou C?..
saiquifa, sendo que o lenda, benzila e C-j^aJ.qu|I%-é substituído por 0, 1, 2 ou 3 snbstitoiníes selecionados dentre halo, Ci^alquilai Ci.jbaíoal.quíia, -OCj. 4alqiula, -NI-L, -NHC * ^alquiía, ~N(C j^alquí I a)C $^aíquila,
Utn aspecto da invenção.· refere-se a compostos apresentando a
2 S %. a mra: üü qualquer sal m hidrato femaceutleãmente aceitável ctos mesmos, sendo que:
Xi é C(R9) ou N;
K3 è C(R w) qü N;
Y é NfRii K O ou S;
n é Os I, 2 ou 3;
R é um aneí moftocíciieo, com 5, 6 ou 7 membros*. saturado, parcialmente saturado ou ínsamrado contendo Oi 1, 2, 3 o» 4 átomos selecionados dentre N* 0 e Sf porém contendo não mais do qise um dentre 0 ou S» sendo os átomos de carbono disponíveis do anel são substituídos por Oi I ou 2. grupos oxo ou tioxo, sendo que o anel é substituído por 0 ou 1 substituíntes R:\ e o anel é subsrUukio adicionalmente por 0> Ii 2 ou 3 substituíntes selecionados independentemente dentre halo, sutro, ciano, Cl4alqyi!â, OCi^alqiiiia5. (X^^^liaíoalquila, NHCwaiqiiÍIa, N(Ci4áiquí]a}€;. 4al<|í.?ila e Ci^ha)oa!qinia;
R2 é selecionado Λ me halo, C^.4haloa!c|oiIa5 .ciano, nit.ro, -C(O)NRsRa, ^l·10*^10*0·*
U.1
f>&
CR\ -OCY
OC(O)NRaRl ~OCíOYN(RlSíOWR\
^aIqaiIaOR5, -SR", -S(O)Ra, -S(O)2RtV -S(O)2NRiiRii, S(::-{3)>N(R.':)€(::<))RÍf, 'S(O)^N(Ra)C(O)OR8., -S(O)2N(Rs)C(^O)NRaRa5 NRiiRl -N(R"}C(0)Ra, -NlRnC(O)ORa, ~N(Ra}C{0)NÍ f» avN R iR8i ~N{R'; )S(0>?R\ ■ Ni R^Si -Ü)2NR;;R::\
as-» a
;/R;i SaIquiIaHRaR8 & -NKaCa^aIq-UiIaORa;; ou- R" é selecionado cietóre C^alquila, fèmla, benzlla, he&foerila. e hetcroddo, sendo que todos estes sae substituídos por 0, Il 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre C^aloalquIlas, OCi^alquila, Br, Cl, Ff I e Ci-4&lquiíá;
S R*1 é selecionado dentre H, .halo, .Ç*, Iu Icclquilaf ciano, Hitro»,
C<:;-0)Rl -(J-O)ORl -C(O)NRaRl -CONRi:)NRaRl -ORl ^0C(-0)Rl ·· OC(O)NRsRl -OCOO)N(R*)SfO)2Rl -OC2^iquiiaNRiiRl -OC2. ^aIquiIaOR8, -SRl -S(O)Rl -S(O)2Rl -S(-O),NRaRl ~ S(-0)2M(Rs}C(K)íRl ~S(0)2M(Rs)C(-0)DRI -S(K>)2N(r>C(-0)NrRa, ~
1.0 NRisRl -N(ROCi-O)Rl -N(Ra)CCOjORl - NiRis }C(0)NR:ir N(R;i)€0::NK;5)NR<:Rl -N K G)2Rl -Ni RiISi-O^NR^Rl -NRiC2- ^alquHaMRsRl -NRiC2^lquilaORa* Cj^alquik, fenila, beiizsls, heteroarila; e heterocldü, sendo qm o Ci^úqmL·, femla, beuzita, heteroarila e heterocielo são substituídos adldonalmente por 0, 1, 2 ou 3 snbstítointes selecionados IS dentro C 3 ^alaalqffiiai OCi ^alquila, Br, CL FjlIeC*^alquila;
R4 é !«dependentemente, em eada caso, halo, nitro, eiauo, €*. 4alquila, 'OC|.4alq«ila, OCi^aloalqüila, NHCj^alqmla^ N(i ,talquiM)C{„ .ialqy.ila ou C^aioakguila;
R5 é mdepéndéntemente, em ea.da caso, H., .balo, C ^alquila, 20 Cj^haio v 1 11 on C^alquik substituído por I5 2 ou 3 substituíntes seleekmadôs dentre halo, Ctartos Oti OGs^aIquilaf Ci^alquila5 C^lialoalquitã, QOi^alqnila, NH2, NHC1^alquilas NcO1 MlquilalCt^alqtíi.la; ou ambos os ,grupos R5 Ibrtrtatnf etn conjunto, ara Cl ^piroalqidla substituído por 0». 1, 3 ou 3 substituíntes selecionados dentre halo, Clanof OHf OCt^alquila5 C3., .25 . ilonila, Cj^lialoaIqullas OCl^aIquilai, NrH3, NHCi..^aiquilaf N(GMaiquila)Q. aOníla;.
Rfe é sdeeionado dsmtre H, halo, C^aIqnila, Ci^alqtilla,, eianó, ■mm, -C(O)Rl -C(O)ORl -C(O)NRaRl -C(^rR4)NRaRl -S(r O)Rl Si-OhRl -S(O)2NRaRl -S(O)2M(Ea)C(O)Il -S(O)2N(RlUO)ORl 3! :S(-0)2N(Ra)C(0)NRaR*;
R7 è seleelouado dentre Hs halo, Cj^alquila, CMhâioalquila, ciano, nh.ro, -GC-Ops; -CC-0)0R\ ^C(O)NRaRsi, -Ci-NRiiINRsR3, S(O)RiV -S(ssO)JRat -S(0)?NRaRa, -S(O)2N(RiVi^O)Rs,
S(0}->N(RVrOK)R\ -Sf-0,bN(RVG<})NRir;
I# é selecionado dentre H, d-ehaíoalquíla, Br, Cl, Fs L ORsj NRdRijV Ci^aIqoiIai IpaiIa,.. betém&rilá. ei.hetemckJò* sendo que o C5.
^alquila, íw a, hetizite, iieteroadla e Ieterocieio são substituídos adieioaalmente por 0, 1, 2 ou .3 substituiiites selecionados deutt^ OC ^aIquiIa,
I Cl Bi*,. Cl, P, I e C i ^alquiia;
Rii é selecionado: clestre E., halo, eiano, Bitros -C(3O)Ras ~ C(O)ORs3 -CC-OINKaEss ~C(-~NRa)NRaRa, -ORas -OC(^O)Rii, ~ OC(O)NRaRs, -OC(O)N(Ra)S(O)2Ra5 -OC IqpilaNRaR* -OC2. 6alquilaOR8, -SR", -S(O)R8, -SHW- -S(O)2NR1RV 15 S(-0)2N(Rs)C(-Q)Ra, -S(O)2N(RVXO)ORiV ~SÍO)2N(RVíO)NRVV NRiiRa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ri)Cs O)0R* -N(R^O--O)NRaRa, N(Râ)C(-NRà)N'Rlr. ~KíR'!)Sí i i),R\ -Ni R'!)S(0)2NR'!RC -MRaC2. ^alquiIaNRsR8. -NRV'' gjdquilaOR*, Ci^alquila, fenila, hermla* Ijeteroarila e heteroeielo, sentdo que o C^alquila, fenüa, beimla, heteroarila. e heteroeielo 20 sto substituídos adídcamimeate por Os Is 2 m 3 substituíntes selecionados dentre Iialo5 dentre halo, Ci^baloalciuila, elafio, niiro, -C(O)R85O(O)ORsV ('C-OiNICiRa, -O-NR^maRa, -ORai ™0OO)Ra -OC(O)NRaR^v
OO ~ í > )N(R.a)S("'0);íR35 -OC ? I q uí I HNR3RiV OC2.6aiqei!aORa, -SR5is S(O)Ra, -S(O)2Riis -S(O)2NR3R** -S(0)2N(Ra)C(0)r,
Si ObNtkR Vt < »0R\.-SíOCNíRVCO JNR iRC -NRaRai -N(Ra)C(O)Ra, -N(E3)C(O)ORiif -N(Ra)C(O)MRiiRa, ^H(Ra)C(ssNRa)NEaRas N(R3)S(O)2R*, -N(Ra)S(O)2NRiiRa, ^Uísiquilam^ -NTC2. plqisilaORV ou R^ éotn anel mOToelelleo, com Sy 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente saturado ou ínsaturado eouíendo Os I, 3 οώ 4 átomosselecionados deatre 'N, O « S, porém contendo n§» mais do qoe um dentre O ott Sst sendo que os átomos de carbono dísponívets do anel sao substituídos por 0, I ou 2 grupos oxo m tíoxo, sendo qm o anel é substituído por 0, 1, '2, 3 ou 4 substituíntes selecionados dentre halo, Cs^haIoalquDa, dano, nitra, 5 C(uO)Ri. -C(O)ORl -C(0)NR.”R.l -C(-NRs)NRaRa, -ORl -OC(O)Rj, OC(O)NRaR8j -OC(O)N(R^)SiObRl -OC^aiquilaNRaRl -OG2, ^aIcfuilaOR*, -SRa5 -S(O)R*, -S(O)2R8, -SH^NR^» S(-0),Nma)C(0)Ra, -S{-ObN(R^CC-O)QRa, ^(O)2N(Ra)Q 0)NR.^ ~ NRaRa, ~Ν(Τ)ε(-0)Κ:1 -N(Ra)Ci-OjORl -N(Ri)C(O)NKaRl ~ 10 M(Ea)C(^r)HR3E3i ~N(RÍi)S(::::<)bRl -N(R8)S(O)2NRaRl -NRaCl..
. ,WiquilaNRiiRa e -HRiiC2^aiquiIaORa:
R10 é Hi Cl..^alqttilaj C^sbMoaIqatK cfano, nitro, CO2Rl C(O)NRiiRaif -C(^NRh)NR0RI -Só<)bN<R8)CíO)R.l S(O^NsRNCiO)ORaf -S(O)2N(Ra)Ce=^NRliRl S(O)Rb, S(O)2Rb ou S(O)2NR8R*;
Rn é M ou C^alquíla;
R;i é íodependeatemeote, em cada caso, I l ou Ri'; e Rb è síídepeodeotemeofe, em cada caso, femla*. benzila ou Ci£,aíquila. *,udô que o fenila,. benzíla e C^ilqoila sao substituídos por Õ, 1, 2 ou 3 sol si TUiRtes sèlòelonados dentre balo,. C^alquIIas Cs^baIoaiquIIaj, -OCi, ,alquíla, -NH2f -NHCi^alquiia, -^Cj^alquitóCí.^Iquik,
Em outra c»neretÍxãçaof em conjunto com qualquer 'uma das concretizações acima ou abaixo, Xi é C(Eii) e X“ é K,
Em outra concretização, em coryuoto eooi qualquer uma das concretizações acima ou abaixo,: Xs é C(R9) e 3C é C(Rlw).,
Eoi outra concrefeçiíoj eoi conjimto com qualquer uma. das concretizações acima ou abaixo, R5 é Cemla substituído por O ou 1 substituíntes. Ri, e o fenila é substituído adicionalmente por Oj L 2 o» 3 substituíntes selecionados independentemente dentre halo, ultro, ciano, C*. 4&k|mla, OCi^alquiIai NHC^alquila, NCCi^âlqujla )C*.
.iülquila e Ci^haioalquiia.
Em ouíté concretização, em conjuato com qualquer uma das concretuayòes acima ou abaixo, Rs é Ienila..
i-tu viUra concretização, ern conjunto com qualquer uma das
concretizações acima ou abaixo* R1 é íenila substituído por R'\ e o fèmk é substituído adicionalmente por Ô, .Ii .2 ou 3 suhstitomtcs selecionados independememente dentre Iialos nltro, ciano, Cv^quila* OCl^aiquila, OCi. «shaloalquilá* ISIHC ^alquíla, N(Ci^aIqiiila)C j^alqiala e CM.fmJoalquíÍa,
Em omra concretização, em ponjuato coro qualquer uma das
concrctizaçòes aclma ou abaixo, R5 é seleclonado dentre 2~metilfenlla5 2« cloroíeniia, 2-tri.fiuorometÍÍfemIa, S-Ouomienila e 2-metoxifeniía,
Em outra concretização, em conjunto com qualquer urna das concretizações acima ou abaixo, Rr é.fmôxL Em outm concretização* em conjunto com. qualquer uma das
concretizações acima ou abaixo, Ri é um and moíioeidico, com 5, 6 ou ? membros, saturado» parcialmente saturado ou insaturado, ligado .diretamente ou lígado por oxigênio contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos selecionados dentre N, O e S, porém contendo não mais do que um dentre O ou S, sendo que os átomos 20 de carbono disponíveis do anel são substituídos por O5 I ou 2. grupos oxo ou tioxo* sendo que o anel è substltóido por 0 ou I Rji substituíntes, e o anel é substituído adicionalmente por 0, I5 2 ou 3 substituíntes selecionados independentemente dentre halo* niiro, ciano, CwaIquik5 OCi^akpila, OCi.. 4Ífâk>âiquíla, M-íCi.4aIqulla, NíCMalquilaX^alquíIa e Cj^baloalquila,
Ern outra concretização, ern conjunto- com qualquer uma das
concretizações acima ou abaixo, R1 é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros, Insattiradoi contendo 3, 2, 3 ou 4 átomos selecionados dentro N, O e S5 porém contendo não mais do que um dentre 0 ou $, sendo que o anel é substituído por 0 ou I Snbstitointesi e o anel é substituído adicionalmente por Os I, 2 ou 3 substituíntes selecionados Indepemlentemente dentre halo, mtrou cíano» Ci^alquiiajt OCi^alquila,. OCj^háhalquik, NHCs^alquik, N{C:„ 4alq»ila)C j ^alquila e Ci^hatoakfuila.
Bm outra eoneretízaçao, -em coajimto com qualquer unia das concretizações acima ou aba m\ Ri é um ane? monocicüco com 5 ou 6 membros, rnsaturado, contendo 1, 2, 3 m 4 átomos selecionados dentre N, O e S, porém contendo não mais do que um dentre O oii Ss sendo que o anel é substituído por O ou ! Ri substituíntes, e o anel é substituído adicionalmente por I, 2 ou 3 substituíntes selecionados independentemente dentre .halo» nltro* ciano, Cj,4âlquUa, OCi^alquíla, OCiJialaaiquíIa, .NHCMalgtiilav N(Cj. 4al<|«íla}C jaü Iquila e C\.4ialoaIquí!a,
Em outra concretizarão, em conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, R1 é. um. anel monocíelko com 5 ou 6 membros, insaturado,. contendo l? 2, 3 ou 4 átomos selecionados dentre N, Oe S>
Em outra concretízaçio* em conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo* Rt é selecionado dentre piridila e pirímidmíía,
Em outra concretização, em conjunto cora qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, Rzi è selecionado dentre halo, ciano, nitro, ~ C(O)Ra5 -C(O)OR*, -C(O)NRiR*, -Cr-NRWeR*, -QR5s, -OC(O)R8, ~ OC(O)NRaRa, -(XTC-O)N(Rrt)S(O)2R3. -OC^aiqudaNRiiRl -OC,. ^aIquiIaOR*, -SR3, -S(O)Rai -S(O)2Raj -S(O)2NRaRa, S(O)2N(Rii)Cl(O)Ra, -S(O)2N(Ra)C(O)ORa, -S(-0)2N(Ra)C(0)NMaMaf NRiRi. -N(R8)C? '"OiRli -N(Ra)C(O)OEa, -N(Ra)C(O)NRsRsi N(Ra)Ci -"NR'8 )MRaRA. -N(Ra)S(O)2Ks, -N(Rit)S(O)2NRsR84
-NRtN^mlaNRX -NR3C2^aIquilaORa, C^alquila, fesilla, feetpifa, heteroarila e heteroeido, sendo que o FeniIai benzila, 'heteroarila e heterocklo sio substituídos adicionalmente por 0, 1, 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre C^afoaiquiiai, OCi^alquiía, Er, Cls F, I e Cj^quila. Em outra concretização, em .conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, R' è R
Em outra eoncMÍ.zaçIü, em conjunto com qualquer Mma das concretizações acima ou abaixo, R:' é selecionado dentre R CL CYilIemIa, beozila, heteroarila e Iieierocicloi sendo que o Ct^alquik, íènila, benzila, IieteroariIa e heierocicío sâo substituídos adlcíonalmeet© por Ο, I, 2 ou 3 substituíntes selecionados dentre C Ii tk ^quiía, OC«.*a!quila, Br, Cl, Fs Ϊ e C?,4alqnila.
Bm outra concretização, em conjunto cora qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, è independentemente, em cada caso, Ii halo, C1^haIoaIquiIa, ou C5^alqoiIa substituído por Ii 2 ou, 3 substitumtes selecionados dentre halo, elano, OH, OCi^alqniIa5 Ci^âiquilâ, Ct^haloalqttíia, OC.}^alquÍJa, NH2, NHC1 ^aIquiIa, M(Cutiqml%)CMalqm\u; ou ambos os grupos Rs formam, em conjunto, um C3^espiroafciuila substituído por 13, 1, 2 QK 3 substituíntes selecionados deiitre halo, ciano, OH, OC1.4alqm.la, -C3. 4âíquíl% C|.3;IiâloaIquiIa, OCt^alqoila, MH2, MHCi^alqmiâ, N(Ci^aiquiIa)Ci. 4alqmla,
Bm outra concretizarão, em conjunto λ om qualquer urna das concretizações acima on abaixo, I-C é H.
Em outra. concretização, em coryimto com qualquer uma: das cc tszaçoes acima ou abaixo, um K/ é S-metüa, o outro é íl
Em oufra concretização, em conjunto eom qualquer uma das concretizações acima.ou abaixo, pelo menos um R" é; halo, substituído por I,
2 ou 3 substituíntes selecionados dentre halo, ciaiio, OH, OÇ^alquila,. C^v 4alquüaí C1.3h.aloaIqu3.Ia, OC^alquüa, KH2, MBÇ^aiquíIa,. N(CwaIquíia}€n
4.alquüa.
Bm outra concretização, em conjunto com. qualquer utna das concretizações acima, ou abaixo, "R* é -H. Em outra, concretização, em cojxj»nto com qualquer uma das concretizações acima oa abaixo, R'- é F,. Cls ciano ou Bitro. Em outra concretímçSo, em conjunto eom qualquer uma. das concretizações acima ou abaixo, R é >1
S Ern ootra concretização, em conjunto com qualquer «ma das
concretizações acima ou abaixo» R' é Ff Cli e.Iaiio ou oltre.
Em ootra concretização, em coqf untó com qualquer urna dás concretizações acima ou abaixo, R5i é selecionado d í»h t H, CFif C^alquila, BriCieF,
Em otitra concretização, em conjunto com qualquer uma das
concretizações acima ou abaixa R" é selecionado dentre EL
Em Otttra concretização;, em Conjmiti) com qualquer urna das concretizações acima ou abaixo, R8 é selecionado dentro CF^ Cr^alqyila, Br, CIeF,
Em oute eoncretlzação, em conjunto com qualquer uma ém
concretizações acima ou abaixo, R9 é Jf-I
Em outm concretização, eco. conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, R9 é selecionado dentre halo, ciano, miro*C(O)JR8. -C(O)Or, -C(O)NRiiRiij -€(-NRs)NR:aRa, -OR8, -OC(O)RY
0C(* OiNRaRiV ~0C<O)N(Rn$(ObRa, -OC2^aIqmhNRaRa, -OC',. «alqmkOR8, -SE", -S(O)R3, -S(O)2R3, -S(O)2NRiiRas S(O)^N(R3)C(O)Rs, ~S(0)>N(Ra)C(0}aR®v -S(O^N(Rs)QO)NRiRii, NRiiRa, -N(R3)C(O)R3. -N(Ri)C(O)ORs, -N(Ra)C(O)NRslR*, ~ N(Rii)C(OR3)NRifRa, -N(R*)S{ -Oj2R3, -N(Ra)S(O)2NR8Ir, -NRilC2.
f.u!quilaNR;!R'\ "NWiCi-OaIquiiaORV Cj^alqulla, fenila, bemdla. hcieroarila e heterociclo. sendo que o C3^a3q|uila». fenila, benzilá, heteroarila e bcierocielo slo substituídos adicionalmente por Ο, I, Z ou 3: substituíntes selecionados dentre ha!o? C^4ImIoalquilas ciano, mt.ro, -C(O)Rs,. -C(O)ORai C(0}NRuR\ -C(ORa)NRiiRa, -OR", -OC(O)Rii, -OC(O)NR8Ri3 DC(0)N(R8)$(- 0)&\ OC^aiqiiiiaNEsEa, OC2^uiiaOR8i -SRiis S(O)R3 -Si OhR'. -Si-ObNRaRa5 -S(O)2N(Ra)C(O)Ri5, SÍ0)2N{Ra)C(0}í >RA, -Si * >VN(R?)C(-0)NR*R\ -NRiiRi1, -N(Rii)C(O)Rs, -N(Ra)C(O)OR* -.N(Rii)C(O)NRaKs, -N(Rs)C(-NRa)NR^
N(Rii)Sf-OhRi, -N(Ra)S(O)2NRaRai -NR3C2.6alquilâNRaR‘\ -NRiCj ^aIqiiilaORa.
Em outra concretização, etn conjunto com qualquer ma das concretizações acima ου abaixo, R é um anel monoeídico, eom 5, 6 ou 7 membros,, saturado, parcialmente saturado ou msatoradô conteasdo Ô „ Ij -3 1 ô ou 4 átomos selecionados dentre M, O e S, porém cootendo não mais do que um dentre O ou S, sendo que os átomos de carbono disponíveis do ane kj substituídos por O5 I ou 2 grupos· oxo ou tíoxo, sendo que o anel é substituído por O5 !, %. 3 ou 4 -súbstfUânfces selecionados dente Iialos CwIiaiealepiIas ciano, niiro, -C(-o>R -C(O)ORsi -C(0JNRllR-, -Cl, NRa)NR^ -ORai ~
OC(O)Ra, -GC(O)NyR4Ra, -Oe(O)N(Ri)SCOhR8, -OC24SlquiiaNEaRis, DC2 .^alqoilaORa, -SR8, -S(O)Rs, -SiOhR8, -SrObNRaRa, SCOhN(Rs)C(O)Ra, -S(O)2NiRaJC(O)GRa, -S(O)2N(RrtK^O)NR1Ri, ~ NRaRai -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)ORai -N(Ra)O- OjNRiRi3, Ni R;1)C( ”NRa)NR3R'\ ~N(Es)S{ OhRa, -N(Ra)S(O)2NRaR:=, - NR\\ 20 ^aiquilaNRaRa e -NRliC,„6ak]uÍ!aORs.
Em. outra concretização, em conjunto com qualquer «ma das concretizações acima ou abaixo, R,ôétí.
Em outra concretização, em conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo, Rui é dano*, nítro, COiR8i C(O)HRaRai C( - NRa) N RaRa, -S(O)2N* RriJC(O)Ri, -S(O)2Ni Ra)Cr-:;:0)0R3, S(O)2N(Rs)C(O)NRaR*, S(O)Rb, S(O)2Rb Ou S(O)2NRiT.
Bm outra concretização* em conjunto com qualquer uma das concretizações acima ou. abaixo, R° é H.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar cotidlções m desordens mediadas com FI31C
Em determinadas conerefeações, a condição ou desordem mediada com FI3K é selecionado dentre artrite -mmmt$tóes esponáilite am|«ilosa;ote, ostecíartóte, artrite psoriática, psoriase, doenças mflmmtmim, e 5 docnv&t atífoimuiiés, em outras concretizações, a condição ou desordem mediada corri PBK é selecionado dentre doenças eardio vasculares, aterosclerosc, !^crtensâo, trombose ventosa profunda, acidente vascular, iníkrto mio «dico, angina Instive!, trornhoembolhmo» embolísmo pulmonar, doenças trombolítiças, Isqoerma arterial aguda, oelusees írombodeas
1.0 periíericas, e duença da artèna coronária. Em outras concretizações adicionais, a condição ou desordem mediada com PI3K. é selecionada dentre: câncer, eâneer do colo, glioblastoma, Caremoum endometrial,. eâneer hepatoeelular, câncer do pulmlo, melanoma, carclnoma de eéíulas renais, e&rcinoma da tireéide* linfonia celular, desordens IinfoproIiferativas5 câncer do puliulo de eéíulas pequenas, cãmincma do pulmão de células escamosas, giioiiiã, câncer de mama, câncer da próstata, câncer ovariano, câoeer cervieal, e leucemia. Bm outra conereiizaçao adicional, a condição ou dc i>rdem mediada com PI3K é selecionado dentre diabetes de tipo IL Em outras concretizações adicionais, a condição ou desordem mediada com P13K é selecionada dentre doenças respiratórias, bronquite, asma, e doença pulmonar obstruüva crônica, Em determinadas concretkações, o sujfèiSo é um humano. Outro aspecto da invenção refere-se ao tratamento de artrite reomaíõide, espondilite anqullosante, osieoartrife,. artrite psortátlca, psoríase, doenças âiílamatárias: ou, doenças autoimun.es. compreendendo a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
Outro aspecto da Invenção :reíefe-sè ao tratamento de artrite reurnatóíde, espondsliie anquiJosame, osieoartrilo. artrite psoriática, psorlase. doenças inffamatórias e doenças áutoimunes, desordens ioílamatorias do Intestino» desordens inflamatérias do olho, desordens inílamatòrías ou instáveis da. bexiga, problemas de pele com componentes Infiamatorlos. condições to Ilamatorias erêáicas* doenças autoi mimes, lúpus eriiematoso sistêmico (SLE), raiasienia grave, artrite reiimatóide, eiieefelomielite disseminada aguda, púrpura trombociíopêmca ídiopãtica, escleroses múltiplas, sínârome de Sjoegren e anemia IiemoIitica auto-imune, condições alérgicas e Mpersensibilidade, compreendendo a etapa de administrar um cornposío de acordo com qualquer mna das concretizações acima ou abaixo.
Oetro aspecto da invenção refere-se ao tratamento de eâneeres que Siao Pjediados, dependentes de, ou associados com a atividade de pi 105, compreendendo a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das concretizações acima ou abaixo.
Ouiro aspecto da Invenção refere-se ao tratamento de cânceres selecionados dentre leucemia oifelólde Bgudaii smárome mieIo-dispIásÍear doenças Iiiieloproliferativasi leucemia mieloíde erômea, leucemia Itnfoblásiiea aguda de células T, leucemia íinfobfástiea aguda de edlidas Bt fmfóma não-hodgkms* Iinfbma de células Bs tumores solides e câncer de mama, compreendendo a etapa de administrar nm composto de acordo com. qualquer um* d i v. ncretizaçoes acima ou abaixo.
Ootro aspecto da invenção refere-se a uma com ι o femiacêutíco eompreendeodo um composto de acordo com qualquer uma das concretizações acima e um dikiente ou veiculo íarmaceutieamenle aceitável. Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto de acordo eom qualquer uma das concretizações acima como uma droga.,
Outro aspecto da. invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com qualquer uma. das concretizações acima aa fabrk&çio de orna droga para o tratamento de artrite .reum.atoi.de, espondüite anqoilosarrte, osteoartrite, artrite psoriâtica* psoríase, doenças infíamatérias,. e doenças, antomiuues. Os compostos desta . invenção podem apresentar, em gerai, vários omíxos assimétricos e slo ilustrados tipicamente em forma de misturas raeêmieas. Esta invenção destina-se a compreender misturas raeêmieas, misturas pardalmente taeêralcas e: diaestereômeros e enántlêmeros separados, Exceto se especificado de oiitra forma, as definições a seguir
apl:icam~se a termos encontrados na descrição e ms reivindicações:
lfCa-PaIquiIait significa ura grupo alquila compreendendo um minirno de a e um máximo de P átomos de carbono em uma relação ramificada, eíelíca on linear ou qnaiqiiet combinação dos três, sendo que «· e P 10 representam números inteiros, Os grupos atquíía descritos nesta seção também podem conter uma ou duas duplas ou triplas ligações. Exemplos de C] ^aIquiia ÍBéliiem, embora, sem limitação, os seguimes;
"Grupo bfcnzo** sozinho m em combinação, significa o radica! divalente G*Hf% sendo que ama representação disto é -CIi^CH-CIf=CH" IS que, quando vicinaimente a outro -anel» forma um anel sírmlar a.
benzeno ···■··· po x Bplo tatraidronaftiíeno;, indo! e análogos.
Os termos "oxo” e wIioxois representam os grupos ™0 (como ern, earboníla) e -B (como em Iiocarboni!a), respet \ ■. \ amente.
ttHaio'' m "halogênio" significa um. átomo[s] de halogenio selecionados dentre F>; Cl» Br e I,
Xv,JhaIoa!quik'* signüea um grupo alquila, como descrito acima, sendo que qualquer número — pelo menos nm — dos átomos de hidrogênio Irgados á cadeia rdqusia são:'substitmdos:.por:F;,.Cl* Br ou I.
1I-Ieterocielon significa nm anel compreende do pelo menos um átomo de carbono e pelo menos nm outro átomo selecionado dentre N5 O e S. Exemplos dos feeterodeíos que podem, ser encontrados nas reívlndicaeões mcluem, embora sern limitação, oc v *aiít s iiAtomos de aitrogêrilo disponíveis'* são- ac^eles átomos de tiítrogêíiio q«e sâo parte de «a heterociclo e slo coBjugadòs por duas ligações simplés (p. ©x,»· pípèridma), deixando uma ligação extema dísponwel para suhstituiçâo» por exemplo* por H ou GÍI3.
"Sal :íarmace«iicameote aeeiiáveF signifea um sal preparado por meios eoovencioíiais, e slo bem conhecidos por aqueles versados m arte. Os ''sais; tarmaceuticameiiíe aceitáveis” incluem. >iss bisíco.N de ácidos íBorgiaicos; e orgânicos, ineiuinde, mas sem limitação, ácido clDrfdrlcoi ácido bromidrico, ácido sulfórtco, ácido fosfôrieo, ácido meíanossidfônieo, ácido etanossulfèmeo, ácido mâiico, ácido acèttco, ácido oxâlleo, ácido tartãneo, ácido cítrico, ncido láctíco, ácido iumârico, ácido siiccíiiico, ácido raaléleo, ácido saííoilíco, ácido benzóico,. ácido femlacético, acldo matidêlíco e 5 análogos. Qoando compostos da invenção incluem üma função ácida* como uni grupo carbóxí, depois pares dte eáiíons Iarmaceutieamente aceitáveis vantajosos para o grupo carbóxí são bem confiecidos por aqueles versados na aite e incluem ^ *t o ^ alcalinos, dç metal alcalino, amorno, amônio quaternário e análogos* Fara exernpfos adicionais de "sais Ikmaceuticameote 10 aceitáveis”, ver infra e Berge ei ai., J. Pharm, Scl 66:1 (19??)«
"Saturado, parcialmente saturado ou Insaturadorf inclui substítuintes saturados com hidrogêníos, substituinies completamente insaíurados cora hídrogênáos e substituíntes parcialmente saturados com hídrogênios.
tOmpo de salda" refere-se geralmente a grupos facilmente
desfocávels por um nucieôfilo, corno urna amíiia, um tíol ou um mieleóiifo de alumímo. Referidos grupos da salda são bem conhecidos na arte. Exemplos de referidos grupos de saída incluem, embora sem limitação, NhMroxissu.cioi.mida, N~hldtoxÍbe?izotria£oL balogenetos, íriíktos, tosilaíos e 20 análogos. Grupos de saída preferidos são indicados aqui* onde apropriado, rtGmpo protetor” refere-se geralmente a grupos bem conhecidos ria arte que são u híos para prevenir grupos reativos selecionados»..como carhóxi amino, hidróxi, mercapto e análogos, de sofrerem reações índesefadas. como imeieofflica, eletrofíiica, oxidação, redução e análogos. Grupos protetores 25 preferidos são indicados aqui onde apropriado. Exemplos de grupos protetores de aminoáeido incluem, embora sem limitação, aralqulla, aralquila substituído, cicloalquení lalqnila e Cieloalquenila alqulla substituído, ali Ia, alila substituído, acíía, alcoxícaAonila, aráleoxiearbonüa, sílila e análo^oo Exemplos de aralquila incluem, embora sem limitação, betyála» ortometilbenzila,. trítíla e bemãdrila, C|ue podem ser opcionalmente snhstltuídòs por: halogênío, alquila. aicóxi, liidrôxi, niiro, ac i Ia mino, adia c análogos, e sais, como fosfèniq e sais <le amorno, ExeoipIos de gmpos; aríla IncIueiB íeniia, Baftila5 indanila, aníraeemla, 9~(9~íem!fíu0r€ffila)< fenanteáila» dur«mla e análogos, Exemplos de radicais CicloaIqnemIaIquiIa m cícI<mIc|ul1eiiÍlálqiiiIa substituídos, de preferência, apresentam de -6 a Í0 átomos de carbono. Incluem, embora sem limitação, cleloexenil oietila e análogos. Grupos adia, aicoxícarboníla e araleo.Ktcarbontla vantajosos sóclíieiii benzíloxicíirbónlla, t-büíoxkarbomla,. ko-butoxicarbonila, beazoíia* benzoíía substituído, buflrila, acetüa, triíluoroacetila, trícloro acetila, ftaloíla e análogos. E possível usur urna mistura de grupos protetores para pr». \ o mesmo grupo amlno* eomo: ora grapo amino primário pode ser protegMo tanto por nm grupo aratquita ô ma grspo aralcoxicarbonila, Grupos protetores de amino também podem formar um anel !leterocieiico com o rutrogêmo a que estão ligados, por exemplo, 1,24)is(metileno)henzeno, ítalimidíla, sucdnlmidilá* malelmídila e análogos e onde: estes grupos Iieierocfdieos podem incluir adicionalmente anéis ârila e cieloalquüa adjacentes. Adicionatecnie5 os grupos heterodclíeos podem ser .mono-,, di-mi trí~ substituídos, como nhrolialíniidila. Grupos amino também podem ser protegidos contra reações índesejadas, corno oxidação, por meio da formação de uIB sal de adição, como dorídrato, ácido tolneoossulfònieo, ácido triíliioroácético e análogos. Mustos dos grupos protetores de aminoâeidos também são vantajosos para proteger grupos carbóxi, Mdrèxi e mercapto, Por exemplo, grupos araíqMÍla,. Gmpos alquila também são grtipos vantajosos para proteger grupos mereapio e hidróxi, como t-bíitila.
Grupos protetores de siíiía são átomos de silício opcionalmente sobstituldos por um ou mais grupos akpila, arila e aralquila., Grepos protetores de siiila vantajosos Incluem, embora sem !imitação, tFÉMetMlíla, tríetllsiliia, trllsopropilsílila, t~biití!dímetil.si!i!a, dlmetilfemlsilila,. 1 ^^ísCdimetllsiiifJbenmie, í,24»s(d3metiIsiliI>eíano e diíxmilmetílsillla, Silüãçãp de um grupofsf amí:no proporciona grupos mono» ou díHsitilammd, Á siltlaçio de compostos de amírioâleoo! pode Ieyar a um derivado de M,N,Q”trisíIila, A remoçio da fimção sítila de uma fonção slllí 5 éter é facilmente realizada por melo de tratamento eom,, por exemplo, um hidróxido', de metal ou reageníe de flooreto de amônlo, seja eomo uma etapa de reação distinta ou m sitm durante uma reação com o grupo álcool, Ageutes de süiigçao vantajosos são, por exemplo, cloreto de trimeíUsilila. cloreto de t~ butil-dimetílsilila, cloreto de fesildíiBetilsilila, cloreto de diíeniirneiií siiila ou IO seus produtos de combinação com imMazol 00 DMF. Métodos para sililaçio de aminas e remoção de grupos protetores de süsla são bem conhecidos por aqueles versados na arte,. Métodos de preparação destes derivados de amtea. de aminoácídos correspondentes:, amidas de aminoâeidos ou ésteres de amínoáoídos também são bem conhecidos por aqueles na arte da química IS orgânica incluindo química de auiinoáleool ou ainínoáeido/éster de amkioãcido. Grupos protetores são removidos era eoiidíções que não afetarão a porção restante da uioléçula, Estes métodos sao bem eoaítecidos ná arte e mciiiem Mdrólise ácida, fudrogenéiise e análogos. 'Um método preferido envolve a remoção de um grupo protetor, como a. remoção de u.m grupo 20 benziloxiearboniia por meio de hidrogeiiôllse usando paládio sobre carbono em nm sistema de solvente vantajoso, eomo um álcool,* ácido aceitco, e análogos ou :m^t 1 as dos mesmos. Um grupo protetor de t-butoxicarborula pode ser remov «2o usando-se um ácido inorgânico ou orgânico, corno HCI ou trifiooroacétioo* em um sistema de spíveóte vantajoso» como djoxano ou 25 cloreto de inetileoo, O sai de amino resultante pode ser facilmente ueutralÍÉado dando a amlnâ livre. Grupo protetor de carhoxi como ruetila, etila, feeiizila, t-butila, 4~metoxÍfemlmetila s análogos,, podem ser removidos em condições de hidrolíse e hídrogesiolise bem conhecidas por aqueles 11a arte. Deveria-se observar que compostos da invenção podem conte; grupos que podem- existir em Ibnnas tautomérica», eomo grupos guanidina e arnidina cíclica e aeieliea, grupos heteroarila substituídos por heleroáíqmo (Yt=aO, Ss NR)* e análogos, que sao ilustrados nos exemplos a seguir;
que é modificado quimicameníe por meio ée uma açao físiolôgicâ in ww?s eomo Mdrolíse, metabolismo e m u ^oss ein um composto desta invenção após a administração da pré-droga a um paciente. A adequ&Mbdade e técnicas envolvidas ná preparação e no aso de pré-drogas são bem eonlieeídas por aqueles com prática na arte. Para mm discussão geral de pró-drogas envolvendo ésteres, ver Svensson e Tttndk - Drug Meiaboiism Reviews 165 (1988) e Bundgaard 'Design of Prodrugs, EIsevier (1985). Exemplos de nm âmon earboxifato mascarado Ineiueni uma variedade de ésteres, como alquila (por exemplo, metiia* eíiia), eielealquila (por exemplo, cícloexíla), aralquila (por exemplo, benxila, p-mefoxibenzila},, e aiquíicarbonIIoxialqtnia *po*
QH p O O S § ........Il 1! -.—
e, embora se indtqoe. uma foroia aqui descrita, apresentada e/ou reivindicada, todas as formas tmiomémcm dever» ser incluídas
Pró-drogas dos compostos desta invenção também slo co-· mõdelâdas por esta invenção. Uma pra-droga ê nm composto Mivo on inativo exemplo, pivaloiloximetila). Aminas fóram mascaradas eorao derivados substituídos por arüearbonioximetiIa que sUq cüvados por es?crases in vm> liberando a droga livre e IhrroaIdddo (Butigaard J,,Med, Ckem 2*0* íI Da mesma forma, drogas contendo um grupo NH ácido, como imídazol, 5 íinida, IndoI e análogos, foram mascarados com gmpos N-aciloxímetila (BuíKJgaâíd Design qf Pmdrugs, Eisevjer (1985)), Grapos Mdróxio foram mascarados como ésteres e éteres. HP 039,051 (Sloàn eLittle, 4/11 /El) revela pró-drogas de ácido hidroxâmico à base de Marmich, sua preparação e uso.
A. descrição e reivindicações contêm listagem cie espécies 10 usando a expressão %efeoioradfe dentre,,.eJ5 e %,,í>u,.!’(algumas vs® referidos como grupos de Markusii), Qoando esta expressão è usada nesta pedido, exceto se indicado de outra forma,, deve significar incluindo o grupo eomo um todo ou quaisquer membros simples dos mesmos* ou quaisquer subgrupos dos mesmos. O uso desta expressão é pára fins de mera abrexíaçao 15 e não deve ser compreendido de qualquer forma como limitando a remoção de subgrupos ou individuais, conforme necessário.
Experimental
Usa-se as seguintes abreviaturas;
aq> aquoso
BINAP 2í2t~bis(d;ÍfcniI!bsâs'io)'' 1,1 ■' --Ijmaftila
cond, concentrado
DCM DCM
RMF DMF
BtgO éter de dktila.·
EtOAc acetato de etila
EtCJH álcool de etila
h hora(s)
min HdnuiO(S)
MeOH álcool de raetílâ. La. temperatura aoibiçnt©
s.std*. saíarado
'FHF IetmMrofomno Oeral
S Reagentes ê solventes usados abaixo podêm ser obtidos de
Ibiites comerciais. Espectros de RMM 1H forar». registrados em üm espectrôrnetro Braker de 40$ MHz e 500 MHzr Fices signiílcativos são tabulados na seguinte ordem: multiplicidade (s, síngleto; d, dubleto; t» tripieto; q, quarteto; m., mtíltipleto; br s, smgleto largo), constaníé(s) de acoplamento 10 em Hejtz (Hz) e número· de prótons. Resuitados de espeetmmetóa. de masst slo reportados eomo a relação de massa, para, a carga, seguido da abundância relativa de cada Ion (eus parênteses Análise de especirometría de massa de tomzação por eletròpnlveá^ação (ESi) Ibi conduzida em um espeetrdmetro de massa de eletròpixlverização Agilent 1100 serie LOMSD. Todos os !5 compostos poderiam ser analisados no modo ESI positivo nsando acetonitrilaíágua com 0,1 % de ácido iSrmieo como o solvente de fornecimento. ReaHzou-Se I-IPIiC analítica de íase invertida usando um Agilent série 1200 em uma eolum Âgilônt Eclipse XDB-C IS de 5 μ-m (4,6 :x 150 mm) como a íase estacionária, e eluíncío-se com açeíomtrilârH^O eom 0,1 20 % de TFÁ. Realizomse HPLC semi-prep. de fase invertida rasando um Agileot série HOO em «ma coluna Pfienornenex Gemmtm de 10 pm Gl8 (250 x 21.20 mm) como a íase estacionária e elnindo com aüetüfüíhla:H20 com 0,1 % de WA4
F^edimeiIoA
!OOftC 15
20
A mistura òf 2-<;loío~qm»òÍiiíiâ~3~carbaldeido (1 éqX ácido rilborômco .(I,I eq), tetraquisCíriferulfosfi^ (5 % em moI). e
carbonato de sódio (sol. aq.. 2 M5 5β eq) em GH < \ uiu i , 0,1 M) foi aquecida a IQOi5C sob M2 duraate várias horas. A mistura foi repartida estre EtOAc e B2Os a caniada orgieica foi separada,, e a camada aquosa foi extraída eom BtOAe, As camadas otgàmms mmhimãm foram secadas sobre Ma2SO*, Iiltradas5 concentradas sob pressão reduzi das e fiuri Iieadas por meio de Cfomatografia de coluna cm silièa-gél usando um. gradiente de 0 % á 25 % de EtOAe em Itexan©: dando. 2-ariIqi«tiÍolÍB:a~3-earbaldeidos,
BMSálliemoB
DH C,
rr^>
<Rs}n~f
Xs^ -R-í
NaBH* (1 5 sqv.': ':Õ-Í?:'(Õ.S M} ' 0 ’-'C; 5 hr
(Ra)O
Adicionou-se boroidreto de sódio sólido íI .5 eq) a uma solução de 2~anlquinoima-3-carbaideída (1 eq) em IlBi" (0.5M) a. w i. e a
mistura foi agitada a OliC durante 2 k A reação foi extinta com adição de água, A camada aqnosa foi extraída ^oi EiOAe (3 wzes); As camadas orgânicas combinadas foram seeadas sobre MaaSO^ filtradas, e eoncealxâdas sob pressa» reduzida, O resíduo foi purificado por meio dc eromatografia de coluna em síiíca~gel usando 50 % de FtOAe em Iiexano dando (% arilquiuoI.Íu~3"ii)metaífoís»
ÈIluiÉMmtoC
OH cs
ca*) «
(R2Jrt ~
SOCli (5 ecfv } CHcC<0.2SMr
■ e., 2 Br
T'
.-.-T i
(2"Arilqumol£o.~3“il)mctarioÍ (1 eq) em CHCI3. (0,25M) foi tratado eom SOCig (5 eq) à Iernperaiuva ambiente durante 2 h, Solventes foram removidos sob pressão reduzida e o residuo íoí repartido entre EtOAc ê solução de NaHCOj aq. saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, Hteadas e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromaiograJia de coluna ern uma coluna Redi-$ep™ usando gradiente de O a 100 % de EtOAc em hmmo dando 3-Ce!(>rometÍ!)~2--arÍl£|uiooIiuas.
PMSO (0,25 M) ad!e!onou~se MaN3 (3 ®q) ã temperatura ambiente e a mistura Ibi agitada durante # h à térnpemtura .ambiente. A misMM M diluída com água, extraída, eom FtOAe {Z vezes)e as eamadas orgânicas combinadas Ibmrri lavadas corri água (2 vezes), secadas sobre NaaSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida.. O resíduo foi dissolvido em MeOH e tratado· eom 10 % de M-C (3 % em peso) e a mistura foi eotâo agitada sob balão de H3 de um dia para o outro, A mistura M JJfrada através: de um leito de Celite seguido da remoção de solventes dando (S-SrIl^iiuoMn-Sil)rrtef0nami$MS.
em 16 ml de BMF adicionou-se MaNj (2 eq) à letuperaíura ambiente, Â mistura Ibi agitada à temperatura ambiente durante I b. A mistura foi repartida entre EtOAc e H3O:. A camada orgânica Ibi -secada sobre MgSO4, filtrada, e *,ujo sob p^^ao reduzida dando 3~(azídometi.l):»2~ ariltfuiiioiiRâs. O produto bruto fdí levado adiante sem purificação a etapa
£?.^Ç.tdimeuto D
(R4)n
MeOH (0,25 m i.a,, B hr.
■1} Na?4, í3 sqv)
OMSO (0 25 Μ) t.a„ 4 hr
(R4)B
A uma solução de 3-(elorometÍI)-2^ariIquinolÍria. (1 eq) em
FrocedimenM
!' >' M S-Õ ' 1,2 eq)
7 -*rn -4 ■ o.2i M) (R2)n
A. uma solução agitada de 3-(eforometil)‘-2-ají.lquinolína- (1 eq) seguinte,. A uma solução agitada de 3~(azidomety)-2~rói^uínôlma em THFH2O (4:1, 0,21 M) adicionou-se por goCejamento FMe? (soiução 1,0M em THP, 1 s2 &q) à temperatura ambieiile e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante I k Adicionou-se EtOâe à mistura e a mistura foi extraída com HG! IN (2 vezes), Os extratos combinados foram neutralizados com Mcarboriato de sódio solido, e extraídos com EtOAe (2 vexes), Os extratos orgânicos com binados foram secados sobre MgSO4, iiltrados, e concenirados sob pressão reduzida dando um xarope escuro. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatograila de coluna em uma coluna Redi-Sep™ usando gradiente: de 0 a 100 % de CllaClaiMeQHiMH4OII (8f :9: l) em CH2O3 como eluente dando (2~aríIquinolis~3~il)metan.amiüas,
(0.2 M\ Q FMBNH2 (I5S e«|) foi agitada à tempennu i aiJ>ieMe. Após I Iis adlewsQU-se à mistura !NJaBH(OAe)3 (3 ecj) e a mistura f >? agitada a SOciG durante 2 k. À mistura adieiosioü-se NaiICO3; aq, saturado fe a mistura foi agitada daráute LS min.. Â camada orgiuíca foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Q2 (2 vezes), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, Bteadas5 e concentradas sob pressão redsxsda. O resíduo fm purificado por meio de eromalografia de cotena em. uma eoluua Redi~8ep™ usaudo gradiente de Ô a 100 % de EtOÂc em: hexano dando N~i i~môtoKÍbeiiziiK2~arüx|i’finolín~3-/0n:etaTMmmas>
Procedimento f
NHPMS
' ji) NaBTVÒAcjs {3 eqv,;.
5(}*C.2.hf CR*
Uma mistura de S-ariíquínolíria-S-carfoaldeldí) (1 eq), DOE NHFiW CAN (S.5· »qv ! GH3CN HsO <2:1. 0 22«)
? a., iJ hr
í R2Jn
Uma místora. de· N-(4--metQKibeBzi!)(2:~arilqüíi-iGlin*>3
í I Jmetanamiria (I eq;) e nitrato de cério(IV) amonio (3,5 eq) em CIi^CN-Ii2Q (2: L 0.22M) M agitada à temperatura ambiente· durante 24 h. Λ mistura adicionou-se 0,5M. de HCl (12 eq) © a írnstura foi lavada com CH2G2 (3 vezes) para remover o 4-metexíheumldeidp produzido. Em .seguida, a: fração orgânica foi extraída eom OiSM de IiCl (2 vezes). A cansada aquosa âçida. combinada foi basificada em pH. 9$ eom HaOH '2N, O precipitado residiaute foi recolhido per filtração, O produto bruto foi purificado por melo de cromatografia de coluna em uma eoluna Reclí-Sep™ «saudo gradiente de 0 a 180 % de Cl l^>:MeÜH:NRt01 I em CiiaGis com© êluente dando
(â-arilquiuoIiii-S-iQmetâòaouiJâs.
Uma mistura de (2~ariI<|umolm-34l)m'etâíiamma (1 eq) em. EtOH (0,16 M) foi tratada com iPxsNHf i 1,2 eq) seguido de ó-cloropurina (I
El^edImentosB
{R4)n DiiiA ;Í2 eqv,·} EK)H (0.16 Mj 30 0C. $ Hf
'N' Ci {I 0 eqv)
HN - vv
H
eq) a. SO0C durante 8 h. Â mistura de reação foi concentrada e purificada por
Τ\·ί
meio de cromatografía de coluna em uma coluna Redl--Sep : ossada gradiente de 0 a 100 % de CH2CUiMeOMiNH4OH (89:9;!) em CH2Ci2 como eluetóe dando N^2~aiiÍqEmôMn-3.~jI)metil>'9H~puri«~!S^amlBas.
Procedimento K A uma mistans de .2~fêtiÍIquino!ína-3-c^rbâldef-d0 (I,Oeqj em THF (0,2 8M) a O0C adicionou-se por goíejamertfo ama solução de irai reagenfe de Grigxiard (3 M, 2 eq) e a reação foi agitada de uím dia para o outro antes de ser extinta com soloção saturada de NH1Cl. A mistura foi extraída cem EtOAe (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na^SCli) e concentradas sob pressão reduzida, O r^sxdüo foi purificado por meio dc eromatografia de coluna em sllica^gel (eloenle: EíOAe/beKanQ, t/I) dando l~(2~:fósii!q6ir?òlía~3-il)alcíjóis.
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(R.*)!'!
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í ■ (2.0 esv)
0ABC0(4.0 eqv.) DMSO (0.6SM)
2 NaH (Seq) DMSO (O.SM)
Uma mistura de 4-elòr<3κ7H'*pyitôldp^3-d|p!rimídíπa {2,0eq) e
I,4-dÍazabÍ-'Ck!o[2,2;2]ociano (4$ eq) era DMSO anidro (0,69'M) foi agitada
à, temperatura ambiente durante 5 h e então adicionada via eitmda a uma
mistura de álcool de 1^24eni!qtii«oIIin.-3«íla) ;{1 e0 e iddrefo de sodÍ.O:;
dispersão a. 60 '% em óleo mineral (3 eq) em DMSO (0,5M) que; havia sido
ifi '
agitada durante 30 min à temperatura ambiente e 30 mio a 50 C antes da adição, Â siiistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h antes da adiçao de água, e a mistura foi extraída com EtQAc (4x). As camadas orgânicas combinadas foram. lavadas mm água, salmoura, secadas CMgSO4) e concentradas sob pressão reduzida, -O resíduo ibi purificado por meio de cromatografia de coluna em stMca-gei {eloente: CHaCIaZMeOHi 50/1) dando o ,.Ju___áe_
mb.3MejdgdeN;:^
M 8 '->■■ -Mp
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Preparado de acordo com Procedimento A usando 2hcÍor>-8* meti IquinoJ ina-3-carb~aidejdo (2,1 g. 10 mmol)* ácido o-tolilborôn.?co OiS g* 1,1. eq), tefcráquis{irifení I fosfmü)paládio (575 mg, 0,05 eq), e carbonato de sódio (5,5 g,. 5 eq) em MeCN (75 rm) e água (25 ml). Apos purificação, o 8- metÍl~2~0'toli!qi)iíu>!infí--3~eaí'baIdeído foi obtido como solido branco.
RMN 1H (CDCI3) 9,96 (s, ! H), 8,83 (s, 1H), 7,8« (4 J-7,8 Bz, I I I), 7,74 (d, J:::'6,3 Bzt IH), 7,55 (l. **7,8 Ik, 111), 7,36-7,46 Cm, 4% 2.84 (s, 311), S 2,30 (s, 3H). Espectro de massa (HSl)■ m/e^262 (M+l),
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Preparado de acordo com Proeedimmto B usando 8-
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tolllqpIppíin.a-3'Carb iu «. to (1,28 g, 4,9 mmol) e. NaBH4 solido (278' mg, 1,5 15. eq) em THF (10 ml). Apôs purificação, o (S~melil~2"0~tolilqmBOÍio~3~íI) metanoi Ibi obtido como sólido branco.
3"(Cloro?uelll)-B"metjj“2-o--:tolÍ.lqyluojiiia
Prepafado de acoráo com Pmcedioteiito C usando (I
o-toiiií^ainoiin-B-ilVmetanoi {670 mg, 2,5 mmol) e SOCJv <0,91 ml. 5 eq) em CMCls (10 ml). Após o iselammto, o éleo residtanfe foi levado adiante se i«riilcaeão para a próxima etapa,
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Preparado de acordo com Procedimento D usando 3- (cloroiijetl!:)^:'meti!“2~o4olil~q«irj.olina (667 mg? 2,4 mmol.) em DMSO (If) ml) adicionou-se NaN3 (590 mg* 3 eq). Apôs purificação* (8~métil''2~o~ toliiqxiirio!ÍB~3"il)metpBamÍB.a foi óbitd» conio óleo amarelo eiaro.
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parado de acordo com o procedimento TL Uma mistura, de (8~mctiI~2"0~toliÍqüiítolío~'3~il)metariâHana (80 mg, 0,3 i mmol) em EtQH (2 ml.) foi traíada eom IPr2NEt (65 tii> l»2.:@q) seguido: de è-eloropwlím (46,4 mg,
0,3 mmol) a í<Ü';C durante 8 k A mistura de reação foi eoocentrada e purificada por .meio de cromaíografia de coluna ein siiícâ-gei (elueote: DCM/MeOH, 25/!) dando um sòiido branco fPBK.0 IC50^MnM], RMN 1H (DMSOd6) o XJA i>, IH\ 8,19 (s, br, 1B), SU 5 (s, IHX 7,81 (4 MiO Hz, 1H), 7,63 (d, T-7,1 U.z, 1II), 7,50 (?, J-7,4 Hz, ! II), 7.39-7,42 (m, 4H% 4.62(s, br. 2H), 2,66 (s, 3H)? 2,16 (s. BH). Espectro de massa (BSI) m/e-3Si (M-H).
Exemplo 2: Pgepamclo de 2 J~dÍclo:roqBÍaolÍiia~3^carl>aIdeldo dt.lÍ:£fgrcjM^(2^orp;fertlÍ)ouM^ ο
i) LDA. THF
'ii) Foírnsaio de Mila THF, -78 0Ci 4 t\
Uma soíuçao de LDA (.14,8 m IiSM em cicloeK.aiio, 22,2
ol, 1,1 eq) em THF (3:0 ml) M agitada a «?8<JC como uma solução de 2,8- icloroqiiMolma (4,1) g, 20^2 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se por goiejame&tOv A mistura foi agitada durante duas horas, sendo que oeste momento adicionou-se lentamente «ma solução de formiáto de etila (6,5 ml, 80,8 mmol, 4 eq) em THF (10 ml), e a mistura M deixada agitando a -TS0C
durante quatro hofas. Adicionou-se TflF úmido (1 mi HjO em 5 ml d< para extingiár a reação e foi aquecida à temperatura ambiente. Apôs repartir
entre
e a&ua* a cama
foi extraída com £%0} e as
orgâníças eombmaclas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e Con* V ns das sob pressão reduzida» D resíduo fbi oronxategraíado em «ma coiima de slüca usand(>se um gradiente de 0 a SC) % de EtQAc em liescano, Obteve-sí 2 > díc!oroqtiÍno!isâ-3-earbâ!deído eomo urn solido amardo. RMN 5H (400 Mtizi PMSCMg) δ ppm 10,25 (IH5 s}; 8,93 fiH, s% 8,14 (111, d, JM8,6 Hz), 8,03 (li 4 JN9»0 Hz), 7,55-7,64 (1H, t* J-Si) Hz), Espectro de massa (ESI)
1+1)
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22ó,:C
S“ClorO"2-(2-cl:Orofaij)qitinoiÍna."3-caFbaMeÍdo
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de aeordo com PíMced^svto A «saMo 2,8-
o (.1,70 g, 7,5 mmol), ácido "T
~c:
foorônico (1,29 g, 8*25 moiol, 1, l eq), teíí'âqiiis(tri!enilfesfino)pa!.ádÍo (0,430 g, 0,375 mmol, 0,05 e<|X e carbonato de sódio (3,97 .g, 37,5 mmol, 5 eq) em aceíomtrila (57 ml) e água (1.9 i cloroleiiiI)q«inolina-3-earbaldeÍdo foi obtido como um s<
1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppro 10,2.5 (111 sK 8,93 {!Ti, s), 8J4 (I U d,
}. Após purificação, S»eIoro-2-p~
anuncio. Rl IG
IS
1-8,6 Hz), 8,03 (IHi d, J-9,0 Hz), 7,55-7,64 (1H, t, 1-8,0 Hz) Espectro de massa CHSI} m/e~3Ü2,0 e 3Õ4V0 (ΜΉ)
{S-ck>ro“2-{2~ciorofeniIjqumoim-^ ] Mietanol
OHG
OH
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"Cl
Cl
de acordo com Procedimerito B iisando 2-{2- c!oroíeniI)~8-eloroquino! ma-3 ca \ddeído (!,J 8 g, 3,9 mmoh, e boroídreto de sódio (0,222 g, 5,86 mmo!, !,S eq) em THF (20 ml). (2--(2--Cior<)ienij.}--8·· clor0qymolio“3”il)metaíío! foi. obtido como nm sólido amarelo. RMN iIi .(400 MHz, DMSCM6) § ppni ^ (ÍH,. s\ HJO (1H, dd, i-8,2, 1,2 Hz), 7,94 (ifí, dd, 1-7,6, 1,4 Hz)„ 7,63 (211, i, 1-7,8 Hz), 7,44-7,59 (3 Il m), 5,54 (IH, í, J^5,3 Hz) Espeetro úp massa (ESI) Bi/e™304,O e 306,í (Μ-Ή)
OH
Y
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Ci
Preparado: de acordo com Procedimento C usando (2»(2~ eÍ0rofeml)“8^1omqaíoolm~3'4Í)metaí3c! *0 f>7$ *. 2 mmol) e SOCh {0,81 ml). 8~CIoro~3~(c!oro~metii)"2"(2~cIorofeni!)£|umôíifta Ibi obtida mm& uma espuma i nela. RMN 1H (400 MHz, DMSOdsi § ppm 8,53 (!H, s.), 7,88 (1H, dd, 1-8,2, 1,2 Bz), 7,81 (111, dd, 1^7,4, 1,2 Hz), 7,48 (1II, d, J-7,4 HxL 7,42-7,46 (IH5 m), 7,27-7,41 (3 H, m), 4,63 (1H, d, «,gí-fó), 4,33-4,45 (IHs m) Espectm de ,massa. (BSl) m/e-322,D e 324,0 (M+í)
1.8-<|go~M2-eIorofem^ rs NHj
L
S
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Cl
Preparado dc acordo com Procedimento E usando S-eloro~3·' (el0romefil)~2~(2~c|oro-feiiil)quinolins í 0,685 gs 2,12. mmol) e azida de sódio (1,10 g, 17 nxmol, 8 eq) em DMF (10 jni);,· O- lijteiliíôâtlnb resultante foi submetido a trímetll faèfiàó. (IiOM) em TfIF (2,5 ml, 2,5 mmol, 1,2 eq) em ITIF (8 ml), e água (2 ml). Qfeteve-se (S~ql0rO“2“{2~cIorofeaíl)q«iiiollíi'-3:“ iI)metaosmma corno um solido amarelo e!aro> EMK iH (400 MMztl DMSQ■46) 6 ppm 8,62 (IHi s), 8,05 (IH, dd, 1-8,6, 1,2 Hz), SiOO (IR dd, í-7,4, 1,2 >*63-7/73 (2Ii m), 7,47-7,62 (3 II, m\ 5,90 ÇI.H, $% 3,75 (IH, s) Ie massa (ESI) m/e-303,1 e; 305,0 (MH) H~CíS~tÉ>ro^2H^eteofM^
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I K- W Jk 11] __l
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Preparado de acordo com «. uneiiío H usando (S<íto4" (2~c!oròfenil)qiiino!3B~3-il)iiielanâm3Da (0,100 -g» OpB mma!), 6-cloropurma (0,051 g, 0,33 mmol, 1 eq} e DIEA (Γ ml> 0.4 mmoL 1,2 eq) em etano! (3 IS mi), N~((8»clo!ro-2-(2^elomfenÍ1)qumòlin~3»Íl }medi)-9H- purin-6-amfma [PI3KS IC 6§nM] foi obtido após purificação como um séiido branco. RMN 1M *4Uu MHzs DMSO-C6U ppm S37 (III, sK 8, H (Hi s)i B5OS (IH, s), 8,00 (IH, dd, 3-8,2, 1,2 Hz), ?»93 (IH, dd, J-7,4, 1,2 Hz), 7,42-7,67 (5 H, m) Espectro de massa (ESI) m/e-421,0 e- 423,1 (ΜΉ)
IlBgM.........Il..............._áe___2^mMhííSzâmt2::i2::: sólido branco. RMN iH (500 MHkt DMSOd6) S ppm 8?44 (IH5 *χ 8,15 (IH, 7,44 (TH, í, 1—7,3 Hz), 4,62 (2H, d, 1-26,9 Hz) Espectro de massa (ESI) m/e"4$5,0 «: 457,0 (KI * P
(2~clorotvniil):c|iiiííolííi-34i)metai)aaii»a. (O5IOC) g, 0,33 mmol), 4~cÍc>.rO'-2~ metóxi~pIiToIo[2s3-d]pÍrímidlíia (0,061 g. 0,3.3' mmol, 1 eq) e DIEA (0,07 ml, 0,4 mmol, 1,2. eq) em eíaiKd (3 ml), N~((S~cltwo~2^2~clorofeni!)quia0l!a“3^^ iÍ)m6til}~2~métô>d-7H-jpfe^ [PI3K5 ICs,-)”542Õ:?iM]
após ptiriíieação eomo iím. sólido cdr de hrooxe, RMH iH (400 MRig, DMSOd§) δ pptt ILZS (111 sx S. '7 {I It s), 8,03 (IH, dd, MA 1.0 Hz), 7,94-7,99 (IH, m), 7,94 (IH, dd, J-?,C !.4 Hz), 7,40-7,65 <511, m), 6,88 (IH, dd, 1-3,3,
s), ,s.01 (!II, dd, J-8,5, 1,2 Ilz). 7,96 (IH, d, J-6.7 Hz), 7,60 (111. d, 1-7,3
OlEA (1.2 eqy,) fctOH Í0.16 M) 60 "C. 5 dias
H,r\
Preparado de acordo com ProeediffieBto H üsarsdo (8-atero~2~ 2?2 Bz)s 6,47 (IIi s), 4*59 (2H, s), 3,67 (3HS s) Espectro de massa ü m/e-450J è 452,0.{M+i)
Exemplo 5: .. Prc^racào.....3
lIMáy>0"toíllguÍíiolífm
Fmparado de acordo com ProeedimerAQ E. A uma misíurâ de
8~metíI%3“04olIlqiKiMli;na~3~earbaídeído (434 mg, 1,7 mmol) em. THF (6 ml) a .O0C adlcionou-se por gotejameoto urrta solução de MeMgCi (3M, 2 eq, 1*1 m!) e a reaçao íhl agitada de ym dia para o outro antes de ser exfmía com solução satorada de NH4CL. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x. 10 ml) e 10 as camadas orgânicas combluadas foram secadas (NaaSO4) e. concertadas· sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colona em sílica-ge.1 {elueníe: EtOAcZfeexanoi !/!) dando l-(8~metíl~2~etoliiquinoiin-3-ϊΙ) etanol. como um sólido braiieo. RMN iH (CDCh) δ 8,34 (s* 111), 7,66 (d, 1-8,2 Hz, IH), 7,48 (d, 1-6,7 Hz5 IH), 739 Cti J-7,8 Hz, I I I), 15 7. i9-7,27 Cmi 4H), 2,69 (s, 3R), 2,08 (s, 3H), i ,30 (m, 3H). Espectro <Jc « íss t
Preparado de seoixto com o procedimento K usando I-(8- mctÍ!“2“0“tol!.lq«íri:í)l3n-3~il)-ctanòl:, preparou-se 3~(!~(9í;!~pU:rÍB"6“Í.lóxí)etiI)~ 8~metíl~2~o~to!ilqi!mo:l:i:na [P13KÔ ICs^l 2nM], KMN iH (DMSOd6) S 13,3 Ni Ui
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fi&H, Preparado de acordo com Procedimento A usando 2~clorcs~B~ méiüqu.moHná 3~earbaldeído (0,206 g, I mmol),: ácido I-TtsefoxiiferuI borônico (á>l67g> h h nu i 1,1 eq), tçt|^^t|2s(Mfén0fQsfíno}paiácik]i (0,058 g, OfOS remoí, 0,05 eq), e carbonato de: sédio (0,530 g5 5 mm.©!, 5 eq) em aoetomtrila. (7.3. .ntf) e água (2,5 ml), Após puáfieaçlo* 2~(2~?Bel:oxiferil!)-8“ :mi%tilqtiííiDMna~3~carbãldelclo (0,250 g> 90 %) foi: .obtido como um. solido branco, RMN 5H (500 MHzj DMS(Mt) B ppm 9,86 (IH, s), SJS (IH5 s), Si 13 (IHs d 1-8,1 He), 7,85 (IH, d, 3-7,1 Hz), 7,56-7:74 (3H, m)} 7,22-7,30 C m), 3,78 (3H, s), 2,80 Í3.H, s) Espectro de massa ü Sl} m/e-278,Ü (M-M)
Preparado de acordo com Procedimento B usando 2-(2~ meu>^Í!eriii)“8~met!!qüiòolina-3:~eárbaldeído (0,250 g, 0,9 mmol), e boroMreto de sódio (0,037S g> 1,35 mtnol, 1,5 eq), em THF (5 mi). Obteve-se (2~(2~ meioxifenilpS-meiilqnmolin-B-íiVtnetanol como um sólido branco, RMN 'H (400 MHzi DMSGkI6) δ |>pm 8,41 (IH, s), 7,92 (IH5 d, 1-7,8 Hz), 7,64 (IH, d, JM7,0 Rih 7,50-7,5^ (2H, m), 7,33 (IH, dd, .1-7,4, U> H?), 7.23 (IlIi d, i-7,8 Hz), 7,1 ó (IR L J-7,2 Hz), 5,37 (IH1 í, 3-5,5 Hz), 3,79 (3H, s), 2,72 (3H, s) Espectro de massa (ESI) ai/e—280,1 (M-M)
3--{(9H-Punn~6-iiôxi)niedl)-2"(2-rnetoxiíenil)-8-nieijjaüinolina HNi) NaH, DMSO«18., 15mir·,
N' 'QABGG+CÍ
OMSO5 la, 18 Hf
Preparado de acordo com o Procedimento modificado L, 6-
CIoropiirirm (0,077 g, 0,5 mmol, 2 eq) e DABCQ (0,112 g, 1 mmol,. 4 eq) foram agitados em DMSD ÍO ‘ ml) à temperatura ambiente durante 5 h. Em um frasco separado, Mdreto de sódio (0,040 g, \ mmol, 4 eq) adícionou-se de maneira fradonada a «ma solução agitada de (2~(2~metoxíffen!!)»8~metll“ quinolm-3~i DmetaaoI (0,070 g, 0,25 mmol) em DMSO (0,5 ml), e apôs 3(1 minutos, o sal de DABCO-puritta foi adicionado a esta mistura. A reação foi agitada à temperatura ambieate 18 k 3~((9H"p«rift~6-iIéxi)ffietil)-2~(2~ me?oxifenil}-8~metsiquínoüna fPBICô !C5o~38n.M] foi isolada como um sólído branco apôs purificação em uma cotoixa de süicu. RMK 5II (400 Mifc3 DMSO-dí) Ó ppm i 3,41 (IH, s), 8,51 (IH, s>, 8,39 (IH, s>, 7.87 ΠΗ, d, J-TJ Hz), 7,65 (111, d, J-7,0 Hz), 7,49-7,56 (IH, m\ 7,34-7,46 (2R m), 't»12 (IH,
Espectro de massa (ESf) m/e-398,2 (M+l)
Exeimte--Ji.....
metíiquinoüna 3-carbaideído (0,206 g, 1 mmol), ácktò 2~pheüübenzeno borônico (0,218 g, 1,1 mmol, 1,1 eq), tet raquis(tri feni)fosfmo)paládí o (0,058 g, Oi-OS mmol, 0,05 eq), e carbotiató de sódio (0,530 §> 5 mmol, S eq) em
d, j"S,2 Hz), 7,03 (111, t, J-7,2 Hz),.. 5,58 (ZHi s), 3,72 (3M, s), 2,69 (3H, s)
OHC
cs
Preparado de acordo com Proeedimerto A usando 2*cIoro-8- Vi 63
acetônitri.Ia (7,5 ml) e água: (2,5 ml), Após purifícaçao, ' \2 oÍ.feoil)-8- TBetllqmiiojiixa--^oiHjldudo (0,312 g, 97 %) foi obtido como um sólsdo branco. RMM iH (500 MHz;, DMSOd6) Ô ppm 9,71 (IR s), 8,66 :(IH,s), 8,01 (Ui d. I-EJ Hz) s 7,79 (! B, d, J-ó,8 Hz), 7,0* V2 (211, m), 7,53-7,65 (3H, , 7,11~7,Í9 (3H> m), 7^00-7,09 (2H, m), 2M* (3II, s) Espectro <le ',massa ) m/e™324, l (Μ.Ή)
(2"(BifenB)--B"metÍlqiíítio;
OHCs
Í^tanoi
OH
Ph ye
Freparado de acordo com Frç> Um tento B mmáo 2~(bifenil)S-metílqumoííija-S-earbaldelclo (0,312 g>: 0,96 ramo)* e boroidreto -de sódio (0,055 g, L44 mmol, IiS eq) em THF (5 ml). (2-í Ritenil)-K meiil^ülaolm*3» íl)metaiiol M ©büdo eomo imi solido brsfteó, RMN !l1 (400 M Hz, BMSQ~dç,} δ ppm 8,19 (111 s), 7,77 (IH, d, J-7 J Hz), 7,55-7,62 IlR m), 7,48-7,55 {3H, mX 7*44 Cm. d. i-8,2 Hz), 7,1 ií 5H. s), 5,24 (IR t, J-5,3 Hz)s 2,57 (3H, s) Espectro de massa (ESI s m/e-326,2 (MH)
H(fH:Ptfnn~6-íM
f) NaH, OMSO1 Iai IS nm
«)
N W.
N
20
W DABCÜ+CIDMSO1 Lai 18 ís
Preparado de acordo cor» o Procedimeiits modifkâcfe. L; 6~ Cloropurifia (0,077 g* 0,5 mmol, 2 eq) e DABCO 10,112 g, ! mmôL 4 eq) foram agilados em DMSO (0,7 ml) á temperatura ambieute durante 5 h, Ern nm frasco se|>arado5 adlciortou-se Mdreto cie sódio (0^040 g, 1 mmol, 4 eq) de maneira, fraeiouâda, a ama solução agitada de (2”(bÍièíii!)~8~metiIq«ioolin"3il)metaool (0,081 g, 0,25 mmoi) em DMSO (0,5. ml), e após 30 míraitos, o sal ■áp PABCO-pimna foi adicionado a esta mistura, Â reafâa foi agitada â temperatura ambiente darante IS: Ix 3~((9H~P\iT:í3i-6~Í|ôxi:)metÍ!)-2-(bÍfonÍl)~Imetílquissolinia [PBKS IC5.o"22«iM] foi ísiiladacomo imi sólido branco apès 5 purificação eis imia eoíuna da síiica-, RMN 1H (400 MHz, -.DMSO <u ' yjüjjm 13,39 (IH, s), 8,3? (2H, d, J-9,8 IIz). 7,77 (JR d, J-7,8 He),7,54-7,63 (2H, m), 7,37-7,54 (4 R. m), 7,.14*7*21 (2R m), 7,07-7, !4 (3R m), 5,51 (IR d, J--12,5 Hz)* 5.29 (IH, d, J^9,4 Hz), 2,54 (3H. s) Espectro de massa (ESI) m/e-444,2 (M-H)
I Õ ÍMêIsJâ. i.il J 2-c
3-ij)hut-3-en- j ~o!......de.....3-( j -{7H-p;rro.k)p>dlpüjmu n.....^ilM)bi3t-^enlÜ-2r
Preparado: de acerdô com o proeedimetito K: Λ ama soluçãs de 2-(2»c!òròfeíMl)-E-metik]uiní)Hna-3'Ca.rba]deíd(> (1,4 g, S mmel) em THF
1,5 (20 ml) a O0C sob N2 adíeíonou-se por goíejamenro tima sofóçao de brometo de alilmagíiésio (.IMr IsI eq, 5,5 ml) em IfIF e a mistura foi agitada a OyG daraitte 2 k Λ místqra foi repartida eiüre EtOAe (50 rrh e M,O (30 ml), as camadas foram separadas, e acamada aqiiosa M extraída eorn EtOAe (2 x 30 ml),, As eamadas orgârikâs combinadas foram secadas (Ma2SO4)i 20 eonceatradas e pmlflcadas por tmio áe. cr^matografa vaporlzação isistantânea. (de 0 % a 25 % de ElOÁc/hex&m*) .dando I i. {o.»ciorofeml}*8~· nieí:Sl--qüÍoolio~3~Íl)biií”3''en»l»oÍ como um óleo meolor, RMN iH (CDQb) δ
8,45 ís, principal, 1H), 8,40 (s, menor, ! H), 7,77 (d, 1-7,9 IR im. 7,43-7,60 (m, Mh. 5,56-5,73 (m, IH), 4,96-5,17 (m, 211), 4,80-4,84 (rm IH}, 2,80 (s, 3H), 2,34-2,59 (m, 2M). Espectro de mas^a (FSi * m/e-324 (Μ+ R
3-; H 7B:-pimilo[2.3 -d j pi rim Id ín~4~ ílóxí )but-3-ení! }-2-(2~ Preparado de acordo como procedimento JL Ilroa mistura de
4-eloro~?H-pínxjl0f2,3“dJpiriiBÍdÍBa: (474 mg, 3,1 mmol) e I,4~ diazabidclop^SJoctaíio (694 mg, 6?2 mmol) em DMSO anidro (4,5 ml) foi agitada á temperatura- ambiente durante 5 Ii e então adicionada via. canuia a «ma mistura de l~(2~{2^1oí«femI)~S~metilqaiao!m~34í;)kiv3“en~!~oI (500 mg, 1,5 mmol) e Mdreto de sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (180 mg,
4,5 mmol) em DMSO P ml) que havia sido- agitada durante 30 mm à temperatura ambiente e 30 min a SO0C antes da adlçlo. Â mistura foi agitada
à temperatura ambiente durante 6 h antes da adição áe água (10 ml), e a mistura Ibi extraída com BtOAc (4 x 20 ml). Ás camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (MgSG*) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em süiea-gel (emente: DCM/MeOH, 50/1) dando 3- 15 (1 -C?f Í~pirTOia[2,3“d]pirímidin“4“i1.óxl)biit“3“eníl)“2”(2"ClorofeniÍ)-8”meti!
quinolína [ΡΙ3Κλ> ÍC*f::28nMf como um'sólido branco. KMK iH (ODOli) δ 10,20 (sr br, IH), S.22 (d, 1-7,5 Hz, IH), 7,15-7,64 (m, 8HK ο.5<>-ο,ό2 um
IH), 6,34-6,37 (m, IH), 5,64-5,79 (m, IH), 4,93-5,01 (m. 2H)> 2,74 <t, JMgs? I Iz. 2R). 2/70 (s, 3H). Espcct.ro de massa (ESI) m/e~44Í (Mr 1).
Hx emplo.......10:.......3-((9H-Furú>6-iiòxi)metilV2~í2--c I oro fenip-B
niedSquinoiina Preparado de acordo com o procedimento L. Uma mistura de .^cloropurina (75 mg, 0,49 mmol) e ).;4~diaxabicic!oj'2>2,2|oc:tan0 (109 mg,. 0,97 mmol) em DMSO (0,5 ml) foi agitada à .temperatura ambiente diiraníe 5
Ii e foi entâo adicionada via càuuJa & nma mistura de (2~(2-cloroíemí)~8- 5iiei'ilquincu?n-3--íl)iRetaaol (69 Bigs 0,24 mmol) e Mdreto de sódio, dispersão a 60 % em oleo mmeraí (39 mg, 0,97 .mmol).· em. OMSO (0,5 ml) que havia .sido âgitadá à temperátora ambiente durante 15 min antes da adíwo Λ rnistum foi agitada à temperatisra ambiente ckiraiite 3,5 1% resfriada a. O0C, e adicionou-se HaO (5 ml) cuidadosamente, A mbttira foi extraída eom EtOAc (3 x !I) ml)t e as camadas orgâmcás combinadas foram secadas (MgSÜ*) e concentradas sob pressão reduzida. O óleo amarelo resnítante foi dissolvido em CHaCl2, evaporado sobre si!iea~gel (desativado com 2M de NH3 em MeQH), e purificado por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea (Biotage St 254M) elumdo-se eom 2M de ISIH3 em MeOHZGI-I2CI2 (5 %) dando um soüdo í 5 branco [PI3Kd ICs{;-25nM}, MS (BSH) m/z^4Ô2,0 (ΜΉ).
Preparado de acordo com o procedimeftto L. IJma mistura de 6~e!oropurma (110 mg, .0,71 mmol) e I ,4~áiazaMdcIo[2*2,2lGélmo (160 mg. 1,43 mmol) em DMSO (0,7 mi) foi agitada á temperatura ámbieníe durante 4
Exemplo_______Ih......3-((9H-Purín-6--ilòxs)mej:il)--B"meiil~2-o~
ίΐ^Ν k e foi entlo adicionada via ci^ula a uma místora de (S^me|:i.l-2-otolilq«moÍ:ÍB“341)«ii€ÍattoÍ '(94 mg. 0,36 nimuu ,.Iiidrefo de sódio, dispersão a 60 % em óleo: minera! (57 mg, í,43 mmol) em DMSO (I ral) que. Iiavia sido agitada à temperatura ambiente âurmde 15 min antes da adição, A mi stura foi 5 agitada à temperatura ambiente durante 3*5 h, neutralizada por meio de .adição de ácído aeéti.cii glacial, diluída oom salmoura (15 ml), e extraída com EtOAc (3x15 ml), As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSOit) e concentradas sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em ClUClai, evaporado sobre smea-ge! (desativado com 2M NH3 eni MeOH), 10 e purl ficado por meio de cromatografia por vaporimçlo instantânea (Bioíage Si 25~Hvf) efuindo-se com 2 M de NHi em MeOHZCH2Cls (5 %} dando um sólido branco [PiBRd ICw^imi MS (AFCH) m/z-282,3 (M-H).
tesisk_____12!__
MMesfâsi
Tetracloreto de carbono sólido mg, 1?29 ramo!) foi
adicionado â urna mistura de (8~meíil~2-ô~toiilquinolm“3~ii)metanol (227 mg, 0,86 mmol) é triíemlfosfmo (339 mg, 1,29 mm* } em CBaOs (5 ml) a O0Cl e a mistura foi agitada a O0C durante 0,5 !1, A mistura brufa foi concentrada sob pressão reduzida, evaporada: sobre silicâ-gel, e purificada por meio de '20 cromatografia por yápõrí/^cilo instantânea (Biotage Sl 25*M) eluindo-se com EíOÁc/bexaao (de 0' % a 10. %) dando um sólido brancõ-suio; usado sem mais purificação, ESFf-) m/z~326.,0· (M). IIma solução acfuosa SiOM de Iiidaxxido de sódrn o><$6 ml,. 1,72 &i \ol} tc« adicionada a uma tBfstura de 3- (bíx>momeíil)~8~metii“2-ò“tolilquinolina (!40 mg, 0,43' mmol) e monoidrato 25 de é-memaptopurína (146 mg, 0,8ó mmol) em IlIF (ίβ ml), e a mistura MfIsIca M aquecida em refiuxo durante 5 h. A mistura de reação, foi resfriada a 0°C, -neutralizada por meio de adição de. HCl aquoso I N5 diluída com salmoura (10 ml), e extraída com THF (3x15 mi). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e eoncenixadas sob pressão reduzida, O 5 sàííáo amarelo resultante foi dissolvido em THF/DMSQ, evaporado sobre síliea-ge!, e purificado por meio de cromatografia por vapormçlo instantânea (Biotage SI 25η*Μ) eiumdo-se com acetoina/hexaso (de 20 % a 50 %). O solido branco-sujo resultaute Ibi reerisíalizado de THF/MeOH dando um sélido branco WBKS IC5i>-889nM}. MS (ESI+) rn/x-39gj (M+í).
*0 ___
purma-2,6-dlamlna.
Oma mistura de
(49 mg, 0,15 mmo!)., 2-~aíaíno~6~eloropurma (5.2 mg, 9,30 mmol), e teletllamma (42 μΐ, 0,30 mmol) tmi-PrGH (0,8 ml) M aquecida em um reator de microondas a 15'O^G quatro vezes durante 20' mtu. A. mistura, foi repartida êntee NaHCOj aquosa saturado (15 ml) e EtQAe (15 ml), as camadas foram separadas* e â camada aquosa íoí extraída eom EtOAe (2x15 ml), As camadas orgânicas eorofemadas Ibram secadas (MgSO^ e concentradas sob pressão reduzida. O óleo amarelo resulíatite foi: dissolvido em CB2CI2, evaporado sobre sil.ica.~gel, e purificado par meio de crornafógrafia por vaporizaçâo Instantânea (Biotage Si. 25-fM) eiumdo-se com MeQi-IZeH2CI2 (de 5 % a I O dando um sólido branco. O composto foi purificado adicionalmente por meio de IIPiAr de Iase invertida (Gilson) eluindo-se com I-I2OZMeCNATA dando tim solido branco [P.lJK.d ICsfi-SSnMj* MS (ESI+) m/z-396,2 (M*l)« 15
Exemplo 14;
Pteparacão de 3-{ l-{7H-pi.rro eni!)-2"(2--clon>icniO-S-m&tílqumojíBa
■4-ííóxiíbui-.3'
OH
Η*'/
i I
W Ό
V^·
-> H
JL
‘Kfe
Preparado <í© abordo gobi o procedimeíito L [Η3Κ.δ
-'SOrt
>
i;
Ih ZM (% I H), 8.26 (S5 IH), 1-7,9HfK 7,66 (d. I-TJ Hzf Í H.K 7J4 (t, J-7,4 Viz, I! I..K 7,22- 2a Hz- IH), 5,45 (s, m/e-381 (M+l).,
5: PreDaraeM, *** de 3-({7H~|?Ífroio|^3^dteirimiditi-4"llàx^inetÍ:IVS-Ímeill-'2··
feüi lojjna
7
7,37 C Espectro de mass
"'?í
OH
4
ye
í 'V' N 'f
S,fe
Preparado de acordo com pocecim^tos- A e S„ RMM 1H (DM$0~<y Ô 8,45 (s, IH), 7,86-7,88 (d, 1H)S 7S7I~7,72 (m9 2H>, 7,61-7,62 (U
IH), 7A9-7M. <*»» 4H), 5,47-5,48 Ct IH), 4,64-4,65 (d, J-5 lk, 2Hj5 2,72 ( s, i \) Bâpecirô ele massa (ESI) m/e-250 (Μ \ 1},.
di si -4 -■; óxi )n)ct II )·· 8~n s.eís I -2 ■· Preparado de acordo com o pfoeecBraeíitó t fPBEô IC50^gaMJi RMN 1H (DMSO-4VÔ 8 JS (s, IH), 832 ís, III), 7.89-7,0! (d.
metiiq«mQliiia-3-carbalc!eído (2,0 g, 9,73 mmol), ácido 2- iU I1HO OHictiDfeniiborômco (2,032 g, 10/7 mmol, IJ ecf),
'tetraquisC iri fenil fosfíno)paládÍo (562 .mg, 5 % mmol), e carbonato de sódio·: (5,1.5 g, 48,6 mol, 5 eq) em MeGN (75 ml) e água (25 ml). ÂpÓs purifícaçIoy obteve-se :S:~meí!!~«-í2“{triiluorometjI}fenn)qumolifia~3~earfe-âí'deMo como IS Bffi sólido branco. KMN *H (DMSOdg) Ô ppm 9,93 (IH, s},: 9;>04 (IH, s), 8,13
massa (BSi) m/e~316,1 (MM). âuIndS-èàitó^iMi
J-S Hz5 I H), 0,53-0,54 (d, J-S HiisIll), 5,70 (3,2H)S 2,74 (s, ,3H). Bspeetro de massa (ES I) m/e=5 3 67 (Μ+ Ϊ),
E-meti]-2-í2~ftrifluoromedi )fenH)quim>l?na~3~carb Jdeido
Preparado de acordo cora Procedimento A iisaiido 2~ck>ro~8~
(1.H, d, J-SJ Ilz), 7,93 (I IL d, !-73 Fiz), 7J5 (IHf d, J-7J Hz), 7,72-7,S2 (2M, m)s 7,64-7Jl (IH, m), 7,59 (IH, d, 1-7,3 Hz), 2.67 (3H, s). Espectro de 'Preparado de acordo com Procedimento F usaâdo $~metil«2~ (2-(trifíuowmct t i )teaí I }“qumo!j&a~3~carbâildeMo (I g. 3J.7 mmol), DCE (16 ml), FMBN! í;> *0.62 ml, 4,75 mmol, 1,5 eq), e NaBH(OAc), (2,0166 g, 9,52 mmol., 3 eq). Apôs purifteaçã©, H“(4~metexib€B2i!){B~me£íÍ~2”(2~ (trifí«0r0meií1>foiilVqümoliü~341)metanairima foi obtida como xarope amarelo .dam. RMN 5H (DMSOdg) δ ppm (l!i, s), 7,87 (2H, % J ~ „ Hz), 7,64-7,77 (2M, m), 7,48-7,62: (3 Hi m), 7,14 <2H, d, J«8,6 Hz), 6,8! (211, d, J“8,6 Hzh 3,7 í (3 H, $), 3,44-3,62 (4 H, m% 2,61 (3H, s), 2,54 (IH, s). Espectro de .massa (BSI) m/e~43?,2 (M+l).
NHPMB
CF3
Preparado de acordo com Procedimento G usando N~(4~ oietoxibeíizi!)(8-iiiet51 2 (2-i irífiuorometil)fenii)qmnolm-34})meiaiiâ85Í»a (1,1427 g, 2,62 mmol,1 eq) e nitrato de Cerio(IV) amônio (3,59 g, -6,55 mmol,
2,5 eq) em Cü ;CN~í!;>0 (2:1, 12 ml)< Apôs purificação, {.8~ι»6ίϋ~3~(2τ (iri!liíí>ron.ietii)l:eíiil)qeioo-* Íifí^3~il.)pietâtiMii:3í:»a foi ohticío como xarope castanho. RMN 1H (DMSO-cy S ppm 8,47 (üi s), 7,91 (Itt5 d, 1-7,4 Hz), 7.84 ΠΗ, <L >==7,4 HzK 7,67-7,81 (2R ml 7,47-7,62 (3H> m), 3,46-3,70 (2H, m), 2,61 (3H, $% 1,S6 (211 fer, s>). INpoclro de massa (ES?) i$/e-3i?t0 (M -1 h N-{(8:medj~2-{2-(Í?itIui>romcdI)fein
mMmâiãmm Preparado de acordo com Procedimeato H usando (8~meíil“2“ (2-(trÍfl«ora»ietí.!)~femí)c|«ín.o!m”3”iÍ}ffietanamÍoa (I)ilI g, 0316 mo!, 1 eq) em EtOH <2 ml) foi tratada com iPr3NEt (0,07 ml, '0,4 mmol, 1,2 eq) seguido de 6-cloropurma (0,049 g, 0,317 mmol» I eq}. Apôs; purificação* N-((8~m0l;Íl2~(2~(tri,fíüera~oietÍI)ífenií)quiiioÍii-3 -? !}meíi! )~9M~porin-6~ànimâ como xarope amarelo. O xarope amarelo Ibi triturado com CH2Cia e filtrado darkfo N~((Sisetil-2~{2:~(trÍfl«orometil}feail)q«moÍifí~3~iI)iii«ti!}~9H''piirin~6'-affiina [PDICS ICsiP^IriM] como xarope ãffi&relò. RMN Ή (DMSO-dê) 8 ppm 12*93 (IH, s), 759S~§3! (4 H, m), 7.90 ÜR d5 J~7,8 Hz), 7,74-7,82 (211 m), 7,69 (2Hs t, j-45 H4 ?,59 (IR d, j~?i* Hzl 7,42-7,52 (IH5 m), 4,42-4 J7 (2HS m), 2,62 (3H> s). Espectro de massa (ESI) rn/es^iSJ. (M+I),
Exemplo 17: Preparação de N -((2~{2-F1 üoro-6-metDxae.nii)-8~ IBeti 1 qumelin-3-II)metJ1 )~9H~puríη-6-arm? i
metíl.qi«noli.oa-3<-arb~âldeído (1,07 g, 5,21 ramol), ácido 2~fiuoro~6~ meioxí feni 1 borônico (0,9738 g, 5,73 mmol, 1,1 eq), ietraquísCtri feni!fosf mo)paÍádíO (0,30 H g, 5 % mmol), e carbonato de sódio (2,76 g, 26,1 mol, S eq) em MeCM (37,5 rol) e -água (12,5 ml). Após purificação, 2-(2~fi«oro~6«metaxÍl } Iquinolma~3-eârba1deMo f>r obtido como sólido branco. EMN fH (DMSO-cy δ ppm, 9,88 (IR, s), 8,95
6"metoxífenil)~8~metilqxiÍiKí!ína-3"Çarbakicfdo (1,086 g, 3,68 mmol), DCE (18 ml), PMBNH2 (0,95 mi, 7,36 mmol, 2,0 eq), e NaBM(OAc)3 (2,338? g, 10' )1,03 mmoi. 3 eq). Após purificação, N-'(4--trietoxibenzU)(2-(2--f1ucsro--6·· metoxiíeni?)-8-rae?ilquinolm~3~ü}metanarnma foi <> ' tdv como xarope amarelo, RMN iH (DMSOcI6) S ppm 8,42 (IH, s), 7,84 (IH, d, JN?,4 Hz), 7,55"7,62 (IIL m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,13 (2H, d, JM8.6 Hz), 6.90-7,01 (2K m), 6,77-6,85 (2 Ii5 m), 3,7 í (3H, s), 3,65 (311, s>, 3,47-3,62 (4 H, m), 2,64 15 (3H, s), 2,43: (IH, s). Espectro de massa (JBSI) m/e“4!7:3 (ΜΉ)<
metexibettzi! )(2-(2~fíü6rô~6“métoxÍfepy)~ 8~mfôtilqiânolm-3-i! imétaiiamma (1,1795 g,2fH320. mmol, I eq) e mtmto de· eéno(!'V) amômo (5,434 g, 9,912 ffiíisi 3,5 eq) em CII3CM-H2O (2:1, Γ3 ml). Apôs purificação. (2~*2-f!uoro-4“' meíoxifeoíI)-8-metil^ioQlm-3“ÍI)meiaiiamma Ioi obtido como sólido amarelo pegajoso, RMN sH (DMSOd4) S ppm Mi Oft »). 7,82 (IH, d, J-7,4 Hz),
VKI s), 8,10 (IH, d, J~S,1 Hzi1 7.S2 (IH1 d, í-7,1 Hz), 7,62-7,69 IIH1 m),
7,49-7,59 (ΓΗ, m), 6,96-7,10 (2H, m), 3,71 (3I-Í, s.), 2,70· (3'H, s). Espectro de massa (BSI) rrs/e™296,0 (Μ1).
5
HHPMS
Preparado de asordo com Procedimento F usando 2~(2-íli?0rQ~
Ç-i2-H aoro-6-rneto^Ífen U) -8 -meti IquinoHrKl - il )metanamina
Preparado de aeerdo com Procedimento G «saatío M-(4~ 7,55-7.60 (111 .m), 7,45-734(21% m), 7,03 (IH5 d, 1-8,2lfe)s 6^2-7?00. (IH, m), 3,71 (311 s), 3,59 (2H, % J-!6,6 Hz), 2,64 (311 &), i JS PR br. &>. Espectm de massa (ESI) m/e^297 J. (M+l},
MdXidSJlyeárrsMÊiáfe ÈteEiàitóMâ;
IiTeparado de acordo coro Frocednnenio Fl nsando (2~(2- fi\joro^~metoxÍfeníl}~B"njietiiquinDÍin-3"-il}metanaf35ma (0,1000 g, 0,337 mmol, I eq) em BtOH (2 ml) foi tratada com iPr2NEt (0,0764 ml, 0,439 mmol, 1,3 eq) seguido de 6~ciorò-|j«nn í 0 0522 g, 0β37 'irtfmU I ecI)- Após 1.0. puri fíeaçao, M~((8-metil-2-(2~(írí ftaofQm®tíI)fenII)qiiínoií«~3 4i)metil)~9I-í~ puri!i-6~amlna fbí obtido oo:m£ como xarope amârelo,: O xarope amarelo foi triturado Círni CH2C&2 e fílírádp dando N~((2--(2»finoro--6*TBetoxifeni!)“S'' m.etí!^BÍrioÍÍrjr3»i!)meti!)"9H"piirm-';6-amíBa como xarope amarelo. O xarope amarelo, foi triturado com CfI2O3 a -o solido resultante :6>i SItmdo daodo ΜΙ 5 ((2~(2“fíiKíro~6~mt^íoxifeoiI)“8“nietiíqnleolín''3«il)metii}'9H-puriii«6-amina
{Püm ÍC50-6SI nM] como sólido branco. RMN iB (DMSO-46) S ppm 1237 (IH, s), SsI9 (TB, s),: SiIl CiH, s), 8,07 (IH5 s}; SiOO Oll5 s), 7,77 (IHt d, J-Z5S Fiz), 7,58 i1R d, J-7,0 FlzK 7,40-7,5 i (2H5 m), 6,87-7,02 Í2H, m), 4,64 (2I-L br, s.), 3,74 (3FL s), 2,64 (.111 s)„
Espectro de massa (ESI) m/e~415.1 (Μ*-i).
Exemplos 18 e 19: N-í{3'-{2HloroíèrsilF8-rnetíiquinoxalhv-2·
II)~m^Íi;FMi"Padn"6"amÍBa e N--((3-(2-e]oroimili-5-nietj!qoirH>xalm-2-
lr(2- CΊorofenllIpropario-! ,2 dioiia Cf 42 aC, 22 h)
A uma solução de 2-clorofeaíkcfêtona (7,14 g,. 42 mmol) em
CH2CJ3 (!84 mi)5 adidonoü-se FCC (27 g, 127 mm»!·» 3 eq) e pírkiina(10 ml, 127 iiimol, 3 eq) em. três porções ao longo de cinco horas em refluxo sob agnaeào vigorosa. Apôs o término da adição, a. misfyra foi mfluxada adieíonaimeníe sob agitação vigorosa durante 21 ?5 h. Â mistura foi fílirada através de um leito de sílièa-gel^ lavando^se o leito eom CHsCl2s é eoncenu&cÊa sob pressão reduzida dando um xarope vermelho escuro, O resíduo M purificado por meio de cromaíogràfia deeólnna «m aitia coluna de J 20 g Eédi-Sep™ usando-se gradiente de 0 a IS % cie EtOAe era hexano m longo de 40 min como eíuentè dando l"(2~ck>rofe;rill)propano-"l,2“dio§ t k> líquido amarelo. RMN 1B: (dorofórmio-dj δ ppm 7,66 (IH, dds Hz), 7,48-7,54 (IH, m), 7,37-7.46 (211 m}> 258 (3.11, s), Espeolxo de massa (ESi) m/eH.B2,9 (M+I),
6,9 mmol), ácido aeétteo glacia! tCCO mi, 3,4 mino!, 0,5 eq)* e bromo (0,35 ml, 6,8 mmol, 1 eq) em CHCIi {17 ml.) foi aquecida a 60°G durante 1.2 fe» A mistura foi concemritáa sob pressão reduzida dando 34>romo~i~(2» cloro Ibni ))p» opa 1 >2-áídna como liquido amarelo. O liquido amarelo foi
4,52 (21L s). Espectro de massa (ESI) rn/e"--26 LO (ΜΉ ( 'Br>| o 262,° IMt I
Uma mistura de I~(2-e!oroftBÍl)propaiiO“L2~diona. (1,2592 g.
Μ1®ιιμΜΜι^^______ê___2~ 10
15
H2N
ElDAc K» s 5 Μ) La., .62 h {12 h)
A «ma solução de :3-fe^mo~l-(2~olorof^IÍ)prc^aa0~!f2~diaíia • (1,8030 g» é.,895 mmol) em EtOAc (46 ml) adktoaou-se 2s3~dkmí«otoltieeo (0*8423 g, 6J9S mmols 1*0 eq) como sôüáo e a mistura foi à temperatura ambiente durante 62 h. A mistura foi concentrada sob pressão rednzida dando uma mistura de 3»(brQm(m5eti!)~2~(2»çloro-feiiiI^S-Metilqi»rK3xalípa e 2* (foromo.metÍl)~3“(2-eloroferii!)“S~Bi€ti!'-qumoxal:ÍBa como xarope vermelho (2,3845 g, 99»4& ^) O xarope vermelho foí levado adiante bruto sem. pyríficaçao para a próxima etapa, Espectro de massa (ESI) .m/e~347s0 |ΜΉ f?Br)} e 349,0 ÍMH-I (ssBr)].
;} NaN3 (2 (?c;v} DMF (0.2 M) t.a.. 1 h
«) PMs3 (I M soi, 1 2 eq) THF-H2O (4:1. 0.21 M)
i©, i h
A oitta solução agitada de 3'-(bt‘omometii}«2-(2~clomfeníl)~5~ metil-quinoxalma e :2"(broinometil}~3~(2>c!orofen\í)~5-rnetiíquinoxaltna
(L, 12Ô4 g, 3,223 mmol) em OMF (16 ml) adicionou-se axida de sódio (0,4190 g, 6,446 oimoL, 2 eq) e a mistura M agitada à temperatura ambiente durante 1 k A mistura M repaitlda: entre EtOAc (1.00 ml) e H3O (100 ml), Â camada OTgIaica foi secada sobre MgSO4, IiHmdsii e: concentrada sob pressão reduzida dando uma mistura de 3-(a2pidonieti!}0^(2~cioi'€fféiiiÍh5-metil^iiil»'Oxalina e 2- (âddometíl)>3:^clorofent!)-5-n^tilqum©xalmai A mistura bruta foí levado adiante tetõ sem purificação para a próxima .etapa, Espeetro de massa (ESI) RiZe=SlOiO (M-H).
A uma. solução agitada de .3«(azÍdí>meiiÍ}"2~(2“Clorofeeíl}~5- metilqixmoxalina e (0*9983
g, 3,22 mmol) em TiIF-B2O (4:1, 15 ml) adicionou-se por gotejamento trlmetilfosímo, solidão !,OM em TlIF (3,8700 ml, 3,8? mmol* 152: eq) e a mistura íbí agitada à tempèraíyra ambiente durame I fa. Adicionou-se BtOAe â mistura {100 ml) e a mistura foi extraída com HCI JN (2 x 50 ml). Os extratos combinados foram neutralizados com hiearbonato de sódio sólido, e extraídos com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO^ fllímdos, e eoucestrados sob pressão reduzida dando xarope vermelho. O produto broto foi ptxriíkado por meio de cromatografia de coluna em urna coluna de 40 g Redi-Sep™ iisaado-se gradiente de 0 a 106 iZ7O de C'l-bCn:Me0H:Nlíi01I (89:9:1) em CH2O2 ao longo de 14 min corno etoente dando uma mistura de (3~(2»cl.tm^feolI)»8»metí!qiunoxaÍin-2~ i!)metar j mua. e (3--(2-(;iorofeniÍ)"5-nieti1.quinoxalm~2»il)metaíianima, Espectri d rnssi(!M ίπί^ΖΜβ(Mt!)>
H'-((3-(2~eloroíèriil)~:8-nietilquinoxaIin~2~il)metiI)“9íl~pi3ríri“ó“ amínâ e:N~((3-(2~c!omfeíiI)~5~metilqom£>xali:n“2~Í!)metil)-9i!-pnrin~6'-amina ?s: N Ci
SüHdScT^cFT 7*
Cí>m TFA a O HN-.....·.
-HlPC seml-prgp em coluna L
OKvA (t .3 eqv ) ÍIOH íOA? M) 7Sf;C. 15 h
NC?
Oma mistura daé^cloropurina (0,126 g, O5Sl 3 amol, 1 eq), (3~
(2~elorolenil}-5--m:etÍ1.qiiÍm'>xa3íí ^ ιΛ i.eíanam.ÍiM (0,2308 g, 0,813 mmol, 1 eq), e N;N-diísopropiIetiIamlna (0J 84 ml, 1,06 mmol, 1,3 ee|) em EtOH (5 ml) &t agitada a ?5tí€ d«rante IS h. A mistura fói eoncemrada sob pressão 5 reduzida. todo· xarope verde, Θ xarope verde M pudfieado por meio de:
mm como eluente daodo uma mistura de N~((3-(2-cl.orofen.íí}--8-· memi!qoiàoxa!i«-2~íI)metil)~SH~piijrm~6~a«iina e N~C(3-(2~cIorüfeml)~5~ 10 meíÍiqoM0salÍS“2”il)meíÍ:!)-9H“puriii~6~aíriÍiia corno sólido laranja, O sólido laranja foi. suspenso em. CiljCI2 e filtrado dando uma mistura de N~((3~(2* cloro íeniI}- 8- metikpi noxa < ii>2 - í S liii etii)~9I:Cpuri/n - 6- amina e N-({3-(2~ cloroffí»íl)-5-m.cfííquía:Oxalím2~il)m;etíí)~9íl-i5iirÍ?i-6“ai'BÍUB como sólido braoco-sojo. O sólido branco M dissolvido em PMM * (-> ml) e purificado por 15 oieio de FIFLC seml-prep em eokma ClB usando: gradmte de 20 a 70 % de: CH3CN (0,1- % 'de TFA) em água (Q3 j. % de: TFA) ao longo de 40 min como eluaníe dando N-((3~(2»cloitjfeBj|)>-8-:metilqaÍBOxalim2-iÍ)iBet!.Í)~9H“pnrin-é» amma [PI33K.S K^ifaSSSnM] como solido braneo-sqi o como um sal de TFA e M-CCâ-CS-clorofênill-S-íBedlqiimoxalin-S-i^metill-SH-pnria-ê-amiíia [PI3ICÓ
cromatografia de coluna em oma coluna de 40 g Eedi-Sep™ iisarido gradiente de 0 a 100 % de CH2CbiMeOiiiNl-I4OH (S9:9: I) em CH2Ct2 ao longo de 14 ί.€§ίρ66ηΜ] corno sólido branco-sujo como um sal. de TFA. Exemplo 18:
(ESI) m/e~402,l (M-H)J HPLC: um pim a 6,439 min. Exemplo 19: RMN 1H
2>7Ô Oii, ■%% Espectró-áe (JBgI) ^'«*=402,1 (M+l); HPLC: um pico a IO 6,758 'min.
ilÒNÍ)meíii)~8“m®tií~2~c)~t©l:üfpmdíiia, (120 mg. 0316 mmol) em AcOH (4 !5 ml) c t-BuOH (2,43 ml) sob N2 adlcíonoo-se perbrometo de brometo de pridínío (303 rng, 0,947 mmol) de uma só vez, Após agitação à temperatura ambiente durante 5 1* os solventes, .foram removidos, e os sólidos remanescentes suspensos em H2O e extraídos com acetato de etiía, após secagem com salmoura e MgSO4 o sólido seco bruto Ibi dissolvido em THF 2tí (S ml) seguido de S ml de Mta solüçlo saturada Isto foi seguido,
por sua vez. com pó de Ztt (S28 mg, 26 mmol) e agitado â temperatura ambiente durante 24 h. A mistura §>í eòtao extraída eom acetato clé ètlla e cromatogmíkia (eíoíção de .gradiente de DGM/ 89:9; f (DCM/MeOH/M^OH)}, O sólido foi reerhializ&do de DCM para proporcionar o produto piiro K\) :349n»Mj. RMN iII (400 MHz,
(DMSO-Cf6) 5 ppm 8,42 <1R br, sj, 8,18-8,31 (211 m% 7,94 (IHi d, 1-7,9 Hz), 7,76-7,82 (IHs m), 7,71-7,75 (IH, oi), 7,67 0 H. dd, J-73, KS Hz), 7,63 (IH, d; !"",O Hzi 7,52-7,57 (IH, ffi), 7,4§~75S2 (!Hs m), 4,87 ht s.),
A uma solução de 3~((.7H~pirrolo[2,3-d]pirimidiít~4'· DMSCMt*) δ ppm 1 1,29 {IH, s), 8,52 (IH, s), 8,30 (UIi s)# 7S89 (IH, d, J -7,8 Hzh ?,OSflBi d, 1 -7,0 1·1ζ% 7,5 t~7,5? <Hl m\ U-735 UIi ml (JiHi ffi), 3*47 PH, s), 2,ê7 0MS s), 2f0° (311, -s) Espectro de massa *JPSI* m/e -39?J [MW-!].
í) LOA1 THF OHCjv^ .,,A
-7$ ^ggmin 11 ""J ^
íf) Fonrniate de e&ía GS Nr nn^
THFt-FStiCiSOmin
A ama soluça© Ixia dè díísopropilamma (4,6 mi, 1,1 eq) em THF CIOO m!) adicionou-se por gotejameoto orna. sôluçao de Bui U (LI eq,
2,5 Mi 18,7 ml) em liexaxio a ~20^C, Á solução da LDA resultante foí maritkla em OyC dnmiíe 30 min e resfriada a -TB0C antes da adição de uma solução de 1 (8,4 g, 42*4 mmol) em THF (44 ml) por. gotejamento. A temperatura foi controlada abaixo de ~72†por meio de ajuste da taxa ée adiçlo (15 min). Á reaçao foi «ma solução Iranspareete Iio ialcioi mas toraop-se noma ssspensio após 25 mia. Após mais 5 min, adídon*M~se DMF (5,0 ml) por gotejamento. Após 30 mm, a reação íhí eximia com NH4CI e repartida entre EtQAc (1:50 ml) e água (1Ô0 ml). Ds orgânicos combinados foram lavados com Igna5 salmoura, secados sobre Na2SO4. A remoção do solvente deu um sólido branco qoe foi lavado com hexano (3 x 50 ml). Obteve-se aro sólido branco i ~ ^ g), As lavagens de hexano combinadas foram concentradas e purificadas por meío de cromatografia de cokioa em sílíca-gel (DCM/Hexano, 3/2) dando niaís 500 mg. De uma maneim glolml, 7,9? g» §3 %. EMM iH (400 MHe, CDClj) δ ppm 10,60 (IH, s), .94? (IH, $)» 8,02 CIHs ds J-BfO Hz), 7,82 (IH, t, f-Ζβ Hz), 7,73 (10, d, M5O Hz,) Espectro de massa (ESI) να/α~22β,0 e 228 (Μ-!· 1).
N^C5»cloro~2-(2>ck>rofcnil )quinolin->3^t)nit?tn }-*>! Γ-ρπηη··6-
iisíimil) Composto 2 foi preparado a partir de I de acordo com os Procedimentos AvBi Cs D, E, ell EMN *:H (400 Ha, DMSO~dò) § 9,68 (s* br, JH), 8,74 (s, IH), 8,53 (s, br, IH), 8,42 (s, IH), 8,05 (d, J-8,0 Ifer IH), 7.87 (d, J-S,0 ífe, IH):, 7,81 Ctr I-EJ fe, IH), 7,51-7,2$ (m, SH), 4.91. (s, 2HV Espectro de massa (ESI) -re/^422-(M^l).
3~{Azid.<MiHttil)-8-cl<^ro~2-{piperid:m“l"ÍI)quinoÍÍim
OH
%
T.:0
'I' Ki 1V
cr H
U
H Y Ci
Ns
Yv·^
CS
IJma solução de (2,8~dMoroq u κ i«n -Mnrneumol (228 mg; em CHCU (4 rts.1) foi tratada côm SOCk (0,36 BiL 5 e
gotelamentoj e a reação foi agitada à temperatura ambieiite dtsmrile 2 h antes da remoção de solventes e o resíduo Ibi repartido entre EtOAe e HaHCO^ 0 orgânico foi separado e secado sobre NajSOi?. Sol ventes foram removidos sob pressão rednzlda e o resíduo foi secado sob vácno, O resíduo foí dissolvido em DMSO (2 m!) e tratado com KaXi *;72 mg, 1,1 eq) à temperatura ambiente, LCMS mosteou eompletameoto após 4 L· A mistura de reação fõi repartida entre EtOAe (2 ml) e água (I ml), e a camada de: água íbi extraída com EtOAe (5 mü nma vea e orgânicos comMimlos foram lavados com á£tía, salmoura, secados sobre Na2SOs e concentrados dando um solido amarelo claro como 3-<azidometi I^,S-didoroquinolina mg, 85 %, 2 etapas). Este. sólido (50. mg, 0,2 mmol) ®m DCM (2 ml) foi tratada mm piperidma (!43 pl, 7,3 eq) em EtQH (2 ml) em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada e o resíduo ..foi purificado por meio de smmatografia de coimm çm 'íihca-gel (eluaiite: EtOAc/liexiiio, 1/5) dando mu sólido- amardo (30 -ng 50 "'.Λ RMN 1H (400 Mlfei CDCl,) <> ppm 8,01 (IHj s), 7,62 (IFL t, J-S1O fe),
7,53 (!H, d, 3-8,0 Hz), 7,49 (Ifi d> J-SiO H\h 4,02 (2H, s>, 3,26-3,23 (m, 4ÍI), 1,74-1,58 (ti). 6H}> Espectro de massa (bS!) m/e 302 (M ♦ S)
N -f (8 -clQrO“2~{plpendi)i--· I-íilgulnolí?s *; IrmctU) f punn-6~
MSiai
% \sYy*) ...... U cr-r 3--(AzÍdotiietfí>8*clow>-2^ÍperidÍn'-l-ll)qiiÍnolina (3:0 mg, OJ mmol) foi dissolvida em MeOi í {I ml) e tratada com 1.0 % de Pd-C (5 % em 1(1 peso) e a mistura Ioi enfio agitada sob balão de H2 de imi dia para o outro. Á mistura foi filtrada atrayés de um Ieito de CeiileTM seguido da remoça» de solventes Λτχίο (8~oíom~2-(píperídin~ í -H)~qumoim-3-il)metanamma como um óleo íoeolor. N“(^8~eloro~2~(piperidio~I4i)~q« molm~3-í I}metiI)~9H~purin~ é-amiria foi preparada de acordo com Procedimento BI RMN iH (400 MHz, 15 CDCl3) 8 ppm 8,29 (s, IH), 7,79 ím, 311), 7,45 (m, 2H), 5,43 (2H, s)> 3,90 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,84 (n\ 2B), Espectro de massa (ESI) m/e:--"35)4 (M+l).
M"{(8-Br;>nu>--2>-C3"fluorofemÍ)qumolÍò"3~i!)?BetÍ1)-fflH"purnv^
amina
84Sromo-2-clof'oquÍru>]\na- cm ru.detdo foí preparado da itesma. maneira que ! a partir de B-bromo^-éloroquInolíiia, N-CCB-bromo-?(3~fiuomfefíÍ!)qumoÍie“3“íl)mefil)--9H”portB''e"amií):a foi preparada de acordo com Procedimentos A, Bi C, DvEi e H. RMN Ή (400 He, DMSO ~dt.) d 8.43 (s, IHK 8.27 Cs- br, 2H), 8,13 (d, JNg,0 He, IH), B,02 (d, J-IiO H& ÍH>. 7,59- 7,56 (m, 3H), 7,51 (t, I-SiO ífe, 111), 7/37-7,32 (m, IH),
Espectro de massa. (ESI) m/eM49s 451' (ΜΉ),
*r~x\ f % v. /
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8-Brômo~3-(cÍoromeíilb2-(3''OuoroiemI }qumoii:na foi
preparada de acordo com m Procedimentos Á» B, e C. Uroa solução de bromO“3“{clorometil)'2~(3'íliiorO''.fen.il)“qi.nno!.ína (1,1.5 g, 3,3 mmol) em DMF (10 ml) foi tratada coro sal de ftaiimida de potássio (1,52 g, 2,5 eq) â temperatura ambiente, Ápós de um dia para o outro, a reação foi diluida com água. Filtraçlo deu um sólido que foi lavado com água e MeOH quente e seeado dando um sóMo bmmo. RMN iH (400 Ilz5 DMSO-d6) δ 8,43 (s, IHk 8,15-7,84 <m, 7H), 7,62-7,49 (m, 3H). 7,39-7,35
o de massa (FSI) m/e^óL. 46λ {Μ-*· 1).
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Uma mistura de 2~< (8-bronio- 2-(3 ~ fluorofeitil)qumol ir»-3 ·· íl)metlÍ)iso.mdo!iaa~I,3~<Üí.ôrta (1.00 mg, Gi 22 mmol), BlNAP raeêmica (16,2 mg, Oi 12 eq), Pd;(dba}< (10 mg, 0,05 eq), NaOBui (29,2 mg5 1,4 eq) e niorfolma (3E mg, 2 eq) em dumano (2 ml) ioí aquecida a 12Ô,}C sob durante S h. LCMS apresentou uma mistura, de material de. partida e produto, Os reagentes foram novamente adicionados, à reação» A reação foi aquee da adicionalmente durante 2 h antes de ser repartida entre água. e EtOAc. A camada de Igua foi extraída uma vez cora EtPAe e aeldificada em pH 2 com 5 HCl 3 N e extraída com DCM (5 mí x 3). A remoçlo de solvente deu «ma espuma, que foi tratada corn NIiiNH2 (®»3 ml) em EtQH (2 ml) em refiuxo. Solventes foram removidos e o resíduo- foi tratado e purificado por melo de comhiflask C DCMzMeOHZEt7lH 20/1/0/1), Um sólido branco ím obtido como (2~C3~0uorofeiÍl)“S~rrK>rfoiiuocvüiíK)Urí~3"iÍ)TOetanamiiia. N «O * ^
1.0 fluorofémÍ)-S-morfolfeoqumolk“1“Íl}metilV<>H'-p\itm-*6“amiha foi preparada, de acordo com Procedimensos H« RMN *ü Cj-IOO Hz, C.D3O.D) d 8,77 (s, IH),
8,54 (ss IH}, 8,50 (s, IH), 8,25 (d, MsO Ifej 20), 7,85 (t, J-SiO Hz, 1% 7*61-7,54 (m, 31!), 7,24 (t, 3~8>0 Hz, HI), 5,24 (s, 2H), 4,20 ís, 4H), 4,02 (s, 4H). Espectro de massa (ESt) m/e-456 (M-i Ih IS Exempfo. .„..23;.......
2~((8»Bromo~2~(3 ~fiuoroíeuil)qú]no!m-3 4[)meti I)isoíndoI.ma“
i,3-díona CLi g, .2,4 mmo!) em EtOH (.10 ml} foi tratada corn Nll2NH3 C0,75 mi, i 0 eq) em «fluxo durante 30 min. Após rerfriar à temperatura ambiente, o
subproduto foi Illtrado e lavado com MeOH. O filtrado Ioi' çoncetitrado e γη C uio por meio de cçmbifla&h (DCM/MeQH, 20/í) dando um solido bmiieo-sujo eomo amiria (720 mg* 91 %)< üma mistura de amína (500.mg, 1,5 .mmol),: BoC2O (362 mg, 1,1 eq) e Bt3M (0,25 rnK L2 eq) em TIIF (10 ml) M aquecida a 80 0C durante 2 h antes- de resfiiar à temperatua ambiente e 25 separada, por meio de çomòífiúsk (BtOAe/Kexano, 1/4).. Um sólido branco Ibl obtido como (8“bro:mo~2~(3“íl«omfeníI}qirinoIki“3':íí)metÍlcarbamatò de i~ butila (640 mg, 9S %). IJma mistura de (8%Osmo~2~(3~fíiJíQa“0femí)quinoü«r3- Íl)metilcaAarn.aío de j-butiia (184 mgv 0,43 mmol), MeSNa (29 mg, 1 eq} e Pci(PPIi3)4 (25 mg, 5 % mmol) em BuOH (3 ml) foi purgada com N2 durante 5 min antes de.aquecimento a Ihm Após de um dia para o outro», a mistura de reação foi purificada por meio de cm* >«?’ /*·& daudó \mi sulfeto impuro· (65 mg) fbl. tratada com oxona (200 mg» 2 eq) em THF (1 ml) e água (1 ml) â temperatura ambiente durante S b, h x imento, o resíduo foi purificado por meio dè eokisa (EtOÂc/Mexano, de 1/9 a 9/1) dando (2~í3-fíiiorofeniÍ)~8~ 10 (metÍls«IfbòiI)qümoll?i"3~iÍ)-'metiÍearbamal:o de ^bmtiia como um sólido branco. RMM 1H (400 MHz, CDCi5) δ ppm 8,54 (d, J-4,0 Hzi IHk 8,26 (d, J-4,0 Hz, IH), 8,05 (d, 1-8,0 Hz3 IH), 7,62 (t, J-SsO Hzs IH), 7,43-736 (m, 2H), 730 (d, J-8,0 Hz; IH), 7,13 (t, J=SiO Fiz, IH), 4,53-4,47 (m, 2H)S 4,01 (t, J-8,0 I-Iz, IH), 3,49 (s, 3.H), .Espectro de massa (HSI) m/e-43 ! (M-H ).
purín-fr-amina
NHSOC
Ji
(2~(3~iuorofeii!l)-'8~(m.etilsidfbail)quíooiia~3~il) metikâfbamato de/~biitlla (18 mg, 0,042 mmol) foi tratada com 50 % de· H \ em OCM (1 ml.) durante 30 min à temperatura ambiente e a mistura de reaçâó 20 foi concentrada à secura, O solido resultante ibí tratado coro ó--cloropmina (7,1: mg, IjI eq) e base de Honig HM*4 ml. 4 eq) em BnfiOH (X mi) á 90°C, HPLC de fase im-eriída deu um solido ibraoco. RMN iH (400 Hxi CDjOD) δ 8,47 (s, IH), 8,38 (dd, 1-8,0,4,0 Ife !H), 8,24 (s, IH), 8,18 (dd, J-8,0, 4,0 Ha» IH), 7,68 (ís j-8,0 Hz, IH), ?,S0-7,39(m, 3H), 7,11 (VMM) Hz, ΓΗ), 25 5,24 (s, 211), 3,45 (s, 3M). Espectro de massa (ESI) ro/e-449 (ΜΉ), 8€> Exemplo 24;
í§<lom~24pirl.dtn~241)guM^
2~(|2,B“Ok1oiX)í|UÍrioIíR--3''iI)mel:Íl)isí)iiidolma~I>3''Clioíja foi preparada: mesma maneira que 2~(^-broín(>«2-<3”fluorolep!l)q«íM!te“3“ 5 Íl)melirl·LsomdoHna-I ?3"diotia a partir de 2,8-dieIoriK]uinolÍ«a-3“earfoakieído. lima mistura de 2~{(23"dicloroqümoIm>-3-il)meííl}isoind<ílioa-'13''diona (71 mg, ô»2. mmol},. bmmeto de 2"piridilzmço (0,5; Mis QjS ml, 2,0 eq) e tetraquÍsuntenUfosfmo) paládio {Π mg, 5 %) eiii dioxano (3· ml) ibí purgada com N-> © aquecida a 65°C.· Apôs 12 Iiil a reaçao Ibl resfriada à temperatura. IO ambiente e extinta com solução de NM4CL Após o tratamento, o resíduo contendo uma mistura de vlS i k*íx^2~(pirídm~2-?!)~qula<>!m“3“
Il)oietí!)Í.soiiidolma-" 1. ,3-díOfta e ácido 2-íj (h ·ο!«Γβ"2»(ρ»1άίβ·'2“ί1)~^«1βοΙίη~-3'il);m«ti!)ííarbaíttôil)ben2ÓÍco foi tratada com HH2Mi3 (31 μΐ) em EtQH (1 ml) em reffaxo.- Após tratamento esoal, ò resíduo foi purificado por meio de 15 croroatográiia de eolim em sítíca-gel (DC:M/MeOH/ÊtjNs 2M/Ô»1) dando «m solido amarelo claro corno f^1orõ~2~{píridÍn“2“ii)qumo!in~3~ ü)rneiananHna. RMM sII (400 MHz, í 1X1.-,) δ ppro 8,60 kl, i"~8,0 Hz, IH), 8,31 (CJ-S3OHz5 lH),:84? (s» IH), WCtJ-SiO Hz5 IH), 7,74 (d, J-B5O Hz, IH), 7,66 <d»..Jf“8·,0 fiz, IH), 73 (t, j-8,0 IIz. IH), 7,30 (t, I b 0 Hz, IH; 20 4,13 (s, BH). Espectro de rnas&a (FSI) m/e-~270 (Μ+ I ),
diona 8? (8»c1c>rD'2'-(pÍriclh"í“2-Í!)quiiiolíri“3~ií)nieíaüâMma (20 mg, 0,0^4 mmol.) Ibi tratada com 6-cloropurina (33 mg, I5I e<|) & base de Hunig (0,053 ml, 4 eq) em BonQIl (l .ml) a 12P^C (modificaçao do procedimento H)
A uma solução fria de dllsopropitamina (6,6 ml, 1,1 eq) em THF (100 ml) adicionou-se por gotejameuto uma solução de BuiiIi (1,1 eq,
2,5 M, 18.7 ml) em- hexatio a ~20°C\ A solução de LDA resultante íbí mantida
SiSrdicioroqumolma {8,4 g, 4.2,4 mmol) em THF (44 mh por gotejamento, A temjpemiura foi controlada abaixo de ~72<}C ajustando-se a taxa de adição (15 15 mm). Apôs 45 min, adícioooo-se MeCMO (3,0 ml, 1,5 eq) por goíejamento. Após 50 mi rs, a reação fbí extinta com NfUCI e repartida entre EtOAc (150 ml) » água (1.00 ml). Os orgânicos combinados Foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na>SO.$. A remoção de solvente deu óleo incolor que foi piirificado por meio de cromatografia de coluna em süica-gel
(DCM/Hexano, 3/2) dando um óleo. Àdicionou-se hexano (W ml) e a mistura íoi deixada de um dia para o outro. Filtração deu um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) § ppm 8,43 (s, IH), 7,84 {d, J-8,0 Hz, ΓΗ). 7,79 (df JH8,Ü·
HliJ.' cm Iasc invertida d<_u arj ^òíido branco.
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H (400 Ifes CD5OD) 3
em OtO durante 30 min e resfriada a ~7<S$C antes da adição de uma solução de SB Hz, I. Η), 7,50 (I, J -8,0 Hx, I Η), 5,40 (q, J -8.0 Hz, IH), 1,63: (4 J ΗΛ) Hz, SH). Espectro de massa (ESI) m/e-242 (M-H ),
Uma mistora <k l~(2 J-dicloraqiiÍBoIíii-3“íi}eta«ol (5,0 g, 2!
S mmol) e MnO^ (I S g3 10eq) em Iolneno (200 ml) fcà áqoecida em reíluxo: doranie 2 k Filtração seguida cie remoção do solveiite deu um' sôlíd© brimco como !~(2?8-dicIoroí|iíiiioííí3~3~Íl):~eíaiioBa (4,3 g* 91 ·%). Uma solução deste sólido (5,0 gv2! mmol) em tFHF (50 ml) fôí adicionada a uma solução de (+■)DIP-Cl (14,7 g, 2,2 eq) em THF (I SO ml) a -78VC por gotejamento, A reação Iv foi aquecida lentamente â temperatura amhleníe de um dia para o outro, Λ reação foi 'então extinta com acetona (23 mi) e agitada a OliC durante ! h antes da adição de BtOAe. Ak^ io foi aquecida à temperatura ambiente e lavada cem 10 % de HasCO.?. e água, HlPLC quimi em colona IA (Isoptíõpanol em hexano, W %) moslroa uma relação de 1P:.1 para dois enaMooieros, Os 15: produtos bruíos combinados ..foram concentrados sob alio vácuo e parifcados pof meio de cromatqgraíia de coluna, em sllka-gel (BíOAe/he&ano, 1/3) dando um solido branco que έ recrisíalizado de ama mistura de EtOAc (30 mi) e Ffeano (210 mi), Obtevose uma agnllia branca, EMN iH (400 MHz. CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 111), 7,84 (d, >-8,0 Hz, IH), 7,79 (d, I-EiO Hz, IH), 20 7,50 (í, 1-8,0 fiz. !H), 5,40 <q, J-8,0 Hz, IH), 1,63 (ct T-8,0 Mz, 3H). Espectm de mass^ {í v) m/e™242 (M-Fl).
(SMT J--QleMmquinolin-SJjMfe A UBia solução de (R)^.“{2íB"dI:çtemquíw>im-:l4l}etaiiol (2.2,00 g, 91 mmol) em THF (500 ml) âdídonou-se PPh^ í 28,60'-g, l52 eq), ftalímida (16,04 g, 1,2 eq), e DIAD (21,4? ml, 1,2 eq) por gott ^tner&o. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. e TLG (EtOAc/He&ano, 1/4) apresento» peqoena quantidade de L Â. mistura de reação ádieionou~se PFli3 (2,86 g, 0,12 eq), ítalmiida 0,60 g, 0,12 eq), e DIAD (3,15 ml, 0,12 eq) e a mistura foi. agitada de «m dis para o outro. A de reação M eoeceatrada e purifíeada por melo de cromatografia de eolimâ em silka-gel (EtOAe/jhe&aoo* 1/4) daodo um semissolldo ^ 50 g„ Ao semí-sélldo: adicionou-se bexâno e EtoAc (1.0/1, 200 mi), © solido resultante foi' lavado com hexano., O- filtrado foi concentrado: © punfjea&o por meio de cromatografia de cotoa em $íliça~ge! (DCM/hexaBO* 2/1) dando uma ^spoma branca, RMK 1H (400 MHz, CDCia) δ ppm 8,49 (s, IH), 7,77-7,73 (m, 4H), 7,6*6-7,*53 (m, 2H), 7,43 (t, I-SiO Hz, IH), 5J9 (q, I-=B5O íix, IH), 1.9! (d, J~8,Ô Hzj 3H). Espectro de massa (ESI) m/e=5372 (M+l).
LMmm
Q*% etO
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Uma mistura de {S}“2"(I~(2,8~dicloroqumolín~ 1) td) isoUKjoHna-1,3-diona (22,7 g, 61 mmol), Pd(FFh3)4 (3,53 g» 0,05 eq} e 2~ 20 (inbutilestaniOpirkima g, 80 %, 1,2 eq) em dioxano (840· ml) fbi aquecida a IOOaC sob Kv Λρο<> de um dia para o outro, LCSM mostrou que cerca de 50 % do material de partida haviam desaparecido. A.mistura· de reaçao Ibí aquecida a IIO0C dnrao.it. m s 2 dias. LCMS mostrou que menos de 1,0 % do material de partida haviam sobrado. A reação foi aquecida a 25 120°C durante 5 Ii antes de resfeiar à ísmperaíoa ambiente, Â reoioçlo de solvente seguido de cromatografia de cduna em siiíca-gel (EtOAe/bexano, de ô/l a 1/3) de uma espuma braiica-suja 14,2 g e as porçoes Inipitras foram cí ú adas e pu ü ^ xlas de maneira mui Har dando uma espuma branca, RMN 1H (400 MHzs CDCl3) δppm 8,69 (s9 IH), 8,66 (4 j-4,0 Hz, IH), 7,94 5 <d 1-4,0. Hz, IH), 7,85 (t, .1-3,0 Hz, VRh 7,75 (t, J-SjO Hz, H-J), 7,70-7.65 (m, 4H), 7,50 (t, 1-8,0 ffe, !H), 7,33-7,29 (mu IH), 6,58 (q,J-SstO Hzs !Hk 2,02 (d, J-BsO Hz, 30). Espectro de massa (ESÍ) rn/e-4!4 (M-M ).
lima solução de 2~((S)”l"(8“e!oro~2~(pmdin~2“íI)quiòò!ín~3“
H )eti!)uoindolmar13-dtona (16,8 g, 41 mmol) em EtOH (350 ml) foi Iratada com ΝΗ*ΝΗ> {29 ml) por gotejaroeiito â temperatura ambiente (formação de. u«i solido branco apôs a adição) antes de se aquecer a 90ÔG durante 30 mm (a reação- íornou-se homogênea durante S mia e fomH>ii»se oro sólido branco) e resfriar à temperatura ambiente, Â. mistura de reaçlo foi filtrada. A torta de fiitrâfâo -M lavada com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados e repartidos entre EtOAc (200 ml) e água (100 ml). A cam vã de água foi extraída com Ei OAc (100 ml x 2). Os orgânicos foram Im λκ >s com água, salmoura, secadas sobre MarSO^ e concentrados dando uni óleo amarelo (16 g). O material bruto foi aquecido a 90°C/2 BirnHg para remover um Mhprodulo líquido incolor dando um óleo pesado cor de bronze. Uma mistura deste óleo (II g, 38,8 mmol), 6<Iorü-9H-purine (6,6 g, 1,1 eq) e base de I lursig (8,2 mi, 1,2 eq) em n-BuOH (200 ml) íoi aquecida a 130 >v!C, Após [] de um dia para o outro, a mistura de reação concentrada foi repartida entre EtOAe (500 ml) e água (300 ml). A camada de água foi extraída com. EtOAc 9! (200 ml x 2), Os orgânicos combinados foram lavados c-om água*: salmoura, secados,, eoncenírados e pmí‘KHdos por meio de coluna (DCM/MeOH, 15/1) dando uma espuma amarei d i 15, >> g, 9ê %) com 96 % de pureza, A espuma foi purificada adicionalmente por meio de cuidadoso- procedimento de 5 cromatografia de coluna em sílica-gel {DCM/MeOH, de 1/0 a 20/1) e as frações frontais furam ^ifvudas. por meio de HPLC invertida (15 Bimi MeCN/âgua). As trações posteriores foram combinadas e concentradas ciando uma espuma branca, que foi tratada com hexano quente dando um pó fino. RMN 1M (400 Hzi DMSCM6) -S 12,66 (s, br, IHX 8*54 (g, 1.1 f.), 8,50 (s, !1:1), 10 8,12 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,77-7,74 (m* 3H), 739 (t, J-8,0 Hzi 1H),: 734 (t, Hz1 IMX 5,91 (% IHX í,48 (d, Hz, 3H). Espectro de massa (ESI) rn/e-402 (M-M).
Exemplo 26:
15: carbonitrila
m~%
a:
N- 'NH
'y Cf' C
IJma mistura de N~((S)«l-'(8"eíoro~2~(pirídín-2"il)qoino.l!n'3- il)e?il )-9H-purm-6raiKÍna (80 mg, 0,2 mmol), Pd(PPhi)4 (23 mg, -0j eq) e Zn(CN) > (11 7 mg, 5,0 eq) em DMF (5 ml) foi purgada cobi Nj durante 5 inífi antes de aquecimento a ISOeC, Apôs 3 h, LCMS mostrou a formação de 20 q« %u id U*.* em traços de de 2, A reação foi enlâo aquecida a 165WG ds um diã para. o outro, .Apos resfriar à temperatura ambiente, a reação foi. filtrada através de Celtte™ e purificada por meio de HFLCinvertida (MeGNZH2O5 O9I % de l Γ Ai dándo um sólido branco, EMN 3H(400·Hz,.BMSOdii) d S,S3 (s,
111), 8,72 (s, IHX EiSI Cs, ΪΗχ :8,42~8,37 (m, 311), 8,14 (4 I-BsO Hz5 IH), 8,08 (t, j-8,0 Hz5 IH), 7/79 (t, J-SyO Hz, IHX 7,55 (t, 1-8,0 Hzi IH), 6,24 (s, I Η), 1,72 .(d, JsarSsO Hz, 3 Η), Hspectm de massa (ESI) m./e™393 (Mtl):..
EMmásJj·.
N-ff SV
>.,·· -SH
Orna mi.stu.ra de I (53 mg, OsIS ramo!) em EtOH.(.! m i foi 5 tratada eom Pd/C (10 %, 10 mg) e MH2ISffi2 (21 μί, 5,0 eq) durante 2 Ii em reÜUKO. Apés resfnar à temperatura ambiente, a mistura de reação M repartida eatre égm e BtOÂc. A camada orgânica &i separada, lavada com. água, salmoura, secada e concentrada dando um solido branco. RMIM sH (400 Hz, CD3OD) 5 o,25 <s, HiX 0.0* (d. 1-4,0 He, XH)* 8,55-8,4? (m# 4H)t 8,27 10 (d, J-SrO Hz, 2.B.K Ss07-8,02 (m, 21!), 7,88 (t, >8,0 IIz, I), 5,56-5,55 (m, IH), 1,93 (d, >8.0 Ife5 3Hk MS (ESI.) ni/e-36S (M-H ).
Exemplo 28; EQ-cioro-7-Πu<Mggakdinr3rilJe|i0ôi
OHC.
er Nv' ^"r Gt'‘«
A «ma suspensão de 2-cIôro-7~f!úoroquÍnolma~3~carbaIdeIdo (44,7 g, 21.3 mmol): em THF (600 ml) foi tratada com. MeMgBr (78 ml, 1,1 15 eq) por gotejamento a ~20°C. Após; de um dia para o outro, a reação foi extinta com solução de NB4CI e extraída com éter (300 ml e 100 ml). Os orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre NasSO.?, concentrados e rcerístâlízados de EtOAc (100 ml) e Iiexano (1 I). Ofrtve-se um sólido amarelo claro (41 g, 85 %X RMIM 1H (400 MHx, CDCl3) δ ppm 8,41 (s, IHX 7,87 (dd, 20 J-8,0, 4,0 Hz, IH), 7,67 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H), ?,38 ítd, >8,0. 2,0 Hz5 IH), 5,38 (q, .1=4,0 Ifei IH), 1,63 (d, >4,0 Hz, IH). Espeetxo de massa m/e-226 (M ; I). (5)~2~( 1 ~(2>eIorô“7“fluomqu:mo!m~3 4í)eíi!}isõirsdòllná~1 ,3- ϋίΟϊΐ * o preparada de acordo com o. análogo de 8~€1 correspondente,
1H (400 MHzi CDCl3) δ ppm 8,48 (s, IH), 7,85 (dá, 1-8,0, 4,0 Hz, ! H)f 7,75- 7,73 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,55 (dd, WsO fiz, IH), 7,30 (td, j~8,Q,4sQ Hz» IH), 5,SS (q, J-SfO ífe, IH), 1,90 (d, 1-8,0 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI) m/c-355 CM-I).
N-{íSVl47"FÍM)rO"2"(2--(?T>etüSüÍ:foníl)íenn)qi{inolni-3--il.)etjI)··
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1:0 Unia mistura de {K)~N~((S)~l“(2~çIoro~7-fínotOqníno!ÍH~3“
iI)éfii)~2~metííprôpâiiô~2"SalfínâB-Hdâ: (164 mg, 0,4 Mmol), ácido 2~ (metiltÍo)feí«|borònieo (92 mg, 1,1 eq), Ma2CO3 (214 mg, 5,0 eq), IM(PPhi)4 (31 mg, 5 %), MeCN (3 ml) e ágoa (1. mi) foi aquecida a BSijC sob Ng de um dia para o mám. ApQs resfelar â temperatura ambiente, a reação M repartida.
entre EtDAc (10 ml). e ág ua (5 ml),. A camada orgânica foi separada, lavada, secada: e eoneerrtrada, O resíduo foi pnrificado por melo de cromatografia de coluna cm sOica-gef dando um solido braaco. üma solngio deste sólido (140 mg, 0,34 Jiimoi,) em Me* M11 ~ ml) foi. tratada com FICI 4 N era dloxano (I ml) dorante 2 jh à temperatura ambiente antes da remoção de solventes, O resíduo
Foi dissolvido etn TFIF (3 mí) e i x^do com. EtjH (2 eq, 93 |i!) seguido de BoC-O (I J eq, 81 mg) a 70*V\ > de ttm dia para o outro* a mistura de rca^ãd foi tratada e purificada em cromatografia. de .CoImM em dlica~gel (EtOÁc/iiexaoo, 1/9) dando «ma espuma branca (100 mg» 72 %} como (S)- I ~ .(7~fl«om~2-(,2'{metilsu!fo'm1VfeRib-qumolm~3-íi}eti!câTbamâío de í~butila< Este: material (100 mg, 0,24 mmol) em (.Ikl % 3 ml) Ibi tratado com mCFBA (174 JHgi, 72 %, 3,0 eq) à temperatura ambiente durante 2 h* LCMS mostrou o desejado MW +· 16, Tratamento. O resíduo ibí purificado por meio de cromatografia de eolmm em silica-geí (EtCMc/lsexâno, 1/1) dando duas frações, Is (50 mg) e 2B (20 mg) com o mesmo M+1-461 em LCMS. Os compostos foram dissolvidos em MeOll (2 ml) e água (I ml) e tratados com TiClj em água (30 %, 10' gotas) à temperatura ambiente durante 2 li. A mistura de reação foi repartida entre EtQAe e água, A camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, secada e concentrada dando um sólido branco (83 mg), que foi tratada com TFA (i ml) em DCM (1 ml) à temperatura ambiente durante 2 h, O resíduo, apôs remoção dos soíven(:es, foi tratado com 6“c!oi\>“9H~ptmna (32 mg, I5I eq) e base de Hunig (IÔ4 μΐ, 1,2 eq) em BoOH (2 ml) a BO0C de um dia pata o outro,. Àpós resfiiar à temperatura ambiente, a mlstora de reaçlo toi purificada por meio de HPLC invertida (MeCM/água/OJ TFA» de 1.0 % a. 60 %) dando um * >hd * branco, RMN 1M (400 Ife5 CP5QB) δ 9,35 (s> IH), 8,53-8,47 (m, 2IÍ), 8,25 (s, IH), 7 <->S~7,76 (m, 6H), S5SS (s, br, 0,4B)S. 5,58 V (m, 0,61 h vJ9 (s, 3BX 1,88-
I b l (m, 3H). Espectro de massa (ESI) m/e 4í 1 (ΜΉ),
Exemplo 29:
Uma mistura de (S)~2~(!~(7-fi«om~2~feuiÍqoinoIín~3" -í}-^éMi 1 Hsofoddima--1 J-diom (33 mg,. 83 pmol) e mCPBA:(I9' mg, 1,3 eq) em CHCIx (I ml) foi agiíada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi repartida entre CHQ3 e NaIICO3. O orgânico foi Isolaclo e purificado por .meio de cromatografia de colma, mn sílica-ge! (EíOÂc/hexsmo, 3/1). dando um sólido branco, que foi tratada com Mdmzisa (0,1 ml) em EtOH (1 ml) a 35CiC diiraiite 2 h. tratamento usual deu «m. óleo incolor (25 mg). Este óleo foi tratado com é-clom^H-purina(15 ftig, 1,1 eq) e base de Ilimig {49 μϊ> 15.2 eq) em BiOH (1 ml) a 130?'€ de uto dia para o outro, Apos resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por meio de HPLC invertida (MeCN/água/íU ITA, de 10 % a 60 %) dando um sólido branco. RMN 1H (400 Hzi CD,GD) δ B<67 (s, III), 8,48 (s, 2H), 830-8,28 (m, 2H}; 7,75-7,41.
7ΗΊ. (q, j-4,0 Hz, IH), 1,71 (d, J~4,0 Hz5 3H). Espectro de massa UiSi) m e -Iul (ΜΗ-· 1).
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bám^^^ÈmámmMm^mMãáàQ
A uma. solução de 23"die!oroqumolinâ~3~cathaldeído (1 eq) em. DMF .(0,2-5 M) adieioBou~se fenol (1,5 es|) e K2OO3 (2*0 eq) à temperatura ambiente e a- mistura foi agitada durante 3 Ii à temperatura ambiente. A mistura foi; diluída com água, extraída com ElOAc (2 vezes) e m camadas orgânicas combinadas foram: lavadas com água (2 vezes), secadas sobre N%SQ4> filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto fói purificado por meio de eroaiatografía de eolur® em. uma coluna É©di~Sep™ x>iudo gradiente de fí a 40 % de ElOAc- em feexatio dando $^eloro«2- f i i xiqúi na--3-carbaldeido. Preparado de acordo com Frocedíniento B usando 8~ «> o 2 feBOKH-ioinoikia^-eârbaldeído (1,0 eq) e boroidreto de sôdio sólíd© (I3S eq) tfn Illf (0,5 M) a OvC {8~ck>ro~2~fem>xiquinolin~340meiímül foi obtido purificação como mn sôHdo amarelo*
HO" ^
JU1 Q" N''
SOCi2
Pteparado de aeótcfo com Procedimento C usando (8~ctorO"2“ íbrioxiqdi:m}IIri~3~iI)~metario| (LD eq) e SOQ2: (5 eq) ersi CiICi3 (0/2$ M} à knrx lua ambiente, 8-ckí.n>3-^loromefil b 2 lenoxiquinofina foi obtido após puri ficação como «m ôleo amarelo,
.(8-»el.OTO-2-fenox?quinoliri~3~il>mei'anaiiiinâ
í) NaN3 (3 eqv}
DMSO (0.25 M}
t.a., 4 hr _
ii) Pd-C (10%. 5% em peso)
MeON (0(2δ M) t.a , S hr
A «ma soiação de 8~ol.oTO«3-<efoit>roetÍÍ)-2“fènoxiqui.oolí:na (1 eq) em DMSO (0,25 M) adicionou-se NaNji (3 eq) à temperatura; ambiente e a pktiira. Ibi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, Λ mistura foi diluída com água» extraída com EtOAc (2 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 vezes), secadas sobre Na2SO4, ^itradasi e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e. 15
coDi 10 % de Fd-C (5 % em peso) e a ml st o ra foi míãa agitada sob Hi2 de um dia para o outro, A mistura foi tiUrada através um I j o de Celitem seguido da remoção de solventes dando (S-clorn^fenoxiqium lui-3- illmetanamíiia,
N~f (8~cloro-2 ~ fersoxiquinol irs-S-ii ')metüV 9H ••pi3rín~6-aniina.
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Prepamdo de acordo .com Procedimento H-usando, (^loro-^ fen©ííiqiímoÍ.ljri."'3-Íl)rinetanaMina (0,110 g, 0,360 mmol}, 6»cloròp:onoa (0,072 ■g? 0*4(5 miiol> 1>2 eq) e D lEA (Of72 mmol». 2,0 eq) em ii~biilaooi (3. ml), Ki((8“cd0f0»2-íè06xiqqííiv Im- u}?^ciTl)-yH"püri?i“6“aftiíiiá |FI3K8 ÍCse- 125
caçâô como «m sólido branco. RMM
ppm 8,18-8,24 (g, 111), 8,14-8,20 (s, XH)S 7,85-7,91 (d, I- 738. IH), 7,72··
I- >4 1H),: 7»47-7,55 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 3H.K 7,35-7,42 (m, 5 4,01-4,14 (m, 2B), Espectro Jp massa (ESI) m/e™403 (M^l)
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Preparado de acordo com -Procedimento H usaodo (8-eloro“2~ (3-fluomfe®il)qumorírr-3~il)met.ananima (0,030 g, 0,11 mmol), 6-c.loi ^ ± n a {0,019 g, 0,13 mmol,. 1,2 eq) e DiEA em n-tatanol (3 mi). N~((8~cl0ro~2~C3~ fluon>fenii)v|ui!í*>lm~3 -tI)meti!)~9H~purin-6-amiáa' [PI30 IC^74 »M] foi obtida após purificação corno um sólido brsóco> RMN 1H (MeQD) δ ppm 8,4! (s. 111), BJ 3 (s, LI O5 7,88-84)2 Otk 4H)s 7,59 (dd, i-4,40, 2,20 Hz, 4H), 4,80-1,98 (òi, 2H}*. Especto de massa (BSI) m/e™4ô5 (Μ··;·1).
5
1χ§®β1βΛ
N"f(8<-Ioro-2-fenilquinoiin~3-il,)inei'ii)-7H-pirrolo_f'23-dl
Preparado de acordo com Procedimento H usando (B-cloro-S
fe«ilqumoiiii”3~il)metanamma (0,050 g, 0,186 mmol), 4-cior0"7H»pirroÍò[2,3" dJpMmidiru \Q OJ** g, 0,22 mmol, 1,2 eq) e DIEA (0,38 mmol, 2,0 eq) em m~ birtanol (3 ml). N^(8*eloro-24eMÍquinolm-3--íi)Mety)^7H-pinx>lo[2?3“ d]pirímídín~4-amína (FBKÔ IC;fr;270 nM] foi obtido após purificação como um sólido branco. RMN 1H (MeOD) ó ppm 8,65-8,76 (m, IH), 8,53 (s, IH),
7,51-7,58 írn, 2H), 4,73-4,85 (m, 2H). Espectro de massa ÇESl) rn/e-386 (Μ;· 1}.
20- :(3,5"dÍfíuorofenil)-qülnolffi~3~ii)metariamÍria (0,1 OS g, 0,345 mmol), é~
óriSlifíi
Preparado de acordo com Procedimento H usando (8~cloto~2 eloropurma (0,064 g, 0,41 praol,. ! >2 eq) e DIEA. (0,70 mmol, 2,0 eq) em *i~ butaoõl (3 ml). H~((B~eloro~2-{3?5~diíIiK?íofcníl)quÍiiôím~jf''t? mu pwm"6“&mioa [Η3Κδ ICsc^ó nMJ :fol obtida após purificação como um sólido branco. RMH 1H (MeQD) S ppm 8,48. (s, I I I), 8,35 .(s., IH), 8,24 Cs, IH), 7,86-7,94 (rn, 2H)„ 7,52 " ή \ l H), 7,27-7,35 (m, 2H), 6,96-7,06 (m, IHX 4*73 (d, J~5 J1, 2H).Espectro de massa (ESI) m/é-423 (M-H.).
Exemplo 34;
N"({8"Cloíx>^2-{2-cloro-5"íi»orofenii)qümol?n--3--iI)metíl}--9H->
Ie acordo eom Procedimento Ii «sando (8-cloro·-2
(2~eloix>“S-fliK)rofeiíl)-qoiíK>:lio-3~il)m.etaDamiria. (C)iOSO g, 0,156 mmol), 6- doropurina (0,627 g, 0,17 Wmoli 1,2 eq) e DiEA (0,70 mniol, 2,0 eq) em b» feiítaiiol (3 ml). N-((8-efoix>~2-(2~cloro-5~flu:orofenÍ:!.)qyiiioIÍE~3~íl)metii)-9I-Ipur|B“6»aniÍ?ia í Pl 3 Kd K.%<r-71 nM] tbi obtido após parifieaçlo com© um sólido branco, RMN 5H (MeOD) â ppm 8,30 (s, IH), 8,20 (s, IH), 7,80 (dd, j“7,58s 0.49 Ifes 2H), 7,69-7,75 (m, IH), 7,42-7,47 (m, IH), 7,31-7,37 (m,
111), 7J i-7J6 (m, 111), 6,99-7.06 (m, 1I I), 4,90-497, (m, 211). Espectro de rnassa (ESI) m/e“44l) (ΜΉ)
>Í-f(8^<^2^2^rn^bülfogil^uJu
-3-ii com FrocediiTieoto H usando (B-cJoro-2 (2r(Ri«tiIsiílfoni!)feni!> quiuolín-3-í 1 )metanamina (0,060 g, 0,173 mmol), 6 doropprina (ÍK032 g» 0,21 mrnol, 1,2 eq) e DIEA (0,34 mmoi, 2,0 eq) em nbutanol (3 ml). N-C(8-cloro~2~í2~(metjIsiílfoml)'fejííí}quínGlin~3~í1)i'netíl}“9J
-arama I Pl3 Ko l€\o::v222 tiM] foi obtido após paríi ^ v como um sólido branco.- RMN 1H (MeOD) § ppm 8.29 (s, IHX '8,13 (s, IH), 8,01 »8,09 (rn, 2H) \ 7$-7,81 (m, 1H); 7,66-7,76 (m, 1H), 7,57-7,65 Crn, 1Η), 7,46 (d, i~7.83 Hzj 2H), 4,87-4,98 (m, 2H), 3,28 (s, 3H). Espectro de massa (ESI)
amiM
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exemplo JO
N~(f 2 "(2- cl orofeoiíV7~flitoroqmBolm-3~i j)metll)4)H"piirío-6~
N-TV / \\
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com Fmcedimeoto H usã«do (2"(2~ GlofoleiiiI)~7-f!«oroq«íiiolm-3-i!)metaKaMÍíia (QsOBO g, 0,279 é
cloropürina (0,0é5 g, 0,42 mrnol, 1,5 eq): e D1EÂ (0,56 mmoi, 2,0 eí|) em **bütanol (3 ml), N''((2~(2~cloroferMl)"7-fítio:ro£iiwnGlí]i“3-iÍ)metíI}--9H-'puri«-6·' amina [PB K d ÍC\tl-225 n\1| Ioi obt do após purificação como um sólido branco. RMK Ή (MeOD) lí ppm 8,49 (s, IH), 8,14 (s, TH), ,8.03-8/10 (m, 2H)S 7,06-7,73 (m, 2B), 7,47~7>5ê (m, 2H}, 7,43-7,44 (m, ΓΗ), 7,33 -7,40 Cm, 1H), 4,10-4,18 (m> 2H), Espectro de massa (ESI) m/e™405 (M31). P.xempio 37 IOj
f€nií^6^fooroqumo1lii~3:4ÍtoetiÍlV^H~purílE~6-
'"Vv v. Js
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n” v|f '7 'V
de acordo com Procedmieoto Ii «sando {2~{2- cÍorofeni])~6~t1uoroquinoiín"3~il)me(’anatfímâ (OiOBO g, 0,279 romol), é~ eloropurixm (0,065 g, 0,42 BimoI5, 1,5 eq) e DiEA (0,56 mmol, 2,0 eq) em 11- bufcãnot O ml)> \~<v(~-i%ckwofemÍ)-6-fl«oroqumo!m~3~il)metii>-9H«purkM?
anima [Pi ki> K\; 1t*3 nVi 1 foi obtido após ptirífieação como am sólido toco- RMN 1H (MeOD) δ pprn S?44 (s, IH), SJ4 (s, JH). 8,07-8,11 (m, 2H), 7,66-771 (m, IH), 7,59-7,66: (m, IM), 7,49-7,55 (m, 211), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, i.B)s 4X>5~4J7 (m, 2B). Especlxo de massa (ESi) m/e^Ôã
Exemplo 38
IS
20
o-amiria
••'-is. ,F
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xV N
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vv :r>- Nn „ v
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Prepárado de acorde* com Preeedhxseftto B psajido (2-( cÍ6fôfey)-é,7“dlll\íoro-q«ÍncÍm-3-i:l)meta«amma (0,080' g, 0,279 mrnol), 6- doropiirma (0$ft§ g, 0,42 mmol, 1,5 eq) e DIEA (0,S6 fiimo!., 3,0 eq): em abutano] (3 m})>. N-((2“(2~ci(rííleoiI)~6:,7''dlf1ooroqiiíiiolio~3-H)í«etíI)“9H'· purm~6~amma fPÍ3KS H m,~ 15! tiM] .foi. obtido apôs purificação como um sólido branco, RMN H (MeOD) 6 pprn 8,46 (s, 1H), SJ 3 (s, Atih 7,83-7,94 (m, 3:H), 7,49-7.55 (m, 2H), 7,4!~?,48: (m, 1tí), 7,35-7,41
4 J9-4 J5 (m* 2H). Espectm de massa (ESI) m/e~::423 (ΜΉ),
N-U' 2 ~i 2~(Benziióx ί )-5 íl)metyV9H-mmn~é-amma
Ci
i í-^ to** ÍS! vVf ,-'k. , , Sv J S-^· f η T 5 K. ^'O C) U
Freparado de acordo com Procedimento H usando (2~(2- (b«szílôxÍ)-5-fluorofetíB)~S“eforoc|ükií>Iiii“3^3l)ffietaaâmíi)a (0,02! g, Õf033 ©moí), é~0loropwlfta (0,012 g, 0,06 hiiboI, 1,5 eq) e DlEA (0,1 ibuioI, 2,0 eq) em B-biitanol (3 ml). N-((2-{ 2~(benzikml)-S~flti0rofe!áÍl)~^GÍorev. « n«.Iin>3“ iI)meíil)~9H:»parin-6»amina [FÍ3KS iCso“31 nM] foi obtido após purificação como um sólido branco, RMN iH (MeOD) δ pprn 8,38 is, 111X8,12 (s, »U* 8,07 (δ, 1Η), 7,90 (s, ÍH), ^Mn . H), 7,52-7,59 (t, IH), 7;21-7,25 (m, JHU
7,19 (m.
7,06-7J 2 (m, 2H\ 5,05*5,1
(S:, :
Espectro de massa (ESI) m/e-5! I (M-H)Exemoi
N~íC5M~í$~cloro~2 6-arníoa è N-ffRVÍ-ÍS-cloro-S-íJamina Uma mbtpra de I2 ■■( 2 - (heazi 1óxi)~ 5-ííl uor o fen i!}-8- cloro*|ut Xj > 341)~metanaímna (0,120 ^ 0,40 mmol) em n*butanol (5 ml) foi tratada com DlEA (0,80 mmol, 2,0 eq) seguido de é~doropumia (0,075 g, 0,48 mmol, 1,2 eaVa IOOvC durante 8 h, A mistura de reação foi concentrada S e purificada-por ίι« s > de cromaíografia de colima em nma coluna Redt-Sepfu usando gradiente de 0 & 100 % de CH3Ci2^MeOHtMH4GH (89;9;í) em CH2Cl2 como ekicníe dando a mistura de N~((S)~1 -(8~çloro-2”(3- f1.iiomfeuiI)qiiinolm-3 41}eí.i 1)-9Η·φαπη··6-3ΐιιΐβο e N-(CR)- 1>-p~cIoFo-2-(3 « f1ii0rofenil)£|umo!i«“3“íl)eiil)~9íl^wrm~6~amma, Adicioaateente,; separação por meio de .HPLG: quíraf com coluna IA a IPA/Mexímo (10"%) proporciona N-((S)~1 ^B:^Ior<^^3.~fíwroMl)q\ííaôlÍ3a~3-íl> *11 i ^H-piirm-é-àmlaa [PB$C§ I05@™6'&M] como mn sólido branco. RMN (MeQD) 8.pprn 8,43 (s, !Hk 8,05 (s, IHK 7.98 (s, IH), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, iH), 7,44- 7,49 Cm5 1H), 7,35-7,44 (m* 2H)} 7,04-7,11 {m> 01), H44-U47 (d, 3H). Espectro de massa <HSIjs m/e~419 (ΜΉ), e KM(Rl~r<8"Cloro~2»(3« finaraleníl}-qumoiin~3~iil)etü}-9H-pwm~6-amína [PBK o IC-ío“424 nMJ como um sólido branco. RMN iH (MeQD) S pprn, 8,56 (s, 1H), 8,17 (s, Hf), 8,10 (S4 IH), 7.84-7,93 (m, 2Hl 7.45-7,66 (m, 4B), 7,14-7,23 (m, IHi ^ -3,98 (m. IHX 1,5?-! .60 (d, 3H) L^pectro de massa (ESI) m/e”419 (Mt 1 χ Exemplo 41 Preparado de acordo com Proeedimenio H üsaiMlo (íS)~Í~(8~ e!orò“2~(2-clOTO«5-fliioK)~fenÍI)qninolm»3-i!)eianâmiria (0*0.72 g, 0,215 mmol), é-cloropitrma (0,040 g, 0,26 mmol, 1,2 eq) e DIEA (0,4.2 mmol, 2,0 eq) em· iv-butanal (3 ml), N-(CS)-Í~(H~cioro*2~(2~cloíXí~5~iluorofeninquÍnoIín“ 5 3~íI)eíIÍ)-9H-piirÍB“6“amIaa [PI3KS IC5Ox=5S «Μ] foi obtido após purificação corno um sólido branco. RMN Ή (MsOD) § ppm 8*68 (s, IH),. 8,60 (s, Ul)> 8,02-8.10 (m, 211), 7,92-7.99 (m, Ití), 7,85-7,93 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, Ul),
7,50 (dd, J-SsSO5 4,89 Hz, ΪΗ), 7,07 (id, .1-8,61, 3,13 Hz, III), 5,48-5,65 <m, 1 Μ), 1. ,71 i d N 7,04 Bfe5.3H). Bspeetro de massa (EBI) (Mt! ),
W Íxií3Êto.42
Μ.§ί.Η,1“€ΐ^2ζ(3
wtámíbã®mà·
Uma msstea 4e l“(S“cloro~2~(3-fíu0:ro!êi«I)qumoIia~3~ íí)pfOpâri~l~>âmina (0,060 g,. 0,1.9 mntol) -em n4s«íâ&ol. (5 ml) fhi tratada -com 15 DIEA (0,3B mmol, 2,0 eq) seguido de &*eíorop»tína (0SÔ29 g, 6,19 mmol, 1,0 eq) a 1OOljC durante 8 L· A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de eroitiatografia de eokma em «ma eoiuna Redl»8ep™ usando gradiente· 4e 0 a 100 % de CH2Q2 :MeOH:NH40H (89:9:1) em CH2Cl2 como clneníe dando a mistura de N-C(S)-l~(8“Clpro~2~(3~flüoro-fenil)qniaolÍB-.3» 20 il)prop!!)~9H-pwin~6~amiiia e N-(CH)-I -(3'>eloro-2~(3-0i®rofeEÍÍ)qií:Ínolin~3~ i!)propil)~9!-í-p\irm~6~amina. Adícioitalffieiúe, separação por meio cte HFLC quíral com coluna IA a iPÁ/ílexano (K) %) proporciona \ -í(SV1 {8-c!ot > „ (3“fluorofoHl}c|iíio.oH.n“3“íl}prOpil)“9II“purío~6“amÍTxa [Pl *kò ICv i3 bMJ correo um solido ferance, RMN iH (MeOD) S pprn 8,39 IH). 8,08 (s> 1H),
massa (ESI) m/c-433 IM Η) IÍI^0ÍPÍ5L:Í:I
cloro* (feorofemI)^umo!m~24I.)etMiâmitia (0,050 g, 0,166 mmol)» 6- clorcspurina (OiI)S 1 g, CCO mmo!> 1,2 eq) e DIEA (0,33 mmol, 2,0 eq) em n» feiitaiiol (3 ml), N -HS)-! ~(5-c!oro~3~(3-fíi3:orofeoil)f uino!m~2~iI)el:il')~9l'í~ 15 purm~6~amma [PD K S IC50-S üMJ foi obtido após purificação como um sólido branco. RMN iB: (MeOD) .δ ppm 9,22 (s, IH), g,63 (s, !H). 8,44»8,47 (γγκ 31.1,}. 8.42 (s, IHl 8,34 (s, IH), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,56 (t 1.11), 1,79 (d, 3H). Espectro de massa (ESI) m/e~4I:9 (M-H),
IkmMoM
"20 N"í(S)-l-(8-cÍoro-2-'(tiazol-4-n)Íj:»lnonn"3-'íí)eiii)-'9H-purin--6~
Preparado de acordo com Procedimento H asando (IS)-I -CS
mmm Preparado de acordo com ProcedJmeato II usando (I S)-i -(Svit>ro· ~ vt * v J-4-il)-quino!Ín"3~il)etâiiàmmâ (0,045 g, OJ 55 minol), 6- cloroputma. (0,029 g, 0,19 mmel; 1,2 eq) e DIEA (0,33 romoi, 2,0 eq) em n~ bulaiKí! (3 ml), N”((S)“l“(B~èIoro~2“(titm>I“4~Íl)qinríí>liri~3~ií)eiii}~9H“|)ürin~6“ aisina [FI3KI Ii , «1.6 bM] foi obtido após puríficaç;1o como mit solido branco, RMN 5H (MeOD) S ppm 9,22. (s, III), 8,63 (s, 1H), 8,44-8,46 (m, IM.), 8.42 (ss 1H), 8-,34 (s, 1HJ, 7,88 7,93 (m, tB% 7,56 (t, III), 1,77 (d, BH), Espectro de mass^ 0 ^ } m/e~:4(l8 (M'-El).
N-((S)-Í~{7-FhK>ro-2-(pirídín-.1-ii fcyj Inolm- >~il)etilV9H-piirm~
Preparado de acordo com FrocediBiento H usando (lS)-l-(7~ fluõro~2-{pírídfe3^tí)>q«iiiolin-'3''il)etaBami3aâ (0,067 g, 0,236 mmci)* 6~ cioropurina (0,044 g, 0,283 mniol, 1,2 eq) e DIEA (0,48 mrooL 2,0 eq) em ri~ huta.nol (3 ml).. N~((S)~1 ~(7-fluor0~2~(pmdm~3-il)qnIímIín~3:“ll)etíl)»9H~purío:”' é~asxdna .[P.i3Ké IGjo-SS ôM] íòl obtido após purificação como imi sólido branco, RMN 1B íMcUD) S ppm 8,99 (s, ÍH), 8,57-* 2H), 8,33 (d,
E-7,83 Hz, 1H), 8,1.6 (s, 11!), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,96 (m, 2H), 1,62 (d, 3H). Espectro de massa (ESI) m/e-402 (Mfl )< N-{(SVJ^7-Fluoro-?-{tiofon~24Í)cjU\noHn~3>ii)etír)"9H-puda~ 6-arnina
NH2
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Preparado de acordo com Procedimento H usando (1:S)"I~{7“ íIü:ími~2-(tÍofen^ i qm oÍ.m~341)etaimmma (0,078 g,. Õ,;286 mmal% è~ cl.oropiirinâ (OiOSS g, 9p44 mmáh 1 >2 eq) e DIEA (0,5Β Mio!, 2,0 eq) em i>biitasiol (3 ml). H^(S)^1^.7-flüdrò--2"{dofen^241)qwfiol.mr3~il)eti|.)'*-9H^tfrin~ 6~mním ΙΡΒΚδ ÍÇ^S nMJ Ibi obtido apos piirificaçao como tmi sólido hrafteo. RMN iH (MeOO) 5 ppín,8sé2 fs, IH)* 8*43 (s, l.H), 8,37 (Si líf):S 8,00-8,07 (m} ÍH), 7/>2~7,;3 (in, 3H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,18 (m IH }» 1,78 (d, j™7,04 Hz., 3H), 11 IV K^xviro-d$ massa (ESI) mfe-39-1 (Μ+ Γ),
Bieisplo 47
I i2ô-4)icloroqmn:c>!jR~34!)fòtãnoL o CI
2sS-Dié!oroqBÍnolma-3~çMbaldeícÍo (2,46 g, H mmol) dis:soi\ ido em THF (70 ml) e submergido em orn banho de gelo* actielonon-se bro.meto de nietíimagnésio (5,4 ml, 1β mmo!) e remov©u~se o banho de gelo. Após IO mm a mistura de. reação foi despejada em HCl 1,0 N e extraída com EtOAc. Â camada orgânica foi secada com snlfâto de sódio, filtrada, e coseeotrada. O resldno foi cromatograíad.0 em coluna com 80 g de sífica-gel com de 0 a 40 % de EtOAc :Hex. As frações desejadas foram combinadas e concentradas dando um sólido cristalino branco-snjo, RMN 1H (400 MHz, jDCM-ífe) § 1,60 (d, 1-6,26 Ife 3H) 2,35. (fe s, 1H) 3,36 (q> 1-6,39 Hz, ü !) 7,61-7,67 (m, 2H) 7,87-7,94 (m, 211) 8,75 (s. IB). LC-MS C^esi, MH-V:''·242Λ}.
5 Adiclonou-se DCM (2 ,rftf): a !-(S^S-dictoroqiíiíioIifi-S-il jelâriôJ
(2Ô0 mg, 826 μιηοΐ). Àdíeiosoa-se cloreto de fioaila <301 μί, 4131 μιηοΐ). Obteve-se uma solução incolor transparerite dcníro .de poucos minutos. A mistura de reação foi concentrada à secura no rolavap para se obter um óleo, que M osâdo sem mais purificação. LC-MS (+esi, Μ+Η^όΟ,Ο}.· Dissolven10 se 2.5~dicioro~3~( ι o oetd)quinolina (215 mg, 825 μ-mol) em DMF (2 ml) e adicionou-se ftalimlda (1.27 .mg» 866 μβιοί) e K2CO3 (228 mg, 1650 μηιο!). Isto foi siibmergico em banho de óleo e começou-se a acmeeer a SS0C, Apm 10 min, a leoiperatnra do Ibanfeo de óleo &i elevada a, ^ lY Após mais 30 minutos a mistura de reação foi repartida eutre EiOAerH2Q. A camada 15 orgânica foi lavada com água (3X), secada com SuUato de sódio, filtrada, e concentrada, G bruto era sólido e Ibi cromatografedo em uma eoiuna de 12 g de sílíea-gel com. de 0 a 20 % de EtOAciHex. As frações desejadas libram combinadas e concentradas dando iim sólido cristalino branco. RMN Ή (400 MHz, DICLOROMETANO^d2) δ. pprn 2,99 (d, 1-7,04 HX 3H) 5,93 (q, 20 .N 7,1 7 Hz, 1I I) 7,64-7,70 (m5 211} 7,7 !<-7,76 Cm, 211) 7,77-7,83 (m, 2H) 7,88- 7.93 (m, 1H) 8,95 ís, 1H). LC-Ms {'·csí. MHl -071,0} οι! disselversd > iiq ív. ?;eiKÍó“Se em ioluerso e coneeniTou-se. Àdiokmou-se Pd(Ph3P)4 (61 Iiigi 53 μι»ο1). e 2~trí-ii-feutϊΪestanlípirlcJioa (955 μΐ, 2653 μιηοϊ). Borbulhcm-se argônio através da 'mistura durante 30 s< Equipado com eondensador e entrada <Ie nitrogênio, Aqueceu-se a I IO0G durante 16- K A. mistura de reação Ibi concentrada e croríiatografeda em eolima: de 12 g de sfficâ-gei com de 0 a 60 % de BtOAo» As frações desejadas foram: combíís.adas e concentradas dando um óleo. RMM indica EiQAc residual LC, RMM 1H (400: MHz, DI:CL0R0METAM>d2) S ppm IM (<i 3-7,04 Ifes BH) 6,38 (q, 1-7,04 Hz, IH) 7,24-737 (rn, III) 7,62-7,76 (m, 811) S.O I (dd, «,61, 1,96 Hz, III) 8,56-8,66 (m, LH)9,02 (s, 1 H). -MS (-fesi, MfHi -414,1)
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2~(1 -(5~clom“2~(|)irtdifi-2~il)q;uiòò1:m-3“íl)etíl)ísoiiido!ma^I 3~ ámm. (220 Ing5s 532 μετηοί) Ibi adicionada â EtOHy À. caldà resultante adicionou-se hidrato de hidrazioa (133 μί, 2658 μιήοί) e a mistea :foi .aquecida, em islr banho de óleo: â BO0C durante 3 h, A mistura de reaçtd íbi res&da à temperatura amfejente, filtrada, e enxaguado com. HtOH (-'TO mi). HO O filtrado foi aeídi ficado cora HCl 1,0 N (-S ml) e concentrado no rotav:ap para remover o etanol. Uma quan Cidade menor de sólido precipitou-se e foi removida por fiitração. O filtrado foi neutralizado com carbonato de sódio sólido e extraído (2X) com DCMdPA (4:1), Os eMratos orgânicos foram 5 secados com sulfato de sódio, ílitmdos © concentrados para se obter 103 mg {.*>* °v» de- «ai sóiido/pelleula, I C-MS (+esi, M+H’'“2S4,Ô)> RMN 1H (400 MIfe DICLGR0METANO~d;>) S ppm 1,42 (d, M,éS Hz, 3H) 4,71 (q, .1-6,65 Hz, 1H) 7,38-7,42 (ni, LH) 7,60-7,68 (m, 2H) 7,88-7,97 <m, 2H) 8,02 (dq, !“7,7b, 0,80 llz, VH) B,6«-S,71 (m, 1H) 8,82 ft, J-0,78 Hzf )H}.. LC-MS Hl í+esi M+ir-284,0).
submergido em um banho de óleo e aqúeekio á 110°C doíaate 40 Ii4 Â mistura
H
k
0,5 ml de solvente, diluído com
que foi disso vido em ACMJ-I2O e Holiiizadas para se obter !00 mg *6v %) de uni sólklo cor de brorm? claro, LC-MS (^esi5 M-fjHT™402sÍ).
|Ι)^ίϋ)-9Η"ρο?Ιη."6"ΗηΐΗΜ Hidrato de hidraztna (] ,37 g, .27,4 mrnoi, 10 eq) foi adicionado a uma calda de 2~{l~(23"díek)roqyÍM>!M"3~il)etii}Ísoin<!GlÍna»Iy3<"dioii:a (1,02 g, 2*74 mmoí) em etanol (30 ml) a 70°€ para formar uma sokiçao transparente, Em um período curto, começa a fhrmar-se um precipitado. Adtcioímu~se mais efartol (20 ml). para fecilitar a agitação* A temperatura Foi Iecmmentada à do teíluxo e prosseguiu-* de um dia para o outro. Sólidos fbram removidos por Slte v o O fdírado foi concentrado para minimizar o etanol e foi redissoMdo ém DCM, A eamáda orgânica foi lavada com ág\2a> depois secada sobre MuSOk e concerdimia dando a aril-Mdraziim como. «m solido amarelo, p.£ 133CC. RMNt 5Ii (500 MHz, DM80~d6) δ pprn 9,2 (1H, br sh 7,854 (!Ii s)>: 7,635 (IR dd, J-8, 1,5 Hz:), 7,620 (IH, dd, j-8, 13 llz}5 7 J 3^ (Ui t, JusB Ii , 4,635 (211, br s), 4,164 (III, q? J- 6,5 I lzX 2,167 (211, br s), 1,359 (3HS d, Jh6,5 Iiz) LCMS-ESl (FOS)5 M/Z, MH: Encontrado 237j
O intermediário aril-tódraxína (0,067 g, 0,66 mmol) foi tratado com 2*4~pentaiiodiqna (0,046 ml, 2eq) em etanol a uma· temperatura do banfoo de 75 qC de tim dia para o outro. O solvente residual Ibi removido sob vácuo dando um óleo Iamnjn hOJ gh Adicionou-se Ci-bromopnrina (66 mg, 1,5 eq) juntamente com eianoi (3 ml) e trieúlaniinâ (3 eq). A suspensão foi aquecida a SQ0C de um dia para o outro. A reação foi incompleta, de modo que o solvente foi substituído por n~pe.nta.noI e trietil&mma (3 eq) e aquecido a. Í30°C durante 4 b. O solvente foi. removido sob vácuo e o resíduo purificado por melo de eromatógraila por vaporizaçao instantânea em sílíca-geí com PCM e quantidades crescentes de metanol a 5 '%, Frações contendo produto desejado foram combinadas daoda N~(l"(8~e!oíO-'2--(3s5“dtmety" I M~pirazol~ Í-il)<luínoIiU”3“íl)etil)~9H-purirt™é-amttia. RMH 1H @ 125°€; (500 MHz, s), 1,619 (3Η, d, 1-7 Mz) LCMS-ESI (POS)5 MZZ5 M-H: Encontrado 419,1 Exemplo 48
N:*2 I1 ^^rofeíilMiâSMSlMi
A uma solução de 2-itoorôani!iim (25,0 g, .225 mmoi) e carbonato de potássio (47 g, 337 .mmol) em ágiia (112 ml) e acetoim (45 ml) a O0C adicionou-se cloreto de cinamoüa (37 g, 225 mmol, I eq) em acetona (45 ml) ao tego de 2 h. A reação Ibi agitada durante 1 h @ O0Cs depois extinla em 200 ml de água gelada. O sólido enstalmo branco foi filtrado e lavados coei água, O sólido Ibi secado ao ar durante 2 h, depois lavado com 400 ml de feexanos, O sólido M secado sob váeuo de um dia para o outro dando produto. RMK 1H (400 MHz5 CDCI3) S pprn 8,49 (br t, J-75BHz5 )H), 7,SO (d, J-153 üz, IHl 7.57 (m, JHk 7,~i 1 (m. 3H), 7,17 (m, 3H), 6,61 (d, 1-15,6 Hz, IHl Espectro de massa (ESI) ni/e-242si (ΜΉ)<
;2~c1oro~8~9uoroqu inclina
em clorobeozeno (60 ml) e adicionou-se tricloreto de áhmi < > (29 g, 218 mmoi, 5 eq), A reação foi aquecida a 12S°C durante 3 b e, depois, foi resfriada à temperatura a Th \ u ao longo de 45 minutos. A reação foi despejada sobre 300 g cie gelo com agitação, produzindo um sólido cor de bronze, O sólido foi-filtrado -e. lavado com 100 m.l de água e 3 x 100 ml de bexartos e secado sob alto vácuo. O sólido foi extraído, coei I 1 de DCM e
N-(2~FÍoorofeml.)dnamamida (10,5 g, 44 mmol.) M dissolvida filtrado para remeter: subprodutos insolúveis, 0 solvente foi removido em vácuo dando MuoroquinoHn-^ 1 H)~ortâ. EMM 1H (400 ΜΙ-k, CDCi3) δ ppm
calda com tricloreto de fos£©rila (163 m% I 7S3 mmols 11 eq) e isto M aquecido a 125ΓΟ] durante 2 Ii- A reação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre 1,2 1 de água gelada com agitação vigorosa. Qoando a mistura havia 'resfriado â temperatura ambiente, o sólido laranja fet filtrado e lavado cora água e secado sob vácuo de uin dia para o outro dando 27 g de material broto. O material bruto foi recristalkado de hexanos dissolvendo-se em. —70Θ ml de hexanos em refíuxo e removendo-se õ alcatrão residual por deeantaçao. A solução de hexano foi resfriada a OifC e o precipitado 2~eloro~8~ ITuoroqulrtoIma foi filtrado. O Ifcor-mâe foi concentrado em vácuo e recristalízado de feexanos para se obter uma segunda colheita de 2~doro~8~ Huoroquinolína, MMN 1H (400 MHzi CDCI3) 8 pprn 8,14 (dd, J“8,6f 1,2 Hz?
em THF (2 ml) e resfriada a ~78°C. A esta soluçlo adicionou-se díisopropllamída de líítio (solução I M em THFt Kl ml, IiI mruol, IiI eq). À reaçao foi deixada agitando a ~78°C durante 20 min, sendo que apôs este período adicionou-se aceiaideído í \ ^ μ.Ι, 2,0 mmol, 2 eqj vsa seringa. Apès minutos, a. reaçao foi extinta com água e diluída com aeeiato de etila. Às camadas foram separadas e .lavadas com salmoura, A mistura de reação bruta; foi purificada por meio de eromaiograllâ de coluna (8:2 hexauosraeçtate de
S-Fiuoroqutnoim~2(ÍH)~ona (26 g, 159 rnrooü foi tomada em
Ití), 7,62 (br d, IH), 7,52 (Mi 1-7,8, 4,7 Hz. 1H), 7,45 (mf 2H). ljrC2~eIoro~S"fleomquinolÍ^
os-i
F F
2~CloK>"8~fliioroqumoliíia (ÍE2 mg, 1$ mmol) foi dissolvida sZ, etila) dando I~(2~cIorc>“S~fÍu<íroQaiaolí«"3-ii)eíaxioK RMN Ή (400 COei,} S ppm 8,43 (te*. IH), %64 (td, J-7A SJ Hz, IH), TiM (ddd, J-IQJs 7,4.. 1,2 Hzs III), 5,39 (qdd, J-6,3, 3,9, 0,8 Hzj IH.), 2,22 ki J-3,9 Hz,
1,62 (d. J-6,3 Hxs 311).
I ^íoro~8~i
Em um frasco de fundo redondo contendo Iolueno (183 .mi) adicionou-se i~(2-c.loro»8»fíuorc)qijm<)lm“3“-if)«t.íio<>l (6,2 g, 27,5 mmol.) e dióxido de manganês (19,1 g, 219,8 mmol, S eq), A reação foi aquecida em reíluxo durante 2 h, resfr.ia.da â temperatura ambiente, filtrada concentrada. O produto foi diluído com hexanos e filtrado dando 1 -{2~c!oro-8~!luor<>q'umo]m34!)eta:nona como um solido teme®. RMN iH (400 MHz, CDCI3) 5 pprn 8,40' (d, .1-1,6 Hz, íH), 7,7! (for d, J-B,2 Bz, IH),'7,56 (tá, J-7,8, 5,1 Hz, Hf), 7,54 (ddd, 7,8, 1,6 Hz, IH),.Espectro de massa (ESI) m/e - 223,9 (M.-i-! ).
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2 -fondo redondo dissolveu-se (+)*%·* Clomto(Iin) (4418 mg,. 13773 μιηοί) em THF arildro (SC) mi) e a solução foi resfriada a -SScC (usando um banho de gelo seeo/MeCN). A esta solução adícionou-se 1 -(2~doro-841uoroquí noiin~34l')etanona (1,4 -g, 6,3 mmol) corno uma solução em TBF (10 ml). A reaçao foi deixada aquecer a +I Q0C ao longo de 5 :h. A reação foi extinta com 10 mi de aeetona e 20 ml de Na2COj a 10 % e deixada agitando dnrante I Iiora â temperatura ambiente. ÂdtelonoB-se· acetato de etüa (200 ml) e as camadas foram separadas. Â fase orgânica foi lavada com três vezes uma solução de- biearbonato de sôdio saturada a SO % HS «ma vez eom, salmoura, Â camada organíça foi secada sobre MgSOi, filtrada, e concentrada dando 5 g de iisaíetíál. bmío, O material bruto foi purificado usando-se 7:3 h«5xan«s:acetat© de etila sobre coluna de 120' g de sífka-gel dando (R)-í~(2~e!c^ô"8~f&oroqui«o!in^3»l|)eíarii>L HFLC quira! {I PA a IO % em hexanos, cbiraleel AD) .mostra o prodiuio como de 96;íl % ee, KMN iH
MHz, CDCI5) ò pprn 8,43 (br s), 7,64 (br d, 1-8,2 Bzt. 1% 7,50 (td,
dlíspropllàzGdíearboxilato (!.36 ml, 6,9 Mal 1*2 eq). A reação foi agitada durante 30 mi».utQ& a O1C e adidotiou-se (E)-I -p-eioto-S-fiuoroqmnôIm-SÍ5 iI)etanol (1,3 g, 5,7 ffimol) em 30 ml de Tl IF, seguido de difenilíbsforil azlda (1,37 ml, 6,3' mi»OÍ, 1,1 eq). A reaçao foi deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reaçfo foi depositada em silíca-gel e concentrada, PurÜlcaçSo por meio de cromatografiá de eolüíia (3 % de EtOAe em feexanos) deu;($KK í-azidoeíil)20 2~cl.oro-8~íItK>ro~quÍTK>liria. RMH 1H (400 MHej. CDCI3} δ ppm 8-30 Cd, J~1*2
de aias^a (ESI) m/e ~ .250,9 (M-H).
Procedmienios gerais para análogos de
PrpcedimenIoBSL-I
(S)-3-( í "Azidoei;l)--2--cioro--8-fluoroaiimo!ina
Irifenilíosfino (1:,S1 g, 6,9 Snnoii 1,2 eq) foi dissolvido em THF anidro (30 ml) e resfriado a OtiG, A esta solução adídon©u~s©
Hz, IHh 7,67 (br d, J-8,22 Hzj IH), 7,54 (td, 1-7,8, 4,7 Hzj IHk 7,45 (ddd, J-10,2, 7,8, 1,2 Bz)5,22 (qt J-6,7 Hz5 IH), 1,68 (d5 J-6,7 Hz, 3H). Espectro SO 15
20
Ns
Effi um frasco de fundo redondo ádfoionoüHsé (S)-3~(l-* azidoet!i)-2-':cIor0~8-“flii0r0''qx3Íii0!iria (I eq), t§tr«qiiístrifeKÍl&?sfirio paládio (0) (0,04 eq), carbonato de lódio (5 eq), e mm ácido arll borânico (1,5 eq), Ofrasco foi purgado com nítrogênfe e adicio«ou~se uma mistura a 3:1 de MeCN:H;;0 dando uma uma cwcmímçãfy de O5I M com relação à azida de pariída, A reação foi aquecida a 8o C até ser avaliada como eompleí solvente Ibi removido e o residuo Foi redissolyido em acetato de etila e As camadas foram separadas e a camada orgânica foi Iax ada com SaIinonraj secâda âobre MgS04? filtrada, e concentrada. A reaçao bruta foi purificada por melo de croaiatógraíia de coluna (acetato de: etila em feexanos, gradiente) * S h 3-p~a?áík«, ú ^ ? uoro^-ariIquinoílAa,
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NH5
'R1 Ri
(S)"3~(l~aEÍdoctil)~8~fiiioro~2“arilqumoIffia foi dissolvida em FHF (dando a 0,1 M solução) e adicionou-se trifenIlfosfino (1,1 eq) e àgaa (.20 eq). A- reaçao foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi redissolvido em éter de etila. A camada de éter foi extraída tres vezes com HCI I R A camada aquosa foi trazida a um pH de 10 a 12 por meio de adição de NaOH a 15 %ea camada aquosa básica fei extraída duas vez.es com éter de etila. As camadas de éter foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4i filtradas* e concentradas dando (S)-I-(841 uoro-/arf!qomoim“3~il)‘'étanamina. Procedimento BSt-3
HN~*
■'L .M
11 N NH
e
Em um frasco de fundo redondo adicionois-se (S)-! -(8 2~ari Iquii ιοί í n-3- il)-etanacn i na (1 eq), 6~hromopurma (1,2 diísopropíletlIaMÍiia (3 eq), Adicionou-se suficieat it-birtanol para preparar ama solução OJ M com relação à (S)-I ~(84:lii0r0“2"arÍlqalB0lm»3~· i!)@taiiamma,: A mistura foi aquecida a de 100 a 11. S0C duraste 24 fe, resfriada ã iemperafcura amfeieuie, e o solvente foi removido em vácuo, Purific melo de HPLC de fase invertida deu, (SI-H^l-CS-flaôrcí-l-ãr i0et.il)-9H"piínii-6-amiiia· Os produtos foram dissolvidos ém DCM-fNaHCO-, e á camada orgânica foi separada, secada sobre MgSQ4,. fi concentrada dando (S)-M~(l t* 0iiOFO~2“fefdk|idn:olÍn~r~il)ut amina como bases livres.
Hxem
e
Preparou-se 3~((S)~ 1 -â^idoelii)- 8 - 0 üoro~2-*(3 “Suorofcml) qumolma de acordo com. o Procedimento.,BSL-I usando-se: (S)"3-{l-'a2Ídí>etil)'^-eloro-S-fíiiorequiriolina: (50 mg, 6,199 mmol)» tetraqub trlfeoilfbsflno paládio (Cl) (9 mg, 0,008 fimo!., 0,04 eq),, carbonate de sédfo (106 mg, 0,997 nimpl, 5 eq}, e ácido 3“fIucm^~féRÍIborômeo (42 mg, 0*299 mmol,, 1,5 eq)T 3~ ((S)-1 -azuioeií I }-841uo]riV2-(3~fl«oíofeíiií1)qiiinorm$ foi obtida apôs massa (ESI) ro/e^BlO/) (M+l).
preparada de acordo com o procedimento BSL-2 «sando-se 3>~(0)~1~ β2ΐάθ€ΐί1)-8-ίί«θΓθ~2“·{3”'ήίίοί»>ί®Μΐ.)^ιιΙίίοΐΜα (54 mg, 0*174 mmol, trífenilfbsnno (50 mg- 0,191 mmoi), e água (63 μ.!, 3,480 moiol). Obteve-se (IS)-1•>^H"fluoro~2'(3'41uon>renil>'quíno1in-3»íl)etaiiamina. 'RMM 1H (400 MHzy CDCI3) δ ppm 8,51 (d, J-1,6Hss, IHX 7,65 (br 4 J=8,2l Hx, IH), 7,52- 7,42 (series of rri, 211), 7,39 (ddd, J-!0,5, 7,4, 1,2 Hz, Iíík 7,34 (dt, 1^7,5, 1,2 Hzi IH), 730 (dcid, J-9A 2,7» Ιβ,Βζ, IH). 7,16 ítdd, J-8,6,2A 0,8 Ifes IH),
4,48 íq, i~é,2 Hz, IH), 1,37 (d, 1-6,7 Hz, 3H). Espectro cie massa (ESI) m/e
purificação. RMN 1H (400 MHz, CDClo ppm 8,39 (d, J~ L6 Ha M0« ?,?! (br d, J-~8,2 Hz, IH), 7, 4 ^, 1-7.8, 4,7 Hz, IH), 7,52-7,42 (serie** of m, Zi 1 κ 7,35 (dt, J - 7,8, 1,2 HzX 731 (ddd, 1-9,0, 2,4, 1,6 Iiz, I H), 7,20 (tdd, 1-8,6,
2,7, 1,2 Hzi IH), 4,94 (q, 1-6,7 Hz, IH), 1,56 í<i, j-6,7 Hz, 3H), Espectro de
(!S)~l~(S~Fliiorò"2~(3~flaòroí©iill)qyííK>iio"3"IÍ)eíaD:aírimâ foi H-(( S>-1 -C8-FI^oro-2-( 3 - flxicsro feil)quí nol 1 o-3 -í l)etí 1)~9«puria-é-amina fm prefsarada de acordo com o prdeedI.«i©Btò B.SÍ>3 USaiido--Se N~eiM»N“Ísopropllpropaii~2~amma (27 μΐ, 155 .urnol), é-bromo-TH-piirioa (18 mg, 93 μχηο!),. e (lS}“l“(8~fluí>rO“-2“p--fíi3oro&nl!)qwiooIm-3-il)etanamina (22 mg, 77 μϊηοΐ). Isolou-se N-((SV1 ~í6~.fí'aoro-2~(3- iluorofenillquinoim-Sii)efjJ}-7H~|íyri?i~6--amiiiâ, RMK 1B « «jO MIizf CDCl3) β ppm 8,33 ($, 211),
LSI (d, 1-7,0 Hz, 3H). Ispeetro â® massa (ESI) ís/è~403?0 (ΜΉ).
Os compostas a seguir foram preparados cie acorda corri a seqüência (HSL*-! BSL-2 h» BSL-3) descrita acima. Dados para estes CQmpoMos encontram-se listados abaixo:
Dados para (SCN-(.M8~ftaôro-2»feoi!^
puriü~6~amma:
RMM 1II (400 MHzj CDCI5) δ ppm 8,32 (s* 2H), 7,95 (s, IH),
IH), 1,50 (d, JN6,7 Hz,3H). Espectro <!e massa (ESI) m/&~3 85,0 {Μ+Π, ExemsMJLl
H"(£^j.-C2"C:2--cÍorofenií^8~§uorggifeolio-3"il)etiIV9H^pnr!n··
7,97 (s5 IH), 7*65-7,6-1 (m, 2H), 7,52 (d, J-8,2 Bz5 !II), 7,47-7,39 (series of m, 2H), 755 (ddd, 1-10,6, JA 1,6 Iiz, IH), 6,76 (br s, IH), 5,80 (br s, IH),
Exemplo 50 Dados para N-({ Ss-1 -(S-Ci-Clorofeml)-H-Iliioroqyiiiol il)etil)~9í-l~piiri:n”6“âfflí.na: RMN iH (400 MHz5 CDCIj) δ pprn (roíômeros presentes à temperatura ambiente) 8,42-8,35 (s, IH), 8,23 (% IMX 7,92 (s, IH), 7,71-7,23 (series of m, SH), 6,2? (br s, IH), 5,60 (br m, IH), 1,66 (m, 3H), Espectrd de. massa (ESI.1 iii/e-418,9 (ΜΗ-1).
Ηκοηιρ.ΐο 52
v·
(S)-M-C 1 -O^Íá^terofemI)--8r iior^ui:^
r>urm^6~afMná
HN-"^
X >
Dados para (S)-N~(.!.~(2-(3,5-tiiílüororeni1}“8“lliRm;K|iíioõlÍ:!:t~3~ IO il)etil)«9H»purIn-6-aoiÍM: RMN iH (400 CDCl3): δ ppm 855 <s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (d J-S,6 tíz, ÍH), 756 (nu 3H), 758 (ddd. J-10,6, 7,8, L6 Ifes IH), 6,90. (Ut J-9& 2,47Hz,: IH), 6,50 (for s, IH), 5,80 (br s, IH), 1,53 (d, J“6,4 Hz5 3H). Espectro de ròassa (BS!) m/e^SO,? |M+I)<
Bmnpio 53
êSSMfíâ arn N-C(S)-1 ~(8~fluoro"2-(pmí!í:rt-3-iI)qiÍiiaoIffi~3~ il)etil)~9íí"piirm»6“amina:: RMN iH (400 MHzi CBCl3) δ ppm 9,15 (s, ΓΗ), S5TI (M, L6 IH). 8,36 is, \H\ 8,28 Çs, JH), 8,22 (d, W?:8 Hz?
IH),;7,97 <s, 1I I), 7,54 (d J-7,4 Hz, IH), 7,46-7,4] (m5 21!,}, 7,36 (âââ J-IQX
I 6,67 (tar s> IH), 5,74 (tar s, IH), 1,53: (d, J-6,7 Hz, IH), e massa (ESI) m/e—3 E5>9(M+1),
~xe?
N-USI -(2~<2~cbroõ~fluorof€niÍV8-íluoroquinolm-3~il)eiil)
HN--^
■V
N' NH
,■-"v
xV-'' "■*;
I
'Cl
Dados pára N ~ ((S)-1 -(2 ~{ 2- c 1 oro-5 ■■ íl uoro íeni I }-8 ··
3"ÍÍ)eiil)~9i'í“ptiriri~6-amma', RM\ 1H (400 Mlfes GDCl3) δ sites à temperatura: ambiente) 8*43-8,37 ·{§* Ij
/ΛΟ (s.
i ?*£
6,3 s.
% ís68 (d,i“5?9 Hz1 311).
Espectro cie massa (BSi) m/e-436,9 (M ?-1).
m~3“i!)et||)~9H»
puno--6--an:iina lamina: RMN Ή (400 MHzi CDCI3) δ ppm 8,37 ($, ,24 (s, !Hk 7,94 (s, IHX IM (d* J-S?2 Hz, IH), 7,49 (tdf J-T1Si 4,7 Hz» 1 Id, J- 10,6,. 7,8, 1,6 Hz, IH), 7,68 (rn, 2H), 6,40 (br s, IH), S5SS {
& "7 O ϊ
-6~arnina
NN-ix A >
N ·- "
N " 'NH
^KT''
l
Dados -3 “í Ikti. s, HlK 8,1.5 (s, 41, J~8,6,2,0 Iv
! "(2~(3~c:!oro-5~fIiio:rofeBÍ!)rB
-amma: K
,,, ts, IH), 7,7
j-8.
11W (m,
ffi, SJO (br s, 111), 1,62 (4 J~SH). Espectro de
massa (ESI) m/:e~"43659 (M+!)< Il uors::>C| tii n<:> ! 3 n-.3 -11)etl I ) -Λ>1: l-p í irí η-β-α.ττ'ί i :n a.: Ή 1400 1
:íx:m ®
ppm (s, IH), 8,24 (s, IH.), 7,97 (§» IH), 7,73 (br s, ,Hi 00 M 1-7,8 Hzj IHK 7,48 (!d, í~7}§, 4,7 Hz, IH), 73B (ddd, MOA 7,8, 1,2 Hz, ÍH), 7 Ti /n, IiT1 7 ns /w g5 IH), 6,61 (br s, IH), 5,55 (br «, 111) 1,69 (d, J-7,0
IvB-i).
Exemplo 58
(S)-H-C i ~{8~FIii0?0"3^f ■4-^triQyòromedÍ );fény)qiimoím.-3
./ "f
'N' MH
„ „ ...'V
F:,C V·"
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quÍ:nolm»3»ÍÍ)etÍ.Í)-9H~|):uriii“6~amína
7 3H), 7,73 (d, J«7 0
metil)íern!)·
z, CDCI3) S ppm. 8,37
Tvs-'O
> J '" /
I), 7,48 (td, }~n s 5,1 llz, IH), 7,39 (ddd, J-IOA 1,6 IH), 6,49 (br s, IH), 5,77 (br s, Üi), 1,56 (d, 1—7,0 Hz* 3Ή), Espectro de massa (ESI) m/e-45 í i) i M t-1).
Exernpio 59
{EÍ~N"B;eímlidena-2-flBorobe»zenamÍna Dissolveu-se 2~fiuoíoamIma (2.0 ml, 20,8 mmol, 1,05 eq) em 40 ml de éter anídio. AdictonoiHse-sulfato de magnésio (7146 mg, 5.9,3 mmol,
4 eq)¥ 7 g de peneiras moleculares em pá, e feeozaldeído (2,0 Ml μΙ, 19 J mmol), A esta mistura adleií>aou~$e pTsOH (ÍS,8: mg, 9%$ |imol, OsOOS eq) e S aquedds em refíuxo cie um. cila para o outro, Â reaçao foi Fesfiiadai filtrada e concentrada dauéo (E)“H<'feèndlidcíio-2"fluomber5Zfêria!itiím4 RMH 1H (400
Pissoiveu~se l~(a±eM{2H)41)etanon& (22 mg> 227 μΜοΙ, I IQ vvj) (B)-N~benzilidenO"2··fíttorohsnzenamma. (45 mg, 227 fimol, I eq), 2- fiuorobeíizenamisiâ (22 μΐ, 227 fimol, I eq), e trííl\iomaietanoss\?.If£?nato de Mo (6 mg, 11 JAmoli 0,05 eq) em 9 ml de aeetomtríla, A reação Ibi agitada à
durante S % A reaçao foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob; vácuo. O resíduo foi. dissolvido em 20 ml de DGM e lavados coei I. x.. 5 ml de. NaHCOs- A camada, orgânica M secada sofere MgSO^5 filtrada o conoeutmda, Purificação por meio: de oromatografta de coluna- (7:3 héxanos: acetato de etila) âm. N-((M«orO“2“fetólqmxiolm“3-
ll)meíii)ae€tamida, RMN 1H (400 MHzi CDCi3) δ ppm K,20 (s, \U) * 60 (d,
5,92 (br Ci J::::5,9 Kz5 IH), 4,55 (d, J-6,3 Hz, 2tí), 1.96 (s, 3H;·. bspeclro de massa (ESI) m/e-^S^M+ l)-.
[8~Ruom-2;^
Ml-Iz, GDCl3)-ô ppm 8,55 (s, \U),7,9$ (m, 2H), 7,52 (m, SHj5 7,18 (m? 4H).
temperatura ambiente: de iim dia para o outro, A reação M aquecida a 90°C IO
A \ luQ.ro-2··fení JqiiiridliH-S··iI)metil>acôt^mídâ. (28 mg, 95 μπιοί) adicionou-se ácido clorídrico (seleção 2M em .água,. 2 ml, 4000 (imol). A reaçao foi aquecida a MC durante 24 L· A reaçao foi resfriada à temperatura ambiente e eximia coro 15 % de NaOR 0 produto foí extraído em éter (2 x 10 ml) e os orgânicos combinados Ibraiii lanados com salmoura, secados sobre .MgSO;*, fíltmdos, e coocentrados dando (8-íloí>m»2~ feniiquiiioiin~3“iniuciariammsi. RMN 1H (400 MHz9 CDCI3) S ppm 8,34 (s, IH), 7,65 (d, 1-8,2 Hz5 IH), 7,61 (m, IH), 7,48 (m, 4H), 7,39 (ádd, 10,6,
7,8, 1,6 Hz, IH), 4,05 (s, 2R), 2,03 (br s, 2H). Espectro de massa (.ESI) m/b:~2.5 3, OCM+1).
95
um frasco dc reaçao adicíonou-se 6~bromopi?rina (19 Higi dtisopropIleCílamma (4.2 μ.Ι, 238 umol, 3 eq}, (8»flnoro»2~ uÍO:oIín“.3“iI)“.metariâmma (20 mg, 79' μηιοί, I eq), e n-bufârrol (Ô,7S ml), A reaçao foi aquecida a s KH durante 8 h.. A reação ím resfriada I teiuperatiira. ambiente e o solvente foi removido em váçu.o, O mmpúgto foi purificado por meio de HPLC de fase invertida, As frações foram coíieentmdas Qfre&bmeé com IsiaHCOj sai A camada orgânica Ibi v.\?i iida
e.m
I, secada s>
SSO4i BItrada5 e concentrada
o um sondo
branco, N-'({8-
r2~feriikHiiriolin"3"Íl)metll)“7H“piirin-6~amina. (400 MHz9 CDCl3) B ppm 8,35 (s, !Η),. 8,31 <s» 111), 7,90 (s* I Η), 7,68 (m, Iu 7,45 (m, 611), 6,78- (br s, IH), 5,07 (hx Bf 2H), Espectro de massa (ESI) m/e~370?9'(M + "Í).
CS }··2·-{ í ~(B-cloro-2" vi:oilc|um0lirí~3 -Íl)eCií)ísol:ndolina" 1,3,
ále
A uo t solução agitada, ck {S)-2~(I-(SsS-Clieioroqwi oh -3~· (I g, 2,7 mmol) em dioxano (25 ml) sob «ma atmosfera, de «iírogêtóo adiek>&ou-se vinil tóbiltil-estaífoo (1,28 ml, 4*04 mmol) e tetraquis(trifensIfòsí In o)pal ádio (156 mg, 0,13 mmol). A, reação foi aquecida a IOO0O dumnie 3 Insras e eráâoo solvente foi evaporado em váeuo* O resíduo preto resultante Ibi puritIcado por meio de efomatosíxatia 4é colmia (40 g de SiO2, H^anoscBtila acetato, de 1:0 a 3:1) âmáo CS *-2~{ I ~(8~doró~2·* vín:ílqtiioo]sn~3-~il)t t5 ? omdolma~l}3~diona coitio ora sólido branco, EMN 1H (400 MHzj CDOi3) δ ppm 8,53 (IHs s), 7,76*7,81 (4 H? m), ^ <* 7 “2 m>, 7,4.1 CHi dd, 1-7,8, 7,8 Hz)s 7,26-733 (I H, m), 6,71 ÇIH? dd, I-16,4, 2,3 Hz), 6,00 (IH, q, J-7,3 Hz), 5,64 (IH, dd, 1-10,6, 2,3 Hz), 2,00 (31% d, 1-7,0 Hz). Espectro de massa (ESI) m/e~3f'~ s ,ΜΉ)..
k<;m}doIim^L3:dKma
'Ό Â üma solidão aptada de (S)~2^H^I^o~2~víml:qmHd|m“3~
H)ei?!)isoindoHna··! .3-dsoni* COO n»g. 0,55 mmoi; em THF (5 rnl) e água (1,0 mX) adícionou-se dndrato de osmiato de poíàssio(V!} O 0,2 rng, 27,6 μικοΐ). A reaçao foi: agitada duraiite ,3 mlmatos e então adicionou-se NMO (64β mg»
orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mi), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas em vácuo dando 2-((S)-'Í»(8“eloro~2-(Ií2- díídi"OMetIt)q«l£M3lffi~3~iI)etil)ísoÍíidõÍiaa~l,3~díona„ O produto foi usado sem mais purificação m etapa seguinte».'RMH iH (400 MHz* CDCI^) § ppm 8S77
díÍdro:x3eíil)qi«noIín“3~i|)"eíi])iso:mdiilÍ«â-I,3~dioaâ (170 :mg?: 0,43 mmol) em !.IIF (4,0 ml) e água (1,0 m!) adicionou-se periodato de sódio (91,6 mg, 0,43 20 mmp|):> A reação foi agitada à temperatura atobietite durante 3 boras e então M diluída- com água (50 mi). A cattiaáa a.quosa separada foi extraída * oui DCM. (2 X: JO ml) e as camadas orgânicas combinadas foram invadas com salmoura (Si) mí% secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas em, vácuo dando (S)-E'-€-loro~3~(i'"( i ,3~díoxoís©mdol i.n~2~i i)eti 1 )-quinolma-l^arhaldcido. MMN
(IH, m% 5„22»S,32: (IHj m), 4,02-4,26 (2H, rn), 1,94-1,97 (3H, m). Espectro de massa {KSü íii/e=»3%,-9 (M+l),
rO
Ct
A uma solução agitada de .3-((S)«l~(S-cloro>~2~(:1. jH (400 MHz, CDCI3) δ ppm Ι%36 (111, s)* 8,59 (IHi s), 7,89-7,91 (I! C m); I£2,IM Oli m), 1.11-73* (2H, m), 7,57-7,61 (IH «, 6,67 (IH, q, i-7,0 H/K 2.00 OH, (iJ-7.011/).
MáyiM^o^MIdü^
IiiMieo
A rnna solaçló agitada de (S)^S-CtaKH í-( 1,3“
■ <·
dioxôig0liidoÍin~2~il)etll)-quÍiioIÍna~2~carbaMeíclo (110 mg, 0,30 mmol) € fosfato de potássio mo»obásícê (41 »0 mg, 0,30 mmol) em 2~melÍl~2~biií©fio (2 ml), tBaõH (2 ml). DGM (1,0 ml) e água (2,0 ml) adieiofioii-se elorito de. sódio (27,3 mg, 030 íbmoI) em água (2,0 ml), A reação foi agitada à temperatura amhierita, durante,2 Iioras e então. foi tratada com mais fosfato de potássio mofiobésíco (41,0 mg». 0,30 miaol) e elorito de sódio (27,3 mg* 0,30 mnml) em água (2,0 ml). A reação foi agitada dorarste 2 taras e então foi díMds com 1,0 M de ácido cítrico (40 ml) e acetato de etila (60 ml}. A camada aqiiosa separada foi extraída com acetato de etila (2 % 60 ml) e as camadas orgânica^ combinadas Iorarn lavadas com salmoura (40 ml), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas em vácuo dando ácido ($}-8-c!oro~3~( i~{ í.,3- dk>x0íso'mdol;m“241)«tíi)quifíoima«2^átboxíiicpv RMN 1H (400 MIlz5 CDCI *) S ppm 8.02 UH, s), 7,72-7,84 (611, m\ '7,65 (01, dd, J-d,3, 2,9Ez), 6,80 (IH. % j™7,0 Hz), 1,90 (3H, d, J=JiO Hz), Espectro de massa (ESI) m/e^lBCO (Mfl).
{SVNÍ~Acetij~S-clorO;;3-{l"í L3HÍÍoxoÍsouidolin~2;il)etij)
gmBolinâ^eatóÉ^^ dioxoisdiod(>lm-2'ü)eti[)--qüiníjnna -2<arbfâxílicfâ (1.00 mg, 0,26 miti.oí) em. DMF p jO Mi) ãdic?oao«~sô biearboftato d§ sódio (66 mg, 0,79 mmoi), HQAT (.54 ru<- 0/39 mmolχ hidrazlda scélíca (23 mg, 0,3 1 mmol) e edc (76 mgs 0,39 ms ol) A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 iioras e então foi diluída com acetato <Ie etila (60 ml) e água (20 ml), A camada squosa separada foi extraída coto acetato de etüâ (30 ml) e as camadas orgânicas
(30 ml.) e depois secada (MgSQi)s filtrada e evaporada em vácuo dasdo (S)~ N-açetií”S''c!oro"3'<( 1»(1,3»dioxoÍsoÍBdol.in~2-i l)elii }-qu Inol ma-2- earfeoidrazida, RMN iH (400 Miíz, COCI3) δ ppm 10,45 (IH, s), 8,88 (IBiS), 8,64 ( IH si /,'70-7,84 (4B, ra), 7,64-7,66 (2H, m), 7,52 (IH, dd, J-5,3, 2,9 Hz), 6,8~ { U q, I"7S0 Hz), 2,13 (3Ii s), 1,98 (3H, d, J-7,0 Hz). Espectro de massa (ESI) ffi/e™437,0 (M+l),
2~((SV1 ~(S~cloro~2"CS~metil--l -3,4~-tiadlazol~2~ ísoitidoliiia
O
Y-......*
// % -v V,
V asO n. ... j ,V* Oc M' ' V5 Às ,...Ni ■f Cl ^ “L
0 ISl °
Nx ,
Vs
Cl
H
A uma solução agitada de (SVN>“acetii"8-cIôr0“3''( dí<)x.oisoiiidollíi-2«i!)“elil)qiiiíiotisia~2~earb<)idrazida (85 mg, 0,19'
<1,3-
em THF (1,5 mi) e tolueno (3,0 ml) adieioriom-se reageoie de Lawesson (I I S mg, 0,29: miiiol). A reação foi aquecida no microondas a 120°C dunnte 20 minutos e ejitao resinada â 1e?nperaaira ambiente e purificada por melo de crosaatografla. de coluna (SlOii 12 g, faexanos:acei:aío de etila, de 1:0 a 1:1)
éméo 2-((S)~ í -{8-eIoro-2-{ 5-meíil~ 1 J,44íadíazol~2“í í}qtáiioIia~3~ÍI)etÍI)
I-SomdolMa-1,3-diona, RMN iH (400 MHz, CDCi,) δ ppm 8,63 (111, s), 7,77- 7,84 (4H, m), 7,70 (2H, dd, J-5,3. Hz), 7,46-7,5! (IH, m), 7,06 (IH, % J'-7,0 Hzh 2,K5 (3 HL $\ 2,1 í OH, <L J-7.0 Hz).
iBetisiroim
A uma solução agitada de 2A(S)-l<8~cl.orO“2~(5-i«etil“13,4» í!âdia5Sof~2~i!) qui:nolir^3~!l)ôtiI)isQmdQÍma~l,3~dtona (30 mg, 69 prool} em THF (1,0: ml) e etanol (3,0 ml) adic!onou~se mouoídrato de liidrazma (69 μ],
1-180 μηιοί). A reação fm aquecida a 90°C durante -40 miautos e então 15: resfriada à femper-itura amblesite e evaporada em vácuo* O- resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (60 ml) e água (40 ml) e a camada aquoSa foi extraída eom acetato de etila (30 ml). As camadas orgâuicas combinadas foram lavadas .com salmoura e depois secadas (MgSCXi), filtradas e evaporadas em vácuo -dando (ÍS)~l~(8-clorO‘2-(5~metiI“l,3,44iadíazol»2- 20 RMN Ή (500 Mífe, clorofôrmio-á) S ppm 8,62
(ÍH, s), 7,79-7,84 (2H< m). \W,52 (IH,4 5,61 (IH, d, 1-6,4 HzX 2J6 (3M, s)s: 1,57 (3HS d, Μ,δΤΙζ). Espectro de massa (ESI) !η/©^305,0
NrMbi A8~cÍorO"245~mef|H -2·· i I >q\»»oUri-3- vSs'- ,.·Λ\ 'N' 'NH
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H
Á uma soíoçlo agitada de (lS)“l~(B~cioro<"2~(5~metiI~I53,4"
tiadia^ol“2-i!)~quinoÍm-3-íÍ)etanamína (9 mg, 30 μτηοΐί em l-butano! (1,5 ml)
l“y
A reação foi aquecida a 130 C durante 16 lioras e então resfriada à
temperatura ambiente. Â. mistea de reação bruta Ibi purificada por meio de » HFLC de fase invertida (gradiente: 20 % de água em acetomírila a $5 %, de água em. aeetooMla) dando M~((S)~l~(8-cÍoro~2-(5“:niet!!~l,3í44Íâdia2;ol~2~ i!)qiímolÍo-3--il)etil)~9H-pi?Fte~6”amina. RMN 1H (400 MHz, MeOHCi4) S
1.0: (3H, s), 10 (3H*4 J^6,6 Hz). Espectro de massa (ESI) mh :ss423,l (M + 1).
3~earba!deído (305,8 mg, 1,353 mmol) em 12 mi de 3:1 de Me€M®>0 ÍS adíeionou~se áeído 5-fí«om«2~meto>íifbií!borêriko (252,9 mg, 1,48S: mmol) e carbonato dê sodks (716,8 mg) e entlo tetmqois paládio (78,16 Bi:g)„ A mistura foi acpeelda a IOO0C durante 4 boras.,: despejada em: ágtia e extraída com EtOÀç, crQmatografia:gradbMe de ;Hex/È£tOAc. RMN 1H (400 Mfi elorofôrmi0--d) δ ppm 9,90 (LB, s), 8,78 (IH, s), 7*91~S:,O0 (2H, m), 7,52-7,61 20 (2Hy m), '7,22 (1,li td5 «A SJ iM), §>M C»i dd, *-9A4,3 H?), 3S74 ;@H,
adicu>nou~se base de Huenig (6 μί, 35 μιικά) e é-clóropiiriim (5 mg, 30 μτηο!}.
Iismskll
Cl
A ama. solução desgaseilleada agitada de 23“dieIo?pquirioIma~ 10
15
20
s) Espectro de massa (ESI) m/e™343,I (ΜΉ)..
34Azidpmetíl)~B^cloro-2-(S~flüoro-2-meC<ixiferiiÍ)q:uÍP0lma
OHC.
Fv,
A lima solução agitada êp %*<άαίχ*2~0-Τιψπ®-2~ íihÍ^tox:í^tl.iÍ]k|M-ii5i>lírta^3-<^tih^MeMc» (385,4 mg, 1 „221 mmol) em IliF (6,0 ml) adíc onoi*~se botoidreio de sódio (1,831 mmol) à temperatura amBieníe. À solução foi agitada durante I hora, dcpoís diluída com água» e extraída com EtQAc dando im sólido bmto após remoção do solvente, que ibi usado- sem mais puri&açio, Ao álcool bruto em GHCI3 (6 ml) adlcionou-se cloreto de tionila (0,445 Mii 6*103 mmol) à temperatura smhieote e agitada de um dia para o ois.íro, Apos 14 I? os solventes foram removidos (TLC indica compleíamento). O sólido foi dissolvido em DMF (6 ml), depois adicionou-se de uma só vez azída de sódio (2,441 mmol), e Mo foi agitado dimmte 1 hora, despejado em água e extraído com EtQAc dando um material broto: 373,3 mg Cromatograiiai gradiente de 89/9/1,
EMN 3H (400 Mbfes clo?'o:fôrmb~d) S ppm 8S28 (IH, s), 7,86 (IH, dd, Jí--7,4, 1 s4 Hx)f 7,83 (IH, dd, J«8& M Hz)* 7,51 (IHs dd, J-8,1, 7,5 Hz), 7,22 UIL dd, J-8,2, 3,1. Hx), 7/13-7,1.9 (IH, m), 6,95 (!Ii dd, JN?,0, 4,3
4,48 (2I L $% 3,76 (31L s) Espectro de massa (ESI) m/e-343,J (Mfl)..
H2N'
A uma. solução agitada de 3”(âzidometII)^8-dorO'-2~(5-fíuoro~
2-metoxi:fejiil)~qiiinolma (210,7 mg, 615 pmoí) em. THF 5 ml e MeOH 12 ml -se paládio, IO % em peso sobre embono ativado (0329: mmoi) e colocada sob «m balão médio contendo H?. A veaçâo completoií-se após :2 :h, ele Ibi filtrada CCcIitem) e solventes foram removidos,
Cromaíograíia: gradiente de 89:9:1. HMN iH (400 MH?, cloroférmlo-d) ô ppm 8,30 ( I H, s), 7,80 (2H, ddd, J~~ kK 0,5, K 3 Hzk 7,49··
7,50 (IH, m), 7,47 (!Ht dd), 7,09-7,!8 (211 m), 6,93 (111, dd, J-8,9, 4,2 HA 3,89 (2H, br. s.), 3,74 (3Hi s) Espectro de massa (ESI) m/e-317,0 (M+l);
N~*Y 8~cIoro~2~(5-fl uorO"2~metoxi fcmnqmrtot t na~3 i I hneti 1 V9B~
atmn^amina
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fT -'γ Ci
A uma mistura agitada de (S-c!0ro-2~(3~iluoro~2~ metoxí fenil >qumo!m-3 Il)~meta:rtaroM3 (190,4mg, 0.60 J mmoi) e 6~ bromopurina (126 mg, 0,631 mmol) em !-bútaüoi (3,300 ôiL 36,1 mmol) ãdieíütK>u~se NsN-Ctildiisopropilamina (0,209 ml., 1,20 mmol), A mistura foi aquecida a IOO0C âs mn dia pata o outro. Os solventes foram removidos e o residiio submetido a cromatografla: gradieníe/kóerátieo, RMN (500 MHz, DMSO-d6) S ppm I 2,93 (!H5 br. s.), 8,28 (IH, br, s.), 8,09 (2H, s)5 7,96 (IH, d5 j~8,l Hz), 7,91 (IIl5 d, ,1-7,3 i Ix), 7,55 (J.H, t, JIhsj5 7,26-7,33 (tlL
m), 7,21
M5 (TH, br. s.), 3,77 (3H5 s), 3,32 (2H, s)
Espeotro de massa (ESI) m/e“335 J (I
3.~í Í)met.li)-9H-pit:dna~ Uma mistura de (§~cIoro~2~(2"dofoTui }^umolín~3· il)meta»amma (144*8 mg, 0s47Emmoí)? 2»ammo«6~eíoroputma (89,1 mg> 0,525 mmol) e N,N“dÍiso~prop!leCO&mma, redestüada, 99,5 % (0,166 ml, 0,955 iiiítiol) em .1 -tataaol, âáiáro» §9,8 % (5,24 ml) foi acpeeida em reíluxo e agitada de um dlâ para o otsm A. reação Ibi resfriada s»Ive«tes removida é submetida % crom&iogs ηι 89:9:1 gradiente (DCMZMeORNH4OH). RMM
iI I (400'. MHzs DMSO-4) S ppm 12,08 C IIi br. s.), 8J6 (IHi s)f 8,01 (1IÍ d, >8,2 HzX 7,92 (IH5 d, 1-63 Hz), 7,47-7,7! (8 H, m), 5,56 (2H, for. s.)5 4,59 (2H* for. s.) Espeetm de massa (ESI) m/e-436,1 (M+l).
isopropilfeniI}quiaoím~34I Vmeumaruma < 18U? mg, 585 timol) em l-taianol (3210 μΙ, 3507S μΐΏοΙ) aàicionou-se Ν.Ν -diisopropÍleíiiamina (204 pi, 1169 μίϊϊοί) e NjM-diisopropiieíilaftima (204 μ!, 1169 pano!) e aquecida leulamerfte ·& IOO0Ci aquecida durante 24 1), removida do calor., e os solventes Iorana remcyvldos. Gradiente cromatograíado: 89:9:1 (DCMZMeOHiIMH4OH.): grad.,:
0-20 % (15 mm) Isoeratko 20 %, (10 min) grad, 20-50, (10 mm) depois
ΕμπΜο.63
6-dia.rnina Ϊ Í1
isocrátlco 50 % 10: min dando produto' desejado puro.
DMSO~dí.,) ò ppm 12,97 (!Hi for. s/h 8,34 ( IR s), 8,12 (2}!, s). 7,94 (IR 1-8,3, IJ Hz), 7,91 (IH, dd, JK?,5, 1,3 Hz), 7,62 (IR s), 7,46-7,55 (Mi. 7,39 (IH, d, 1-7,2 Hz), 4,84 (Hi br. s.)? 2,95-3,03 (IR m), i,25 (6 IH i-;;7,0 Hz) Espectro é& massa üiSI * nve=::429J2 (ΜΉ).
Bxemplo 64
2-(iS)"l"(8"cl.0r0"2-(B~melílpÍrÍdiji--2-Í!)qyfa0liii‘3- i1)etü)Uo iüdojj ϊ j a~L3~díona
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IJma mistüra agltadâ de (S)«2~{l»(2,8“diclõrcK|ümo!ÍB-310 íl)etil)ÍsoÍiid0lma~!,3"díoBa (2543 u?g* 0*68.5 mmol} e teteqtíis(trifêm1fõ.sfir!0)piaMá;i0. (79,16 mg, 6B,S9 iimal), 2~meti!~6·» (trÍfeiitiJêsfanil)píríilIrm. (523,6 mg, 1,37 mmoi) em dioxaoo (degasei ficado) foi aqueeída a IOO0C durante 28 Ili eomplefa pút LC-MS f] solvente removido e cmmafegraíkR gradiente de 89:9:1 (DCM/MfiQRNROH). EMN 1M (400 15 Mmi PMSCM6) ^ ppm g,7S (IHi s), 8,15 (IR dd, »,3, 1,3Hz), 7,98 (IR d<L 1-7R 1,3 Bz% 7,73-7,78 (2R m% 7*58-7,69 (4 R m), 7,36 (IR d, R7,6 Hz), 7,16 (IH, d, R7,6 Hz), 6,11-6,] 9 (IH5 m), 2,33 (311, s), 1,82 (3:R d,
1—7,0 11/). Kspectfo de massa (ESI) m/er-3427,9 (M-H).,
CIlOd&sÉMbMI^^
MMffiiaillâ O
/ \ \\ // // r jV ψ 0 ^'' ,Ji *$■ ' 'N' Eiti im frasco .carregou-ae 1 -(8~o!oro~2~(6~meíÍlpmdin2~iOquinoiin-3-il)-etil)!soinàoÍina-lf3“d«>na (260,0 mg, 0,608 mmol) em etanol 95 % (!2,2 ml) $ adicioaou-se Mdrato de litdradaa (0,189 mí^ 6*076 mmol},, segatdo de reflimo, Após 2 h ádicfoooii^âe mais Í0 -eq. de IMrazína, :o refíoxo foi prosseguido fcraote 3 h. Todos m solventes- fbmm removidos ê © resíduo eromafógra&dò,. «9:0:1 (DCMZMeOHsMj4Oil), RMN 5H (400 MHz5 ck>rofórMo-d) δ ppm 8,37 (III s), 7,90 (IH5 d, J-7,4 Hz), 7,68-7,7S (3H, m), 7,38 (IH, dd, J-"8,2, 7,4 Hz), 7,17 (IHi d, M,4 Hz), 4,69 (ití, q, JNfitf Ez)* 2-58 (3H, s), 1,43 (3H, d, j^6,S Hz) Espectro de massa (ESI) 1*1/^298,0
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A uma solução agitada de (lS)“Í-(8"G!oFQ~2~(6H;nfôtílpÍridÍo~2~ i1)c|iiÍiiolift“3"lI)~eíac3:an:iÍiia (!46 m.g, 0?49 mmol) em i~butandt (5,4 ml. 59 15' mmol) adioiooou-sé é-hremojíarmâ (O1tIO? g, 0,54 mmol) e HfNdiísopropxíetilamma (9,17 rol, 0,98 mmoíl com aquedmeiito (I lOiiCl de. um dia: para o; outro, Solventes for® removidos e o resíduo sufomelido a. Croniak^rafisi gradiente de 8v:9;l (DCMcMeOH-NH4OH), RMN jH (< MHz, DMSO-<U o ppm 12,84 (IHi br, s.), 8,67 (IHs s), g,38 (!Hi br. s.), 8,03-8,10 (111, rn>, 7,84-7,98 (511, nu, 7,56 UH, t, 1-7,8 Hz), 7,3ò (IR d, J-5,5 Hz), 6,03 (IH5 br. s.), 2,58 (3H, br. s.), 1,66 (3H, d, 1-6,3 Hz) Espeefro de massa (ESI) m/e-415# (Mfl),
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Adíclonou-se mcpba (8,7 g, 50 mmol)». à temperatura ambiente, a SH-imídãm^S-bjpiridma (5,0 g. 42 moiol) em ácido aeétieo (84 ml, 1469 mmol), A mistura foi agitada durante 3 boras. O predpitádo resultante foi filtrado e enxaguado corn Et^O, dando 4~azabenzimtclazôi->N~ oxadi A l-azabenziitódazol-N-óxido (2,00 g, 14,8 mniol) adicíonou-se oxtcloretò de fésforo (25,00 ml* 266 mmol) â temperatura ambiente, A solução Ioi aquecida a 90°C durante 18 h, A solução, foi resfriada e o resto de POOb M removido pcsr destilação em. vácuo. O resíduo thi dissolvido em CH5CN e extinto com adição lenta <k gua. gelada, A mistura. Ibi basiôcada a. PH 9 com solução de NaOH a 50 %. A temperatura ambiente, os precipitados resultantes foram fdtrados. O solido recolMdo foi dissolvido em MeOH e resíduo insolúvel foi removido por flltração,· Os filtrados foram c-oncsutrados © o resíduo foi piMificado por .meio de oromafeagmlia por vaporixação instantânea sobre sdiea-geb usando-se de 3 :7 de EtOAe-Iiexaoos deu T-cJoro» Ή midazõ[4:>5~blplrídlna (1,20 ;§* 52,8 %), A unia nnsiura de dí-t» butilpiroearbonato (11,93 pjg, 5465 |imol), 7~eloro~3H“:Í:fflidaí£o[4,5~b]pmdiüa (0,763 g, 4968 μηχοΐ) em. aeeíoniirila (15 ml)* adicionou-se 4~ (dÍHi:eti!aisino)pirIdiaa (61 mg,. 497 μιιιο!). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporação do solvente. crcsmaíograita por vaporáação instantânea do resíduo Mhre süiea»get,. usaaefe de 0 % a 25 % de EtOAc/hexanor, deu 7~cloro~3íi~sniidazo[4;5-b|pírid.í?>a-3-' earfeoxiíale de r-buhla, Especiro de.mass« (BSl);tn/e~253;0 (M>1),
Co
K
Ci
Um Iiraseo fechado hemiefíeamente com {B~cIom-2~(2~ ClGrofeiiiriqiiinoi-n * iD :r.etaüamina, preparada no procedimento E em » 1-216 US FSPi 7~cIoro~3H~lmida2:o[4,5~;b]pirídina~3“CarboxiIaío de t-btaila (109 rn.gj 429 .jimoii, d HsopropiIeti lamina Km ml, 42.9 pino!) e l-butanol (2,0 Ittli 21856 μπιοί). A. mktura foí. suibnietida a microondas a ISO0C durante 120. min, Ápós ser resinada â. temperatura ambiente, a. mistura foi concentrada, e o .resíduo Ibi diluído cora MeQH. A solução foi purificada por .melo de HFLC, de 25 % a 45 % de B em 35 mm. As frações recolhidas foram dissolvidas em CH2CI2 e mx&túimâos por meio de Uwgem com NaHCO3 acg., a camada de CH2Qj fm u u concentrada e déu. N“((S^clóro<-2»{2·elorôfóiíÍ)-q«ino!Ín~3~i!)metiÍ)-3H-'ÍmÍdazô[4,5:-b]piridin~?-amiúa (SD5Smgi %). RMH 1H (DMS* u!i§ ppm 12,72 (IH, s), 8,43 (IMi s), EiIS .(»> s), 8,09 (IH,. d,. J-S5O Hs), SiQS d, J-SiO Hz), 7,73-7,8:0 (21·!, m), 7,63-7,70 (41.1, m), 7,45 (IH, s), 6,13 (IH, d, J-8J3 Hz), 4,60 Í2H, br). Espeetro de
I ^ i (ESI} m/e~42Ü,0 CM - 1).
Exemplo 66
Usando as técnicas sintéticas acima oti outras técnicas sintéticas análogas e substituindo pelos reagentes apropriados preparou-se o composto a sí ls|-((8“ÇÍorO“3"p~(trifl«OTOsiie!iI):fòíiH)qiiÍEOxaIiO''2“!!)metI!)~ S-Mmm. EMN 5H (MeOO) δ ppm 8,, 11 (IB5 *), Ssi^ fer), 8,03 (IHs 4 J-vB5S Hz), 7,97 (IH, d, J-8,5 Hz), 7,89 <111, d, J -8.5 ΗΛ 7,80 {IIls t,
I--SjS líz), 7,68-7,75 (4 II, m). Espectro de massa (ESI)* m/e—456,1 (M-H )<
Usando as iuesnias técnicas sintéticas acima ou análogas e substituindo por f^agontes apropriados como uo procedimento IIs preparou-se os compostos a seguir:
Exemplo 67
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2~(3"((9H-Pi|rb«6“ilammo)!iselil)-8“Cloroqnmo!m~2~íl)''KíN~ dimetilbeftzamida, RKiN 5H (I)MSOd6) § ppm $,39 (U L s)s 8.23 (I H3 s), SJ (IHrS)3 8,01 (111, 4 3-8,0 Hz), 7,% (IH, d. j-8,0 Hzk 7^2 (IH, br), ^
7,64 (4 H5 m). Espectro de massa (ESI) m/e—45H?2 (M-íi). N~{C8~cI:orO“3-{2"ísòpropí]feiiI)£|uinoíÍB''3~íI}metiI)“9H~parín~ 6~amma. EMM tH (DMSO-<!6) S ppm .8,30' (IH, s), B514 (IH5 br), 8,09 (IH, s), 7,97 (111 4 >8,0 Hz), 7,90 (IR d, J-SiO Hz), 7,45-7,5? Í31L m), 7,31- 736 Í2H, m), 2,62-2,69 (IR m), 1,15-1,22 (6 H., m). Espectro de massa (ESI)
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Exemplo 69
j., H ^Nn1. ,-H
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1H (DMSOd6) δ ppm 8,13 (IR $% 8,09 (IH,
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7,86 (2R t, .1-8,0 U/}; 7,45-7,57 (4 Hs m), 7,20-7,25 (2R m), 7,13-7,18 (2H, ni). Espectro de massa{ ESI) ?η%~463,1 (NR 11 Exeniplo 70 H^(2^2j(2H~Têtt^oI~5~E)fem1)-B-<;loroq\unoíií3i~3> 9H-purm-o-am'ma. RMN 5H íDMSO-d,,) δ ppm 8,24 (IR s)# 8 J 1 (2H, br),
7,07 (2R U J-S,0 Hz), 7,95 OH, t, j-8,0 Hz)? 7.K6 (IH, Ii J-8,0 Hz), 7,59- 7,63 (4H, m). Espectro de massa (ESI) m/e^SS^CM+l),
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N"{(6,7..DicJ&m"2"(2-cloro!mil)c|uÍBolm''3~il)metíí)-9f-!"pwÍo·6~amíoa< RMN !H (DMSO~cfò) δ ppm ^ 2° (IHi s)> 8,14 (IH, s), 3,01 (211, br), 7,97 (TH, s), 7.55 (IBf U J-8,0 Hz), 7,41-7,50 (4 R m). Espectro de massa (ESI) nve-:;:;4$7,0 (Μ+1),
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amtna. RMN H (DMSO»%) ò ppm 8,35 (IH, s), M3
8,07 (TH. s), 7,59-7,66 (2H, m), 7,43-7,55 (3H, m). Espectro de massa (ESI) m/e™42!,l (M ■+ 1),
Exemplo 73 'M~((8~cÍ0f0~2~(! H~pÍrazol~4"Íl íqui noIm~3 ~í -I)metií)~9H"piirm~ amiiiâ* RMN 1H (DMSOd6) δ ppm 13,30 ((KSll s\ 13,02 ((KShl $% 8,4? ς -s), 8,1:0-83 (3311, rn), 7,82-7,92 (2H, mX 7,44 (LU, t, .(····8 UH K S#Ô7
/e-377,0 ÍM-H).
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Exernpio 74
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,>V .-3
N~('(8~cíojno>'2“(iigotía2:ol~5'-i!)qu?nolin”3-i])metiI)-§H^piirií5^6·' amiim. RMN sH ÍDMS04) δ ppm 8,72 (liL s), S,45 (IR br), 8J 7 (2IÍ br).
S5OS RR s), 7,96-8,02 <2! (.ESI) m/e-394,1 (M+l),
Exenmlo 75
7,58
I, J-S5
Espectro de massa
ΐί-'ν-'-Η
■O··
Ti
NH
O
* H' T
Cl
nN' Cl
qb >rí)“2-(2--clori:^irkl5n~3~il)quÍBOiin3>~.ü)nietíl}''9íí'
pum-ô-amma, KWN 'il (DMSOd6) è pjm S,49 (IR, s), 8R/(iM, % j Hz), 8,09 (IH, s), 8,08 (1H, br), 7,90-7,98 (3R m), 739 RH, t, J-8,0 Rz), 736(11 L dd, i-8,0, BfiBz)- Espectro, de:massa (ESI) ni/e-422,0 *M-H). Exemplo 76
'GFa
N~({8-cioro~2~(4-(íriflttorometil)piridíii“3'' i I )qu tnoli:n~3~ Íl)ísetlI)-9H~purki~6~aí«íüa, RMN iH (MeOD) § ppm 8.75 EfH, s), Bf69(íH, d, J-S5O Hz). 8,41 (IH, s), 7,98 (IR s), 7,95 CÍH, br), 7,84(111, d, 1-8,0 Hz), 7,81(111, d, J-8,0 Hz), 7,67(1 H. d, 1-8,0 Hz), 7*50 (IH, t, J-S5O Hz). Espectro de massa (ESI) mlw^456,1 (Μ+ 1).
M H />
//
H
NH
N~((8^C:1.om-2"(pírazlB~2-iI)qiim»lln~3^1l)metílVSH«p«rín-6<amma. RMN sH (DMSCM0) δ ppm 9,43 (!M, s), 8,80-8,85 (2 JHL m), 8,49(111 s), 8.08 (2.ti, br), 8,0! (IH, d, 1-8,0 Hz), 7.98 (.111, d, J-S,0 Hz), 7,61 HHi j-8,0 Hz), Espectro de massa (ESI) m/e-389,0 (ΜΉ).
Usatxdo as mesmas técnicas smtétieas acima ou análogas e substituindo por reagentes apropriados como no exemplo 109, com mais duas etapas diferentes, come mostrado abaixo* preparou-se os compostos- a seguir:
ImiikIS ^((S)“ 1 »{8"doro^2“(2~etiI~5-ílBor0piridm-34Í)qoino1.m-«3~ S-amins. RMN 5H (MeQD) ô ppm 8,71(1 H5 s), 8,28-8,57 (3M, m), '7,85-S5O7 (3H, m), 7,64 (JH9 í, J-SiO Hz), L84 (!,SH5 br% 1,69 (IiSlL br), 1,28(1,511, br), 1,16 (1,5H, br). Espectro "de massa m/e-:~448, 1 iM+1),
L U
T
Hh
N~((S.)~j~(8~eloro~2~(5~Si»r0plridiii~3"il)qt«iío|m-3-'il)etíl)~ 9H-punn-6-a.mma- RMN 1H (MeOD) δ ppm. 8,80(111, s), 8,67(iH, s), 8.58 (IH, br). 8,48 (IH, br), 8,43 (IM, br), BJ I (IHf br), 7,97 (III, d, J-8,0 Hz),
7,94 (IH, d, J-8,0 Hz), 7,6 i OH, t, J-8,0 Hz), 1,76 (311, d, J-8,0 Hz). Espectro <ie- massa (ESI) m/e-420»! (ΜΉ).
£xen;g?lo..80
5 b j l J. "W % ^ "CA è) Uma mistura de (B)-B lisomdolínt-1,3-dio«a (!20,0 mg, 323 umol),
2,8 - di cio roq u mo U n - 3 ~ ü )et il)
2-cioro~5~1:luoropi ridí n-3 Ilfeomsko (57 mg, 323 pmol), tetmqui^MfèniifòsfÍBo)|>alâdk> (3? mg, 32 μηιοΙ), íluoreto de césio (147 mg, 970 μτηό!). e iodeto de cobre(í) (12 mg, 65 μχηοΙ) em I,2~ctanodioL éter de dírneüla (3,0 ml,. 323 μηιοΙ .) foi submetida a microondas a 100%' durante I Ii5 resfriada à temperatura síiifeierite, Filtração da resultante e enxágüe com EtOAcyos filtrados Ibrairi κ v olhidos e
concentrados, Pudfieaçlo do resldüe por meio de «mmstogmfia por vaporizaçâo instantânea sobm síHea-gel, eltilção de gradiente, de 0 a 100 % de EtOAe. em hexano, deu 2~((S)~l'-(|~el0ro»2~(2~el0f0“5~iii0f0|>!irÍdíü"3“ iI)fumo1Io«3~il)»etil)isò!Bd0!iBa~I3~<fiòíia, Espectro de Biassa (ESI)
m/e-466?í)(M4-l),
il)qukoMti~3~ií)-etiI)íSomdoliíiía^I,3^díoiiâ (192,7 mg, 413 pmoí), dioxamo (15 ml, 175989 μπιοί), trietl !alumínio (236 mg, 2066 μπκοί) e tetmquÍs(trÍfenÍÍfosO.Ji0)“paIádÍo (96 mg, 83 fimoí) M reOuxada durante 4 h 15 sob N2, resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidlficada com HCl (2N) e o solvente foi evaporado. Q resíduo foi dümdo com água» hasifieado com NaOH (20 %% e a mistura foi extraída com EtOAe, Os extratos combinados foram lavados coro água, salmoura, secados e concentrados. Purificação do resíduo por meio de cromatografía por 20 vaporízaçao Instantânea sobre sílíea~gel, eluíçlo de gradleute, de 0 a 100 % de EtOAc em hexano, deu -(S- cl oro-2~(2-eti)-S - íluoropí ridi n-3 ~
il}quÍnolin-'3“Íl)etil)isoindol»iíia~í,3''dí:ona<: Espectro de massa (ESI) rs/e-46C)Vi (M*í)} e. 2-{(S)·· 1 ■■(8<dôro~2~(5-4lu©ropiridÍB":3~íI)qiiÍBoIfH-3'' BjfétílIisoindAlma-t-^-clioiia. Espectro de massa (ESI) m/e^432, i * M+1).
Exemplo 81:
o
Uma mistura de 2-((S)" I“(8~eloro-2-(2-e!orO“5-»fiuoropiridín-3-‘ im&mM.__________ás_________
11 IriVcti I) -9 H- puri n--6--amma
3 -Clorobenzeno -1,2-dlamma
SnCI2 2ii>0 (5 eqv )
3 N aq. HCl (5 eqv.)
EiOH (0/39M) ^ reffuxo, 3 br 79,09%
A uma solução de 3-el0ro~2~nitroanillíia (10,00 g, 57,95 mmol), HCi aq, 3 N (96,58 ?.»I, 289,7 mm.©I), e álcool de etíla {148,6 ml, 57,95 mmol) adleiouoti-se düdmto de cloreto de estanhoCII) (^s ? g, 289,7 e a mistura foi aquecida em reSuxo com agitação. Após- 3 h, a mistura fei resfriada à temperatura amfóerite e eoneeptrada sob pressão reduzida dando um xarope eastâdbo, Â mlstora foi tratada cuidadosamente com «oi e&cessd. de KOH IO M 015S9 ml* 1159 mmol, 20 eqv,). Λ mistura IM diluída com EtOAc {200 ml), filtrada através de ara k to de Celite™, e lavoo-se bem o leito com EtGAc (10Θ ml x 2). O filtrado foi: extraído com BtOAc (IQÔ ml x: 2), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas eom água (1.00 ml x;l), secadas sofc κ M ^SOi, fumdas, e concentradas sob pressão reduzida dand i ' cloroberizeiio» !,,S-diamína çomo um. éleo vermelho: RMM 1H (400 MH&» PMStM6). δ ppm 6,43-6,53 (2H, m), 6,38 (111 t 1-7,8 líz)s 4,80 (2H, s), 4,60 Ç2H, s); LC-MS (ESI) rn/s 142,9 [MHlf, O produto broto foi adiante bruto sem purificação para a próxima etapa.
.1 ~(2~c!orofenil)propano~ 1v2~diona
q PCC {3 eqv.) q
1 Ji |( Psridina (3 eqv.) | ^ £
Me ''"CHiCi2 {0,24 M) γ vMe
Ol 42 0Ci 22 hr) Cl O
7,8%
A uma solução dé 2-cloroíemlaeetoiia (!0,800 g,
mmol) em 279 ml de CH2Cl^ adicionou-se clorocromiato de pirídímo (41,418 g, 192,15 mmol), e pirídina (16 mi) em ires porções ao longo de 2,5 horas e a 10
IS
>0
mistura foi rèfiuxada sob agitação vigorosa. Apos 22 Kf â mistura foi removida do calor, A mistura foi concentrada em vácuo dando um xarope vermelho escuro. A mistura bruía foi purificada por meio de eroujatogiafia de eohms em «ma coluna de 120 g Redi~8epTM usando gradiente de 0 a 10 % de BtOAc em bexaoo ao fongo de 28 mio como eiuerste dando \~0~ cÍ0mfeml)pmpaíto- 1',2-dÍoftâ como liquido amarelo: RMN 1Ii (400 MHzi clorofórmio^) ô ppm 7M (!H5 dd, J-7,6, 1,B Hz>, 7,49-7,34 (III m), 7,38- 7,45 (2H, m% 2,58 (3H, s); LC-MS μώ/ζ 182,9 |M+Hf,
Iromo
D
3γ;> (1,0 eqv,} (0,5 eqv.)
O
A
23.lt
Ύ^γ^Μβ CH2Ci2 (0,4 Μ) * γ* γ
Cl. O SG0CsIlhr Cl O
levado adiante bruto
Uma mistura de I ~(2-eiorofenii)propatto~ 1 }2~diona (4,Z3/y g, (1,189! ml, 23,208 mmol), e âcino êtlco glacial 11,604 mmol) em clorofórmio (58,020 mi, 23,208 iiimol) foi aquecida a 60 X Após 17 Ii de agitarão a 60°Ç, a mistura, foi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida dando 3~bromo-1 .-(2- cl:oroíeríil)íffopano»l.?2~diona como um líquido laranja: LC--M8: um pico de m/z 261X) [M-Hi(79Br)Ji' e 262,9 [M-fH (siBr)-F, O liquido Iaraoia foi levado adiante bruto sem purificação pára a próxima etapa.
A «ma solução de ^-brbíno-l-p-ddmfeiiiOprc^jâiio^l ,2-diona
(6,0689 g, 23,208 mmol) em 100 ml de EtOAc adicionou-se uma solução de
3-ciorobeozeoo-í,2“diamina (3,3091 g, 23,20S mmol) em 54,7 ml de EtOAc â temperatura ambiente e a mistura vermelha resultante Foi Egitjadal à temperatura ambiente. Após 6 Ii cie agilaçSo à temperatura ambiente,, a BiistiUra íbí concentrada sob pressão reduzida dando uma mistura de 3- (bromomeiI)~5:~cloro~2:~(2-elorofe!iíl.)qyÍB0xaliaa e 2~(brom0metí:!)"S~eloro-3" (2~ci:droíimn jiimomtfea como um xarope vermelfio: LC-MS (ESI) m/z W O í I íf. O produto bruto Iol levado adiante bruto sem purificação para a
U ϊρ ΐ
{S-cl oro-3 - Q-CiorofeniDqoinoxai in -2 - i Dmetanamina e (3- e|gr0"l"(2rOÍorolMlM«^noxaljnO"ii)metaiiamí^M
O^aNi(Seqv) NH-S Ci HH2.
Sr1 VirS * Vm
ÍÍ)PM.«3.{1 M sol. 1,2 «qí ^ NvVi
Ura Uv E
A uma soluça» agitada de uma mistura de 3-(bromometíl}-5~
elorò~2~(2~c!of0feiiil)quinoxalma. e '2-(b.romometíl)-5-doro-3~(2-ciorofem!)~ qulíioxalina (8*5418 g} 23,21 mmol) em DMF (100,0 ml, ..23,21 mmol) adie!ooou~se szlda de sódio (3,017 g, 46,42 mntol) à temperatura ambiente e a mistura foi. agitada à. temperatura ambiente. Apos 40 mmf a mistura foi 15 repartida entre EtOAc (200 ml) e H2O (100 ml), A camada orgânica fei lavada com salmoura (100 ml x. 1}5 secada sobre Na2SO4i filtrada,, e concentrada sob pressão reduzida dando 2~(azl:dometÍ.l)~5-clorO“3~(2~ ek}ro!emhquuK>xal.ioa como am Iiqirido castanho: LC-MS ü Si, pico prirscipãl de m/z 330,1 |Μ±Η]+. O produto bruto foi levado adiante broto sem 10 purificação para a prôxirna etapa..
A uma solução agitada de 2-{azídomv.i h N dofo~3-(2- clorofenil)qiwnoxaima (7,6630 g, 23,21 mmol) em. 100 mi de THF-H2O (4:1) adicionou-se por gotejamento trimetilíosfino, solução 1,0 M em THF (27,85 ml, 27,85 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada â teniperatura IS ambiente. Após I Iii a mistura foi diluída com NaOH I N gelado (100 ml) e extraída eom EtOAc (100 ml :x 3), As camadas .orgânicas combinadas foram IO
IS
20
lavadas· com. salmoura (100 ml x 3), secadas sobre Na2SO4, e cenccriíradas sob a pressão reduzida dando xarope verde. O xarope verde foi purificado por meio de cromatografia de coluna em uma coluna de 120 g Redi-Seprss usando 3 % de koerátíeo de CH2CkMeOHiNmOH (89:9:1) em CM2CI2 dtmmfe 42 mia, depois gradiente de 3: % a 100 % de- Cl W -I2VMeOHiM-I4OH (89:9;!) em CH2Cl2 ao longo de 27 min, e depois 100 % do isocrátleò de •ÇH?CÍ2;Me0]H :NH40H (89:9:1) em CHaCIj doranle S Min como elueníe dando eo s regioiáòmeros separados: (8 *loio ■C2~clorofeml)í|umoxaím-*2“ ííjmetariamma eo.mo um xarope eastaaho escuro: BMM 5H (400 "MHz> DMSCM6) ô ppio. 8,07-8/15 (2H, m)3 7 JI ^ (fii m), 7,65*7,71 (IH, m% 7,52-7,66 (3íl m), 3,85 (2H, $), 2,23 (2H, br. s.); LC-MS (ESl) m/z 304,0 e
306,0 [M+H]'' e (5-cloro-3~(2-clorofèídl)-qmnoxalin~2~0)mòtaíiamiria: com® um sólido semelhante a xarope eas ^ino-averraelhado; BMH Itt (400 MHz, DMSO-Cl6)è ppm 8JS (IH, dd? j-8,2, L2 Hz), 8,05 (IH, dd. i-7.8, 1,2 Hz). 7,85-7,93 (IH, ιή% 7,67-7,72 (IH, m), 7,53-7,66 (3H, m),: 3,83 (2U, s), 2,07 (2H, br. s,); LG-MS (ESI) rn/z Uli 0 e 306,0 IM-I-H]', As estruturas: de dois regíobôffiéros fbrasn confirmados por meio de experimento NOES Y.
N~{í5-cjoro-3-{2-cíoroíènj])qüinox.alin-2-innjetii)-9H-pursn-6-
anmiâ
W-%.
<-A.
HN^
DEA (2 eqv.;
I -BuOH {0,1 T M) IQO 0C, .15 br '22.64%
Cma Eiistiira de 6~hmmopm.m (0,4553 g, .2,288 mmol), (Scloro~3“(2-c-!orofeni]')qinnoxa]?.n-2"il)mfítanamma (0,6959 g, 2,288 mmol), e N,N-diisopropiíetilamma (0,7970 ml, Λ ‘'"'o mmol) em l-butano| (13,46 ml, 2,288 oimol) :foi agitada a IOOyC. Apos 3,5 Bs a mistura M removida do: calor e concentrada sob pressão reduzida. :0 resíduo foi | wxdiçadD por meio de ISO IO
eromatografia de coluna de flashem uma colona de sllka-gel usando 50 % de CH^CUiMeOHjNRjOH (89:9:1) em OECb como eluorUe dando urn sólido amarelo claro. O sóiído amarelo claro foi suspenso em CH^Qs-Hexano {1:1) e filtrado dando N-((5“Cl0ro~1"(2~clorofenií)í|«í?ioxalin~2--!l)metiI)~9H"ptírin~6~ am*«a como um sólido amarelo dar®: RMK iH (400 MHki DMSO-(Is) § ppm 12,9^ (llí, s), 8,02-8J6 (4 B, m), 7,95 (IH, br. s.), 7,83-7,90 (IH, m). 7,61- 7,72 (2H, m% 7,53-7,59 (IH, m), 7,47-7,53 (IH, m), 4,72-4,98 (2H, ro), S9676-20-MH-MMR; LC-MS (ESI) m/z 422,0 e 424,0 (M-H íf,
!Mmmh_Bi__ík__
clorofenil)quínolm-3-ilVmeti!)morfo1?n-4-aimna:
cs
N'NH5
Lii {0 23 eqv.) DiEA (5 eqv.) DMF (0 1 M) SO C 19
20
A uma Oiistora de 8»cIoro~3-(eloròmeís }-2-(2~ doroíeníl jquinolina (Preparado no Exemplo 2), NjN-diisaprQpileiiiaMma (0 >64- ml, 3,35 mmol), e iodeto de Iftío (0,00566 ml, 0,148 mino!) em 7 ml de DMF adicionou-se 4-aminomorfolma (0,0647 ml, 0,670 mmol) e a mistura foi agitada a SOX'. Após 19 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida dando om óleo amarelo. A mistura bruta foi purificada; por meio de cromafegraíía d© coluna em, uma -eol-íma de 40 g RedESepTM usando gradiente de 0 a 1:00 % de EtOAc em. hexano ao longo de 14 min e depois 100 % ísocrátleo de HOAc durante 10 min como eltiente daado. Ν-((ίΒ-δΙ.ο^2-(2~clorofeHl^-qoinolki-l-iilrrÍethíI^rrKjríblín^-amíria como unia espuma amarela ciam (xarope): RMM 1H (400 MH** e!oroíórrok>~d) S ppm 8,39 (IH, s}„ 7.73-
H,. m), 7,37-7,53 (5H, m), 3,78-4,07 (2H, m), 3,64 (4H, i,. HJ
H, s); LC-MS (ESI) m/z 3§8„0 e 390,1 ÍM^Hf.
7M
2,53 Exmkil: Preparação de N-Cj3-C2~ck>rolenuV8~metilquüK>xal i u-2·: ΐΙ)ΐ«ΜΐΜΐ^οί3,Μ!ΐΜΐΙίΜ«1^.....IFA.....e.....N -UiQr
~ ......como
um sal de TFA:
.Λ
IX
H Cl D-I-A ÍS^V.) EtGH {;;, , y Mi
nr
ii) Ssmf-Pfsp HPLC na coiursa C<;? usando CH3CN/H$Q coro 5% TF A >:;) neufrâüzsdo
Uma mistura de 4-dorotíeno[3,2-d3puimidtiia (0,1200 g,
0 ~ü -> -» mmol), «ma mistura de (3”(2“Clorofenil)~B~metIIqiiírxoxa!ín-2~ ll)metanamtfia e (3~(2»cÍok>“ feml)«5“met!ÍqíJÍ)ioxa!Í«-2“iÍ)metanamÍ!i.a (Preparado nm Exemplos 18 e 19, 0,2276 g> O5SOIB mmol), e NsNdiisopropiletllamina (0,2450 ml, !,407 mmol) em 4 ml de EtOH foi agitada a 750C, Após 20,5 Ii5 a mistura foi removido- do calor e concentrada em vácuo dando um xarope castanho» O xarope castanh* iU purificado por meio de eroimtogmíia de eoluua em tvrná coluna de 40 g RedCSepxsi nsândo g: de 0 a 100 % de EtOAc em he^ano ao longo de 14 min e depo isocráíico de EtOAc durante 5 m ti como eluente dando uma.mhtun de um regiolsomeros como ©i xarope de tipo espuma castanha, O xarope de tipo espuma castanha (0*1333 g) foi; purificado por meio de I-IPLC seml-prep cm uma coluna Gemiai™ IO μ CiS (250 x. 21,2 mm> 10 pm) usando gjadieute de a SQ % de CH3CN (OJ % de TFA) em água (0,1 % de 'TFA) ao longo de 40 min com©' elueoie dando dois ífcgKMsnroero& separados: c!orofeni!)-8·-metíl·q^«IlOx.aiiíl"2~i!)roeti!)tkno[3?2~d-]p:irimMi!i~4“a?ϊlka como utn sal de TFA como um sólido branco: RMN iH (400 M.Hz, DMSCM6) 5 ppm 9,58 (IH, s)s 8,56 (IH, β), 8,37 (IHs d, 1=5,5' Hz% 7,93-7,98 (111 m), 7,76-7,80 (IHs m),.7,72-7,76 (I B, ?«), 7,54-7,62 (2H, m):, 7,44-7,50 (2H, m), 5 737-7,43 (IH, m\ 5,00 (2 Hr br. s.). 2,59 (311, ■&);. LC-MS (ESI) m/z 418,0 [M-HHTf e H-((3-"(2-ciorofenii)~5-rnctilqiiiftox'âllp-;2“ii)metíl)tí.eao[3>2id]pintttidin~4~ainina corno uni sal de TFA como um sólido branco-sujo: RMK 1H (400 MEz, DMSOd6) ô ppm 9,77 (IH, tm s.), 8,55 (IH, s), 8,37 (IH, d, J"5,5 Hz), 7,89-7,95 (IH, m), 7,77-7,82 (III, m), 7,73-7,76 (!H9 m\ 7,63 10 UH dd, J "·ν7,4, 1,6 HzK 7,54-7,58 (IHt m), 7,43-7,49 (211, m), 7,37-7.42 UH, m), 4,99 (2H, br, s*), 2,69 (311, s); LC-MS (ESI) rn/z 418,0 [M-HB|*at 1,498 min, (Massa exata da forma.neu&ra: 417,081).
Hxcinplo 84:
EllI>araç|o......de.....MdXH2»eIor^
metil)~9H~punn~6-amma como rim sal de TfA e N~((3 -(2^1 orofemiyS*» ÍlyoioOldnp>ü4ÍB:2::ii^ ürn.MjeTPA;
l:ÍBronM:«netí!jr2~(2-c|on;>jfeD ..........e..........2:
(BromometiIV3-(2-cIororetiil S-S-fluoroqi ma
HiN' Y
I % í!e^'.5 ' TtSJOTraT
S Hf c.csmo ama Biistiifa mi íSuas etapss
A orna solução de 3~b£óín#~ I. -(2~cl<>rofemI.}p-f1,2-4&áâ.
(Preparado no Exemplo $1, 2,3832 g, 9,! 14 mmol) em 61 ml de EtOAc adíelonois-se «ma solução cie 3~.fiuofobe»z@íio~ 1,2-dismma (1,150 g, 9rH4 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura vemiellia resuliantè foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 li, a mistura fbl concentrada em vácuo dando Opia mistura de dois regioisômeros como uiii xarope preto. O xarope preto M IS purificado por meto de eromatopaíla de colona em- uma colona de 80 g RediSep™ usando gradiente d© G a 50 % de ElOAc em bexafio ao .longo.de 25 min e depois IOO % isoeratieo de ElOAe durante 4 min como eluente dando uma mistura de 3~(^on\onictil )-2~(2~cI()rofe!iíí)-5-i1iioroç|UÍnoxâ.!Ínã e '2- (forpmomeíí.I)-3"(2-c!(>rofe!i?I)~5~fíu0roquíp6xa!Ína corno um xarope 5 vermelho;.LO-MS (ESI) dois picos .Ktn' i51.0 |M-})(79Brjf e 352,9 [K-Wi\ (5iBr)Jv.O produto bruto foi usado sem mais puntkayãe na etapa seguinte.
{3"(2~cIoKMcrn!^-S-ílnoròC|\íinòxalm-2-Íl)ffietanamiua e (3~(2-
A ü?úa solução agitada de tsma jiustum de 3-(bromômeíÍ!)~2~ 10 (2“elorofeiiil)"5-fítiòroquirioxãlifta e 2~(bromomedi )-3~(2>elQ:rofenil)»5» fínor<jc|miiox.alinâ (0*761? :g, 2,166 mmol) em I l ml de DMF adlclonou-se azkia de sódio (0,21.13 g, 3,250 mmol) à temperatura arafeienu ^ mistura foi agitada â temperatura ambiente. ÀpÓs 50 min, a mistura IbI .repartida entre EiOAe (100 mí) e H?0 (100 ml), A camada orgânica iòi ia\ada eom salmoura IS (50 ml x 1), secada sobre MgSO^ filtrada, e concentrada sob presslo reduzida dando «ma mistura de 3~(azidometiÍ}"2~(2"CÍorofeelI)~5“í:luoroqumoxalÍBâ e 2~(azIdometIl)-3-(2~eiorofenii)-6"-fluoroqoinoxa!ÍD.a as um xarope vermelho esenro: LC-MS (ESI) rrsfe 314,0 Ό produto: bruto foi levado adiante
brtito seín purificação para a próxima etapa,
A. uma solução agitada de iima mistura de 3.~(â?tidometil)~2~(2~
eloro feni 1)~ 5 - fl uoroqu mox af ioa e 2-(azidomet!i)“3'-(2-'eIorofeuli}--5·* íliioroqniBOxalína (0,6796 .g, 2,166 mmol) em 10 ml de TFIF-II2O (4:1) adicionou~se por gotejamento trí-netiífosfino, solução 1,0 M em 'FiiF (2,600 ml» 2,600 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura 25 ambiente. Afó* * h, adicionou-se à mistura EtOAc (100 ml) e a mistura foi extraída com HCI I N (3 x. 60 ml), Gs extratos combinados foram 10
15
20
neutralizados com Mcarbooato de sodio solido, e extraídos com EfcOAe (50 ml x 2), Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura|S0 ml % 2), sécados sobre MgSO.u filtrados, concentrados em vácuo dando o produto bruto como um xarope violeta (0,33.1.9 g). O xarope violeta foi purificado por Bieio de cromatografia. de coluna em uma eolima de 40 g Redi~Sep™ usando gradiente de 0 a 15 % de CH2Cl2MeOHrNH4OH (89:9:0 em CH2Ch m longo de 2 min, 15 % isocrático de .CH2C^eMeOHiNH4OH (89:9:1) em CB2Cl2 doraate 5 mlii, depois gradiemc de 15 % a 1.00 % de CH2CI2MeOItNtI4OH (89:9:1) em CU2CnI2 ao longo de 3 mm, 30 % isocrático de CH2CfeeMeOHiMFi4OH <89:9:1) ea CB3Cl2 durante 5 min, e depois gradiente de 30 % a 100 % de CH2Cl2MeOHrMllOH (89:9:1) em CH2CI2 ao lo&go de 9 min, e depois 100 %' ísoerátlco de
CH2ClseMeOHrMiiOiI (89:9:1) durante 3 mlú como eluerrte dando uma mistura de 3~(2~cIoroferrÍ!)“B~fí.iioroc|idn.òxa|Ín"2~il)metaoamina e (3d(i2“ :cloíx>fèfiil)~5~fíüojroqiiinoxalm-2~íl)met$iiamma como um xarope verde escuro: Ii MS (ES) m/z 288,1 [MH-If', Urna mistura dos dois regioisômeros
foi asada sem mais purificação para a próxima etapa» N"((3--(2~clorofeiiil)''8" £ÍBòj^utnoxalín“2-iI)métO>9Hrpi3rki-*6~àí»km como xm sal de TPA e N~((3“ (2~cloroteni!)-5-rtuoroquínoxaim“2-fl}metíÍ>“9H-purin~6-ammâ como um sal de TFAv
otN
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OJEA {2 esv.) !-'OH (0 · ? ίΛ· "SftC. IS hr
11
'N NH r V HH
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>5
Uma mistura de é-cloropurina (QJ 71 g, 1,11 mmol), uma mistura de \C {2 ^Iorofenil)-841uoroquirKixaliri~2~ii)nietananiina © (3-(> cIorofemÍ)~5'~ílBor<^c|VimoxaÍ.m-2-t1)nietanamína) (0,31S6 g, I JI mmol}, e N,N~diísoprop:Í!etÈIamIna (0,386 ml, 2,21 mmoh em 6,5 ml de Ei:OH foi agitada a **Vi Após, 19 h, a mistura foi renio^id^ d:o calor e concentrada sob pressão reduzida dando um xarope Iamajai O xarope Iaraiya foi cromatograíado em uma coluna de 40 g Redi~5ep™ usando gradiente de D a !00 % de CH2Cb:MeOH;NlhOH (89:9:1) em CH2Ch ao longo de 14 min a 100' % Isocrátíco de (89:9:1) durante 5 min ,come
doente daado «ma místusa da dois reglolsdmems como um sólido castanho,
O sélído castanho (0,0635 g) foi purifeado (1,0 ml (■>-■ 20 mg) x 3 injeções) por meio de HPLC semí-prep em mm coluna Gerninim 10 μ Cl B (250 x 21*2. mm, I O μτπ) usando gradiente de 20 a 50 % de GH3CM (0,1 % de TFA) em água (0,1 % de IxFA) ao longo de 40 mm como elueiite damio doís: regioisêmerds separados: N~((3-(2-elomlfen:l!)-8"fíuQroquÍ:noxâB0-2-3l)met;ÍI)9H-p:ürÍo-6 mi & como osi sal de TFA como um. sólido hraoeo: RMN iH (400 MHzi DMSO-4) δ ppm BfSS (IH, br, 8,25 (2H, d, Ι-20,ΤΒζ)» 7,99 (IH, d, 1-8,2 Hz), 7,84·*7,92 (IH* m), ?,72~79g0(!H5 m), 7,67 (1H? dd, i-7,2,
1,8 Hz),, 7,63 (IH, dd, J-IOf 1,0 I.k), 7,51-7,57 (1B, m), 7,46-7,51 (!H5 m), 4,90 (214, s); LC-MS (ESI) m/z 406,0 (Massa exala dâ"ipíim.ttet3ífa;
405,09) e N4(3~í2-ciorofemlV5~fluoroquinoxaÍLn-2-ü)metí!}-9H-purin-6- anima como om sai de TFA como itm sólido braíieo-sojo: RMlM 5H (400 Mílz, DMSO-dci) § ppm 8,44 (IH, br. s.), 8,17-8,30 <2H, m), 7,93-7,99 (IH, m), 7,85-7,93 (IH5 m), 7JI-7JS (IH, m), 7,68 (!H5 dd, i-7,2, 1,8 H.z), 7,62- 7,66 (III, m), 7,53-7,59 (IH, m), 7,48-7,53 (IH, mj, 4,88 (2H, br. s.); LC-MS (ESI) m/z 406,0 |M~f-H'f (Massa exata da Ibrma neutra: 405*09).
Exeniplo 85 :
feimglo.............Je_
•qumoxal in~2~i i )meii I ^H^nrui-fl^^ma:
msÉkmmÉst2ÚMkmã
O
Ci
HS5CiSfe
4!
(rsíteçâa sfe 2,2 :1} H Uma mistura de píruvato de etlla (1 1,523 ml, 103,70 mmol) e
3<Í0robe«ze;oi>-l,2"díaHimâ (Preparado no Exemplo Si, I4,786á g, 103,70 mmol) em ácido poIifosíMeo (100,00 g) Ibi agitada e aquecida a ! 15°C. Após 6 h> a mistura foi resfriada à temperatura, ambiente·» cuÍdâdt>sam«Btemisturada com água (50(1 ml), e neutralizada com. NaOfi 10 N (180 ml), O precipitado resultante foi recolhido por íílixação e o sólido foi lanados com água (i 000 ml) e secado dando um solido eastanba escuro como uma mistura de c!oro>3-metilquinoxalin-2( 1 H)->ona e 5-cioro-3-metiIquInoxa)i η~2{! H)--ona como um sólido castanho escuro. O solido castanho escuro foi purificado·por cromalografla de colona em sítica-gel em «ma colona de 330 g fedi-Sep™ usando 1:00 % de Iiexauo durante 5 min, depois gradiente de 0 a 18 % de EtOAc em. Jhexauo ao lougo de 9,5 mio, depois 18 % ísocráíieo de BtOAc em: hexan» dxirante 23,2 min, depois gradiente de ! 8 % a 100 % de EtGÂe: em. hexauo ao lougo de 48 míru e depois 100 % isocrátleo dè EtOAc durante 10 min, como eluente dando dois regioisôrneros separados: 8~elorO"3- metÍlqumoxalÍn~2(lH)~oo:a como um. sólido larama: RMN tH- £400 MIizt DMSO-dg) S ppm 11,88 (IR s), " OS (UL dd, 1-7,8, 1,2 Hz), 7,58-7,63 (1Μ, mK 7,28 (lli t? 1-8,0 Hz), 2,43 (3H, s); LC-MS (ESI) m/z 195,1 [M+líf e Seloro-S-níeiii-quinoxalin-Oí IHVanu como um sólido laranja: RMN 5M (400 MMz, DMSO-dg) 8 ppm. 12,48 K'U s), 7,37-7,47 (2H, m), 7,23 (IHi âà,.
IJma mistura de 8~eloíO~3~meti!quínôxaliu~2~ol (1,0765 g, 5,5314 mmol) e oxlcloreto de fósforo (10,127 ml, 110,63 mmol) M agitada a
despejada em gelo (-100 ml) com agitação e neutralizada com NH4OH (30 •ml) e gelo com agitação, O precipitado resultante Ioi recolhido por tiitraçaQ,
>7,8, 1,6 HzX 2,44 (3H, s); LC-MS (ESl) m/z 195,1 [MtHJi'.
IOOuC, Após 3 Iva mistura foi resfriada: à Ienrperatura ambiente, A mistura M enxaguado cot» agim (200 ml), e secado dando 3?5~diel0r0“2~ííietliq«ffi0sa1iiia como uni sólido rosa: RMN Ή (400 Mlfe., DMSCXIiJ ò ppm 7,98-8,0? „íi m% 7,84 (IH, âè, 1-3,3, 7,7 Hz), 2,79 (3H, s); LC-MS (BSI) m& 213,0 {'M+Hf'. O solido rosa íbi levado adiante bmto sem purificação para a próxima etapa, S-cíoro-Z-metH-j 42-(irií Rroromeuí}Icnil }qumoxâliiia
j* AJ .......*?*■%). . *.
cr fx f PciiPPít^u <0 05 eqv }
Cl CXVfi «fív i
CHiCfc HjO (3.1.0 I K-■}
toa *c, ia. s ht·
ÔS;8?%
Uma mistura de 3 ,S»dí cbrü-2~metiIqmnomima (1,1209 g, 5*261. iiimol), ácido 2”(tFÍíluorornctil)feníIfeorômco (1,099 g, 5,787 mmol), •tetraq«is(trífcnilfosiBiio)paIádi<. (* HO g, 0,2630 mmol), e carbonato de sódio amd.ro (2*788 g, 26.30 mmol} em 53 ml <fe CH3CN-HsO (3:1) foi
Após 13,5 ii, a mistura íbi resfriada à temperatura ambiente e repartida entre EtOAc (100 ml) è água (100 rnl)< A camada orgânica Ibi lavada com salmoura (50 ml x 3), secada sobre Na2SOi. filtrada, e concentrada sob pressão reduzida dando um xarope vermelho. O xarope 15 vermelbo foi purificado por meio-de cromaíografia de coluna de sílica-gel. em uma-coluna de 80 g RsdCSep™ usando gradiente de 0 a 50.% de EtOAe em. Iiexaeo ao longo de 25 mio. c,-depois, 50 ¥o isocrátlco ée EtOAc durante 20 mia como éiuente dando S-elon>~2-metil-~3-(3-(triflnorometíl)feoil) qtiínoxallna como urn sólido vermelho: RMH Ή (400 MIIz, DMSO-dé) o 20 ppm 8,09 (IH, dd, I-HA 1,4 ife), 8,02 (NI dd, I-7,6, L2 Hz), 7,98 (IH, d,
1-7,8 Hz), 7,73-7,92 (4 H, m), 2,47 O R SK I,C-MS (ESI) m/z 323,0 [M+H]\
I oro-3-ί 2: lMteí®Ktü}^||)auii^i^ O, Br >1^
Sr
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(0,5 βςν.)
pemiao de kamoiig ΐD. 1 eqv.) Gi CCÍ4 (0,1 Μ)
rf:ÍÍi;>í« /.',ά f4QM%
'X
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CFs
5-Cl.oro-2 - met i I -i 2~ (1 rifòiorqaKetil)^ (1,4455
g, 4,479 írtmo!) e 13“ált>fomo-5>5~dimeôl~hidâritofd.a (0,6404 g, 2>24t) mmol)
<
foram jusp nsos em Mracloreto de earboiio (44,79 nil, 4,479 mmol), Â mistura adicíonou-se peroxido de besizoíla (0,1447 g, 0,4479 mmol) e a mistura foi aquecida em reífuxo. Após 21,5 à* a mistura foi resfriada â temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ό resíduo íbi purificado por melo de eromatogralia de colma de síto-gel em., uma ectaia de SO g Redí~$epTM usando gradiente de 0 a 9 % de EtQAe em hexano ao IoisgO de 2 min, depois 9 % isoerátieo de EtOAc durante Í3 min, depoís gradiente de 9 a IDO % de BtOÁe ern bexauõ ao 100 % isoerátko de EtOAe durante 4 min como elueníe (lmmoQietíl)-5~cioro~3~(2~{triilLK>romêfil)-'fen!l)qxjinoxa!irai como tiM sol amarelo: RsVfN iH (400 MHzi DMSO -4) o ppm Í:JE (IH, dd,.,J~8A 1,4 I1Iz), KJ 3 OH dd, Ri 1,2 Bz)> 7,81-8,03 £5H, m), 4,69 (2H, dd, MSA 10,2 Hz); LC-MS (ESi) m./ 400,9 e 403.0 [Μ-ΗΙΓ.
smeiil) feniDau inoxalí i>24
e 23 mia.
Bf
:
OH
cs
ij fsSsl%íí ®qv) DMF {0.2M) t.3;, SS fté>' £3.53%
«fnf n%Táfc
teOH t.a„ 4.5 min 60,5%
A uiua solução agitada de ^-íbromoinetdl·^ cloro-?2~ (.trtfiüiorometííJfeniO-qumoxalma (0,7)73 g;5 1,786 musAl) em DMF (8,93o ml, 1,786 mmol) adícionou-se azlda de sódio (0,2322 g;, 3,572 mmol) á temperatura ambiente e a mistura foi agitada á temperatura ambiente. Após 30 min, a. mistura foi repartida entre EtOAc (100 ml) e H>G (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmmra (50 mi., x !), secada sobre Na2SOi5., filtrada, © concentrada sob pressão reduzida dando xarope castanho-azulado. O ^ uon castaobo-azulãdo foi purilicado por meio de cromaíografia de coluna de sílica-geí em tuna-colKna d© 40 g Redí-Sep™ usando gradieute de O a SO % S -d© EOAe em. hexaoo ao'Ioago de 14 min, depois 50 % isocrátiee de BtQAv durante S min como elueníe dando 2~(azidometií)~5~elorO"3-{2- (írifíii0ròíiietil)ll;ml)qyinoxa.!.Íiia: RMN iH (400 MHz, DMSO~dô) 8 ppm 8,30 (ÜL dd, 1-8,6, 1,2.Hz), 8,10-8,14 (lii m) 7 » ClHi d, j-7.8 IIzk 7,95 (HL dd, 7,6 Hzh 7,79-1,91 (3HS m), 4,41-4.,6? (211 m); LC-MS (ESI) pico 10 principal de m/z 364,0 IMfHJt. O produto broto foi levado adlaute bruto sem purificação para a proxuna etapa, Λ uma solução de 2~(azidoiBet!l)-5“CÍoiO~3- (2-(trifíBoronietil)feni!)-qniooxalma (0,5736 g, 1,58 mmol) em metanol (17,500 ml, !,58 mmol) adÍcíoaou-se paládio, 10% em peso sobre carbono ativado (0,0839 g, QftlM iiimõ!), Apos repetir três vezes a evacuação de ar 15 no frasco via vácuo de mangueira é enchimento do frasco com H2, a mistura foi agitada sob Ha- Após 45 min, á mistura foi. filtrada através um leito de Ceí.íte™ e o Ieilo foi enxaguado com: MfcOHzO iJit* «lo M coueeotrado sob pressão reduzida dando xarope
azuL 0 xarope azul foi. purificado por meio de cromaíográia de coluna em uma coluna de 80 g Redi-SepT^ usando gmdieote de 0 a 12 % de CILa2IMeOlLNHiOII (89:9:1) em CH2Cl3. ao longo de 3 min, 1.2 % isoerático of O 141;:MeOii:NH4Ol!' (89:9;!) em O--LCL doraute 4 'miri* gradiente de 12 % a. 100 % de CH3C^MeGeNH4OH (89:9:1) em Cf LCL ao longo de 22 mio como elueníe dando (5~cloro-3~{2~ (tr?fiuor()meür}feni1)qui,noxaiin~2~d)metanamina como um xarope sólido azul: RMN 1H (500 MHz, PMSCM^) & ppm 8,15 (l.H, dd, 1-8,6, 1,2 Hz), 8,04 (ÍH, dd, 1-7,6,1,2 Hz), 7,07 (IR d, J-7.6 Hz), 7.74-7.92 MHm), 3,62-3,91 (2H, m), 1,98 (2H, br. s,); I C' MS (F,SH m/z 338,0 [M+H]!. M:E5-dmri(M!áSM@ssâEfe ΝΗ>
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lima mistusa de 6~cloropuriíiâ (0,147 g, 0,954 mmol), (5- c!ôro-3-(2~(ío:fíiM>rô"m€tíl)feotÍ)c|ümoxalÍõ»2»Íl}metaRafnÍ!m (0,3223 g, 0,954 mmol K e RN-düsopropiiedlamma (0,332 ml, 1,91 mmol) em eianol (5,61 ml, 5 0,954 mmol) foi agitada a 75°C, Após 19 h, a mistura íbi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromaíografia de coluna em uma coluna de 40 g Redi-Sepiw usando gradiente de 0 â 100 % de BtOAc era hex&no ao longo de 14 min, depois 100 % isocrâtico de EíQác durante 10 .mm, depois gradiente de O a 65 % de 10 CH2a2:MeOH:NR5Ol I (89:9:1} em CHaCI2 ao Iougo de IO min, depois 65 % ísoerátieo de CH2C^MsOHMi4OM (89:9:í) em CH2Cl3 diirariíe IO min, depois gradiente è&· '65 % a 100 % de CHaCljíMeOHiMH^GH (89:9:1) em CH2Ci2 -a© .IcRgo de 4 mra:V e depois: 1.00 % ísocrático de CH2CI2:MeQH:NH40H (89:9:!] dtimíte 4 míii como sloente dando o produto 15 desejado como vmi sólido castanho. O solido eastaiilio foi suspenso em CH^Clj. filtrado dando N-{(5"Clorü"3"(2"{irií1uorometíl)teníl)qumoxaHn-2~ íí)metil)~fH~purí«~6-amiiia como um solido branco-sujo: RMN sH (400 MHz5 DMSOd6; â ppm 12,94 (IH, s), 7,57-8,34 (10 H, m), I t* (211 d, J-55,9 Hz); LC-MS (ESI) m/z 456,1 [Mi 11]".
Exemplo 86:
Freparação cie N-<(S-d<M>^r£Mtrí.Quomniel:éxi)icnjl?·· «|θ|ιη^^_ ,EKOHir
I
OCFi
............^
Ci
Ρ*;ΡΓ·%}Λίθ.0$δ^ν.} NasCOr1(Seqv) CHcsCN-H2O {3.1, 0-1 Μ) IOQ cC . IS hr
w m
Uma mist«tad&.2.»SHÍicíor<3qií|ti<>Íjna“3 -carbaldeido (Preparado
no ExsmpIo 2, 0,5000 g, 2,212 moiol), ácido 2~(trIfíiioron?etoxi}líiti.I)borônico (0,5010 g, .2,433 mmól)* tetraquks(trifemlfo\í no^ilááâo (0J278 g, OjI 106 mmol), e carbonato de sódio anidro (1,172 g, 11,06 mmol) em 90 ml de 5 ClCC N-HjO (3:1) foi agitada a IOOijC- Após 15 h, a mistura Ibi resfriada â temperatura ambiente e repatíida entre EtOAc i 100 ml) e água (1.00 mi). A camada orgânica foi lavada· com salmoura (50 ml x 2% secada sobre Na2SOi, Sltrada5 e eoooeotrada sofe pressão reduzida e purificada por meio de croniátogr&fia de eoliina em síüea-gel em uma coluna de 40 g Redi~SeprM
1,0 com gradknte de 0 a 50 % de EtOAc em Shexano ao longo de 14 min e depois SO % ísoerâtico de EtOAc diiraâte 5 min como eíuenie dando g~eloro-2-{2~ (triílüoromctòxiMendKmmolina-3-eáfbaldeído; RMN'sIl *500 MHz, DMSO
q|iiinolina-3-carbaldeido (0,5427 g, ) ,543 mmol) in íetraidrofurano (7,715 ml» 1,543 mmol) a O0C âdleionon~se BOROiDRETO DB SÓDIO (0,08757 g, 2,31$ mmol) e a mistura foi agitada a OiiC e deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, Apos I Ii de agitação a OyC, a mistura foi repartida eMre EiOAe (100 tnl) © í%D (100 ml), e a camada orgânica foi
À «ma solução dc 8-<:Ιοπ>~2~(2-{Ι^ίδ«0»βΐ6ίόχί)£οώΙ) lavada com. Sa-Imoum (50 mi x 2), secada sobre Na2SQ^ filtrada, e concentrada .sob. pressão reduzida dando (S-elo?©~;2~{2-{trítliiorometÓM sfeníl) qninoIin- 3 - i 1 )?Tu^aru>:l como um sólido amarelo claro: RMM "1Ii
8,58 (IH. s), 8,10 (IHs dd, 1-8,3, 1,3 Bz), 7,95 (IH, dd, J-?,S, 1,3 Hz), 7.51-7/72 (5ff, m), 5,54 (IH9 s), 4,44 <2H, s); LG-MS (ESI) [M+H]'v. O pmxíate ibí levado adiaate bruto se® purificação para a
m/z
próxima etapa.
Çjondralg ue 8-eluro~3~(eluromeÍÍlKM2--Uririuom uUí. w >
faniÒqmiiolma
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saí de HCi
IJma solução de (S“fíl«ro~2“(2»(triflüor«me!xlxi.)feriij:)q:aiiioliii“ 341)meta:riol (:0jS47Ôg,, 1,546.'mmol) em eloroformio (5,155 ml, 1,546 mmol) :fo:Í. tratada com cloreto de Iioiiila (0,56:26 ml, 7,732 .jn.nu I* por gotejameMo, e a mistura, cte reação foi agitada à teroperálxira aitiMente,. Após 2,5 % a Mstum M: coeeertirada sob pressão reduzida e coey aparada três vezes com. CHiCb dando cloríclrato de 8~çloro~3~(elorometl;}~I P (In lucroraeiò\iVcmI) quínolim como om xarope amarelo: RMN 'H (400 MBz, DMSO-d6) 8 ppm 8,75 (IH, s), 8JO (IH, dd, J-8,2, 1,2 Hz), 8,03 (IH, dd, 1-7,5, 1,3 Hz), 7,64- 7,74 (311, m\ 7,53-7,63 (211 m)< -175 (2H, br. s.), 89676-3-1-RMN iIt LCMS (ESI) m/z 372,0 [M*Hf (Massa exata da forma neutra: 371,009). 0 xarope, -amarelo foi levado adiante bruto sem purificação para a próxima α i> NiaNi (2 eqv) DMF (0.2 Μ) S.S.·, I W
eoi frès tetepgs
t»%.P<S>C \it "iM
^ OCFi
tO 3 ΊΊ *'3vt
A mtrn solução agitada de cloridraío de 8~ql0ro“3r(çlorometii}~
2-(2-{ trííluorometóxi )-feníOquinoima (0,6319 g, 1,546 mmol) em DMF
(7.?32 ml, 1,546 mmol) adicionou-se azida de sódio (0,2011 g, 3,093 nimol) â temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente* Após 1 5 h, a mistura Ibí repartida entre EtOAc (100 ml) e FLO (100 mi). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mi x I ), secada sobre Na2SO.*, filtrada, e eoncentmda sob pressão reduzida. O .resíduo foi purificado por meio de cromatograSa de coluna de siOca-gei em urna coluna de 40 g .Redi~SepTM usarido gradiente de '0 a SO % de EiOAc em liexano ao longo de 14 min, IO depois 50 % isoerátieo de EtOAe drnrnte 5 min como eluente dando 3-
(azÍdometil)~B“elorô~2~p~(trÍiliiC5r0metóxÍ)íeail)c|idíioIIna como um xarope incolor: RMN (400 MHzj DMSO-Cl6) S ppm .8,66 (Ii L s), 8,11 (1H? dd,
(trifluorometóxi)feriiI}-qumoima (0,5374 g, 1,42 mmol) em metanol (14,2 ml, 1,42 mmol) adícionou-se paládio, 10% em peso sobre carbono ativado (0,07.55 gs 0,0709 mmol), Após repetir três ¥ezes evacuação de ar no frase© por meio de vácuo de mangueira e enetórnento do frasco com H3f a mistura 20 foi agliada em Após 30 min, a mistura foi. filtrada através um leito de Ceüte™ e o leito íbi enxaguado mm MeOH, O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando Mrope verde escuro. O xarope verde escuro foi purificado por meio de cromatográfia de coluna em uma cofôna de 40 g RediStpm usando gradiente de 0 % a. 20 % de Cl !MeOIliNHiiOH (89:9:1) 25 em L1H \ ao longo de 14 min, a depois 20 % isoerátieo oí
JK%2> .1,2 Hz), 8,02 (IHi Mt 1-7,6, 1,4 'Hz), 7,54-7,74 (5H> m}, 4,52. (211, br, s,); LC-MS (HSl) m/z 379,0 IM tM]4.
A «ma solução de 3»(azÍdometil)-S-cloro-2-(2- CHsO2^MeOHiNH4QH (89:9:1.) dtiraote 15 min como elueiite dando (8- cloro-2··(2'-(tr? lluorometóxi)fenil)quinol ín-3~j! }-rnetâ?iâ!tii»a: EMM 1H (400' MHx,DMSO-d^) 6 ppm 8,62 OH, s), 8.03 (IH, dd, i^X 1,2 Hz), 7,93 (IHs dd, 1-··7.4, 1,2 HzX 7>5Ô-7>70 (5H, m),:3,66 (2H, s), 1,9? (TM, br. s.); LC-MS (ESÍ) m/z 353,0 [M 5 H|\
N~( (H - c]firo--242:{trifiiK>rometoxl)fen]1)qiim
N' 'V
K A I J ...............
DiEA \2 Sqv'.;
Ij .4 Gi aOHfO,17M)
''OCfs ?61C. Sfihf
Uma mistera de ô-cloropurma «0 U 09 g, O Jl 73 MitioIX (8~ eIor0^2^2^tríÉuorb^met^M)fê^iM^ínòUí^^U)bietanamí^ (0,253 í g, 0,7 i 75 IO mrno.lX e IM/N-diisop^opi uU «nina (0,2500 riil, .1,435 mmoU t») etanol (4,221 ml, 0,7175 mmol) foi agitada a 750C. Após 36 % & mistura ibí removida do eaJhr e çônceritraáa sob pressão reduzida, O pssidyo foi purificado por meio: clè çi-qmíilográfia de eoiuaa de fiasli em /uma coluna de sflica-gel usasidô 50 % de CH2CaaiMeOttiNH4OH ($9:9:j) em CFl2Cb como doente dando IS eloro~2:»(2"(trí:0:ii.òromeióxi)&m1)t|iü?iolío-'3“ÍI}meíll)~S>H~pur!ii--6“âmiiia Ctmo uoi sólido branco: RMN 1H (400 MH?", DMSOdh) 5 ppm.· 12,94 (IH, s), 8.38 (lli s), 8,03-8,32 (311. m). 7,96-8,02 (IH, m), 7,93 (I H, dd, 1-7,5., 0,9 Hz), 7,51-7/75 (5H5 m), 4,^0 (2H, Dr. s.); LC-MS (ESI) m/z 471,1 [M+Hf. IlâlSÊisJl:
Freimracâo...........de..........Míl^jga^lÉgg:M
femÍ)qiimolin-3-;s)n;enj)~9H--purin-6"ajnina;
^c!or.o~2-{S:;ílu{m)"2:;(int1uorometí1)fenil)quinolma~3~
sí«Mééé> Pii (PPft )í x? tqv } ÍVS;:C.O:. SijV J
CHsCN-HyO (3:1,0.1 K*> IOO-4Ci 14 ht 19-4%
I.Jma mistura de 2,8~dieÍoroquinoliíiâ-3-carbaldeído (Preparado BO Exemplo % IiOOOO g? 4,424. .mmol), ácido 5~jB«oro~2.
íêímquís(Mfeoil:&sfir«))pálâdÍo (0,2556- g-, 0,2212 .mmo:l), e carbonate de sódio anidro (2,344 g5 22,1.2 mmol) era 40 mi. de CH3CH-H2O (3:1.) foi
1 n ic* í a IOOftC. Apôs 14 h, à mistura foi resfriada à tempe* 1 11 ambiente e repartida entre EtOÁe ^lOO 01!) e água (100 ml), A camada orgânica íbi lavaria com salmoura (50 ml x. 2), secada sobre filtrada,, e
concentrada sob p^nmo rvdu '*da dando ιιιΐι sólido castanho. O sóhdo castanho foi purificado por meio' de çTom&tografla dc coluna de Miica~ge! em uma coluna de 80 g Redi~Sep™ usando ..gradiente de. 0 a 50 % de EtOAc--em hexaao ao loago de 25 min e depois 5.0 % Isoerátieo de EtDAc durante 10 min mm® elueníe àmâo S-eloro-S-CS-fliioro-l-Ctrílíuorometíl)"
orometil)fenilb0romco (1,012 g, 4,866 mmol),
76-7,84 (IM, m\
7,55-7,66 (2H, m): LC-MS (ESI) m/z 354,0 [M-Hif.
l&~eloro~2 c i tIu.oro-2 -(tri HuoTOmetlBfenlOqo s hi -3~
OH
A uma sôínçlo de 8-€Íoro~2~(5-:IIuoro-2-(írífIuo:ronseTí ) fettil^mnoímâ^^^fbâldddo - (0,303é- g,: 0,8584 ímõõj) em tetraidrolurano (4,29.2 ml 0,8584 mmol) a O0C adicionou-se boroidrefo de sódio (0,04871 g, 1,288: m.moí) e a mistura íbi agitada a (fC. Após ] h de agitação a 0 0Q a mistura Ibí repartida estre EtOAc (100 rol) e H2O (100 ml), e a camada orgânica foi lavada com salaxmi i * xO ml x 2), secada sobre NaaSO4i Sltradai e concentrada sob pressão reduzida dando (S"Cloro-2~(5-lluoro~2” (trí.fíuomm«iií)fenil)~qüinòii«"3”il)n\etanol como um xarope sólido amarelo
claro: RMN Ή (400 MM?,, DMSOdi,) B ppm 8,57 (IHi s), 8,10 {IH, dd, 1-8,2,
1,2 Hz), 8,01 (ffl, dd, JN8& 5,3 I Ix), 7.95 (IHs dd, J-7,6, 1,4 Hzl 7,53-7,69 (3Hs mi 5,55 i IFl, .for, s,)s 4,25-4,56 (2H, m)i LC-MS (ESI) m/z 356,0 [M+HJl O xarope sólido axnardo elaro foi levado adiante bruto sem, ponfi cação para a próxima etapa.
CjDndrato_de H-cloro · > · -t cloromeüI ?-2 -{5 -IIuoro-2·»
OM
is..
Oma solução de (S“cloro~2~(5~lli30ro~2~(tá:f!uorometil) :feBÍ.l)qüiuoliò-3^Í.I)»metímol. (0,3016 §, 0,8479 mmol) em clorofórmio (2,826 15 mL 0,8479 mmol) foi tratada com cloreto dê tíomte (OsIOSS ml1. 4,23:#· mmol) por gotefaeiento, e a mistura de reação Ibi agitada: a temperatura ambieiíte. Apôs 3 Ii:, â mistura foi eoncéí\tráda sob presslo induzida e coevapomda três vezes com CH'Ci„í dando elorldrato de 8~clor6 > v vioroeií 1 )O-{5-11 m*?o (triflu0rometil)foiil)quiiiolioa como am xarope amarelo: RMN 5H (400 MHz, 20 DMSO-dg) 6 ppm 8,76 (IHi s), 8,1! (IHi dd, J-8,2, 1,2 Hz),. 7,99-8,07 (2H, m), 7,60-7,75 (3H, m), 4,63-4,90 <2H, m); LC-MS m/z IMrHji' (Massa •exata· da forma nmimt 373,005), O xarope: amarelo foi levado adiante bruto sem purificação para a próxima etapa.
ilMetanamiim t i) NaKN fi ,§ eq .v) DMP (S.2 fci) í,s., ItS í?r §0,84%
«) Hs
10% PdiC SfeQH t.Ct O ■» 7" St
mmol) à temperatura ambiente e a raistea foi agitada à temperatura ambiente< 5 Após IjS h, a misixita foi repimd entre EtOAc (100 ml) e H^O (IOO raíl A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 tíil x l), secada sobre NaaSCXi5 filtrada* e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por melo de eroraatografia de colmia de síliea-gel em uma coliroa cíe 40 g RediSep™ «sando gradiente de 0 a 50 % de BtOAc em fiexano ao Ioago de 14 IO min, depois 50 % isoerátieo de HtOAc durante 5 mm corno elueníe dando 3~ (aEÍdometÍl)“8»ofom“2“(S-fli30ro-2“(trifíuommetil)leíiíl)quiao!lna como um xarope incolor: RMM jH (400 MHz, DMSÜ-dg) B ppm 8,65 (111 s), %12 (IH,
Ctrlfíuommeií 1 )feníI)H|uinoíÍna (0*2573 g, 0,676 mmol) em metanol (6*76 ml, 0,676 mmol)' âdtdoixoH-sé paládio* 10 % em peso sobre carbono ativado (0,0360 g» 0,0338 mmol)- Após repetir três vezes de evacuação de ar n.o frasco |>or ineio de vácuo com maógueira e enchimento do frasco com H2, a 20 mistura Ibf agitada ém H2. Após 30 min, â mistura foi. filtrada através de um leito de L OUtei M e o leito foi enxaguado com MeOH. O Illtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando xarope verde. O xarope verde foi purificado por meio de eromaiograiia de coiuua em uma coluna de 40 g RediSepw' «sando'gradiente de 0 % a 20 % de CB2C23:;MeOM:HH4Qe (89:9:1)
2 S em CHsCIa ao longo de 14 mio, e depois 20 % isoerátieo de
.15 CiIaCIarMeOHiNHiOH (S9:9:I) durante 20 mm eomo eltiente dando (8- cl0ro-2“(5~íluom-2-(irifkioi:ometíl)femI)Q«ioo!H5~34!):metaRaíriÍoa: como um xarope amarelo: RMN iH (4C)Ô MHz, DMSO di(s δ ppm SiCSl (ÍH, £}f 8,04
(ihiâà, j-sa, 1,2 íizx SiOi (ie, dd, j-a,s, 5,4 K4 7,93·(ih, d.4ma M
5 m% 7,54-7,6! { H m), 3y48-3.j4 (2H, ml K% (2R br, s.); LC-M^ (I Sn rn/z 35SJ [M-Hji.
í Drnetil )■· 9H-purm~6~amroa
Ü:ma mistura de 6-byomopuiina (0,09705 g, 0,4877 :mmo!), (ΒΙΟ çlQra~2-(5"fl«0ro~2~(trifluorca»gtII)feB:íÍ)quín0liri-3~Íl)metammIm (0,1730 g, 0,4877 imsoi), e NiM^dlisoprcipiletiIsmina (0,1699 ml, 1)^9754 rumo!) em 2,8 •ml de í-butanol foi agitada a IOOuC. Apos 22 k, a mistura fm removida do esíor e eoneeiiítada §ob pressão reduzida dando um xarope \οικΚ* amarelo. O xarope solido amarelo íbi puriikado por meio de croniatografía de coluna em. urna -coluna de 413 g Redx~Sep™ Usaado gradiente de 0 a 20 % de CH-Ci2:MeOH:NH4OH (B9:9:l)em CH2CI;: ao longo de 14 min. depois 20 % isoerátieo de CHaClaiMeOHiMI4OH (89:9:í.) em CH2C^ duraute ICI min, depois gradleute de 20 a 50 % de t^CI>:MeQB;H40H (89:9:1) em Üíl^Cl· ao Iojsgo de 10 min, e depois 50 % isoerátieo de CH2Cl2 :MeON:H.íOB (89:9:1) em CH2CIj durante 16 min cora» elueníe dando N:-((8-clòro~245- :fíu0ro~2~(triflüomm:etíÍ)"fení!}qiilíie|Ín“3<-iI)metII)~9H--pürin<*6'-ai'nina como um: solido branco-sujo; YS~89676-13~L O sélido feranop-âujo foi suspenso em CH3Cl2 e Strado dando N~((8~el0ro-2^(S~fiuorO“2~(trÍI|uoro?BetiÍ:)lkiII) quinoHn··3-íI }meti!)~9H-purin-6-amí na: RMN 5B (400-MHzi DMSO-dg) § ppm 12,93 (111, s), 8,46 (IH, $), 8,05-8,24 (3H, m), 8,02 ΠΗ, d, J-S5O m), LC-MS (ESI) m/V. 473.2 [MfHf.
5
.2-clc)rQ"S-ffieto;xÍ£|ültiolijta"-3~fcarbalclfòIáo
ij tDA (i ,g M aol. ü m! THF
-78 "C. 40 VfIii'.
32 6%
A «ma sohc^o resfriada de diisopropilamída de Iitio
monoCletraiüsoiurao), so tr~o .1,5 M em cieloexaxio (.25,82 ml, 31,73 mmol) em 72 ml de TIiF a ~75aC adicionou-se uma solução de 2-cÍoro-S~ "lU metoxiqoiiiolíoa ('5,0000 g*. 25,82 mmol) em 26 m! de THF, por gotejamento, ao longo de 35 min (das 10:00 horas até ~ 10:35 horas) com agitação e mmmt&nçm da temperatura abaixo de -650C, Após 40 mm, adlcionoti-se à mistura resfriada DMF (2,999 ml, 38,73 mmol) por gótejameúto e a mistura foi agitada a: -72ÜC durante 30 min. Após 30 mm» a reação Ibi extmía com. NFI4CI (20 ml.) e repartida entre EtOAe (150 :rdl) e água (100 ml). As camadas ■orgânicas combinadas foram lavadas com àgoa (100 ml x 1), salmoura (100 ml x. 2)? secadas sobre NaaSO4,: Sliradasi e concentradas sob pressão reduzida dando ura solido amarelo.: O sólido amarelo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de ílash em uma coluna de sílíca~geí usando 20 % de EtGAe em Iiexano como elacnte dando 2»cloro~8-metòxiquiftollna-3·' carbaldeído como um sólido amarelo: RMN iH (400 MHz» DMSO-d^) δ ppm
25 ..B(OH);; OMe N%C(.V?S'S<»v;)
CH3CN-Hi-O <3 ϊ Oim IOD 5C ’3*ir W C:A A
Uma mistura de 2~doJO~S~metoxíquínoiina~3~carba\deído
C 1,8583 g, 8,384 mmol), ácido 3-flUorobetjáse?3.ôl3ôi!êijxô0 (1,290 g, 9,223 mmôl), terraquisÇtó~fe»iífosfíno)|3a!ádío (0,4844 g* 0,4192 mmol)»: earbosaio de sódio anidro (4,443 .g, 41,92 mmol} em 76 ml cie CHjCN-H3O S p:í) IM agitada a 10õ°0. Apôs 3 Jis. a mistura íbi resfriada à tèmf>emtura ambiente e repartida entre EiQAe (200 ml) e água (100 ml). Á camada orgânkm foi lavada com salmoura (ICK) ml :x. 2)., secada sobre: Nu^i >.N TJifadas e coacèiitmcla sob pressão reduzida dando um solido laranja» O sólido laranja íbi purificado por melo de erositatografia de colima de síliea-gel em mna: 18 coluna. 80 g Redi-Sep™ osamio gradiente dè 0 a SO % de EtDAc em Iiexairo ao longo de 2S mm e depois 50 % isoerátieo de. BtOAe durante 25 min como eíoente dando 2^3-fliioroferMÍ}-8~metoxiqukoIma»3”Carbaldeído corno: um sólido amarelo claro: EMN Ή (400 Mlfes DMSO-dg) 0 ppm 10,09 (I H, s%
m/z 282J IM41 Ij \
ÊMMe___á&________________________________
metoXismllffi
A «má solução de .2'-(3~:IlnorofeniI)“8~metoxíquhio]ína-3- carbaldeído (2,2967 g, S51:65 mmol) em CctraidrofBrano {40,83 ml, 8*165 mmol) a OltC adicionou-se boroídreto de sódio (0,463.4 g, 12,25 mmol.) e a
8,94 (IHi s), 7,80 (IH, dd, 1-8,2, 1,2 Hz), 7,66 (IH, I, J-S,0. Hz), 7,53-7.64
(2H, m), 7,47-7,53 (IH, m), 7,36-7,44 (2H, m% 4,00 (3R s); LC-MS (ESI)
(i.S
THF {8,2
OiCb í0 2 m;· ·..?, nr quafiStsíiw mistura Ioi agitada a .O0Q. Após 1 h de agitação a O0Ci a mistura foi repartida entre EtOAc (100 mt) e HjO (100 ml), e a camada orgâmea M lavada com mlm&ttm- CtOO ml x 2), seeada sobre N^SO*» filtrada, e eoBceotrada sob pressão redimda dando (2»(3-:fl:üon>feiiÍl)--:E-metc>xic|WÍnoli:p“3"iI}metanoI 'OTO um sólido east&fího: RMN 5M (400 MIfeit DMSO-Cl6) S ppm 8,43 (!H5
m/z 284.0 (M+H)\ O sólido castanho foi levado adüuiie bruto sem puríficaçlo para a próxima eêapâ.
ÍÍ)meíaiiol (2,2330 g,, 7,S8.2 mmoi) em clorofórmio (26,27 mi, 7,882 mmol) foi tratada com. cloreto de iionila (2,86S mt, 39,41 mmol) por gotejamente, e a mistura de reaçlo foi agitada à. temperaíora ambicutó, Após 3 h, a mistura foi eoHceutràda sob pressão reduzida e coevaporada três vezes com CH^GI?
daudo cloridraío de 3-(c4&rom.eiÍÍ)»2-{3"!luoroílmÍ.I)»8-metoxiguí:ooIina corno um sólido amarelo: RMN Ή (400 MHa DMSO-d*) o ppm 8,59 < I.H, s), 7,55-
7,65 (311 m), 7,444,52 (2H, ml, 7,33-7,41 (1B, m), 7,23-730 (Π1 m% 4,9.1 (2H, s); LC-MS (ESI) m/z 302,0 [M+H]’' (Massa exata da formaoeuira: 301,067), O sólido amarelo foi levado adiaute bruto sem pari íieaçâo para a
próxima etapa,
A uma solução agitada de clórtdrato de 3-(clorísiíetÍl)-2-(3- fl:oofofetitl)~8-metoxiquinolma (0,9601 g* 2,839 mmol) em PMF (14,19 ml, ~ S *9 mmol) adícioaou-se azida cie: sódio (0,369I g, <>"> mmol) à temperatura ambieiite e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, Após l
Uma solução de (2~(3-fíuorofeuil)-8~mot0XÍquÍ!iolm~3:~
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{.4 1. 0.2 s Mf ia.. ■; i-sr 5' ■■« k, a mistura íbi repartida eoíre EtOAc (ÍÓÓ ml) e H2O (100 ml), A camada orgânica foi Iavacla eoto salmoura (HK) mi x I), secada sobre NásSO^ tíltrada, e concentrada .sob pressão reduzida dando 3-{azídomeiü)-«2-(3-fÍiíon>fenjIM>~ metoxiqnmolíf® como um sólido amarelo: RMN H (400 Mife5 DMSO-dg) ê S ppm 8,48 (IH5 s), 7^-7,o3 *3ί1, tn>. 7.43-7,49 (2H, mK 7J2-7J9 {i H. m), 7,21-7,28 (IH, m), 4,68 <2.1 L s), 3,97 (311, s); LC-MS (ESI) m/z 309J fM+Hf', O sólido aamrelo M legado adiante broto sem purificação para a próxima etapa.
 ama solução agitada de 3~(aKÍdòMetI!)~2-(3-flyorofetdl)''8~ metoxíqiimoHsiâ (0,8163 g, .2,6$: mmol) em 12 ml de THF-HsO (4:1.) adicíonou-se, por go 1 s ί mio, irimetil-íbsfeo, solução 1,0 M em THF (3,18 ml, S ,18 mmol) à temperatura ambiente e a mistura fm agitada à temperatura ambieiite. Após 1,5 li?: a mistura fbí cíilulda com NaOH I. N gelado (100 01!) e extraída com EtQAe (IQO ml x 2), As camadas orgâmeas combinadas foram U lavadas com. salmoura (ÍO0 mí x 3), secadas sobre Na2SO^ 0 concentradas sob: a pressão redu/Jda dando um solido amarelo (0,8054 g), O sólido amarelo (QJOS^fg) foi purificado por meio: de eromatografia: de coluna em umg. coluna de 80 g Redi-Stôp™ usando gradiente de Ô a 100 % de EtOAc em hexaâo ao longo de 25 mi», depois TÔ0 % isoerátieo de EtQAc dura#e 10 min, depois gradiente de 0 % a 50 % de Cll2Cl3AfeOilrNH4OH (89:9:1) em CHaCI2 ao longo de 25 min, <s depois 50 % isoerátieo de CH2CkMeOiLNH4OH (89:9:1) durante 10 min como elueníe dando (2“(3-í1eorofenil)-8-metosiquinolin-3- il)metanam?iia como um xarope sélido amarelo: KMN sI-I (400 MBz< BMSOdg) δ ppiii 8,45 (111, s), 7,44-7,59· (SR m), 7,28-7,36 (IHi m), 7J.3-7,19 (!H, m), 3,95 (311, sh 3,83 [211 d, J-0,8 Bzh L9H (2H, br. s.); Í.C-MS (BSI) rn/z 283.1
N-(Y 2-(3~Fiunn>j enil)-8~ffletoxiqui noün~3~i \ )meti 1 V9H-pi?rín
iiiSÉm Uma mistura de 0-faromopurína (Oi 1418 g, Ô,7125 mmol), (2- (34luorofenü)~8~nietoxk]ii3noun~3~i])iBetãiiamma (0,2213 gv 0,7838 mmol), e H;N~dl:Í0o«pmpiktÍlâmÍEâ (0,3482 mí, 1,455 mmol) em I-Ijutanoi (7,125 «1, 0,7125 mmol) mi agitada a 10Õ,aC, Após 24 h, a mistura foi /removida do calor e conceritmda sob pressão, redmda. O resíduo fbl piirífieado por meio cie eromatografia de coluna de fíash em orna coluna de silica-gel usando 50 % de GHaCk-MeOH-Mil4OH *89:9:i) em C%Ch fcomo etate dando om sólido, braneo-sujo. O sólido fertóeo-sujó foi suspenso em BtOAe é/RItrado dando N((2-(3 ~fí:ttorO”feBÍl)"8"nietoxiqiánoIíti-3 -il )metil)~9H»pnrib»6»amiisá como om sólido branco: RMN sH (400 Ml-fe, DMSO~d<·,) S ppm 12,95 .(Il1Ij. s), 848- ), 8,1 1 (2H, 4 7,42-7,61 (511. m), 7,28-/36 (IH5 m),: 7,16 (IH,
211
IDetil V9H-poriii“6~am? na:
carbamoi 1) benzõico
õ:
iVfc'
Js (S} -1 (l-elor<>r2 · Q-ti aoi^íèmI)qiiimoÍto~3^
I 1 -ίΛ »:
Vv
{1.1 eqv.l WWhMDÕS eqv.) r jí Ί NajCO3 (Seav) α V^1n CH3CN-H2O {3; , δ. 5
Ci
1IfAyOH
S5 0C. <:ô hr esfrístí o;s CfWiie
Mex'' ' ''
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11
WiVf
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Ci
Uma místnra de (S)"2~(l“(2,8~dieloroq«m0Íín~3-ii}etÍÍ) ísoliidolina~!,3~dÍo»a (0,500(1 g, 1,347 mmol), ácido- 2- fiuombenmmobordnico (0,2073 g, 1,482 mmol)» tetraqms(triíèni! Itos fino) paládio (0,07782 g; 0,06735 mmol), e carbonato de sódio anidro (0,7 Bb g* 6,735 rrmiol) em acetonitnla-água (3:1) (.12,00 ml, L346 mmol) foi agitada a 85°C, Após 28 h, a mistura foi resfriada à íemper*mm ambiente, A mistura foi couceatrada sob pressão reduzida para remover aeetomírila. A irdsttira foi 5 repartída eotre CH2CI2 (50 ml) e água (50 ml), A camada aqnosa (pH de 10 a, !!} foi lavada com CH2Ci2 (50 ml x 2) para mmov&r subprodutos. A eamada aquosa Ibi tratada cem HGI--2. N (50 ml) e extraída com CH3CIj (50 ml x 2). As- camadas orgâmeas eomb<me is foram lavadas eom água (50 mi x I % salmoura (50 ml π I), secadas sobre Bla2SO4, filtradas, e coueeuíradas sob 10 pressão reduzida dando ãcído 2~(({SKM&^°rü-2-(2··tluor^femJ.)qpmo!ili“.3r í!)etíl)carbamoihbcu2:óicp como itm. wJiA* LC-MS mlz 448s9 [M+H]\ O produto bruto Ioi Ieyado adi ante feruto sem purificação para a próxima
fiuoroísmÍl)c|uÍ 10a \ 3-il)eül}--carbamoii>ben;íóico (0,6046 g» 1,347 mmol) em Mmiol (5*000 mi» i.347 .mmol.) adieiorioo-se IiGl 12 N (í>123 rní, 0,47 mmol), e a mfst«ra fqí agitada em 'rèfluxò. Após 22 hs a mistora M despejada em água gelada (100 ml). Â mistura ioi b&sificada com MaQH .10 N (0,4 ml) a 20 pM - 10 e extraída com CHaCia (50 ml x. 2), As camadas orgâmeas combinadas- foram lavadas com. água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml x 3), secadas sobre Na2SQ4, .filtradas, e concentradas sob pressão reduzida dando uma mistura de 2-i (S)-I ■<8~c1òro-2~(2-fíuoro~fenil)quiíiol!n“3- H}etiI}isoíndo!inâ~j ,3-dÍona e (I $)-l-(8“C}oro~2-(2“íluorofenil)c|ulnoiin~3~ 25 Uletanamiua como um xarope amarelo. A uma mistura de 2~((S}·· I -(S--Cioro -2~
A uma suspensão de áci'db 2~(((S)~í~(8~eioro~2~(2~ e (ÍS)-t-(S~clom-'2-(2-
Suerotenil)qu í nolin-34!)etanantma em efanol 02.50 ml, 1,347 mmol) adleíouoü-s© motioidrato de- Hidraama (0,4183 mU 13,4? mmol), e a mistura íbi agitada em reiluxo, Após I h, a mistura M resfriada à fcempemtum 5 ambiente e eoBceátrâda soh pressão redunda dando ui« so Uo verde, O sólido verde foi purificado por meio de cròmatograíla de coluna em uma coluna de HO g Redi-Sepry asando gradiente de 0 % a 50 % de CH,Cf,:MeO? LNH4OH (S9:9:I) em CH2Ci2 so Iotigo de 25 min e, depois, 50 % isoerátieo de ■CH2Cl2-Me0H;NH40H: .(89:9:1) em CII2CIi durante 25 rnítt coiao elueníe
1.0 dapdo (l$)-l:«(Mor©»2^2rflyOr^f0BÍl)qwop|iti^3“il>^^a$i!ims como· um xarope amarelo clm:·. KMM ! B (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 8;74 ( IH3 s),
8,03 ( Uléd, J-8,3, .1,3 HzJ5 7,93 (IH, dd, J«7,5, 1,3 Hz), 7,50-7,65 (311 m), ■7,33-7,45 i~l I, m), 4,03 (ÍH, q, j-6,3 Hz), 1,98 (2R s), 1,16 (3H, 4 5 Hz); LC kBSI) m/z 301,0 [MHíjf.
(8-c1.oro-2-(2-í!«orofeniI)qid.iiol&"3”II}etanaitiIna (0,2972 g, 9,9882 mmol), ô M,Kf~diisopropi!etÍlãnifea (0 *■> 64. ml». 2,965 mmol) em 1-biitano.l <<> ml, 20 0,9$82 mmol) Fol agitada & IIO0C, Após 26 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e conceuteds. sob pressão reduzida ,dando um xarope amarelo, G xarope amai^ o I dissolvido em CiI í i (50 ml) e lavados eom "á$m (30 ml x I). A eámâda orgânica M secada sobre Na2SO*, filtrada, e concentrada sob pressão reduzi da - O resíduo foi purificado por meio de 25 cromatografia de coluna em uma coluna de 40 g Redi-Sep™ usando gradiente
15
6-amma
OiSA íí eqv.i ■ BüOH I.-; I Mf
IieiiO, Sfi hr
senm
Llimy.i
IJma mistura de 6~cIor©purina (0,1.680 g, I ,OS? mmol), ( IS)-I de O a 35 % de CI-I2CIatMeOHrNl-I4QH (89:9:1) em CH2Ci2 ao longo <Ie 14 min e depois 35 % isoerátieo de i U CLrMeOHrNH1OH (89:9:1) em CH2Cl2 durante 25 min como eluente da xlo í m solido cor de bronze, O sólido cor de bronze foi suspenso em CH2CI2 « filtrado dando N“((S)“l~(8~cIoro~2~(2~ 5 fli3orofeaiÍ.)«-qumoliíi"3“ii)cül)~9H-purm»6*amma como «m sólido: KMH- 1H (400 MHz„ 0MSO~d6) δ ρριχι 12,86 (IH, &)t 8.67 (IH, s), 8,20 (111, s), 8?09 (IH, s), 7,95-8,03 (2B, m), 7.93 (IH, dd, 1-7,6, 1,0 Hz), 7,69 (IH9 s), 7,58 (IH, t, J-?,g Hzk 7,46-7,55 (Ifim)s 7,25-739 (2H, m), 5,38 (IHs s)5 1,55 (3ΐ I, d, 1-7,0 Hz); LG-MS (ESI) m/z 418,9 [M=-Hf.
* '0
Uraa mistura de 6-bromopyriaa: (9,IOOQ :g, (1,5025 áimoi), (6- c!orq~2~(2-ek>rofeni})quÍnolir!"3~3])inetatiamkia como um sal de TFA (0,2138 g, 0,5125 mmol), e N>N-<Ííísopropt!et.í lamiiia. (Ô34QÍ 2,01(3 mmol) em L biiíanol (1,005 ml, 0,5025 mmol) íbi agitada a IOO8Cv Apôs I5;5 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressfe reduzida, O resíduo fôrpari&ado por meio de cromaíografia de coluna em. uma coluna de 40 g RedLSep™ usando gradiente de 0 a SO Si de CHjC%:MeQH:í^0H (89:9:1) em CH-OL ao longo de .14 -mí» e depois 50 % isoerátieo de CH2Oy-MeOH: N IiiOB (89:9:1) em CTLCi2 durante: 10 min como elueníe dando um sóHdo cor de bronze (0,0939 g)< O sólido cor de bronze foi suspenso em EtOAc e ílltrado dando N-((6·· cloro-2»{2~ el oro fen 11 >quinoI ín-3 ~ iI)metiI)-9H~purín-6“amiíia conio ma sólMo cor de bronze: RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,94 (ííi s), 8,28 (IH, s), 8,06-H,24 {4 Π, m>, 8,03 (IH, d, J«9,CI Hz), 7,75 (IH, dd, j-9,0, 2,3 Hz), 7,61 (ÍH, d. )-=7s4 H?), 7,42- 7,57 (3! I., m)> 4,49-4,77 (2H, m); LC-MS (ESI) m/z 42 LO [M+ Exernplo 91:
de____K A i H-cIorO"2-( 2-fluorofenü)qumol in-3-»
8-clorO"2-{2-i1uorofenil)quinoüna-3-carba!deído'
OHCv
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CHiCiN i iiO ;'!■?. 0 i ftí)
IOOilC, 1 W 83.1%
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Cf
2*
2,8 43!.clorc3quÍ.oo!ina'3“€a.ri'Jâl<leídò (Preparado nú ExeoipIo !>000 g, 4,42 iTílBoi), ácido 2~iÍiiorolfeftílborônic<> {0,681 g, 4,87 mmol)» tv qiá^tólemlio^flno)pa!sdio (’0,256 g, ^ mmol), e earbotsato de sódio C ^4 % " mmol) toram agitador em tima proporção a 3:1 de aeêtoftítrilaâgtia (48 m!) a IOOyC, Após 1 h, a mistura foi repartida entre EtOAe e .ágiiã, A caittada orgânica foi la.¥ada ooi» saímowa, seeada sob» NU SQ4, filtrada, e coiieentrada sob pressão redwids. O produto· bruto foi purificado por .meio d$·
de Cl % n Ι.Ό0 % EtOAc em Iiexaoo eomo eliiente da Su:om&o.Í!}quínoHüa-3~earbaldeído; LC-MS (ESI) rn/z S
8--e!óro*-2 -Í2-·
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5:59' g» 4,20 mmol) foi adicícs maoeira fed.cmada a uma, soloçlo agitada dé 8-çlorO”2~(2~ fluotx)fe«iI)qoIaol«a~3~earba!deído (OiBOO g, 2,80 mrrtol) em 15 ml de THf■. A reação foi agitada à femperatura amhionkr. Após 1,5 li, a mistura foi repartida çptre água e EfQAe,. A catBada orgâmea fói secada sobre MgSOs, filtrada, e eotieerórada sob pressão redimda: LC-MS (ESI) m/z 288,1 fM+H]C O produto bruto foi levado adiante hrato sem purificação para a próxima etapa.
Clorfeto. de tioníla (0,850 rn!, 11,6 maio!) foi adicionado a. «ma solução agitada de (S~c!oro~2~{2~floorofeniS)quiíK>Iiu“341)riifâtánol (0,670 gs 233 miBoI) em ClfjC!;;. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, Apm 23 h, o produto Imito foi purificado por meto de
^raditnre de 0 % a 100 % de CH2CI2-MeOH-NIi1OH (89:9; 1) em Caei2 dando S-cforo-S-Cdoron^eò!) \(2 í1u<^ofeiid)qum:oiina: LC-MS U Si > ni/is
306,0 IM-HiJi .
fínofofenil)q«ioôlina (0,330 g. 1,08 mmol) em OMF adicíonou-se azída de 15 sódio :(Ô,56,l .g, 8,62. mmol),, e a mistura: foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas* a mistura, foi repartida, entre CM2Cl2 e B2O. A camada orgânica fbl seeada sobre MgSQ,** Htrado e oouceiítrada sob pressão reduzida:· LC-MS (ESI) m/z 313*0 |M+H]C Q produto bruto foi levado adiante bruto sem purificação para a próxima etapa.
{^OíC^2:(2Hlüorofe;o:H
ssl si® HCS
cromatografia de colona em. Mia colona de 40 g de RedCSeprf"' usando
HCS satt
A uma solução agitada de 8~cloro~3 -{cioromeíi 1 )-2-(2~ Â uma solução agitada cie 3~{aridoíBetíl}~8-cloro-'2“(:2 ΠuorofenH )qumoltna (0*3083· g, 0,9858 mmol} em '!'HF-HaO (4:1) (12,000' ml) adíeionou-se por gotejamento triinetílfosflno. solução 1,0 M em THF (1,183 .ml, 1,183 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi díluida com NaOH J N gelado (60 mB e extraída com EtOAc ( 50 ml x 2), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secadas sobre Na^SO^. e concentradas sob a pressão reduzida dando um xarope amarelo. O xarope amarelo ibí purificado por melo de erom.atogra.fia de coluna em uma coluna de 40 g Redi-Sep1 M usando gradiente de 0 a 1.00. % de EtQAc em hexano m \ η _»> de 14 mio, depois 1.00 % Isoerátieo de EtOAc durante 10 min, depois
üma mistura de ô-tamopiirma (0,1456 g, 0,7317 mmal), (Scloro~2-<2“fiuom~fennH|uíno!Ín~3-'íl)nieianani.ina (0,2203 g, 0*7683 mimól), e
(IHil m),
287,2 [M-t-H
KjI^ oro-2-{2-ilnorofenii )qmnol ln--3■■ ii)metil)-91 í-purm-6-
a mm a
DSfcÃl/ sqv f
1-StiOH ío.:;6 M)
1C>0!,C. 1 StvSO filtração e lavate com MfeOH dando um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado por meio de erornatografia de coluna em uma co-ua-s Ue 40 g Redi-Sephvi usando gradiente de 0 a 50 % de CBiQ^MeOILMisOH (89:9:1) em CH2CI2 ao Ioago de 14 min e, depois, 50 % Isoerátieo de S CHsChMeOl I H5OH (89:9:!) em CH3CI2 durante 10 min corno elueníe dando um sólido branco-sufo, 0 sólido braneo-snjo íbi suspenso em BtOAcHexaop (1:1) © fiiírsdo dando N-((S-cIoro-242“fí«oròfeml)q«mo!in-3- iim\etilV9fl-piii1n~6"amma como um sólido braaco-suío; RMM 1H (500 MHz5 DVISü-d,,) δ ppm. 12,95 (IH, s), 8*35 (IH, s), .8,03-8,2$» <3R m), ?β9 (IH, IO dd:!: j-8,2, I J Hz), 7,93 (IH, dd, J-7,5, LI Hzl 7,53-7,$5 (3HS m)> 7,36-7,44 (211, m>, 4,63 -4 ,8™ s „11, m); LC-MS (ESI) m/E 485,1 [MiiIf.
A nina solução de 3~bromo-l-Ç2“clorofenil)propanô~l,2“dÍona (Preparado no Exemplo 81, 1,43.24 g, 5,4775 mmol) em acetato de etíla (36,517 mi 5,4775 ramo!) adicionou «se I,2Hdj^ino-3.,4-dif! uombenzeno 20 (0,78943; g, 5,4775; mmol) à temperatura ambiente. e a. mistura vermelha resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 26 h -de agitação â •temperatura ambíeme, a mistura foi eoneenírada sob pressão reduzida dando nma mistura <!e 3''(bromometil)~2“(2»clorofeoll)'-5,6~difluoro-q«inoxali.oa e 2~ (bromomeiii .)-3-(2-cJorofcnil K\6-di fluoroquiBOxal.írsa como um xarope 25 castanho: !..C-MS (ESI) nvz 369,0 e 370.9 O produto bruto como «m
xarope castanho íbi ievadó adiante "bruto sem purificação para a próxima {3-í2“CÍoroj:enil)~7,S--(liíliK>roqumoxaiín--2--j;l)metananiiiia e {3- {2-c)ogofefíi1VS.6-ciil1uoroqmnoxaim-2-iÍ)metanamina
i) SaNa í2 eeví DMF 0;2 Ü1)
■&&>. F
A ema sof«#o agitada de uma mistura de 3n(bromometll)»2~
$ (S-clofofeiilJ-S^ô-difíuoroquIíxojíaliíia e 2-(brom:Dmet;ÍI)“3-(2-elomfed:í:Í}“5,6“· .áífluorosluínoxainia <2%0244 g, 5,47? mmol) em DMF (21),00 ml, 5^477 mmol) adieioriou-se azida de sodlo (0,7122: g, 10,95 miei) â tempgfaÜiM ambiente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Âpôs 1,5 It,. a mistura foi: repartida entre EtQAe (100 ml) e H2O (1.00 ml), Á camada 10 ergiuíea fbi lavada mm salmoura (100 ml x l)f secada sobre Na2SCys filtmda* e coocentrada sob pu v>«> reduzida daádo uma mistura de 3«(âzic!fâmetil)~2" (2~c!or<;det)iI)~5j6"difluofO“quiaoxalittã e 2"(aEÍd0met:i.!)~342~eloroieaíl)"5>é^ di&oroquirioxalma como tlrn xarope vermelho escuro: LG-MS (ESI) m/z
332,0 [M+H]\ O produto bruto foi levado adiante b Uo sem purificação pára a próxima etapa.
dí Inoro-qninoxalma e 2~(azidomet i IV 3 -C 2 -ciorofen IV 5,6~d itluoroqulnoxaf iria (I5S170 gy 5,478 mmol) em 25 mi de THF-H3O (4:!) adlcioríou-se por goiejamento trimetilfosnno, solução i ,0 M em TIiF (6.573 ml, 6,573 mmol) à 20 temperatura ambiente e a mistura ibi agitada à temperatura ambiente. Após 1 K a. mistura foi diluída com NaOH I N gelado (25 ml) e extraída com. EtOAe (50 ml K S), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x. 3),. secadas sobre Na2SO4, © concentradas sob a presslo reduzida dando um xarope verde. O xarope verde foi purificado por meio de
cromatogratla de v.*. 1 i em uma coluna de 120 g Red J-Sep7 M usando
gradiente de 0 % a 20 % de CH2QsMeOlTNHiOH (89:9:1) em CH2CI2 ao
A uma solução agitada de 3~(asdom.etÍl)-2~(2~cIorofeml)--5,éIongB de 15 ιώη, depois 20 % isoerátieo de CH2CIiiMeOHiNH4OH (89:9:1) em CHaCl3 dimmte 15 mm, depois gradieiiie de 20 % â 50 % de CHiCl2-MeOHiHf-I4OH (89:9:1) em. CH2Cla ao longo de 5 min, e depois 50 % isoerátieo de Cll^Cl|;MéOH:MH40H (89:9:1) em CHjCI2 demole 1.5 mie 5 como olueráe âaiictò dois regioisòmeros separados: (3~p-ek)rofoeiÍ)~758~ difl«oro<|aiooxalm-2~Íl)metsíiamma como em xarope solido castanhoesverdeado :RMN 1H (400 MHxf DMBO-dy S ppm /„94-8,10 (2.H, m), TsSCK %n Í4H, ml XH <2H, te s.), 2,03 * Ii br, s.); LC-MS (ESI) m/z 306,1. IM-WI+ e (3-(2-elorofcml)-5í:6~difl:ao:roquffioxaliO”2-il.)m.etanamma como um, ICl solido com aspecto de xarope azul: EMN lIi (400 MBz, BMSO-Ci6) d ppm 7,97-8,13 (Si m)f 7,45-7,74 * H m), 3,8.2 (2Hf s.), 2,10 (2H, fer. s.); LC-MS (ESI) m/z 306,1 [M+HJy, Ás estruturas de dois isdraeros separados foram confiraiadás por meio de experimento 5H-i3N HMBC.
is
Omá mistura de 6-teelopurína (0,1978 g, 0,9938 mmol)* (3- (2rCÍorofê«0)-5:,éKlMl««^pirio^Im“24Í)lmèía^«miáâ (0,3342 g, 1,093 mmol),: e Η,Ν-diisopfopüetIlMnÍíia (0,5193 ml, 2,981 :mmo!) em l-biítaupl (3..000 mí, 0,9938 mmol) foi agitada a. IOO0C- Após 3 li, a mistera foi 2:0 removida, do: calor o eoueeotradã sob pressão reduzida, O resideo Ibi suspeaso ôm MeOH e o precipitado resultante foi recolhido por fi !tração, e lavado com MeOH daodo um sólido· amârelo. O sólido amarelo (0J 232 g) foi purificado por meio de cromatograík de cofima em «ma coluna de 40 g Eedi-Sepm usando gradiente de 0 a 50% de CTl2Cla-MeOHiNHiOH (89:9:1) em CHCL 25 ao longo de 1.4 min. e, depois, 50 % isoerátieo de CH2C^MeOHiNB4OH (89:9:1) em GH2CI2 durante 14 mia como e|nente: daiido um sólido brancosuid (0,10í4 g), Q sólído hranco-siyo foi suspenso em CH2Cl2 © filtrado dando N"(p~(2'<1í>roil\nííV5,6-dílluoroquíiiox:alja-2~:il)itietII)4W-í"piirin~6“ amína como um sólido branco-sujo: RMH sII (400 MHzi JDMSQ-dg) δ ppm 5 12,93 (!Ii s), 7,81-8,16 (5H, rn), ?,Ó1-7J2(2H, m), 7,53-7,58 (IH,.m), 7,46- 7,52 {I Hi m), 4 J 1-4.97 (2R rn); LC-MS (HSI) m/z424,0 [MHIf.
Uma mistura de ó-hromopurma (0,1359 g, 0,6828 mmol), (3~
( 2~cl orofenil )-7,B“di fíuoroquinoxaHn-2-d Dmet anarn ma (Preparado no Exemplo 92, 0,2296 g, 0,7510 mmol}, e NsN~énsopropiIetÍÍamÍiiâ (0,3568 ml, 2,048 aimol) em I^butanol (3,000 ml, 0,6828 mmol). foi agitada a. IOO0C, Afôs 3 li, a mistura Idt removida do calor © concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em MeOIi e o solido insolúvel foi removido por ilftraçlo. O fíitrado íbi concentrado sob pressão redu/ida e purificado por meio de cromatograík de colima em imia coluna de 40 g Redi-Sep1 M usando gradiente de 0 a 50 % de CH2ClitMeDHiMIiiOH' (89:9; i) ern CH2Cb ao longo de 14 min. e, depois, 50 H isoerátieo de CH2CljrMeOi IiNH4OH 20' (89:9:1) em CH2Cl2 durante !4 mn como eluente dando um solido amarelo. O sólido amarelo foi suspenso era CH2GI2 e. filtrado dando N-((3~(2~ c!orofèni!)~7,8-difíuoroqui?»xaÍin"2~ií)metil)~9H~punn--ó“aiii»a corno uni sólido amarelo: KMN 1H (400 MHz, DMSCKli,) § ppm 12,92 (11L br. s.), 7,93-8,15 (4 H„ m), 7,60-7,69 (2H, m)> 7,5]-·7,57 (IH, m), 7,45-7,50 (IH, m% 4,83 (2tí,: br., s.); LC-MS (ESI) m/z 424/1 jM+Hp, !84 B^mplo 94: Preparação_____cie_
A uma solução de M~C(2-{3~0üfômfeniI}~S~metoxiqyiiiolm~3“ 5 ií)^etiO~^H-plirift~6-ai^lná {0*1500 g* 0<3746 rftmol) ém DOM (3,746 M5 0,3746 iiimcíl) a O0C5 adícíonou-se por got^amenfo trihrorn το de horo, sol. KO M ern DCM (1,498 ml, 1,498 mmol) e a mistura foi removida do banho de resfeiameuto e agitada à temperatura' ambiente. Após 29 ht a mistura íbi resfriada a Q0C e adicionou-se, à mistura resfriada, água gelad * t ml) com
1.0 agitação, A mistura Ibi neutralizada com NaOH IO N (- 5 mi) a pH 8 e o precipitado resultante foi recolhido per filtraçao dando um sólido amarelo,(Vj Sólido amarelo (YS-90942~4~1} foí purificado por meio de eromatografia de coluna. em uma çolmia de 40 g Eedi-SepiM usando gradtenie de 0 a. 100 % de CIi2CfeiMeOHiHH4OH (89:9:1) em CH2Cl2 ao longo de 14 min e, depois,. 15 IQQ % isoerátieo de. CftCWMeOHtKM4OH (89:9:1) em CH2Cl2 durante 10 min como elueníe dando um solido braiico-sufo, O sóíldo bmaco-sujo foi suspenso em Cl IjCU e 'filtrado dando 3-((9! l~purin í>-iiarp.íno)meíi’j)-2--(3“ fiuon>fem!)quinoUn-$~ol como iim sólido braaco-snfo: RMN 1H. (400 Mí-fe, DMSOd6) § ppm 12.95 (IH, s), 9,38 (IR s), 8,18 (4 H> d, J-50,5 Hz), 7,2é~ 20 7,71 (ÔH, m), 7,06 (IR d, 1-6,7 Bz), 4,88 (2H, br. s.); LC-MS (ES!) m/z
387,1 [M+H]*.
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PrmmsM.....de N-((5-cl^q-MIrliTOfemDqtiinoxalin~2~i!)~
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C-HjCN-Hs-O i3 1, <3-1 MJ
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Unva mistura de 35S~dicÍoro~2~metHc|ui.noxaÍHa ^°icpara.do no Exemplo 85, 0,3361 g, \,577 mumí% ácido 341uorobenzsm l < oníco <0,2428 g, 1,735 mmof),Jetmq«is{írifesÍjfQsfího)paiidia:{0:,09Í:t4 g, 0,07887 mmol^ e carbonato de sódio anidro «OhlSO g, 7β$7 mmoi) em CHjGN-HiO {3:1) (16,00 ml) foi agitada a 10ÍFÇ. A.pôs 3,5 h, a mistura foi resíH&da â teisperaWra ambiente e reparuda entre EtOAc (100 mlj e água (100: ml). ■& camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), secada sobre Na2SOiij filtrada, e concentrada sob pressão re&tsácfa. dando xarope vennèíim. O xarope vermelfio fbl purificado por meio de cromatografia de coluna de! sílica-gel em
'Vxj
í eolmia de 40 g Redi-Sep ’ ’ usando gradíesie de 0 a 50. % de EtOAc em hexaoo ao longo de 14 min e, depok, 50 % koe.rátieo de EtOAc durante 10 como eípente dando 5-d:oF<v3^(3-tíuofofea:M)-2-mefíIq«moxalIm como UOI sólido: IMN iH (400 Mllz5 BMF) o pom 8,05 (IH5 dd, J-8,4, 1,4 8,00 (IH5 clci, 1-7,6, 1,4 Hz), 7,83 (1M, íkl J-8,4, 7,6 Hz)., 7,60-7,67 (31L Ik -7,46 (1H, m),:.2*74 (SHi s); LG-MS (BSI)m/z 273,1 [M+H}\ 2"(Bit>mometOV5":eIòrò~3-(3~flu-orofeíiÍnqtdno%:aliíia:
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PfevMdo de EStòojIâ <8,1 .eqv.} F.
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5“CloK^3“(3~Iiiíorofcnil)~2-metilquÍnoxalina (0,3907 g* 1,433 13"^íbromo-5,5-dímedÍ-hidantofna *0.245$ g, 0,85% wmol) foram suspensos em tetracloreto de carbono (14.33 ml, 1,433 mmol), Â mmmm adicionou-se pcióxido de benzoila (0,04627 g? 0,14.33 mmol) e a mistura foi aqnvv.da em reíluxo. Após 24 b, a mismra foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromaiografia de coluna de sHica-gel em uma coluna de 40 g RediSepíN? usando gradiente de 0 a 9 % de EiOAe em hexa.no ao longo de IJ depois* 9 % isoerãtieo de EiOAe durante 7,6 mm, depois gradiente de 9 a IOO 5 % .de BtOAc em hex&no· ao longo de 12,7 min, depois, 100 % Isocráíieo de EtOÂc dtiraóte 10 min como eluente dando 2-(bramometít)“5~clore~3 *(3- fluoniteiMl)c|iiInoxaIina como um solido braoço-siyo: RMN 1H (400 MIfes
tliiorofen:íl)“í|iiiiioxaiioa (0,2401 g, 0,682^ mmoi) em DMF (5*003 ml, 0,6829 15 ixmiol) adicionou-se fiaiimtda de p^mssío (0,31.62 g, 1,707 mmoi) e a mistura heterogênea foi agitada a Ho* Âpôs agitação a .IOO0C durante 1 h, a mistura íbi concentrada sob pressão reduzida e triturada com água (30 ml). O precipitado foi recolhido por filiraçlo. O sólido toi lavado com água (SQ ml), depois, MeOH (100 ml), e secado daodo 2-({5-eI.oro-3~(3-fluoroíeEÍl)'20 :quift<5Ka1:hi“2-dl>metll}isoÍndo!Ííia~l:,3--dioea como tim sólido branco-sujo: RMN iII (400 MIIz, DMSO^) δ ppm 8,64 (IR dd, J-7,6, 1,4 \L·), 7.84-
Ü*SÍ) nvz 418,1 (M-VHJ'', O prodmo bruto foi Ieyado adiante bruto m. purificação para a próxima etapa.
IÔ s); LC-MS (ESI) m/z 351 ,G e 352,9 [MfH]+.
2--({5-οΙοιό-3 -{3 -Iluoro fgnil)qui noxalm-2- i I )meti pisoiuüo! Ina
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A uma mistura íketerogcnea de 2^romometl!)>'S.-elorô~3<-(3-
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*“· N " ΒΟΗ (0.1 M)
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 uma suspensão de 2~{í 5~cloro-3-(3~Iluoroíen i S Iqumoxalin-2- iI)meíilHsofndoh'na-1,3-diona (0,206í g, 0,493 mmoi) em etanol (S5OO ml, 0,493 mmoi) adicionou-se Mdmzinaf anidra (0,155 ml, 4,93 mmoi)». e a mistom foi agitará em reífüxo. Após 1 h, a mistura foi resfriada, á temperatura 5 ambiente, O subprodiito foi removido por ültração e lavado com MeOFL O filtrado fbi eorscentrado sob pressão reduzida dando um sólido amarelo (0,2012 g). O \oluk amarelo (0,2012 gí fbi purificado por meio de cromalografsa de colxma em «ma coltma dv H ; Redi-Sep™ usando gradiente de 0 % a 100 % de CH2Gl2IMeOItNH4OH (89:9:1.) em CH2Cl2 ao longo de 10 14 min, e depois 100 % ísoerático de CHjCi^MeOl-fcNHiOH (89:9:1) em CHsCl2 diiraoíe 3 min como etoente dando (5*-elor»>*3-(3~ fluorofeiii! )quiíío^aJin”2-il)~meía«ammâ,comO: um vóíido verde: RMN 5H (400 MHz, BMSO-d*) δ ppm SJ2 ijlí, dd, JHiA 1,4 Hz)}
8,03 ClH, dd, 1,4 fiz), 7,86 (ÍH, dd5 J-BA, 7,6 Hz), 7,59-7,71 (31L m),
7,39-7,47 (III, m), 4,06 (211 s); LOMS (BSl) m/z 288,1 [Μ+1·Ι]\
]M~{f5--cloro--3"(3"fl«orofenir?quinoxa]m"2"Í1)metilV9H-parín
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Uma mistura de 6-brornopurina (0,05568 g, 0,2798 mmoi), (5~
eíom"3~(3~fluoro~fèBÍI)q«inoxa1ln"2"iÍ)ffietaftamiiia (0,09660 g,. 0,3357 mmoi), e NiNHidsopropiietiIamma (0,1462 ml, 0,8394 mmoi) em 1-buíanol (3,000 ml, 0*279$ mmoi) foi agifâda a IQO0C. Após 5 li, a mistura foi temo vida do ealor e coiiçeíitrada sofe pressão reduzida. O resíduo foi suspen so em MeOHe o precipitado iXiMteante foi'recolhido por fíliração, e lavado coei MeOM dando um solido \oidc O 4idu verde {0,0542 g) foi purificado por
s ‘}'\Λ
maio de: eromatografk de coluna em «ma coluna de. 40 g Redi-Sep ,v nsando gradiente de 0 a 100 % de CIf;C'!j:McOB:NIisOH (89:9:1) em (IUIj ao longo de 14 min e> depois, !00 % ssocrático de CHjCI^MeOHiNHjOH (89:9:1) em CIiiCl2 durante 14 mm como eluente dando '.Ν~$5.~€ΐοτο~3-{3~ l1uoro!'enii)qirinoxíiün'2“.ll}metil)-9í-l~p\«-i«~6~amt.na como imi solido verde; RMN 1H (400 MIiz, DMSO-d*)5ppm 12,94(IHi s% 7,93-^20(M,m% 7,83 (IP, t, 1-8,0 HzX 7,57-7*73 (SHi m}5 7,34-7,45 (IHs m\ 5,04 (2H, br. s,); LC
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PcfiPPfvs)* (0 05 sísv.) Ν«?00-, (2 eqv.) "CHXN-H2O (3:1, 0.1 M) IQCiitC1Shf 86.43%
Ijma mistura de SJ-dieloroqiiitaoiina-B-carbaldeldo (Preparado oo Exemplo 2, 1,0009 g, 4,424 mmoi), tetràqms(!.nfeni!fosfíno)paládÍo (0,2556 g, 9,2212 misob e carbonato de sodio anidra (2,344 g;t 22,12 mraol) em 90 ml de CH3CN-HaO (3il) fbi agitada a IOOaC. Após 3 fe, a mistura fbi resfriada à ^mpsrattira ambiente e repartida entre EtOAe (150 ml) e àgoa (150 ml). A camada orgânica foi lavada com. salmoura (100 ml % 2), secada sobre Na2SO.*, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida dando um sólido amarelo. O sólido amarelo foi purificado por meio de eromatograiia de eokina de síÜca-gel em «ma. eohma de BO g Redí~SepTM usando gradiente cie 0 a 100 % de ElOAc em hexano ao longo de 25 mio e, depois, 100 % isocrâtico de EtOAc durante 11) min como eluente dando 8^loro^HZ-metilpiri din - 3 > d)qumolína-3-carbaMeído como um solido- bm*do-sujo: RMN 5H (400' MHx, 5 DMSO-djs) δ ppm 9,96 (IH, s,L 9,16 (III Λ 8,62 (IH, dd, J-4,9. Ι,Β II * 8.31 (1H, dd, J~8?2, 1,2 Hz), SM 8 (IHr dd, JN7,4, 1,2 Bz), 7,80 (IR dd, MA Ιβ IIz), 7,76: (IH, dd, 1=8,2, 7,4 Hz), 7,40 (IHj dd, j-7,4, 4,7 Hz). 2,35 Í.3R SH LC-MS (ESI} m/z 283,0 [MtH]'.
li) A uma mistura heterogênea agitada dè 8-clotx>.2~(2~
meáípÍridm-341)-í|umoíma~3»eaii)âldeido (1,0741 g, 3,799 mmoi) em THF (1.4,61 ml, 3,799 mrnoí \ -Hlicionou-se brometo de rnelilmagnésío 3 M em éter de dietila (L900 ml, 5,f>y9 mmoi) por gotejamento a O0C. € a mistura fbi deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de 2 'L· A .reação, foi extinta 15 com NIi4Cl (50 ml.) e extraída com EtOAc (50 ml x 2), Os orgânicos combinados foram lavados com água (Si) ml & 1), salmoura (S0 roí x .1);> secada sobre Ha2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida dando tim xarope laranja (1,4409 g), O xarope laranja {1,4409 g) ibi purificado por jiieío de eromatograila de coluna de alica-ge! em omâ coluna de 80 g Redi-Sep1'** 20 usando gradiente de 0 a IQO % de EfQAc em Iiexano ao longo de 25 min e, depois, 100 % isocrátíeo de EtOAe dnrante 30 min como elueníe daado 1~(8- eloro~2“(2~metiipirídin~3~il)quioolin-3~il)eíanol corno um solido; RMH 1H (400 MMzi MMSO-dg) S ppm 8,68 (IH, :s), %S9 (IH, dds J-4,9} 1,8 Ha&:8,l.Q (1H, dd, j"-8,2, 1,2 I Iz), 7,94 {!H, dd, 1-7,6, 1,4 IIz), 7,74 (!I Edd51-7,8, 1,6 25 Bz), 7,58-7,65 (IH, m), 7,39 (IH, dd, MSr 4,9 Hz), .3,47 (1R d, i-4,3 Hz), 4,64 (TH, br. s.), 2.25 (3R s), 1,20 (311, d, 1-7,4 .Hz); LC-MS (ESI) mtz OMfetg____M_ OH
CS
SOCi^ {5 í.-qv í
CHOi3 (0,3 M)
saS cie HCi
I.lrrja sôIiíçIo de 1"(S-cloro-2-(2~ffietl.l:pl:ridm~3-Íj)qulBoÍin«3·»
il)etanoí (1,1090 g. 3,712 mmoi) em clorofórmio (12,37 ml, 3,712 mmoi) foi tratada com. cloreto de tiomla (!,350 mls 18,56 mmoi) por gotejamento, e a mistura-de reação fbi agitada à temperatura ambiente* Após 3 li, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e coevaperada três vezes com CH2GJ2 dando cloridrato de 8«clofo^3-( I Kiioroeti!)~2-(2~meti 1pirkíi}i-3-3Íj)í5mno1.tm 10 corno- -um solido semelhante a xarope branco-sujo: RMN Ή (400 MHz5
s), 1,92 (3Ii d? i-6,7 Hz); LC-MS (ESI) m/z - 0 IM f-Hj ' (Massa exata da forma neptxar 316,053), O produto bruto foi levado adiante broto sem piirificaçio para a próxima etapa;
 uma solução agítada de cloridraío de 8~cloro~.M 1-cioroedl )2-(2-metilpltí<fíi^34l:)~qui.üoimâ-0,31.30 g, 3,712 mmoi) em DMF (IBiiStS mi, 3,712 mmoi) a IOOaC adklooou-se ftalímida. de potássio. '{1*719 g, 9,281
DMSOd6) δ ppm 9,04 (III s), 8,94 (IHs dd, J-S,7, 1,4 Hz), 8,56 (IHj d, !> ÍIA&
uC e a mistura foi agitada a I OO0C, Após L5 % a mistura çoticentrada: sofe pressão reduzida e triturada 00111 àgm (50 ml). O só! resultante ibr filtrado e lavado mm NaOil 2 M (SG ml) e, depois, eom água (SOO ml), e secador :ao ar dando 2~(I~(S~cloro~2~{2-ii&tSpiridín-3"il)qnÍíioIírí~ 3:4!)et!lHsoindolmã"13~diona como um solido eòr de bronze: LC-MS (MSI) m/z 42.8*0. [M^iíf'. O prooduto Impuro foi levado adiante broto sem purificação para a próxima etapa,
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A uma suspensão de 2-<l-(S~eloK>-~2~(2~meí:ilp:iridin-3'' i~3~il)etil)4somdo!ína~l:J3~dioiia (1,5831 g, 3 JOO ramo!) em etanol (37,00 mi, 3,700 -ramol) adicionou-se Márazina, anidra (1,161 ml, 37,00 mmoi), e a mistura fbi agitada: em reiluxo, Após 1,5 Iii á mistura fox resfriada à temperatura ambiente. O subproduto íbír removido por fi !tração e mm MeQH (■- 100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão.
IS dando um sólido amarelo, O sóHdo amarelo foi purificado por meio de Ci-OmatOgrafia de coluna em uma co!una de BO g Redí-Sep™ usando gradiente de 0 % a 100 % de Cli2Ci2IMeDBtNH4OH (89:9:1) em CH2Cl2 ao longo de 25 min, e depois 100 %. IsoerMco de CiLCL:VfeOH^H4OH (89:9:1) cm CH2Clg durante 10 min como elueníe dando l~(8~eioro“2«(2-metiipi:rídIn-3~
20. il)quinoIin~3>-il)etanamíiiá como um xarope amarelo: RMH 1H (400 MHz, DMSOd-,) S ppm 8JS (Hi s)i 8,58 (IH, dcl J-4,9, LB Hz), 8,04 (IHi dd,
I-S,2,1,2 Hz), 7,92 (IH, dd, >7,4, 1,2 Hz)? 7J7 (IH, s), 7,60 (IM5 dd, JN8,2,
7,4 Hz), 7,34-7,44 (IH, m\ 4,09 üB, d, J-4,7 Ez), 2,25 (311 s> „05 (2H, br. s.), 1,13 (3H, d, i-ój Hz): LC-MS (ESI) m/z:298,1 [M-HijL
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lima mistura de ô^èmmopurma <0S4148 g, 2,084 mmoi), 1~{8~ elorí>^2^2rjnc.1i*ριπ^&~34ί)φΗτκ>1in-3-il tetanamifíã. (0,6827 g> 2,293 mmoi)* e 'N,.N~diis()prí)piíetíIamina (1,089 ml, 6,253 mmoi) cm 1 -HuUsnoi (5,698 ml, 2,084 mmoi) IM aq^eenh em refiuxo com .agitação, Após 1.8 fo, a mistura Joi removida do ealor a concentrada sob pressão reduzida. O resld.uo .foi. purificado por melo de. eromatogralla de coluna em uma coluna de SO g RediSep™ iísaiido gradiente de 0 * % de 1Ί !>Cl>MeOH:NH Oil ^9 ** 1) em !IIaCIa ao longo de 20 mio., depoiS: 50 % isoerálico de Cl2:MeDH:NH.iOi í (89:9:1) em CH2CI2 durante 20 mio, depois, gradiente 0 a 100 % de CM2CÍ2':Me0Hi.KI-l4:OH (89:9;1) em CiI2Cl2 ao longo de .20 , e, depois, 100 % Isoeraiieo de CHjCI^MeOHrMIl^OH (89:9:1) em C dura&te 10 mio como sluenfe dando um solido nn^relo. O solido fbi sospeaso em. MeOH e filtrado dando metilpirídm-3»ít3^°ino^3.4I)etil)~9H~p«ríaí»'6“amlBa como um solido branco» sujo, O 0}I50S g:d«, motora raeêmiea foi dissolvido em MeOH-CH2CI2. (1:4, 5 ml),; filtrado, e separado em uma coluna. Chiraipak1'M IA (30 x 350 mm, 5 μηι) usando 20: % isoerátsco de tsopropano! em hexaoo durante 40 min como eioeote dando dois jsômeros separados: N»Í(S)”Í'(8~cioro~2“(2--ni:etÍlpiridin“3- Í:l)quííHi!?ís~3-il)etil)~9H-p'urffl“(>~8mÍna como um solido hraneo: RMM 1H (400
de Mffe5 0MSO-4J § 12,90 (IHi s),: 8,59 (2Η, .d, >61J ft), 7,70-8,37 (6 Hj m), 7,58 (IH5ΐ, J-7,8 Hz), 7,32 (Hi si- - .4 (I i L br., s.), 2,32 (BH, s), 1,53 (311, br. s.); LC-MS (ESI) m/z 416,2 [Μ>ΙΙΓ e N-((R>.L(8~cíom-2~(2~ metllpiriéi«~3~iiI)quiiio!in~3:4I)etIl)--9H~pnríii~6~amiíia como im\ sólido· branco: SMM 1M (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 12,90 (IHj s), 8,5** Γ* 4 >56,5 Hz), 7^9-8,34 (6H, m)?. 7,SS (IHi í, >7,7 Hz), 7,32 (IH, s), 532 (ifi s), 2,32 (3H, <i» J-I sB Hz), 1,54(311, br, s.); LC-MS (ESI) m/z 416,2 |M+H]f,
metil.V9Fl·» purin-6-ainina:
.........—g_l:
j;il-2r(2^toi^
HjN
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EtOAe (D. 15 m t.s . 5 f'!' resiUíás ν·τ· jjrtíto
Â. urna sotpção de 3 -brorao·' I ·*(2"C!orofgftÍl)prôpáft^ 1. ,2-áÍ0ttâ
no Exemplo Sl , 4,2971 g, 16,4325 mmoi;) em acetato de etila (109,55 ml, 1.6,433 mmoi) adicionou-se S-íiitro-l^-feíiíleiioclíaimina (2,5165 g, 16,433 mmdí) à temperatura ambieate e a mistura .vermelha resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 26 Ii de agitação à temperatura ambiente. a mistura foi concentrada sob pressão reduzida dando 2« (feromom t 1 f 3~{2<'k>roíenÍl)-S~míFoqutnoxalina incluindo seu regioisômero como ura xarope vermelho: LC-MS (ESI) m/z 378,0 e 379,9 [M-HHff. O produto broto como um xarope vermelho foi levado adiante bruto *■> purificação para a próxima etapa.
.1 JráÈm.JLJbÍLHÍ£!® Li hioMMInMâz
dloíia A unia solução agitada de uma Biistwa de 2-Cbrom0metí!)~3~ ? w lorofenii )■■ S-mi íroquinoxaiina e 3~(bromome&Í.p2-<2~ck>roíeml)~S~ niíroqumoxalma (6,2215 g, 16,43 mmoi) em DMF (82,16 mi» 16,43 mmoi) adicionou-se ftalimída de potássio .(7S609 g, 41,08 mmoi) e a mistura Ibi
solido, castanho, escoro: BMlN sH (460 MIfe5 DMSO-dg); LC-MS (ESI) m/x 445,1 O produto bruto foi levado adiante bruto sem purificação para
a próxima etapa.
.LMmm......
il)metil)-isoií!do1Ina“13“dioMi. e 2~((3-{2.-<:iorofeÍiil)”S-oítroqiiiiio:xaibi“2“ Ü)meiií Msoíndoimá~l,3-diona (5,9271 g, 13,32 mmoi) em EtOAe (78,38 ml, 13,32 rumo!) í dic onou-ae düdrato de cloreto de esian.hü(!.í) (15.17 g, 66,62 mmoi) e a mistura fbi aquecida em reflexo, Após 5 fi, a mistura fbi .cots.oeEitrãda· sob pressio reduzida para remover EtOÁc. Adicionou-se ao
2-C (5 Vns rR>3"{2-cloroibiíü)qumoxallri~2~-íl)rneüÍ)Ísoitidonnü
.L3~diond
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A uma suaicjo de 2-C(3~(2Hs1orofemi)~5~nilroquÍBOxalm~2^
«O,
^vSs* ' "A°'vC c r v
Ii J rsSax», feiíí reslduo NaIfCO3 aquoso saturado (300 ml)< O precipitado resultante foi recolhido por fltraçao e lavado com água (300 roí) dando um solido çasianíio, O sólido castanho fbi suspenso em CH3CI2 (200 ml) e removido por flltraçao através de um leito de CeBíe™ e o solido fbi. bem lavado eomCMaCli (100 5 roí), 0 β Itrado &i concentrado sob pressão rednzida daodo um. xarope castanho escuro (0,7 g), O xarope casteiihe escoro (O5? g) â>i piiriíicado por meio de cromatogfaiia de coluna de sllíea~gel em uma colona áe 120 g RadL Sep™ usando gradiente de 0 a 26 iJi de BtGAe em hexarto ao Iougo de 7 min, depois 26 % isocratJco de EtOAc em. !ie:x:áno durante 10 min* depois,
gradiente de 2â a .1.00 % de. .EtOAc em hexano ap longo de 20 min, e depois 100 % isocrátíco u I- tOAe em hexano durante 15 min como e!uente dando dois regioisomeros separados: 2~((5"ammí>”3"(2~cÍorofenií)qiiiiioxaIÍR“2- ii^neíi^-lsoòidohna-lj-dioxia como um sólido: RMN 1H (400 MHzs DMSO
br. s.), 90942-16-2-RMM iH; LOMS (ESI) m/z 415J [M-HHf' e 2>((8~amtno3.~(2«cIoíO.fesiI)H5mnDxalm^2~íll)m€til)isoiti4ôlmarl»3-dÍo»a' corno um sólido; RMN 1H (400 MHz, DMSOd*) § ppn 7,83-7,91 (4 B, m), 7,59-7,66 (2H, m%
estruturas de dois rêgioisomeros foram cònfinnâdas por meto de experimento ID NOE e 1H-uN HMBC, 2~(β^ãovoíennh%4QàBψMm^m^
Il )metil)isoiodoima“ 1 :S3-diona
2.5 l,3~díona (!,1.337 g» 2,733 mmoi) M dissolvido em aeetona (39,04 ml, 2,733
7,46-7,58 (3Ii m), 7,21 (IIi dd, 1,2 Hz), 6.92 (IFL dd, J-7,g, 1,2 Hzs1 5S74 (211, s), 4,90 (2H, d, j-31,7 Hz); !...C-MS (ESI) m/z 415,1 [MfH]L As
2~((8~amò.io~3''(2~c!oiOfenil}quinoxaIin-2-í!)iTietii)bo!ndolínaMmoi) e resfriada a 0t!C< Enquanto era agitada, a solução Jxm tratada, primeiro com 2 M de acido clorídrico (7Z ml, 15,30 m:mol) s., depois» por yoiejumeiniò com. I M de «ifrito de sodío aq, (5,46.6 mi, 5,466 mmoi) enquanto se man&nha a temperatura da istura em (fç, ,Após as adições: se Completaremi a mistura foi agitada durante IS mi» e então tratadas com lodeto de. potássio aq. S M (5,411 ml» 2 ué mmoi) maiitendo-se a temperatura abaixo de $*'C A mistura fbi então deixada aquecer a I5l>C ao Ιοημ,ο de 3,5 h. A aeeíona fbi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi repartido entre água (100 ml.) e acetato de etila (1.00 ml), A solução orgânica Ibi lavada com 10 % de bissuififo de sódio aquoso (100 ml x ! ) e biearfeonato de sódio aquoso saturado (100 ml :x í% salmoura (100 ml x 1)., secada sobre MgSO4j íihrada* e couceíitradá sob pressão redozída dando im xarope sólido víoleta-escuro, O xarope sdüdo \ iuleu escuro fbi puriScado por meio de eromatografia de coluna de süica-gel em uma coluna de 80 g Redi-Sepr'4 usando gradiente de 0 a SO % de EtQAc em hexano ao longo de 15 min e JtfOi** N0 % Isocrátíco de BtQAc eis Iiexauo durante 25 mm corno ekieiite dando 2"(0“(2~cIorofkiÍI)~8~.iodoqt3jno:Kaliti~2~il)inetil)“isomcloliua~13“4íofía como um sólido; LC-MS (ESI) m/z 526,0 [M+M]'', íMl^rgJennhtolggMingiMi
NHjNH2 (10 CiCjV;)'
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A uma suspensão de 2~'((3"(2~eíoroleuil)~8“iodoqumoxálín~2“ íl)metil)~!soindo!ina-l.:>3-diona (d,553.0· .g* I>052 mmoi) em etauol (10,00 ml> 1,052 mmoi) adieiom e hidrazina, anidra (0,3301 mi, 10,52 mmoi), e a mistura fbi agitada em reíluxo, Apos 20 min, a mistura Ibi resfriada, à tenipemtura ambiente, Á mistora fbi concentrada sob pressão reduzida, Q resídüo foi purificado por meio de cromatogratia de coluna cm uma coluna de 80 g Re<!Í~Sep™ usando gradiente-d© 0 % a 50 % de CH2CIaiMeOH^NIl4OH (89:9:1} em CHiCb ao Iotigo de 25 min, e depois 50 % isocráíico de CH3Ch".MeOIPNlCOH (89:0;!) em CH2Cis durante 5 min como eluente dando (3-(2-clomfe«il)“S~'.iodoq'ainòKaÍÍ!i“2~il}meta?iamina: RMN 1H (400 MBzi DMSOd0) 3 ppw 8,50 (IH, dd, J-7,4, 1,2 Hz), 8 J4 ( m, dd, 1^8,4, 1,4 Hz), 7,52-7,71 ÔH, m\ 3,84 (2H, s), 2,15 (21% s); LC-MS (hSU m/z 396,0
N-((3-(2K:iorofeniPh&~todoquluoxalm-2~il)metirh9H-punn-&
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tôô «C, 3 tír 41.65%
Unia mistura de 6-bromopurina (0,1119 g, 0,5622 rand), (3- (2-ciorofeníl >-8-iodoqumüX8Ím~2-il)metarianiina (0,2669 g, 0,6746 mmoi), e N,.N»dilsopr(>piletilamiiia (0,2938 mJ> 1,687 .mmoi) em l-huianol (2,000 ml, 0,5622 mmoi) foi agitada a IOO0C- Após 3 h, a mistura foi remox ida do calor
e o precipitado verde foi recolhido por filíração e lavado o sólido -eom MeOH dando -um. solido verde. O sólido verde fot purificado por meio de eromatograíia de coluna em uma coluna de 40 g Redi-Sep::V! usando gradiente de 0 a 100 % de C H2CkMoOH: NB,O H (89:9:1) em CH2CI2 ao longo de 14 min e depois IOQ % kocrâflco de C! l?Ci;::MeOH:NR$OH (89:9:1) durante 5 min eonio eluetiie dando mn solido amarelo > O sólido amarelo Ibi suspenso em CHiCb e filtrado dando N~((3"(2-c;loro~feoil)~8~íi>doqumoxalm“2~ ü kneHI hOH-purin-é-ammá como um sólido amarelo: RMN Ή {400 MHz, .DMSO-dfj) o ppm 12,93' (\H, s), 8,48 (IH, d, 1=7,4 Hz), 8,03-8,20 (3H, m), 7,43-7,88 4,84 (2H, s); LC-M (ESI) m/z 514,0 [MWfV
Exempkj aiíÍnoxajm~2-í!)méflI)-91i^urin-6"ami?ia como om sal dc TFA:
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iC>' t;?v } DMSO ÍDT346 W 110 0C. 70 >■■■
r-\ii!itvSdo
μί." r.vi:o Q!í í-ÍPLC -WSl 6 AA ·
Em um Ciibo de ScheIftk com uma barra, de agitação adicionou\ ^·* v2~cloroíenti)~S"tocl«H)uinoKann-2~ii)meíil>-9H^pyrin^6~âmina
(Preparado m> Exemplo 97 > 0,1000 g:, 0,19 mmoi}* complexo de tolueiio
estabeleceu-se umà atffiosíem de argônlo, H^dimetileíileòocliamiftâ {0,8021 nil u 019 mmoi) e DMSO (I ,0 ml.» 0,19 mmoi.) foram s ionados v ía seringa, 10 O septo foi substituído por uma tampa roscada de revestida com tefioa e o vaso de reação foi colocado a uma temperatura de ! IO0C. Após agitação durante 20 hs a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída eom CH2Cb (50 .rnl), filtrada através de um leito de síliea-gej, o leito foi lavado com CHsCI2 CnO ml). O filtrado foi lavado, cosi água (50 ml :x 2:) e 15 salmoura (50 ml x 1), secado mbm- Ka2SO4i fíltrado, e concentrado· sob pressio reduzida dando um xarope verde, 0 xarope verde foi purificado por meio de eromatografla de coluna em «ma coluna de 40 g Redr--Sepi^ usando gradiente de 0 a 100 % de CB2CfetMeOHiNH4OH (89:9:1) em CH2CJ3 ao longo de 14 min e, depois, 100 % isocráíico de Cfl2C!2:MeOH;NH.?Oll 20 (§9'ΨΊ i durante 3 min como emente dando um \«ope sólido avermelhado (0,0172 g), O xarope vermelho escuro (0,0172 g) foi purificado por meio de HPLC semi-prep era coluna Cl 8 usando gradiente de 20 a 70 % de CH5CN (0yl % de TFA) em água (0,1 % de TFÂ) ao longo de 40 mm como. eluenie dando ]N”((3“(2"ClorofenII)~B~(:metils«Ilbnii)quInoxaÍÍa~2~'l!)rnetii}~§H“puriu>>
triílúorometanossúlíbnato de e
r7 ©
metánossnlfmaío de sódio (0,047 g, 0 ^ é-arníiia como: um sal de TPA. como «m sólido amarelo claro; LC-MS (ESI) m/z 466,1 (Massa exata da tmtmmuttã: 465,077),
Mms í
EmgSQiglQ........de_i^llríl-clpr^
5' metilV9ÍLpurín-(>--ai;iin;i:
2dlI:l2:jgI<MÉyiMd^^
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2» ({5-amíno-3-{2~cJor0fè®iíI)qiiMdKilm".2~il)t?ieti I }isoindo! Ina t,3-dioiia (Preparado no Exempla 9% 0,8364 g, 2,016 mmoi) foi dissolvido em acetona (28*80 ml, 2,016 sxra©í) e resfriado a Ô°C< Enquanto era agitada, a solução foi tratada primeiro com 2 M .de ácido clorídrico (5,645 ml, 11,29 mmoi) e depois por goíejamento mm I M de Bitrito de sódio àq. (6,049 ml, 6,049 mmoi.) enquanto se eíantirilia a temperatura da mistura a 0°G, Após o completameato das adíçoes, a mistura foi agitada durante IS min e eiitão ! 5 tratada com 5 M de íodeto de potássio aqu (4,839 ml, 24,19 mmoi) manteado;se a temperatura .abaixo de S°C. Â. niístom foi então deixada aquecer a ISi5C ao loogo de 3 h. A aeetona foi removida sob pressão reduzida», e o resíduo fbi repartido entre água (300 mi) e acetato de etíia (100 ml), A solução orgânica foi lavada com 10 % de bissuUIío de sódio aquoso (1.00 ml x 3) e bicarbonato de sódio acfuoso saturado (100 ml x 1), salmoura (100 ml x 1), secada sobre MgSO4,. filtrada, e concentrada sob pressão redtudda dardo «m. sólido veraieliho. O sólido verroelBo foi purificado por meio de eroniatografía de coluna, de síllea-gel em uma coluna de 80 g Redi-Seprs' usando gradiente de 0 a 50 %: de EtGAe em be?íauo ao longo de 2.5 min & depois 50 % ísocrãtko de .25 EiOAc em Iiexajnu * d nte 25 mu? corno eluente dando 2-((3~(2-clorofenil)~Si*· iôdoc|amoxa!in~24I)m:etil}4soiíidoÜna:~!,3~í!Íona corno um sólido: RMN Ί-1 (400 Mílz, DMS(Uk) δ ρρπι 8,48 (IHv dd, J-7.4, 1,2 ÍIz), 7,9? (i H, dd, J-S.2, 1,2 Hz), 7,83-7,9! i4H m), 7,51-7,75 (SI L m), 4,96 (2H, ct 1-21,9
{'3-(2-clorofenil M--KidoqumoxaI *■ ^ * liuatarmmloa
// \
NH^H2 (10 eqv.)
^ StOH (0. S M>
iVxV^ ' y-y
I I I 86,3% 11 j
\
\ y5\.
Xí>*' ·>^
A utm siispeiisãõ de 2~({3'(2-clí>r()fèníl}-54<)dtK|iiÍnoxaÍin 2S·
ê»· 1,337 mniol) em etaool (12,00 ml, 1,337 mmol) aditíseoa-sé: liidFâzíaa, anidra (01,4196 mlr 13,37 íbmoÍ), e a mistura foi agitada em reflexo,. Após 3 Ú mia, a roistom fei resfeiâda â temperatura amtsleíite. A mistura fel concentrada sob pressão reduzida. 0 re^id^o foi purificado por meio de cromatogralia de coluna em un coluna de
g Redi-Septisaodo «m gradiente de 0 % a
/Si
de
CHjClgiMeQHtNHaOH {89:9:1} em CHaClj ao longo de 25 niín, e, depois, SO % isoeràieo de CHaClaiMeQHiHH*QH {89:9:1} em CHXI > diiraote 5 min como etoe&te dando (3~(2"Ctorofetiil}~S~sodoquiooxaÍiri~2<dl)metaB:amiòa ccsoio um solido λ erdc semelhante a xarope; EMM' 1H (400 MHzf DM8Q~dg) δ ppm S.45 (IH, dd. J- ?A KO W/l H5I? (IR dd. J-8,4, 1,2 Hx), '7,52-7,74 (SH5 m)s 3,83 (2.1'i br. &.),.1,97 (2H, br. s,);. LC-MS (ESI) m/z 396,0 [MMIj:.
N~{ (3 -(2-cloro ieni i V5-iodoquirioxa.lin-2-il)metil )■■ 9H--punn -6-
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i 1-BuOH (0,19 M) IDO-1C. 2 hr 39.27% Uma mistura de 6~bromopurmâ (0,1859 g, 0.9340 mmol), (3~ (2“clorofenil)~5--íodoquinoxa!ln"24l)m£ta«amma (0,4434 ■&, 1,121 mmol), e Η,Ν-diisopropiletilainina (0,4880 ml, 2302 mrnoH em I uk üqoI (5,000 ml, 0^9340 mmoi) íhl agitada a IOO0Cv ,Apôs 2 h, a mistura. foi resfriada â Kmpsraíutm ambiente & concentrada soí> presslo reduzáda* O. .resíduo foi puntíeado por melo de eromatograila de coluna dfe. ílas.h mt uma coiuiia de slliça^gel usando 50 % de CH2Cf2:MeOH:NIl<OH (89:9:1) em CH2Gl2.como eksenle dando mü solido amarelo (0,2120 g), Q solido amarelo foi suspenso ém CH3Cl2 e filtrado dando H~{(3~(2"elomlenIí)~5~io<!oqiiIíioxalÍK“2''!l}metil)~ 9B<-purin“6~amlna como ΐ»Β solído amarelo elaro: RMN 5H (400 MHz, OMSO-dfí) δ ppm 12M-UH, br. s.). 8,46 (IH, dd, i-7,4, i,2 Hzk 8,12 (211 d,
1-7,2 Hz), 8,06 (!Hs s),: 7,93(1 M s), 7,69 (!H. dd, i-7,4, 1,8 Hz), 7,64 (2H, t, J-8,0 Bz), 7,53-7,59 (IHf m), 7,48-7,53 ( I H, m), 4,83 (21L br, s.); !,C -MS (ESI) m/z 514*0 fM+H]4,
Exemplo 100:
Ü£MMmm___âê________
quinoxaϋ?ι·2:·siJmetjIporín-é-ainioa: 5··cloro-3 -•(2---clor<:FS-“flooro:fen.ÍI>--2-·
Itx J J ..........................,-.v. .,j-.
cr" 'K Y P^fciMCOOSeqv.) Tj f w f Çi Na3CO3 ViSsvVrii Cl
CH.sCH-H^O (3: ϊ, δ I IOD9CvShf 66.18%
Uma mistura de 3,5--dÍclorQ--2~meti.lq«in,oxal!na (Preparado oo Exemplo 85, IJOOO g, 4,693 mmol), âeído 2“eloro-5~fíoorolenílboróníco (0,9002 g, 5,163 mmol)* tetra^»is(trifemííbs'ílRo)paIádlo (0,2712 g, 0,2347 mmol), e carbonato de Kkiio rmhydroiis (2/187 g, 23,47 mmol) em acetomírila-água (3:1) (47,00 mi) foi agitada, a !00°C. Após 3 h» a mistura fbí resfrlaáa à temperatura ambiente e repartida entre EtOAc (100 ml) e Igna ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mt 2), secada sobre Na2SO4, filtrada, e coiwentoda sob pressão reduzida, Q resíduo foi purificado por meio de ero^ inv'rafia de coluna de sflicâ-gel em um oóteia de 80 g Redi-Sepm usando.g) hí ente de 0 a 50 % de EiOAc en? hex;mo ao longo de 25 mio, e, depois, 50; % ísoeratico de EtOAe d.urante IO mis oom® eluenfe 5 dando 5 u* ^-3-(2-·<:1οΓθ-5~{1ιιθΓθ?οϊπ1)“2··ιτι«^Ι^ιιΙβθΧ8ΐϊη» como um sólido vermelho semelhante a xarope: RMN Ή (400 MHzit DMSQ~d&) s> ppm 8,09
g, 0,981 mmol) e 13~díbromo~5,5~dimetii»liídaníôiria (0,280 g, 0,981 mmol) foram suspeftsos em teifacloreto.de carbono (9,81 mi, 0,981 À mistura
adkionf>u~se peróxido de bfenzenia .(0,0317 g, 0,0981 mmol) e a mistura fbí IS aquecida em refimò, Apôs 22 h, a mistura foi reslfiada â temperatura ambiente e concentrada sob pressão .reduzida,. O resíduo foi purificado por meio de eromatograila de coluna de síMea»gel. em: um eoloua de 80 g RediSep m usando gradiente de 0 a 5 % de EtOAc em hexano ao longo de 10 min» depois 5 % isocràneo de EtOAc durante 25 min, depois gradüente de 5 a. 20 20 % de EiOAe em hexatio ao longo de 20 min, depois 20 % isocrático de EtOAc durante 4 min corno eluente dando 2-(lM\imonieíil)~5~elorO'-3 -{2~ck>ro5»fínorofenil)-<|uinoxalina como uro xarope sóIM® amarelo claro: RNfN 1H
(Hf, dd, 3-8,4, 1,4 Hz);, SXB 011 dd, 3-7,6, 1,4 Hz), 7,88 (IHi dd, 1-8,4, 7,6 Hz), 7,75 (IH, dd, i^>ÁK 5,1. IhX IM (IR, dd, i-8.6, 3,1 HzK 7,46-7,53 (IH, m), 2,54 (3H, s); LO-MS (ESI) m/z 307,0 fM+Hf.
2-CBrom.omet.UV5-clorp^3-(2-dorò~S.illiiòrofemll^
peróxfeo cie íxí;koí!« íò,« esiv,) h CCM φ.\ tf) reStixo. :';í ti?
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S-cloro-S^-cíoro-S-ílüorofen l 2 Tieiifqumoxailna ·>0 >
(400 MHz, DMSOds) ô ppm 8,12-8,21. (2.H, m), 7,92-8,00 (IH, m), 7,76 (111 dd, j~'9v0, 5,1 Hz), 7,71. Π f L <k 3-8,6, 3,I Hz), 7,49-7,58 (IH, m), 4,74 *I br. <>.); LC-MS (ESI) m/z 387.0 [M+Hf ImmMââd^àílaB .Nv ...,v p',Sh!' " 0 <"' !
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IOU5C ^Umm * Λ' l >i> >'.*,.
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A itma mistura heterogênea of 2~{bromometi i)-5.i<Iofò"3“{2~ doro-5:^ji0f0~feni!)qum03caIm (0,1815 g, 0,4702 mmol) em DMF (3,444 ml,. 0,4702 mm»!) adicionou-se flalímida de: potássio (0,2177 g, 1,175 mmol) e a mistura heterogênea fbí agitada â IOO0G. Após agitação a 10Õ°C durante Iiiiii5 a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com água. (30 ml). O precipitado foi recóíliiáo por filtraçlp. G sólido resultante Ibi filtrado e lavado com NaOH 2. K (30 ml) e entap com água (100 mi), esKddo ao ar dando 2^(5~eioto^3^'2-cloi^5“fíuom:fem!)quÍ»oxalin~24l.)metiÍ) isoioíloliria-ljS-dioua como ura sólido hraoco-sujo: RMM Ή (400 Μϊΐζ, DMSO-Cl6) ò ppm 8,09 (IH, dd, 1-7,6, í,4 Hz), 7,95-8.01 (IH, m), 7,82-7,91 (511, m), 7,65-7,73 (211 m), 7,43-7,52 (I H, m), 4,99 (2H, br. s.); LC-MS (ESI) .m/z 452,0 {Μ+ίΙ]\ O produto bruto foi levado adiante bruto sem ptirifíeaçlo para a próxima etapa.
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A uma suspensão de 2"((5"Cloro-3“(2"Cloro~5“iluorofeniÍ) qtiinoxaliii-S-iO-nietjljísoiadoHim-l^-dlotta (0,1607 g, 0,355 mmol) em
etanol (3,60 ml, 0,355 rnmot) adlcionoe-se hidrazòia, .aftidra CO, 112 ml, 3,55 mmol), e a místiim Ibi agitada em retluxo. Após 30 min, a mistura foi resfriada: â temperatura, ambiente, O subproduto ''M removido por fíltração e lavado com MeOH O fílírado foi concretizado sob pressão reduzida. O resíduo M purífieado por meto de emmatografia de coluna em ama coluna, de 40 g Redi-Sep1 M usando gradiente de 0 % a 100 % de CHjiCl2IMeQHrNH4OH (S**:9:l) em. CH2Cli ao longo de 14 mm, e, depois, 5 100 % isocrátíco de CH-Ch'MeOHiNH^OH ($9:9: l) durante 10 Iiiirl como eJuente dando (5-ck«r<í"3-(2"ClorO“5~fíoofofei3Íl)q[UHK)xa1in-2-'ilm‘\etanamina como um sólido verde semelhante a xarope: MMH iH (400 MHzs DMSO»4s) ò pprn 8,16 (IH9 dd, J= s 4 ,4 Hz), 8,06 (I.Hy dd, i-7,8, 1,2 ífe), 7,87-7,95 (Iii5 m), 7,74 (IR ddf i-9,0, 5,1 Hz), 7,6! (IH, dd, j-8,6, 3,1 Hz),.7,46-7,54 10 (IH5 m), 3,85 (2H, s), .2,11 <2H> br, s.); LG-MS (ESI) m/z .322,0 [MfHf ,.
cloro- > i íloro~5~fiuorofeníl)quinoxal in-2-i 1 )melanamina (0,1016 g, 0,3154
1.5 mmol), e NsN"dÍ.ÍsopropÍktÍ.l:âm.ma (0,1648 ml 0,9461 mmol) em l-butaad (3.000 ml. 0,3154 mmol) foi agitada a l,OOaC. Após 2 li, a mistura foi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de eromatografíá de coluna em uma coluna de 40 g RedL SepiM usando gradiente de Q a 20 % de CH2CM2.-MeOiNfi1OH (89:9:1) em '20 CH5Civ ao longo de 14 min, depois 20 % boerático de CH2Cl2MeOHrMifOH (89:9:1) em CH2CI2 durante 14 min, depois, gradiente de 20 a SO % de CHCkMeORNliiOH (89:9:1) em (I LCl7 ao longo de 10 min e depois 56 % Isoerático de CH2CLIMeOHiNH4OH (89:9:1) em CH2Clj durante Í0 min como eluenie dando um sólido amarelo claro (0,0622 g). O 25 sólido amarelo (0,0622 g) foi suspenso em MeOlI e filtrado dando N
N-((5-cÍoro~3~í2-cIoro-S-fíuorolcnü juulnoxaÍin-2-ί Dintnl [~
9H-purin-6-amina
Uma mistura de 6-bromopurina (0,07531 g, 0.3 /84 mmoí), (S~ cIoro»3^(2~cIorO"5~fluí>r0ferjíí)qiilíiox:aí!n-2-i!)metÍÍ}"9!'!~purÍR~6~amína como urn sólido amarelo claro: RJMN 5U <400 MHz4 DMSO-4) & ppm (2,92 (IH,
440,0 [MHiji.
ImbIoMh
fmmSÊÊ.........ik.........N::i.lSj:.i:i5;:c]org;;3;.(2-cigror5^
qumôxaiin~2"ii?ctii)-9H"purin-fe-amína e..........N -((R)-1 ~(5”Cloí>o-3-(2--cIoro~S~
Í0 >çioro:3;i2.-c|oro-5r;0,uorgjfem|}g
fí«oroíkil!)c|UÍ.noK:alína (Preparado no Exemplo IOOj 0,5625 g, 3,457 mmol) e maíaperiodato de sódio (0,1613 ml, 2,914 mo.io.1) em DMF (9,714 mi, 1,457 mmol) foi aquecida a 15Ô°C com agitação,.Após 3 Iii a mlstiiraíoí resfriada à ! 5 terapemtiira. ambiente, diluída com BtOAc (100 ml), lavada: çom salmoura (50 üil x 2), secâda sobre Ka2SD4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.. O resíduo foi purificado por meio de eromatografk de coluna de sílica-gei em um coluna de 80 g Redi-Seplw usando gradiente de 0 a 10 % de EtOAc em ■faexaB© ao longo de 10 aín, depois 10 % IsoerMfeo de EtOAe durante 20 min, 20 depois gradiente de IO1 a 20 % de EtOAe em feexano ao longo de 20 mâi, depois 20 % isocrático de ElOAc durante 3 min como eiuente dando S-eloro·»
S-CS-eloro-S-fliiorofe^iil^uinoxaliría-z-carbaldeído como um sólido brancos.ujo: RMN sIi (400 Ml Iz, DlVl SÜ~4) δ ppm 10J 6 (111 s), 8,35-8,4 ! (IH, m), 8,29-8,.34. (!Hs m), 8,07 {III, dd, J--^A 7,6 Hz), 7,68 {IH, dd, >8,8, 4,9 HzX 7s44-7,5S (2B, m); LC-MS (ESI) m/s ^EO
CIii dd, JN8& 3,1 Mzk 7,29-7,44 (Ί H, m), 4,89 (211, s); EC-MS (ESI) m/z
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DMF ;0 1 M) SW 0 í hr
Uma mistura de .2~(bromometH>S~cíoro-3 -(I-Cloro-S
í-{5^çÍofo^3-(2-cÍoro^5~f!uòrofeMj)gBlIliQMLi^i^il..l^lãsol í'}. A uma mistura heterogênea agitada, de S-çIoro-JK. Ílo0r0fcn!l)-qti!n.oxaiina^2~carb8lde!do (0,lé5CI g:J 0,514 mmol) em TBF (S5I)O mí, 0,314 mmol) adicionou-se brometo de metilmagnésio 3 M em éter de dieiüa CO,257 ml, 0,771. rrrmol) por gotejaniento a 0VC, e a mistura foi então deixada aquecer á teiiiperatuta ambiente e agitada a tem peratara ambiente. Apôs 5,5 fe, a reação foi extinta éom NIiiCl (50 ml) e extraídâ com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas .combinadas foram lavadas coei ágaa (SC) ml x 1), salmoura (50 rol x I), secadas sobre NasSCXjb filtradas, e eoneenfradas sob pressão reduzida, O resíduo Ibi purificado pôr meio de cromaidgrâfia de coluna, de süiea~gel em uma coluna de 40 g Redi-Sep w usando gradiente de 0 a 50 % de EtOAe em hexano ao longo de 14 min e, depois* 50 % isoerático de EtOAe durante 10 min. como e Iuente dando l>(5-cloro~3“(2“doro>'5" íiuc«rofertO)quinôXâlm-2~y)etaaol como um sôliclo; RMN tM (.400 Mllz,
, 8,09 (lil, dd, J-?AU Hz),
, 7,72 (IH, dd, .1-9,0. 5,1 Ifej5 7,61 CiHi br. s.), 7,444,53
2-cloro~5-fl^(?roÍBai.I>qumoxalinr2-
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A unia solução de l“(5“Cloro~3”(2~ci(>ro»5~flnorofeB:i!} qomoxalm~241.}etarsoi (0,08320 g„ 0,24€8 mffid) em tetraidi^forano -(2S468. ml, 0,2468 mmol) adicionou-se trifenilfosfino (0*07766 g, 0,2961 moiol). ftalimida (0,94357 g, 0,2961 mmol), e azodicarboxilaío de dusopropíla (0,05735 ml, 0,296í mmei), A mistura de reaçdo tbl agitada à temperatura ambiente. Após 6 B5 a mistura foi concentrada sob vMessao redu/kia e repartida entre: EtQAe (1.00 ml) e salmoura (100 ml), As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na^SO^ filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purí&ado por meio de axmmtografía de coluna de dllea-gel em uma colaria de 40 g Redi-Sepi i ' osaudo gradiente de 0 a 10 % de EtOAc em Iiexario ao. Ioiigo de 10 rrsiu, depois 10 % isocrático de BlOAc durante 20 min, depóls padieute: de 1.0 a 50 % de EtOAe em feexano ao longo de 20 min, depois 50 % isoerâtóeo de EtOAc durante; 3 mie. como ehiente dando 2:"(l”(S~eIorO"3~(2-eIoro~5-fluorolei»I)q«Iíioxalâi~2~ íBetinísoindoIma-lJ-dioíia como nm sólido cor ê
ronze; LC-MS (ESI) m/z
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A uma suspensão de 2'"CI-(5"Clofo~3~(2~çloro~5~í1 quirioxa)in-2“il)-eú))Í50sndolina--l.3-diona (0,0802 g< OJ.7.2 mmol) em iimoi (3,44 ml, 0,172 mmol) adieionou-se Mdrazina,. anidra (0,0540 ml, 1,7.2 mmol), e a mistura foi agitada em refiuxo» Após 30 min., a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi: purificado por meio de eromatografia de cotam em uma coluna de 40 g Redi-Sop,M usando gradiente de 0 % a !CIO % de CH^UiMeOHiNH4OH {^Q;0;j) em CfUCbao longo de 14 min, e, depois,
1.00 % ísoeráiieo de CHsCl^MeOHjMHsOH (89:9: 1. ) durante 5 mi» como elnente dando l~(S~eloj ? > P o!oro~5“fíuí>rc>íenil)c|iiinoxalbi-2~ii)etaiiam!òa como um sólido amarelo elaro; IMN iH (400 Mfíz, DMSO~<%) § ppm 8,11- í~6~am.ma ! N.
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HN "?v I "n I Ύ ! -'L "H MH me^Y! V^y' Sfx^rx'* r Y 1SjAffi a V1I Uma mistura d© ^feromopurma (0,0309 g* 0,155 mmol), I~(5" cloro<-'3-(2~c!o:m“5»flyorofenil)qijln.axa]in-'2-i.ijelanamma (0*0522 g, 0,í 55 mmol}» e ^N-^isõ-prcjpitetlbmina (^08í I ml, 0,466 mmo!) èm l-butarsol (2,00 ml, OsISS miBOÍ) foi agitadá a !OO0C, Apôs 50 h:, a mfstúra foi .removida. da calor e concentrada $ob pressão redazida. C) ^ t íio foi. piidílcado por meio de çromalogmfia de coluna em uma eolima de 40 g RedI-SepiM. usando gradiente de 0 % a 100 % de CH2CI2JMeQBrNH4QH (89:9:1) em CH2CI2 ao longo de 1,4 *nm j, depois, 100 % jsocrático de CHiQaiMeOHiNHUOH (89:9:1) durante 20 min como el.ueote darido a racemíc mistura como «:m solido mareio (0,0601 85,2 %). A mistura raeémicá (0,0601 g) foi dissolvida em MeOH-CH>Cl? (1:3, 4 ml), filtrada, e reparada em imia coluna Chiralpak™ IA (30 x. 250 mm, 5 μι») usando 10 % ísocrático de isopropanol em. -hexaito durante 40 min como elnente dando, dois isêmeros separados: N(íS)~l~{5--cU)ro~3-(2-clon>--5“:nuorofenn)quínoxaim''241)efil)~9H''pnrln--6* amína como um sólido branco-sujo: RMN 5Ii (400 Milz5 DMSCMk) o ppm 12,87 (IR s), 7» 12-8,29.(9 H, m\ 5,59 (Li L te s.% 1,63 (3R ds J-5,9 Hz); LC-MS (ESI) m/z 454,1 [M+Hf e N-((R}-!-(5~doro-3~(2-c!0ro~5» í1uorofemi)quinoxaiín-2-íl )eíH)~9H~p\míi~6-aimraa como urn sólido brancosujo: RMN 3M (400 MHz5 DMSOd6) S ppm !2,89 (IH, s), 7,04*8,40 (9 IL n.i)s 5,56 (IH, br. Sv)f L63 (3H, d, >==6.8 Hz); !,C--MS (ES.!') nVz 454,!
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(bruto) (1*039 g, 2.,800 .mmol), €tetmquis(tófemlfosfinp)pa!á.d|o(0;). (CK1618 g} OJ40O oimol) em Í,4“dioxano (11,67 ml, 1,400 nimol) foi agiíada a IOO0C, Após 22 Iii a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduxlda. O resíduo £o:Í rnisturado eom Et2O (20 Ml) ■© somíleado, e filtrado, O sólido foi lavado com Et7O (20 ml) e, depois. he\ano (40 rol) dando mn *oi*do Hr^aco-sujõ, O sólido fsraneo-sufo foi puriueado por meio çle
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eroraMografia de colona em uma coluna de 40 g Redi-Sep:'1 usando gradiente de 0 a I(K) % de Cil2CI2-MeDl-I-NI-I4OH (S9;9:í) em CH2Cl2: ao longo de 1.4 min e, depois, 100 % ísocrááeo de CHiC&MeOBiíslH^OH (§9:9:1) durante5 min como. eíuenie· dando 2-((8~cloro-2-(l -metll~!H4mida2'oI“5~ÍI)qiHaolÍ!i-3'· d)nKij]}is()mdoliiia~l,3KÍioBa como um sólido branc-o-sujo: RMN 1H (400 M51 , DMSOd6) § ppm 8,36 (Ui s), 7,86-7,97 (7 Hi m), 7,62 (IH, d, J™L2 HL i 1™8,0 Hz\ 5,13 (211, $K 4,00 (3H, s); LC-MS (ESI) míz
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Uma-mistura de 6-hrornopurma (0,07844 g, 0,394.2 mmol),, (8-
ck)ro~2~( l-metil- lIÍ4mMazoÍ~5~il|qumoÍm“34!.)mela«amma (Oi 1075 g,
0,3942 mrool), e N^N-düsopropiletilamma ío^oóO ml* LlM mmol) em 1~ feutano! 0,942 ml, 0*3942 mmnl) foi agitada a IOOaC- Apôs 16 Iis a mistura
MeOH dando um sólido branco-sufo e filtrado, Q sólido bmaco-sujo foi pra ficado pm meio de «romatografia d«' eoimm «m uma coluna de 40 g RediSep™ nmnd® gradiente de Õ a 100 % cte A IUI ^VieOftNH4OH {89:9:1) em CH2Ci2 ao o* cie !4 min e, depois 100 % ís<xi w to de 10 CIi5CI,:MeOH:Nli4OH (89:9:1) durante 20 mi» como eluente dando um sólido branco-sufo, O séüdo btraiaco-sujo foi suspenso em MeOH e filirado ■dando M~((S“C-loro~2-( 1 '•meti!~ÍH4midazoí-S"i!)c|uinolíi]í~3~íI}metil
6-amma como um sólido braneo. Uma suspensão de N~C(S~doro~2“( l-metil1 H4midazül“5-ij}quínoÍm~3~U)metn)~9H“purin-ô~amtna (0,10596 g) em I S etaool absoluto (7 ml) foi: tratada com padrão volumètrico de ácido clorídrico, sduçio 0,5004 N eoi água (1,084 ml, 0,54322 mmol, 2 eqv.,). A mista :foi agitada em um banho de óleo a 95QC durante S mi, Após S mm, a mistura tomou-se solução transparente, e foi resfriada à temperatura ambieote. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida dando um sólido 20 amarelo elaro, O solido amarelo claro foi dissolvido em 3 ml de água,, congelado, e secado em Iiofilkador daodo diclorídrato de N-(('8-ef.oro*2-(í> metil"Hí~Ímid;azol“5“Íi)quí:noíin-3-'Íl)"m:eti!)«-9H“porín~6~am:ioa como um solido branco-sujo: RMN Ή (400 MHz, DMSO~d§) § ppm 9,99 (1.H, br. $,*%
foi removida do calor, -O precipitado foi filtrado: e o sólido: M lavado eom (Massa exata da forma neutra: 390,111}. 03:
c,ío d \ í2-"{3”c1oi~q~3~{; rrin-ó-amina:
g ümoxalm~2f I HVona
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» 466/^>como una !««.íurs- ,v feíaçâo 1:3,4
Uma mistura de S-eloFofeenzeno- 152~diatnÍEa (Preparado no Exemplo SI, IO5OOO g, 70,13 mmol) e 3-metii~2~oxobutirato de çiila (10,22 ml, 70,13 mmol) em ácido polifosfórico (!00,00 g) foi agitada e aqueddaa 1150C, Após 5 h, a mistura foi resfriada â temperatura ambiente» misturada cuidadosamente com água (300 ml), e neutralizada com NaOH 10 N UOO mi). Q precipitado resultante foi reeoIMdo por flltração, Iayado com água (1 I), e secado dando uma mistura de dois resloteorneros como um sólido castanho, O sólido è&stanfeo JM suspenso em MeQH (100 ml), filtrado, e Iayado com MoOH (150 ml) dando uma mistura de 5-dotx^3~ísopr0pÍlqttM0xalin~2(IH)~ ona e de· S a e!orO“34sôprc^i1quinoxaHn--2( I HKma como uni solido cor de bronze; LC-MS (ESI) m/z 223,1 [M+H] \ O produto bruto fia levado adiante
3.5-Didüro-2
Λ:
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J. ÀJ KX; 9C1 i hr L Jj j:
°? Pi ^ H ^ 7470% cr"
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Uma mistura de 5--eloro~3 ~isopropíIc|iiinoxáliit~2( 1 H)~o?ia e 8- doro-3~isopropíIquinoxalin-2( 1 H)~ofta (3,3933 g„ 15,239 mmol) e Incloreto de íosforiia (27,900 mi, 304,78 mmol) foi da a IOO0C. Apôs I h, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente» A mistura, fbí despejada sobre gelo (~ 200 ml) com agitação e neutralizada com. NH4OH (100 mi) e gelo (-* 400 ml) com O. precipitado resultante íb? recolhido por fílti
mmgmâo com àgpa (200 ml), e secado dando nma mistura de !,S-dicforo-B» S ísopropüquínoxalma e 3,5~dick>ro-2-isopropiiqu inoxali na como um sólido vermelho: LC-MS IisSIl m/z 241,0 fMffcl]'* O produto bmto foi Ievado adiante bruto sem. purificação para a próxima etapa.
diç!aro“2-isop«>píl"qmn.oxaíiaa (2,7397 g» 11.36 mmol), âeido: 3~ flnorofenilboronleo (1,749 g, 12,50 mmol), íetraquls(trifeni!íbsfin.o)paládio ('()f656S g5 0,5681 mmol}, e carbonato φ' sôdio mhydroiis (6,02.1. g» 56,81 Minol) em acetonítrik”âgua (3:1) (120,00 m!) % ! ailada a: I QO0C. Apôs 2,5 li, 15 a mistura ^ resfriada à lenipenítura ambiente e repartida entre EtOAe (100 ml) e água (100 ml), Á camada orgânica foi Javada com salmoura (50 mi % 2), secada sobre Ma2SO4,. filtrada,: e concentrada sob pressão xedmida, O resídno foi pun K hIo por meio de cromatografia de eoíiiiia de sílica-gel era wn colona de 80 g Redi~SepIM usando gradiente de 0 a 20 % de EtOAe em 20 hexano ao longo' de 25 min. e, depois, 20 % ísocrático de EíOAc dnran.te 10 min como olnente: dando uma mistura de 5-cloro --3~{3-dluoroíeniI)~2~ isopropíIqninoxaliBa e 5--cIoro-2~(3-fiuoroimÍl}~34sopfopilcpÍnoxaima. eomo nm xarope .'<» Odo amarelo claro: I ('-MS (FISI) m ? 301J [M-rHj’2 A mistura
.....
{3~fIuorofemiV3'-^oi?ropílqiünoxalina
PdiPPhaJ4 íO.OS eqv } NisiCOs (5 eqv ) CHsCN-HjO (3:1. OOiH M) IGO t5C, 2,5 hr 97.18%
F
Π. ■ eqv )
S(OH)s
i mi mistura de 2,5~d^luio~34so|3ropi!qninoxalirm e 3,5- de dois regioisômeros foi realizada corno uma mistura sem purificação .adicional para a prôxiota etapa.
3"{243imiõpropan-2 -iIV 5-cloro-2 - {3-·tluorofení 1 )quinoxal sna e
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místura de í isopropilquâioxálma e 5-cit>ro- 3 ~(3 ■■ Ouoro fenil}-2“-ÍS(&propÍlquinoxa!ms (33042 íj. 10,99 mmol) © í3^ibròrn0"5,5"dimetii-hÍ.d^at0ÍDá (4,712 g, 16,48 mmol) .foi suspeesa èm tetracloreto de carteuo: (109,9 rol, 1:0,99 mmol).. À mistura adiek®ou~se perôxMo de benzoilu (0,3548 g, 1,099 mmol) e a mistura foi aquecida em reilaxo. Após 20 \ a mistura fbí resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo íbi purificado por nu hí de cromaíoí ι it i de coluna de sílica-gel em urna coluna cie 120 g RediSepm usando gradiente de O a 10 % de EtOAe em he^ano ao longo de 15 min
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epois, 10$
bromopropao-2-i:l)~5~cI;oro~2-(3~':Oti.or0feiiíl)í|uioísxaIina e 2~(2~bmmí)prQpaTi2~ilV5~eloro~3~(3-fí'U0rofeiiil)quirK>3<;aliria como um solido amarelo: LC-MS (ESI) rn/z 379,0 e 381,0 A mistura de dois rcgioisômeros Íbi:
realizada. como «ma mistura sem purificação adicional para a próxima etapa.
2-{:2'-Azldoproparj-2~ll)"S--cíòro~3~-(3~fluorofenÍl)quluo^aiiaa e )an-24Í>-5-cÍoro~2~f:3 -fluoroftrn I R^uinoxallna Ϊ
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 ama solução de 3“(.2"b:roiitopfo|>aíi“2-il)~5<lc>ro~2-(3~ fli3om:fòfü!)qüIuqxayBa e- :2-(2~bròmopropaiX".2~il}-S-e1em~3~(3~fluo:rí>íè«il} <|«ÍiioxaIÍ:o.a. (1,0000 g, 2,63-4- mmol) em sulfoxído demetila (!.7,56 ml, 2,634 mmol) -adicionou-se azida de sédío (0S3425 gs 5,268 mmol), e a -mistura foi agitada â temperatura ambiente. Após 40 min, a mistura foi repartida entre EtOAc (100 ml) e BiO (100 ml), A camada orgânica foi lavada com salmoura.
00 ml K i), secada sobre NaaSO^ filtrada, e concentrada sob pressão um mistura de 2~(2~a^Ídopropaii-~2''íl)~-5'ck>ro-'3~(3» |uieoxaliúa e 3-(2“azÍ:dopropau~2»Íl)-5-Gloro»2~(3~lluôrofèoii) qoinox;alma c-omo um solido amarelo: IX3~MS (ESI) m/z 342,1 [M+H]r. O produto bruto foi levado adiante bruto sem purificação para a próxima-etapa,-.
2-(8~cloi>o--3"(3”fluofofeRÍI)qiiiuoKaliri-2~ínpropao~2--amma e 2~i 5-cWo * i3~ 11 uoroIcn11 jqumqxafiu~2-il)propaú~2~am:Íoa
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A uma solução agitada de urna mistura de 2~(2"ãzidopropari“2~ iií"5~oloro~3'-^ 3-ílüoro--fí:mi!)qüinoxaUná e 3-(2-a2Ídopropan“2~íl)~5“Clor<>2" (3-~fluorofcmÍ)<|ufflox.aliua (0.9002 g, 2,634 mmol) em ΤΉΡ-44?0 (4:1) (15,00 ml, 2,634 mmol) adicionou-se por gotejamento-trimeülfosfino,-.solucào I sO M ero THF (5,268 ml, 5,268: mmol) à temperatura ambiente e a mistura fei agitada, â temperatura ambiente. Após 48 min» a mistura íbi diMda com NaOH 2: H gelado (23 mí) e extraída com EtPAc (50 mi x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secadas sobre MgS04; e concentradas sob a pressão reduzida dando um xarope verde- O xarope verde :foí purificado por meio de cromatografíá de coluna em uma coluna de 120 g Redi-Sep™ usando gradiente de 0 % a 20 % de €H2CÍ2^eOH:M-l4OH (89:9:1) em CH2CI2 ao longa de 15 min, depois 20 % 10
ísocráxico de CH2ClatMeOMiMH4OM (89;9: 1) em. ÇH2O2 &o Iorigo de 13 min, depois gradiente de 20 % a 50 % de CH2QitMeCIHrNIiiOH (89:9; I) em CH2CI2 ao longo de 15 min, e, depois, 50 % i-socrático de CH2Ci2'MeOHtMH4OB (89:9:1) em CH2Gl2 ao lorigo de 20 min como elueote dando dois regbl sômeros ssonj* ados: 2- (8~cloro~3 ~(3 -fluoro Ien i I }q tnnoKalin2~ll)pr©pan~2~amisia; RMN 1H (400 MHz, DMSO-4) § ppm 8,01-8,08 (2H, ni), 7,79-7,85 (ML m), 7,47-7,58 (2H; m), 731-7,46 (2H, m), ! ,99 (2H, te s.), !,4.1 (6 Il s); LC-MS (ESi) m/z 316,1 [M+Hf e 2-{5-cloro-3~(3~í1«oiO->
RMN iH (400 MHz, DMSÇM*) § ppm
8,08 (111 dd, I-SA M- Hz), 8,02 (IH, dd, J-7,6, 1,4 Hz), 7,85
J:::8,4, 7,6 Hz), 7,48-7,59 (2H, m), 7,40-7,44 (iH,«i),: 7,33-7,39 Cl 11, m), 1,93 (2H, s), 139(6 11, 5); LC-MS (ESI) m/z 316,1 fM+Hf aí 3
HN's Λ .N
N' 'Ύ
I. A
NS Bi Π esv) ^ DSEA (2 *;<■»■ 3 I -SuOH (0 17 W -IOOcC, B2 Sr
IS IJma mistura de é-brornopuno ^ i0 2423 g, 1,218 inmol), 2<5~
e-:íoro~3-(3-!liK):ro~feníI)qnÍiK>KBllo.“2~iÍ)propaJi“2~amma {0,3845 g, 1,218 mmol), è NjMrdiisopropiletílammá: (0,6363 ml, 3,653 mmol.} em l-buta&ol (7,000 Oiii 1,21$ mmol) foi agitada a IOO0Cl Apòs 62 li, -a mistura foi removida do calor e concentrada sob presslo reduzida. O residoo foi .10 purificado por .meio.de cronriiogjafia por v.aporâação instantânea em uma coluna de sílica-gel usando 50 % de ClIXl^MeOHrMIIiOH (89:9:1) em CH2Cl2 eosno eiuente dando N-(2-(5“-cloro-3-(3-ílu.oro:féniI)quiòoxaÍÍtt“2- i!)propaft~2~il)~9H~putin-6-amia.a como um sólido branco; RMN 1H (400 MHz, GMSCM6) δ ppm 12,84 (1H, s), % 1,2 (IH, dd, j-8,4, 1,0 Hz), 8,00 (211, 3 dd, ;N73, 1,1 Hz), 7,80-7,91. (IH, m), 7,78 pH, s), 6,88-7,19 (3H, m), 6,75 (IΉ, s), 6.4 I (IR s), 1,94 (6 IL s): LC-MS (ESI) m/z 434,2 [M+H f.
Excnipio 104:
Preparaçào deN-(2 -{8 - d oro 3 -Lj--Jl uoro remli-q tnnoxal i n-2-
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F'-r-'~V irN' ^ Í-BuOhTÕ, i?‘3) wsi^FCi^CNT^C Ii j ~ IOQ-iC.:, ô2h 0.1 % de'S FA
-30 % cor(i»teia S5.3%
depois 3Ü0W, 140^. 25,S
Oma Biistura de 6-bro«iopimna (0,0195 g, O5Of 82 mmol), 2~
(B-'Cloro-3-(3“fíüorO"feiü1}qutnoxaíin~2"ii)propan"2-om!na (Preparado nó Exernplo 103, 0,031.0 g, 0,0982 rnmol), e N,N~diisopropífelüanim$ (0,0^13 ml, 0,295 mmol) em l-feutEno] (IiOO mlf 0,0982 mmol) M agitada a IOO0C durante 62 Ii e., depois, a. mistura Ibi irradiada a. /300W,. a 140°€, em mii reator IO de microondas. A mistura foi removida do calor e coíieenfrada sob presslo reduzida. A mistura' íbi dissolvida em DMSO (1,5 ml) & purificada por melo de HF!.C semi-pfep em «ma coíuea <n Ini™ 10 μ,(Ί8 (250 x 21.2. mm* 10 pm) nsando gradiente de 20 a '70 % de CH3CN (0,1 % de TFA) era agm (OiI % de TFA) ao longo de 40 min corno elaents dando N~(2-0~eÍoro~3~(3~ 35. tÍuoroferuI)qinrKu<alÍ.n-'2-ÍÍ)|)r©;pa?i~2~íI}“9H-puriii~6-amâia como um sal de TFA como um sólido amiarelo; RMN 1H (400 MI Iz, DMSO-d6) d ppm Ss26 (IH, s), 7,99-8,12 £3H, m),.7,76-7,96 (211, m), 6,94-7,OB (2H, ml 6,76 (1», d, J-7,0 Hz% 6,64 (IHi d, J-9,0 Hz), 2,01 (6 I l s); LC-MS (ESI) m/z 434,2 (Massa exata dá forma neutra.: 433, !22),
lixernplo (n>
iáÇMolii ÚJW«nolm~3-4I)eiii)-91 l--pimm6-amlna mmmiial de TFA:
2-Cíl j--cl oro-· 243 ~(tn iM^metjpJ^ Oma mistura de (S>2~(I“{2s8~dicIoroquÍBol«i“3- U)eijl)isomdolw Is na (0,2000 ^ *'^9 mmol). 3Híni]üorómeL3l)pirazoí (0,0733 g. 0,539 mmol), carbonato de césio (0,351 g, I ,OS mmol) e em DMF ( h0 ml» 0,539 mmol) foi agitada a IOO0CI Após 2 li? a mistura foi. resfriada à ieroperafura ambiente. À mistura resfriada adieionou-se água (30 ml). A mistura íbi extraída com EtOAc (50 ml x 2), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x !)* seeadas sobre MgSO4, filtradas, e conceatradas sob pressão redigida, O aasfctao foi purificado por meio de cromatografía de cotem de slfica~gel em uma coluna de 40 g RedlSep1 M usando gradiente de 0 a 10 % de EtClAc em hexario ao longo de 10 min, depois 1 0 % Isocrádeo de EtOAc doranté 10 min» depois gradiente de 10 a 50 % de EtOAe em hexaeo ao Ioiigo de 20 mm, depois 50 % ísocrático dê EtQAc durante IÔ min eomo eíuente dando 2~({S}~ \ -(8~cloro-2~{3- (tri OuorometslH H-^irazoM dl)q«moIm"3di)edÍ)isomdolina~ f.3-diona como um xarope amarelo; RMN 1H (400 MHzs DMSGMs) S ppm 9,05 (IH, s), 8,51 (IH, d, .1-2,2 fiz), 8,25 UR dd, iM8;A EO Hz). 8,08 (111 dd. J-?. ^ »' Hz), 7,63-7,85 (51-E m), 6.92 (!H, d, j-2,7 Hz), 5,94-6,05 (IH, m), IM (3R d, j-7,0 Hz.); LC-MS (ESI) m/z 471,1 fM-Bíf
IJiêliaiiiMâ
 uma suspeesa» de :2<(S)~i~(8-'CÍoro--2~(3~(trifl«oroíneti!)~ .1 M-JHmmi- 141)-qiimô!m“34Í}eiÍl)iso?sdoíinarIβ-âkmà (0,0435 g, 0,0924 mmol) em eíâiiol (1,85 ml> 0,0924 mmol) adicionou-se Hidrazinas anidra (0,0290 Hils 0,924 mmol), e a mistura foi agitada em retluxo. Após 3(3 min, a mistura íbi resfriada á temperatura ambiente, A roistora íbi .concentrada sob pressão i^d /iu l O resíduo foi purificado por meio de cromatograíia de coluna eni nma coluna de 40 g Redi-Seph^ usando gradiente de 0 % a 100 % de Ql2CJI3CMeOttNH4CM {89:9:1} em CH2CI3 ao longo de 14 mio,, e, depois, 300 % isoerático de CH^I^MeO!IrNHiUI-! (89;9rl) dnrante 5 min como eiíisnte dando (I £)- í^S~clof©“2~(3~itri1luoromeiü)-1 H-pírazof-1 ~il)c|uifíolín~ 3~iI)etaxMmioa como um xarope amarelo: RMK iH (400 MHk DMS0~d$) δ ppm S,98 Ufl s\ 8,65·^ A/ KmJ, 8Ji (IH, dd, >8 A, 1,2 Hz), 8,02 (IH, dd,J-7s4, 1,2 Hz), 7,65-7,72 (!Hi ifi), 7,12 (ííí, d, J-2S7 fl?). 4,53 (IHi q,. Hz), 2,26 (211, br, s,), 1,24 (3M, d, 1-6,7 Há); LG-MS (Í:SI \ m/z 341,0
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OjqujnojIn ■ 3 ■ iiVetily9H~pyrín-ó-amlna como uni sai deTpA
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CiffSOis 3ÍKJW. UiTC. S hí
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Uma mistura <fc ó-bmmopurma (0,01.07 g, 0,0540 roroot), (IS)-I *(§~çIoro~2-(3 -(trifíuoropiétií)-11 l-pífazol-l -il)<^^!tiíOlm-3'41)éíariarn ina (0,01.84 g, 0,0540 mmol}, e N,.N“diíâ©propitetitoin^ (Q,02S2 ml, 0,162 20 ITimoS) em Abulan.o.l (.LOO rni, 0,0540 mmol) íbi agitada a 100!iC. Após 13 Ii a IOOmC e, depois, 6 h a 140MC em reator de microondas, a mistura Ibi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi dissolvida em DMSO (1,5 ml) e purificada (1,5 ml (30,9 mg) .x í injeção) por meio: dê HFLC semi-prep em «ma coluna GemMihi 10 μ ClS (250 x 21,2 mm, 10 μ«ι) usando gradiente de 20 a 70 % de CfI3CN (0,1 % de TFA) em água (Cl:, 1 % de TFA) ao longo <le 40 min como eluente, e secadu ao IiotI Ibador dando Ni (S)-I ~(8 * doro-3 -I.tHtri il u0mmetil)- l.M~pífazol~ 1 -ll^uin^im-^ií^ti 1 purm~6»amma como· um sal de TFA como um. sólido branco: MMN 1H (400 S MHzs DMSOd.,) δ ppm %73-4W (311, in), 8,15-8,41 (2H, m% 7,98-8,09 (2H, m)} 7,6D~7?71 HlL m), 7,1 i (111 d, JN2,3 Hx), 5JS (IR br. s.), !/./I (311 br, s.); LC-MS (ESI) mfz 459,1 pvMfJ'' (Massa exata, da forma, neutra': 458,098).
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Preparação.......de.......IMàOhldS^
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Uma místora de ^ d ?omomctü)-5-elofX}~3~(3- ílyomíeml)qmnoxalina (Preparado tio Exeoiplo 95* 0,8089 g, 2,301 mmol) e KS meíaperiodato de sódio (0,9842 g5 4,60 í mmol) e i .DMF (1.5,34 ml. 2301 mmol) fói aquecida a 150CiC com agitação, Apos 's i a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtQA,c (100: ml), lavada com Na2S2Q3 mt (50 ml K 1) e salmoura (50 ml % 2), seeada sobre Na„<St>*, filtrada, e concentrada, sob pressão reduzida, O resídua íbi purificado por meio de eromatograíia de coluna d.e sílíca-gel em um coluna de SO g Redi~SepIM usando gradiente d*. 0 a 10 % de EtOAc em liexano ao Ioiigo de 10 min, depois 10 % ísoer ικλ* de BtOAc-durante 20 min, depois gradiente de 10 a 20 % de EtOAc em hexano ao longo de 20 mm, depois 20 % isocràueo de EtOAc durante 20 min como eínente dando 5-cloro~3~(3~ fluoroíenií)quinoxaHna-2-eárbatdeído como um sólido; RMN 3H (400 MHz, DMSO-dft) δ ppm IOJ 8 (IH, s), 8,31 (IHv dd, J-8,2, 1,2 Hz), 8?25 (Π1 dd. MA 1,2 HzX 7,99 (IH5 Ut ΗΛ ?,6 Hi), 7,56-7,70 <3Η, m), 7,31-7,46 ( ! Hi κι); LC-MS (ESi) m/z 287,0 [M+HJ*.
MsMgBf (1.5 eti;
OaC ;j!e ■ s , :'í hf
©4.38%
A wm mistura heterogênea agitada ét 5~c!orc-.>~{3« fl«0rolfeiíl)q«itioxalmâ~2~cârbaid:ddo (0,4405 g, 1,537 mmol) em THF (14,95 m.L 1,537 mmoí) adiekmau~se brometo de metilmagnêsio 3 M em éter da dieíiia.('1,024 ml» 3,073' mmol) por gotejamento a 0:,C e a mistura foi então deixada aquecer à temperatura 'ambiente. Após S iva reação foi extinta com NíM aq.· saí. (50 ml) e extraída com BtOAe (50 mi x 2), As camadas orgânicas combinadas fiaram lavadas mm água (50 ml x 1% salmoura (50 ml x Di secadas sobre Na^SO^ Iiteadasi e concentradas sob prsssâo .teénúàã, O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel em uma eoluna de 40 g Redi~$ep™ usando gradiente de 0 a 50 % de BtOAc ern hexano ao Ioogo de 14 min e5 depois, 50 % isócrâíico de EtOAe- durante 10 min CQtno clucnte dando 1 ^5-ck>ro~3“(3-11uomfemnquittoxaUn~2-il)etanol corno um solido:
RMN 1H (400 MHzi DMSO-d*) 8 ppm S,14 (!H, dd* J-8Á 1,2 Hz)>. 8,06 m K dd, J-IA-1,4 Hz), 7,87 (IH, dd, 1-8,4» 7,6 Ihh 7,56-7,71 (3H, m), 737-7,46 (IHi m), 5,50 (IR d. W,I HzX 5,04-5,13 (!H, m% 1,48 (3Ι-i d, J 6.3 Hz); LC-MS (ESI) m/z 303,1 (MHHTj''.
iMlQSâ A uma soiuçlo de Í~(5~€loíO~3~:(3~Si3«rofeft:íí)t|«ÍBOK:dm-2» il)eíanQÍ (0,2875 g, 0,949? rumoi} em teíraídmfiirano (9,49? mi 0,9497 mmol) adieionoiHse trifemlfosfíno (0,7473 g». 12,849 mríioj), IMioiida (0,4192 g» 2,849 jiàioI), e a^odicárboxitato de diisopropila (0,55 !8 mi, 2,849 míàúl), 5 A mistura de reação íbi agitada à temperatura ambiente. Apôs 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e repartida entre EtOAc (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgiaiea foi secada sobre INfa2SO^ filtrada, e coiieentradâ sob pressão reduzida. C) re duo fôí purificado por meio de cromatógraíia de eoiima de sílica-gel em unia colmia de 40 g Red:i~Sep1M 10 usando gradiente de 0 a 50 % de BtOAe em liexano ao longo de 20 min e SI) % Isoerátioo *■ i()4c durante 5 mio eomo eiueute dando 2-Cl"C3~ci0m-3~(3~ ;fíiiorofe«íl)qumoxa1ÍB>-2-tl)eti1)íâòindolmâ~l,3"4toría como nm sólido amarelo: MMN 1H (400 MHzi DMSO~d*) δ ppm 8,19 (IH, dd, 1-8,4, 1,4 Hz),
8,09 (Hi dd, 1-7,6. U Hz), 7,91 (XHi dd, 1-8,4,7,6 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,60-7,68 (211 m), 7,31-7,38 (|H, m% 7,14-7*24 (2H, m), 7,00-7,09 (IH, m%. 6,04-6,13 (IH, m% 1,77 (311, d, 1-6,7 Hz); LC-MS (ESi) m/z 432,1 [M+Hf.
M5-dor<>3rt3:MQ]^
A uma suspensão de 2“(H(5~cÍoro~3-(3~!luorofciiii)qumoxalm“ 2~iÍieti1)~-ísoiiidolina”I,3-dic>na (0,2272 g, 0,526 mmol) em etarrol (10,5 ml». 20 0.526 mmol) adicionou-se Mcitinma5 anidra (0,165 ml, 5,26 mmol), e a mistura foi agitada em refium Apôs 30 min, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, Á mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatograia de coluna em uma coluna de 40 g Rcdi-Sep1 M usando gradiente, de 0: % a 1.00 % de CfI2Cl2MeQH^il4GH 25 (89:9:1) em CffeCi2 ao longo de 14 min, e» depois». 100 % isocrátieo de CH2CfeMeOHrMH4OIi (89:9:1) durante 3 mm como eluerite dando 1>(Sck>ro~3~(3~lluorofeoíl)qüi!ioxaliii“2"il)eíanamina como um xarope amarelo: RMN iH (400 MHx, DMSCVdf.) § ppm 8 J Í (lífe dd, J-8,4* lf4 Hz), 8,00-
1,05 (IH, m)( 7,86 (IH, dd, j-SA, 7,6 Hz), 7,57-7,69 (3R m), 7,38-7,4? (Hf, m), 432 (IH, q, JN&7 Hz), 2,12 (2H, br. s.)„ 1,31 (3H, d, 1-6,7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 302,0 .[MtHl+,
pufM~6-*miima c N--C(R)-I--(S-€4ογο-·3-·(3-iluorofeaii
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Uma mistura de 6-bromopimna (0,09794 g., 0,4921 mmol), I(5-ok>ro-3~(3-íluòn^fer5Í])qüinoxaHkv2"i] }etanaminâ (0,1485 g.? 0,4921 tnmóí), s N,N~dikopropÒetllâmkia (0,2572 ml, 1,476 mmcl) em l-butaaol. (6,340 ml, 0,4921 mmol) Ibi agitada a IOO0C. Após 22 h, a mistures foi removida do calor e cooeestrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatógraíia de coimia em uma colona de 40 g RediSeplM usando gradiente cie 0 % a 100 % de CH-CÍ^MeOI Ι:ΝΪ I4Oi I (89:9:1) em CHaCJf ao longo de 14 min e, depois, 1.00 % Isoçrático de CHaClsMeGHrNH4OH (89:9:!.) durante 10 tmn como elueote dando o desejado como urna mfetora racêrmca como um sóiulo seln^o daádo N-{l~(5"eÍ©r€^3~(3-4Juòro»feiiÍl)quÍnoxaU?i.~2-41)etii)~91i"p«rísi~6“amiò:á como um sólido branco. A mi.Mura racèrmeci foi reparada (5 injeções de -'· 40
% ísoerátíco âp, isopropariol em hexano durante 40·· mm como eluente dartdo dois isòmsrm. separados; N-C(S)-1 -i5--eJoro-3~(3“fiyo:ro~lkií!)qitím^xa!m~2~ IÍ)etÍI)~9H"purí.a-é-'airsffia como xirn sólido amarelo: .RMH 'H (400 MIlIz15
LC-MS (ESI) m/g 420,1 [M+Hfi e N-C(R)- 1 -(5-doro-3-(3~ííuorüIO feml)<|idrioxdifí~2~ÍI)etí!)^H~ptirin~6~aí«ina coMo um. sólido amarelo: RMN 'H (400 MHzi DMSO ii6) <> ppm 12,91 (111 s), 7,96-8,30 (5II, m)5 7,82 (IR
il)oíil)isoindolma~],,3*-dio»a (0,2000 gs 0,5388 mmol), 5~(iribudlestâml)tia20l (0,4032 g, 1,078 mmoi), e Mmqms(trifeníifbsfinô)paÍádío(0X0>06226 g, 0,05388 mmol) em 1,4-dkmmio (4,490 ml, 0,538S mmol) foi. agitada a IOO0CApds 94 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de eroniafegrafía de 25 coluna em uma coluna de 40 g Rsd?-Sep1M usando gradiente de 0 a 100 % de
mg em l rní) em urna coluna Chuaipak"' IA C10 x 2:5 Om m, 5 um) usando 10
DMSCM*) S ppm 12,90 (I H, sl 7,92^28 (5.H, m), 7,78-7,88 ( III m), 7,61- 7,75 (2H, m), '7,55 (IIis)f 7,32 (IHf é% 5,72 (ÍH, s), L55 (3H, d, JMS,3 Hz);
IÍ^np!o..H}7:
15
iÍtetil)~9H-pnrin~ft *i una cotio um sal de TFA:
g-CfS)~1 ~(8-cloro-2-Ctiazoí~5--íI)qumoIin--3~il )etí Disoitidoi ina
JLMsst ElOAe em hexano ao longo de 14 min e, depois* IOQ % ísocrádeo de EiOAe diiraate 7 mm como etoeute danclo '2-{{S)~I.“(B-cíoro-r. (uazol 5-d)*qi*isio:fifí~ 3~11 }etiVí)iso3nclo!i1 ?3-ciiona: como um sólido amarelo claro: RVIK 1H (400 MHxj 0MSO-cl§) δ ppm 9,10 (Ul s), 8,83 (Hl s), 8,30 (IH, 4 M1S Ih.), 5 8,13 (.! Ii dd,J-BJi 1,2 Hz), 7,99 (IH, dd, 1-7,6, L4 Hzk 7,71-7,82 (4 H, ml 7,60-7,69 {IH, τη), 5,03 (IH, q, 1-7,2 Hz), 1,88 (3H, d, J-7,0 Hz); LC MS (ESI) m/z 420,1 [M-Hflt
USM-XMoro--M^
V=C Ni··;:
^ ^ MBiNiH-. <. 10 eqv ;
O'" ""0 ;-íOH fS>05 Mj
reiluso, 30 «!!!>■'*
ITj 2?·?3% V
o ^
A uma suspensão de :2~{(S)~ 1 ><8^1oro-2~0 iazol-5^ l)quino! in~
3-il)eíiljhis0mdoli»a~ 1,3-díoaa (0,1280 g, 0,3048 mmol) em eíanoJ (t>S)97 rnh
0,3048 mmol) adicionoti-se Mdrazma, anidra (0,09563 ml, 3,048 mmol), e a mistura íoí: agitada em reíluxo. Após 30 min, a mistura Ibl resfriada à temperatura ambfefif#.. Â mistura M eonceaitada sob pressão reduzida, O resídao íhí purificado por: meio de cromatografla de coluna em uma coluna de.
40 g Redi-SeplM usaiido· gradiente de 0 % a 100 % de CH2Ci2^leOiirW 1^011 (89:9:1): em Cfi2CIj ao longo de 14 ià «, depois, 100 % isoerátíco de CHjÇfc:MeOH:NJHUOH iví era CHjCL durante S mm como eluente dando í !SH-(8-cioro-2 <vu i -o!~5-j] ·como wsi sólido:
RMN 3H (400 MHz» DMSCMs) δ ppm 9,26 (IH3 s), 8,77 (111, si, 8,49 (!H5
s), B,00 (IH, dd, i-g,2, 1,2 Hz), 7,93 (!H, dd, MA, 1,2 Hz), 7,58 (HL dd, 1-8,2, 7,4 Hz), 4,63 (IH, q, i-6,4 Hz), 1,42 (311 d, 1-6,7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 290.0 [M f H]!.
N-CfS I-1 '■(8-c!(?ró-2--i üazoI-5"iI)íiuiíioíí:n-3-iI'tetlI)~9í'Lpi3ri-0~6~ iiíieiaMMEâ ΊΟ0"C. Ôí- l·. por sneso HPtC SiVSS %
v -á cs
Uma mistura de 64>romopurina (OilOJ 634 g, 0,08213 mmol).
(IS)I -(S-doro-S^tíâzoI-S-iDqmtiolm-J41)et&n&imn& (0,02380 g, 0,08213 mmol)* e NsIWiisop i,iat mnu (0,04292 ml, 0,2464 mmol) mn l-butanol (1,521 ml, 0,08213 mrno!) foi agitada: a IOO0C- Apôs 68 Ii5 a mistura foi removida do calor e coneentuida srO pressão reduzida, A mistura bruta Ioi puníkacla (1,5 m\ (42.86 mg) x 1 injeção) por meio de HFLC seoM-prep em mm coluna Gemirij™ 10 μ. ClB (250 x 21,2 iai, 10 μι») usando gradiente de a 70 % de CMiCN (üj % de TFA) em água COJ % de TFA) ao kru<> Λ 40 min como. due&te» e. secada, do IIofiIlzador darído N~{(S)~l-{8~clorQ~2~ (tiazol~541)quÍnoÍm~341)e©)~$H~p«tíh-6~ãrBma como um sal de TFA corno um séüdo amarelo claro: RMN Ή (400 MHzi DMSC>-d&) δ ppm 9,27 (IH, s), 8,92 (IHs s)> 8.67 (III, s)> 8,54 (IHi s)> 8,25-8,40 (211 m), 7,95 (2HS d, 7,8 BzX 7,53-7,62 (IH, ra), 5,97 (IH, s), 1,70 <3R d, j-5,5 Hz); LC-MS (ESI) rn/z 408,1 (MHif (Massa exata da torma neiura: 407,072).
Mmèfed§!k
CHhCK-MsO (3:1,0.1 M} 100 0C. 3 W SG .71%
Uma mistura de 255~dieioroquisôliíia-3~c.arbâldeldo l <h OQ g, 4·»4·&4· mmol), ácido 3~fíworofetíilfeoreniee (0*6808 g, 4,866 rrsmol), tetraq\3.is(trífenilIbsfino}~paladio (0,2556 g,: 0,2212 mmol), è carbouaio de sódio agidro (2.344 g, 22,12. mmol} em aceíonitrila-âgua (3:1) (0,04000 m!) foi agitada a IOO0C Apôs 3 Iif a mistura foi.msíríada á temperatura ambiente 5 e repaítida eutre EtOAe (100 ml) e água (100 mi), Â camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml. x 2% secada sobre Ka2SO45 filtrada, e eonceaírada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de eromatogfâfia de coluna de «.ilíea-ge] em um coluna de NO *. Redi-Sepv'''5 usando gradiente de 0 a 50 iU de HOAe em Iiexaiio ao Ioago de 25 min e, 10 depois, 50 % Isocrâtico de BtOAc durante 10 mia como elueníe dando 5« doro~2-{3-fluorotenil}-quinoiina~3~carba!dejd0 t. > u r um solido amarelo: RMN 3Il (400 MHx, DMSCVd6) 5 ppm 10,14 (111, s), 9,06 (IH, d, J-0,8 Hz), 8,13»8,18 (iH, ml 7,92-8,00(2HS m), 7,59-7,6? <2H, m), 7,53-7,58 (JH. m), 7,39-7,4? (IH, m); LC-MS (ESI) m/z 286,0 [M-Hlji'.
15
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93,78%
Á uma mistura heterogênea agitada dé S-cloro-S-^Sl:luorofeiül)qinrK>.S.ÍBâ“3“Carbaldeido (KO120 g, 3,542 mniol) em tetraidrofurano \>sh'v. ml, 3,542 mmol) adicionou-se brometo de nietilmagnesio 3 M em. éter de dietila (3,542 ml, 10,63 moiol) por 20· gotejamento a 0VC (ímciou âs 11: IO da marüiã), e a mistura íbi então agitada à temperatura ambiente. Apôs 3 h, a reação foi extinta com MH4CI aq. .sai. (50 mi) e extraída com. BtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com égua (50 ml x !.)* salmoura (50 ml. :x I), secadas sobre Na^SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Ò residuo foi 25 purificado por melo de eromaxografia de eoíuna de siliea»geí em um coluna de 80 g Redi-Sep™ usando gradiente de 0 a 50 % de EtOAc em hexano ao Ioogo de 25 mm e, depois, 50 % isoerático de EiOAo durante 10 min como eluente dando í»(5~cloro--2~{3-í!uorofenil}qumoÍrO“3~iI)etanol como um solido amarelo* RMN 1H (400 Mifes DMSO-Cl6) o if tu %79 (IHs S)i 8,OO-S5OS (IH,
MS (ESl) m/z 302,0 jMHff
cfclSigjfe
II)eianol (0,992? g? 3,290 mmol) em tetraidrofomuo (32*90 ml-, 3*290 mmol) adicicsnoii-se trifenllfosfino (2,589* g» 9#7Õ romol), ft&llmidá (1,452 :g, 9*870 mmolX & âzôdiearfeôxílâto de düsopropila (1,943 ml, 9?S70 mmol), A mistura dp reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 1,5 Ii5 a mlstiif x foi coüeèBtraáa sob pms&Q reduzida e repartida entre BtOAo (.100 ml) e salmoura (100 mí}., Â camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, fíltradá, e corscenü-ada sol pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio dó cromatógralia de colma de silica-gel em um coluna de 80 g Redi-Sep1 M usando, gradiente de 0 a 50 % de EtOAe em hexano ao longo de 25 min e 50 % isocrâtico de EtOAc diíFantc 10. min corno eluente dando 2-(I~i5-cloro-2~ (B-flüorofemilqnitiolin-B-il^etíljisoIndoliná-l^-dioea como um -sólido amas cio chio: RMS iI 1 *400 MHz. DMSO~df;) δ ppm 8,84 i 1H, s), 7,98-8,04 (IH, ra), 7,85-7,90 Πϋ mi 7,82 (IH, s), 7,74-7,8) (2H, m), 7,65-7Π ™,
A «ma solução de l~(5-çíoro-2“(3~fls0rofetól)qniftolin~3"
m)s 7,21-733 Í2H, m), 7,12-7,19 (2H, ml, 5,76-5,82 (!II, m), 1,83 . di d, 1-6,7 ííz); LC-MS stíSO m/z 43 LO [M MIjL H5"fikro~243~ftTOQÍmllM^^ ·'>··;< ο ώ,/
A uma suspensão de 2~(} “(5~ckm>2-'(3~l]uor<>fernl)quino!m~3~ U)etíl )-ísoindoíina~í(1,1115 g, 2,580 mmol) em etano! (51,59 ml, 2380 mmol) adicionou-se hfdraziiia, anidra (03097 Iiil1 25,80 mmol), e a místtiraJbi agitada em reiuxo» Após 1 k a mistura foi resfriada â temperatura ambiente, A mistura foi díMda mm CH2Cla 1 nO mi), filtrada parn remover o sahprodnto precipitado, e o filtrado sólido íbi lavado com: CHsCb (50 ml), O .filtrado contendo o produto desejado Ibi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purirlcado por meio de cromatográfla de coluna et» um coluna de 80 g RedKSep1 M usando gradiente de 0 % a 100 % de CH2Cl2IMeOHiMH4OH (89:9:3) em ClLCh ao longo de 25 Iiiiiii e, depois, 100 % isocráíico de CH2Ci2: MeOH:'NRtOH (89:9:1.) durante 4 min como eluente dando I~(S~ doro~2-(34]uoroíenn}qumolm~3~H)etanamim como >am xarope amarelo: RMN Ή (400 MHzt DMSOd6) d ppm 8,8? (IH, s\ ?,97~S,02 w 7,78- 7,82 (IH, m), 7,73 (IH, dd, J-8A 7,6 H.z)? 7,52-7,61 (IR m% 7,41-7,50 (2H> m\ 7,31-7.39 (IH, m), 4,29 HfK q,J-6,7 Hz), 2,10 (2H, br, s.), 1,19 (3H, d,
I * /BzK IX-MS (BSl) iiw 30U fM+B]\
JtslíM Uma mistura de 643romopurina (0,4753 g, 2,388 mmol). 1~(5~ cluro~2~f3"iltKh^?~fenil)quifK)íiri~3~iI)eíaimniina (0,7.183 % 2.388 mmol)., e N,N--<íiisopropileíüamin.a (1,248 mi, 7,165 mmol) em l-butânol (20,00 mi, 2,388 mmol) foi agitada a IIO0C, Apôs $ 9 k. a mistura foi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida. O re^kiuo íbi purificado por meio de
TM
usanao um
em
cromategmfla de coluna em nm ooíima d# 80 g τ><
Ie 0 % a 500 % cie l. j H M OHrNIljC Ie 20 mio e, depois, SO % isoeráíieo
em CH2Cls durante 20 min como eluente dando o produto desejado como «ma mistura raeemiea como im solido cor de bronze ti 7->61 g), O s;ô)Mo cor de bronze foi suspenso em MeOIlf sottrfioado, e filtrado dando 'N(1 ~(5“ç!òr0-2~(3~ff&0F0fe V-OI I~pimn~6-amiiia como uma
mistura raeêmíca como sim só!Í.do: branco. Λ mistura meêmka (Os 1486 g) foi separada (3 injeções de 50· mg em 1,5 ml) numa coluna CMfaIpalcr^ IA (30 x 250 mm, 5 pxn) usando 10 :% isocrãtico de Isopropanol em. bexauo durante 40 min como eluefite dando dois ísomeros separados: N-((S)~Í~(S~dorõ-2~(3“ iluorofenil )qm«<>l.m”3:»il.)etil^91^pujrih~é^aminâ· como um solido amarelo claro: RMlSr1H (400 MMz, DMI) B ppm 12,92 {1R br, s.), 8,83 (IH, bn s,}, 8,63 (IH, br, s.), 8,11 (2B, d, J-I 8,4 Hz), 8,00 (IHf d, j-8,2 Hz), 7,53-7,81. (5ii, tá), 7,29-7,39 (Hf, m), 5,61 (IH, br. s.), 1,47 (311, br. s.); LC-MS (ESI) m/z 419,2 IM+H)! e N-(CR)-I~{5-cloro-2-(3 ■ f)u(>ro-femi)quSnoÍino-il)etii)9íl~purin~6“ami«a como um sólido amarelo claro: RMK 1H. (400 MHz, DMSO-dô) $ ppm 12,93 (IH, s), 8,84 (IH, s), 8,i3 (IH, s), 8,10 (2HS i J-I
8,0 Hz% 8,00 (IR d, 1-8,2 H/k 7,52-7,81 (SH, m), 7,28-7,39 (1.M, m), 5,62 Exemplo 109:
___N iAl
icMe^igSHrSzáSShMiME
5
çx
S(OH)s
C
_ _____ __
Sn H-Is > d» Ot> ' Sjj ".'O tí' ,qv S CHvCfi ^iO :'ν < C '■ V, 85 "C, Tb' Sir
F
Uma mistura de (S)-2-{ I -(2,S-dídoroq«molm~3-
Íl)etil)isoiiiííoliíia~lf3“dloíia (0,200(1 g, 0,S3SS mmd), ácMo 2β
teír^quis|^ifeniIfòsino)^alád;i<> jiH * I * g* 0,92694 © earbonatò de
10. sédio miclro (0,2855 g, 2,694 mmol) em acetonitrila-âgea (3:1) (5:,200 mi, 0,5387 ramol^ fbí agitada a 85°C> Apôs 19 h, a mlstnra foi resfriada à temperatóra ambiente e repartida entre C.H^C-K (30 mí) e HCi 2 N (30 ml). A camada orgãtóca foi Invada com salmoura (50 ml x 2), secada sobre Na2SOiI, filtrada, e ccmceaírada sob pressão reduzida dando ácido ~ OíS)~l-(8~c!oro-2~ IS (2»3~dlQuoro'feBÍI)qu!nolin-3- íi)etíi)carhamoU}be οι o com<* um sólido amarelo de tipo espuma: LC-MS (ESI) m/z 467,0 [M-I-Hf,:
A. onm suspemão de ácido 2'(HS)-i ^8-ck>ro-2-(2,3» difiuorofeni!)qüiaoli»~3.~il)etil)-daífeam.oil)befí2otco (0,2515 :v <*Λ'ϊ*7 mino!) em etanol (3,000 ml, 0,5387 mmol) adt.cbno.u~se HCi 12 N (1,500 ml, 18,00
difliíombèiizejiobomHico (0,09358 g., 0,5926 mmol}.
(IS) -1 ■(8cjoro--2--(23-difiuoroièn.ii)qüinonn--3-j])etaíKHTiina 23.2 mmol), e â mistura foi agitada em reflum Apès 12 Ii1s a misíiira foi despejada etn água gelada (50 ml). Â mistura :foi rieoirak, ada cora NaHCQj è extraída com CH2Cl'* (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secadas, sobre Ha2SO4, Illtjradasi e concentradas S sob pressão reáurida. O res&hio foi purificado por melo de cromatografia de coluna em «ma colona de 40 g Redi-SepsM usando mu gradiente de 0 % i mu»
% de €H2Ci3:M.eOfí:NH4OH (89:9:1) era CH2CI2 ao longo de 14 min e, depois, 50 % isocráticô de CH2ClstMeOFhNli4OII (89:9; 1) em CH2Cl2 durante 5 líiiu como eluente dando (iS)H48-cIoro“2»(253» difl«0rofêml)qiJmoli:rí-3-Íl)etsnamlua como ism xarope verde claro; LC-MS (ESI) m/z 3.19,1 fM+HJ'.
IS (I SVl~(B-clQr0”2-(2C>~diSii0ix>fbiil.)qtuíKi!in-3-ll)etaii:aimiiia. (0y10S9 g,
0,3416 mmol), s RN-cfalsoprqpitetilãmma. {0,1785 ml, 1,025 mmol) em Ibutanoi (3,4; 6 ml, 0,3416 mmol) foi agitada a 110°C. Após 14,5 h, a mistura foi removida do calor e concentrada sob pressão reduzida. O residuo Ioi purificado por meio de cromatografia de coluna em uma coluna de 40 g Redi20 Sep,M usando gradiente de 0 a 50 % de CB2€Í2;MeQH:MH40H (89:9:1) em CHXa2 ao longo de 14 min e, depois, 5(1 ■%. Isocrático de CH2QatMeOHtMId4OH (89:9:1) era CH2Cl3 durante 20 min eomo elueüte dando N~((S)~l·(8-cloror2«(2J»>difluomífeml)qulnolin-3-ii)etil)-9l'í”purin-■6» amliia eoroo um sólido amarelo ciam: RMM 1M (400 MHz, OMSO-d§) S ppm .25 12,86 (IH, s% SJl (THs s), 7,91-8,28 (5H, m)# 7,61 (IH, t, 1-7,B He), 7,47
EilSkHEsiseíMOdiSffim&site
Uma mistura de 6-hromopurim (0,07479 g, 0,3758 mmol), (ESI) ni/z 437,2 (MHri)L
Exemplo UOr
ÈmãmãÊ._________M_______
?TÍügílHiuínoxalin-2-n)eílIV^H-purín-6-amma e N-(TR)~l~í*cloiofenííV>~ ilriâiHOffietí 1}αη|ηο>^)];ν·2·· i |)eLy 1:^
.......—g—_____fcllgjfe
Uma mistura de piruváto de etiia (1,262 κΐί, 1 1,35 mmol l e ΒΙΟ (tiHflM0ròmôtíl)^benzeno~!s^4tãntíaa· (2,0000 g, ils35 inmol.) em ácido poltíosiorko (16»0Ô0 g) foi agitada e aquecida a I I5°C, Apas S k a mistura.
(100 ml)S:e neutralizada com NaOIi 2 M (!60 ml), O precipitado resaltante fbí recolhido por fíltraçio e o solido foi lavado çom água (250 ml) e seçaáô J S dando um sólido castanho escuro como uma mistura cie dois regíoisdmeros. ú sólido· castanho escuro foi purificado por meio de eromatografia de eolitoa de fiask em uma coIuBá d® síiíea»gel (■-■ 4Ô0niI de volume: de SiOj) usaodo 30 % de EtQAc em. hexano e> dtepoís* 50 % de EtOAc ê® hexano dando ddis regioisômeros separados: 3~?nètll"B-(trifliJ0ffimetíl)qu.irKí:x:aIiG.--2-0:!. como um 20 solido laranja: RMK 5II {400 MHzt DMSOdfJ d ppm 11,73 (IH, s), 8,00 í IH, s>, JM OH, $}, 7,45 (HL s), 2,45 tfH, s): LC-MS (HSI) m/z 229,0 [MtHJf' e 3■■rΓseíi^■5■■(triiluorom.e?:íi}(i^inoxaliϊl-2~ol ç-omo «m sóíido laranja: RMM Ή (400 MLk5 DMSOhI6) o ppm 12,58 (IM5 s), 7,58-7,64- ,-H m)> 7,51-7,57 (.IfL m), 2,44 (311, s); LC-MS (ESI) m/z 2.29,0 [MfHjL
C-A-V) 25M%
foi resfriada â &mpv.i mra aaibiente, mistnrada cuidadosamcníe com água 'jOCi., (Λ Éf<5V,)
I Ir íqô '"c, 1 #· I I
X5 ***4? - &T JTiT--*> -^NSST
O*-'*'-' Y "zSJzK ~' Cf"' "'N"
H QfTs SS-HI pj»te>?Se·
Uma mistura de 3“metí!"8~{tfi:fl:uòr(>0i:eiÍl)qyÍ:ríDK:aliri~2“0l (0,8292 g, 3S634 mmol) ç oxicloreto de íosíbro (6,653 ml, 72,68 maio!) íbi agitada a IOO0C, Ápòs 1,5 h> a inisturá foi resfriada à íernperatura ambiente, A mistura foí despejada em gelo (<~ SB m!) com agitação e neutralizada com 5 NH4OH (30 ml) e gelo com agitação, O precipitado resultante fbí recolhido por fílíração, enxaguado com água (100 ml), e secado dando 3~cloro~2~metin~ 5-(trifluorometii}~qmnoxaf ina como um sólido rosa: RMN Ή (400 MMz,. DMF) δ ppm 8,3S (IH5 d, 1-8,4 Hz), 05 (111, d, .1-7,4 Bz% 7,94-8,02 (111, m), 2,80 (3H, s); LC-MS (ESI)m/z 247β (VftHjt'.. O -sólido rosa foi Ieyado
I. i adiante Imito sem purificação para a próxima etapa.
ME^mÈ^2cÊÊMãáMÈmm^M^^ò^m
„8íOH)a
XQ
'CS
SLimtl.
Cf' N I' Pti(PPhi)i(OMSeqxi)
C"-;s ''-JaiCOs 45 ;
CH;.C?x-i-ij0rí-1..';.1 M) t03 '-c. 4 hr 37 5?4%
IJima mistora do 3-dor0-2-metÍl~5-(trilfíiiorc«tieiií)quiaoxalma
(0,7939 g, 3,21$ mmol), [feagenles], tetraqms(trifemlfosfiaõ)paÍádío (0,1860 g, 0,1.610 mmol), e carbonato de sódio anidra .(1,706 g, 16,10 iiimol.) em 15 C'HíCN4i>0 (3:1 ) (3.2,00 isi!) rbi agitada a IOO0C. Apôs 4 Ia, a mistura foí resfriada à temperatura ambiente e repartida entre EtOAc (100 ml) e água (100 rnl), A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), seeada sobre NagSCU,, filtrada, e eoneeMrada sob pressão reduxida, O resíduo fbí ificâdo por meio de cromatografia de coluna, de .sílica-gel em um coluna, de
IQ W g Ea4í»Sep*M usando gradiente de Ô a 50 % de EtQAe em hexarso ao
de 15 m.m e, depois, 50 % IsocritIeo de BtOAe durante 4 rum eorno eluente daiido 3-(2~e!orofeíJÍI)~2~aietil"5~(irifl:Uorometíl)£|umoxalina como um xarope iaraüja: RMK jH (400 MIfe, DMSO-d6) δ ppm 8,36-8,4! ()H, m), 8,25 (IH, 2,34 (3Η, s); LC-MS (BSI) m/z 323;0 IMHdj . 3~-ÍBr0mometiiV3-(2~ciororenil )"5-(tri fiuorometil)qtnnoxa s 11
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oiani)“2~meíi!-5~(iriiluoromeul k^uinoxalina (0,9969
g, 3,089 mmol) e 1,B-dibromo-S,S-diEietil-hklaiiioina (0,5299 g, 1,853 ffimol) foram suspensos em tetradoreto de carbono (30.89 ml, ^ Oh^ mmol). À Biistyra adieíoüou-se peréxido de IieassosIa '(0,09977 g, mmoi) e a
mistura foi aquecida em reítum Após 20 h, a mistura foi resítiâda à temperatura atóbknte e concentrada sob pressão rednzida. O resíduo foi !purificado por meio de eromatografla de eoluria de sílka~gd em uai coluna de
* . Tvt -í
B'0'.g Radi-Sep v' usando gradiejile de Ό a 5 % de EtOAc em Iiexano ao longo de 10 depois 5 % isocrátleo de CtOAc duraMv 30 -ií:n, depois gradiente de 5 a 20 % de EiOAc em hexano ao Iorigo de 20 min» depois 20 % iseemtteü de EtQAc durante· 4 mm como eiuente á&úáo 2^bromotrietil)-3*(2-clorofenil)“
S-(Ififluoronietil)-Ciuinoxaiiria como um sólido branco-sufo semelhante a xarope: RMN iH (400 MMz, BMSOd*) ô ppm %48 (IH5 dd, 1-8,6, 0,8 Hz), 8,37 (IR d* J~6»? Hzh KW (1H, í, 'Hz), 7,55-7,77 (4 H, m), 4,73 (2H, d5 JMS-J ,B 1 Í7)\ I O MS (CSI> m/z 40 0 \ Mif.
3”C2;-c!orofeii:ÍIV5~(triil.iiorometiI)cju:hioxa.liiia~2>-carbaideído
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Uma mistura de 2-(bro®.ometi!)~3-(2-cIorofeaÍI)'-5~ (triflüoromeüi )qumoxaliria: (0,5137 g, 1,279 mmol) e raetaperiodato <Ie sédío (0,1416 ml, 2,558 mmol) em DMF (8,527 ml, Í.,279 mmol) foi aquecida a ISO0C com agitação. Apos 3 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc {100 m!)s lavada mm salmoura (*0 ml x 2), secada sobre Nd V *4» filtrada, e concentrada sob pressão reduzida* Ό resíduo foi purificado por meio de cromatografia de eotima de sllica^gel em um S coluna do 80 g Redi-Sepr^ usando gradiente de 0 a 10 % de EtOAc em liexaoo ao longo de 10 min, depois 10 % isocráüco de EtOAc duraote 20 mm, depois; gradiente de· 10 a 40 % de EtOAc em hexano ao Imigo de 20 mm* depois 40 % isoeiátieo de EtOAe duraate 5 min como eluente dando 3~(2~ cíorofeuil)-^ (r tliiorometíl)qiiffioxalioa~2-earba!deido como um xarope ICI amarelo: RMN 1H (400 MEzj DMSO-(I6) Spprn IOJS OTi s), 8.66 (M, dd, l-gs6, 1,2 Efó), 8,52 {111 d, J-7,0 Hz), SJS (I li, % J™S,0 Hz), 7,53-7 t>7\%Π m); LC-MS (ESI) m/z 337,0 (M+Hf.
OH
A uma mtstòía heterogênea agitada de 3H[2-eIor0femI)-5- J 5 (trífíuorometÍ1)-quÍfioxálma-2“C:arbaldeído (0,2129 g, 0,632 pnol) em teíraidffl&rauo (6,32 ml, 0,632 mmol) adíoionou-se brometo de metílmagnésio 3 M em éter de dietila (0,632 ml, 1,90 mmol) por gotcpmeuto a .O0C (iniciou âs 11:20 da ..manhã), e a mistura foi então agitada I temperatura ambleste. Após 3 h, a reação fei extinta com NH4Cl âq, sat (50 ml) e extraída eom EtOAc (50 ml x 2), As camadas orgânicas eomfcaaadas foram lanadas com água (50 ml x !.)> salmoura (50 ml x 1), secadas sobre Ha^S O4, filtradas, c concentradas sob pressão redusdda émá® um xarope castanho* O xarope castanho íbi purificado por meio de cromatografia de coluna do slüea-gei em um coluna de 80 g Eedi-Sepm usando .gradiente de 0 a 50 % de BtOAo em h \t 10 ao longo de 25 min e» depois, 50 % ísocrátíeo de EiOAc durante 10 mm como eluente dando Í-(3~(2~elorofcnÍ:I)-S-(trÍflüoroíBet!.l)qiUii0xalin~2- :i!)etahol como um solido: j'::-8.6 IfeJi 8,3! (Hi df J: 533
=7,0 líz), ms ClH5 t J-StO I-IzX 7.48-7,71 (411. κι), x%. 1,28-1,55 (SHi m); LC-MS (hSb m V 353,0
(1 ■ 0 - i 2- c Ior ofe'Jij~5-(tri fluoromet» Oqmnoxaj i n-2~i Detí 1 )·
isotndofina-1 .3
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A uma solução, de !~(3"(2~cÍ0f0fe.nÍ!)“5- qinnoxalin-24l)etâool (0,08980 g, 0,2546 mmol) em tetraidrofurano .{2,546 ml, 0,2546 mmol) adkioiiou~se trifenHfosfmo (0,2003 gf 0,7637 mi olj
ml* 0,7637 mmol). A. mistura de reação., foi agitâda à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e repartida entre EtOAe (100 m!) e salmoura {1.00 ml). A camada· ergiuiea foí -seeadã sobre \ s SO^ filtrada., © coíieetóradà sob pressão reduzida* O resíduo foi purificado: por melo de cromatografia de coluna de síílca-gel em uma coluna de 40 g EedLSepi M usando gradiente de 0 a 50 % de EiOAe em hexano ao longo de min e 50 % isocrático de HtOAe durante ÍO mín como eluente dando 2~(1~ (3»{2“cl oroíenJ l)-5~(tri fíaorometil)í|ii!noxaI:in.“2»i I }eti 1 }~iso i.ndolraa-1,3 -dlona. como um sólido amarelo: LD-MS (ESI) m/z 4§2,β [M+H]\
I-(3-ç 2 - clorofeni j)-5-(tr i tluoronseti 1 )qui noxalin-2~i Qetanamma
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A uma suspensão de 2”(l~(3~(2~eÍc>mfemI)-5~(tnfl:iiorometÍl) qulooxalííi~2"il)~eíil)!soíodo:1iíia“' 1J-diona (0,07720 g, OJ. 60 mmol) ern etanol (3,20 si!f 0,160 sim©!) adicionou-s©· fiidrato: de Mdrimna (0,0499 mi 1,60 mmo!}, © a mistura M agitada em reílum Apôs 38 mm, a. mistura foi resfriada à temperatura ambiente, Â eiistara foi concentrada sob pressão S reduzida. O resíduo, foi purificado por meio de efomategrafia de .çokma em uma coluna de 40 g Eedi~SepiM usando gradiente de D % a 100 % de CHsCUMeOH-MijOH p§:9:1) ern. GH2Cli ao longo de 1.4 mm, t% depois, 100 Isoeráíico de GH?Ci:MeÜí IhNR5OH «8^:9:1! para 3 min como ciuente dando !~{3-(2^θΓοί6ηί1)~5~(ίτΙΗπθίχ^«ίί1'νρίηίο^1ίίΐ~24ί)β|»ηΕϊθΜ» como 10 om xarope amarelo: LC-MS (ESI) m/z 352,1 [M+Hf*
i S (2~cÍcmYÍé:nií)~5-(tri:tlifc>fC>i3^^ (0,0564 g; 0, !60
mmol)* e NjN“diisnp«>pÍletílarninâ (0,0838 ml, 0,481 mpol) era I-butànoI (1,60 mi» OiI 60 mmol) íbi agitada a I lOiiC. Vn ι 19 H5 a mistum foi removida do calor e concentrada sob pressio reduzida, O resíduo Ibi purificado por
gradiente de 0 a 50 % de CM2Cl2:MeOIiNliOH {89:9:1} em CiiOi ao
N-{{S)~1'-{3~(2~ck>rofenil)-5"(tríflüorüinetil)quifioxa{ín~2~
Sfspfífaç.áfj
<ms
Chiijsi^K
coiune.' SA;
1:ξ.3:ΐθΌ
SS--A a 16 % C-SP- fííiV.SnO
BN~-^
meio de eromstograila de coluria em uma coluna de 40 g Redi-Sep"'1 u;sandG Iango de 14 min e, depois, 50 % isocráiíco de CH2CIaiMeDHrMHiOii' (89:9:1) em CH2Cl3 durante 20 min. cómo eluente dando cl^fòfettIl)~5~{triliUQrômeti:i:)€|umoxa!ín-2-í\)ctil)'9ll~purin'6~amina como um solldo amarelo clara, A. mistura raeémiea ..(0*0372 g) foi. separada em iusa c-oltma Chiralpak..-IA (30 x. 250mm;, 3 uni usando 15 % isocrátioo de isopropan.ol em IieKaiio durante 40 min eomo elueníe dando deis isômeros separados: N-((S)~l-(3~(2~eÍorofmÍI)~5-(írÍiIu.orometi.l)qtüíK3:xalin“2"Í.I)etil)~ 9M~purm~6*'amina como um sohdo branco-sujo: RMN M (400 MHz, eioroíormio-d} B ppm 8,\>~b,SI (211, m), 8,06-8,19 (I.H> m)s 7,78-8,04 (2,H, m)> 732-7,61 (4 Hs m), 5,87 (II·!, br. s.), 1,57 (3H, dd, 1-67,4, 6,4 Hz); LCMS (HSl) m/z 470,2 [M+Hj* e N-((R)-l-{3-C2->c!orofenil}-5·· (tóilxiorometil )c|Uí?ioxalís-2“íl)e!il )“9H-purm~6^armna· como um sólido bmnm-sus&i RMN 1H (400 Mffe, chrofónroo-d) δ ppm 8,23-8*49 (2H, m)í: 8,13 í Hl i, i-8,6 Ih.), 7,78-8,Ò* <2r! ml 7*35-7,0 <4 H, m), 5,86 i IH, br. I), 1,44-1,70 (3H, m); LC-MS (ESI) m/z 470,2 [M+Hf,
Exemplo 1 Π:
ií)eti|)-9H“pgdn"6'-amiria e , Ν··{(Κ)-·-1-72··(2·€ίθΓθ&ηΙΙ)-·74!ι·θΓ€ν^ηίη<)ΙΙ;;--3- 2'-(2"eloroíenil)-7-|]uoroquinojina-3-carbafdeído
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A uma solução de 2~(2~clorofemÍ)-7-H«ar©<|«molma~3~ earbomlrila (1,000 g, 3,537 mmol) ertí ioloeno (3,537 ml*. 3,537 mmol) a ~ 78*-C adíeíOD0U-se com agitação, DIBAL-H,, solução I M sm toluono (3*891 ml, 3}S91. mmol) e a. mistura fdí deixada aquecer a ■ ^ i vom. agitação ao longo de 13 k A Mistea Idi resfriada em banho de água gelada, extmta por meio de adição de íICI I N aq. (14,15 mí, 14,15 mmol), e agitada durante 2 fe. Â mistura adicionou-s© acetato de potássio (3 g, 30,56 mmol, 8,6 cqv) e a mistura foí extraída com acetato de efiia (50 ml x 2), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Kal ICO» saturado (S0 ml x I), salmoura (50 ml x), filtradas, e concentradas a pressão reduzida daudo um solido amarelo.
S. O solido amarelo foi purificado por meio de cromatografia. de coluna de silleaigel em um coliiua de 80 g Redi~Sep*M usando gradiente de 0 a 50 % de HtOAc em .bexauo ao Iougo de 25 Iuiu ei depois, 5.0'% ísooràtico de ElOAe durâufe 10 min como eluente dando 2-{2~cloròfeuÍI)~7~ffuoro~quiüoMna~3-' oarbaldeldo como um; sôiido amarelo claro: RMM sH (400 MHz, DMSO-d*») S
earbaJdeído (0,7583 g, 2.656 mmol) em tetraidrofurano (26,56 ml, 2,656 mmol) adkdouou-se brometo de metilmaguésio 3 M em éter de d.ietila (1,328 mi, 3,984 mmol) por gofejamento â 0';C (iniciou às 16:00 horas), e a mistura foi deixada aquecer â temperatura ambiente coro agitaçao ao loogo de !9 k A reação foí extinta com NB4CI aq, saturado (50 ml) e extraída com EtOAe (50 20 ml x !}. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml % í), salmoura (50 ml x !), seeadas sobre H%S0*». filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, O ivmüuo foí purificado por meio de cromatografia de coluóa do sll.Í.ea»ge! ern um coluna de 80 g 'Redi-Sep!!'! usando gradleute d:e 0 m 50 % de EtOAc em hexauo ao Iougo ãe 25 miú e, depois, 50 % ísocrálíeo de 25 EtOAc durante 10 niiu como elueote dando: l-(2“(2-ciorofenii)-?üuoroquiuol!u“3“ll)eíarioi como um xarope amarelo: RMN 1H (400 MHzj,
MM2bsá«aífeiI^^
A uma mistura agitada de 2~(2"eioroíeml )»7»i1uoroquinoi Lna~3~ 24! DMS0-4) & ppm-8,63 (Hi 4 .1-11,0 Hz), 8,20 (È.H, dd, M>6, 6J He), ?,:73
íl}etaoo! (0,701:8 g, 2,326 mmol) em íeimdroíufano (23,26 ml, 2,326 mmol) adieloíiou-se triíenilfosfmo (í ,220 g f ° mmol), íMímida (0,6844 g> 4,652 10 mmol), e aEodiearhóxilafó de diisoprc>|>iia (0,91:59 snK 4,652 mmol), A talstora de rèaçio foi. agitada à temperaicrà arfthiente, Apos 2 li, a mistura M çaíiceMraáa sob pressão. reduaàda e repartida entre EtOAc (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica (oi secada sobre Na2SOi, filtrada, e coiieentíada sob pressão redimida, O resl&o M punhado por melo de
TKx
15. Cromatoir í ii»a de coluna de sl!íea~gei em um coluna de 80 g Eedl-Sep ' usando gradiente de 0 a 50 % de ElOAc em hexano ao longo de 25 min e 50 ísocráticô de EtOAc em liexano durante 1.0 min como eluente a 2-{ l-{2~(2- doroteníI)-?-ftuorüqm».0lii - J~il ,etil)ísoifídol'ma^l,3~diom como ura sólido bramco-sujo; LC - MS (ESI) m/z-431,0 [M+Íí]+,
l"{2-{’2-c]oroíendV?-íluoroqninoljn-3-jí)etanaTnina
5
J.^r_dÍona
A üfiia solução de l.-'(2“(2-'elomleniÍ)~7“:S»oro:quiriòlm-3~
A ' I 1 UN|>ensão de 241~(2-(2~eíorc,4l^ní!K7-nuoroi]ujnoUa--3·lA-y Λν
10
20
Ii)etíl)~isc>má0iina-lf3-dioria (impura) (0,9331 g, 2J 66 mmol). em etanol (43,3= ml, 2,166 mmo!) adícionou-se hidrato de hklrazina (1,349 ml, 4331 mrnol), e a mistura íoi agitada em reiluxo. Após 2,S h, a mistura foí resfriada à temperatura ambiente- A mistura foi diluída com CH2CIa (50 ml), filtrada para remover o subproduto precipitado, e o solido filtrado foi lavado com CH2Ci2 (50 ml). O filtrado cônteiido o produto desejado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de ■ coluna em orna. coluna, de 80 g Eedi-SepiM usando vm gradiente de 0 % a 500 % de CH2ChiMvOH NIl4OII (89:9:1) em ClI2Cis ao Ioago de 2S mm, t, depois, 50 % isoerâíico de CH2Cl2IMeOHMH4QH (89:9:1) em CH2Cl2 d tixm 5 min como elyente dando l-i(2~(2rdorofen?l>«7·fluoroqiiinolúv 1Mi)* etanamma como mn xarope amarelo: Í.O-MS (ESI) iwt 30!,í. [M 1U:'
mâm
tinia mistura de é~bromppurina (0,3221 g, 1,618 mmol)*. l-(2~ (2~ciorofenii)~7-fluoroquínoim"3~í{)etaiiamina (0,4056 g5 1349 mmol), e N,N-dnsôpropll~eti!amma (0,7047 ml* 4,046 mmol) em l-butaiiòl (4,495 ml, 1,349 mmol) foí agitada a 11 OiiC, Apôs 37 li? a mistura foi removida do ealor e concentrada sob pressão redozida, O resíduo Jui purificado por meio de cromatografia de coluna em um coluna de 80 g Redi-Sepm usando um gradiente de O % a 500 % de CH2Ci2MeOI-IiNH4OH (89:9:1) em CH7Cl2 ao íoogo de 20 piin e, depois, 50 % isocrauco de CHiCLiMeOH^R5OH (89:9:1) em CHsCIa durante 20 min como ehienie ciando o produio desejado como «ma mistura raeéntiea como um solido» O sólido foi suspenso em 5 MeDH, soniíicado, t ιluado dando N~(í~(2“(2~clorofeiÍ)~7~fliR^TOqtiinoIm~ 3~i1)eiil)-9í-l~piirin~6~affiiiia como um xarope sólido amarelo. A mistura racemica foí dissolvida em ClLCL (7,5· ml), filtrada, © separada em uma coluna Chiralpak™ IA (30 x 5 Onu a, 5 pxn) usando 30 % IMXiatKO de isopropanol em Iiexaiio cfarante 40 min como eluente dando dois isômeros 10; separados: N»((S)~í“(2-'(2-cÍorofenÍÍ)“7"f1uoro»qninoIi:n-%?™iI)etil)»9H"purin~6~ amína como um sólido foraneo-sujo: EMN 1H (400 MHz, DMSOd^) ô ppm. 1.2,86 (IHi s), 8,52-8,80 (1H, m), 7,91-8,26 (411, m), 7,26-7$2 (6 H5 m), 5,28 íil-i 4 J-47,7 Ih,), 1,52 (3H, d, 1-6,7 Hz) LC-MS (ESI) m/z 419,2 IM-Mff e N-{ {R1 ■'{2"(2'C Ioro í''enii}-74luoro~c|umoÍi n~3dl}eti l)-9H“parin~6~arn ma 15 como um soldo branco-sujo: RMN 1H (400 Mífe, DMSOd6) δ ppm !2,86 (IHs s), 8,56-8,81 (1H, m), 7,91-8,28 (4 H, m.K 7,25-7,82 (6H, mh 5,15-5,44 (IR m), 1,52 (3H, d, J-6J Hz); LC-MS (ESI) m/z 419,2 [MHIf.
Ensaios biológicos
Expressão recomhinante de Pi3K$
K> Sulmiidades pl 10 de comprimento pleno de PBk «, β e §„
marcadas na ponta N eorn marcador polyHls, foram coexpressas com p85 com vetores de expressão de Baculo viras em células de inseto sí9. Heterodimeios PIlO pS5 Ibram purificados por melo de cromatografia scqwencial de Xi Nl A Q-HFi Superdex-IOO. Isoenzhnas as fLe S purificadas 15 foram armazenadas a «■204>C em. 20 mM de Trls, pH Sf 0,2 M de NaCl, 50 % de gOceroi 5 niM de BTT, 2 mM de colato de Na, PDEy truncado, radicais de 114 a !102, marcado m ponta K com marcador polyHis, foi expesso com Bacnlo vírus em células de inseto Hi5, A Isozima γ foi purificada por melo de cromatografia seqüencial NLNTÂ, Si p rdex-200, Q-HF. A isozima y foi "JAâ aruiazeriada congelada a -SO0C em. NaH2PO4i pi! B, 0,2 M de NaCi 1 % de eliieno gíicoí, ! mVl de [LmereaptoeianoL
Aila Beta Deiis Ciams 50 j-síM Tris PU S pj! 7.5 pH 7,5 pH S Mg 02 I'' wiM 10 mM Ϊ0 mM 15 mM ccihuo de Ma J nM 1 mM ChS m.M 2 mM Dl í ? «Λ! i mM 1 mM 2 mM ΛΪΡ ; uM 0,5 yM 0.5 «Μ ! víM PIP2 Neuiorn 2,5 uM 2,5 uM Tienhuni tempo I 1 h ..... ... ....... 2 h 2 h \ h [Enzima] I 15 uM 40 «M 15 tiM 50 nM Ensaios dei enzima m vifm,
FnN sos foram realizados em 25 μΐ com as concentrações
I n i , s fKicádas acima, de componentes ern placas de polipropileao branco (Costar 3355). Fosfo-receptor de fosfatidü iaositol» KdI:n.s(4,:5)P2 P45Ô8, foi da Eehekm Biosclences, Á atividade de AI-Fase das isoenzimas alia e gama nãn toi radto estimulada por Ptdfos(4s5)P2 nestas coBdiçoes; es portaa£os fól. omMda do ensaie destas isoztm&s. Compostos, de teste foram dissolvidos em ID sti.lfôxÍAÍo cie dímeiíla e d uh diluições seriais triplas, O composto em
DMSO (1 μΐ) foi adieiortado em cada poço de teste, e deferml:?iou~se a Mbíçlo' relativa a reações couteiado «entom composto, com e sem eozima. \pus meubi v ίο dv ^nsafo è íeraperatura ambiente, a reação foi interrompida e determinou-se o. AIP residual par Bieio de adíçlo de um volisrne igual de um 15 kit:de biolümineseêneia de ATF comercia! (Ferkki EImer EasyLite) de acordo com as instruções do Iabrieantei e detectado usando um liimmometro AnalystGT,
.húiar eéitilm B kuMan&$:
Isolar FBMCs de Leukopac ou de sangue fresco homano»
Isolar d Iis B faumaftas usando o protovo.o- de Mílteoyí c o kit II de isolamento de: células B» células B humams- foram purificadas mando coluna AutoMacs,
Ativação Jc células B hmnãnas Usar placa de 96 poços de foncb piano., plac|ttear 50000 células S purificadas/poço em meío de proliferação de células B (DMEM-K5 % FCS, mM de Hepes, 50 u.M de 2-mereaptoetanol); 150 μ! de meio contêm 250 og/ml de proteína. recombiriaote OD40,L~i<Z '(Amgen) e 2 pg/ml de aaticorpo IgM anti-humano (Jaekson .litimunoReisoach Lab J: 109-006-129), misturado eom 50 uí de meio de eéliilas B contendo inibidores de FI3K a incubar 72 h a
/ *
C em incubadora. Após 72 h, pulsar células B mareadoras. com 0,5-1 uCi
m para o o»i * - 18 h, e çolber células nsaádo o
collieltador TOM.
Cornposío
{XS}~3 «í 8-cbro«2^2Hdomfeü)-3^umoi!M)"3~(9H~pufm“6~iiami»0H * propanol
2~(S-doro-3 ^*>H-panC'tv?í.iroino)rtK;ti.lV2-quirioiimI)~.3-piperidmol 2 3-HauriMonii s->~i( ’ í>)-1 •(vH“purip“6“j!amino>eiiIV8“qumoHnacarK>fíítáIâ.· 2~{3-fluor MentI κ in> }«i<nilV8-qum$d)nacarboníôiÍá
2-(S"c!o?x>.5.(Ç>Ii'.puniv('-^an);:no}me!í!}-2.qusnohnH)-.4'-nuorofct!ol
2-(8'ClorO"3-(iaH'pimnO üàspt&o^^^2*^iâiioMmÍ)bçn2©iÉiitri!á:
3~(( ISH p jun ί'-ϊίαη ihm ^|eíii)-2“(2‘'pÍíidÍ3iÍÍ)-8”qiiinoiinacari>OKÍtríla 3~(8-eh»ro-^ í(!m-í-(qIJ-punn“6-ifamim'í)etiI)~2:-qü!no!i«iÍ)-4“ pmúmàCLri'í>x,m\ b !a
S-doro- S}-■ ,7IΙ-^ΓΓ<>1οΡ,^-ίΓιρ}πηΐ!ΐ^ίι^4^1όχΙ')άΗ1)ςαϊβ«!!Ι»8
S-cío;o-.^-jení!- '~{χ9ϋ -pu^n-t' !óNOntefiOquimiSinâ
\ {*«(.’'(.lorofcnnj-^ (ír»íl><«r<»mcúO-2“sI«Í^^a|í.nil)etíl)”§H’“P«íí??~6'·
aminu N-Ci IR)· 1 -5
N--U í RVl "í5--c!oro-3~(3-flúoròfèml)“2*qüiiiôllnÜ^íiÍ)-9í'C>piiría-6”amína N'-í( 1 R)- 1 -í 5--c!oro~3-{3-0ifòK>feísll)-2-^umox:aiÍnÍl)eíIi)^9ií-pttriri“Ô»amma •M -({IR)-1 -(tS--dorü"2-(I !3-da?A>l-2~y }'3-qumf)y:m!}étii3>-t:H-püiííT--6-'âffii«a N~(( \ R)-1 ~(8-c!oro-2-(3-t1íH>ro.&ííí^3-qumolmU)pfí>piÍ)--9'H.--purin-6^aT»at<i N (s41 P. V* 1 -\S-'CÍorO“2'(3~tluorofeml)"3'qiáno!iml)ptòpil.)-91-í~j>uri5i-"6*aTnin;i M~(( ISVI ^-{2~{bemd]èxj;;h5-'llyomf<uiil)»8*cloro-3~qdn0!íaÍI)eti!~9II“P«?'ín~ ('-.jmn-í
N '{{1S)-1 -(>! F/H-pisiin-ô-amlna
NIllSI I '{2 i2-ciCfrv>~^dItK>ro!ea:U}-?4liuirO“3"qBK?©Iini1)cíílV9H-“pm'm--6afrnna
N- UIM- (-v2-(2-dím>-5-íliK)rGÍem! ;-8-f]itOK>'3.'qiúnolinií)etii}' ?Il-purin--6·· «ijunja
Vu IM-i-{2-«,2«dotofcu*IV?·Huoto-V|ninohmOcith 91 í puriq--ô“amirsa X~\{13 V- i -s. {?->..íojojIms;O-7Ouoro- Vqtm«»h mljenO 9! (■ purin-ô-amína
N~(( ?S)~i -í2--(2-ckm'ífe.nil)-S~(]uoro-3-quinollBÍl}eíiO '?:3-purin-6--amína N-(( \ 8}-1 ^2-(2q>indí.ní).}-3-quhíolii>ii/^M)'9? i-puri«-6-amii>a N-((1 S)~ í -<2"(_3.5~dífí«orôtenÜ}-?"i1uijrO"3-quinoliníl}etii)~9!-!-purín~6~anií6â N ·■(( IS ■·■ 1 '{2-(3.5*«iífí«orofsnil)“8-tluorO"3 -quinoímíOetil)-71-í-purín-ó-amíná
ÍCjo
0,0)3138
0,0'*884 5 0,003383 UJiKiiH:0,Sí Sd04 0,055087 0λΜ6ο94 4,635
03)03035
0*081441
0,053372
0,03363
<'102033
0,013869
0,18)889
0,003757
í ,243545
0.016795
0,012659
03)19962
0,03373
0.028993
0,028993
0,01.137 0,005602 0,005149 0.00707 M-CCIS H -(2~< 3~ck>fo-5-ííuoro£eni I)- S ■ Ouoro-3 -f|uinollni!)«til)-?H ■ purm-6« araisa
M-C( IS 1 -(2,8-bisí 3 -íluoroíeni í}· 3 -quínoiini ΐχηΠ)~9Η 'purh-6-arn inâ M-{(1 S í-1 -(2»S'di-2-pirídÍÍin-3-quinoünil }eüí )-9í-í-purín'6-3iiiíf<a M-{ (IS 5- .1 -(2,8-diíenii~3~q»hoÍ ínU Hriii )-9ΓΙ-ρϋπΐί-6-3η5ΐη&
M-íf IS}- í -(3-{2-cíomfen;!}-5-{lrií1iioromciií)-2'q«inoxa!iníI)ct il)-puríú-6- amina 9H
N-í/1SkM5~c!ofO~2~(3-ííüorofeftiO‘3-qulm'iirrií}etji)-9H-purin-6-íiiríína NnS l$VH5~cmro->3'(2-'Clom-5-t]ttototeníi)-2^«inoxa.íÍ!o!)eül}“<?H'purin-^“'
amiím
M~í í iSVi-{S~ckfr*>-3~(43-í1i30rotenilj-2-qulnoIir)ílkif.ií}-9R-purio-6~amtna N-U I S)- i -(.S-cionv^-t^-tlLsoíxífení! Í-2-qamoxaílnü}etií)-9H'purin-6-ajnííis N-U IS)- [ -C 7~fmoto-i -oxicio-2-í en>I~3~quir>o 1 mii)eüΠ-9)l-purin-ó-amhía N~{( i SM -(7-Üuoro-2-ί.2-CrneiII:u;iibmi}Jcn11}-3-qui no Hit i 1 küi}-°l Í-purm-&~ .arama
M-íí iSM-i7-fiuoro~2-í 2-piruiíndKVqvHnoiini] l-punn-O-avnína
N-sj IS j~í 7-fiunro~2~t ?-Uouií'aiHtíriiljfeniiK'-qvmit^uií Je^i!V9H-ρurin-6- Jimna
1 SM -f "-íí uoro-2-ί r*-flui>ruÍ£;ii·! )-3-<|υίηοί ír»í)eii 1 }··9Η-purm-6 -amiua N-(i IS'*-1 -í 7-í1vK>ro-2-< VpirkitnU }-3-qumoHnil)et}i)-9íJ-pvirin~6-anmi&
X-U i S}~) -í7-í1uoro~2-\5-f:üon>.?''pindíníi.)-'3-q«inolinil}eíii)-9í Í-puri?i-6- άΊχ'πη
K-(^l S}- l-(7-Hn<>ro~2'k njl-^-quínííiiníTíeíSO-^H-pur-in-^-arniría K-ui Sj^ ~íS-do.n;-2-(L^-tla/í U-Ml V Vqut ooimi Houl j-Oü-puríri-é-aírátia N-u) Sj-I 8-doro-?-■',Viia/oVMl VqiJtooiíniHcuI }-9í f-ptirm-<?~artársa K-u i Sj- l~<3-doro-.M L Mía/ui- '-UM -quÍnoimineu Π-9) |~pt trm-ci-an d na K-;() Sj-] ~(S-floro--{2, Vctitluocofensl)- Vquinolminoiíi )-9j t-purin-ís-arnina K -Ul b) ■ 1 -<;8-rloro-."’■ í 2,4<u:Iuorofcoíi}-3 qumolinil IeUí)-9j!-puru^ft-arnina K-u ^M-H^-ekmM’ cloro Ν· ί>αυΓ{»^«ιΐν3^μιηυ.ΗηίΙ/.Ηίΐν9Η·»ριμ·2Ώ-6- aívsiiui
K-u. * ivU-I -t$-c íoro-2.-í2-vÍorofenii>-3-q‘vMnohnHVt}lV'Mt-pun n -O-ajrusío
N-CiiSMiS-cksro-VQ-eúM-pimiimk^-qoholiruhotii I-vjH pnrjn
.N-9(f I S }■■ I ~(S■ ekno- 2,-i 2-c-üÍ--5-fjUíívo--3-pírkUnjlV3-qu^Πν'-Ηηϋ κ ui>· Vi i -punn■■
6-amina
N ssLS'- 1 ($ cloro 2 s2-Hucotluii's ^ quuiOlsnsiVUÍ}^)!^ punn η - nu ma N a IS'= l í>l cU'r<)-2's2'Hi.;o^iC-nul·' quuk>us,d)cíd) iHI puru aunra Nf u LS' I (!> CiV-!!) 2-(2-;«etv\i 1 ,Víio/oi 4-κΜ quinokmlsetd» viH pan>>6» armna
N-uLSV i-íS-Ciottí^-^Ki^k^tl-^-pifíditsilV^-qujnohndk-ttlí-^ll-puíja-o-asTsma N-UIS)- i -í 8-dorü 2-(2'pínditaÍV'>-qtitnoiífü!)t.‘un-2-nu<no-v|í puru 6- amina
K-(( IS)-1 -(8-cforo-2-(2-pírid}?»1)->-quínoHn Ü >«?tH)-9H~puri««6~âmina N-((! S)· I -(8“C]cfm-2-{2· pírimkiiníl )-3-q«ínoünil)eti1}· 9H-puria-ó-amina
N-({ 1S) -1 -C8“CÍoro-2'(3 'UTK>nI.sui fonil)rcrdi)-3-sjUÍ-KninsOeii |)-911 ■ pun n-6·· amina
N-C(IS)-I ~(8-c!oro-2-(3-(lrh1uorojnetH)« 11 í-pirasíol-1 ··>! )··3~^«Ιικ>ΗηίΊ)είΙΙ)τ9Η'· purtu-6-av.rsirsa
N-CCi S)-i-(K-cíorc>-2-(3,5-ditluorofeiu!)-3"quínoli:»i;t'fü>-^H"pürin-í>-atT»rííi N-CCl S>-l-svS'Ck>rO“2-C3,5-ditluorofeífn}--3-qoinoiini5)eúl)-9H--purirt-(>-aírtin;í N-CCIS)-1 -^$'Cloro-2-(3,5-dimeiil-1H -picaxo!·· 1 -íi»-3-quí«oihiü>cíii}-9H-puHn
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0,00>0-lo 0,005030 Cs,00263 Ν-(( S S)-1 -{K-cloro* iIiHiisiHiU-.' -qu Uioijnii ίου U-^i I- purm-ft-^mu^ 0,tX)55 Iο
Ν-{( ISi-I-(Κ-clοϊό-3 - ί 1uo j ο:ο'"Ji'"3<■q uη κΊ huI ihuü* )-OH~puiuH>-aum]a OVOo 3 2 I
Ν-{(1 Sf-I-(S~doto-3-i .í-flnojoieívi'* í-qnnkihjuin;tü i-^íl-ps.ijin-O-ajnisui 03^02-Io
Ν-((Ί S 5“ 1 -(S~eloro-3-í Λ-fι*'o*vO- *-quiui'iíml 'pjofiiii-^ll-purin-íí-ajiuníi OjW^ ΐ
N-{{1 Si-í-^S-olotxíO-f.í-nitítU-J-pindim)í-VqijiiKnjiiiJiouifOH~pur>H-6-,«íJ5ua 0.03 '22i
N-{{ IS Kl - {S~ei<afo~2-í3-pinJA/inO'''- ^cukíoSíjuí Jt-Ui v-OJ >~pLK!n“0-a^;.h;:í C-JiHO7O
Μ-u 1 S;-1 -($~ek>ro<M.VpjriainiU-5 uumohni BiViViHI-pji'irs-6-anüjn í)j>0"444
N-U IS;-í -(S~cIi>ro-^-í4-nuoro/criííV3-quin^>!ÍJiíi)eíü )-01-i~purjn-6~aínina 0.01047*
N-dIS)-j-{S-eioro-O-f5-Huoro-2-(2'nseülpjOpilh3-'pu‘ldnúi;-3-qiiinoÍmif)eli!)- <U>15'~29 ^vi--puriTí~ò-a.mina
N-Ml sV 1 S~cIoro~2-{5-íI«oro-2-Jíieli1“3-piridi;ml}-3~quÍKe1ÍBÍl)etJl)'-9H- 0,0.16946 punr.-o-amína
K-H1 N)-]-i.S~clGrô^2-(5-fiUD?e-3^>indlftIi:)-'3~qttvíK^lk«l)et:iI)-'9!I“pim.ft'4:-- C PAL < 1 aaVrsã
\~(i\SV t-(8~cltírô~2-(6-fívM>ro-2-pirídtaii)-'3-<^^5BolÍBÍI) ts<* ^í;!-p«iiü"6» 0,003099 ai nina
N-ií ÍS)-i-(5í-cÍ!íro~2*i6-inoUl-2-pinüiíní)'3-uuH^ii<uil)cui'S-^ii puun o ..UTtIaa 0.10543
N-i í IS)-1 -{8-ei.oT0-2~tN>0>a - Vqun^niui Πού ·ν911 -pui ns-V-anuna 0,029313
N-ii IS)- i-CS-eion^^ejni^-qairiei-Viitetui-^Ii-pnjjn-o armna 0,ί>02654
N~(í λ S)~i -{8ΊΊί.κην-3-C'-íju*iroíenjiV Vquoíoh^u ietíl}-Ή I-ptum o a->n*u 0,005152
N-((iS)-i"{8-íIuoro -3 -("-pinJ-íJÍIV^ qninoljdUeul)-7! l-punn-o urnípa 0.015402
N~(< IS V1 -£8- uuoro-3-iVi;:l- Vquír>oFnílVi> Í)~7I i-purin- 6-ainuui Oy(H)142
N~(<.2-(2-híphen\ HS i-8-doru- '-qolnoiini] }rnefü)-'}lí-pviJ‘bi-6-ajhinâ. 0,164542
N~({2-{2-ch>rotcr!Íh-7-Hu<m'~Vqi«noiiiJÍÍ)sr:<M?í)~9f í-puríií-6-amma 0,088655
N~(< 3-£2-c!« >ro Ienii )-5- Hu· ir^r^umovahmDmeti 0-91 i-pijrín~6-â£Tifea 0,299212
N~(s('?-f2-ciorí'r<nrh-5-iiíd>'-2-quini>xalíníhnieííl)-<>li-ptirín~6~aniina 0,088387
N~fj3-Í .Vdorp fer.ti Ί-5-rrifít j-2-qíiÍH( S-Salini I Vmrlti v: íeno( ’* .2~<i]pirí rm<jsn«4~ 0,194243 arr-kia
N~m~ -ν,'Κν·' neni IV $-» nvtílsd 'VrilV 2-%|«ιησν»1:ηΗ mietilV^I i-pnmv6~&mkia 2,407455
K-(0~{ ιϊν*τ«Γ'-8-Πω>ϊο-?~ο«ιη»'\οίΙ:ηίι ínie-íl í~^ll"pmír~o~amiíia 0,176806 K-{(" ~ c 1 oro - 2 o; n Πη^τν.ρίνίιϊ ift dl K^quinesalnvi >rnHÍ! V^l Upurin-íVaí· >ma 0,04 1805
K-^p-elotO-Vi2~ei<ao->lhK>toíent}V,? qdm<\,d r òJmeti5)A Vpr;m-^-amina 0,165211
Κ-ί,ρ-oloro- ΐ-13-c^íi neniU-2 qi.movüiníUrnetnV^H pu;r· O-JmV a 0,082543
K-^p-cÍ>»ro 3-uV Unoro rena) qnnioUtdVoeUÍ^M Vpu;uví'->imma OJ 30021
K <.;5 Ci1-ro 3 í 3 Üu^roicrvn 2 q«snoxalmt:ímcún 'ΉΙ-puun-*' amina 0.07192
Vn 8-Inosro 2 s,5 fluotoíonsi) 3 qusnaoinlisuctü) tjU puun-t> amtna 0.06K/66
K u 8 cloro-2 iU tiiazol 2-ü * ·λ 'qi:irK‘hnil>ínetd}-purίο-6-atnmu 0*208949
VuK cU‘ío-2 i Hs psja/oi 4 iIVí-qumuhuiííniCÍií^H-purin-O-Uipina 0,157905
N-í (8 -c'oío-2-^2- {1 n^thütítü K;-pjrk;mi }-3-qui«oUíul jjnctil Í--9H- purin-6- 0,050614 arnina
N-(í8-cÍoío-2*i2-{ l-nieíhíletUjftíiiílí-.Vqüinoli-ijlimoülí-OH-purin-íí-aTnsna 0.017602
N-'p'8-cloro-2-{2-í2n-k>tnvJoi-5-H)renil;-3-qulí!oUnjl.;5ní;i;i)-OH-purju-6-anniía 93706546
N - i í K-cloro -2 - i 2--í ineülíui forii I ífesu? h Vq uinolini Dmetü }-9H -purin -^-aniina 0.150914
N -i í K-clorn-2-i 3,5 -üi HuoroleTiiiV;^-quinolísnlinicfíl i-yH-punn-(>-arain;.\ 0:03S235
N-if 8-t;íorfi--2-C-i.'loft>-5-t1u<.>ro!cf)íi)-3-qiiuiolirii! lint-iil J--^l i- puriu- 6-^niina 0.03835
N-i i 8-doro-j - i2-Ciorofbjni í-3-qviiuoilníh:rxe}ü »-3i i-iundaíopl^-blpindui-·?- 0.36145 a.araHi
Ν-((Β-ο1ο.Γο-'2-(2“ίΓ!οϋ1-3-ρίή;·.1;!'!ϊο '-quinolmtl^r»cui1-punn-6 amína 0.013398
N-(ivK-cloro-2-(2-pírklinjh-'3-qu;nolH!2m';CU:Ví''il-pur5ií-6'vÍnniia 0.034112
N*({8»cloro-2-{24iofenilV3*<|ü>nor««linictilV^H-punn*^^íiinu 0.103629
N-((8-cIoíro~2-(3-i l-rneihüeuiíCenxí)-3-quiiu*hm!jnxetilV^H-punn·6-am«5a 0,30530\ N-{{8-c!ovO"2^3.5-<Jíflx'iOrofenüh3-q«inoIinirmtetíI}~9M-p«nn-e-iâmína 0.055993 N-((S-clorO"2'{3-clorof©nii)-3-qinnoÍjnir>aHn}!}'9!-í»padn“6-{«mtia 0.411098
N«({S-cl0ní"2-{3'-fIü0r0"l"piperidinii}-3-quín0lsn5l)mem}-9K~pitón-6Í^a?»i«á 0,09547
N -f í S~clori j-2- (3 -flüorofenü}- 3-qui noHnif }roeUI)-9H - purin -O- amina 0,1)27542
N-fíS-cloro-j ■( víníítilO·p rí ii”M)~3^umQlmH}m<3ü}~9H-puf jfH><-âxmft8 0,07904.
N({8-doro-2 -(4-i Unielhilei i> p*rjáinro-3~qmnQli«y)m.i'íHh9H-porín-6- 0,02584 i. amíoa
N~(í8-cIotx>-2-(4-{l--meíhijetii}0-.pinnrídiiu!)-3-<.iiiifi«IÍRÍl}metiI)-9I!.-purín-6· 0,078872 amirsa
M~(í8"cI.oío-2-(4 ((riílu0rometi!)'C^'pmdiai^)'3"qtuocíli«ll)rneín)'“9H»pimii~6*' 0,06951S amirsa
N-((S-tk>xo--2-(4~f!uoroVcailf-3-qühK'‘linil}nKnii}'7H-purm-6'an\hia 0,26525.5
N"((S-ckuo-2--(5-fíiKuo~2-í i-pheniictóxi }t«ail>-3-quinolitni «nctüh^í £-pjtm-· 0>5$4971 o-armna
N'-{(S~ciffro~2--(5-fíiior0~2~í^-'P>>id5iü]H>eí<ni)fêBin--3~qumôHnillstteti’l)'-:9I:!'' CU 7832 purín-ü-amína
N uS~eUrro~2 -(5-ίΙ\Ηηο-2-η·οίίΛϊΓί;ηί)>- í-quínoíuubujyu: )-'>! (-purm-é-stoifiã 0,027381
N-C^S-cioro-^^í-iüsouyjrohO-^-^dnolíníhiUtJtíh-^n-punji-^-aíUíua 0.06556
N-U$-ei«jro-2-*'tfíh'\} 3-uuínuH«iiínjt:ül>-0l 0.026211
N-U S-oíuro-í-ícn d- 3~quino1iní! i-9f 1-piu ín-o-aaun^ 0.219179
N -U S-Hnore- '!-leni^-quim^íní; nm;íi! ;-7i í-purrs-ò-aimna 0,239808
\‘6-í(8~el< <rí>~?.-i %clo>n>fenU )->-quíno\Hil>motüV'>! i~rurína~2 <'~díamina 0,008899
teilllSiO Je ÊÍmIís B tama^
Isolar céluim M humanas.;
Isolar PBMCs lummnm de Leukopac ou de sangue fresco humano. Isolar células B Immmms usando o protocolo de Miltenyi - kit de isolamento de células B, t d iis B Imimanas foram purificadas por meio de coluna AutpMacs.
Ativação ae células B humanas
IJsar placas de 96 poços de Iitfido plano, plaqueaí 50000 células B purificadas/poço em melo de proliferação de células B (DMBM+5 10 % FGSi 50 μΜ áe 2-mercaptoeíanol, 10 mM. de Hcpes). O meio (150 μΐ) contém 250 ?ig/ml de proteína recombioante CD40L-LZ (Amgeo) e 10 ng/ml de IL~4 (R&D .system # 2Ô44L~Ü25), misturado com 50· [] 150 μ! de célwlas B contendo compostos e i^cuoar durante 72 h a 37°C em incubadora. Âpôs 72 íi, pulsar células B marcadcras com. 0,5-1 uCt/poço de SH tímidina de um dia 15 para o oníro durante - I S fes e colher células usando o eolMíador TOM.
á^gêgaXigs^?ec j jepltpx ójd^p,,IlfeuK)j JnMaJIMisil mÍfesSâ,dEEBMQm|Bim BMC Iiiimaoas são preparadas a partir de esl congelados ou elas são purificadas de sangue Immaiio fresco usamio um gradiente Ficoil. IJsar placa de 96 poços com fundo redondo e plaquear 2x1 Oj FBMC/poço com meio de cuftura (RPMÍ 1640+10 % de FCSj SO uM de 2* MercaptoetcuioL 10 mM de Hepes), Para determinações de IG5O, inibidores de P13K foram testados de IO μ.Μ a 0,001 μ.Ν1 em incrementos de meio íog e em tripüeata. Toxóíde do tétano, antígeno específico para cê!«Ias T (ÜnIversily of Massadiusetts Labiloi id i mado a 1 |ig/mi e meubado durante 6 dias a 3?°C em. incubadora* Sobrenadantes são -recolhidos apôs 6 dias para ensaio EIJSA !LS5 depois células são pulsadas com Tí-tírnidína durante '-18 h para medir a prol iteração,
CteeIII
AKTl (PKBa) é regulada por PI3K de Classe Ia aüxada por fatores mitogêmcos (IGF-Ii FDOF5. insulina, trombina, HGF,. etc), Em resposta a estímulos mhogêmeos, AKTt translcca^se do citosol para a menibran<.i plasniática,
Forkkemi (í-KHRLl) é um substrato para AKTL Ele é cuoplasmáíico quando íostorüado por AKT (sobrevida/cresdmento), A inibição da translocação de AKT (estase/apoptose):/òr,^e^í/pa.ra o núcleo.
Domínios FYVE ligam-se a FI(S)Pj a maior parte é gerada pela ação c<: t tutiva de PI > \ t js e IIL
Ensaio de pregueamento de membrana AKT (células CliO--IR·■ AKT IrEGFP/GE Healthcare)
Lavar células com tamponador de ensaio Tratar com compostos em tamponador de ensaio 1. k Adicionar 10 rig/ml de insulina. Fixar após I O min à temperatura ambiente e obter a imagem.
Ensaios de traosíocacao de Forkhead.......(MBA K1B41:
ForMiead-céiuIasIHwrsaOFP) Tratar células cem. composto em melo de crescimento durante I h. Fixar e obter a imagem.
Fnsaio Pf(B)P de Ctee II! (células U2QS EGFF
Lavar celoias com tampoiiador de ensaio, Tralár com compostos em tamponador de ensaio I k Fixar e obter a imagem,
Conimie para i&dm o$ 3 emaíos ê 10 uMde Worimamiimi:
AKJ è eitnplasmâísco.
Forkfread é miclear.
PI(3)P depletado de endossemos.
Sangue homano kttegral fc^âdmzado M estimulado com IO jig/m! de Miti-IgD (Southern Biotechi #9030411), 90 μ] do sangue estimulado foram eníâo divididos entes os poços do uma placa, de 96 poços e tratados com IO μ! de várias concentrações de composto cie bloqueio (do 1.0 a 0,0003 μΜ) diíiiido ern IMDM+10 % de FBS ttnhco). Âmostfâá foram incubadas em conjunto durante de 4 h (para expressão de CD69) a 6 h (para expressão de B 73) a 37”(1 Sangue tratado (50 μ!) foi tnmslerido para; uma placa de 96 poços ftmdos (Nnnc) para manchamento de anticorpos com 10 pi cada de CD45*-PerCF (BD Bioscienees, #347464), C'DÍ9”FITC (BD: Biosdences, #340719), e CD#~PE (BD Biosdences, #341652), A segunda !ração de 50 ul do sangue tratado Ioi transferida para uma segunda ptaça de 96 poços, profundos para maneharoento de anticorpo com 10 μ! cada de CD19-FITC (BD Biosciénees, #340719) e CDS6~PeCy5 (BD Biosciences, #555666). Todos os maRcharneatos foram realizados durante de ISa 30 minutos oo cscuro à temperatura ambiente. O sangue foi então Iisado e fixado usando-se 450 u! de solução de Iise FAGS (BD Biosciences, #349202) durante 15 .minutos à. temperatura ambieMe.: Amostras foram então lavadas 2X em.· 251. PBS+2 % de FBS antes da análise FACS,. Amostras foram direcionadas em células CD45/CD19 duplamente positivas para manchamento com CD69, ou células positivas para CD 19 para manchamenio com CD86:
£SaaiBfegdtesilõ..jg^^
5 Pã?:i..gI0ressa()dei<fôJ:o.v AKT
Uma Hnlia de células de immôeítos Iniinanos5 THP-I5 foi mantida em RPMl+I-O % de FBS (Glbco), Üm dia antes da estimulação, células foram contadas usando exclusão de azul tdpano em Um
^ ■
Iieraocitometro e suspenso a uma çoneeníraçao de ! %. IOvi células por ml de 10 meio, 100 μ! de células mais· meio (1 %■ IO5 células) foram entao repartidos entre os poços de discos de 4 a 96 poços 'profundos (Nunc) para testar oito compostos diferentes. CeIulas foram deixadas descansar de uro dia para o oulro antes do tratamento com. várias concentrações (de 10 a OfDOfB μΜ) de composto de bloqueio. O composto diluído: em melo (12 μ!) foi adicionado às 15 células durante 10 minutos a 37eC MCP-I hiimana. (12 μ!, R&D Diagnostics, #2?9-MC) foi diluída em meio e adicionada em. cada poço a uma coneentmçao Seal de 50 ng/rnl A estimulação durou 2 minutos à temperatura ambiente. FACS Phosilow íaniponador dc lise/feação pré-aquecido (! mi de 37'JC) (BD Bíoscíences, #558049) foí adicionado em c ^ poço. Plaeas foram 20 çntãO: incubadas a 37°€ durante mais 10 a 15 minutos. Placas foram centrifugadas a. 1.500 rpm durante 10 minutos, o soferenadante foi removido: por aspiração, e adicionou-se I ml de MeOH â 90 % gelado em cada poço com agitação vigorosa. Plaeas foram entao incubadas de: um dia para o outro a -TO0C ou sobre gelo durante 30 minutos antes do■ manehamento de anticorpos. 25 PIaeas foram centrifugadas e lavadas IX em PBS+2 % de FBS (Gibco), A. lavagem foi aspirada & células Ibram suspensas em tamponador remanescente. Rafebit oÂKT (50 μΙ, CeIi Signâiing* I4058L) a 1:100, foi' adicionado era cada amo n darante ! Ii. à τ Ui eratura ambiente com agitação. Células Foram lavadas e centrifugadas a 1500 rpm durante 10 minutos, Sohreoadante foi aspirado e células foram suspensas em. tamponador remáiiesceníe, Adicionou* se anticorpo secundário, anti-coelho de cabra Aiexa 647 (50 μΐ, Invitrogen, #A21245) a 1:500, durante 30 minutos com agitação- Células foram entü»> lavadas !X eni tamponador e suspensas em I SO ul de tamponador para análise 5 FACS. {'élutas precisam ser dispersadas multo bem por meio de pipeía.gcm antes de serem passada „ n citômetro de fitam Células foram passadas em um L$R II (Becton Diekinson) e direcionadas para vaxredurâ frontal é lateral para se determinar os níveis: de expressão de pAKX im popu! iça<. de iisonócitos,
humanos para expressão de íhsfo~ÁÍÇT
Fêmures de eamundongo foram dissecados de cinco eamondongos BALB/ç fêmeas (Charles Miver Labs,) e recolhidos em meio EPMI-MtI % FBS (Gibco), Medula óssea de eamimdongo foi. removida 15 cortando-se as extremidades do Iemur e enxaguando com I ml de meio «sando~se uma agulha de calibre 25* Medula óssea foí então dispersada em mdo usando Iima agulha d© calibre 2 L O volume do melo foi Inereffiefitado para 20 Bi! e células furam, coutadas usando exclusão de azul tiipano em um !lemocltômétro, A suspensão de células foi entao Inc.rcmeutada a 7,5 x: IO6 20 células por í mi de meio e 100 μΐ (7,5 x 10' células) feàm repartidos entre os poços: de discos de 4-96 poços profundos (Mune) para testar oito compostos diferentes. Células Idram deixadas descansar a STciC durante 2 Jh antes do tratamento com várias concentrações (de 10 a l)s0GI)3 pM) de composto de bloqueio. Composto diluído em meio (12 μ!) Ibi adicionado a células de 23 medula óssea durante 10 mmiitos a 37°C. MCF-I de eamundongo (12 μ,I3 R&D Diagnostica, #4;79-JE) Ibi diluído em meio e adicionado Um cada. poço a uma concentração final de SO ng/ml A estimulação durou 2 minutos á temperatura ambiente. 1 ml de FACS pré-aí|ueeido a 37UC tamponador de lise/fíxaçao Fhosfiow (BD Biosciencesi H358049) foi adicionado em cada poço, Fiacas foram entao incubadas -a 37°C durante mais Í0-.Í.S minutos. Placas foram centrifugadas a 1500 rpm durante 10 minutos. Sobrenadante foi removido por aspiração e adicionou-se- 1 ml de MeOH .frio a 90 % em cada poço com agitação vigorosa. Piacas Iam® então incubadas de um dia para. o S outro a -TOdC ou sobre gelo durante 30 minutos antes do rnanefeamento de anticorpos. Placas forasi centrifugadas e lavadas 2X em PBS+2 % FBS (Gibeo). A lavagem. foi aspirada e células foram suspensas em tamponador remanescente, Adícionou-se então Moqueador 'Fc (2 μί, BD Pliarmingen, #553140 ) em cada poço duiante 10 minutos â temperatura ambiente» Após o bloqueio* '50 μί de anticorpos primários diluídos no tamponador; CDI IfeAiexa4SS (BD Bloscíeuces, #557672) a IiSOi ÇD64-PE (BD Biosdeneess #558455) à 1 :S0, e pAKT de coelho (Cell Sigoaliugi; #4058.L) a 1:100, foram adicionados em cada amostra durante I Ii à temperalura ambiente com agitação. Adicionou-se tamponador de: lavagem âs células e isto foi esntrlfegado a 1500 rpm durante 10 minutos, O sobi^nadanfe foi aspirado e células Ibraiii suspensas em tamponador remanescente. Anticorpo secundário, antl-eoellio de eabra Alexa 647 (M) P-Ii ImfItrogen* #A?J?45) a 1:500, foi adicionado durante 30 minutos à temperatura ambiente com agitação;. Células então lavadas IX em tamponador e suspensas em 100 μΐ de tamponador para análise FACS, Células foram passadas em um LSR II .(Beeton Dicklasoo) e direcionadas para células duplamente positivas para GDI Ih/CD64 a fim de: determinar níveis de expressão de pAKT na população de monóeitos,
Veiculo e compostos são administrados p.o. (0,2 ml) por m io
de: g&vagem (Oral Gavage Needles Popper &. Sons. Hew IIyde Park, NY) a camundongos {Transgenic Une 375 L fêmeas da 10 a 12 semanas de vida, Amgen Inej IhousatKl Oaks, CA) 15 mm antes da injeção Lv (0,2 mi) de PITC aiiti-IgM (50 ug/camundongo) (Jacksou Imniuno Researeh, West Grove, PA). Apôs 45 min Os eamundongos são saeáfíoados-em um câmara de CO2. Sangue é retirado via punçâo cardíaca (0,3 ml) (Ice 25 g Syringes, Sherwood5 St Louis, MO) e transferido para urn frasco coníco de 15 mi (Kaige/Ntinc Intemaiioiial5 Dinamarca). Sangue é imediafâmente fixado com 6,0 ml de tamponador de íise/fixação BD Phosffow (BD Bioscienee, Sao Joses CA), Inverüdo 3 X e colocado em banho de água a 37°€. Metade do baço é removida, e íraiis&iida para um tubo de appendori contendo 0,5 ml de PBS (íuvítrogeri Corp» Grarsd Islaod5 NY). O baço é despedaçado usando-se «m coniiimidor de tecidos (Bellet Pestle5 Kimble/Kontes> Vmelaudi NI) e imediatamente fixado com 6*0 ml de tampOBâdor de líse/fixaçao Phosilow BD, íftvertldo X e colocado cm banho de agna a 3'7eC, Uma vçe que os tecidos foram coletados, o camimdongó é deslocado cervieataeiite e a carcaça c eliminada,. Apos 15 min, os Irascos cênicos de !5 ml sâo removidas do banho de água a. ST0C e colocados sobre gelo até qne os tecidos sejam processados adicionalmeiite. Baços despedaçados são filtrados Mravcs de ura .filtro celular de 70 pm (BD Bioseienec* Bedfbrdst MA) em outro ftasco: coníco de 15 ml e Isto fbl lavado eoi» 9 m! de I3BS, Esplenôcitos e sangue -são centrifugados a 2,000 rpm disrante 10 min (a frio) e o tamponador é asph
f*%n « óo ®Á
í>
Gélidas sio ressuspefisas em 2,0 ml d i wo >1 de meüfo frio (*20'G) a (Mallmckrodt Chemicals, PhOlipsbarg, NJ), Metanol é adicionado lentamente enquanto que o frasco córneo é rapidamente submetida a agitação sufíefente para se obter um vórtice, Tecidos sio armazenados a ~20°C até' que as células possam ser manchadas para análise FACS,
IffiMBmàoc<m\ INPetn.dosesjimMplas Saogue Ibi coletado por ínelo de saagrameôtos retro-orfeitais do olho de camimdõngos BALB/e fenteas com de 7 a B semanas de vida (Charles Rxver Labs.) no dia· 0 antes da iiisnniEaçio. Sangue foi deixado coagular durante 30 minutos e centrifugado a 10.000 rpm. a tubos micmtamer de soro (Beeton Dickinson) durante IO minutos. Os soros forarn. coletados, repartidos em tubas Mairix (Matrix Tech. Gorp,) e armazenados- a 70°C até a realização de ELISA, Cainundongos receberam composto oralmente antes da imunização e em períodos de tempo subsequentes, com base Iisi vida da molécula. Camundongos foram eatio imimízados com 50 fig. de TMF-IxFS (Biosearch Tecti., #1>S0'65)*. SC) pg de TsNF-FieoII (Biosearefe Tech., #P~ 1300), ou 100 μ§ de THP-ELH (Blosearcli Tech,, #T-S06O) aTerescído de aliirae a 1'% (Bremntag, #350!) eiii PBS/TMF~KLH acrescido de solução de- a!.ume foi preparado invertendo-se cuidadosamente a mistura por de 3 a. 5 vezes a. cada 10 minutas durante ! hora ames da ímiinigaçao.. No dia 5, apos o tiltinio tratamento, eamundongos foram sacrificados com COj e realizou-se ftjsyão c* m?ea, Sangue foi deixado çôagúter dtirasiffe'30 e çentriftigado a 10,000 rpm em tubos micmtamer para soro durante 10 mímiíos. Soros foram coletados^ repartidos em tubos Matrixi e amazetiados a -?0ÔÇ. até realização de análise adicional. Níveis séricos de IgC!, lgG2:a* e IgM específicos para. TOP foram entao medidos via ELISA, üsem-se >~BSA ('Biosearcb Tech., #T-50S0) para capturar os anticorpos especHieos TNP, Usou-se TNP-BSA (10 |ig/ml) para revestir placas de ELISA de 384 poços: (Corning Çostar) de um. dia para é outro, Plaéas foram então lavadas e bloqueadas durante 1 h usando solução de bloqueio Ei !S \ de BSA a 10 % (KPL). Apôs o Moquemf placas ELISA foram lavadas e amostras de soro/padrões foram diluídos serialmente e deixados ligarem: às placas durante 1 Il PIaeas foram Iavadas e anticorpos secundários conjugados com Ig-HRP (JgG 1 aiit!-eafimndo«go dê cabra, Souíhera Biotech #1070-05, IgG2a. antíeamundongo de cabra, Soumern Bíotecli #K)8Õ-0S, IgM anti-camundongo de cabra, Southern Biotech #J02G-0x IghGS ami-eamundongo de cabra, Southern Biotedi #1100-05) foram diluídos a 1:5000 e incubados nas placas durante !
h, Solução de; pemxidase TMB f SureBIue Reserve TMB de K.PL) foi usada para visualizar os anticorpos. Placas foram lavadas e amostras foram, deixadas desenvolver na solução de TMB aproximadamente durante de 5 a 20 minutos dependendo da Ig analisada, A. reação foí. interrompida com. 2M de àddo ^uHurico o placas foram Hdas a uma OD de 450 am.
Fara o tratamento de doenças mediadas ιλ Ρ13Κδ, como artrite reomatóide, espondilite anqnilosaníe, osteoartrite, artrite psoriâtlea, 5 psoriase, doenças infiamatórias, e doenças autoimunes, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, pareuteratmeníe, por meio de spray para inalação* Tetalmeotei ou toplcameníe em fominl ações de ynlda.de de dosagem contendo veículos, adfuyantcs, suportes farmaceuticameote aceitáveis eonvenciosiais. O termo paienteral como usado 10 aqui inclui, técnicas de mfusãó subcutêoeas, íntravenosas, intramuseúlares, ÍBtraestern<j, ou hmaperitoneaimeníe.
O tratamento de doenças e desordens aqui indicadas tanifeem. inclui a administração proffiiitca de um composto da Invenção, um sal íarmaceuticaniente aceitável do IHesraoi ou uma composição farmacêutica de 15 um. destes, a um sujeito (ie>, um animal, de preferência, um mamífero, mais preferivelmente em humano) que se acredita necessitar de tratamento preventivo, como, por exemplo, artrite feumatóide, espondillte anquilosanie, osteoarinte, artrite psoriática, psoriase,: doenças iiiílamatórias, e doenças auioímunes e análogos,
O regime de dosagem para tratar doenças mediadas com
PBICS, câncer, e/ou hipergllcemía com os compostos desta invenção e/ou composições desta invenção baseia-se numa variedade de fatores, Incluindo o tipo de doença, a idade, peso, sexo, condição clinica: do paciente, a gravidade da condição, a v|a de administração,, e o composto particular empregado. 25 Assim., o regime de dosagem pode variar amplamente, mm pode ser determinado rotineiramente nsándo^se métodos convencionais. Níveis de dosagem da ordem de cerca de OiOI mg a 30 mg por qnííograma; de; peso corporal, por dia, de preferência, de cerca de 0,1 mg a 1Q mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,25 mg a 1 mg/kg sao uteís para todos os métodos do uso aqui revelados.
Os. compostos farmaceuticarnente ativos desta, invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais da farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo 5 humanos e outros mamíferos,
Para administração oral, a composição farmacêutica pôde encontrar-se em forma de, por exemplo, uma cápsula, uni Iablete9 unia suspensão,; ou Mqnlda, Â composição farmacêutica é preparada, de preferência, em forma de uma unidade de dosagem contendo uma dada 10 quantidade do ingrediente ativo. Por exemplo, estes podem conter uma quantidade de ingrediente jtixo de vt?v de 1 a UU í mg, de preferencia, de cerca: de I a: SOQ mg, mais preferivelmente de Cerca de 5 a 150 mg, lima.: dose diária vantajosa para um. IiumaiiQ ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e de oatros fatores, porém, novamente, IS pode ser determinada usando-se métodos de rotina,
Ú ingrediente ativo também pode ser administrado por meio de Injeção como uma composição com veículos vantajosos incluindo soluçlo salinas dextrose, ou. água, O regime de dosagem pareotemi diário será de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg do peso corporal tolaL de preferência, de cerca de 20 0,1 a cerca de IQ mg/kg, e mais preferivelmente de eerea de 0,25 mg a I mg/kg.
Preparações Injetáveis, como suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com o que se conhece,: usando agentes éc suspensão e agentes umectantes ou dispers&ntes 25 vantajosos. A preparação injetável esi n\ também pode ser uma suspensão ou solução Ipjetivei estéril mn um solvente Ou düoente nao-tóxíeo p&renterãlmeníe aceitável, por exemplo, como uma solução em l,3~ feutanodiol Entre os veículos e solventes vantajosos que podem ser empregados encontra-se a água, solução de Rínger, e solução isotoniea de cloreto de sódio, AáícíonaJniente,· óleos fixos estéreis "são empregados convencionalmente como urr; solvente ou meio de suspensão. Para este fim é possível usar qualquer óleo fixo brando, incluindo mono- ou di-glicerídeos smíétieos, AdieIonaintentes. é possível usar ácidos gjmos, como ácido olésco na preparação de injetáveis.
Snpoí'itórios para administração reta! da droga podem ser preparados misturando-se a droga com mn excipíente não-irritante vantajoso, como manteiga de cacaii e poiieíileno giicòis que slo sólidos a. temperaturas ordinárias* mas líquidos na temperatura retai e5 portanto, fundír-se-ão no reto e liberarão a droga.
Utna dose mvj vantajosa de »c-^nte ι de um composto da invenção é de CU "mg. a 150 rng administrada de «ma a quatro, de preferência, uma ou duas vezes ao dia. Fara administração tópica, o ingrediente ativo pode compreender de OsOOl % a IO % peso/peso, p. ex.,} de l % a 2 % em> pcm- da iknnulaclo, embora possa compreender até 10 % peso/peso, ma% de preferência, não mais cie 5 % peso/peso, e mais preferi veímçnte de O J % a 1 % da formulação.:
Formulações vantajosas para adínimsíraçlo tópica incluem preparações Kquidas ou semi 1? jiud v&ntt > as para penelraçao através da pele· (p. ex.s imimentos, loções, ungiientos, cremes, ou. pastãs) e gotas vantajosas para administração no olfio, ouvido ou nariz.
Fara a administração, os compostos desta invenção são combinados ordinariamente com um oit mais: a^invaníes apropriados para a via de administração mdícada. Os compostos podem ser misturados· com IactoSes saearose, amido e;m pé, ésteres de celulose de ácidos aloanóieos, ácido estoâtico, taieo, esteãrato de magnésio, oxido de magnésios sais de sódio e de cálcio de ácidos íòsíorico e stilíurlco, acácia, gelatina, alginato de polivmil-pirrolidina, e/ou álcool de poiivínüa, e tabletizados ou sidados: para administração convencional Alternativamente, os 2S9 compostos desta .ktvençio· podem ser dissolvidos em solução saliaa, águá, poiietüeno glicó!» propíleno glicol, etanol, õleò de milho, oleo.de amendoim, oleo de semente de algodão» óleo de gergelim, goma tragacanto, e/ou vários tamponadores, Ootros adjuvantes e modos de administração são bem 5 conhecidos na arte farmacêutica. O veículo ou diiuente podem incluir material para retardo no tempo, como nionoestearato de glicerOa ou diestearato de gHceríia, sozinho: ou com uma cera, o» outros materiais bem conhecidos, na: arte. As composições farmacêuticas podem ser preparadas Iiuma forma solida (meliiind© grânulos, pés o« snposltófios) ou em numa forma liquida (p. ex,, 10 soíuçõês,. suspensões» ·όύ emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, como esterilização e/ou podem conter adjuvaote convencionais, corno conservantes, estabilizadores, agentes wnectantes, emulsífieanies, tamponadores etc.
Formas de dosagem sólidas para administração oral podem 15 incluir cápsulas, tabletes, pílulas, pés, e grânulos, Bm referidas formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diiiKOte Iiiertes corno sacarose, Iactose5 ou amido. Referidas formas de dosagem, também podem, compreender, como na prática normal, substâncias ad!cion^is diferentes de. diluentès Inertes5 p» ex.* agentes lubrificantes, como .20 estearato de magnésio, No caso de cápsulas, tabletes, e pílulas» as formas de dosagem., também podem compreender agentes tamponadores, Tabletes -e pílulas podem ser preparados adiclooalnieate com .revestimentos entéricos.
Formas de. dosagem líquida para administração oral podem incluir emulsões» soluções, süspensoes, xaropes, e elixires íàrmaceulicamenío '■25 aceitáveis contendo diiuentes inertes comiimente usados na arte, *.u o twua< Referidas composições também, podem eompraender adjuvanies, como agentes niolliantes, adoçantes, aromafeantes, e períbmadôres,
Gompostos da presente invenção podem apresentar um ou mais átomos de carbono assimétricos e, assim, podem existir em forma de isomeros ópticos e também ém forma de misturas mcêmicas ou· oão-raoêmleas dos mesmos. Os ísômeros ópticos podem ser obtidos por meio de resolução das misturas racêmtcas de acordo com processos convencionais, p. ex.> por melo de íomiação de sais diastereoisomérieos, por melo de tratamento com 5 «ma base ou ácido optieamente au\ o. Kxemplos de ácidos apropriados. sl'o o ácido tartáíieo, dlacetiitartáiico, dibeuzoiltartárico, ditoluoütartártico, e eaaforsaifedeo e, depois, separação da mistura de diastereoisômeros por meio de cristalização, seguida de liberação das bases optieamente ativas destes sais. Um processo diferente para a preparação de isomeros ópticos
envolve o uso de uma cfomatogralfa de coluna quiral selecionada Otimamènte para md\i n r a separação dos eo m ^merõs. Ouiro método adicional dísponive! envolve a síntese de moléculas diaestereoméricas eovalentes por .melo de reação de compostos da invenção com. um. ácido optíeaxn.cn.tc puro em uma forma ativada, ou um isocianato optieamente puro, Os 15 dlastereoisômeros siotetieos podem ser separados por meios convencionais, como cromatografía* destilação, cristalização ou snblimaçlo, e, depois, Mdrolisados para fornecer o composto enaBtiomerleamenie puro. Os compostos optieamente ativos da invenção também podem ser obtidos usando-se mâíui * de páítída ativos. Estes hômeros podem ser em forma de 20 um. ácido Iivrcs de uma base livre, uxn éster ou um sal
Da mesma, forma, os eompostos desta invenção podem existir como; Isoroeross ou seja, compostos com a mesma fôrmuk molecular, mas em cfne os átomos, relativamente ons aos outros, eneoníram-se dispostos de forma diferente, Bm particular, os substítuintes alquíleno dos compostos desta 25 invenção, BormafmeBte o preferivelmente, são dispostos e inst» dos nas moléculas eotifornie indicado oas definições para cada um destes grupos, í>v,i. oo lidos da esquerda para a direita. No entanto, em determinados casos, alguém eom prática na arte perceberá que é possível preparar compostos desta invenção em que estes substitulutes tem sua orientação revertida relativamente aos outros átomos na molécula.. Oe seja,, o substiteinie a ser inserído pode ser idêntico as Indicado aeinià, exceto cpe ele é inserido n:a molécula m orieriíaçlo invertida. Álguéoi com prática pa arte perceberá que estas formas isomèricas dos compostos desta invenção devem ser interpretadas como compreendidas no escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em forma de sais derivados de ácidos inorgânicos m .orgânioos. Os sais incluam.
bom sem limii:açào, os seguintes: acetato, ac**p tu ai^n\i.o citrato, aspariaío, benxoato, béazejiossulfoijato, bÍs$ulíatos bntiraío, eaníbrato, eanforsiilfonato, digíneonato, ciclopentanopropionato, dodeeiisnlfeto, etan.oss«Ífonaíos giucoeptanoaio,; -.gMcerofosfato»· Iiemissaliatos Iieptanoatos hexanoato, fumarato, cloridrato, hromidrato, Iodidratoj 2- hidroxietanossiilfbnato, lactate, maíeafo* metanossuííbnato, nicoílaat^ 2~
li n í nossui fonato, oxalato, paimoato, peclinato, persnlíaío, 2~ fenilpropionafo, plerato» pivalato, propionato, sucemato, tartarato, iiodaiiató, tosilato,: mesilato» e iindecanoato, Da mesma forma, os grupos contendo nitrogênio básico poderá ser quatemizados com agentes eoino halogenetos de alquila Iiiferiori como cloretos, btomeíos e Iodetos de feutiJa, metÜa, eída e propíla; sulfatos de dlalquila». como suliatos de dimetila, dietlía* dib«tilas e diaiiiila,, balegenetos de cadeia Ionga5 como cloretos, bronietos e iodetos de deèíla* Jauríla, miristila e esíeanta, MJogenetos de: aralqiiilâ, corno brornetos de benziía e íeaetila* e outros. Com isto é possível obter produtos solúveis ou dispersâveis em água ou óleo.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido fermáeenticaiiieiite aceitase incluem referidos ácidos inorgânicos como ácido clorídrico:, ácido suífarko e ácido fosfédeo, e ácidos orgânicos* como ácido ocgáltco, áctdo maléíco, ácido snceinieo e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com metais aleabno-", ou metais alcalinoterrosos* como sódios potássio, cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas. TamMm se compreende «o escopo da presente invenção ésteres farrnaeeutmamente aceitáveis de um grupo "comendo hidroxíla ou ácido çartoxíiíco, incluindo un- éster nieiaboncameute jábíl ου urna forma de pro-droga da m composto desta invenção. IJm éster metabolicaruente lábàl é 5 um que pode Prociuziri por exemplo, um aumento dos .mvies sanguíneos e prolongar a eficácia da Comm líão-esteniíCwida correspondente do composto. Uma forma, de pró-drogá é uma que bIo se eneoiitra em fbmia ativa da StGkit U como administrada, .mas que se toma. leraps. ti»,mente ativa após alguma atividade ou biotransfhrmação in vivo, como metabolismo, por 10 exemplo, clivagera etmírdáticà. ou Mdrolitiea, Para uma discussão geral de prô-drogas envolvendo ésteres ver Svenssos e TiiBek Dmg Meiefcoikm Meviems 165 (I9:3S) e Bundgaard Ltesíg®' &f Prodrugs* EIscvier (1985). Exemplos de um âstion earhoxilaío mascarado Inoluem uma variedade de ésíeres. corno alqtâla (por exernpkx -nuuj eíila), cicloalquila (por exemplo, '15 cieloexila). araiqmla (por exemplo* beazila, p-metoxíbeimla), e alquilcarbonüoxialquOa (por exemplo, pivalolIoximetiJa), Ammas tem sido mascaradas como derivados substituídos por ari IcarbonioxImetiIa que são clivados por estersses in. vivo, Hbeíwdo a droga livre e formaldeído {Bungaard X Meci ( í^m. 2503 (1989)). Da. mesma forma, drogas contendo 20 um grupo NH ácido, como imidazol., imida, indol e análogos, têm sido mascaradas com grupos N-aciloxmietüa (Bundgaard Design of ProdmpiS, Elsevkr (1985)). Grupos ludroxi têm sido mascarados como esterca e ètere^, A EF 039.051 (Sloan e LMer 4/11/81) revela pró-drogas de ácido hidroxâmíco à base de Manriidv sua preparação e uso. Esteres ée mn 25 composto desta invenção, podem incluir, por exemplo, os ésteres de metila, etilâ,-.]f>rp|)i!a, @ butíla, © também outros ésteres vantajosos formados entre uma pôrção ácida e unia po*vio contendo tódroxílâ. Esteres lâheis meíaboitcamente podeis incluir, por exemplo, 'grupo?. metoximetHa, etoximedía, iso-propaximetila, a-meloxietila, como a~((CrC4)“a!;q«ilóx.Í): etiiâ, por exemplo, inetoxietila, etoxíetíla, pmpoxietila, iso-propoxietiia, etc,; grupos 2-oxo~I3*dioJcoIeB~4-íímetila; como 5~meU!-2»oxò"13íd!£>xõleo<-4- ilmetila, etc.; grupos Cr-C5 alquiIiiomeula5 por exemplo, meti lliomett ki, etilíiometüa,. isopFoplItíometiía.: etc.; grupos adloxknetila, por exemplo, 5 pivaloioxxmeti.la, «-aeetoximetila, etc,; eto?dcarb©Jiill~l~metila; ou grupos metila substituídos por a-aeilôxi-a, por exemplo a«acet©xietik,
AdiCJORaimettte, os compostos da invenção podem, existir Afnu' OiKO cristalinos que podem ser cristalizados a partir de solventes mrmm, como etanol, N,N“dimetÍI“formanikia, água, ou análogos. Assim, 10 formas cristalinas dos compostos da invenção podem existir coato polimôrficos, solvátos e/ou 'Mdratos dos presentes compostos ou seus sais fBrmaeeütie&menle aceitáveis, Todas estas formas também devem, ser Iaterpreladas como compreendidas no escopo eh invenção,
Bmfeora os compostos da invenção possam ser administrados 15 como o úníco agente farmacentiçaiBente ativo, eles também podem ser usados em combinação com um oú mais compostos da invenção ou outros agentes, Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou era momentos diferentes, ou. os agentes terapêuticos podem ser dados 20 como uma composição simples,
O que foi exposto previamente é meramente íInstmtivo da invenção e não deve limitar a invenção aos compostos revelados. Variações e alterações que são óbvias para alguém com prática na arte deve® ser abrangidas pelo escopo e a natureza da IuiUiirK) e sio definidas nas reivindicações anexas,
A partir da descrição precedente, alguém com prática na arte poderá determinar facilmente as coractenstías essenciais desta invenção, e sem tf* i r~se do espírito e escopo da mesma, poderá realImr várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la aos váríos «sos e

Claims (10)

1. Composto ou qualquer sai farmaceutteamenle aceitável do mesmo, caracterizado pelo íàto de ter a estrutura: X! é C(R") DU N; X2 é C(Rie) ou N; Y έ O ouS; Zé CRsouN; ri é O5 Is 2 ou 3; R1 é uma ligação direta ou anel monocieüco com 5, 6 ou 7 membros saturado, parcialmente saturado ou msaturado» Hgado a oxigênio, couteodo 0, Iy 2, 3 ou 4 átomos selecionados dentre N, O e mas contenda não mais de um dentre O ou S, sendo que os átomos de carbono disponíveis do Bmi sm substituídos por ô, 1 o« 2 grupos oxo ou tioxo, sendo que o asei é por O5 1,2 oti 3 substiíuioíes selecionados Índepeudentemeníe dentre halo,, uiíro, Oimoi Ομ alquíla, OCs.,: aiqtála, OCm Iialoalquiía, MICm alquik, N(Ci^ alquiIa) e CY4 haioaiquila: Ri é soleclonado destro halo, Cm Moalcfuila, dano* miro,. C(iiO)Ra, -·€(::;0)0ΚΛ ~C(<>)NR;iR\ -C(^Ri)NRaRii, -ORs, Ò€í-0)R3, OCCO)NR',R‘,Í ••0C(-0)N(Râ)S«)hR*, Ot aíqmlaNR'R\ -OCm sendo que: substituído por O ou I suhstituíntes R%. e o ane! é subsíííuítlo adicioiiálmeníe ElquiIaORa5 -SRa5 ~S(~0)R\ ~$H))?R:\ -S(-ObNR:’R:i, S(^0)2NCE;i)€( -OIR", ~S{-0}2H(:r)G(K))ÔRsí -S(^N(Ra)C{^)NR^ NRaR51i ~:NCR3)C(-0)Rs? .NcR^CrOjOR*, -H(R^C(K))NRin N(Ra)CC-NRa^NRaRil5 -N(Ri)Si -0)2:RíJs -N(R^SrO)ARiR0, -NH4C alqiiilJiNRaRa e -NRaC3-S alqoüaQR8; ou R2 é selecionado dentre Q* alquila, IfeniIai bendla, heteroarila, teerodelo, -(€{.$ alquiIa)heteroanIa. -(€*4 aÍq«ila}heierociefe, -0(€{.$ aIquÍla)heteH>arila} ~0(Cj.3 aiquála)h@teixx u h\ a!quí1a)hetemari!a, ~NRA(C\ ..*. alquila^eíerocielo, -(C1^ aiquila)fe?ula, -G{Ck* ak}ui!a)íeníía e -NR^Ci* alquila)íeníía. send© que todos estes são substituídos:'por 0, I 5 2 ou 3 siibMituiotes selecionados dentre Br, Cl,.E Ie Cs^alqiyla; R”1 é selecionado dentre H, halo, Cu4 haloalquüa, eiano, nítro, -C(^Q)Kai -C(^O)ORa5 -G(^G)HRaRa5 -C(-:NRa)NR;iRl -ORa, -OC(^O)Ra5 -OC(^O)NRaRs9 -0C(-O)N(Rs)S(*O>2R^ -OC^ alquila NRaRa, -OCi., alquila QR8, -SR", -SM)>R8, -S(O)jRa5 ~SCO);>NR':lt\ -S(-0)2N(Râ)C(-0)RííJ -S(;<:>)2N(R'!}C(-0)0Ra, ~S(-0)2N(;Ra)C{-0)NR:!Ra, -NR11Ra, -NiRaJC(O)Ra, -N(RncrO)ORs5 -N^r(O)NRaR*, -N(Ra)CrNRhNlCR". -N(Rii)S(^O)2Ri; -N1R )Sl~0)2NRaRa5 -NItiC2^alquiimsRf,. -NRaG^fc alquila ORd, Ct4 alquila, íemla, benzíla, heíeroaríla e heteroeselo, sendo que O: Cj^atqiiik,, fenil% feeimla* heteroarüa e heterocide são substituídos adieionaimeíxte por Oj L 2 ou' S snfesiíttiinies séleeionados deníre C1.?; haloalqulla, OCi^ alquila, Brs Cl, F51 e C5.«alquila; R5 é, mdependentemenie, em cada caso, balo, iiitro, eiano, C 1.4 alquila, OC1-4 alquila» OCm IialoaIquilai NHC.^ alquila, Μ(€<%^ alquila)Cí.4 alquila 0« Cs^haioalquIla; Rii é5 independentemente, em cada caso, 1% ImIo5 Ci^ alquila, C1-4-haloalquila ou Cm5 alquila substituído por 1, 2 ou 3 snbsdtu Intes selecionados dentre Maio, eiano, OH, OC^ alqttila, C(A alquila* Cj„3 haloalqusla, OCm alquila, Mi2, NMCm alquila, MCu4 alquimK·-^ alquila; ou ambos os grupos em eonjimto, íomiam um C3-0 ^sproakfmk substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, ciano, OH, OC1-4 alquila, C1-3 haloalquila, OC1-4 alquila, NH2 NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquila)C1-4 alquila; R6 é selecionado dentre H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, ciano, nitro, -C(-O)R3, -C(-O)OR3, -C(-O)NR3R3, -C(-NR3)NR3R3, -S(-O)R3, -S(-O)2R3, -S(-O)2N(R3)C(-O)R3, S(-O)2N(R3)C(-O)OR3, -S(-O)2N(R3)C(-O)NR3R3; R7 é selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, ciano, nitro, -C(-O)R3, -C(-O)OR3, -C(-O)NR3R3, -C(-NR3)NR3R3, -S(-O)R3, -S(-O)2R3, -S(-O)2N(R3)C(-O)R3, S(-O)2N(R3)C(-O)OR3, -S(-O)2N(R3)C(-O)NR3R3; R8 é selecionado dentre H, C1-6 haloalquila, Br, Cl, F, I, OR3, NR3R3, C1-6 alquila, fenila, benzila, heteroarila e heterociclo, sendo que o C1-6 alquila, fenila, benzila, heteroarila e heterociclo são substitutuidos adicionalmente por0,1,2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-6 haloalquila, OC1-6 alquila, Br, Cl, F, I e C1-6 alquila; R9 ê selecionado dentre H, halo, C1-4 haloalquila, ciano, nitro, -C(-O)R3, -C(-O)OR3, -C(-O)NR3R3, -C(-NR3)NR3R3, -OR3, -OC(-O)R3, -OC(-O)NR3R3, -OC(-O)N(R3)S(-O2R3, -OC2-6 alquila NR3R3, -OC2-6 alquila OR3, -SR3, -S(-O)R3, -S(-O)2R3, -S(-O2NR3R3, -S(-O)2N(R3)C(-O)R3, S(-O)2N(R3)C(-O)OR3, -S(-O)2N(R3)C(-O)NR3R3, -NR3R3, -N(R3)C(-O)R3, -N(R3)C(-O)OR3, -N(R3)C(-O)NR3R3, -N(R3)C(-NR3)NR3R3, N(R3)S(-O)2R3, -N(R3)S(-O)2NR3R3, -NR3C2-6 alquila NR3R3, -NR3C2-6 alquila OR3, C1-6 alquila, fenila, benzila, heteroarila e heterociclo, sendo que o C1-6 alquila, fenila, benzila, heteroarila e heterociclo são substituidos adicionalmente por 0,1,2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, C1-4 haloalquila, ciano, nitro, -C(-O)R3, -C(-O)OR3, -C(-O)NR3R3, -C(-NR3)NR3R3, -OR3, -OC(-O)R3, -OC(-O)NR3R3, -OC(-O)N(R3)S(-O)2R3, -OC2-6 alquila NR3R3, -OC2-6 alquila OR3, -SR3, -S(-O)R3, -S(-O)2R3, 8(0)2Ν!ΛΙ -S(-d)2:M(:r)CC-0}Ra, -S(O)2N(RiiICC-O)ORl «(•U^ia^VOlNRX -N(Ra)C(O)RiI -N(RiICiO)ORl N(Ru)I \ OsNiCR', -N(Ra)C(^-NRii)NRiR5, -N(Ra)S(O)2Rl N(E3)S(-0)2Krr? -MRaC^6 ElqiiiiaMRaRl -NR3C^6 alquHaORl ou R9 é um anel monoeíctleo com 5, € chi 7 membros saturado, parcialmente saturado ou ínsaturado contendo Of 1, 2* 3 ou 4 átomos selecionados dentre N, O e S5 porém contendo não mais do que um O ou Si .sendo que os átomos de carbono disponíveis do ane! são substituídos por O9 1 ou 2 grupos oxo ou Iioxoi sendo que o anel é substituído por Ô, :1». 2, 3 ou 4 sufostilumtes selecionados dentre balo, Cianoi Mtroi -C(O)Ra5 -C(O)ORl -C(O)NRiR3, -C(^NRa)NRaRl ORl -OC(O)El -OC(O)NRiRl -OC(O)N(Ra)S(O)2Ie, -OC2.. 6âlquilNR*El -OC2^aÍqui!0R.\ -SRa -S(O)Rl -S(O)2Rl --S(K)KNRsRl S(O)2N(Ra)C(O)El -S(O)2N(Ril)QO >ORl ~8CO)2N(Rs)CO<>)NRaRl NRilRl -N(ENCC-O)Rl -N(Ra)C(O)ORlt, -N(Ra)C(O)NRaRi N(RaKX=NRa)NRsRl -N(R3)S(O)2Rl -HCR^SÇO^m8^, -NRaC3^ BlquiiaNRiiRii e ~NR\N<ta}qmlsORa; R50 é H, Ci4 alquila,: Cj-j haloalqulla, dano, miro, CO2El C(jO)NRaRl -C(ORi)NRlRl -S(O)2M(Ra)C(O)Rl S(O)2N(Ra)C(O)ORl -S(O)2Ni R8)C(=0)NR*Rl S(O)Rh, S(O)2Rh ou S(O)5NRaRs; R :i c H ou Cm- alquila; E3 á iudependestemeiite, em cada caso* H ou Mb; e Rb é Iudepeniieutsmeutej em cada caso, femla, benzíla ou C14 alquila.,, sendo que o fenilâ, benzlla e €'*,0 alquila sâo substituídos por O5 1, 2 0« 3 sybstitumtes selecionados dentre balo, Gm alquila, Cs.* lialoalqiiíía, -OCm alquila, -NM25 -NHC^ alquila, -NCCl..4 alquUa)Ci,4 alquila»
2. Co 1 Kt to de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo feto de ter a estrutura:
3. Composto- .de- acordo cora a rdvmáíeaçlo 1, caracterizado fato- de Icr a estrutura:
4. Composto de acordo com a rcívíiidicjçào 1, caracterizado ter a estrutura:
5. Composto de aeopdta com a. reiviodleaçao 1, caracterizado 4 do feto dc qoe R3 é Fi Cl oh Br; & n é 0.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo feto de qtie Ri é íeoila substituído por 0 ou 1 substituiute R2, e o íenííâ é substituído adicionalmente por 0, L 2 ou 3 subslimintes selecionados independentemente demre halo, Mtros ctatio, CM. alquila, OCm haioalquila* NHCí-4 alquila, N(Ci^aIquiIa)CM:alquila e C3^liabaiqnila.
7. Composto cie acordo com a reivindicação. L caracterizado pelo feto de que R1 é um anel monocíeüm com 5, 6m7 membros, saturado, pare! almente saturado 011 Insaturado5 de ligação direta ou ligado a oxigênio, contendo K 2, 3 ou 4 átomos <xkuooados dentre N, O e S, porém contendo nâo mais do que um O ou Sj sendo que os átomos, de carbono disponíveis do anel são substituídos por 0, 1 0« 2 grupos oxo ou. tioxo* sendo que o anel é substituído por í) ou 1 substítuintes R.% e o anel é substituído adicionalmente por % 1, % ou 3 stihsfiíuintes selecionados indepeudentemente dentre baio, eitro,: eiano, C1..4 alquila, OC^4 haloalqailâ, NHCm alcpiíâ* M(CM alquite)C1.4 alquila e C 3.4 lialoalquila,
8. Fabricação de um medicamento, earacterizada: pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de artrite reumatóíde, esponáílite Santes Osteoartritei artrite psonátícâ, psorfasè, doenças infianiatérias e ts auloimunes, distúrbios inílamatórios do Jiitestinoi distúrbios n+l unatóríos do olho, distúrbios Irtflamatdrlos ou instáveis da bexiga, reclamações da pele com componentes inflamatórios, condições inflarnatórias crônicas, doenças autoimuues, lúpus eritemaíoso sistêmico (SLE)it rmastesiia grave, artrite reumatôide, Cóceíalomielite dissemitiadâ aguda, purpura tromboeiiopêmea Idíopâtica,. èsclerose múltipla, smdrome de SJoegreo e anemia bernolítlea autíHmupe, condiçies alérgicas e bipersensíbilidâde, lendo uni composto eonio deítedo.íia reivindicação 1,
9. Fabricação de um medicamento* caracterizada pelo fato de icamexito é para tratar cânceres, que slo mediados, dependentes de ou associados com, atividade de pl IOS5 compreendendo uni composto corno definido na reivindicação 1,
10. Composição farmacêutica, caracterizada. peío fato- de qtie eompréeade M composto com* üv inicio na reivindicação 1 e «m diiiié.ote. ôu e&fteador fermacéiiticamente aceitável.
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