KR101504773B1 - 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자가면역성 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 일반적인 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 골관절염, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증성 요소를 갖는 피부병, 만성 염증성 질병, 모든 형태의 과민증을 포함한 알레르기성 질병을 치료하기 위한, 치환된 바이시클릭 헤테로아릴 및 이를 함유한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수 이형성 증후군 (MDS), 골수 증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 비-호지킨 림프종 (NHL), B-세포 림프종, 및 고형 종양, 예컨대 유방암을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, p110δ 활성에 의해 매개되거나 이것에 의존하거나 또는 이것과 연관된 암을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제, 자가면역성 질환, 류마티스성 관절염, 백혈병

Description

헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES}
본 출원은 본원에 참고로 포함되는, 2007년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/919,568의 이점을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 효소, 및 보다 특히 PI3K 활성의 선택적인 억제제 및 이러한 물질의 사용 방법에 관한 것이다.
3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어 악성 세포전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역성과 관련된다 (재검토를 위해서는, 문헌 [Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)]을 참고함). 이들 포스포릴화 신호전달 생성물을 생성하는 역할을 하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)는 본래, 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 그의 포스포릴화 유도체를 포스포릴화시키는, 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 활성으로 확인된다 (문헌 [Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)]).
PI 3-키나제 활성화의 1차 생성물인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)의 양은 다양한 자극으로 세포를 처리할 때 증가한다. 여기에는 대부분 의 성장 인자 및 다수의 염증성 자극, 호르몬, 신경전달물질 및 항원에 대한 수용체를 통한 신호전달이 포함되고, 따라서 PI3K의 활성화는 가장 우세한 것은 아닐지라도 포유류의 세포 표면 수용체 활성화와 연관된 신호전달 사건 중 하나를 나타낸다 (문헌 [Cantley, Science 296:1655-1657 (2002)]; [Vanhaesebroeck et al. Annu.Rev.Biochem, 70: 535-602 (2001)]). 그러므로, PI 3-키나제 활성화는 세포 성장, 이동, 분화 및 세포자멸사를 비롯한 광범위한 세포 반응에 관여한다 (문헌 [Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995)]; [Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)]). PI 3-키나제 활성화 후 생성된 포스포릴화 지질의 하류 표적은 완전히 특성화되지 않았지만, 플렉스트린-상동 (PH) 도메인- 및 FYVE-핑거 도메인-함유 단백질은 다양한 포스파티딜이노시톨 지질에 결합할 때 활성화되는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999)]; [Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)]). 2개 그룹의 PH-도메인 함유 PI3K 이펙터가 면역 세포 신호전달의 맥락에서 연구되어 왔는데, 티로신 키나제 TEC 군 및 AGC 군의 세린/트레오닌 키나제의 구성원들이다. PtdIns (3,4,5)P3에 대한 분명한 선택성을 갖는 PH 도메인을 함유한 Tec 군의 구성원에는 Tec, Btk, Itk 및 Etk가 포함된다. PIP3에 대한 PH의 결합은 Tec 군 구성원의 티로신 키나제 활성에 중요하다 (문헌 [Schaeffer and Schwartzberg, Curr.Opin.Immunol. 12: 282-288 (2000)]). PI3K에 의해 조절되는 AGC 군 구성원에는 포스포이노시티드-의존성 키나제 (PDK1), AKT (PKB로도 지칭됨), 및 단백질 키나제 C (PKC) 및 S6 키나제의 특 정 이소형이 포함된다. AKT의 3가지 이소형이 존재하고, AKT의 활성화는 PI3K-의존성 증식 및 생존 신호와 강력하게 연관된다. AKT의 활성화는 PDK1에 의한 인산화에 의존하는데, PDK1 또한 그것을 막으로 모집하여 AKT와 상호작용시키기 위한 3-포스포이노시티드-선택적 PH 도메인을 갖는다. 다른 중요한 PDK1 기질은 PKC 및 S6 키나제이다 (문헌 [Deane and Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22_563-598 (2004)]). 시험관내에서, 단백질 키나제 C (PKC)의 일부 이소형은 PIP3에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)]).
현재, PI 3-키나제 효소 군은 그들의 기질 특이성에 기초하여 3개 클래스로 분류되어 있다. 클래스 I PI3K는 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜-이노시톨-4,5-비포스페이트 (PIP2)를 포스포릴화시켜 각각 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 생성할 수 있다. 클래스 II PI3K는 PI 및 포스파티딜-이노시톨-4-포스페이트를 포스포릴화시키는 반면, 클래스 III PI3K는 PI만을 포스포릴화시킬 수 있다.
PI 3-키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 그것이 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 이형이량체임을 드러냈다 (문헌 [Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991)]; [Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)]). 그 이후, 4개의 별개의 클래스 I PI3K가 확인되어 PI3K α, β, δ 및 γ로 명명되었으며, 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어져 있다. 보다 구체적으로, 3개의 촉매 서브유닛, 즉 p110α, p110β 및 p110δ는 각각 동일한 조절 서브유닛 p85와 상호작용하는 반면; p110γ는 다른 조절 서브유닛 p101과 상호작용한다. 이하에 기재하는 바와 같이, 인간세포 및 조직에서의 이들 PI3K 각각의 발현 패턴 또한 전혀 상이하다. 일반적인 PI 3-키나제의 세포성 기능에 대해 최근까지 축적된 풍부한 정보에도 불구하고, 개별적인 이소형이 수행하는 역할은 완전히 이해되지는 않고 있다.
소의 p110α에 대한 클로닝이 기재되어 있다. 이 단백질은 사카로마이세스 세레비지애( Saccharomyces cerevisiae ) 단백질: 액포 단백질 프로세싱에 관여하는 단백질인 Vps34p와 관계된 것으로 확인되었다. 재조합 p110α 생성물은 또한 p85α와 결합하여, 형질전환 COS-1 세포에서 PI3K 활성을 발생시키는 것으로 나타났다. 문헌 [Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992)]을 참고한다.
p110β로 명명된 두 번째 인간 p110 이소형의 클로닝은 문헌 [Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993)]에 기재되어 있다. 상기 이소형은 세포에서 p85와 결합하며, 편재하여 발현되는 것으로 알려져 있는데, 이는 p110β mRNA가 인간 배꼽 정맥 내피 세포, Jurkat 인간 백혈병 T 세포, 293 인간 배아 신장 세포, 마우스 3T3 섬유모세포, HeLa 세포 및 NBT2 래트 방광 암종 세포에서뿐만 아니라 다수의 인간 및 마우스 조직에서 발견되었기 때문이다. 이러한 폭넓은 발현은 상기 이소형이 신호전달 경로에서 광범위하게 중요함을 암시한다.
PI 3-키나제의 p110δ 이소형의 확인은 문헌 [Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997)]에 기재되어 있다. 인간 p110δ 이소형은 조직-제한 방식으로 발현되는 것으로 관찰되었다. 그것은 림프구 및 림프 조직에서 높은 수준으로 발현되며, 면역계에서의 PI 3-키나제-매개 신호전달에서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 나타났다 (문헌 [Al-Alwan et. al. JI 178: 2328-2335 (2007)]; [Okkenhaug et al. JI, 177: 5122-5128 (2006)]; [Lee et al. PNAS, 103: 1289-1294 (2006)]). p110δ는 또한 유방 세포, 멜라닌 형성 세포 및 내피 세포에서는 낮은 수준으로 발현되는 것으로 나타났으며 (문헌 [Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006)]), 그 후에는 유방암 세포에 선택적인 이동 특성을 부여하는 것에 관련되었다 (문헌 [Sawyer et al. Cancer Res. 63: 1667-1675 (2003)]). p110δ 이소형에 대한 상세내용은 미국 특허 번호 5,858,753; 5,822,910; 및 5,985,589에서 또한 찾아볼 수 있다. 또한, 문헌 [Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997)], 및 국제 공개공보 WO 97/46688을 참고한다.
각각의 PI3Kα, β 및 δ 서브타입에서, p85 서브유닛은 표적 단백질에서 (적절한 서열 맥락에 존재하는) 포스포릴화 티로신 잔기와 그의 SH2 도메인과의 상호작용에 의해 PI 3-키나제를 원형질 막으로 국소화시키는 작용을 한다 (문헌 [Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)]). 3개의 유전자에 의해 코딩된 p85의 5개 이소형이 확인되어 있다 (p85α, p85β, p55γ, p55α 및 p50α). Pik3r1 유전자의 다른 전사체는 p85α, p55α 및 p50α 단백질을 코딩한다 (문헌 [Deane and Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22: 563-598 (2004)]). p85α는 편재하여 발현되는 반면, p85β는 주로 뇌 및 림프 조직에서 발견된다 (문헌 [Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992)]). PI 3-키나제 p110α, β 또는 δ 촉매 서브유닛에 대한 p85 서브유닛의 결합은 이들 효소의 촉매 활성 및 안정성에 필요한 것으로 여 겨진다. 추가로, Ras 단백질의 결합도 PI 3-키나제 활성을 하향조절한다.
p110γ의 클로닝은 PI3K 군의 효소 내에서도 훨씬 더한 복잡성을 드러냈다 (문헌 [Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)]). p110γ 이소형은 p110α 및 p110β와 밀접하게 관계되지만 (촉매 도메인 내 45-48％ 동일성), 주지된 바와 같이 p85를 표적화 서브유닛으로 사용하지 않는다. 그 대신, p110γ는 p101 조절 서브유닛에 결합하고, 이것은 또한 이형삼량체 G 단백질의 βγ 서브유닛에 결합한다. PI3K 감마에 대한 p101 조절 서브유닛은 본래 돼지에서 클로닝되었고, 이어서 인간 오솔로그(ortholog)가 확인되었다 (문헌 [Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999)]). p101의 N-말단 영역과 p110γ의 N-말단 영역 사이의 상호작용은 Gβγ를 통해 PI3Kγ를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 최근에는, p101-상동체가 확인되었는데, p110γ에 결합하는 p84 또는 P87PIKAP (87 kDa의 pI3Kγ 어댑터 단백질)이다 (문헌 [Voigt et al. JBC, 281: 9977-9986 (2006)], [Suire et al. Curr.Biol. 15: 566-570 (2005)]). p87PIKAP는 p110γ 및 Gβγ에 결합하는 구역에서 p101과 상동성이고, 또한 G-단백질-커플링 수용체의 p110γ 하류의 활성화를 매개한다. p101과 달리, p87PIKAP는 심장에서 고도로 발현되고, PI3Kγ 심장 기능에 아주 중요할 수 있다.
본질적으로 활성인 PI3K 폴리펩티드가 국제 공개공보 WO 96/25488에 기재되어 있다. 상기 공개공보는 인터-SH2 (iSH2) 영역으로 공지된 p85의 102-잔기 단편이 연결기 영역을 통해 뮤린 p110의 N-말단에 융합된 키메라 융합 단백질의 제법을 개시한다. p85 iSH2 도메인은 분명하게, 완전한 p85에 견줄만한 방식으로 PI3K 활성을 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Klippel et al., Mol Cell Biol, 14:2675-85 (1994)]).
따라서, PI 3-키나제는 그의 아미노산 동일성 또는 그의 활성에 의해 정의될 수 있다. 이 성장 유전자 군의 추가 구성원에는 사카로마이세스 세레비지애의 Vps34 TOR1 및 TOR2 (및 이들의 포유류 상동체, 예컨대 FRAP 및 mTOR), 모세혈관확장성 운동실조증 유전자 생성물 (ATR), 및 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK)의 촉매 서브유닛을 비롯한, 보다 원연간의 지질 및 단백질 키나제가 포함된다. 일반적으로는, 문헌 [Hunter, Cell, 83:1-4 (1995)]을 참고한다.
PI 3-키나제는 또한 다수의 백혈구 활성화 측면에 관여한다. p85-결합 PI 3-키나제 활성은 항원에 대한 반응에서 T-세포의 활성화에 중요한 공동자극 분자인 CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 결합하는 것으로 나타났다 (문헌 [Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994)]; [Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996)]). CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 활성화 역치를 낮추고 증식성 반응의 양 및 지속기간을 증가시킨다. 이러한 효과는 중요한 T 세포 성장 인자인 인터류킨-2 (IL2)를 비롯한 다수의 유전자의 전사를 증가시키는 것과 연결된다 (문헌 [Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)]). PI 3-키나제와 더 이상 상호작용할 수 없는 CD28의 돌연변이는 IL2 생성이 개시되지 못하게 하고, 이는 T 세포 활성화에서 PI 3-키나제의 중대한 역할을 암시한다.
일군의 효소의 개별적 구성원에 대한 특이적 억제제는 각 효소의 기능을 해 독하는 매우 가치있는 도구를 제공한다. 2개의 화합물, LY294002 및 워트마닌(wortmannin)이 PI 3-키나제 억제제로서 널리 사용되어 왔다. 그러나, 이들 화합물은 클래스 I PI 3-키나제의 4개의 구성원을 구별하지 못하기 때문에 비특이적 PI3K 억제제이다. 예를 들어, 다양한 클래스 I PI 3-키나제 각각에 대한 워트마닌의 IC50 값은 1 - 10 nM 범위이다. 유사하게, 상기 PI 3-키나제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 약 1 ㎛이다 (문헌 [Fruman et al., Ann Rev Biochem, 67:481-507 (1998)]). 그러므로, 개별적인 클래스 I PI 3-키나제의 역할에 대한 연구에서 이들 화합물의 유용성은 제한적이다.
워트마닌을 사용한 연구를 기초로 한, PI 3-키나제 기능이 G-단백질 커플링 수용체를 통한 백혈구 신호전달의 일부 측면에서도 요구된다는 증거가 존재한다 (문헌 [Thelen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 91:4960-64 (1994)]). 또한, 워트마닌 및 LY294002는 호중구 이동 및 초과산화물 방출을 차단하는 것으로 나타났다. 그러나, 이들 화합물은 PI3K의 다양한 이소형을 구별하지 못하기 때문에, 상기 연구로부터도 어떠한 특정 PI3K 이소형 또는 이소형들이 이들 현상에 관여하는지 및 상이한 클래스 I PI3K 효소가 정상 조직 및 질환 조직 둘 다에서 일반적으로 수행하는 기능이 무엇인지는 여전히 불명확하다. 대부분의 조직에서의 몇몇 PI3K 이소형의 공동발현은 최근까지 각 효소의 활성을 분리하려는 노력을 무산시켜 왔다.
다양한 PI3K 동종효소 활성의 분리는 최근에 이소형-특이적 녹-아웃(knock- out) 및 키나제 결핍 녹-인(knock-in) 마우스의 연구를 가능하게 하는 유전자 조작 마우스의 개발 및 상이한 이소형 중 일부에 대한 보다 선택적인 억제제의 개발에 의해 진보해왔다. p110α 및 p110β 녹-아웃 마우스가 생성되었지만 둘 다 배아 치사여서, p110 알파 및 베타의 발현 및 기능에 대하여 이들 마우스로부터 얻을 수 있는 정보는 거의 없었다 (문헌 [Bi et al. Mamm.Genome, 13:169-172 (2002)]; [Bi et al. J.Biol.Chem. 274:10963-10968 (1999)]). 보다 최근에는, 키나제 활성에는 결함이 있지만 돌연변이체 p110α 키나제 발현은 보존되어 있는, ATP 결합 포켓의 DFG 모티프 (p110αD933A)에서 단일 점 돌연변이를 갖는 p110α 키나제 결핍 녹-인 마우스가 생성되었다. 녹-아웃 마우스와 달리, 녹-인 접근법은 신호전달 복잡체 화학량론을 보존하고, 스캐폴드 기능을 하고, 녹-아웃 마우스보다 사실적으로 소분자 접근법을 모방한다. p110α KO 마우스와 유사하게, p110αD933A 동형접합 마우스는 배아 치사이다. 그러나, 이형접합 마우스는 생존하고 생식력이 있지만, 인슐린-수용체 기질 (IRS) 단백질, 인슐린의 핵심 매개체, 인슐린-유사 성장 인자-1 및 렙틴 작용을 통한 심각하게 둔화된 신호전달을 나타낸다. 이들 호르몬에 대한 결함이 있는 반응은 이형접합체에서 고인슐린혈증, 글루코스 불내성, 과식증, 지방증 증가 및 전반적인 성장 감소를 유발한다 (문헌 [Foukas, et al. Nature, 441: 366-370 (2006)]). 이들 연구는 다른 이소형에 의해 치환되지 않는 p110α의 IGF-1, 인슐린 및 렙틴 신호전달에서의 중간체로서의 한정된 비-중복적 역할을 드러냈다. 본 발명자들이 p110β 이소형의 기능을 추가로 이해하기 위해서는 p110β 키나제- 결핍 녹-인 마우스에 대한 기재를 기다려야만 할 것이다 (마우스는 제조되었지만 아직 공개되지는 않았음; 판해세브뢰크(Vanhaesebroeck)).
p110γ 녹-아웃 및 키나제-결핍 녹-인 마우스 둘 다를 생성시켰는데, 이들은 선천성 면역계의 세포 이동에서의 1차적 결함 및 T 세포의 흉선 발생에서의 결함을 갖는, 전반적으로 유사하고 온화한 표현형을 나타냈다 (문헌 [Li et al. Science, 287: 1046-1049 (2000)], [Sasaki et al. Science, 287: 1040-1046 (2000)], [Patrucco et al. Cell, 118: 375-387 (2004)]).
p110γ와 유사하게, PI3K 델타 녹-아웃 및 키나제-결핍 녹-인 마우스가 제조되었는데, 이들은 온화하고 유사한 표현형을 가지면서 생존하였다. p110δD910A 돌연변이체 녹-인 마우스는 거의 검출할 수 없는 변연부 B 세포 및 CD5+ B1 세포, 및 B- 및 T 세포 항원 수용체 신호전달에 의해 B 세포 발생 및 기능에 대한 델타의 중요한 역할을 증명하였다 (문헌 [Clayton et al. J.Exp.Med. 196:753-763 (2002)]; [Okkenhaug et al. Science, 297: 1031-1034 (2002)]). p110δD910A 마우스는 광범위하게 연구되었고, 델타가 면역계에서 수행하는 다양한 역할이 밝혀졌다. T 세포 의존성 및 T 세포 독립성 면역 반응은 p110δD910A에서 심각하게 약화되었고, TH1 (INF-γ) 및 TH2 사이토킨 (IL-4, IL-5)의 분비에는 결함이 있었다 (문헌 [Okkenhaug et al. J.Immunol. 177: 5122-5128 (2006)]). p110δ에 돌연변이가 있는 인간 환자 또한 최근에 기재되었다. 기존에 알려지지 않은 병인의 1차 B 세포 면역결핍증 및 저감마글로불린혈증을 앓고 있는 한 대만 소년은 p110δ의 엑손 24 내 코돈 1021에서 m.3256G → A의 단일 염기쌍 치환을 나타냈다. 이 돌연변이는 고도로 보존된 p110δ 단백질의 촉매 도메인에 위치한 코돈 1021에서 미스-센스 아미노산 치환 (E → K)을 유발했다. 상기 환자에게서 다른 돌연변이는 확인되지 않았고, 그의 표현형은 지금까지 연구된 마우스에서의 p110δ 결핍과 일치하였다 (문헌 [Jou et al. Int.J.Immunogenet. 33: 361-369 (2006)]).
모든 클래스 I PI3 키나제 이소형에 대한 성공적인 결과를 변경시켜서 이소형-선택적 소분자 화합물을 개발하였다 (문헌 [Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut, 321: 1-8 (2007)]). p110α에서의 돌연변이가 몇몇 고형 종양에서 확인되었기 때문에 알파에 대한 억제제가 바람직한데; 예를 들어, 알파의 증폭 돌연변이는 난소암, 자궁경부암, 폐암 및 유방암의 50％와 연관이 있고, 활성화 돌연변이는 장암의 50％ 초과 및 유방암의 25％ 초과에서 기재되었다 (문헌 [Hennessy et al. Nature Reviews, 4: 988-1004 (2005)]). 야먀노우찌(Yamanouchi)는 알파 및 델타를 대등하게 억제하고 베타 및 감마보다 각각 8배 및 28배 선택적인 화합물 YM-024를 개발하였다 (문헌 [Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321: 1-8 (2007)]).
p110β는 혈전 형성에 관여하고 (문헌 [Jackson et al. Nature Med. 11: 507-514 (2005)]), 상기 이소형에 특이적인 소분자 억제제는 이후 응고 장애를 포함하는 증상에 대해 고려되었다 (TGX-221: 베타에 대해 0.007 ㎛; 델타보다 14배 선택적이고, 감마 및 알파보다 500배 초과로 선택적임) (문헌 [Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321: 1-8 (2007)]).
p110γ에 대한 선택적 화합물은 몇몇 그룹에 의해 자가면역성 질환에 대한 면역억제제로서 개발되고 있다 (문헌 [Rueckle et al. Nature Reviews, 5: 903-918 (2006)]). 주목할만한 것으로서, AS 605240은 류마티스성 관절염의 마우스 모델에서 효능이 있는 것으로 나타났고 (문헌 [Camps et al. Nature Medicine, 11: 936-943 (2005)]), 전신성 홍반성 루푸스 모델에서는 질환의 개시를 지연시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Barber et al. Nature Medicine, 11: 933-935 (205)]).
델타-선택적 억제제 또한 최근에 기재되었다. 가장 선택적인 화합물에는 퀴나졸리논 퓨린 억제제 (PIK39 및 IC87114)가 포함된다. IC87114는 p110δ를 높은 나노몰 범위 (세 자리)로 억제하고 p110α에 대해 100배 초과의 선택성을 가지며 p110β에 대해 52배 선택적이지만, p110γ에 대한 선택성은 부족하다 (대략 8배). 그것은 시험한 어떤 단백질 키나제에 대해서도 활성을 나타내지 않는다 (문헌 [Knight et al. Cell, 125: 733-747 (2006)]). 델타-선택적 화합물 또는 유전자 조작 마우스 (p110δD910A)를 사용하여, B 및 T 세포 활성화에서 핵심적인 역할을 수행하는 것 이외에, 델타가 또한 호중구 이동 및 준비된 호중구 호흡 급증에도 부분적으로 관여하고, 항원-IgE 매개 비만 세포 탈과립화의 부분적 차단도 유발함을 밝혀냈다 (문헌 [Condliffe et al. Blood, 106: 1432-1440 (2005)]; [Ali et al. Nature, 431: 1007-1011 (2002)]). 그러므로, p110δ는 자가면역성 질환 및 알레르기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 비정상적인 염증성 질병에 관여하는 것으로도 공지된 다수의 핵심적인 염증성 반응의 중요한 매개체로 부상하고 있다. 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로서, 유전학적 도구 및 약리학적 작용제 둘 다를 사용한 연구로부터 얻어낸 p110δ 표적 평가용 데이타가 점차로 증가하고 있다. 이에 따라, 델타-선택적 화합물 IC 87114 및 p110δD910A 마우스를 사용하여, 알리(Ali) 등 (문헌 [Nature, 431: 1007-1011 (2002)])은 델타가 알레르기성 질환의 뮤린 모델에서 중대한 역할을 수행함을 증명하였다. 기능성 델타의 부재 하에서는, 수동적 피부 아나필락시스 (PCA)가 유의하게 감소하고, 이는 알레르겐-IgE 유도성 비만 세포 활성화 및 탈과립화의 감소에 기인할 수 있다. 또한, IC 87114에 의한 델타의 억제는, 난백 알부민 유도성 기도 염증을 사용한 뮤린 천식 모델에서 염증 및 질환을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Lee et al. FASEB, 20: 455-465 (2006)]). 화합물을 이용한 이들 데이타는 다른 그룹에 의해, 알레르기성 기도 염증의 동일한 모델을 사용한 p110δD910A 돌연변이체 마우스에서 확증되었다 (문헌 [Nashed et al. Eur.J.Immunol. 37:416-424 (2007)]).
염증성 및 자가면역성 조건에서의 PDKδ 기능의 추가적인 특성화에 대한 요구가 존재한다. 게다가, PDKδ에 대한 본 발명자들의 이해는 p110δ의 조절 서브유닛 및 세포 내 다른 단백질 둘 다와 p110δ와의 구조적 상호작용에 대해 추가적인 정교함을 요구하고 있다. 또한, 동종효소 p110 알파 (인슐린 신호전달) 및 베타 (혈소판 활성화)에 대한 활성과 연관된 잠재적 독성을 회피하기 위해서, PI3K 델타의 보다 강력하고 선택적이거나 특이적인 억제제에 대한 요구도 여전히 존재한다. 특히, PDKδ의 선택적 또는 특이적 억제제는 상기 동종효소의 역할을 추가로 조사하고 상기 동종효소의 활성을 조절하는 우수한 제약을 개발하는 데 바람직하다.
개요
본 발명은 인간 PI3Kδ의 생물학적 활성을 억제하는 데 유용한, 하기 화학식을 갖는 신규한 부류의 화합물을 포함한다.
Figure 112009064659339-pct00001
본 발명의 또다른 측면은 PI3Kδ를 선택적으로 억제하면서 다른 PI3K 이소형에 대해서는 상대적으로 낮은 억제 효능을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 인간 PI3Kδ의 기능을 특성화하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 인간 PI3Kδ 활성을 선택적으로 조절함으로써, PI3Kδ 기능이상에 의해 매개되는 질환의 의학적 치료를 촉진하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 측면 및 이점은 당업자라면 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 한 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009064659339-pct00002
식 중,
X1은 C(R9) 또는 N이고;
X2는 C(R10) 또는 N이고;
Y는 N(R11), O 또는 S이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 -4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -O(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -O(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)페닐, -O(C1 - 3알킬)페닐 및 -NRa(C1-3알킬)페닐로부터 선택되며, 이들 모두는 C1 - 4할로알킬, OC1 - 4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1-4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 -4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 6스피로알킬을 형성하고;
R6은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R8은 H, C1 - 6할로알킬, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R9는 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)22(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나; 또는 R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고;
R10은 H, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, 시아노, 니트로, CO2Ra, C(O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이고;
R11은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1 - 6알킬이고, 상기 페닐, 벤질 및 C1 - 6알킬은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, -OC1 - 4알킬, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1-4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009064659339-pct00003
식 중,
X1은 C(R9) 또는 N이고;
X2는 C(R10) 또는 N이고;
Y는 N(R11), O 또는 S이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 -4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -O(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -O(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)페닐, -O(C1 - 3알킬)페닐 및 -NRa(C1 - 3알킬)페닐로부터 선택되고, 이들 모두는 C1 - 4할로알킬, OC1 - 4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1-4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 -4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 6스피로알킬을 형성하고;
R6은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R8은 H, C1 - 6할로알킬, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R9는 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 치환기에 의해 추가로 치환되거나; 또는 R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고;
R10은 H, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, 시아노, 니트로, CO2Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이고;
R11은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1 - 6알킬이고, 페닐, 벤질 및 C1 - 6알킬은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, -OC1 - 4알킬, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009064659339-pct00004
식 중,
X1은 C(R9) 또는 N이고;
X2는 C(R10) 또는 N이고;
Y는 N(R11), O 또는 S이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 -4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -O(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -O(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)페닐, -O(C1 - 3알킬)페닐 및 -NRa(C1-3알킬)페닐로부터 선택되고, 이들 모두는 C1 - 4할로알킬, OC1 - 4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1-4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)1- 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 6스피로알킬을 형성하고;
R6은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R8은 H, C1 - 6할로알킬, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R9는 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나; 또는 R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고;
R10은 H, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, 시아노, 니트로, CO2Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이고;
R11은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1 - 6알킬이고, 페닐, 벤질 및 C1 - 6알킬은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, -OC1 - 4알킬, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009064659339-pct00005
식 중,
X1은 C(R9) 또는 N이고;
X2는 C(R10) 또는 N이고;
Y는 N(R11), O 또는 S이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 -4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -O(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -O(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로아릴, -NRa(C1 - 3알킬)헤테로사이클, -(C1-3알킬)페닐, -O(C1 - 3알킬)페닐 및 -NRa(C1 - 3알킬)페닐로부터 선택되고, 이들 모두는 C1 - 4할로알킬, OC1 - 4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1-4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 6스피로알킬을 형성하고;
R6은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R8은 H, C1 - 6할로알킬, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R9는 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나; 또는 R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고;
R10은 H, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, 시아노, 니트로, CO2Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이고;
R11은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1 - 6알킬이고, 페닐, 벤질 및 C1 - 6알킬은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, -OC1 - 4알킬, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009064659339-pct00006
식 중,
X1은 C(R9) 또는 N이고;
X2는 C(R10) 또는 N이고;
Y는 N(R11), O 또는 S이고;
Z는 CR8 또는 N이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 모두는 C1-4할로알킬, OC1 - 4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1-4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 6스피로알킬을 형성하고;
R6은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R8은 H, C1 - 6할로알킬, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R9는 H, 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나; 또는 R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되고;
R10은 H, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, 시아노, 니트로, CO2Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이고;
R11은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1 - 6알킬이고, 페닐, 벤질 및 C1 - 6알킬은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, -OC1 - 4알킬, -NH2, -NHC1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)C1 - 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, X1은 C(R9)이고 X2는 N이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, X1은 C(R9)이고 X2는 C(R10)이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 페닐이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 R2에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐 및 2-메톡시페닐로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 페녹시이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 불포화 5원 또는 6원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1-4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 불포화 5원 또는 6원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, 니트로, 시아노, C1-4알킬, OC1 - 4알킬, OC1 - 4할로알킬, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유한 불포화 5원 또는 6원 모노시클릭 고리이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R1은 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R3은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R3은 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R3은 F, Cl, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 C1 - 6할로알킬, OC1 - 6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1-4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이거나; 또는 2개의 R5 기가 함께 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-6스피로알킬을 형성한다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R5는 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, 하나의 R5는 S-메틸이고, 다른 하나는 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 R5는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 또는 할로, 시아노, OH, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, OC1 - 4알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1 - 6알킬이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R6은 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R6은 F, Cl, 시아노 또는 니트로이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R7은 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R7은 F, Cl, 시아노 또는 니트로이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R8은 H, CF3, C1 - 3알킬, Br, Cl 및 F로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R8은 H로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R8은 CF3, C1 - 3알킬, Br, Cl 및 F로부터 선택된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R9는 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R9는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa, -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R9는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리의 이용가능한 탄소 원자는 0, 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되고, 상기 고리는 할로, C1 - 4할로알킬, 시아노, 니트로, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2 - 6알킬NRaRa, -OC2 - 6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2 - 6알킬NRaRa 및 -NRaC2 - 6알킬ORa로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R10은 H이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R10은 시아노, 니트로, CO2Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)2Rb 또는 S(=O)2NRaRa이다.
상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것과 관련된 또다른 실시양태에서, R11은 H이다.
본 발명의 또다른 측면은 PI3K-매개 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, PI3K-매개 질병 또는 장애는 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역성 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PI3K-매개 질병 또는 장애는 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압증, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐색 및 관상 동맥 질환으로부터 선택된다. 보다 다른 실시양태에서, PI3K-매개 질병 또는 장애는 암, 결장암, 교아세포종, 자궁내막 암종, 간세포암, 폐암, 흑색종, 신장 세포 암종, 갑상선 암종, 세포 림프종, 림프증식성 장애, 소세포 폐암, 편평 세포 폐 암종, 신경교종, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, PI3K-매개 질병 또는 장애는 제II형 당뇨병으로부터 선택된다. 보다 다른 실시양태에서, PI3K-매개 질병 또는 장애는 호흡성 질환, 기관지염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역성 질환, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증성 요소를 갖는 피부병, 만성 염증성 질병, 자가면역성 질환, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈, 알레르기성 질병 및 과민증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, p110δ 활성에 의해 매개되거나 이것에 의존하거나 또는 이것과 연관된 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 또는 하기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, 고형 종양 및 유방암으로부터 선택된 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 실시양태 중 임의의 것에 따른 화합물의, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 수 개의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 전형적으로는 라세미 혼합물의 형태로 도시된다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분적 라세미 혼합물, 및 분리된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어에는 하기 정의를 적용한다.
"Cα-β알킬"은 분지형, 환형 또는 선형 관계, 또는 이들의 임의 조합에서 탄소 원자를 최소 α개 및 최대 β개 포함하는 알킬 기를 의미하며, 여기서 α 및 β는 정수를 나타낸다. 본 섹션에 기재된 알킬 기는 또한 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. C1 - 6알킬의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112009064659339-pct00007
"벤조 기"는 단독으로 또는 조합하여 2가 라디칼 C4H4= (이것의 표현 중 하나는 -CH=CH-CH=CH-임)를 의미하며, 이는 또다른 고리 형태에 인접하여 부착되는 경우에 벤젠형 고리, 예를 들어 테트라히드로나프틸렌, 인돌 등을 형성한다.
용어 "옥소" 및 "티옥소"는 각각 =O (카르보닐의 경우에서와 같이) 및 =S (티오카르보닐의 경우에서와 같이) 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
"Cv -w할로알킬"은 알킬 쇄에 부착된 임의 수 - 1개 이상 - 의 수소 원자가 F, Cl, Br 또는 I에 의해 대체된, 앞서 기재된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 다른 원자를 포함하는 고리를 의미한다. 청구의 범위에서 사용될 수 있는 헤테로사이클의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112009064659339-pct00008
"이용가능한 질소 원자"는 헤테로사이클의 부분이며, 예를 들어 H 또는 CH3에 의한 치환에 이용가능한 외부 결합을 남기고 2개의 단일 결합에 의해 연결된 (예를 들어, 피페리딘) 질소 원자이다.
"제약상 허용되는 염"은 통상의 수단에 의해 제조된 염을 의미하며, 당업자에게 익히 공지되어 있다. "약리학상 허용되는 염"에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 무기산 및 유기산의 염기성 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 카르복시 기와 같은 산성 관능기를 포함하는 경우, 카르복시 기에 적합한 제약상 허용되는 양이온 쌍은 당업자에게 공지되어 있으며, 여기에는 알칼리, 알칼리토, 암모늄, 4차 암모늄 양이온 등이 포함된다. "약리학상 허용되는 염"의 추가적인 예에 대해서는, 하기 내용 및 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참고한다.
"포화, 부분 포화 또는 불포화"에는 수소로 포화된 치환기, 수소로 완전 불포화된 치환기 및 수소로 부분 포화된 치환기가 포함된다.
"이탈기"는 일반적으로 친핵체, 예컨대 아민, 티올 또는 알코올 친핵체에 의해 용이하게 치환될 수 있는 기를 가리킨다. 이러한 이탈기는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 이탈기의 예에는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 적절한 경우에는 바람직한 이탈기가 본원에 지시되어 있다. "보호기"는 일반적으로 선택된 반응성 기, 예컨대 카르복시, 아미노, 히드록시, 머캅토 등이 바람직하지 않은 반응, 예컨대 친핵성 반응, 친전자성 반응, 산화, 환원 등을 겪는 것을 방지하는 데 사용되는, 당업계에 익히 공지된 기를 가리킨다. 적절한 경우에는 바람직한 보호기가 본원에 지시되어 있다. 아미노 보호기의 예에는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알케닐알킬 및 치환된 시클로알케닐알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 실릴 등이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 아랄킬의 예에는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴, 및 염, 예컨대 포스포늄 및 암모늄 염이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오레닐), 페난트레닐, 듀레닐 등이 포함된다. 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알킬레닐알킬 라디칼의 예에는 시클로헥세닐메틸 등이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 적합한 아실, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐 기에는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈로일 등이 포함된다. 보호기의 혼합물이 동일한 아미노 기를 보호하는 데 사용될 수 있는데, 예컨대 1차 아미노 기는 아랄킬 기 및 아랄콕시카르보닐 기 둘 다에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 또한 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있으며, 여기서 이들 헤테로시클릭 기는 인접한 아릴 및 시클로알킬 고리를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 헤테로시클릭 기는 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있다 (예컨대, 니트로프탈이미딜). 아미노 기는 또한 부가염, 예컨대 염산염, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 형성을 통해 산화와 같은 바람직하지 않은 반응에 대해 보호될 수 있다. 다수의 아미노 보호기가 또한 카르복시, 히드록시 및 머캅토 기를 보호하는 데에도 적합하다 (예를 들어, 아랄킬 기). 알킬 기 또한 히드록시 및 머캅토 기를 보호하는 데 적합한 기이다 (예컨대 tert-부틸).
실릴 보호기는 1개 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬 기에 의해 임의로 치환된 규소 원자이다. 적합한 실릴 보호기에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 아미노 기의 실릴화는 모노- 또는 디-실릴아미노 기를 제공한다. 아미노알코올 화합물의 실릴화는 N,N,O-트리실릴 유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 관능기로부터의 실릴 관능기 제거는, 별개의 반응 단계로서 또는 알코올 기와의 반응 동안에 동일계에서, 예를 들어 금속 수산화물 또는 암모늄 플루오라이드 시약으로 처리함으로써 용이하게 달성된다. 적합한 실릴화제는, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는 이들의 이미다졸 또는 DMF와의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거를 위한 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 상응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이들 아민 유도체를 제조하는 방법 또한 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 비롯한 유기 화학 분야의 당업자에게 익히 공지되어 있다.
보호기는 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않을 조건 하에서 제거된다. 이들 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있고, 산 가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 적합한 용매계, 예컨대 알코올, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물 중 탄소상 팔라듐을 이용한 가수소분해에 의한 벤질옥시카르보닐 기의 제거와 같은 보호기의 제거를 포함한다. t-부톡시카르보닐 보호기는 적합한 용매계, 예컨대 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드 중 무기산 또는 유기산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 생성된 아미노 염은 용이하게 중성화되어 유리 아민을 산출시킬 수 있다. 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등은 당업자에게 익히 공지된 가수분해 및 가수소분해 조건 하에 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 기, 예컨대 하기 예:
Figure 112009064659339-pct00009
로서 예시되는 시클릭 및 비-시클릭 아미딘 및 구아니딘 기, 헤테로원자 치환된 헤테로아릴 기 (Y' = O, S, NR) 등을 함유할 수 있으며, 본원에서 하나의 형태가 명명되고, 기재되고, 표시되고/거나 청구되더라도, 모든 호변이성질체 형태가 이러한 명칭, 기재, 표시 및/또는 청구항에 본질적으로 포함되는 것임에 주의해야 한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 또한 본 발명에 의해 고려된다. 전구약물은 환자에게 투여한 후 생체내의 생리학상 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등을 통해서 본 발명의 화합물로 화학적 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 에스테르를 포함한 전구약물의 일반적인 논의에 대해서는, 문헌 [Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988)] 및 [Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참고한다. 차폐된 카르복실레이트 음이온의 예에는 각종 에스테르, 예컨대 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 아랄킬 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카르보닐옥시알킬 (예를 들어, 피발로일옥시메틸)이 포함된다. 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다 (문헌 [Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기를 함유하는 약물, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등은 N-아실옥시메틸 기로 차폐되었다 (문헌 [Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도를 개시한다.
본 명세서 및 청구의 범위는 "~ 및 ~으로부터 선택된" 및 "~은 ~ 또는 ~이다" (때로는 마쿠쉬(Markush) 군으로 지칭됨)와 같은 언어를 사용하는 종류의 목록을 포함한다. 이러한 언어가 본원에서 사용되는 경우, 달리 언급하지 않는 한 이는 전체로서의 군, 또는 그의 임의의 단일 구성원, 또는 그의 임의의 하위군을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 언어의 사용은 단지 속기의 목적에 불과하며, 어떤 식으로도 필요에 따른 개별적인 요소 또는 하위군의 제거를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
하기 약어들을 사용하였다:
aq.: 수성
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
cond: 진한
DCM: DCM
DMF: DMF
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에틸 알코올
h: 시간
min: 분
MeOH: 메틸 알코올
rt: 실온
satd: 포화
THF: 테트라히드로푸란
일반 사항
하기 사용된 시약 및 용매는 상업적으로 구할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 및 500 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 중요한 피크들은 다음 순서대로 표로 만들었다: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선), 커플링 상수 (헤르쯔 (Hz)) 및 양성자 수. 질량 분광법 결과는 질량/전하 비율, 이어서 각 이온의 상대 존재비로 기록하였다 (덧붙여, 전자분무 이온화 (ESI) 질량 분광법 분석은 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD 전자분무 질량 분광계 상에서 수행함). 모든 화합물은 0.1％ 포름산을 함유한 아세토니트릴:물을 전달 용매로 사용하여 양성 ESI 방식으로 분석할 수 있었다. 역상 분석용 HPLC는 정지상으로서 애질런트 이클립스(Agilent Eclipse) XDB-C18 5 ㎛ 컬럼 (4.6×150 mm) 상에서 애질런트 1200 시리즈를 사용하고, 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴:H2O로 용리하여 실시하였다. 역상 세미-분취용 HPLC는 정지상으로서 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)™ 10 ㎛ C18 컬럼 (250×21.20 mm) 상에서 애질런트 1100 시리즈를 사용하고, 0.1％의 TFA를 함유한 아세토니트릴:H2O로 용리하여 실시하였다.
과정 A
Figure 112009064659339-pct00010
CH3CN-물 (3:1, 0.1 M) 중 2-클로로-퀴놀린-3-카르브알데히드 (1 당량), 아 릴보론산 (1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 탄산나트륨 (2 M의 수용액, 5.0 당량)의 혼합물을 수시간 동안 N2 하에 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 EtOAc의 0％ → 25％ 구배를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아릴퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였다.
과정 B
Figure 112009064659339-pct00011
고체 나트륨 보로히드라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 THF (0.5 M) 중 2-아릴퀴놀린-3-카르브알데히드 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 50％의 헥산 중 EtOAc를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄올을 수득하였다.
과정 C
Figure 112009064659339-pct00012
CHCl3 (0.25 M) 중 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄올 (1 당량)을 실온에서 2시간 동안 SOCl2 (5 당량)로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 및 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 EtOAc의 0 → 100％ 구배를 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(클로로메틸)-2-아릴퀴놀린을 수득하였다.
과정 D
Figure 112009064659339-pct00013
DMSO (0.25 M) 중 3-(클로로메틸)-2-아릴퀴놀린 (1 당량)의 용액에 실온에서 NaN3 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 (2회), 합한 유기층을 물로 세척하고 (2회), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 10％의 Pd-C (5 중량％)로 처리한 후, 혼합물을 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과한 후, 용매를 제거하여 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
과정 E
Figure 112009064659339-pct00014
DMF (16 mL) 중 3-(클로로메틸)-2-아릴퀴놀린 (1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaN3 (2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(아지도메틸)-2-아릴퀴놀린을 수득하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. THF-H2O (4:1, 0.21 M) 중 3-(아지도메틸)-2-아릴퀴놀린의 교반 용액에 실온에서 PMe3 (THF 중 1.0 M의 용액, 1.2 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1 N의 HCl로 추출하였다 (2회). 합한 추출물을 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다 (2회). 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 짙은 색의 시럽을 수득하였다. 조 생성물을 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로서 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
과정 F
Figure 112009064659339-pct00015
2-아릴퀴놀린-3-카르브알데히드 (1 당량), DCE (0.2 M) 및 PMBNH2 (1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, NaBH(OAc)3 (3 당량)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc를 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)(2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
과정 G
Figure 112009064659339-pct00016
CH3CN-H2O (2:1, 0.22 M) 중 N-(4-메톡시벤질)(2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민 (1 당량) 및 암모늄 세륨(iv) 니트레이트 (3.5 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 0.5 M의 HCl (12 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 세척하여 (3회), 생성된 4-메톡시벤즈알데히드를 제거하였다. 이후, 유기 분획을 0.5 M의 HCl로 추출하였다 (2회). 합한 산성의 수성층을 2 N의 NaOH로 pH 9.0까지 염기화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 조 생성물을 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로서 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
과정 H
Figure 112009064659339-pct00017
EtOH (0.16 M) 중 (2-아릴퀴놀린-3-일)메탄아민 (1 당량)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 iPr2NEt (1.2 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로서 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((2-아릴퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다.
과정 K
Figure 112009064659339-pct00018
THF (0.28 M) 중 2-페닐퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 그리냐르(Grignard) 시약 용액 (3 M, 2 당량)을 적가하고, 반응물을 밤새 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 1-(2-페닐퀴놀린-3-일)알코올을 수득하였다.
과정 L
Figure 112009064659339-pct00019
무수 DMSO (0.69 M) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.0 당량) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (4.0 당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 첨가 전에 실온에서 30분간 및 50℃에서 30분간 교반한 DMSO (0.5 M) 중 1-(2-페닐퀴놀린-3-일) 알코올 (1 당량) 및 광유 중 60％ 분산액인 나트륨 히드라이드 (3 당량)의 혼합물에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (4×). 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH, 50/1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1: N-((8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00020
MeCN (75 mL) 및 물 (25 mL) 중 2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (2.1 g, 10 mmol), o-톨릴보론산 (1.5 g, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (575 mg, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (5.5 g, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-카르브알데히드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00021
(8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00022
THF (10 mL) 중 8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.28 g, 4.9 mmol) 및 고체 NaBH4 (278 mg, 1.5 당량)를 사용하여 과정 B에 따라 제조하였다. 정제 후, (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(클로로메틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00023
CHCl3 (10 mL) 중 (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)-메탄올 (670 mg, 2.5 mmol) 및 SOCl2 (0.91 mL, 5 당량)를 사용하여 과정 C에 따라 제조하였다. 단리 후, 생성된 오일을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00024
DMSO (10 mL) 중 3-(클로로메틸)-8-메틸-2-o-톨릴-퀴놀린 (667 mg, 2.4 mmol)을 사용하고 NaN3 (500 mg, 3 당량)를 첨가하여 과정 D에 따라 제조하였다. 정제 후, (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄아민을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00025
과정 H에 따라 제조하였다. EtOH (2 mL) 중 (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄아민 (80 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 iPr2NEt (65 μL, 1.2 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (46.4 mg, 0.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH, 25/1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 [PI3Kδ IC50 = 84 nM].
Figure 112009064659339-pct00026
실시예 2: N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00027
THF (15 mL) 중 2,8-디클로로퀴놀린 (4.0 g, 20.2 mmol)의 용액을 적가하면서 THF (30 mL) 중 LDA (14.8 mL, 시클로헥센 중 1.5 M, 22.2 mmol, 1.1 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, THF (10 mL) 중 에틸포르메이트 (6.5 mL, 80.8 mmol, 4 당량)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 습윤 THF (THF 5 mL 중 H2O 1 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온으로 데웠다. Et2O와 물 사이에 분배한 후, 수성층을 Et2O로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0 → 50％의 구배의 헥산 중 EtOAc를 사용하는 실리카 컬럼 상 크로마토그래피하였다. 2,3-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00028
8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00029
아세토니트릴 (57 mL) 및 물 (19 mL) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.70 g, 7.5 mmol), 2-클로로페닐 보론산 (1.29 g, 8.25 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.430 g, 0.375 mmol, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (3.97 g, 37.5 mmol, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00030
(8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00031
THF (20 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.18g, 3.9 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.222 g, 5.86 mmol, 1.5 당량)를 사용하여 과정 B에 따라 제조하였다. (2-(2-클로로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00032
8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00033
(2-(2-클로로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메탄올 (0.675 g, 2.22 mmol) 및 SOCl2 (0.81 mL)를 사용하여 과정 C에 따라 제조하였다. 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)퀴놀린을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00034
(8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00035
DMF (10 mL) 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)퀴놀린 (0.685 g, 2.12 mmol) 및 나트륨 아지드 (1.10 g, 17 mmol, 8 당량)를 사용하여 과정 E에 따 라 제조하였다. 생성된 중간체를 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 THF (2.5 mL, 2.5 mmol, 1.2 당량) 중 트리메틸 포스핀 (1.0 M)에 첨가하였다. (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00036
N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00037
에탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.100 g, 0.33 mmol), 6-클로로퓨린 (0.051 g, 0.33 mmol, 1 당량) 및 DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 1.2 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 68 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00038
실시예 3: 2-클로로-N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)-퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00039
에탄올 (5 mL) 중 (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.100 g, 0.33 mmol), 2,6-디클로로퓨린 (0.062 g, 0.33 mmol, 1 당량) 및 DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 1.2 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, 2-클로로-N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 615 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00040
실시예 4: N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)-메틸)-2-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00041
에탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.100 g, 0.33 mmol), 4-클로로-2-메톡시-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.061 g, 0.33 mmol, 1 당량) 및 DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 1.2 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였 다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-2-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 [PI3Kδ IC50 = 5420 nM]을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00042
실시예 5: 3-(1-(9H-퓨린-6-일옥시)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린의 제조
1-(8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00043
과정 K에 따라 제조하였다. THF (6 mL) 중 8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-카르브알데히드 (434 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 0℃에서 MeMgCl (3 M, 2 당량, 1.1 mL)의 용액을 적가하고, 반응물을 밤새 교반한 후, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 1-(8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일) 에탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00044
3-(1-(9H-퓨린-6-일옥시)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00045
1-(8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)-에탄올을 사용하여 과정 K에 따라 3-(1-(9H-퓨린-6-일옥시)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린 [PI3Kδ IC50 = 12 nM]을 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00046
실시예 6: N-(1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)-에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00047
1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)에탄아민을 사용하여 과정 K, C 및 E에 의해 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00048
N-(1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00049
과정 H에 따라 제조하였다 [PI3Kδ IC50 = 31 nM].
Figure 112009064659339-pct00050
실시예 7: 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린의 제조
2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00051
아세토니트릴 (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.206 g, 1 mmol), 2-메톡시페닐 보론산 (0.167g, 1.1 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.058 g, 0.05 mmol, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (0.530 g, 5 mmol, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.250 g, 90％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00052
(2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00053
THF (5 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.250 g, 0.9 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.0378 g, 1.35 mmol, 1.5 당량)를 사용하여 과정 B에 따라 제조하였다. (2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00054
3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00055
변형된 과정 L에 따라 제조하였다. 6-클로로퓨린 (.077 g, 0.5 mmol, 2 당량) 및 DABCO (0.112 g, 1 mmol, 4 당량)를 실온에서 5시간 동안 DMSO (0.7 mL) 중 에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 나트륨 히드라이드 (0.040 g, 1 mmol, 4 당량)를 DMSO (0.5 mL) 중 (2-(2-메톡시페닐)-8-메틸-퀴놀린-3-일)메탄올 (0.070 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하고, 30분 후, 퓨린-DABCO 염을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(2-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린 [PI3Kδ IC50 = 38 nM]을 실리카 컬럼 상 정제 후 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112009064659339-pct00056
실시예 8: 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린의 제조
2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00057
아세토니트릴 (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.206 g, 1 mmol), 2-페닐벤젠 보론산 (0.218 g, 1.1 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.058 g, 0.05 mmol, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (0.530 g, 5 mmol, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 2-(2-바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.312 g, 97％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00058
(2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00059
THF (5 mL) 중 2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.312 g, 0.96 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.055 g, 1.44 mmol, 1.5 당량)를 사용하여 과정 B에 따라 제조하였다. (2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00060
3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00061
변형된 과정 L에 따라 제조하였다: 6-클로로퓨린 (.077 g, 0.5 mmol, 2 당량) 및 DABCO (0.112 g, 1 mmol, 4 당량)를 실온에서 5시간 동안 DMSO (0.7 mL) 중 에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 나트륨 히드라이드 (0.040 g, 1 mmol, 4 당량)를 DMSO (0.5 mL) 중 (2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄올 (0.081 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하고, 30분 후, 퓨린-DABCO 염을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 실리카 컬럼 상 정제 후, 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(바이페닐)-8-메틸퀴놀린 [PI3Kδ IC50 = 22 nM]을 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112009064659339-pct00062
실시예 9: 3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)부트-3-에닐)-2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린의 제조
1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)부트-3-엔-1-올
Figure 112009064659339-pct00063
과정 K에 따라 제조하였다: THF (20 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.4 g, 5 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 THF 중 알릴마그네슘브로마이드 (1 M, 1.1 당량, 5.5 mL)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0％ → 25％의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸-퀴놀린-3-일)부트-3-엔-1-올을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00064
3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)부트-3-에닐)-2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00065
과정 L에 따라 제조하였다. 무수 DMSO (4.5 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (474 mg, 3.1 mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (694 mg, 6.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 첨가 전에 실온에서 30분간 및 50℃에서 30분간 교반한 DMSO (3 mL) 중 1-(2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)부트-3-엔-1-올 (500 mg, 1.5 mmol) 및 광유 중 60％ 분산액인 나트륨 히드라이드 (180 mg, 4.5 mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (4×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH, 50/1)로 정제하여 3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)부트-3-에닐)-2-(2-클로로페닐)-8-메틸-퀴놀린 [PI3Kδ IC50 = 28 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00066
실시예 10: 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00067
과정 L에 따라 제조하였다. DMSO (0.5 mL) 중 6-클로로퓨린 (75 mg, 0.49 mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (109 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 첨가 전에 실온에서 15분간 교반한 DMSO (0.5 mL) 중 (2-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄올 (69 mg, 0.24 mmol) 및 광유 중 60％ 분산액인 나트륨 히드라이드 (39 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, H2O (5 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 (MeOH 중 2 M NH3로 비활성화시킴) 상에서 증발시키고, MeOH/CH2Cl2 (5％) 중 2 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) Si 25+M)로 정제하여 백색 고체 [PI3Kδ IC50 = 25 nM]를 수득하였다: MS (ESI+) m/z = 402.0 (M+l).
실시예 11: 3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00068
과정 L에 따라 제조하였다. DMSO (0.7 mL) 중 6-클로로퓨린 (110 mg, 0.71 mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (160 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 첨가 전에 실온에서 15분간 교반한 DMSO (1 mL) 중 (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄올 (94 mg, 0.36 mmol) 및 광유 중 60％ 분산액인 나트륨 히드라이드 (57 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 빙초산을 첨가하여 중화시키고, 염수 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 (MeOH 중 2 M NH3로 비활성화시킴) 상에서 증발시키고, MeOH/CH2Cl2 (5％) 중 2 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 Si 25+M)로 정제하여 백색 고체 [PI3Kδ IC50 = 27 nM]를 수득하였다: MS (APCI+) m/z = 282.3 (M+l).
실시예 12: 3-((9H-퓨린-6-일티오)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00069
고체 사브롬화탄소 (429 mg, 1.29 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄올 (227 mg, 0.86 mmol) 및 트리페닐포스핀 (339 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 상에서 증발시키고, EtOAc/헥산 (0％ → 10％)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 Si 25+M)로 정제하여 회백색 고체를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다: MS (ESI+) m/z = 326.0 (M). 2.0 M 수산화나트륨 수용액 (0.86 mL, 1.72 mmol)을 THF (1.6 mL) 중 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린 (140 mg, 0.43 mmol) 및 6-머캅토퓨린 모노히드레이트 (146 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 2상의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl을 첨가하여 중화시키고, 염수 (10 mL)로 희석시키고, THF (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 THF/DMSO에 용해시키고, 실리카겔 상에서 증발시키고, 아세톤/헥산 (20％ → 50％)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 Si 25+M)로 정제하였다. 생성된 회백색 고체를 THF/MeOH로부터 재결정화하여 백색 고체 [PI3Kδ IC50 = 889 nM]를 수득하였 다. MS (ESI+) m/z= 398.1 (M+l).
실시예 13: N6 -((8- 메틸 -2-o- 톨릴퀴놀린 -3-일) 메틸 )-9H-퓨린-2,6- 디아민
Figure 112009064659339-pct00070
i-PrOH (0.8 mL) 중 (8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메탄아민 (40 mg, 0.15 mmol), 2-아미노-6-클로로퓨린 (52 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (42 μL, 0.30 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 20분간 4회 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)와 EtOAc (15 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 상에서 증발시키고, MeOH/CH2Cl2 (5％ → 10％)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 Si 25+M)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 화합물을 H2O/MeCN/TFA로 용리하는 역상 HPLC (길슨(Gilson))로 추가로 정제하여 백색 고체 [PI3Kδ IC50 = 82 nM]를 수득하였다: MS (ESI+) m/z = 396.2 (M+1).
실시예 14: 3-(1-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 부트 -3- 에닐 )-2-(2- 클로로페닐 )-8- 메틸퀴놀린의 제조
Figure 112009064659339-pct00071
과정 L에 따라 제조하였다 [PI3Kδ IC50 = 56 nM].
Figure 112009064659339-pct00072
실시예 15: 3-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)메틸)-8-메틸-2-페닐퀴놀린의 제조
(8-메틸-2-페닐퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00073
과정 A 및 B에 따라 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00074
3-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)메틸)-8-메틸-2-페닐퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00075
과정 L에 따라 제조하였다 [PI3Kδ IC50 = 68 nM].
Figure 112009064659339-pct00076
실시예 16: N-((8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00077
MeCN (75 mL) 및 물 (25 mL) 중 2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (2.0 g, 9.73 mmol), 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.032 g, 10.7 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (562 mg, 5％ mmol) 및 탄산나트륨 (5.15 g, 48.6 mol, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00078
N-(4-메톡시벤질)(8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)-메탄아민
Figure 112009064659339-pct00079
8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (1 g, 3.17 mmol), DCE (16 mL), PMBNH2 (0.62 mL, 4.75 mmol, 1.5 당량) 및 NaBH(OAc)3 (2.0166 g, 9.52 mmol, 3 당량)를 사용하여 과정 F에 따라 제조하였다. 정제 후, N-(4-메톡시벤질)(8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴놀린-3-일)메탄아민을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
(8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00081
CH3CN-H2O (2:1, 12 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)(8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (1.1427 g, 2.62 mmol, 1 당량) 및 암모늄 세륨(iv) 니트레이트 (3.59 g, 6.55 mmol, 2.5 당량)를 사용하여 과정 G에 따라 제조하였다. 정제 후, (8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00082
N-((8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00083
EtOH (2 mL) 중 (8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.1 g, 0.316 mmol, 1 당량)을 사용하여 과정 H에 따라, iPr2NEt (0.07 mL, 0.4 mmol, 1.2 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (0.049 g, 0.317 mmol, 1 당량)으로 처리해서 제조하였다. 정제 후, N-((8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 상기 황색 시럽을 CH2Cl2로 처리하고, 여과하여 N-((8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)- 9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 91 nM]을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00084
실시예 17: N-((2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00085
MeCN (37.5 mL) 및 물 (12.5 mL) 중 2-클로로-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.07 g, 5.21 mmol), 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (0.9738 g, 5.73 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.3011 g, 5％ mmol) 및 탄산나트륨 (2.76 g, 26.1 mol, 5 당량)을 사용하여 과정 A에 따라 제조하였다. 정제 후, 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00086
N-(4-메톡시벤질)(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)-메탄아민
Figure 112009064659339-pct00087
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.086 g, 3.68 mmol), DCE (18 mL), PMBNH2 (0.95 mL, 7.36 mmol, 2.0 당량) 및 NaBH(OAc)3 (2.3387 g, 11.03 mmol, 3 당량)를 사용하여 과정 F에 따라 제조하였다. 정제 후, N-(4-메톡시벤질)(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00088
(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00089
CH3CN-H2O (2:1, 13 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄아민 (1.1795 g, 2.8320 mmol, 1 당량) 및 암모늄 세륨(iv) 니트레이트 (5.434 g, 9.912 mmol, 3.5 당량)를 사용하여 과정 G에 따라 제조하였다. 정제 후, (2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄아민을 황색의 점성 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00090
N-((2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00091
EtOH (2 mL) 중 (2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.1000 g, 0.337 mmol, 1 당량)을 사용하여 과정 H에 따라 iPr2NEt (0.0764 mL, 0.439 mmol, 1.3 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (0.0522 g, 0.337 mmol, 1 당량)으로 처리해서 제조하였다. 정제 후, N-((8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 상기 황색 시럽을 CH2Cl2로 처리하고 여과하여 N-((2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 황색 시럽을 CH2Cl2로 처리하고, 생성된 고체를 여과하여 N-((2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-8-메틸퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 651 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00092
실시예 18 및 19: N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민:
1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온
Figure 112009064659339-pct00093
CH2Cl2 (184 mL) 중 2-클로로페닐아세톤 (7.14 g, 42 mmol)의 용액에, PCC (27 g, 127 mmol, 3 당량) 및 피리딘 (10 mL, 127 mmol, 3 당량)을 세 분량으로 나누어 격렬한 교반 하에 환류하면서 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 21.5시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 실리카겔 패드로 여과하고, 상기 패드를 CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 암적색의 시럽을 수득하였다. 잔류물을 40분간 0-15％ 구배의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00094
3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온
Figure 112009064659339-pct00095
CHCl3 (17 mL) 중 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (1.2592 g, 6.9 mmol), 빙초산 (0.20 mL, 3.4 mmol, 0.5 당량) 및 브롬 (0.35 mL, 6.8 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온을 황색 액체로서 수득하였다. 상기 황색 액체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009064659339-pct00096
3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00097
EtOAc (46 mL) 중 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (1.8030 g, 6.895 mmol)의 용액에 2,3-디아미노톨루엔 (0.8423 g, 6.895 mmol, 1.0 당량)을 고체로서 첨가하고, 혼합물을 62시간 동안 실온에 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클 로로페닐)-5-메틸-퀴녹살린의 혼합물을 적색 시럽 (2.3845 g, 99.48％)으로서 수득하였다. 상기 적색 시럽를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 347.0 [M+1 (79Br)] 및 349.0 [M+1 (81Br)].
(3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00098
DMF (16 mL) 중 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 (1.1204 g, 3.223 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드 (0.4190 g, 6.446 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린의 혼합물을 수득하였다. 조질의 혼합물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 310.0 (M+1).
THF-H2O (4:1, 15 mL) 중 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린 (0.9983 g, 3.22 mmol)의 교반 용액에 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액) (3.8700 mL, 3.87 mmol, 1.2 당량)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, EtOAc (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 짙은 색의 시럽을 수득하였다. 조 생성물을 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민의 혼합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 284.0 (M+1).
N-((3-(2- 클로로페닐 )-8- 메틸퀴녹살린 -2-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민 및 N-((3-(2-클 로로페 닐)-5- 메틸퀴녹살린 -2-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00099
EtOH (5 mL) 중 6-클로로퓨린 (0.126 g, 0.813 mmol, 1 당량), (3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.2308 g, 0.813 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.184 mL, 1.06 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 혼합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 상기 오렌지색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하여 N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 상기 백색 고체를 DMSO (3 mL)에 용해시키고, 40분간 20-70％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 C18 컬럼 상 세미-분취용 HPLC로 정제하여 N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 325 nM]을 회백색 고체의 TFA 염으로서 수득하고, N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 66 nM]을 회백색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 18:
Figure 112009064659339-pct00100
실시예 19:
Figure 112009064659339-pct00101
실시예 20: 4-((8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린-3-일)메톡시)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온
Figure 112009064659339-pct00102
AcOH (4 mL) 및 t-BuOH (2.43 mL) 중 3-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥 시)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴퀴놀린 (120 mg, 0.316 mmol)의 용액에 N2 하에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (303 mg, 0.947 mmol)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류 고체를 H2O에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 및 MgSO4로 건조시킨 후, 조질의 건조 고체를 THF (8 mL)에 이어 5 mL의 포화 NH4Cl 용액에 용해시키고, Zn 분말 (528 mg, 26 mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피하였다 {구배 용리: DCM/ 89:9:1 (DCM/MeOH/NH4OH)}. 고체를 DCM으로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 수득하였다 [PI3Kδ IC50 = 349 nM].
Figure 112009064659339-pct00103
실시예 21
2,5- 디클로로퀴놀린 -3- 카르브알데히드 (1)
Figure 112009064659339-pct00104
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (6.6 mL, 1.1 당량)의 차가운 용액에 헥산 중 BunLi (1.1 당량, 2.5 M, 18.7 mL)의 용액을 -20℃에서 적가하였다. 생성된 LDA 용액을 30분간 0℃에서 보관하고, -78℃로 냉각시킨 후, THF (44 mL) 중 1 (8.4 g, 42.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 속도 (15분)를 조절하여 온도를 -72℃ 이하로 제어하였다. 반응물은 초기에는 투명 용액이었으나 25분 후 현탁액으로 변화하였다. 추가 5분 후, DMF (5.0 mL)를 적가하였다. 30분 후, 반응을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 상기 고체를 헥산 (3×50 mL)으로 세척하였다. 백색 고체 (7.47 g)를 수득하였다. 합한 헥산 세척액을 농축시키고 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/헥산, 3/2)로 정제하여 추가로 500 mg을 수득하였다. 총 7.97 g (83％).
Figure 112009064659339-pct00105
N-((5-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (2)
Figure 112009064659339-pct00106
화합물 2를 과정 A, B, C, D, E 및 H에 따라 1로부터 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00107
3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00108
CHCl3 (4 mL) 중 (2,8-디클로로퀴놀린-3-일)메탄올 (228 mg, 1 mmol)의 용액을 SOCl2 (0.36 mL, 5 당량)로 적가 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 NaN3 (72 mg, 1.1 당량)로 처리하였다. LCMS 분석 결과 4시간 후 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 mL)와 물 (1 mL) 사이에 분배하고, 물 층을 EtOAc (5 mL)로 1회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 담황색 고체를 3-(아지도메틸)-2,8-디클로로퀴놀린 (215 mg, 85％, 2 단계)로 수득하였다. DCM (2 mL) 중 상기 고체 (50 mg, 0.2 mmol)를 밤새 환류하면서 EtOH (2 mL) 중 피페리딘 (143 μL, 7.3 당량)으로 처리하였다. 반응물을 후처리하고, 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 1/5)로 정제하여 황색 고체 (30 mg, 50％)를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00109
N-((8-클로로-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00110
3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린 (30 mg, 0.1 mmol)을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 10％의 Pd-C (5 중량％)로 처리한 후, 혼합물을 밤새 H2 벌룬 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과한 후 용매를 제거하여 (8-클로로-2-(피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일)메탄아민을 무색 오일로서 수득하였다. N-((8-클로로-2-(피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 과정 H에 따라 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00111
N-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00112
8-브로모-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드를 1과 유사한 방법으로 8-브로모 -2-클로로퀴놀린으로부터 제조하였다. N-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 과정 A, B, C, D, E 및 H에 따라 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00113
실시예 22
2-((8- 브로모 -2-(3- 플루오로페닐 )퀴놀린-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure 112009064659339-pct00114
8-브로모-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린을 과정 A, B 및 C에 따라 제조하였다. DMF (10 mL) 중 8-브로모-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로페닐)-퀴놀린 (1.15 g, 3.3 mmol)의 용액을 실온에서 프탈이미드 칼륨 염 (1.52 g, 2.5 당량)으로 처리하였다. 하룻밤 후, 반응물을 물로 희석하였다. 여과하여 고체를 수득하고, 상기 고체를 물 및 뜨거운 MeOH로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00115
N-((2-(3-플루오로페닐)-8-모르폴리노퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00116
디옥산 (2 mL) 중 2-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (100 mg, 0.22 mmol), 라세미 BINAP (16.2 mg, 0.12 당량), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.05 당량), NaOBut (29.2 mg, 1.4 당량) 및 모르폴린 (38 mg, 2 당량)의 혼합물을 N2 하에 120℃로 8시간 동안 가열하였다. LCMS 분석 결과 출발 물질 및 생성물의 혼합물이 확인되었다. 상기 반응물에 반응물질을 다시 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 가열한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 물 층을 EtOAc로 1회 추출하고, 3 N HCl로 pH 2로 산성화시키고, DCM (5 mL×3)으로 추출하였다. 용매를 제거하여 발포체를 수득하고, 상기 발포체를 환류하면서 EtOH (2 mL) 중 NH2NH2 (0.5 mL)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 후처리하고, 콤비플래쉬 (combiflash) (DCM/MeOH/Et3N, 20/1/0.1)로 정제하였다. 백색 고체를 (2-(3-플루오로페닐)-8-모르폴리노퀴놀린-3-일)메탄아민으로서 수득하였다. N-((2-(3-플루오로페닐)-8-모르폴리노퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 과정 H에 따라 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00117
실시예 23: tert-부틸 (2-(3-플루오로페닐)-8-(메틸술포닐)퀴놀린-3-일)메틸-카르바메이트
Figure 112009064659339-pct00118
EtOH (10 mL) 중 2-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.1 g, 2.4 mmol)을 30분간 환류하면서 NH2NH2 (0.75 mL, 10 당량)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 부산물을 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 콤비플래쉬 (DCM/MeOH, 20/1)로 정제하여 회백색 고체를 아민 (720 mg, 91％)으로서 수득하였다. THF (10 mL) 중 아민 (500 mg, 1.5 mmol), Boc2O (362 mg, 1.1 당량) 및 Et3N (0.25 mL, 1.2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 콤비플래쉬 (EtOAc/헥산, 1/4)로 분리하였다. 백색 고체를 tert-부틸 (8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸카르바메이트 (640 mg, 98％)로서 수득하였다. BuOH (3 mL) 중 tert-부틸 (8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸카르바메이트 (184 mg, 0.43 mmol), MeSNa (29 mg, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 5％ mmol)의 혼합물을 N2로 5분간 퍼징한 후, 110℃로 가열하였다. 하룻밤 후, 반응 혼합물을 콤비플래쉬로 정제하여 불순물이 섞인 황화물 (65 mg)을 수득하고, THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 옥손 (200 mg, 2 당량)으로 실온에서 8시간 동안 처리하였다. 후처리하고, 잔류물을 컬럼 (EtOAc/헥산, 1/9 → 9/1)으로 정제하여 tert-부틸 (2-(3-플루오로페닐)-8-(메틸술포닐)퀴놀린-3-일)-메틸카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00119
N-((2-(3- 플루오로페닐 )-8-( 메틸술포닐 )퀴놀린-3-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00120
tert-부틸 (2-(3-플루오로페닐)-8-(메틸술포닐)퀴놀린-3-일)메틸카르바메이트 (18 mg, 0.042 mmol)를 실온에서 30분간 DCM (1 mL) 중 50％ TFA로 처리하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 90℃에서 BunOH (1 mL) 중 6-클로로퓨린 (7.1 mg, 1.1 당량) 및 후니그(hunig's) 염기 (0.04 mL, 4 당량)로 처리하였다. 역상 HPLC로 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00121
실시예 24
(8- 클로로 -2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일) 메탄아민
Figure 112009064659339-pct00122
2-((2,8-디클로로퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드로부터 2-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-이소인돌린-1,3-디온을 제조한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 디옥산 (3 mL) 중 2-((2,8-디클로로퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (71 mg, 0.2 mmol), 2-피리딜아연 브로마이드 (0.5 M, 0.8 mL, 2.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (11 mg, 5％)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 65℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 후처리 후, 2-((8-클로로-2-(피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 2-(((8-클로로-2-(피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일)메틸)카르바모일)벤조산의 혼합물을 함유한 잔류물을 환류하면서 EtOH (1 mL) 중 NH2NH2 (31 μL)로 처리하였다. 통상의 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/Et3N, 20/1/0.1)로 정제하여 담황색 고체를 (8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)메탄아민으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00123
2-((8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00124
(8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)메탄아민 (20 mg, 0.074 mmol)을 120℃에서 BunOH (1 mL) 중 6-클로로퓨린 (13 mg, 1.1 당량) 및 후니그 염기 (0.053 mL, 4 당량)로 처리하였다 (과정 H의 변형). 역상 HPLC로 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00125
실시예 25
1-(2,8- 디클로로퀴놀린 -3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00126
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (6.6 mL, 1.1 당량)의 차가운 용액에 -20℃에서 헥산 중 BunLi (1.1 당량, 2.5 M, 18.7 mL)의 용액을 적가하였다. 생성된 LDA 용액을 0℃에 30분간 유지시키고, -78℃로 냉각시킨 후, THF (44 mL) 중 2,8-디클로로퀴놀린 (8.4 g, 42.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 속도 (15분)를 조절하여 온도를 -72℃ 이하로 제어하였다. 45분 후, MeCHO (3.6 mL, 1.5 당량)를 적가하였다. 30분 후, 반응을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하고, 상기 오일을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/헥산, 3/2)로 정제하여 오일을 수득하였다. 헥산 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치하였다. 여과하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00127
(R)-1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00128
톨루엔 (200 mL) 중 1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에탄올 (5.0 g, 21 mmol) 및 MnO2 (18 g, 10 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 여과한 후 용매를 제거하여 백색 고체를 1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)-에타논 (4.5 g, 91％)으로서 수득하였다. THF (50 mL) 중 상기 고체 (5.0 g, 21 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (150 mL) 중 (+)-DIP-Cl (14.7 g, 2.2 당량)의 용액에 적가하였다. 반응물을 밤새 천천히 실온으로 데웠다. 이후, 반응을 아세톤 (23 mL)으로 켄칭하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데우고, 10％의 Na2CO3 및 물로 세척하였다. IA 컬럼 상 키랄 HPLC (헥산 중 이소프로판올, 10 ％) 분석 결과 두 거울상이성질체에 대한 비율이 19:1로 나타났다. 합한 조 생성물을 고진공 하에 농축시키고, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/3)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 상기 고체를 EtOAc (30 mL) 및 헥산 (210 mL)의 혼합물로부터 재결정화하였다. 백색 침상 결정체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00129
(S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00130
THF (500 mL) 중 (R)-1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에탄올 (22.00 g, 91 mmol)의 용액에 PPh3 (28.60 g, 1.2 당량), 프탈이미드 (16.04 g, 1.2 당량) 및 DIAD (21.47 mL, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 결과, TLC (EtOAc/헥산, 1/4)로 소량의 1이 있는 것을 확인하였다. 상기 반응 혼합물에, PPh3 (2.86 g, 0.12 당량), 프탈이미드 (1.60 g, 0.12 당량) 및 DIAD (2.15 mL, 0.12 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/4)로 정제하여 약 50 g의 반 고체를 수득하였다. 상기 반 고체에 헥산 및 EtOAc (10/1, 200 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 헥산으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 상 컬 럼 크로마토그래피 (DCM/헥산, 2/1)로 정제하여 백색 발포체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00131
2-((S)-1-(8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00132
디옥산 (840 mL) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (22.7 g, 61 mmol), Pd(PPh3)4 (3.53 g, 0.05 당량) 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (33.8 g, 80％, 1.2 당량)의 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하였다. 하룻밤 후, LCSM 분석 결과 약 50％의 출발 물질이 남아있는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 추가로 2일간 110℃로 가열하였다. LCMS 분석 결과 10％ 미만의 출발 물질이 남아있는 것을 확인하였다. 반응물을 5시간 동안 120℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0/1 → 1/3)로 회백색의 발포체 (14.2 g)를 수득하고, 불순물이 섞인 부분을 합하고, 유사한 방법으로 정제하여 백색 발포체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00133
N-((S)-1-(8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00134
EtOH (350 mL) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (16.8 g, 41 mmol)의 용액을 실온에서 NH2NH2 (29 mL)로 적가 처리한 후 (첨가 시 백색 고체 형성), 90℃에서 30분간 가열하고 (5분 동안 반응물이 균질해지고, 신규 백색 고체가 형성됨), 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물을 농축시키고, EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 물 층을 EtOAc (100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 황색 오일 (16 g)을 수득하였다. 조 물질을 90℃/2 mmHg로 가열하여 무색 액체 부산물을 제거함으로써 짙은 황갈색 오일을 수득하였다. n-BuOH (200 mL) 중 상기 오일 (11 g, 38.8 mmol), 6-클로로-9H-퓨린 (6.6 g, 1.1 당량) 및 후니그 염기 (8.2 mL, 1.2 당량)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 하룻밤 후, 농축시킨 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배하였다. 물 층을 EtOAc (200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 (DCM/MeOH, 15/1)으로 정제하여 황색 발포체 (15.7 g, 96％)를 순도 96％로 수득하였다. 상기 발포체를 추가로 조심스럽게 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1/0 → 20/1)로 정제하고, 앞부분의 분획을 역 HPLC (15분, MeCN/물)로 점검하였다. 뒷부분의 분획을 합하고 농축시켜 백색 발포체를 수득하고, 상기 발포체를 뜨거운 헥산으로 처리하여 미세한 분말을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00135
실시예 26: 3-((S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure 112009064659339-pct00136
DMF (5 mL) 중 N-((S)-1-(8-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (80 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.1 당량) 및 Zn(CN)2 (117 mg, 5.0 당량)의 혼합물을 N2로 5분간 퍼징한 후, 130℃로 가열하였다. 3시간 후, LCMS 분석 결과 미량의 2가 형성된 것으로 나타났다. 이후, 반응물을 밤새 165℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트™로 여과하고, 역 HPLC (MeCN/H2O, 0.1％ TFA)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00137
실시예 27: N-((S)-1-(2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00138
EtOH (1 mL) 중 1 (53 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 환류하면서 Pd/C (10％, 10 mg) 및 NH2NH2 (21 μL, 5.0 당량)로 2시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00139
실시예 28
1-(2- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00140
THF (600 mL) 중 2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (44.7 g, 213 mmol)의 현탁액에 -20℃에서 MeMgBr (78 mL, 1.1 당량)로 적가 처리하였다. 하룻 밤 후, 반응을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에테르 (300 mL 및 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, EtOAc (100 mL) 및 헥산 (1 L)으로부터 재결정화하였다. 담황색 고체 (41 g, 85％)를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00141
(S)-2-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00142
(S)-2-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 상응하는 8-Cl 유사체에 따라 제조하였다.
Figure 112009064659339-pct00143
N-((S)-1-(7-플루오로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00144
(R)-N-((S)-1-(2-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (164 mg, 0.4 mmol), 2-(메틸티오)페닐보론산 (92 mg, 1.1 당량), Na2CO3 (214 mg, 5.0 당량), Pd(PPh3)4 (31 mg, 5％), MeCN (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 N2 하에 밤새 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. MeOH (2 mL) 중 상기 고체 (140 mg, 0.34 mmol)의 용액을 디옥산 (1 mL) 중 4 N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF (3 mL)에 용해시키고, 70℃에서 Et3N (2 당량, 93 μL)에 이어 Boc2O (1.1 당량, 81 mg)로 처리하였다. 하룻밤 후, 반응 혼합물을 후처리하고, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/9)로 정제하여 백색 발포체 (100 mg, 72％)를 tert-부틸 (S)-1-(7-플루오로-2-(2-(메틸술포닐)-페닐)-퀴놀린-3-일)에틸카르바메이트로서 수득하였다. CHCl3 (3 mL) 중 상기 물질 (100 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 2시간 동안 mCPBA (174 mg, 72％, 3.0 당량)로 처리하였다.
LCMS 분석 결과 의도한 MW+16을 확인하였다. 후처리하였다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 LCMS 상 동일한 M + 1 = 461의 제1 분획 (50 mg) 및 제2 분획 (20 mg)의 두 분획을 수득하였다. 상기 화합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 물 중 TiCl3 (30％, 10 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 백색 고체 (83 mg)를 수득하고, 상기 고체를 실온에서 2시간 동안 DCM (1 mL) 중 TFA (1 mL)로 처리하였다. 용매를 제거한 후의 잔류물을 BuOH (2 mL) 중 6-클로로-9H-퓨린 (32 mg, 1.1 당량) 및 후니그 염기 (104 μL, 1.2 당량)로 130℃에서 밤새 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 역 HPLC (MeCN/물/0.1 TFA, 10％ → 60％)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00145
실시예 29: (S)-N-(1-(7-플루오로-1-[O]-2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00146
CHCl3 (1 mL) 중 (S)-2-(1-(7-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (33 mg, 83 μmol) 및 mCPBA (19 mg, 1.3 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CHCl3와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3/1)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 상기 고체를 35℃에서 2시간 동안 EtOH (1 mL) 중 히드라진 (0.1 mL)으로 처리하였다. 통상의 후처리로 무색 오일 (25 mg)을 수득하였다. 상기 오일을 130℃에서 밤새 BuOH (1 mL) 중 6-클로로-9H-퓨린 (15 mg, 1.1 당량) 및 후니그 염기 (49 μL, 1.2 당량)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 역 HPLC (MeCN/물/0.1 TFA, 10％ → 60％)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00147
실시예 30: N-((8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00148
DMF (0.25 M) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1 당량)의 용액에 실온에서 페놀 (1.5 당량) 및 K2CO3 (2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 (2회), 합한 유기층을 물로 세척하고 (2회), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0 → 40％ 구배의 헥산 중 EtOAc를 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였다.
(8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00149
THF (0.5 M) 중 8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.0 당량) 및 고체 나트륨 보로히드라이드 (1.5 당량)를 사용하여 과정 B에 따라 0℃에서 제조하였다. 정제 후, (8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
8-클로로-3-(클로로메틸)-2-페녹시퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00150
CHCl3 (0.25 M) 중 (8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)-메탄올 (1.0 당량) 및 SOCl2 (5 당량)를 사용하여 과정 C에 따라 실온에서 제조하였다. 정제 후, 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-페녹시퀴놀린을 황색 오일로서 수득하였다.
(8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00151
DMSO (0.25 M) 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-페녹시퀴놀린 (1 당량)의 용액 에 실온에서 NaN3 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 (2회), 합한 유기층을 물로 세척하고 (2회), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 10％ Pd-C (5 중량％)로 처리한 후, 혼합물을 밤새 H2 벌룬 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과한 후, 용매를 제거하여 (8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
N-((8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00152
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)-메탄아민 (0.110 g, 0.360 mmol), 6-클로로퓨린 (0.072 g, 0.46 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.72 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-페녹시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 125 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00153
실시예 31: N-((8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00154
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.030 g, 0.11 mmol), 6-클로로퓨린 (0.019 g, 0.13 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 74 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00155
실시예 32: N-((8- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -3-일) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure 112009064659339-pct00156
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.050 g, 0.186 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.034 g, 0.22 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.38 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 [PI3Kδ IC50 = 270 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00157
실시예 33: N-((8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-아민
Figure 112009064659339-pct00158
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.105 g, 0.345 mmol), 6-클로로퓨린 (0.064 g, 0.41 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.70 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 76 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00159
실시예 34: N-((8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)- 9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00160
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.050 g, 0.156 mmol), 6-클로로퓨린 (0.027 g, 0.17 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.70 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 71 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00161
실시예 35: N-((8-클로로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00162
n-부탄올 (3 mL) 중 (8-클로로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.060 g, 0.173 mmol), 6-클로로퓨린 (0.032 g, 0.21 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.34 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((8-클로로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 222 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00163
실시예 36: N-((2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00164
n-부탄올 (3 mL) 중 (2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.080 g, 0.279 mmol), 6-클로로퓨린 (0.065 g, 0.42 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (0.56 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 225 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00165
실시예 37: N-((2-(2-클로로페닐)-6-플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6- 아민
Figure 112009064659339-pct00166
n-부탄올 (3 mL) 중 (2-(2-클로로페닐)-6-플루오로퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.080 g, 0.279 mmol), 6-클로로퓨린 (0.065 g, 0.42 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (0.56 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((2-(2-클로로페닐)-6-플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 1683 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00167
실시예 38: N-((2-(2-클로로페닐)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00168
n-부탄올 (3 mL) 중 (2-(2-클로로페닐)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.080 g, 0.279 mmol), 6-클로로퓨린 (0.065 g, 0.42 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (0.56 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((2- (2-클로로페닐)-6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 551 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00169
실시예 39: N-((2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00170
n-부탄올 (3 mL) 중 (2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.021 g, 0.053 mmol), 6-클로로퓨린 (0.012 g, 0.06 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (0.1 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 31 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00171
실시예 40: N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨 린-6-아민 및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00172
n-부탄올 (5 mL) 중 (2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)-메탄아민 (0.120 g, 0.40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 DIEA (0.80 mmol, 2.0 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (0.075 g, 0.48 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 혼합물을 수득하였다. IA 컬럼 (IPA/헥산, 10％)의 키랄 HPLC로 추가 분리하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 6 nM] (백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00173
및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 424 nM] (백색 고체)을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00174
실시예 41: N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00175
n-부탄올 (3 mL) 중 (1S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.072 g, 0.215 mmol), 6-클로로퓨린 (0.040 g, 0.26 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.42 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 8 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00176
실시예 42: N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)프로필)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00177
n-부탄올 (5 mL) 중 1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)프로판-1-아민 (0.060 g, 0.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 DIEA (0.38 mmol, 2.0 당량)에 이어 6-클로로퓨린 (0.029 g, 0.19 mmol, 1.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)프로필)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)프로필)-9H-퓨린-6-아민의 혼합물을 수득하였다. IA 컬럼 (IPA/헥산, 10％)의 키랄 HPLC로 추가 분리하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)프로필)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 13 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00178
실시예 43: N-((S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00179
n-부탄올 (3 mL) 중 (1S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-퀴놀린-2-일)에탄아민 (0.050 g, 0.166 mmol), 6-클로로퓨린 (0.031 g, 0.20 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.33 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴놀린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 5 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00180
실시예 44: N-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00181
n-부탄올 (3 mL) 중 (1S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-4-일)-퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.045 g, 0.155 mmol), 6-클로로퓨린 (0.029 g, 0.19 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.33 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((S)- 1-(8-클로로-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 16 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00182
실시예 45: N-((S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00183
n-부탄올 (3 mL) 중 (1S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.067 g, 0.236 mmol), 6-클로로퓨린 (0.044 g, 0.283 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.48 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((S)-1-(7-플루오로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 23 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00184
실시예 46: N-((S)-1-(7- 플루오로 -2-(티오펜-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00185
n-부탄올 (3 mL) 중 (1S)-1-(7-플루오로-2-(티오펜-2-일)-퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.078 g, 0.286 mmol), 6-클로로퓨린 (0.053 g, 0.344 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (0.58 mmol, 2.0 당량)를 사용하여 과정 H에 따라 제조하였다. 정제 후, N-((S)-1-(7-플루오로-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 [PI3Kδ IC50 = 8 nM]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00186
실시예 47
1-(2,5- 디클로로퀴놀린 -3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00187
THF (70 mL)에 2,5-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (2.46 g, 11 mmol)를 용해시키고, 얼음조에 담궜다. 메틸마그네슘 브로마이드 (5.4 mL, 16 mmol)를 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 1.0 N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔 류물을 0-40％의 EtOAc:Hex을 사용하는 80 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하고 농축시켜 회백색의 결정성 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00188
2-(1-(2,5-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00189
DCM (2 mL)을 1-(2,5-디클로로퀴놀린-3-일)에탄올 (200 mg, 826 μmol)에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드 (301 μL, 4131 μmol)를 첨가하였다. 수분 내에 투명한 무색 용액을 수득하였다. 회전증발기 상에서 반응 혼합물을 농축 건조시켜 오일을 수득하고, 상기 오일을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS (+esi, M+H+=260.0). DMF (2 mL)에 2,5-디클로로-3-(1-클로로에틸)퀴놀린 (215 mg, 825 μmol)을 용해시키고, 프탈이미드 (127 mg, 866 μmol) 및 K2CO3 (228 mg, 1650 μmol)를 첨가하였다. 오일조에 담그고, 55℃로 가열을 시작하였다. 10분 후, 오일조의 온도를 80℃로 높였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 (3×), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 고체 물질을 0-20％의 EtOAc:Hex을 사용하는 12 g 실리카겔 컬럼 상 에서 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하고 농축시켜 백색 결정성 고체를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00190
2-(1-(5-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00191
톨루엔에 용해/슬러리화시키고 농축시켜 100 mL 플라스크에서 10 mL 플라스크로 2-(1-(2,5-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (197 mg, 531 μmol)을 이동시켰다. Pd(Ph3P)4 (61 mg, 53 μmol) 및 2-트리-n-부틸스타닐피리딘 (955 μL, 2653 μmol)을 첨가하였다. 혼합물에 30초간 아르곤을 버블링하였다. 응축기 및 질소 유입구를 장착하였다. 110℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0-60％ EtOAc를 사용하는 12 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하고 농축시켜 오일을 수득하였다. NMR 결과 EtOAc가 남아있는 것을 확인하였다. LC.
Figure 112009064659339-pct00192
1-(5-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00193
2-(1-(5-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (220 mg, 532 μmol)을 EtOH에 첨가하였다. 생성된 슬러리에 히드라진 히드레이트 (133 μL, 2658 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOH (약 10 mL)로 헹궜다. 여과액을 1.0 N HCl (약 5 mL)로 산성화시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 미량의 고체가 침전하였고, 상기 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 고체 탄산나트륨으로 중화시키고, DCM:IPA (4:1)로 추출하였다 (2×). 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 103 mg (68％)의 고체/필름을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00194
N-(1-(5-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00195
1-(5-클로로-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (103 mg, 363 μmol), 6-브로모퓨린 (72 mg, 363 μmol), n-부탄올 (2 mL) 및 DIPEA (190 μL, 1089 μmol)를 10 mL 플라스크에 첨가하였다. 오일조에 담그고, 110℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 약 0.5 mL의 용매로 농축시키고, DCM으로 희석하고, 0-15％ MeOH:DCM을 사용하는 12 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하고, 오일로 농축시키고, 상기 오일을 ACN:H2O에 용해시키고, 동결건조시켜 100 mg (69％)의 연한 황갈색 고체를 수득하였다: LC-MS (+esi, M+H+=402.1).
N-(1-(8-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00196
히드라진 히드레이트 (1.37 g, 27.4 mmol, 10 당량)를 70℃에서 에탄올 (30 mL) 중 2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.02 g, 2.74 mmol)의 슬러리에 첨가하여 투명 용액을 형성하였다. 짧은 시간에, 침전물이 형성되기 시작하였다. 에탄올 (20 mL)을 추가로 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 온도를 높여서 환류시키고, 밤새 계속하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시켜 에탄올을 최소화하고, DCM에 재용해시켰다. 유기층을 물로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 아릴히드라진을 황색 고체 (mp 133℃)로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00197
중간체인 아릴히드라진 (0.067 g, 0.66 mmol)을 밤새 75℃의 조(bath) 온도에서 에탄올 중 2,4-펜탄디온 (0.046 mL, 2 당량)으로 처리하였다. 잔류 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일 (약 0.1 g)을 수득하였다. 6-브로모퓨린 (66 mg, 1.5 당량)을 에탄올 (3 mL) 및 트리에틸아민 (3 당량)과 함께 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완결되지 않아 용매를 n-펜탄올 및 트리에틸아민 (3 당량)으로 대체하고, 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 메탄올 (5％까지 증량함)의 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하여 N-(1-(8-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 수 득하였다.
Figure 112009064659339-pct00198
실시예 48
N-(2- 플루오로페닐 ) 신남아미드
Figure 112009064659339-pct00199
물 (112 mL) 및 아세톤 (45 mL) 중 2-플루오로아닐린 (25.0 g, 225 mmol) 및 탄산칼륨 (47 g, 337 mmol)의 용액에 0℃에서 아세톤 (45 mL) 중 신나모일 클로라이드 (37 g, 225 mmol, 1 당량)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 200 mL의 얼음물로 켄칭하였다. 백색의 결정성 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 2시간 동안 공기 건조시킨 후, 400 mL의 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00200
2-클로로-8-플루오로퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00201
N-(2-플루오로페닐)신남아미드 (10.5 g, 44 mmol)를 클로로벤젠 (60 mL)에 용해시키고, 삼염화알루미늄 (29 g, 218 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 125℃로 가열한 후, 45분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 교반하면서 반응물을 300 g의 얼음에 부어 황갈색의 고체를 생성하였다. 고체를 여과하고, 물 (100 mL) 및 헥산 (3×100 mL)으로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켰다. 고체를 1 L의 DCM으로 추출하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00202
8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 (26 g, 159 mmol)을 포스포릴 트리클로라이드 (163 mL, 1753 mmol, 11 당량)로 슬러리화하고, 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 1.2 L의 얼음물에 부었다. 혼합물이 실온으로 냉각되었을 때, 오렌지색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 27 g의 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 약 700 mL의 헥산에 환류 용해시켜 헥산으로부터 재결정화시키고, 잔류 타르로부터 경사 분리하였다. 헥산 용액을 0℃로 냉각시키고, 침전물인 2-클로로-8-플루오로퀴놀린을 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 헥산으로부터 재결정화시켜 2-클로로-8-플루오로퀴놀린의 제2 수확물을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00203
1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00204
2-클로로-8-플루오로퀴놀린 (182 mg, 1.0 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 1 M 용액, 1.1 mL, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분간 교반한 후, 주사기로 아세트알데히드 (113 μL, 2.0 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 조질의 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (8:2, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00205
1-(2- 클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -3-일) 에타논
Figure 112009064659339-pct00206
톨루엔 (183 mL)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올 (6.2 g, 27.5 mmol) 및 이산화망간 (19.1 g, 219.8 mmol, 8 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과 하고, 농축시켰다. 생성물을 헥산으로 희석하고, 여과하여 1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에타논을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00207
(R)-1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00208
둥근 바닥 플라스크에서 무수 THF (50 mL)에 (+)-dip-클로라이드(tm) (4418 mg, 13773 μmol)를 용해시키고, 상기 용액을 -55℃로 냉각시켰다 (드라이아이스/MeCN 조를 사용함). 상기 용액에 1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에타논 (1.4 g, 6.3 mmol)을 THF (10 mL) 중의 용액으로 첨가하였다. 반응물을 5시간에 걸쳐 +10℃로 데웠다. 아세톤 (10 mL) 및 10％의 Na2CO3 (20 mL)로 반응을 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 50％ 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5 g의 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (7:3)를 사용하여 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 (R)-1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올을 수득하였다. 키랄 HPLC (헥산 중 10％ IPA, 키랄셀 AD) 분석 결과 생성물이 96.0％ ee인 것으로 확인하였다.
Figure 112009064659339-pct00209
(S)-3-(1-아지도에틸)-2-클로로-8-플루오로퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00210
트리페닐포스핀 (1.81 g, 6.9 mmol, 1.2 당량)을 무수 THF (30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.36 mL, 6.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 0℃에서 교반하고, THF (30 mL) 중 (R)-1-(2-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올 (1.3 g, 5.7 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드 (1.37 mL, 6.3 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실리카겔에 두고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 3％ EtOAc)로 정제하여 (S)-3-(1-아지도에틸)-2-클로로-8-플루오로-퀴놀린을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00211
8- 플루오로퀴놀린 유사체에 대한 일반적 과정:
과정 BSL -1
Figure 112009064659339-pct00212
둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(1-아지도에틸)-2-클로로-8-플루오로-퀴놀린 (1 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.04 당량), 탄산나트륨 (5 당량) 및 아릴 보론산 (1.5 당량)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소로 퍼징하고, MeCN:H2O의 3:1 혼합물을 첨가하여 출발 아지드에 대해 0.1 M 농도를 수득하였다. 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 반응물을 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 반응물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 (S)-3-(1-아지도에틸)-8-플루오로-2-아릴퀴놀린을 수득하였다.
과정 BSL-2
Figure 112009064659339-pct00213
(S)-3-(1-아지도에틸)-8-플루오로-2-아릴퀴놀린을 THF에 용해시키고 (0.1 M 용액을 수득함), 트리페닐포스핀 (1.1 당량) 및 물 (20 당량)을 첨가하였다. 반응 물을 밤새 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르에 재용해시켰다. 에테르 층을 1 N HCl로 3회 추출하였다. 15％의 NaOH를 첨가하여 수성층의 pH를 10 내지 12로 하고, 염기성 수성층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-(8-플루오로-2-아릴퀴놀린-3-일)-에탄아민을 수득하였다.
과정 BSL-3
Figure 112009064659339-pct00214
둥근 바닥 플라스크에 (S)-1-(8-플루오로-2-아릴퀴놀린-3-일)-에탄아민 (1 당량), 6-브로모퓨린 (1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. n-부탄올을 충분히 첨가하여 (S)-1-(8-플루오로-2-아릴퀴놀린-3-일)에탄아민에 대해 0.1 M 용액을 만들었다. 혼합물을 24시간 동안 100 내지 115℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 HPLC로 정제하여 (S)-N-(1-(8-플루오로-2-아릴퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다. 상기 생성물을 DCM/NaHCO3에 용해시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-N-(1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 유리 염기로서 수득하였다.
실시예 49
3-((S)-1- 아지도에틸 )-8- 플루오로 -2-(3- 플루오로페닐 )퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00215
3-((S)-1-아지도에틸)-8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린을 (S)-3-(1-아지도에틸)-2-클로로-8-플루오로퀴놀린 (50 mg, .199 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 μmol, 0.04 당량), 탄산나트륨 (106 mg, 0.997 mmol, 5 당량) 및 3-플루오로-페닐보론산 (42 mg, .299 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 과정 BSL-1에 따라 제조하였다. 정제 후, 3-((S)-1-아지도에틸)-8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00216
(1S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00217
(1S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민을 3-((S)-1-아지도에틸)-8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린 (54 mg, 0.174 mmol), 트리페닐포스핀 (50 mg, 0.191 mmol) 및 물 (63 μL, 3.480 mmol)을 사용하여 과정 BSL-2에 따라 제조하였다. (1S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일)에탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00218
N-((S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00219
N-((S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (27 μL, 155 μmol), 6-브로모-7H-퓨린 (18 mg, 93 μmol) 및 (1S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민 (22 mg, 77 μmol)을 사용하여 과정 BSL-3에 따라 제조하였다. N-((S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-7H-퓨린-6-아민을 단리하였다.
Figure 112009064659339-pct00220
상기 기술된 BSL-1 → BSL-2 → BSL-3의 순서에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 데이타는 이하에 열거하였다.
실시예 50: (S)-N-(1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00221
(S)-N-(1-(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00222
실시예 51: N-((S)-1-(2-(2- 클로로페닐 )-8- 플루오로퀴놀린 -3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00223
N-((S)-1-(2-(2-클로로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 테이타:
Figure 112009064659339-pct00224
실시예 52: (S)-N-(1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에 틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00225
(S)-N-(1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00226
실시예 53: N-((S)-1-(8-플루오로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00227
N-((S)-1-(8-플루오로-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00228
실시예 54: N-((S)-1-(2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민:
Figure 112009064659339-pct00229
N-((S)-1-(2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00230
실시예 55: N-((S)-1-(2-(2,5-디플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00231
N-((S)-1-(2-(2,5-디플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6- 아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00232
실시예 56: N-((S)-1-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00233
N-((S)-1-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00234
실시예 57: N-((S)-1-(2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00235
N-((S)-1-(2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-8-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00236
실시예 58: (S)-N-(1-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00237
(S)-N-(1-(8-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민에 대한 데이타:
Figure 112009064659339-pct00238
실시예 59
(E)-N- 벤질리덴 -2- 플루오로벤젠아민
Figure 112009064659339-pct00239
2-플루오로아닐린 (2.0 mL, 20.8 mmol, 1.05 당량)을 무수 에테르 (40 mL)에 용해시켰다. 황산마그네슘 (7146 mg, 59.3 mmol, 4 당량), 분말 분자체 (7 g) 및 벤즈알데히드 (2.0 mL μL, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 pTsOH (18.8 mg, 98.9 μmol, 0.005 당량)를 첨가하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-N-벤질리덴-2-플루오로벤젠아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00240
N-((8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드
Figure 112009064659339-pct00241
1-(아제트-1(2H)-일)에타논 (22 mg, 227 μmol, 1 당량), (E)-N-벤질리덴-2-플루오로벤젠아민 (45 mg, 227 μmol, 1 당량), 2-플루오로벤젠아민 (22 μL, 227 μmol, 1 당량) 및 이트륨 트리플루오로메탄술포네이트 (6 mg, 11 μmol, 0.05 당량)를 9 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 DCM에 용해시키고, NaHCO3 (1×5 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (7:3, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 N-((8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00242
(8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00243
N-((8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드 (28 mg, 95 μmol)에 염산 (물 중 2 M 용액, 2 mL, 4000 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 15％ NaOH로 켄칭하였다. 생성물을 에테르 (2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00244
N-((8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00245
반응 플라스크에 6-브로모퓨린 (19 mg, 95 μmol, 1.2 당량), 디이소프로필에틸아민 (42 μL, 238 μmol, 3 당량), (8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)-메탄아민 (20 mg, 79 μmol, 1 당량) 및 n-부탄올 (0.75 mL)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 화합물을 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 포화 NaHCO3로 유리염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체인 N-((8-플루오로-2-페닐퀴놀린-3-일)메틸)-7H-퓨린-6-아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00246
실시예 60
(S)-2-(1-(8- 클로로 -2- 비닐퀴놀린 -3-일)에틸) 이소인돌린 -1,3- 디온
Figure 112009064659339-pct00247
디옥산 (25 mL) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 2.7 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 비닐 트리부틸주석 (1.28 mL, 4.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (156 mg, 0.13 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 100℃에서 가열한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 흑색의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헥산:에틸 아세테이트, 1:0 → 3:1)로 정제하여 (S)-2-(1-(8-클로로-2-비닐퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00248
2-((S)-1-(8-클로로-2-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00249
THF (5 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 (S)-2-(1-(8-클로로-2-비닐퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 칼륨 오스메이트(VI) 디히드레이트 (10.2 mg, 27.6 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분간 교반한 후, NMO (64.6 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 1.0 M 수성 시트르산 (40 mL)으로 희석하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트 (140 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 2-((S)-1-(8-클로로-2-(1,2- 디히드록시에틸)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009064659339-pct00250
(S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)퀴놀린-2-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00251
THF (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린-3-일)-에틸)이소인돌린-1,3-디온 (170 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 나트륨 퍼요오데이트 (91.6 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)로 희석하였다. 분리된 수성층을 DCM (2×50 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 (S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-퀴놀린-2-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00252
(S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)퀴놀린-2-카르복실산
Figure 112009064659339-pct00253
2-메틸-2-부텐 (2 mL), tBuOH (2 mL), DCM (1.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-퀴놀린-2-카르브알데히드 (110 mg, 0.30 mmol) 및 1염기성 인산칼륨 (41.0 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 물 (2.0 mL) 중 아염소산나트륨 (27.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (2.0 mL) 중 1염기성 인산칼륨 (41.0 mg, 0.30 mmol) 및 아염소산나트륨 (27.3 mg, 0.30 mmol)으로 추가로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 1.0 M 시트르산 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트 (2×60 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 (S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)퀴놀린-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00254
(S)-N'-아세틸-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)퀴놀린-2-카르보히드라지드
Figure 112009064659339-pct00255
DMF (3.0 mL) 중 (S)-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-퀴놀린-2-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (66 mg, 0.79 mmol), HOAt (54 mg, 0/39 mmol), 아세트산 히드라지드 (23 mg, 0.31 mmol) 및 EDC (76 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 LiCl (1.0 M 수용액, 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 (S)-N'-아세틸-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-퀴놀린-2-카르보히드라지드를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00256
2-((S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00257
THF (1.5 mL) 및 톨루엔 (3.0 mL) 중 (S)-N'-아세틸-8-클로로-3-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-에틸)퀴놀린-2-카르보히드라지드 (85 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 로손(Lawesson's) 시약 (118 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 20분간 마이크로웨이브에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 헥산:에틸 아세테이트, 1:0 → 1:1)로 정제하여 2-((S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00258
(1S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00259
THF (1.0 mL) 및 에탄올 (3.0 mL) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (30 mg, 69 μmol)의 교반 용액에 히드라진 모노히드레이트 (69 μL, 1380 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 40분간 90℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 (1S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00260
N-((S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00261
1-부탄올 (1.5 mL) 중 (1S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-퀴놀린-3-일)에탄아민 (9 mg, 30 μmol)의 교반 용액에 후니그 염기 (6 μL, 35 μmol) 및 6-클로로퓨린 (5 mg, 30 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 130℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 조질의 반응 혼합물을 역상 HPLC (구배: 20％ → 85％의 아세토니트릴 중 물)로 정제하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(5-메틸- 1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00262
실시예 61
8- 클로로 -2-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐퀴놀린 -3- 카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00263
MeCN/H2O (3:1, 12 mL) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (305.8 mg, 1.353 mmol)의 교반된 탈기 용액에 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (252.9 mg, 1.488 mmol) 및 탄산나트륨 (716.8 mg)을 첨가한 후, Pd 테트라키스 (78.16 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 크로마토그래피: 구배 Hex/EtOAc.
Figure 112009064659339-pct00264
3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00265
THF (6.0 mL) 중 8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (385.4 mg, 1.221 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로히드라이드 (1.831 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여 용매를 제거한 후 조질의 고체를 수득하고, 상기 고체를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. CHCl3 (6 mL) 중 조질의 알코올에 실온에서 티오닐 클로라이드 (0.445 mL, 6.103 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 14시간 후, 용매를 제거하였다 (TLC 확인 결과 반응이 완결되었음). 고체를 DMF (6 mL)에 용해시킨 후, 나트륨 아지드 (2.441 mmol)를 한번에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하여 조 물질 (373.3 mg)을 수득하였다. 크로마토그래피: 구배 89/9/1.
Figure 112009064659339-pct00266
(8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00267
THF (5 mL) 및 MeOH (12 mL) 중 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-퀴놀린 (210.7 mg, 615 μmol)의 교반 용액에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량％) (0.329 mmol)을 첨가하고, H2를 포함하는 중간 벌룬 하에 두었다. 2시간 후 반응이 완결되었고, 셀라이트™로 여과하고, 용매를 제거하였다. 크로마토그래피: 구배 89:9:1.
Figure 112009064659339-pct00268
N-((8- 클로로 -2-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )퀴놀린-3-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00269
1-부탄올 (3.300 mL, 36.1 mmol) 중 (8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)퀴놀린-3-일)-메탄아민 (190.4 mg, 0.601 mmol) 및 6-브로모퓨린 (126 mg, 0.631 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-에틸디이소프로필아민 (0.209 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (구배/등용매)하였다.
Figure 112009064659339-pct00270
실시예 62: N 6 -((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-2,6- 디아민
Figure 112009064659339-pct00271
1-부탄올 (무수, 99.8％, 5.24 mL) 중 (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (144.8 mg, 0.478 mmol), 2-아미노-6-클로로퓨린 (89.1 mg, 0.525 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (재증류함, 99.5％, 0.166 mL, 0.955 mmol)의 혼합물을 환류 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 크로마토그래피 (89:9:1 (DCM:MeOH:NH4OH) 구배)하였다.
Figure 112009064659339-pct00272
실시예 63: N-((8-클로로-2-(3-이소프로필페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-디아민
Figure 112009064659339-pct00273
1-부탄올 (3210 μL, 35075 μmol) 중 (8-클로로-2-(3-이소프로필페닐)퀴놀린-3-일)-메탄아민 (181.7 mg, 585 μmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아 민 (204 μL, 1169 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (204 μL, 1169 μmol)을 첨가하고, 천천히 100℃로 24시간 동안 가열하고, 열원을 없애고, 용매를 제거하고, 크로마토그래피 (구배 89:9:1 (DCM:MeOH:NH4OH): 0-20％ 구배 (15분), 등용매 20％ (10분), 20-50％ 구배 (10분) 후 등용매 50％ (10분))하여 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00274
실시예 64
2-((S)-1-(8- 클로로 -2-(6- 메틸피리딘 -2-일)퀴놀린-3-일)에틸) 이소인돌린 -1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00275
디옥산 (탈기) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (254.3 mg, 0.685 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (79.16 mg, 68.50 μmol), 2-메틸-6-(트리부틸스타닐)피리딘 (523.6 mg, 1.37 mmol)의 교반 혼합물을 100℃에서 28시간 동안 가열하여, LC-MS로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 용매를 제거하고, 크로마토그래피 (89:9:1 (DCM:MeOH:NH4OH) 구배)하였다.
Figure 112009064659339-pct00276
(1S)-1-(8-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00277
플라스크에 에탄올 (95％, 12.2 mL) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)-에틸)이소인돌린-1,3-디온 (260.0 mg, 0.608 mmol)을 충전하고, 히드라진 히드레이트 (0.189 mL, 6.076 mmol)를 첨가한 후, 환류하였다. 2시간 후, 추가로 10 당량의 히드라진을 첨가하고, 환류를 3시간 동안 계속하였다. 모든 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (89:9:1 (DCM:MeOH:NH4OH))하였다.
Figure 112009064659339-pct00278
N-((S)-1-(8-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00279
1-부탄올 (5.4 mL, 59 mmol) 중 (1S)-1-(8-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-일)-에탄아민 (146 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 6-브로모퓨린 (0.107 g, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.98 mmol)을 밤새 가열 (110℃)하면서 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (구배 89:9:1 (DCM:MeOH:NH4OH))하였다.
Figure 112009064659339-pct00280
실시예 65
Figure 112009064659339-pct00281
mCPBA (8.7 g, 50 mmol)를 실온에서 아세트산 (84 mL, 1469 mmol) 중 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5.0 g, 42 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et2O로 헹궈서 4-아자벤즈이미다졸-N-옥시드를 수득하였다. 4-아자벤즈이미다졸-N-옥시드 (2.00 g, 14.8 mmol)에 옥시염화인 (25.00 mL, 266 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 잔류 POCl3를 진공에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 용해시키고, 얼음물을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 50％ NaOH 용액으로 혼합물을 pH 9로 염기화시켰다. 생성된 침전물을 실온에서 여과하였다. 수집한 고체를 MeOH에 용해시키고, 불용성 잔류물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시켜 잔류물을 EtOAc-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.20 g, 52.8％)을 수득하였다. 아세토니트릴 (15 mL) 중 디-tert-부틸피로카르보네이트 (1193 mg, 5465 μmol) 및 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.763 g, 4968 μmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 (61 mg, 497 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 0％ → 25％ EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다: 질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 253.0 (M + 1).
Figure 112009064659339-pct00282
밀봉한 플라스크를 A-1216 US PSP의 과정 E에서 제조된 (8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)-메탄아민, tert-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트 (109 mg, 429 μmol), 디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 429 μ mol) 및 1-부탄올 (2.0 mL, 21856 μmol)로 충전하였다. 혼합물을 180℃에서 120분간 마이크로웨이브 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 희석하였다. 용액을 HPLC (35분간 25％-45％의 B)로 정제하였다. 수집한 분획을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하여 중화시키고, CH2Cl2 층을 건조시키고, 농축시켜 N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)-퀴놀린-3-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (20.2 mg, 15％)을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00283
실시예 66
상기 또는 기타 유사한 합성 기술을 사용하고, 적절한 시약으로 대체하여 하기 화합물, N-((8-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 제조하였다:
Figure 112009064659339-pct00284
Figure 112009064659339-pct00285
동일한 또는 유사한 합성 기술을 사용하고, 과정 H에서와 같이 적절한 시약 으로 대체하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 67
Figure 112009064659339-pct00286
2-(3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-8-클로로퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112009064659339-pct00287
실시예 68
Figure 112009064659339-pct00288
N-((8-클로로-2-(2-이소프로필페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00289
실시예 69
Figure 112009064659339-pct00290
N-((8-클로로-2-(2-페닐페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00291
실시예 70
Figure 112009064659339-pct00292
N-((2-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-8-클로로퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00293
실시예 71
Figure 112009064659339-pct00294
N-((6,7-디클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00295
실시예 72
Figure 112009064659339-pct00296
N-((7-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00297
실시예 73
Figure 112009064659339-pct00298
N-((8-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00299
실시예 74
Figure 112009064659339-pct00300
N-((8-클로로-2-(이소티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00301
실시예 75
Figure 112009064659339-pct00302
N-((8-클로로-2-(2-클로로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00303
실시예 76
Figure 112009064659339-pct00304
N-((8-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00305
실시예 77
Figure 112009064659339-pct00306
N-((8-클로로-2-(피라진-2-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00307
동일한 또는 유사한 합성 기술을 사용하고, 실시예 109에서와 같이 적절한 시약으로 대체하고, 하기 제시된 상이한 2 단계를 추가하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 78
Figure 112009064659339-pct00308
N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00309
실시예 79
Figure 112009064659339-pct00310
N-((S)-1-(8-클로로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00311
실시예 80
Figure 112009064659339-pct00312
1,2-에탄디올 및 디메틸 에테르 (3.0 mL, 323 μmol) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (120.0 mg, 323 μmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일보론산 (57 mg, 323 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (37 mg, 32 μmol), 세슘 플루오라이드 (147 mg, 970 μmol) 및 구리(I) 요오다이드 (12 mg, 65 μmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사시키고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100％의 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 2-((S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)-에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 466.0 (M + 1).
Figure 112009064659339-pct00313
2-((S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)-에틸)이소인돌린-1,3-디온 (192.7 mg, 413 μmol), 디옥산 (15 mL, 175989 μmol), 트리에틸알루미늄 (236 mg, 2066 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (96 mg, 83 μmol)의 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)로 산성화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, NaOH (20％)로 염기화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100％의 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 2-((S)-1-(8-클로로-2-(2-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 460.1 (M + 1)) 및 2-((S)-1-(8-클로로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (질량 스펙트럼 (ESI) m/e = 432.1(M + 1))을 수득하였다.
실시예 81: N-((5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
3-클로로벤젠-1,2-디아민
Figure 112009064659339-pct00314
3-클로로-2-니트로아닐린 (10.00 g, 57.95 mmol), 3 N 수성 HCl (96.58 mL, 289.7 mmol) 및 에틸 알코올 (148.6 mL, 57.95 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (65.96 g, 289.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 환류 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 혼합물을 조심스럽게 과량의 10 M KOH (115.9 mL, 1159 mmol, 20 당량)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 셀라이트™ 패드로 여과하고, 패드를 EtOAc (100 mL×2)로 잘 세척하였다. 여과액을 EtOAc (100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (100 mL×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로벤젠-1,2-디아민을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00315
조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온
Figure 112009064659339-pct00316
CH2Cl2 (279 mL) 중 2-클로로페닐아세톤 (10.800 g, 64.049 mmol)의 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트 (41.418 g, 192.15 mmol) 및 피리딘 (16 mL)을 세 분량으로 나누어 2.5시간에 걸쳐 첨가하고, 격렬하게 교반하면서 혼합물을 환류시켰다. 22시간 후, 상기 혼합물을 열원으로부터 제거하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 암적색 시럽을 수득하였다. 조질의 혼합물을 28분간 0-10％ 구배의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00317
3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온
Figure 112009064659339-pct00318
클로로포름 (58.020 mL, 23.208 mmol) 중 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (4.2379 g, 23.208 mmol), 브롬 (1.1891 mL, 23.208 mmol) 및 빙초산 (0.67005 mL, 11.604 mmol)의 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 60℃에서 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켜 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온을 오렌지색 액체로서 수득하였다: LC-MS: 피크 m/z 261.0 [M+H(79Br)]+ 및 262.9 [M+H(81Br)-]+. 오렌지색 액체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
3-(브로모메틸)-5-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00319
EtOAc (100 mL) 중 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (6.0689 g, 23.208 mmol)의 용액에 실온에서 EtOAc (54.7 mL) 중 3-클로로벤젠-1,2-디아민 (3.3091 g, 23.208 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 적색의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(브로모메틸)-5-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린의 혼합물을 적색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 369.0 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(8-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00320
DMF (100.0 mL, 23.21 mmol) 중 3-(브로모메틸)-5-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-퀴녹살린의 혼합물 (8.5418 g, 23.21 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (3.017 g, 46.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(아지도메틸)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린을 갈색 액체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) 주 피크 m/z 330.1 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
100 mL의 THF-H2O (4:1) 중 2-(아지도메틸)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린 (7.6630 g, 23.21 mmol)의 교반 용액에 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액) (27.85 mL, 27.85 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙냉의 1 N NaOH (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 42분간 3％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 27분간 3％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: (8-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 (암갈색 시럽)
Figure 112009064659339-pct00321
및 (5-클로로-3-(2-클로로페닐)-퀴녹살린-2-일)메탄아민 (적갈색 시럽 고체)
Figure 112009064659339-pct00322
상기 두 위치이성질체의 구조는 NOESY 실험으로 확인하였다.
N-((5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00323
1-부탄올 (13.46 mL, 2.288 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.4553 g, 2.288 mmol), (5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.6959 g, 2.288 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7970 mL, 4.576 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔 류물을 50％의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. 상기 연황색 고체를 CH2Cl2-헥산 (1:1)에 현탁시키고, 여과하여 N-((5-클로로-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00324
실시예 82: N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)-메틸)모르폴린-4-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00325
DMF (7 mL) 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-클로로페닐)퀴놀린 (실시예 2에서 제조함), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.584 mL, 3.35 mmol) 및 리튬 요오다이드 (0.00566 mL, 0.148 mmol)의 혼합물에 4-아미노모르폴린 (0.0647 mL, 0.670 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 14분간 0-100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 10분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)-퀴놀린-3-일)메틸)모르폴린-4-아민을 연황색 발포체 (시럽)로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00326
실시예 83: N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 ( TFA 염) 및 N-((3-(2- 클로로페닐 )-5- 메틸퀴녹살린 -2-일) 메틸 ) 티 에노[ 3,2-d]피리미딘 -4-아민 ( TFA 염)의 제조
Figure 112009064659339-pct00327
EtOH (4 mL) 중 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (0.1200 g, 0.7033 mmol), (3-(2-클로로페닐)-8-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메탄아민의 혼합물 (실시예 18 및 19에서 제조함, 0.2276 g, 0.8018 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2450 mL, 1.407 mmol)의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 20.5시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 진공에서 농축시 켜 갈색 시럽을 수득하였다. 상기 갈색 시럽을 14분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 5분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 두 위치이성질체의 혼합물을 갈색 발포체형의 시럽으로서 수득하였다. 상기 갈색 발포체형의 시럽 (0.1333 g)을 40분간 20-50％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 제미니™ 10 μ C18 컬럼 (250×21.2 mm, 10 ㎛) 상 세미-분취용 HPLC로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: N-((3-(2-클로로페닐)-8-메틸-퀴녹살린-2-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (TFA 염, 백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00328
및 N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (TFA 염, 회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00329
실시예 84: N-((3-(2-클로로페닐)-8-플루오로퀴녹살린-2-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염) 및 N-((3-(2- 클로로페닐 )-5- 플루오로퀴녹살린 -2-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)의 제조
3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00330
EtOAc (61 mL) 중 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (실시예 81에서 제조함, 2.3832 g, 9.114 mmol)의 용액에 실온에서 3-플루오로벤젠-1,2-디아민 (1.150 g, 9.114 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 적색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 두 위치이성질체의 혼합물을 흑색 시럽으로서 수득하였다. 상기 흑색 시럽을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 4분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린의 혼합물을 적색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) 2개 피크의 m/z 351.0 [M+H (79Br)]+ 및 352.9 [M+H (81Br)]+. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(3-(2-클로로페닐)-8-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민)
Figure 112009064659339-pct00331
DMF (11 mL) 중 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린의 혼합물 (0.7617 g, 2.166 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (0.2113 g, 3.250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 50분 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린의 혼합물을 암적색 시럽으로 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 314.0 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
10 mL의 THF-H2O (4:1) 중 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린의 혼합물 (0.6796 g, 2.166 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액) (2.600 mL, 2.600 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물에 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 보라색 시럽 (0.3319 g)으로 수득하였다. 상기 보라색 시럽을 2분간 0 → 15％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 5분간 15％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 3분간 15％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 5분간 30％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 9분간 30％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 이후 3분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로페닐)-8-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민의 혼합물을 암녹색 시럽으로 수득하였다: LC-MS (ES) m/z 288.1 [M+H]+. 두 위치이성질체의 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
N-((3-(2- 클로로페닐 )-8- 플루오로퀴녹살린 -2-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염) 및 N-((3-(2- 클로로페닐 )-5- 플루오로퀴녹살린 -2-일) 메틸 )-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)
Figure 112009064659339-pct00332
EtOH (6.5 mL) 중 6-클로로퓨린 (0.171 g, 1.11 mmol), ((3-(2-클로로페닐)- 8-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민)의 혼합물 (0.3186 g, 1.11 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.386 mL, 2.21 mmol)의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 수득하였다. 상기 오렌지색 시럽을 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 크로마토그래피로 정제하여 두 위치이성질체의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 갈색 고체 (0.0635 g)를 40분간 20-50％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 제미니™ 10 μ C18 컬럼 (250×21.2 mm, 10 ㎛) 상 세미-분취용 HPLC로 정제하여 (1.0 mL (약 20 mg)×3 주입) 분리된 두 입체이성질체를 수득하였다: N-((3-(2-클로로페닐)-8-플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (TFA 염, 백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00333
및 N-((3-(2-클로로페닐)-5-플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (TFA 염, 회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00334
실시예 85: N-((5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 및 5-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(lH)-온
Figure 112009064659339-pct00335
폴리인산 (100.00 g) 중 에틸 피루베이트 (11.523 mL, 103.70 mmol) 및 3-클로로벤젠-1,2-디아민 (실시예 81에서 제조함, 14.7866 g, 103.70 mmol)의 혼합물을 교반하고, 115℃에서 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)과 철저히 혼합하고, 10 N NaOH (180 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 고체를 물 (1000 mL)로 세척하고, 건조시켜 클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 및 5-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물을 암갈색 고체로서 수득하였다. 상기 암갈색 고체를 5분간 100％의 헥산, 9.5분간 0 → 18％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 23.2분간 18％ 등용매의 헥산 중 EtOAc, 48분간 18％ → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (330 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: 8-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (오렌지색 고체)
Figure 112009064659339-pct00336
및 5-클로로-3-메틸-퀴녹살린-2(1H)-온 (오렌지색 고체)
Figure 112009064659339-pct00337
3,5-디클로로-2-메틸퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00338
8-클로로-3-메틸퀴녹살린-2-올 (1.0765 g, 5.5314 mmol) 및 옥시염화인 (10.127 mL, 110.63 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하면서 얼음 (약 100 mL)에 붓고, 교반하면서 NH4OH (30 mL) 및 얼음으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (200 mL)로 헹구고, 건조시켜 3,5-디클로로-2-메틸퀴녹살린을 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00339
상기 핑크색 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
5-클로로-2-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00340
CH3CN-H2O (3:1) (53 mL) 중 3,5-디클로로-2-메틸퀴녹살린 (1.1209 g, 5.261 mmol), 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (1.099 g, 5.787 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.3040 g, 0.2630 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.788 g, 26.30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 13.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 시럽을 수득하였다. 상기 적색 시럽을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 20분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00341
2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00342
5-클로로-2-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린 (1.4455 g, 4.479 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.6404 g, 2.240 mmol)을 사염화탄소 (44.79 mL, 4.479 mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (0.1447 g, 0.4479 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 21.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2분간 0 → 9％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 13분간 9％ 등용매의 EtOAc, 23분간 9 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 4분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)퀴녹살린을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00343
(5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00344
DMF (8.930 mL, 1.786 mmol) 중 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린 (0.7173 g, 1.786 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (0.2322 g, 3.572 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 푸른빛의 갈색 시럽을 수득하였다. 상기 푸른빛의 갈색 시럽을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 5분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00345
조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
메탄올 (17.500 mL, 1.58 mmol) 중 2-(아지도메틸)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린 (0.5736 g, 1.58 mmol)의 용액에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량％) (0.0839 g, 0.0789 mmol)을 첨가하였다. 플라스크 내 공기를 진공으로 비우고 상기 플라스크를 H2로 채우는 과정을 3회 반복한 후, 혼합물을 H2 하에 교반하였다. 45분 후, 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과하고, 상기 패드를 MeOH로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 청색 시럽을 수득하였다. 상기 청색 시럽을 3 분간 0 → 12％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 4분간 12％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 22분간 12％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민을 청색의 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00346
N-((5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00347
에탄올 (5.61 mL, 0.954 mmol) 중 6-클로로퓨린 (0.147 g, 0.954 mmol), (5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.3223 g, 0.954 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.332 mL, 1.91 mmol)의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 10분간 100％ 등용매의 EtOAc, 10분간 0 → 65％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 10분간 65％ 등용 매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 4분간 65％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 4분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 갈색 고체를 여과한 CH2Cl2에 현탁시켜 N-((5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00348
실시예 86: N-((8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00349
90 mL의 CH3CN-H2O (3:1) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (실시예 2에서 제조함, 0.5000 g, 2.212 mmol), 2-(트리플루오로메톡시페닐)보론산 (0.5010 g, 2.433 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1278 g, 0.1106 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (1.172 g, 11.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배 하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 5분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00350
(8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00351
테트라히드로푸란 (7.715 mL, 1.543 mmol) 중 8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.5427 g, 1.543 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.08757 g, 2.315 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 데워지도록 두었다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00352
생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112009064659339-pct00353
클로로포름 (5.155 mL, 1.546 mmol) 중 (8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올 (0.5470 g, 1.546 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (0.5626 mL, 7.732 mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 3회 공동-증발시켜 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드를 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00354
상기 황색 시럽을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00355
DMF (7.732 mL, 1.546 mmol) 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드 (0.6319 g, 1.546 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (0.2011 g, 3.093 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 5분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00356
메탄올 (14.2 mL, 1.42 mmol) 중 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 (0.5374 g, 1.42 mmol)의 용액에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량％) (0.0755 g, 0.0709 mmol)을 첨가하였다. 플라스크 내 공기를 진공으로 비 우고 상기 플라스크를 H2로 채우는 과정을 3회 반복한 후, 혼합물을 H2 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과하고, 상기 패드를 MeOH로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 암녹색 시럽을 수득하였다. 상기 암녹색 시럽을 14분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 이후 15분간 20％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)-메탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00357
N-((8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00358
에탄올 (4.221 mL, 0.7175 mmol) 중 6-클로로퓨린 (0.1109 g, 0.7175 mmol), (8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.2531 g, 0.7175 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2500 mL, 1.435 mmol)의 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 36시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농 축시켰다. 잔류물을 50％의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((8-클로로-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00359
실시예 87: N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00360
40 mL의 CH3CN-H2O (3:1) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (실시예 2에서 제조함, 1.0000 g, 4.424 mmol), 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (1.012 g, 4.866 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2556 g, 0.2212 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.344 g, 22.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 14시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 갈색 고체를 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00361
(8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00362
테트라히드로푸란 (4.292 mL, 0.8584 mmol) 중 8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.3036 g, 0.8584 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.04871 g, 1.288 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올을 연황색 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00363
상기 연황색 시럽 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112009064659339-pct00364
클로로포름 (2.826 mL, 0.8479 mmol) 중 (8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄올 (0.3016 g, 0.8479 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (0.3085 mL, 4.239 mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 CH2Cl2와 3회 공동-증발시켜 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드를 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00365
상기 황색 시럽을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00366
DMF (4.240 mL, 0.8480 mmol) 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 히드로클로라이드 (0.3482 g, 0.8480 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (0.1103 g, 1.696 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 이후 5분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00367
메탄올 (6.76 mL, 0.676 mmol) 중 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (0.2573 g, 0.676 mmol)의 용액에 활성탄소상 팔라듐 (10 중량％) (0.0360 g, 0.0338 mmol)을 첨가하였다. 플라스크 내 공기를 진공으로 비우고 상기 플라스크를 H2로 채우는 과정을 3회 반복한 후, 혼합물을 H2 하 에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트™ 패드로 여과하고, 상기 패드를 MeOH로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 14분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 이후 20분간 20％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00368
N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00369
1-부탄올 (2.8 mL) 중 6-브로모퓨린 (0.09706 g, 0.4877 mmol), (8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.1730 g, 0.4877 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1699 mL, 0.9754 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 22시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽 고체를 수득하였다. 상기 황색 시럽 고체를 14분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 10분간 20％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 10분간 20 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 회백색 고체로서 수득하였다: YS-89676-13-1. 상기 회백색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하여 N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00370
실시예 88: N-((2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-클로로-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00371
THF (72 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로푸란) (시클로헥산 중 1.5 M 용액, 25.82 mL, 38.73 mmol)의 냉각 용액에 -75℃에서 THF (26 mL) 중 2-클로로-8-메톡시퀴놀린 (5.0000 g, 25.82 mmol)의 용액을, 온도를 -65℃ 이하 로 유지하고 35분간 (10:00am ~ 10:35am) 교반하면서 적가하였다. 40분 후, 냉각시킨 혼합물에 DMF (2.999 mL, 38.73 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분간 -72℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응물을 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 물 (100 mL×1) 및 염수 (100 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 20％의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00372
2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00373
76 mL의 CH3CN-H2O (3:1) 중 2-클로로-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.8583 g, 8.384 mmol), 3-플루오로벤젠보론산 (1.290 g, 9.223 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.4844 g, 0.4192 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (4.443 g, 41.92 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉 각시키고, EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 오렌지색 고체를 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 25분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00374
3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112009064659339-pct00375
테트라히드로푸란 (40.83 mL, 8.165 mmol) 중 2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-카르브알데히드 (2.2967 g, 8.165 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.4634 g, 12.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (100 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메탄올을 갈색 고체로 서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00376
상기 갈색 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
클로로포름 (26.27 mL, 7.882 mmol) 중 (2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메탄올 (2.2330 g, 7.882 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (2.868 mL, 39.41 mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 3회 공동-증발시켜 3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00377
상기 황색 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00378
DMF (14.19 mL, 2.839 mmol) 중 3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드 (0.9601 g, 2.839 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트 륨 아지드 (0.3691 g, 5.678 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(아지도메틸)-2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00379
상기 황색 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
12 mL의 THF-H2O (4:1) 중 3-(아지도메틸)-2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린 (0.8163 g, 2.65 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액, 3.18 mL, 3.18 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 빙냉의 1 N NaOH (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체 (0.8054 g)를 수득하였다. 상기 황색 고체 (0.8054 g)를 25분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 10분간 100％ 등용매의 EtOAc, 25분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메탄아민을 황색 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00380
N-((2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00381
1-부탄올 (7.125 mL, 0.7125 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1418 g, 0.7125 mmol), (2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.2213 g, 0.7838 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2482 mL, 1.425 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 50％의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 EtOAc에 현탁시키고, 여과하여 N-((2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00382
실시예 89: N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산
Figure 112009064659339-pct00383
아세토니트릴-물 (3:1) (12.00 mL, 1.346 mmol) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.5000 g, 1.347 mmol), 2-플루오로벤젠보론산 (0.2073 g, 1.482 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.07782 g, 0.06735 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (0.7138 g, 6.735 mmol)의 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 28시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성층 (pH 10 내지 11)을 CH2Cl2 (50 mL×2)로 세척하여 부산물을 제거하였다. 수성층을 2 N HCl (50 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산을 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 448.9 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00384
에탄올 (5.000 mL, 1.347 mmol) 중 2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산 (0.6046 g, 1.347 mmol)의 현탁액에 12 N HCl (1.123 mL, 13.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 22시간 후, 혼합물을 얼음물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 10 N NaOH (0.4 mL)로 pH 약 10으로 염기화시키고, CH2Cl2 (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×2) 및 염수 (50 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 및 (1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민의 혼합물을 황색 시럽으로서 수득하였다. 에탄올 (12.50 mL, 1.347 mmol) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 및 (1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민의 혼합물에 히드라진 모노히드레이트 (0.4183 mL, 13.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 녹색 고체를 수득하였다. 상기 녹색 고체를 25분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 25분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용 하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-에탄아민을 연황색 시럽으로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00385
N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00386
1-부탄올 (9.882 mL, 0.9882 mmol) 중 6-클로로퓨린 (0.1680 g, 1.087 mmol), (1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.2972 g, 0.9882 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5164 mL, 2.965 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 26시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 상기 황색 시럽을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL×1)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 35％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 25분간 35％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 황갈색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하여 N-((S)-l- (8-클로로-2-(2-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00387
실시예 90: N-((6-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00388
1-부탄올 (1.005 mL, 0.5025 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1000 g, 0.5025 mmol), (6-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (TFA 염) (0.2138 g, 0.5125 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3501 mL, 2.010 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 15.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체 (0.0939 g)를 수득하였다. 상기 황갈색 고체를 EtOAc에 현탁시키고 여과하여 N-((6-클로로-2-(2-클로로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00389
실시예 91: N-((8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00390
2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (실시예 2에서 제조함, 1.000 g, 4.42 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (0.681 g, 4.87 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.256 g, 0.221 mmol) 및 탄산나트륨 (2.34 g, 22.1 mmol)을 100℃에서 아세토니트릴-물 (3:1, 48 mL) 중에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0％ → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 286.0 [M+H]+.
(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올
Figure 112009064659339-pct00391
나트륨 보로히드라이드 (0.159 g, 4.20 mmol)를 THF (15 mL) 중 8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.800 g, 2.80 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다: LC-MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00392
티오닐 클로라이드 (0.850 mL, 11.6 mmol)를 CH2Cl2 중 (8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올 (0.670 g, 2.33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 조 생성물을 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린을 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 306.0 [M+H]+.
3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린
Figure 112009064659339-pct00393
DMF 중 8-클로로-3-(클로로메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린 (0.330 g, 1.08 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드 (0.561 g, 8.62 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다: LC-MS (ESI) m/z 313.0 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00394
THF-H2O (4:1) (12.000 mL) 중 3-(아지도메틸)-8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린 (0.3083 g, 0.9858 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액) (1.183 mL, 1.183 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙냉 1 N NaOH (60 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 상기 황색 시럽을 14분간 0-100％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 10분간 100％ 등용매의 EtOAc, 14분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00395
N-((8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00396
1-부탄올 (2.000 mL, 0.7317 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1456 g, 0.7317 mmol), (8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.2203 g, 0.7683 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3824 mL, 2.195 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 EtOAc-헥산 (1:1)에 현탁시키고, 여과하여 N-((8-클로로-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00397
실시예 92: N-((3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00398
에틸 아세테이트 (36.517 mL, 5.4775 mmol) 중 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (실시예 81에서 제조함, 1.4324 g, 5.4775 mmol)의 용액에 실온에서 1,2-디아미노-3,4-디플루오로벤젠 (0.78943 g, 5.4775 mmol)을 첨가하고, 생성된 적색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 26시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린의 혼합물을 갈색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 369.0 및 370.9 [M+H]+. 갈색 시럽으로서의 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다
(3-(2-클로로페닐)-7,8-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 및 (3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00399
DMF (20.00 mL, 5.477 mmol) 중 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 및 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린의 혼합물 (2.0244 g, 5.477 mmol)의 교반 용액에 실온에서 나트륨 아지드 (0.7122 g, 10.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린의 혼합물을 암적색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 332.0 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
25 mL의 THF-H2O (4:1) 중 3-(아지도메틸)-2-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 및 2-(아지도메틸)-3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린 (1.8170 g, 5.478 mmol)의 교반 용액에 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액) (6.573 mL, 6.573 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙냉 1 N NaOH (25 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 15분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 15분간 20％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 5분간 20％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 15분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: (3-(2-클로로페닐)-7,8-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 (갈색-녹색의 시럽 고체)
Figure 112009064659339-pct00400
및 (3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 (청색 시럽 고체)
Figure 112009064659339-pct00401
.
분리된 두 위치이성질체의 구조를 1H-15N HMBC 실험으로 확인하였다.
N-((3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00402
1-부탄올 (3.000 mL, 0.9938 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1978 g, 0.9938 mmol), (3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.3342 g, 1.093 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5193 mL, 2.981 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체 (0.1232 g)를 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 14분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (0.1014 g)를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하여 N-((3-(2-클로로페닐)-5,6-디플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00403
실시예 93: N-((3-(2-클로로페닐)-7,8-디플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112009064659339-pct00404
1-부탄올 (3.000 mL, 0.6828 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1359 g, 0.6828 mmol), (3-(2-클로로페닐)-7,8-디플루오로퀴녹살린-2-일)메탄아민 (실시예 92에서 제조함, 0.2296 g, 0.7510 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3568 mL, 2.048 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 14분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하여 N-((3-(2-클로로페닐)-7,8-디플루오로퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00405
실시예 94: 3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-8-올의 제조
Figure 112009064659339-pct00406
DCM (3.746 mL, 0.3746 mmol) 중 N-((2-(3-플루오로페닐)-8-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (0.1500 g, 0.3746 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화붕소 (DCM 중 1.0 M 용액, 1.498 mL, 1.498 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 냉각조에서 제거하고, 실온에서 교반하였다. 29시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 상기 냉각 혼합물에 얼음물 (50 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 10 N NaOH (약 5 mL)로 pH 8까지 중화시키고, 생성된 침전물을 여과 수집하여 황색 고체를 수득하고, 상기 황색 고체 (YS-90942-4-1)를 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 이후 10분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하여 3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-8-올을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00407
실시예 95: N-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00408
CH3CN-H2O (3:1) (16.00 mL) 중 3,5-디클로로-2-메틸퀴녹살린 (실시예 85에서 제조함, 0.3361 g, 1.577 mmol), 3-플루오로벤젠보론산 (0.2428 g, 1.735 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.09114 g, 0.07887 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (0.8360 g, 7.887 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 시럽을 수득하였다. 상기 적색 시럽을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00409
2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00410
5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린 (0.3907 g, 1.433 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.2458 g, 0.8596 mmol)을 사염화탄소 (14.33 mL, 1.433 mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (0.04627 g, 0.1433 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 24시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1.3분간 0 → 9％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 7.6분간 9％ 등용매의 EtOAc, 12.7분간 9 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00411
2-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00412
DMF (5.003 mL, 0.6829 mmol) 중 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 (0.2401 g, 0.6829 mmol)의 불균질 혼합물에 칼륨 프탈이미드 (0.3162 g, 1.707 mmol)를 첨가하고, 상기 불균질 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 물 (50 mL)에 이어 MeOH (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00413
조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00414
에탄올 (5.00 mL, 0.493 mmol) 중 2-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-이소인돌린-1,3-디온 (0.2061 g, 0.493 mmol)의 현탁액애 무수 히드라진 (0.155 mL, 4.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 부산물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 황색 고체 (0.2012 g)를 수득하였다. 상기 황색 고체 (0.2012 g)를 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 3분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민을 녹색 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00415
N-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00416
1-부탄올 (3.000 mL, 0.2798 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.05568 g, 0.2798 mmol), (5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.09660 g, 0.3357 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1462 mL, 0.8394 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 5시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하여 녹색 고체를 수득하였다. 상기 녹색 고체 (0.0542 g)를 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 14분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬 럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00417
실시예 96: N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00418
90 mL의 CH3CN-H2O (3:1) 중 2,8-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (실시예 2에서 제조함, 1.0000 g, 4.424 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2556 g, 0.2212 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.344 g, 22.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 25분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리 액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-카르브알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00419
1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00420
THF (14.61 mL, 3.799 mmol) 중 8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)-퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.0741 g, 3.799 mmol)의 불균질 교반 혼합물에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 1.900 mL, 5.699 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 데워지도록 두었다. 반응을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 시럽 (1.4409 g)을 수득하였다. 상기 오렌지색 시럽 (1.4409 g)을 25분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 30분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00421
8-클로로-3-(1-클로로에틸)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112009064659339-pct00422
클로로포름 (12.37 mL, 3.712 mmol) 중 1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄올 (1.1090 g, 3.712 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (1.350 mL, 18.56 mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 3회 공동-증발시켜 8-클로로-3-(1-클로로에틸)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린 히드로클로라이드를 회백색 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00423
조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
2-(1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00424
DMF (18.56 mL, 3.712 mmol) 중 8-클로로-3-(1-클로로에틸)-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린 히드로클로라이드 (1.3130 g, 3.712 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 칼륨 프탈이미드 (1.719 g, 9.281 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 2 N NaOH (50 mL)에 이어 물 (500 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 2-(1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 428.0 [M+H]+. 불순물이 섞인 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00425
에탄올 (37.00 mL, 3.700 mmol) 중 2-(1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.5831 g, 3.700 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (1.161 mL, 37.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 부산물을 여과하고, MeOH (약 100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 25분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00426
N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00427
1-부탄올 (5.698 mL, 2.084 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.4148 g, 2.084 mmol), 1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.6827 g, 2.293 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.089 mL, 6.253 mmol)의 혼합물을 교반하면서 환류 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 20분간 50 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 MeOH에 현탁시키고, 여과하여 N-(1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 회백색 고체로서 수득하였다. 0.1505 g의 라세미 혼합물을 MeOH-CH2Cl2 (1:4, 5 mL)에 용해시키고, 여과하고, 40분간 20％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 분리된 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00428
및 N-((R)-1-(8-클로로-2-(2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00429
.
실시예 97: N-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린 및 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00430
에틸 아세테이트 (109.55 mL, 16.433 mmol) 중 3-브로모-1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디온 (실시예 81에서 제조함, 4.2971 g, 16.4325 mmol)의 용액에 실온에서 3-니트로-1,2-페닐렌디아민 (2.5165 g, 16.433 mmol)을 첨가하고, 생성된 적색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 26시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 그의 위치이성질체를 포함하는 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린을 적색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 378.0 및 379.9 [M+H]+. 상기 적색 시럽으로서의 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
2-((3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((3-(2-클로로페닐)-8-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00431
DMF (82.16 mL, 16.43 mmol) 중 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린 및 3-(브로모메틸)-2-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린의 혼합물 (6.2215 g, 16.43 mmol)의 교반 용액에 칼륨 프탈이미드 (7.609 g, 41.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (150 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 2 N NaOH (150 mL)에 이어 물 (500 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-((3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((3-(2-클로로페닐)-8-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 암갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); LC-MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
2-((5-아미노-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((8-아미노-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00432
EtOAc (78.38 mL, 13.32 mmol) 중 2-((3-(2-클로로페닐)-5-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((3-(2-클로로페닐)-8-니트로퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (5.9271 g, 13.32 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (15.17 g, 66.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOAc를 제거하였다. 잔류물에 수성 포화 NaHCO3 (300 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (300 mL)로 세척하여 갈색 고체를 수득하였다. 상기 갈색 고체를 CH2Cl2 (200 mL)에 현탁시키고, 셀라이트™ 패드로 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (100 mL)로 잘 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 암갈색 시럽 (0.7 g)을 수득하였다. 상기 암갈색 시럽 (0.7 g)을 7분간 0 → 26％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 10분간 26％ 등용매의 헥산 중 EtOAc, 20분간 26 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 15분간 100％ 등용매의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: 2-((5-아미노-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-이소인돌린-1,3-디온 (고체)
Figure 112009064659339-pct00433
및 2-((8-아미노-3-(2-클로로페닐)-퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (고체)
Figure 112009064659339-pct00434
.
두 위치이성질체의 구조는 1H-15N HMBC 및 1D NOE 실험으로 확인하였다.
2-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00435
2-((8-아미노-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.1337 g, 2.733 mmol)을 아세톤 (39.04 mL, 2.733 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 용액을 우선 2 M 염산 (7.652 mL, 15.30 mmol)으로 처리한 후, 혼합물의 온도를 0℃로 유지하면서 1 M 수성 아질산나트륨 (5.466 mL, 5.466 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분간 교반하고, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 5 M 수성 요오드화칼륨 (5.411 mL, 27.06 mmol)으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 15℃로 데워지도록 두었다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 용액을 10％ 수성 아황산수소나트륨 (100 mL×1), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL×1) 및 염수 (100 mL×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 짙은 보라색 시럽 고체를 수득하였다. 상기 짙은 보라 색 시럽 고체를 15분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 25분간 50％ 등용매의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 526.0 [M+H]+.
(3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00436
에탄올 (10.00 mL, 1.052 mmol) 중 2-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.5530 g, 1.052 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.3301 mL, 10.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 20분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메탄아민을 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00437
N-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00438
1-부탄올 (2.000 mL, 0.5622 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1119 g, 0.5622 mmol), (3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.2669 g, 0.6746 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2938 mL, 1.687 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 녹색 침전물을 여과하여 수집하고, 고체를 MeOH로 세척하여 녹색 고체를 수득하였다. 상기 녹색 고체를 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하여 N-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00439
실시예 98: N-((3-(2-클로로페닐)-8-(메틸술포닐)-퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)의 제조
Figure 112009064659339-pct00440
교반자가 있는 슐렝크 시험관에 N-((3-(2-클로로페닐)-8-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (실시예 97에서 제조함, 0.1000 g, 0.19 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 톨루엔 착체 (2 대 1) (0.0050 g, 0.0097 mmol) 및 나트륨 메탄술피네이트 (0.047 g, 0.39 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이후, 시험관의 입구를 고무 마개로 막고, 아르곤 분위기를 설정하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.0021 mL, 0.019 mmol) 및 DMSO (1.0 mL, 0.19 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 상기 마개를 테플론 코팅된 스크류 캡으로 대체하고, 반응 용기를 110℃에 두었다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 실리카겔 패드로 여과하고, 상기 패드를 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 물 (50 mL×2) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 3분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 시럽 고체 (0.0172 g)를 수득하였다. 상기 암적색 시럽 (0.0172 g)을 40분간 20 → 70％ 구배의 물 (0.1％ 의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 C18 컬럼 상 세미-분취용 HPLC로 정제하여 N-((3-(2-클로로페닐)-8-(메틸술포닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (TFA 염)을 연황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 466.1 [M+H]+ (중성 형태의 정밀 질량: 465.077).
실시예 99: N-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)-메틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00441
2-((5-아미노-3-(2-클로로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (실시예 97에서 제조함, 0.8364 g, 2.016 mmol)을 아세톤 (28.80 mL, 2.016 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 용액을 우선 2 M 염산 (5.645 mL, 11.29 mmol)으로 처리한 후, 혼합물의 온도를 0℃로 유지하면서 1 M 수성 아질산나트륨 (6.049 mL, 6.049 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15분간 교반하고, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 5 M 수성 요오드화칼륨 (4.839 mL, 24.19 mmol)으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 3시간에 걸쳐 15℃로 데워지도록 두었다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 용액을 10％ 수성 아황산수소나트륨 (100 mL×3), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL×1) 및 염수 (100 mL×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 고체를 수득하였다. 상기 적색 고체를 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 25분간 50％ 등용매의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00442
(3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00443
에탄올 (12.00 mL, 1.337 mmol) 중 2-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.7028 g, 1.337 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.4196 mL, 13.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린- 2-일)메탄아민을 녹색 시럽 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00444
N-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00445
1-부탄올 (5.000 mL, 0.9340 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.1859 g, 0.9340 mmol), (3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.4434 g, 1.121 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4880 mL, 2.802 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 50％의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (0.2120 g)를 수득하였다. 상기 황색 고체를 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하여 N-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00446
실시예 100: N-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메 틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00447
아세토니트릴-물 (3:1) (47.00 mL) 중 3,5-디클로로-2-메틸퀴녹살린 (실시예 85에서 제조함, 1.0000 g, 4.693 mmol), 2-클로로-5-플루오로페닐보론산 (0.9002 g, 5.163 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2712 g, 0.2347 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.487 g, 23.47 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린을 적색 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00448
2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00449
5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸퀴녹살린 (0.3013 g, 0.981 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.280 g, 0.981 mmol)을 사염화탄소 (9.81 mL, 0.981 mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (0.0317 g, 0.0981 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 22시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 5％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 25분간 5％ 등용매의 EtOAc, 20분간 5 → 20％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 4분간 20％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린을 연황색 시럽 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00450
2-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00451
DMF (3.444 mL, 0.4702 mmol) 중 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린 (0.1815 g, 0.4702 mmol)의 불균질 혼합물에 칼륨 프탈이미드 (0.2177 g, 1.175 mmol)를 첨가하고, 상기 불균질 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 100℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 생성된 고체를 여과하고, 2 N NaOH (30 mL)에 이어 물 (100 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 2-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00452
조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00453
에탄올 (3.60 mL, 0.355 mmol) 중 2-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)-메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.1607 g, 0.355 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.112 mL, 3.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 부산물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민을 녹색 시럽 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00454
N-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00455
1-부탄올 (3.000 mL, 0.3154 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.07531 g, 0.3784 mmol), (5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메탄아민 (0.1016 g, 0.3154 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1648 mL, 0.9461 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농 축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 14분간 20％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 10분간 20 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체 (0.0622 g)를 수득하였다. 상기 황색 고체 (0.0622 g)를 MeOH에 현탁시키고, 여과하여 N-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00456
실시예 101: N-((S)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00457
DMF (9.714 mL, 1.457 mmol) 중 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린 (실시예 100에서 제조함, 0.5625 g, 1.457 mmol) 및 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.1613 mL, 2.914 mmol)의 혼합물을 교반하면서 150℃에서 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 20분간 10％ 등용매의 EtOAc, 20분간 10 → 20％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 3분간 20％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00458
1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00459
THF (5.00 mL, 0.514 mmol) 중 5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드 (0.1650 g, 0.514 mmol)의 불균질 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.257 mL, 0.771 mmol)를 0℃에서 적가한 후, 혼합물을 실온으로 데워지도록 두고, 실온에서 교반하였다. 5.5시간 후, 반응을 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00460
2-(1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00461
테트라히드로푸란 (2.468 mL, 0.2468 mmol) 중 1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올 (0.08320 g, 0.2468 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.07766 g, 0.2961 mmol), 프탈이미드 (0.04357 g, 0.2961 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.05735 mL, 0.2961 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키 고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 20분간 10％ 등용매의 EtOAc, 20분간 10 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 3분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 466.0 [M+H]+.
1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00462
에탄올 (3.44 mL, 0.172 mmol) 중 2-(1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.0802 g, 0.172 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.0540 mL, 1.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00463
N-((S)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5- 클로로 -3-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )- 퀴녹살린 -2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00464
1-부탄올 (2.00 mL, 0.155 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.0309 g, 0.155 mmol), 1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민 (0.0522 g, 0.155 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0811 mL, 0.466 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 50시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 황색 고체로서 (0.0601 g, 85.2％) 수득하였다. 상기 라세미 혼합물 (0.0601 g)을 MeOH-CH2Cl2 (1:3, 4 mL)에 용해시키고, 여과하고, 40분간 10％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 분리된 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00465
및 N-((R)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00466
실시예 102: N-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 디히드로클로라이드의 제조
2-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00467
1,4-디옥산 (11.67 mL, 1.400 mmol) 중 2-((2,8-디클로로퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.5000 g, 1.400 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-이미 다졸 (조질) (1.039 g, 2.800 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1618 g, 0.1400 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 22시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL)와 혼합하고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 Et2O (20 mL)에 이어 헥산 (40 mL)으로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체를 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00468
(8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메탄아민
Figure 112009064659339-pct00469
에탄올 (10.0 mL, 0.457 mmol) 중 2-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.1841 g, 0.457 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.143 mL, 4.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30분간 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰 다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메탄아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00470
N-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 디히드로클로라이드
Figure 112009064659339-pct00471
1-부탄올 (3.942 mL, 0.3942 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.07844 g, 0.3942 mmol), (8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메탄아민 (0.1075 g, 0.3942 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2060 mL, 1.182 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하여 회백색 고체 및 여과액을 수득하였다. 상기 회백색 고체를 14분간 0 → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep ™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 회백색 고체를 MeOH에 현탁시키고, 여과하여 N-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다. 무수 에탄올 (7 mL) 중 N-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 (0.10596 g)의 현탁액을 염산 (부피 표준, 물 중 0.5004 N 용액, 1.084 mL, 0.54322 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 오일조에서 5분간 95℃에서 교반하였다. 5분 후, 상기 혼합물이 투명한 용액으로 되었고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 혼합물을 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 연황색 고체를 3 mL의 물에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 N-((8-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-3-일)메틸)-9H-퓨린-6-아민 디히드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00472
실시예 103: N-(2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
5-클로로-3-이소프로필퀴녹살린-2(1H)-온 및 8-클로로-3-이소프로필-퀴녹살린-2(1H)-온
Figure 112009064659339-pct00473
폴리인산 (100.00 g) 중 3-클로로벤젠-1,2-디아민 (실시예 81에서 제조함, 10.000 g, 70.13 mmol) 및 에틸 3-메틸-2-옥소부티레이트 (10.22 mL, 70.13 mmol)의 혼합물을 교반하고, 115℃에서 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)과 완전히 혼합하고, 10 N NaOH (100 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (1 L)로 세척하고, 건조시켜 두 위치이성질체의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 갈색 고체를 MeOH (100 mL)에 현탁시키고, 여과하고, MeOH (150 mL)로 세척하여 5-클로로-3-이소프로필퀴녹살린-2(1H)-온 및 8-클로로-3-이소프로필퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 223.1 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
2,5-디클로로-3-이소프로필퀴녹살린 및 3,5-디클로로-2-이소프로필퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00474
5-클로로-3-이소프로필퀴녹살린-2(1H)-온 및 8-클로로-3-이소프로필퀴녹살린-2(1H)-온의 혼합물 (3.3933 g, 15.239 mmol)과 포스포릴 트리클로라이드 (27.900 mL, 304.78 mmol)를 100℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시 켰다. 혼합물을 교반하면서 얼음 (약 200 mL)에 붓고, NH4OH (100 mL) 및 얼음 (약 400 mL)으로 교반하면서 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (200 mL)로 헹구고, 건조시켜 2,5-디클로로-3-이소프로필퀴녹살린 및 3,5-디클로로-2-이소프로필퀴녹살린의 혼합물을 적색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 241.0 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필퀴녹살린 및 5-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00475
아세토니트릴-물 (3:1) (120.00 mL) 중 2,5-디클로로-3-이소프로필퀴녹살린 및 3,5-디클로로-2-이소프로필-퀴녹살린의 혼합물 (2.7397 g, 11.36 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (1.749 g, 12.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.6565 g, 0.5681 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (6.021 g, 56.81 mmol)을 100℃에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 20％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 20％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필퀴녹살린 및 5-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필퀴녹살린의 혼합물을 연황색 시럽 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+. 두 위치이성질체의 혼합물을 추가로 정제하지 않고 혼합물로서 다음 단계에서 사용하였다
3-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 2-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00476
5-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필퀴녹살린 및 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-이소프로필퀴녹살린의 혼합물 (3.3042 g, 10.99 mmol)과 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4.712 g, 16.48 mmol)을 사염화탄소 (109.9 mL, 10.99 mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (0.3548 g, 1.099 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 30분간 10 ％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 2-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 379.0 및 381.0 [M+H]+. 두 위치이성질체의 혼합물을 추가로 정제하지 않고 혼합물로서 다음 단계에서 사용하였다.
2-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 3-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00477
메틸 술폭시드 (17.56 mL, 2.634 mmol) 중 3-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 2-(2-브로모프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린의 용액 (1.0000 g, 2.634 mmol)에 나트륨 아지드 (0.3425 g, 5.268 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 3-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 342.1 [M+H]+. 조 생성물을 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용 하였다.
2-(8-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민 및 2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민
Figure 112009064659339-pct00478
THF-H2O (4:1) (15.00 mL, 2.634 mmol) 중 2-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 및 3-(2-아지도프로판-2-일)-5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린의 혼합물 (0.9002 g, 2.634 mmol)의 교반 용액에 트리메틸포스핀 (THF 중 1.0 M 용액, 5.268 mL, 5.268 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 빙냉 2 N NaOH (25 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL×3)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 녹색 시럽을 수득하였다. 상기 녹색 시럽을 15분간 0 → 20％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 15분간 20％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1), 15분간 20％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: 2-(8-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민
Figure 112009064659339-pct00479
및 2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민
Figure 112009064659339-pct00480
N-(2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-일)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00481
1-부탄올 (7.000 mL, 1.218 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.2423 g, 1.218 mmol), 2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민 (0.3845 g, 1.218 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6363 mL, 3.653 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 62시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30％의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-일)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00482
실시예 104: N-(2-(8-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-일)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)의 제조
Figure 112009064659339-pct00483
1-부탄올 (1.00 mL, 0.0982 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.0195 g, 0.0982 mmol), 2-(8-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-아민 (실시예 103에서 제조함, 0.0310 g, 0.0982 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0513 mL, 0.295 mmol)의 혼합물을 62시간 동안 100℃에서 교반한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 300W로 조사시켰다. 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 DMSO (1.5 mL)에 용해시키고, 40분간 20-70％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 제미니™ 10 μ C18 컬럼 (250×21.2 mm, 10 ㎛) 상 세미-분취용 HPLC로 정제하여 N-(2-(8-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)프로판-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00484
실시예 105: N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)의 제조
2-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00485
DMF (1.80 mL, 0.539 mmol) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.2000 g, 0.539 mmol), 3-(트리플루오로메틸)피라졸 (0.0733 g, 0.539 mmol) 및 탄산세슘 (0.351 g, 1.08 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 10분간 10％ 등용매의 EtOAc, 20분간 10 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소 인돌린-1,3-디온을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00486
(1S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00487
에탄올 (1.85 mL, 0.0924 mmol) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.0435 g, 0.0924 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.0290 mL, 0.924 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00488
N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)
Figure 112009064659339-pct00489
1-부탄올 (1.00 mL, 0.0540 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.0107 g, 0.0540 mmol), (1S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.0184 g, 0.0540 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0282 mL, 0.162 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 100℃에서 13시간 후, 그리고 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 6시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 DMSO (1.5 mL)에 용해시키고, 40분간 20-70％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 제미니™ 10 μ C18 컬럼 (250×21.2 mm, 10 ㎛) 상 세미-분취용 HPLC로 정제하고 (1.5 mL (30.9 mg)×1 주입), 동결건조기 상에서 건조시켜 N-((S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00490
실시예 106: N-((S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00491
DMF (15.34 mL, 2.301 mmol) 중 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린 (실시예 95에서 제조함, 0.8089 g, 2.301 mmol) 및 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.9842 g, 4.601 mmol)의 혼합물을 교반하면서 150℃에서 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 Na2S2O3 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 20분간 10％ 등용매의 EtOAc, 20분간 10 → 20％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 20분간 20％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드를 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00492
1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00493
THF (14.95 mL, 1.537 mmol) 중 5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르브알데히드 (0.4405 g, 1.537 mmol)의 불균질 교반 혼합물에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 1.024 mL, 3.073 mmol)를 적가한 후, 혼합물이 실온으로 데워지도록 두었다. 3시간 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00494
2-(1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00495
테트라히드로푸란 (9.497 mL, 0.9497 mmol) 중 1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄올 (0.2875 g, 0.9497 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.7473 g, 2.849 mmol), 프탈이미드 (0.4192 g, 2.849 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.5518 mL, 2.849 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 5분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00496
1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00497
에탄올 (10.5 mL, 0.526 mmol) 중 2-(1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.2272 g, 0.526 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.165 mL, 5.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 3분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00498
N-((S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00499
1-부탄올 (6.340 mL, 0.4921 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.09794 g, 0.4921 mmol), 1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에탄아민 (0.1485 g, 0.4921 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2572 mL, 1.476 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 22시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 10분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체의 라세미 혼합물 (0.2806 g)로서 수득하였다. 상기 황색 고체를 CH2Cl2-MeOH (2:1)에 현탁시키고, 여과하여 N-(1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 라세미 혼합물을 40분간 10％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 (1 mL 중 약 40 mg의 5 주입) 분리된 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H- 퓨린-6-아민 (황색 고체)
Figure 112009064659339-pct00500
및 N-((R)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (황색 고체)
Figure 112009064659339-pct00501
실시예 107: N-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)의 제조
2-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00502
1,4-디옥산 (4.490 mL, 0.5388 mmol) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.2000 g, 0.5388 mmol), 5-(트리부틸스타닐)티아졸 (0.4032 g, 1.078 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06226 g, 0.05388 mmol)의 용액을 100℃에서 교반하였다. 94시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 100％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 7분간 100％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)-퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00503
(1S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00504
에탄올 (6.097 mL, 0.3048 mmol) 중 2-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.1280 g, 0.3048 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.09568 mL, 3.048 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 100％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에탄아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00505
N-((S)-1-(8- 클로로 -2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 ( TFA 염)
Figure 112009064659339-pct00506
1-부탄올 (1.521 mL, 0.08213 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.01634 g, 0.08213 mmol), (1S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.02380 g, 0.08213 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04292 mL, 0.2464 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 68시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 40분간 20-70％ 구배의 물 (0.1％의 TFA) 중 CH3CN (0.1％의 TFA)을 용리액으로 사용하는 제미니™ 10 μ C18 컬럼 (250×21.2 mm, 10 ㎛) 상 세미-분취용 HPLC로 정제하고 (1.5 mL (42.86 mg)×1 주입), 동결건조기 상에서 건조시켜 N-((S)-1-(8-클로로-2-(티아졸-5-일)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00507
실시예 108: N-((S)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린 -6-아민의 제조
5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00508
아세토니트릴-물 (3:1) (0.04000 mL) 중 2,5-디클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.0000 g, 4.424 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (0.6808 g, 4.866 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2556 g, 0.2212 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.344 g, 22.12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00509
1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00510
테트라히드로푸란 (35.42 mL, 3.542 mmol) 중 5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.0120 g, 3.542 mmol)의 불균질 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 3.542 mL, 10.63 mmol)를 0℃에서 적가한 후 (11:10 am에 시작), 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00511
2-(1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00512
테트라히드로푸란 (32.90 mL, 3.290 mmol) 중 1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄올 (0.9927 g, 3.290 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.589 g, 9.870 mmol), 프탈이미드 (1.452 g, 9.870 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.943 mL, 9.870 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00513
1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00514
에탄올 (51.59 mL, 2.580 mmol) 중 2-(1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.1115 g, 2.580 mmol)의 현탁액에 무수 히드라진 (0.8097 mL, 25.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 1시 간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 여과하여 침전된 부산물을 제거하고, 여과한 고체를 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 목적 생성물을 포함하는 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 4분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00515
N-((S)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00516
1-부탄올 (20.00 mL, 2.388 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.4753 g, 2.388 mmol), 1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.7183 g, 2.388 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.248 mL, 7.165 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 59시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고체의 라세미 혼합물 (0.7361 g)로서 수득하였다. 상기 황갈색 고체를 MeOH에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하여 N-(1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 백색 고체의 라세미 혼합물로서 수득하였다. 상기 라세미 혼합물 (0.1486 g)을 40분간 10％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 (1.5 mL 중 약 50 mg의 3 주입) 분리된 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (연황색 고체)
Figure 112009064659339-pct00517
및 N-((R)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (연황색 고체)
Figure 112009064659339-pct00518
실시예 109: N-((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산
Figure 112009064659339-pct00519
아세토니트릴-물 (3:1) (5.200 mL, 0.5387 mmol) 중 (S)-2-(1-(2,8-디클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.2000 g, 0.5388 mmol), 2,3-디플루오로벤젠보론산 (0.09358 g, 0.5926 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.03113 g, 0.02694 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (0.2855 g, 2.694 mmol)의 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (30 mL)와 2 N HCl (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산을 황색 발포체형 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 467.0 [M+H]+.
(1S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00520
에탄올 (3.000 mL, 0.5387 mmol) 중 2-(((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)카르바모일)벤조산 (0.2515 g, 0.5387 mmol)의 현탁액에 12 N HCl (1.500 mL, 18.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 12시간 후, 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민을 연녹색 시럽으로 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 319.1 [M+H]+.
N-((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00521
1-부탄올 (3.416 mL, 0.3416 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.07479 g, 0.3758 mmol), (1S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.1089 g, 0.3416 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1785 mL, 1.025 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 14.5시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00522
실시예 110: N-((S)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 및 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올
Figure 112009064659339-pct00523
폴리인산 (16.000 g) 중 에틸 피루베이트 (1.262 mL, 11.35 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (2.0000 g, 11.35 mmol)의 혼합물을 115℃에서 교반하고 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)과 철저히 혼합하고, 2 N의 NaOH (160 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 고체를 물 (250 mL)로 세척하고, 건조시켜 암갈색 고체를 두 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 암갈색 고체를 30％의 헥산 중 EtOAc 및 50％의 헥산 중 EtOAc를 사용하는 실리카겔 컬럼 (SiO2 부피: 약 400 mL) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리된 두 위치이성질체를 수득하였다: 3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (오렌지색 고체)
Figure 112009064659339-pct00524
및 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (오렌지색 고체)
Figure 112009064659339-pct00525
3-클로로-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00526
3-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (0.8292 g, 3.634 mmol) 및 옥시염화인 (6.653 mL, 72.68 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하면서 얼음 (약 50 mL)에 붓고, 교반하면서 NH4OH (30 mL) 및 얼음으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 (100 mL)로 헹구고, 건조시켜 3-클로로-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00527
상기 핑크색 고체를 정제하지 않고 조질의 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
3-(2- 클로로페닐 )-2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00528
CH3CN-H2O (3:1) (32.00 mL) 중 3-클로로-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (0.7939 g, 3.219 mmol), [반응물], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1860 g, 0.1610 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (1.706 g, 16.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 4분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 오렌지색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00529
2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure 112009064659339-pct00530
3-(2-클로로페닐)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (0.9969 g, 3.089 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.5299 g, 1.853 mmol)을 사염화탄소 (30.89 mL, 3.089 mmol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (0.09977 g, 0.3089 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 5％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 30분간 5％ 등용매의 EtOAc, 20분간 5 → 20％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 4분간 20％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 회백색 시럽 고체로 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00531
3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00532
DMF (8.527 mL, 1.279 mmol) 중 2-(브로모메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (0.5137 g, 1.279 mmol) 및 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.1416 mL, 2.558 mmol)의 혼합물을 교반하면서 150℃에서 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10분간 0 → 10％ 구배의 헥산 중 EtOAc, 20분간 10％ 등용매의 EtOAc, 20분간 10 → 40％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 5분간 40％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-카르브알데히드를 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00533
1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00534
테트라히드로푸란 (6.32 mL, 0.632 mmol) 중 3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-카르브알데히드 (0.2129 g, 0.632 mmol)의 불균질 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.632 mL, 1.90 mmol)를 0℃에서 적가한 후 (11:20 am에 시작), 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 상기 갈색 시럽을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00535
2-(1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00536
테트라히드로푸란 (2.546 mL, 0.2546 mmol) 중 1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리 플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄올 (0.08980 g, 0.2546 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.2003 g, 0.7637 mmol), 프탈이미드 (0.1124 g, 0.7637 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.1504 mL, 0.7637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 482.0 [M+H]+.
1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00537
에탄올 (3.20 mL, 0.160 mmol) 중 2-(1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.07720 g, 0.160 mmol)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (0.0499 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0％ → 100％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 3분간 100％ 등용매의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 352.1 [M+H]+.
N-((S)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00538
1-부탄올 (1.60 mL, 0.160 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.0383 g, 0.192 mmol), 1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에탄아민 (0.0564 g, 0.160 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0838 mL, 0.481 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 14분간 0 → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액 으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (40 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 연황색 고체로서 수득하였다. 라세미 혼합물 (0.0372 g)을 40분간 15％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00539
및 N-((R)-1-(3-(2-클로로페닐-5-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00540
실시예 111: N-((S)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민의 제조
2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112009064659339-pct00541
톨루엔 (3.537 mL, 3.537 mmol) 중 2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-카 르보니트릴 (1.000 g, 3.537 mmol)의 용액에 교반하면서 -78℃에서 DIBAL-H (톨루엔 중 1 M 용액, 3.891 mL, 3.891 mmol)를 첨가하고, 13시간에 걸쳐 교반하면서 혼합물이 -15℃로 데워지도록 두었다. 혼합물을 얼음물 조에서 냉각시키고, 1 N 수성 HCl (14.15 mL, 14.15 mmol)을 첨가하여 켄칭하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산칼륨 (3 g, 30.56 mmol, 8.6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×)로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00542
1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올
Figure 112009064659339-pct00543
테트라히드로푸란 (26.56 mL, 2.656 mmol) 중 2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 (0.7588 g, 2.656 mmol)의 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 1.328 mL, 3.984 mmol)를 0℃에서 적가하고 (4:00 pm에 시작), 19시간에 걸쳐 교반하면서 혼합물이 실온으로 데워지도록 두었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL×1)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL×1) 및 염수 (50 mL×1)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009064659339-pct00544
2-(1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112009064659339-pct00545
테트라히드로푸란 (23.26 mL, 2.326 mmol) 중 1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄올 (0.7018 g, 2.326 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.220 g, 4.652 mmol), 프탈이미드 (0.6844 g, 4.652 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9159 mL, 4.652 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0 → 50％ 구배의 헥산 중 EtOAc 및 10분간 50％ 등용매의 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 431.0 [M+H]+.
1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄아민
Figure 112009064659339-pct00546
에탄올 (43.31 mL, 2.166 mmol) 중 2-(1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (불순물이 섞인) (0.9331 g, 2.166 mmol)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (1.349 mL, 43.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 여과하여 침전된 부산물을 제거하고, 여과한 고체를 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 목적 생성물을 포함하는 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 25분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 5분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄아민을 황색 시럽으로서 수득하였다: LC-MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+.
N-((S)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N-((R)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112009064659339-pct00547
Figure 112009064659339-pct00548
1-부탄올 (4.495 mL, 1.349 mmol) 중 6-브로모퓨린 (0.3221 g, 1.618 mmol), 1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에탄아민 (0.4056 g, 1.349 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7047 mL, 4.046 mmol)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 37시간 후, 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분간 0％ → 50％ 구배의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1) 및 20분간 50％ 등용매의 CH2Cl2 중 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (89:9:1)를 용리액으로 사용하는 Redi-Sep™ 컬럼 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 고체의 라세미 혼합물로서 수득하였다. 상기 고체를 MeOH에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여 과하여 N-(1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민을 황색 시럽 고체로서 수득하였다. 상기 라세미 혼합물을 CH2Cl2 (7.5 mL)에 용해시키고, 여과하고, 40분간 30％ 등용매의 헥산 중 이소프로판올을 용리액으로 사용하는 키랄팩™ IA 컬럼 (30×250 mm, 5 ㎛) 상에서 분리하여 두 이성질체를 수득하였다: N-((S)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00549
및 N-((R)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-9H-퓨린-6-아민 (회백색 고체)
Figure 112009064659339-pct00550
생물학적 분석
PI3K의 재조합 발현
N-말단에 폴리 His 태그로 표지된, PI3k α, β 및 δ의 전장 p110 서브유닛을 sf9 곤충 세포에서 바큘로 바이러스 발현 벡터를 이용하여 p85와 공동 발현시켰다. p110/p85 이형이량체를 순차적인 Ni-NTA, Q-HP, 수퍼덱스(Superdex)-100 크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 α, β 및 δ 동종효소를 -20℃에서 20 mM 트리 스, pH 8, 0.2 M NaCl, 50％ 글리세롤, 5 mM DTT, 2 mM Na 콜레이트 중에 보관하였다. N-말단에 폴리 His 태그로 표지된, 절단된 PI3Kγ 잔기 114-1102를 Hi5 곤충 세포에서 바큘로 바이러스를 이용하여 발현시켰다. γ 동종효소를 순차적인 Ni-NTA, 수퍼덱스-200, Q-HP 크로마토그래피로 정제하였다. γ 동종효소를 -80℃에서 NaH2PO4, pH 8, 0.2 M NaCl, 1％ 에틸렌 글리콜, 2 mM β-머캅토에탄올 중에 냉동 보관하였다.
Figure 112009064659339-pct00551
시험관내 효소 분석
백색 폴리프로필렌 플레이트 (코스타(Costar) 3355)에서 상기 최종 농도의 성분 25 μL로 분석을 수행하였다. 포스파티딜 이노시톨 인산화수용체인 PtdIns(4,5)P2 P4508은 에슐론 바이오사이언시즈(Echelon Biosciences)로부터 입수하였다. 상기 조건 하에서 알파 및 감마 동종효소의 ATPase 활성은 PtdIns(4,5)P2에 의해 크게 자극되지 않았으므로 상기 동종효소의 분석으로부터 제외하였다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 3배 계열 희석액으로 희석하였다. DMSO (1 μL) 중 상기 화합물을 시험 웰마다 첨가하고, 효소의 존재 하에 또는 부 재 하에, 상기 화합물을 함유하지 않은 반응에 대한 억제를 측정하였다. 실온에서의 분석 인큐베이션 후 반응을 중단하고, 잔류 ATP를 제조사의 지시에 따라 동일한 부피의 시판용 ATP 생물발광 키트 (퍼킨 엘머 이지라이트(Perkin Elmer EasyLite))를 첨가하여 측정하고, 애널리스트GT(AnalystGT) 발광분석기를 사용하여 검출하였다.
항- IgM 에 의한 인간 B 세포 증식의 자극
인간 B 세포의 단리:
류코팩(Leukopac) 또는 신선한 인간 혈액으로부터 PBMC를 단리하였다. 밀텐이(Miltenyi) 프로토콜 및 B 세포 단리 키트 II를 사용하여 인간 B 세포를 단리하였다. 오토맥스(AutoMacs) 컬럼을 사용하여 인간 B 세포를 정제하였다.
인간 B 세포의 활성화:
96 웰 편평 바닥 플레이트를 사용하여, B 세포 증식 매질 (DMEM + 5％ FCS, 10 mM Hepes, 50 ㎛ 2-머캅토에탄올) 중 정제된 B 세포를 50000개/웰로 플레이팅하였으며; 매질 150 μL는 PI3K 억제제를 함유한 B 세포 매질 50 μL와 혼합시킨 250 ng/mL CD40L-LZ 재조합 단백질 (암젠(Amgen)) 및 2 ㎍/mL 항-인간 IgM 항체 (잭슨 이뮤노리서치 랩(Jackson ImmunoReseach Lab) #109-006-129)를 함유하고, 37℃ 인큐베이터에서 72시간 동안 인큐베이션되었다. 72시간 후, B 세포를 밤새 약 18시간 동안 0.5 내지 1 μCi/웰의 3H 티미딘으로 파동 표지하고, TOM 수집기를 사용하여 세포를 수집하였다.
화합물 IC50
(3S)-3-(8-클로로-2-(2-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)-3-(9H-퓨린-6-일아미노)-1-프로판올 0.013138
1-(8-클로로-3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-2-퀴놀리닐)-3-피페리디놀 0.098845
2-(3-플루오로페닐)-3-((1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-퀴놀린카르보니트릴 0.003383
2-(3-플루오로페닐)-3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-8-퀴놀린카르보니트릴 0.300015
2-(8-클로로-3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-2-퀴놀리닐)-4-플루오로페놀 0.818604
2-(8-클로로-3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-2-퀴놀리닐)벤조니트릴 0.055087
3-((1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-(2-피리디닐)-8-퀴놀린카르보니트릴 0.046694
3-(8-클로로-3-((1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-퀴놀리닐)-4-피리딘카르복스아미드 4.635
8-클로로-2-페닐-3-((1S)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)에틸)퀴놀린 0.003035
8-클로로-2-페닐-3-((9H-퓨린-6-일옥시)메틸)퀴놀린 0.081441
N-((1R)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2-퀴녹살리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.053372
N-((1R)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.03363
N-((1R)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.02103
N-((1R)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴녹살리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.013869
N-((1R)-1-(8-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.181889
N-((1R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)프로필)-9H-퓨린-6-아민 0.003757
N-((1R)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)프로필)-9H-퓨린-6-아민 1.243545
N-((1S)-1-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-8-클로로-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.016795
N-((1S)-1-(2-(2,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.012659
N-((1S)-1-(2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.019962
N-((1S)-1-(2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.03373
N-((1S)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.028993
N-((1S)-1-(2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.028993
N-((1S)-1-(2-(2-클로로페닐)-8-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.01137
N-((1S)-1-(2-(2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005602
N-((1S)-1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005149
N-((1S)-1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.00707
N-((1S)-1-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-8-플루오로-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.008089
N-((1S)-1-(2,8-비스(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.001062
N-((1S)-1-(2,8-디-2-피리디닐-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.067391
N-((1S)-1-(2,8-디페닐-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.018823
N-((1S)-1-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2-퀴녹살리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.010401
N-((1S)-1-(5-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.014192
N-((1S)-1-(5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-퀴녹살리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.089326
N-((1S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.008779
N-((1S)-1-(5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴녹살리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.008554
N-((1S)-1-(7-플루오로-1-옥시도-2-페닐-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.004638
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.006821
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.009416
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.148274
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.011491
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.01221
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-(6-플루오로-2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.00372
N-((1S)-1-(7-플루오로-2-페닐-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005114
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.001636
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(1,3-티아졸-4-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.000537
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(1,3-티아졸-5-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.0219
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.007589
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.014034
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.046566
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003602
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-에틸-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003312
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-에틸-5-플루오로-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.00384
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003557
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003557
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.017526
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-메틸-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.004344
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-2-플루오로-9H-퓨린-6-아민 0.013972
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003236
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(2-피리미디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.090413
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.05577
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.449196
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005039
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005039
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.00263
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.005516
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)부틸)-9H-퓨린-6-아민 0.006521
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.002416
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)프로필)-9H-퓨린-6-아민 0.0053
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-메틸-2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.033221
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-피리다지닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.018032
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003444
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.010478
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-메틸프로필)-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.015529
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.016946
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(5-플루오로-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003571
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(6-플루오로-2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.003099
N-((1S)-1-(8-클로로-2-(6-메틸-2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.10543
N-((1S)-1-(8-클로로-2-페녹시-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.029313
N-((1S)-1-(8-클로로-2-페닐-3-퀴놀리닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 0.002654
N-((1S)-1-(8-플루오로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.005152
N-((1S)-1-(8-플루오로-2-(3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.015402
N-((1S)-1-(8-플루오로-2-페닐-3-퀴놀리닐)에틸)-7H-퓨린-6-아민 0.00142
N-((2-(2-바이페닐릴)-8-클로로-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.164542
N-((2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.088655
N-((3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.299212
N-((3-(2-클로로페닐)-5-요오도-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.088387
N-((3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-퀴녹살리닐)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 0.194243
N-((3-(2-클로로페닐)-8-(메틸술포닐)-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 2.407455
N-((3-(2-클로로페닐)-8-플루오로-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.176806
N-((5-클로로-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.041805
N-((5-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.165211
N-((5-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.082543
N-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.130021
N-((5-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2-퀴녹살리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.07192
N-((8-브로모-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.068766
N-((8-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.208949
N-((8-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.157905
N-((8-클로로-2-(2-(1-메틸에틸)-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.030614
N-((8-클로로-2-(2-(1-메틸에틸)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.017602
N-((8-클로로-2-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 9.706546
N-((8-클로로-2-(2-(메틸술포닐)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.150914
N-((8-클로로-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.038235
N-((8-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.03835
N-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 0.36145
N-((8-클로로-2-(2-메틸-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.013398
N-((8-클로로-2-(2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.034112
N-((8-클로로-2-(2-티오페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.103629
N-((8-클로로-2-(3-(1-메틸에틸)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.305301
N-((8-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.055993
N-((8-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.411098
N-((8-클로로-2-(3-플루오로-1-피페리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.09547
N-((8-클로로-2-(3-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.027542
N-((8-클로로-2-(3-메틸-2-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.07904
N-((8-클로로-2-(4-(1-메틸에틸)-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.025841
N-((8-클로로-2-(4-(1-메틸에틸)-5-피리미디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.078872
N-((8-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.069518
N-((8-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-7H-퓨린-6-아민 0.265255
N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.564971
N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-(3-피리디닐메톡시)페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.17832
N-((8-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.027381
N-((8-클로로-2-(5-이소티아졸릴)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.06556
N-((8-클로로-2-페녹시-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.026211
N-((8-클로로-2-페닐-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-6-아민 0.219179
N-((8-플루오로-2-페닐-3-퀴놀리닐)메틸)-7H-퓨린-6-아민 0.239808
N6-((8-클로로-2-(2-클로로페닐)-3-퀴놀리닐)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민 0.008899
IL -4에 의한 인간 B 세포 증식의 자극
인간 B 세포의 단리:
류코팩 또는 신선한 인간 혈액으로부터 PBMC를 단리하였다. 밀텐이 프로토 콜 - B 세포 단리 키트를 사용하여 인간 B 세포를 단리하였다. 오토맥스 컬럼을 사용하여 인간 B 세포를 정제하였다.
인간 B 세포의 활성화:
96 웰 편평 바닥 플레이트를 사용하여, B 세포 증식 매질 (DMEM + 5％ FCS, 50 ㎛ 2-머캅토에탄올, 10 mM Hepes) 중 정제된 B 세포를 50000개/웰로 플레이팅하였다. 매질 (150 μL)은 화합물을 함유한 B 세포 매질 50 내지 150 μL와 혼합시킨 250 ng/mL CD40L-LZ 재조합 단백질 (암젠) 및 10 ng/mL IL-4 (알앤디 시스템(R＆D system) # 204-IL-025)를 함유하고, 37℃ 인큐베이터에서 72시간 동안 인큐베이션되었다. 72시간 후, B 세포를 밤새 약 18시간 동안 0.5 내지 1 μCi/웰의 3H 티미딘으로 파동 표지하고, TOM 수집기를 사용하여 세포를 수집하였다.
특이적 T 항원 (파상풍 톡소이드 ) 유도된 인간 PBMC 증식 분석
인간 PBMC를 냉동 스톡으로부터 제조하거나, 피콜(Ficoll) 구배를 사용하여 신선한 인간 혈액으로부터 정제하였다. 96 웰 둥근 바닥 플레이트를 사용하여, 배지 (RPMI1640 + 10％ FCS, 5O ㎛ 2-머캅토에탄올, 10 mM Hepes)와 함께 2×105개 PBMC/웰을 플레이팅하였다. IC5O 측정을 위해, PI3K 억제제를 10 ㎛에서 0.001 ㎛까지 반 로그 증가 및 3중으로 시험하였다. 파상풍 톡소이드인 T 세포 특이적 항원 (매사추세츠 대학 실험실(University of Massachusetts Lab))을 1 ㎍/mL 첨가하고 37℃ 인큐베이터에서 6일 동안 인큐베이션하였다. 6일 후에 IL2 ELISA 분석을 위해 상등액을 수집한 다음, 세포를 약 18시간 동안 3H-티미딘으로 파동시켜 증식을 측정하였다.
클래스 Ia 및 클래스 III PI3K 의 억제를 검출하기 위한 GFP 분석
AKT1 (PKBa)은 미토겐 인자 (IGF-1, PDGF, 인슐린, 트롬빈, NGF 등)에 의해 활성화된 클래스 Ia PI3K에 의해 조절된다. 미토겐 자극에 대한 반응으로, AKT1은 시토졸에서 원형질막으로 이동한다. 포크헤드(Forkhead) (FKHRL1)는 AKT1에 대한 기질이다. 이것은 AKT에 의해 포스포릴화될 때 (생존/성장)에는 세포질에 존재한다. AKT의 억제 시 (정체/세포자멸사)에는 포크헤드가 핵으로 이동한다.
FYVE 도메인은 PI(3)P에 결합한다. 대다수는 PI3K 클래스 III의 본질적인 작용에 의해 생성된다.
AKT 막 파상운동 분석 ( CHO - IR - AKT1 - EGFP 세포/ GE 헬스케어 ( GE Healthcare ))
세포를 분석 완충액으로 세척하였다. 분석 완충액 중 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 10 ng/mL 인슐린을 첨가하였다. 10분 후에 실온에서 고정시키고 영상화하였다.
포크헤드 이동 분석 ( MDA MB468 포크헤드 - 다이버사 ( Diversa )GFP 세포)
세포를 성장 매질 중 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 고정시키고 영상화하였다.
클래스 III PI (3)P 분석 ( U2OS EGFP -2 XFYVE 세포/ GE 헬스케어 )
세포를 분석 완충액으로 세척하였다. 분석 완충액 중 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 고정시키고 영상화하였다.
3개 분석 모두에 대한 대조군은 10 ㎛ 워트마닌이다 :
AKT는 세포질에 존재하였다.
포크헤드는 핵에 존재하였다.
PI(3)P는 엔도솜으로부터 고갈되었다.
바이오마커 분석: CD69 또는 B7.2 ( CD86 ) 발현의 B-세포 수용체 자극
헤파린 처리된 인간 전혈을 10 ㎍/mL 항-IgD (서던 바이오테크(Southern Biotech), #9030-01)로 자극시켰다. 그 다음, 자극시킨 혈액 90 μL를 96-웰 플레이트의 웰마다 분취하고, IMDM + 10％ FBS (기브코(Gibco))에 희석시킨 다양한 농도의 차단 화합물 (10 내지 0.0003 ㎛) 10 μL로 처리하였다. 샘플을 함께 4시간 (CD69 발현을 위해) 내지 6시간 (B7.2 발현을 위해) 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 처리된 혈액 (50 μL)을 96-웰의 딥 웰 플레이트 (넝크(Nunc))로 옮겨 각각 10 μL의 CD45-PerCP (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), #347464), CD19-FITC (BD 바이오사이언시즈, #340719) 및 CD69-PE (BD 바이오사이언시즈, #341652)로 항체 염색하였다. 제2의 처리된 혈액 50 μL를 제2의 96-웰의 딥 웰 플레이트로 옮겨 각각 10 μL의 CD19-FITC (BD 바이오사이언시즈, #340719) 및 CD86-PeCy5 (BD 바이오사이언시즈, #555666)로 항체 염색하였다. 모든 염색은 실온의 암실에서 15-30분 동안 수행하였다. 그 다음, 혈액을 용해시키고, FACS 용해 용액 (BD 바이오사이언시즈, #349202) 450 μL를 사용하여 15분 동안 실온에서 고정시켰다. 그 다음, 샘플을 PBS + 2％ FBS로 2회 세척한 후 FACS 분석하였다. 샘플을 CD69 염색 에 대한 CD45/CD19 이중 양성 세포 또는 CD86 염색에 대한 CD19 양성 세포에 대해 게이팅하였다.
감마 카운터스크린( Counterscreen ): 포스포 - AKT 발현을 위한 인간 단핵세포의 자극
인간 단핵세포 세포주 THP-1을 RPMI + 10％ FBS (기브코) 중에 유지시켰다. 자극 1일 전에, 세포를 혈구계 상에서 트리판 블루 배제법을 사용하여 계수하고 매질의 mL당 1×106개 세포의 농도로 현탁시켰다. 그 다음, 100 μL의 세포 + 매질 (1×105개 세포)을 4-96-웰의 딥 웰 디쉬 (넝크)의 웰마다 분취하여 8개의 상이한 화합물을 시험하였다. 세포를 밤새 휴지시킨 후 다양한 농도 (10 내지 0.0003 ㎛)의 차단 화합물로 처리하였다. 매질 (12 μL)에 희석시킨 화합물을 37℃에서 10분 동안 세포에 첨가하였다. 인간 MCP-1 (12 μL, 알앤디 다이어그노스틱스(R＆D Diagnostics), #279-MC)을 매질에 희석시켜 각각의 웰에 50 ng/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 2분 동안 자극을 지속시켰다. 예비-가온시킨 FACS 포스플로우 라이즈/픽스(Phosflow Lyse/Fix) 완충액 (37℃의 1 mL) (BD 바이오사이언시즈, #558049)을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃에서 추가 10-15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1500 rpm으로 10분 동안 회전시키고, 상등액을 흡인 제거하고, 빙냉시킨 90％ MEOH 1 mL를 격렬하게 진탕하면서 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 -70℃에서 밤새 또는 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한 후 항체 염색하였다. 플레이트를 회전시키고 PBS + 2％ FBS (기브 코)로 2회 세척하였다. 세척액을 흡인하고, 세포를 잔류 완충액에 현탁시켰다. 1:100의 토끼 pAKT (50 μL, 셀 시그널링(Cell Signaling), #4058L)를 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 각각의 샘플에 첨가하였다. 세포를 세척하고 1500 rpm으로 10분 동안 회전시켰다. 상등액을 흡인하고, 세포를 잔류 완충액에 현탁시켰다. 2차 항체인 1:500의 염소 항-토끼 알렉사(Alexa) 647 (50 μL, 인비트로젠(Invitrogen), #A21245)을 진탕하면서 실온에서 30분 동안 첨가하였다. 그 다음, 세포를 완충액으로 1회 세척하고 FACS 분석을 위해 완충액 150 μL에 현탁시켰다. 세포는 유세포분석기에 유입시키기 전에 피펫팅에 의해서 매우 잘 분산시켜야 한다. 세포를 LSR II (벡턴 디킨슨(Becton Dickinson))에 유입시키고 전방 및 측방 산란에 대해 게이팅하여 단핵세포 집단에서의 pAKT 발현 수준을 측정하였다.
감마 카운터스크린: 마우스 골수에서의 포스포 - AKT 발현을 위한 단핵세포의 자극
마우스 대퇴골을 5마리의 암컷 BALB/c 마우스 (찰스 리버 랩스(Charles River Labs))로부터 절단하여 RPMI + 10％ FBS 매질 (기브코) 중에 수집하였다. 대퇴부 말단을 절단하고 25 게이지 주사 바늘을 사용하여 매질 1 mL로 씻어냄으로써 마우스 골수를 제거하였다. 그 다음, 21 게이지 주사 바늘을 사용하여 골수를 매질에 분산시켰다. 매질 부피를 20 mL로 증가시키고, 혈구계 상에서 트리판 블루 배제법을 사용하여 세포를 계수하였다. 그 다음, 세포 현탁액을 매질 1 mL당 7.5×106개 세포로 증가시키고, 100 μL (7.5×105개 세포)를 4-96-웰의 딥 웰 디쉬 (넝크)의 웰마다 분취하여 8개의 상이한 화합물을 시험하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 휴지시킨 후 다양한 농도 (10 내지 0.0003 ㎛)의 차단 화합물로 처리하였다. 매질 (12 μL)에 희석시킨 화합물을 37℃에서 10분 동안 골수 세포에 첨가하였다. 마우스 MCP-1 (12 μL, 알앤디 다이어그노스틱스, #479-JE)을 매질에 희석시켜 각각의 웰에 50 ng/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 2분 동안 자극을 지속시켰다. 37℃로 예비-가온시킨 FACS 포스플로우 라이즈/픽스 완충액 (BD 바이오사이언시즈, #558049) 1 mL를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃에서 추가 10-15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1500 rpm으로 10분 동안 회전시키고, 상등액을 흡인 제거하고, 빙냉시킨 90％ MEOH 1 mL를 격렬하게 진탕하면서 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 -70℃에서 밤새 또는 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한 후 항체 염색하였다. 플레이트를 회전시키고 PBS + 2％ FBS (기브코)로 2회 세척하였다. 세척액을 흡인하고, 세포를 잔류 완충액에 현탁시켰다. 그 다음, Fc 차단제 (2 μL, BD 파밍겐(BD Pharmingen), #553140)를 실온에서 10분 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 차단 후, 완충액에 희석시킨 1차 항체 50 μL; 1:50의 CD11b-알렉사488 (BD 바이오사이언시즈, #557672), 1:50의 CD64-PE (BD 바이오사이언시즈, #558455) 및 1:100의 토끼 pAKT (셀 시그널링, #4058L)를 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 각각의 샘플에 첨가하였다. 세척 완충액을 세포에 첨가하고 1500 rpm으로 10분 동안 회전시켰다. 세척액을 흡인하고, 세포를 잔류 완충액에 현탁시켰다. 2차 항체인 1:500의 염소 항-토끼 알렉사 647 (50 μL, 인비트로젠, #A21245)을 진탕하면서 실온에서 30분 동안 첨가하였다. 그 다음, 세포를 완충액으로 1회 세척하고 FACS 분석을 위해 완충액 150 μL에 현탁시켰다. 세포를 LSR II (벡턴 디킨슨)에 유입시키고 CD11b/CD64 이중 양성 세포에 대해 게이팅하여 단핵세포 집단에서의 pAKT 발현 수준을 측정하였다.
pAKT 생체내 분석
비히클 및 화합물을 위관 (뉴욕주 뉴 하이드 파크 소재의 오럴 거바지 니들즈 파퍼 앤 선즈(Oral Gavage Needles Popper ＆ Sons))에 의해서 마우스 (형질전환 계통 3751, 10-12주령의 암컷, 캘리포니아주 사우전드 옥스 소재의 암젠 인크)에 경구 투여 (0.2 mL)하고, 15분 후에 항-IgM FITC (50 ㎍/마우스) (펜실베니아주 웨스트 그로우브 소재의 잭슨 이뮤노 리서치)를 정맥내 주사 (0.2 mL)하였다. 45분 후에 마우스를 CO2 챔버 내에서 희생시켰다. 심장 천공을 통해 혈액을 채취하여 (0.3 mL) (1 cc 25 g 주사기, 미주리주 세인트 루이스 소재의 셔우드(Sherwood)), 15 mL 원뿔형 바이알 (덴마크 소재의 낼지/넝크 인터내셔널(Nalge/Nunc International))로 옮겼다. 혈액을 즉시 BD 포스플로우 라이즈/픽스 완충액 (캘리포니아주 새너제이 소재의 BD 바이오사이언스) 6.0 mL로 고정시키고, 3회 반전시키고, 37℃ 수조에 넣었다. 비장의 반을 제거하여 PBS (뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 인비트로젠 코포레이션) 0.5 mL를 함유한 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 비장을 조직 분쇄기 (펠렛 페슬(Pellet Pestle), 뉴저지주 바인랜드 소재의 킴블/콘테스(Kimble/Kontes))를 사용하여 분쇄하고, 즉시 BD 포스플로우 라이즈/픽스 완충액 6.0 mL로 고정시키고, 3회 반전시키고, 37℃ 수조에 넣었다. 조직을 수집하였으 면, 마우스를 경추 탈골시키고 시체를 처리하였다. 15분 후, 15 mL 원뿔형 바이알을 37℃ 수조로부터 제거하여 조직을 추가로 처리할 때까지 얼음 위에 두었다. 분쇄된 비장을 70 ㎛ 세포 여과기 (매사추세츠 베드포드 소재의 BD 바이오사이언스)를 통해 또다른 15 mL 원뿔형 바이알로 여과시키고, PBS 9 mL로 세척하였다. 비장세포 및 혈액을 2,000 rpm으로 10분 동안 회전시키고 (냉각), 완충액을 흡인하였다. 냉각시킨 (-20℃) 90％ 메틸 알코올 (뉴저지주 필립스버그 소재의 말린크로트 케미컬즈(Mallinckrodt Chemicals)) 2.0 mL에 세포를 재현탁시켰다. 원뿔형 바이알을 고속으로 와동시키면서 메탄올을 서서히 첨가하였다. 그 다음, FACS 분석을 위해 세포를 염색할 수 있을 때까지 조직을 -20℃에 보관하였다.
다회 용량 TNP 면역화
면역화 전 0일에, 7-8주령의 BALB/c 암컷 마우스 (찰스 리버 랩스)로부터 후안구 출혈에 의해 혈액을 수집하였다. 혈액을 30분 동안 응고시키고, 혈청 마이크로테이너(microtainer) 튜브 (벡턴 딕킨슨) 내에서 10,000 rpm으로 10분 동안 회전시켰다. 혈청을 수집하여 매트릭스 튜브 (매트릭스 테크 코포레이션(Matrix Tech. Corp.))에 분취하고, ELISA를 수행할 때까지 -70℃에 보관하였다. 면역화 전 및 분자의 수명에 기초한 후속 기간 동안 마우스에 화합물을 경구 투여하였다. 그 다음, 마우스를 TNP-LPS (바이오서치 테크(Biosearch Tech.), #T-5065) 50 ㎍, TNP-피콜 (바이오서치 테크, #F-1300) 50 ㎍, 또는 PBS 중 TNP-KLH (바이오서치 테크, #T-5060) 100 ㎍ + 1％ 명반 (브렌태그(Brenntag), #3501)으로 면역시켰다. TNP-KLH + 명반 용액은 면역화 전 1시간 동안 10분마다 혼합물을 3-5회 부드럽게 반전 시킴으로써 제조하였다. 5일째 최종 처리 후에, 마우스를 CO2 희생시키고 심장 천공하였다. 혈액을 30분 동안 응고시키고, 혈청 마이크로테이너 튜브 내에서 10,000 rpm으로 10분 동안 회전시켰다. 혈청을 수집하여 매트릭스 튜브에 분취하고, 추가 분석을 수행할 때까지 -70℃에 보관하였다. 그 다음, 혈청 내 TNP-특이적 IgG1, IgG2a, IgG3 및 IgM 수준을 ELISA를 통해 측정하였다. TNP-BSA (바이오서치 테크, #T-5050)를 사용하여 TNP-특이적 항체를 포획하였다. TNP-BSA (10 ㎍/mL)를 사용하여 384-웰 ELISA 플레이트 (코닝 코스타(Corning Costar))를 밤새 코팅하였다. 그 다음, 플레이트를 세척하고, 10％ BSA ELISA 차단 용액 (KPL)을 사용하여 1시간 동안 차단시켰다. 차단 후, ELISA 플레이트를 세척하고, 혈청 샘플/표준물을 계열 희석시켜 플레이트에 1시간 동안 결합시켰다. 플레이트를 세척하고, Ig-HRP 접합된 2차 항체 (염소 항-마우스 IgG1, 서던 바이오테크 #1070-05, 염소 항-마우스 IgG2a, 서던 바이오테크 #1080-05, 염소 항-마우스 IgM, 서던 바이오테크 #1020-05, 염소 항-마우스 IgG3, 서던 바이오테크 #1100-05)를 1:5000으로 희석시켜 플레이트 상에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. TMB 퍼옥시다제 용액 (KPL로부터 입수한 슈어블루 리저브(SureBlue Reserve) TMB)을 사용하여 항체를 시각화하였다. 플레이트를 세척하고, 샘플을 분석하는 Ig에 따라서 대략 5-20분 동안 TMB 용액 중에서 현상시켰다. 반응을 2 M 황산으로 중지시키고, 플레이트를 450 nm의 OD에서 판독하였다.
PDKδ-매개-질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건 선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역성 질환의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물은 통상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유한 투여 단위 제형으로서 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입 기술 또는 복막내가 포함된다.
본원에서 질환 및 장애의 치료에는, 예를 들어 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역성 질환 등의 예방적 치료를 필요로 할 것으로 여겨지는 대상체 (즉, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간)에 대한 본 발명의 화합물, 그의 제약적 염, 또는 어느 하나의 제약 조성물의 예방적 투여도 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물로 PI3Kδ-매개 질환, 암 및/또는 고혈당증을 치료하기 위한 투여 계획은 질환의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질병의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물을 비롯한 각종 인자를 기초로 한다. 따라서, 투여 계획은 폭넓게 다양할 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 1일당 체중의 킬로그램당 약 0.01 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.25 mg 내지 1 mg/kg 정도의 투여량 수준이 본원에 개시된 모든 사용 방법에 대해 유용하다.
본 발명의 제약상 활성인 화합물은 통상의 제약 방법에 따라 가공되어 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약품으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은, 예를 들어 캡슐제, 정제, 현탁제 또는 액 제의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 소정량의 활성 성분을 함유한 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 그것은 활성 성분을 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150 mg의 양으로 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 일일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 폭넓게 다양할 수 있지만, 다시 한번, 이는 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 비경구 투여 계획은 전체 체중의 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.25 mg 내지 1 mg/kg일 것이다.
주사가능한 제제, 예컨대 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적으로는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에 서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하게 될 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 활성 성분의 적합한 국소 투여량은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회 투여되는 0.1 mg 내지 150 mg이다. 국소 투여를 위해, 활성 성분은 제형의 0.001％ 내지 10％ w/w, 예를 들어 1 중량％ 내지 2 중량％로 포함될 수 있고, 10％ w/w 만큼 포함될 수도 있지만, 바람직하게는 제형의 5％ w/w 이하, 보다 바람직하게는 0.1％ 내지 1％ w/w이다.
국소 투여에 적합한 제형에는 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제 (예를 들어, 리니먼트, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 포함된다.
투여를 위해, 본 발명의 화합물은 보통 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아라비아 고무, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 통상의 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물을 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 트래거캔스 검 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수도 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 익히 공지되어 있다. 담체 또는 희석제에는 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독, 또는 왁스와의 혼합물, 또는 당업계에 익히 공지된 다른 물질이 포함될 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태 (입제, 산제 또는 좌제를 포함함) 또는 액체 형태 (예를 들어, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제)로 조제될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약적 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수도 있고/거나 통상의 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등을 함유할 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 일반적인 관행으로서 비활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물을 함유한 제약상 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 형태로도 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상의 방법에 따라, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성에 의해, 광학 활성 산 또는 염기로의 처리에 의해 라세미 혼합물을 분해함으로써 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이고, 이어서 결정화 후에 이들 염으로부터 광학 활성 염기를 유리시킴으로써 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한다. 광학 이성질체의 다른 분리 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대로 하기 위해 최선으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또다른 이용가능한 방법은 본 발명의 화합물과 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와의 반응에 의한 공유결합 부분입체이성질체 분자의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 통상의 수단, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리된 다음 가수분해되어 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 산출할 수 있다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물도 활성 출발 물질을 사용함으로써 마찬가지로 수득할 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 동일한 분자식을 갖지만 원자가 서로에 대해 상이하게 배열된 화합물인 이성질체로서 존재할 수도 있다. 구체적으로, 본 발명 화합물의 알킬렌 치환기는 이들 기 각각에 대한 정의에 지시된 바와 같이, 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀지도록 통상적으로 및 바람직하게 배열되어 분자에 삽입된다. 그러나, 특정 경우에, 당업자는 상기 치환기가 분자 내 다른 원자에 대해 역방향인 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 가능함을 인지하고 있을 것이다. 즉, 삽입된 치환기는 그것이 역방향으로 분자에 삽입된 것을 제외하고는 상기 언급된 바와 동일할 수 있다. 당업자라면 본 발명 화합물의 이들 이성질체 형태도 본 발명의 범 위에 포괄되는 것으로 해석되는 것임을 인지하고 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트가 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아랄킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4차화될 수 있다. 이로써 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 다른 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 범위에 또한 포괄되는 것은 본 발명 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 전구약물 형태를 비롯한, 카르복실산 또는 히드록실 함유 기의 제약상 허용되는 에스테르이다. 대사적으로 불안정한 에스테르는, 예를 들어 본 발명 화합물의 상응하는 비-에스테르화 형태의 혈액 내 수준을 증가시키고 효능을 연장시킬 수 있는 것이다. 전구약물 형태는, 투여 시에는 분자의 활성 형태가 아니지만 일부 생체내 활성 또는 생체전환, 예컨대 대사, 예를 들어 효소적 또는 가수분해적 절단 후에 치료적으로 활성이 되는 것이다. 에스테르를 포함한 전구약물의 일반적인 논의에 대해서는, 문헌 [Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988)] 및 [Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참고한다. 차폐된 카르복실레이트 음이온의 예에는 각종 에스테르, 예컨대 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 아랄킬 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카르보닐옥시알킬 (예를 들어, 피발로일옥시메틸)이 포함된다. 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다 (문헌 [Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기를 함유하는 약물, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등은 N-아실옥시메틸 기로 차폐되었다 (문헌 [Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81)은 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그 의 제법 및 용도를 개시한다. 본 발명의 화합물의 에스테르에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르, 뿐만 아니라 산성 잔기 및 히드록실 함유 잔기 사이에서 형성된 다른 적합한 에스테르가 포함될 수 있다. 대사적으로 불안정한 에스테르에는, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸 기, 예컨대 α-((C1-C4)-알킬옥시)에틸, 예를 들어 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸 등; 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 기, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3,디옥솔렌-4-일메틸 등; C1-C3 알킬티오메틸 기, 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등; 아실옥시메틸 기, 예를 들어 피발로일옥시메틸, α-아세톡시메틸 등; 에톡시카르보닐-1-메틸; 또는 α-아실옥시-α-치환된 메틸 기, 예를 들어 α-아세톡시에틸이 포함될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 일반적인 용매, 예컨대 에탄올, N,N-디메틸-포름아미드, 물 등으로부터 결정화될 수 있는 결정성 고체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 결정성 형태는 본 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다형체, 용매화물 및/또는 수화물로서 존재할 수 있다. 이러한 형태도 모두 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석된다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 제약으로서 투여될 수도 있지만, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 작용제와 조합하여 사용될 수도 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 주어지는 별개의 조성물로서 제형화될 수도 있고 단일 조성물로서 주어질 수도 있다.
상기 내용은 단지 본 발명을 예시하려는 것이지, 본 발명을 개시된 화합물로만 제한하려는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 변경 및 변화는 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위 및 특성에 속하는 것으로 한다.
상기 기재내용으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 한, 다양한 용법 및 조건에 적합하게 하기 위해서 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112014072843070-pct00559
    식 중,
    X1은 C(R9) 또는 N이고;
    X2는 N이고;
    Y는 N(R11), 또는 O이고;
    Z는 CR8 또는 N이고;
    n은 0, 또는 1이고;
    R1은 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 직접 결합된 또는 산소로 연결된 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 또는 6원 모노시클릭 고리이며, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 할로, C1-4할로알킬, 시아노, -C(=O)NRaRa, 및 -S(=O)2Ra로부터 선택되거나; 또는 R2는 C1-6알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-3알킬)헤테로아릴, -(C1-3알킬)헤테로사이클, -O(C1-3알킬)헤테로아릴, -O(C1-3알킬)헤테로사이클, -(C1-3알킬)페닐, -O(C1-3알킬)페닐로부터 선택되고, 이들 모두는 C1-4할로알킬, OC1-4알킬, Br, Cl, F, I 및 C1-4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R3은 H, 할로, C1-4할로알킬, 시아노, C1-6알킬, 페닐, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 C1-6알킬, 페닐, 및 헤테로아릴은 C1-6할로알킬, OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 및 C1-6알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로이고;
    R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 OH에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H이고;
    R9는 H이고;
    R11은 H이고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 Rb이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112009064659339-pct00553
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112009064659339-pct00554
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112009064659339-pct00555
  5. 제1항에 있어서, R3이 F, Cl 또는 Br이고; n이 0인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유하지만 1개 초과의 O 또는 S를 함유하지 않는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 5원, 또는 6원 모노시클릭 고리이며, 상기 고리는 0 또는 1개의 R2 치환기에 의해 치환되고, 또한 상기 고리는 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증성 요소를 갖는 피부병, 만성 염증성 질병, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 알레르기성 질병, 과민증, 또는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112014072843070-pct00560
  10. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112014072843070-pct00561
  11. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112014072843070-pct00562
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 화합물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증성 요소를 갖는 피부병, 만성 염증성 질병, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 알레르기성 질병, 과민증, 또는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, X1이 CH인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, Y가 NH인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, Z가 N인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, R5가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  19. 제7항에 있어서, R1이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
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