CN101715453B - 杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基化合物以及含有所述化合物的组合物：一般炎症，关节炎，风湿性疾病，骨关节炎，炎性肠病，炎性眼病，炎性或不稳定膀胱疾病，牛皮癣，具有炎性成分的皮肤病，慢性炎症，包括但不限于自身免疫疾病例如系统性红斑性狼疮(SLE)，重症肌无力，类风湿性关节炎，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化，舍格伦综合征及自身免疫性溶血性贫血，包括所有形式过敏症在内的过敏性病症。本发明还使治疗p110活性介导、依赖于p110活性或与p110活性相关的癌症的方法成为可能，所述癌症包括但不限于白血病，例如急性骨髓性白血病(AML)，脊髓发育异常综合征(MDS)，脊髓增生病(MPD)，慢性粒细胞性白血病(CML)，T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)，B细胞白血病(B-ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，B细胞淋巴瘤和实体肿瘤，例如乳腺癌。

Description

杂环化合物及其应用
本申请要求2007年3月23提交的U.S.临时申请60/919,568的优先权利益，所述申请本文引用作为参考。
本发明一般涉及磷脂酰己醇3-激酶(PI3K)，更具体涉及PI3K活性的选择性抑制剂，以及涉及使用所述材料的方法。
发明背景
经由3′-磷酸化的磷酸肌醇的细胞细胞信号传导牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、发炎和免疫(参见Rameh等人，J.Biol Chem，274：8347-8350(1999)综述)。负责产生这些磷酸化信号传导产品的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)，最初被确定为与病毒癌基因蛋白及生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述生长因子受体酪氨酸激酶在肌醇环的3′-羟基上将磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。
在用各种刺激源处理细胞后，磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)-PI3-激酶活化的主要产物-的水平提高了。这包括经由主要生长因子以及很多炎性刺激物、激素、神经递质和抗原的受体的信号传导，由此PI3K的激活代表一种(如果不是大部分的话)与哺乳动物细胞表面受体激活有关的信号传导事件(Cantley，Science 296：1655-1657(2002)；Vanhaesebroeck等人.Annu.Rev.Biochem，70：535-602(2001))。因此，PI3-激酶活化涉及包括细胞生长、迁移、分化在内的广泛范围的细胞反应(Parker等人，Current Biology，5：577-99(1995)；Yao等人.，Science，267：2003-05(1995))。虽然在PI 3-激酶活化之后产生的磷酸化脂质的下游靶还没有被充分表征，已知含有PH功能区和FYVE-指型区的蛋白在与各种磷脂酰肌醇脂质结合时被激活(Sternmark等人，J Cell Sci，112：4175-83(1999)；Lemmon等人，Trends Cell Biol，7：237-42(1997))。已经用免疫细胞信号传导研究了两组含有PH-结构域的PI3K效应器，酪氨酸激酶TEC家族以及AGC家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员。含有对PtdIns(3，4，5)P3具有明显选择性的Tec家族的成员包括Tec、Btk、Itk和Etk。PH与PIP3的结合对于Tec家族成员的酪氨酸激酶活性是至关重要的(Schaeffer和Schwartzberg，Curr.Opin.Immunol.12：282-288(2000))。受PI3K调节的AGC家族成员包括依赖肌醇磷脂的激酶(PDK1)、AKT(也称作PKB)和某些蛋白激酶C(PKC)及S6激酶的同种型。有三个AKT同种型，并且AKT活化与依赖PI3K的增殖及生存信号强烈相关。AKT的激活取决与PDK1的磷酸化，其还具有3-磷酸肌醇选择性PH结构域以将其募集在膜上，在膜上其与AKT相互作用。其它重要的PDK1底物是PKC和S6激酶(Deane和Fruman，Annu.Rev.Immunol.22563-598(2004))。在体外，蛋白激酶C(PKC)某些同种型直接被PIP3激活(Burgering等人，Nature，376：599-602(1995))。
目前，基于其底物特异性，将PI 3-激酶家族分为三个类别。I类别PI3K能够磷酸化磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸及磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)，磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II类型PI3K磷酸化PI及磷脂酰肌醇-4-磷酸，然而III类PI3K仅能够磷酸化PI。
PI 3-激酶的初始纯化和分子克隆显示，其为由p85和p110亚基构成的异质二聚体(Otsu等人，Cell，65：91-104(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-29(1992))。从此以后，已经鉴定了4种不同的I类PI3K，称为PI3Kα、β、δ和γ，分别由不同的110kDa催化亚基和调节亚基构成。更具体地说，三个催化亚基，即p110α、p110β和p110δ，各自与相同的调节亚基p85相互作用；然而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。如下面所述，在人细胞和组织中的这些PI3K的表达模式也是不同的。虽然最近已经累积了有关PI 3激酶的细胞功能的大量的信息，但通常个别同种型所扮演的角色没有被完全理解。
已经描述了牛p110α的克隆。这种蛋白质被认为是与酿酒酵母蛋白质相关的：Vps34p，涉及液泡蛋白质加工的一种蛋白质。重组p110α产物也被证明与p85α相关联，在转染的COS-1细胞中产生PI3K活性。参见Hiles等人，Cell，70，419-29(1992)。
第二种人p110同种型(称为p110β)的克隆描述于Hu等人，Mol CellBiol，13：7677-88(1993)。该同种型据说与细胞中的p85相关联，并且是遍在地表达的，因为p110βmRNA已经在许多人和小鼠组织中，以及在人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚胎肾脏细胞、小鼠3T3成纤维细胞、HeLa细胞和NBT2大鼠膀胱癌细胞中被发现。这样的广泛表达表明这种同种型在信号通路中是非常重要的。
PI 3-激酶的p110δ异构体的辨别描述于Chantry等人，J Biol Chem，272：19236-41(1997)。结果表明，人p110δ同种型是以组织受限的方式表达的。其在淋巴细胞和淋巴组织中是在高水平上表达的，并且已被证明在由PI 3-激酶介导的免疫系统中的信号传导中起关键作用(Al-Alwan等人JI 178：2328-2335(2007)；Okkenhaug等人JI，177：5122-5128(2006)；Lee等人PNAS，103：1289-1294(2006))。P110δ也被证明在乳腺细胞、黑色素细胞及内皮细胞中在较低的水平上表达(Vogt等人Virology，344：131-138(2006)，并且已经被表明涉及给乳腺癌细胞带来选择性迁移特性(Sawyer等人.Cancer Res.63：1667-1675(2003))。有关P110δ同种型的详细情况也可以参见U.S.专利5,858,753；5,822,910；和5,985,589。参见Vanhaesebroeck等人，Proc Nat.Acad Sci USA，94：4330-5(1997)，以及国际专利申请WO 97/46688。
在每一PI3Kα、β和δ亚型中，p85亚基的作用是通过与靶蛋白内磷酸化的酪氨酸残基(以合适的序列存在)相互作用而将PI 3-激酶定位于纸膜(Rameh等人，Cell，83：821-30(1995))。已经鉴定了通过3个基因表达的p85的5种同种型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。Pik3r1的其它转录体编码p85α、p55α和p50α蛋白(Deane和Fruman，Annu.Rev.Immunol.22：563-598(2004))。p85α是遍在地表达的，而p85β主要是在脑和淋巴组织中发现的(Volinia等人，Oncogene，7：789-93(1992))。p85亚基与PI 3-激酶p110α、β或δ催化亚基的结合对于这些酶的催化活性及稳定性好像是必需的。另外，Ras蛋白质的结合也上调PI 3-激酶活性。
p110γ的克隆进一步揭示了酶的PI3K家族内的复杂性(Stoyanov等人，Science，269：690-93(1995))。p110γ同种型与p110α和p110β密切相关(在催化域中有45-48％的同一性)，但是正如所指出的，没有利用p85作为靶向亚基。相反，p110γ结合p101调节亚基，而p101调节亚基还与杂三聚G蛋白的βγ亚基结合。PI3Kγ的p101调节亚基最初是在猪中克隆的，并且随后发现了人直系同源基因(Krugmann等人，J BiolChem，274：17152-8(1999))。p101的N-末端区域与p110γ的N-末端区域之间的相互作用已知通过Gβγ激活PI3Kγ。最近，已经鉴别出结合p110γ的p101-同系物、p84或p87PIKAP(87kDa的PI3Kγ衔接蛋白)(Voigt等人JBC，281：9977-9986(2006)，Suire等人Curr.Biol.15：566-570(2005))。p87PIKAP在结合p110γ与Gβγ的区域是同源的，并且也介导G蛋白偶联受体的p110γ下游区的激活。与p101不同，p87PIKAP在心脏中高度表达，并且对于pi3kγ心脏功能可能是至关重要的。
组成型活性PI3K多肽描述于国际出版物WO 96/25488中。该出版物公开了嵌合融合蛋白，其中被称作中间-SH2(iSH2)区域的p85的102-残基片段通过连接区域与小鼠p110的N-末端融合。p85iSH2域明显能够以与完整p85可比较的方式激活PI3K活性(Klippel等人，Mol CellBiol，14：2675-85(1994))。
因此，PI 3-激酶可以通过其氨基酸序列相同度或者通过其活性来定义。该生长基因家族的另外一些成员包括远相关的脂质和蛋白激酶，包括酿酒酵母的Vps34TOR1和TOR2(及其哺乳动物同系物例如FRAP和mTOR)、毛细血管扩张性共济失调基因产物(ATR)及依赖DNA的蛋白激酶的催化亚基(DNA-PK)。参见Hunter，Cell，83：1-4(1995)。
PI 3-激酶还涉及白血球激活的若干方面。一种p85相关的PI 3-激酶活性已被证明与CD28的细胞质域物理相关，其为激活T细胞对抗原反应的重要的共激分子(Pages等人，Nature，369：327-29(1994)；Rudd，Immunity，4：527-34(1996))。通过CD28激活T细胞使得通过抗原激活变得相对容易，并且提高增殖反应的级数和持续时间。这些作用与若干基因的转录相关，所述基因包括白介素-2(IL2)，一种重要的T细胞生长因子(Fraser等人，Science，251：313-16(1991))。CD28的激活以至于不能够再与PI 3-激酶相互作用，导致不能引发IL2制造，证明了PI 3-激酶在T细胞激活中的关键作用。
酶家族的各个成员的特异性抑制剂提供了解密每一种酶的功能的非常宝贵的工具。两种化合物，LY294002及渥曼青霉素(wortmannin)，已被广泛用作PI 3-激酶抑制剂。然而，这些化合物是非特异性PI3K激酶抑制剂，因为其不能辨别I类PI 3-激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素(wortmannin)对各种I类PI 3-激酶的IC50值在1-10nM的范围之间。同样，LY294002对这些PI 3-激酶的IC50值为大约1μM(Fruman等人，Ann Rev Biochem，67：481-507(1998))。因此，这些化合物在研究各个第I类PI 3-激酶的作用中的效用是有限的。
基于使用渥曼青霉素(wortmannin)的研究，有证据表明PI 3-激酶功能也是白血球通过G蛋白偶联受体的信号传导所必需的(Thelen等人，Proc Natl Acad Sci USA，91：4960-64(1994))。而且，已经证明渥曼青霉素(wortmannin)及LY294002阻断中性白细胞移行及过氧化物释放。然而，因为这些化合物不能分辨PI3K的各个同种型，所以哪个(些)特别的PI3K同种型涉及这些现象，以及不同的第I类PI3K酶在正常和病变组织中通常执行什么功能，在这些研究中仍然不清楚。直到最近，几种PI3K同种型在大部分组织中的共表达具有混合作用以分离每一酶的活性。
最近，随着基因控制小鼠的进展，其容许研究同种型特异性剔除和激酶死亡剔除小鼠，以及随着某些不同同种型的选择性更强的抑制剂的进展，不同pi3k同工酶活性的分离已经取得了进展。已经产生了P110α和p110β剔除小鼠并且胚致死，并且几乎没有从这些小鼠中获得有关p110α和β的功能和表达的信息(Bi等人Mamm.Genome，13：169-172(2002)；Bi等人J.Biol.Chem.274：10963-10968(1999))。最近，已经用损害激酶活性但是保留突变体p110α激酶表达的ATP结合袋(p110αD933A)的DFG基序中的单点突变在小鼠中产生了p110α激酶死亡剔入。与剔除小鼠相反，剔入方法保留了信号传导复合物化学计量、结构功能并且与剔除小鼠相比更真实地模拟小分子途径。与p110αKO小鼠类似，p110αD933A纯合小鼠是胚致死的。然而，杂合小鼠是存活以及可繁殖的，但是经由胰岛素-受体底物(IRS)蛋白，胰岛素的关键调节剂，胰岛素样生长因子-1和瘦素作用而表现出严重钝化的信号传导。对这些激素的缺陷反应导致高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、食欲过盛、增加肥胖和杂合子综合增长降低(Foukas，等人Nature，441：366-370(2006))。这些研究表明了在没有被其他同种型替代的IGF-1、胰岛素和瘦素信号传导中，p110α作为中间物的非多余作用。我们必须等待小鼠中p110α激酶死亡剔入的描述以进一步了解该同种型的功能(已经制得小鼠，但是尚未出版；Vanhaesebroeck)。
已经产生了P110γ剔除和激酶死亡剔入小鼠，并且总体表现出类似且轻度的表型，具有先天免疫系统细胞迁移初始缺陷以及T细胞胸腺发育缺陷(Li等人.Science，287：1046-1049(2000)，Sasaki等人.Science，287：1040-1046(2000)，Patrucco等人.Cell，118：375-387(2004)).
与P110γ类似，已经制得了PI3Kδ剔除和激酶死亡剔入小鼠，并且是存活的，具有野生型以及类似表型。p110δD910A突变剔入小鼠表现出在B细胞发育和功能中有关δ的重要作用，几乎检测不到边缘区域B细胞和CD5+B1细胞，B-和T细胞抗原受体信号传导(Clayton等人.J.Exp.Med.196：753-763(2002)；Okkenhaug等人.Science，297：1031-1034(2002))。已经对p110δD910A小鼠进行了深入研究，并且解释了δ在免疫系统中所起的各种不同的作用。T细胞依赖性和T西部不依赖性免疫反应在p110δD910A中被严重削弱，并且TH1(INF-γ)和TH2细胞因子(IL-4，IL-5)的分泌受损(Okkenhaug等人J.Immunol.177：5122-5128(2006))。在p110δ中具有突变的病人也在最近被描述。具有原发性B细胞免疫缺陷和先前未知病因γ-低球蛋白血症的一名台湾男孩存在单碱基置换，p110δ的外显子24中的密码子1021中的m.3256G替换为A。该突变导致在位于p110δ蛋白高度保守催化结构域中的密码子1021上的错义氨基酸置换(E替换为K)。据研究，该患者没有其它确定的突变，并且他的表型与小鼠中的p110δ是一致的(Jou等人Int.J.Immunogenet.33：361-369(2006))。
已经开发出了同工型选择性小分子化合物，其对第I类PI3激酶同种型成效不一(Ito等，J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))。对α的抑制是需要的，因为p110α中的突变已经在一些实体肿瘤中被发现；例如，α的倍增突变与50％的卵巢、宫颈、肺和乳腺癌相关，并且描述在50％以上的肠癌和25％以上的乳腺癌中激活突变(Hennessy等人Nature Reviews，4：988-1004(2005))。Yamanouchi已经开发出了化合物YM-024，其抑制α和δ是同等强力的，并且对β和γ分别具有8和28倍的选择性(Ito等人J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))。
P110β涉及血栓形成(Jackson等人.Nature Med.11：507-514(2005))，并且之后据信对于该同种型有特异性的小分子抑制剂能够治疗凝血病症(TGX-221：对于β是0.007uM；相对于δ具有14倍选择性，相对于γ和α具有500倍以上的选择性)(Ito等人.J.Pharm.Exp.Therapeut.，321：1-8(2007))。
一些小组已经开发出了对p110γ的选择性化合物，其作为用于自体免疫疾病的免疫抑制剂(Rueckle等人Nature Reviews，5：903-918(2006))。值得注意的是，AS 605240已被证明在类风湿性关节炎的小鼠模型中是有效的(Camps等人Nature Medicine，11：936-943(2005))，并且在系统性红斑性狼疮的模型中延迟疾病的发作(Barber等人NatureMedicine，11：933-935(205))。
δ-选择性抑制剂最近已被描述。最具选择性的化合物包括喹唑啉酮嘌呤抑制剂(PIK39和IC87114)。IC87114在高纳摩尔范围(三位数)上抑制p110δ，并且对p110α具有大于100倍的选择性，对p110β具有52倍选择性，但是对p110γ缺乏选择性大约8倍)。其对试验的任何蛋白激酶不显示活性(Knight等人Cell，125：733-747(2006))。使用δ-选择性化合物或遗传基因控制小鼠(p110δD910A)证明，除了在B和T细胞激活中起关键作用以外，δ还部分涉及中性白细胞移行和致敏嗜中性白细胞呼吸，并且导致抗原-IgE介导的肥大细胞脱粒的部分阻断(Condliffe等人Blood，106：1432-1440(2005)；Ali等人Nature，431：1007-1011(2002))。因此，p110δ是作为很多关键炎性反应的重要介质出现的，所述炎性反应还已知参与异常炎性疾病，包括但不限于自体免疫疾病和过敏症。为了支持该观点，已经从使用基因工具和药剂的实验中产生了不断增加的p110δ验证数据。因此，使用δ-选择性化合物IC 87114和p110δD910A小鼠，Ali等人(Nature，431：1007-1011(2002))已经证明δ在过敏性疾病的小鼠模型中起关键作用。在不存在功能δ的情况下，被动皮肤过敏反应(PCA)显著减少，并且可以归因于抗原-IgE诱导的肥大细胞激活和脱粒的减少。另外，在使用卵清蛋白诱导的气道炎症的哮喘的小鼠模型中，用IC 87114抑制δ已被证明显著改善炎症(Lee等人FASEB，20：455-465(2006)。不同组的使用过敏气道炎症的相同模型中，利用化合物的这些数据在p110δD910A突变体小鼠中是相互认证的(Nashed等人Eur.J.Immunol.37：416-424(2007))。
需要进一步表征PI3Kδ在炎性和自体免疫机制中的功能。而且，我们对PI3Kδ的理解要求进一步弄清p110δ与其调节亚基以及与其它细胞中的蛋白质的结构相互作用。还需要更多患者以及PI3Kδ的选择性或特异性抑制的数据，以避免与同工酶p110α(胰岛素信号)和β(血小板激活)的活性相关的潜在毒性。尤其是，PI3Kδ的选择性或特异性抑制剂是进一步探索这种同工酶的作用以及开发调节这种同工酶的活性的上好药物所需要的。
发明概述
本发明包括具有以下通式的一种新类型的化合物
Figure G2008800170109D00081
其可用于抑制人PI3Kδ的生物活性。本发明的另一方面是提供选择性抑制PI3Kδ而同时对其它PI3K同种型具有相对低的抑制能力的化合物。本发明的另一方面是提供表征人PI3Kδ的功能的方法。本发明的另一方面是提供选择性调节人PI3Kδ活性的方法，进而促进由PI3Kδ功能障碍介导的疾病的治疗。本发明的其它方面和优点对于本领域的技术人员将是显而易见的。
发明详述
本发明的一个方面涉及具有以下结构的化合物
Figure G2008800170109D00082
或其任何可药用盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键或者氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，该单环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个以上的O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C1-3烷基)杂芳基、-(C1-3烷基)杂环、-O(C1-3烷基)杂芳基、-O(C1-3烷基)杂环、-NRa(C1-3烷基)杂芳基、-NRa(C1-3烷基)杂环、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-NE(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或者R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但含有不超过一个以上的O或S，其中该环上的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为H或Rb；和
Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2，-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及具有下式的化合物：
Figure G2008800170109D00121
或其任何可药用盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键连的或氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C1-3烷基)杂芳基、-(C1-3烷基)杂环、-O(C1-3烷基)杂芳基、-O(C1-3烷基)杂环、-NRa(C1-3烷基)杂芳基、-NRa(C1-3烷基)杂环、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2，NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH，OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2，NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或者R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为H或Rb；以及
Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及具有以下结构的化合物：
Figure G2008800170109D00151
或其任何可药用盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键连的或氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C1-3烷基)杂芳基、-(C1-3烷基)杂环、-O(C1-3烷基)杂芳基、-O(C1-3烷基)杂环、-NRa(C1-3烷基)杂芳基、-NRa(C1-3烷基)杂环、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、C1、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或者R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述单环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为H或Rb；以及
Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及具有以下结构的化合物：
Figure G2008800170109D00181
或其任何可药用盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是直接键连的或者氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基、杂环、-(C1-3烷基)杂芳基、-(C1-3烷基)杂环、-O(C1-3烷基)杂芳基、-O(C1-3烷基)杂环、-NRa(C1-3烷基)杂芳基、-NRa(C1-3烷基)杂环、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或者R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自个下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为H或Rb；以及
Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
本发明的一个方面涉及具有以下结构的化合物：
Figure G2008800170109D00221
或其任何可药用盐，其中：
X1是C(R9)或N；
X2是C(R10)或N；
Y是N(R11)、O或S；
Z是CR8或N；
n是0、1、2或3；
R1是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S、其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代、并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或者R2选自C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，所有这些基团被0、1、2或3个选自C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基的取代基取代；
R3选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R4在每次出现时独立地为卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa；
R8选自H、C1-6卤代烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基的取代基取代；
R9选自H、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或者R9饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S、其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；
R10是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa；
R11是H或C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地为H或Rb；以及
Rb在每次出现时独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在另一实施方案中，X1是C(R9)和X2是N。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，X1是C(R9)并且X2是C(R10)。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是被0或1个R2取代基取代的苯基，并且该苯基另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是苯基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是被R2取代的苯基，并且该苯基另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1选自2-甲基苯基、2-氯苯基，2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是苯氧基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是直接键连的或氧连接的饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是不饱和5或6元单环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是不饱和5或6元单环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S，其中该环被0或1个R2取代基取代，并且该环另外被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1是不饱和5或6元单环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R1选自吡啶基和嘧啶基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R3选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R3是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R3选自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R5在每次出现时独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或者两个R5基团一起形成被0、1、2或3个选自下列的取代基取代的C3-6螺烷基：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R5是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，一个R5是S-甲基，另一个是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，至少一个R5是卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基，所述基团被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R6是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R6是F、Cl、氰基或硝基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R7是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R7是F、Cl、氰基或硝基。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R8选自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R8选自H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R8选自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F.
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R9是H。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R9选自卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OR4、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂环另外被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R9是饱和、部分饱和或不饱和5、6或7元单环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个O或S、其中该环的可用碳原子被0、1或2个氧代基或硫代基取代，其中该环被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRa、-OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Ra、-N(Ra)C(＝O)ORa、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Ra、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R10是H.
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R10是氰基、硝基、CO2Ra、C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Ra、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORa、-S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa、S(＝O)Rb、S(＝O)2Rb或S(＝O)2NRaRa。
在另一实施方案连同任何上述或下述实施方案中，R11是H。
本发明另一方面涉及治疗PI3K介导的疾病的方法。
在某些实施方案中，PI3K介导的疾病选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病。在其它实施方案中，PI3K介导的疾病选自心血管病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓、卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解疾病、急性动脉缺血、外周血栓形成和冠心病。在还有其他的实施方案中，PI3K介导的疾病选自癌症、结肠直肠癌症、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肝细胞癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、细胞淋巴瘤、淋巴增殖性病变、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌症和白血病。在还另一实施方案中，PI3K介导的疾病选自II型糖尿病。在还有其他的实施方案中，PI3K介导的疾病选自呼吸道疾病、支气管炎、哮喘和慢性阻塞性肺病。在某些实施方案中，个体是人。
本发明的另一方面涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎，牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病或自身免疫疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病、炎性肠障碍、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、具有炎性成分的皮肤病、慢性炎症、自身免疫疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性凝血细胞减少性紫癜、多发性硬化、舍格伦综合征和自身免疫性溶血性贫血、过敏性病症和过敏症的治疗，所述治疗包括给药任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及由p110δ活性介导的、依赖于p110δ活性或与p110δ活性有关的癌症的治疗，所述治疗包括给药任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及选自下列癌症的治疗：骨髓性白血病、脊髓发育异常综合征(myelo-dysplastic syndrome)、脊髓增生病(myelo-proliferative diseases)、慢性骨髓性白血病、T细胞急性成淋巴细胞白血病、B细胞急性成淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、实体肿瘤和乳癌，所述治疗包括给药任何上述或下述实施方案的化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及药物组合物，所述组合物包含任何上述实施方案的化合物和可药用稀释剂和载体。
本发明的另一方面涉及任何上述实施方案的化合物作为药物方面的应用。
本发明涉及任何上述实施方案的化合物在制备治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病的药物方面的应用。
本发明化合物一般可具有数个不对称中心，并且通常描述为外消旋混合物的形式。本发明意图包括外消旋混合物、部分外消旋混合物和单独的对映体和非对映体。
除非另作说明，以下定义适用于存在于说明书和权利要求书中的术语：
“Cα-β烷基”是指以支链、环状或直链关系或者该三者的任何组合的形式的包含最小α个且最大β个碳原子的烷基，其中α和β代表整数。在这部分中描述的烷基也可以含有一个或两个双键或三键。C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
Figure G2008800170109D00301
″苯并基团″，单独或在组合中，是指二价基C4H4＝，该二价基的一个代表是-CH＝CH-CH＝CH-，其在邻位连接于另一个环形成苯状环--例如四氢萘、吲哚等。
术语“氧代”和“硫代”分别代表集团＝O(如在羰基中)和＝S(如在硫羰基)。
“卤代”或“卤素”是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
“CV-W卤代烷基”是指上文描述的烷基，其中接到烷基链上的任何数目--至少一个--连氢原子被F、Cl、Br或I取代。
“杂环”是指含有至少一个碳原子和至少一个选自N、O和S的其它原子的环。存在于权利要求中的杂环的实例包括但不限于以下：
“可用氮原子”是其为杂环的部分并通过两个单键连接的那些氮原子(例如哌啶)，使得一个外键(external bond)能够被例如H或CH3取代。
″可药用盐″是指通过常规方法制备的盐，并且是本领域技术人员众所周知的。该″可药用盐″包括无机和有机酸的碱式盐，所述无机和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯基乙酸等。如果本发明化合物含有酸性官能团例如羧基，那么羧基的适宜的药学可接受的阳离子对是本领域技术人员已知的，并且包括碱、碱土、铵和季铵阳离子。对于″可药用盐″的另外的实例，参见infra和Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
“饱和、部分饱和或不饱和”包括用氢饱和的取代基、完全用氢不饱和的取代基以及部分用氢饱和的取代基。
“离去基团”通常是指易于被胺、硫醇或醇之类的亲核试剂置换的基团。这样的离去基团是本领域众所周知的。这样的离去基团的实例包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。在适当的情况下本文指明优选的离去基团。
″保护基″是指被用来防止选定的反应基(例如羧基、氨基、羟基、巯基等)进行非所要求的反应(例如亲核反应、亲电子反应、氧化反应、还原反应)的本领域众所周知的基团。在适当的情况下本文指明优选的保护基。氨基保护基的实例包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括但不限于苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可以任选被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代，和盐例如鏻盐和铵盐。芳基的实例包括苯基、氨基、茚满基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、杜烯基等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的实例优选具有6-10个碳原子，包括但不限于环己烯基甲基等。适宜的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。混合的保护基可以被用来保护相同的氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳烷氧基羰基来保护。氨基保护基也可以与其连接的氮形成杂环，例如1，2-二(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等，并且其中这些杂环基可以进一步包含邻接的芳基和环烷基环。例外，该杂环基环可以是一、二或三取代的，例如硝基邻苯二甲酰亚氨基。通过形成加成盐例如盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等，也可以保护氨基避免进行非所需的反应。很多氨基保护基也适合于保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也是用于保护羟基和巯基的合适基团，例如叔丁基。
甲硅烷基保护基是任选被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。适宜的甲硅烷基保护基包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-二(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-二(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷化提供一-或二-甲硅烷基氨基。氨基醇化合物的甲硅烷化可产生N，N，O-三甲硅烷基衍生物。通过作为分立的反应步骤或者在与醇基反应过程中原位用例如金属氢氧化物或氟化铵试剂处理，可以轻易地从甲硅烷基醚官能团中除去甲硅烷基官能团。适宜的甲硅烷基化剂是例如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、苯基二甲基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯或其与咪唑或DMF的联合产品。胺的甲硅烷基化和除去甲硅烷基保护基的方法是本领域技术人员众所周知的。由相应的氨基酸、氨基酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法是有机化学包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学领域技术人员众所周知的。
保护基是在不影响分子的剩余部分的条件下除去的。这些方法是本领域已知的并且包括酸解和氢解。优选的方法包括除去保护基，例如通过在适宜的溶剂系统例如醇、乙酸等或其混合物中使用披钯碳氢解来除去苄氧基羰基。可以在适宜的溶剂系统例如二噁烷或二氯甲烷中，使用无机或有机酸例如HCl或三氟乙酸，来除去叔丁氧基羰基保护基。可以轻易地将所得所得氨基盐中和以获得游离胺。可以在本领域技术人员众所周知的水解和氢解条件下，除去羧基保护基例如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等。
应当指出的是，本发明化合物可以含有以互变异构形式存在的基团，例如环状和非环状脒和胍基、杂原子取代的杂芳基(Y′＝O，S，NR)等，将其在以下实例中举例说明：
Figure G2008800170109D00341
本文虽然命名、描述、显示/或主张了一种形式，但是意图在所述命名、描述显示和/或主张中固有地包括所有互变异构形式。
本发明化合物的前药也是本发明所考虑的。前药是在将前药给予患者后，通过体内生理作用例如水解、代谢等而被化学修饰为本发明化合物的活性或无活性化合物。有关制备和使用前药的适当性和技术是本领域技术人员众所周知的。对于涉及酯类的前药的一般论述参见Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)and BundgaardDesign of Prodrugs，Elsevier(1985)。封闭羧酸根阴离子的实例包括各种酯例如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺被封闭为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。同样，含有酸性NH基团的药物例如咪唑、酰亚胺、吲哚等被N-酰基氧基甲基封闭(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基被封闭为酯和醚。EP 039,051(Sloan and Little，4/11/81)公开了曼尼希碱氧肟酸前药、其制备方法和应用。
说明书和权利要求书含有使用措辞“选自...和...”以及“是...或...”列出的基团(有时称为马库什基团)。当该措辞在本申请中使用时，除非另有说明，否则是包括作为整体的基团或其任何单个成员或其任何亚组。使用该措辞紧紧是为了速记的目的，而不是限制按照需要排除单个因素或亚组。
试验
使用以下缩略语：
aq.-           水
BINAP-         2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
cond-          浓缩的
DCM            DCM
DMF-           DMF
Et2O-          乙醚
EtOAc-         乙酸乙酯
EtOH-          乙醇
h-             小时
min-           分钟
MeOH-          甲醇
rt             室温
satd-          饱和的
THF-           四氢呋喃
一般描述
下面使用的试剂和溶剂可以得自商业来源。1H-NMR是在Bruker400MHz和500MHz NMR分光光度计上记录的。显著峰以下列顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽的单峰)，偶合常数(s)以赫兹(Hz)和质子数表示。质谱结果是以质量与电荷的比例记录，后面是每一离子的相对丰度(在括号中)。电子喷雾离子化(ESI)质谱分析是在Agilent 1100系列LC/MSD电子喷雾质谱仪上记录的。所有化合物都能够以正ESI方式，使用含有0.1％甲酸的乙腈∶水作为递送溶剂来分析。反相分析HPLC是用Agilent 1200系列在作为固定相的Agilent Eclipse XDB-C185μm柱(4.6×150mm)上进行，并且使用含有0.1％TFA的乙腈∶H2O进行洗脱。反相Semi-Prep HPLC是用Agilent 1100 Series系列在作为固定相的Phenomenex GeminiTM 10μmC18柱(250×21.20mm)上进行，并且使用含有0.1％TFA的乙腈∶H2O进行洗脱。
方法A
Figure G2008800170109D00361
将2-氯-喹啉-3-甲醛(1eq)、芳基硼酸(1.1eq)、四(三苯基膦)钯(5mol％)和碳酸钠(2M aq.Sol.，5.0eq)在CH3CN-水(3∶1，0.1M)中的混合物在N2下于100℃加热几个小时。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，分离有机层，用EtOAc萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，使用在己烷中的0％-25％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，获得2-芳基喹啉-3-甲醛。
方法B
Figure G2008800170109D00362
把固体硼氢化钠(1.5eq)于0℃加到2-芳基喹啉-3-甲醛(1eq)在THF(0.5M)中的溶液中，并将混合物于0℃搅拌2h。通过加入水中止反应。用EtOAc(3次)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱剂洗脱，获得(2-芳基喹啉-3-基)甲醇。
方法C
Figure G2008800170109D00363
将在CHCl3(0.25M)中的(2-芳基喹啉-3-基)甲醇(1eq)于室温用SOCl2(5eq)处理2h。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc与aq.NaHCO3溶液之间分配。将有机层分离，用水与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，获得3-(氯甲基)-2-芳基喹啉。
方法D
Figure G2008800170109D00371
向3-(氯甲基)-2-芳基喹啉(1eq)在DMSO(0.25M)中的溶液内于室温加入NaN3(3eq)，并将混合物于室温搅拌4h。将化合物用水稀释，用EtOAc萃取(2次)，并将合并的有机层用水洗涤(2次)，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。把残余物溶解在MeOH中，用10％Pd-C(5wt％)处理，然后将混合物在H2气囊下搅拌过夜。将混合物通过CeliteTM垫过滤，然后出去溶剂，获得(2-芳基喹啉-3-基)甲胺。
方法E
Figure G2008800170109D00372
向3-(氯甲基)-2-芳基喹啉(1eq)在16mL DMF中的搅拌着的溶液内加入NaN3(2eq)。该混合物于室温搅拌1h。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得3-(叠氮基甲基)-2-芳基喹啉。该粗产物无需纯化用于下一步骤。向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-2-芳基喹啉在THF-H2O(4∶1，0.21M)中的溶液内于室温滴加PMe3(1.0M在THF中的溶液，1.2eq)，并将混合物于室温搅拌1h。向混合物内加入EtOAc，并将混合物用1N HCl萃取(2次)。合并的萃取物用固体碳酸氢钠中和，用EtOAc萃取(2次)。合并的有机萃取物用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得黑色浆液。将粗产物通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，获得(2-芳基喹啉-3-基)甲胺。
方法F
Figure G2008800170109D00381
将2-芳基喹啉-3-甲醛(1eq)、DCE(0.2M)和PMBNH2(1.5eq)的化合物于室温搅拌。1h之后，向混合物内加入NaBH(OAc)3(3eq)，并将混合物于50℃搅拌2h。向混合物内加入饱和NaHCO3，并将混合物搅拌15min。分离有机层并将水层用CH2Cl2萃取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩。残余物通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，获得N-(4-甲氧基苄基)(2-芳基喹啉-3-基)甲胺。
方法G
将N-(4-甲氧基苄基)(2-芳基喹啉-3-基)甲胺(1eq)和硝酸铵铈(iv)(3.5eq)在CH3CN-H2O(2∶1，0.22M)中的混合物于室温搅拌24h。向混合物内加入0.5M HCl(12eq)，并将混合物用CH2Cl2洗涤(3次)以除去产生的4-甲氧基苯甲醛。然后有机级分用0.5M HCl萃取(2次)。将合并的酸性水层用2N HaOH碱化至pH 9.0。过滤收集所得沉淀物。粗产物通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，获得(2-芳基喹啉-3-基)甲胺。
方法H
Figure G2008800170109D00391
将(2-芳基喹啉-3-基)甲胺(1eq)在EtOH(0.16M)中的混合物用iPr2NEt(1.2eq)处理，然后于80C用6-氯嘌呤(1eq)处理8h。将反应混合物浓缩，并通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，获得N-((2-芳基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
方法K
Figure G2008800170109D00392
向2-苯基喹啉-3-甲醛(1.0eq)在THF(0.28M)中的混合物中于0℃滴加Grignard试剂溶液(3M，2eq)，并将反应搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和溶液中止。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，1/1)，获得1-(2-苯基喹啉-3-基)醇。
方法L
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.0eq)和1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(4.0eq)在无水DMSO(0.69M)中的混合物于室温搅拌5h，然后经由套管加到1-(2-苯基喹啉-3-基)醇(1eq)和氢化钠(60％在矿物油(3eq)中的分散液)在DMSO(0.5M)中的混合物中，在加入之前将该混合物于室温搅拌30分钟。将混合物于室温搅拌6h，然后加入水，并将混合物用EtOAc(4x)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，50/1)，获得所需产物。
实施例1：制备N-((8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00402
按照方法A制备，使用2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛(2.1g，10mmol)、邻甲苯基硼酸(1.5g，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(575mg，0.05eq)和碳酸钠(5.5g，5eq)在MeCN(75mL)和水(25mL)中的混合物。纯化后，获得8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-甲醛，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)9.96(s，1H)，8.83(s，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝6.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，4H)，2.84(s，3H)，δ2.30(s，3H).质谱(ESI)m/e＝262(M+1).
(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D00411
按照方法B制备，使用8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-甲醛(1.28g，4.9mmol)和固体NaBH4(278mg，1.5eq)在THF(10mL)中的混合物。纯化后，获得(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲醇，为白色固体。
3-(氯甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉
Figure G2008800170109D00412
按照方法C制备，使用(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲醇(670mg，2.5mmol)和SOCl2(0.91mL，5eq)在CHCl3(10mL)中的混合物。分离后，所得粗油状物无需纯化用于下一步骤。
(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00413
按照方法D制备，使用3-(氯甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉(667mg，2.4mmol)在DMSO(10mL)在的混合物，加入NaN3(500mg，3eq)。纯化后，获得(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲胺，为浅黄色油状物。
Figure G2008800170109D00421
按照方法H制备。将(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲胺(80mg，0.31mmol)在EtOH(2mL)中的混合物用iPr2NEt(65μL，1.2eq)处理，然后用6-氯嘌呤(46.4mg，0.3mmol)于80℃处理8h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH，25/1)，获得白色固体[PI3KδIC50＝84nM]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.19(s，br，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39-7.42(m，4H)，4.62(s，br，2H)，2.66(s，3H)，2.16(s，3H).质谱(ESI)m/e＝381(M+1).
实施例2：制备N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
2，8-二氯喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00422
将LDA (14.8mL 1.5M在环己烷中，22.2mmol，1.1eq)在THF(30mL)中的溶液于-78℃搅拌，同时滴加2，8-二氯喹啉(4.0g，20.2mmol)在THF(15mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，此时缓慢加入甲酸乙酯(6.5mL，80.8mmol，4eq)在THF(10mL)中的溶液，并将混合物于-78℃继续搅拌4小时。加入含水THF(1mL H2O在5mL THF中)以中止反应，并将其加热至室温。在Et2O与水之间分配之后，将水层进一步用Et2O萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc在己烷中的0-50％梯度洗脱。获得2，3-二氯喹啉-3-甲醛，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)-δppm 10.25(1H，s)，8.93(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55-7.64(1H，t，J＝8.0Hz)质谱(ESI)m/e＝226.0和227.9(M+1)
8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00431
按照方法A制备，使用2，8-二氯喹啉3-甲醛(1.70g，7.5mmol)、2-氯苯基硼酸(1.29g，8.25mmol，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(0.430g，0.375mmol，0.05eq)和碳酸钠(3.97g，37.5mmol，5eq)在乙腈(57mL)和水(19mL)中的混合物。纯化后，获得8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-甲醛，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(1H，s)，8.93(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55-7.64(1H，t，J＝8.0Hz)质谱(ESI)m/e＝302.0和304.0(M+1)
(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D00432
按照方法B制备，使用2-(2-氯苯基)-8-氯喹啉-3-甲醛(1.18g，3.9mmol)和硼氢化钠(0.222g，5.86mmol，1.5eq)在THF(20mL)中的混合物。获得(2-(2-氯苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲醇，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.59(3H，m)，5.54(1H，t，J＝5.3Hz)质谱(ESI)m/e＝304.0和306.1(M+1)
8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)喹啉
Figure G2008800170109D00441
按照方法C制备，使用(2-(2-氯苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲醇(0.675g，2.22mmol)和SOCl2(0.81mL)。获得8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)喹啉，为黄色泡沫状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.27-7.41(3H，m)，4.63(1H，d，J＝9.8Hz)，4.33-4.45(1H，m)质谱(ESI)m/e＝322.0和324.0(M+1)
(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00442
按照方法E，使用8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)喹啉(0.685g，2.12mmol)和叠氮化钠(1.10g，17mmol，8eq)在DMF(10mL)中的混合物。将所得中间体用在THF(8mL)和水(2mL)内的三甲基膦(1.0M)的THF溶液(2.5mL，2.5mmol，1.2eq)处理。获得(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.63-7.73(2H，m)，7.47-7.62(3H，m)，3.90(1H，s)，3.75(1H，s)质谱(ESI)m/e＝303.1和305.0(M+1)
N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
按照方法H，使用(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.100g，0.33mmol)、6-氯嘌呤(0.051g，0.33mmol，1eq)和DIEA(0.07mL，0.4mmol，1.2eq)在乙醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝68nM]，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(1H，s)，8.11(1H，s)，8.08(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.42-7.67(5H，m)质谱(ESI)m/e＝421.0和423.1(M+1)
实施例3：制备2-氯-N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00451
按照方法H，使用(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.100g，0.33mmol)、2，6-二氯嘌呤(0.062g，0.33mmol，1eq)和DIEA(0.07mL，0.4mmol，1.2eq)在乙醇(5mL)中的混合物。纯化后获得2-氯-N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝615nM]，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(1H，s)，8.15(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.96(1H，d，J＝6.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，d，J＝6.7Hz)，7.50(1H，t，J＝6.7Hz)，7.44(1H，t，J＝7.3Hz)，4.62(2H，d，J＝26.9Hz)质谱(ESI)m/e＝455.0和457.0(M+1)
实施例4：制备N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-2-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure G2008800170109D00461
按照方法H，使用(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.100g，0.33mmol)、4-氯-2-甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.061g，0.33mmol，1eq)和DIEA(0.07mL，0.4mmol，1.2eq)在乙醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-2-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺[PI3KδIC50＝5420nM]，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(1H，s)，8.37(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，7.94-7.99(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.40-7.65(5H，m)，6.88(1H，dd，J＝3.3，2.2Hz)，6.47(1H，s)，4.59(2H，s)，3.67(3H，s)质谱(ESI)m/e＝450.1和452.0(M+1)
实施例5：制备3-(1-(9H-嘌呤-6-基氧基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉
1-(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)乙醇
Figure G2008800170109D00462
按照方法K制备。向8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-甲醛(434mg，1.7mmol)在THF(6mL)中的混合物于0℃滴加MeMgCl(3M，2eq，1.1mL)溶液，并将反应搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和溶液处理。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，1/1)，获得1-(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)乙醇，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.27(m，4H)，2.69(s，3H)，2.08(s，3H)，1.30(m，3H).质谱(ESI)m/e＝278(M+1).
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氧基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉
Figure G2008800170109D00471
按照方法K制备，使用1-(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)乙醇，制备3-(1-(9H-嘌呤-6-基氧基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉[PI3KδIC50＝12nM]。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.3(s，1H)，8.60(s，br，1H)，8.36(s，br，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.02-7.21(m，4H)，6.28-6.41(m，1H)，2.65(s，3H)，2.10(s，3H)，1.74(s，br，3H，主要)，1.62(s，br，3H，次要).质谱(ESI)m/e＝396(M+1).
实施例6：制备N-(1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
按照方法K、C和E制备：1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)乙胺。1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，主要，1H)，8.38(s，次要，1H)，7.40-7.74(m，7H)，4.19-4.21(m，1H)，2.78(s，3H)，1.49(d，J＝6.3Hz，次要，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，主要，3H).质谱(ESI)m/e＝297(M+1).
N-(1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
按照方法H制备[PI3KδIC50＝31nM]。1H-NMR(DMSO-d6)δ-10.21-10.32(m，1H)，8.40-8.78(m，2H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19-7.56(m，6H)，5.46-5.58(m，1H)，2.63(s，3H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝415(M+1).
实施例7：制备3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉
2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00482
按照方法A制备，使用2-氯-8-甲基喹啉3-甲醛(0.206g，1mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.167g，11mmol，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(0.058g，0.05mmol，0.05eq)和碳酸铯(0.530g，5mmol，5eq)在乙腈(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物。纯化后，获得2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(0.250g，90％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.86(1H，s)，8.88(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.1Hz)，7.56-7.74(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)，3.78(3H，s)，2.80(3H，s)质谱(ESI)m/e＝278.0(M+1)
(2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D00483
按照方法B，使用2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(0.250g，0.9mmol)和硼氢化钠(0.0378g，1.35mmol，1.5eq)在THF(5mL)中的混合物。获得(2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)，7.50-7.59(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.2Hz)，5.37(1H，t，J＝5.5Hz)，3.79(3H，s)，2.72(3H，s)质谱(ESI)m/e＝280.1(M+1)
3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉
Figure G2008800170109D00491
按照修正的方法L制备。将6-氯嘌呤(.077g，0.5mmol，2eq)和DABCO(0.112g，1mmol，4eq)在DMSO(0.7mL)中于室温搅拌5h。在分离长颈瓶中，把氢化钠(0.040g，1mmol，4eq)分批加到搅拌着的(2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇(0.070g，0.25mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液，并在搅拌30分钟后，把嘌呤-DABCO盐加到该混合物中。该反应于室温搅拌18h。在硅胶柱上纯化之后分离为3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉[PI3KδIC50＝38nM]白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.41(1H，s)，8.51(1H，s)，8.39(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝7.0Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.34-7.46(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.03(1H，t，J＝7.2Hz)，5.58(2H，s)，3.72(3H，s)，2.69(3H，s)质谱(ESI)m/e＝398.2(M+1)
实施例8：制备3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(联苯基)-8-甲基喹啉：
2-(Bi苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00501
按照方法A制备，使用2-氯-8-甲基喹啉3-甲醛(0.206g，1mmol)、2-苯基苯硼酸(0.218g，1.1mmol，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(0.058g，0.05mmol，0.05eq)和碳酸钠(0.530g，5mmol，5eq)在乙腈(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物。纯化后，获得2-(2-联苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(0.312g，97％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(1H，s)-，8.66(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，d，J＝6.8Hz)，7.65-7.72(2H，m)，7.53-7.65(3H，m)，7.11-7.19(3H，m)，7.00-7.09(2H，m)，2.66(3H，s)质谱(ESI)m/e＝324.1(M+1)
(2-(联苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D00502
按照方法B制备，使用2-(联苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(0.312g，0.96mmo)和硼氢化钠(0.055g，1.44mmol，1.5eq)在THF(5mL)中的混合物。获得(2-(联苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.62(1H，m)，7.48-7.55(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11(5H，s)，5.24(1H，t，J＝5.3Hz)，2.57(3H，s)质谱(ESI)m/e＝326.2(M+1)
3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(联苯基)-8-甲基喹啉
Figure G2008800170109D00503
按照修正的方法L制备：将6-氯嘌呤(.077g，0.5mmol，2eq)和DABCO(0.112g，1mmol，4eq)在DMSO(0.7mL)中于室温搅拌5h。在分离长颈瓶中，将氢化钠(0.040g，1mmol，4eq)分批加到搅拌着的(2-(联苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇(0.081g，0.25mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液内，并在30分钟后，把嘌呤-DABCO盐加到给混合物中。将反应于室温搅拌18h。在硅胶柱上纯化后，分离出3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(联苯基)-8-甲基喹啉[PI3KδIC50＝22nM]，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.39(1H，s)，8.37(2H，d，J＝9.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54-7.63(2H，m)，7.37-7.54(4H，m)，7.14-7.21(2H，m)，7.07-7.14(3H，m)，5.51(1H，d，J＝12.5Hz)，5.29(1H，d，J＝9.4Hz)，2.54(3H，s)质谱(ESI)m/e＝444.2(M+1)
实施例9：制备3-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)丁-3-烯基)--2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉
1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)丁-3-烯-1-醇
Figure G2008800170109D00511
按照方法K制备：向2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(1.4g，5mmol)在THF(20mL)中的混合物内于0℃在N2下滴加溴化烯丙基镁(1M，1.1eq，5.5mL)在THF中的溶液，并将混合物于0℃搅拌2h。将混合物在EtOAc(50mL)与H2O(30mL)之间分配，将层分离，并将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过快速色谱法纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，获得1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)丁-3-烯-1-醇，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ8.45(s，主要，1H)，8.40(s，次要，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.60(m，6H)，5.56-5.73(m，1H)，4.96-5.17(m，2H)，4.80-4.84(m，1H)，2.80(s，3H)，2.34-2.59(m，2H).质谱(ESI)m/e＝324(M+1).
3-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)丁-3-烯基)-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉
Figure G2008800170109D00521
按照方法L制备。将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(474mg，3.1mmol)和1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(694mg，6.2mmol)在无水DMSO(4.5mL)中的混合物于室温搅拌5h，然后经由套管加到1-(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)丁-3-烯-1-醇(500mg，1.5mmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(180mg，4.5mmol)在DMSO(3mL)中的混合物内，在加入之前将该混合物于室温搅拌30min并且于50℃搅拌30min。将混合物于室温搅拌6h，然后加入水(10mL)，并用EtOAc(4×20mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物经由硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH，50/1)，获得3-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)丁-3-烯基)-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉[PI3KδIC50＝28nM]，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ10.20(s，br，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.64(m，8H)，6.59-6.62(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，5.64-5.79(m，1H)，4.93-5.01(m，2H)，2.74(t，J＝8.7Hz，2H)，2.70(s，3H).质谱(ESI)m/e＝441(M+1).
实施例10：3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉
Figure G2008800170109D00522
按照方法L制备将6-氯嘌呤(75mg，0.49mmol)和1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(109mg，0.97mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物于室温搅拌5h，然后经由套管加到(2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲醇(69mg，0.24mmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(39mg，0.97mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物中，在加入之前将该混合物于室温搅拌15min。将化合物于室温搅拌3.5h，冷却至0℃，并小心地加入H2O (5mL)。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。把所得黄色油状物溶解在CH2Cl2中，蒸发到硅胶上(用2M NH3在MeOH中的混合物去活化)，并通过快速色谱法纯化(Biotage Si 25+M)，用2M NH3在MeOH/CH2Cl2(5％)中的混合物洗脱，获得白色固体[PI3KδIC50＝25nM]。MS(ESI+)m/z＝402.0(M+1).
实施例11：3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉
Figure G2008800170109D00531
按照方法L制备将6-氯嘌呤(110mg，0.71mmol)和1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(160mg，1.43mmol)在DMSO(0.7mL)中的混合物于室温搅拌4h，然后经由套管加到(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲醇(94mg，0.36mmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(57mg，1.43mmol)在DMSO(1mL)中的混合物中，在加入之前将该混合物于室温搅拌15min。将混合物于室温搅拌3.5h，通过加入冰醋酸中和，用盐水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层用干燥(MgSO4)并减压浓缩。所得黄色油状物溶解在CH2Cl2中，蒸发到硅胶上(用2M NH3在MeOH中的混合物去活化)，并通过快速色谱法纯化(Biotage Si 25+M)，用2M NH3在MeOH/CH2Cl2(5％)中的混合物洗脱，获得白色固体[PI3KδIC50＝27nM].MS(APCI+)m/z＝282.3(M+1).
实施例12：3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉
Figure G2008800170109D00532
把固体四溴化碳(429mg，1.29mmol)于0℃加到(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲醇(227mg，0.86mmol)和三苯基膦(339mg，1.29mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中，并将混合物于0℃搅拌0.5h。将该粗混合物减压浓缩，蒸发到硅胶上，并通过快速色谱法纯化(Biotage Si25+M)，用EtOAc/己烷(0％-10％)洗脱，获得白色固体；无需进一步纯化使用，MS(ESI+)m/z＝326.0(M).
把2.0M氢氧化钠(0.86mL，1.72mmol)水溶液加到3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉(140mg，0.43mmol)和6-巯基嘌呤一水合物(146mg，0.86mmol)在THF(1.6mL)中的混合物中，并将该双相混合物在回流下加热5h。将反应混合物冷却至0℃，通过加入1N盐酸中和，用盐水稀释(10mL)，并用THF(3×15mL)萃取。合并的有机层用(MgSO4)干燥，并减压浓缩。所得黄色固体溶解在THF/DMSO中，蒸发到硅胶上，并通过快速色谱法纯化(Biotage Si 25+M)，用丙酮/己烷(20％-50％)洗脱。将所得灰白色固体才THF/MeOH中再结晶，获得白色固体[PI3KδIC50＝889nM]。MS(ESI+)m/z＝398.1(M+1).
实施例13：N6-((8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
Figure G2008800170109D00541
将(8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲胺(40mg，0.15mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(52mg，0.30mmol)和三乙基胺(42μL，0.30mmol)在i-PrOH(0.8mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热四次20分钟。将混合物在NaHCO3饱和水溶液(15mL)与EtOAc(15.mL)之间分配，将层分离，并将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。所得黄色油状物溶解在CH2Cl2中，蒸发到硅胶上，并通过快速色谱法纯化(Biotage Si 25+M)，用MeOH/CH2Cl2(5％to 10％)洗脱，获得白色固体。将化合物进一步通过反相HPLC纯化(Gilson)，用H2O/MeCN/TFA纯化，获得白色固体[PI3KδIC50＝82nM]。MS(ESI+)m/z＝396.2(M+1).
实施例14：制备3-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)丁-3-烯基)--2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉
Figure G2008800170109D00551
按照方法L制备[PI3K8IC50＝56nM]。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.37(m，5H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，2.68(s，3H)，2.11(s，3H).质谱(ESI)m/e＝381(M+1).
实施例15：制备3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)甲基)-8-甲基-2-苯基喹啉
(8-甲基-2-苯基喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D00552
按照方法A和B制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.86-7.88(d，1H)，7.71-7.72(m，2H)，7.61-7.62(d，1H)，7.49-7.53(m，4H)，5.47-5.48(t，1H)，4.64-4.65(d，J＝5Hz，2H)，2.72(s，3H).质谱(ESI)m/e＝250(M+1).
3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)甲基)-8-甲基-2-苯基喹啉
按照方法L制备[PI3KδIC50＝68nM].1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，7.89-7.01(d，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.67-7.68(d，1H)，7.47-7.55(m，5H)，7.37-7.38(d，J＝5Hz，1H)，6.53-6.54(d，J＝5Hz，1H)，5.70(s，2H)，2.74(s，3H).质谱(ESI)m/e＝367(M+1).
实施例16：制备N-((8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛
按照方法A制备，使用2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛(2.0g，9.73mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(2.032g，10.7mmol，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(562mg，5％mmol)和碳酸钠(5.15g，48.6mol，5eq)在MeCN(75mL)和水(25mL)中的混合物。纯化后，获得8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.93(1H，s)，9.04(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝7.1Hz)，7.72-7.82(2H，m)，7.64-7.71(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，2.67(3H，s).质谱(ESI)m/e＝316.1(M+1).
N-(4-甲氧基苄基)(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00563
按照方法F制备，使用8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛(1g，3.17mmol)、DCE(16mL)、PMBNH2(0.62mL，4.75mmol，1.5eq)和NaBH(OAc)3(2.0166g，9.52mmol，3eq)。获得纯化后，N-(4-甲氧基苄基)(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺，为浅黄色浆液。1HNMR(DMSO-d6)δppm 8.48(1H，s)，7.87(2H，t，J＝7.2Hz)，7.64-7.77(2H，m)，7.48-7.62(3H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，3.71(3H，s)，3.44-3.62(4H，m)，2.61(3H，s)，2.54(1H，s).质谱(ESI)m/e＝437.2(M+1).
(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00571
按照方法G制备，使用N-(4-甲氧基苄基)(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺(1.1427g，2.62mmol，1eq)和硝酸铵铈(iv)(3.59g，6.55mmol，2.5eq)在CH3CN-H2O(2∶1，12mL)中的混合物。纯化后，获得(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺，为褐色浆液。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.47(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.84(1H，d，J＝7.4Hz)，7.67-7.81(2H，m)，7.47-7.62(3H，m)，3.46-3.70(2H，m)，2.61(3H，s)，1.86(2H，br.s.).质谱(ESI)m/e＝317.0(M+1).
N-((8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00572
按照方法H制备，使用(8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.1g，0.316mmol，1eq)在EtOH(2mL)中的混合物，用iPr2NEt(0.07mL，0.4mmol，1.2eq)处理，然后用6-氯嘌呤(0.049g，0.317mmol，1eq)-处理。纯化后，获得N-((8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺，为黄色浆液。将黄色浆液用CH2Cl2研制并过滤，获得N-((8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝91nM]，为黄色浆液。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，7.98-8.31(4H，m)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74-7.82(2H，m)，7.69(2H，t，J＝6.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42-7.52(1H，m)，4.42-4.77(2H，m)，2.62(3H，s).质谱(ESI)m/e＝435.1(M+1).
实施例17：制备N-((2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00581
按照方法A制备，使用2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛(1.07g，5.21mmol)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(0.9738g，5.73mmol，1.1eq)、四(三苯基膦)钯(0.3011g，5％mmol)和碳酸钠(2.76g，26.1mol，5eq)在MeCN(37.5mL)和水(12.5mL)中的混合物。纯化后，获得2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.88(1H，s)-，8.95(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝7.1Hz)，7.62-7.69(1H，m)，7.49-7.59(1H，m)，6.96-7.10(2H，m)，3.71(3H，s)，2.70(3H，s).质谱(ESI)m/e＝296.0(M+1).
N-(4-甲氧基苄基)(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00582
按照方法F制备，使用2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-甲醛(1.086g，3.68mmol)、DCE(18mL)，PMBNH2(0.95mL，7.36mmol，2.0eq)和NaBH(OAc)3(2.3387g，11.03mmol，3eq)，纯化后，获得N-(4-甲氧基苄基)(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲胺，为黄色浆液。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.42(1H，s)，7.84(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55-7.62(1H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90-7.01(2H，m)，6.77-6.85(2H，m)，3.71(3H，s)，3.65(3H，s)，3.47-3.62(4H，m)，2.64(3H，s)，2.43(1H，s).质谱(ESI)m/e＝417.3(M+1).
(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00591
按照方法G制备，使用N-(4-甲氧基苄基)(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲胺(1.1795g，2.8320mmol，1eq)和硝酸铵铈(iv)(5.434g，9.912mmol，3.5eq)在CH3CN-H2O(2∶1，13mL)中的混合物。纯化后，获得(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲胺，为黄色粘性固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.41(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.45-7.54(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92-7.00(1H，m)，3.71(3H，s)，3.59(2H，q，J＝16.6Hz)，2.64(3H，s)，1.88(2H，br.s.).质谱(ESI)m/e＝297.1(M+1).
N-((2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00592
按照方法H制备，使用(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)-甲胺(0.1000g，0.337mmol，1eq)在EtOH(2mL)中的混合物，用iPr2NEt(0.0764mL，0.439mmol，1.3eq)处理，然后用6-氯嘌呤(0.0522g，0.337mmol，1eq)处理。纯化后，获得N-((8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色浆液。将该黄色浆液用CH2Cl2研制并过滤，获得N-((2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色浆液。将该黄色浆液用CH2Cl2研制，并将所得固体过滤，获得N-((2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝651nM]，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.87(1H，s)，8.19(1H，s)，8.11(1H，s)，8.07(1H，s)，8.00(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.51(2H，m)，6.87-7.02(2H，m)，4.64(2H，br.s.)，3.74(3H，s)，2.64(3H，s).质谱(ESI)m/e＝415.1(M+1).
实施例18和19：N-((3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮
向2-氯苯基丙酮(7.14g，42mmol)在CH2Cl2(184mL)中的溶液内，在回流、剧烈搅拌下用5小时分三批加入PCC(27g，127mmol，3eq)和吡啶(10mL，127mmol，3eq)。加入完成后，将混合物在剧烈搅拌下进一步回流21.5h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用CH2Cl2洗涤，并减压浓缩，获得黑红色浆液。将残余物通过在120gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂的0-15％梯度洗脱40min，获得1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮，为黄色液体。1H NMR(氯仿-d)δppm 7.66(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，2.58(3H，s).质谱(ESI)m/e＝182.9(M+1).
3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮
Figure G2008800170109D00602
将1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(1.2592g，6.9mmol)、冰醋酸(0.20mL，3.4mmol，0.5eq)和溴(0.35mL，6.8mmol，1eq)在CHCl3(17mL)中的混合物于60℃加热12h。将混合物加压浓缩，获得3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮，为黄色液体。该粗黄色液体无需纯化用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δppm 7.71(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.53-7.59(1H，m)，7.40-7.49(2H，m)，4.52(2H，s).质谱(ESI)m/e＝261.0[M+1(79Br)]和262.9[M+1(81Br)].
3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉和2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)--5-甲基喹喔啉
Figure G2008800170109D00611
向3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(1.8030g，6.895mmol)在EtOAc(46mL)中的溶液内加入固体形式的2，3-二氨基甲苯(0.8423g，6.895mmol，1.0eq)，并于室温搅拌62h。将混合物加压浓缩，获得3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉和2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)--5-甲基喹喔啉的混合物，为红色浆液(2.3845g，99.48％)。该粗红色浆液无需纯化用于下一步骤。质谱(ESI)m/e＝347.0[M+1(79Br)]和349.0[M+1(81Br)].
(3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲胺和(3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲胺
Figure G2008800170109D00621
向搅拌着的3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉和2-(溴甲基)--3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉(1.1204g，3.223mmol)在DMF(16mL)中的溶液内加入叠氮化钠(0.4190g，6.446mmol，2eq)，并将混合物于室温搅拌1h。将混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。将有机层用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得3-(叠氮基甲基)-2-(2-氯苯基)--5-甲基喹喔啉和2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉的混合物。该粗混合物无需纯化用于下一步骤。质谱(ESI)m/e＝310.0(M+1).
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉和2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉(0.9983g，3.22mmol)在THF-H2O(4∶1，15mL)中的溶液内滴加三甲基膦(1.0M在THF中的溶液)(3.8700mL，3.87mmol，1.2eq)，并将混合物于室温搅拌1h。向混合物内加入EtOAc(100mL)，并将混合物用1N HCl(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用固体碳酸氢钠中和，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得黑色浆液。粗产物通过在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，获得(3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲胺与(3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲胺的混合物。质谱(ESI)m/e＝284.0(M+1)。
N-((3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00631
将6-氯嘌呤(0.126g，0.813mmol，1eq)、(3-(2-氯苯基)--5-甲基喹喔啉-2-基)甲胺(0.2308g，0.813mmol，1eq)和N，N-二异丙基乙基胺(0.184mL，1.06mmol，1.3eq)在EtOH(5mL)中的混合物于75℃搅拌15h。将混合物减压浓缩，获得绿色浆液。将绿色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，获得N-((3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的混合物，为橙色固体。将橙色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得N-((3-(2-氯苯基)--8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的混合物，为灰白色固体。把该白色固体溶解在DMSO(3mL)中，并通过在C18柱上半制备HPLC纯化，用在水(0.1％TFA)中的20-70％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40分钟，获得N-((3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝325nM]，为灰白色固体，为TFA盐，以及N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝66nM]，为灰白色固体，为TFA盐。实施例18：1H NMR(DMSO-d6)δppm8.50(1H，s)，8.27(2H，s)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，4.89(2H，s)，3.17(1H，s)，2.61(3H，s)；质谱(ESI)m/e＝402.1(M+1)；HPLC：a peak at 6.439min.实施例19：1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.42(1H，br.s.)，8.18-8.31(2H，m)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.76-7.82(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，4.87(2H，br.s.)，2.70(3H，s)；质谱(ESI)m/e＝402.1(M+1)；HPLC：峰在6.758min.
实施例20：4-((8-甲基-2-邻甲苯基喹啉-3-基)甲氧基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure G2008800170109D00641
向3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基喹啉(120mg，0.316mmol)在AcOH(4mL)和t-BuOH(2.43mL)中的溶液内在N2下一次性加入溴化吡啶鎓过溴化物(303mg，0.947mmol)。于室温搅拌5h小时之后，除去溶剂，并将剩余固体悬浮在H2O中，并用乙酸乙酯萃取，在用盐水和MgSO4干燥后，将粗干燥固体溶解在THF(8mL)中，然后加入5mL饱和NH4Cl溶液，然后再加入Zn粉(528mg，26mmol)，并于室温搅拌24h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并色谱法纯化{梯度洗脱DCM/89∶9∶1(DCM/MeOH/NH4OH)}。将固体从DCM中再结晶，获得纯净产物[PI3KδIC50＝349nM]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.29(1H，s)，8.52(1H，s)，8.30(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝7.0Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.22-7.29(1H，m)，3.47(2H，s)，2.67(3H，s)，2.09(3H，s)质谱(ESI)m/e＝397.1[M+1].
实施例21：
2，5-二氯喹啉-3-甲醛(1)
Figure G2008800170109D00651
向冷的二异丙基胺(6.6mL，1.1eq)在THF(100mL)中的溶液内于-20℃滴加Bun Li(1.1eq，2.5M，18.7mL)在己烷中的溶液。将所得LDA溶液保持在0℃30min，并冷却至-78℃，然后滴加1(8.4g，42.4mmol)在THF(44mL)中的溶液。通过调节加入速度(15min)将温度控制在-72℃。该反应开始为清澈溶液，但是在25min之后转变为悬浮液。再过5分钟之后，滴加DMF(5.0mL)。30min后，将反应用NH4Cl中止，并分配在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间。合并的有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，获得白色固体，将其用己烷(3×50mL)洗涤。获得白色固体(7.47g)。将合并的己烷洗涤物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/Hexane，3/2)，获得另外00mg。全部，7.97g，83％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.60(1H，s)，9.17(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)质谱(ESI)m/e＝226.0和228(M+1).
N-((5-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(2)
Figure G2008800170109D00652
按照方法A、B、C、D、E和H，由1制备化合物2。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.68(s，br，1H)，8.74(s，1H)，8.53(s，br，1H)，8.42(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.28(m，5H)，4.91(s，2H).质谱(ESI)m/e＝422(M+1).
3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(哌啶-1-基)喹啉
Figure G2008800170109D00661
将(2，8-二氯喹啉-3-基)甲醇(228mg，1mmol)在CHCl3(4mL)中的溶液通过滴加SOCl2(0.36mL，5eq)处理，并将反应于室温搅拌2h，然后出去溶剂，并将残余物在EtOAc与NaHCO3之间分配。将有机层分离，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将残余物在真空下干燥。把残余物溶解在DMSO(2mL)中，并于室温用NaN3(72mg，1.1eq)处理。4小时后LCMS显示反应完全。将反应混合物在EtOAc(2mL)水(1mL)之间分配，将水层用EtOAc(5mL)萃取一次，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得浅黄色固体，为3-(叠氮基甲基)-2，8-二氯喹啉(215mg，85％，2steps)。将该古体(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中的混合物用哌啶(143μL，7.3eq)在EtOH(2ML)中的混合物在回流下处理过夜。将反映后处理，并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷，1/5)，获得黄色固体(30mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01(1H，s)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，4.02(2H，s)，3.26-3.23(m，4H)，1.74-1.58(m，6H).质谱(ESI)m/e＝302(M+1).
N-((8-氯-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00662
把3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(哌啶-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)溶解在MeOH(1mL)中，并用10％Pd-C(5wt％)处理，然后将混合物在H2气囊下搅拌过夜。将混合物通过CeliteTM垫过滤，然后出去溶剂，获得(8-氯-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲胺，为无色油状物。按照方法H制备N-((8-氯-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.29(s，1H)，7.79(m，3H)，7.45(m，2H)，5.43(2H，s)，3.90(m，4H)，2.23(m，4H)，1.84(m，2H).质谱(ESI)m/e＝394(M+1).
N-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00671
按照与1类似的方法，由8-溴-2-氯喹啉制备8-溴-2-氯喹啉-3-甲醛。按照方法A、B、C、D、E和H，制备N-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)-甲基)-9H-嘌呤-6-胺。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.27(s，br，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.56(m，3H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，4.95(s，2H).质谱(ESI)m/e＝449，451(M+1).
实施例22：
2-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D00672
按照方法A、B和C制备8-溴-3-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)喹啉。将8-溴-3-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)-喹啉(1.15g，3.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液于室温用邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.52g，2.5eq)处理。过夜后，将反映用水稀释。过滤获得固体，将其用水和MeOH洗涤，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.15-7.84(m，7H)，7.62-7.49(m，3H)，7.39-7.35(m，1H)，4.98(s，2H).质谱(ESI)m/e＝461，463(M+1).
N-((2-(3-氟苯基)-8-吗啉代喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00681
将2-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(100mg，0.22mmol)、外消旋BINAP(16.2mg，0.12eq)、Pd2(dba)3(10mg，0.05eq)、NaOBut(29.2mg，1.4eq)和吗啉(38mg，2eq)在二噁烷(2mL)中的混合物在N2下加热至120℃8h。LCMS显示起始材料和产物的混合物。向反应内再加入反应物。将反应再加热2h，然后在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取一次，用3N HCl盐酸酸化至pH 2，并用DCM(5mL×3)萃取。除去溶剂，获得泡沫状物，将其用NH2NH2(0.5mL)在EtOH(2mL)中的混合物于回流下处理。除去溶剂，将残余物后处理，并用combiflash进行纯化(DCM/MeOH/Et3N，20/1/0.1)。获得白色固体，为(2-(3-氟苯基)-8-吗啉代喹啉-3-基)甲胺。按照方法H制备N-((2-(3-氟苯基)-8-吗啉代喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.20(s，4H)，4.02(s，4H).质谱(ESI)m/e＝456(M+1).
实施例23：
(2-(3-氟苯基)-8-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2008800170109D00682
将2-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.1g，2.4mmol)在EtOH(10mL)中的混合物于回流下用NH2NH2(0.75mL，10eq)处理30min。冷却至室温后，将副产物过滤并用MeOH洗涤。将滤液浓缩并色谱法纯化(DCM/MeOH，20/1)，获得灰白色固体胺(720mg，91％)。将胺(500mg，1.5mmol)、Boc2O(362mg，1.1eq)和Et3N(0.25mL，1.2eq)在THF(10mL)中的混合物加热至80℃2h，然后冷却至室温，并通过色谱法分离(EtOAc/己烷，1/4)。获得白色固体，为(8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(640mg，98％)。将(8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.43mmol)、MeSNa(29mg，1eq)和Pd(PPh3)4(25mg，5％mmol)在BuOH(3mL)中的混合物用N2吹扫5min，然后加热至110℃。过夜之后，将反映混合物combiflash进行纯化，获得含杂质的硫化物(65mg)，将其用过硫酸氢钾(200mg，2eq)在THF(1mL)和水(1mL)中的混合物于室温处理8h。后处理，将残余物用柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷，1/9-9/1)，获得(2-(3-氟苯基)--8-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，4.53-4.47(m，2H)，4.01(t，J＝8.0Hz，1H)，3.49(s，3H).质谱(ESI)m/e＝431(M+1).
N-((2-(3-氟苯基)-8-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00691
将(2-(3-氟苯基)-8-(甲基磺酰基)喹啉-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.042mmol)用50％TFA在DCM(1mL)中的混合物于室温处理30min，并将反应混合物浓缩至干。所得固体用6-氯嘌呤(7.1mg，1.1eq)和hunig′s碱(0.04mL，4eq)在BunOH(1mL)中的混合物于90℃处理。反相HPLC纯化，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.38(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.45(s，3H).质谱(ESI)m/e＝449(M+1).
实施例24：
(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00701
采用与2-((8-溴-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮类似的方法，由2，8-二氯喹啉-3-甲醛制备2-((2，8-二氯喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮。将2-((2，8-二氯喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(71mg，0.2mmol)、2-吡啶基溴化锌(0.5M，0.8mL，2.0eq)和四(三苯基膦)钯(11mg，5％)在二噁烷(3mL)中的混合物用N2吹扫并加热至65℃。12h之后，将反映冷却至室温，并用NH4Cl溶液中止。后处理之后，将含有2-((8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮和2-(((8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸的残余物用NH2NH2(31μL)在EtOH(1mL)中的混合物于回流下处理。在普通后处理之后，将残余物用硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH/Et3N，20/1/0.1)，获得浅黄色固体，为(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，3H).质谱(ESI)m/e＝270(M+1).
2-((8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D00702
将(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)甲胺(20mg，0.074mmol)用6-氯嘌呤(13mg，1.1eq)和hunig′s碱(0.053mL，4eq)在BunOH(1mL)中的混合物于120℃处理。(方法H的修正)反相HPLC纯化，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54-8.28(m，4H)，8.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，5.27(s，br，2H).质谱(ESI)m/e＝388(M+1).
实施例25：
1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙醇
向二异丙基胺(6.6mL，1.1eq)在THF(100mL)中的冷溶液内于-20℃滴加在己烷中的BunLi(1.1eq，2.5M，18.7mL)。将所得LDA溶液保持在0℃30min，并冷却至-78℃，然后滴加2，8-二氯喹啉(8.4g，42.4mmol)在THF(44mL)中的溶液。通过调节加入速度(15min)将温度保持在低于-72℃。45分钟后，滴加MeCHO(3.6mL，1.5eq)。30min之后，将反应用NH4Cl中止，并在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。合并的有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，获得无色有着我为我，将其通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/己烷，3/2)，获得油状物。加入己烷(80mL)并将化合物放置过夜。1H NMR(400MHz，CDCl3)-δppm 8.43(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，5.40(q，J＝8.0Hz，1H)，1.63(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝242(M+1).
(R)-1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙醇
Figure G2008800170109D00712
将1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙醇(5.0g，21mmol)和MnO2(18g，10eq)在甲苯(200mL)中的混合物加热至回流2h。过滤然后出去溶剂，获得白色固体为1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙酮(4.5g，91％)。把该固体(5.0g，21mmol)在THF(50mL)中的溶液于-78℃滴加到(+)-DIP-Cl(14.7g，2.2eq)在THF(150mL)中的溶液内。将反映缓慢加热至室温过夜。然后将反应用丙酮(23mL)中止，并于0℃搅拌1h，然后加入EtOAc。将反映加热至室温并用10％Na2CO3和水洗涤。在IA柱上的手性HPLC(异丙醇在己烷中的混合物，10％)表明两种对映体的比例为19∶1。合并的粗产物在高真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1/3)，获得白色固体，将其从EtOAc(30mL)和己烷(210mL)的混合物中再结晶。获得白色针状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.43(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，5.40(q，J＝8.0Hz，1H)，1.63(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝242(M+1).
(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D00721
向(R)-1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙醇(22.00g，91mmol)在THF(500mL)中的溶液内滴加PPh3(28.60g，1.2eq)、邻苯二甲酰亚胺(16.04g，1.2eq)和DIAD(21.47mL，1.2eq)。将反应混合物于室温搅拌6h，并且TLC(EtOAc/己烷，1/4)显示少量的1。向反应混合物内加入PPh3(2.86g，0.12eq)、邻苯二甲酰亚胺(1.60g，0.12eq)和DIAD(2.15mL，0.12eq)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1/4)，获得半固体～50g。向该半固体内加入己烷和EtoAc(10/1，200mL)，并将受到固体用己烷洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/己烷，2/1)，获得白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.49(s，1H)，7.77-7.73(m，4H)，7.66-7.63(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，5.89(q，J＝8.0Hz，1H)，1.91(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝372(M+1).
2-((S)-1-(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D00731
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(22.7g，61mmol)、Pd(PPh3)4(3.53g，0.05eq)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(33.8g，80％，1.2eq)在二噁烷(840mL)中的混合物在N2下加热至100℃。过夜之后，LCSM显示剩余大约50％起始材料。再将反应混合物加热至110℃2天。LCMS显示剩余不到10％起始材料。将反应加热至120℃5h，然后冷却至室温。除去溶剂，然后进行硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，0/1-1/3)，获得灰白色泡沫状物14.2g，并且将含杂质的部分合并，并以类似的方法纯化，获得白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.69(s，1H)，8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.94(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，4H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.58(q，J＝8.0Hz，1H)，2.02(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝414(M+1).
N-((S)-1-(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00732
将2-((S)-1-(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(16.8g，41mmol)在EtOH(350mL)中的溶液于室温逐滴用NH2NH2(29mL)处理(加入后形成白色固体)，然后于90℃加热30min(该反应变得均质5min并形成新的白色固体)并冷却至室温。将反映过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将合并的有机物浓缩，并在EtOAc(200mL)与水(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL×2)萃取。有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得黄色油状物(16g)。将粗材料加热至90℃/2mmHg除去无色液体副产物，获得深茶色油状物。将该油状物(11g，38.8mmol)、6-氯-9H-嘌呤(6.6g，1.1eq)和hunig′s碱(8.2mL，1.2eq)在n-BuOH(200mL)中的混合物加热至130℃。过夜之后，将浓缩的反应混合物在EtOAc(500mL)与水(300mL)之间分配。将水层用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，浓缩并进行柱色谱法纯化(DCM/MeOH，15/1)，获得含有96％杂质的黄色泡沫状物(15.7g，96％)。通过小心的硅胶柱色谱法将该泡沫状物进一步纯化(DCM/MeOH，1/0-20/1)，并且通过反相HPLC(15min，MeCN/水)检查前面的级份。将后来洗脱出的级份合并并且浓缩，获得白色泡沫状物，将其用热己烷处理，获得细粉状物。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.66(s，br，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.77-7.74(m，3H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，5.91(s，1H)，1.48(d，J＝4.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝402(M+1).
实施例26：
3-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈
Figure G2008800170109D00741
将N-((S)-1-(8-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(80mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.1eq)和Zn(CN)2(117mg，5.0eq)在DMF(5mL)中的混合物用N2吹扫5min，然后加热至130℃。3h之后，LCMS显示形成了微量2。然后将反应加热至165℃过夜。冷却至室温之后，将反映通过CeliteTM过滤，并通过反相HPLC纯化(MeCN/H2O，0.1％TFA)，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42-8.37(m，3H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，1.72(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝393(M+1).
实施例27：
N-((S)-1-(2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00751
将1(53mg，0.13mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在回流下用Pd/C(10％，10mg)和NH2NH2(21μl，5.0eq)处理2h。冷却至室温之后，将反应混合物在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，9.06(d，J＝4.0Hz，1H)，8.55-8.47(m，4H)，8.27(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07-8.02(m，2H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1)，5.56-5.55(m，1H)，1.93(d，J＝8.0Hz，3H).MS(ESI)m/e＝368(M+1).
实施例28：
1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙醇
将2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛(44.7g，213mmol)在THF(600mL)中的悬浮液于-20℃通过滴加MeMgBr(78mL，1.1eq)进行处理。过夜之后，将反映用NH4Cl溶液中止，并用乙醚萃取(300mL和100mL)。将有机物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并从EtOAc(100mL)和己烷(1L)中再结晶。获得浅黄色固体(41g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)-δppm 8.41(s，1H)，7.87(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.38(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.38(q，J＝4.0Hz，1H)，1.63(d，J＝4.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝226(M+1).
(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮是根据相应的的8-Cl类似物制备的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，1H)，7.85(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，7.55(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.30(td，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.88(q，J＝8.0Hz，1H)，1.90(d，J＝8.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝355(M+1).
N-((S)-1-(7-氟-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00761
将(R)-N-((S)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷二酮-2-亚磺酰胺(164mg，0.4mmol)、2-(甲基硫基)苯基硼酸(92mg，1.1eq)、Na2CO3(214mg，5.0eq)、Pd(PPh3)4(31mg，5％)、MeCN(3mL)和水(1mL)的混合物在N2下加热至85℃。冷却至室温之后，将反映在Et0Ac(10mL)与水(5mL)之间分配。将有机层分离，洗涤，干燥吧浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得白色固体。将该固体(140mg，0.34mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用在二噁烷(1mL)中的4N HCl于室温处理2h，然后除去溶剂。把残余物溶解在THF(3mL)中，并于70℃用Et3N(2eq，93μL)处理，然后用Boc2O(1.1eq，81mg)处理。过夜之后，将反应混合物后处理，并用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1/9)，获得白泡沫状物(100mg，72％)，为(S)-1-(7-氟-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-喹啉-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将在CHCl3(3mL)中的该材料(100mg，0.24mmol)于室温用mCPBA(174mg，72％，3.0eq)处理2h。LCMS显示所需的MW+16。后处理。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1/1)，获得两个级分，LCMS表明第一个级份(50mg)和第二个级份(20mg)具有相同M+1＝461。将化合物溶解在MeOH(2mL)和水(1mL)中，并于室温用在水中的TiCl3(30％，10滴)处理2h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，并用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，获得白色固体(83mg)，将其于室温用TFA(1mL)在DCM(1mL)中的混合物处理2h。除去溶剂之后，将残余物用6-氯-9H-嘌呤(32mg，1.1eq)和hunig′s碱(104μl，1.2eq)在BuOH(2mL)中的混合物于130℃处理过夜。冷却至室温之后，将反应混合物通过反相HPLC纯化(MeCN/水/0.1TFA，10％-60％)，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.53-8.47(m，2H)，8.25(s，1H)，7.98-7.76(m，6H)，5.85(s，br，0.4H)，5.58-5.56(m，0.6H)，3.19(s，3H)，1.88-1.81(m，3H).质谱(ESI)m/e＝463(M+1).
实施例29：
(S)-N-(1-(7-氟-1-[O]-2-苯基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
将(S)-2-(1-(7-氟-2-苯基喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(33mg，83μmol)和mCPBA(19mg，1.3eq)在CHCl3(1mL)中的混合物于室温搅拌2h。把翻译在CHCl3于NaHCO3之间分配。将有机层分离，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，3/1)，获得白色固体，将其用在EtOH(1mL)中的肼(0.1mL)于35℃处理2h。普通后处理，获得无色油状物(25mg)。将该油状物用6-氯-9H-嘌呤(15mg，1.1eq)和hunig′s碱(49μl，1.2eq)在BuOH(1mL)中的混合物于130℃处理过夜。冷却至室温之后，反应混合物通过反相HPLC纯化(MeCN/水/0.1TFA，10％-60％)，获得白色固体。1H-NMR(400Hz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.48(s，2H)，8.30-8.28(m，2H)，7.75-7.41(m，7H)，5.42(q，J＝4.0Hz，1H)，1.71(d，J＝4.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝401(M+1).
实施例30：
制备N-((8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
8-氯-2-苯氧基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D00781
向2，8-二氯喹啉-3-甲醛(1eq)在DMF(0.25M)中的溶液内于室温加入苯酚(1.5eq)和K2CO3(2.0eq)，并将混合物于室温搅拌3h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2次)，并将合并的有机层用水洗涤(2次)，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩.粗产物通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用EtOAc在己烷中的混合物的0-40％梯度洗脱，获得8-氯-2-苯氧基喹啉-3-甲醛。
(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲醇
按照方法B制备，使用8-氯-2-苯氧基喹啉-3-甲醛(1.0eq)和固体硼氢化钠(1.5eq)在THF(0.5M)中的混合物于0℃。纯化后获得(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲醇，为黄色固体。
8-氯-3-(氯甲基)-2-苯氧基喹啉
按照方法C，使用(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲醇(1.0eq)和SOCl2(5eq)在CHCl3(0.25M)中的混合物于室温。纯化后获得8-氯-3-(氯甲基)-2-苯氧基喹啉，为黄色油状物。
(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D00791
向8-氯-3-(氯甲基)-2-苯氧基喹啉(1eq)在DMSO(0.25M)中的溶液内于室温加入NaN3(3eq)，并将混合物于室温搅拌4h。将混合物用水稀释，用EtOAc(2次)萃取，并且合并的有机层用水洗涤(2次)，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。把残余物溶解在MeOH中，并用10％Pd-C(5wt％)处理，然后将混合物在H2气囊下搅拌过夜。将混合物通过CeliteTM过滤，然后出去溶剂，获得(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲胺。
N-((8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00792
按照方法H制备，使用(8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲胺(0.110g，0.360mmol)、6-氯嘌呤(0.072g，0.46mmol，1.2eq)和DIEA(0.72mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-苯氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝125nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.18-8.24(s，1H)，8.14-8.20(s，1H)，7.85-7.91(d，J＝7.58，1H)，7.72-7.79(d，J＝7.34，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.42-7.47(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，4.01-4.14(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝403(M+1)
实施例31：
N-((8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00801
按照方法H制备，使用(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.030g，0.11mmol)、6-氯嘌呤(0.019g，0.13mmol，1.2eq)和DIEA在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝74nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm8.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7.88-8.02(m，4H)，7.59(dd，J＝4.40，2.20Hz，4H)，4.80-4.98(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝405(M+1).
实施例32：
N-((8-氯-2-苯基喹啉-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure G2008800170109D00802
按照方法H制备，使用(8-氯-2-苯基喹啉-3-基)甲胺(0.050g，0.186mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.034g，0.22mmol，1.2eq)和DIEA(0.38mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-苯基喹啉-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺[PI3KδIC50＝270nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 8.65-8.76(m，1H)，8.53(s，1H)，8.11-8.20(m，4H)，8.07(d，J＝1.96Hz，1H)，7.91-8.00(m，2H)，7.86(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，4.73-4.85(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝386(M+1).
实施例33：
N-((8-氯-2-(3，5-二氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00811
按照方法H制备，使用(8-氯-2-(3，5-二氟苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.105g，0.345mmol)、6-氯嘌呤(0.064g，0.41mmol，1.2eq)和DIEA(0.70mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(3，5-二氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝76nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)-，7.86-7.94(m，2H)，7.52-7.61(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，6.96-7.06(m，1H)，4.73(d，J＝5.71，2H)，质谱(ESI)m/e＝423(M+1).
实施例34：
N-((8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00812
按照方法H制备，使用(8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.050g，0.156mmol)、6-氯嘌呤(0.027g，0.17mmol，1.2eq)和DIEA(0.70mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝71nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(dd，J＝7.58，0.49Hz，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，4.90-497.(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝440(M+1)
实施例35：
N-((8-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00821
按照方法H制备，使用(8-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.060g，0.173mmol)、6-氯嘌呤(0.032g，0.21mmol，1.2eq)和DIEA(0.34mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((8-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝222nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01-8.09(m，2H)，7.78-7.81(m，1H)，7.66-7.76(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.46(d，J＝7.83Hz，2H)，4.87-4.98(m，2H)，3.28(s，3H)，质谱(ESI)m/e＝465(M+1).
实施例36
N-((2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00822
按照方法H制备，使用(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)甲胺(0.080g，0.279mmol)、6-氯嘌呤(0.065g，0.42mmol，1.5eq)和DIEA(0.56mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝225nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.43-7.44(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝405(M+1).
实施例37
N-((2-(2-氯苯基)-6-氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00831
按照方法H制备，使用(2-(2-氯苯基)-6-氟喹啉-3-基)甲胺(0.080g，0.279mmol)、6-氯嘌呤(0.065g，0.42mmol，1.5eq)和DIEA(0.56mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((2-(2-氯苯基)-6-氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝1683nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.44(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07-8.11(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，4.05-4.17(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝405(M+1).
实施例38
N-((2-(2-氯苯基)-6，7-二氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00832
按照方法H制备，使用(2-(2-氯苯基)-6，7-二氟喹啉-3-基)甲胺(0.080g，0.279mmol)、6-氯嘌呤(0.065g，0.42mmol，1.5eq)和DIEA(0.56mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((2-(2-氯苯基)-6，7-二氟喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝551nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.46(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.94(m，3H)，7.49-7.55(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，4.89-4.85(m，2H)，质谱(ESI)m/e＝423(M+1).
实施例39
N-((2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00841
按照方法H制备，使用(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲胺(0.021g，0.053mmol)、6-氯嘌呤(0.012g，0.06mmol，1.5eq)和DIEA(0.1mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。获得N-((2-(2-(苄氧基)--5-氟苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝31nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52-7.59(t，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.19(m，4H)，7.06-7.12(m，2H)，5.05-5.10(m，2H)，4.90-4.96(s，2H)，质谱(ESI)m/e＝511(M+1).
实施例40
N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00842
将(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲胺(0.120g，0.40mmol)在正丁醇(5mL)中的混合物用DIEA(0.80mmol，2.0eq)处理，然后于100℃用6-氯嘌呤(0.075g，0.48mmol，1.2eq)处理8h。将反应混合物浓缩并通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，使用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)在CH2Cl2中的混合物作为洗脱剂的0-100％梯度洗脱，获得N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺和N-((R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的混合物。通过采用IA柱的手性HPLC进一步分离，用IPA/己烷(10％)洗脱，获得N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝6nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 8.43(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73-7.80(m，2H)，7.48-7.53(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.04-7.11(m，1H)，1.44-1.47(d，3H)，质谱(ESI)m/e＝419(M+1)，andN-((R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝424nM]为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm，8.56(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84-7.93(m，2H)，7.45-7.66(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，3.89-3.98(m，1H)，1.57-1.60(d，3H)质谱(ESI)m/e＝419(M+1).
实施例41
N-((S)-1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00851
按照方法H制备，使用(1S)-1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺(0.072g，0.215mmol)、6-氯嘌呤(0.040g，0.26mmol，1.2eq)和DIEA(0.42mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((S)--1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝8nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.68(s，1H)，8.60(s，1H)，8.02-8.10(m，2H)，7.92-7.99(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.50(dd，J＝8.80，4.89Hz，1H)，7.07(td，J＝8.61，3.13Hz，1H)，5.48-5.65(m，1H)，1.71(d，J＝7.04Hz，3H)，质谱(ESI)m/e＝454(M+1).
实施例42
N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00861
将1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)丙烷-1-胺(0.060g，0.19mmol)在正丁醇(5mL)中的混合物用DIEA(0.38mmol，2.0eq)处理，然后于-100℃用6-氯嘌呤(0.029g，0.19mmol，1.0eq)处理8h。将反应混合物浓缩，并通过在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，使用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)在CH2Cl2中的混合物作为洗脱剂的0-100％梯度洗脱，获得N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)丙基)--9H-嘌呤-6-胺和N-((R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)丙基)--9H-嘌呤-6-胺的混合物。通过采用IA柱的手性HPLC进一步分离，用IPA/己烷(10％)洗脱，获得了N-((S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)-丙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝13nM]为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.51-7.60(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，3.82(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，1.03-1.11(t，3H)，质谱(ESI)m/e＝433(M+1)
实施例43
N-((S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00862
按照方法H制备，使用(1S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹啉-2-基)乙胺(0.050g，0.166mmol)、6-氯嘌呤(0.031g，0.20mmol，1.2eq)和DIEA(0.33mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((S)--1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝5nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 9.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44-8.47(m，3H)，8.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.87-7.94(m，2H)，7.56(t，1H)，1.79(d，3H)，质谱(ESI)m/e＝419(M+1).
实施例44
N-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-4-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00871
按照方法H制备，使用(1S)-1-(8-氯-2-(噻唑-4-基)喹啉-3-基)乙胺(0.045g，0.155mmol)、6-氯嘌呤(0.029g，0.19mmol，1.2eq)和DIEA(0.33mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((S)--1-(8-氯-2-(噻唑-4-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝16nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm 9.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44-8.46(m，1H)，8.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.56(t，1H)，1.77(d，3H)，质谱(ESI)m/e＝408(M+1).
实施例45
N-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
按照方法H制得，使用(1S)-1-(7-氟-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙胺(0.067g，0.236mmol)、6-氯嘌呤(0.044g，0.283mmol，1.2eq)和DIEA(0.48mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((S)--1-(7-氟-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝23nM]，为白色固体。1H-NMR(Me0D)δppm  8.99(s，1H)，8.57-8.65(m，2H)，8.33(d，J＝7.83Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.96(m，2H)，1.62(d，3H)，质谱(ESI)m/e＝402(M+1).
实施例46
N-((S)-1-(7-氟-2-(噻吩-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00881
按照方法H制备，使用(1S)-1-(7-氟-2-(噻吩-2-基)喹啉-3-基)乙胺(0.078g，0.286mmol)、6-氯嘌呤(0.053g，0.344mmol，1.2eq)和DIEA(0.58mmol，2.0eq)在正丁醇(3mL)中的混合物。纯化后获得N-((S)--1-(7-氟-2-(噻吩-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺[PI3KδIC50＝8nM]，为白色固体。1H-NMR(MeOD)δppm  8.62(s，1H)，8.43(s，1H)-，8.37(s，1H)，8.00-8.07(m，1H)，7.62-7.73(m，3H)，7.43-7.51(m，1H)，7.18(m 1H)，1.78(d，J＝7.04Hz，3H)，1H)，质谱(ESI)m/e＝391(M+1).
实施例47
1-(2，5-二氯喹啉-3-基)乙醇.
Figure G2008800170109D00882
把2，5-二氯喹啉-3-甲醛(2.46g，11mmol)溶解在THF(70mL)中，并浸入在冰浴中。加入甲基溴化镁(5.4mL，16mmol)并移去冰浴。10min之后，把反应混合物倒入1.0N HCl中，并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在80g硅胶柱上进行色谱法纯化，用0-40％EtOAc∶Hex洗脱。将所得级分合并并且浓缩，获得灰白色结晶固体。1H NMR(400MHz，DCM-d2)δppm 1.60(d，J＝6.26Hz，3H)2.35(br.s.，1H)5.36(q，J＝6.39Hz，1H)7.61-7.67(m，2H)7.87-7.94(m，1H)8.75(s，1H).LC-MS(+esi，M+H+＝242.1).
2-(1-(2，5-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮.
把DCM(2mL)加到1-(2，5-二氯喹啉-3-基)乙醇(200mg，826μmol)中。加入亚硫酰氯(301μl，4131μmol)。几分钟内获得清澈无色溶液。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物至干，获得油状物，将其无需进一步纯化使用。LC-MS(+esi，M+H+＝260.0).
把2，5-二氯-3-(1-氯乙基)喹啉(215mg，825μmol)溶解在DMF(2mL)，并加入邻苯二甲酰亚胺(127mg，866μmol)和K2CO3(228mg，1650μmol)。浸入在油浴中并开始加热至55℃。10min之后，油浴的温度升至80℃。30多分钟之后，把反应混合物在EtOAc∶H2O之间分配。有机层用水(3X)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物在12g硅胶柱上进行色谱法纯化，用0-20％EtOAc∶Hex洗脱。将所得级分合并并且浓缩，获得白色结晶固体。1H NMR(400MHz，DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.99(d，J＝7.04Hz，3H)5.93(q，J＝7.17Hz，1H)7.64-7.70(m，2H)7.71-7.76(m，2H)7.77-7.83(m，2H)7.88-7.93(m，1H)8.95(s，1H).LC-MS(+esi，M+H+＝371.0)
2-(1-(5-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮.
Figure G2008800170109D00901
通过溶解/浆化在甲苯中并浓缩，将2-(1-(2，5-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(197mg，531μmol)从100mL烧瓶中转移至10mL烧瓶。加入Pd(Ph3P)4(61mg，53μmol)和2-三正丁基甲锡烷基吡啶(955μl，2653μmol)。将氩气通入混合物30sec。配备冷凝器和氮入口。于110℃加热～16h。将反应混合物浓缩，并在12g硅胶柱上进行色谱法纯化，用0-60％EtOAc洗脱。所需级分合并并且浓缩，获得油状物。NMR指示残余EtOAc。LC.1H NMR(400MHz，DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.98(d，J＝7.04Hz，3H)6.38(q，J＝7.04Hz，1H)7.24-7.37(m，1H)7.62-7.76(m，8H)8.01(dd，J＝8.61，1.96Hz，1H)8.56-8.66(m，1H)9.02(s，1H).-MS(+esi，M+H+＝414.1)
1-(5-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺.
Figure G2008800170109D00902
把2-(1-(5-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(220mg，532μmol)加到EtOH中。向所得浆液内加入肼水合物(133μl，2658μmol)，并将混合物在油浴中于80℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并用EtOH(～10mL)洗涤。将滤液用1.0N HCl(～5mL)酸化，并在旋转蒸发器上浓缩以除去乙醇。少量固体沉淀并通过过滤除去。将滤液用固体碳酸钠中和并用DCM∶IPA(4∶1)萃取(2X)。将有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，获得103mg(68％)固体/泡沫状物。LC-MS(+esi，M+H+＝284.0).1H NMR(400MHz，DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.42(d，J＝6.65Hz，3H)4.71(q，J＝6.65Hz，1H)7.38-7.42(m，1H)7.60-7.68(m，2H)7.88-7.97(m，2H)8.02(dq，J＝7.78，0.80Hz，1H)8.68-8.71(m，1H)8.82(t，J＝0.78Hz，1H)..LC-MS(+esi，M+H+＝284.0).
N-(1-(5-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺.
Figure G2008800170109D00911
把1-(5-氯-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺(103mg，363μmol)、6-溴嘌呤(72mg，363μmol)、正丁醇(2mL)和DIPEA(190μl，1089μmol)加到10mL烧瓶中。浸入在油浴中并于110℃加热40h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至～0.5mL溶剂，用DCM稀释，在12g柱上进行色谱法纯化，用0-15％MeOH∶DCM洗脱。将所需级分合并并且浓缩至油状物，将其溶解在ACN∶H2O中并冻干，获得100mg(69％)浅棕色固体。LC-MS(+esi，M+H+＝402.1).
N-(1-(8-氯-2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00912
于70℃把肼水合物(1.37g，27.4mmol，10eq)加到2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.02g，2.74mmol)在乙醇(30mL)中的浆液内以形成清澈溶液。不久，沉淀物开始形成。再加入乙醇(20mL)以便利搅拌。将温度升高至回流并继续过夜。过滤除去固体。将滤液浓缩以使乙醇减到最少，并再溶解在DCM中。将有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩，获得芳基肼，为黄色固体。mp 133C，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.2(1H，br s)，7.854(1H，s)，7.635(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.620(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.139(1H，t，J＝8Hz)，4.635(2H，br s)，4.164(1H，q，J＝6.5Hz)，2.167(2H，br s)，1.359(3H，d，J＝6.5Hz)LCMS-ESI(POS)，M/Z，M+1：实测值237.1
将中间体芳基肼(0.067g，0.66mmol)用2，4-乙酰基丙酮(0.046ml，2eq)在乙醇中的混合物于75℃浴温度处理过夜。在真空下除去残余溶剂，获得橙色油状物(～0.1g)。将6-溴嘌呤(66mg，1.5eq)与乙醇(3mL)和三乙基胺(3eq)一起加入。将悬浮液于80℃加热过夜。反应不完全，所以将溶剂用正戊醇和三乙基胺(3eq)替代，并于130温度加热4h。在真空下除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用DCM以及甲醇的量增加至5％进行洗脱。将含有所需产物的级分合并，获得N-(1-(8-氯-2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。1H NMR125C(500MHz，DMSO-d6)，δppm 12.5(1H，br s)，8.721(1H，s)，8.046(1H，s)，7.975(1H，br s)，7.935(1H，d，J＝7.5Hz)，7.892(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，br s)，7.561(1H，t，J＝7.5Hz)，6.124(1H，s)，5.860(1H，br m)，2.453(3H，s)，2.264(3H，s)，1.619(3H，d，J＝7Hz)LCMS-ESI(POS)，M/Z，M+1：实测值419.1
实施例48
N-(2-氟苯基)肉桂酰胺
Figure G2008800170109D00921
用2小时向2-氟苯胺(25.0g，225mmol)和碳酸钾(47g，337mmol)在水(112mL)和丙酮(45mL)中的溶液内于0℃加入肉桂酰氯(37g，225mmol，1eq)在丙酮(45mL)中的混合物。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后用200mL冰水中止。将白色结晶固体过滤并用水洗涤。将固体风干2h，然后用400mL己烷洗涤。将固体在真空下干燥过夜，获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.49(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.41(m，3H)，7.17(m，3H)，6.61(d，J＝15.6Hz，1H).质谱(ESI)m/e＝242.1(M+1).
2-氯-8-氟喹啉
Figure G2008800170109D00931
把N-(2-氟苯基)肉桂酰胺(10.5g，44mmol)溶解在氯苯(60mL)中，并加入三氯化铝(29g，218mmol，5eq)。将反应加热至125℃3h，然后用45分钟冷却至室温。在搅拌下把反应倒在300g冰上，产生棕色固体。将固体过滤并用100mL水和3×100mL己烷洗涤，并在高真空下干燥。将固体用1L DCM萃取，并过滤以除去不能溶解的副产物。真空中除去溶剂，获得8-氟喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  10.95(br s，1H)，7.77(dd，J＝9.8，1.6Hz)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(ddd，J＝10.2，7.8，1.2Hz，1H)，7.14(td，J＝8.0，5.1Hz，1H)，6.76(d，J＝9.4Hz，1H).
将8-氟喹啉-2(1H)-酮(26g，159mmol)在三氯氧磷(163mL，1753mmol，11eq)中浆液化，并加热至1252h。将反应冷却至室温，并在剧烈搅拌下倒在1.2L冰水上。当混合物冷却至室温时，将橙色固体过滤并用水洗涤，并在真空下干燥过夜，获得27g粗材料。通过在回流下溶解在～700mL己烷中将粗材料从己烷中再结晶，并从残余焦油状物中倾析。将己烷溶液冷却至0℃并将沉淀物2-氯-8-氟喹啉过滤。将母液真空浓缩，并从己烷中再结晶，获得第二批2-氯-8-氟喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.14(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.62(br d，1H)，7.52(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.45(m，2H).
1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇
Figure G2008800170109D00941
把2-氯-8-氟喹啉(182mg，1.0mmol)溶解在THF(2mL)中并冷却至-78℃。向该溶液内加入二异丙基氨基化锂(1M在THF中的溶液，1.1mL，1.1mmol，1.1eq)。将反应于-78℃搅拌20min，然后经由注射器加入乙醛(113μl，2.0mmol，2eq.)。30分钟之后，将反应用水中止，并用乙酸乙酯稀释。将层分离，并用盐水洗涤。粗反应混合物通过柱色谱法纯化(8∶2己烷∶乙酸乙酯)，获得1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  8.43(br s，1H)，7.64(td，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.41(ddd，J＝10.2，7.4，1.2Hz，1H)，5.39(qdd，J＝6.3，3.9，0.8Hz，1H)，2.22(d，J＝3.9Hz，1H)，1.62(d，J＝6.3Hz，3H).
1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙酮
向含有甲苯(183mL)的圆底烧瓶内加入1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇(6.2g，27.5mmol)和二氧化锰(19.1g，219.8mmol，8eq)。将反应加热至回流2h，冷却至室温，过滤并浓缩。将产物用己烷稀释并过滤，获得白色固体1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(td，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.54(ddd，J＝9.8，7.8，1.6Hz，1H).质谱(ESI)m/e＝223.9(M+1).
(R)-1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇
Figure G2008800170109D00943
在圆底烧瓶内将(+)-dip-氯化物(tm)(4418mg，13773μmol)溶解在无水THF(50mL)中，并将溶液冷却至-55℃(使用干冰/MeCN浴)。向该溶液内加入1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙酮(1.4g，6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应用5h加热至+10℃。将反映用10mL丙酮和20mL 10％Na2CO3处理，并于室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(200mL)，并将层分离。将有机相用50％饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，并用盐水洗涤一次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得5g粗材料。将粗材料在120g硅胶柱上用7∶3己烷∶乙酸乙酯纯化，获得(R)-1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇。手性HPLC(10％IPA在己烷中，chiralcel AD)显示产物为96.0％对映体过量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.43(br s)，7.64(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.41(ddd，J＝10.2，7.8，1.2Hz，1H)，5.40(qd，J＝5.9，0.8Hz，1H)，2.22(br s，1H)，1.62(d，J＝6.3Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝226.0(M+1).
(S)-3-(1-叠氮基乙基)-2-氯-8-氟喹啉
把三苯基膦(1.81g，6.9mmol，1.2eq)溶解在无水THF(30mL)中，并冷却至0℃。向该溶液内加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.36mL，6.9mmol，1.2eq)。将反应于0℃搅拌30分钟，并加入在30mL THF中的(R)-1-(2-氯-8-氟喹啉-3-基)乙醇(1.3g，5.7mmol)，然后加入二苯基磷脂叠氮(1.37mL，6.3mmol，1.1eq)。将反应加热至室温，并于室温搅拌过夜。将反应放置在硅胶上并浓缩。通过柱色谱法纯化(在己烷中的3％乙酸乙酯)，获得(S)-3-(1-叠氮基乙基)-2-氯-8-氟喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(br d，J＝8.22Hz，1H)，7.54(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.45(ddd，J＝10.2，7.8，1.2Hz)5.22(q，J＝6.7Hz，1H)，1.68(d，J＝6.7Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝250.9(M+1).
8-氟喹啉类似物的一般方法：
方法BSL-1
Figure G2008800170109D00961
向圆底烧瓶内加入(S)-3-(1-叠氮基乙基)-2-氯-8-氟喹啉(1eq)、四三苯基膦钯(0)(0.04eq)、碳酸钠(5eq)和芳基硼酸(1.5eq)。将烧瓶用氮气吹扫，并加入3∶1MeCN∶H2O混合物以获得相对于起始叠氮化物的0.1M的浓度。将反映加热至80℃直到被判断为反应完全为止。除去溶剂，并将残余物再溶解在乙酸乙酯和水中。将层分离，并且有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗反应通过柱色谱法纯化(在己烷中的乙酸乙酯，梯度)，获得(S)-3-(1-叠氮基乙基)-8-氟-2-芳基喹啉。
方法BSL-2
Figure G2008800170109D00962
把(S)-3-(1-叠氮基乙基)-8-氟-2-芳基喹啉溶解在THF(以获得0.1M溶液)，并加入三苯基膦(1.1eq)和水(20eq)。将反应加热至60℃过夜。冷却至室温后，真空中除去溶剂，并把残余物再溶解在乙醚中。将乙醚层用1N HCl萃取三次。通过加入15％NaOH使水层达到pH 10-12，并将水层用乙醚萃取两次。将乙醚层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得(S)-1-(8-氟-2-芳基1喹啉-3-基)乙胺。
方法BSL-3
Figure G2008800170109D00963
向圆底烧瓶内加入(S)-1-(8-氟-2-芳基1喹啉-3-基)乙胺(1eq)、6-溴嘌呤(1.2eq)和二异丙基乙基胺(3eq)。加入足够的正丁醇以制备相对于(S)-1-(8-氟-2-芳基1喹啉-3-基)乙胺的0.1M溶液。将混合物加热至100-115℃24h，冷却至室温，并真空中除去溶剂。通过反相HPLC纯化，获得(S)-N-(1-(8-氟-2-芳基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。吧产物溶解在DCM/NaHCO3中，并将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得(S)-N-(1-(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为游离基。
实施例49
3-((S)-1-叠氮基乙基)-8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉
Figure G2008800170109D00971
3-((S)-1-叠氮基乙基)-8-氟-2-(3-氟苯基)喹是按照方法BSL-1使用(S)-3-(1-叠氮基乙基)-2-氯-8-氟喹啉(50mg，.199mmol)、四三苯基膦钯(0)(9mg，0.008μmol，0.04eq)、碳酸钠(106mg，0.997mmol，5eq)和3-氟苯基硼酸(42mg，.299mmol，1.5eq)制备的。纯化后获得3-((S)-1-叠氮基乙基)-8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.52-7.42(m系列，2H)，7.35(dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.31(ddd，J＝9.0，2.4，1.6Hz，1H)，7.20(tdd，J＝8.6，2.7，1.2Hz，1H)，4.94(q，J＝6.7Hz，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝310.9(M+1).
(1S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D00972
(1S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺是按照方法BSL-2使用3-((S)-1-叠氮基乙基)-8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉(54mg，0.174mmol)、三苯基膦(50mg，0.191mmol)和水(63μl，3.480mmol)制备的。纯化后获得(1S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(br d，J＝8.21Hz，1H)，7.52-7.42(m系列，2H)，7.39(ddd，J＝10.5，7.4，1.2Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.30(ddd，J＝9.4，2.7，1.6Hz，1H)，7.16(tdd，J＝8.6，2.4，0.8Hz，1H)，4.48(q，J＝6.2Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝285.0(M+1).
N-((S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00981
N-((S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺是按照方法BSL-3使用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(27μl，155μmol)、6-溴-7H-嘌呤(18mg，93μmol)和(1S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺(22mg，77μmol)制备的。分离为N-((S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)--7H-嘌呤-6-胺.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  8.33(s，2H)，7.97(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.39(m系列，2H)，7.35(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，6.76(br s，1H)，5.80(brs，1H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝403.0(M+1).
以下化合物是按照上述顺序(BSL-1→BSL-2→BSL-3)制备的。下面列出这些化合物的数据：
实施例50
(S)-N-(1-(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00991
(S)-N-(1-(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm  8.32(s，2H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，6.41(br s，1H)，5.83(br s，1H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝385.0(M+1).
实施例51
N-((S)-1-(2-(2-氯苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D00992
N-((S)-1-(2-(2-氯苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm(在室温存在的旋转异构体)8.42-8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71-7.23(m系列，5H)，6.27(br s，1H)，5.60(br m，1H)，1.66(m，3H).质谱(ESI)m/e＝418.9(M+1).
实施例52
(S)-N-(1-(2-(3，5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01001
(S)-N-(1-(2-(3，5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(s，2H)，8.00(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.38(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，6.90(tt，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.50(br s，1H)，5.80(br s，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝420.9(M+1).
实施例53
N-((S)-1-(8-氟-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
N-((S)-1-(8-氟-2-(吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.15(s，1H)，8.71(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.54(d J＝7.4Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.36(ddd J＝10.2，7.4，1.2Hz，1H)，6.67(br s，1H)，5.74(br s，1H)，1.53(d，J＝6.7Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝385.9(M+1).
实施例54
N-((S)-1-(2-(2-氯-5-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure G2008800170109D01011
N-((S)-1-(2-(2-氯-5-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm(在室温存在的旋转异构体)8.43-8.37(s，lH)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69-7.39(m，3H)，7.16-7.01(m，2H)，6.39(br s，1H)，5.60(br m，1H)，1.68(d，J＝5.9Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝436.9(M+1).
实施例55
N-((S)-1-(2-(2，5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01012
N-((S)-1-(2-(2，5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.37(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.40(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.40(br s，1H)，5.55(br s，1H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝420.9(M+1).
实施例56
N-((S)-1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01021
N-((S)-1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.60(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.21(dt，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.70(br s，1H)，1.62(d，J＝3H).质谱(ESI)m/e＝436.9(M+1).
实施例57
N-((S)-1-(2-(5-氯-2-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01022
N-((S)-1-(2-(5-氯-2-氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(td，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.38(ddd，J＝10.6，7.8，1.2Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.08(br s，1H)，6.61(br s，1H)，5.55(br s，1H)1.69(d，J＝7.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝436.9(M+1).
实施例58
(S)-N-(1-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01031
(S)-N-(1-(8-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  8.37(S，1H)，8.30(s，1H)，7.97(m，3H)，7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(td，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.39(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，6.49(br s，1H)，5.77(br s，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).质谱(ESI)m/e＝453.0(M+1).
实施例59
(E)-N-亚苄基-2-氟苯胺
Figure G2008800170109D01032
把2-氟苯胺(2.0mL，20.8mmol，1.05eq)溶解在40mL无水乙醚中。加入硫酸镁(7146mg，59.3mmol，4eq)、7g of powdered mol sieves和苯甲醛(2.0mL μl，19.8mmol)。向该混合物内加入pTsOH(18.8mg，98.9μmol，0.005eq)，并加热至回流过夜。将反应冷却，过滤并浓缩，获得(E)-N-亚苄基-2-氟苯胺.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，7.95(m，2H)，7.52(m，5H)，7.18(m，4H).
N-((8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲基)乙酰胺
Figure G2008800170109D01033
把1-(azet-1(2H)-基)乙酮(22mg，227μmol，1eq)、(E)-N-亚苄基-2-氟苯胺(45mg，227μmol，1eq)、2-氟苯胺(22μl，227μmol，1eq)和三氟甲磺酸钇(6mg，11μmol，0.05eq)溶解在9mL乙腈中。将反映于室温搅拌过夜。把反应加热至90℃5h。把反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂。把残余物溶解在20mL DCM中，并用1×5mL NaHCO3洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化后(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，获得N-((8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.20(s，1H)，7.60(d，J＝7.83，1H)，7.50(m，2H)，7.45(m，4H)，7.37(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，5.92(br t，J＝5.9Hz，1H)，4.55(d，J＝6.3Hz，2H)，1.96(s，3H).质谱(ESI)m/e＝295.0(M+1).
(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01041
向N-((8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲基)乙酰胺(28mg，95μmol)内加入盐酸(2M在水中的溶液，2mL，4000μmol)。将反映加热至80℃24h。将反应冷却至室温，并用15％NaOH中止。将产物萃取到乙醚(2×10mL)-中，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.34(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.48(m，4H)，7.39(ddd，J＝10.6，7.8，1.6Hz，1H)，4.05(s，2H)，2.03(br s，2H).质谱(ESI)m/e＝253.0(M+1).
N-((8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01042
向反应烧瓶内加入6-溴嘌呤(19mg，95μmol，1.2eq)、二异丙基乙基胺(42μl，238μmol，3eq)、(8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲胺(20mg，79μmol，1eq)和正丁醇(0.75mL)。将反应加热至110℃8h。将反映冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将化合物用反相HPLC进行纯化。将级份浓缩，并且用饱和碳酸氢钠生成游离碱。将有机层萃取到DCM中，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体，
N-((8-氟-2-苯基喹啉-3-基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(m，2H)，7.45(m，6H)，6.78(br s，lH)，5.07(br s，2H).质谱(ESI)m/e＝370.9(M+1).
实施例60
(S)-2-(1-(8-氯-2-乙烯基喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向搅拌着的(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1g，2.7mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液内在氮气氛下加入乙烯基三丁基锡(1.28mL，4.04mmol)和四(三苯基膦)钯(156mg，0.13mmol)。将反应于100℃加热3小时，然后真空中除去溶剂。所得黑色残余物通过柱色谱法纯化(40g SiO2，己烷∶乙酸乙酯，1∶0-3∶1)，获得(S)-2-(1-(8-氯-2-乙烯基喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(1H，s)，7.76-7.81(4H，m)，7.68-7.72(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.26-7.33(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝16.4，2.3Hz)，6.00(1H，q，J＝7.3Hz)，5.64(1H，dd，J＝10.6，2.3Hz)，2.00(3H，d，J＝7.0Hz).质谱(ESI)m/e＝362.8(M+1).
2-((S)-1-(8-氯-2-(1，2-二羟基乙基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01061
向搅拌着的(S)-2-(1-(8-氯-2-乙烯基喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(200mg，0.55mmol)在THF(5mL)和水(1.0mL)中的溶液内加入锇酸钾(VI)二水合物(10.2mg，27.6μmol)。将反应搅拌5分钟，然后加入NMO(64.6mg，0.55mmol)。将反应搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(80mL)和1.0M柠檬酸水溶液(40mL)稀释。分离水层并用乙酸乙酯(140mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(1，2-二羟基乙基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。该产物无需进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(1H，d，J＝11.7Hz)，7.61-7.88(6H，m)，7.49(1H，q，J＝8.1Hz)，5.95-6.17(1H，m)，5.22-5.32(1H，m)，4.02-4.26(2H，m)，1.94-1.97(3H，m).质谱(ESI)m/e＝396.9(M+1).
(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲醛
Figure G2008800170109D01062
向搅拌着的2-((S)-1-(8-氯-2-(1，2-二羟基乙基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(170mg，0.43mmol)在THF(4.0mL)和水(1.0mL)中的溶液内加入高碘酸钠(91.6mg，0.43mmol)。将反应于室温搅拌3小时，然后用水(50mL)稀释。将分离的水层用DCM(2×50mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲醛。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.36(1H，s)，8.59(1H，s)，7.89-7.91(1H，m)，7.82-7.86(3H，m)，7.71-7.73(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，6.67(1H，q，J＝7.0Hz)，2.00(3H，d，J＝7.0Hz).
(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲酸
Figure G2008800170109D01071
向搅拌着的(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲醛(110mg，0.30mmol)和磷酸二氢钾(41.0mg，0.30mmol)在2-甲基-2-丁烯(2mL)、tBuOH(2mL)、DCM(1.0mL)和水(2.0mL)中的溶液内加入在水(2.0mL)中的亚氯酸钠(27.3mg，0.30mmol)。将反应于室温搅拌2小时，然后用另外的磷酸二氢钠(41.0mg，0.30mmol)亚氯酸钠(27.3mg，0.30mmol)在水(2.0mL)中的混合物处理。将反应搅拌2小时，然后用1.0M柠檬酸(40mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释。分离的水层用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，获得(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(1H，s)-，7.72-7.84(6H，m)，7.65(1H，dd，J＝5.3，2.9Hz)，6.80(1H，q，J＝7.0Hz)，1.96(3H，d，J＝7.0Hz).质谱(ESI)m/e＝381.0(M+1).
(S)-N′-乙酰基-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲酰肼
Figure G2008800170109D01072
向搅拌着的(S)-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲酸(100mg，0.26mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液内加入碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)、四氮茚(hoat)(54mg，0/39mmol)、乙酰肼(23mg，0.31mmol)和edc(76mg，0.39mmol)。将反应于室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释。分离的有机层用乙酸乙酯(30mL)萃取，并且合并的有机层用LiCl(1.0M溶液，30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空中蒸发，获得(S)-N′-乙酰基-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)喹啉-2-甲酰肼。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.45(1H，s)，8.88(1H，s)，8.64(1H，s)，7.70-7.84(4H，m)，7.64-7.66(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝5.3，2.9Hz)，6.87(1H，q，J＝7.0Hz)，2.13(3H，s)，1.98(3H，d，J＝7.0Hz).质谱(ESI)m/e＝437.0(M+1).
2-((S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01081
向搅拌着的(S)-N′-乙酰基-8-氯-3-(1-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-乙基)喹啉-2-甲酰肼(85mg，0.19mmol)在THF(1.5mL)和甲苯(3.0mL)中的溶液内加入Lawesson′s试剂(118mg，0.29mmol)。将反应用微波于120℃加热20分钟，然后冷却至室温，并通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，己烷∶乙酸乙酯，1∶0-1∶1)，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(1H，s)，7.77-7.84(4H，m)，7.70(2H，dd，J＝5.3，2.9Hz)，7.46-7.51(1H，m)，7.06(1H，q，J＝7.0Hz)，2.85(3H，s)，2.11(3H，d，J＝7.0Hz).
(1S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙胺
向搅拌着的2-((S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(30mg，69μmol)在THF(1.0mL)和乙醇(3.0mL)中的溶液内加入一水合肼(69μl，1380μmol)。将反应加热至90℃40分钟，然后冷却至室温并真空蒸发。将所得残余物用乙酸乙酯(60mL)和水(40mL)稀释，并且水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，获得(1S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.62(1H，s)，7.79-7.84(2H，m)，7.49-7.52(1H，m)，5.61(1H，d，J＝6.4Hz)，2.86(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz).质谱(ESI)m/e＝305.0(M+1).
N-((S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01092
向搅拌着的(1S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙胺(9mg，30μmol)在1-丁醇(1.5mL)中的溶液内加入huenig′s碱(6μl，35μmol)和6-氯嘌呤(5mg，30μmol)。将反映加热至130℃16小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物通过反相HPLC纯化(梯度：20％水乙腈中的混合物-85％水在乙腈中的混合物)，获得N-((S)-1-(8-氯-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.62(1H，s)，8.05(1H，s)，7.83-7.89(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，2.89(3H，s)，1.83(3H，d，J＝6.6Hz).质谱(ESI)m/e＝423.1(M+1).
实施例61
8-氯-2-(5-氟-2甲氧基苯基喹啉-3-甲醛
向搅拌着的脱气了的2，8-二氯喹啉-3-甲醛(305.8mg，1.353mmol)-在12mL 3∶1MeCN/H2O中的溶液内加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(252.9mg，1.488mmol)和碳酸钠(716.8mg)，然后加入Pd tetrakis(78.16mg)。将混合物于100℃加热4小时，倒入水中，并用EtOAc萃取。色谱法：梯度Hex/EtOAc，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.90(1H，s)，8.78(1H，s)，7.91-8.00(2H，m)，7.52-7.61(2H，m)，7.22(1H，td，J＝8.4，3.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，3.74(3H，s)质谱(ESI)m/e＝343.1(M+1).
3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉
Figure G2008800170109D01102
向搅拌着的8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-3-甲醛(385.4mg，1.221mmol)在THF(6.0mL)中的溶液内于室温加入硼氢化钠(1.831mmol)。将溶液搅拌1小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取，除去溶剂之后获得粗制固体，将其不加进一步纯化使用。向该粗醇在CHCl3(6mL)中的溶液内于室温加入亚硫酰氯(0.445mL，6.103mmol)。14h之后除去溶剂(TLC指示反应完全)。把固体溶解在DMF(6mL)中，然后立即加入叠氮化钠(2.441mmol)，并搅拌1小时，倒入水中，并用EtOAc萃取，获得粗材料：373.3mg色谱法，梯度89/9/1.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.28(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝7.4，1.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，7.13-7.19(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，4.48(2H，s)，3.76(3H，s)质谱(ESI)m/e＝343.1(M+1).
(8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01111
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉(210.7mg，615μmol)在THF 5mL和MeOH 12mL中的溶液内加入在活性炭(0.329mmol)上的钯10wt.％，并置于含有H2的介质气囊下。2小时之后反应完全，将其过滤(CeliteTM)并除去溶剂。
色谱法：梯度89∶9∶1.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(1H，s)，7.80(2H，ddd，J＝7.9，6.5，1.3Hz)，7.49-7.50(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.09-7.18(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝8.9，4.2Hz)，3.89(2H，br.s.)，3.74(3H，s)质谱(ESI)m/e＝317.0(M+1).
N-((8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-3yl)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01112
向搅拌着的(8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-3基)甲胺(190.4mg，0.601mmol)和6-溴嘌呤(126mg，0.631mmol)在1-丁醇(3.300mL，36.1mmol)中的溶液内加入N，N-乙基二异丙基胺(0.209mL，1.20mmol)。将混合物加热至100℃过夜。除去溶剂，并将残余物进行色谱法纯化：梯度/等度1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，br.s.)，8.28(1H，br.s.)，8.09(2H，s)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.6，3.2Hz)，7.15(1H，br.s.)，3.77(3H，s)，3.32(2H，s)质谱(ESI)m/e＝335.1(M+1).
实施例62
N6-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
Figure G2008800170109D01121
将(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(144.8mg，0.478mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(89.1mg，0.525mmol)和再蒸馏的N，N-二异丙基乙基胺99.5％(0.166mL，0.955mmol)在1-丁醇(无水，99.8％(5.24mL))加热至回流并搅拌过夜。将反应冷却，除去溶剂，并经色谱法纯化89∶9∶1(DCM/MeOH，NH4OH)梯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.08(1H，br.s.)，8.36(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝6.3Hz)，7.47-7.71(8H，m)，5.56(2H，br.s.)，4.59(2H，br.s.)质谱(ESI)m/e＝436.1(M+1).
实施例63
N-((8-氯-2-(3-异丙基苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-二胺
Figure G2008800170109D01122
向搅拌着的(8-氯-2-(3-异丙基苯基)喹啉-3-基)甲胺(181.7mg，585μmol)在1-丁醇(3210μl，35075μmol)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(204μl，1169μmol)和N，N-二异丙基乙基胺(204μl，1169μmol)，并缓慢加热至100℃，加热24h，停止加热。色谱法纯化，梯度89∶9∶1(DCM/MeOH，NH4OH)：0-20％梯度(15min)等度20％，(10min)20-50梯度，(10min)然后等度50％10min，获得纯的所需产物，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.97(1H，br.s.)，8.34(1H，s)，8.12(2H，s)，7.94(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.62(1H，s)，7.46-7.55(3H，m)，7.39(1H，d，J＝7.2Hz)，4.84(1H，br.s.)，2.95-3.03(1H，m)，1.25(6H，d，J＝7.0Hz)质谱(ESI)m/e＝429.2(M+1).
实施例64
2-((S)-1-(8-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01131
将搅拌着的(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(254.3mg，0.685mmol)和四(三苯基膦)钯(79.16mg，68.50μmol)、2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(523.6mg，1.37mmol)在二噁烷(脱气了的)中的混合物于100℃加热28h，LC-MS显示反应完成，除去溶剂并色谱法纯化：89∶9∶1(DCM/MeOH，NH4OH)梯度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.98(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.73-7.78(2H，m)，7.58-7.69(4H，m)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，6.11-6.19(1H，m)，2.33(3H，s)，1.82(3H，d，J＝7.0Hz)
质谱(ESI)m/e＝427.9(M+1).
(1S)-1-(8-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)乙胺
Figure G2008800170109D01141
向烧瓶内装载2-((S)-1-(8-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮(260.0mg，0.608mmol)在乙醇95％(12.2mL)中的混合物，并加入水合肼(0.189mL，6.076mmol)，然后回流。2h之后，加入另外的10eq肼，继续回流3h。除去所有溶剂，并将残余物色谱法纯化，89∶9∶1(DCM/MeOH，NH4OH)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.37(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.68-7.75(3H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，4.69(1H，q，J＝6.7Hz)，2.58(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)
质谱(ESI)m/e＝298.0(M+1).
N-((S)-1-(8-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01142
向搅拌着的(1S)-1-(8-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺(146mg，0.49mmol)在1-丁醇(5.4mL，59mmol)中的溶液内加入6-溴嘌呤(0.107g，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.17mL，0.98mmol)同时加热(110℃)过夜。除去溶剂，并将残余物进行色谱法纯化，梯度，89∶9∶1(DCM∶MeOH∶NH4OH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.84(1H，br.s.)，8.67(1H，s)，8.38(1H，br.s.)，8.03-8.10(1H，m)，7.84-7.98(5H，m)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝5.5Hz)，6.03(1H，br.s.)，2.58(3H，br.s.)，1.66(3H，d，J＝6.3Hz)
质谱(ESI)m/e＝415.9(M+1).
实施例65
Figure G2008800170109D01151
于室温把Mcpba(8.7g，50mmol)加到3H-咪唑[4，5-b]吡啶(5.0g，42mmol)在乙酸(84mL，1469mmol)的混合物中。将混合物搅拌3小时。将所得过滤，并用Et2O洗涤，获得4-氮杂苯并咪唑-N-氧化物。向4-氮杂苯并咪唑-N-氧化物(2.00g，14.8mmol)内于室温加入三氯氧磷(25.00mL，266mmol)。将溶液加热至90℃18h。将溶液冷却，并在真空中蒸馏去其余的POCl3。把残余物溶解在CH3CN中，并通过缓慢加入冰水来中止反应。将混合物用50％NaOH溶液碱化至PH 9。于室温将所得沉淀物过滤。把收集的固体溶解在MeOH中，并通过过滤除去不溶解的残余物。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，使用3∶7EtOAc-己烷洗脱，获得7-氯-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(1.20g，52.8％)。向二碳酸二叔丁酯(1193mg，5465μmol)、7-氯-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.763g，4968μmol)在乙腈(15mL)中的混合物内加入4-(二甲基氨基)吡啶(61mg，497μmol)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发去溶剂，将残余物硅胶快速色谱法纯化，使用0％-25％EtOAc/己烷洗脱，获得7-氯-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-氨基甲酸叔丁酯。质谱(ESI)m/e＝253.0(M+1).
Figure G2008800170109D01161
将密封的烧瓶装载(8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(在A-1216US PSP中的方法E中制备的)、7-氯-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-氨基甲酸叔丁酯(109mg，429μmol)、二异丙基乙基胺(0.075mL，429μmol)和1-丁醇(2.0mL，21856μmol)。将混合物于180℃微波加热120分钟。冷却至室温之后，将混合物浓缩，并将残余物用MeOH稀释。通过HPLC纯化该溶液，25％-45％B，35min。把收集的级分溶解在CH2Cl2中，并通过用aq.NaHCO3洗涤来中和，将CH2Cl2层干燥，浓缩，获得N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-胺(20.2mg，15％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.72(1H，s)，8.43(1H，s)，8.15(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73-7.80(2H，m)，7.63-7.70(4H，m)，7.45(1H，s)，6.13(1H，d，J＝8.0Hz)，4.60(2H，br).质谱(ESI)m/e＝420.0(M+1).
实施例66
使用上述或其它类似合成技术并用适宜的试剂取代，制备以下化合物：
Figure G2008800170109D01162
N-((8-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(MeOD)δppm 8.11(1H，s)，8.08(1H，br)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，t，J＝8.5Hz)，7.68-7.75(4H，m)，质谱(ESI)，m/e＝456.1(M+1).
使用上述或其它类似合成技术并用如反复H中的适宜的试剂取代，制备以下化合物：
实施例67
Figure G2008800170109D01171
2-(3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-8-氯喹啉-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.39(1H，s)，8.23(1H，s)，8.19(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，br)，7.52-7.64(4H，m).质谱(ESI)m/e＝458.2(M+1).
实施例68
Figure G2008800170109D01172
N-((8-氯-2-(2-异丙基苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.30(1H，s)，8.14(1H，br)，8.09(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.57(3H，m)，7.31-7.36(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，1.15-1.22(6H，m).质谱(ESI)m/e＝429.2(M+1).
实施例69
Figure G2008800170109D01181
N-((8-氯-2-(2-苯基苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.13(1H，s)，8.09(1H，br)，8.03(1H，s)，7.86(2H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.57(4H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.13-7.18(2H，m).质谱(ESI)m/e＝463.1(M+1).
实施例70
N-((2-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-8-氯喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.24(1H，s)，8.11(2H，br)，7.07(2H，t，J＝8.0Hz)，7.95(1H，t，J＝8.0Hz)，7.86(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50-7.63(4H，m)，质谱(ESI)m/e＝455.2(M+1).
实施例71
Figure G2008800170109D01183
N-((6，7-二氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.29(1H，s)，8.14(1H，s)，8.01(2H，br)，7.97(1H，s)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.50(4H，m)，质谱(ESI)m/e＝457.0(M+1).
实施例72
Figure G2008800170109D01191
N-((7-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.35(1H，s)，8.13(1H，br)，8.09(3H，br)，8.07(1H，s)，7.59-7.66(2H，m)，7.43-7.55(3H，m)，质谱(ESI)m/e＝421.1(M+1).
实施例73
Figure G2008800170109D01192
N-((8-氯-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.30(0.5H，s)，13.02(0.5H，s)，8.47(0.5H，s)，8.10-8.28(3.5H，m)，7.82-7.92(2H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，5.07(1H，s).质谱(ESI)m/e＝377.0(M+1).
实施例74
Figure G2008800170109D01201
N-((8-氯-2-(异噻唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.72(1H，s)，8.45(1H，br)，8.17(2H，br)，8.08(1H，s)，7.96-8.02(2H，m)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，质谱(ESI)m/e＝394.1(M+1).
实施例75
Figure G2008800170109D01202
N-((8-氯-2-(2-氯吡啶-3-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1HNMR(DMSO-d6)δppm 8.49(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，s)，8.08(1H，br)，7.90-7.98(3H，m)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，质谱(ESI)m/e＝422.0(M+1).
实施例76
Figure G2008800170109D01203
N-((8-氯-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(MeOD)δppm 8.75(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，s)，7.98(1H，s)，7.95(1H，br)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，质谱(ESI)m/e＝456.1(M+1).
实施例77
Figure G2008800170109D01211
N-((8-氯-2-(吡嗪-2-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.43(1H，s)，8.80-8.85(2H，m)，8.49(1H，s)，8.08(2H，br)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，质谱(ESI)m/e＝389.0(M+1).
使用相同或类似的合成技术并且用如实施例109中的适宜的试剂取代，以及下面所示另外两个不同的步骤，制备以下化合物：
实施例78
Figure G2008800170109D01212
N-((S)-1-(8-氯-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，1H NMR(MeOD)δppm 8.71(1H，s)，8.28-8.57(3H，m)，7.85-8.07(3H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，1.84(1.5H，br)，1.69(1.5H，br)，1.28(1.5H，br)，1.16(1.5H，br)，质谱(ESI)m/e＝448.1(M+1).
实施例79
Figure G2008800170109D01221
N-((S)-1-(8-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，1HNMR(MeOD)δppm 8.80(1H，s)，8.67(1H，s)，8.58(1H，br)，8.48(1H，br)，8.43(1H，br)，8.11(1H，br)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，1.76(3H，d，J＝8.0Hz)，质谱(ESI)m/e＝420.1(M+1).
实施例80
Figure G2008800170109D01222
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(120.0mg，323μmol)、2-氯-5-氟吡啶-3-基硼酸(57mg，323μmol)、四(三苯基膦)钯(37mg，32μmol)、氟化铯(147mg，970μmol)和碘化铜(I)(12mg，65μmol)在1，2-乙二醇、二甲基醚(3.0mL，323μmol)中的混合物于100℃微波加热1h，冷却至室温。过滤所得混合物，将残余物用EtOAc洗涤，收集滤液并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。质谱(ESI)m/e＝466.0(M+1).
Figure G2008800170109D01231
将2-((S)-1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(192.7mg，413μmol)、二噁烷(15mL，175989μmol)、三乙基铝(236mg，2066μmol)和四(三苯基膦)钯(96mg，83μmol)的混合物在N2下回流4小时，冷却至室温。将反应混合物用HCl(2N)酸化，并将溶剂蒸发。将残余物用水稀释，用NaOH(20％)酸化，并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。质谱(ESI)m/e＝460.1(M+1).And 2-((S)-1-(8-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，质谱(ESI)m/e＝432.1(M+1).
实施例81：制备N-((5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
3-氯苯-1，2-二胺
向3-氯-2-硝基苯胺(10.00g，57.95mmol)、3N aq.HCl(96.58mL，289.7mmol)和乙醇(148.6mL，57.95mmol)的溶液内加入二水合氯化锡(II)(65.96g，289.7mmol)，并将混合物在回流下在搅拌下加热。3h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩，获得褐色浆液。将混合物小心地用过量10M KOH(115.9mL，1159mmol，20eqv.)处理。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，通过CeliteTM垫过滤，并将垫用EtOAc(100mL×2)洗涤。将滤液用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用水(100mL×1)洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得3-氯苯-1，2-二胺，为红色油状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.43-6.53(2H，m)，6.38(1H，t，J＝7.8Hz)，4.80(2H，s)，4.60(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z142.9[M+H]+.将粗产物不加进一步纯化用于下一步骤。
1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮
向2-氯苯基丙酮(10.800g，64.049mmol)在279mL CH2Cl2中的溶液内分三批用2.5小时加入吡啶鎓氯铬酸盐(41.418g，192.15mmol)和吡啶(16mL)，并将混合物在剧烈搅拌下回流。22h之后，将混合物停止加热。将混合物真空浓缩，获得黑红色浆液。将粗混合物在120gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，使用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱28min，获得1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮，为黄色液体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.66(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.49-7.54(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，2.58(3H，s)；LC-MS：m/z182.9[M+H]+.
3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮
Figure G2008800170109D01242
将1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(4.2379g，23.208mmol)、溴(1.1891mL，23.208mmol)和冰醋酸(0.67005mL，11.604mmol)在氯仿(58.020mL，23.208mmol)中的混合物于60℃加热。于60℃搅拌17h后，将混合物停止加热并减压浓缩，获得3-溴-1-(2-氯苯基)-丙烷二酮-1，2-二酮，为橙色液体：LC-MS：m/z的主峰261.0[M+H(79Br)-]+和262.9[M+H(81Br)]+.将该粗橙色液体无需纯化用于下一步骤。
3-(溴甲基)-5-氯-2-(2-氯苯基)喹喔啉和2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01251
向3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(6.0689g，23.208mmol)在100mL EtOAc中的溶液内于室温加入3-氯苯-1，2-二胺(3.3091g，23.208mmol)在54.7mL EtOAc中的溶液，并将所得红色混合物于室温搅拌。于室温搅拌6h后，将混合物减压浓缩，获得3-(溴甲基)-5-氯-2-(2-氯苯基)喹喔啉和2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉的混合物，为红色浆液：LC-MS(ESI)m/z 369.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(8-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲胺and(5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲胺
向搅拌着的3-(溴甲基)-5-氯-2-(2-氯苯基)喹喔啉和2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉(8.5418g，23.21mmol)在DMF(100.0mL，23.21mmol)中的混合物内于室温加入叠氮化钠(3.017g，46.42mmol)，并将混合物于室温搅拌。40min之后，把混合物在EtOAc(200mL)与H2O(100mL)之间分配。有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得2-(叠氮基甲基)--5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉，为褐色液体：LC-MS(ESI)主要peak of m/z330.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
向搅拌着的2-(叠氮基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉(7.6630g，23.21mmol)在100mL THF-H2O(4∶1)中的溶液内于室温滴加三甲基膦(1.0M在THF中的溶液)(27.85mL，27.85mmol)，并将混合物于室温搅拌。1h小时之后，将混合物用冰冷的1N NaOH(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并加压浓缩，获得绿色浆液。将该绿色浆液在120gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的3％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱42min，然后用在CH2Cl2中的3％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱27min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得两个分离的区域异构体：(8-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲胺，为黑色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07-8.15(2H，m)，7.81-7.90(1H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.52-7.66(3H，m)，3.85(2H，s)，2.23(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 304.0和306.0[M+H]+，以及(5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲胺，为红褐色浆液状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.85-7.93(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)，7.53-7.66(3H，m)，3.83(2H，s)，2.07(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 304.0和306.0[M+H]+.两个区域异构体的结构是用NOESY实验确定的。
N-((5-氯-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01261
将6-溴嘌呤(0.4553g，2.288mmol)、(5-氯-3-(2-氯苯基)-喹喔啉-2-基)甲胺(0.6959g，2.288mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.7970mL，4.576mmol)在1-丁醇(13.46mL，2.288mmol)中的混合物于100℃搅拌。3.5h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上进行快速柱色谱法纯化，使用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂，获得浅黄色固体。将浅黄色固体悬浮在CH2Cl2-己烷(1∶1)中并过滤，获得N-((5-氯-3-(2-氯苯基)-喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，8.02-8.16(4H，m)，7.95(1H，br.s.)，7.83-7.90(1H，m)，7.61-7.72(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，4.72-4.98(2H，m)，89676-20-1-1H-NMR；LC-MS(ESI)m/z422.0and 424.0[M+H]+.
实施例82：制备N-((8-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)吗啉-4-胺：
Figure G2008800170109D01271
向8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)喹啉(在实施例2中制备的)、N，N-二异丙基乙基胺(0.584mL，3.35mmol)和碘化锂(0.00566mL，0.148mmol)在7mL DMF中的混合物内加入4-氨基吗啉(0.0647mL，0.670mmol)，并将混合物于50℃搅拌。19h之后，将混合物减压浓缩，获得黄色油状物。将粗混合物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，使用在己烷中的0-100％EtOAc梯度洗脱14min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得N-((8-氯-2-(2-氯苯基)-喹啉-3-基)甲基)吗啉-4-胺，为浅黄色泡沫状物(浆液)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.39(1H，s)，7.73-7.88(2H，m)，7.37-7.53(5H，m)，3.78-4.07(2H，m)，3.64(4H，t，J＝4.7Hz)，2.53(4H，s)；LC-MS(ESI)m/z 388.0和390.1[M+H]+.
实施例83：制备作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺和作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺：
Figure G2008800170109D01281
将4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.1200g，0.7033mmol)、(3-(2-氯苯基)-8-甲基喹喔啉-2-基)甲胺、(3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲胺(在实施例18和19中制备的，0.2276g，0.8018mmol)及N，N-二异丙基乙基胺(0.2450mL，1.407mmol)在4mL EtOH中的混合物于75℃搅拌。20.5h之后，将混合物停止加热，并真空浓缩，获得褐色浆液。将褐色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，使用0-100％EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得两个区域异构体的混合物，为褐色泡沫型浆液。将褐色泡沫型浆液(0.1333g)在GeminiTM 10μC 18柱(250×21.2mm，10μm)上进行半制备HPLC纯化，使用在水(0.1％TFA)中的20-50％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，获得两个分离的区域异构体：作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)--8-甲基喹喔啉-2-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺，为白色固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(1H，s)，8.56(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，7.93-7.98(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.37-7.43(1H，m)，5.00(2H，br.s.)，2.59(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 418.0[M+H]+以及作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基喹喔啉-2-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(1H，br.s.)，8.55(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89-7.95(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.37-7.42(1H，m)，4.99(2H，br.s.)，2.69(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 418.0[M+H]+在1.498min，(中性形式的精确质量：417.081).
实施例84：制备作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-8-氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺和作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-5-氟-喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉和2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)--5-氟喹喔啉
Figure G2008800170109D01291
向3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(在实施例81中制备的，2.3832g，9.114mmol)在61mL EtOAc的溶液内于室温加入3-氟-苯-1，2-二胺(1.150g，9.114mmol)的溶液，并将所得红色混合物于室温搅拌。3h之后，将混合物真空浓缩，获得两个区域异构体的混合物，为黑色浆液。将黑色浆液在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱4min，获得3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)--5-氟喹喔啉和2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉的混合物，为红色浆液；LC-MS(ESI)two peaks of m/z 351.0[M+H(79Br)]+ and 352.9[M+H(81Br)]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(3-(2-氯苯基)-8-氟喹喔啉-2-基)甲胺和(3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉-2-基)甲胺)
Figure G2008800170109D01292
向搅拌着的3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉和2-(溴甲基)--3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉(0.7617g，2.166mmol)的混合物在11mLDMF中的溶液内于室温加入叠氮化钠(0.2113g，3.250mmol)，并将混合物于室温搅拌。50min之后，把混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得3-(叠氮基甲基)-2-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉和2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉的混合物，为黑红色浆液：LC-MS(ESI)m/z 314.0[M+H]+。将粗产物无需纯化用于下一步骤。
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-2-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉与2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉(0.6796g，2.166mmol)的混合物在10mL THF-H2O(4∶1)中的溶液内于室温滴加三甲基膦(1.0M在thf中的溶液)(2.600mL，2.600mmol)，并将混合物于室温搅拌。1h之后，向混合物内加入EtOAc(100mL)，并将混合物用1N HCl(3×60mL)萃取。将合并的萃取物用固体碳酸氢钠中和，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL×2)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空中浓缩，获得粗产物，为紫罗兰色浆液(0.3319g)。将该紫罗兰色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-15％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱2min，用在CH2Cl2的15％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，然后用在CH2Cl2中的15％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱3min，然后用在CH2Cl2中的30％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)等度洗脱5min，然后用在CH2Cl2中的30％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱9min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱3min，获得3-(2-氯苯基)-8-氟喹喔啉-2-基)甲胺和(3-(2-氯苯基)-5-氟-喹喔啉-2-基)甲胺是混合物，为黑绿色浆液：LC-MS(ES)m/z 288.1[M+H]+.该两个区域异构体的混合物无需纯化用于下一步骤。
作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-8-氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺和作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉-2-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01311
将6-氯嘌呤(0.171g，1.11mmol)、((3-(2-氯苯基)-8-氟-喹喔啉-2-基)甲胺和(3-(2-氯苯基)-5-氟喹喔啉-2-基)甲胺)(0.3186g，1.11mmol)的混合物以及N，N-二异丙基乙基胺(0.386mL，2.21mmol)在6.5mL EtOH中的混合物于75℃搅拌。19h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩，获得橙色浆液。将橙色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，并用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得两个区域异构体的混合物，为褐色固体。将褐色固体(0.0635g)在GeminiTM 10μC 18柱(250×21.2mm，10μm)上进行半制备HPLC纯化(1.0mL(～20mg)×3注射)，使用在水(0.1％TFA)中的20-50％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，获得分离的区域异构体：作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-8-氟-喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(1H，br.s.)，8.25(2H，d，J＝20.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84-7.92(1H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，4.90(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 406.0[M+H]+(中性形式的精确质量：405.09)以及作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)--5-氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为吧灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(1H，br.s.)，8.17-8.30(2H，m)，7.93-7.99(1H，m)，7.85-7.93(1H，m)，7.71-7.78(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，4.88(2H，br.s)；LC-MS(ESI)m/z 406.0[M+H]+(中性形式的精确质量：405.09).
实施例85：制备N-((5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮及5-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
Figure G2008800170109D01321
将丙酮酸乙酯(11.523mL，103.70mmol)和3-氯苯-1，2-二胺(在实施例81中制备的，14.7866g，103.70mmol)在多磷酸(100.00g)中的混合物于115C搅拌。6h之后，将混合物冷却至室温，与水(500mL)彻底混合，并用10N NaOH(180mL)中和。过滤收集所得沉淀物，将固体用水(1000mL)洗涤并干燥，获得黑褐色固体，为氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和5-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的混合物，为黑褐色固体。将黑褐色在330g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用100％己烷作为洗脱剂洗脱5min，然后用在己烷中的0-18％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱9.5min，然后用在己烷中的18％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱23.2min，然后用在己烷中的18％-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱48min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得两个分离的区域异构体：8-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为橙色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.88(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，2.43(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 195.1[M+H]+以及5-氯-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为橙色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1248(1H，s)，7.37-7.47(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，2.44(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 195.1[M+H]+.
3，5-二氯-2-甲基喹喔啉
将8-氯-3-甲基喹喔啉-2-ol(1.0765g，5.5314mmol)和三氯氧磷(10.127mL，110.63mmol)的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物冷却至室温。在搅拌下把混合物倒入冰(～100mL)中，并在搅拌下用NH4OH(30mL)和冰中和。过滤收集所得沉淀物，用水(200mL)洗涤，并干燥，获得3，5-二氯-2-甲基喹喔啉，为粉红色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98-8.07(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝8.3，7.7Hz)，2.79(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 213.0[M+H]+.该粗粉红色固体无需纯化用于下一步骤。
5-氯-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01331
将3，5-二氯-2-甲基喹喔啉(1.1209g，5.261mmol)、2-(三氟甲基)-苯基硼酸(1.099g，5.787mmol)、四(三苯基膦)钯(0.3040g，0.2630mmol)和无水碳酸钠(2.788g，26.30mmol)在53mL CH3CN-H2O(3∶1)中的混合物于100℃搅拌。13.5h小时之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得红色浆液。将红色浆液在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，获得5-氯-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉，为红色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.92(4H，m)，2.47(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 323.0[M+H]+.
2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01332
把5-氯-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(1.4455g，4.479mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.6404g，2.240mmol)悬浮在四氯化碳(44.79mL，4.479mmol)中。向该混合物内加入过氧化苯甲酰(0.1447g，0.4479mmol)，并将混合物于回流加热。21.5h之后，把混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-9％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱2min，然后用9％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱13min，然后用在己烷中的9-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱23min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱4min，获得2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.81-8.03(5H，m)，4.69(2H，dd，J＝88.4，10.2Hz)；LC-MS(ESI)m/z 400.9and 403.0[M+H]+.
(5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲胺
向搅拌着的2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(0.7173g，1.786mmol)在DMF(8.930mL，1.786mmol)的溶液内于室温加入叠氮化钠(0.2322g，3.572mmol)，并将混合物于室温搅拌。30min之后，将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得兰褐色浆液。将兰褐色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得2-(叠氮基甲基)-5-氯-3-(2-(三氟甲基)-苯基)喹喔啉：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.10-8.14(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.79-7.91(3H，m)，4.41-4.67(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z的主峰364.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
向2-(叠氮基甲基)-5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(0.5736g，1.58mmol)在甲醇(17.500mL，1.58mmol)甲醇中的溶液内加入钯(10wt.％在活性炭(0.0839g，0.0789mmol)上)。通过室内真空系统将烧瓶中的空气抽真空三次并用H2填充烧瓶之后，将混合物在H2下搅拌。45min，之后，将混合物通过CeliteTM垫过滤，并就垫用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，获得蓝色浆液。将蓝色浆液在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-12％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱3min，用在CH2Cl2中的12％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱4min，用在CH2Cl2中的12％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱22min，获得(5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲胺，为兰色浆状固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74-7.92(4H，m)，3.62-3.91(2H，m)，1.98(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 338.0[M+H]+.
N-((5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
将6-氯嘌呤(0.147g，0.954mmol)、(5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)-喹喔啉-2-基)甲胺(0.3223g，0.954mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.332mL，1.91mmol)在乙醇(5.61mL，0.954mmol)中的混合物于75℃搅拌。19h小时之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的0-65％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的65％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用用在CH2Cl2中的65％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱4min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱4min，获得所需产物，为褐色固体。将褐色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得N-((5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.94(1H，s)，7.57-8.34(10H，m)，4.76(2H，d，J＝55.9Hz)；LC-MS(ESI)m/z 456.1[M+H]+.
实施例86：制备N-((8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲醛
将2，8-二氯喹啉-3-甲醛(在实施例2中制备的，0.5000g，2.212mmol)、2-(三氟甲氧基苯基)硼酸(0.5010g，2.433mmol)、四(三苯基膦)-钯(0.1278g，0.1106mmol)和无水碳酸钠(1.172g，11.06mmol)在90mLCH3CN-H2O(3∶1)中的混合物于100℃搅拌。15h小时之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并在40gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲醛：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.98(1H，s)，9.14(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.70-7.82(3H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)；LC-MS(ESI)m/z 352.0[M+H]+.
(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲醇
向8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲醛(0.5427g，1.543mmol)在四氢呋喃(7.715mL，1.543mmol)中的溶液于0℃加入SODIUMBOROHYDRIDE(0.08757g，2.315mmol)，将混合物于0℃搅拌，并用14、时加热至室温。于0℃搅拌1h之后，把混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配，并将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)-苯基)喹啉-3-基)甲醇，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.51-7.72(5H，m)，5.54(1H，s)，4.44(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z354.0[M+H]+.该产物无需纯化用于下一步骤。
8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉盐酸盐
将(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲醇(0.5470g，1.546mmol)在氯仿(5.155mL，1.546mmol)中的溶液通过滴加亚硫酰氯(0.5626mL，7.732mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌。2.5h之后，将混合物减压浓缩，并与CH2Cl2共蒸发三次，获得8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉盐酸盐，为黄色浆液：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.64-7.74(3H，m)，7.53-7.63(2H，m)，4.75(2H，br.s.)，89676-3-1-1H-NMR；LC-MS(ESI)m/z 372.0[M+H]+(中性形式的精确质量：371.009).该黄色浆液无需纯化用于下一步骤。
(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01381
向搅拌着的8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉盐酸盐(0.6319g，1.546mmol)在DMF(7.732mL，1.546mmol)中的溶液内于室温加入叠氮化钠(0.2011g，3.093mmol)，并将混合物于室温搅拌。1h之后，把混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上用硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉，为无色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.54-7.74(5H，m)，4.52(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 379.0[M+H]+.
向3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(0.5374g，1.42mmol)在甲醇(14.2mL，1.42mmol)中的溶液内加入钯，10wt.％在活性碳(0.0755g，0.0709mmol)上。在通过室内真空系统将烧瓶中的空气抽真空三次并用H2填充烧瓶之后，将混合物在H2下搅拌。30min之后，将混合物通过CeliteTM垫过滤，并将垫用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，获得黑绿色浆液。将黑绿色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，然后用20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱15min，获得(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)-甲胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.50-7.70(5H，m)，3.66(2H，s)，1.97(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 353.0[M+H]+.
N-((8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01391
将6-氯嘌呤(0.1109g，0.7175mmol)、(8-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-喹啉-3-基)甲胺(0.2531g，0.7175mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.2500mL，1.435mmol)在乙醇(4.221mL，0.7175mmol)中的混合物于75C搅拌。36h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在上硅胶柱上进行快速柱色谱法纯化，使用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂，获得N-((8-氯-2-(2-(三氟-甲氧基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(1H，s)，8.38(1H，s)，8.03-8.32(3H，m)，7.96-8.02(1H，m)，7.93(1H，dd，J＝7.5，0.9Hz)，7.51-7.75(5H，m)，4.69(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 471.1[M+H]+.
实施例87：制备N-((8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D01392
将2，8-二氯喹啉-3-甲醛(在实施例2中制备的，1.0000g，4.424mmol)、5-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸(1.012g，4.866mmol)、四(三苯基膦)钯(0.2556g，0.2212mmol)和无水碳酸钠(2.344g，22.12mmol)在40mL CH3CN-H2O(3∶1)中的混合物于100℃搅拌。14h小时之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩获得褐色固体。将褐色固体在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得8-氯-2-(5-氟--2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.00(1H，s)，9.21(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.76-7.84(1H，m)，7.55-7.66(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 354.0[M+H]+.
(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D01401
向8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲醛(0.3036g，0.8584mmol)在四氢呋喃(4.292mL，0.8584mmol)中的溶液于0℃加到硼氢化钠(0.04871g，1.288mmol)中，并将混合物于0℃搅拌。于0℃搅拌1h之后，将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配，并将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)-苯基)喹啉-3-基)甲醇，为浅黄色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.53-7.69(3H，m)，5.55(1H，br.s.)，4.25-4.56(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 356.0[M+H]+.该粗浅黄色浆状固体无需纯化用于下一步骤。
8-氯-3-(氯甲基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉盐酸盐
Figure G2008800170109D01402
将(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲醇(0.3016g，0.8479mmol)在氯仿(2.826mL，0.8479mmol)中的溶液通过滴加亚硫酰氯(0.3085mL，4.239mmol)进行处理，并将反应混合物于室温搅拌。3h小时之后，将混合物减压浓缩，并用CH2Cl2共蒸发三次，获得8-氯-3-(氯甲基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉盐酸盐，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.99-8.07(2H，m)，7.60-7.75(3H，m)，4.63-4.90(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z[M+H]+(中性形式的精确质量：373.005).将该粗黄色浆液无需纯化用于下一步骤。
(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01411
向搅拌着的8-氯-3-(氯甲基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉盐酸盐(0.3482g，0.8480mmol)在DMF(4.240mL，0.8480mmol)中的溶液内于室温加入叠氮化钠(0.1103g，1.696mmol)，并将混合物于室温搅拌。1.5h之后，把混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-喹啉，为无色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.99-8.06(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.58-7.66(2H，m)，4.44-4.59(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z381.1[M+H]+.向3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-喹啉(0.2573g，0.676mmol)在甲醇(6.76mL，0.676mmol)中的溶液内加入钯，10wt.％在活性碳(0.0360g，0.0338mmol)上。通过室内真空系统将烧瓶中的空气抽真空三次并将烧瓶填充H2之后，将混合物在H2下搅拌。30min之后，将混合物通过CeliteTM垫过滤，并将垫用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，获得绿色浆液。将绿色浆液在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，然后用20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲胺，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.4，1.4Hz)，7.54-7.67(3H，m)，3.48-3.74(2H，m)，1.96(2H，b r.s.)；LC-MS(ESI)m/z 355.1[M+H]+.
N-((8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01421
将6-溴嘌呤(0.09706g，0.4877mmol)、(8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)-苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.1730g，0.4877mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.1699mL，0.9754mmol)在2.8mL 1-丁醇中的混合物于100℃搅拌。22h之后，将混合物停止加热并减压浓缩，获得黄色浆状固体。将黄色浆状固体在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，然后20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的20-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱0min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱10min，获得N-((8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：YS-89676-13-1。将灰白色固体悬浮在CH2Cl2并过滤，获得N-((8-氯-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，8.46(1H，s)，8.05-8.24(3H，m)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90-7.98(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.52(1H，t，J＝8.7Hz)，4.64(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 473.2[M+H]+.
实施例88：制备N-((2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D01431
向冷却的二异丙基氨基锂一(四氢呋喃)(1.5M在环己烷(25.82mL，38.73mmol)中的溶液)在72mL THF中的溶液内在搅拌下于-75℃用35min(10:00am～10:35am)滴加在THF中的2-氯-8-甲氧基喹啉(5.0000g，25.82mmol)，并将温度保持在-65℃以下。40min分钟之后，向该冷却的混合物内滴加DMF(2.999mL，38.73mmol)，并将混合物于-72℃搅拌30min。30min之后，将反映用NH4Cl(20mL)中止，并在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。合并的有机层用水(100mL×1)、盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得黄色固体。将该黄色固体在硅胶柱上进行快速柱色谱法纯化，用在己烷中的20％EtOAc作为洗脱剂，获得2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(1H，s)，8.92(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，4.00(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 222.1[M+H]+.
2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-甲醛
将2-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.8583g，8.384mmol)、3-氟-苯硼酸(1.290g，9.223mmol)、四(三苯基膦)钯(0.4844g，0.4192mmol)和无水碳酸钠(4.443g，41.92mmol)在76mL CH3CN-H2O(3∶1)中的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得橙色固体。将该橙色固体在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱25min，获得2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-甲醛，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(1H，s)，8.94(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.64(2H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.36-7.44(2H，m)，4.00(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z282.1[M+H]+.
3-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐
Figure G2008800170109D01441
向2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-甲醛(2.2967g，8.165mmol)在四氢呋喃(40.83mL，8.165mmol)中的混合物内于0℃加入硼氢化钠(0.4634g，12.25mmol)，并将混合物于0℃搅拌。于0℃搅拌1h之后，将混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配，将橙色层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得(2-(3-氟-苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲醇，为褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(1H，s)，7.46-7.60(5H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，5.50(1H，t，J＝5.3Hz)，4.61(2H，dd，J＝5.5，0.8Hz)，3.96(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 284.0[M+H]+.该褐粗色固体无需纯化用于下一步骤。
将(2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲醇(2.2330g，7.882mmol)在氯仿(26.27mL，7.882mmol)中的溶液通过滴加亚硫酰氯(2.868mL，39.41mmol)进行处理，并将反应混合物于室温搅拌。3h之后，将混合物减压浓缩，并用CH2Cl2共同蒸发三次，获得3-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)--8-甲氧基喹啉盐酸盐，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(1H，s)，7.55-7.65(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，4.91(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 302.0[M+H]+(中性形式的精确质量：301.067).该粗黄色固体无需纯化用于下一步骤。
(2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲胺
向搅拌着的3-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(0.9601g，2.839mmol)在DMF(14.19mL，2.839mmol)中的溶液内于室温缴入叠氮化钠(0.3691g，5.678mmol)，并将混合物于室温搅拌。1h之后，将混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。将橙色层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得3-(叠氮基甲基)-2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(1H，s)，7.54-7.62(3H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，4.68(2H，s)，3.97(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 309.1[M+H]+.该粗黄色固体无需纯化用于下一步骤。
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉(0.8163g，2.65mmol)12mL THF-H2O(4∶1)中的溶液内于室温滴加三甲基膦(1.0MZ THF(3.18mL，3.18mmol)的溶液)，并将混合物于室温搅拌。1.5h之后，将混合物用冰冷的1N NaOH(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得黄色固体(0.8054g)。将该黄色固体(0.8054g)在Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得(2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)-甲胺，为黄色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(1H，s)，7.44-7.59(5H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，3.95(3H，s)，3.83(2H，d，J＝0.8Hz)，1.98(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 283.1[M+H]+.
N-((2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01461
将6-溴嘌呤(0.1418g，0.7125mmol)、(2-(3-氟苯基)--8-甲氧基喹啉-3-基)甲胺(0.2213g，0.7838mmol)和N，N-二异丙基乙基-胺(0.2482mL，1.425mmol)在1-丁醇(7.125mL，0.7125mmol)中的混合物于100℃搅拌。24h小时之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上进行快速柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂，获得灰白色固体。将该灰白色固体悬浮在EtOAc中并过滤，获得N-((2-(3-氟苯基)--8-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(1H，s)，8.18-8.30(2H，m)，8.11(2H，s)，7.42-7.61(5H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝7.1，1.7Hz)，4.71-4.95(2H，m)，3.95(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 401.2[M+H]+.
实施例89：制备N-((S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-(((S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸
Figure G2008800170109D01462
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.5000g，1.347mmol)、2-氟苯硼酸(0.2073g，1.482mmol)、四(三苯基膦)-钯(0.07782g，0.06735mmol)和无水碳酸钠(0.7138g，6.735mmol)在乙腈-水(3∶1)(12.00mL，1.346mmol)中的混合物于85℃搅拌。28h之后，将混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩异除去乙腈。把混合物在CH2Cl2(50mL)和水(50mL)之间分配。水层用(pH 10～11)CH2Cl2(50mL×2)洗涤以除去副产物。将水层用2N HCl(50mL)处理并用CH2Cl2(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得2-(((S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸，为固体：LC-MS(ESI)m/z 448.9[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01471
向2-(((S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸(0.6046g，1.347mmol)在乙醇(5.000mL，1.347mmol)中的悬浮液内加入12N HCl(1.123mL，13.47mmol)，并将混合物在回流下搅拌。22h之后，把混合物倒在冰水(100mL)中。将该混合物用10N NaOH(0.4mL)碱化至pH～10，并且用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得了2-((S)-1-(8-氯-2-(2-氟-苯基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮和(1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺的混合物，为黄色浆液。向2-((S)-1-(8-氯-2-(2-氟-苯基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮和(1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺在乙醇(12.50mL，1.347mmol)内的混合物中加入肼一水合物(0.4183mL，13.47mmol)，并且将该混合物在回流下搅拌。1小时后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩，获得了绿色固体。在80gRedi-SepTM柱上通过柱色谱法纯化该绿色固体，使用0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)在CH2Cl2中的混合物经由25分钟进行梯度洗脱，然后使用50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)在CH2Cl2中的混合物进行等度洗脱25分钟，获得了(1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺，为浅黄色浆状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.74(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)，4.03(1H，q，J＝6.3Hz)，1.98(2H，s)，1.16(3H，d，J＝5.5Hz)；LC-MS(ESI)m/z 301.0[M+H]+.
N-((S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01481
将6-氯嘌呤(0.1680g，1.087mmol)、(1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺(0.2972g，0.9882mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5164mL，2.965mmol)在1-丁醇(9.882mL，0.9882mmol)中的混合物于110℃搅拌。26h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩，获得黄色浆液。把黄色浆液溶解在CH2Cl2(50mL)，并用水(30mL×1)洗涤。将有机层Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用用在CH2Cl2中的0-35％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的35％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱25min，获得黄褐色固体。把该黄褐色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得N-((S)--1-(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86(1H，s)，8.67(1H，s)，8.20(1H，s)，8.09(1H，s)，7.95-8.03(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.69(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46-7.55(1H，m)，7.25-7.39(2H，m)，5.38(1H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)；LC-MS(ESI)m/z 418.9[M+H]+.
实施例90：制备N-((6-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure G2008800170109D01491
将6-溴嘌呤(0.1000g，0.5025mmol)、作为TFA盐的(6-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲胺(0.2138g，0.5125mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3501mL，2.010mmol)在1-丁醇(1.005mL，0.5025mmol)中的混合物于100C搅拌。15.5h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)-作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得黄褐色固体(0.0939g)。把黄褐色固体悬浮在EtOAc中并过滤，获得N-((6-氯-2-(2-氯苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(1H，s)，8.28(1H，s)，8.06-8.24(4H，m)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.61(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.57(3H，m)，4.49-4.77(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 421.0[M+H]+.
实施例91：制备N-((8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-甲醛
将2，8-二氯喹啉-3-甲醛(在实施例2中制备的，1.000g，4.42mmol)、2-氟苯基硼酸(0.681g，4.87mmol)、四(三苯基膦)钯(0.256g，0.221mmol)和碳酸钠(2.34g，22.1mmol)在3∶1乙腈-水(48mL)中于100℃搅拌。1h之后，把混合物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩。将粗产物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0％-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱，获得8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-甲醛：LC-MS(ESI)m/z 286.0[M+H]+.
(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇
Figure G2008800170109D01501
把硼氢化钠(0.159g，4.20mmol)分批加到搅拌着的8-氯-2-(2-氟-苯基)喹啉-3-甲醛(0.800g，2.80mmol)在15mL THF中的溶液内。将反应室温搅拌。1.5h之后，把混合物在水与EtOAc之间分配。有机层用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩：LC-MS(ESI)m/z 288.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)喹啉
Figure G2008800170109D01502
把亚硫酰氯(0.850mL，11.6mmol)加到搅拌着的(8-氯-2-(2-氟-苯基)喹啉-3-基)甲醇(0.670g，2.33mmol)在CH2Cl2中的溶液内。将反应室温搅拌。2.5h之后，把粗产物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2-MeOH-NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱，获得8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)喹啉：LC-MS(ESI)-m/z 306.0[M+H]+.
3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉
Figure G2008800170109D01503
向搅拌着的8-氯-3-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)喹啉(0.330g，1.08mmol)在DMF中的溶液内加入叠氮化钠(0.561g，8.62mmol)，并将混合物于室温搅拌。3小时之后，把混合物在CH2Cl2与H2O水之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩：LC-MS(ESI)m/z 313.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01511
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉(0.3083g，0.9858mmol)在THF-H2O(4∶1)(12.000mL)中的溶液内于室温滴加三甲基膦，1.0M在THF(1.183mL，1.183mmol)中的溶液，并将混合物于室温搅拌。1h之后，将混合物用冰冷的1N NaOH(60mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得黄色浆液。将该黄色浆液在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.55-7.66(2H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.34-7.43(2H，m)，3.72(2H，s)，1.94(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 287.2[M+H]+.
N-((8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01521
将6-溴嘌呤(0.1456g，0.7317mmol)、(8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)-甲胺(0.2203g，0.7683mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3824mL，2.195mmol)在1-丁醇(2.000mL，0.7317mmol)中的混合物于100℃搅拌。15h 小时之后，将混合物停止加热，并冷却至室温。过滤收集所得沉淀物，并用MeOH洗涤，获得黄色固体。将黄色固体在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得灰白色固体。将该灰白色固体悬浮在EtOAc-己烷(1∶1)中并过滤，获得N-((8-氯-2-(2-氟苯基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(1H，s)，8.35(1H，s)，8.03-8.29(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，7.53-7.65(3H，m)，7.36-7.44(2H，m)，4.63-4.82(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 405.1[M+H]+.
实施例92：制备N-((3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉和2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉
Figure G2008800170109D01522
向3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(在实施例81中制备的，1.4324g，5.4775mmol)在乙酸乙酯(36.517mL，5.4775mmol)中的溶液内于室温加入1，2-二氨基-3，4-二氟苯(0.78943g，5.4775mmol)，并将所得红色混合物于室温搅拌。于室温搅拌26h之后，将混合物减压浓缩，获得3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉与2-(溴甲基)--3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉的混合物，为褐色浆液：LC-MS(ESI)m/z369.0 and 370.9[M+H]+.该粗褐色浆液无需纯化用于下一步骤。
(3-(2-氯苯基)-7，8-二氟喹喔啉-2-基)甲胺和(3-(2-氯苯基)-5，6-二氟-喹喔啉-2-基)甲胺
Figure G2008800170109D01531
向搅拌着的3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉与2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉(2.0244g，5.477mmol)的混合物在DMF(20.00mL，5.477mmol)中的溶液内于室温加入叠氮化钠(0.7122g，10.95mmol)。1.5h之后，把混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得3-(叠氮基甲基)--2-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉与2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5，6-二氟-喹喔啉的混合物，为黑色浆液：LC-MS(ESI)m/z 332.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
向搅拌着的3-(叠氮基甲基)-2-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔与2-(叠氮基甲基)-3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉(1.8170g，5.478mmol)在25mL THF-H2O(4∶1)中的溶液内于室温滴加甲基膦，1.0M在THF(6.573mL，6.573mmol)中的溶液，并将混合物于室温搅拌。1h之后，将混合物用冰冷的1N NaOH(25mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得绿色浆液。将绿色浆液在120g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用在CH2Cl2中的20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱15min，然后用在CH2Cl2中的20％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱5min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱15min，获得两个分离的区域异构体：(3-(2-氯苯基)-7，8-二氟喹喔啉-2-基)甲胺，为棕绿色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94-8.10(2H，m)，7.50-7.73(4H，m)，3.84(2H，br.s.)，2.03(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 306.1[M+H]+以及(3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉-2-基)甲胺，为兰色浆状股固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97-8.13(2H，m)，7.45-7.74(4H，m)，3.82(2H，s)，2.10(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 306.1[M+H]+.两个异构体的结构是通过1H-15N HMBC实验确定的。
N-((3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01541
将6-溴嘌呤(0.1978g，0.9938mmol)、(3-(2-氯苯基)-5，6-二氟-喹喔啉-2-基)甲胺(0.3342g，1.093mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.5193mL，2.981mmol)在1-丁醇(3.000mL，0.9938mmol)中的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。把残余物悬浮在MeOH中，并将所得沉淀物经由过滤收集，并用MeOH洗涤，获得黄色固体。将该黄色固体(0.1232g)在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱14min，获得灰白色固体(0.1014g)。把该灰白色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得N-((3-(2-氯苯基)-5，6-二氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，7.81-8.16(5H，m)，7.61-7.72(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，4.71-4.97(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 424.0[M+H]+.
实施例93：制备N-((3-(2-氯苯基)-7，8-二氟喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure G2008800170109D01551
将6-溴嘌呤(0.1359g，0.6828mmol)、(3-(2-氯苯基)-7，8-二氟-喹喔啉-2-基)甲胺(在实施例92中制备的，0.2296g，0.7510mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3568mL，2.048mmol)在1-丁醇(3.000mL，0.6828mmol)中的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。把残余物悬浮在MeOH中，并过滤除去不溶解的固体。将滤液减压浓缩，并在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱14min，获得黄色固体。将该黄色固体悬浮在CH2Cl2并过滤，获得N-((3-(2-氯苯基)-7，8-二氟喹喔啉-2-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.92(1H，br.s.)，7.93-8.15(4H，m)，7.60-7.69(2H，m)，7.51-7.57(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，4.83(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 424.1[M+H]+.
实施例94：制备3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-2-(3-氟苯基)喹啉-8-醇：
Figure G2008800170109D01552
向N-((2-(3-氟苯基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(0.1500g，0.3746mmol)在DCM(3.746mL，0.3746mmol)中的溶液内于0℃滴加三溴化硼，1.0M在DCM(1.498mL，1.498mmol)中的溶液，移开冷却浴，并于室温搅拌。29h之后，将混合物冷却至0℃，并向冷却的混合物内在搅拌下加入冰水(50mL)。将混合物用10N NaOH(～5mL)中和至pH 8，并过滤收集将所得沉淀物，获得黄色固体。将该黄色固体(YS-90942-4-1)在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得灰白色固体。把该灰白色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-2-(3-氟苯基)-喹啉-8-醇，为灰白色股固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(1H，s)，9.58(1H，s)，8.18(4H，d，J＝50.5Hz)，7.26-7.71(6H，m)，7.06(1H，d，J＝6.7Hz)，4.88(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 387.1[M+H]+.
实施例95：制备N-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲基喹喔啉
Figure G2008800170109D01561
将3，5-二氯-2-甲基喹喔啉(在实施例85中制备的，0.3361g，1.577mmol)、3-氟苯硼酸(0.2428g，1.735mmol)、四(三苯基膦)钯(0.09114g，0.07887mmol)与无水碳酸钠(0.8360g，7.887mmol)在CH3CN-H2O(3∶1)(16.00mL)中的混合物于100℃搅拌。3.5h小时之后，把混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得红色浆液。将该红色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得5-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲基喹喔啉，为固体：1H NMR(400MHz，DMF)δppm 8.05(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.38-7.46(1H，m)，2.74(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 273.1[M+H]+.
2-(溴甲基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01571
把5-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲基喹喔啉(0.3907g，1.433mmol)与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.2458g，0.8596mmol)悬浮在四氯化碳(14.33mL，1.433mmol)中。向该混合物内加入过氧化苯甲酰(0.04627g，0.1433mmol)，并将混合物在回流下加热。24h之后，把混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-9％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱1.3min，然后用9％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱7.6min，然后用在己烷中的9-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱12.7min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得2-(溴甲基)-5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δppm 8.14(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.4，7.8Hz)，7.64-7.70(3H，m)，7.43-7.50(1H，m)，4.91(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 351.0 and 352.9[M+H]+.
2-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01572
向2-(溴甲基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉(0.2401g，0.6829mmol)在DMF(5.003mL，0.6829mmol)中的不均匀混合物内加入邻苯二甲酰亚氨基钾(0.3162g，1.707mmol)，并将该不均匀混合物于100C搅拌。于100℃搅拌1h之后，将混合物减压浓缩，并用水(30mL)研制。过滤收集沉淀物。将固体先后用水(50mL)、MeOH(100mL)洗涤并干燥，获得2-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.84-7.92(5H，m)，7.60-7.81(4H，m)，7.38-7.46(1H，m)，5.22(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 418.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲胺
Figure G2008800170109D01581
向2-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.2061g，0.493mmol)在乙醇(5.00mL，0.493mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.155mL，4.93mmol)，并将混合物在回流下搅拌。1h之后，把混合物冷却至室温。将副产物过滤，并用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，获得黄色固体(0.2012g)。将该黄色固体(0.2012g)在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱3min，获得(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲胺，为绿色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.59-7.71(3H，m)，7.39-7.47(1H，m)，4.06(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 288.1[M+H]+.
N-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
将6-溴嘌呤(0.05568g，0.2798mmol)、(5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)甲胺(0.09660g，0.3357mmol)与N，N-二异丙基乙基-胺(0.1462mL，0.8394mmol)在1-丁醇(3.000mL，0.2798mmol)中的混合物于100℃搅拌。5h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。把残余物悬浮在MeOH中，并将所得沉淀物过滤收集，用MeOH洗涤，获得绿色固体。将该绿色固体(0.0542g)在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱14min，获得N-((5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为绿色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(1H，s)，7.93-8.20(5H，m)，7.83(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57-7.73(3H，m)，7.34-7.45(1H，m)，5.04(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 406.1[M+H]+.
实施例96：制备N-((S)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((R)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D01591
将2，8-二氯喹啉-3-甲醛(在实施例2中制备的，1.0000g，4.424mmol)、四(三苯基膦)钯(0.2556g，0.2212mmol)与无水碳酸钠(2.344g，22.12mmol)在90mL CH3CN-H2O(3∶1)中的混合物于100℃搅拌。3h之后，把混合物冷却至室温，并在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得黄色固体。将该黄色固体在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.96(1H，s)，9.16(1H，s)-，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，2.35(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 283.0[M+H]+.
1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙醇
向8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-甲醛(1.0741g，3.799mmol)在THF(14.61mL，3.799mmol)内的搅拌着的不均匀混合物中于0℃滴加甲基溴化镁3M在乙醚中的溶液(1.900mL，5.699mmol)，并且将该混合物经由2小时温热至室温。将该反应用NH4Cl(50mL)处理，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得了橙色浆状物(1.4409g)。将该橙色浆状物(1.4409g)在80g Redi-SepTM柱上通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-100％EtOAc在己烷中的混合物经由25分钟进行梯度洗脱，然后用100％EtOAc进行等度洗脱30分钟，获得了1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙醇，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.58-7.65(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，5.47(1H，d，J＝4.3Hz)，4.64(1H，br.s.)，2.25(3H，s)，1.20(3H，d，J＝7.4Hz)；LC-MS(ESI)m/z 299.0[M+H]+.
8-氯-3-(1-氯乙基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉盐酸盐
Figure G2008800170109D01602
将1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙醇(1.1090g，3.712mmol)在氯仿(12.37mL，3.712mmol)中的溶液通过滴加亚硫酰氯(1.350mL，18.56mmol)进行处理，并将反应混合物于室温搅拌。3h之后，将混合物减压浓缩，并用CH2Cl2共同蒸发，获得8-氯-3-(1-氯乙基)--2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉盐酸盐，为灰白色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(1H，s)，8.94(1H，dd，J＝5.7，1.4Hz)，8.56(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，5.7Hz)，7.71-7.77(1H，m)，5.25(1H，d，J＝6.3Hz)，2.52(3H，s)，1.92(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 317.0[M+H]+(中性形式的精确质量：316.053).该粗产物无需纯化用于下一步骤。
2-(1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向搅拌着的8-氯-3-(1-氯乙基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉盐酸盐(1.3130g，3.712mmol)在DMF(18.56mL，3.712mmol)中的溶液内于100℃加入邻苯二甲酰亚氨基钾(1.719g，9.281mmol)，并将混合物于100℃搅拌。1.5h之后，将混合物减压浓缩，并用水(50mL)研制。将所得固体过滤，并用2N NaOH(50mL)洗涤，然后用水(500mL)洗涤，并风干，获得2-(1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄褐色固体：LC-MS(ESI)m/z 428.0[M+H]+.该含有杂质的产物无需纯化用于下一步骤。
1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01621
向2-(1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.5831g，3.700mmol)在乙醇(37.00mL，3.700mmol)中的悬浮液内加入无水肼(1.161mL，37.00mmol)，并将混合物在回流下搅拌。1.5h之后，把混合物冷却至室温。将副产物过滤，并用MeOH(～100mL)洗涤。将滤液减压浓缩，获得黄色固体。将该黄色固体在80gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙胺，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.77(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.2，74Hz)，7.34-7.44(1H，m)，4.09(1H，d，J＝4.7Hz)，2.25(3H，s)，2.05(2H，br.s.)，1.13(3H，d，J＝6.7Hz)：LC-MS(ESI)m/z 298.1[M+H]+.
N-((S)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺和N-((R)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01622
将6-溴嘌呤(0.4148g，2.084mmol)、1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)-喹啉-3-基)乙胺(0.6827g，2.293mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(1.089mL，6.253mmol)在1-丁醇(5.698mL，2.084mmol)中的混合物在搅拌下在回流下加热。18h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1作为洗脱剂等度洗脱20min，然后用在CH2Cl2中的50-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得黄色固体。将该黄色固体悬浮在MeOH  中并过滤，获得N-(1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体。把0.1505g外消旋混合物溶解在MeOH-CH2Cl2(1∶4，5mL)中，过滤，并在ChiralpakTM IA柱(30×250mm，5μm)上进行分离，用在己烷中的20％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90(1H，s)，8.59(2H，d，J＝61.6Hz)，7.70-8.37(6H，m)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，s)，5.34(1H，br.s.)，2.32(3H，s)，1.53(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z416.2[M+H]+以及N-((R)-1-(8-氯-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.90(1H，s)，8.59(2H，d，J＝56.5Hz)，7.69-8.34(6H，m)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.32(1H，s)，5.32(1H，s)，2.32(3H，d，J＝1.8Hz)，1.54(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+.
实施例97：制备N-((3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉和3-(溴甲基)-2-(2-氯苯基)--5-硝基喹喔啉
Figure G2008800170109D01641
向3-溴-1-(2-氯苯基)丙烷二酮-1，2-二酮(在实施例81中制备的，4.2971g，16.4325mmol)在乙酸乙酯(109.55mL，16.433mmol)的溶液内于室温加入3-硝基-1，2-苯基二胺(2.5165g，16.433mmol)，并将受到红色混合物于室温搅拌。于室温搅拌26h之后，将混合物减压浓缩，获得包括其区域异构体在内的2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉，为红色浆液：LC-MS(ESI)m/z 378.0 and 379.9[M+H]+.该红色浆液粗产物无需纯化用于下一步骤。
2-((3-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮和2-((3-(2-氯苯基)-8-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向搅拌着的2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉与3-(溴甲基)--2-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉(6.2215g，16.43mmol)的混合物在DMF(82.16mL，16.43mmol)中的溶液内加入邻苯二甲酰亚氨基钾(7.609g，41.08mmol)，并将混合物于100℃搅拌。2h之后，将混合物减压浓缩，并用水(150mL)研制。将所得固体过滤，并用2N NaOH(150mL)-洗涤，然后用水(500mL)洗涤，并干燥，获得2-((3-(2-氯苯基)--5-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮与2-((3-(2-氯苯基)--8-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮的混合物，为黑褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；LC-MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
2-((5-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮与2-((8-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01651
向2-((3-(2-氯苯基)-5-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮与2-((3-(2-氯苯基)-8-硝基喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(5.9271g，13.32mmol)在EtOAc(78.38mL，13.32mmol)中的溶液内加入二水合氯化锡(II)(15.17g，66.62mmol)，并将混合物在回流下加热。5h之后，将混合物减压浓缩以除去EtOAc。向残余物内加入饱和NaHCO3(300mL)水溶液。过滤收集所得沉淀物，并用水(300mL)洗涤，获得褐色固体。将该褐色固体悬浮在CH2Cl2(200mL)中，通过CeliteTM垫过滤，并将固体用CH2Cl2(100mL)充分洗涤。将滤液减压浓缩，获得黑褐色浆液(0.7g)。将该黑褐色浆液(0.7g)在120g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-26％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱7min，然后用在己烷中的26％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在己烷中的26-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用在己烷中的100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱15min，获得两个分离的区域异构体：2-((5-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83-7.91(4H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.45-7.59(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，6.11(2H，s)，4.87(2H，br.s.)，90942-16-2-1H-NMR；LC-MS(ESI)m/z 415.1[M+H]+以及2-((8-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83-7.91(4H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.46-7.58(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，5.74(2H，s)，4.90(2H，d，J＝31.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 415.1[M+H]+.两个区域异构体的结构是通过1H-15N HMBC和1D NOE实验证实的。
2-((3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
把2-((8-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.1337g，2.733mmol)溶解在丙酮(39.04mL，2.733mmol)中，并冷却至0℃。在搅拌的下，将溶液首先用2M盐酸(7.652mL，15.30mmol)处理，然后通过滴加1M aq.亚硝酸钠(5.466mL，5.466mmol)进行处理，同时将混合物的温度保持在0℃。加入完成后，将混合物搅拌15min，然后用5M aq.碘化钾(5.411mL，27.06mmol)处理，同时将温度保持在5℃以下。然后将混合物加热至15℃3.5h。减压除去丙酮，并将的残余物在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机溶液用10％亚硫酸氢钠水溶液(100mL×1)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×1)、盐水(100mL×1)洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得深紫色浆状固体。将该深紫色浆状固体在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱25min，获得2-((3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为固体：LC-MS(ESI)m/z 526.0[M+H]+.
(3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲胺
向2-((3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.5530g，1.052mmol)在乙醇(10.00mL，1.052mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.3301mL，10.52mmol)，并将混合物在回流下搅拌。20min之后，把混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得(3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.52-7.71(5H，m)，3.84(2H，s)，2.15(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z396.0[M+H]+.
N-((3-(2-氯苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01671
将6-溴嘌呤(0.1119g，0.5622mmol)、(3-(2-氯苯基)--8-碘喹喔啉-2-基)甲胺(0.2669g，0.6746mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.2938mL，1.687mmol)在1-丁醇(2.000mL，0.5622mmol)中的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物停止加热，将绿色沉淀物过滤收集，并将固体用MeOH洗涤，获得绿色固体。将该绿色固体在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得黄色固体。把该黄色固体悬浮在CH2Cl2中并过滤，获得N-((3-(2-氯-苯基)-8-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，8.48(1H，d，J＝7.4Hz)，8.03-8.20(3H，m)，7.43-7.88(6H，m)，4.84(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 514.0[M+H]+.
实施例98：制备作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)-8-(甲基磺酰基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
在氩气氛下向配有搅拌棒的Schelnk试管中加入N-((3-(2-氯苯基)--8-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(在实施例97中制备的，0.1000g，0.19mmol)、三氟甲磺酸铜(I)甲苯复合物(2∶1)(0.0050g，0.0097mmol)和甲亚磺酸钠(0.047g，0.39mmol)。将试管的缝隙用橡胶隔片覆盖并建立氩气氛。经由注射器加入N，N′-二甲基乙二胺(0.0021mL，0.019mmol)和DMSO(1.0mL，0.19mmol)。将隔片用特氟龙涂层的螺旋帽替代，并把反应器置于110C之中。搅拌20h之后，将反应器冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释，通过硅胶垫过滤，将硅胶垫用CH2Cl2(100mL)洗涤。滤液用水(50mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得绿色浆液。将该绿色浆液在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱3min，获得红色浆状固体(0.0172g)。将黑红色浆液(0.0172g)在C18柱上进行半制备HPLC纯化，用在水(0.1％TFA)中的20-70％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，获得作为TFA盐的N-((3-(2-氯苯基)--8-(甲基磺酰基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：LC-MS(ESI)m/z 466.1[M+H]+(中性形式的精确质量：465.077).
实施例99：制备N-((3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-((3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
把2-((5-氨基-3-(2-氯苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(在实施例97中制备的，0.8364g，2.016mmol)溶解在丙酮(28.80mL，2.016mmol)中，并冷却至0℃。在搅拌下，将溶液用2M盐酸(5.645mL，11.29mmol)处理，然后通过滴加1M aq.亚硝酸钠(6.049mL，6.049mmol)进行处理，同时将混合物的温度保持在0℃。加入完成后，将混合物搅拌15min，然后用5M aq.碘化钾(4.839mL，24.19mmol)处理，同时将温度保持在5℃以下。然后把混合物加热至15℃3h。减压除去丙酮，并将残余物在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。有机溶液用10％亚硫酸氢钠水溶液(100mL×3)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×1)、盐水(100mL×1)洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩，获得红色固体。将该红色固体在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱25min，获得2-((3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.83-7.91(4H，m)，7.51-7.75(5H，m)，4.96(2H，d，J＝21.9Hz)；LC-MS(ESI)m/z 526.0[M+H]+.
(3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲胺
向2-((3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.7028g，1.337mmol)在乙醇(12.00mL，1.337mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.4196mL，13.37mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min之后，把混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得(3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲胺，为绿色浆状固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(1H，dd，J＝7.4，1.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.52-7.74(5H，m)，3.83(2H，br.s.)，1.97(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 396.0[M+H]+.
N-((3-(2-氯苯基)-5-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01701
将6-溴嘌呤(0.1859g，0.9340mmol)、(3-(2-氯苯基)--5-碘喹喔啉-2-基)甲胺(0.4434g，1.121mmol)和N，N-二异丙基-乙基胺(0.4880mL，2.802mmol)在1-丁醇(5.000mL，0.9340mmol)中的混合物于100℃搅拌。2小时后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，使用50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)在CH2Cl2中的混合物进行梯度洗脱，获得了黄色固体(0.2120g)。将该黄色固体悬浮在CH2Cl2中，过滤，获得了N-((3-(2-氯苯基)--5-碘喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.88(1H，br.s.)，8.46(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，8.12(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，s)，7.93(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.64(2H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.59(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，4.83(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 514.0[M+H]+.
实施例100：制备N-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)--9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-甲基喹喔啉
Figure G2008800170109D01702
将3，5-二氯-2-甲基喹喔啉(在实施例85中制备的，1.0000g，4.693mmol)、2-氯-5-氟苯基硼酸(0.9002g，5.163mmol)四(三苯基膦)-钯(0.2712g，0.2347mmol)与无水碳酸钠(2.487g，23.47mmol)在乙腈-水(3∶1)(47.00mL)中的混合物于100℃搅拌。3小时之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-甲基喹喔啉，为红色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.46-7.53(1H，m)，2.54(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 307.0[M+H]+.
2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01711
把5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-甲基喹喔啉(0.3013g，0.981mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.280g，0.981mmol)悬浮在四氯化碳(9.81mL，0.981mmol)中。向混合物中加入过氧化苯甲酰(0.0317g，0.0981mmol)，并将混合物在回流下加热。22h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-5％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用5％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱25min，然后用在己烷中的5-20％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用20％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱4min，获得2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯-5-氟-苯基)喹喔啉，为浅黄色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.12-8.21(2H，m)，7.92-8.00(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.49-7.58(1H，m)，4.74(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 387.0[M+H]+.
2-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01721
向2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉(0.1815g，0.4702mmol)在DMF(3.444mL，0.4702mmol)中的不均匀混合物中加入邻苯二甲酰亚氨基钾(0.2177g，1.175mmol)，并将该不均匀混合物于100℃搅拌。于100℃搅拌30min之后，将混合物减压浓缩，并用水(30mL)研制。过滤收集沉淀物。将所得固体过滤，用2N NaOH(30mL)洗涤，然后，用水(100mL)洗涤，并风干，获得2-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.95-8.01(1H，m)，7.82-7.91(5H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.43-7.52(1H，m)，4.99(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 452.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲胺
向2-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.1607g，0.355mmol)在乙醇(3.60mL，0.355mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.112mL，3.55mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min之后，将混合物冷却至室温。将副产物过滤并用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲胺，为绿色浆状固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87-7.95(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.46-7.54(1H，m)，3.85(2H，s)，2.11(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 322.0[M+H]+.
N-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01731
将6-溴嘌呤(0.07531g，0.3784mmol)、(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-喹喔啉-2-基)甲胺(0.1016g，0.3154mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.1648mL，0.9461mmol)在1-丁醇(3.000mL，0.3154mmol)中的混合物于100℃搅拌。2h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的20-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得浅黄色固体(0.0622g)。把该黄色固体(0.0622g)悬浮在MeOH中过滤，获得N-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.92(1H，s)，8.03-8.19(4H，m)，7.82-8.01(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.29-7.44(1H，m)，4.89(2H，s)；LC-MS(ESI)m/z 440.0[M+H]+.
实施例101：制备N-((S)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-甲醛
将2-(溴甲基)-5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉(在实施例100中制备的，0.5625g，1.457mmol)与偏过碘酸钠(0.1613mL，2.914mmol)在DMF(9.714mL，1.457mmol)中的混合物在搅拌下于150℃搅拌。3h，将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，然后用在己烷中的10-20％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后20％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱3min，获得5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-喹喔啉-2-甲醛，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.16(1H，s)，8.35-8.41(1H，m)，8.29-8.34(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.44-7.58(2H，m)；LC-MS(ESI)m/z 321.0[M+H]+.
1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇
Figure G2008800170109D01742
向5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-甲醛(0.1650g，0.514mmol)在THF(5.00mL，0.514mmol)中的不均匀混合物中于0℃滴加在乙醚(0.257mL，0.771mmol)中的甲基溴化镁3M，然后将混合物加热至室温，并于室温搅拌。5.5h之后，将反映用NH4Cl(50mL)中止，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88-7.96(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.61(1H，br.s.)，7.44-7.53(1H，m)，5.36(1H，d，J＝6.3Hz)，4.83(1H，br.s.)，1.49(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 337.0[M+H]+.
2-(1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01751
向1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇(0.08320g，0.2468mmol)在四氢呋喃(2.468mL，0.2468mmol)中的溶液内加入三苯基膦(0.07766g，0.2961mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.04357g，0.2961mmol)与偶氮二甲酸二异丙酯(0.05735mL，0.2961mmol)。将反应混合物于室温搅拌。6h之后，将混合物减压浓缩，并在EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，然后用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱3min，获得2-(1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄褐色固体：LC-MS(ESI)m/z 466.0[M+H]+.
1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙胺
Figure G2008800170109D01752
向2-(1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.0802g，0.172mmol)在乙醇(3.44mL，0.172mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.0540mL，1.72mmol)，并将混合物在回流下搅拌30min之后，将混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.17(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.87-7.94(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.46-7.55(1H，m)，3.99(1H，q，J＝6.7Hz)，2.24(2H，br.s.)，1.12-1.43(3H，m)；LC-MS(ESI)m/z 336.1[M+H]+.
N-((S)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01761
将6-溴嘌呤(0.0309g，0.155mmol)、1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-喹喔啉-2-基)乙胺(0.0522g，0.155mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.0811mL，0.466mmol)在1-丁醇(2.00mL，0.155mmol)中的混合物于100℃搅拌。50h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得外消旋混合物，为黄色固体(0.0601g，85.2％)。将该外消旋混合物(0.0601g)溶解在MeOH-CH2Cl2(1∶3，4mL)中，过滤，并在ChiralpakTM IA柱(30×250mm，5μm)上分离，用在己烷中的10％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.87(1H，s)，7.12-8.29(9H，m)，5.59(1H，br.s.)，1.63(3H，d，J＝5.9Hz)；LC-MS(ESI)m/z 454.1[M+H]+以及N-((R)--1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.89(1H，s)，7.04-8.40(9H，m)，5.56(1H，br.s.)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)；LC-MS(ESI)m/z 454.1[M+H]+.
实施例102：制备N-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐：
2-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01771
将2-((2，8-二氯喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.5000g，1.400mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(粗的)(1.039g，2.800mmol)与四(三苯基膦)钯(0)(0.1618g，0.1400mmol)在1，4-二噁烷(11.67mL，1.400mmol)中的溶液于100℃搅拌。22h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物与Et2O(20mL)混合并进行超声处理，并过滤。将固体用Et2O(20mL)洗涤，然后用己烷(40mL)洗涤，获得灰白色固体。将该灰白色固体在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得2-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(1H，s)，7.86-7.97(7H，m)，7.62(1H，d，J＝1.2Hz)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，5.13(2H，s)，4.00(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 403.1[M+H]+.
(8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲胺
Figure G2008800170109D01781
向2-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.1841g，0.457mmol)在乙醇(10.0mL，0.457mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.143mL，4.57mmol)，并将混合物在回流下搅拌30min。30min之后，将混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残害我在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min  ，获得(8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.87(1H，s)，7.52-7.61(2H，m)，4.05(2H，d，J＝0.8Hz)，3.97(3H，s)，2.06(2H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 273.1[M+H]+.
N-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐：
Figure G2008800170109D01782
将6-溴嘌呤(0.07844g，0.3942mmol)，(8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲胺(0.1075g，0.3942mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.2060mL，1.182mmol)在1-丁醇(3.942mL，0.3942mmol)中的混合物于100℃搅拌。16h小时之后，将混合物停止加热。将沉淀物过滤，并将固体用MeOH洗涤，获得灰白色固体和滤液。将该灰白色固体在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得灰白色固体。将该灰白色固体悬浮在MeOH中并过滤，获得N-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺为白色固体。将N-((8-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(0.10596g)在无水乙醇(7mL)中的悬浮液用盐酸(标准容器，0.5004N在水(1.084mL，0.54322mmol，2eqv.)中的溶液)处理。将混合物在95℃油浴上搅拌5min。5min之后，该混合物变为清澈溶液，并冷却至室温。将冷却的混合物减压浓缩，获得浅黄色固体。把该浅黄色固体溶解在3mL水中，冷冻，并用冻干器干燥，获得N-((8-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.99(1H，br.s.)，9.34(1H，s)，8.66(1H，s)，8.42-8.62(2H，m)，8.37(1H，s)，7.99-8.07(2H，m)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，5.19(2H，br.s.)，4.08(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 391.1[M+H]+(中性形式的精确质量：390.111).
实施例103：制备N-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-基)--9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)-酮与8-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)-酮
Figure G2008800170109D01791
将3-氯苯-1，2-二胺(在实施例81中制备的，10.000g，70.13mmol)和3-甲基-2-氧代丁酸乙酯(10.22mL，70.13mmol)在多磷酸(100.00g)中的混合物于115℃搅拌。5h之后，把混合物冷却至室温，与水(300mL)-彻底混合，并用10N NaOH(100mL)中和。将所得沉淀物过滤收集，用水(1L)洗涤并干燥，获得两个区域异构体的混合物，为褐色固体。把该褐色固体悬浮在MeOH(100mL)中，过滤，并用MeOH(150mL)洗涤，获得5-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)-酮与8-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)-酮的混合物，为黄褐色固体：LC-MS(ESI)m/z 223.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
2，5-二氯-3-异丙基喹喔啉与，5-二氯-2-异丙基喹喔啉
Figure G2008800170109D01801
将5-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)-酮、8-氯-3-异丙基喹喔啉-2(1H)--酮(3.3933g，15.239mmol)与三氯氧磷(27.900mL，304.78mmol)的混合物于100℃搅拌。1h之后，将混合物冷却至室温。在搅拌下把混合物倒入冰(～200mL)中，并在搅拌下用NH4OH(100mL)和冰(～400mL)中和。将所得沉淀物过滤收集，用水(200mL)洗涤并干燥，获得2，5-二氯-3-异丙基喹喔啉与3，5-二氯-2-异丙基喹喔啉的混合物，为红色固体：LC-MS(ESI)m/z 241.0[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
5-氯-3-(3-氟苯基)-2-异丙基喹喔啉与5-氯-2-(3-氟苯基)-3-异丙基喹喔啉
Figure G2008800170109D01802
将2，5-二氯-3-异丙基喹喔啉、3，5-二氯-2-异丙基喹喔啉(2.7397g，11.36mmol)、3-氟苯基硼酸(1.749g，12.50mmol)、四(三苯基膦)-钯(0.6565g，0.5681mmol)与无水碳酸钠(6.021g，56.81mmol)在乙腈-水(3∶1)(120.00mL)中的混合物于100℃搅拌。2.5h之后，把混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-20％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用20％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得5-氯-3-(3-氟苯基)-2-异丙基喹喔啉与5-氯-2-(3-氟-苯基)-3-异丙基喹喔啉的混合物，为浅黄色浆状固体：LC-MS(ESI)m/z301.1[M+H]+.两个区域异构体的混合物无需纯化用于下一步骤。
3-(2-溴丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉与2-(2-溴丙烷-2-基)--5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉
将5-氯-2-(3-氟苯基)-3-异丙基喹喔啉、5-氯-3-(3-氟苯基)-2-异丙基喹喔啉(3.3042g，10.99mmol)与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(4.712g，16.48mmol)的混合物悬浮在四氯化碳(109.9mL，10.99mmol)中。向混合物内加入过氧化苯甲酰(0.3548g，1.099mmol)，并将混合物在回流下加热。20h之后，把混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在120g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱30min，获得3-(2-溴丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉与2-(2-溴丙烷-2-基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉，为黄色固体：LC-MS(ESI)m/z 379.0和381.0[M+H]+.两个区域异构体的混合物无需纯化用于下一步骤。
2-(2-叠氮基丙烷-2-基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉与3-(2-叠氮基丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01821
向3-(2-溴丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉与2-(2-溴丙烷-2-基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉(1.0000g，2.634mmol)甲基亚砜(17.56mL，2.634mmol)中的溶液内加入叠氮化钠(0.3425g，5.268mmol)，并将混合物于室温搅拌。40min之后，将混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得2-(2-叠氮基丙烷-2-基)--5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉与3-(2-叠氮基丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)-喹喔啉的混合物，为黄色固体：LC-MS(ESI)m/z 342.1[M+H]+.该粗产物无需纯化用于下一步骤。
2-(8-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺与2-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺
Figure G2008800170109D01822
向搅拌着的2-(2-叠氮基丙烷-2-基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉与3-(2-叠氮基丙烷-2-基)-5-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉(0.9002g，2.634mmol)-的混合物在THF-H2O(4∶1)(15.00mL，2.634mmol)中的溶液内于室温滴加三甲基膦，1.0M在THF(5.268mL，5.268mmol)中的溶液，并将混合物于室温搅拌。40min之后，将混合物用冰冷的2N NaOH(25mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，获得绿色浆液。将该绿色浆液在120gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用在CH2Cl2中的20％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱15min，然后用在CH2Cl2中的20％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得两个分离的区域异构体：2-(8-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01-8.08(2H，m)，7.79-7.85(1H，m)，7.47-7.58(2H，m)，7.31-7.46(2H，m)，1.99(2H，br.s.)，1.41(6H，s)；LC-MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+以及2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.48-7.59(2H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，1.93(2H，s)，1.39(6H，s)；LC-MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+ at 1.100min.
N-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01831
将6-溴嘌呤(0.2423g，1.218mmol)、2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺(0.3845g，1.218mmol)与N，N-二异丙基-乙基胺(0.6363mL，3.653mmol)在1-丁醇(7.000mL，1.218mmol)中的混合物于100℃搅拌。62h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上进行快速色谱法纯化，用在CH2Cl2中的30％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂，获得N-(2-(5-氯-3-(3-氟-苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-基)-9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.84(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，8.00(2H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，7.80-7.91(1H，m)，7.78(1H，s)，6.88-7.19(3H，m)，6.75(1H，s)，6.41(1H，s)，1.94(6H，s)；LC-MS(ESI)m/z434.2[M+H]+.
实施例104：制备作为TFA盐的N-(2-(8-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-基)-9H-嘌呤-6-胺：
Figure G2008800170109D01841
将6-溴嘌呤(0.0195g，0.0982mmol)、2-(8-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)丙烷-2-胺(在实施例103中制备的，0.0310g，0.0982mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.0513mL，0.295mmol)在1-丁醇(1.00mL，0.0982mmol)中的混合物于100℃搅拌62h，然后将混合物在微波反应器中在300W下雨140℃照射。将混合物停止加热，并减压浓缩。把混合物溶解在DMSO(1.5mL)中，并在GeminiTM 10μC18柱(250×21.2mm，10μm)上进行半制备HPLC筹划，与在水(0.1％TFA)中的20-70％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，获得作为TFA盐的N-(2-(8-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)丙烷-2-基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(1H，s)，7.99-8.12(3H，m)，7.76-7.96(2H，m)，6.94-7.08(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.0Hz)，6.64(1H，d，J＝9.0Hz)，2.01(6H，s)；LC-MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+(中性形式的精确质量：433.122).
实施例105：制备作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)--1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01842
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.2000g，0.539mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(0.0733g，0.539mmol)、碳酸铯(0.351g，1.08mmol)在DMF(1.80mL，0.539mmol)中的混合物于100℃搅拌。2h之后，将混合物冷却至室温。向该冷却的混合物内加入水(30mL)。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×1洗涤，用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，然后用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝7.7，0.9Hz)，7.63-7.85(5H，m)，6.92(1H，d，J＝2.7Hz)，5.94-6.05(1H，m)，1.83(3H，d，J＝7.0Hz)；LC-MS(ESI)m/z 471.1[M+H]+.
(1S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01851
向2-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮(0.0435g，0.0924mmol)在乙醇(1.85mL，0.0924mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.0290mL，0.924mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min，将混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得(1S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙胺，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98(1H，s)，8.65-8.70(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.65-7.72(1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.7Hz)，4.53(1H，q，J＝6.8Hz)，2.26(2H，br.s.)，1.24(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 341.0[M+H]+.
作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01861
将6-溴嘌呤(0.0107g，0.0540mmol)、(1S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙胺(0.0184g，0.0540mmol)-N，N-二异丙基乙基胺(0.0282mL，0.162mmol)在1-丁醇(1.00mL，0.0540mmol)中的混合物于100℃搅拌。在微波反应器中于100℃加热13h，然后于140℃加热6h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。把粗混合物溶解在DMSO(1.5mL)中，并在GeminiTM 10μC 18柱(250×21.2mm，10μm)上进行半制备HPLC纯化(1.5mL(30.9mg)×1注射)，用在水(0.1％TFA)中的20-70％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，并在冷冻干燥器上干燥，获得作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.73-8.93(3H，m)，8.15-8.41(2H，m)，7.98-8.09(2H，m)，7.60-7.71(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.3Hz)，5.85(1H，br.s.)，1.71(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 459.1[M+H]+(中性形式的精确质量：458.098).
实施例106：制备N-((S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-甲醛
Figure G2008800170109D01862
将2-(溴甲基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉(在实施例95中制备的，0.8089g，2.301mmol)与偏过碘酸钠(0.9842g，4.601mmol)在DMF(15.34mL，2.301mmol)中的混合物在搅拌下于150℃加热。5h之后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用sat′d Na2S2O3(50mL×1)and brine(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，然后用在己烷中的10-20％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用20％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，获得5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-甲醛，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.56-7.70(3H，m)，7.38-7.46(1H，m)；LC-MS(ESI)m/z 287.0[M+H]+.
1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇
Figure G2008800170109D01871
向搅拌着的5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-甲醛(0.4405g，1.537mmol)在THF(14.95mL，1.537mmol)中的不均匀混合物内于0℃滴加在乙醚(1.024mL，3.073mmol)中的甲基溴化镁3M，然后将混合物加热至室温。3h之后，将反应混合物用饱和aq.NH4Cl(50mL)洗涤，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱14min然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.56-7.71(3H，m)，7.37-7.46(1H，m)，5.50(1H，d，J＝6.1Hz)，5.04-5.13(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.3Hz)；LC-MS(ESI)m/z 303.1[M+H]+.
2-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01881
向1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙醇(0.2875g，0.9497mmol)在四氢呋喃(9.497mL，0.9497mmol)中的溶液内加入三苯基膦(0.7473g，2.849mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.4192g，2.849mmol)和偶氮二甲酸二异丙基(0.5518mL，2.849mmol)。将反应混合物于室温搅拌。1h之后，将混合物减压浓缩，并在EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得2-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.73-7.80(2H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.14-7.24(2H，m)，7.00-7.09(1H，m)，6.04-6.13(1H，m)，1.77(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+.
1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙胺
Figure G2008800170109D01882
向2-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.2272g，0.526mmol)乙醇(10.5mL，0.526mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.165mL，5.26mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min之后，把混合物冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱3min，获得1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙胺，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.00-8.05(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.57-7.69(3H，m)，7.38-7.47(1H，m)，4.32(1H，q，J＝6.7Hz)，2.12(2H，br.s.)，1.31(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 302.0[M+H]+.
N-((S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01891
将6-溴嘌呤(0.09794g，0.4921mmol)、1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)乙胺(0.1485g，0.4921mmol)与N，N-二异丙基-乙基胺(0.2572mL，1.476mmol)在1-丁醇(6.340mL，0.4921mmol)中的混合物于100℃搅拌。22h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱10min，获得作为外消旋混合物的所需产物，为黄色固体(0.2806g)。将该黄色固体悬浮在CH2Cl2-MeOH(2∶1)中并过滤，获得N-(1-(5-氯-3-(3-氟-苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺为白色固体。将外消旋混合物在ChiralpakTM IA柱(30×250mm，5μm)上进行分离(5次注射～40mg在1mL  中)，并用在己烷中的10％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90(1H，s)，7.92-8.28(5H，m)，7.78-7.88(1H，m)，7.61-7.75(2H，m)，7.55(1H，s)，7.32(1H，s)，5.72(1H，s)，1.55(3H，d，J＝6.3Hz)；LC-MS  (ESI)m/z  420.1[M+H]+与N-((R)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δppm 12.91(1H，s)，7.96-8.30(5H，m)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62-7.75(2H，m)，7.54(1H，s)，7.32(1H，s)，5.72(1H，s)，1.55(3H，d，J＝5.1Hz)；LC-MS(ESI)m/z 420.1[M+H]+.
实施例107：制备作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D01901
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.2000g，0.5388mmol)、5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.4032g，1.078mmol)与四-(三苯基膦)钯(0)(0.06226g，0.05388mmol)在1，4-二噁烷(4.490mL，0.5388mmol)中的溶液于100℃搅拌。94h之后，将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱4min，然后用100％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱7min，获得2-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)-喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(1H，s)，8.83(1H，s)，8.30(1H，d，J＝0.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.71-7.82(4H，m)，7.60-7.69(1H，m)，6.03(1H，q，J＝7.2Hz)，1.88(3H，d，J＝7.0Hz)；LC-MS(ESI)m/z 420.1[M+H]+.
(1S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01911
向2-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.1280g，0.3048mmol)乙醇(6.097mL，0.3048mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.09568mL，3.048mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min之后，将混合物冷却至室温。将混合物冷减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得(1S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙胺，为固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(1H，s)，8.77(1H，s)，8.49(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，4.63(1H，q，J＝6.4Hz)，1.42(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 290.0[M+H]+.
作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01912
将6-溴嘌呤(0.01634g，0.08213mmol)、(1S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)-喹啉-3-基)乙胺(0.02380g，0.08213mmol)与N，N-二异丙基-乙基胺(0.04292mL，0.2464mmol)在1-丁醇(1.521mL，0.08213mmol)中的混合物于100℃搅拌。68h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将粗产物在GeminiTM 10μC18柱(250×21.2mm，10μm)上进行半制备HPLC纯化(1.5mL(42.86mg)×1注射)，用在水(0.1％TFA)中的20-70％CH3CN(0.1％TFA)作为洗脱剂梯度洗脱40min，并在冷冻干燥器上干燥，获得作为TFA盐的N-((S)-1-(8-氯-2-(噻唑-5-基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(1H，s)，8.92(1H，s)，8.67(1H，s)，8.54(1H，s)，8.25-8.40(2H，m)，7.95(2H，d，J＝7.8Hz)，7.53-7.62(1H，m)，5.97(1H，s)，1.70(3H，d，J＝5.5Hz)；LC-MS(ESI)m/z 408.1[M+H]+(中性形式的精确质量：407.072).
实施例108：制备N-((S)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛
将2，5-二氯喹啉-3-甲醛(1.0000g，4.424mmol)、3-氟-苯基硼酸(0.6808g，4.866mmol)、四(三苯基膦)钯(0.2556g，0.2212mmol)与无水碳酸钠(2.344g，22.12mmol)在乙腈-水(3∶1)(0.04000mL)-中的混合物于100℃搅拌。3h之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.14(1H，s)，9.06(1H，d，J＝0.8Hz)，8.13-8.18(1H，m)，7.92-8.00(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.39-7.47(1H，m)；LC-MS(ESI)m/z 286.0[M+H]+.
1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙醇
Figure G2008800170109D01931
向搅拌着的5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛(1.0120g，3.542mmol)在四氢呋喃(35.42mL，3.542mmol)中的不均匀混合物内于0℃滴加在乙醚(3.542mL，10.63mmol)中的甲基溴化镁3M(在11:10am开始)，然后将混合物于室温搅拌。3h之后，将反映用饱和aq.NH4Cl(50mL)之后，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙醇，为黄色固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(1H，s)，8.00-8.05(1H，m)，7.73-7.85(2H，m)，7.54-7.63(1H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.33-7.40(1H，m)，5.56(1H，d，J＝4.3Hz)，4.98-5.06(1H，m)，1.27(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 302.0[M+H]+.
2-(1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙醇(0.9927g，3.290mmol)在四氢呋喃(32.90mL，3.290mmol)中的溶液内加入三苯基膦(2.589g，9.870mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.452g，9.870mmol)与偶氮二甲酸二异丙酯(1.943mL，9.870mmol)。将反应混合物于室温搅拌。1.5h之后，将混合物冷减压浓缩，并在EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得2-(1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.84(1H，s)，7.98-8.04(1H，m)，7.85-7.90(1H，m)，7.82(1H，s)，7.74-7.81(2H，m)，7.65-7.71(2H，m)，7.21-7.33(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，5.76-5.82(1H，m)，1.83(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 431.0[M+H]+.
1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01941
向2-(1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.1115g，2.580mmol)在乙醇(51.59mL，2.580mmol)中的悬浮液内加入无水肼(0.8097mL，25.80mmol)，并将混合物在回流下搅拌。1h之后，将混合物冷却至室温。将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，过滤以除去沉淀的副产物，并用CH2Cl2(50mL)洗涤过滤的固体。将含有滤液。将含有所需产物的滤液减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱4min，获得1-(5-氯-2-(3-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.87(1H，s)，7.97-8.02(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.52-7.61(1H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，4.29(1H，q，J＝6.7Hz)，2.10(2H，br.s.)，1.19(3H，d，J＝6.7Hz)；LC-MS(ESI)m/z 301.1[M+H]+.
N-((S)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
将6-溴嘌呤(0.4753g，2.388mmol)、1-(5-氯-2-(3-氟苯基)-喹啉-3-基)乙胺(0.7183g，2.388mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(1.248mL，7.165mmol)在1-丁醇(20.00mL，2.388mmol)中的混合物于110℃搅拌。59h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得作为外消旋混合物的所需混合物，为黄褐色固体(0.7361g，)。然后把该黄褐色固体悬浮在MeOH中，超声处理，并过滤，获得作为外消旋混合物的N-(1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为白色固体。将该外消旋混合物(0.1486g)-在ChiralpakTM IA柱(30×250mm，5μm)上进行分离(3次注射～50mg在1.5mL中)，用在己烷中的10％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMF)δppm12.92(1H，br.s.)，8.83(1H，br.s.)，8.63(1H，br.s.)，8.11(2H，d，J＝18.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.81(5H，m)，7.29-7.39(1H，m)，5.61(1H，br.s.)，1.47(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+以及N-((R)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.93(1H，s)，8.84(1H，s)，8.63(1H，s)，8.10(2H，d，J＝18.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.81(5H，m)，7.28-7.39(1H，m)，5.62(1H，br.s.)，1.47(3H，br.s.)；LC-MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+.
实施例109：制备N-((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
2-(((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)-苯甲酸
Figure G2008800170109D01961
将(S)-2-(1-(2，8-二氯喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.2000g，0.5388mmol)、2，3-二氟苯硼酸(0.09358g，0.5926mmol)、四(三苯基膦)-钯(0.03113g，0.02694mmol)与无水碳酸钠(0.2855g，2.694mmol)在乙腈-水(3∶1)(5.200mL，0.5387mmol)中的混合物于85℃搅拌。19h之后，将混合物冷却至室温，并在CH2Cl2(30mL)与2N HCl(30mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得2-(((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟-苯基)喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸，为黄色泡沫状固体：LC-MS(ESI)m/z 467.0[M+H]+.
(1S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D01962
向2-(((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)-苯甲酸(0.2515g，0.5387mmol)在乙醇(3.000mL，0.5387mmol)中的悬浮液内加入12N HCl(1.500mL，18.00mmol)，并将混合物在回流下搅拌。12h之后，把混合物倒入冰水(50mL)中。将混合物用NaHCO3中和，并用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得(1S)--1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙胺，为浅绿色浆液：LC-MS(ESI)m/z 319.1[M+H]+.
N-((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D01971
将6-溴嘌呤(0.07479g，0.3758mmol)、(1S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟-苯基)喹啉-3-基)乙胺(0.1089g，0.3416mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.1785mL，1.025mmol)在1-丁醇(3.416mL，0.3416mmol)中的混合物于110℃搅拌。14.5h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得N-((S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.86(1H，s)，8.71(1H，s)，7.91-8.28(5H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(2H，br.s.)，7.29(1H，br.s.)，5.42(1H，br.s.)，1.58(3H，d，J＝7.0Hz)；LC-MS(ESI)m/z 437.2[M+H]+.
实施例110：制备N-((S)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺：
3-甲基-8-(三氟甲基)喹喔啉-2-ol  与3-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇
Figure G2008800170109D01981
将丙酮酸乙酯(1.262mL，11.35mmol)与3-(三氟甲基)-苯-1，2-二胺(2.0000g，11.35mmol)在多磷酸(16.000g)中的混合物于115℃搅拌并加热。5h之后，将混合物冷却至室温，与水(100mL)充分混合，并用2N NaOH(160mL)中和。将所得沉淀物过滤收集，用水(250mL)洗涤并干燥，获得黑褐色固体，为两个区域异构体的混合物。将该黑褐色固体在硅胶柱(～400mL体积SiO2)上进行快速柱色谱法纯化，用在己烷中的30％EtOAc洗脱，然后用用在己烷中的50％洗脱，获得两个分离的区域异构体：3-甲基-8-(三氟甲基)-喹喔啉-2-醇，为橙色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.73(1H，s)，8.00(1H，s)，7.86(1H，s)，7.45(1H，s)，2.45(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 229.0[M+H]+以及3-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇，为橙色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(1H，s)，7.58-7.64(2H，m)，7.51-7.57(1H，m)，2.44(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 229.0[M+H]+.
3-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01982
将3-甲基-8-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(0.8292g，3.634mmol)与三氯氧磷(6.653mL，72.68mmol)中的混合物于100℃搅拌。1.5h之后，将混合物冷却至室温。在搅拌下把混合物倒入冰(～50mL)中，并在搅拌下用NH4OH(30mL)和冰中和。将所得沉淀物过滤收集，用水(100mL)洗涤，获得3-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉，为粉红色固体：1HNMR(400MHz，DMF)δppm 8.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94-8.02(1H，m)，2.80(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 247.0[M+H]+.该粉红色固体无需纯化用于下一步骤。
3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01991
将3-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉(0.7939g，3.219mmol)、[Reactants]、四(三苯基膦)钯(0.1860g，0.1610mmol)与无水碳酸钠(1.706g，16.10mmol)在CH3CN-H2O(3∶1)(32.00mL)中的混合物于100℃搅拌。4h小时之后，将混合物冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱15min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱4min，获得3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉，为橙色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.36-8.41(1H，m)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，8.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.71(1H，m)，7.54-7.65(3H，m)，2.54(3H，s)；LC-MS(ESI)m/z 323.0[M+H]+.
2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉
Figure G2008800170109D01992
把3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)喹喔啉(0.9969g，3.089mmol)与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.5299g，1.853mmol)悬浮在四氯化碳(30.89mL，3.089mmol)中。向该混合物内加入过氧化苯甲酰(0.09977g，0.3089mmol)，并在回流下加热。20h之后，将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-5％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用5％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱30min，然后用在己烷中的5-20％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用20％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱4min，获得2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉，为灰白色浆状：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(1H，dd，J＝8.6，0.8Hz)，8.37(1H，d，J＝6.7Hz)，8.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55-7.77(4H，m)，4.73(2H，d，J＝61.8Hz)；LC-MS(ESI)m/z 403.0[M+H]+.
3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲醛
Figure G2008800170109D02001
将2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉(0.5137g，1.279mmol)与偏过碘酸钠(0.1416mL，2.558mmol)在DMF(8.527mL，1.279mmol)中的混合物在搅拌下于150℃加热。3h之后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱10min，然后用10％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱20min，然后用在己烷中的10-40％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用40％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱5min，获得3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-喹喔啉-2-甲醛，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.15(1H，s)，8.66(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.52(1H，d，J＝7.0Hz)，8.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.67(4H，m)；LC-MS(ESI)m/z 337.0[M+H]+.
1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙醇
Figure G2008800170109D02002
向搅拌着的3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲醛(0.2129g，0.632mmol)在四氢呋喃(6.32mL，0.632mmol)中的不均匀混合物中于0℃滴加在乙醚(0.632mL，1.90mmol)中的甲基溴化镁3M(在11:20am开始)，然后将混合物于室温搅拌。3h之后，将反映用饱和aq.NH4Cl(50mL)中止，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得褐色浆液。将褐色浆液在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-喹喔啉-2-基)乙醇，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，d，J＝7.0Hz)，8.05(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48-7.71(4H，m)，5.33(1H，br.s.)，4.84(1H，br.s.)，1.28-1.55(3H，m)；LC-MS(ESI)m/z 353.0[M+H]+.
2-(1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮
Figure G2008800170109D02011
向1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙醇(0.08980g，0.2546mmol)在四氢呋喃(2.546mL，0.2546mmol)中的溶液内加入三苯基膦(0.2003g，0.7637mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.1124g，0.7637mmol)与偶氮二甲酸二异丙酯(0.1504mL，0.7637mmol)。将反应混合物于室温搅拌。1h之后，将混合物冷减压浓缩，并在EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱20min，并用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得2-(1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体：LC-MS(ESI)m/z 482.0[M+H]+.
1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙胺
向2-(1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.07720g，0.160mmol)乙醇(3.20mL，0.160mmol)中的悬浮液内加入水合肼(0.0499mL，1.60mmol)，并将混合物在回流下搅拌。30min之后，将混合物冷却至室温。将混合物冷减压浓缩。将残余物在40g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用100％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱3min，获得1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙胺，为黄色浆液：LC-MS(ESI)m/z 352.1[M+H]+.
N-((S)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D02022
将6-溴嘌呤(0.0383g，0.192mmol)1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-喹喔啉-2-基)乙胺(0.0564g，0.160mmol)N，N-二异丙基乙基胺(0.0838mL，0.481mmol)在1-丁醇(1.60mL，0.160mmol)中的混合物于110℃搅拌。19h之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在40gRedi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用用在CH2Cl2中的0-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱14min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得N-(1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为浅黄色固体。将该外消旋混合物(0.0372g)在ChiralpakTMIA柱(30×250mm，5μm)上进行分离，用在己烷中的15％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)--1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.23-8.51(2H，m)，8.06-8.19(1H，m)，7.78-8.04(2H，m)，7.32-7.67(4H，m)，5.87(1H，br.s.)，1.57(3H，dd，J＝67.4，6.4Hz)；LC-MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+以及N-((R)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.23-8.49(2H，m)，8.13(1H，t，J＝8.6Hz)，7.78-8.04(2H，m)，7.35-7.69(4H，m)，5.86(1H，br.s.)，1.44-1.70(3H，m)；LC-MS(ESI)m/z470.2[M+H]+.
实施例111：制备N-((S)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺以及N-((R)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)--9H-嘌呤-6-胺：
2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲醛
Figure G2008800170109D02031
向2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲腈(1.000g，3.537mmol)在甲苯(3.537mL，3.537mmol)中的溶液内于-78℃在搅拌下加入DIBAL-H，1M在甲苯(3.891mL，3.891mmol)中的溶液，并将混合物在搅拌下加热至-15℃13h。将混合物冷在冰水浴中却至，通过加入1Naq.HCl(14.15mL，14.15mmol)中止反应，并搅拌2h。向该混合物内加入乙酸钾(3g，30.56mmol，8.6eqv)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL×1)、盐水(50mLx)洗涤，过滤，并减压浓缩，获得黄色固体。将该黄色固体在80gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲醛，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.88(1H，s)，9.11(1H，s)，8.44(1H，dd，J＝9.1，6.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝10.3，2.6Hz)，7.72-7.78(1H，m)，7.50-7.66(4H，m)；LC-MS(ESI)m/z 286.1[M+H]+.
1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙醇
向搅拌着的2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲醛(0.7588g，2.656mmol)在四氢呋喃(26.56mL，2.656mmol)中的混合物内于0℃滴加在乙醚(1.328mL，3.984mmol)中的甲基溴化镁3M(在4:00pm开始)，并在搅拌下将混合物加热至室温19h。将反应用饱和aq.NH4Cl(50mL)中止，并用EtOAc(50mL×1)萃取。合并的有机层用水(50mL×1)、盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物在80g Redi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10min，获得1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙醇，为黄色浆液：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(1H，d，J＝11.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.6，6.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝10.6，2.7Hz)，7.42-7.66(5H，m)，5.39(1H，dd，J＝57.5，3.9Hz)，4.59-4.69(1H，m)，1.20(3H，dd，J＝58.7，6.3Hz)；LC-MS(ESI)m/z 302.0[M+H]+.
2-(1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙醇(0.7018g，2.326mmol)在四氢呋喃(23.26mL，2.326mmol)中的溶液内加入三苯基膦(1.220g，4.652mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.6844g，4.652mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.9159mL，4.652mmol)。将反应混合物于室温搅拌。2小时之后，将混合物冷减压浓缩，并在EtOAc(100mL)和盐水(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在80gRedi-SepTM柱上进行硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱25分钟，并用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱剂等度洗脱10分钟，获得2-(1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)-异二氢吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体：LC-MS(ESI)m/z 431.0[M+H]+.
1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙胺
Figure G2008800170109D02051
向2-(1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(不纯的)(0.9331g，2.166mmol)在乙醇(43.31mL，2.166mmol)中的悬浮液内加入水合肼(1.349mL，43.31mmol)，并将混合物在回流下搅拌。2.5h，将混合物冷却至室温。将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，过滤以除去沉淀的副产物，并将过滤的固体用CH2Cl2(50mL)洗涤。将含有所需产物的滤液减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱25min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱5min，获得1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙胺，为黄色浆液：LC-MS(ESI)m/z301.1[M+H]+.
N-((S)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺与N-((R)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
Figure G2008800170109D02061
将6-溴嘌呤(0.3221g，1.618mmol)、1-(2-(2-氯苯基)-7-氟-喹啉-3-基)乙胺(0.4056g，1.349mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.7047mL，4.046mmol)在1-丁醇(4.495mL，1.349mmol)中的混合物于110C搅拌。37小时之后，将混合物停止加热，并减压浓缩。将残余物在80g Redi-SepTM柱上进行柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的0％-50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂梯度洗脱20min，然后用在CH2Cl2中的50％CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(89∶9∶1)作为洗脱剂等度洗脱20min，获得作为外消旋混合物所需产物，为固体。将该古体悬浮在MeOH中，超声处理，并过滤，获得N-(1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为黄色浆状固体。把该外消旋混合物溶解在CH2Cl2(7.5mL)中，过滤，并在ChiralpakTM IA柱(30×250mm，5μm)上进行分离，用用在己烷中的30％异丙醇作为洗脱剂等度洗脱40min，获得两个分离的异构体：N-((S)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟喹啉-3-基)-乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86(1H，s)，8.52-8.80(1H，m)，7.91-8.26(4H，m)，7.26-7.82(6H，m)，5.28(1H，d，J＝47.7Hz)，1.52(3H，d，J＝6.7Hz)
LC-MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+以及N-((R)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟-喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86(1H，s)，8.56-8.81(1H，m)，7.91-8.28(4H，m)，7.25-7.82(6H，m)，5.15-5.44(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)；LC-MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+.
生物实验
PI3K的重组体表达
将用polyHis标记进行N-末端标记的PI3kα、β和δ的全长p110亚基与p85用杆状病毒表达载体在sf9昆虫细胞中进行共表达。通过依次进行Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100色谱来纯化P110/p85异二聚体。将纯化的α、β和δ同工酶在-20℃贮存在20mM Tris，pH 8，0.2M NaCl，50％甘油，5mM DTT，2mM胆酸钠中。将用polyHis标记进行N-末端标记的截短的PI3Kγ，残余物114-1102用杆状病毒Hi5昆虫细胞表达。通过依次进行M-NTA、Superdex-200、Q-HP色谱来纯化γ同工酶。将γ同工酶于-80℃在NaH2PO4，pH 8，0.2M NaCl，1％乙二醇，2mM β-巯基乙醇中冷冻贮存。
  α   β   δ   γ
  50mM Tris   pH 8   pH 7.5   pH 7.5   pH 8
  MgCl2   15mM   10mM   10mM   15mM
  胆酸钠   2mM   1mM   0.5mM   2mM
  DTT   2mM   1mM   1mM   2mM
  ATP   1uM   0.5uM   0.5uM   1uM
  PIP2   无   2.5uM   2.5uM   无
  时间   1h   2h   2h   1h
  [酶]   15nM   40nM   15nM   50nM
体外酶实验
在白色聚丙烯平板(Costar 3355)中，使用上述最终浓度的组分以25μL进行实验。磷脂酰肌醇磷酸接纳体PtdIns(4，5)P2P4508得自。在这些条件下，α和γ同工酶的ATPase活性没有被PtdIns(4，5)P2显著刺激，因此从这些同工酶的测定中省去。将受试化合物溶解在二甲亚砜中，并且用三倍系列稀释进行稀释。将在DMSO(1μL)中的化合物加到每个测试孔中，并且测定相对于具有和不具有酶的不含化合物的反应的抑制。在室温培养测定物之后，停止反应，并且通过加入等体积的市售ATP生物发光试剂盒(Perkin Elmer EasyLite)，根据制造商的说明书，来测定残余ATP，并且使用AnalystGT发光计进行检测。
通过抗-IgM刺激人B细胞增殖
分离人B细胞：
从Leukopac或者从人新鲜血液中分离PBMC。通过使用Miltenyi方案和B细胞分离试剂盒II来分离人B细胞。使用AutoMacs柱来纯化人B细胞。
人B细胞的激活
使用96孔平底板，平板50000/孔在B细胞增殖培养基(DMEM+5％FCS，10mM Hepes，50μM 2-巯基乙醇)中的纯化的B细胞；150μL培养基含有250ng/mL CD40L-LZ重组蛋白(Amgen)和2μg/mL抗-人IgM抗体(Jackson ImmunoReseach Lab.#109-006-129)，与含有PI3K抑制剂的50μL B细胞培养基混合，并且在37℃培养器中培养72小时。72小时后，用0.5-1uCi/孔3H胸苷将B细胞脉冲标记过夜～18小时，并且使用TOM收获期收获细胞。
化合物                                                                     IC50
(3S)-3-(8-氯-2-(2-氯苯基)-3-喹啉基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)-1-丙醇            0.013138
1-(8-氯-3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-2-喹啉基)-3-哌啶醇                      0.098845
2-(3-氟苯基)-3-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-喹啉甲腈                  0.003383
2-(3-氟苯基)-3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-8-喹啉甲腈                         0.300015
2-(8-氯-3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-2-喹啉基)-4-氟苯酚                      0.818604
2-(8-氯-3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-2-喹啉基)苄腈                           0.055087
3-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-(2-吡啶基)-8-喹啉甲腈                  0.046694
3-(8-氯-3-((1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-喹啉基)-4-吡啶甲酰胺           4.635
8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)乙基)喹啉            0.003035
8-氯-2-苯基-3-((9H-嘌呤-6-基氧基)甲基)喹啉                                 0.081441
N-((1R)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2-喹喔啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺         0.053372
N-((1R)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.03363
N-((1R)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.02103
N-((1R)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹喔啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                 0.013869
N-((1R)-1-(8-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺             0.181889
N-((1R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003757
N-((1R)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺                   1.243545
N-((1S)-1-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-8-氯-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺        0.016795
N-((1S)-1-(2-(2，5-二氟苯基)-8-氟-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺              0.012659
N-((1S)-1-(2-(2-氯-5-氟苯基)-7-氟-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.019962
N-((1S)-1-(2-(2-氯-5-氟苯基)-8-氟-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺              0.03373
N-((1S)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.028993
N-((1S)-1-(2-(2-氯苯基)-7-氟-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.028993
N-((1S)-1-(2-(2-氯苯基)-8-氟-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺                   0.01137
N-((1S)-1-(2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.005602
N-((1S)-1-(2-(3，5-二氟苯基)-7-氟-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.005149
N-((1S)-1-(2-(3，5-二氟苯基)-8-氟-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺              0.00707
N-((1S)-1-(2-(3-氯-5-氟苯基)-8-氟-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺              0.008089
N-((1S)-1-(2，8-二(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.001062
N-((1S)-1-(2，8-二-2-吡啶基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                    0.067391
N-((1S)-1-(2，8-二苯基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                         0.018823
N-((1S)-1-(3-(2-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2-喹喔啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺         0.010401
N-((1S)-1-(5-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.014192
N-((1S)-1-(5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-喹喔啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺            0.089326
N-((1S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.008779
N-((1S)-1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹喔啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                 0.008554
N-((1S)-1-(7-氟-1-氧化-2-苯基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                  0.004638
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺         0.006821
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.009416
N-((1S)-1-(7-氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺         0.148274
N-((1S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.011491
N-((1S)-1-(7-氟-2-(3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.01221
N-((1S)-1-(7-氟-2-(6-氟-2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.00372
N-((1S)-1-(7-氟-2-苯基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                         0.005114
N-((1S)-1-(8-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺             0.001636
N-((1S)-1-(8-氯-2-(1，3-噻唑-4-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺             0.000537
N-((1S)-1-(8-氯-2-(1，3-噻唑-5-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺             0.0219
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2，3-二氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.007589
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.014034
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.046566
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-氯苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003602
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-乙基-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺            0.003312
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-乙基-5-氟-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺       0.00384
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003557
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003557
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-
                                                                           0.017526
胺
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-甲基-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺            0.004344
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺              0.013972
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003236
N-((1S)-1-(8-氯-2-(2-嘧啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.090413
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺         0.05577
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌
呤-6-胺                                                                    0.449196
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.005039
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.005039
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤
                                                                           0.00263
-6-胺
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-氯苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.005516
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)丁基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.006521
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.002416
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.0053
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-甲基-2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺            0.033221
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-哒嗪基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.018032
N-((1S)-1-(8-氯-2-(3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.003444
N-((1S)-1-(8-氯-2-(4-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.010478
N-((1S)-1-(8-氯-2-(5-氟-2-(2-甲基丙基)-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-        0.015529
嘌呤-6-胺
N-((1S)-1-(8-氯-2-(5-氟-2-甲基-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺       0.016946
N-((1S)-1-(8-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.003571
N-((1S)-1-(8-氯-2-(6-氟-2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺              0.003099
N-((1S)-1-(8-氯-2-(6-甲基-2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺            0.10543
N-((1S)-1-(8-氯-2-苯氧基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                       0.029313
N-((1S)-1-(8-氯-2-苯基-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺                         0.002654
N-((1S)-1-(8-氟-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺                   0.005152
N-((1S)-1-(8-氟-2-(3-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺                   0.015402
N-((1S)-1-(8-氟-2-苯基-3-喹啉基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺                         0.00142
N-((2-(2-联苯基)-8-氯-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.164542
N-((2-(2-氯苯基)-7-氟-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.088655
N-((3-(2-氯苯基)-5-氟-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.299212
N-((3-(2-氯苯基)-5-碘-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.088387
N-((3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-喹喔啉基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺            0.194243
N-((3-(2-氯苯基)-8-(甲基磺酰基)-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺              2.407455
N-((3-(2-氯苯基)-8-氟-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.176806
N-((5-氯-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                0.041805
N-((5-氯-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.165211
N-((5-氯-3-(2-氯苯基)-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.082543
N-((5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.130021
N-((5-氯-3-(3-氟苯基)-2-喹喔啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                        0.07192
N-((8-溴-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.068766
N-((8-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                    0.208949
N-((8-氯-2-(1H-吡唑-4-基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                      0.157905
N-((8-氯-2-(2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺           0.030614
N-((8-氯-2-(2-(1-甲基乙基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                0.017602
N-((8-氯-2-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺              9.706546
N-((8-氯-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                0.150914
N-((8-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                     0.038235
N-((8-氯-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                     0.03835
N-((8-氯-2-(2-氯苯基)-3-喹啉基)甲基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-胺              0.36145
N-((8-氯-2-(2-甲基-3-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                   0.013398
N-((8-氯-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.034112
N-((8-氯-2-(2-硫苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                          0.103629
N-((8-氯-2-(3-(1-甲基乙基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                0.305301
N-((8-氯-2-(3，5-二氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                     0.055993
N-((8-氯-2-(3-氯苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                       0.411098
N-((8-氯-2-(3-氟-1-哌啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                  0.09547
N-((8-氯-2-(3-氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                       0.027542
N-((8-氯-2-(3-甲基-2-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                0.07904
N-((8-氯-2-(4-(1-甲基乙基)-3-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺        0.025841
N-((8-氯-2-(4-(1-甲基乙基)-5-嘧啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺        0.078872
N-((8-氯-2-(4-(三氟甲基)-3-吡啶基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺          0.069518
N-((8-氯-2-(4-氟苯基)-3-喹啉基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺                       0.265255
N-((8-氯-2-(5-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺      0.564971
N-((8-氯-2-(5-氟-2-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺    0.17832
N-((8-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺              0.027381
N-((8-氯-2-(5-异噻唑基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                     0.06556
N-((8-氯-2-苯氧基-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                           0.026211
N-((8-氯-2-苯基-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺                             0.219179
N-((8-氟-2-苯基-3-喹啉基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺                             0.239808
N6-((8-氯-2-(2-氯苯基)-3-喹啉基)甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺                 0.008899
通过IL-4刺激人B细胞增殖
分离人B细胞：
从Leukopac或者从人新鲜血液中分离PBMC。通过使用Miltenyi方案-B细胞分离试剂盒来分离人B细胞。使用AutoMacs柱来纯化人B细胞。
人B细胞的激活
使用96孔平底板，平板50000/孔在B细胞增殖培养基(DMEM+5％FCS，50μM 2-巯基乙醇，10mM Hepes)中的纯化的B细胞；培养基(150μL)含有250ng/mL CD40L-LZ重组蛋白(Amgen)和10ng/mL IL-4(R&D system#204-IL-025)，与含有化合物的50-150μL B细胞培养基混合，并且在37℃培养器中培养72小时。72小时后，用0.5-1uCi/孔3H胸苷将B细胞脉冲标记过夜～18小时，并且使用TOM收获期收获细胞。
特异性T抗原(破伤风类毒素)诱导的人PBMC增殖测定
从冷冻贮备物中制备人PBMC，或者将其从新鲜人血液使用Ficoll梯度进行纯化。使用96孔圆底平板和平板2×105PBMC/孔，含有培养基(RPMI1640+10％FCS，50uM 2-巯基乙醇，10mM Hepes)。对于IC50测定，采用以半对数增加的从10μM至0.001μM以一式三份测试PI3K抑制剂。将破伤风类毒素，T细胞特异性抗原(University ofMassachusetts Lab)以1μg/mL加入，并且在37℃培养器中培养6天。6天后，收集上清液进行IL2ELISA测定，然后3H胸苷将细胞脉冲～18小时以测定增殖。
用于测定Ia类和III类PI3K的抑制的GEP测定
由致有丝分裂因子(IGF-1、PDGF、胰岛素、凝血酶、NGF等)激活的Ia类PI3K调节AKT1(PKBa)。作为对于致有丝分裂刺激的反应，AKT1从胞质溶胶转移到质膜上。
Forkhead(FKHRL1)是AKT1的底物。当通过AKT磷酸化(存活/生长)时，其在细胞质中。AKT的抑制(停滞/细胞凋亡)-forkhead转移到细胞核中。
FYVE结构域结合PI(3)P。大部分是通过III类PI3K的组成型作用而产生的。
AKT膜边缘波动测定(CHO-IR-AKT 1-EGFP细胞/GE Healthcare)
用测定缓冲液洗涤细胞。在测定缓冲液中用化合物处理1小时。加入10ng/mL胰岛素。在室温10分钟之后，进行固定并且成像。
Forkhead转移测定(MDA MB468 Forkhead-diversaGFP细胞)
在生长培养基中用化合物处理细胞1小时。进行固定并且成像。
III类PI(3)P测定(U2OS EGFP-2XFYVE细胞/GE Healthcare)
用测定缓冲液洗涤细胞。在测定缓冲液中用化合物处理1小时。进行固定并且成像。
所有3个测定的对照是10uM渥曼青霉素(wortmannin)：
AKT在细胞质中
Forkhead在细胞核中
PI(3)P从内体中耗尽
生物标记测定：CD69或B7.2(CD86)表达的B-细胞刺激
将肝素化人全血用10μg/mL抗-IgD(Southern Biotech，#9030-01)刺激。然后将90μL刺激的血液在96-孔平板的每个孔中等份试样化，并且用10μL在IMDM+10％FBS(Gibco)中稀释的不同浓度的阻断化合物(10-0.0003μM)处理。在37℃将样本一起培养4小时(对于CD69表达)至6小时(对于B7.2表达)。将处理的血液(50μL)转移到96-孔深孔平板(Nunc)中，以分别用各10μL CD45-PerCP(BD Biosciences，#347464)、CD19-FITC(BD Biosciences，#340719)和CD69-PE(BDBiosciences，#341652)将抗体染色。将第二份50μL处理的血液转移到96-孔深孔平板，以分别用各10μL CD19-FITC(BD Biosciences，#340719)和CD86-PeCy5(BD Biosciences，#555666)将抗体染色。所有染色都是在黑暗中于室温进行15-30分钟。然后将血液裂解，并且在室温使用450μL FACS裂解溶液(BD Biosciences，#349202)固定15分钟。然后将样本在PBS+2％FBS中洗涤两次，然后进行FACS分析。将样本封闭在(gated)CD45/CD19双阳性细胞上用于CD69染色，或者封闭在CD19阳性细胞上用于CD86染色
γ计数器筛选：刺激人单核细胞用于磷酸-AKT表达
将人单核细胞细胞系THP-1在RPMI+10％FBS(Gibco)中保持。在刺激前一天，使用台盼蓝排除在血细胞计数器上将细胞计数，并且以1×106个细胞/mL培养基的浓度悬浮。然后将100μL细胞加培养基(1×105个细胞)在4-96-孔深孔培养皿(Nunc)中等份试样化以测试8种不同化合物。将细胞静置过夜，然后用不同浓度(10-0.0003μM)的阻断化合物处理。将在培养基中稀释的化合物(12μL)加到细胞中以在37℃保持10分钟。将人MCP-1(12μL，R&D Diagnostics，#279-MC)在培养基中稀释，并且以50ng/mL的终浓度加到每个孔中。刺激在室温持续2分钟。向各个孔中加入预温热的FACS Phosflow Lyse/Fix缓冲液(1mL，37℃)(BD Biosciences，#558049)。然后将平板在37℃培养10-15分钟。将平板以1500rpm离心10分钟，抽吸出上清液，并且在剧烈摇动下加入1mL冰冷的90％MEOH。然后将平板在-70℃培养过夜或者或冰上培养30分钟，之后进行抗体染色。将平板离心，并且在PBS+2％FBS(Gibco)中洗涤两次。抽吸出洗涤液，并且将细胞悬浮在剩余缓冲液中。在室温于摇动下向每个孔中以1∶100加入兔pAKT(50μL，CellSignaling，#4058L)。将细胞洗涤并且以1500rpm离心10分钟。抽吸出洗涤液，并且将细胞悬浮在剩余缓冲液中。以1∶500加入第二抗体山羊抗-兔Alexa 647(50μL，Invitrogen，#A21245)，并且在室温于摇动下保持30分钟。然后将细胞在缓冲液中洗涤一次，并且悬浮在150μL缓冲液中以用于FACS分析。在运行流式血细胞计数器之前，需要通过吸移来将细胞充分分散。将细胞运行LSR II(Becton Dickinson)，并且朝前和朝侧扩散方向封闭以测定pAKT在单核细胞群体中的表达水平。
γ计数器筛选：在小鼠骨髓中刺激单核细胞的磷酸-AKT
从5只雌性BALB/c小鼠(Charles River Labs.)上切下小鼠股骨，并且收集到RPMI+10％FBS培养基(Gibco)中。通过切下股骨末端并且使用25规格针头用1mL培养基冲洗来取出小鼠骨髓。然后使用21规格针头将骨髓分散在培养基中。将培养基体积增加到20mL，并且使用台盼蓝排除在血细胞计数器上将细胞计数。然后将细胞悬浮液增加至7.5×106个细胞/mL培养基，并且将100μL(7.5×105个细胞)在4-96-孔深孔培养皿(Nunc)中等份试样化以测试8种不同化合物。在37℃将细胞静置2小时，然后用不同浓度(10-0.0003μM)的阻断化合物处理。将在培养基中稀释的化合物(12μL)加到骨髓细胞中以在37℃保持10分钟。将小鼠MCP-1(12μL，R&D Diagnostics，#479-JE)在培养基中稀释，并且以50ng/mL的终浓度加到每个孔中。刺激在室温持续2分钟。向各个孔中加入1mL 37℃预温热的FACS Phosflow Lyse/Fix缓冲液(BD Biosciences，#558049)。然后将平板在37℃再培养10-15分钟。将平板以1500rpm离心10分钟。抽吸出上清液，并且在剧烈摇动下加入1mL冰冷的90％MEOH。然后将平板在-70℃培养过夜或者或冰上培养30分钟，之后进行抗体染色。将平板离心，并且在PBS+2％FBS(Gibco)中洗涤两次。抽吸出洗涤液，并且将细胞悬浮在剩余缓冲液中。然后向每个孔中加入Fc阻断剂(2μL，BD Pharmingen，#553140)，在室温保持10分钟。阻断后，向每个样本中以加入50μL在缓冲液中稀释的第一抗体；以1∶50的CD11b-Alexa488(BD Biosciences，#557672)，以1∶50的CD64-PE(BD Biosciences，#558455)和以1∶100的pAKT(CellSignaling，#4058L)，在室温于摇动下保持1小时。向每个孔中加入洗涤缓冲液，并且以1500rpm离心10分钟。抽吸出洗涤液，并且将细胞悬浮在剩余缓冲液中。以1∶500加入第二抗体山羊抗-兔Alexa 647(50μL，Invitrogen，#A21245)，并且在室温于摇动下保持30分钟。然后将细胞在缓冲液中洗涤一次，并且悬浮在100μL缓冲液中以用于FACS分析。将细胞在LSR II(Becton Dickinson)上运转，并且封闭在CD11b/CD64双阳性细胞上以测定pAKT在单核细胞群体中的表达水平。
pAKT体内测定
将载体和化合物通过饲管(Oral Gavage Needles Popper & Sons，New Hyde Park，NY)对小鼠(Transgenic Line 3751，雌性，10-12wksAmgen Inc，Thousand Oaks，CA)口服给药(0.2mL)，15分钟后，静脉内注射(0.2mL)抗-IgM FITC(50ug/小鼠)(Jackson Immuno Research，WestGrove，PA)。45分钟后，将小鼠在CO2室内处死。经由心脏穿刺取出血液(0.3mL)(1cc 25g Syringes，Sherwood，St.Louis，MO)，并且转移到15mL锥形瓶(Nalge/Nunc International，Denmark)中。将血液立即用6.0mLBD Phosflow Lyse/Fix Buffer(BD Bioscience，San Jose，CA)固定，反转3次，并且置于37℃水浴中。取出一半脾，并且转移到含有0.5mL PBS(Invitrogen Corp，Grand Island，NY)的eppendorf管中。使用组织研磨器(Pellet Pestle，Kimble/Kontes，Vineland，NJ)将脾破碎，并且立即用6.0mL BD Phosflow Lyse/Fix Buffer固定，反转3次，并且置于37℃水浴中。一旦已经收集了组织，即将小鼠通过颈椎脱臼法处死，并且处置尸体。15分钟后，将15mL锥形瓶从37℃水浴中取出，放置在冰上直至进一步处理组织。将磨碎的脾经由70μm细胞过滤器(BDBioscience，Bedford，MA)过滤到另一15mL锥形瓶中，并且用9mL PBS洗涤。将脾细胞和血液以2,000rpm离心10分钟(冷)，并且吸移出缓冲液。将细胞重悬在2.0mL冷(-20℃)90％甲醇(Mallinckrodt Chemicals，Phillipsburg，NJ)中。缓慢地加入甲醇，同时将锥形瓶快速涡旋。然后将组织在-20℃贮存直至可以将细胞进行染色以用于FACS分析。
多剂量TNP免疫
在免疫之前第0天，通过后眼眶采血法从7-8周龄的BALB/c雌性小鼠(Charles River Labs.)中收集血液。让血液凝固30分钟，在血清微管(Becton Dickinson)中以10,000rpm离心10分钟。收集血清，在Matrix管(Matrix Tech.Corp.)中等份试样化，并且在-70℃贮存直至进行ELISA。在免疫之前以及在随后的时间(根据分子的寿命)给小鼠口服化合物。然后将小鼠用50μg TNP-LPS(Biosearch Tech.，#T-5065)、50μgTNP-Ficoll(Biosearch Tech.，#F-1300)或100μg TNP-KLH(BiosearchTech.，#T-5060)加1％明矾(Brenntag，#3501)在PBS中的溶液免疫。在免疫之前1小时，通过每10分钟将混合物轻微反转3-5次来制备TNP-KLH加明矾溶液。在第5天，最后一次治疗后，将小鼠用CO2处死，并且进行心脏穿刺。让血液凝固30分钟，在血清微管中以10,000rpm离心10分钟。收集血清，在Matrix管中等份试样化，并且在-70℃贮存直至进行进一步分析。然后通过ELISA测定血清中的TNP-特异性IgG1、IgG2a、IgG3和IgM水平。使用TNP-BSA(Biosearch Tech.，#T-5050)来捕获TNP-特异性抗体。使用TNP-BSA(10μg/mL)将384-孔ELISA平板(Corning Costar)包被过夜。然后将平板洗涤，并且使用10％BSA ELISA Block溶液(KPL)阻断1小时。阻断后，将ELISA平板洗涤，将血清样本/标准物进行系列稀释，并且让其结合平板1小时。洗涤平板，并且将Ig-HRP缀合的第二抗体(山羊抗-小鼠IgG1，Southern Biotech#1070-05，山羊抗-小鼠IgG2a，Southern Biotech#1080-05，山羊抗-小鼠IgM，Southern Biotech#1020-05，山羊抗-小鼠IgG3，Southern Biotech#1100-05)以1∶5000稀释，并且在平板上培养1小时。使用TMB过氧化物酶溶液(SureBlue Reserve TMB from KPL)来将抗体显形。将平板洗涤，并且让样本在TMB溶液中显像大约5-20分钟(取决于所分析的Ig)。用2M硫酸停止该反应，并且将平板在450nm的OD读取。
为了治疗PI3Kδ-介导的疾病例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病，可以将本发明化合物在含有常规可药用载体、辅助剂和载体的单位剂量制剂中口服给药、胃肠外给药、通过吸入喷雾给药、直肠给药或局部给药。本文所用术语胃肠外给药包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、输注技术或腹膜内给药。
本文中疾病和病症的治疗还包括给个体(即动物，优选哺乳动物，最优选人)预防性地施用本发明化合物、其可药用盐或药物组合物，所述个体据信需要预防治疗，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎性疾病和自身免疫疾病等。
关于使用本发明化合物和/或本发明组合物治疗PI3Kδ-介导的疾病、癌症和/或高血糖的剂量方案取决于多种因素，包括疾病类型，患者年龄、体重、性别、健康状况，病症严重程度，给药途径，以及所用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，并且可以使用标准方法进行常规确定。对于本申请的所有使用方法，约0.01mg-30mg/kg体重/天，优选约0.1mg-10mg/kg，更优选约0.25mg-1mg/kg的剂量水平是有用的。
本发明药物活性化合物可以根据常规制药方法来加工，以制备用于对包括人和其他哺乳动物在内的患者给药的药物。
对于口服给药，药物组合物可以呈例如胶囊、片剂、悬浮液或液体形式。药物组合物优选呈含有给定量活性组分的剂量单位的形式。例如，这些剂量单位可以含有约1-2000mg，优选约1-500mg，更优选约5-150mg的活性组分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量可以根据患者的病症以及其他因素而广泛改变，但是也可以使用常规方法来确定。
活性组分还可以作为含有合适的载体，包括盐水、葡萄糖或水的组合物而通过注射给药。每日胃肠外给药剂量方案是约0.1-约30mg/kg总体重，优选为约0.1-约10mg/kg，更优选为约0.25mg-1mg/kg。
注射制剂例如无菌的可注射水性或油性悬浮液可依据已知技术利用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌的可注射的制剂也可为在无毒胃肠外给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可方便地用作溶剂或悬浮介质。为达到该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油双酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
用于直肠给予药物的栓剂可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂例如可可油和聚乙二醇混合来制备，所述赋形剂在常温为固体，但是在直肠温度为液体，并因此在直肠中融化以释放药物。
本发明化合物的活性组分的合适的局部给药用剂量为0.1mg-150mg，每天给药1-4次，优选1或2次。对于局部给药，活性组分可以占制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％，虽然其可以占制剂重量的高达10％w/w，但是优选不超过5％w/w，更优选为0.1％-1％。
适于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂，其适于穿透皮肤(例如搽剂、洗剂、膏剂、霜剂或糊剂)以及适于对眼睛、耳朵或鼻子给药的滴剂。
为了给药，通常将本发明化合物与适于指定给药途径的一种或多种辅助剂组合。可以将本发明化合物与以下成分混合：乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉。硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和或聚乙烯醇，并且制片或制成胶囊以进行常规给药。或者，可以将本发明化合物溶解在盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅助剂和给药方式是药物领域众所周知的。载体或稀释剂可以包括延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其单独使用或者与蜡或本领域众所周知的其他材料一起使用。
药物组合物可以制成固体形式(包括粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(例如溶液、悬浮液或乳剂)。可以对药物组合物实施常规药物操作例如灭菌和/或可以含有常规辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常实施中，这样的剂型还可以包含除了惰性稀释剂以外的物质，例如润湿剂如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠溶包衣来制备。
用于口服给药的液体剂型可以包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。这样的组合物还可以包含辅助剂例如润湿剂、甜味剂、矫味剂和香料。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此能够以其旋光异构体形式以及外消旋或非外消旋混合物形式存在。旋光异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过用旋光性酸或碱形成非对映体盐。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离出非对映体混合物，之后从这些盐释放出旋光性碱。分离旋光性异构体的一种不同方法包括使用最佳选择的手性色谱柱以将异构体的分离最大化。另一可采用的方法包括通过将本发明化合物与活化形式的旋光性酸或旋光纯异氰酸酯反应来合成共价非对映体分子。可以通过常规方法例如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离所合成的非对映体，然后结晶以提供对映体纯的化合物。旋光性的本发明化合物还可以通过使用活性原料来获得。这些异构体可以呈游离酸、有机碱、酯或盐的形式。
同样，本发明化合物可以作为这样的异构体存在，其是具有相同分子式的化合物，但是原子彼此之间的排列不同。特别是，本发明化合物的亚烷基取代基是正常且优先排列的，并且插到分子内，如每一这些基团的定义中所指出的那样，从左向右读。然而，在一些情况下，本领域技术人员应当理解，能够制备其中这些取代基在分子中相对于其他原子的方向是相反的化合物。也就是说，欲插入的取代基与所指出的取代基相同，但是以相反方向插到分子内。本领域技术人员应当理解，本发明化合物的这些异构体形式都包括在本发明范围内。
本发明化合物可以以源自无机酸或有机酸的盐形式使用。这些盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用试剂例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
可用于制备酸加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其他实例包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁或有机碱形成的盐。
还包括在本发明范围内的是含有羧酸或羟基的基团的可药用酯，包括本发明化合物的易于代谢的酯或前药形式。易于代谢的酯是这样的酯，在可以产生相应的未酯化形式化合物的血液水平增加以及延长效力。前药形式是这样的化合物，其不是以分子的活性形式给药，但是在某些体内活动或生物转化例如代谢，例如酶或水解裂解之后，变得有治疗活性。有关涉及酯的前药的一般讨论请参见Svensson andTunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard Design ofProdrugs，Elsevier(1985)。屏蔽的羧酸根离子的实例包括各种酯，例如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺已经作为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物被屏蔽，其在体内通过酯酶而裂解，释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经用N-酰基氧基甲基屏蔽(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已经作为酯和醚被屏蔽。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药、其制备以及应用。本发明化合物的酯可以包括例如甲基、乙基、丙基和丁基酯，以及在酸性部分与含有羟基的部分之间形成的其他合适的酯。易于代谢的酯可以包括例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丙氧基甲基，α-甲氧基乙基，基团例如α-((C1-C4)烷基氧基)乙基如甲氧基乙基，乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基等；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等；C1-C3烷基硫基甲基，例如甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、异丙基硫基甲基等；酰基氧基甲基，例如新戊酰氧基甲基、α-乙酰氧基甲基等；乙氧基羰基-1-甲基；或α-酰基氧基-α-取代的甲基，例如α-乙酰氧基乙基。
此外，本发明化合物还可以作为固体结晶存在，所述固体结晶可以从常用溶剂例如乙醇、N，N-二甲基-甲酰胺、水等中结晶出来。因此，本发明化合物的结晶形式可以作为本发明化合物或其可药用盐的多晶型物、溶剂化物和/或水合物存在。所有这样的形式都包括在本发明范围内。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药剂给药，但是它们还可以与一种或多种本发明化合物或其他药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成在相同时间或不同时间给予的分开的组合物，或者治疗剂可以作为单一组合物给药。
上面仅仅是举例说明了本发明，而不是将本发明限制到所公开的化合物。可在由权利要求书所限定的其范围和实质内对本发明作许多改进和变化，这对本领域熟练技术人员是显而易见的。
通过前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并且在不背离其实质和范围的情况下，可以针对各种应用和条件对本发明作出各种改变和改进。

Claims (9)

1.具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000698243800011
或其任何可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其作为游离碱。
3.含有权利要求1的化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
4.具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000698243800012
或其任何可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其作为游离碱。
6.含有权利要求4的化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
7.具有以下结构的化合物：
Figure FSB00000698243800021
或其任何可药用盐。
8.权利要求7的化合物，其作为游离碱。
9.含有权利要求7的化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
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