BR112013032391B1 - Composto antagonista de trpv4, composiçao farmaceutica que compreende o dito composto e uso do mesmo - Google Patents

Composto antagonista de trpv4, composiçao farmaceutica que compreende o dito composto e uso do mesmo Download PDF

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Abstract

“COMPOSTO ANTAGONISTA DE TRPV4, COMPOSIÇAO FARMACEUTICA COMPREENDENDO DITO COMPOSTO E USO TERAPEUTICO DO MESMO” A presente invengao refere-se a compostos de espirocarbamato da Formula (I), em que R1, (R2)Y, R3, R4, X e A tern os significados indicados no relatorio descritivo. A invengao fornece ainda composigoes farmaceuticas contendo os compostos ou sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos e refere-se a utilizagao destes compostos como antagonistas de TRPV4 nas condigoes de tratamento ou prevengao associadas com o desequillbrio de TRPV4.

Description

Campo da invengao
[001]A presente invenQao refere-se a analogos de espirocarbamato, compo- sigdes farmaceuticas contendo os mesmos e sua utilizagao como antagonistas de TRPV4.
Fundamentos da invenQao
[002]TRPV4 e um membro da superfamflia de Potencial de Receptor Transi- torio (TRP) de canais cationicos e e ativada por calor, demonstrando atividade espon- tanea em temperaturas fisiologicas (Guler etal., 2002. J Neurosci 22: 6408 - 6414). Compativel com sua propriedade de ativagao polimodal, TRPV4 tambem e ativada por hipotonicidade e estresse/pressao celular fisico (Strotmann etal., 2000. Nat Cell Biol2\ 695 - 702), atraves de um mecanismo que envolve ativagao de A2 fosfolipase, acido araquiddnico e geragao de acido epoxieicosatrienoico (Vriens etal., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396 - 401). Alem disso, entre outros mecanismos propostos, a atividade de tirosina cinase tambem pode regular TRPV4 (Wegierski etal., 2009. J Biol Chem. 284: 2923 - 33).
[003]A insuficiencia cardiaca resulta na capacidade diminuida do ventnculo esquerdo bombear o sangue na circulagao periferica como indicado por uma fragao de ejegao reduzida e/ou dilatagao ventricular esquerda. Isto aumenta a pressao ventricular esquerda e diastolica resultando nas pressoes sanguineas pulmonares au- mentadas. Isto coloca a barreira septica, que separa o meio aquoso circulatorio e os espagos aereos alveolares do pulmao, em risco. A pressao pulmonar aumentada resulta no fluxo de fluido a partir da circulagao pulmonar no espago alveolar resultando em edema/congestao pulmonar, como e observado em pacientes com insuficiencia cardiaca congestiva.
[004]TRPV4 e expressa no pulmao (Delany etal., 2001. Physiol. Genomics4: 165 - 174) e foi mostrada para mediar a entrada de Ca2+ em celulas endoteliais isola- das e em pulmoes intactos (Jian et a!., 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386 - 92). As celulas endoteliais sao responsaveis para formar os vasos capilares que mediam a troca de oxigenio/dioxido de carbono e contribuem a barreira septica no pulmao. A ativagao dos canais de TRPV4 resulta na contragao de celulas endoteliais em cultura e colapso cardiovascular in vivo (Willette etal., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466 - 74), pelo menos parcialmente devido a filtragao aumentada na barreira septica que suscita o edema pulmonar e hemorragia (Alvarez etal., 2006. Circ Res 99: 988 - 95). De fato, a filtragao na barreira septica e aumentada em resposta as pressoes vascu- lares e/ou das vias aereas aumentadas e esta resposta e dependents da atividade de canais de TRPV4 (Jian et a!., 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386 - 92). Em geral, isto sugere um beneffcio clmico para inibir a fungao de TRPV4 no tratamento de insu- ficiencia cardiaca associada a congestao pulmonar.
[005]Em patologias com base pulmonar que apresentam sintomas incluindo edema/congestao pulmonar, infecgao, inflamagao, remodelagao pulmonar e/ou reati- vidade das vias aereas alterada sugerem um beneffcio adicional na inibigao da fungao de TRPV4. Recentemente, uma relagao genetica entre TRPV4 e transtorno pulmonar obstrutivo cronico (COPD) foi identificada (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053 - 62) que sugere uma possivel eficacia para modulagao de TRPV4 no tratamento de COPD com ou sem enfisema coincidente. A atividade de TRPV4 aumentada tambem e um fator-chave na lesao pulmonar induzida por ventilador (Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32) e sugere-se que a ativagao de TRPV4 pode ser a base de patologias envolvidas na smdrome da angustia respiratoria aguda (ARDS), fibrose pulmonar e asma (Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71). Um possivel beneffcio clmico parar bloqueadores de TRPV4 no tratamento de sinusite, assim como rinite alergica e nao alergica tambem e sustentada (Bhargave etal., 2008. Am J Rhino! 22: 7-12).
[006]TRPV4 foi mostrado estar envolvido na lesao pulmonar aguda (ALI). A ativagao qufmica de TRPV4 altera a barreira sanguinea septica alveolar potencial- mente levando a edema pulmonar (Alvarez et al, Giro Res. 27 de outubro de 2006; 99(9): 988 - 95). TRPV4 e uma etapa necessaria em um processo que se sabe que causa ou piora a ALI em seres humanos (Hamanaka etal, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Outubro de 2007; 293(4): L923-32).
[007]Alem disso, nos ultimos anos, TRPV4 implicou em varies outros processes fisiologicos/patofisiologicos, em que os antagonistas de TRPV4 possivelmente for- necem beneficio clfnico significante. Estes incluem varies aspectos de dor (Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant etal., 2007. J Physiol578: 715-733; Alessandri-Haber etal., 2006. J Neurosci26: 3864-3874), transtornos neuromotores geneticos (Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586), doenga cardiovascular (Earley etal., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290: L1267-L1276), e transtornos relacionados com os ossos; incluindo osteoartrite (Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67), muta- goes de fungao do ganho genetico (Krakow etal., 2009. Am J Hum Genet84: 307-15; Rock etal., 2008 /VatGenet40: 999-1003) e diferenciagao de osteoclasto (Masuyama etal. 2008. Cell Metab 8: 257-65).
Sumario da invengao
[008]Em um aspecto, esta invengao fornece para analogos de espirocarba- mato, sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos, e composigoes farmaceuticas contendo os mesmos.
[009]Em um segundo aspecto, esta invengao fornece para o uso dos compos- tos da Formula (I) como antagonistas de TRPV4.
[0010]Em outro aspecto, esta invengao fornece para o uso dos compostos da Formula (I) condigoes para tratamento e prevengao associadas com desequilibrio de TRPV4.
[0011]Ainda em outro aspecto, esta invenpao fornece para o uso dos com- postos da Formula (I) para o tratamento ou prevenpao de aterosclerose, transtornos relacionados a edema intestinal, edema abdominal pos-cirurgico, edema local e siste- mico, retenpao de Ifquidos, septicemia, hipertensao, inflamapao, disfunpoes osseas e insuficiencia cardiaca congestiva, transtornos pulmonares, transtorno pulmonar obs- trutivo cronico, lesao pulmonar induzida por ventilapao, edema pulmonar induzido por altitude elevada, smdrome da angustia respiratoria aguda, lesao pulmonar aguda, fibrose pulmonar, sinusite/rinite, asma, bexiga hiperativa, dor, transtornos neuromoto- res, transtornos da funpao do ganho genetico, doenpa cardiovascular, disfunpao renal, osteoartrite, doenpa de Crohn, colite, diarreia, irregularidade intestinal (hiperreativi- dade/hiporreatividade), incontinentia fecal, smdrome do intestino irritavel (IBS), cons- tipapao, dor e colicas intestinais, doenpa celiaca, intolerancia a lactose, e flatulencia.
[0012]O antagonista de TRPV4 pode ser administrado sozinho ou em conjunto com um ou mais agentes terapeuticos distintos, por exemplo, agentes sendo selecio- nados a partir do grupo que consiste em antagonistas do receptor de endotelina, ini- bidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas do receptor de angiotensina II, inibidores de vasopeptidase, moduladores do receptor de vasopres- sina, diureticos, digoxina, beta bloqueador, antagonistas de aldosterona, inotropicos, NSAIDS, doadores de oxido nitrico, moduladores do canal de calcio, antagonistas de muscarmico, farmacos anti-inflamatorios esteroidais, broncodilatadores, anti-histami- nas, antagonista de leucotrieno, inibidores de HMG-CoA redutase, antagonistas de [3- adrenoceptor e a1-adrenoceptor nao seletivos duplos, inibidores de fosfodiesterase de tipo 5, e inibidores de renina.
[0013]Outros aspectos e vantagens da presente invenpao sao ainda descritos na seguinte descripao detalhada das modalidades preferidas da mesma.
DESCRIQAO DETALHADA DA INVENQAO
[0014]A presente invengao fornece para os compostos da Formula (I):
Figure img0001
Em que: Ri e hidrogenio, alquila C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo ou C(O)OCH3; R2 e independentemente hidrogenio, CN, CF3, halo, SO2alquila C1-3, alquila C1-3 ou C=CH; R3 e hidrogenio, alquila C1-2, CF3 ou OH; R4 e hidrogenio, halo ou alquila C1-3; X e CR4 ou N; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com urn ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono a qual estao ligados formam urn grupo cicloalquila C3-6; ou urn dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar urn grupo oxetano, tetrah id rofuri la ou tetra-hidropiranila; ou urn dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar urn grupo pirrolidinila ou piperidinila;Het e
Figure img0002
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, CH(OH)- alquila C1-5, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ou pirazolila; em que 0 substituinte fenila, pirazolila, e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; Rs e CN, O-alquila C1-4, (CH2)m-OH, (CH2)P-O-C(O)-O-alquila C1-5, ou O- (CH2)P-O-R6; Re e alquila C1-4 ou P(O)2(CH3)2; n e independentemente 0,1 ou 2; m e independentemente 0,1 ou 2; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1,2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos.
[0015]“Alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada monova- lente tendo 0 numero especffico de membros de atomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-4 se refere a um grupo alquila tendo de 1 a 4 membros de atomos de car- bono. Grupos alquila podem ser retos ou ramificados. Grupos alquila ramificados representatives tern um, dois, ou tres ramificagoes. Alquila inclui metila, etila, propila, (n- propila e isopropila), e butila (n-butila, isobutila, s-butila e t-butila).
[0016]“Cicloalquila” se refere a um anel de hidrocarboneto saturado ou insa- turado monovalente tendo o numero especifico de membros de atomos de carbono. Por exemplo, cicloalquila C3-6 se refere a um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 membros de atomos de carbono. Grupos cicloalquila insaturados tern uma ou mais ligagoes duplas carbono-carbono dentro do anel. Grupos cicloalquila nao sao aromaticos. Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclo- pentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila.
[0017]Quando usado aqui, os termos ‘halogenio’ e ‘halo’ incluem fluor, cloro, bromo e iodo, e fluoro, cloro, bromo, e iodo, respectivamente.
[0018]“Substituido”, com respeito a um grupo, indica que um ou mais atomos de hidrogenio ligados a um atomo de membro dentro do grupo e substituido com um substituinte selecionado a partir do grupo de substituintes definidos. Deve ser enten- dido que, 0 termo “substituido” inclui a provisao implicita que tai substituigao esta de acordo com a Valencia permitida do atomo substituido e do substituinte e que a substituigao resulta em um composto estavel (isto e, um que nao sofre transformagao es- pontaneamente, tai como por reagrupamento, ciclizagao, ou eliminagao e que e suficientemente forte para sobreviver 0 isolamento a partir de uma mistura de reagao). Quando estabelecido que um grupo pode confer um ou mais substituintes, um ou mais (como apropriado) atomos de membros dentro do grupo podem ser substitufdos. Alem disso, um unico atomo de membro dentro do grupo pode ser substituido com mais do que um substituinte assim como tai substituigao esta de acordo com a Valencia permitida do atomo. Os substituintes adequados sao definidos aqui para cada grupo subs- tituido ou opcionalmente substituido.
[0019]Com respeito aos estereoisomeros, os compostos da Formula (I) po- dem ter urn ou mais atomos de carbono assimetricos e podem ocorrer como racemates, misturas racemicas e como enantiomeros ou diastereomeros individuals ou mis- turas diastereomericas. Todas as tais formas isomericas sao incluidas dentro da presente invengao, incluindo misturas das mesmas.
[0020]Como usado aqui, “farmaceuticamente aceitavel” se refere aos compostos, materials, composigoes, e formas de dosagem que sao, dentro do escopo do julgamento medico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animals sem toxicidade excessiva, irritagao, ou outro problema ou complica- gao, comensuraveis com uma razao entre benefteio/risco razoavel.
[0021]O tecnico habilitado avaliara que os sais farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de acordo com a Formula (I) podem ser preparados. Estes sais farmaceuticamente aceitaveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purifi- cagao final do composto, ou tratando separadamente o composto purificado em sua forma de acido livre ou base livre com uma base ou acido adequado, respectivamente.
[0022]Em certas modalidades, os compostos de acordo com a Formula (I) podem confer urn grupo funcional acido e sao, portanto, capazes de formar sais de adi- gao de base farmaceuticamente aceitaveis atraves do tratamento com uma base ade- quada. Os exemplos de tais bases incluem a) hidroxidos, carbonates, e bicarbonatos de sodio, potassio, Iftio, calcio, magnesio, aluminio, e zinco; e b) aminas primarias, secondaries, e terciarias incluindo aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas ali- faticas, e hidroxi alquilaminas tais como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, die- tilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, e ciclo-hexilamina.
[0023]Em certas modalidades, os compostos de acordo com a Formula (I) podem conter urn grupo funcional basico e sao, portanto, capazes de formar sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis atraves do tratamento com urn acido adequado. Acidos adequados incluem acidos inorganicos e acidos organicos farmaceuticamente aceitaveis. Os acidos farmaceuticamente aceitaveis representatives incluem cloreto de hidrogenio, brometo de hidrogenio, acido nftrico, acido sulfu- rico, acido sulfonico, acido fosforico, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido fenila- cetico, acido propidnico, acido butirico, acido valerico, acido maleico, acido acnlico, acido fumarico, acido succmico, acido malico, acido maldnico, acido tartarico, acido citrico, acido salicilico, acido benzoico, acido tanico, acido formico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido metilsulfonico, acido p-toluenossulfonico, acido oleico, acido laurico, e semelhantes.
[0024]Como usado aqui, o termo “um composto da Formula (I)” ou “o com- posto da Formula (I)” se refere a um ou mais compostos de acordo com a Formula (I). O composto da Formula (I) pode estar na forma solida ou liquida. No estado solido, pode estar na forma cristalina ou nao cristalina, ou como uma mistura das mesmas. O tecnico habilitado avaliara que os solvatos farmaceuticamente aceitaveis podem ser formados a partir de compostos cristalinos, em que as moleculas de solvente sao in- corporadas na rede cristalina durante a cristalizagao. Os solvatos podem envoiver sol- ventes nao aquosos tais como, mas nao limitados a, etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, ou acetato de etila, ou eles podem envoiver agua como o solvente que e incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que a agua e o solvente incorporado na rede cristalina sao tipicamente referidos como “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos estequiometricos assim como composigbes contendo quantidades variaveis de agua. A invengao inclui todos os tais solvatos.
[0025]O tecnico habilitado avaliara ainda que certos compostos da invengao que estao na forma cristalina, incluindo os varios solvatos dos mesmos, podem apre- sentar polimorfismo (isto e, a capacidade de ocorrer em estruturas cristalinas diferen- tes). Estas formas cristalinas diferentes sao tipicamente conhecidas como “polimor- fos”. A invengao inclui todos os tais polimorfos. Os polimorfos tern a mesma composi- gao quimica, mas diferem em empacotamento, arranjo geometrico, e outras propriedades descritivas do estado solido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades fisicas diferentes tais como forma, densidade, dureza, deformabili- dade, estabilidade, e propriedades de dissolugao. Os polimorfos tipicamente apresen- tam pontos de fusao diferentes, espectro de IR, e padroes de difragao de po de raios X, que podem ser usados para a identificagao. O tecnico habilitado avaliara que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, mudando ou ajustando as con- digoes de reagao ou reagentes, usados na preparagao do composto. Por exemplo, mudangas na temperatura, pressao, ou solvents podem resultar em polimorfos. Alem disso, um polimorfo pode espontaneamente converter a um outro polimorfo sob certas condigoes.
[0026]A invengao objeto tambem inclui compostos isotopicamente rotulados, que sao identicos aos recitados na formula (I) e seguintes, mas para o fato de que um ou mais atomos sao substituidos por um atomo tendo uma massa atomica ou numero de massa diferente a partir da massa atomica ou numero de massa usualmente en- contrado na natureza. Os exemplos de isotopos que podem ser incorporados nos compostos da invengao e sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos incluem isotopos de hidrogenio, carbono, nitrogenio, oxigenio, fosforo, enxofre, fluor, iodo, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170,18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l e 125l.
[0027]Os compostos da presente invengao e sais farmaceuticamente aceitaveis dos ditos compostos que contem os isotopos anteriormente mencionados e/ou outros isotopos de outros atomos estao dentro do escopo da presente invengao. Os compostos isotopicamente rotulados da presente invengao, por exemplo, aqueles em que os isotopos radioativos tais como 3H, 14C sao incorporados, sao uteis em ensaios distribuigao de tecido de farmaco e/ou substrato. Isotopos tritiados, isto e, 3H, e car- bono-14, isto e, 14C, sao particularmente preferidos para a sua facilidade de preparagao e detectabilidade. Os isotopos 11C e 18F sao particularmente uteis em PET (tomo- grafia de emissao de positron), e isotopos 125l sao particularmente uteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissao foton unica), todos uteis na formagao de imagem do cerebro. Alem disso, a substituigao com isotopos mais pesados tais como deuterio, isto e, 2H, pode fornecer certas vantagens terapeuticas resultando da maior estabilidade metabolica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigencias de dosagem reduzidas e, consequentemente, pode ser preferido em algumas circunstan- cias. Os compostos isotopicamente rotulados da formula I e seguintes desta invengao podem ser geralmente preparados para realizar os procedimentos divulgados nos es- quemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo urn reagente isotopicamente rotulado facilmente disponfvel por urn reagente nao isotopicamente rotulado.
Modalidades Representativas
[0028]Em uma modalidade: Ri e hidrogenio, alquila C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo ou C(O)OCH3; R2 e independentemente hidrogenio, CN, CF3, halo, SO2alquila C1-3, alquila C1-3 ou C=CH; R3 e hidrogenio, alquila C1-2, CF3 ou OH; R4 e hidrogenio, halo ou alquila C1-3; X e CR4 ou N; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com urn ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono a qual estao ligados formam urn grupo cicloalquila C3-6; ou urn dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar urn grupo oxetano, tetrah id rofuri la ou tetra-hidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;Het e
Figure img0003
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, CH(OH)- alquila C1-5, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ou pirazolila; em que 0 substituinte fenila, pirazolila, e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; Rs e CN, O-alquila C1-4, (CH2)m-OH, (CH2)P-O-C(O)-O-alquila C1-5, ou O- (CH2)P-0 -Re; Re e alquila C1-4 ou P(O)2(CH3)2; n e independentemente 0,1 ou 2; m e independentemente 0,1 ou 2; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1,2 ou 3.
[0029]Em uma outra modalidade: Ri e hidrogenio, alquila C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo ou C(O)OCH3; R2 e independentemente hidrogenio, CN, CF3, halo, SCtealquila C1-3, alquila C1-3 ou C=CH; Rs e hidrogenio, alquila C1-2, CF3 ou OH; R4 e hidrogenio, halo ou alquila C1-3; X e CR4 ou N; A e (CH2)n - Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono a qual estao ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrah id rofuri la ou tetra-hidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;Het e
Figure img0004
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidro- furila ou tetra-hidropiranila; em que 0 substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicional- mente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adi- cionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0,1 ou 2; m e independentemente 0,1 ou 2; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1,2 ou 3.
[0030]Em uma outra modalidade: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R2eCN; Rs e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono a qual estao ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrahidrofurila ou tetra-hidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;Het e
Figure img0005
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetra-hidropiranila; em que 0 substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicional- mente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adi- cionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; m e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2.
[0031]Ainda em uma outra modalidade: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R2eCN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono a qual estao ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrah id rofuri la ou tetra-hidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;Het e
Figure img0006
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)p, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidro- furila ou tetra-hidropiranila; em que 0 substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; m e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2;
[0032]Ainda em uma outra modalidade: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R2eCN; Rs e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het;Het e
Figure img0007
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)p, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidro- furila ou tetra-hidropiranila; em que 0 substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adi- cionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2.
[0033]Ainda em uma outra modalidade: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R2eCN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; Het e
Figure img0008
Em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)p, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidro- furila ou tetra-hidropiranila; em que 0 substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicional- mente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adi- cionalmente por CN ou OH; n e 0; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2.
[0034]Deve ser entendido que a presente invengao inclui todas as combina- goes de grupos particulares descritos aqui acima.
[0035]Os exemplos especificos de compostos da presente invengao incluem os seguintes: 1 -({(5S,7S)-3-[3-(1,1 -dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S, 7S)-3-[5-(1,1 -dimetiletil)-3-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-piridinilmetil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil]-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[3-metil-1 -(2-pirimidinil)-3-pirrolidinil]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1 -[5-(trif luorometil)-3-piridinil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}me- til)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[4-cloro-3-(1,1 -dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[6-(etil6xi)-3-piridinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-etoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-3-(5-metoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloropiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; (2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)isoxazol-3-il)-2-metilpropil)carbonato de terc-butila; 1 -(((5S,7S)-3-(3-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[(5-cloro-1 -benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1 -(etiloxi)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metilpropil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-3-(5-metil-2-piridinil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(1 -metiletil)-5-isoxazolil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(2-metilpropil)-5-isoxazolil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-3-(1 -terc-butil-1 H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-etil-5-isoxazolil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-ciclopropil-5-isoxazolil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-fenil-5-isoxazolil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[3-(1,1 -dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]-7-metil-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-5-isoxazolil]-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[3-(1 -cianociclopropil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-ciclobutilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-metilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-(terc-butil)oxazol-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(1 -(terc-butil)-1 H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-fluoroisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(3-(1,1 -difluoroetil)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-metilisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-fluoroisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(terc-butil)piridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(terc-butil)pirimidin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-7-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)isoxazol-5-il)-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(1 -(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(terc-butil)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-metoxipropan-2-il)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-(prop-1 -en-2-il)isoxazol-5-il)-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -({3-[(5-cloro-1 -benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1 H-indole-6-carbonitrila; 1 -({3-[(5-cloro-1 -benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il)metil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({3-[(5-cloro-1 -benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[3-(1 -benzotien-3-ilmetil)-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H- benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-i I) meti I]-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(6-fenil-2-piridinil)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pro- pil}-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-i I) meti I]-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-clorofenil)-5-isoxazolil]metil}-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(3-fenil-5-isoxazolil)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[(1 -meti l-5-f en i I-1 H-pirazol-3-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-3-({4-[3-metil-4-(metil6xi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}meti l)-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; trifluoroacetato de 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(5-fenil-3-piridinil)metil]-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(1 -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-(3-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil]-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(5-pi rimidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metilpropil}-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(2-metil-2-{3-[(metil6xi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-{[(1 -metiletil)6xi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]- 2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1-[((5S,7S)-2-oxo-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetra-hidro-2H-pi- ran-4-il]metil}-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetra-hidro-2H-pi- ran-4-il]metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboni- trila; 1 -[((5S,7S)-2-oxo-3-{[1 -(2-piridinil)-3-pirrolidinil]metil}-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(4-cianofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(4-clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil)-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(4-metilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-cianofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil)-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-f luorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-3-({1 -[3-(metil6xi)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-metilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[(1 -ciclo-hexanoil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-3-({1 -[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2- oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-cloro-5-cianofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1 -[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il)me- til)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3,5-dif luorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1 -[4-(trif luorometil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(3-ciano-5-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-7-metil-3-{[1 -(1 -metiletil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5R,7S)-7-metil-2-oxo-3-[(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1 -oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -[((5S,7S)-3-{[1 -(5-cloro-3-piridinil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-cloro-3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[4-bromo-3-(1,1 -dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[2-(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benziiridazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2,6-bis(metil6xi)-3-piridinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4-metil-6-(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-met6xi-6-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-met6xi-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-cloro-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-etilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-5-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-cianopropan-2-il)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[5-(metil6xi)-2-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[6-(etil6xi)-3-piridazinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-cloro-2-piridinil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(metil6xi)-2-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4,6-bis(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[6-(1 -metiletil)-3-piridinil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-((7-(hidroximetil)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(trans)-7-metil-2-oxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[(3-bromotieno[2,3-b]piridin-2-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila; e 1 -{[(5S,7S)-3-(2-metil-2-{3-[1 -(metiloxi)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-etoxipirazin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((4-etoxipiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-etoxipiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((4-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-7-metil-3-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridi n-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-7-metil-3-((6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridi n-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-metoxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-metoxiet6xi)propan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; dimetilfosfinato de 2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)me- til)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)pirazin-2-il)propan-2-il)6xi)etila; 1-(((5S,7S)-3-(5’-fluoro-4-metil-[2,2’-bipiridin]-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(5-(1 -hidr6xi-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-ciclopropil-4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos.
Preparacao do Composto
[0036]O tecnico habilitado avaliara que se um substituinte descrito aqui nao e compativel com os metodos sinteticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de protegao adequado que e estavel as condigoes de reagao. O grupo de protegao pode ser removido em um ponto adequado na sequencia de reagao para fornecer um composto intermediario ou alvo desejado. Os grupos de protegao adequados e os metodos para proteger e desproteger substituintes diferentes usando tais grupos de protegao adequados sao bem conhecidos aos habilitados na tecnica; exempts dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3s ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns casos, um substituinte pode ser especificamente selecionado para ser reativo sob as condigbes de reagao usadas. Sob estas circunstancias, as condigbes de reagao convertem o substituinte selecionado em um outro substituinte que e util como um composto intermediario ou e um substituinte desejado em um composto alvo.
[0037]A sfntese dos compostos da formula geral (I) e sais e derivados farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos pode ser realizada como esbogada abaixo nos Esquemas 1 a 8. Na descrigao seguinte, os grupos sao como definidos acima para os compostos da formula (I) a menos que de outro modo indicado. As abreviagbes sao como definidas na segao dos Exemplos. Os materiais de partida sao comercialmente disponiveis ou sao feitos de materiais de partida comercialmente disponfveis usando metodos conhecidos aos habilitados na tecnica.Esquema 1
Figure img0009
[0038]Como mostrado no Esquema 1, os compostos da Formula I podem ser preparados em um sequencia de multiplas etapas a partir de 2-ciclo-hexen-1-ona ou uma outra ciclo-hexenona substituida tai como 3-metil-2-ciclo-hexen-1-ona. A ciclo- hexenona pode ser protegida com (1 R,2R)-1,2-difenil-1,2-etanodiol na presenga de PPTS em solvente tai como benzeno sob condigoes de aquecimento para fornecer um composto de dioxaespiro que pode ser tratado com Zn/Cu na presenga de di-io- dometano para fornecer um composto de ciclopropano. A introdugao do ciclopropano com acidos tais como HBr em solventes tais como MeOH fornece o intermediario de bromometila. O intermediario de bromometila pode ser deslocado por nucleofilos tais como ftalimida de potassio na presenga de solventes tais como NMP sob condigoes de aquecimento para fornecer o intermediario de ftalimida que pode ser removido sob condigoes padrao tais como hidrazina em MeOH para fornecer o composto de metila- mina. O composto de metilamina pode sofrer substituigao de nucleofilico aromatico padrao com fluoro-nitrobenzeno apropriadamente substituido na presenga de bases tais como carbonato de potassio. O grupo funcional nitro no intermediario resultante pode ser reduzido e ciclizado na presenga de ortofomniato de trimetila, acido formico e Fe sob condigoes de aquecimento em um solvente tai como metanol para formar o composto de benzimidazol. A protegao de cetal pode ser removida aquecendo o cetal na presenga de acido formico em alta temperatura tai como 70 °C para formar o inter- mediario de cetona. A formagao de epoxido e realizada usando iodeto de trimetilsul- foxonio ou iodeto de trimetilsulfonio na presenga de base tai como t-butoxido de po- tassio ou hidreto de sodio para fornecer uma mistura de epoxidos cis/trans. Epoxido trans enantiomericamente puro pode ser obtido atraves da separagao da mistura cis e trans atraves de tecnicas de separagao tais como recristalizagao ou SFC. Dois me- todos para converter o epoxido nos compostos da Formula I sao usados. No primeiro metodo, o epoxido e tratado com uma amina apropriadamente substituida (A-NH2) em temperatura elevada em um solvente de alcool (/-PrOH, MeOH ou EtOH) ou DMF. O aminoalcool bruto e convertido ao composto da Formula I tratando com GDI ou trifos- geno/TEA. O segundo metodo envolve tratar 0 epoxido com um carbamato de alquila apropriadamente substituido tai como carbamato de etila, isobutila ou terc-butila em solventes tais como THF e/ou NMP na presenga de bases tais como terc-butoxido de potassio ou n-BuLi sob condigoes de aquecimento para fornecer 0 composto da Formula I em uma etapa. Esquema 2
Figure img0010
[0039]Como mostrado no Esquema 2, o intermediario de epoxido trans pode ser introduzido com 1-[4-(metil6xi)fenil]metanamina para fornecer o intermediario de aminoalcool que pode ser ciclizado na presenga de GDI ou trifosgeno/EtsN para fornecer o carbamato de espirociclico. A desprotegao do grupo para-metoxibenzila usando acido trifluoroacetico ou CAN fornece o carbamato nao substituido. Alternati- vamente, o carbamato nao substituido pode ser obtido em uma etapa a partir de intermediario de epoxido trans usando B0C-NH20U NHzCOzEt na presenga de base tai como n-BuLi ou LiOtBu. O carbamato nao substituido pode ser funcionalizado com grupos heterociclicos por intermedio de uma reagao /V-arilagao catalisada por cobre com um haleto de heteroarila diretamente ligado, apropriadamente substituido (X-A = X-Het onde X e halo) para fornecer 0 composto da Formula I. Alternativamente, 0 carbamato nao substituido pode ser alquilado com um haleto de alquila ou mesilato de alquila apropriadamente substituido (X-A = X-(CH2)n-Het onde n nao e 0, e X e halo ou OMs) na presenga de base tai como NaH em solvente tai como DMF para fornecer 0 composto da Formula I.Esquema 3
Figure img0011
[0040]Como mostrado no Esquema 3, 0 epoxido trans enantiomericamente puro tambem pode ser introduzido com amonia depois ciclizado sob condigoes padrao para formar 0 carbamato nao substituido de espirociclico. O carbamato nao substitu- fdo pode ser alquilado com um haleto de alquila ou mesilato de alquila apropriadamente substituido (XA = X-(CH2)n-Het onde n nao e 0, e X e halo ou OMs) na presenga de NaH/DMF para fornecer 0 composto da Formula I. Alternativamente, 0 carbamato nao substituido pode ser funcionalizado com grupos heterociclicos por intermedio de uma reagao de /V-arilagao catalisada por cobre com um haleto de heteroarila apropriadamente substituido (X-A = X-Het onde X e halo) para fornecer o composto da Formula I. Esquema 4
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[0041]Alternativamente, os compostos opticamente puros da Formula 1 po-dem ser preparados como mostrado no Esquema 4. A adigao de Michael de nitrome- tano na ciclo-hexenona usando um catalisador de tioureia quiral pode fornecer uma nitrometilciclo-hexanona opticamente enriquecida. A cetona pode ser protegida como a acetonida com etileno glicol, e o grupo nitro pode ser reduzido a amina primaria usando hidrogenagao catalitica em paladio em carbono. A porgao de benzimidazol necessaria depois pode ser instalada a partir da amina primaria por intermedio de adigao de SNAF2 da amina em um 2-fluoronitrobenzeno substituido seguido pela redu- pao do nitrobenzene a fenilenodiamina. A diamina pode ser condensada com ortofor- miato de trimetila sob condipbes acidas para formar o benzimidazol substituido. O grupo de protegao acetonida depois pode ser removido sob condipbes acidas para formar uma cetona. O intermediario de cetona pode ser convertido ao composto da Formula I por intermedio do epbxido introduzindo a estrategia como descrito nos Esquemas 1 a 3. Esquema 5
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[0042]Como mostrado no Esquema 5, um acido carboxilico pode ser transfor- mado a um 1,3,4-oxadiazol reagindo o acido com uma hidrazina apropriadamente substituida tai como benzoil hidrazina sob condigoes padrao tais como trietilamina e cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio em DCM para fornecer o composto da Formula Esquema 6
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[0043]Como mostrado no Esquema 6, o carbamato de espirociclico com um alcino terminal pode ser transformado a um 1,2,3-triazol substituido sob condigoes de cicloadigao dipolar padrao tais como reagao de um iodeto de arila e azida sodica em DMSO para fornecer o composto da Formula I. Esquema 7
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[0044]Como mostrado no Esquema 7, o carbamato de espirociclico com uma amina ciclica como pirrolidino pode substituir halo diretamente de X-Het onde X e halo usando carbonate de cesio em NMP para formar o composto da Formula I.Esquema 8
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[0045]Como mostrado no Esquema 8, uma sintese racemica alternativa de compostos da Formula I pode ser preparada em uma sequencia de multiplas etapas partindo de 3-hidroxibenzoato de metila. 3-Hidroxibenzoato de metila pode ser hidro- genado em rodio em alumina em etanol para fornecer um ciclo-hexanol apropriadamente substituido. O ciclo-hexanol pode ser oxidado a cetona usando oxido de rutenio e perbromato de sodio. A cetona pode ser convertida ao epoxido e, subsequente- mente, ao carbamato de espirociclico usando condigoes como descritas previamente no Esquema 1. A incorporagao de um substituinte Ri pode ser introduzida por alqui- lagao de um enolato de ester realizado com agentes alquilantes tais como iodometano ou cloreto de benziloximetila. O ester metilico pode ser reduzido com LiAIH4 e NaBH4 para fornecer alcool alquilico. O alcool resultante pode ser convertido ao mesilato que depois pode ser deslocado com azida sodica para formar o composto de azida. A azida pode ser reduzida com boro-hidreto de sodio e cloreto de nfquel (II) para fornecer a metilamina. O composto de metilamina pode sofrer substituigao de nucleofilico aromatico padrao com um fluoronitrobenzeno apropriadamente substituido na presenga de uma base tai como carbonato de potassio. O grupo funcional nitro no inter- mediario resultante pode ser reduzido e ciclizado na presenga de ortoformiato de tri- metila, acido formico e Fe sob condigoes de aquecimento para formar o composto de benzimidazol. No caso de Ri = CHsOBn, o grupo para-metoxibenzila pode ser des- protegido usando condigoes padrao tais como CAN para fornecer o carbamato nao substituido. No caso de Ri = Me, o grupo para-metoxibenzila tambem pode ser des- protegido usando TFA em temperatura elevada. O grupo benzila pode ser desprote- gido sob condigoes padrao tais como HBr parafornecer alcool primario em Ri. O composto resultante pode ser ainda funcionalizado com grupos heterociclicos por interme- dio de uma reagao de /V-arilagao catalisada por cobre com um haleto de heteroarila diretamente ligado, apropriadamente substituido (X-A = X-Het onde X e halo) para fornecer o composto da Formula I.
Atividade Biologica
[0046]Como estabelecido acima, os compostos de acordo com a Formula I sao antagonistas de TRPV4, e sao uteis no tratamento ou prevengao de aterosclerose, transtornos relacionados a edema intestinal, edema abdominal pos-cirurgico, edema local e sistemico, retengao de liquidos, septicemia, hipertensao, inflamagao, disfungoes osseas e insuficiencia cardfaca congestiva, transtornos pulmonares, trans- torno pulmonar obstrutivo cronico, lesao pulmonar induzida por ventilagao, edema pulmonar induzido por altitude elevada, smdrome da angustia respiratoria aguda, fibrose pulmonar, sinusite/rinite, asma, bexiga hiperativa, dor, transtornos neuromotores, transtornos da fungao do ganho genetico, doenga cardiovascular, disfungao renal e osteoartrite.
[0047]A atividade biologica dos compostos de acordo com a Formula I pode ser determinada usando qualquer ensaio adequado para determinar a atividade de um composto candidato como um antagonista de TRPV4, assim como tecido e mode- los in vivo.
[0048]A atividade biologica dos compostos da Formula (I) e demonstrada pe- los testes seguintes.
Ensaio regulado por ligante:
[0049]A ativagao/abertura do canal TRP resulta em um influxo de cations di- valentes e monovalentes incluindo calcio. As mudangas resultantes em calcio intrace- lular foram monitoradas usando um pigmento fluorescente de seletivo para calcio Fluo4 (MDS Analytical Technologies). As celulas carregadas com pigmentos foram inicialmente expostas ao composto de teste para verificar uma ausencia da atividade agonista. As celulas foram subsequentemente ativadas pela adigao de um agonista e a inibigao da ativagao induzida por agonista foi registrada. Celulas renais embrionarias humanas 293 de forma estavel expressando o receptor descontaminante macrofago de classe II (HEK-293-MSR-II) e transduzidas com virus BacMam a 1 % (J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay e T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pagi- nas 127-132) expressando o gene de TRPV4 humano foram plaqueadas em 15000 celulas/pogo em um volume de 50 pL em uma placa revestida com poli-D lisina de 384 pogos. As celulas foram incubadas durante 24 horas a 37 graus e CO2 a 5 %. O meio depois foi aspirado usando um lavador de placa Tecan e substituido com 20 pL de tampao carregado com pigmento: HBSS, Brilliant Black 500 uM (MDS Analytical Technologies), Fluo-4 2 uM. As placas carregadas com pigmento depois foram incu- badas no escuro na temperatura ambiente durante 1 a 1,5 h. 10 pL do composto de teste diluido em HBSS (HBSS com cloreto de calcio 1,5 mM, cloreto de magnesio 1,5 mM e HEPES 10 mM. pH 7,4), + Chaps a 0,01 % foram adicionados a placa, incubada durante 10 min na temperatura ambiente no escuro e depois 10 pL do agonista foram adicionados em uma concentragao final igual a ECso do agonista. A liberagao de calcio foi medida usando FLIPRtetra (MDS Analytical Technologies) ou FLIPR384 (MDS Analytical Technologies).
[0050]Todos os exemplos descritos aqui possuiam atividade biologica de TRPV4 com faixas de ICso de 0,1 nM a 0,5 pM (veja a tabela abaixo). ICso entre 0,1 a 10 nM (+++), >10 a 50 nM (4 ■+), >5 0 a 500 nM (4-).
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Ensaio de hipotonicidade (celulas BHK):
[0051] Celulas condicionadas BHK/AC9_DMEM/F12 (Rim de Hamster Neonate) foram transduzidas com virus BacMam a 2 % expressando o gene de TRPV4 humano e foram plaqueadas em celulas 10K por pogo em um volume de 50 pL em placas revestidas com poli-D-lisina de 384 pogos. As celulas foram incubadas durante 18 a 24 horas a 37 graus e CO2 5 %. No dia seguinte, 0 meio fol aspirado usando um lavador de placa Tecan e substituido com 20 pL de tampao carregado com pigmento: tampao HBSS (HBSS com cloreto de calcio 1,5 mM, cloreto de magnesio 1,5 mM e HEPES 10 mM. pH 7,4), Probenecid 2,5 mM, Brilliant Black 500 pM, Fluo-4 2 pM. As celulas carregadas com pigmento foram incubadas durante 1 a 1,5 h na temperatura ambiente no escuro. 10 pL do composto de teste diluido em HBSS/H2O (-1:2,3) + Chaps a 0,01 % foram adicionados a placa, incubada durante 10 min na temperatura ambiente no escuro, e depois 10 uL de tampao hipotonico (H2O + CaCh 1,5 mM + NaCI ~68 mM; estoque 140 mOsm/FAC 260 mOsm) foram usados para testar a inibi- gao da ativagao induzida por hipotonicidade. A reagao foi medida em um estagio aque- cido (37 graus) usando FLIPRtetra. (faixa de pICso 6,3 a 10,0)
Ensaio de Leitor de Placa de Imaqem Fluorescente (FLIPR)
[0052]O ensaio FLIPR detecta mudangas em concentragdes de ion de Ca2+ intracelular (Ca2+i), apos a estimulagao de varias vias bioqufmicas que podem aumen- tar os nfveis de Ca2+i. Um aumento em Ca2+i foi quantificado com 0 uso de pigmento que torna-se ativado e subsequentemente contidos dentro de celulas, depois emitiam fluorescencia seletivamente quando ligados a Ca2+. Uma molecula conhecida em ati- var seletivamente canais de TRPV4 humanos, (N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2,4-diclorofe- nil)sulfonil]amino}-3-hidroxipropanoil)-1-piperazinil]carbonil}-3-metilbutil)-1-benzotio- feno-2-carboxamida; GSK1016790A); (Thorneloe, etal., J Pharmacol Exp Ther, 326: 432, Agosto de 2008), foi aplicada as celulas para desencadear influxo dependents do canal de TRPV4 de Ca2+ a partir de solugao extracelular e prevengao do acumulo de pigmento por uma molecula foi considerada como evidencia de bloqueio de atividade do canal de TRPV4 natural.
[0053]Os macrofagos alveolares sao mediadores criticos de lesao pulmonar aguda em multiples modelos de animais e macrofagos alveolares de camundongo apresentando mudangas funcionais que sao desencadeadas por um ativador de TRPV4 prototipico (forbol ester 4aPDD) e ausentes em celulas onde 0 produto gene- tico Trpv4 foi suprimido (Hamanaka, etal., 2010). Em luz destas descobertas, obtive- mos macrofagos alveolares primaries de solugoes de lavagem bronco-alveolar (BAL) obtidas de voluntaries humanos saudaveis. O fluido de BAL foi centrifugado e 0 sedi- mento celular resultante foi lavado com solugao salina tamponada com fosfato (PBS) e recolocado em suspensao. Esta solugao depois foi centrifugada e 0 sedimento celular foi recolocado em suspensao em meio de cultura celular (DMEM com soro fetal bovino a 10 % complementado com 1000 unidades/L de penicilina/1000 pg/L de es- treptomicina). Em seres humanos e animais de laboratorio, as celulas BAL consistem amplamente de macrofagos alveolares, embora as populates celulares podem ser ainda enriquecidas com macrofagos alveolares atraves da aderencia a materiais plas- ticos tais como pogos de placas 96 pogos. Utilizamos este princfpio estabelecido para enriquecer macrofagos alveolares colocando-se em placa os macrofagos alveolares humanos em densidades de -40,000 celulas/pogo em placas de 96 pogos, seguido por lavagens com meio recem-preparado depois de 30 a 60 minutos de incubagao a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5 % e novamente depois de 18 a 24 h de incubagao nas mesmas condigoes.
[0054]Depois de 18 a 24 horas, 0 meio foi aspirado e substituido com 100 ml de meio de carga contendo EMEM com sais de Earl e L-Glutamina, BSA a 0,1 % (Millipore), pigmento indicador fluorescente de ester Fluo-4-acetoximetflico 4 mM (Fluo-4 AM, Invitrogen) e probenecid 2,5 mM. As celulas depois foram incubadas durante 1 hora a 37 °C. Depois de aspirar fora do meio contendo pigmento, as celulas foram lavadas 3 vezes com 100 mL de tampao de ensaio de KRH (NaC1120 mM, KCI 4,6 mM, KH2PO4 1,03 mM, NaHCOs 25 mM, CaCI2 1,0 mM, MgCI2 1,1 mM, Glicose 11 mM, HEPES 20 mM, gelatina a 0,1 %, probenecid 2,5 mM, pH 7,4). Para avaliar os efeitos do antagonista de um composto, tampao de ensaio de KRH 100 mL, contendo DMSO 0,1 %, 10 & 100 nM do composto ou do precedents, Vermelho de Rutenio bloqueador do canal de TRPV nao seletivo (10 pM), foi adicionado aos pogos e a placa aquecida a 37 °C durante 15 minutos antes de ser colocada em FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) onde as celulas carregadas com pigmento sao expostas a luz de excitagao (488 nm) de um Laser de Argonio de 6 watt. Depois das medigoes por fluorescencia de emissao basal, a resposta celular a uma faixa de concentragao de abridor de TRPV4, GSK1016790A (0,3 a 1000 nM), foi monitorada em FLIPR durante 10 minutos a 516 nm de intensidade de fluorescencia de emissao. Uma resposta secundaria a ionomicina (1 pM) depois foi registrada para todos os pogos durante 5 minutos. A emissao maxima de cada pogo depois da adigao de cada estimulante depois e exportado a uma planilha do excel. Os resultados de cada pogo foram conver- tidos a % de ionomicina. Estes dados depois foram transferidos a GraphPad Prism versao 4.03 para a representagao grafica da resposta de cada condigao de trata- mento. A mudanga da resposta do receptor EC50 para GSK1016790A na presenga do composto comparado ao veiculo foi utilizada para determinar a potencia do composto e tipo de interagao do receptor usando analise de Schild classica.
Experimentos de fixacao de membranas
[0055]Os experimentos de fixagao de membranas podem medir as correntes catidnicas que se movem atraves de canais contendo TRPV4 na membrana plasma- tica de celulas incluindo macrofagos alveolares humanos. Em registros de fixagao de membrana celular inteira tradicionais, as celulas sao cultivadas em uma maneira tai que multiplas celulas nao contata diretamente uma outra para confundir 0 valor de capacidade de uma membrana plasmatica de celula individual. A membrana de uma unica celula e contatada por um eletrodo de vidro e a membrana e rompida, resultando na configuragao da celula inteira, que permite 0 investigador preencher 0 citoplasma da celula com os teores da solugao de eletrodo (intracelular) e tambem suscitar as correntes da membrana manipulando a voltagem da membrana celular. Os gradientes ionicos sao estabelecidos com base nas diferengas nos ions contidos dentro da solugao intracelular e aos contidos dentro da solugao extracelular, que e liberado nas celulas por intermedio de um sistema de perfusao alimentado por gravidade. Quando aplicavel, os agonistas que provocam as correntes dependentes de TRPV4 e/ou blo- queadores dos canais contendo TRPV4 podem ser adicionados a solugao extracelular.
[0056]Os macrofagos alveolares humanos primaries foram plaqueados em la- melas de vidro em meio de crescimento durante a noite em uma baixa densidade de modo a evitar o contato direto entre as celulas. Os registros de fixagao de membranas foram realizados em modo de celula inteira. As celulas foram perfundidas com solugao extracelular padrao que consiste em (em mM): mM): NaC1140, NaCI 5, MgCh 2, H2O 6, CsCh 5, HEPES 10, e D-Glicose 10, borbulhadas com gas O2 95 %/CO2 5 % e ajustadas ao pH 7,4 com NaOH. A solugao interna usada para preencher a celula por intermedio do eletrodo de vidro consistiu de (em mM: mM) CsCI 140, MgCh 4, acido /V-[2-hidroxietil] piperazino-/V-[2-etanossulfonico] 10 (HEPES), e acido etilenoglicol bis (eter p-aminoetflico)-/V,/V,/V',/V’-tetra-acetico 5 (EGTA), ajustado ao pH 7,2 com CsOH. As subidas de voltagem de -80 a +80 mV em duragoes de 500 ms foram aplicadas e experimentadas a 500 Hz, e os registros foram filtrados a 10 kHz. Os dados foram analisados usando 0 software clampfit e analisados em planilhas do Excel ou Graphpad Prism 4.
[0057]As solugdes hipotonicas sao frequentemente usadas como substitutes para aplicagao de forga mecanica em celulas, como as solugoes extracelulares hipotonicas fazem com que as membranas celulares se estirem. Visto que as solugoes hipotonicas foram demonstradas para ativar TRPV4 e produzir correntes dependentes de TRPV4 em celulas expressando canais ionicos contendo TRPV4 (Alessandri-Ha- ber, etal., Neuron, 39: 497, Julho de 2003), solugao extracelular foi substituida com uma solugao extracelular hipotonica que consiste de (em mM): NaCI 74, KCI 5, KH2PO4 1,2, MgCI2 1,3, CaCI2 2,4, e NaHCOs 26, ajustada ao pH 7,4 com NaOH de modo a suscitar correntes dependentes de TRPV4. Uma vez que a solugao hipotonica suscitou mudangas nas correntes (quantificadas a -80 e +80 mV), 0 composto foi adi- cionado a solugao extracelular hipotonica e a redugao em correntes foi quantificada.
Metodos de Uso
[0058]Os compostos da invengao sao antagonistas de TRPV4, e sao uteis no tratamento ou prevengao de aterosclerose, transtornos relacionados a edema intestinal, edema abdominal pos-cirurgico, edema local e sistemico, retengao de liquidos, septicemia, hipertensao, inflamagao, disfungoes osseas e insuficiencia cardiaca con- gestiva, transtornos pulmonares, transtorno pulmonar obstrutivo cronico, lesao pulmo- nar induzida por ventilagao, edema pulmonar induzido por altitude elevada, smdroire da angustia respiratoria aguda, lesao pulmonar aguda, fibrose pulmonar, sinusite/ri- nite, asma, bexiga hiperativa, dor, transtornos neuromotores, transtornos da fungao do ganho genetico, doenga cardiovascular, disfungao renal, osteoartrite, doenga de Crohn, colite, diarreia, irregularidade intestinal (hiperreatividade/hiporreatividade), incontinentia fecal, sindrome do intestino irritavel (IBS), constipagao, dor e colicas in- testinais, doenga celfaca, intolerancia a lactose, e flatulencia. Consequentemente, em um outro aspecto a invengao e dirigida a metodos de tratar tais condigoes.
[0059]Os metodos de tratamento da invengao compreendem administrar uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a Formula I ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos a um paciente em necessidade do mesmo.
[0060]Como usado aqui, “tratar” com respeito a uma condigao significa: (1) melhorar ou prevenir a condigao ou uma ou mais das manifestagoes biologicas da condigao, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biologica que leva a ou e responsavel para a condigao ou (b) uma ou mais das manifestagoes biologicas da condigao, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a condigao, ou (4) retardar a progressao da condigao ou uma ou mais das manifestagoes biologicas da condigao.
[0061]O tecnico habilitado avaliara que “prevengao” nao e um termo absolute. Na medicina, “prevengao” e entendido referir a administragao profilatica de um far- maco para substancialmente diminuir a probabilidade ou severidade de uma condigao ou manifestagao biologica da mesma, ou retardar o comego de tai condigao ou mani- festagao biologica da mesma.
[0062]Como usado aqui, “quantidade segura e eficaz” com respeito a um composto da invengao ou outro agente farmaceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condipao do paciente, mas baixo o bastante para evitar serios efeitos colaterais (em uma razao beneffcio/risco razoavel) dentro do es- copo de julgamento medico. Uma quantidade segura e eficaz de um composto variara com o composto escolhido particular (por exemplo, considerar a potencia, eficacia, e meia-vida do composto); a via de administrapao escolhida; a condipao sendo tratada; a severidade da condipao sendo tratada; a idade, tamanho, peso, e condipao fisica do paciente sendo tratado; o historico medico do paciente a ser tratado; a durapao do tratamento; a natureza de terapia concorrente; o efeito terapeutico desejado; e fatores semelhantes, mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinada pelo tecnico habilitado.
[0063]Como usado aqui, “paciente” se refere a um ser humano ou outro animal.
[0064]Os compostos da invenpao podem ser administrados por qualquer via adequada de administrapao, incluindo administrapao sistemica e administrapao to- pica. Administrapao sistemica inclui administrapao oral, administrapao parenteral, administrapao transdermica, administrapao retal, e administrapao por inalapao. Administrapao parenteral se refere a vias de administrapao exceto enteral, transdermica, ou por inalapao, e e tipicamente por injepao ou infusao. Administrapao parenteral inclui injepao ou infusao intravenosa, intramuscular e subcutanea. Inalapao se refere a administrapao nos pulmoes do paciente inalados atraves da passagem oral ou nasal. Administrapao topica inclui aplicapao a pele assim como administrapao intraocular, otica, intravaginal e intranasal.
[0065]Os compostos da invenpao podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que varias doses sao administradas em intervals de tempo variados durante um dado penodo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, tres, ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas ate que o efeito terapeutico desejado seja obtido ou indefinitivamente manter o efeito terapeutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto da invengao dependem das propriedades farmacocineticas do composto, tai como ab- sorgao, distribuigao, e meia-vida, que podem ser determinadas pelo tecnico habilitado. Alem disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duragao, tais regimes sao administrados, para um composto da invengao dependendo da condigao sendo tra- tada, da severidade da condigao sendo tratada, da idade e condigao fisica do paciente sendo tratado, do historico medico do paciente a ser tratado, da natureza da terapia concorrente, do efeito terapeutico desejado, e de fatores semelhantes dentro do co- nhecimento e pencia do tecnico habilitado. Sera entendido ainda por tais tecnicos ha- bilitados que os regimes de dosagem adequados podem necessitar de ajuste fornecendo uma resposta ao paciente individual ao regime de dosagem ou com o passar do tempo como mudanga necessaria do paciente individual.
[0066]As dosagens diarias tipicas podem variar dependendo da via particular de administragao escolhida. As dosagens tipicas para administragao oral variam de 1 mg a 1000 mg por pessoa/dose. As dosagens preferidas sao de 1 a 500 mg uma vez ao dia ou BID por pessoa.
[0067]Adicionalmente, os compostos da invengao podem ser administrados como pro-farmacos. Como usado aqui, um “pro-farmaco” de um composto da invengao e um derivado funcional do composto que, na administragao a um paciente, even- tualmente libera o composto da invengao in vivo. Administragao de um composto da invengao como um pro-farmaco pode permitir o tecnico habilitado a um ou mais dos seguintes: (a) modificar o comego do composto in vivo, (b) modificar a duragao da agao do composto in vivo, (C) modificar o transports ou distribuigao do composto in vivo-, (d) modificar a solubilidade do composto in vivo-, e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Os derivados funcionais tipicos usados para preparar pro-farmacos incluem modificagoes do composto que sao quimica- mente ou enzimaticamente clivado in vivo. Tais modificagoes, que incluem a preparagao de fosfatos, amidas, eteres, esteres, tioesteres, carbonates, e carbamates, sao bem conhecidas aos habilitados na tecnica.
Composicoes
[0068]Os compostos da invengao serao normalmente, mas nao necessaria- mente, formulados em composigoes farmaceuticas antes da administragao a um paciente. Consequentemente, em um outro aspecto, a invenQao e dirigida a composigoes farmaceuticas compreendendo um composto da invengao e um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitaveis.
[0069]As composigoes farmaceuticas da invengao podem ser preparadas e empacotadas na forma de massa em que uma quantidade segura e eficaz de um composto da invengao pode ser extraida e depois dada ao paciente tai como com pos ou xaropes. Alternativamente, as composigoes farmaceuticas da invengao podem ser preparadas e empacotadas na forma de dosagem unitaria em que cada unidade fisi- camente discreta contem uma quantidade segura e eficaz de um composto da invengao. Quando preparado na forma de dosagem unitaria, as composigoes farmaceuticas da invengao tipicamente contem de 1 mg a 1000 mg.
[0070]As composigoes farmaceuticas da invengao tipicamente contem um composto da invengao. Entretanto, em certas modalidades, as composigoes farmaceuticas da invengao contem mais do que um composto da invengao. Por exemplo, em certas modalidades, as composigoes farmaceuticas da invengao contem dois compostos da invengao. Alem disso, as composigoes farmaceuticas da invengao podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0071]Como usado aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitavel” significa um material farmaceuticamente aceitavel, composicao ou veiculo envolvido em fornecer forma ou consistencia a composicao farmaceutica. Cada excipiente deve ser com- pativel com os outros ingredientes da composicao farmaceutica quando misturarem tai que as interagoes que substancialmente reduziriam a eficacia do composto da invengao quando administrado a um paciente e interagoes que resultariam em compo- sigoes farmaceuticas que nao sao farmaceuticamente aceitaveis sao evitadas. Alem disso, cada excipiente deve ser certamente de pureza suficientemente alta para se tornar farmaceuticamente aceitavel.
[0072]O composto da invengao e o excipiente farmaceuticamente aceitavel ou excipientes que tipicamente serao formulados em uma forma de dosagem adaptada para administragao ao paciente pela via desejada de administragao. Por exemplo, as formas de dosagem incluem as adaptadas para (1) administragao oral tai como table- tes, capsulas, capselas, pilulas, pastilhas, pos, xaropes, elixires, suspensoes, solugoes, emulsoes, saches, e hostias; (2) administragao parenteral tai como solugoes estereis, suspensoes, e pos para reconstituigao; (3) administragao transdermica tai como emplastros transdermicos; (4) administragao retal tai como supositorios; (5) ina- lagao tai como pos secos, aerossois, suspensoes, e solugoes; e (6) administragao topica tai como cremes, pomadas, logoes, solugoes, pastas, sprays, espumas, e geis.
[0073]Os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados variarao de- pendendo da forma de dosagem particular escolhida. Alem disso, os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados podem ser escolhidos para uma fungao particular que eles podem servir na composicao. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de facilitar a produgao de formas de dosagem uniforme. Certos excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de facilitar a produgao de formas de dosagem estaveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de facilitar o carregamento ou transporte do composto ou compostos da invengao uma vez administrados ao paciente a partir de um orgao, ou porgao do corpo, a um outro orgao, ou porgao do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem ser escolhidos quanto a sua capacidade de realgar a complacencia do paciente.
[0074]Os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchedores, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensao, emulsificantes, adogan- tes, agentes flavorizantes, agentes disfargadores de sabor, agentes corantes, agentes antifermentantes, umectantes, agentes quelantes, plasticizadores, agentes realgadores de viscosidade, antioxidantes, preservantes, estabilizadores, tensoativos, e agentes tamponantes. O tecnico habilitado avaliara que certos excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem servir mais do que uma fungao e podem servir para fungoes alternativas dependendo de quanto do excipiente esta presente na formulagao e quais outros ingredientes estao presentes na formulagao.
[0075]Os tecnicos no assunto possuem o conhecimento e habilidade na tecnica para permiti-los selecionar os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invengao. Alem disso, existem varios recursos que estao disponiveis ao tecnico habilitado que descrevem os excipientes farmaceuticamente aceitaveis e podem ser uteis em selecionar os excipientes farmaceuticamente aceitaveis adequados. Os Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).
[0076]As composigoes farmaceuticas da invengao sao preparadas usando tecnicas e metodos conhecidos aos habilitados na tecnica. Alguns dos metodos co- mumente usados na tecnica sao descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0077]Em um aspecto, a invengao e dirigida a uma forma de dosagem oral solida tai como um tablete ou capsula compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenpao e um diluente ou enchedor. Os diluentes e en- chedores adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pre-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de calcio, e fosfato de calcio dibasico. A forma de dosagem solida oral pode compreender ainda um aglutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pre-gelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, acido alginico, tragacanto, goma guar, povidona, e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem solida oral pode compreender ainda um desin- tegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glicolato de sodio, croscarmelose, acido alginico, e carboximetil celulose de sodio. A forma de dosagem solida oral pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, e talco.
[0078]Os compostos podem ser administrados sozinhos ou em conjunto com um ou mais agentes terapeuticos distintos, os ditos agentes sendo selecionados a partir do grupo consiste de antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da en- zima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas do receptor de angiotensina II, inibidores de vasopeptidase, moduladores do receptor de vasopressina, diureticos, digoxina, beta bloqueador, antagonistas de aldosterona, inotropicos, NSAIDS, doado- res de oxido nftrico, moduladores do canal de calcio, antagonistas de muscarinico, famnacos anti-inflamatorios esteroidais, broncodilatadores, anti-histaminas, antago- nista de leucotrienos, inibidores de HMG-CoA redutase, antagonistas de p-adrenocep- tor e a1 -adrenoceptor nao seletivos duplos, inibidores de fosfodiesterase de tipo 5, e inibidores de renina.
EXEMPLOS
[0079]Os exemplos seguintes ilustram a invengao. Estes exemplos nao sao intencionados a limitar o escopo da presente invengao, mas de preferencia fornecer orientagao ao tecnico habilitado para preparar e usar os compostos, composigoes, e metodos da presente invengao. Enquanto as modalidades particulares da presente invengao sao descritas, o tecnico habilitado avaliara que varias alteragoes e modifica- goes podem ser feitas sem divergir a partir do espirito e escopo da invengao.
Nos Exemplos:
[0080]As substituigoes qumnicas sao expressas em unidades de partes por milhao (ppm). Constantes de ligagao (J) sao em unidades de hertz (Hz). Padroes de separagao descrevem multiplicidades aparentes e sao designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), dd (dubleto duplo), dt (tripleto duplo), m (multi- pleto), br (amplo).
Cromatografia em coluna flash foi realizada em gel de silica.
[0081]Dados de LCMS foram gerados em um sistema Agilent 1100 usando uma coluna Sunfire C18, 5 pm, 3 x 50 mm, mantida em uma constante a 40 °C. Uma eluigao por gradiente de MeOH 10 a 100 %/agua/TFA a 0,1 % durante 2,5 min. foi usada para cada amostra com uma taxa de fluxo de solvente de 1,2 mL/min.
[0082]O programa de nomenclatura usado e ACD Name Pro 6.02 ou Chem Draw.
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(2R,3R)-7-Metil-2,3-difenil-1,4-dioxaesDiro[4,5ldec-6-eno
[0083](1 R,2R)-1,2-Difenil-1,2-etanodiol (150 g, 699 mmols) e 3-metil-2-ciclo- hexen-1-ona (77 g, 699 mmols) foram colocados em suspensao em benzeno (1398 mL) e tratados com PPTS (4,39 g, 17,48 mmols). O frasco foi enchido com um Dean- Stark enchido com benzeno e um condensador. A reagao foi aquecida a 115 °C durante 3 dias, e depois a reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e dilufda com eter. A mistura foi lavada com NaHCOs aq saturado. A camada organica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um Ifquido vermelho/laranja (214 g, ren- dimento de 100 %). O Ifquido foi usado sem purificagao adicional.
(1 S,4’R,5’R,6R)-6-Metil-4’,5’-difenilesDirofbiciclo[4,1,01heptano-2,2’-f1,31dio- xolanol
[0084]Par de zinco/cobre foi recentemente preparado lavando rapidamente po de zinco com HCI 1N (4 x 100 mL) em um frasco e decantando o sobrenadante. O solido depois foi lavado na mesma maneira com agua destilada (4 x 120 mL), solugao de CuSO4 2 % em mol (2 x 200 mL), agua destilada (4 x 120 mL), EtOH (4 x 120 mL) e Et20 (5 x 100 mL). A suspensao de Et20 de par de zinco/cobre foi vertida em um funil e seca por filtragao a vacuo. O solido resultante foi adicionado a um frasco de 3 L e seco sob vacuo a 50 °C durante 30 min, depois esfriado ate a temperatura ambi- ente. O frasco foi enchido com um funil de adigao e condensador de refluxo, depois purgado com nitrogenio e mantido sob N2 por toda a reagao. Em seguida, 650 mL de Et2<3 foi adicionado seguido por I2 (0,886 g, 3,49 mmols), e a solugao foi agitada e aquecida a refluxo. Uma vez a refluxo, 0 aquecimento foi interrompido e di-iodometano (150 mL, 1865 mmols) foi lentamente adicionado certificando-se de nao deixar a reagao a refluxo sem controle. (2R,3R)-7-Metil-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno (214 g, 698 mmols em Et20 600 mL) depois foi adicionado a mistura de reagao, seguido por um adicional de 0,5 eq de di-iodometano. A reagao foi aquecida a refluxo, e a reagao foi monitorada por LCMS. Depois de 1,5 h, a reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com Na2COs aq saturado (170 g em agua 800 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, depois filtrada atraves de Celite®. Os inorganicos foram lavados com Et20 (2 L), depois os organicos combinados foram lavados com NH4CI saturado (1 L), NaHCOs saturado (1 L), salmoura (1 L), depois secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 0 produto bruto. Metanol (350 mL) foi adicionado ao residuo e a suspensao foi aquecida a 50 °C. A solugao resultante foi esfriada com agitagao ate a temperatura ambiente para cristalizar 0 produto. A suspensao foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois esfriada a 0 °C, e agitada durante um adicional 1 h. A suspensao foi filtrada, lavada com uma quantidade minima de MeOH e seca sob pressao reduzida para fornecer 0 produto desejado como um solido branco (137 g, rendimento de 61 %).
(2R,3R,7S)-7-(Bromometil)-7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaespirof4,51decano
[0085](1 S,4’R,5’R,6R)-6-Metil-4’,5’-difenilespiro[biciclo[4,1,0]heptano-2,2’-[1,3]dioxolano] (137 g, 428 mmols) foi dissolvido em MeOH (1993 mL) e tratado com acido bromfdrico em agua (145 mL, 1283 mmols). A reagao foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h, depois concentrada para fornecer um residue amarelo. Ao residue foi adicionado hexano (1 L) e a solugao foi agitada durante 5 min. O hexano foi separado por decantagao deixando um liquido amarelo atras. Este processo de adicionar hexano seguido por decantagao foi repetido. O volume final do liquido amarelo foi de 100 mL. Os lavados de hexano combinados foram concentrados sob pressao reduzida para fornecer o produto desejado como um oleo amarelo claro (172 g, rendimento de 100 %). O oleo foi usado sem purificagao adicional.
n(2R.3R.7S)-7-Metil-2.3-difenil-1.4-dioxaesDirof4.5ldec-7-illnnetil)amina
[0086]A um frasco de 1 L foram adicionados (2R,3R,7S)-7-(bromometil)-7-me- til-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (172 g, 428 mmols), ftalimida de potassio (399 g, 2140 mmols) e NMP (900 mL). A mistura foi deixada agitar a 130 °C durante 24 h, depois 120 °C durante 4 dias. Em seguida, a mistura foi esfriada ate a temperatura ambiente e filtrada. Os solidos foram lavados com Et20. Os organicos foram adicionados a um funil de separagao e dilufdos com Et20 e agua. O eter foi separado e lavado com NaHCOs aq saturado, salmoura e depois seco em Na2SO4, filtrado e con- centrado sob pressao reduzida para fornecer o intermediario desejado como um oleo laranja/amarelo espesso que foi diretamente usado na reagao seguinte. Ao oleo foi adicionado metanol (2,25 L) seguido por hidrazina (40,3 mL, 1284 mmols). A solugao foi aquecida a refluxo e a reagao foi monitorada por LCMS. Apos a conclusao (2 h), a solugao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e filtrada. A torta do filtro foi lavada com MeOH, e o filtrado depois foi concentrado sob pressao reduzida. Ao resi-due foi adicionado THF e a mistura foi agitada. Os solidos brancos resultantes foram coletados por filtragao e o filtrado concentrado. Uma terceira colheita foi obtida dissol- vendo o residuo em hexano. A solugao foi agitada com aquecimento, depois esfriada ate a temperatura ambiente e filtrada. A concentrapao do hexano forneceu o produto desejado como um oleo amarelo claro (134,75 g, rendimento de 93 %). MS (m/z) 338,2 (M + H+).
3-(([(2R,3R.7S)-7-Metil-2.3-difenil-1.4-dioxaesDiro[4.51dec-7-il1metil)amino)-4- nitrobenzonitrila
[0087]Uma solupao de acetonitrila (2049 mL) em um frasco de 3 L foi aquecida a 40 °C. Em seguida, carbonato de potassio (198 g, 1434 mmols), 1-[(2R,3R,7S)-7- metil-2,3-difenil-1,4- dioxaespiro[4,5]dec-7-il]metanamina (242 g, 717 mmols) e 3-flu- oro-4-nitrobenzonitrila (119 g, 717 mmols) foram lentamente adicionados. A mistura foi deixada agitar a 40 °C durante 2 h, e depois esfriada ate a temperatura ambiente, agitapao foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a suspensao foi filtrada e os solidos foram lavados com acetonitrila (500 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto (mantendo a temperatura ~60 °C durante a concentrapao). Ao residue escuro espesso foi adicionado MeOH. A solupao foi aquecida a 60 °C no rotovap e concentrada a um volume mmimo. Ao residue foram adicionados ~500 mL de MeOH lentamente com aquecimento para evitar uma crista- lizapao rapida, e a solupao foi aquecida a refluxo. Uma vez a refluxo, um adicional de 250 mL de MeOH foi lentamente adicionado. A suspensao resultante foi deixada agitar a refluxo durante cerca de 60 min, depois o aquecimento foi interrompido e a suspen-sao foi deixada esfriar ate a temperatura ambiente e agitapao foi continuada durante 3 dias. A suspensao foi esfriada a ~10 °C com um banho de gelo/agua. Agitapao foi continuada durante ~2 h, e depois a suspensao foi filtrada e lavada com MeOH frio (100 mL). Os solidos foram secos sob pressao reduzida para fornecer o produto desejado como um solido laranja brilhante (245 g, rendimento de 70,7 %). Este material foi usado na etapa seguinte.
1-n(2R,3R,7S)-7-Metil-2.3-difenil-1.4-dioxaesDirof4.51dec-7-il1metil)-1 H-ben- zimidazol-6-carbonitrila
[0088]Um frasco de tres bocas de 5 L foi enchido com um agitador mecanico e condensador. Ao frasco foram adicionados 3-({[(2R,3R,7S)-7-metil-2,3-difenil-1,4- dioxaespiro[4,5]dec-7-il]metil}amino)-4-nitrobenzonitrila (245,5 g, 508 mmols), MeOH (891 mL) e EtOAc (891 mL). Em seguida, ortoformiato de trimetila (561 mL, 5077 mmols) e acido formico (195 mL, 5077 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 64 °C. Em seguida, (2 a 3 eq) de acido formico, trimetilortoformiato e ferro foram adicionados a cada 15 min ate a conclusao da reagao (3,5 h). Em seguida, a mistura foi filtrada para remover o excesso de ferro, e o ferro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resfduo espesso de cor purpura resultante (resfduo que continha acido formico) foi usado sem purificagao adicional (235 g, rendimento de 100 %).
1-([(1 S)-1 -Metil-3-oxociclo-hexanoil1metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila
[0089]Uma mistura de 1-{[(2R,3R,7S)-7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (235 g, 508 mmols) em acido formico (1948 mL) foi aquecida a 70 °C durante 18 h, depois a solugao foi concentrada sob pressao reduzida, e dilufda com NaHCOs sat. ate que ela ficou basica. A mistura resultante foi extrafda com DCM (3x), e os extratos combinados foram lavados com salmoura e depois concentrados sob pressao reduzida. Ao resfduo foi adicionado EtOAc (1 L) e depois ele foi concentrado a 60 °C a um volume de aproximadamente 750 mL. A suspensao depois foi deixada esfriar. Uma vez que os solidos comegaram a se formar, a suspensao foi lentamente dilufda com 500 mL de hexanos e a temperatura foi elevada a cerca de 60 °C. Um adicional de 500 mL de hexanos foi lentamente adicionado e a temperatura foi elevada a refluxo (cerca de 68 °C). Uma vez a refluxo, o aquecimento foi interrompido, e a solugao foi deixada esfriar ate a temperatura ambiente e agitar durante 5 dias. Depois, a suspensao foi filtrada, os solidos foram lavados com hexanos e secos sob pressao reduzida para fornecer 105,5 g de produto (rendimento de 78 %). O filtrado foi concentrado e carregado em gel de silica e purificado em uma coluna de 220 g (como um tampao de silica) usando vacuo para puxar o solvente atraves da coluna, e elufdo com 500 mL de DCM, depois 1 L de EtOAc a 50 %/DCM, depois 1 L de DCM a 100 %, depois 1 L de cada MeOH a 2,5 %, 5 %, 7,5 % e 10 %/DCM. As fragoes foram coletadas em porgoes de 1 L. As fragoes contendo o produto foram concentradas para fornecer um adicional de 20,4 g (rendi- mento de 15 %) de produto. MS (m/z) 268,1 (M + H+).
Figure img0023
(2R,3R)-2,3-Difenil-1,4-dioxaesDiro[4,51dec-6-eno
[0090]A um frasco de 2 L foram adicionados (1 R,2R)-1,2-difenil-1,2-etanodiol (200 g, 924 mmols), 2-ciclo-hexen-1-ona (101 g, 1017 mmols), benzeno (1232 mL) e PPTS (11,61 g, 46,2 mmols). O frasco foi enchido com um condensador e um Dean- Stark enchido com benzeno. A reagao foi aquecida a 115 °C durante 18 h (entretanto o sifao continha 16,8 mL de agua indicando a conclusao da reagao). A reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e dilufda com eter. A mistura foi lavada com NaHCOa aq saturado. A camada organica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um liquido laranja. Este foi passado em um tampao de gel de silica eluindo com hexano a 100 % (500 mL), depois EtOAc a 5 %/Hexano (2 L), depois EtOAc a 10 %/Hexano (500 mL), depois EtOAc a 25 %/Hexano (500 mL). O produto elufdo nos primeiros ~2,5 L de solvente. A remogao de solvente forneceu um oleo amarelo claro. A este residue foi adicionado -275 mL de hexano e a solugao foi dei- xada repousar e os cristais comegaram a se formarem rapidamente. Depois de cerca de 1 h na temperatura ambiente, a solugao foi esfriada no congelador durante a noite. No dia seguinte, o hexano foi separado por decantagao, os solidos lavados com hexano frio. Os solidos foram secos sob pressao reduzida a 75 °C, e 223,75 g de (2R,3R)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno foram obtidos. A solupao de hexano foi concentrada e purificada por gel de silica (ISCO, coluna de 330 g, 100 mL/min, EtOAc entre 0 a 10 %/Hexano durante 40 min). A concentrapao das frapoes puras forneceu (2R,3R)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno como um oleo que solidifi- cou em repouso (30,47 g).
(1 S,4’R,5’R,6R)-4’,5’-DifenilesDiro[biciclo[4,1,01heptano-2,2’-n ,31dioxolano]
[0091]O par de zinco/cobre foi recentemente preparado lavando rapidamente po de zinco com HCI 1N (4 x 100 mL), depois lavando com agua destilada (4 x 120 mL), solupao de CuSO4 a 2 % em mol (2 x 200 mL), agua (4 x 120 mL), EtOH (4 x 120 mL) e Et20 (5 x 100 mL). As lavagens foram feitas em um frasco com decantapao do Ifquido. Os lavados de Et20 foram vertidos em um funil e secos por filtrapao a vacuo. O solido resultante foi adicionado a um frasco de 2 L e seco sob vacuo a 115 °C durante 30 min, depois esfriado ate a temperatura ambiente. O frasco foi enchido com um funil de adipao e condensador de refluxo, depois purgado com nitrogenio e mantido sob N2 por toda a reapao. Em seguida, 400 mL de Et20 foi adicionado seguido por I2 (0,551 g, 2,172 mmols), e a solupao foi agitada e aquecida a refluxo. Uma vez a refluxo, 0 aquecimento foi interrompido e di-iodometano (87 mL, 1086 mmol) foi lentamente adicionado certificando-se de nao deixar a reapao a refluxo sem controle. (2R,3R)-2,3-Difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno (127 g, 434 mmols) depois foi adicionado em 350 mL de eter, seguido por um adicional 0,5 eq de di-iodometano. A reapao foi aquecida a refluxo e a reapao monitorada por LCMS. Depois de 1,5 h, a reapao foi esfriada ate a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com Na2COa aq saturado (230 g em 900 mL de agua). A mistura foi agitada durante 30 min, depois filtrada atraves de celite. Os inorganicos foram lavados com Et20 (2 L), depois os organicos combinados foram lavados com NH4CI aq saturado (1 L), NaHCOs aq saturado (1 L), salmoura (1 L). As camadas organicas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto (176,45 g). Ao resfduo foi adicionado Et20 (250 mL) e a suspensao foi aquecida a refluxo, depois deixada esfriar ate a temperatura ambiente para cristalizar o produto. A suspensao foi colocada no congelador durante 3 dias, depois o eter separado por decantagao. A secagem dos solidos fornece- ram (1 S,4’R,5’R,6R)-4’,5’-difenilespiro[biciclo[4,1,0]heptano-2,2’-[1,3]dioxolano] (112,5 g, rendimento de 85 %). O material foi usado como um intermediario sem purificagao adicional.
(2R,3R,7S)-7-(Bromometil)-2,3-difenil-1,4-dioxaesDiro[4,5ldecano
[0092]O (4’R,5’R,6R)-4’,5’-difenilespiro[biciclo[4,1,0]heptano-2,2’-[1,3]dioxo- lano] (112 g, 366 mmols) foi dissolvido em MeOH (1704 mL) e tratado com acido bro- midrico em agua (124 mL, 1097 mmol). A reagao foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h e depois concentrada. O resfduo foi dissolvido em hexano, depois o he- xano foi separado por decantagao deixando um oleo amarelo atras (resfduo de HBr). O hexano foi concentrado sob pressao reduzida para fornecer o (2R,3R,7S)-7-(bro- mometil)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano como um oleo amarelo claro (138,88 g, rendimento de 98 %). O oleo foi usado sem purificagao adicional.
1-[(2R,3R,7S)-2,3-Difenil-1,4-dioxaesDirof4,51dec-7-il1metanamina
[0093]A um frasco de 2 L foram adicionados (2R,3R,7S)-7-(bromometil)-2,3- difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (146 g, 377 mmols), ftalimida de potassio (140 g, 754 mmols), e DMF (750 mL). A mistura foi deixada agitar a 80 °C durante 24 h, depois esfriada ate a temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a um funil de separagao e dilufda com Et20 e agua. O eter foi separado e a agua extraida novamente com Et2<D. Os extratos de eter combinados foram lavados com NaHCOs aq saturado e sal- moura. As camadas de Et20 foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressao reduzida para fornecer o intermediario desejado como um solido vitreo amarelo claro. Ao resfduo foi adicionado MeOH (1875 mL) seguido por hidrazina (35,5 mL, 1131 mmols). A solugao foi aquecida a refluxo e a reagao monitorada por LCMS. Depois de 2 h, a solupao foi esfriada ate a temperatura ambiente, filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. Ao residuo foi adicionado THF e a mistura foi agitada. O solido resultante foi separado por filtrapao e o THF concentrado. O residuo foi dissolvido em hexano, agitado com aquecimento, depois esfriado ate a temperatura ambiente e filtrado. A concentrapao do hexano forneceu 1- [(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-il]metanamina como um oleo amarelo claro (116,28 g, rendimento de 95 %). O oleo foi usado sem purificapao adicional.
3-(([(2R,3R,7S)-2,3-Difenil-1,4-dioxaesDiro[4,51dec-7-il1metil)amino)-4-nitro- benzonitrila
[0094]Uma mistura de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrila (55,5 g, 334 mmols), 1- [(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4dioxaespiro[4,5]dec-7-il]metanamina (103 g, 318 mmols) e carbonato de potassio (88 g, 637 mmols) em acetonitrila (2654 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 5 dias (-200 mL de DCM foram adicionados para aju- dar com a solubilidade). A solupao resultante foi filtrada e os solidos lavados com MeCN. A solupao resultante foi concentrada para fornecer o produto bruto que foi dissolvido em MeOH (500 mL) e deixada cristalizar com agitapao. A suspensao foi dei- xada agitar na temperatura ambiente durante a noite, filtrada e os solidos secos sob pressao reduzida para fornecer 3-({[(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7- il]metil}amino)-4-nitrobenzonitrila (131,41 g, rendimento de 88 %). O produto foi usado sem purificapao adicional.
1-n(2R,3R,7S)-2.3-Difenil-1.4-dioxaesDirof4.51dec-7-il1metil)-1 H-benzimi- dazol-6-carbonitrila
[0095]A um frasco de 3 L enchido com um agitador suspenso foram adicionados 3-({[(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-il]metil}amino)-4-nitrobenzo- nitrila (131 g, 279 mmols), ferro (156 g, 2790 mmols), MeOH (1 L), EtOAc (1 L), orto- formiato de trimetila (0,308 L, 2790 mmols) e acido formico (0,107 L, 2790 mmols). A mistura foi aquecida a 64 °C. A cada 15 min, um adicional de 2 a 3 eq de ferro, acido formico e ortoformiato de trimetila foi adicionado. Depois de 3 h, a solugao foi esfriada ate a temperatura ambiente e filtrada atraves de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para fornecer 1-{[(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (125 g, rendimento de 100 %). MS (m/z) 450,2 (M + H+). O produto foi usado sem purificagao adicional.
1-ff(1 S)-3-Oxociclo-hexanoil1metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila
[0096]Uma mistura de 1-{[(2R,3R,7S)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (125 g, 279 mmols) em acido formico (1,5 L) foi aquecida a 70 °C durante a noite. Depois, o acido formico foi removido por intermedio de concentragao, e a mistura foi diluida com DCM e NaHCOa aq saturado ate basica. A mistura foi extraida com DCM (3x). As camadas organicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas e azeotropicas com EtOAc. EtOAc (250 mL) depois foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente a qual levou a formagao de solidos. A suspensao foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min e depois hexano (500 mL) foi lentamente adicionado. A suspensao foi deixada agitar durante 3 dias na temperatura ambiente e depois filtrada e lavada com hexano. Os solidos foram secos sob pressao reduzida para fornecer ~61 g de produto. O filtrado foi concentrado e purificado por intermedio de cromatografia em fase normal (Combiflash Rf, (coluna de silica de 2 x 330 g), carga solida, 100 mL/min, EtOAc/CFLCh 0 a 100 % durante 20 min, depois MeOH 0 a 10 %/CH2Cl2 durante 10 min, mantendo MeOH a 10 %/DCM ate que todo o produto fosse eluido a partir da coluna) para fornecer o produto desejado como um solido castanho (~7 g). O material foi dissolvido em EtOAc (15 mL), e aquecido a refluxo. Em seguida, hexano foi adicionado ate que os solidos comegaram a se formar. Aquecimento foi interrompido e a solugao foi deixada esfriar ate a tempe-ratura ambiente. Agitagao foi continuada durante a noite na temperatura ambiente. Filtragao da suspensao forneceu o produto desejado como um po castanho claro (3,5 g). MS (m/z) 254,1 (M + H+).
Figure img0024
[0097]Via 1: A um frasco de 2 L foram adicionados DMSO (604 mL) e 1 -{[(1S)- 1-metil-3-oxociclo-hexanoil]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (121 g, 453 mmols). A solugao foi agitada e aquecida a ~35 °C para obter todos os solidos para ir em solugao. Em seguida, iodeto de trimetilsulfonio (112 g, 543 mmols) foi adicionado se- guido por terc-butoxido de potassio (60,9 g, 543 mmols). A mistura foi deixada agitar e esfriar ate a temperatura ambiente. Depois de 1 h, LCMS indicou que a reagao foi concluida. Em seguida, a solugao de DMSO foi adicionada a um funil de separagao e dilufda com 3 L de agua e 1 L de DCM. O DCM foi separado, e a agua foi extraida com DCM (3 x 500 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura (2 L), depois secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. A metade do resfduo foi purificado por SFC prep (total de 450 injegoes, perfodo de 6 min cada uma) usando as condigoes seguintes: Coluna: Silica GreenSep (ES Industries), 25 cm x 21,2 mm, Co-solvente: MeOH, % de Co-solvente: Isocratico a 25 %, Taxa de fluxo = 60 g/min, Temperatura: ambiente. Apos a purificagao deste material, a pressao na SFC foi muito alta para continuar a purificagao. A solugao de MeOH escura remanescente de material foi concentrada (~70 g), dissolvida em DCM e purificada por cromatografia de gel de silica (ISCO): coluna de 8 x 220 g, 75 mL/min, MeOH 0 a 3,5 %/DCM (TEA a 0,1 %) durante 15 min, depois mantendo a MeOH 3,5 % ate que produto foi eluido. Algu- mas das primeiras fragoes continham o produto cis puro. Estas foram concentradas e combinadas com o produto cis a partir da purificagao por SFC. As ultimas fragoes, que foram amarelas, foram concentradas e repurificadas em colunas de 3 x 220 g no mesmo modo como descrito acima. Neste caso, algumas das ultimas fragoes foram produto trans puro, e estas fragoes foram isoladas e combinadas com o produto trans a partir de SFC. Todas as fragoes mistas foram combinadas e concentradas para fornecer ~36 g de material. Este depois foi purificado na SFC e resultou em nenhum problema de pressao. A concentragao das fragoes apropriadas forneceram 42,7 g (rendimento de 33,5 %) de epoxido trans (1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila) e 72,7 g (rendimento de 57 %) de epoxido cis (1 -{[(3R,5S)-5-metil-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila). MS (m/z) 282,2 (M + H+).
[0098]Via 2: O epoxido cis pode ser convertido para epoxido-trans usando o procedimento de duas etapas descrito abaixo.
Figure img0025
1-(1 S,3S)-3-Hidr6xi-3-(hidroximetil)-1 -metilciclo-hexanoil1metil}-1 H-benzimi- dazol-6-carbonitrila
[0099]A um frasco de 3 L foi adicionado 1-{[(3R,5S)-5-metil-1-oxaes- piro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila (94,7 g, 337 mmols). O material foi azeotropico duas vezes com EtOAc para remover quaisquer vestigios de MeOH a partir de SFC. Em seguida, ao residuo foram adicionados DMF (731 mL) e agua (731 mL). A solugao foi esfriada a ~18 °C (com um banho de agua gelada). Em seguida, uma solugao de TFA (51,9 mL, 673 mmols) em agua (731 mL) foi adicionada (pre- esfriada a ~10 °C). A solugao completa depois foi esfriada com um banho de agua gelada a ~10 °C. A temperatura foi mantida em torno de 10 °C durante cerca de 2,5 h, depois deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitar durante a noite. No dia seguinte, DCM (500 mL) foi adicionado, e a solugao foi feita basica adicionando lentamente NaOH 6N. A mistura foi adicionada a um funil de separagao, o DCM se- parado e a camada aquosa dilufda com NaOH 6N (300 mL), e depois extraida com DCM (8 x 250 mL). Os extratos organicos combinados foram concentrados sob pres- sao reduzida para remover o maximo possivel de DMF. O residue foi dissolvido em DCM (250 mL) e agitado na temperatura ambiente para cristalizar o diol trans. Depois da agitagao durante a noite, a solugao foi esfriada a ~10 °C, e os solidos foram sepa- rados por filtragao, lavados com DCM e secos sob pressao reduzida. Isto forneceu 49,15 g de 1-{[(1S,3S)-3-hidr6xi-3-(hidroximetil)-1-metilciclo-hexanoil]metil}-1H-benzi- midazol-6-carbonitrila (diol trans) como um solido branco. O filtrado (~60 g de material, uma mistura de diol cis, diol trans, e produtos secondaries de eliminagao) foi concentrado, carregado em gel de silica e dividido em 3 porgoes iguais e purificado na ISCO RF (coluna de 3 x 330 g): MeOH 0 a 5 %/DCM durante 15 min, retengao a 5 % durante 10 min, depois 5 a 25 % durante 10 min, depois retengao a 25 %. O produto de diol trans foi combinado com os solidos a partir da cristalizagao e usado sem purificagao adicional. MS (m/z) 300,2 (M + H+).
1 -f[(3S,5S)-5-Metil-1 -oxaesDirof2,51oct-5-il1metil}-1 H-benzimidazol-6-carboni- trila
[00100]A um frasco de 1 L foram adicionados 1 -{[(1 S,3S)-3-hidr6xi-3-(hidroxi- metil)-1-metilciclo-hexanoil]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (21,2 g, 70,8 mmols) e DCM (698 mL) e a temperatura foi diminuida a 5 °C. Em seguida, DMAP (6,49 g, 53,1 mmols), tosil-CI (20,25 g, 106 mmols) e trietilamina (20,23 mL, 145 mmols) foram adicionados. A solugao foi deixado agitar e aquecer ate a temperatura ambiente. Agitagao foi continuada durante 18 h e depois a solugao foi adicionada a um funil de separagao e dilufda com NaHCOa aq saturado (1 L). O DCM foi separado, e lavado sequencialmente com NH4CI aq saturado, depois NaHCOa aq saturado. O DCM depois foi passado em um separador de fases para remover 0 restante de agua, concentrado, e tornado diretamente na etapa seguinte. Ao residuo amarelo foi adicionado metanol (698 mL) seguido por K2CO3 (10,77 g, 78 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Apos a conclusao, a solugao foi filtrada, e os solidos foram lavados com MeOH. A mistura depois foi dilufda com DCM (500 mL) e NaHCOa aq saturado (1 L). A solugao foi adicionada a um funil de separagao 3 L, e a camada aquosa extraida tres vezes com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura e depois secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O solido bruto foi azeotropico com EtOAc duas vezes para fornecer um resfduo amarelo. O resfduo foi seco sob pressao reduzida para fornecer 1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaes- piro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido amarelo (19,9 g, rendimento de 95 %). MS (m/z) 282,2 (M + H+).
Figure img0026
[00101]Uma solugao de iodeto de trimetilsulfoxonio (63,1 g, 287 mmols) em DMSO (500 mL) foi adicionado hidreto de sodio (11,46 g, 287 mmols) em porgoes sob nitrogenio. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi adicionada uma solugao de 1 -{[(1 S)-3-oxociclo-hexanoil]metil}-1 H-benzimi- dazol-6-carbonitrila (60,5 g, 239 mmols) em DMSO (500 mL) as gotas sob nitrogenio. A solugao marrom clara resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. LCMS indicou que a mistura foi trans/cis 9:1. Em seguida, a solugao de DMSO foi vertida em 2 L de agua, e depois extrafda com DCM (3x). Os extratos de DCM combinados foram lavados com agua (2 L) e salmoura (2 L), e as camadas organicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 68 g de um solido castanho. Ao resfduo foram adicionados 500 mL de EtOAc. A mistura foi aquecida a refluxo com agitagao. Uma vez que todos os solidos foram em solugao, 0 EtOAc foi deixado evaporar ate que a quantidade de EtOAc foi de 320 mL, depois o aquecimento foi interrompido e a solupao foi deixada esfriar ate a temperatura ambiente com agita- pao. Agitapao foi continuada durante a noite na temperatura ambiente, depois esfriada a 5 °C e deixada agitar durante 3 h. A suspensao depois foi filtrada, lavada com uma quantidade minima de EtOAc frio, seguido por hexano. O solido castanho resultante foi seco sob pressao reduzida para fornecer 1-[(3S,5S)-1-oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]- 1H-benzimidazol-6-carbonitrila (46 g de uma mistura de trans.cis 95:5). O filtrado foi concentrado para fornecer 1-[(3S,5S)-1-oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]-1H-benzimidazol- 6-carbonitrila (22 g, mistura de trans\cis 61:39) e o processo repetido. Os produtos foram usados nas etapas subsequentes como um intermediario. MS (m/z) 268 (M + H+).
Figure img0027
3-[((3-[(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil1-1 -hidroxiciclo-hexanoiDme- til)amino1-2,2-dimetilDroDanoato
[00102]Uma solupao de 1-[(5S)-1-oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]-1H-benzimi- dazol-6-carbonitrila (1,064 g, 3,98 mmols) e 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metila (0,679 g, 5,17 mmols) em isopropanol (13,27 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 dia. A reapao foi concentrada e purificada por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, coluna de gel de silica de 120 g. Solvente A foi DCM e solvente B foi NH3 0,1 M em MeOH; B 0 a 10 % durante 15 min; B 10 % durante 6 min) para fornecer 3-[({3-[(6- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-1 -hidroxiciclo-hexanoil)metil)amino]-2,2-dimetilpro- panoato de metila como um solido pegajoso (1,05 g, rendimento de 66,1 %). MS (m/z)399,2 (M + H+).
3-{(5S,7S)-7-f(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil1-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,51dec-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila
[00103]Uma solugao de 3-[({3-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-1 -hidroxi- ciclo-hexanoil}metil)amino]-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,048 g, 2,63 mmols) e GDI (0,853 g, 5,26 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 dia. A reagao depois foi concentrada e purificada por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, coluna de gel de silica de 40 g; solvente A = DCM; solvente B = MeOH (NH3 0,1 M); B 0 a 5 % durante 15 min; depois B 5 % durante 5 min) para fornecer 3- {(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3- il)-2,2-dimetilpropanoato de metila como um solido bege (1,06 g, rendimento de 95 %). MS (m/z) 425,2 (M + H+).
Acido 3-{(5S,7S)-7-f(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil1-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espirof4,51dec-3-il)-2,2-dimetilpropanoico
[00104]Uma suspensao de 3-{(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)me- til]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3-il}-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,06 g, 2,505 mmols) e trimetilsilanolato de potassio (0,482 g, 3,76 mmols) em THF (12,5 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a reagao nao foi concluida. Trimetilsilanolato de potassio adicional (0,482 g, 3,76 mmols) depois foi adicionado, e a reagao foi agitada durante um dia adicional. A mistura de reagao depois foi concentrada a um solido amarelo claro. O solido foi lavado com uma mistura de DCM e Et20, e seco sob vacuo para fornecer acido 3-{(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-ben- zimidazol-1-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3-il}-2,2-dimetilpropanoico como um solido amarelo claro. Este produto foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificagao adicional. MS (m/z) 411,2 (M + H+).INTERMEDIARIO 61-(((5S,7S)-3-f(3-Metil-3-pirrolidinil)metil1-2-oxo-1-oxa-3-azaespirof4,51dec-7-
Figure img0028
3-{[({(1 S,3S)-3-[(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metiH-1 -hidroxiciclo-hexa- noil)metil)amino1metil)-3-metil-1-Dirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
[00105]Uma solugao de 3-(aminometil)-3-metil-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1- dimetiletila (0,677 g, 3,16 mmols) e 1-[(3S,5S)-1-oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]-1 H-benzi- midazol-6-carbonitrila (0,844 g, 3,16 mmols) em isopropanol (5 mL) foi aquecida a 102 °C durante a noite. A mistura de reagao foi concentrada e purificada por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, coluna de gel de silica de 40 g. Solvente A: DCM; B: MeOH; B 0 a 10 %: 15 min; B 10 %: 10 min) para fornecer 3-{[({(1 S,3S)-3-[(6-ciano- 1 H-benzimidazol-1 -il)meti l]-1 -hidroxiciclo-hexanoil}metil)amino]metil}-3-metil-1 -pirroli- dinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (950 mg, rendimento de 62,4 %).
3-({(5S,7S)-7-[(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- Diro[4,51dec-3-il}metil)-3-metil-1-Dirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
[00106]3-{[({(1 S,3S)-3-[(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-1 -hidroxiciclo- hexanoil}metil)amino]metil}-3-metil-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila foi tratado com GDI (1,537 g, 9,48 mmols) em 1,4-dioxano (5,00 mL) a 103 °C durante a noite. A mistura de reagao foi concentrada e purificada por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, coluna de gel de silica de 40 g. Solvente A: DCM; B: MeOH; B 0 a 5 %: 10 min; B 5 %: 10 min) para fornecer 3-({(5S,7S)-7-[(6-ciano-1H-benzimi- dazol-1 -il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3-il}metil)-3-metil-1 -pirrolidinocarbo- xilato de 1,1-dimetiletila como uma espuma branca (752 mg, rendimento de 46,9 %). MS (m/z) 508,3 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-[(3-Metil-3-Dirrolidinil)metill-2-oxo-1-oxa-3-azaesDiro[4,5ldec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00107]3-({(5S,7S)-7-[(6-Ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-3-il)metil)-3-metil-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (747 mg, 1,472 mmol) foi tratado com acido clondrico (4M em dioxano) (4 mL, 16,00 mmols) durante a noite. O rxn foi concentrado a 1 -({(5S,7S)-3-[(3-metil-3-pirrolidinil)metil]-2- oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como uma espuma crocante. MS (m/z) 408,2 (M + H+). O produto foi usado sem purificagao adicional.
Figure img0029
[00108]A um tubo para micro-ondas de 20 mL foram adicionados 1-{[(3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (840 mg, 2,99 mmols) e propargil amina (822 mg, 14,93 mmols) em MeOH (5 mL). O tubo foi selado e aquecido a 100 °C durante 2 h em um hotplate. A mistura de reagao depois foi evaporada diretamente para fornecer uma espuma crocante, co-destilada 2x com DCM, e deixada em alto vacuo durante 3 h para remover qualquer MeOH residual e a amina volatil. O residuo amarelo depois foi tratado com GDI (2,42 g, 14,93 mmols) e 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura de reagao foi agitada e aquecida a 100 eC durante 2 h, depois deixada na temperatura ambiente durante a noite. LCMS, depois indicou que a reagao nao foi concluida. A mistura de reagao depois foi aquecida a 120 QC durante 6 h. A mistura (oleo laranja escuro) foi carregada em florisila e puri- ficada usando cromatografia de gel de silica (ISCO): MeOH 0,5 a 5 %/DCM (30 min), 5 % (10 min), silica 120 g. O produto desejado elufdo a 18 min. O produto foi seco sob vacuo na temperatura ambiente durante a noite para fornecer 1-{[(5S,7S)-7-metil-2- oxo-3-(2-propin-1 -il)-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carboni- trila como um oleo amarelo (109 mg, rendimento de 5 %). MS (m/z) 363 (M + H+).
Figure img0030
Via 1.
[00109] 1 -(((5S,7S)-3-(4-Metoxibenzil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila pode ser preparado usando os procedimentos analogos ao Exemplo 4 usando 4-metoxibenzilamina como um amina para reagir com 1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H-ben- zimidazol-6-carbonitrila.
[00110]Alternativamente, 1 -(((5S,7S)-3-(4-metoxibenzil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila tambem pode ser preparado usando os procedimentos analogos ao Exemplo 12 usando iodeto de metila como um agente de alquilagao em vez de eter benzil clorometflico em reagao com o enolato de 3-{[4-(metil6xi)fenil]metil}-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decano-7-carboxi- lato (veja, Esquema 8). A modificagao do Esquema 8 necessaria para preparar material enantiomericamente puro e no estagio de metanossulfonato trans-(3-(4-metoxi- benzil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metila intermediario. Esta mistura racemica (10 g) foi separada nos enantidmeros usando cromatografia de SFC quiral (Chiralpak AS-H, Co-solvente: EtOH (Isocratico 35 %), 4 mL/min, 8 min/por injegao, Temp, da Coluna = 40,1 °C, Pressao Frontal = 133 bar, Pressao Traseira = 100 bar). O pico 2 forneceu o enantiomero desejado, metanossulfonato de ((5S,7S)- 3-(4-metoxibenzil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metila (4,25 g, 42,5 %), como um solido branco.
[00111 ]Uma solugao amarela de 1 -(((5S,7S)-3-(4-metoxibenzil)-7-metil-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (2,012 g, 4,53 mmols) em TFA (20,12 ml) foi aquecida a 70 eC. A mistura de reagao ficou mar- rom escuro durante a noite. TFA adicional (5 mL) depois foi adicionada a mistura de reagao. Depois de 21 h, TFA adicional (5 mL) foi adicionado. Depois de 23 h, a reagao foi concluida como indicado por LCMS. A mistura de reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e concentrada. NaOH 2N (40 mL) e DCM (50 mL) foram adici-onados a mistura (camada aquosa foi de pH 13). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2 X 25 mL). Camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto foi carregado em flori- sila e purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): MeOH 1 a 5 %/DCM (30 min), 5 % (15 min), silica de 40 g. Produto comegou a eluir a 22 minutos. O produto foi seco sob alto vacuo a 40 QC durante a noite para fornecer 1-{[(5S,7S)-7-metil-2- oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido amarelo (729 mg, rendimento de 47,2 %). MS (m/z) 325 (M + H+).
Via 2:
[00112]Uma mistura de carbamato de etila (0,237 g, 2,67 mmols) e KOtBu (0,259 g, 2,310 mmols) em NMP (8,89 mL) foi aquecida a 100 eC durante 15 min. 1- (((3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (0,500 g, 1,777 mmol) depois foi adicionado. A mistura de reagao foi agitada durante a noite (interrompeu o aquecimento em certo ponto por causa de falta de energia de- vido a uma tempestade). A mistura de reagao foi aquecida a 100 eC e agitada durante um adicional de 6 h. Carbamato de etila (0,237 g, 2,67 mmols) e KOtBu (0,065 g, 0,578 mmol) adicionais foram adicionados e agitada durante 16 h. Carbamato de etila (0,237 g, 2,67 mmols) e KOtBu (0,130 g, 1,156 mmol) adicionais depois foram adicionados e aquecidos a 110 QC durante 16 h. A mistura de reagao foi aquecida a 130 QC durante 2 dias. Carbamato de etila (0,237 g, 2,67 mmols) e KOtBu (0,065 g, 0,578 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura agitada durante 3 h adicionais. A mistura de reagao foi aquecida a 110 eC durante um adicional de 3 dias, seguido pela adigao de NaOH 2N (30 mL) e EtOAc (75 mL). As camadas depois foram separadas e a camada organica lavada com agua (3 x 50 mL). A camada organica foi seca em Na2SO4, fil-trada e concentrada. O composto foi carregado em florisila e purificado usando cro- matografia de gel de silica (ISCO): MeOH 1 a 3,5 %/DCM (18 min), 3,5 % (7 min), silica 25 g. Produto elufdo a 13 min. O produto foi seco sob alto vacuo a 40 QC durante a noite. 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimi- dazol-6-carbonitrila foi obtida como um solido branco (336 mg, rendimento de 55,4 %). MS (m/z) 325 (M + H+).
Figure img0031
[00113]Uma suspensao de 1-[(3S,5S)-1-oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]-1 H-benzi- midazol-6-carbonitrila (760 mg, 2,84 mmols) em MeOH (8 mL) foi tratada com amonia 7M em MeOH (1,429 mL, 10,00 mmols) em um frasco para micro-ondas de 20 mL. O frasco foi selado e aquecido em um micro-ondas a 100 °C durante 3 h. A mistura de reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e purgada a secura com nitrogenio durante 24 h para fornecer 1-{[(1S,3S)-3-(aminometil)-3-hidroxiciclo-hexanoil]metil}- 1 H-benzimidazol-6-carbonitrila bruto que foi usado sem purificagao adicional. Uma solugao de 1 -{[(1 S,3S)-3-(aminometil)-3-hidroxiciclo-hexanoil]metil}-1 H-benzimidazol-6- carbonitrila (808 mg, 2,84 mmols) em THF (24 mL) foi selada sob nitrogenio em tres frascos para micro-ondas de 20 mL e aquecida com micro-ondas a 160 °C durante 3 h. A mistura de reagao combinada depois foi concentrada a secura e 50 mL de agua foram adicionados. O solido depois foi filtrado e lavado com 2 x 10 mL de agua. O solido foi seco ao ar sob vacuo domestico durante a noite. O composto foi purificado sob cromatografia flash em coluna em fase normal (ISCO CombiFlash Rf, coluna de silica de 120 g, MeOH/DCM 0 a 10 %) para fornecer 1-{[(5S,7S)-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco ama- relado (856 mg, rendimento de 97 %). A regiao aromatica do espectro de RMN mos- trou que o produto continha menos do que 8 % do diastereomero cis. MS (m/z) 311,1 (M + H+).
Figure img0032
1-Bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno
[00114]A uma solugao agitada de 2-bromo-1,4-difluoro-benzeno (98,6 g, 510,88 mmols) em 1,2 L de H2SO4 concentrado foi adicionado KNO3 por porgoes a 0 °C. Depois desta adigao, a mistura foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante 16 h adicionais. A mistura foi vertida em agua gelada e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitro-benzeno (95 g, rendimento de 78,1 %) como um solido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,91- 7,87 (dd, 1H), 7,52 - 7,57 (dd, 1H).
2,5-Difluoro-4-nitrobenzonitrila
[00115]Uma mistura de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitro-benzeno (95 g, 399 mmols) e CuCN (71,8 g, 798 mmols) em NMP (700 mL) foi colocada a uma base de oleo pre-aquecida a 160 °C e agitada a 160 °C sob N2 durante 450 min. A mistura foi esfriada ate a temperatura ambiente, carregada com Na2SO4 (300 g) e MTBE (1 L), e agitada durante um adicional de 15 min. A mistura resultante foi filtrada e 0 filtrado foi carregado com 800 mL de agua, depois a camada aquosa separada foi extrafda com MTBE. As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, se- cas em Na2SO4 e concentradas. O material foi recristalizado a partir de EtOH/agua (2/1) para fornecer 2,5-difluoro-4-nitro-benzonitrila (50 g, rendimento de 68 %) como um solido marram claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,96 - 7,95 (dd, 1H), 7,67 - 7,64 (dd, 1H).
1 -((3S,5S)-1 -oxaespiraf2,51octan-5-ilmetil)-5-fluoro-1 H-benzofdlimidazol-6- carbonitrila
[00116]1 -((3S,5S)-1 -oxaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-fluoro-1 H-benzo[d]imi- dazol-6-carbonitrila pode ser preparado usando os procedimentos analogos aos descritos para a Intermediario 4. MS (m/z) 286 (M + H+).
Figure img0033
4-Amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrila
[00117]Uma solugao de 4-amino-3-fluorobenzonitrila (25,13 g, 185 mmols) e NCS (24,65 g, 185 mmols) em acetonitrila (500 mL) foi agitada a 86 °C (refluxo) durante 5 h. LCMS mostrou que ~17 % de material de partida permaneceu. NCS adicional (0,2 eq) foi adicionada e a reagao foi agitada durante 1 h. A reagao foi parcialmente concentrada e o residuo foi particionado entre NaOH a 5 % (100 mL) e EtOAc. A camada aquosa foi retro extraida com EtOAc. Os extratos organicos foram secos em Na2SO4 e concentrados a um solido rosa. O espectro de RMN mostrou que algum do produto secundario de succinimato ainda permaneceu. O produto bruto foi lavado com H2O e seco ao ar para fornecer 0 produto desejado como um solido bege. Este produto foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificagao adicional. MS (m/z) 171,1 (M + H+).
3-Cloro-5-fluoro-4-nitrobenzonitrila
[00118]Perborato de sodio tetra-hidratado (131 g, 851 mmols) em acido acetico (200 mL) foi aquecida a 60 °C. Uma solugao de 4-amino-3-cloro-5-fluorobenzoni- trila (29,02 g, 170 mmols) em acido acetico (500 mL) foi adicionada as gotas e a reagao foi agitada a 60 qC durante 16 h. A LCMS indicou que a reagao mostrou ~50 % de conversao. Perborato de sodio tetra-hidratado adicional (14,4 g) foi adicionado e a reagao agitada a 70 °C durante 2 h. Depois, perborato de sodio tetra-hidratado adicional (70 g) foi adicionado e a reagao foi agitada a 80 °C durante 5 h, seguido por temperatura ambiente durante 2 dias. A reagao depois foi vertida em agua gelada e extraida com EtOAc (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com H2O (2x), salmoura, secos em MgSO4 e concentrados. Quando a maioria do acido acetico foi evaporado, agua foi adicionada ao residuo. O precipitado laranja foi coletado por filtragao, lavado com H2O e seco ao ar para fornecer 0 produto bruto como um solido laranja. RMN mostrou que 0 produto contaminado com ~10 % de material de partida. Este produto foi usado sem qualquer purificagao adicional.
4-Cloro-1 -f(3S,5S)-1 -oxaesDirof2.51oct-5-ilmetil1-1 H-benzimidazol-6-carboni- trila
[00119]4-Cloro-1 -[(3S,5S)-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-ilmetil]-1 H-benzimidazol-6- carbonitrila pode ser preparada usando os procedimentos analogos aos descritos para o Intermediario 4. MS (m/z) 302,1 (M + H+).
Figure img0034
3-Hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila
[00120]3-Hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila (70,0 g, 460 mmols) e rodio em alumina (7,5 g, 460 mmols) foram adicionados a um frasco Parr de 2 L purgado com nitrogenio. Etanol (300 mL) foi cuidadosamente adicionado e o frasco depois foi agitado sob pressao de hidrogenio (55 psi) no hidrogenador Parr durante 18 h. O frasco Parr foi cuidadosamente purgado com N2. A mistura de reagao foi filtrada atraves de um tampao de Celite®, e 0 eluente foi evaporado para fornecer 0 composto do tftulo bruto que foi usado sem purificagao adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 3,66 (s, 3H), 2,64 - 2,74 (m, 2H), 1,97 - 2,05 (m, 2H), 1,64 - 1,83 (m, 3H), 1,46 - 1,54 (m, 2H), 1,22- 1,30 (m, 1H).
3-Oxociclo-hexanocarboxilato de metila
[00121]6xido de rutenio (IV) hidratado (1,47 g, 11,1 mmols) e bromato de so- dio (100 g, 664 mmols) foram combinados em eter dietilico (600 mL) e agua (300 mL). A mistura escura resultants foi agitada durante 10 min e depois esfriada em um banho de gelo. 3-Hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila (35 g, 221 mmols) foi dissolvido em eter (para levar 0 volume total a 100 mL) e foi adicionado, as gotas, a mistura de reagao gelada. A temperatura nao foi deixada atingir acima de 30 °C. A mistura de reagao foi agitada durante 1 h com a temperatura de reagao a ~15 °C. Isopropanol foi cuidadosamente adicionado a mistura de reagao em uma taxa necessaria para manter a temperatura de reagao a ~27 °C. As camadas foram separadas e as camadas orga- nicas foram lavadas com eter. Os organicos combinados foram lavados com solugao aquosa saturada de NaHCOs e salmoura. Os organicos depois foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer 3-oxociclo-hexanocarboxilato de metila (34,5 g, rendimento de 100 %) que foi usado sem purificagao adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 3,68 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,52 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 2,23 - 2,42 (m, 2H), 1,98 - 2,15 (m, 2H), 1,82 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,61-1,77 (m, 1H).
1-OxaesDirof2,51octano-5-carboxilato de metila
[00122]A uma solugao de iodeto de trimetilsulfoxonio (53,3 g, 242 mmols) em DMSO seco (300 mL) sob N2, foi adicionado hidreto de sodio (9,69 g, 242 mmols) em porgoes durante 30 min. Esta mistura amarela clara foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reagao depois foi esfriada em um banho de gelo e tratada com 3-oxociclo-hexanocarboxilato de metila (29,0 g, 186 mmols), as gotas, mantendo uma temperatura a ou abaixo de 27 °C. A mistura de reagao resultante foi deixada aquecer lentamente ate a temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reagao foi diluida com agua e extraida com DCM. Os organicos combinados foram lavados com agua, secos em MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer 1-oxa- espiro[2,5]octano-5-carboxilato de metila (31,8 g, rendimento de 85 %) que foi usado sem purificagao adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 3,66 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,65 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 2,00 (dd J = 11,8, 13,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 1,60 - 1,74 (m, 1H), 1,40 - 1,56 (m, 2H), 1,17 - 1,32 (m, 1H).
3-{[4-(Metil6xi)fenil1metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaesDiro[4,51decano-7-carboxilato de metila
[00123]A 1-oxaespiro[2,5]octano-5-carboxilato de metila (5 g, 29,4 mmols) (trans'.cis a cerca de 6:1) dissolvida em MeOH (8,39 mL) foi adicionada 4-metoxiben- zilamina (4,03 g, 29,4 mmols). Esta mistura de reagao foi aquecida a 110 SC atras de uma protegao contra impactos durante 18 h. A reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e concentrada. O composto foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): MeOH 0 a 10 %/DCM (35 min), 10 % (20 min), silica 120 g. O produto comegou eluir a 41 minutos e as fragoes puras foram concentradas para fornrcer um oleo laranja (5,693 g). O oleo foi dissolvido em 1,4- dioxano (50,4 mL), e GDI (9,53 g, 58,8 mmols) foi adicionado. A mistura de reagao foi aquecida a 110 eC durante 16 h. A reagao depois foi concentrada a um solido laranja e EtOAc (150 mL) e HCI 1N (100 mL) foram adicionados. As camadas foram separa- das e a camada organica foi lavada com HC11N (50 mL). A camada organica depois foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): acetato de etila 5 a 35 %/hexanos (30 min), silica 80 g para obter 3-{[4-(metil6xi)fenil]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metila como um solido amarelo claro (5,05 g, rendimento de 49 %). MS (m/z) 334,0 (M + H+).
3-{[4-(Metil6xi)fenil1metil)-2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi1metil)-1-oxa-3-azaes-Diro[4,51decano-7-carboxilato de metila
[00124]A uma solugao de 3-{[4-(metil6xi)fenil]metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decano-7-carboxilato de metila (5,05 g, 15,15 mmols) em THF (38,7 mL) sob nitrogenio a -78 eC foi adicionada bis(trimetilsilil)amida sodica, (1M em THF, 45,4 mL, 45,4 mmols) durante 30 minutos. A mistura de reagao foi agitada a -78 eC durante 1 h. Eter benzil clorometflico (7,12 g, 45,4 mmols) depois foi adicionado. Depois de 1 h, a reagao foi resfriada rapidamente com agua (5 mL). NaCI aq saturado (100 mL) depois foi adicionado e a mistura foi extrafda com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto depois foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): acetato de etila 10 a 25 %/hexanos (30 min), 25 % (5 min.), 25 a 45 % (15 min), 45 % (5 min), silica 120 g. O produto eluido em 45 minutos. 3-{[4-(Metil6xi)fenil]metil}-2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decano-7- carboxilato de metila foi obtido como um oleo amarelo claro (4,62 g, rendimento de 64 %) e RMN e LCMS foram 95% limpas para o produto trans. MS (m/z) 454,0 (M + H+).
7-(Hidroximetil)-3-{f4-(metil6xi)fenil1metil)-7-(r(fenilmetil)6xi1metil)-1-oxa-3- azaesDirof4,51decan-2-ona
[00125]A uma solugao de 3-{[4-(metil6xi)fenil]metil)-2-oxo-7-{[(fenilme- til)6xi]metil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metila (6,523 g, 14,38 mmols) em THF (27,9 mL) sob nitrogenio a -78 QC foi adicionado hidreto de Iftio e aluminio (1M em THF, 71,9 mL, 71,9 mmols) durante 10 minutos e agitada durante 2 dias. A reagao depois foi resfriada rapidamente com agua (5 mL), seguido pela adigao de HCI2N (200 mL). A mistura de reagao depois foi extraida com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A solugao em THF (27,9 mL) foi adicionado boro-hidreto de Iftio (2N em THF, 10,79 mL, 21,57 mmols) e a mistura foi agitada durante 30 minutos, depois aquecido a 50 QC. O boro-hidreto de Iftio adicional (2N em THF, 3,6 mL, 7,19 mmols) foi adicionado. A mistura de reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com HCI 2N (100 mL). A mistura depois foi extraida com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A mistura depois foi carregada em florisila e purificada usando cromatografia de gel de silica (ISCO): acetato de etila 10 a 80 %/hexanos (30 min), 80 % (5 min), silica 80 g. O produto elufdo em 26 minutos para fornecer 7-(hidroximetil)-3-{[4-(metil6xi)fe- nil]metil)-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona como um oleo incolor (5,2 g, rendimento de 81 %). MS (m/z) 426,1 (M + H+).
Metanossulfonato de (3-{[4-(metil6xi)fenil1metil)-2-oxo-7-f[(fenilmetil)6xi1me- til)-1-oxa-3-azaesDirof4.51dec-7-il)metila
[00126]A uma solugao de 7-((benzil6xi)metil)-7-(hidroximetil)-3-(4-metoxiben- zil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona (5,26 g, 12,36 mmols) em DCM (56 mL) na temperatura ambiente foram adicionados DIEA (4,32 mL, 24,7 mmols) e cloreto de metanossulfonila (1,25 mL, 16,1 mmols). Depois de 1 h, HCI 2N (100 mL) foi adicionado a reagao. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com DCM (100 mL). Os organicos combinados foram secos em sulfato de sodio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em uma coluna de gel de silica de 80 g (EtOAc 10 a 70 %/hexanos, gradiente 30 min; EtOAc a 70 %/hexanos, 5 min; eluigao 60 mL/min; detecgao 254 nm) para fornecer metanossulfonato de (3-{[4-(metil6xi)fe- nil]metil}-2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metila (5,71 g, rendimento de 87 %). MS (m/z) 504,2 (M + H+).
7-(Azidometil)-3-([4-(metil6xi)fenil1metil)-7-([(fenilmetil)6xi1metil}-1-oxa-3-aza- esDirof4,51decan-2-ona
[00127]A uma solugao laranja clara de metanossulfonato de (7-((benzil6xi)me- til)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metila (5,71 g, 11,3 mmols) em DMSO (45,4 mL) foi adicionada azida sodica (2,21 g, 34,0 mmols). A reagao foi aquecida a 120 eC atras de uma protegao contra impactos. Depois de 4 dias a reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e dilufda com EtOAc:Et2O 1:1 (150 mL). Esta mistura foi lavada com agua (3 x 100 mL), e a camada organica resultante foi seca em sulfato de magnesio, filtrada, e concentrada para fornecer 7-(azidometil)- 3-{[4-(metil6xi)fenil]metil}-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona (4,78 g, rendimento bruto de 89 %) que foi usado sem purificagao adicional. MS (m/z) 451,0 (M + H+).
7-(Aminometil)-3-f[4-(metil6xi)fenil1metil)-7-([(fenilmetil)6xi1metil)-1-oxa-3- azaespiro[4,51decan-2-ona
[00128]A uma solugao laranja de 7-(azidometil)-7-((benzil6xi)metil)-3-(4-meto- xibenzil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona (4,78 g, 10,6 mmols) em MeOH (141 mL) foi adicionado cloreto de niquel (II) hexa-hidratado (2,52 g, 10,6 mmols). A mistura de reagao foi esfriada a 0 °C, e com agitagao rapida, boro-hidreto de sodio (0,802 g, 21,2 mmols) foi adicionado em 4 porgoes. A reagao mudou-se de verde para preto com evolugao de gas significante. Depois de 1 h, a mistura de reagao foi filtrada atraves de uma almofada de Celite®. O filtrado foi concentrado e tratado com NaOH 1N (100 mL) e EtOAc (300 mL). Uma suspensao verde formou-se, a qual foi filtrada atraves de celite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL). As camadas organicas combinadas foram secas em sulfato de magnesio, filtra- das, e concentradas ao composto do titulo bruto (4,27 g, rendimento bruto de 90 %) como um oleo laranja que foi usado sem purificagao adicional. MS (m/z) 425,1 (M + H+).
3-([(3-([4-(Metil6xi)fenil1metil)-2-oxo-7-f[(fenilmetil)6xi1metil)-1-oxa-3-azaes- Dirof4.51dec-7-il)metil1amino)-4-nitrobenzonitrila
[00129]A uma solugao amarela clara de 7-(aminometil)-7-((benzil6xi)metil)-3- (4-metoxibenzil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona (4,27 g, 10,1 mmols) em acetoni- trila (67,1 mL) foram adicionados carbonato de potassio (2,78 g, 20,1 mmols) e 3- fluoro-4-nitrobenzonitrila (2,51 g, 15,1 mmols) e a reagao foi agitada na temperatura ambiente. Depois da agitagao durante 15 h, a reagao foi filtrada atraves de uma frita. Os inorganicos coletados foram lavados com DCM/EtOAc. O filtrado foi concentrado em florisila e purificado em uma coluna de gel de silica de 80 g (EtOAc 20 a 55 %/hexanos, gradients 30 min; EtOAc a 55 %/hexanos, 5 min.; eluigao 60 mL/min; detecgao 254 nm) para fornecer 3-{[(3-{[4-(metil6xi)fenil]metil}-2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]amino}-4-nitrobenzonitrila (5,02 g, 83 % de rendimento) como um oleo laranja avermelhado. MS (m/z) 571,0 (M + H+).
1-[(3-{[4-(Metil6xi)fenil1metil}-2-oxo-7-{f(fenilmetil)6xi1metil)-1-oxa-3-azaes- Diro[4,51dec-7-il)metil1-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00130]A uma suspensao laranja de 3-((7-((benzil6xi)metil)-3-(4-metoxiben- zil)-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)amino)-4-nitrobenzonitrila (5,02 g, 8,80 mmols) em MeOH (74,9 mL) foram adicionados ferro (4,91 g, 88,0 mmols), ortoformiato de trimetila (9,72 mL, 88,0 mmols), e acido formico (3,37 mL, 88 mmols). A reagao foi agitada a 65 QC durante 17 h e encontrada ter 90 % de conversao para o produto por LCMS. Ferro (0,98 g, 17,6 mmols) e ortoformiato de trimetila (1,94 mL, 17,6 mmols) adicionais foram adicionados a reagao. Depois de 2 h, a reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e dilufda com EtOAc (50 mL) e DCM (50 mL). A mis-tura foi filtrada atraves de Celite® e concentrada. O material bruto foi colocado em suspensao em NaOH 2N (75 mL) e extraido em EtOAc (2 x 100 mL). Os organicos combinados foram secos em sulfato de sodio, filtrados, e concentrados em florisila para a purificagao em uma coluna de gel de silica de 80 g (EtOAc 25 a 100 %/hexanos, gradiente 25 min; EtOAc a 100 %, 10 min; eluigao 60 mL/min; detecgao 254 nm) for- necendo 1 -[(3-{[4-(metil6xi)f enil]metil}-2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi]metil}-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila (3,51 g, rendimento de 70,3 %) como uma espuma amarela. MS (m/z) 551,1 (M + H+).
1 -[(2-Oxo-7-([(fenilmetil)6xi1metil}-1 -oxa-3-azaespiro[4,51dec-7-il)metil1-1 H- benzimidazol-6-carbonitrila
[00131 ]A uma solugao incolor de 1 -[(3-{[4-(metiI6xi)feniI]metil}-2-oxo-7-{[(fenil- metil)6xi]metil}-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (1,55 g, 2,81 mmols) em acetonitrila (28,1 mL) foi adicionado nitrato de amonio cerico (3,09 g, 5,63 mmols) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. A reagao depois foi aquecida a 60 eC e agitada durante 22 h. A reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e a suspensao laranja foi filtrada usando filtragao a vacuo Buchner. O solido foi enxaguado com MeCN (3 x 20 mL) e o filtrado concentrado para fornecer um oleo laranja vftreo. Acetato de etila (75 mL) e NaOH 2 N (50 mL) depois foram adicionados. A mistura foi filtrada usando filtragao a vacuo Buchner. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL). As camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A camada organica concentrada foi carregada em florisila e purificada usando cromatografia de gel de silica (ISCO): metanol 1 a 4 %/diclorometano (25 min), silica de 40 g. O produto elufdo em 11 minutos para fornecer 1 -[(2-oxo-7-{[(fenilmetil)6xi]me- til)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como uma espuma laranja (653 mg, rendimento de 51 %). MS (m/z) 431,0 (M + H+).
1 -([(5S,7R)-7-(Hidroximetil)-2-oxo-1 -oxa-3-azaesDiro[4,51dec-7-il1metil)-1 H- benzimidazol-6-carbonitrila
[00132]A uma suspensao laranja clara de 1-((7-((benzil6xi)metil)-2-oxo-1-oxa- 3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (0,120 g, 0,279 mmol) em 1,4-dioxano (2,157 mL) foi adicionado acido bromfdrico concentrado (0,631 mL, 5,57 mmols). A mistura de reagao foi aquecida a 70 QC durante 17 h. A reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente. Em seguida, NaOH 6N foi adicionado ate que o pH foi ajustado a 13 e depois a mistura extraida com EtOAc (2x10 mL). As camadas organicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica: metanol 1 a 5 %/diclorometano (25 min), silica 4 g. O produto elufdo a partir de 2 a 10 minutos. Em seguida, o composto foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica: metanol 1 a 10 %/diclorometano (30 min), silica 12 g. O produto nao eluiu de forma limpa, mas forneceu 1-{[(5S,7R)-7-(hidroximetil)-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (puro a 70 %, 62 mg, rendimento de 46 %). MS (m/z) 341,0 (M + H+).EXEMPLO 1
Figure img0035
3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolillimidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletila)
[00133]5-Amino-3-terc-butilisoxazol (50 g, 357 mmols) e BOC2O (174 mL, 749 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (DCM) (300 mL) em um frasco de fundo redondo de 500 mL. TEA (54,7 mL, 392 mmols) e DMAP (0,436 g, 3,57 mmols) foram adicionadas e a mistura agitada durante a noite. Depois de 18 h de agitagao, BOC2O adicional (5 g, 35,7 mmols) foi adicionado e a reagao agitada durante a noite. BOC2O adicional (2 g, 14,3 mmols) foi adicionado e a reagao foi agitada durante 5 h. A mistura de reagao foi vertida em agua (300 mL) e as camadas separadas. A camada organica foi lavada tres vezes com agua, seca em MgSCU, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. O resfduo foi dissolvido e evaporado tres vezes com tolueno e 0 resfduo seco sob alto vacuo para obter [3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]imidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletila) como um solido (116,6 g, rendimento de 96 %). MS (m/z) 341,2 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-f3-(1,1-Dimetiletil)-5-isoxazolil1-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- Dirof4,51dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00134]A um frasco de 250 mL foram adicionados terc-butoxido de potassio (7,18 g, 64,0 mmols), [3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]imidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletila) (21,78 g, 64,0 mmols) e 1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H- benzimidazol-6-carbonitrila (15 g, 53,3 mmols) seguido por NMP (142 mL). A reagao foi agitada a 115 °C durante 19 h e depois esfriada ate a temperatura ambiente, dilufda com DCM e NaHCOa aq saturado. A camada organica foi separada, e a camada aquosa foi extraida 2 vezes mais com DCM. Os extratos de DCM combinados foram combinados, lavados com agua, depois salmoura, e secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 0 resfduo bruto que continha NMP. Ao resfduo foram adicionados cerca de 150 mL de ACN, depois agua foi lentamente adicionada ate a solugao se tornar turva. A solugao turva foi adicionado um pequeno grao cristalino, e 0 volume da solugao foi lentamente aumentado adicionando 1 L de agua. A solugao foi agitada na temperatura ambiente durante cerca de 2 h e depois filtrada. Os solidos foram adicionados a um frasco de 1 L, em seguida por 400 mL de IPA. A solugao foi aquecida a refluxo, depois esfriada ate a temperatura ambiente, e a agua foi adicionada ate um volume de ~900 mL. A solugao foi agitada durante ~30 min, depois os solidos foram separados por filtragao. O filtrado foi adicionado a um funil de separagao e extraido com DCM para remover quaisquer organicos remanescentes. Os solidos castanhos resultantes foram adicionados a um frasco de 500 mL e empastados em 200 mL de IPA durante a noite. No dia seguinte, a suspensao foi filtrada e concentrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 2,5 g de residuo que foi purificado por croma- tografia de gel de silica (ISCO) (Coluna 1): coluna de 120 g, MeOH 0 a 10 %/DCM durante 30 min. O solido (12 g) foi purificado por intermedio de ISCO (Coluna 2): coluna de 330 g, MeOH 0 a 10 %/DCM durante 60 min. O residuo do Ifquido precursor a partir da 2a cristalizagao foi purificado por intermedio de ISCO (Coluna 3) usando uma coluna de 330 g e usando as mesmas condigoes como acima. Todas as fragoes contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer solido marrom que continha impurezas. As fragoes impuras a partir da coluna 1 e 2 foram combinadas e repurificadas em uma coluna de 120 g (Coluna 4). As fragoes impuras foram purifica- das em uma outra coluna de 120 g (Coluna 5). Todas as fragoes contendo o produto a partir da coluna 5 e 3 foram combinadas e purificadas por SFC. Todas as fragoes puras isoladas a partir das colunas 1, 2 e 4 foram combinadas e concentradas. Ao residuo foram adicionados -250 mL de IPA, e a mistura foi aquecida a 80 °C e depois lentamente esfriada ate a temperatura ambiente. O produto formou cristais brancos. A solugao foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, depois esfriada a 5 °C com um banho de gelo/agua. A mistura foi agitada a 5 °C durante 1 h, depois o solido foi separado por filtragao, lavado com IPA e seco sob pressao reduzida para fornecer o produto desejado como um solido branco amarelado (11 g). O filtrado foi concentrado para fornecer um residue marrom. Todas as fragoes contendo o produto desejado a partir das colunas 5 e 3 foram combinadas junto com o filtrado e purificadas por SFC. A concentragao do MeOH a partir da SFC forneceu o produto como um residuo branco amarelado. Este residuo foi dissolvido em IPA e adicionado a 11 g de solidos coletados acima. O material foi empastado em IPA durante ~2 h, depois filtrado, e os solidos foram lavados com IPA. Os solidos depois foram secos sob pressao reduzida para fornecer 1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco (14,58 g, rendimento de 60,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,25 (br. s., 1H), 7,92 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,25, 8,28 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,83 (q, 2H), 2,09 (br. s., 1H), 1,93 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,64 (d, J = 12,80 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 1,36 - 1,49 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,28 (s, 3H). MS (m/z) 448,2 (M + H+).EXEMPLO 2
Figure img0036
[3-(1-Ciano-1-metiletil)-5-isoxazolil1carbamato de 1,1-dimetiletila
[00135]2-(5-Amino-3-isoxazolil)-2-metilpropanenitrila (1,5 g, 9,92 mmols) e B0C2O (2,304 mL, 9,92 mmols) foram dissolvidos em DCM (25 mL). Trietilamina (1,383 mL, 9,92 mmols) e DMAP (0,012 g, 0,099 mmol) foram adicionadas e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura depois foi concentrada, recolhida com DCM e concentrada. O produto (2,4 g) foi usado sem purificagao adicional. MS (m/z) 252,2 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-CianoDroDan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- esDiro[4,51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00136]1 -{[(3S ,5S)-5-Meti I-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6- carbonitrila (100 mg, 0,355 mmol) e terc-butoxido de potassio (51,8 mg, 0,462 mmol) foram adicionados a um frasco para micro-ondas de 20 mL com purga de nitrogenio. [3-(1-Ciano-1-metiletil)-5-isoxazolil]carbamato de 1,1-dimetiletila (357 mg, 1,422 mmol) dissolvido em NMP (3 mL) depois foi adicionado. O frasco foi tampado e aque- cido a 125 °C durante 16 h. A mistura de reagao foi purificada por HPLC de RP Gilson; MeCN 10 a 90 %/H2O, TFA a 0,1 % para fornecer 10,9 mg do produto. A reagao foi repetida usando os procedimentos similares como acima usando 150 mg de 1- {[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila e 3 equivalentes de [3-(1 -ciano-1 -metiletil)-5-isoxazolil]carbamato de 1,1-dimetiletila. A reagao foi aquecida durante 3 h. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de RP Gilson; MeCN 10 a 90 %/H2O, TFA a 0,1 %, Waters Sunfire 30 x 150 mm, 40 mL/min, 14 min. As fragoes foram concentradas e o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-cianopro- pan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrila foi isolado (55 mg, rendimento de 25,7 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 10,60 (br. s., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 1,25, 8,53 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 1,98 - 2,05 (m, 1H), 1,87 -1,98 (m, 1H), 1,75 -1,85 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,60 - 1,68 (m, 1H), 1,53 - 1,61 (m, 1H), 1,42 - 1,53 (m, 1H), 1,28 (s, 3H). MS (m/z) 459,3 (M + H+).EXEMPLO 3
Figure img0037
[00137]5-(1,1 -Dimetiletil)-3-isoxazolamina (500 mg, 3,57 mmols), BOC2O (0,828 mL, 3,57 mmols), DMAP (4,36 mg, 0,036 mmol) e TEA (0,497 mL, 3,57 mmols) foram dissolvidos em DCM (8 mL) em um frasco de fundo redondo de 50 mL. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi evaporada, e [5-(1,1 -dimetiletil)-3-isoxa- zolil]carbamato de 1,1-dimetiletila bruto usado sem purificagao. MS (m/z) 241,2 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-[5-(1,1-Dimetiletil)-3-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- Diro[4,51dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00138]1 -{[(3S,5S)-5-metil-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6- carbonitrila (150 mg, 0,533 mmol), [5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]carbamato de 1,1- dimetiletila (320 mg, 1,333 mmol) e terc-butoxido de potassio (78 mg, 0,693 mmol) foram adicionados a um frasco para micro-ondas de 10 mL, enquanto se purgava com nitrogenio. Depois, NMP (3 mL) foi adicionada e 0 frasco foi tampado e aquecido a 125 °C durante 16 h. A reagao foi filtrada e purificada para fornecer 42 mg (13,3 %) de 1 -({(5S,7S)-3-[5-(1,1 -dimetiletil)-3-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4)5 8,43 (br. s., 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J =8,28 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,28 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,66 - 3,79 (m, 2H), 2,04 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 1,78 - 1,90 (m, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,40 - 1,63 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 3H). MS (m/z) 448,3 (M + H+).EXEMPLO 4
Figure img0038
[00139]Um frasco de microssoma de 5 mL foi carregado com 1-{[(3S,5S)-5- metil-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila (100 mg, 0,355 mmol), (2-piridinilmetil)amina (38,4 mg, 0,355 mmol) e MeOH (4 mL). O tubo foi selado e aquecido a 120 °C durante 18 h. A reagao depois foi esfriada, concentrada e aze- tropada com DCM (3x). O aminoalcool bruto foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,00 mL) e GDI (288 mg, 1,777 mmol) foi adicionado, e a reagao foi aquecida a 120 °C em tubos selados durante 24 h. Dioxano depois foi removido e o produto foi isolado por HPLC Waters (MeCN 10 a 30 %/H2O para B e MeCN 10 a 50 %/H2O para A, 16 min, TFA a 0,1 %, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1 -{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2- piridinilmetil)-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila (37 mg, rendimento de 15,37 %) como um solido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,83 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,22 - 8,29 (td, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 7,71 (dd, J= 1,25, 8,53 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,04 (d, J = 15,31 Hz, 1H), 1,81-1,99 (m, 2H), 1,66 - 1,77 (m, 1H), 1,59 (d,J= 12,80 Hz, 1H), 1,46 (d, J= 14,05 Hz, 1H), 1,28 -1,43 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). MS (m/z) 416,0 (M + H+). EXEMPLO 5
Figure img0039
[00140]A uma solugao de acido 3-{(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3-il)-2,2-dimetilpropanoico (150 mg, 0,334 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados benzoil hidrazina (45,4 mg, 0,334 mmol) e cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidaz6lio (113 mg, 0,667 mmol). Depois de agitagao durante 15 min na temperatura ambiente, TEA (0,233 mL, 1,668 mmol) foi adicionada durante um penodo de 2 min, e a mistura de reagao foi agitada durante 18 h na temperatura ambiente. Em seguida, NaHCOa foi adicionado e a reagao foi extraida com DCM. A camada organica foi seca em NaaSCM e concentrada. O residue foi purificado por intermedio de HPLC (Waters, coluna Sunfire C-18, OBD, MeCN 20 a 60 % em agua (TFA a 0,1 %), 16 min, com diluigao de coluna, taxa de fluxo = 45 mL/min). As fragoes contendo o produto desejado foram concentradas para fornecer o sal de TFA de 1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco (21 mg, rendimento de 10 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 9,03 (s, 1H), 8,00 - 8,12 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 1,25, 8,53 Hz, 1H), 7,49 - 7,64 (m, 3H), 4,22 (ddd, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 1H), 3,09 - 3,21 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,60 - 1,76 (m, 3H), 1,53 (d, J = 6,78 Hz, 6H), 1,13 - 1,40 (m, 2H), 1,03 (m, 1H). MS (m/z) 511,3 (M + H+).EXEMPLO 6
Figure img0040
[00141 ]Acido 3-{(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 -iI)metil]-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-3-il}-2,2-dimetilpropanoico (200 mg, 0,381 mmol), HATU (217 mg, 0,572 mmol) e DIEA (0,200 mL, 1,144 mmol) em DCM (4 mL) foram agitados durante 30 min na temperatura ambiente. /V-hidroxipropanimidamida (50,4 mg, 0,572 mmol) foi adicionada e a mistura de reagao foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reagao depois foi extraida com DCM. As camadas organicas foram secas em Na2SO4 e filtradas, e o filtrado foi concentrado. Os resfduos foram dissolvi- dos em 1,4-dioxano (4 mL) e aquecidos a 108 °C durante 16 h. A mistura de reagao foi concentrada e purificada por intermedio de HPLC (Waters, coluna Sunfire C-18, OBD, MeCN 20 a 60 % em agua (TFA a 0,1 %), 16 min, com diluigao de coluna, taxa de fluxo 45 mL/min). As fragoes contendo o produto desejadas foram concentradas para fornecer o sal de TFA de 1-({(5S,7S)-3-[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpro- pil]-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco (108 mg, rendimento de 48,1 %). MS (m/z) 463,3 (M + H+). EXEMPLO 7
Figure img0041
[00142]Uma suspensao de 1 -({(5S,7S)-3-[(3-metil-3-pirrolidinil)metil]-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (0,1 g, 0,208 mmol), 2-cloropirimidina (0,026 g, 0,229 mmol), e carbonato de cesio (0,203 g, 0,624 mmol) em NMP (1 mL) foi submetida ao reator de micro-ondas durante 1 h a 120 °C. DIEA (0,5 mL) depois foi adicionada, e a mistura de reagao foi aquecida em micro- ondas durante 30 min a 120 °C. Em seguida, a mistura de reagao foi extraida com DCM e concentrada. O residuo foi purificado por intermedio de HPLC para fornecer o sal de TFA de 1-[((5S,7S)-3-{[3-metil-1-(2-pirimidinil)-3-pirrolidinil]metil}-2-oxo-1-oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido marram (55,6 mg, 44,5 %). MS (m/z) 486,3 (M + H+).EXEMPLO 8 1 -(((5S,7S)-7-Metil-2-oxo-3-f(1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metill-1 -oxa-3-aza- esDirof4.5ldec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
Figure img0042
[00143]A uma solugao amarela de 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-propin-1-il)- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (0,105 g, 0,232 mmol) em DMSO (2,086 mL) em um frasco foram adicionados iodobenzeno (0,047 g, 0,232 mmol), azida sodica (0,015 g, 0,232 mmol), D,L-prolina (5,34 mg, 0,046 mmol), carbonato de sodio (4,91 mg, 0,046 mmol), L-ascorbato de sodio (4,59 mg, 0,023 mmol), sulfato de cobre(ll) penta-hidratado (5,79 mg, 0,023 mmol), e agua (0,232 mL). O frasco foi tampado e aquecido termicamente a 65 5C. Depois de 2 h, a mistura de reagao foi solugao marrom escura. Em seguida, a mistura de reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente e 1 mL de DMSO foi adicionado e depois a mistura foi filtrada usando funil de filtragao de Buchner. O filtrado foi purificado usando HPLC prep Gilson: CH3CN 30 a 40 %/H2O, TFA a 0,1 %, Sunfire C18 30 x 150 mm, 25 mL/min, 15 min para fornecer 0 sal de TFA de 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[(1-fenil-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila foi obtida como uma espuma laranja (15,8 mg, rendimento de 10,9 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,78 (s, 1H), 8,57 (br. s., 1H), 8,41 (br. s., 1H), 7,88 - 7,96 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 3H), 7,44 - 7,55 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,29 (dd, J = 8,0, 16,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,50 - 1,67 (m, 3H), 1,25 - 1,47 (m, 3H), 1,02 (s, 3H). MS (m/z) 482 (M + H+).EXEMPLO 9 1-{[(5S,7S)-2-Oxo-3-({1-[5-(trifluorometil)-3-oiridinil1-1H-1,2,3-triazol-4-il)me- til)-1-oxa-3-azaesDirof4,51dec-7-il1metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
Figure img0043
1-n(5S,7S)-2-Oxo-3-(2-DroDin-1 -il)-1 -oxa-3-azaesDirof4.51dec-7-il1metil)-1 H- benzimidazol-6-carbonitrila
[00144]A uma solugao de 5-(trifluorometil)-3-piridinamina (0,150 g, 0,925 mmol) em EtOAc (3 mL) a 0 QC foi adicionado HCI concentrado (0,5 mL). A mistura de reagao foi agitada durante 10 min, depois uma solugao de nitrito de sodio (0,192 g, 2,78 mmols, 3 eq; dissolvido em 1 mL de agua) foi adicionada durante 2 min. A mistura de reagao depois foi agitada durante 30 min. Uma solugao de azida sodica (0,180 g, 2,78 mmols) (3 eq; dissolvida em 1 mL de agua) depois foi adicionada durante 5 min. Depois de 1 h, uma solugao de Na2C0a a 10 % foi adicionada a mistura para fazer a solugao de pH 9 a 10. A mistura depois foi extraida com EtOAc (2x10 mL). As camadas organicas foram secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vacuo. O produto foi colocado em alto vacuo durante 30 min. 1-{[(5S,7S)-2-Oxo-3-(2-propin-1-il)-1-oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila foi obtida como um oleo laranja escuro de baixa viscosidade (100 mg, rendimento de 57 %).
1-n(5S,7S)-2-Oxo-3-((1 -r5-(trifluorometil)-3-Diridinil1-1 H-1,2,3-triazol-4-il)me- til)-1-oxa-3-azaesDirof4.51dec-7-il1metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00145]A uma solugao laranja clara de 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-(2-propin-1-il)-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (0,100 g, 0,287 mmol) (trans\cis 93:7) em terc-butanol (1,435 mL) e agua (1,435 mL) em um frasco foram adicionados 3-azido-5-(trifluorometil)piridina (0,054 g, 0,287 mmol), L-ascorbato de sodio (0,011 g, 0,057 mmol), sulfato de cobre(ll) penta-hidratado (0,014 g, 0,057 mmol), e agua (1,435 mL). Depois de 18 h, 1 mL de MeOH foi adicionado e a mistura foi filtrada a vacuo usando um pequeno funil de Buchner. O filtrado foi filtrado atraves de filtro de seringa Acrodisc CR 25 mm com membrana PTFE de 0,2 pm e purificado por HPLC prep Gilson: CH3CN 25 a 45 %/H2O, TFA a 0,1 %, Sunfire C18 30 x 150 mm, 25 mL/min, 15 min para fornecer o sal de TFA de 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1-[5-(tri- fluorometil)-3-piridinil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]me- til}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como uma espuma laranja (18,1 mg, rendimento de 9,2 %). MS (m/z) 537 (M + H+).EXEMPLO 10
Figure img0044
[00146]A um frasco foi adicionado 1 -({(5S,7S)-3-[3-(1,1 -dimetiletil)-5-isoxa- zolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboni- trila (85 mg, 0,190 mmol) e cloroformio (950 pL) na temperatura ambiente, seguido por NCS (25,4 mg, 0,190 mmol). A mistura de reagao foi agitada na temperatura ambiente seguido por 65 °C durante 5 h. Apos 22 h de reagao a 65 °C, a mistura bruta foi purificada por HPLC em fase reversa (MeCN 30 a 80 %/H2O, modificador de TFA a 0,1 %, coluna Sunfire 18 30 x 150 mm), e sal de TFA de 1-({(5S,7S)-3-[4-cloro-3- (1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H- benzimidazol-6-carbonitrila foi obtida (62,4 mg, rendimento de 54 %). MS (m/z) 482,2 (M + H+). EXEMPLO 11 1-(((5S,7S)-7-Metil-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)-2-Diridinill-1-oxa-3- azaesDirof4,51dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
Figure img0045
[00147]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1-{[(3S,5S)-5- metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (150 mg, 0,533 mmol), [5-(trifluorometil)-2-piridinil]carbamato de etila (137 mg, 0,586 mmol), KOtBu (90 mg, 0,800 mmol), e NMP (4 mL). A mistura de reagao foi aquecida a 100 °C durante 3 h. A mistura de reagao foi particionada entre agua e DCM, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com DCM (2x), e os extratos organicos combinados foram lavados com salmoura, eluidos atraves de um separador de fases e concentrados para fornecer um oleo. O oleo foi purificado por HPLC MDAP (TFA a 0,1 %, 16 min, MeCN 30 a 70 %/H2O, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco (75 mg, rendimento de 22,9 %). RMN de H (400 MHz, CDCI3) 5 9,17 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,89 - 7,95 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 1,13, 8,41 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,92 - 4,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (d, J= 13,55 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64 - 1,69 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). MS (m/z) 470 (M + H+). EXEMPLO 12
Figure img0046
[00148]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1 -{[(3S,5S)-5- metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (150 mg, 0,533 mmol), 6-(etil6xi)-3-piridinamina (221 mg, 1,599 mmol) e MeOH (4 mL). A mistura de reagao foi agitada e aquecida a 120 °C durante 24 h. A mistura de reagao foi concentrada para fornecer um oleo. O oleo foi purificado por gel de silica (40 g), carregando e inicialmente eluindo em DCM atraves de MeOH a 6 %/DCM em 18 volumes de coluna para fornecer 1 -{[(1 S,3S)-3-({[6-(etil6xi)-3-piridinil]amino}metil)-3-hidr6xi-1 -metil- ciclo-hexanoil]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como um oleo incolor. MS (m/z) 420 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-[6-(Etil6xi)-3-Diridinill-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaesDiro[4,5ldec- 7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00149]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1 -{[(1 S,3S)-3- ({[6-(etil6xi)-3-piridinil]amino}metil)-3-hidr6xi-1 -metilciclo-hexanoil]metil}-1 H-benzimi- dazol-6-carbonitrila (78 mg, 0,186 mmol), DCA (151 mg, 0,930 mmol) e 1,4-dioxano (4 mL) para fornecer uma solugao amarela. A mistura de reagao foi agitada e aquecida a 120 °C durante 24 h e depois a mistura de reagao foi concentrada para fornecer um oleo. O oleo foi purificado por HPLC MDAP (TFA a 0,1 %, 16 min, MeCN 10 a 50 %/H2O, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-({(5S,7S)-3-[6-(etil6xi)-3-piri- dinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboni- trila como um solido creme (31 mg, rendimento de 28,3 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 3 9,48 (br. s., 1H), 8,64 (dd, J = 1,76, 9,29 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,78 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 4,29 (dd, J= 12,0, 20,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J= 5,27 Hz, 1H), 1,94 - 2,04 (m, 2H), 1,75-1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,56 (dd, J= 4,0, 16,0 Hz, 1H), 1,48 (t, J= 7,03 Hz, 3H), 1,41 (dd, J= 4,0, 12,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H). MS (m/z) 446 (M + H+). EXEMPLO 13
Figure img0047
Via 1: (6-Metoxipiridin-3-il)carbamato de ferc-butila
[00150]A um frasco de 500 mL foi adicionado THF (206 mL), 6-metoxipiridin- 3-amina (25 g, 191 mmols) e B0C2O (48,9 mL, 210 mmols). A solugao escura foi aquecida a refluxo durante 18 h, depois esfriada ate a temperatura ambiente e concentrada. O residuo foi purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica na ISCO-RF: carga liquida, coluna de 330 g, EtOAc 0 a 10 %/Hexano durante 30 min. A concentra- gao de fragoes contendo 0 produto forneceu (6-metoxipiridin-3-il)carbamato de terc- butila como um oleo levemente amarelo. Este foi usado sem purificagao adicional.
1-(((5S.7S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespirof4.51de-can-7-il)metil)-1H-benzofd1imidazol-6-carbonitrila
[00151 ]A um frasco de 4 mL foram adicionados NMP (1997 pL), (6-metoxipi- ridin-3-il)carbamato de terc-butila (448 mg, 1,997 mmol) e terc-butoxido de potassio (213 mg, 1,898 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitagao durante ~1 min na temperatura ambiente, 1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzi- midazol-6-carbonitrila (281 mg, 0,999 mmol) foi adicionado. A solugao depois foi aquecida a 55 °C e agitada durante 17 h. A solugao resultante foi esfriada ate a temperatura ambiente, diluida com 2 mL de MeCN, depois purificada em HPLC: MeCN 20 a 60 %/Agua durante 14 min, coluna Sunfire C-18, TFA a 0,1 %. As fragoes contendo 0 produto foram adicionadas a um funil de separagao, diluida com DCM e NaHCOa sa- turado. A camada de DCM foi separada, passada em um separador de fases e concentrada para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (145 mg, rendimento de 34 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,08 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (q, J= 8 Hz, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,94 - 2,00 (m, 2H), 1,66 - 1,77 (m, 2H), 1,51 (d, J= 16 Hz, 1H), 1,36 -1,44 (m, 2H), 1,33 (s, 3H). MS (m/z) 432,2 (M + H+).
[00152]Alternativamente, 1 -(((5S,7S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila pode ser ob- tida usando os procedimentos similares como descrito acima exceto usando KotBu 1,0 eq e Boc amina 1,25 eq, e aquecer a mistura de reagao a 80 °C durante 6 h.
Via 2: 1 -(((5S,7S)-3-(6-MetoxiDiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaesDiro[4,5ldecan-7-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-6-carbonitrila
[00153]A uma solugao de (6-metoxipiridin-3-il)carbamato de terc-butila (5,98 g, 26,7 mmols) em tetrah id rofurano (THF) (20 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,5M em hexanos) (10,66 mL, 26,7 mmols). A mistura foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante 20 min, a mistura foi adicionado 1-{[(3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (6,0 g, 21,33 mmols) seguido por ZV-metil-2-pirrolidona (NMP) (20,00 mL). A mistura foi aquecida a 75 eC durante 2 dias e depois esfriada ate a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi dilufda com EtOAc/H2O e extraida com EtOAc (3x). As camadas organicas foram lavadas com salmoura (2x), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Ao re- sfduo foram adicionados 250 mL de Z-PrOH, aquecido a refluxo durante 2 horas, e depois esfriado ate a temperatura ambiente durante 2 dias. O solido foi filtrado e seco ao ar para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido branco (7,43 g, rendimento de 79 %). EXEMPLO 14
Figure img0048
Vial: (5-Cloro-2-Dirazinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00154]A um frasco de 500 mL foram adicionados THF (83 mL), 5-cloropirazin- 2-amina (10 g, 77 mmols) e BOC2O (19,71 mL, 85 mmols). A solugao escura foi aquecida a refluxo durante 48 h, depois esfriada ate a temperatura ambiente, concentrada, e 0 resfduo purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica na ISCO RF (carga Ifquida, coluna de 330 g, EtOAc 0 a 10 %/Hexano durante 30 min). A concen- tragao de fragoes contendo 0 produto forneceu (5-cloro-2-pirazinil)carbamato de 1,1- dimetiletila como um oleo levemente amarelo. Este foi usado sem purificagao adicional. Aproximadamente, 5 g do material de partida foram recuperados. O restante do material foi uma mistura de produtos.
(5-Etoxipirazin-2-il)carbamato de etila
[00155]Os produtos mistos a partir de (5-cloro-2-pirazinil)carbamato de 1,1- dimetiletila foram combinados e submetidos ao refluxo em etoxido de sodio a 24 % durante 5 dias, depois esfriados ate a temperatura ambiente, neutralizados com HCI, e 0 produto extraido com DCM. O DCM foi lavado com NaHCOs saturado, depois concentrado para fornecer um resfduo preto. Adigao de EtOAc forneceu os solidos que foram separados por filtragao, lavados com EtOAc para fornecer (5-etoxipirazin- 2-il)carbamato de etila como um solido marrom (3,5 g, 42,9 %).
1-(((5S,7S)-3-(5-EtoxiDirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaesDirof4,51decan-
[00156]A um frasco 10 mL foi adicionado NMP (7,11 mL), (5-etoxipirazin-2- il)carbamato de etila (0,863 g, 4,09 mmols) e terc-butoxido de potassio (0,399 g, 3,55 mmols) na temperatura ambiente. Depois da agitagao durante ~5 min na temperatura ambiente, 1 -{[(3S,5S)-5-metil-1 -oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-car- bonitrila (1 g, 3,55 mmols) foi adicionado. A solugao depois foi aquecida a 70 °C (ba- nho de oleo) e agitada durante 7 h. A 7 h, a temperatura foi tomada a 80 °C, depois a 8 h, ela foi tomada a 90 °C. A mistura foi deixada agitar a 90 °C durante 16 h. A solugao resultants foi esfriada ate a temperatura ambiente e adicionada, as gotas, a uma solugao de 50 mL de IPA/Agua (1:1) que continha um pequeno grao cristalino. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a suspensao foi filtrada, e os solidos empastados em MeCN durante a noite. No dia seguinte, os solidos foram separados por filtragao, secos sob pressao reduzida para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(5-etoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido amarelo muito claro (968 mg, rendimento de 61 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 1,25, 8,28 Hz, 1H), 4,32 (q, J= 7,03 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,80 - 3,88 (m, 2H), 1,98 (d, J = 13,80 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 14,31 Hz, 1H), 1,64 -1,73 (m, 3H), 1,49 - 1,53 (m, 2H), 1,34 -1,38 (m, 2H), 1,32 -1,38 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H). MS (m/z) 447,2 (M + H+).
Via 2: 1-(((5S,7S)-3-(5-EtoxiDirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaesDiro[4.5ldecan- 7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00157]Uma suspensao de (5-etoxipirazin-2-il)carbamato de etila (2,102 g, 9,95 mmols) em THF (7 mL) foi esfriada a-78 °C e n-butil-lftio 2,5N em hexanos (3,84 mL, 9,60 mmols) foi adicionada, as gotas, durante 2 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e depois deixada aquecer ate a temperatura ambiente, 1- (((3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (2 g, 7,11 mmols) foi adicionada como o solido seguido por NMP (7,00 mL). O resul-tante foi aquecido a 75 °C, ponto em que se tornou uma solugao. A reagao continha uma passagem e nenhum condensador para permitir a remogao de THF e hexanos de modo a aumentar a taxa da reagao. A mistura de reagao foi agitada durante dois dias. A reagao foi esfriada e dilufda com 20 mL de IPA e foi vertida em 40 mL de agua agitada. Agua adicional foi adicionada ate que um solido precipitou a partir da solugao (um oleo tambem se formou). A mistura oleosa foi agitada durante a noite. Acetato de etila foi adicionado para dissolver o produto e as substancias Ifquidas resultantes fo-ram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com EtOAc e os organises combinados lavados com agua (2x), salmoura, secos em sulfato de sodio e concen- trados para fornecer um solido marram de 3,2 g. O solido foi cristalizado a partir de MeCN quente (40 mL) para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(5-etoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (1,1 g, 2,340 mmols, rendimento de 32,9 %) como um solido marram claro.EXEMPLO 15
Figure img0049
Via 1: [4-Metil-6-(metil6xi)-3-Diridinil1carbamato de etila
[00158]A um frasco de 100 mL foi adicionado 4-metil-6-(metil6xi)-3-piridina- mina (850 mg, 6,15 mmols), piridina (10 mL) e depois cloroformiato de etila (0,650 mL, 6,77 mmols) as porgoes. A mistura de reagao foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reagao depois foi concentrada e particionada entre cloreto de amonio e DCM, e a camada aquosa foi extraida com DCM (2x). As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), eluidas atraves de um separador de fases, depois con- centradas para fornecer [4-metil-6-(metil6xi)-3-piridinil]carbamato de etila (1,223 g, rendimento de 90 %).
1-(((5S,7S)-3-(6-Met6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- pirof4,51decan-7-il)metil)-1H-benzord1imidazol-6-carbonitrila
[00159]Uma mistura de (6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)carbamato de etila (0,593 g, 2,82 mmols) e terc-butoxido de potassio (0,275 g, 2,452 mmols) em NMP (4,90 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 5 min antes que 1-(((3S,5S)-5-metil-1- oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (0,69 g, 2,452 mmols) foi adicionada. A mistura de reagao foi agitada a 55 °C durante 16 h, depois a 70 °C durante 2,5 h e depois a 85 °C durante 16 h. NaHCOa aq saturado foi adicionado e a mistura foi extraida com EtOAc. A camada organica foi concentrada e purificada por intermedio de HPLC (Waters, coluna Sunfire C-18, OBD, MeCN 20 a 60 % em agua (TFA a 0,1 %), 16 min, com diluigao de coluna, taxa de fluxo 45 mL/min). As fragoes que continham os produtos desejados se basificaram livremente com NaHCOa, extraidas com DCM, secas em Na2SO4 e concentradas. A espuma resultante foi cristalizada agitando-se com uma solugao de DCM/isopropanol 1/3 (total 4 mL) em um frasco destampado durante a noite. A mistura turva resultante foi concentrada a ~2 mL de volume e depois agitada durante 1 h. Os solidos rosas claros resul- tantes foram coletados por filtragao e secos em alto vacuo durante 2 h para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (dd, J= 1,25, 8,28 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,52 - 3,58 (m, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,01 (d, J= 13,80 Hz, 2H), 1,63 -1,77 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,50 (d, J= 13,80 Hz, 1H), 1,37 -1,42 (m, 4H). MS (m/z) 446,2 (M + H+).
Via 2: 1-(((5S,7S)-3-(6-Met6xi-4-metilDiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaesDiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00160]A um frasco de fundo redondo de 250 mL de 3 bocas sob N2 equipado com termometro e septo, foi adicionado (6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)carbamato de ferc-butila (1,059 g, 4,44 mmols) e THF (3,55 mL). Esta mistura foi agitada e levada a -78 °C, enquanto n-butil-lftio (1,777 mL, 4,44 mmols) foi lentamente adicionado por intermedio de pequenas adigoes mantendo a temperatura de reagao abaixo de -70 °C. A solugao marrom clara foi deixada agitar 10 min nesta temperatura, depois 0 banho de gelo foi removido e quando a temperatura atingiu 5 °C, 1-(((3S,5S)-5-metil- 1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (1 g, 3,55 mmols) seguido por NMP (3,55 mL) foi adicionada. Esta nova mistura marrom clara foi aquecida usando um banho de oleo com temperatura interna de 75 °C durante 16 h. A um frasco de 3 bocas de 50 mL equipado com N2 foi adicionado (6-met6xi-4-metilpiridin- 3-il)carbamato de terc-butila (350 mg, 1,5 mmol) em THF (1 mL), a -78 °C e n-butil- lftio 2,5M (0,6 mL) enquanto mantendo a temperatura de reagao abaixo de -70 °C. Apos a conclusao da adigao, a mistura foi deixada aquecer a 5 °C e foi adicionada a reagao original por intermedio de seringa. Esta foi aquecida a 75 °C usando um banho de oleo e monitorada. Acetato de etila (15 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi sonicada ate que todo 0 residuo foi dissolvido. As camadas foram separa- das, e a camada de agua foi extraida com EtOAc (2x). As camadas organicas foram combinadas e lavadas com agua, secas em MgSO4 e depois concentradas para fornecer um pelicula marrom clara. Esta foi dissolvida em 27 mL de IPA, transferida a um frasco de fundo redondo de 100 mL e levada a refluxo durante 2 h, depois deixada esfriar e agitar na temperatura ambiente durante 20 h. O solido depois foi filtrado, lavado com IPA (2x5 mL) e seco em vacuo domestico para fornecer solido branco amarelado 1,2 g. O solido foi tornado em IPA (30 mL) e DCM 3 mL (para a solubilidade) e submetido ao refluxo durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar ate a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. O solido foi filtrado e lavado com IPA para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (784 mg, rendimento de 47 %). EXEMPLO 16
Figure img0050
[00161]Uma solugao de 1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-amina, 2 cloridreto (0,5 g, 2,52 mmols), BOC2O (0,703 ml, 3,03 mmols), TEA (1,055 mL, 7,57 mmols) e DMAP (10 mg, 0,082 mmol) em DCM (18,74 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura depois foi extraida com DCM, seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, coluna de 40 g; MeOH 0 a 5 %/DCM) para fornecer (1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)carba- mato de terc-butila como oleo marrom (300 mg, rendimento de 52,8 %). A uma solugao de (1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato de terc-butila (0,162 g, 0,719 mmol) em THF (1 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexano) (0,27 ml, 0,675 mmol) as gotas. A mistura foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante 20 min. 1-{[(3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]oct-5-il]metil}-1H-benzimidazol-6- carbonitrila (0,15 g, 0,533 mmol) depois foi adicionada seguido por NMP (0,5 mL). A solugao depois foi aquecida a 70 °C durante 16 h. agua depois foi adicionada a mistura de reagao e extraida com EtOAc. A camada organica foi concentrada e purificada por intermedio de HPLC para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metil- 2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido branco (89,6 mg, rendimento de 38,9 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,47 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,51, 8,28 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,16 (br. s., 2H), 4,03 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J= 14,31 Hz, 1H), 1,61 (d, J= 13,55 Hz, 3H), 1,31-1,51 (m, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,06 (s, 3H). MS (m/z) 433,3 (M + H+). EXEMPLO 17
Figure img0051
(5-Metoxipirazin-2-il)carbamato de metila
[00162]Um frasco para micro-ondas de 20 mL foi carregado com (5-cloropira- zin-2-il)carbamato de etila (500 mg, 2,480 mmols) e metoxido de sodio a 22 % em MeOH (10 mL). O tubo foi selado e aquecido a 100 °C durante 6 h. A mistura de reagao depois foi concentrada, dilufda entre DCM e HCI 2N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2x). As camadas organicas combinadas foram lavadas com HCI 2N, salmoura, elufdas atraves de um separador de fases e concentradas para fornecer (5-metoxipirazin-2-il)carbamato de metila como um oleo mar- rom (100 mg, rendimento de 22,01 %). MS (m/z) 184 (M + H+).
1-(((7S)-3-(5-Metoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespirof4,5ldecan-7- il)metil)-1H-benzofd1imidazol-6-carbonitrila
[00163]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1-(((3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (125 mg, 0,444 mmol), (5-metoxipirazin-2-il)carbamato de metila (106 mg, 0,578 mmol), terc- butoxido de potassio (54,8 mg, 0,489 mmol) e DMF (3 mL). O tubo foi selado e aque- cido a 70 °C durante 16 h. A mistura de reagao foi carregada em uma coluna SCX de 10 g e elufda com 3 volumes de MeOH seguido por 3 volumes de amonia 2N em MeOH. As fragoes foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa Waters (MeCN 20 a 60 %, TFA a 0,1 %, 16 min, 50 mL/min, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(5-metoxipirazin-2-il)-7- metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboni- trila como um solido amarelo (30 mg, rendimento de 11,74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 11,81 (br. s., 1H), 8,90 - 9,00 (m, 2H), 8,07 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,89 - 7,98 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,17 (br. s., 1H), 1,99 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (d, J = 12,55 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 13,80 Hz, 1H), 1,35 -1,52 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). MS (m/z) 433 (M + H+). EXEMPLO 18
Figure img0052
[00164]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1-(((3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (200 mg, 0,711 mmol), (6-cloropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (195 mg, 0,853 mmol), terc- butoxido de potassio (96 mg, 0,853 mmol) e DMF. O tubo foi selado e aquecido a 70 °C durante 16 h. A mistura de reagao foi carregada em uma SPE SCX de 10 g e elufda com 3 volumes de MeOH seguido por 3 volumes de amonia 2N em MeOH. As fragoes de amonia foram combinadas e concentradas e 0 produto bruto depois foi purificado por HPLC em fase reversa Waters (MeCN 20 a 60 %, TFA a 0,1 %, 16 min, 50 mL/min, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(6-cloropiridin-3-il)-7-me- til-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido creme (55 mg, rendimento de 12,67 %). MS (m/z) 435,9 (M + H+). EXEMPLO 19
Figure img0053
[00165]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com uma solugao de 1 -(((5S,7S)-3-(6-cloropiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (50 mg, 0,115 mmol) em dimetilamina 2N em MeOH (4 mL, 8,00 mmols). O tubo foi selado e aquecido durante 24 h a 120 °C. A mistura de reagao depois foi concentrada, dissolvida em MeOH e purificada por HPLC em fase reversa Waters (MeCN 10 a 40 %, TFA a 0,1 %, 16 min, 50 mL/min, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-7- metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboni- trila como um solido creme (5 mg, rendimento de 7,4 %). MS (m/z) 445 (M + H+). EXEMPLO 20
Figure img0054
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[dlimidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaesDiro[4,51decan-3-il)isoxazol-3-il)-2-metilDroDil)carbonato de terc-butila
[00166]A um frasco para micro-ondas purgado com nitrogenio de 2 mL foi adicionado 1 -(((3S,5S)-5-metil-1 -oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila (100 mg, 0,355 mmol), terc-butoxido de potassio (51,8 mg, 0,462 mmol), {3-[2-({[(1,1 -dimetiletil)6xi]carbonil}6xi)-1,1-dimetiletil]-5-isoxazolil)imidodicarbonato de bis(1,1 -dimetiletila) (325 mg, 0,355 mmol) e NMP (1,5 mL). Esta mistura foi aquecida a 120 °C durante 2 h. A mistura depois foi aquecida durante um adicional de 5 h. A mistura depois foi filtrada atraves de papel, e o papel lavado com MeOH (2 mL), depois concentrada. A mistura foi purificada em HPLC em fase reversa Gilson: coluna Waters Sunfire 30 mm x 150 mm, condigoes neutras MeCN 10 a 100 %/H20,14 min, 40 mL/min para fornecer (2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7- metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)isoxazol-3-il)-2-metilpropil)carbonato de terc-butila como uma pelicula marram clara (33 mg, rendimento de 14,8 %). MS (m/z) 564,3 (M + H+). EXEMPLO 21
Figure img0055
[00167]A um frasco para micro-ondas de 2 mL foi adicionado (2-(5-((5S,7S)- 7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]de- can-3-il)isoxazol-3-il)-2-metilpropil)carbonato de terc-butila (30 mg, 0,053 mmol), K2CO3 (5,15 pg, 0,037 pmol), agua (0,500 mL) e MeOH (0,5 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 110 °C durante 3 h. A mistura depois foi filtrada atraves de papel, e 0 papel lavado com MeOH (2 mL), depois concentrada. Esta mistura foi purificada em HPLC em fase reversa Gilson: coluna Waters Sunfire 30 mm x 150 mm, condigoes neutras MeCN 10 a 100 %/H20,14 min, 40 mL/min para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(3-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido branco (6,2 mg, rendimento de 24 %). MS (m/z) 464,3 (M + H+).EXEMPLO 22
Figure img0056
1 -(((1 S,3S)-3-(((4,6-DimetoxiDiridin-3-il)amino)metil)-3-hidr6xi-1 -metilciclo-he- xanoil)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00168]Uma mistura de 1-(((3S,5S)-5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (100 mg, 0,355 mmol) e 4,6-bis(metil6xi)-3-piridi- namina (110 mg, 0,711 mmol) em isopropanol (10 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura de reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente, e o solvente foi removido. O residuo foi redissolvido em DCM e hexano foi adicionado. O solvente foi removido, e o residuo foi purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, silica de 40 g, 40 mL/min, MeOH 0 a 10 %/CH2Cl2). As fragoes com o produto foram coletadas e concentradas para fornecer 1 -(((1 S,3S)-3-(((4,6-dimetoxipiridin-3- il)amino)metil)-3-hidroxi-1-metilciclo-hexanoil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboni- trila (100 mg, rendimento de 64,6 %). MS (m/z) 436 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-(4,6-Dimetoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespirof4,51decan-7-il)metil)-1H-benzord1imidazol-6-carbonitrila
[00169] Uma mistura de 1-(((1S.3S)-3-(((4.6-dazol-6-)metal-3-Hidroxi (100mg.0,230 mmol) e GDI (372 mg, 2,296 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 h. A mistura de reagao foi evaporada e dilufda com DCM e NaHCOa aq saturado e extraida com DCM (3x). As camadas organicas foram lavadas salmoura (2x), secas em NaaSCk, filtradas e concentradas. O resfduo foi purificado por intermedio de HPLC em fase reversa para fornecer o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(4,6- dimetoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (19,7 mg, rendimento de 14,9 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,99 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J= 14,31 Hz, 1H), 1,58 - 1,73 (m, 3H), 1,42 - 1,52 (m, 2H), 1,28 -1,41 (m, 1H), 1,07 (s, 3H). MS (m/z) 462,3 (M + H+).EXEMPLO 23
Figure img0057
(6-Et6xi-4-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00170]Uma solugao de 6-et6xi-4-metilpiridin-3-amina (2,2 g, 14,46 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (3,47 g, 15,90 mmols) em THF (30 mL) foi aquecida lentamente a refluxo durante 3 h. Depois de esfriar ate a temperatura ambiente, a mistura de reagao foi concentrada, e o resfduo purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica ISCO (Silica de 80 g, 60 mL/min, Hexanos 0 a 20 %/EA). As fragoes contendo os produtos foram coletadas e concentradas para fornecer (6-et6xi-4-metil- piridin-3-il)carbamato de terc-butila (3 g, rendimento de 82 %).
1-(((5S,7S)-3-(6-Et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespirof4,51decan-7-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-6-carbonitrila
[00171]Uma solugao de terc-butoxido de potassio (63,0 mg, 0,561 mmol), 1- ((3S,5S)-1 -oxaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (100 mg, 0,374 mmol), (6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (236 mg, 0,935 mmol) em NMP (1 mL) foi agitada e aquecida a 80 °C durante 8 h. A mistura de reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente, e diluida com acetonitrila. O produto bruto foi purificado por intermedio de HPLC em fase reversa para fornecer o sal de TFA de 1- (((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (45,4 mg, rendimento de 19,5 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,70 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,18 - 4,37 (m, 6H), 2,17 - 2,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,67 (br. s., 1H), 1,34 - 1,62 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,08 (m, 1H). MS (m/z) 446,3 (M + H+). EXEMPLO 24
Figure img0058
6-Cloro-4-metilDiridazin-3-amina
[00172]Um frasco de 100 mL foi carregado com 4-bromo-6-cloropiridazin-3- amina (1 g, 4,80 mmols), dimetilzinco (9,59 mL, 9,59 mmols), Pd(PPhs)4 (0,277 g, 0,240 mmol) e DMF (10 mL). A mistura de reagao foi agitada na temperatura ambiente. Depois, a mistura de reagao foi temperada com MeOH e concentrada. O produto bruto foi carregado em uma SPE SCX de 10 g, e 3 volumes de MeOH seguido por 3 volumes de amonia 2N em MeOH foram adicionados. As fragoes foram combinadas e concentradas para fornecer 6-cloro-4-metilpiridazin-3-amina (693 mg, rendimento de 80 %).
(6-Cloro-4-metilDiridazin-3-il)carbamato de etila
[00173]Um frasco de 100 mL foi carregado com 6-cloro-4-metilpiridazin-3- amina (700 mg, 4,88 mmols) e piridina (20 mL), depois cloroformiato de etila (0,421 mL, 4,39 mmols) foi adicionado as porgoes. A mistura de reagao foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura de reagao depois foi concentrada e particionada entre cloreto de amonio e DCM. A camada aquosa foi extraida com DCM (2x). As camadas organicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1x), eluidas atraves de um separador de fases e concentradas para fornecer (6-cloro-4-metilpiridazin-3-il)carbamato de etila (549 mg, rendimento de 49,6 %).
(6-Et6xi-4-metiloiridazin-3-il)carbamato de etila
[00174]Um frasco para micro-ondas de 20 mL foi carregado com (6-cloro-4- metilpiridazin-3-il)carbamato de etila (550 mg, 2,55 mmols) e etoxido de sodio (3,11 mL, 17,85 mmols), depois agitado e aquecido a 110 °C durante 12 h. A mistura de reagao depois foi concentrada e particionada entre cloreto de amonio e DCM. As camadas foram separadas e as camadas aquosas foram lavadas com DCM (2x). As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua, salmoura, e eluidas atraves de um separador de fases. As camadas organicas foram concentradas para fornecer (6-et6xi-4-metilpiridazin-3-il)carbamato de etila (398 mg, rendimento de 65,8 %).
1-(((5S.7S)-3-(6-Et6xi-4-metilDiridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaesDiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00175]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1-(((3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (200 mg, 0,711 mmol), (6-et6xi-4-metilpiridazin-3-il)carbamato de etila (208 mg, 0,924 mmol), KOtBu (104 mg, 0,924 mmol) e NMP (4 mL). A mistura de reagao foi agitada e aquecida a 80 °C durante 20 h. Depois, a mistura de reagao foi carregada em uma SPE SCX de 10 g, e elufda com 3 volumes de MeOH seguido por 3 volumes de amonia 2N em MeOH. As fragoes foram combinadas e concentradas e purificadas por HPLC MDAP (TFA a 0,1 %, 16 min, MeCN 20 a 60 %/Agua, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um oleo (20 mg, rendimento de 4,65 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,65 (s, 1H), 8,04 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J =8,53 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (br. s., 1H),4,53 (d, J= 7,03 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,05 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,05 (d, J= 14,05 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 - 1,69 (m, 2H), 1,35 - 1,51 (m, 1H), 1,44 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H). MS (m/z) 461 (M + H+). EXEMPLO 25
Figure img0059
[00176]Um frasco para micro-ondas de 5 mL foi carregado com 1-(((3S,5S)- 5-metil-1-oxaespiro[2,5]octan-5-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (160 mg, 0,570 mmol), (2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,140 mmol), KOtBu (121 mg, 1,083 mmol), e NMP (4 mL). A mistura de reagao foi agitada e aquecida a 80 °C durante 20 h, depois 2 h a 100 °C. A mistura de reagao depois foi carregada em uma SPE SCX de 10 g e elufda com 3 volumes de MeOH seguido por 3 volumes de amonia 2N em MeOH. As fragoes foram combinadas e concentradas, e purificadas por HPLC MDAP (TFA a 0,1 %, 16 min, MeCN 30 a 70 %/Agua, coluna Sunfire) para fornecer o sal de TFA de 1 -(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-(trifluorometil)pi- rimidin-5-il)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila como um solido branco (77 mg, rendimento de 11 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 9,12 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (dd, J= 1,25, 8,53 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (dd, J= 8,78, 14,05 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 13,05 Hz, 1H), 1,92 - 2,06 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,70 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 1,37 - 1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 3H). MS (m/z) 471 (M + H+). EXEMPLO 26
Figure img0060
[00177]A uma suspensao amarela clara de 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (0,050 g, 0,154 mmol) em 1,4-dioxano (2,052 mL) foi adicionado iodeto de cobre(l) (2,94 mg, 0,015 mmol), fosfato de potassio tribasico (0,065 g, 0,308 mmol), trans-1 ,2-diaminociclo-he- xano (3,71 pL, 0,031 mmol), e 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina (0,042 g, 0,185 mmol). A mistura de reagao foi aquecida a 100 SC durante 20 h. 2-Bromo-3-(trifluorometil)pi- ridina adicional (0,042 g, 0,185 mmol), iodeto de cobre(l) (2,94 mg, 0,015 mmol), e trans-1,2-diaminociclo-hexano (3,71 pL, 0,031 mmol) foram adicionados a mistura de reagao. A mistura foi agitada durante um adicional de 49 h. 2-Bromo-3-(trifluorome- til)piridina adicional (0,6 eq, 0,021 g, 0,093 mmol), iodeto de cobre(l) (2,94 mg, 0,015 mmol), e trans-1,2-diaminociclo-hexano (3,71 pL, 0,031 mmol) foi adicionado. A reagao foi agitada durante 18 h e depois esfriada ate a temperatura ambiente e MeCN (3 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada a vacuo usando um funil de Hirsch. O filtrado foi filtrado atraves de filtro de seringa Acrodisc CR 25 mm com membrana PTFE 0,2 pm. A mistura depois foi purificada por Waters prep HPLC: CH3CN 20 a 60 %/H2O,TFA a 0,1 %, Sunfire C18 30 x 150 mm, 25 mL/min, 15 min. O produto eluido a 12 minutos forneceu o sal de TFA de 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como uma espuma laranja (53 mg, rendimento de 56 %). MS (m/z) 470 (M + H+). EXEMPLO 27
Figure img0061
[00178]Uma solugao de 1-{[(5S,7S)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]me- til)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (350 mg, 1,128 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com hidreto de sodio (45,1 mg, 1,128 mmol) em uma porgao sob nitrogenio na temperatura ambiente. Depois de 20 min de agitagao, 3-(bromometil)-5-cloro-1-benzotio- feno (324 mg, 1,241 mmol) foi adicionado em uma porgao na suspensao marrom clara. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogenio durante 5 h. A mistura de reagao foi temperada com agua (1 mL) e a solugao resultante foi vertida em uma solugao aq saturado de NH4CI de 50 mL. A precipitagao foi filtrada, lavada com agua destilada (2 x 20 mL) e seca ao ar sob vacuo domestico. O produto foi purificado atraves de HPLC em fase reversa (Waters, coluna prep C-18 Sunfire 30 x 100, CHaCN/Agua em p/TFA a 0,1 %, 30 a 80 % durante 14 min) para fornecer 0 sal de TFA de 1-({(5S,7S)-3-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila como um solido branco (253 mg, rendimento de 36,3 %). MS (m/z) 491,1 (M + H+). EXEMPLO 28 1 -n(5S,7S)-3-(2-(3-n -(Etil6xi)etil1-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespirof4,5ldec-7-illmetil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
Figure img0062
1 -[((5S,7S)-3-{2-[3-(1 -Hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il1-2-metilpropil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5ldec-7-il)metil1-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00179]Uma suspensao de acido 3-{(5S,7S)-7-[(6-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-3-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,2 g, 2,67 mmols), DIEA (1,399 mL, 8,01 mmols), HATU (1,522 g, 4,00 mmols), e 2,/V-di-hidroxi- propionamidedina (0,417 g, 4,00 mmols) em DCM (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reagao foi extraida com DCM (2x), seca em Na2SO4 e concentrada. O residuo foi tornado em 1,4-dioxano (3 mL) e agitado a 105 °C durante 16 h. A mistura de reagao foi concentrada e purificada por intermedio de cromatografia de gel de silica em coluna (ISCO, coluna de gel de silica de 80 g. Solvente A = DCM; B = MeOH; B 0 a 5 %: 10 min; B a 5 %: 10 min; B 5 a 15 %: 10 min) para fornecer 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metilpropil}-2- oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila como uma espuma crocante branca (0,4 g, rendimento de 31,3 %).
1 -f[(5S,7S)-3-(2-{3-[1 -(Etil6xi)etil1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,51dec-7-il1metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila
[00180]Uma solugao de 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-car- bonitrila (0,07 g, 0,146 mmol) em DMF (0,704 mL) foi esfriada a 0 °C e hidreto de sodio (7,61 mg, 0,190 mmol) foi adicionado. A mistura de reagao foi agitada durante 30 min. lodoetano (0,015 ml, 0,190 mmol) depois foi adicionado, e a mistura de reagao foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reagao foi aquecida a 40 °C durante 3 h. A mistura foi temperada com NH4CI aq saturado e extraida com EtOAc.A camada organica foi concentrada, e o residuo foi purificado por intermedio de HPLC para fornecer o sal de TFA de 1 -{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1 -(etiloxi)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}- 2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboni- trila como um solido branco. MS (m/z) 507,3 (M + H+).
[00181]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos nos Exemplos 1,2 e 3 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exem-JIOS analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
1-(((5S.7S)-3-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- Dirof4,5ldecan-7-il)metil)-1H-benzord1imidazol-6-carbonitrila
[00182]A um frasco para micro-ondas foi adicionado (bis-/V,/V-(terc-butoxicar- bonil)-5-amino-3,4-dimetilisoxazol (175 mg, 0,561 mmol) e 1-(((3S,5S)-5-metil-1-oxa- espiro[2,5]octan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (105 mg, 0,374 mmol) em NMP (1870 pL). A esta solugao foi adicionado terc-butoxido de potassio (50,4 mg, 0,449 mmol), e o frasco foi tampado e aquecido a 80 QC durante 16 h. A reagao depois foi dilufda com NazCOs a 10 %, extraida com DCM (3x), lavada com salmoura, seca e evaporada a um oleo escuro. Este oleo foi purificado por HPLC em fase reversa (MeCN 20 a 60 %/Agua em p/TFA a 0,1 %, coluna Sunfire 30 mm x 150 mm) para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (29,5 mg, rendimento de 14,6 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 14,16 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,68 (d, J= 14,40 Hz, 1H), 1,59 - 1,68 (m, 2H), 1,41 -1,54 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,05 (s, 3H). MS (m/z) 420,2 (M + H+).
[00183]O composto seguinte foi preparado usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 57 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, este exemplo analogo jode envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais. analogos aos descritos no Exemplo 4 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao g erais.
Figure img0068
[00184]O composto seguinte foi preparado usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 4 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, este exemplo analogo jode envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais. analogos aos descritos no Exemplo 4 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao g erais.
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
[00185]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 6 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos jodem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
[00186]O composto seguinte foi preparado usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 7 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, este exemplo analogo jode envoiver variagbes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0076
[00187]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 8 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos pod em envoiver variagbes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
[00188]O composto seguinte foi preparado usando os procedimentos analo- gos aos descritos no Exemplo 9 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, este exemplo analogo pod e envoiver variagdes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0081
[00189]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 10 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. NCS foi usada para cloragao, enquanto NBS foi usado para bro- magao. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagdes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0082
Figure img0083
[00190]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 11 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reapao gerais.
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
[00191]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 15 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagbes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0089
Figure img0090
[00192]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 17 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0091
Figure img0092
[00193]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 22 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0093
[00194]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 26 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0094
Vial: 2-(5-bromopirazin-2-il)propan-2-ol
[00195]A uma solugao de 5-bromopirazino-2-carboxilato de metila (0,250 g, 1,152 mmol) em tetrahidrofurano (THF) (6,53 ml) a 0 QC sob nitrogenio foi lentamente adicionado brometo de metilmagnesio, 3 M em eter dietilico (1,152 ml, 3,46 mmols). Depois de 1 hora a 0 eC, HCI 2N (15 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi extraida com acetato de etila (2x15 mL). Os extratos organicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resfduo foi purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): acetato de etila 10 a 30 %/hexanos (20 min), coluna de gel de silica de 12 gramas. Foi obtido 2-(5-bromopirazin-2-il)propan-2-ol como um oleo laranja (71 mg, 24 %). MS (m/z) 216,9 (M+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-HidroxiDroDan-2-il)Dirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- esDirof4.51decan-7-il)metil)-1H-benzofd1imidazol-6-carbonitrila
[00196]A uma solugao amarela clara de 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (0,050 g, 0,154 mmol) em 1,4-dioxano (2,052 mL) foi adicionado iodeto de cobre(l) (2,94 mg, 0,015 mmol), fosfato de potassio tribasico (0,065 g, 0,308 mmol), trans-l ,2-diaminociclo-he- xano (3,71 pL, 0,031 mmol), e 2-(5-bromopirazin-2-il)propan-2-ol (0,040 g, 0,185 mmol). A mistura de reagao foi aquecida a 100 QC durante 15 h. Depois, iodeto de cobre(l) adicional (2,94 mg, 0,015 mmol) e trans-l ,2-diaminociclo-hexano (3,71 pL, 0,031 mmol) foram adicionados e agitados durante uma hora adicional a 100 eC. lo- deto de cobre(l) adicional (2,94 mg, 0,015 mmol) e trans-1,2-diaminociclo-hexano (3,71 pL, 0,031 mmol) depois foram adicionados e agitados durante um adicional de 3 h a 100 QC. A reagao depois foi esfriada ate a temperatura ambiente e CH3CN (5 mL) foi adicionado e a mistura filtrada a vacuo usando um funil de Hirsch. O solido foi enxaguado com CH3CN (3x2 mL) e 0 filtrado foi carregado em florisila e purificado usando cromatografia de gel de silica (ISCO): MeOH 0,5 a 2 %/DCM (30 min), coluna de gel de silica de 12 g. O produto eluido a 19 minutos para obter 1-(((5S,7S)-3-(5-(2- hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como uma espuma laranja (43 mg, rendimento de 38%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,18 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (d, J =8,28 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,28 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,16 (br. s., 2H), 3,77 - 3,96 (m, 2H), 1,98 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 1,82 - 1,93 (m, 1H), 1,72 (d, J = 14,56 Hz, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 2H), 1,28 - 1,57 (m, 8H), 1,06 (s, 3H). MS (m/z) 461,0 (M + H+).
Via 2: 2-(5-cloroDirazin-2-il)Drooan-2-ol
[00197]Uma solugao bem agitada de 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (23,5 g, 136 mmols) em tetrahidrofurano (THF) (172 ml) sob nitrogenio foi esfriada a - 10 eC e se tornou uma suspensao cinza espessa. Brometo de metilmagnesio adicionado, 3M em eter dietilico (100 ml, 300 mmols) lentamente certificando-se que a temperatura nao elevou acima 0 eC. Depois de 1 hora, a reagao agora a 0 eC foi temperada com NH4CI saturado (100 mL), seguido por EtOAc (100 mL), e a mistura escura foi agitada durante a noite. A mistura foi dilufda com agua 400 mL e EtOAc 100 mL, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer um residuo escuro, que foi dividido em dois lotes. Cada lote foi carregado (com CH2CI2 a 10 %/cicloexano) em um cartucho de silica de 330 g pre- equilibrado (com hexanos) e purificado usando cromatografia em fase normal (ISCO): acetato de etila 0 a 25 %/hexanos (30 min), 25 % (15 min). O produto comegou a eluir a 33 minutos. As fragoes do produto foram concentradas para fornecer 2-(5-cloropira- zin-2-il)propan-2-ol (6,232 g, 25 %) como um oleo laranja de baixa viscosidade. MS (m/z) 173,1 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxiDroDan-2-il)Dirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- esDirof4.51decan-7-il)metil)-1H-benzofd1imidazol-6-carbonitrila
[00198]Duas reagoes identicas foram iniciadas: A um frasco de 1 L contendo 2-(5-cloropirazin-2-il)propan-2-ol (18,29 g, 106 mmols) foi adicionado reagentes na or- dem seguinte: primeiro fosfato de potassio tribasico (36,0 g, 170 mmols), seguido por 1 -(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imi- dazol-6-carbonitrila (27,5 g, 85 mmols). Em seguida, 1,4-dioxano (424 mL) foi adicionado seguido por /W,/V2-dimetiletano-1,2-diamina (7,47 g, 85 mmols). A suspensao branca resultante foi adicionado iodeto de cobre(l) (8,07 g, 42,4 mmols). A suspensao foi colocada sob nitrogenio e aquecida a 100 °C (Reagao 1 = 44 h, Reagao 2 = 68 h). Depois da conclusao, a mistura foi esfriada ate a temperatura ambiente, dilufda com DCM e agua e NH3 7N em MeOH e deixada agitar durante 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2x). Os extratos de DCM combinados foram diluidos com NH3 7N em MeOH (300 mL) (para remover ions de cobre residuals), e depois lavados com agua (2 x 500 mL), e secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. Cada resfduo foi purificado na ISCO: silica 4 x 330 g, MeOH 0 a 10 %/DCM em 10 CV. As fragoes contendo 0 produto foram concentradas, dissolvidas em DCM, e lavadas uma ultima vez com agua/NHs 7N em MeOH para remover qualquer sobra de cobre. As camadas resultantes foram separadas, a camada aquosa extraida com DCM (2x), e os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resfduo depois foi azeotropado com MeCN (300 mL) e depois dilufdo a um volume de ~650 mL. A solugao foi aquecida a 70 °C (todos os solidos estiveram em solugao fornecendo uma solugao amarela), depois deixada esfriar ate a temperatura ambiente com agitagao e cristais comegaram a se formar. Depois de agitagao na temperatura ambiente durante ~2 h, a suspensao foi dilufda com agua 2 L. Agitagao foi continuada durante a noite antes que a suspensao foi filtrada e os solidos secos sob pressao reduzida a 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin- 2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-car- bonitrila (71,3 g, 91 %) como um solido branco. MS (m/z) 461,2 (M + H+) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,18 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,28 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,16 (br. s., 2H), 3,77 - 3,96 (m, 2H), 1,98 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 1,82 - 1,93 (m, 1H), 1,72 (d, J = 14,56 Hz, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 2H), 1,28 - 1,57 (m, 8H), 1,06 (s, 3H). MS (m/z) 461,0 (M + H+).
[00199]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 26 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0095
[00200]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 27 usando os materiais de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0096
Figure img0097
[00201 ]O composto seguinte foi preparado usando os procedimentos analo-gos aos descritos no Exemplo 28 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos pod em envoiver variagbes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0098
2-(Bromometil)-5-etoxipirazina
[00202]Uma mistura de 2-et6xi-5-metilpirazina (0,86 g, 6,22 mmols), NBS (1,440 g, 8,09 mmol), e difenilperoxianidrido (0,151 g, 0,622 mmol) em tetracloreto de carbono (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Esfriada ate a temperatura ambiente, dilufda com NaHCOa saturado, e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com NaCI saturado (2x), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resfduo foi purificado por intermedio de ISCO (silica de 40 g, 40 mL/min, EtOAc 0 a 30 %/Hexanos durante 25 min) para fornecer 2- (bromometil)-5-etoxipirazina (430 mg, 32 %). MS (m/z) 217,0 (M+).
1-(((5S,7S)-3-((5-EtoxiDirazin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- Dirof4.51decan-7-il)metil)-1H-benzofd1imidazol-6-carbonitrila
[00203]A uma solugao de 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila (150 mg, 0,462 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (2 mL) foi adicionado hidreto de sodio a 60 % em oleo mineral (24,04 mg, 0,601 mmol) e agitado durante 30 minutos. A mistura foi adicionada 2- (bromometil)-5-etoxipirazina (120 mg, 0,555 mmol) e agitada durante a noite. A reagao foi dilufda com NH4CI saturado e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com NaCI saturado (2x), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resfduo foi purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica ISCO (gel de silica de 40 g, 40 mL/min, MeOH 0 a 10 %/CH2Cl2 durante 25 min) para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-((5-etoxipirazin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (125 mg, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,75 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 1H), 4,31 - 4,41 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 23,09, 9,03 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 13,30 Hz, 1H), 1,49 - 1,74 (m, 4H), 1,22 - 1,46 (m, 6H), 1,02 (s, 3H). MS (m/z) 461,2 (M + H+).
[00204]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 155 usando os materiais de partida apropriada-mente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variapbes em condipbes de reapao gerais.
Figure img0099
EXEMPLO 160 1 -(((5S,7S)-7-Metil-3-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila
Figure img0100
4-Bromo-2-(bromometil)piridina
[00205]Uma mistura de 4-bromo-2-metilpiridina (2,0 g, 11,63 mmols), NBS (2,69 g, 15,11 mmols), e difenilperoxianidrido (0,282 g, 1,163 mmol) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Esfriada ate a temperatura ambiente, dilufda com NaHCOs saturado, e extraida com acetato de etila (3x). Os ex-tratos organicos combinados foram lavados com NaCI saturado (2x), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resfduo foi purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, silica de 120 g, 60 mL/min, EtOAc 0 a 80 %/Hexanos durante 45 min) para fornecer 4-bromo-2-(bromometil)piridina (1,05 g, 36 %). MS (m/z) 251,9.
1-(((5S,7S)-3-((4-Bromopiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila
[00206]A uma solugao de 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaes- piro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila (1,0 g, 3,08 mmols) em A/,/V-di- metilformamida (DMF) (7 mL) foi adicionado hidreto de sodio a 60% em oleo mineral (0,160 g, 4,01 mmols) e agitada durante 30 minutos. A mistura foi adicionada 4-bromo- 2-(bromometil)piridina (0,928 g, 3,70 mmols) e agitada durante a noite. A reagao foi dilufda com NH4CI saturado e extraida com acetato de etila (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com NaCI saturado (2x), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resfduo foi purificado por intermedio de cromatografia de gel de silica (ISCO, silica de 120 g, 60 mL/min, MeOH 0 a 10 %/CH2Cl2 durante 45 min) para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-((4-bromopiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (1,41 g, 93 %). MS (m/z) 494,1 (M+).
1 -(((5S,7S)-7-Metil-3-((4-(1 -metil-1 H-Dirazol-4-il)Diridin-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaesDiro[4,5ldecan-7-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-6-carbonitrila
[00207]A um frasco para micro-ondas foi adicionado 1-(((5S,7S)-3-((4-bro- mopiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (100 mg, 0,202 mmol), carbonato de sodio (64,3 mg, 0,607 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazol (63,1 mg, 0,303 mmol), e PdCl2(dppf) (14,80 mg, 0,020 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) e agua (1,000 mL). A mistura foi submetida ao micro-ondas a 120 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluida com NaHCOs saturado e extraida com DCM (3x). Os extratos de DCM combinados foram passados atraves de um separador de fases e concentrados. O residue foi purificado por intermedio de HPLC reversa (Waters Sunfire 30 x 150 mm Acetonitrila: Agua TFA 20 A 60 %, 50 mL/min, 15 min). O produto foi basificado livre- mente com resina SPE de PL-HCO3 para fornecer 1-(((5S,7S)-7-metil-3-((4-(1-metil- 1 H-pi razol-4-i l)pi rid i n-2-il) meti l)-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (99 mg, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,50 - 8,61 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,28, 1,25 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 21,83, 16,31 Hz, 2H), 4,07 - 4,20 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (dd, J= 19,07, 8,78 Hz, 2H), 1,97 (d, J= 13,30 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 14,56 Hz, 1H), 1,52 - 1,73 (m, 3H), 1,25 - 1,49 (m, 3H), 1,05 (s, 3H). MS (m/z) 496,3 (M + H+).
[00208]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 160 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variagoes em condigoes de reagao gerais.
Figure img0101
Figure img0102
[00209]A uma solupao de 1 -(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7- metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboni- trila (75 mg, 0,163 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (DMF) (1 mL) foi adicionado hi- dreto de sodio (9,77 mg, 0,244 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, Mel (0,020 mL, 0,326 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante uma hora e foi purificada por HPLC em fase reversa (Waters Sunfire 30 x 150 mm Acetonitrila: Agua TFA a 0,1 %, 30 a 70 %, 50 mL/min, 15 min). O produto foi basificado livremente com resina SPE PL-HCO3 para fornecer 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-metoxipropan-2-il)pirazin- 2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-car- bonitrila como um po branco (45 mg, 58 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 9,25 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,47 - 8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,88 (dd, J = 23,09, 10,29 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,00 (d, J= 14,05 Hz, 1H), 1,89 (d, J= 14,56 Hz, 1H), 1,59 - 1,78 (m, 3H), 1,30 - 1,56 (m, 9H), 1,08 (s, 3H). MS (m/z) 443,2 (M-OMe). EXEMPLO 163 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-Metoxiet6xi)propan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaesDiro[4,5ldecan-7-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-6-carbonitrila
Figure img0103
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-Hidroxiet6xi)DroDan-2-il)Dirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaesDiro[4,5ldecan-7-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-6-carbonitrila
[00210]A uma solugao de 1 -(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7- metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboni- trila (500 mg, 1,086 mmol, Exemplo 147) em etileno glicol (4,93 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (0,5 mL, 9,38 mmols) na temperatura ambiente e aquecido a 60 °C durante a noite. A mistura de reagao foi esfriada ate a temperatura ambiente, dilufda com agua, e extraida com DCM (5x). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas, e purificadas por HPLC em fase reversa (coluna de 30 x 150 mm Waters Sunfire, acetonitrila: agua TFA a 0,1 % longa 20 a 60 %, 50 mL/min, 15 min). O produto foi basificado livremente com resina SPE PL-HCO3 para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-hidroxiet6xi)propan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido branco (121 mg, 21 %). MS (m/z) 505,3 (M + H+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-Metoxiet6xi)DroDan-2-il)Dirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaesDiro[4,51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00211]A uma solugao de 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-hidroxiet6xi)propan-2-il)pira- zin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila (40 mg, 0,079 mmol) em A/,/V-dimetilformamida (DMF) (1 mL) foi adicionado hidreto de sodio (4,76 mg, 0,119 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, Mel (0,020 mL, 0,317 mmol) foi adicionado e agitada durante uma hora. A mistura foi adicionado MeOH 0,5 mL e 2 gotas de AcOH a 5 % para tampao ao pH 10, depois filtrados e purificados por HPLC em fase reversa (Waters Sunfire 30 x 150 mm Acetonitrila: Agua TFA a 0,1 %, 50 a 100 %, 50 mL/min, 15 min). O produto foi basifi- cado livremente com resina SPE PL-HCO3 para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-meto- xietoxi)propan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como um solido branco (16,5 mg, 39 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofc) 5 9,23 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 0,75 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,41, 1,38 Hz, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 23,09, 10,29 Hz, 2H), 3,43 - 3,48 (m, 2H), 3,34 -3,39 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,00 (d, J= 13,30 Hz, 1H), 1,89 (d, J= 14,31 Hz, 1H), 1,58 - 1,77 (m, 3H), 1,43 - 1,56 (m, 8H), 1,30 - 1,41 (m, 1H), 1,07 (s, 3H). MS (m/z) 519,3 (M + H+).EXEMPLO 164
Figure img0104
[00212]A uma solugao de 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-hidroxiet6xi)propan-2-il)pira- zin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila (60 mg, 0,119 mmol) em diclorometano (DCM) (1127 pl) foi adicionado DIEA (62,3 pl, 0,357 mmol) e cloreto de dimetilfosfmico (40,1 mg, 0,357 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas, concentrada e reconsti- tuida em DMSO/MeOH e filtrada. A solugao foi purificada por HPLC em fase reversa (Waters Sunfire 30 x 150 mm Acetonitrila: Agua TFA 30 a 70 %, 50 mL/min, 15 min.). O produto foi basificado livremente com resina SPE PL-HCO3 para fornecer dimetilfosfinato de 2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2- oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)pirazin-2-il)propan-2-il)6xi)etila como um solido branco (5,8 mg, 8 %). RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,12 - 4,21 (m, 2H), 3,94 - 4,03 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 23,09, 10,04 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 4,77 Hz, 2H), 2,00 (d, J= 13,30 Hz, 1H), 1,88 (d, J= 14,05 Hz, 1H), 1,59 - 1,78 (m, 3H), 1,30 - 1,56 (m, 15H), 1,07 (s, 3H). MS (m/z) 581,3 (M + H+). EXEMPLO 165
Figure img0105
1-(((5S,7S)-3-(5’-Fluoro-4-metil-[2,2’-bipiridin]-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila
[00213] A uma suspnsao de de 220 g, carga de silica): MeOH 0 a 20 %/DCM (20 min), MeOH a 20 %/DCM (20 min). Foi obtido 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila como uma espuma branca (3,35 g, 69 %). MS (m/z) 432,2 (M + H+).
Trifluorometanossulfonato de 5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[dlimidazol-1- il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5ldecan-3-il)-4-metilpiridin-2-ila
[00214]A uma solugao de 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiri- din-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbo- nitrila (2,25 g, 5,21 mmols) e piridina (4,22 ml, 52,1 mmols) em diclorometano (DCM) (38,9 ml) esfriada a 0 °C sob nitrogenio, foi adicionado anidrido tnflico (2,202 ml, 13,04 mmols). Depois de 1 hora, a mistura de reagao foi dilufda com agua e extraida com DCM (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com HCI 0,5 M, secos em sulfato de sodio, filtrados e concentrados. O material foi purificado por cromatografia ISCO Rf (silica de 220 g): MeOH 0 a 10 %/DCM (20 min), MeOH a 10 %/DCM (20 min). Foi obtido trifluorometanossulfonato de 5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)-4-metilpi- ridin-2-ila como uma espuma amarela (2,79 g, 95 %). MS (m/z) 564,1 (M + H+).
1-(((5S.7S)-3-(5’-Fluoro-4-metil-[2,2’-bipiridinl-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-aza- espiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrila
[00215]Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 5-((5S,7S)-7-((6-ciano- 1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)-4-me- tilpiridin-2-ila (120 mg, 0,213 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,30 mg, 10,65 pmols) em tetrahi- drofurano (THF) (4 mL) foi tratada com brometo de (5-fluoropiridin-2-il)zinco(ll) (0,5M em THF) (4,26 mL, 2,129 mmols) sob nitrogenio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reagao foi concentrada e purificada por cromatografia em fase nor-mal (ISCO Rf, silica de 80 g, MeOH 0 a 5 %/DCM). Foi obtido o produto desejado contendo oxido de trifenilfosfina de 10 %, que foi dissolvido em 1 mL de MeOH e recristalizado para fornecer 1 -(((5S,7S)-3-(5’-fluoro-4-metil-[2,2’-bipiridin]-5-il)-7-metil- 2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (50,5 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 8,69 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 - 8,46 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,82 - 7,92 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 1H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 13,80, 8,78 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (d, J= 13,55 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 14,31 Hz, 1H), 1,59- 1,80 (m, 3H), 1,44- 1,56 (m, 2H), 1,32 - 1,43 (m, 1H), 1,10 (s, 3H). MS (m/z) 511,2 (M + H+). EXEMPLO 166
Figure img0106
[00216]Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 5-((5S,7S)-7-((6-ciano- 1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)-4-me- tilpiridin-2-ila (100 mg, 0,177 mmol) e morfolina (0,077 mL, 0,887 mmol) em dimetil sulfoxido (DMSO) (1,5 mL) foi aquecida no micro-ondas durante 35 minutos a 100 °C. A solugao foi purificada por HPLC em fase reversa (Waters Sunfire 30 x 150 mm Acetonitrila: Agua TFA a 0,1 %, 10 a 50 %, 50 mL/min, 15 min) para fornecer o sal de bis- TFA de 1 -(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-1 -oxa-3-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila (60 mg, 46 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,28, 1,25 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 3,67 - 3,74 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (d, J= 13,55 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 14,56 Hz, 1H), 1,58 - 1,77 (m, 3H), 1,30 - 1,52 (m, 3H), 1,08 (s, 3H). MS (m/z) 501,3 (M + H+).
[00217]Os compostos seguintes foram preparados usando os procedimentos analogos aos descritos no Exemplo 26 usando os materials de partida apropriadamente substituidos. Como e entendido pelos habilitados na tecnica, estes exemplos analogos podem envoiver variapbes em condipbes de reapao gerais.
Figure img0107
2-Ciclopropil-4-metbxi-5-nitropiridina
[00218]Uma mistura de 2-cloro-4-metbxi-5-nitropiridina (1,6 g, 8,48 mmols), acido ciclopropilborbnico (1,458 g, 16,97 mmols), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aduto (1,386 g, 1,697 mmol), carbonato de cesio (8,29 g, 25,5 mmols), e 1,4-dioxano (15 mL) foi aquecida usando o micro-ondas a 140 2C durante 10 minutos. A mistura de reapao foi purificada por cromatografia em fase normal (ISCO, silica de 120 g, metanol 0 a 3 %/DCM) para fornecer 2-ciclopropil-4-met6xi-5-nitropiridina como um solido vermelho (492 mg, 28 %). MS (m/z) 195,0 (M + H+).
6-CicloDroDil-4-metoxiDiridin-3-amina
[00219]A uma mistura de 2-ciclopropil-4-met6xi-5-nitropiridina (805 mg, 4,15 mmols), cloreto de niquel(ll), 6 H2O (2956 mg, 12,44 mmols), e metanol (25 mL), esfriada a 0 SC, foi adicionado boro-hidreto de sodio (941 mg, 24,87 mmols), as porgoes, durante 1 minuto. Depois de 5 minutos, a reagao foi diluida com DCM (50 mL), bicarbonate de sodio saturado (50 mL), e agua (50 mL), e filtrada atraves de Celite®. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraida adicionalmente com DCM (50 mL). Os extratos organicos combinados foram lavados com agua (50 mL), salmoura (50 mL), eluidos atraves de um separador de fases, e concentrados para fornecer 6-ciclopropil-4-metoxipiridin-3-amina (448 mg, 63 %) como um oleo amarelo. MS (m/z) 165,1 (M + H+).
(6-CicloDroDil-4-metoxiDiridin-3-il)carbamato de terc-butila
[00220]Uma solugao de 6-ciclopropil-4-metoxipiridin-3-amina (448 mg, 2,73 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (655 mg, 3,00 mmols), e tetrahidrofurano (THF) (20 mL) foi agitada a 60 eC durante a noite. A reagao foi diluida com DCM (50 mL) e agua (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida adicionalmente com DCM (25 mL), e os extratos organicos combinados foram lavados com agua (50 ml), salmoura (50 mL), eluidos atraves de um separador de fases, e concentrados. O oleo resultante foi purificado por cromatografia em fase normal (ISCO, silica de 120 g, metanol 0 a 4 %/DCM) para fornecer (6-ciclopropil-4-metoxipiridin-3-il)car- bamato de terc-butila (500 mg, 66 %) como um solido vermelho. MS (m/z) 265,1 (M + H+).

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Formula (I):
Figure img0108
em que: Ri e hidrogenio, alquila C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo ou C(O)OCH3; R2 e independentemente hidrogenio, CN, CF3, halo, SCfealquila C1-3, alquila C1-3 ou C=CH; R3 e hidrogenio, alquila C1-2, CF3 ou OH; R4 e hidrogenio, halo ou alquila C1-3; X e CR4 ou N; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substitulda adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono ao qual estao ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido com nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;
Figure img0109
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, CH(OH)- alquila C1-5, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila, tetrahidropiranila, morfolinila, ou pirazolila; em que o substituinte fenila, pirazolila, e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; Rs e CN, O-alquila C1-4, (CH2)m-0H, (CH2)P-O-C(O)-O-alquila C1-5, ou O- (CH2)P-O-R6; Re e alquila C1-4 ou P(O)2(CH3)2; n e independentemente 0, 1 ou 2; m e independentemente 0,1 ou 2; p e independentemente 1 ou 2; e ye 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ri e hidrogenio, alquila C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo ou C(O)OCH3; R2 e independentemente hidrogenio, CN, CF3, halo, SO2alquila C1-3, alquila C1-3 ou C=CH; R3 e hidrogenio, alquila C1-2, CF3 ou OH; R4 e hidrogenio, halo ou alquila C1-3; X e CR4 ou N; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substitulda adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com 0 atomo de carbono ao qual estao ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido por oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido por nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;
Figure img0110
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; em que o substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0, 1 ou 2; m e independentemente 0, 1 ou 2; p e independentemente 1 ou 2; y e 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindica^ao 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; FbeCN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente com um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com o atomo de carbono ao qual estao ligados para formar um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido por oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido por nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;
Figure img0111
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CHs)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; em que o substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3 ou CF3; e 0 substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; m e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagbes 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ri e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R26CN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; ou A e (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het; Ra e hidrogenio ou alquila C1-3, em que a alquila C1-3 pode ser substituida adicionalmente por um ou mais halos; Rb e alquila C1-3; ou Ra e Rb juntos com o atomo de carbono ao qual estao ligados para formar um grupo cicloalquila C3-6; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substituido por oxigenio para formar um grupo oxetano, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; ou um dos atomos de carbono no grupo cicloalquila C3-6 formado por Ra e Rb pode ser substitufdo por nitrogenio para formar um grupo pirrolidinila ou piperidinila;
Figure img0112
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)p, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; em que o substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; m e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaqoes 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ri e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; R2eCN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het;
Figure img0113
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)P, N(alquila Ci-3)P, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; em que o substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e independentemente 0 ou 1; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaQoes 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e hidrogenio, alquila C1-3 ou CH2OH; FbeCN; R3 e hidrogenio; XeN; A e (CH2)n-Het; Hete
Figure img0114
em que Het pode ser substituido por um, dois ou tres substituintes escolhidos de: Halo, alquila C1-5, CN, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquila C3-6, (CH2)n-O-alquila C1-3, (CH2)n-fenila, (CH2)n-piridila, pirimidinila, pirazinila, CH(CH3)-O-alquila C1-3, C(CH3)2- OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-alquila C1-5, C(O)N(CH3)p, N(alquila Ci-3)p, NH2, C(O)NH2, oxetano, oxetano-CHs, tetrahidrofurila ou tetrahidropiranila; em que o substituinte fenila e piridila no Het pode ser substituido adicionalmente por um ou dois substituintes escolhidos de: halo, CN, OCH3, alquila C1-3, ou CF3; e o substituinte alquila C1-5 e cicloalquila C3-6 no Het pode ser substituido adicionalmente por CN ou OH; n e 0; p e independentemente 1 ou 2; e y e 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicaqao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que e escolhido de: 1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-piridinilmetil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[3-metil-1-(2-pirimidinil)-3-pirrolidinil]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1 H-1,2,3-triazol-4- il}metil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4-cloro-3-(1,1-dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[6-(etil6xi)-3-piridinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-etoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-3-(5-metoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloropiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; (2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-7-metil-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)isoxazol-3-il)-2-metilpropil)carbonato de terc-butila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(1-hidr6xi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(etil6xi)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metilpropil)-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-3-(5-metil-2-piridinil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(1-metiletil)-5-isoxazolil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(2-metilpropil)-5-isoxazolil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-etil-5-isoxazolil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-ciclopropil-5-isoxazolil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-fenil-5-isoxazolil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1 -({(5S,7S)-3-[3-(1,1-dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]-7-metil-2-oxo-1 -oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-5-isoxazolil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[3-(1-cianociclopropil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-ciclobutilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-metilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-(terc-butil)oxazol-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(1 -(terc-butil )-1 H-pirazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-fluoroisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-metilisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-(terc-butil)-4-fluoroisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(terc-butil)piridazin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(terc-butil)pirimidin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)isoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1 -(((5S,7S)-3-(1 -(terc-butil )-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(terc-butil)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-metoxipropan-2-il)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(3-(prop-1-en-2-il)isoxazol-5-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({3-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1 H-indole-6-carbonitrila; 1-({3-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-2-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({3-[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[3-(1-benzotien-3-ilmetil)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H- benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(6-fenil-2-piridinil)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il]propil}-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec- 7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-clorofenil)-5-isoxazolil]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(3-fenil-5-isoxazolil)metil]-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-metil-4-(metil6xi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; trifluoroacetato de 1 -({(5S,7S)-2-oxo-3-[(5-fenil-3-piridinil)metil]-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1 -({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1 - oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-(3-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpropil]-2-oxo-1-oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(5-pirimidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metilpropil}-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(2-metil-2-{3-[(metil6xi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{2-metil-2-[3-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]propil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2-metil-2-(3-{[(1-metiletil)6xi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]- 2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1-[((5S,7S)-2-oxo-3-{[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetra-hidro-2H- piran-4-il]metil}-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 4-cloro-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetra-hidro-2H- piran-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6- carbonitrila; 1-[((5S,7S)-2-oxo-3-{[1 -(2-piridinil)-3-pirrolidinil]metil}-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-2-oxo-3-[(1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-cianofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-cianofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(metil6xi)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[(1-ciclo-hexanoil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2- oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-cloro-5-cianofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}metil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1 H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-7-metil-3-{[1-(1-nietiletil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa- 3-azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5R,7S)-7-metil-2-oxo-3-[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-cloro-3-piridinil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-cloro-3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4-bromo-3-(1,1 -dimetiletil)-5-isoxazolil]-7-metil-2-oxo-1 -oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[2-(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[2,6-bis(metil6xi)-3-piridinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4-metil-6-(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-et6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-met6xi-6-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-met6xi-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-cloro-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-etilpiridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-met6xi-5-metilpiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-cianopropan-2-il)piridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[5-(metil6xi)-2-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[6-(etil6xi)-3-piridazinil]-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(3-cloro-2-piridinil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-3-[3-(metil6xi)-2-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((7S)-7-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[4,6-bis(metil6xi)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[6-(1-metiletil)-3-piridinil]-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-((7-(hidroximetil)-3-(6-met6xi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan- 7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-2-oxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7- il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(trans)-7-metil-2-oxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-({(5S,7S)-3-[(3-bromotieno[2,3-b]piridin-2-il)metil]-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]dec-7-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-{[(5S,7S)-3-(2-metil-2-{3-[1-(metil6xi)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-2-oxo- 1-oxa-3-azaespiro[4,5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-etoxipirazin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((4-etoxipiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-etoxipiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((4-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-metoxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-metoxiet6xi)propan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; dimetilfosfinato de 2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-ciano-1 H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4,5]decan-3-il)pirazin-2-il)propan-2- il)6xi)etila; 1-(((5S,7S)-3-(5’-fluoro-4-metil-[2,2’-bipiridin]-5-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-7-metil-3-(4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(5-(1-hidr6xi-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; 1-(((5S,7S)-3-(6-ciclopropil-4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicapao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que e 1-(((5S,7S)-3-(5-etoxipirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que e 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-7-metil-2-oxo-1-oxa-3- azaespiro[4,5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
10. Composicao farmaceutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 9, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitavel.
11. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que e para a fabricagao de uma composicao farmaceutica para tratar ou prevenir uma condigao, em que a condigao e selecionada do grupo que consiste em: aterosclerose, transtornos relacionados a edema intestinal, edema abdominal pos-cirurgico, edema local e sistemico, retengao de Ifquidos, septicemia, hipertensao, inflamagao, disfungoes osseas e insuficiencia cardiaca congestiva, transtornos pulmonares, transtorno pulmonar obstrutivo cronico, lesao pulmonar induzida por ventilagao, edema pulmonar induzido por altitude elevada, sindrome da angustia respiratoria aguda, lesao pulmonar aguda, fibrose pulmonar, sinusite/rinite, asma, bexiga hiperativa, dor, transtornos neuromotores, transtornos da fungao do ganho genetico, doenga cardiovascular, disfungao renal, osteoartrite, doenga de Crohn, colite, diarreia, irregularidade intestinal (hiperreatividade/hiporreatividade), incontinencia fecal, slndrome do intestino irritavel (IBS), constipagao, dor e colicas intestinais, doenga celfaca, intolerancia a lactose e flatulencia.
12. Uso, de acordo com a reivindicagao 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto e formulado para ser administrado oralmente.
13. Uso, de acordo com a reivindicagao 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto e formulado para ser administrado intravenosamente.
14. Uso, de acordo com a reivindicagao 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto e formulado para ser administrado por inalagao.
15. Uso, de acordo com a reivindicagao 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a doenga e insuficiencia cardiaca congestiva.
16. Uso, de acordo com a reivindicagao 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a doenga e lesao pulmonar aguda.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2595606T3 (es) * 2011-06-17 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Antagonistas TRPV4
JP5969016B2 (ja) 2011-06-17 2016-08-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
WO2013146754A1 (ja) 2012-03-27 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
JPWO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist
EP3458451B1 (en) 2016-05-19 2020-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonist
MX2019003843A (es) 2016-10-03 2019-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Análogos novedosos de carbanucleósidos sustituidos de sistema anular monocíclico y bicíclico para su uso como inhibidores de prmt5.
WO2018185701A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Trpv4 antagonists as antitussive agents
EA202091101A1 (ru) * 2017-11-01 2020-08-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Спироциклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного x-рецептора
WO2021170811A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treating eye disease using trpv4 antagonists
TW202206430A (zh) 2020-04-30 2022-02-16 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為trpv4拮抗劑之嘧啶-4(3h)-酮衍生物
CN111704613B (zh) * 2020-06-23 2021-07-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途
US20230255965A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-17 Raqualia Pharma Inc. Trpv4 inhibitor as a therapeutic agent for ocular diseases
WO2024011214A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Actio Biosciences, Inc. Therapeutic compounds and methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4549534B2 (ja) * 1998-05-26 2010-09-22 中外製薬株式会社 複素環を有するインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体
US7566712B2 (en) * 2003-07-16 2009-07-28 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
WO2007059608A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007067756A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
TWI423819B (zh) * 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
TW200819457A (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
TW200838508A (en) * 2007-02-01 2008-10-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0707934D0 (en) 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2708320A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Abbott Laboratories Amide derivatives as trpv1 antagonists
TW200944520A (en) 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
EP2312947B1 (en) 2008-07-25 2014-01-01 GlaxoSmithKline LLC Trpv4 antagonists
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
ES2595606T3 (es) 2011-06-17 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Antagonistas TRPV4
JP5969016B2 (ja) 2011-06-17 2016-08-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬

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