ES2587738T3 - Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa - Google Patents
Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2587738T3 ES2587738T3 ES08865707.7T ES08865707T ES2587738T3 ES 2587738 T3 ES2587738 T3 ES 2587738T3 ES 08865707 T ES08865707 T ES 08865707T ES 2587738 T3 ES2587738 T3 ES 2587738T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- halogen
- compound
- signifies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (IA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde Alk1 significa una cadena lineal o ramificada de alquileno-C1-3; L1 significa NR9; Y significa isoquinolinilo, pirimidin-2-ilo, triazinilo o piridopirimidin-4-ilo, en donde cualquiera de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, oxo, amino, alquil-C1-6-amino, dialquil-(C1-6)-amino y fenilamino; R1, R2 y R3 significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo (C1-6) o alcoxi C1-6; R4 significa un grupo de fórmula (a):**Fórmula** en donde *- significa el enlace que une el anillo A con el resto de la molécula; A significa fenilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o piridinilo; R5, R6 y R7 significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, alquil-C2-6-carbonilamino o fenilo; R8 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; y R9 significa hidrógeno o alquilo C1-6.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los intermedios de fórmula (X), en donde R9 significa hidrógeno se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (III) anterior con ftalimida de potasio; seguido del tratamiento del compuesto resultante con hidrazina. De manera alternativa, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (III) anterior con azida sódica; seguido del tratamiento del compuesto resultante con trifenilfosfina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (IA) en donde Alk1 significa metileno se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Y-N(H)R9 con un compuesto de fórmula (XI):
en donde Y, R1, R2, R3, R4, R8 y R9 son como se han definido anteriormente; bajo condiciones reductoras.
De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo agitando el compuesto (XI) con un compuesto Y-N(H)R9 a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado comprende una mezcla de dicloruro de di-n-butil-estaño y fenilsilano.
Los intermedios de fórmula (X) en donde Alk1 significa metileno y R9 significa alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de la fórmula (XI) anterior con alquil-C1-6-amina, por ejemplo, metilamina, en presencia de n-propóxido de titanio(IV) y una base, por ejemplo, una base orgánica tal como N,Ndiisopropilamina; seguido por el tratamiento del compuesto resultante con un agente reductor, por ejemplo, triacetoxi borohidruro.
En los casos en que no están disponibles en el comercio, los materiales de partida de las fórmulas (IV), (V), (VI) y
(XI) se pueden preparar por métodos análogos a los que se describen en los Ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales que son bien conocidos en la técnica. A modo de ilustración, los intermedios de fórmula (V) en donde Alk1 significa metileno se pueden preparar a partir del correspondiente precursor de aldehído de fórmula (XI), por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, borohidruro sódico. Adicionalmente el grupo R4 se puede introducir en la molécula por técnicas convencionales tales como las condiciones de Suzuki, tal como se describe en varios de los Ejemplos adjuntos.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (IA) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores se puede elaborar subsiguientemente, cuando sea apropiado, en un compuesto adicional de fórmula (IA) por procedimientos conocidos en la técnica. A modo de ilustración, un compuesto de fórmula (IA) en el que el resto Y está sustituido con un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en un compuesto correspondiente en el que Y está sustituido con amino-(-NH2) por tratamiento con amoniaco. De forma similar, un compuesto de fórmula (IA) en el que el resto Y está sustituido con un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en un compuesto correspondiente en el que Y está sustituido con alquil-C1-6-amino (por ejemplo, metilamino o terc-butilamino), dialquil-(C1-6)-amino (por ejemplo, dimetilamino) o fenilamino por tratamiento con la alquil-C1-6-amina (por ejemplo, metilamina o terc-butilamina), dialquil-C1-6-amina (por ejemplo, dimetilamina) o fenilamina (por ejemplo, anilina) adecuadas, respectivamente.
Cuando por cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos usados en la invención se obtiene una mezcla de productos, el producto deseado se puede separar de la misma en una fase adecuada por medio de métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía de columna, utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos usados en la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales. De manera particular, cuando se desea obtener un enantiómero determinado de un compuesto de fórmula (IA), éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros, utilizando cualquier procedimiento convencional para la resolución de enantiómeros. De este modo, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisómeros, por ejemplo, sales, por la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (IA), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. A continuación, los diastereoisómeros se pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereoisómero sea una sal. En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (IA) usando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un
9 5
10
15
20
25
enantiómero usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. De manera alternativa, se puede obtener un enantiómero particular llevando a cabo una biotransformación enzimática específica para el enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis estérica empleando una esterasa y, a continuación, purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro a partir de la antípoda estérica que no ha reaccionado. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación conocidos se pueden usar también con intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales tales como los que se describen en “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa subsiguiente adecuada, usando métodos conocidos en la técnica.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos usados en esta invención inhiben de manera potente la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas.
Ensayos de inhibición enzimática
La medición de la capacidad de los compuestos para la actividad lípido quinasa de las cuatro isoformas de quinasa PI3 de clase 1 (α, β, γ y δ) se llevó a cabo usando un ensayo de fluorescencia en fase homogénea con resolución temporal, disponible en el comercio, tal como lo han descrito Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, siguiendo las instrucciones del fabricante (Upstate). Todos los ensayos se llevaron a cabo con ATP 2 μM y una concentración de PI3-quinasa de clase 1 purificada, conocida por generar producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Se agregaron al ensayo diluciones del inhibidor en DMSO y se compararon con ensayos efectuados en presencia de DMSO al 2% (v/v) solo (100% de actividad). La concentración de inhibidor requerida para inhibir la actividad enzimática en 50% se expresa como CI50.
Cuando se examinaron en el citado ensayo, todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos demostraron tener valores de CI50 para la inhibición de la actividad de las PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas de 50 μM o
- mejores.
- Ejemplos
- Abreviaturas
- EtOAc:
- acetato etílico DCM: diclorometano
- MeOH:
- metanol EtOH: etanol
- MeCN:
- acetonitrilo NBS: N-bromosuccinimida
- NH4OAc:
- acetato de amonio AcOH: ácido acético
- DMF:
- N,N-dimetilformamida DME: éter dimetílico de etilenglicol
- Pd(OAc)2:
- acetato de paladio (II) TBAB: bromuro de tetra-n-butil-amonio
- PPh3:
- trifenilfosfina DMSO: dimetilsulfóxido
- THF:
- tetrahidrofurano Et2O: éter dietílico
- MTBE:
- éter metílico de terc-butilo NMP: 1-metil-2-pirrolidona
- DIPEA:
- N,N-diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético
- Me:
- metilo Et: etilo
- Ph:
- fenilo n-BuOH: n-butanol
- TFA:
- ácido trifluoroacético DIBAL-H: hidruro de diisobutil-aluminio
- Pd(PPh3)4:
- tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O)
- r.t.:
- temperatura ambiente RT: tiempo de retención
- SiO2:
- sílice h: hora
10
Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 0,50 95,0 5,0 3,50 5,0 95,0 4,50 5,0 95,0 4,60 95,0 5,0 5,00 95,0 5,0
Método 6: Columna Phenomenex Luna C18(2), 100 x 4,6 mm, de 5 μm. Fase móvil A: 99,9% de agua, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 99,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico. Programa de gradiente (caudal 2,0 mL/min). Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 3,50 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0 5,60 95,0 5,0
6,50 95,0 5,0 Método 7: Columna Waters Xterra MS C18, 100 x 4,6 mm, de 5 μm. Fase móvil A: agua con hidrógeno carbonato de amonio 10 mM. Fase móvil B: MeCN. Programa de gradiente (caudal 2,0 mL/min):
Tiempo A % B % 0,00 95,0 5,0 0,50 95,0 5,0 4,00 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0 5,60 95,0 5,0 6,50 95,0 5,0
5 Intermedios 1 a 5 [Borrado] Intermedio 6 (8-etil-2-fenilquinolin-3-il)-metanol Una mezcla de (2-cloro-8-metilquinolin-3-il)-metanol (413 mg, 2,0 mmol) y K2CO3 (828 mg, 6,0 mmol) en DME (7,5
10 mL) y agua (7,5 mL) se sometió a desgasificación (3x). Se agregaron ácido fenilborónico (293 mg, 2,4 mmol), PPh3 (21 mg, 0,08 mmol) y Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol), la mezcla se desgasificó y, a continuación, se calentó a reflujo durante 75 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a r.t. y, seguidamente, se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (SiO2, 10-100% de EtOAc en heptano) y, a continuación, por HPLC
15 preparativa (Método 1). El producto obtenido se distribuyó entre EtOAc y una solución acuosa al 10% de K2CO3. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (241 mg, 49%) en forma de sólido blanco. δH (CDCl3) 8,31 (s, 1H), 7,66-7,76 (m, 3H), 7,41-7,59 (m, 5H), 4,86 (d, J 5,1 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,85 (t, J 5,5 Hz, 1H). LCMS (ES+) 250,1 (M+H)+, RT 3,52 min (Método 3).
12
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0725030A GB0725030D0 (en) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | Therapeutic agents |
GB0725030 | 2007-12-21 | ||
GB0815177 | 2008-08-19 | ||
GB0815177A GB0815177D0 (en) | 2008-08-19 | 2008-08-19 | Therapeutic agents |
PCT/GB2008/004171 WO2009081105A2 (en) | 2007-12-21 | 2008-12-17 | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2587738T3 true ES2587738T3 (es) | 2016-10-26 |
Family
ID=40394280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08865707.7T Active ES2587738T3 (es) | 2007-12-21 | 2008-12-17 | Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8399483B2 (es) |
EP (1) | EP2231641B1 (es) |
ES (1) | ES2587738T3 (es) |
WO (1) | WO2009081105A2 (es) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA98955C2 (ru) | 2007-03-23 | 2012-07-10 | Амген Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
ES2446417T3 (es) | 2007-03-23 | 2014-03-07 | Amgen Inc. | Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) |
WO2009085230A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
JP5869222B2 (ja) | 2008-01-04 | 2016-02-24 | インテリカイン, エルエルシー | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
WO2009155121A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
GB0819593D0 (en) | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
ES2598358T3 (es) | 2009-02-13 | 2017-01-27 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa |
US8785628B2 (en) | 2009-03-06 | 2014-07-22 | Ucb Pharma, S.A. | Triazine derivatives as kinase inhibitors |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AR077280A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-17 | Incyte Corp | Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
AP2012006294A0 (en) * | 2009-11-05 | 2012-06-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel kinase modulators. |
ES2442369T3 (es) | 2009-11-12 | 2014-02-11 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa |
ES2520345T3 (es) | 2009-11-12 | 2014-11-11 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de quinolina y quinoxalina en calidad de inhibidores de quinasa |
WO2011058111A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Aminopurine derivatives as kinase inhibitors |
WO2011058109A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors |
WO2011058112A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
ES2534096T3 (es) | 2009-11-12 | 2015-04-17 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa |
AR079529A1 (es) * | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
US8759359B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
WO2011093365A1 (ja) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
AR081823A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-24 | Incyte Corp | DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
MX2012015143A (es) * | 2010-06-30 | 2013-07-03 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno como inhibidores de pi3k delta. |
JP2013533884A (ja) * | 2010-07-02 | 2013-08-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3k活性阻害剤としての複素環化合物およびそれらの使用 |
AR082799A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-09 | Ucb Pharma Sa | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa |
EP2616442B8 (en) * | 2010-09-14 | 2018-10-17 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture |
JP2013541591A (ja) * | 2010-11-04 | 2013-11-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびそれらの使用 |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
CA2822070C (en) | 2010-12-20 | 2019-09-17 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
DK2751109T3 (en) | 2011-09-02 | 2017-01-23 | Incyte Holdings Corp | HETEROCYCLYLAMINES AS PI3K INHIBITORS |
WO2013052699A2 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
WO2013090725A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Philadelphia Health & Education Corporation | NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
PL2834231T3 (pl) * | 2012-04-04 | 2016-07-29 | Amgen Inc | Związki heterocykliczne i ich zastosowanie |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
WO2014106800A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN104744435B (zh) * | 2013-12-25 | 2017-03-01 | 上海医药工业研究院 | 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用 |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
US9637488B2 (en) | 2015-01-29 | 2017-05-02 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS |
TWI748941B (zh) | 2015-02-27 | 2021-12-11 | 美商英塞特公司 | Pi3k抑制劑之鹽及製備方法 |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
US10442799B1 (en) | 2018-04-07 | 2019-10-15 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD258228A1 (de) | 1987-03-05 | 1988-07-13 | Fahlberg List Veb | Verfahren zur herstellung heterocyclischer (chinoxalin-2-ylmethyl)-ether |
EP1931424A2 (en) | 2005-09-07 | 2008-06-18 | Laboratoires Serono S.A. | P13k inhibitors for the treatment of endometriosis |
EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
PE20071025A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
JP2009535388A (ja) | 2006-05-03 | 2009-10-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール誘導体、及びそのpi3k阻害薬としての使用 |
ES2446417T3 (es) | 2007-03-23 | 2014-03-07 | Amgen Inc. | Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) |
UA98955C2 (ru) | 2007-03-23 | 2012-07-10 | Амген Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
US7919498B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-04-05 | Amgen Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as PI3K inhibitors |
-
2008
- 2008-12-17 WO PCT/GB2008/004171 patent/WO2009081105A2/en active Application Filing
- 2008-12-17 ES ES08865707.7T patent/ES2587738T3/es active Active
- 2008-12-17 EP EP08865707.7A patent/EP2231641B1/en active Active
- 2008-12-17 US US12/809,394 patent/US8399483B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009081105A3 (en) | 2009-08-20 |
US20110105508A1 (en) | 2011-05-05 |
EP2231641A2 (en) | 2010-09-29 |
EP2231641B1 (en) | 2016-06-01 |
US8399483B2 (en) | 2013-03-19 |
WO2009081105A2 (en) | 2009-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2587738T3 (es) | Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa | |
AU2018204086B2 (en) | Processes and intermediates for preparing a medicament | |
EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
ES2602972T3 (es) | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe | |
EP3109251B1 (en) | Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa) | |
IL166255A (en) | HIGH YIELD, HIGH PURITY PREPARATION OF A (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - HEXAHYDRO - 2 - METHYL - 6 - (3', 4 - METHYLENEDIOXYPHENYL) PYRAZINO - [2' , 1'':6,1] - PYRIDO [3, 4 - b] INDOLE- 1, 4 - DIONE | |
JP5894531B2 (ja) | N−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 | |
WO2016026380A1 (zh) | 艾德拉尼的制备方法 | |
EP2980090A1 (en) | Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
RU2015106856A (ru) | Способ получения производных пиразолкарбоновой кислоты | |
ES2962961T3 (es) | Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo | |
CN105503903B (zh) | 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型 | |
CN110845482B (zh) | 制备吲哚化合物的方法 | |
ES2424813T3 (es) | Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina | |
JPWO2006129626A1 (ja) | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体の製造法 | |
CN104016877B (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
KR100679633B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 옥시라세탐의 제조 방법 | |
MX2014009309A (es) | Metodo para preparar un compuesto mediante la reaccion de adicion de michael novedosa usando agua o varios acidos como aditivo. | |
Charton et al. | Convenient synthesis of tetrahydroisoquinoline-hydantoins | |
ES2431359T3 (es) | Nuevo procedimiento para la preparación de Eletriptan | |
EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
WO2010049500A2 (en) | A process for the preparation of tadalafil. | |
JP2016124825A (ja) | 多置換7−デアザプリン誘導体合成のための2,6−ジクロロ−8−ヨード−7−デアザプリン | |
EP3281943B1 (en) | Process for producing purinone derivative |