EA023616B1 - Антагонисты trpv4 - Google Patents

Антагонисты trpv4 Download PDF

Info

Publication number
EA023616B1
EA023616B1 EA201490037A EA201490037A EA023616B1 EA 023616 B1 EA023616 B1 EA 023616B1 EA 201490037 A EA201490037 A EA 201490037A EA 201490037 A EA201490037 A EA 201490037A EA 023616 B1 EA023616 B1 EA 023616B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxa
oxo
carbonitrile
azaspiro
Prior art date
Application number
EA201490037A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490037A1 (ru
Inventor
Карл Брукс
Муи Чеунг
Хилари Шенк Эйдам
Криста Б. Гудман
Марлис Хэммонд
Марк А. Хилфикер
Трам Х. Хоанг
Жаклин Р. Паттерсон
Патрик Стой
Госэнь Е
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47558389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023616(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Publication of EA201490037A1 publication Critical patent/EA201490037A1/ru
Publication of EA023616B1 publication Critical patent/EA023616B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Изобретение относится к аналогам спирокарбамата, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов TRPV4.

Description

(57) Изобретение относится к аналогам спирокарбамата, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов ΤΚΡΥ4.
023616 Β1
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к аналогам спирокарбаматов, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов ТКРУ4.
Предпосылки к созданию изобретения
ТКРУ4 является представителем суперсемейства катионных каналов транзиторного рецепторного потенциала (ТКР) и активируется нагреванием, демонстрируя спонтанную активность при физиологических температурах (Ои1ег е! а1., 2002. 1. №игока 22: 6408-6414). В соответствии с его свойством полимодальной активации ТКРУ4 также активируется под действием гипотоничности и физической клеточной нагрузки/давления (§1го1таии е! а1., 2000. ΝαΙ Се11 Βίο1 2: 695-702) посредством механизма, включающего активацию фосфолипазы А2, арахидоновой кислоты и образование эпоксиэйкозотриеновой кислоты (Упепк е! а1., 2004. Ргос Ναΐΐ Асаб δα υδΑ 101: 396-401). Кроме того, среди других предложенных механизмов активность тирозинкиназы также может регулировать ТКРУ4 (\Уещегкк1 е! а1., 2009. 1. Βίο1 Скет. 284: 2923-33).
Сердечная недостаточность приводит в результате к снижению способности левого желудочка нагнетать кровь в периферическую часть системы кровообращения, на что указывает сниженная фракция выброса и/или дилятация левого желудочка. Это увеличивает конечное диастолическое давление левого желудочка, что в результате приводит к повышенному легочному кровяному давлению. Это подвергает риску барьерную перегородку, которая разделяет циркулирующую водную среду и альвеолярное воздушное пространство легких. Повышенное легочное давление в результате приводит к течению жидкости из легочного круга кровообращения в альвеолярное пространство, приводя в результате к отеку легких/легочной гиперемии, что наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
ТКРУ4 экспрессируется в легких (Эе1апу е! а1., 2001. Ркукю1. Оепошюк 4: 165-174) и было показано, что опосредует вход Са2+ в выделенные эндотелиальные клетки и в интактные легкие (Лаи е! а1., 2009 Ат 1. КекрЛ Се11 Μο1 Βίο1 38: 386-92). Эндотелиальные клетки ответственны за формирование капиллярных сосудов, которые опосредуют обмен кислород/углекислый газ и участвуют в работе барьерной перегородки в легких. Активация ТКРУ4 каналов приводит в результате к сжиманию эндотелиальных клеток в культуре и сердечно-сосудистой недостаточности ίη νίνο (\УП1е11е е! а1., 2008 1. Ркагтасо1 Ехр Ткег 325: 466-74), по меньшей мере, частично вследствие повышенной фильтрации у барьерной перегородки, вызывая отек легких и геморрагию (Акаге/ е! а1., 2006. Сис Кек 99: 988-95). Действительно, фильтрация у барьерной перегородки возрастает в ответ на повышенное сосудистое давление и/или давление в дыхательных путях, и этот ответ зависит от активности ТКРУ4 каналов (Лап е! а1., 2008 Ат 1. КекрЛ Се11 Μο1 Βίο1 38: 386-92). В целом это дает возможность предположить благоприятный клинический эффект от ингибирования функции ТКРУ4 при лечении сердечной недостаточности, связанной с расширением легочных капилляров, сопровождающимся транссудацией жидкости в просвет альвеол.
Дополнительный благоприятный эффект предполагается при ингибировании функции ТКРУ4 при легочных патологиях, проявляющихся симптомами, включающими отек легких/застойные явления в легких, инфекцию, воспаление, ремоделирование легких и/или измененную реактивность дыхательных путей. Недавно была установлена генетическая связь между ТКРУ4 и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (2ки е! а1., 2009. Нит Μο1 ОепеЛск, 18: 2053-62), предполагающая потенциальную эффективность модуляции ТКРУ4 при лечении ХОБЛ с одновременной эмфиземой или без нее. Повышенная активность ТКРУ4 также является ключевым ведущим фактором в вентиляторном повреждении легких (Натапака е! а1., 2007. Ат 1. Ркукю1 293: Л923-32) и предполагается, что активация ТКРУ4 может лежать в основе патологий, вовлеченных в острый респираторный дистресс-синдром (^ΚΩδ). легочный фиброз и астму (ЫеШке & δίπιοιι 2004. Ат 1. Ркукю1 287: 269-71). Также предполагается потенциальный благоприятный клинический эффект блокаторов ТКРУ4 при лечении синусита, а также аллергического и неаллергического ринита (Ркагдауе е! а1., 2008. Ат 1. КЫпо1 22:7-12).
Было показано, что ТКРУ4 вовлечен в острое повреждение легких (АЫ). Химическая активация ТКРУ4 разрушает альвеолярно-капиллярный барьер, потенциально приводя к отеку легких (Акаге/ е! а1., Сис Кек. 2006 Ос! 27; 99 (9):988-95). ТКРУ4 является необходимой стадией в процессе, который, как известно, вызывает острое повреждение легких или ухудшает состояние при этой патологии у людей (Натапака е! а1., Ат 1. Ркукю1 Ьипд Се11 Μο1 Ркукю1. 2007 Ос!; 293(4):Ь923-32).
Кроме того, в последние годы ТКРУ4 вовлечен в целый ряд других физилогических/патофизиологических процессов, при которых антагонисты ТКРУ4 вероятно обеспечивают значительный благоприятный клинический эффект. Эти процессы включают различные аспекты боли (Тобака е! а1., 2004. 1. Βίο1 Скет 279: 35133-35138; Огап! е! а1., 2007. 1. Ркукю1 578: 715-733; А1еккапбг1-НаЬег е! а1., 2006. 1. №игока 26: 3864-3874), генетические заболевания двигательных нейронов (Аиег-ОгитЬаск е! а1., 2009. №·ιΙ Оепе!. РЮШ: 20037588; Эепд е! а1., 2009. №·ιΙ Оепе! РЮШ: 20037587; Ьапбоиге е! а1., 2009. №·ιΙ Оепе! ΓΜΙΩ: 20037586), сердечно-сосудистые заболевания (Еаг1еу е! а1., 2005. Сис Кек 97: 1270-9; Уапд е! а1., 2006. Ат. 1. Ркукю1. 290:Т1267-Ь1276) и заболевания, связанные с костной тканью; в том числе остеоартрит (Μи^ата!ки е! а1., 2007. 1. Βίο1. Скет. 282: 32158-67), генетический эффект действия мутаций (Кгакоте е! а1., 2009. Ат 1. Нит Оепе! 84: 307-15; Коск е! а1., 2008. №·ιΙ Оепе! 40: 999-1003) и дифференцировку остеокластов (Μакиуата е! а1. 2008. Се11 Μе!аЬ 8: 257-65).
- 1 023616
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к аналогам спирокарбаматов, их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим композициям.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений в качестве антагонистов ТКРУ4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений для лечения и профилактики состояний, связанных с дисбалансом ТКРУ4.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений для лечения или профилактики атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим абдоминальным отеком, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью, легочных нарушений, хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких, отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких, легочного фиброза, синусита/ринита, астмы, гиперактивности мочевого пузыря, боли, нарушения функции двигательных нейронов, генетических эффектов нарушения функции, сердечно-сосудистого заболевания, почечной дисфункции, остеоартрита, болезни Крона, колита, диареи, нарушения функции кишечника (гиперреактивность/гипореактивность), недержания кала, синдрома раздраженного кишечника (ΙΒ8), запора, интестинальных болей и спазмов, заболеваний брюшной полости, непереносимости лактозы и метеоризма.
Антагонист ТКРУ4 можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более других терапевтических агентов, например, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов вазопептидазы, модуляторов рецептора вазопрессина, диуретиков, дигоксина, бета-блокаторов, антагонистов альдостерона, иноторопов, нестероидных противовоспалительных средств, доноров оксида азота, модуляторов кальциевых каналов, антагонистов мускариновых рецепторов, стероидных противовоспалительных средств, бронходилятаторов, антигистаминных средств, антагонистов лейкотриенов, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, двойных неселективных антагонистов β-адренорецепторов и αιадренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и ингибиторов ренина.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании его предпочтительных вариантов осуществления.
- 2 023616
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из:
1-({(55,73)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил
2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6 карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(53,73)-3-[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил
2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-б карбонитрила;
1-{[(53,73)-7-метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-Зазаспиро[4,5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(55,73)-3-[2-метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2 ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[45]дец-7-ил[метил)-ΙΗбензимидазол- 6 -карбонитрила ;
1-({(55,75)-3-[2-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- 6-карбонитрила;
1-[((53, 73)-3-{[З-метил-1-(2-пиримидинил)-3пирролидинил]метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(53, 73)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,З-триазол-4 ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(53,73)-2-оксо-3 -({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол- 6 -карбонитрила;
1-({(55,73)-3-[4-хлор-З-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбен зимида зол- 6 -карбонитрила;
- 3 023616
1-({{53,73)-7-метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2пиридинил]-1-окса-З-азаспиро[4-5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимидазол- б -карбонитрила;
1-({(53,73)-3- [6-(этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(6-метоксипиридин-З-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-б карбонитрила;
1-(((53,73)-3- (б-метокси-4-метилпиридин-З-Ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3- (1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((73)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3- (б-хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(([53,73)-3-(б-(диметиламино)пиридин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [<3] имидазол-б-карбонитрила;
трет-бутил (2- (5- ((53,73) -7- ((6-циано-1Н-бензо [¢3.] имидазол 1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3 ил)изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбоната;
1-(((53,73)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол5-ил)- 7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо [ά.] имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(4,б-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
- 4 023616
1-(( (53,73)-3-(б-этокси-4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(б-этокси-4-метилпиридазин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5 ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-2ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-({(53,73)-3- [ (5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-{[(53,73)-3-(2-{з- [1-(зтилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5 ил)-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-{[(53,73)-7-метил-3-(5-метил-2-пиридинил)-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(53,73)-7-метил-З-[3-(1-метилэтил)-5-изоксазолил]-2оксо-1-окса-З-аэаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(53,73)-7-метил-З- [3-(2-метилпропил)-5-изоксазолил]-2 оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-{ [ (53,73)-3-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-{[(53,73)-3-(З-этил-5-изоксазолил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1-{[(53,73)-3-(3-циклопропил-5-изоксазолил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
- 5 023616
1-{[(55,78)-7-метил-2-оксо-3-(З-фенил-5-изоксазолил)-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1-({(58,78)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΊΗбензимидазол - 6 -карбонитрила;
1-({(53,75)- 7-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)-5изоксазолил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(58,75)-3- [3-(1-цианоциклопропил)-5-изоксазолил]-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((55,75)-3- (3- (2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΊΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((58,78)-3-(З-циклобутилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[<1]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((55,73)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((55,75)-3-(4-(трет-бутил)оксазол-2-ил)-7-метил-2-оксо
1- окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((55,78)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1НОензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,78)-3-(3- (трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ <3.] имидазол - б - карбонитрила ;
1-(((55,78)-3-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-7-метил2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((58,75)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
- 6 023616
1-(((53,73)-3- (3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3- (6-(трет-бутил)пиридазин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3- (5-(трет-бутил)пиримидин-2-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-(трет-бутил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-З-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)изоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(1- (трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-( ( (53,73)-3- (5- (трет-бутил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2 ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά.] имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(б-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(3-(проп-1-ен-2-ил)изоксазол 5-ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
- 7 023616
1-({3 -[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрила;
1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол6- карбонитрила;
1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-{[3-(1-бензотиен-З-илметил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-({(58,78)-2-оксо-З-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(53,73)-2-оксо-З-[(б-фенил-2-пиридинил)метил]-1-окса3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((53,73)-3-{2-метил-2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец
7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-({(53,73)-2-оксо-З-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-1окса-3-азаспиро[4,5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-[((53,73)-3-{ [3-(4-хлорфенил)-5-изоксазолил]метил}-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1-({(53,73)-2-оксо-З-[(3-фенил-5-изоксазолил}метил]-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрила ,*
1-({(53,73}-3-[(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1-{[(53,73}-3-({4-[3-метил-4 -(метилокси)фенил]-1,3-тиазол·
2-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил]-1Нбензимидазол- б-карбонитрила;
1-({(53,73)-2-оксо-З - [ (3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
- 8 023616 трифторацетат 1-({(53,73)-2-оксо-З-[(5-фенил-З пиридинил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- 6 -карбонитрила ;
4-хлор-1-({(53,73)-3- [2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(53,73)-3-[2-метил-2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5 ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- 6 -карбонитрила ;
1-({ (55,73)-3-[2-метил-2-(З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5 ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол- 6-карбонитрила;
1-[((55,73)-3-{2-метил-2-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7 ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-({(53,73)-3 - [2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол - 6-карбонитрила;
1-[((53,75)-3-{2-метил-2-[3-(5-пиримидинил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1- [ ((55,75)-3-{2- [3- (1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((55,75)-3-{2-метил-2-[3-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(55,73)-3-(2-метил-2-{3-[(метилокси)метил]-1,2,4оксадиазол-5-ил)пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((53,75)-3-{2-метил-2-[3-(2-метилпропил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(53,73)-3-[2-метил-2-(3-{[(1-метилэтил)окси]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
- 9 023616
4-хлор-1-[((53,75}-2-оксо-З-{[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол 5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-1-окса-З-азаспиро[4.5]дед 7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
4-хлор-1- [((55,78)-3-([4-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил]-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-[((53,75)-2-оксо-3-{[1-(2-пиридинил)-3пирролидинил]метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбен зимидазол- б -карбонитрила;
1-({(55,75)-2-оксо-З-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1- [((55,75)-3-( [1-(4-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1-[({58,78)-3-([1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1-1((55,73)-3-( [1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимида зол - б - карбонитрила ;
1-[((55,75)-3-( [1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1-1((58,78)-3-( [1-(3-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-([(53,75)-2-оксо-З-((1-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3 триазол-4-ил}метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1-[((58,78)-3-{ [1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрила;
1-{[(55,78)-3-({1-[3-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4 ил(метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-ΊΗбензимидазол- 6 -карбонитрила ;
- 10 023616
1-(((58,75)-3-{[1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол -6-карбонитрила;
1-({(53,73)-3 - [ (1-циклогексанил-1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол -6-карбонитрила;
1- { [ (53,73)-3-({1- [4-циано-3-(трифторметил)фенил]-1Н1,2,З-триазол-4-ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-{ [1-(З-хлор-5-циакофенил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол - 6-карбонитрила;
1-{Е(55,75)-2-оксо-З-({1-[2-(трифторметил)-4-пиридинил]1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((53,73)-3-{ [1- (3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(53,73)-2-оксо-З-({1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3 триазол-4-ил]метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-ΙΗбензимидазол- 6 -карбонитрила;
1- [ ((55,75)-3 -{[1-(З-циано-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол - 6 -карбонитрила;
1-[((53,78)-7-метил-3-{[1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол -б-карбонитрила;
1-({(5Е,75)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,З-триазол-4 ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-ΙΗбензимидазол - 6-карбонитрила;
1-[((55,73)-3-{[1-(5-хлор-3-пиридинил)-1Н-1,2,З-триазол-4 ил]метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол- 6- карбонитрила ;
1-(((55,75)-3-(4-хлор-З-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
- 11 023616
1-({(53,73)-3- [4-бром-З-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Нбен зимида зол-6-карбонитрила;
1-({(53,73)-7-метил-З- [2-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила ;
1-({(53,73)-3- [2,6-бис(метилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(53,73)-3- [4-метил-б-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-(((73)-3- (3,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса
3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((55,73)-3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[<1]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((55,75)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиразин-2ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((55,73)-7-метил-З-(5-метилпиразин-2-ил)-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,75)-3-(б-хлор-4-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
- 12 023616
1-(((53,73)-3-(б-хлор-4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5-ХЛОр-3-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро [4.5] декан-7-ил) метил) -1Н-бензо [¢3.] имидазол-6карбонитрила;
1-(((55,73)-3-(б-хлор-4-метоксипиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила,·
1-(((53,73)-3-(б-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(4-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(б-этокси-4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-5-фтор-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(3-метокси-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53, 73)-3-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)- 7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((55,73)-3-(3-этилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-оксаЗ-азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(3,5-диметилпиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-(З-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
- 13 023616
1-(((55,75}-3-(б-метокси-5-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((55,73)-3-(6-(2-цианолропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[Ы]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((55,75)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-({(55,73)-7-метил-З-[5-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(55,73)-3-[б-(зтилокси)-3-пиридазинил]-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1- { [(55,73)-3-(3-хлор-2-пиридинил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(55,75)-7-метил-З-[3-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(55,73)-7-метил-2-оксо-3-[б-(трифторметил)-3пиридинил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбе н зимида зол-б-карбонитрила;
1-(((75)-7-метил-З-(б-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6карбонитрила;
1-({(55,75)-3- [4,б-бис(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила;
1-({(53,75)-3-[б-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрила;
1-((7-(гидроксиметил)-3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2 оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
- 14 023616
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)пиридин-3ил)-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-З-(4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7 метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(4-метоксипиридин-З-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-бкарбонитрила ;
1-(((53,73)-3-(5-(димешиламино)пиразин-2-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрила;
1-{[(53,73)-2-оксо-З-(тиен[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
1-{[(транс)-7-метил-2-оксо-3-(тиен[2, 3-Ь]пиридин-3илметил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол б-карбонитрила;
1-{{(53,73)-3-[(3-бромтиен[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрила; и
1-{[{53,73)-3-(2-метил-2-{3-[1-(метилокси)этил]-1,2,4оксадиазол-5-ил)пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрила;
- 15 023616
1- ( ( (53,73)-3-( (4-зтоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-( (5-этоксипиридин-2-ил)метил)- 7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3- ( (4-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)-3-((5-фторпиридин-2-ил)метил)- 7-метил-2-оксо1- окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрила;
1-(((53,73)- 7-метил-3-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-З-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
1- (((53,73)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин2- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрила;
2- ((2-(5-((53,73)-7-((б-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-1ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ил)окси)этил диметилфосфината;
1-(((53,73)-3- (5 ' -фтор-4-метил-[2,2’-бипиридин]-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [с1] имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-7-метил-З-(4-метил-б-мофолинопиридин-З-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5- (2-гидроксипрОпан-2-ил)пиридин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразин-2ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ ό ] имидазол- 6-карбонитрила;
1-(((53,73)-3-(б-циклопропил-4-метоксипиридин-З-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-б-карбонитрила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В отношении стереоизомеров соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или диастереомерных смесей. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, в том числе, их смеси.
- 16 023616
В контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, в соответствии с обоснованным соотошением польза/риск.
Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη βίΐιι во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельной обработки очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания подходящим основанием или кислотой, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать кислую функциональную группу и, следовательно, могут быть способными образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли путем обработки подходящим основанием. Примеры таких оснований включают а) гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; и Ь) первичные, вторичные и третичные амины, в том числе, алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу и, следовательно, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и органические кислоты. Характерные фармацевтически приемлемые кислоты включают хлористый водород, бромистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроксиуксусную кислоту, фенилуксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, малеиновую кислоту, акриловую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, дубильную кислоту, муравьиную кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, метилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, олеиновую кислоту, лауриновую кислоту и подобные.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии они могут существовать в кристаллической или некристаллической форме, или в виде их смеси. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы из кристаллических соединений, где молекулы растворителя включены в кисталлическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные раствоители, такие как, но не только, этанол, изопропанол, ΌΜ8Θ, уксусную кислоту, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, включенным в кристаллическую решетку, обычно называют гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.
Специалисту в данной области далее будет понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (то есть способность находиться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Настоящее изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют тот же самый химический состав, но отличаются укладкой, геометрической структурой и другими иллюстративными свойствами кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойствами растворения. Полиморфы обычно демонстрируют различные температуры плавления, ИК-спектры и порошковую рентгенограмму, что может быть использовано для идентификации. Специалисту в данной области будет понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий реакции или реагентов, используемых при получении этого соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут в результате приводить к образованию полиморфов. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф в определенных условиях.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые являются идентичными вышеуказанным соединениям и далее, но за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Р, 36С1, 1231 и 1251.
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем
- 17 023616 настоящего изобретения. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, применяют в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны вследствие простоты их получения и возможности обнаружения. Изотопы 11С и 18Р особенно применимы в РЕТ (позитронно-эмиссионной томографии), а изотопы 1251 особенно применимы в 8РЕСТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все применимы при визуализации головного мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличения периода полужизни ίη νίνο или снижения необходимых доз, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению и следующие в настоящем изобретении, в основном могут быть получены путем выполнения способов, описанных на схемах и/или в примерах, приведенных ниже, путем замещения легко доступного изотопно меченного реагента неизотопно меченным реагентом.
Характерные варианты осуществления.
Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
1- ( {(53,73)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
- 18 023616
1-({(55,73)-3-[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил
2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6 карбонитрил;
1-{[(53,73)-7-метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-Зазаспиро [4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-({(53,75)-3-[2-метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- б -карбонитрил ;
1-({(53,73)-3- [2-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилпропил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1НОензимидазол-б-карбонитрил;
1-[((55,73)-3-{[З-метил-1-(2-пиримидинил)-3пирролидинил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол- б -карбонитрил;
1-{ [ (53, 73) -2-оксо-З-({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-({(53,75)-3- [4-хлор-З-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)-1Нбензимида зол-б-карбонитрил;
1-({(53,75)-7-метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2пиридинил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол-6-карбонитрил;
1-({(53,75)-3- [б-(этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1· окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-(((53,75)-3-(б-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((55,73)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ό]имидазол-6карбонитрил;
1-(((53, 73)-3-(б-метокси-4-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2- 19 023616 оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [<Я] имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(1-этил-5-метил-1Н-пираэол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил,·
1-(((73)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса~
3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-(диметиламино)пиридин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
трет-бутил (2-(5-( (53,73)-7-((6-циано-1Н-бензо[б]имидазол 1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаслиро[4.5] декан-3ил)изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбонат;
1-(((53,73)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(4,б-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6 карбонитрил;
1-(((53,73)-3- (6-этокси-4-метилпиридазин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-2ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-({(53,73)-3 - [ (5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1- 20 023616 окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1- {[(53,73)-3 - (2-{3- [1-(этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5 ил)-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил)-1Н-бензимидазол- б-карбонитрил;
1-{[(53,73)-7-метил-З-(5-метил-2-пиридинил)-2-оксо-1-окса
3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,73)-7-метил-З-[3-(1-метилэтил)-5-изоксазолил]-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-({(53,73)-7-метил-з-[3-(2-метилпропил)-5-изоксазолил]-2 оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил}-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-{[(55,75)-3-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил]-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-{[(53,73)-3-(З-этил-5-изоксазолил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-{[(55,75)-3-(З-циклопропил-5-изоксазолил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-{[(58,73)-7-метил-2-оксо-3-(З-фенил-5-изоксазолил)-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-({(55,73)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол - б-карбонитрил;
1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)-5изоксазолил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1-({(55,75)-3- [3-(1-цианоциклопропил)-5-изоксазолил]-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол -б-карбонитрил;
1-(((55,75)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н- 21 023616 бензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,75)-3-(3-циклобутилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5)декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6карбонитрил;
1-(((55, 73)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53, 73)-3-(4-(трет-бутил)оксазол-2-ил)-7-метил-2-оксо
1- окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,75)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,75)-3-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-7-метил2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол- б -карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(6-(трет-бутил)пиридазин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,75)-3- (5-(трет-бутил)пиримидин-2-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,73)-3-(2-(трет-бутил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,75)-7-метил-З-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)изоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7- 22 023616 ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5)декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(5-(трет-бутил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил ;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2 ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7метил-2 -оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбенэо[ό]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(3 -(προπ-1-ен-2-ил)изоксазол
5- ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ό]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[<3]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-2 -оксо-1-окса-3· азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-((3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-Зазаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-индол-б-карбонитрил;
1-((З-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-Зазаспиро[4.5]деи-7-ил)метил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол6- карбонитрил;
1-((3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
1- ([3-(1-бензотиен-З-илметил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4,5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-2-оксо-3-[(2-фенил-1,З-тиазол-4-ил)метил]-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил[метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-({(53,73)-2-оксо-З-[(б-фенил-2-пиридинил)метил]-1-оксаЗ-азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
- 23 023616
1-[((53,73)-3-{2-метил-2 -[3-(тетраз?идро-2Н-пиран-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец·
7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-2-оксо-З-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-1окса-3-азаспиро[4,5]дед-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1- ! ((53,75)-3-{[3-(4-хлорфенил)-5-изоксазолил]метил}-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-({(53,73)-2-оксо-З - [ (3-фенил-5-изоксазолил)метил]-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-(((53,73)-3-[(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-{[(53,73)-3-({4-[З-метил-4-(метилокси)фенил]-1,3-тиазол2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил]-ΙΗбензимидазол - б -карбонитрил;
1-({(53,73)-2-оксо-З- [ (3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол -б-карбонитрил;
трифторацетат 1- ({ (53,73)-2-оксо-З-[(5-фенил-3 пиридинил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- б-карбонитрила ;
4-хлор-1-({(53,73)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол- б-карбонитрил;
1-(((58,73)-3-[2-метил-2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пропил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимида зол-6-карбонитрил;
1-({(53,73)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5 ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΙΗбензимидазол -б-карбонитрил;
1-[((55,73)- 3 -{2-метил-2 -[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
- 24 023616
1-({(55,73)-3-[2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбен зимида зол-б-карбонитрил;
1-[((55,75)-3-{2-метил-2-[3-(5-пиримидинил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол- б-карбонитрил;
1- [ ((55,73)-3-{2- [3-(1,1-диметилзтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-2-метилпропил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил)ме тил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,75)-3-{2-метил-2-[3-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-{[(58,75)-3-(2-метил-2-{3-[(метилокси)метил]-1,2,4оксадиазол-5-ил} пропил) -2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-[((53,75)-3-{2-метил-2-[3-(2-метилпропил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пропил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимида зол-6-карбонитрил;
1-({(55,75)-3-[2-метил-2-(3-{[(1-метилэтил)окси]метил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец
7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
4-хлор-1-[((55,75)-2-оксо-3-{[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол
5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец 7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
4-хлор-1- [((55,75)-3-{[4-(З-циклопентил-1,2,4-оксадиазол5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил)-2-оксо-1-окса-Зазаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-[((55,78)-2-оксо-З-{ [1-(2-пиридинил)-3пирролидинил]метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимида зол-6- карбонитрил;
1-({(53,75)-2-оксо-З-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-ΊΗбензимидазол- б -карбонитрил ;
1-[((53,78)-3-{ [1-(4-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]метил}-2 -оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимида зол- б-карбонитрил;
- 25 023616
1-1((58,75)-3-{[1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б -карбонитрил ;
1-[((55,75)-3-{ [1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол- 6-карбонитрил;
1-[((55,73)-3-{[1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбенз имида зол - б - карбонитрил;
1- [ ((55,78)-3-{[1-(3-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимида зол-б-карбонитрил;
1- ([(55,75)-2-оксо-З-({1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3 триазол-4-ил}метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-ΙΗбензимидазол- б-карбонитрил;
1-[( (55,75)-3-( [1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол- б-карбонитрил;
1-{[(58,78)-3-({1-[3-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1-[((53,78)-3-{[1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4 ил]метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1-({(53,78)-3-[(1-циклогексанил-1Н-1,2,3-триазол-4 ил)метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-ΙΗбензимидазол -б -карбонитрил;
1-{[(53,73)-3-({1-[4-циано-3 -(трифторметил)фенил]-1Н1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил]-1Н-бензимидазол-6-карЙонитрил;
1-[((53,7В)-3-{ [1-(З-хлор-5-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-ΙΗбензимидазол-б-карбонитрил;
1-{[(53,75)-2-оксо-З-((1-[2-(трифторметил)-4-пиридинил]1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
- 26 023616
1-[((55,75)-3 - {[1-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,З-триазол-4ил]метил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1- { [(53,75}-2-оксо-З-({1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3 триазол-4-ил}метил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Нбензимидазол- б-карбонитрил;
1-[((55,73}-3-{[1-(З-циано-5-фторфенил]-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дед-7-ил)метил]-1Нбен зимидазол- б-карбонитрил;
1-[((53,78)-7-метил-3 -{[1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил]метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1-({(5Н,73)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,З-триазол-4 ил)метил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил;
1-[((53,73)-3-{[1-(5-хлор-3-пиридинил)-1Н-1,2,З-триазол-4 ил]метил]-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,78)-3-(4-хлор-З-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
1-({(53,73)-3-[4-бром-З-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимидазол-6 -карбонитрил;
1-({(58,78)-7-метил-З-[2-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1- ({(58,73)-3 - [2,6-бис(метилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-(((58,73)-3-[4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-(((75) -3-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса
3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6карбонитрил;
- 27 023616
1-(((53,73)-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ ¢3]имидазол-б карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиразин-2ил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1окоа-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-З-(5-метилпиразин-2-ил)-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-этокси-4-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-хлор-4-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-хлор-4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(б-хлор-4-метоксипиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(4-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б -карбонитрил;
- 28 023616
1-(((53,73)-3- (б-этокси-4-метилпиридин-З-ил)-2-ОКСО-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-5-фтор-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-метокси-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо 1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((58,78)-3-(З-этилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-оксаЗ-азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(3,5-диметилпиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(З-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((58,78)-3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((58,73)-3-(б-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-({(53,73)-7-метил-З-[5-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-({(53,73)-3-[б-(этилокси)-3-пиридазинил]-7-метил-2-оксо· 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
- 29 023616
1-{[(53,73)-3-(З-хлор-2-пиридинил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-({(53,73)-7-метил-З-[3-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-({ (53,73)-7-метил-2-оксо-3-[б-(трифторметил)-3 пиридинил]-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил;
1-(((73)-7-метил-З-(б-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6карбонитрил;
1-({(53,75)-3 -[4,б-бис(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил;
1-({(53,73)-3-[б-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-((7-(гидроксиметил)-3-(б-метокси-4-метилпиридин-З-ил)-2 оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-6-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-ыетил-2-Оксо-3-(4-(трифторметил)пиридин-3ил)-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-З-(4-метилпиридин-З-ил)-2-оксо-1-окса 3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ό]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7 метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол- б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(4-метоксипиридин-З-ил)-7-метил-2-оксо-1окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-б - 30 023616 карбонитрил;
1-(((53,73)-3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-7~метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
1-{[(53,73)-2-оксо-З-(тиен[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол-бкарбонитрил;
1-([(транс)-7-метил-2-оксо-3-(тиен[2,3-Ь]пиридин-3илметил)-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил)-1Н-бензимидазол б-карбонитрил;
1-({(53,73)-3-[(3-бромтиен[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил; и
1-{ [(53,73)-3-(2-метил-2-{3- [1-(метилокси)этил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}пропил)-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил]-1Н-бензимидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7-метил-2 оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,78)-3-((4-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2 оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-3-((5-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[Ь]имидазол-6-карбонитрил;
1-(((53,78)-3 - ( (4-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((58,73)-3-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-бкарбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-З-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[ό]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((53,73)-7-метил-З-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- 31 023616 ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
1-(((55,73)-3-(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1- (((55,75)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
2- ((2-(5-((55,75)-7-((б-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-1ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-3 ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ил)окси)этил диметилфосфинат;
1-(((58,73)-3-(5'-фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((58,78)-7-метил-З-(4-метил-6-мофолинопиридин-3-ил)-2оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[0]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,78)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((55,73)-3-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразин-2ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
1-(((58,78)-3-(б-циклопропил-4-метоксипиридин-З-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-б-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Получение соединений.
Специалисту в данной области будет понятно, что, если заместитель, описанный в настоящем изобретении, не соответствует способам синтеза, описанным в настоящем изобретении, этот заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной для условий реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций для предоставления желаемого промежуточного или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты с различных заместителей, используя такие подходящие защитные группы, хорошо известны специалистам в данной области; примеры которых можно найти у Т. Сгеепе и Р. АнК РгоЮсПпд Сгоирк ίη СЬеш1са1 8уйЪе515 (3гб еб.), ίοΐιη АПеу & §оп5, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель специально может быть выбран реакционноспособным в используемых условиях реакции. В этих обстоятельствах условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который либо является применимым в качестве промежуточного соединения, либо является желательным заместителем в целевом соединении.
Синтез соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых производных и солей можно осуществлять, как показано ниже на схемах 1-8. В следующем описании группы определены выше для соединений по настоящему изобретению, если не указано иное. Аббревиатуры определены в разделе Примеры. Исходные вещества являются коммерчески доступными или получены из коммерчески доступных исходных веществ, с использованием способов, известных специалистам в данной области.
- 32 023616
Схема 1
Как показано на схеме 1, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в многостадиной последовательности реакций из 2-циклогексен-1-она или другого замещенного циклогексенона, такого как 3-метил-2-циклогексен-1-он. Циклогексенон может быть защищен (1К,2К)-1,2-дифенил-1,2этандиолом в присутствии ΡΡΤδ в растворителе, таком как бензол, в условиях нагревания с получением диоксаспиро соединения, которое может быть обработано Ζη/Си в присутствии дийодометана с получением циклопропанового соединения. Раскрытие циклопропана кислотами, такими как НВг, в растворителях, таких как МеОН, дает бромметильное производное. Бромметильное промежуточное соединение может быть замещено нуклеофилами, такими как фталимид калия, в присутствии растоврителей, таких как ΝΜΡ, в условиях нагревания с получением фталимидного промежуточного соединения, которое может быть удалено в стандартных условиях, например, гидразин в МеОН, с получением соединения метиламина. Соединение метиламина может подвергаться стандартному ароматическому нуклеофильному замещению соответствующим образом замещенным фтор-нитробензолом в присутствии оснований, таких как карбонат калия. Функциональная нитрогруппа в полученном в результате промежуточном соединении может быть восстановлена и циклизована в присутствии триметилортоформиата, муравьиной кислоты и Ре в условиях нагревания в растворителе, таком как метанол, с образованием соединения бензимидазола. Кетальная защита может быть снята путем нагревания кеталя в присутствии муравьиной кислоты при высокой температуре, такой как 70°С, с образованием промежуточного кетона. Образование эпоксида осуществляется с использованием либо триметилсульфоксония йодида, либо триметилсульфония йодида в присутствии основания, такого как т-бутоксид калия или гидрид натрия, с получением смеси цис/транс-эпоксидов. Энантиомерночистый транс-эпоксид может быть получен путем разделения цис- и транс-смеси с помощью методик разделения, таких как перекристаллизация или §РС. Используют два способа превращения эпоксида в соединения по настоящему изобретению. В первом способе эпоксид обрабатывают соответствующим образом замещенным амином (Α-ΝΗ2) при повышенной температуре в спиртовом растворителе (и-РгОН, МеОН или ЕЮН) или ΌΜΕ. Сырой аминоспирт превращают в соединение по настоящему изобретению путем обработки либо СЭ1, либо трифосген/ТЕА. Второй способ включает обработку эпоксида соответствующим образом замещенным алкилкарбаматом, таким как этил, изобутил или трет-бутил карбамат в растворителях, таких как ТНР и/или ΝΜΡ в присутствии оснований, таких как трет-бутоксид калия или н-ВиЫ в условиях нагревания с получением одного из соединений по настоящему изобретению за одну стадию.
- 33 023616
Как показано на схеме 2, промежуточный транс-эпоксид может быть раскрыт с использованием 1[4-(метилокси)фенил]метанамина с получением промежуточного аминоспирта, который может быть циклизован в присутствии СЭ1 или трифосген/Ек3Ы с образованием спироциклического карбамата. Снятие защиты с параметоксибензильной группы, с использованием трифторуксусной кислоты или САЫ, дает незамещенный карбамат. Альтернативно, незамещенный карбамат может быть получен за одну стадию из промежуточного транс-эпоксида с использованием Вос-ΝΗ или ΝΗ2ί'.Ό2Εΐ в присутствии основания, такого как н-ВиЫ или ЫОкВи. Незамещенный карбамат может быть функционализирован гетероциклическими группами посредством катализируемой медью реакции Ν-арилирования с соответствующим образом замещенным напрямую связанным гетероарилгалидом (Х-А=Х-Нс1. где X представляет собой гало) с получением одного из соединений по настоящему изобретению. Альтернативно, незамещенный карбамат может быть алкилирован соотвествующим образом замещенным алкилгалидом или алкилмезилатом (Х-А=Х-(СН2)п-Нек, где η не равно 0 и X представляет собой галоген или ОМ§) в присутствии основания, такого как ЫаН, в растворителе, таком как ΌΜΡ, с образованием одного из соединений по настоящему изобретению.
Схема 3
Как показано на схеме 3, энантио чистый транс-эпоксид также может быть раскрыт с использованием аммиака, затем циклизован в стандартных условиях с образованием незамещенного спироциклического карбамата. Незамещенный карбамат может быть алкилирован соответствующим образом замещенным алкилгалидом или алкилмезилатом (ХА=Х-(СН2)п-Нек, где η не равно 0 и X представляет собой галоген или ОМ5) в присутствии ЫаН/ОМР с получением одного из соединений по настоящему изобретению. Альтернативно, незамещенный карбамат может быть функционализирован гетероциклическими группами посредством катализируемой медью реакции Ν-арилирования с соответствующим образом замещенным гетероарилгалидом (Х-А=Х-Нек, где X представляет собой галоген) с получением одного из соединений по настоящему изобретению.
- 34 023616
Альтернативно, оптически чистые соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как показано на схеме 4. Присоединение по Михаэлю нитрометана к циклогексенону с использованием хирального катализатора тиомочевины может давать оптически обогащенный нитрометилциклогексанон. Кетон может быть защищен как ацетонид этиленгликолем, а нитрогруппа может быть восстановлена до первичного амина с использованием каталитической гидрогенизации на палладии на угле. Необходимая бензимидазольная группа затем может быть введена из первичного амина посредством 8\,|Г2 добавления амина к замещенному 2-фторнитробензолу с последующим восстановлением нитробензола до фенилендиамина. Этот диамин может быть конденсирован с триметилортоформиатом в кислых условиях с образованием замещенного бензимидазола. Ацетонидная защитная группа затем может быть удалена в кислых условиях с образованием кетона. Промежуточный кетон может быть превращен в одно из соединений по настоящему изобретению посредством стратегии раскрытия эпоксида, как описано на схемах 13.
Как показано на схеме 5, карбоновая кислота может быть преобразована в 1,3,4-оксадиазол путем взаимодействия кислоты с соответствующим образом замещенным гидразином, таким как бензоилгидразин, в стандартных условиях, например, триэтиламин и 2-хлор-1,3-диметилимидазолия хлорид в ЭСМ с получением одного из соединений по настоящему изобретению.
Как показано на схеме 6, спироциклический карбамат с концевым алкином может быть преобразован в замещенный 1,2,3-триазол в стандартных условиях диполярного циклоприсоединения, например, реакции арилйодида и азида натрия в ΌΜ8Θ с получением одного из соединений по настоящему изобретению.
- 35 023616
Как показано на схеме 7, спироциклический карбамат с циклическим амином, наподобие пирролидина, может замещать галогеновую группу непосредственно из Х-Нс1. где X представляет собой галогеновую группу, используя карбонат цезия в ΝΜΡ, с образованием одного из соединений по настоящему изобретению.
Схема 8
Как показано на схеме 8, альтеранативный рецемический синтез соединений по настоящему изобретению может быть осуществлен в многостадийной последовательности реакций, начиная с метил 3гидроксибензоата. Метил 3-гидроксибензоат может быть гидрирован над родием или окисью алюминия в этаноле с получением соотвественно замещенного циклогексанола. Циклогексанол может быть окислен до кетона с использованием окиси рутения и пербромата натрия. Кетон может быть превращен в эпоксид и, впоследствии, в спироциклический карбамат, используя условия, описанные ранее на схеме 1. Введение заместителя К! может быть осуществлено путем алкилирования подготовленного енолята сложного эфира алкилирующими агентами, такими как йодметан или бензилоксиметилхлорид. Сложный метиловый эфир может быть восстановлен с использованием ЫЛ1Н4 и ΝαΒΗ.4 с получением алкилового спирта. Полученный в результае спирт может быть превращен в мезилат, который затем может быть замещен азидом натрия с образованием азидного соединения. Этот азид может быть восстановлен боргидридом натрия и хлоридом никеля (II) с получением метиламина. Это соединение метиламина может подвергаться стандартному нуклеофильному замещению соответствующим образом замещенным фторнитро- 36 023616 бензолом в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Функциональная нитрогруппа в полученном в результате промежуточном соединении может быть восстановлена и циклизована в присутствии триметилортоформиата, муравьиной кислоты и Ре в условиях нагревания с образованием бензимидазольного соединения. В случае К1=СН2ОВи, с параметоксибензильной группы может быть снята защита с использованием стандартных условий, таки как САЫ, с получением незамещенного карбамата. В случае К1=Ме, с параметоксибензильной группы также может быть снята защита с использованием ТРА при повышенной температуре. С бензильной группы может быть снята защита в стандартных условиях, таких как НВг, с получением первичного спирта в К1. Полученное в результате соединение дополнительно может быть функционализировано гетероциклическими группами посредством катализируемой медью реакции Ν-арилирования с соотвествующим образом замещенным напрямую связанным гетероарилгалидом (Х-А=Х-Не1. где X представляет собой галоген) с получением одного из соединений по настоящему изобретению.
Биологическая активность.
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению являются антагонистами ТКРУ4 и могут применяться при лечении или профилактике атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим отеком брюшной полости, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью, легочных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких, отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома, легочного фиброза, синусита/ринита, астмы, синдрома гиперреактивного мочевого пузыря, боли, нарушения функции двигательных нейронов, генетических эффектов функциональных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной дисфункции и остеоартрита.
Биологическую активность соединений по настоящему изобретению можно определить, используя любое подходящее исследование для определения активности кандидатного соединения в качестве антагониста ТКРУ4, а также в качестве тканевой модели и модели ίη νίνο.
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению продемонстрирована следующими тестами.
Лиганд-зависимое исследование.
Активация/открытие ТКР канала в результате приводит к притоку двухвалентных и одновалентных катионов, включая кальций. Полученные изменения внутриклеточного кальция контролировали с использованием кальций-селективного флуоресцентного красителя Р1ио4 (ΜΌδ Апа1уОса1 ТесНпо1од1е8). Клетки, нагруженные красителем, сначала подвергали воздействию пробным соединением для верификации отсутствия агонистической активности. После этого клетки активировали путем добавления агониста и регистрировали ингибирование индуцированной агонистом активации. Клетки 293 эмбриональной почки человека, стабильно экспрессирующие макрофагальный фагоцитарный рецептор класса II (НЕК-293-ΜδΚ-Π) и трансдуцированные 1% ВасМат (Л.Р. Сопйгеау, δ.Μ. УйНегкрооп, У.С. С1ау апй Т.А. Ко81, Ргос Νηΐ1 Асай δα 96 (1999), р. 127-132) вирусом, экспрессирующим ген ТКРУ4 человека, высевали с плотностью 15000 клеток на лунку в объеме 50 мкл в 384 луночном планшете, покрытом поли-Ό лизином. Клетки инкубировали в течение 24 ч при при 37° и 5% СО2. Затем среду аспирировали, используя промыватель планшетов Тесап Р1а1е-\уа5Нег, и заменяли 20 мкл загрузочного буфера с красителем: НВ§§, 500 мкМ Бриллиантового черного (ΜΌδ Апа1уОса1 ТесНпоФщек), 2 мкМ Р1ио-4. Планшеты, нагруженные красителем, затем инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 1-1,5 ч. 10 мкл тестируемого соединения разбавленного в НВ§§ (НВ§§ с 1,5 мМ хлорида кальция, 1,5 мкМ хлорида магния и 10 мМ НЕРЕ8. рН 7,4), +0,01% СНарк добавляли в планшет, инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре в темноте, а затем добавляли 10 мкл агониста в конечной концентрации, равной ЕС80 агониста. Высвобождение кальция измеряли, используя РЫРШейа (ΜΌδ Апа1уОса1 Тес1то1од1е5) или РЫРК384 (ΜΌδ Апа1уОса1 Тес1то1од1е5).
Все примеры, описанные в настоящем изобретении, обладали биологической активностью в отношении ТКРУ4 с ГС50 в диапазоне от 0,1 нМ до 0,5 мкМ (см. таблицу, приведенную ниже). ГС50 между 0,110 нМ (+++), >10-50 нМ (++), >50-500 нМ (+).
- 37 023616
Пр.№ 1С5О Пр.№ 1С50 Пр. И’ 1С50 Пр.№ 1С5О Пр.№ 1С5„ Пр.№ 1С5О
1 (++) 29 (++) 57 (+++) 85 (+++) 113 (++) 141 (++)
2 (+++) 30 (++) 58 (+) 86 <+) 114 (+++) 142 (++)
3 (+++) 31 (+++) 59 (+) 87 (++> 115 (+++) 143 (++>
4 (+++) 32 (+> 60 (+) 88 (+) 116 (++) 144 <+++)
5 (+++) 33 (++) 61 (+++) 89 (++) 117 (+> 145 (++>
б (+++) 34 (+++) 62 (++) 90 (+++) 118 (+++) 146 <+++)
7 (+) 35 (++) 63 (++) 91 (+) 119 (+++) 147 (+++)
3 (+++) 36 (+> 64 (+++) 92 (++> 120 (+++) 148 (++)
9 (+++) 37 (++) 65 (++) 93 (+++! 121 (+++) 149 (+)
10 (+++) 38 (++) 66 (++) 94 (++> 122 (+++) 150 (+)
11 (++> 39 (+++) 67 (++) 95 (++> 123 (+++) 151 (+)
12 (+++) 40 (++) 68 (++) 96 (++> 124 (++) 152 {+++)
13 (+++) 41 (+++) 69 (+) 97 С++> 125 {+++) 153 Н++)
14 ί +++) 42 (++) 70 (+++) 98 (+++) 126 (+++) 154 (+++)
15 (+++) 43 (++) 71 (+) 99 (+++) 127 (++> 155 (+++)
16 (+++) 44 (+++) 72 (+) 100 (+++) 128 (+++) 156 (+++)
17 (++) 45 (+++) 73 (+++) 101 (++) 129 (++) 157 (+++)
18 (++) 46 (+++) 74 (++) 102 (+++) 130 {+) 158 (+++)
19 (+++) 47 (+++) 75 (+++) 103 (+++) 131 (+) 159 (+++)
20 (+++) 48 (+++) 76 (+++) 104 { + ) 132 (+++> 160 (+++)
Исследование гипотетичности (клетки ВНК).
Кондиционированные клетки ВНК/АС9_ЭМЕМ/Р12 (почек детеныша китайского хомячка) трансдуцировали 2% ВасМат вирусом, экспрессирующим ген ΤΚΡΥ4 человека, и высевали с плотностью 10К клеток на лунку в объеме 50 мкл в 384 луночные планшеты, покрытый поли-Э-лизином. Клетки инкубировали в течение 18-24 ч при 37° и 5% СО2. На следующий день среду аспирировали, используя промыватель для планшетов Тесап Ρ1;·ι^-\υ;·15Φγ. и заменяли 20 мкл загрузочного буфера с красителем: буфер НВ§§ (НВ§§ с 1,5 мМ хлорида кальция, 1,5 мМ хлорида магния и 10 мМ ΒΕΡΕδ, рН 7,4), 2,5 мкМ пробенецида, 500 мкМ Бриллиантового черного, 2 мкМ Р1ио-4. Клетки, нагруженные красителем, инкубировали в течение 1-1,5 ч при комнатной температуре в темноте. 10 мкл тестируемого соединения, разбавленного в НВδδ/Н2О (~1:2,3)+0,01% СЬарк добавляли в планшет, инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре в темноте, а затем 10 мкл гипотонического буфера (Н2О+1,5 мМ СаС12+ ~68 мМ №С1; 140 мОсм маточного раствора/260 мОсм РАС) использовали для тестирования ингибирования активации, индуцированной гипотоничностью. Реакцию измеряли на стадии нагревания (37°), используя ΡΡΙΡΚΙόΡή. (р1С50 диапазон 6,3-10,0)
Исследование с использованием планшетного ридера, визуализирующего флуоресценцию (ΡΡΙΡΚ).
ΡΡΙΡΚ анализ обнаруживает изменения концентраций внутриклеточных ионов Са2+ (Са2+1) путем стимуляции различных биохимических путей, которые могут увеличивать уровни Са2+1. Повышение Са2+1 количественно определяли с использованием красителя, который становится активированным, и в последствии содержится в клетках, затем селективно флуоресцирует при связывании с Са2+. Молекулу, которая, как известно, селективно активирует ΤΚΡΥ4 каналы челвека, (Ν-((1δ)-1-{[4-((2δ)-2-{[(2,4дихлорфенил)сульфонил] амино }-3 -гидроксипропаноил)-1 -пиперазинил] карбонил}-3 -метилбутил) -1бензотиофен-2-карбоксамид; ΟδΚ1016790Α) (ТЬоте1ое, е1 а1., I. ΡЬа^тасо1 Ехр ТЬег, 326: 432, Аид 2008), наносили на клетки для запуска ΤΚΡΥ4 канал-зависимого притока Са2+ из внеклеточного раствора и предотвращения накопления красителя молекулой рассматривали как блокаду природной активности канала ΤΚΡΥ4.
Альвеолярные макрофаги являются важнейшими медиаторами острого повреждения легких в многочисленных моделях на животных, и альвеолярные макрофаги мышей демонстрируют функциональные изменения, которые запускаются прототипным активатором ΤΚΡΥ4 (форболовый эфир 4αΡΌΌ) и отсутствуют в клетках, в которых продукт гена Τιρν4 был удален (Натапака, е1 а1., 2010). Учитывая эти сведения, авторы изобретения получили первичные альвеолярные макрофаги из растворов бронхо- 38 023616 альвеолярного лаважа (ВАЬ), полученных у здоровых людей добровольцев. ВАЬ жидкость центрифугировали, и полученный в результате клеточный осадок промывали забуференным фосфатом солевым раствором (РВ8) и ресуспендировали. Этот раствор затем центрифугировали, и клеточный осадок ресуспендировали в клеточной культуральной среде (ΌΜΕΜ с 10% эмбриональной сыворотки теленка, дополненной 1000 единиц/л пенициллина/1000 мкг/л стрептомицина). У людей и лабораторных животных клетки ВАЬ содержат главным образом альвеолярные макрофаги, хотя клеточные популяции могут быть дополнительно обогащены альвеолярными макрофагами путем адгезии к пластическим материалам, таким как лунки 96-луночных планшетов. Авторы изобретения использовали этот установленный принцип для альвеолярных макрофагов путем высевания альвеолярных макрофагов человека с плотностью ~40000 клеток на лунку в 96-планшеты с последующим промыванием свежей средой после 30-60 мин инкубирования при 37°С в атмосфере 5% СО2, и снова через 18-24 ч инкубирования в тех же условиях.
Через 18-24 ч среду аспирировали и заменяли 100 мл загрузочной средой, содержащей ЕМЕМ с солями Эрла и Ь-глутамином, 0,1% В8А (МПйроге), 4 мМ флуоресцентного индикаторного красителя сложного эфира флуо-4-ацетоксиметила (Р1ио-4 АМ, 1пуДгодеп) и 2,5 мМ пробенецида. Затем клетки инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После аспирирования среды, содержащей краситель, клетки промывали 3 раза 100 мл аналитического буфера ККН (120 мМ ЫаС1, 4,6 мМ КС1, 1,03 мМ КН2РО4, 25 мМ ΝαНСО3, 1,0 мМ СаС12, 1,1 мМ М§С12, 11 мМ глюкозы, 20 мМ НЕРЕ8, 0,1% желатина, 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4). Для оценки антагонистических эффектов соединения 100 мл аналитического буфера ККН, содержащего 0,1% ЭМ8О, 10 и 100 нМ соединения или его предшественника, неселективного блокатора ТИРУ каналов Рутения красного (10 мкМ), добавляли к лункам, и планшет нагревали до 37°С в течение 15 мин до помещения в РЫРК (Мо1еси1аг Эеуюек, 8нппууа1е, СА), где клетки, нагруженные красителем подвергали воздействию возбуждающего света (488 нм) от аргонового лазера мощностью 6 Ватт. После измерения фоновой эмиссии флуоресценции, клеточный ответ на диапазон концентраций вещества, открывающего ТКРУ4 каналы, С8К1016790А (0,3-1000 нМ), контролировали в РЫРК в течение 10 мин при 516 нм интенсивности эмиссии флуоресценции. Вторичный ответ на иономицин (1 мкМ) затем регистрировали для всех лунок в течение 5 мин. Максимальную эмиссию из каждой лунки после добавления каждого стимулятора затем экспортировали в электронную таблицу ехсе1. Результаты, полученные от каждой лунки, преобразовывали в % иономицина. Эти данные затем переносили в программу СгарЬРаД Рг18т версии 4.03 для графического отображения ответа на каждое условие обработки. Сдвиг рецепторного ответа ЕС50 на С8К1016790А в присутствии соединения в сравнении с носителем, использовали для определения эффективности соединения и типа рецепторного взаимодействия, используя классический анализ Шилда.
Эксперименты с фиксацией потенциала.
В экспериментах с фиксацией потенциала можно измерить катионные потоки, движущиеся через ТКРУ4-содержащие каналы в плазматической мембране клеток, в том числе, альвеолярные макрофаги человека. В традиционной регистрации фиксации потенциала в целостных клетках клетки культивируют таким образом, чтобы многочисленные клетки напрямую не контактировали одна с другой, чтобы не искажать численное значение плазматической мембраны отдельной клетки. Мембрана одной клетки контактирует со стеклянным электродом, и мембрана перфорируется, приводя в результате к конфигурации целой клетки, что дает возможность исследователю заполнить цитоплазму клетки содежимым электродного раствора (внутриклеточного), а также вызвать мембранные потоки путем управления напряжением клеточной мембраны. Ионные градиенты устанавливают, исходя из различий в ионах, содежащихся во внутриклеточном растворе и тех, которые содержатся во внеклеточном растворе, которые доставляются через клетки посредством системы перфузии с гравитационным питанием. Когда необходимо, агонисты, которые вызывают ТКРУ4-зависимые потоки и/или блокаторы ТКРУ4-содержащих каналов могут быть добавлены во внеклеточный раствор.
Первичные альвеолярные макрофаги человека помещали на стеклянные покровные стекла в ростовую среду на ночь с низкой плотностью, чтобы избежать прямого контакта между клетками. Регистрацию фиксации потенциала проводили цельноклеточным образом. Осуществляли перфузию клеток стандартным внеклеточным раствором, содержащим (в мМ): 140 ЫаС1, 5 ЫаС1, 2 М§С12-6 Н2О, 5 СкС12, 10 НЕРЕ8, и 10 Ό-глюкозы, барботировали газом 95% О2/5% СО2 и доводили до рН 7,4 с использованием ЫаОН. Внутренний раствор, используемый для заполнения клеток посредством стеклянного электрода, состоял из (в мМ) 140 СкС1, 4 М§С12, 10 Ы-[2-гидроксиэтил]пиперазин-Ы'-[2-этансульфоновая кислота] (НЕРЕ8), и 5 этиленгликоль бис-ф-аминоэтиловый эфир)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетрауксусной кислоты (ЕСТА), доведенный до рН 7,2 с использованием СкОН. Применяли линейное изменение напряжения от -80 до +80 мВ на протяжении 500 мс, и проводили замер при 500 Гц, и записи фильтровали при 10 кГц. Данные анализировали, используя программное обеспечение с1атрП1, и анализировали в электронных таблицах Ехсе1 или СгарйраД Рпкт 4.
Гипотонические растворы зачастую использовали в качестве заменителей применения механической силы к клеткам, поскольку гипотонические внеклеточные растворы вызывают растяжение клеточных мембран. Поскольку было продемонстрировано, что гипотонические растворы активируют ТКРУ4 и
- 39 023616 вызывают ТКРУ4-зависимые потоки в клетках, экспрессирующих ТКРУ4-содержащие ионные каналы (Л1е88ап6г1-НаЬег, с1 а1., Ыеигои, 39: 497, Ди1 2003), внеклеточный раствор заменяли гипотоническим внеклеточным раствором, состоящим из (в мМ): 74 №С1. 5 КС1, 1,2 КН2рО4, 1,3 МдС12, 2,4 СаС12 и 26 ΝαНСО3, доведенным до рН 7,4 с использованием Ν0Η, чтобы вызвать ТКРУ4-зависимые потоки. После того, как гипотонический раствор вызвал изменения в потоках (измеренные количественно при -80 и +80 мВ), соединение добавляли в гипотонический внеклеточный раствор и количественно определяли уменьшение потоков.
Способы применения.
Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами ТКРУ4, и применимы при лечении или профилактике атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим абдоминальным отеком, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью, легочных нарушений, хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких, отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких, легочного фиброза, синусита/ринита, астмы, гиперактивности мочевого пузыря, боли, нарушения функции двигательных нейронов, генетических эффектов нарушения функции, сердечно-сосудистого заболевания, почечной дисфункции, остеоартрита, болезни Крона, колита, диареи, нарушения функции кишечника (гиперреактивность/гипореактивность), недержания кала, синдрома раздраженного кишечника (ΙΒδ), запора, интестинальных болей и спазмов, заболеваний брюшной полости, непереносимости лактозы и метеоризма. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения таких состояний.
Способы лечения по настоящему изобретению включают введение безопасного и эффективного количества одного из соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
В контексте настоящего изобретения лечение в отношении патологического состояния означает: (1) улучшение состояния или профилактику патологического состояния или одного или более проявлений патологического состояния, (2) препятствие (а) одной или более стадиям в биологическом каскаде реакций, приводящих к патологическому состоянию или отвечающих за патологическое состояние или (Ь) одному или более биологическим проявлениям патологического состояния, (3) облегчение одного или более симптомов или эффектов, связанных с этим патологическим состоянием, или (4) замедление прогрессирования патологического состояния или одного или более биологических проявлений патологического состояния.
Специалисту в данной области будет понятно, что профилактика не является абсолютным термином. В медицине под профилактикой подразумевается, что это относится к профилактическому введению лекарственного средства для значительного уменьшения вероятности или тяжести патологического состояния или его биологических проявлений, или для задержки появления такого состояния или его биологического проявления.
В контексте настоящего изобретения безопасное и эффективное количество в отношении соединения по настоящему изобретению или другого фармацевтически-активного вещества, означает количество соединения, достаточное для лечения патологического состояния у пациента, но достаточно низкое, воизбежание серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) с медицинской точки зрения. Безопасное и эффективное количество соединения будет варьировать в зависимости от конкретно выбранного соединения (например, оценивается активность, эффективность и период полужизни соединения); выбранного пути введения; патологического состояния, подвергаемого лечению; тяжести патологического состояния, подвергаемого лечению; возраста, размера, массы тела и физического состояния пациента, подвергаемого лечению; анамнеза пациента, подвергаемого лечению; длительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта; и подобных факторов, но может, тем не менее, быть определено в установленном порядке специалистом в данной области.
В контексте настоящего изобретения пациент относится к человеку или другому животному.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от энтерального, трансдермального введения или введения путем ингаляции и обычно представляет собой введение путем инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное и подкожное введение или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента либо через рот, либо через носовой канал. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, интравагинальное и интраназальное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить однократно или в соответствии с режимом дозирования, где количество доз вводят с измененными интервалами времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы можно вво- 40 023616 дить до достижения желаемого эффекта или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как абсорбция, распределение и период полужизни, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая длительность применения таких режимов, для соединения по изобретению зависят от патологического состояния, подвергаемого лечению, тяжести патологического состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, анамнеза пациента, подвергаемого лечению, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта, и подобных факторов в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Дополнительно таким специалистам будет понятно, что подходящие режимы дозирования могут требовать регулировки, принимая во внимание ответ конкретного пациента на этот режим дозирования или на протяжении периода времени в связи с тем, что для конкретного пациента необходимы изменения.
Характерные ежедневные дозы могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Характерные дозы для перорального введения находятся в интервале от 1 мг до 1000 мг на человека на дозу. Предпочтительные дозы составляют 1-500 мг однократно ежедневно или дважды в день на человека.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. В контексте настоящего изобретения пролекарство соединения по настоящему изобретению является функциональным производным соединения, которое, при введении пациенту, в конечном счете, высвобождает соединение по настоящему изобретению ίη νίνο. Введение соединения по изобретению в виде пролекарства может позволить специалисту в данной области осуществить одно или более из следующего: (а) модифицировать начало действия соединения ίη νίνο; (Ь) модифицировать длительность действия соединения ίη νίνο; (с) модифицировать доставку или распределение соединения ίη νίνο; (ά) модифицировать растворимость соединения ίη νίνο; и (е) преодоление или преодоление побочного эффекта или других трудностей, встречающихся при использовании этого соединения. Характерные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются ίη νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, эфиров, сложных эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
Композиции.
Соединения по настоящему изобретению обычно, но необязательно, составляют в фармацевтические композиции перед введением пациенту. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и упакованы в объемной форме, где безопасное и эффективное количество соединения по изобретению может быть извлечено, а затем введено пациенту, например, с порошками или сиропом. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и упакованы в единичные дозированные формы, где каждая физически дискретная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению. При получении в единичной дозированной форме фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат от 1 до 1000 мг.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат одно соединение по настоящему изобретению. Однако, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат более одного соединения по настоящему изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат два соединения по настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению необязательно могут дополнительно содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
В контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, используемые в заданной форме или совместимые с фармацевтической композицией. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции, при смешивании таким образом, чтобы избежать взаимодействий, которые по существу снижали бы эффективность соединения по настоящему изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые в результате привели бы к получению фармацевтических композиций, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент должен быть, разумеется, достаточно высокой чистоты, чтобы они стали фармацевтически приемлемыми.
Соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно будут составляться в лекарственные формы, адаптированные для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, капсуловидные таблетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, порошки для приготовления рас- 41 023616 твора, принимаемого внутрь, и крахмальные капсулы; (2) парентеральному введению, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного применения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксциепиенты будут варьировать в зависимости от конкретно выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности облегчать получение единообразных лекарственных средств. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности облегчать при введении пациенту перенос и транспортировку соединения или соединений по настоящему изобретению из органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности улучшать соблюдение больным режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие агенты, покрытия, увлажнители, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, вкусо-ароматизирующие вещества, вещества, маскирующие вкус, красители, противослеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизиторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество эксципиента присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Специалисты в данной области обладают знаниями и компетенцией, которые позволяют им выбирать фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для использования в настоящем изобретении. Кроме того, существует целый ряд источников, которые доступны специалистам в данной области, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут применяться при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Кеш1пд1ои'5 РЬагтассийса1 Зсюпсск (Маек РиЬЬкЫпд Сотрапу), ТНс НапбЬоок оГ РНагтассийса1 ΛάάίΙίνοδ (Со\усг РиЫЫипд Ытйеф, и ТНс НапбЬоок оГ РНагтассийса1 Ехс1р1сп15 (1Не Атепсап РНагтассийса1 А8зошайоп апб 1Нс РНагтассийса1 Ргс88).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием методик и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в Кстшд1оп'5 РНагтассийса1 8сюпсс5 (Маск РиЫЫипд Сотрапу).
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическая целлюлоза), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая пероральная лекарственная форма дополнительно может содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, акациевую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая пероральная лекарственная форма дополнительно может содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, гликолят крахмал натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Твердая пероральная лекарственная форма дополнительно может содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Соединения можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами, указанные агенты выбраны из группы, состоящей из антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов вазопептидазы, модуляторов рецепторов вазопрессина, диуретиков, дигоксина, бета блокаторов, антагонистов альдостерона, ионотропов, нестероидных противовоспалительных средств, доноров оксида азота, модуляторов кальциевых каналов, антагонистов мускариновых рецепторов, стероидных противовоспалительных средств, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, антагонистов лейкотриена, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, двойных неселективных антагонистов βадренорецепторов и а1-адренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и ингибиторов ренина.
- 42 023616
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры предназначены не для ограничения объема настоящего изобретения, а для обеспечения руководства по получению и применению этих соединений, композиций и способов по настоящему изобретению для специалистов в данной области. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
В примерах:
химические сдвиги выражены в единицах частей на миллион (м.д.); взаимодействия (Л) представлены в единицах герц (Гц);
профили расщепления описывают видимую мультиплетность и обозначены как с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), дд (двойной дуплет), дт (двойной триплет), м (мультиплет), уш (уширенный).
Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле.
Данные ЬСМ8 получали на системе АдПеШ серии 1100 с использованием 8иийге С18, 5 мкм колонки, 3x50 мм, постоянно удерживаемой при 40°С. Градиентную элюцию 10-100% МеОН/вода/0,1% ТРА за 2,5 мин использовали для каждого образца со скоростью потока растворителя 1,2 мл/мин.
Название используемой программы АСЭ №ппе Рго 6.02 или СЬет Όγ;·ι\υ.
Следующие сокращения и термины имели указанные значения по всему тексту.
Сокращение Значение
ВОДН . Водный
Вос20 ди-трет-бутилдикарбона т
солевой раствор Насыщенный водный ИаС1
САН цериевый нитрат аммония
СП1 Карбонилдиимидазол
СН2С12 или ИСМ метиленхлорид
СН3СН или МеСИ ацетонитрил
СН31 или Ме1 метилйодид
<СОС1)2 оксалилхлорид
С32С03 карбонат цезия
Си СМ Цианид меди
СиЗО,, Сульфат меди
Д день
ПСА дихлоруксусная кислота
ΌΜΑΡ 4-диме тиламинопириди н
ИМР Ν, Ν-диметилформамид
РМЗО Диметилсуль фо ксид
Экв. эквиваленты
ЕЬ Этил
ΕΡ3Ν или ТЕА триэтиламин
ЕЬОН этанол
ЕЬгО диэтиловый эфир
ЕЬОАс этилацетат
ч, час. часы
НАТО (2- (7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)- 1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
НВГ Бромистоводородная кислота
нс1 Хлористоводородная кислота
НРЬС Высокоэффективная жидкостная хроматография
- 43 023616
Н2ЗО4 Серная кислота
ϊ-РгОН или ΙΡΑ изопропанол
1-Рг2ЫЕР или ΟΙΕΑ Ν',Ν' -диизопропилэтиламин
К2СО3 карбонат калия
ΚΝΟ3 нитрат калия
КОДВи грет-бутоксид калия
ЬАН алюмогидрид лития
ЬСМЗ Жидкостная хроматография-масс спектроскопия
Ме Метил
МеОН или СН3ОН метанол
М3ЗО4 Сульфат магния
Мин минута
М3 Массовый спектр
МзС1 метансульфонилхлорид
МТВЕ метил трет-бутиловый эфир
МкВ микроволны
н-ВиЫ н-бутиллитий
ЫаВН4 Боргидрид натрия
ыаС1 Хлорид натрия
Ыа2СО3 карбонат натрия
ман Гидрид натрия
МаНСО3 бикарбонат натрия
ИаНМСЗ гексаметилдисилазан натрия
НаМ3 Азид натрия
11аОН Гидроксид натрия
Ν&23Ο4 Сульфат натрия
нсз Ν- хлорсукцинимид
ЫН3 аммиак
ЫН4С1 Хлорид аммония
ЫН4ОН Гидроксид аммония
Νί012 Хлорид никеля (II)
ΝΜΡ М-метилпирролидон
РЙ(РРЬз)4 тетракис (трифенилфосфин) палладия
РН Фенил
РРТЗ п-толуолсульфонат пиридиния
ЕН/А12О3 родий на оксиде алюминия
КТ, кт Комнатная температура
насыщ. насыщенный
8СХ сильный катионобменный
ЗРС жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах
ЗРЕ Твердофазная экстракция
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТНГ Тетрагидрофуран
^Е время удерживания
- 44 023616
Промежуточное соединение 1.
1-{[(1δ)-1 -Метил-3 -оксоциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
(2К,3К)-7-Метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен.
(1К,2К)-1,2-Дифенил-1,2-этандиол (150 г, 699 ммоль) и 3-метил-2-циклогексен-1-он (77 г, 699 ммоль) суспендировали в бензоле (1398 мл) и обрабатывали с использованием ΡΡΤδ (4,39 г, 17,48 ммоль). Колба была снабжена насадкой Дина-Старка, заполненной бензолом, и конденсатором. Реакционную смесь нагревали до 115°С в течение 3 дней и затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли простым эфиром. Смесь промывали насыщенным водным №НСО3. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением красной/оранжевой жидкости (214 г, 100% выход). Эту жидкость использовали без дополнительной очистки.
(18,4'К,5'К,6К)-6-Метил-4',5'-дифенилспиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан].
Пара цинк/медь была свежеприготовлена путем быстрого промывания цинкового порошка 1н. НС1 (4x100 мл) в колбе и отбрасывания супернатанта. Твердый остаток затем промывали таким же образом дистиллированной водой (4x120 мл), раствором 2 мол.% Си8О4 (2x200 мл), дистиллированной водой (4x120 мл), ЕЮН (4x120 мл) и ЕьО (5x100 мл). ЕьО суспензию пары цинк/медь выливали в воронку и сушили вакуумной фильтрацией. Полученное в результате твердое вещество добавляли в 3-л колбу и сушили под вакуумом при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до КТ. Колбу оборудовали дополнительной воронкой и обратным холодильником, затем продували азотом и держали в атмосфере Ν2 на протяжении реакции. Далее, добавляли 650 мл ЕьО с последующим добавлением 12 (0,886 г, 3,49 ммоль), и раствор перемешивали и нагревали до температуры образования флегмы. При температуре образования флегмы нагревание прекращали и медленно добавляли дийодометан (150 мл, 1865 ммоль), следя за тем, чтобы температура реакции не выходила за температуру образования флегмы. (2К,3К)-7-метил-2,3дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен (214 г, 698 ммоль в 600 мл Е12О) затем добавляли в реакционную смесь, с последующим добавлением дополнительно 0,5 экв. дийодометана. Реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы, и реакцию контролировали с помощью ЬСМ§. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и гасили насыщенным водным №-ьСО3, (170 г в 800 мл воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали через СеШе©. Неорганические вещества промывали с использованием Е13О (2 л), затем объединенные органические вещества промывали насыщенным ΝΗ·|Ο (1 л), насыщенным №НСО3 (1 л), солевым раствором (1 л), затем сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Метанол (350 мл) добавляли к остатку, и суспензию нагревали до 50°С. Полученный в результате раствор охлаждали при перемешивании до КТ для кристаллизации продукта. Суспензию перемешивали в течение ночи при КТ, затем охлаждали до 0°С, и перемешивали в течение еще 1 ч. Суспензию фильтровали, промывали минимальным количеством МеОН и сушили под пониженным давлением с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (137 г, 61% выход).
(2К,3К,7§)-7-(Бромметил)-7-метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
(18,4'К,5'К,6К)-6-Метил-4',5'-дифенилспиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан] (137 г, 428 ммоль) растворяли в МеОН (1993 мл) и обрабатывали с использованием бромисто-водородн ой кислоты в воде (145 мл, 1283 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем концентрировали с получением желтого остатка. К этому остатку добавляли гексан (1 л) и раствор перемешивали в течение 5 мин. Гексан сливали, оставляя желтую жидкость. Этот процесс добавления гексана с последующим декантированием повторяли. Конечный объем желтой жидкости составлял 100 мл. Объединенные гексановые промывочные жидкости концентрировали под пониженным давлением с получением желаемого продукта в виде светлого желтого масла (172 г, 100% выход). Это масло использовали без дополнительной очистки.
{[(2К,3К,7§)-7-Метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амин.
В 1-л колбу добавляли (2К,3К,7§)-7-(бромметил)-7-метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (172 г, 428 ммоль), фталимид калия (399 г, 2140 ммоль), и ΝΜΡ (900 мл). Смесь оставляли перемешиваться при 130°С в течение 24 ч, затем при 120°С в течение 4 дней. Далее, эту смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Твердые вещества промывали с использованием ЕьО. Органические вещества добавляли в делительную воронку и разбавляли ЕрО и водой. Простой эфир отделяли и промывали насыщенным водным NаНСΟз, солевым раствором, и затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением желаемого промежуточного соединения в виде густого оранжевого/желтого масла, которое было использовано непосредственно в следующей реакции. К этому маслу добавляли метанол (2,25 л) с последующим добавлением гидразина (40,3 мл, 1284 ммоль). Этот раствор
- 45 023616 нагревали до температуры образования флегмы и реакцию контролировали с помощью ЬСМ8. После завершения (2 ч), раствор затем охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтровальный остаток промывали с использованием МеОН, и фильтрат затем концентрировали под пониженным давлением. К этому остатку добавляли ТНР и эту смесь перемешивали. Полученные в результате твердые вещества белого цвета собирали фильтрованием и фильтрат концентрировали. Третий смыв получали путем растворения остатка в гексане. Этот раствор перемешивали при нагревании, затем охлаждали до КТ и фильтровали. Концентрирование гексана давало желаемый продукт в виде светлого желтого масла (134,75 г, 93% выход).
М8 (т/ζ) 338,2 (М+Н+).
3-({[(2К,3К,78)-7-Метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амино)-4нитробензонитрил.
Раствор ацетонитрила (2049 мл) в 3 л колбе нагревали до 40°С. Далее, медленно добавляли карбонат калия (198 г, 1434 ммоль), 1-[(2К,3К,78)-7-метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7ил]метанамин (242 г, 717 ммоль) и 3-фтор-4-нитробензонитрил (119 г, 717 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 2 ч, и затем охлаждали до КТ. Перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. На следующий день эту суспензию фильтровали и твердые вещества промывали ацетонитрилом (500 мл). Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (поддерживая температуру ~60°С во время концентрирования). К густому темному остатку добавляли МеОН. Этот раствор нагревали до 60°С на роторном испарителе и концентрировали до минимального объема. К этому остатку добавляли ~500 мл МеОН медленно при нагревании во избежание быстрой кристаллизации, и этот раствор нагревали до температуры образования флегмы. При температуре образования флегмы медленно добавляли дополнительно 250 мл МеОН. Полученную в результате суспензию оставляли перемешиваться при температуре образования флегмы примерно в течение 60 мин, затем нагревание прекращали и эту суспензию оставляли охлаждаться до КТ и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Суспензию охлаждали до ~10°С с использованием водяной бани со льдом. Перемешивание продолжали в течение ~2 ч и затем эту суспензию фильтровали и промывали холодным МеОН (100 мл). Твердые вещества сушили под пониженным давлением с получением желаемого продукта в виде твердого ярко оранжевого вещества (245 г, 70,7% выход). Это вещество использовали на следующей стадии.
1-{[(2К,3К,78)-7-Метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил.
5-л трехгорловую колбу снабжали механической мешалкой и конденсатором. В эту колбу добавляли 3-({[(2К,3К,78)-7-метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амино)-4-нитробензонитрил (245,5 г, 508 ммоль), МеОН (891 мл) и ЕЮАс (891 мл). Далее, добавляли триметилортоформиат (561 мл, 5077 ммоль) и муравьиную кислоту (195 мл, 5077 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 64°С. Далее, (2-3 экв.) муравьиной кислоты, триметилортоформиат и железо добавляли каждые 15 мин до окончания реакции (3,5 ч). Далее, эту смесь фильтровали для удаления избытка железа и железо промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и полученный в результате густой пурпурный остаток (остаток содержал муравьиную кислоту) использовали без дополнительной очистки (235 г, 100% выход).
1-{[(18)-1 -Метил-3 -оксоциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Смесь 1-{[(2К,3К,78)-7-метил-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол6-карбонитрила (235 г, 508 ммоль) в муравьиной кислоте (1948 мл) нагревали до 70°С в течение 18 ч, затем раствор концентрировали под пониженным давлением, и разбавляли насыщенным №НСО3,. пока он не станет щелочным. Полученную в результате смесь экстрагировали с использованием ЭСМ (3х), объединенные экстракты промывали солевым раствором и затем концентрировали под пониженным давлением. К этому остатку добавляли ЕЮАс (1 л) и затем концентрировали при 60°С до объема приблизительно 750 мл. Суспензию затем оставляли охлаждаться. После начала образования твердых веществ эту суспензию медленно разбавляли 500 мл гексана и температуру повышали примерно до 60°С. Дополнительно медленно добавляли 500 мл гексана и температуру повышали до температуры образования флегмы (примерно 68°С). При температуре образования флегмы нагревание прекращали и раствор оставляли охлаждаться до КТ и перемешиваться в течение 5 дней. Затем эту суспензию фильтровали, твердые вещества промывали гексаном и сушили под пониженным давлением с получением 105,5 г продукта (78% выход). Фильтрат концентрировали и нагружали на силикагель и очищали на 220 г колонке (наподобие слоя силикагеля), используя вакуум для продвижения растворителя через колонку и элюировали с использованием 500 мл ЭСМ, затем 1 л 50% ЕЮАс/ОСМ, затем 1 л 100% ЭСМ, затем 1 л каждого из 2,5, 5, 7,5 и 10% МсОН/ЭСМ. Фракции собирали частями по 1 л. Фракции, содежащие продукт, концентрировали с получением дополнительно 20,4 г (15% выход) продукта.
М8 (т/ζ) 268,1 (М+Н+).
- 46 023616
Промежуточное соединение 2.
1-{[(1 δ)-3 -оксоциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
(2К,3К)-2,3-Дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен.
В 2-л колбу добавляли (1К,2К)-1,2-дифенил-1,2-этандиол (200 г, 924 ммоль), 2-циклогексен-1-он (101 г, 1017 ммоль), бензол (1232 мл) и РР'Щ (11,61 г, 46,2 ммоль). Колба была снабжена конденсатором и насадкой Дина-Старка, заполненной бензолом. Реакционную смесь нагревали до 115°С в течение 18 ч (к тому времени насадка содержала 16,8 мл воды, указывая на завершение реакции). Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли простым эфиром. Смесь промывали насыщенным водным NаНСОз. Органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой жидкости. Эту жидкость пропускали через слой силикагеля, элюируя 100% гексаном (500 мл), затем 5% Е!ОАс/гексаном (2 л), затем 10% Е!ОАс/гексаном (500 мл), затем 25% Е!ОАс/гексаном (500 мл). Продукт элюировали сначала в ~2,5 л растворителя. Удаление растворителя давало светлое желтое масло. К этому остатку добавляли ~275 мл гексана и раствору давали отстояться, и кристаллы начинали быстро образовываться. Примерно через 1 ч при КТ раствор охлаждали в морозильной установке в течение ночи. На следующий день, гексан сливали, твердые вещества промывали холодным гексаном. Твердые вещества сушили под пониженным давлением при 75°С и получали 223,75 г (2К,3К)-2,3-дифенил-1,4диоксаспиро[4.5]дец-6-ена. Раствор гексана концентрировали и очищали с использованием силикагеля (КСО, 330 г колонка, 100 мл/мин, 0-10% Е!ОАс/гексан за 40 мин). Концентрирование чистых фракций давало (2К,3К)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен в виде масла, которое отверждалось при стоянии (30,47 г).
(Щ,4'К,5'К,6К)-4',5'-дифенилспиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан].
Пара цинк/медь была свежеприготовлена путем быстрого промывания цинкового порошка 1н. НС1 (4x100 мл), затем промывания дистиллированной водой (4x120 мл), раствором 2 мол.% С^О4 (2x200 мл), водой (4x120 мл), Е!ОН (4x120 мл) и Е!2О (5x100 мл). Промывки проводили в колбе с декантированием жидкости. Е!2О промывочные растворы выливали в воронку и сушили вакуумной фильтрацией. Полученное в результате твердое вещество добавляли в 2-л колбу и сушили под вакуумом при 115°С в течение 30 мин, затем охлаждали до КТ. Колбу снабжали дополнительной воронкой и обратным холодильником, затем продували азотом и держали в атмосфере Ν2 на протяжении реакции. Далее, добавляли 400 мл Е!2О с последующим добавлением Ι2 (0,551 г, 2,172 ммоль) и раствор перемешивали и нагревали до температуры образования флегмы. При температуре образования флегмы нагревание прекращали и медленно добавляли дийодометан (87 мл, 1086 ммоль), следя за тем, чтобы температура реакции не выходила за температуру образования флегмы. (2К,3К)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен (127 г, 434 ммоль) затем добавляли в 350 мл простого эфира с последующим добавлением дополнительно 0,5 экв. дийодометана. Реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы и реакцию контролировали с помощью ΩΟΜδ. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и гасили насыщенным водным №-ьСО3, (230 г в 900 мл воды). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали через целит. Неорганические вещества промывали Е!2О (2 л), затем объединенные органические вещества промывали насыщенным водным ИН4С1 (1 л), насыщенным водным NаНСΟз (1 л), солевым раствором (1 л). Органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (176,45 г). К этому остатку добавляли Е!2О (250 мл) и суспензию нагревали до температуры образования флегмы, затем оставляли охлаждаться до КТ для кристаллизации продукта. Суспензию помещали в холодильник на 3 дня, затем эфир сливали. Высушивание твердых веществ давало (Щ,4К,5'К,6К)4',5'-дифенилспиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан] (112, 5 г, 85% выход). Это вещество использовали в качестве промежуточного соединения без дополнительной очистки.
(2К,3К^)-7-(бромметил)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
(4'К,5'К,6К)-4',5'-дифенилспиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан] (112 г, 366 ммоль) растворяли в МеОН (1704 мл) и обрабатывали с использованием бромисто-водородн ой кислоты в воде (124 мл, 1097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в гексане, затем гексан сливали, оставляя желтое масло (остаток НБг). Гексан концентрировали под пониженным давлением с получением (2К,3К^)-7-(бромметил)-2,3-дифенил-1,4диоксаспиро[4.5]декана в виде светлого желтого масла (138,88 г, 98% выход). Это масло использовали без дополнительной очистки.
1-[(2К,3К^)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метанамин.
В 2-л колбу добавляли (2К,3К^)-7-(бромметил)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (146 г, 377 ммоль), фталимид калия (140 г, 754 ммоль) и ΌΜΡ (750 мл). Смесь оставляли перемешиваться при 80°С в
- 47 023616 течение 24 ч, затем охлаждали до КТ. Смесь добавляли в делительную воронку и разбавляли ЕьО и водой. Простой эфир отделяли и воду снова экстрагировали ЕьО. Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором. ЕьО слои сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением желаемого промежуточного соединения в виде бледно-желтого стеклообразного твердого вещества. К этому остатку добавляли МеОН (1875 мл) с последующим добавлением гидразина (35,5 мл, 1131 ммоль). Этот раствор нагревали до температуры образования флегмы и реакцию контролировали с помощью ЬСМЗ. Через 2 ч раствор охлаждали до КТ, фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. К этому остатку добавляли ТНР и эту смесь перемешивали. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и ТНР концентрировали. Остаток растворяли в гексане, перемешивали при нагревании, затем охлаждали до КТ и фильтровали.
Концентрирование гексана давало 1-[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7ил]метанамин в виде светлого желтого масла (116,28 г, 95% выход). Это масло использовали без дополнительной очистки.
3-({[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амино)-4-нитробензонитрил.
Смесь 3-фтор-4-нитробензонитрила (55,5 г, 334 ммоль), 1-[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метанамина (103 г, 318 ммоль) и карбоната калия (88 г, 637 ммоль) в ацетонитриле (2654 мл) перемешивали при КТ в течение 5 дней (~200 мл ЭСМ добавляли для улучшения растворимости). Полученный в результате раствор фильтровали и твердые вещества промывали МеСЫ. Полученный в результате раствор концентрировали с получением сырого продукта, который растворяли в МеОН (500 мл) и оставляли для кристаллизации при перемешивании. Суспензию оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи, фильтровали и твердые вещества сушили под пониженным давлением с получением 3-({[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амино)-4нитробензонитрила (131,41 г, 88% выход). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
1-{[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
В 3-л колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой, добавляли 3-({[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}амино)-4-нитробензонитрил (131 г, 279 ммоль), железо (156 г, 2790 ммоль), МеОН (1 л), ЕЮАс (1 л), триметилортоформиат (0,308 л, 2790 ммоль) и муравьиную кислоту (0,107 л, 2790 ммоль). Эту смесь нагревали до 64°С. Каждые 15 мин добавляли дополнительные 2-3 экв. железа, муравьиной кислоты и триметилортоформиата. Через 3 ч раствор охлаждали до КТ и фильтровали через Се1йе© и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали с получением 1-{[(2К,3К,7З)-2,3дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (125 г, 100% выход).
МЗ (т/ζ) 450,2 (М+Н+). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
1-{[(1 З)-3 -Оксоциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Смесь 1-{[(2К,3К,7З)-2,3-дифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила (125 г, 279 ммоль) в муравьиной кислоте (1,5 л) нагревали до 70°С в течение ночи. Затем муравьиную кислоту удаляли путем концентрирования и эту смесь разбавляли ЭСМ и насыщенным водным ЫаНСО3, пока не станет щелочной. Смесь экстрагировали с использованием ЭСМ (3х). Органические слои сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали и азеотропировали ЕЮАс. Затем добавляли ЕЮАс (250 мл) и эту смесь перемешивали при КТ, что приводило к образованию твердых веществ. Суспензию перемешивали при КТ в течение 15 мин и затем медленно добавляли гексан (500 мл). Суспензию оставляли перемешиваться в течение 3 дней при КТ и затем фильтровали и промывали гексаном. Твердые вещества сушили под пониженным давлением с получением ~61 г продукта. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальными фазами (СотЪтйакЬ КТ (колонка 2х330 г силикагеля), загружали твердое вещество, 100 мл/мин, ЕЮАс/СН2С12 0-100% за 20 мин, затем 0-10% МеОН/СН2С12 за 10 мин, поддерживая на уровне 10% МеОН/ЭСМ до тех пор, пока весь продукт не элюирует с колонки) с получением желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (~7 г). Это вещество растворяли в ЕЮАс (15 мл) и нагревали до температуры образования флегмы. Далее, добавляли гексан, пока не начнут образовываться твердые вещества. Нагревание прекращали и раствор оставляли охлаждаться до КТ. Перемешивание продолжали в течение ночи при КТ. Фильтрование суспензии давало желаемый продукт в виде светлого желтовато-коричневого порошка (3,5 г).
МЗ (т/ζ) 254,1 (М+Н+).
Промежуточное соединение 3.
1-{[(3З,5З)-5-Метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
- 48 023616
Путь 1.
В 2-л колбу добавляли ΌΜ80 (604 мл) и 1-{[(1§)-1-метил-3-оксоциклогексанил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрил (121 г, 453 ммоль). Этот раствор перемешивали и нагревали до ~35°С, чтобы все твердые вещества перешли в раствор. Далее, добавляли триметилсульфония йодид (112 г, 543 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида калия (60,9 г, 543 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться и охлаждаться до КТ. Через 1 ч ЬСМ§ показала, что реакция была завершена. Далее, раствор ΌΜ80 добавляли в делительную воронку и разбавляли 3 л воды и 1 л ЭСМ. ЭСМ отделяли и воду экстрагировали с использованием ЭСМ (3x500 мл). Объединенные ЭСМ экстракты промывали солевым раствором (2 л) затем сушили над Ν2δ04, фильтровали и концентрировали. Половину остатка очищали с помощью преп-8РС (всего 450-введений, 6 мин пробег каждого), используя следующие условия: колонка: Огееп8ер δίΐίοα (Εδ ПНивМев), 25 смх21,2 мм, сорастворитель: МеОН, % сорастворителя: 25% изократический, скорость потока = 60 г/мин, температура: окружающая. После очистки этого вещества давление на δΡС было слишком высоким для продолжения очистки. Оставшийся темный МеОН раствор вещества концентрировали (~70 г), растворяли в ЭСМ и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (^СО): 8x220 г колонка, 75 мл/мин, 0-3,5% МеОН/ОСМ (0,1% ΤΕΑ) за 15 мин, затем поддерживая на уровне 3,5% МеОН, пока продукт не элюирует. Несколько ранних фракций содержали чистый циспродукт. Их концентрировали и объединяли с цис-продуктом в результате δΡС очистки. Поздние фракции, которые были желтыми, концентрировали и повторно очищали на колонках 3x220 г, тем же способом, который описан выше. В этом случае, некоторые поздние фракции представляли собой чистый транспродукт и эти фракции выделяли и объединяли с транспродуктом, полученным в результате δΡΟ Все перемешанные фракции объединяли и концентрировали с получением ~36 г вещества. Затем его очищали на δΡΟ и в результате проблем с давлением не было. Концентрирование соответствующих фракций давало 42,7 г (33,5% выход) транс-эпоксида (1-{[^^)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил) и 72,7 г (57% выход) цис-эпоксида (1-{[(3К^)-5-метил-1оксаспиро [2.5]окт-5 -ил] метил} -1Н-бензимидазол-6-карбонитрил).
Μδ (т/ζ) 282,2 (М+Н+).
Путь 2.
Цис-эпоксид может быть превращен в транс-эпоксид, с использованием двухстадийного процесса, описанного ниже.
1-{[(Ш^)-3-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил.
В 3-л колбу добавляли 1-{[(3К^)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил (94,7 г, 337 ммоль). Это вещество азеотропировали дважды с использованием ЕЮАс для удаления любых следовых количеств МеОН в результате δΡΟ Далее, к остатку добавляли ЭМР (731 мл) и воду (731 мл). Этот раствор охлаждали до ~18°С (с использованием водяной бани со льдом). Далее, добавляли раствор ΤΡΑ (51,9 мл, 673 ммоль) в воде (731 мл) (предварительно охлажденный до ~10°С). Весь раствор затем охлаждали с использованием водяной бани со льдом до ~10°С. Температуру поддерживали около 10°С примерно в течение 2,5 ч, затем оставляли нагреваться до КТ и перемешиваться в течение ночи. На следующий день добавляли ЭСМ (500 мл) и раствор делали щелочным путем медленного добавления 6н. №ЮН. Смесь добавляли в делительную воронку, ЭСМ отделяли и водный слой разбавляли 6н. №ЮН (300 мл) и затем экстрагировали с использованием ЭСМ (8x250 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали под пониженным давлением для удаления столько ЭМР, сколько возможно. Остаток растворяли в ЭСМ (250 мл) и перемешивали при КТ для кристаллизации транс-диола. После перемешивания в течение ночи, раствор охлаждали до ~10°С и твердые вещества отфильтровывали, промывали с использованием ЭСМ и сушили под пониженным давлением. На выходе получали 49,15 г 1-{[(Ш^)-3-гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила (транс-диол) в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат (~60 г вещества, смесь цис-диола, транс-диола и устранение побочных продуктов) концентрировали, загружали на силикагель и разделяли на 3 равные части и очищали на ΙδΡΌ КР (колонка 3x330 г): 0-5% МеОН/ОСМ за 15 мин, удержание при 5% в течение 10 мин, затем 5-25% за 10 мин, затем удержание при 25%. Продукт транс-диол объединяли с твердыми веществами в результате кристаллизации и использовали без дополнительной очистки.
Μδ (т/ζ) 300,2 (М+Н+).
1-{[^^)-5-Метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
- 49 023616
В 1-л колбу добавляли 1-{[(18,38)-3-гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (21,2 г, 70,8 ммоль) и Ό0Μ (698 мл) и температуру понижали до 5°С. Далее добавляли ΌΜΛΡ (6,49 г, 53,1 ммоль), тозил-С1 (20,25 г, 106 ммоль) и триэтиламин (20,23 мл, 145 ммоль). Этот раствор оставляли перемешиваться и нагреваться до КТ. Перемешивание продолжали в течение 18 ч и затем раствор добавляли в делительную воронку и разбавляли насыщенным водным ΝαНСО3 (1 л). ЭСМ отделяли и промывали последовательно насыщенным водным ПН4С1, затем насыщенным водным NаΗСО3. ЭСМ затем пропускали через фазовый сепаратор для удаления оставшейся воды, концентрировали и непосредственно переносили на следующую стадию. К желтому остатку добавляли метанол (698 мл) с последующим добавлением К2СО3 (10,77 г, 78 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После завершения раствор фильтровали и твердые вещества промывали МеОН. Смесь затем разбавляли ПСМ (500 мл) и насыщенным водным NаΗСО3 (1 л). Этот раствор добавляли в 3 л делительную воронку и водный слой экстрагировали три раза ПСМ. Объединенные ПСМ экстракты промывали солевым раствором и затем сушили над Να28Ο4. фильтровали и концентрировали. Сырое твердое вещество азеотропировали ЕЮЛс дважды с получением желтого остатка. Остаток сушили под пониженным давлением с получением 1-{[(38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета (19,9 г, 95% выход).
М8 (т/ζ) 282,2 (М+Н+).
Промежуточное соединение 4.
1-[(38,5§)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
В раствор триметилсульфоксония йодида (63,1 г, 287 ммоль) в ПМ8О (500 мл) добавляли гидрид натрия (11,46 г, 287 ммоль) частями в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. В эту смесь добавляли раствор 1-{[(18)-3-оксоциклогексанил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила (60,5 г, 239 ммоль) в ОМ8О (500 мл) по каплям в атмосфере азота. Полученный в результате светло-коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. ЬСМ8 показала, что эта смесь представляла собой 9:1 транс/цис. Далее, раствор ПМ8О выливали в 2 л воды и затем экстрагировали с использованием ПСМ (3х). Объединенные ПСМ экстракты промывали водой (2 л) и солевым раствором (2 л) и органические слои сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали с получением 68 г желтовато-коричневого твердого вещества. К этому остатку добавляли 500 мл ЕЮЛс. Эту смесь нагревали до температуры образования флегмы при перемешивании. Как только все твердые вещества были в растворе, ЕЮЛс оставляли испаряться до тех пор, пока количество ЕЮЛс не составило 320 мл, затем нагревание прекращали и раствор оставляли охлаждаться до КТ при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение ночи при КТ, затем охлаждали до 5°С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Суспензию затем фильтровали, промывали минимальным количеством холодного ЕЮЛс, с последующим промыванием гексаном. Полученное в результате твердое вещество желтоватокоричневого цвета сушили под пониженным давлением с получением 1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (46 г смеси 95:5 транс:цис). Фильтрат концентрировали с получением 1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (22 г, смесь 61:39 транс:цис) и этот процесс повторяли. Эти продукты использовали на последующих стадиях в качестве промежуточных соединений.
М8 (т/ζ) 268 (М+Н+).
Промежуточное соединение 5.
3-{(58,78)-7-[(6-Циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3-ил}-2,2диметилпропановая кислота
3-[({3-[(6-Циано-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-1-гидроксициклогексанил}метил)амино] -2,2диметилпропаноат.
Раствор 1-[(58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (1,064 г, 3,98 ммоль) и метил 3-амино-2,2-диметилпропаноата (0,679 г, 5,17 ммоль) в изопропаноле (13,27 мл) переме- 50 023616 шивали при 100°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1ЗСО, колонка 120 г силикагеля; растворитель А представлял собой ЭСМ и растворитель В представлял собой 0,1 М ΝΗ3 в МеОН; 0-10% В за 15 мин; 10% В за 6 мин) с получением метил 3 -[({3-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил] -1 -гидроксициклогексанил}метил)амино] -2,2диметилпропаноата в виде липкого твердого вещества (1,05 г, 66,1% выход).
МЗ (т/ζ) 399,2 (М+Н+).
Метил 3-{(5З,7З)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3ил}-2,2-диметилпропаноат.
Раствор метил 3-[({3-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-гидроксициклогексанил}метил)амино]-2,2-диметилпропаноата (1,048 г, 2,63 ммоль) и СЭ1 (0,853 г, 5,26 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 дня. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1ЗСО, колонка 40 г силикагеля; растворитель А=ЭСМ; растворитель В=МеОН (0,1 М ΝΗ3); 0-5% В за 15 мин; затем 5% В за 5 мин) с получением метил 3-{(5З,7З)-7-[(6циано-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил] -2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]дец-3 -ил}-2,2-диметилпропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета (1,06 г, 95% выход).
МЗ (т/ζ) 425,2 (М+Н+).
3-{(58,78)-7-[(6-Циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3-ил}-2,2диметилпропановая кислота.
Суспензию метил 3-{(5З,7З)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-3-ил}-2,2-диметилпропаноата (1,06 г, 2,505 ммоль) и триметилсиланолат калия (0,482 г, 3,76 ммоль) в ΤΗΡ (12,5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. ЬСМЗ показала, что реакция не была завершена. Затем добавляли триметилсиланолат калия (0,482 г, 3,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще одного дня. Реакционную смесь затем концентрировали до твердого вещества светло-желтого цвета. Твердое вещество промывали смесью ЭСМ и ЕьО и сушили под вакуумом с получением 3-{(5З,7З)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3-ил}2,2-диметилпропановой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Этот продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
МЗ (т/ζ) 411,2 (М+Н+).
Промежуточное соединение 6.
1-({(5З,7З)-3-[(3-Метил-3-пирролидинил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6 -карбонитрил
1,1 -Диметилэтил 3-{[({(1З,3 З)-3-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил] -1 -гидроксициклогексанил}метил)амино] метил} -3 -метил-1 -пирролидинкарбоксилат.
Раствор 1,1-диметилэтил 3-(аминометил)-3-метил-1-пирролидинкарбоксилата (0,677 г, 3,16 ммоль) и 1-[(3З,5З)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (0,844 г, 3,16 ммоль) в изопропаноле (5 мл) нагревали при 102°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1ЗСО, колонка 40 г силикагеля. Растворитель А: ЭСМ; В: МеОН; 0-10% В: 15 мин; 10% В: 10 мин) с получением 1,1-диметилэтил 3-{[({(1З,3З)-3-[(6-циано-1Нбензимидазол-1 -ил)метил] -1 -гидроксициклогексанил}метил)амино] метил} -3 -метил-1 -пирролидинкарбоксилата (950 мг, 62,4% выход).
1,1-Диметилэтил 3-({(5З,7З)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-3 -ил}метил)-3 -метил-1 -пирролидинкарбоксилат.
1,1 -Диметилэтил 3-{[({(1З,3 З)-3-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил]-1-гидроксициклогексанил}метил)амино]метил}-3-метил-1-пирролидинкарбоксилат обрабатывали с использованием СЭ1 (1,537 г, 9,48 ммоль) в 1,4-диоксане (5,00 мл) при 103°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1ЗСО, колонка 40 г силикагеля. Растворитель А: ЭСМ; В: МеОН; 0-5% В: 10 мин; 5%В: 10 мин) с получением 1,1-диметилэтил 3-({(5З,7З)-7-[(6циано-1Н-бензимидазол-1 -ил)метил] -2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-3 -ил}метил)-3 -метил-1 пирролидинкарбоксилата в виде белой пены (752 мг, 46,9% выход).
МЗ (т/ζ) 508,3 (М+Н+).
1-({(5З,7З)-3-[(3-Метил-3-пирролидинил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил.
1,1-Диметилэтил 3-({(5З,7З)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-3-ил}метил)-3-метил-1-пирролидинкарбоксилат (747 мг, 1,472 ммоль) обрабатывали
- 51 023616 хлористоводородной кислотой (4 Μ в диоксане) (4 мл, 16,00 ммоль) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до 1-({(5δ,7 δ)-3-[(3 -метил-3 -пирролидинил)метил] -2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7 ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде хрупкой пены.
Μδ (т/ζ) 408,2 (М+Н+). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 7.
1-{[^^)-7-Метил-2-оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6 -карбонитрил
В 20-мл микроволновую пробирку добавляли 1-{[(3δ,5δ)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (840 мг, 2,99 ммоль) и пропаргиламин (822 мг, 14,93 ммоль) в МеОН (5 мл). Эту пробирку герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 2 ч на плитке. Реакционную смесь затем упаривали непосредственно до хрупкой пены, совместно перегоняли 2х с Όί'.'Μ и оставляли на высоком вакууме в течение 3 ч для удаления любого остаточного МеОН и легко испаряющегося амина. Желтый остаток затем обрабатывали с использованием СЭ! (2,42 г, 14,93 ммоль) и добавляли 1,4диоксан (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем оставляли при КТ в течение ночи. Εί','Μδ затем показала, что реакция были незавершенной. Реакционную смесь затем нагревали при 120°С в течение 6 ч. Эту смесь (темное оранжевое масло) нагружали на флоризил, используя хроматографию на силикагеле (^СО): 0,5-5% ΜеОН/^СΜ (30 мин), 5% (10 мин), 120 г силикагеля. Желаемый продукт элюировали в течение 18 мин. Этот продукт сушили под вакуумом при КТ в течение ночи с получением на выходе 1-{[(5δ,7δ)-7-метил-2-оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде желтого масла (109 мг, 5% выход).
Μδ (т/ζ) 363 (Μ+Н).
Промежуточное соединение 8.
1-{[^^)-7-Метил-2-оксо-1-окса-3-азаслиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил
Путь 1.
1-((^^)-3-(4-метоксибензил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрил может быть получен с использованием методик, аналогичных примеру 4, используя 4-метоксибензиламин в качестве амина для взаимодействия с 1-{[(3δ,5δ)-5-метил-1оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрилом.
Альтернативно, 1 -(((5δ,7 δ)-3 -(4-метоксибензил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил также может быть получен с использованием методик, аналогичных примеру 12, используя метилйодид в качестве алкилирующего реагента вместо бензилхлорметилового эфира в реакции с енолятом 3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (см. схему 8). Модификация для схемы 8, требуемая для получения энантиомерно чистого вещества, имеет место на стадии промежуточного соединения транс-(3-(4метоксибензил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метилметансульфоната. Эту рацемическую смесь (10 г) разделяли на энантиомеры, используя δРС хиральную хроматографию (СЫга1рак Аδ-Н, сорастворитель: ЕЮН (35% изократичный), 4 мл/мин, 8 мин/на инъекцию, температура колонки = 40,1°С, фронтальное давление = 133 бар, сопротивление потока = 100 бар). Пик 2 давал желаемый энантиомер, ((5 δ,7δ)-3 -(4-метоксибензил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метилметансульфонат (4,25 г, 42,5%), в виде твердого вещества белого цвета.
Желтый раствор 1 -(((5δ,7 δ)-3 -(4-метоксибензил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (2,012 г, 4,53 ммоль) в ТРА (20,12 мл) нагревали при 70°С. Реакционная смесь становилась темно-коричневой в течение ночи. Затем в реакционную смесь до- 52 023616 бавляли дополнительное количество ТРА (5 мл). Через 21 ч добавляли дополнительное количество ТРА (5 мл). Через 23 ч реакция была завершена по данным ЬСМ8. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и концентрировали. В эту смесь добавляли 2н. Ν;·ι0Η (40 мл) и ИСМ (50 мл) (рН 13 водного слоя). Эти слои отделяли и водный слой экстрагировали с использованием ИСМ (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали. Это соединение нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО): 1-5% МеОНГОСМ (30 мин), 5% (15 мин), 40 г силикагеля. Элюция продукта начиналась через 22 мин. Этот продукт сушили под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи с получением на выходе 1-{[(58,78)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил в виде твердого вещества желтого цвета (729 мг, 47,2% выход).
М8 (т/ζ) 325 (М+Н+).
Путь 2.
Смесь этилкарбамата (0,237 г, 2,67 ммоль) и КО1Ви (0,259 г, 2,310 ммоль) в ЯМР (8,89 мл) нагревали при 100°С в течение 15 мин. Затем добавляли 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил (0,500 г, 1,777 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (останавливали нагревание в некоторые моменты времени и3-за аварийного отключения электроэнергии). Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение еще 6 ч. Добавляли дополнительное количество этилкарбамата (0,237 г, 2,67 ммоль) и КО£Ви (0,065 г, 0,578 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество этилкарбамата (0,237 г, 2,67 ммоль) и КО£Ви (0,130 г, 1,156 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество этилкарбамата (0,237 г, 2,67 ммоль) и КО£Ви (0,065 г, 0,578 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение еще 3 дней, с последующим добавлением 2н. ЯаОН (30 мл) и ЕЮАс (75 мл). Эти слои затем отделяли и органический слой промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали. Соединение нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО): 1-3,5% МеОН/ОСМ (18 мин), 3,5% (7 мин), 25 г силикагель. Продукт элюировал через 13 мин. Этот продукт сушили под высоким вакуумом при 40°С в течение ночи. 1 -{[(58,78)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил получали в виде твердого вещества белого цвета (336 мг, 55,4% выход).
М8 (т/ζ) 325 (М+Н+).
Промежуточное соединение 9.
1-{[(58,78)-7-Метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил
Суспензию 1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (760 мг, 2,84 ммоль) в МеОН (8 мл) обрабатывали с использованием 7 М аммиака в МеОН (1,429 мл, 10,00 ммоль) в 20-мл микроволновой пробирке. Эту пробирку герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и продували до сухости азотом в течение 24 ч с получением сырого 1-{[(18,38)-3-(аминометил)-3-гидроксициклогексанил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрила, который использовали без дополнительной очистки. Раствор 1{[(18,38)-3-(аминометил)-3-гидроксициклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (808 мг, 2,84 ммоль) в ТНР (24 мл) герметично закрывали в атмосфере азота в трех 20-мл микроволновых пробирках и нагревали микроволнами при 160°С в течение 3 ч. Объединенную реакционную смесь затем концентрировали до сухости и добавляли 50 мл воды. Твердое вещество затем фильтровали и промывали 2x10 мл воды. Твердое вещество сушили на воздухе под лабораторным вакуумом в течение ночи. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией с нормальной фазой (18СО СотМИакЬ Κί, 120 г колонка с силикагелем, МеОН/ОСМ 0-10%) с получением 1-{[(58,78)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде беловатого твердого вещества (856 мг, 97% выход). Ароматическая часть спектра ЯМР показала, что продукт содержал менее 8% цис-диастереомера.
М8 (т/ζ) 311,1 (М+Н+).
- 53 023616
Промежуточное соединение 10.
1-((38,58)-1-Оксаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
1-Бром-2,5-дифтор-4-нитробензол.
К перемешанному раствору 2-бром-1,4-дифтор-бензола (98,6 г, 510,88 ммоль) в 1,2 л концентрированной Η28Ο4 добавляли ΚΝΟ3 частями при 0°С. После добавления эту смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение еще 16 ч. Смесь выливали на ледяную воду и экстрагировали с использованием БСМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением 1-бром-2,5-дифтор-4-нитро-бензола (95 г, 78,1% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,91-7,87 (дд, 1Н), 7,52-7,57 (дд, 1Н).
2,5-Дифтор-4-нитробензонитрил.
Смесь 1-бром-2,5-дифтор-4-нитро-бензола (95 г, 399 ммоль) и СиСN (71,8 г, 798 ммоль) в ΝΜΡ (700 мл) устанавливали на предварительно нагретую при 160°С масляную основу и перемешивали при 160°С в атмосфере Ν2 на протяжении 450 мин. Смесь охлаждали до КТ, наполняли Να28Ο4 (300 г) и МТВЕ (1 л) и перемешивали в течение еще 15 мин. Полученную в результате смесь фильтровали и фильтрат наполняли 800 мл воды, затем отделенный водный слой экстрагировали с использованием МТВЕ. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Να28Ο4 и концентрировали. Это вещество перекристаллизовывали из ΕΐΟΗ/воды (2/1) с получением на выходе 2,5-дифтор-4-нитробензонитрила (50 г, 68% выход) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,96-7,95 (дд, 1Н), 7,67-7,64 (дд, 1Н).
1-((38,58)-1-Оксаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил.
1-((38,58)-1-Оксаспиро[2.5]октан-5-илметил)-5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил может быть получен с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 4.
М8 (т/ζ) 286 (М+Н+).
Промежуточное соединение 11.
4-Хлор-1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 4-амино-3хлор-5 -фторбензонитрил
Раствор 4-амино-3-фторбензонитрила (25,13 г, 185 ммоль) и NС8 (24,65 г, 185 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали при 86°С (флегма) в течение 5 ч. ЬСМ8 показала, что осталось ~17% исходного вещества. Добавляли дополнительное количество NС8 (0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь частично концентрировали и остаток распределяли между 5% ΝαΟΗ (100 мл) и ΕΐΟΆο. Водный слой обратно экстрагировали с использованием ΕΐΟΆο. Органические экстракты сушили над Να28Ο4 и концентрировали до твердого вещества розового цвета. Спектр ЯМР показал, что осталось некоторое количество побочного продукта сукцинимата. Сырой продукт промывали Н2О и сушили на воздухе с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. Этот продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
М8 (т/ζ) 171,1 (М+Н+).
-Хлор-5 -фтор-4-нитробензонитрил.
Перборат тетрагидрат натрия (131 г, 851 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) нагревали до 60°С. Раствор 4-амино-3-хлор-5-фторбензонитрила (29,02 г, 170 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. ЬСМ8 показала, что реакция продемонстрировала ~50% конверсию. Добавляли дополнительное количество пербората тетрагидрата натрия (14,4 г) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительное количество пербората тетрагидрата натрия (70 г) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем при КТ в течение 2 дней. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали с использованием ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (2х),
- 54 023616 солевым раствором, сушили над М§§04 и концентрировали. Когда большая часть уксусной кислоты испарялась, к остатку добавляли воду. Оранжевый осадок собирали фильтрованием, промывали Н20 и сушили на воздухе с получением сырого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЯМР показал, что продукт загрязнен ~10% исходного вещества. Этот продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.
4-Хлор-1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил. 4-Хлор-1-[(38,58)-1-оксаспиро[2.5]окт-5-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил может быть получен с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 4.
М8 (т/ζ) 302,1 (М+Н+).
Промежуточное соединение 12.
1-{[(58,7К)-7-(Гидроксиметил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил
Метил 3-гидроксициклогексанкарбоксилат.
Метил 3-гидроксициклогексанкарбоксилат (70,0 г, 460 ммоль) и родий на оксиде алюминия (7,5 г, 460 ммоль) добавляли в продутую азотом 2-л колбу Парра. Осторожно добавляли этанол (300 мл) и колбу затем встряхивали под давлением водорода (55 фунт/дюйм2) в гидрогенизаторе Парра в течение 18 ч. Колбу Парра осторожно продували Ν2. Реакционную смесь фильтровали через слой СеШе© и элюент упаривали с получением сырого названного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,66 (с, 3Н), 2,64-2,74 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 2Н), 1,64-1,83 (м, 3Н), 1,461,54 (м, 2Н), 1,22-1,30 (м, 1Н).
Метил 3-оксоциклогексанкарбоксилат.
Гидрат оксида рутения (IV) (1,47 г, 11,1 ммоль) и бромат натрия (100 г, 664 ммоль) объединяли в диэтиловом эфире (600 мл) и воде (300 мл). Полученную в результате черную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем охлаждали на ледяной бане. Метил 3-гидроксициклогексанкарбоксилат (35 г, 221 ммоль) растворяли в простом эфире (чтобы довести суммарный объем до 100 мл) и добавляли по каплям к ледяной реакционной смеси. Не допускали повышения температуры выше 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре реакционной смеси ~15°С. В реакционную смесь осторожно добавляли изопропанол со скоростью, необходимой для поддержания температуры реакции ~27°С. Эти слои отделяли и органические слои промывали простым эфиром. Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором NаНС03 и солевым раствором. Органические вещества затем сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением метил 3оксоциклогексанкарбоксилата (34,5 г, 100% выход), который использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3,68 (с, 3Н), 2,79 (м, 1Н), 2,52 (д, 1=7,78 Гц, 2Н), 2,23-2,42 (м, 2Н), 1,982,15 (м, 2Н), 1,82 (д, 1=10,29 Гц, 1Н), 1,61-1,77 (м, 1Н).
Метил 1 -оксаспиро [2.5]октан-5 -карбоксилат.
К раствору триметилсульфоксония йодида (53,3 г, 242 ммоль) в сухом ЭМ80 (300 мл) в атмосфере Ν2, добавляли гидрид натрия (9,69 г, 242 ммоль) частями на протяжении 30 мин. Светлую желтую смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане и обрабатывали с использованием метил 3-оксоциклогексанкарбоксилата (29,0 г, 186 ммоль) по каплям, поддерживая температуру 27°С или ниже. Полученную в результате реакционную смесь оставляли нагреваться медленно до КТ и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием ЭСМ. Объединенные органические вещества промывали водой, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением метил 1-оксаспиро[2.5]октан-5-карбоксилата (31,8 г, 85% выход), который использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 3,66 (с, 3Н), 2,71 (м, 1Н), 2,65 (д, 1=1,76 Гц, 2Н), 2,00 (дд, 1=11,8, 13,6 Гц, 2Н), 1,74-1,85 (м, 2Н), 1,60-1,74 (м, 1Н), 1,40-1,56 (м, 2Н), 1,17-1,32 (м, 1Н).
Метил 3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
К метил 1-оксаспиро[2.5]октан-5-карбоксилату (5 г, 29,4 ммоль) (примерно 6:1 транс:цис), растворенному в МеОН (8,39 мл), добавляли 4-метоксибензиламин (4,03 г, 29,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 110°С за отражательным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и концентрировали. Соединение нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле Д8С0): 0-10% Ме0Н/ОСМ (35 мин), 10% (20 мин), 120 г силикагеля. Этот продукт начинал
- 55 023616 элюировать через 41 мин и чистые фракции концентрировали с получением на выходе оранжевого масла (5,693 г). Это масло растворяли в 1,4-диоксане (50,4 мл) и добавляли ί',ΌΙ (9,53 г, 58,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до твердого вещества оранжевого цвета и ЕЮАс (150 мл) и добавляли 1н. НС1 (100 мл). Эти слои разделяли и органический слой промывали 1н. НС1 (50 мл). Органический слой затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Соединение нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО): 5-35% этилацетат/гексан (30 мин), 80 г силикагеля с получением метил 3-{[4(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата в виде твердого вещества светло-желтого цвета (5,05 г, 49% выход).
М8 (т/ζ) 334,0 (М+Н+).
Метил 3-{ [4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси] метил}-1 -окса-3 азаспиро [4.5]декан-7-карбоксилат.
К раствору метил 3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7карбоксилата (5,05 г, 15,15 ммоль) в ТНР (38,7 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли бис(триметилсилил)амид натрия, (1 М в ТНР, 45,4 мл, 45,4 ммоль) на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли бензилхлорметиловый эфир (7,12 г, 45,4 ммоль). Через 1 ч реакцию медленно гасили водой (5 мл). Затем добавляли насыщенный водный ЫаС1 (100 мл) и эту смесь экстрагировали с использованием ЕЮАс (2x125 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. Это соединение затем нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО): 10-25% этилацетат/гексан (30 мин), 25% (5 мин), 25-45% (15 мин), 45% (5 мин), 120 г силикагеля. Продукт элюировал через 45 мин. Метил 3{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7карбоксилат получали в виде светлого желтого масла (4,62 г, 64% выход) и ЯМР и ЬСМ8 представляли 95% чистоту для транс-продукта.
М8 (т/ζ) 454,0 (М+Н+).
7-(Г идроксиметил)-3 -{[4-(метилокси)фенил]метил}-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-2-он.
К раствору метил 3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (6,523 г, 14,38 ммоль) в ТНР (27,9 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли алюмогидрид лития (1 М в ТНР, 71,9 мл, 71,9 ммоль) на протяжении 10 мин и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь затем гасили медленно водой (5 мл), с последующим добавлением 2н. НС1 (200 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали с использованием ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. К раствору в ТНР (27,9 мл) добавляли боргидрид лития (2н. в ТНР, 10,79 мл, 21,57 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали при 50°С. Добавляли дополнительное количество боргидрида лития (2н. в ТНР, 3,6 мл, 7,19 ммоль). Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и медленно гасили с использованием 2н. НС1 (100 мл). Смесь затем экстрагировали с использованием ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Смесь затем нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО): 10-80% этилацетат/гексан (30 мин), 80% (5 мин), 80 г силикагеля. Этот продукт элюировал через 26 мин, давая на выходе 7-(гидроксиметил)3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он в виде бесцветного масла (5,2 г, 81% выход).
М8 (т/ζ) 426,1 (М+Н+).
(3-{[4-(Метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец7-ил)метил метансульфонат.
К раствору 7-((бензилокси)метил)-7-(гидроксиметил)-3 -(4-метоксибензил)-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-2-она (5,26 г, 12,36 ммоль) в ЭСМ (56 мл) при КТ добавляли Э1ЕА (4,32 мл, 24,7 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,25 мл, 16,1 ммоль). Через 1 час, в реакционную смесь добавляли 2н. НС1 (100 мл). Эти слои отделяли и водный слой промывали с использованием ЭСМ (100 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем 80 г (10-70% ЕЮАс/гексан. 30 мин градиент/70% ЕЮАс/гексан, 5 мин; 60 мл/мин элюция; 254 нм детекция) с получением (3-{[4(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил метансульфоната (5,71 г, 87% выход).
М8 (т/ζ) 504,2 (М+Н+).
7-(Азидометил)-3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-2-он.
К светло-оранжевому раствору (7-((бензилокси)метил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил метансульфоната (5,71 г, 11,3 ммоль) в ЭМ8О (45,4 мл) добавляли азид натрия (2,21 г, 34,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С за отражающим экраном. Через 4 дня реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли 1:1 ЕЮАс:ЕьО (150 мл). Эту смесь промывали
- 56 023616 водой (3x100 мл), полученный в результате органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 7-(азидометил)-3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-7{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-она (4,78 г, 89% выход сырого вещества), которое использовали без дополнительной очистки.
Μδ (т/ζ) 451,0 (М+Н+).
7-(Аминометил)-3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-2-он.
К оранжевому раствору 7-(азидометил)-7-((бензилокси)метил)-3-(4-метоксибензил)-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-2-она (4,78 г, 10,6 ммоль) в МеОН (141 мл) добавляли гексагидрат хлорида никеля (II) (2,52 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и при быстром перемешивании добавляли боргидрид натрия (0,802 г, 21,2 ммоль) 4 частями. Реакционная смесь становилась из зеленой черной со значительным выделением газа. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через слой Се1йе©. Фильтрат концентрировали и обрабатывали с использованием 1н. ΝαΟΗ (100 мл) и ЕЮАс (300 мл). Образовывалась зеленая суспензия, которую фильтровали через целит. Эти слои отделяли и водный слой промывали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали для получения сырого названного соединения (4,27 г, 90% выход сырого вещества) в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Μδ (т/ζ) 425,1 (М+Н+).
3-{ [(3-{ [4-(Метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{ [(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] амино } -4-нитробензонитрил.
К светло-желтому раствору 7-(аминометил)-7-((бензилокси)метил)-3-(4-метоксибензил)-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-2-она (4,27 г, 10,1 ммоль) в ацетонитриле (67,1 мл) добавляли карбонат калия (2,78 г,
20,1 ммоль) и 3-фтор-4-нитробензонитрил (2,51 г, 15,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь фильтровали через фритту. Собранные неорганические вещества промывали ЭСМ/ЕЮАс. Фильтрат концентрировали на флоризиле и очищали на колонке с 80 г силикагеля (20-55% ЕЮАс/гексан, 30 мин градиент; 55% ЕЮАс/гексан, 5 мин.; 60 мл/мин элюция; 254 нм детекция) с получением 3-{[(3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]амино}-4-нитробензонитрила (5,02 г, 83% выход) в виде красновато-оранжевого масла.
Μδ (т/ζ) 571,0 (М+Н+).
1-[(3-{ [4-(Метилокси)фенил]метил} -2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1 -окса-3 азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
К оранжевой суспензии 3-((7-((бензилокси)метил)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)амино)-4-нитробензонитрила (5,02 г, 8,80 ммоль) в МеОН (74,9 мл) добавляли железо (4,91 г, 88,0 ммоль), триметилортоформиат (9,72 мл, 88,0 ммоль) и муравьиную кислоту (3,37 мл, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 17 ч и обнаружили 90% превращение в продукт, по данным Εί','Μδ. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество железа (0,98 г, 17,6 ммоль) и триметилортоформиата (1,94 мл, 17,6 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс (50 мл) и ЭСМ (50 мл). Смесь фильтровали через Се1йе© и концентрировали. Сырое вещество суспендировали в 2н. ΝαΟΗ (75 мл) и экстрагировали в ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на флоризиле для очистки на колонке с 80 г силикагеля (25-100 % ЕЮАс/гексан, 25 мин градиент; 100% ЕЮАс, 10 мин/элюция 60 мл/мин; 254 нм детекция), получая на выходе 1-[(3-{[4(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (3,51 г, 70,3% выход) в виде желтой пены.
Μδ (т/ζ) 551,1 (М+Н+).
1-[(2-Оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол6-карбонитрил.
К бесцветному раствору 1-[(3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-2-оксо-7-{[(фенилметил)окси]метил}1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (1,55 г, 2,81 ммоль) в ацетонитриле (28,1 мл) добавляли нитрат аммоний-церия (3,09 г, 5,63 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 22 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и оранжевую суспензию фильтровали, используя вакуумную фильтрацию Бюхнера. Твердое вещество промывали ΜеСN (3x20 мл) и фильтрат концентрировали для получения на выходе стекловидного оранжевого масла. Затем добавляли этилацетат (75 мл) и 2н. ΝαΟΗ (50 мл). Смесь фильтровали, используя вакуумную фильтрацию Бюхнера. Фильтрационные слои разделяли и водный слой промывали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Να2δΟ.·|. фильтровали и концентрировали. Концентрированный органический слой нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (IδСΟ): 1-4% метанол/дихлорметан (25 мин), 40 г силикагеля. Этот продукт элюировал через 11 мин, давая на выходе 1-[(2-оксо-7{[(фенилметил)окси] метил} -1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7 -ил)метил] -1Н-бензимидазол-6 -карбонитрил в
- 57 023616 виде оранжевой пены (653 мг, 51% выход).
М8 (т/ζ) 431,0 (М+Н+).
1-{[(58,7К)-7-(Гидроксиметил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил.
К светло-оранжевой суспензии 1-((7-((бензилокси)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-6-карбонитрила (0,120 г, 0,279 ммоль) в 1,4-диоксане (2,157 мл) добавляли концентрированную бромисто-водородную кислоту (0,631 мл, 5,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ. Далее, добавляли 6н. ЫаОН до тех пор, пока рН не дойдет до 13 и затем эту смесь экстрагировали с использованием ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Соединение нагружали на флоризил и очищали с использованием хроматографии на силикагеле: 1-5% метанол/дихлорметан (25 мин), 4 г силикагеля. Продукт элюировал рано от 2-10 мин. Далее, соединение нагружали на флоризил и очищали, используя хроматографию на силикагеле: 1-10% метанол/дихлорметан (30 мин), 12 г силикагеля. Этот продукт чисто не элюировал, но давал на выходе 1-{[(58,7К)-7(гидроксиметил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (чистота 70%, 62 мг, 46% выход).
М8 (т/ζ) 341,0 (М+Н+).
Пример 1.
1-({(58,78)-3-[3-(1,1-Диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
бис-( 1,1 -Диметилэтил) [3-(1,1 -диметилэтил) -5 -изоксазолил] имидодикарбонат.
5-Амино-3-трет-бутилизоксазол (50 г, 357 ммоль) и Вос2О (174 мл, 749 ммоль) растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (300 мл) в 500 мл круглодонной колбе. Добавляли ТЕА (54,7 мл, 392 ммоль) и ОМАР (0,436 г, 3,57 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч перемешивания добавляли дополнительное количество Вос2О (5 г, 35,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество Вос2О (2 г, 14,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали три раза водой, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли и упаривали три раза с толуолом, остаток сушили под высоким вакуумом с получением бис-(1,1-диметилэтил)[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]имидодикарбоната в виде твердого вещества (116,6 г, 96% выход).
М8 (т/ζ) 341,2 (М+Н+).
1-({(58,78)-3-[3-(1,1-Диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
В 250-мл колбу добавляли трет-бутоксид калия (7,18 г, 64,0 ммоль), бис-(1,1-диметилэтил)[3-(1,1диметилэтил)-5-изоксазолил]имидодикарбонат (21,78 г, 64,0 ммоль) и 1-{[(38,58)-5-метил-1оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (15 г, 53,3 ммоль) с последующим добавлением ЫМР (142 мл). Реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 19 ч и затем охлаждали до КТ, разбавляли ЭСМ и насыщенным водным ЫаНСО3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали еще 2 раза ЭСМ. Объединенные ЭСМ экстракты объединяли, промывали водой, затем солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого остатка, который содержал ЫМР. К этому остатку добавляли примерно 150 мл АСЫ, затем медленно добавляли воду до помутнения раствора. В помутневший раствор добавляли небольшой затравочный кристалл и объем раствора медленно увеличивали, добавляя 1 л воды. Этот раствор перемешивали при КТ в течение примерно 2 ч и затем фильтровали. Твердые вещества добавляли в 1-л колбу с последующим добавлением 400 мл 1РА. Этот раствор нагревали до температуры образования флегмы, затем охлаждали до КТ и добавляли воду, пока объем не достигнет ~900 мл. Этот раствор перемешивали в течение ~30 мин, затем твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат добавляли в делительную воронку и экстрагировали с использованием ЭСМ для удаления любых оставшихся органических веществ. Полученные в результате твердые вещества желтовато-коричневого цвета добавляли в 500 мл колбу и суспендировали в 200 мл 1РА в течение ночи. На следующий день эту суспензию фильтровали и концентрировали. Фильтрат концентрировали с получением 2,5 г остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО) (колонка 1): 120 г колонка, 0-10% МеОН/ОСМ за 30 мин. Твердое вещество (12 г) очищали по- 58 023616 средством 18СО (колонка 2): 330 г колонка, 0-10% МсОН/ЭСМ за 60 мин. Остаток маточного раствора от 2 кристаллизации очищали с помощью 18СО (колонка 3), используя 330 г колонку с использованием тех же условий, которые описаны выше. Все фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое содержало примеси. Фракции примесей с колонки 1 и 2 объединяли и повторно очищали на 120 г колонке (колонка 4). Фракции примесей очищали на другой 120 г колонке (колонка 5). Все фракции, содержащие продукт с колонки 5 и 3, объединяли и очищали с помощью 8РС. Все выделенные чистые фракции с колонок 1, 2 и 4 объединяли и концентрировали. К этому остатку добавляли -250 мл 1РА и эту смесь нагревали до 80°С и затем медленно охлаждали до КТ. Продукт образовывал белые кристаллы. Этот раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем охлаждали до 5°С с помощью водяной бани со льдом. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали с использованием 1РА и сушили под пониженным давлением с получением желаемого продукта в виде беловатого твердого вещества (11 г). Фильтрат концентрировали с получением коричневого остатка. Все фракции, содержащие желаемый продукт с колонок 5 и 3, объединяли наряду с фильтратом и очищали с помощью 8РС. Концентрирование МеОН в результате 8РС давало продукт в виде беловатого остатка. Этот остаток растворяли в 1РА и добавляли к 11 г твердых веществ, собранных выше. Это вещество суспендировали в 1РА в течение ~2 ч, затем фильтровали и твердые вещества промывали 1РА. Твердые вещества затем сушили под пониженным давлением с получением 1-({(58,78)-3-[3-(1,1 -диметилэтил)-5-изоксазолил] -7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (14,58 г, 60,5% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,25 (ушир. с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=1,25, 8,28 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,83 (кв., 2Н), 2,09 (ушир. с, 1Н), 1,93 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=12,80 Гц, 1Н), 1,57 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,36-1,49 (м, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 1,28 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 448,2 (М+Н+).
Пример 2.
1-(((58,78)-3-(3-(2-Цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
1,1 -Диметилэтил [3-(1 -циано-1 -метилэтил)-5 -изоксазолил] карбамат.
2-(5-Амино-3-изоксазолил)-2-метилпропаннитрил (1,5 г, 9,92 ммоль) и Вос2О (2,304 мл, 9,92 ммоль) растворяли в ЭСМ (25 мл). Добавляли триэтиламин (1,383 мл, 9,92 ммоль) и ОМАР (0,012 г, 0,099 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали, вытесняли ЭСМ и концентрировали. Продукт (2,4 г) использовали без дополнительной очистки.
М8 (т/ζ) 252,2 (М+Н+).
1-(((58,78)-3-(3-(2-Цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил.
1-{[(38,58)-5-Метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (100 мг, 0,355 ммоль) и трет-бутоксид калия (51,8 мг, 0,462 ммоль) добавляли в 20-мл микроволновую пробирку при продувании азотом. Затем добавляли 1,1-диметилэтил [3-(1-циано-1-метилэтил)-5изоксазолил]карбамат (357 мг, 1,422 ммоль), растворенный в ММР (3 мл). Эту пробирку закрывали крышкой и нагревали до 125°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью КР Οίίδοη НРЬС; 10-90% МеСЫ/Н2О, 0,1% ТРА с получением на выходе 10,9 мг продукта. Реакцию повторяли, используя аналогичные методики, как описано выше, используя 150 мг 1-{[(38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил и 3 экв. 1,1-диметилэтил[3-(1-циано-1-метилэтил)-5изоксазолил]карбамата. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч. Смесь фильтровали и очищали с помощью КР Οίίδοη НРЬС; 10-90% МеСЫ/Н2О, 0,1% ТРА 30x150 мм Аа1ег8 8ипйге, 40 мл/мин, 14 мин. Фракции концентрировали и выделяли ТРА соль 1-(((58,78)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (55 мг, 25,7% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,60 (ушир. с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,25, 8,53 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,08-2,17 (м, 1Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,73 (с, 6Н), 1,60-1,68 (м, 1Н), 1,53-1,61 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 459,3 (М+Н+).
- 59 023616
Пример 3.
1-({(58,78)-3-[5-(1,1-Диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
1,1 -Диметилэтил[5 -(1,1 -диметилэтил)-3 -изоксазолил] карбамат.
5-(1,1-Диметилэтил)-3-изоксазоламин (500 мг, 3,57 ммоль), Вос2О (0,828 мл, 3,57 ммоль), ΌΜΛΡ (4,36 мг, 0,036 ммоль) и ТЕА (0,497 мл, 3,57 ммоль) растворяли в ЭСМ (8 мл) в 50 мл круглодонной колбе. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали и сырой 1,1-диметилэтил[5-(1,1-диметилэтил)3-изоксазолил]карбамат использовали без очистки.
М8 (т/ζ) 241,2 (М+Н+).
1-({(58,78)-3-[5-(1,1-Диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
1-{[(38,58)-5-Метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (150 мг, 0,533 ммоль), 1,1-диметилэтил[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]карбамат (320 мг, 1,333 ммоль) и третбутоксид калия (78 мг, 0,693 ммоль) добавляли в 10-мл микроволновую пробирку, продувая азотом. Затем, добавляли NΜΡ (3 мл) и пробирку закрывали крышкой и нагревали до 125°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с получением 42 мг (13,3%) 1-({(58,78)-3-[5-(1,1-диметилэтил)3 -изоксазолил] -7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 8,43 (ушир. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,82 (д, Л=8,28 Гц, 1Н), 7,58 (д, Л=8,28 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,66-3,79 (м, 2Н), 2,04 (д, ί=5,77 Гц, 1Н), 1,95 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,781,90 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,40-1,63 (м, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 1,18 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 448,3 (М+Н+).
Пример 4.
1-{[(58,78)-7-Метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6 -карбонитрил
5-мл микроволновую пробирку загружали 1-{[(38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрил (100 мг, 0,355 ммоль), (2-пиридинилметил)амин (38,4 мг, 0,355 ммоль) и МеОН (4 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, концентрировали и азеотропировали с использованием ЭСМ (3Ж). Сырой аминоспирт растворяли в 1,4-диоксане (4,00 мл) и добавляли СЭ1 (288 мг, 1,777 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в герметично закрытых пробирках в течение 24 ч. Диоксан затем удаляли и продукт выделяли с помощью Аа1ег8 НРЬС (10-30% МеС№Ш2О для В и 10-50% МеС'ШНЮ для А, 16 мин, 0,1% ТРА, колонка Зипйге) с получением ТРА соли 1-{[(58,78)-7-метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (37 мг, 15,37% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,83 (д, Л=5,52 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,22-8,29 (тд, >7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,82 (д, >7,78 Гц, 1Н), 7,73-7,80 (м, 1Н), 7,71 (дд, >1,25, 8,53 Гц, 1Н), 4,84 (д, >15,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, >15,8 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,04 (д, >15,31 Гц, 1Н), 1,81-1,99 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,59 (д, >12,80 Гц, 1Н), 1,46 (д, >14,05 Гц, 1Н), 1,28-1,43 (м, 2Н), 1,19 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 416,0 (М+Н+).
- 60 023616
Пример 5.
1-({(5δ7δ)-3-[2-Метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец7-ил} метил) -1Н-бе нзимидазол-6 -карбонитрил
В раствор 3-{^^)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3ил}-2,2-диметилпропановой кислоты (150 мг, 0,334 ммоль) в Όί','Μ (4 мл) добавляли бензоилгидразин (45,4 мг, 0,334 ммоль) и 2-хлор-1,3-диметилимидазолия хлорид (113 мг, 0,667 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при КТ ТЕА (0,233 мл, 1,668 ммоль) добавляли за период времени 2 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Далее, добавляли NаНСОз и реакционную смесь экстрагировали с использованием Όί'.'Μ. Органический слой сушили над Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали. Остаток очищали с помощью НРЬС (\Уа1ег5, колонка δικιΓίΐΌ С-18, ОВЭ, 20-60% ΜеСN в воде (0,1% ТРА), 16 мин, с колоночным разбавлением, скорость потока=45 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением ТРА соли 1-({(5δ,7δ)-3-[2-метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 10% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,03 (с, 1Н), 8,00-8,12 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,25, 8,53 Гц, 1Н), 7,49-7,64 (м, 3Н), 4,22 (ддд, 2Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 3,47-3,57 (м, 1Н), 3,09-3,21 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 1,932,01 (м, 2Н), 1,60-1,76 (м, 3Н), 1,53 (д, 1=6,78 Гц, 6Н), 1,13-1,40 (м, 2Н), 1,03 (м, 1Н).
Μδ (т/ζ) 511,3 (М+Н+).
Пример 6.
1-({^^)-3-[2-(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
3-{^^)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3-ил}-2,2диметилпропановую кислоту (200 мг, 0,381 ммоль), НАТИ (217 мг, 0,572 ммоль) и ЭША (0,200 мл, 1,144 ммоль) в Όί','Μ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли Ν'-гидроксипропанимидамид (50,4 мг, 0,572 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали с использованием ΌΓΜ. Органические слои сушили над Ν;·ι2δΟ2 и фильтровали и фильтрат концентрировали. Остатки растворяли в 1,4-диоксан (4 мл) и нагревали при 108°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью НРЬС (\Уа1ег5, колонка Зипйге С-18, ОВЭ, 20-60% ΜеСN в воде (0,1% ТРА), 16 мин, с колоночным разбавлением, скорость потока 45 мл/мин). Фракции, содержащие желаемые продукты, концентрировали с получением ТРА соли 1({(5δ,7δ)-3-[2-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 48,1% выход).
Μδ (т/ζ) 463,3 (М+Н+).
- 61 023616
Пример 7.
1-[((5δ,7δ)-3-{[3-Метил-1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
Суспензию 1-({^^)-3-[(3-метил-3-пирролидинил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (0,1 г, 0,208 ммоль), 2-хлорпиримидина (0,026 г, 0,229 ммоль) и карбоната цезия (0,203 г, 0,624 ммоль) в ΝΜΓ (1 мл) подвергали воздействию микроволнового реактора в течение 1 ч при 120°С. Затем добавляли Э1ЕА (0,5 мл) и реакционную смесь подвергали воздействию микроволн в течение 30 мин при 120°С. Далее, реакционную смесь экстрагировали с использованием Ωί','Μ и концентрировали. Остаток очищали с помощью НРЬС с получением ТРА соли 1[((5δ,7δ)-3-{[3-метил-1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества коричневого цвета (55,6 мг, 44,5%).
Μδ (т/ζ) 486,3 (Μ+4+).
Пример 8.
1-({^^)-7-Метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
К желтому раствору 1-{[^^)-7-метил-2-оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (0,105 г, 0,232 ммоль) в Э1^О (2,086 мл) в пробирку добавляли йодбензол (0,047 г, 0,232 ммоль), азид натрия (0,015 г, 0,232 ммоль), Ό,Ρ-пролин (5,34 мг, 0,046 ммоль), карбонат натрия (4,91 мг, 0,046 ммоль), Ь-аскорбат натрия (4,59 мг, 0,023 ммоль), пентагидрат сульфата меди(11) (5,79 мг, 0,023 ммоль) и воду (0,232 мл). Эту пробирку закрывали крышкой и нагревали термически при 65°С. Через 2 ч реакционная смесь представляла собой темно-коричневый раствор. Далее, реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 1 мл Э1^О и затем эту смесь фильтровали, используя фильтровальную воронку Бюхнера. Фильтрат очищали, используя препаративную ОПкоп НРЬС: 30-40% СН3С№/Н2О, 0,1% ТРА, 30x150 мм διιπΓίΐΌ С18, 25 мл/мин, 15 мин для выхода ТРА соли 1-({^^)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила, полученной в виде оранжевой пены (15,8 мг, 10,9% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 8,78 (с, 1Н), 8,57 (ушир. с, 1Н), 8,41 (ушир. с, 1Н), 7,88-7,96 (м, 2Н), 7,84 (д, .1=7,78 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (м, 3Н), 7,44-7,55 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,29 (дд, >8,0, 16,0 Гц, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 3Н), 1,25-1,47 (м, 3Н), 1,02 (с, 3Н).
Μδ (т/ζ) 482 (М+Н+).
Пример 9.
1-{[^^)-2-оксо-3-({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
1-{[^^)-2-Оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил.
К раствору 5-(трифторметил)-3-пиридинамина (0,150 г, 0,925 ммоль) в Е!ОАс (3 мл) при 0°С добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем рас- 62 023616 твор нитрита натрия (0,192 г, 2,78 ммоль, 3 экв.; растворенного в 1 мл воды) добавляли на протяжении 2 мин. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор азида натрия (0,180 г, 2,78 ммоль) (3 экв.; растворенного в 1 мл воды) за 5 мин. Через 1 ч в эту смесь добавляли раствор 10% №-ьСО3 для получения раствора с рН 9-10. Смесь затем экстрагировали с использованием ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Этот продукт помещали в высокий вакуум на 30 мин. 1-{[(5δ,7δ)-2-оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил получали в виде темно-оранжевого масла с низкой вязкостью (100 мг, 57% выход).
1-{[^^)-2-Оксо-3-({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
К светло-оранжевому раствору 1-{[^^)-2-оксо-3-(2-пропин-1-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (0,100 г, 0,287 ммоль) (93:7 транс:цис) в трет-бутаноле (1,435 мл) и воде (1,435 мл) в пробирку добавляли 3-азидо-5-(трифторметил)пиридин (0,054 г, 0,287 ммоль), Ь-аскорбат натрия (0,011 г, 0,057 ммоль), пентагидрат сульфата меди(11) (0,014 г, 0,057 ммоль) и воду (1,435 мл). Через 18 ч добавляли 1 мл МеОН и эту смесь фильтровали вакуумом, используя небольшую воронку Бюхнера. Фильтрат фильтровали через шприцевой фильтр АсгоФкс СК 25 мм с 0,2 мкм мембраной ΡΤРΕ и очищали с помощью препаративной СФоп ОТЬС: 25-45% СН3С№/Н2О, 0,1% ΤРΑ, 30x150 мм διιηΠίΌ С18, 25 мл/мин, 15 мин для выхода ΤРΑ соли 1-{[^^)-2-оксо-3-({1-[5(трифторметил)-3-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила в виде оранжевой пены (18,1 мг, 9,2% выход).
Μδ (т/ζ) 537 (М+Н+).
Пример 10.
-({^^)-3-[4-Хлор-3 -(1,1 -диметилэтил)-5-изоксазолил] -7 -метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
В пробирку добавляли 1-({(5δ,7δ)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (85 мг, 0,190 ммоль) и хлороформ (950 мкл) при КТ, с последующим добавлением Ν’δ (25,4 мг, 0,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ, далее при 65°С в течение 5 ч. Через 22 ч реакции при 65°С сырую смесь очищали с помощью ОТЬС с обращенной фазой (30-80% ΜеСN/Н2Ο, 0,1% ΤРΑ в качестве модификатора, колонка 30x150 мм διιηΓίΐΌ 18) и получали ΤРΑ соль 1-({^^)-3-[4-хлор-3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (62,4 мг, 54% выход).
Μδ (т/ζ) 482,2 (М+Н+).
Пример 11.
1-({^^)-7-Метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-{[(3δ,5δ)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (150 мг, 0,533 ммоль), этил[5-(трифторметил)-2-пиридинил]карбамат (137 мг, 0,586 ммоль), КОШи (90 мг, 0,800 ммоль) и ΝΜΡ (4 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и Ό’Μ и эти слои отделяли. Водный слой экстрагировали с использованием Ό’Μ (2х) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, элюировали через фазовый разделитель и концентрировали с получением масла. Это масло очищали с помощью Μ^ΑΡ ОТЬС (ГРА 0,1%, 16 мин, 30-70% ΜеСN/Н2Ο, διιηΠίΌ колонка) с получением ΤРΑ соли 1-({(58,78)-7-метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- 63 023616 ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 22,9% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,17 (ушир. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=1,13, 8,41 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,92-4,05 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=13,55 Гц, 2Н), 1,79 (м, 1Н), 1,64-1,69 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 2Н), 1,31 (с, 3Н).
МЗ (т/ζ) 470 (М+Н+).
Пример 12.
1-({(5З,7З)-3-[6-(Этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
1-{[(1З,3З)-3-({ [6-(Этилокси)-3 -пиридинил]амино}метил)-3 -гидрокси-1 -метилциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-{[(3З,5З)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (150 мг, 0,533 ммоль), 6-(этилокси)-3-пиридинамин (221 мг, 1,599 ммоль) и МеОН (4 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением масла. Это масло очищали с помощью нагрузки силикагеля (40 г) и начальной элюции в ЭСМ вплоть до 6% МеОН/ОСМ за 18 объемов колонки с получением 1{[(1З,3З)-3-({[6-(этилокси)-3-пиридинил]амино}метил)-3-гидрокси-1-метилциклогексанил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила в виде бесцветного масла.
МЗ (т/ζ) 420 (М+Н+).
1-({(5З,7З)-3-[6-(Этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-{[(1З,3З)-3-{{[6-(этилокси)-3пиридинил]амино}метил)-3 -гидрокси-1-метилциклогексанил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (78 мг, 0,186 ммоль), ОСА (151 мг, 0,930 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 120°С в течение 24 ч и затем эту реакционную смесь концентрировали с получением масла. Это масло очищали с помощью МЭЛР НРЬС (ТРА 0,1%, 16 мин, 10-50% МеСЫ/Н2О, Зипйте колонка) с получением ТРА соли 1-({(5З,7З)-3-[6-(этилокси)-3-пиридинил]-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества кремового цвета (31 мг, 28,3% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,48 (ушир. с, 1Н), 8,64 (дд, 1=1,76, 9,29 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=6,86 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 1=12,0, 20,0 Гц, 2Н), 3,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,13 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,56 (дд, 1=4,0, 16,0 Гц, 1Н), 1,48 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,41 (дд, 1=4,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,29 (с, 3Н).
МЗ (т/ζ) 446 (М+Н+).
Пример 13.
1-(((5З,7З)-3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
Путь 1.
трет-Бутил (6-метоксипиридин-3 -ил)карбамат.
В 500-мл колбу добавляли ТНР (206 мл), 6-метоксипиридин-3-амин (25 г, 191 ммоль) и Вос2О (48,9 мл, 210 ммоль). Темный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 18 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 1ЗСО-КР: нагрузка жидкости, колонка 330 г, 0-10% ЕЮАс/гексан за 30 мин. Концентрирование фракций, содержащих продукт, давало трет-бутил (6-метоксипиридин-3-ил)карбамат в виде слегка желтого масла.
- 64 023616
Это масло использовали без дополнительной очистки.
1-(((5З,7З)-3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
В 4-мл пробирку добавляли NМР (1997 мкл), трет-бутил (6-метоксипиридин-3-ил)карбамат (448 мг, 1,997 ммоль) и трет-бутоксид калия (213 мг, 1,898 ммоль) при КТ. После перемешивания в течение ~1 мин при КТ добавляли 1-{[(3З,5З)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил (281 мг, 0,999 ммоль). Этот раствор затем нагревали до 55°С и перемешивали в течение 17 ч. Полученный в результате раствор охлаждали до КТ, разбавляли 2 мл МеС№, затем очищали на НРЬС: 20-60% МеС%/вода за 14 мин, колонка Зипйге С-18, 0,1% ТРА. Фракции, содержащие продукт, добавляли в делительную воронку, разбавляли ЭСМ и насыщенным NаΗСΟз. ЭСМ слой отделяли, пропускали через фазовый разделитель и концентрировали с получением 1-(((5З,7З)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (145 мг, 34% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 8,08 (дд, 1=4, 12 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1=4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,66 (кв., 1=8 Гц, 2Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 1,94-2,00 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,51 (д, 1=16 Гц, 1Н), 1,36-1,44 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Н).
МЗ (т/ζ) 432,2 (М+Н+).
Альтернативно, 1 -(((5З,7 З)-3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил может быть получен с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны выше, за исключением использования 1,0 экв. КО£Ви и 1,25 экв. Вос амина и нагревания реакционной смеси при 80°С в течение 6 ч.
Путь 2.
1-(((5З,7З)-3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
К раствору трет-бутил (6-метоксипиридин-3-ил)карбамата (5,98 г, 26,7 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (20 мл) при -78°С в атмосфере азота Ν2 добавляли Н-ВцЫ (2,5 М в гексане) (10,66 мл, 26,7 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 20 мин, в эту смесь добавляли 1-{[(3З,5З)5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (6,0 г, 21,33 ммоль) с последующим добавлением ^метил-2-пирролидона (NМР) (20,00 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 дней и затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс/Н2О и экстрагировали с использованием 3х ЕЮАс, органические слои промывали 2х солевым раствором, сушили над №-ьЗО.-|. фильтровали и концентрировали. К этому остатку добавляли 250 мл ί-РгОН, нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч и затем охлаждали до КТ в течение 2 дней. Твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением 1-(((5З,7З)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (7,43 г, 79% выход).
Пример 14.
1-(((5З,7З)-3-(5-Этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [б] имидазол-6-карбонитрил
Путь 1.
1,1 - Диметилэтил (5 -хлор-2 -пиразинил)карбамат.
В 500-мл колбу добавляли ТНР (83 мл), 5-хлорпиразин-2-амин (10 г, 77 ммоль) и Вос2О (19,71 мл, 85 ммоль). Темный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 48 ч, затем охлаждали до КТ, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на 1ЗСО КР (нагрузка жидкости, 330 г колонка, 0-10% ЕЮАс/гексан за 30 мин). Концентрирование фракций, содержащих продукт, давало 1,1-диметилэтил (5-хлор-2-пиразинил)карбамат в виде слегка желтого масла. Это масло использовали без дополнительной очистки. Было извлечено приблизительно 5 г исходного вещества. Остальное представляло собой смесь продуктов этого вещества.
Этил (5-этоксипиразин-2-ил)карбамат.
Смешанные продукты в результате получения 1,1-диметилэтил (5-хлор-2-пиразинил)карбамата объединяли и нагревали с обратным холодильником в 24% этоксиде натрия в течение 5 дней, затем охлаждали до КТ, нейтрализовали НС1 и продукт экстрагировали с использованием ЭСМ. ЭСМ промывали насыщенным NаΗСΟ3, затем концентрировали с получением черного остатка. Добавление ЕЮАс давало
- 65 023616 твердые вещества, которые отфильтровывали, промывали ЕЮЛс с получением этил (5-этоксипиразин-2ил)карбамата в виде твердого вещества коричневого цвета (3,5 г, 42,9%).
1-(((58,78)-3-(5-Этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил.
В 10-мл колбу добавляли NΜΡ (7,11 мл), этил(5-этоксипиразин-2-ил)карбамат (0,863 г, 4,09 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,399 г, 3,55 ммоль) при КТ. После перемешивания в течение ~5 мин при КТ, добавляли 1-{[(38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (1 г, 3,55 ммоль). Этот раствор затем нагревали до 70°С (масляная баня) и перемешивали в течение 7 ч. В течение 7 ч, температуру доводили до 80°С, затем через 8 ч, температуру доводили до 90°С. Смесь оставляли перемешиваться при 90°С в течение 16 ч. Полученный в результате раствор охлаждали до КТ и добавляли по каплям в 50 мл раствор ΙΡΑ/вода (1:1), который содержал небольшой затравочный кристал. Смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи. На следующий день, эту суспензию фильтровали и твердые вещества суспендировали в ΜеСN в течение ночи. На следующий день, твердые вещества отфильтровывали, сушили под пониженным давлением с получением 1-(((58,78)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)7-метил-2-оксо -1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-6 -карбонитрила в виде твердого вещества очень светлого желтого цвета (968 мг, 61% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,80 (д, 1=1,25 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=1,25, 8,28 Гц, 1Н), 4,32 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,80-3,88 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=13,80 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1=14,31 Гц, 1Н), 1,64-1,73 (м, 3Н), 1,49-1,53 (м, 2Н), 1,34-1,38 (м, 2Н), 1,32-1,38 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,07 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 447,2 (М+Н+).
Путь 2.
1-(((58,78)-3-(5-Этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил.
Суспензию этил(5-этоксипиразин-2-ил)карбамата (2,102 г, 9,95 ммоль) в ТНР (7 мл) охлаждали до 78°С и 2,5н. н-бутиллитий в гексане (3,84 мл, 9,60 ммоль) добавляли по каплям за 2 мин. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин и затем оставляли нагреваться до КТ. 1-(((38,58)-5метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил (2 г, 7,11 ммоль) добавляли в виде твердого вещества, с последующим добавлением ИМР (7,00 мл). Полученное в результате вещество нагревали до 75°С, в этот момент времени это вещество превращается в раствор. Реакционный сосуд содержал выпускное отверстие и не содержал конденсатора, для возможности удаления ТНР и гексана для повышения скорости реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли 20 мл ΙΡΑ и выливали в 40 мл перемешанной воды. Добавляли дополнительное количество воды, до осаждения твердого вещества из раствора (также образовывалось масло). Маслянистую смесь перемешивали в течение ночи. Этилацетат добавляли к растворенному продукту и полученные в результате жидкости разделяли. Водный слой экстрагировали дважды Е1ОАс и объединенные органические вещества промывали водой (2х ), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3,2 г твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество кристаллизовали из горячего МеСИ (40 мл) с получением 1-(((58,78)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила (1,1 г, 2,340 ммоль, 32,9% выход) в виде твердого вещества светлого коричневого цвета.
Пример 15.
1-(((58,78)-3-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
Путь 1.
Этил [4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинил]карбамат.
В 100-мл колбу добавляли 4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинамин (850 мг, 6,15 ммоль), пиридин (10 мл) и затем частями этилхлорформиат (0,650 мл, 6,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь затем концентрировали и разделяли между хлоридом аммония и ЭСМ и водный слой экстрагировали с использованием ЭСМ (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1х), элюировали через разделитель фаз, затем концентрировали с получением этил[4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинил]карбамата (1,223 г, 90% выход).
- 66 023616
1-(((58,78)-3-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил.
Смесь этил(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (0,593 г, 2,82 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,275 г, 2,452 ммоль) в ЯМР (4,90 мл) перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением 1(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрила (0,69 г, 2,452 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 2,5 ч и затем при 85°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный ЯаНСО3 и эту смесь экстрагировали с использованием ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали с помощью НРЬС (\Уа1ег5, колонка 8иийге С-18, ОВЭ, 20-60% МеСЯ в воде (0,1% ТРА), 16 мин, с разбавлением в колонке, скорость потока 45 мл/мин). Фракции, содержащие желаемые продукты, превращали в свободное основание с использованием ЯаНСО3, экстрагировали с использованием ЭСМ, сушили над Яа28О4 и концентрировали. Полученную в результате пену кристаллизовали путем перемешивания с раствором 1/3 ИСМ/изопропанол (всего 4 мл) в открытой пробирке в течение ночи. Полученную в результате мутную смесь концентрировали до объема ~2 мл и затем перемешивали в течение 1 ч. Полученные в результате светло-розовые твердые вещества собирали фильтрованием и сушили на высоком вакууме в течение 2 ч для получения на выходе 1-(((58,78)-3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрила.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8,07 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=1,25, 8,28 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,52-3,58 (м, 2Н), 2,25 (с, 4Н), 2,01 (д, 1=13,80 Гц, 2Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,60 (с, 1Н), 1,50 (д, 1=13,80 Гц, 1Н), 1,37-1,42 (м, 4Н).
М8 (т/ζ) 446,2 (М+Н+).
Путь 2.
1-(((58,78)-3-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил.
В 3-горловую 250 мл круглодонную колбу, снабженную термометром и перегородкой, в атмосфере Ν2 добавляли трет-бутил (6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)карбамат (1,059 г, 4,44 ммоль) и ТНР (3,55 мл). Эту смесь перемешивали и доводили до -78°С, медленно добавляя н-бутиллитий (1,777 мл, 4,44 ммоль) путем небольших добавлений, поддерживая температуру реакции ниже -70°С. Светлокоричневый раствор оставляли перемешиваться 10 мин при этой температуре, затем ледяную баню убирали, и когда температура достигала 5°С, добавляли 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил (1 г, 3,55 ммоль) с последующим добавлением ЯМР (3,55 мл). Эту новую светло-коричневую смесь нагревали, используя масляную баню, до внутренней температуры 75°С в течение 16 ч. В 50 мл 3-горловую колбу, снабженную Ν2, добавляли трет-бутил (6-метокси4-метилпиридин-3-ил)карбамат (350 мг, 1,5 ммоль) в ТНР (1 мл), при -78°С и 2,5 М н-бутиллитий (0,6 мл), поддерживая температуру реакции ниже 70°С. После завершения добавления эту смесь оставляли нагреваться до 5°С и добавляли к исходной реакционной смеси через шприц. Эту смесь нагревали до 75°С, используя масляную баню, и наблюдали за ходом реакции. Добавляли этилацетат (15 мл) и Н2О (10 мл) и эту смесь подвергали воздействию ультразвука до растворения всего остатка. Эти слои разделяли и водный слой экстрагировали с использованием ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали водой, сушили над М§8О4 и затем концентрировали с получением светло-коричневой пленки. Эту пленку растворяли в 27 мл 1РА, переносили в 100 мл круглодонную колбу и доводили до образования флегмы в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться и перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердое вещество затем фильтровали, промывали с использованием 1РА (2x5 мл) и сушили под лабораторным вакуумом с получением на выходе 1,2 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество помещали в 1РА (30 мл) и 3 мл ЭСМ (для растворимости) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до КТ и перемешиваться в течение 3 дней. Твердое вещество фильтровали и промывали с использованием 1РА с получением на выходе 1-(((58,78)-3-(6-метокси-4метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6карбонитрила (784 мг, 47% выход).
Пример 16.
1-(((58,78)-3-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил
Раствор 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-амина, 2 гидрохлорида (0,5 г, 2,52 ммоль), Вос2О (0,703 мл,
- 67 023616
3,03 ммоль), ТЕА (1,055 мл, 7,57 ммоль) и БМАР (10 мг, 0,082 ммоль) в БСМ (18,74 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь затем экстрагировали с использованием БСМ, сушили над Ν;·ι28Ο2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (I8СΟ, колонка 40 г; 0-5% ΜеΟΗ/^СΜ) с получением трет-бутил (1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамата в виде коричневого масла (300 мг, 52,8% выход). К раствору трет-бутил (1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4ил)карбамата (0,162 г, 0,719 ммоль) в ТНР (1 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям н-ВцЫ (2,5 М в гексане) (0,27 мл, 0,675 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли 1-{[(38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]окт-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил (0,15 г, 0,533 ммоль) с последующим добавлением NΜΡ (0,5 мл). Этот раствор затем нагревали при 70°С в течение 16 ч. Затем в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали с использованием ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали с помощью НРЬС с получением 1(((58,78)-3-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (89,6 мг, 38,9% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,47 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=1,51, 8,28 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,16 (ушир. с, 2Н), 4,03 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,95 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 1,86 (д, 1=14,31 Гц, 1Н), 1,61 (д, 1=13,55 Гц, 3Н), 1,31-1,51 (м, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,06 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 433,3 (М+Н+).
Пример 17.
1-(((78)-3-(5-Метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил
Метил (5-метоксипиразин-2-ил)карбамат.
В 20-мл микроволновую пробирку помещали этил(5-хлорпиразин-2-ил)карбамат (500 мг, 2,480 ммоль) и 22% метоксид натрия в МеОН (10 мл). Эту пробирку герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, распределяли между БСМ и 2н. НС1. Эти слои отделяли и водный слой экстрагировали с использованием БСМ (2х). Объединенные органические слои промывали 2н. НС1, солевым раствором, элюировали через разделитель фаз и концентрировали с получением метил(5-метоксипиразин-2-ил)карбамата в виде коричневого масла (100 мг, 22,01% выход).
М8 (т/ζ) 184 (М+Н+).
1-(((78)-3-(5-Метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил.
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил (125 мг, 0,444 ммоль), метил (5-метоксипиразин-2-ил)карбамат (106 мг, 0,578 ммоль), трет-бутоксид калия (54,8 мг, 0,489 ммоль) и БМР (3 мл). Эту пробирку герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь нагружали на 10 г 8СХ колонку и элюировали 3 объемами МеОН, далее 3 объемами 2н. аммиака в МеОН. Фракции объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ^а!егк НРЬС с обращенной фазой (20%-60% МеСН 0,1% ТРА, 16 мин, 50 мл/мин, колонка 8иийге) с получением ТРА соли 1-(((58,78)-3-(5-метоксипиразин2-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 -ил)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 11,74% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 11,81 (ушир. с, 1Н), 8,90-9,00 (м, 2Н), 8,07 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,89-7,98 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,91 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,17 (ушир. с, 1Н), 1,99 (д, 1=13,8 Гц, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=12,55 Гц, 1Н), 1,56 (д, 1=13,80 Гц, 1Н), 1,351,52 (м, 2Н), 1,31 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 433 (М+Н+).
- 68 023616
Пример 18.
1-((^^)-3-(6-Хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-(((3δ,5δ)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил (200 мг, 0,711 ммоль), трет-бутил (6-хлорпиридин-3-ил)карбамат (195 мг, 0,853 ммоль), трет-бутоксид калия (96 мг, 0,853 ммоль) и ЭМР. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь нагружали на 10 г δСX δΡΕ и элюировали 3 объемами МеОН, далее 3 объемами 2н. аммиака в МеОН. Аммонийные фракции объединяли и концентрировали и сырой продукт затем очищали с помощью \Уа1егв НРЬС с обращенной фазой (20%-60% МеСН 0,1% ΤΡΑ, 16 мин, 50 мл/мин, колонка διιηΓίΐΌ) с получением ΤΡΑ соли 1-((^^)-3-(6-хлорпиридин-3ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества кремового цвета (55 мг, 12,67% выход).
Μδ (т/ζ) 435,9 (М+Н+).
Пример 19.
-(((5δ,7δ)-3 -(6-(Диметиламино)пиридин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
В 5-мл микроволновую пробирку помещали раствор 1-(((5δ,7δ)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (50 мг, 0,115 ммоль) в 2н. диметиламине в МеОН (4 мл, 8,00 ммоль). Пробирку герметично закрывали и нагревали в течение 24 ч при 120°С. Реакционную смесь затем концентрировали, растворяли в МеОН и очищали с помощью \Уа1егв НРЬС с обращенной фазой (10%-40% МеС^ 0,1% ΤΡΑ, 16 мин, 50 мл/мин, колонка διιηΠίΌ) с получением ΤΡΑ соли 1-(((5δ,7δ)-3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества кремового цвета (5 мг, 7,4% выход).
Μδ (т/ζ) 445 (М+Н+).
Пример 20.
трет-Бутил (2-(5-((5δ,7δ)-7-((6-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-3ил)изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбонат
трет-Бутил (2-(5-((5δ,7δ)-7-((6-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-3-ил) изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбонат.
В 2-мл микроволновую пробирку, продутую азотом, добавляли 1-(((3δ,5δ)-5-метил-1оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил (100 мг, 0,355 ммоль), третбутоксид калия (51,8 мг, 0,462 ммоль), бис-(1,1-диметилэтил){3-[2-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-1,1-диметилэтил]-5-изоксазолил}имидодикарбонат (325 мг, 0,355 ммоль) и NΜΡ (1,5 мл). Эту смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. Смесь затем нагревали в течение еще 5 ч. Смесь затем фильтровали через бумагу и эту бумагу промывали МеОН (2 мл), затем концентрировали. Смесь очищали ОШоп НРЬС с обращенной фазой: 30 ммx150 мм \Уа1егв διιηΓίΐΌ колонка, ней- 69 023616 тральные условия 10-100% МеС№/Н20, 14 мин, 40 мл/мин с получением трет-бутил (2-(5-((58,78)-7-((6циано-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-3 -ил)изоксазол-3 ил)-2-метилпропил)карбоната в виде прозрачной светло-коричневой пленки (33 мг, 14,8% выход).
М8 (т/ζ) 564,3 (М+Н+).
Пример 21.
-(((58,78)-3 -(3 -(1 -Г идрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
В 2-мл микроволновую пробирку добавляли трет-бутил (2-(5-((58,78)-7-((6-циано-1Нбензо[б]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3-ил)изоксазол-3-ил)-2метилпропил)карбонат (30 мг, 0,053 ммоль), К2С03 (5,15 мкг, 0,037 мкмоль), воду (0,500 мл) и МеОН (0,5 мл). Эту пробирку закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 3 ч. Смесь затем фильтровали через бумагу и эту бумагу промывали МеОН (2 мл), затем концентрировали. Эту смесь очищали с помощью СШоп НРЬС с обращенной фазой: колонка 30 ммх150 мм ^а1ег8 8ипйге, нейтральные условия 10100% МеС№/Н20, 14 мин, 40 мл/мин с получением 1-(((58,78)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (6,2 мг, 24% выход).
М8 (т/ζ) 464,3 (М+Н+).
Пример 22.
1-(((58,78)-3-(4,6-Диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
-(((18,38)-3 -(((4,6-Диметоксипиридин-3 -ил)амино)метил)-3 -гидрокси-1 метилциклогексанил)метил) -1Н-бензо [б] имидазол-6 -карбонитрил.
Смесь 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (100 мг, 0,355 ммоль) и 4,6-бис-(метилокси)-3-пиридинамина (110 мг, 0,711 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли. Остаток прерастворяли в ЭСМ и добавляли гексан. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле Д8С0, 40 г силикагеля, 40 мл/мин, 0%-10% Ме0Н/СН2С12). Фракции с продуктом собирали и концентрировали с получением 1-(((18,38)-3-(((4,6диметоксипиридин-3-ил)амино)метил)-3-гидрокси-1-метилциклогексанил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол6-карбонитрила (100 мг, 64,6% выход).
М8 (т/ζ) 436 (М+Н+).
1-(((58,78)-3-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
Смесь 1 -(((18,38)-3 -(((4,6-диметоксипиридин-3 -ил)амино)метил)-3 -гидрокси-1-метилциклогексанил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (100 мг, 0,230 ммоль) и СЭ! (372 мг, 2,296 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали и разбавляли ЭСМ и насыщенным водным NаНС03 и экстрагировали с использованием ЭСМ (3х). Органические слои промывали солевым раствором (2х), сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой с получением ТРА соли 1(((58,78)-3-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-6-карбонитрила (19,7 мг, 14,9% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-б6) δ 8,63 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 1,99 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,86 (д, 1=14,31 Гц, 1Н), 1,58-1,73 (м, 3Н), 1,42-1,52 (м, 2Н), 1,28-1,41 (м, 1Н), 1,07 (с, 3Н).
- 70 023616
М8 (т/ζ) 462,3 (М+Н+).
Пример 23.
1-(((58,78)-3-(6-Этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил
трет-Бутил (6-этокси-4-метилпиридин-3 -ил)карбамат.
Раствор 6-этокси-4-метилпиридин-3-амина (2,2 г, 14,46 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,47 г, 15,90 ммоль) в ТНР (30 мл) медленно нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле 18СО (80 г силикагеля, 60 мл/мин, 0%-20% гексан/ЕА). Фракции, содержащие продукты, собирали и концентрировали с получением трет-бутил (6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (3 г, 82% выход).
1-(((58,78)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил.
Раствор трет-бутоксида калия (63,0 мг, 0,561 ммоль), 1-((38,58)-1-оксаспиро[2.5]октан-5-илметил)1Н-бензо[Д]имидазол-6-карбонитрила (100 мг, 0,374 ммоль), трет-бутил (6-этокси-4-метилпиридин-3-ил) карбамата (236 мг, 0,935 ммоль) в ЫМР (1 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 8 ч.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ацетонитрилом. Сырой продукт очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой с получением ТРА соли 1-(((58,78)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-6-карбонитрила (45,4 мг, 19,5% выход).
' Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,70 (д, 1=7,03 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,18-4,37 (м, 6Н), 2,17-2,32 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,67 (ушир. с, 1Н), 1,34-1,62 (м, 4Н), 1,29 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,08 (м, 1Н).
М8 (т/ζ) 446,3 (М+Н+).
Пример 24.
-(((58,78)-3 -(6-этокси-4-метилпиридазин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
6-Хлор-4 -метилпиридазин-3 -амин.
В 100 мл колбу помещали 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амин (1 г, 4,80 ммоль), диметилцинк (9,59 мл, 9,59 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,277 г, 0,240 ммоль) и ЭМР (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Затем реакционную смесь гасили с использованием МеОН и концентрировали. Сырой продукт нагружали на 10 г 8СX 8РЕ и добавляли 3 объема МеОН, с последующим добавлением 3 объемов 2н. аммиака в МеОН. Фракции объединяли и концентрировали с получением 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амина (693 мг, 80% выход).
Этил (6-хлор-4-метилпиридазин-3 -ил)карбамат.
В 100 мл колбу помещали 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амин (700 мг, 4,88 ммоль) и пиридин (20 мл), затем добавляли частями этилхлорформиат (0,421 мл, 4,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь затем концентрировали и разделяли между хлоридом аммония и ОСМ.
Водный слой экстрагировали с использованием ЭСМ (2х). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (1х), элюировали через разделитель фаз и концентрировали с получением этил(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)карбамата (549 мг, 49,6% выход).
- 71 023616
Этил (6-этокси-4-метилпиридазин-3-ил)карбамат.
В 20-мл микроволновую пробирку помещали этил(6-хлор-4-метилпиридазин-3-ил)карбамат (550 мг, 2,55 ммоль) и этоксид натрия (3,11 мл, 17,85 ммоль), затем перемешивали и нагревали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и разделяли между хлоридом аммония и ЭСМ. Эти слои разделяли и водные слои промывали ЭСМ (2х). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и элюировали через разделитель фаз. Органические слои концентрировали с получением этил(6-этокси-4-метилпиридазин-3-ил)карбамата (398 мг, 65,8% выход).
-(((58,78)-3 -(6-Этокси-4-метилпиридазин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил (200 мг, 0,711 ммоль), этил(6-этокси-4-метилпиридазин-3ил)карбамат (208 мг, 0,924 ммоль), КО!Ви (104 мг, 0,924 ммоль) и ЫМР (4 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 80°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь нагружали на 10 г 8СХ 8РЕ и элюировали 3 объемами МеОН, затем 3 объемами 2н. аммиака в МеОН. Фракции объединяли и концентрировали и очищали с помощью МЭАР НРЬС (ТРА 0,1%, 16 мин, 20-60% МеСЫ/вода, колонка 8иийге) с получением ТРА соли 1-(((58,78)-3-(6-этокси-4-метилпиридазин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила в виде масла (20 мг, 4,65% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 1Н), 4,53 (д, 1=7,03 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,05 (д, 1=9,54 Гц, 1Н), 3,94 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,27 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 2,05 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 1,35-1,51 (м, 1Н), 1,44 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,31 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 461 (М+Н+).
Пример 25.
1-(((58,78)-7-Метил-2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-окса-3-азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
В 5-мл микроволновую пробирку помещали 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил (160 мг, 0,570 ммоль), трет-бутил (2-(трифторметил)пиримидин-5ил)карбамат (300 мг, 1,140 ммоль), КО!Ви (121 мг, 1,083 ммоль) и ЫМР (4 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 80°С в течение 20 ч, затем 2 ч при 100°С. Реакционную смесь затем нагружали на 10 г 8СХ 8РЕ и элюировали 3 объемами МеОН, затем 3 объемами 2н. аммиака в МеОН. Фракции объединяли и концентрировали и очищали с помощью МЭАР НРЬС (ТРА 0,1%, 16 мин, 30-70% МеСЫ/Вода, колонка 8иийге) с получением ТРА соли 1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (77 мг, 11% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,12 (с, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,25, 8,53 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,78 (дд, 1=8,78, 14,05 Гц, 2Н), 2,18 (д, 1=13,05 Гц, 1Н), 1,92-2,06 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,70 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,58 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 471 (М+Н+).
Пример 26.
-(((58,78)-7-Метил-2-оксо-3 -(3 -(трифторметил)пиридин-2-ил)-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
К светло-желтой суспензии 1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-6-карбонитрила (0,050 г, 0,154 ммоль) в 1,4-диоксане (2,052 мл) добавляли йодид меди(1) (2,94 мг, 0,015 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,065 г, 0,308 ммоль), транс-1,2диаминоциклогексан (3,71 мкл, 0,031 ммоль) и 2-бром-3-(трифторметил)пиридин (0,042 г, 0,185 ммоль).
- 72 023616
Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество 2-бром-3-(трифторметил)пиридина (0,042 г, 0,185 ммоль), йодида меди® (2,94 мг, 0,015 ммоль) и транс-1,2-диаминоциклогексана (3,71 мкл, 0,031 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 49 ч. Добавляли дополнительное количество 2-бром-3-(трифторметил)пиридина (0,6 экв, 0,021 г, 0,093 ммоль), йодида меди(Ч) (2,94 мг, 0,015 ммоль) и транс-1,2-диаминоциклогексана (3,71 мкл, 0,031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем охлаждали до КТ и добавляли ΜеСN (3 мл) и эту смесь фильтровали вакуумом, используя воронку Хирша. Фильтрат фильтровали через шприцевой фильтр Асгоййс СК 25 мм с 0,2 мкм РТРЕ мембраной. Смесь затем очищали с помощью препаративной \Уа1ег5 НРЬС: 20-60% СН3С№/Н2О, 0,1% ТРА, 30x150 мм 8ипйге С18, 25 мл/мин, 15 мин. Продукт элюировал через 12 мин, давая на выходе ТРА соль 1-(((5δ,7δ)-7-метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила в виде оранжевой пены (53 мг, 56% выход).
Μδ (т/ζ) 470 (М+Н+).
Пример 27.
1-({(5δ,7δ)-3-[(5-Хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6 -карбонитрил
Раствор 1-{[(5δ,7δ)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила (350 мг, 1,128 ммоль) в ΌΜΤ (20 мл) обрабатывали гидридом натрия (45,1 мг, 1,128 ммоль) за одну порцию в атмосфере азота при КТ. Через 20 мин перемешивания добавляли 3-(бромметил)-5хлор-1-бензотиофен (324 мг, 1,241 ммоль) за одну порцию в бледно-коричневую суспензию. Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакцию гасили водой (1 мл) и полученный в результате раствор выливали в 50 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Осадок фильтровали, промывали дистиллированной водой (2x20 мл) и сушили на воздухе под лабораторным вакуумом. Этот продукт очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5, ЗипПгс 30x100 С-18 преп. колонка, СН3СНвода \ν/0,1% ТРА 30-80% за 14 мин) с получением на выходе ТРА соли 1({(5δ,7δ)-3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (253 мг, 36,3% выход).
Μδ (т/ζ) 491,1 (М+Н+).
Пример 28.
1-{[(5δ,7δ)-3-(2-{3-[1-(Этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
1-[((5δ,7δ)-3-{2-[3-(1-Гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилпропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Суспензию 3-{(5δ,7δ)-7-[(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец3-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты (1,2 г, 2,67 ммоль), ЭША (1,399 мл, 8,01 ммоль), НАТИ (1,522 г, 4,00 ммоль) и 2Ндигидрокси-пропионамидин (0,417 г, 4,00 ммоль) в Όί','Μ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали с использованием Όί','Μ (2х), сушили над №^О4 и концентрировали. Остаток помещали в 1,4-диоксан (3 мл) и перемешивали при 105°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ШСО, колонка 80 г силикагеля. Растворитель А=ОСУ; Β=ΜеΟН; 0-5% В: 10 мин; 5% В: 10 мин; 5-15% В: 10 мин) с получением на выходе 1-[((5δ,7δ)-3-{2-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2- 73 023616 метилпропил} -2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде белой хрупкой пены (0,4 г, 31,3% выход).
1-{[(58,78)-3-(2-{3-[1-(Этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Раствор 1-[((58,78)-3-{2-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилпропил}-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила (0,07 г, 0,146 ммоль) в ЭМЕ (0,704 мл) охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (7,61 мг, 0,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли йодэтан (0,015 мл, 0,190 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Эту реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным ИН4С1 и экстрагировали с использованием ЕЮАс. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью НРЬС с получением на выходе ТРА соли 1-{[(58,78)-3-(2-{3-[1(этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (т/ζ) 507,3 (М+Н+).
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных описанным в примере 1, 2, 3, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включают варианты общих условий реакции.
пр. Название Структура м+н (т/ζ)
29 1-{[(53,73)-7-метил-З-15- метил- 2- пиридинил) -2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил „мх δ М 416
30 1-({(53,73)-7-метил-З-[3-(1- метилэтил)-5-изоксазолил]-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил Ч ч» 434,2
31 1- ({(53,73)-7-метил-З-[3-(2- метилпропил)-5-изоксазолил]- 2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил с 448,3
32 1-{[(55,73)-3-(1-трет-бутил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил ол о -М. *-СР 447,3
33 1-{[(53,73)-3- (З-Этил-5- изоксазолил)-7-метил-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил}-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил ч 420,3
- 74 023616
34 1-{ [(55,75)-3-(3-циклопропил- 5-изоксазолил)-7-метил-2- оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}- 1Н-бензимидазол- 6 -карбонитрил 432
35 1-{ [ (55,75)-7-метил-2-оксо-3- (З-фенил-5-изоксазолил)-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил £ 468,2
36 1- ({ (55,75)-3- [3-(1,1диметилэтил)-1-метил-1Н- пиразол-5-ил]-7-метил-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил £ϊ 4 461,3
37 1-({(55,75)-7-метил-2-оксо-3[3-(трифторметил)-5- изоксазолил]-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил в рХг X 460
38 1- ({ (55,75)-3- [3-(1цианоциклопропил)-5- изоксазолил]-7-метил-2-оксо- 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7- ил}метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 457,1
39 1-( ( (53,75)-3-(3-(2- фторпропан-2-ил)изоксазол-5- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7 - ил)метил)-1Н- бензо[й]имидазол-б- карбонитрил 452,2
- 75 023616
40 1- ( ( ¢53,73)-3-(3- циклобутилизоксазол-5-ил) -7- метил-2-оксо-1-окса- 3 - азаспиро[4.5]декан-Тил) метил) -1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил 446,3
41 1-({[53,73)-3-(3-(трет- бутил)-4-метилизоксазол-5 - ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо [ с! ] имидазол - б - карбонитрил 462
42 1- (( (53,73)-3-(4-(третбутил) оксазол-2-ил)-7-метил- 2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7 - ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил 448,3
43 1- ( ( (53,73)-3-(1-(третбутил) -1Н-пиразол-4-ил)-7- метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-Тил) метил) -1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил о (б© 447,3
44 1- ( ( (53,73)-3-(3-(третбутил) -4-фторизоксаэол-5-ил)- 7-метил-2 -оксо-1-окса- 3 - азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-6- карбонитрил г 466,2
- 76 023616
45 1-((<53,75)-3-<3-(1,1 — дифторэтил)изоксазол-5-ил)-7- метил-2 -оксо-1-окса- 3 - азаспиро[4,5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-б- карбонитрил 456,2
46 1-(((53,75)-3-(3-(третбутил) -4-метилизоксазол-5- ил)-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил г 448,3
47 1- ( ( (53,73)-3-(3-(третбутил) -4-фторизоксазол-5-ил)- 2- оксо-1-окса -3- азаспиро[4.5]декан-7 - ил)метил)-ΙΗ- бензо [ό]имидазол-б- карбонитрил 452,2
48 1-(((53,75)-3-(б-(третбутил) пиридазин-3-ил)-7- метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-б- карбонитрил 459,3
49 1-(((53,73)-3-(5-(третбутил) пиримидин-2-ил)-7- метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-Тил) метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-б- карбонитрил 459,3
- 77 023616
50 1-(((55,73)-3-(2-(трет- бутил) -2Н-1,2,3-триазол-4 - ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- Сензо[ά]имидазол-б- карбонитрил 448,3
51 1-(((55,75)-7-метил-З-(3-(1- метил-1Н-пиразол-3- ил)изоксазол-5-ил)-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-ΊΗ- бензо [ά]имидазол-6- карбонитрил а 472,2
52 1-(((55,75)-3-(1-(третбутил) -1Н-1,2,З-триазол-4- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил 448,3
53 1- (((55,75)-3- (5-(третбутил) пиразин-2-ил) -7-метил- 2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[сЦ имидазол-б- карбонитрил 459,2
54 1- ( ( (53,75)-7-метил-2-оксо-3- (5-(трифторметил)пиримидин-2 - ил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил Ч» 471,2
- 78 023616
55 1- ( ( (53,73)-3-(б-(2- метоксипропан-2-ил)пиридин-3 - ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[б]имидазол-6 - карбонитрил 474,2
56 1-(((53,73)-7-метил-2-оксо-3- (3-(проп-1-ен-2-ил)изоксазол- 5-ил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил г >5 432,2
Пример 57.
1-(((58,78)-3-(3,4-Диметилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
1-(((58,78)-3-(3,4-Диметилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил.
В микроволновую пробирку добавляли (бис-Ц^(трет-бутоксикарбонил)-5-амино-3,4диметилизоксазол (175 мг, 0,561 ммоль) и 1-(((38,58)-5-метил-1-оксаспиро[2.5]октан-5-ил)метил)-1НбензоВДимидазол-6-карбонитрил (105 мг, 0,374 ммоль) в NΜΡ (1870 мкл). К этому раствору добавляли трет-бутоксид калия (50,4 мг, 0,449 ммоль), эту пробирку закрывали крышкой и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли 10% Ν;·ι2ί'.Ό3,. экстрагировали с использованием БСМ (3х), промывали солевым раствором, сушили и упаривали до темного масла. Это масло очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (20-60% МеС№/Вода/0,1% ТРА, 30 ммх150 мм колонка 8ιιηΠΐΌ) с получением на выходе 1 -(((58,78)-3 -(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила (29,5 мг, 14,6% выход).
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8С)-с16) δ 8,53 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,00 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,92 (д, 1=14,16 Гц, 1Н), 1,86 (с, 3Н), 1,68 (д, 1=14,40 Гц, 1Н), 1,59-1,68 (м, 2Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 1,05 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 420,2 (М+Н+).
Следующее соединение было получено с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 57, используя соответствующую замену исходных веществ. Как понятно специалистам в данной области, этот аналогичный пример может включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (т/г)
58 1-(((53,73)-3- (3,4- диметилизоксазол-5-ил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-6 - карбонитрил ί н*. 7 406,2
- 79 023616
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 4, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (т/ζ)
59 1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3- ил)метил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)- 1Н-индол-б-карбонитрил 490,1
60 1- ({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3- ил)метил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)- 2- (трифторметил)-ΊΗ- бензимидазол- б-карбонитрил 559,1
61 1-({3- [ (5-хлор-1-бензотиен-3- ил)метил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил(метил)- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил 491,1
62 1- {[3-(1-бензотиен-З-илметил)- 2- оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]- дец-7-ил]метил)-1Н- бензимида зол-б-карбонитрил ‘ΌΟ 457,2
63 1-({(53,73)-2-оксо-З-[(2- фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]- 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7- ил(метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 484,2
64 1-({(53,73)-2-оксо-З-[(6- фенил-2-пиридинил)метил]-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил(метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил “ίδ 478,3
65 1- [((53,73)-3-{2-метил-2-[3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}- 2- оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]- дец-7-ил)метил]-1Н- ·-<$ 519,3
- 80 023616
бензимидазол- б -карбонитрил
66 1-({<53,73)-2-оксо-З-[(4- фенил-1,3-тиазол-2-ил)метил]- 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил κΆ о, 483,9
67 1- [ ((53,73)-3-{ [3-(4хлорфенил)-5- изоксазолил]метил}-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7 - ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 501, 9
66 1-({ (53,73)-2-оксо-З-[(3- фенил-5-изоксазолил)метил]-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил а 468
69 1- ({(53,73)-3-[(1-метил-5- фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]- 2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил Αγο XX? 481
70 1- { [(53,73)-3-({4 - [3-метил-4- (метилокси)фенил]-1,3-тиазол- 2- ил]метил)-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил Ай-А 528
71 1-({(53,73)-2-оксо-З-[(3- фенил-1Н-1,2,4-триазол-5- ил)метил]-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил[метил)- 1Н-бензимидазол- б -карбонитрил А 468
72 трифторацетат 1-({(53,73)-2- оксо-3- [ (5-фенил-З- пиридинил)метил]-1-окса-З- ьА 478,2
азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)- 1Н-бе н зимида зол-б-карбонитрила
73 4-хлор-1-({(53,73)-3-[2-метил- 2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4,5]дец-7-ил]метил)- 1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил С1 545,2
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 6, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 81 023616
пр. Название Структура М+Н (т/ζ)
74 1-(((53,73)-3-[2-метил-2-(3- метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)пропил]-2-ОКСО-1-ОКСЙ-3- азаспиро[4.5]леи-7-ил)метил)- 1Н-бензимидазол-6- карбонитрил ч» 449,2
75 1-({(53,73)-3-[2-метил-2-(3фенил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 9 Ж 511,3
76 1-[((53,75)-3-{2-метил-2-[3(1-метилзтил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]пропил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил “С •о ~-ς& 477,2
- 82 023616
77 1- ({ (53,75)-3-[2-(3- циклопентил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо- 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7- ил}метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 503,3
78 1-[((55,75)-3-{2-метил-2-[3(5-пиримидинил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]пропил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 513,3
79 1-[((58,78)-3-{2-[3-(1,1- диметилзтил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]-2- метилпропил}-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил X -X 491,3
80 1-[((55,73)-3-{2-метил-2-[3(трифторметил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]пропил]-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил ' 503,2
81 1-{[(53,78)-3-(2-метил-2-{3- [(метилокси)метил]-1,2,4- оксадиазол-5-ил}пропил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил]метил)- 1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил £ 479,3
82 1-[((53,78)-3-{2-метил-2-[3(2-метилпропил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил]пропил]-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил 491,3
- 83 023616
83 1-({(53,75)-3-[2-метил-2-(3{[(1-метилэтил)окси]метил]- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)пропил]-2-ОКСО-1-ОКСЭ-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил •эЗ 507,3
84 4-хл0р-1- [ ((55,73)-2-оксо-З{ [4-(3-фенил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил]метил]-1-окса- З-азаспиро [4.5]дец-7- ил) ме тил ] - 1Н - бензимида зол - б - карбонитрил 587,2
85 4- хлор-1- [ ((55,75)-3-{ [4- (3- циклопентил-1,2,4-оксадиазол- 5- ил)тетрагидро-2Н-пиран-4- ил]метил}-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил С1 579,3
Следующее соединение было получено с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 7, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, этот аналогичный пример может включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура м+н (т/ζ)
1- [ ( (55,75)-2-Оксо-3-{ [1- (2- пиридинил)-3 -
86 пирролидинил]метил]-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил ν 471,3
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 8, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 84 023616
пр. Название Структура М+Н (т/ζ)
87 1-({(53,73)-2-оксо-З - [ (1- фенил-1Н-1,2,З-триазол-4- ил)метил]-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7- ил(метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 468
88 1-[((53,73)-3-{ [1- (4цианофенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил] метил) -2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил ληο-ο- 493
89 1-[((53,73)-3-{ [1-(4хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил]метил)-2-оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил •сГО-О Ч» 502
90 1- [((53,73)-3-{ [1- (3хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил]метил)-2-Оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 502
91 1-[((53,73)-3-{ [1-(4- метилфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил)-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил ληο-ο- 482
92 1-[((53,73)-3-{ [1-(3цианофенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил)-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил Чй 493
- 85 023616
93 1-{[(53,73)-2-оксо-З-({ΐ - [3(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил Ν*. 7 Чо 536
94 1-[((53,75)-3-{[1-(3фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил]метил)-2-оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 486
95 1-{[(53,75)-3-({1- [3(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3- триазол-4-ил(метил)-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил / чй 498
96 1-[((53,73)-3-( [1-(3метилфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил(-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 482
97 1-(((53,73)-3-[(1- циклогексанил-1Н-1,2,3- триазол-4-ил)метил]-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил(метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил Νβ<0 474
98 1-{ [ (53,73)-3-((1-[4-циано3-(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил}-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил чз 561
- 86 023616
99 1-[((53,73)-3-{[1- (З-хлор-5цианофенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил 1-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил О * 527
100 1-{[(53,73)-2-оксо-З-({1-[2(трифторметил)-4-пиридинил]- 1Н-1,2,3-триазол-4- ил(метил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7- ил]метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 537
101 1-[((53,73)-3-{ [1- (3,5дифторфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил]-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 504
102 1-{[(53,73)-2-оксо-З-({1- [4(трифторметил)фенил]-1Н- 1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил δ'Ό-οΕ 536
103 1-[((53,73)-3-{[1-(3-циано- 5-фторфенил)-1Н-1,2,3- триазол-4-ил]метил}-2-оксо- 1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 511
104 1-[((53,73)-7-метил-3-{[1(1-метилэтил)-1Н-1,2,3 - триазол-4-ил]метил]-2-оксо- 1-окса-З-азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 443
105 1-({(5Е,73)-7-метил-2-оксо- 3-[(1-фенил-1Н-1,2,3- триазол-4-ил)метил]-1-окса- З-азаспиро [4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 2г£>-О 482
Следующее соединение было получено с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 9, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, этот аналогичный пример может включать варианты общих условий реакции.
- 87 023616
Пр. Название Структура М+Н (τη/ζ)
106 1-[( (58,75)-3-{ [1-(5-хЛОр-З- пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4- ил]метил)-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4,5]дец-7-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил 503
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 10, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. ЫС8 использовали для хлорирования, тогда как ΝΒ8 использовали для бромирования. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура м+н 1 (τη/ζ)
107 1-(((58,73)-3-(4-ХЛОр-З-(2- цианопропан-2-ил)изоксазол-5- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[б]имидазол-б- карбонитрил ч 7 492,9
108 1-({(53,73)-3-[4-бром-3-(1,1- диметилэтил)-5-изоксазолил]-7- метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил ρί >3 526
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 11, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 88 023616
пр. Название Структура м+н (т/ζ)
109 1-(((53,73)-7-метил-З-[2(метилокси)-3-пиридинил]-2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец- 7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил ч» 432
110 1-({(53,73)-3-[2,6- бис (метилокси)-3-пиридинил]-7- метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил[метил)- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил ч» 462
111 1-({(53,73)-3-[4-метил-б(метилокси)-3-пиридинил]-2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]дец- 7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 3 1 ч» 432
112 1- (((73)-3-(3,5-дихлорпиридин- 2- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбо нитрил АХГ <_ν ч» 469, 9
- 89 023616
113 1- ( ( (53,78)-3-(2- этоксипиримидин-5-ил)-7-метил- 2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил .Ν,/»''''' чЗ 447
114 1-(((53,73)-3-(5-хлор-Зфторпиридин-2-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-6- карбонитрил АМ Ч' Ν*. 7 4 54
115 1-(((53,75)-7-метил-2-оксо-3(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)1-окса-З-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол- 6-карбонитрил А-оА 471
115 1-(((55,75)-3-(2-(третбутил) пиримидин-5-ил)-2-ОКСО-1- окса-3-азаспиро[4,5]декан-7- ил)метил)-1Н-0ензо[й]имидазол- 6-карбонитрил 445,3
117 1-(((53,73)-7-метил-З-(5- метилпиразин-2-ил)-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[Й]имидазол- б-карбонитрил Чх> 417
118 1-{((55,73)-3-(б-этокси-4- метилпиридин-3-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]- декан-7-ил)метил)-ΙΗ- бензо [й]имидазол-б-карбонитрил <0 85 460,3
11Э 1-(((55,73)-3-(б-хлор-4- метилпиридин-3-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З-азаспиро[4.5]- декан-7-ил)метил)-ΙΗ- бензо [ й ] имидазол- б-карбонитрил 4 ί 450,2
- 90 023616
120 1- ( ( (55,73)-3- (б-хлор-4метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол- б- карбонитрил <0’ а 436,2
121 1-(((55,75)-3- (5-хлор-З- метилпиридин-2-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4,5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[0]имидазол-б- карбонитрил 450
122 1-(((55,75)-3-(б-хлор-4метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил Л? % .Н. --Ср 466,2
123 1-(((55,73)-3 - (б-хлор-4метоксипиридин-3-ил)-2-Оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[0]имидазол- б-карбонитрил 452,2
124 1- (((55,75)-3-(4-метил-2- (трифторметил)пиримидин-5-ил)- 2- оксо-1-окса-3 - азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- ΙΗ-Оензо[б]имидазол-6- карбонитрил Vм' 471,1
125 1-(((55,73)-3-(б-этокси-4- метилпиридин-3-ил)-2 -оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-5-фтор-1Н- бензо [б]имидазол-б-карбонитрил '47 464,2
126 1-(((55,75)-3-(2-метокси-бметилпиридин-3-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[б]имидазол-б- карбонитрил 446,2
- 91 023616
127 1-(((53,73)-3-(3-метокси-5- метилпиридин-2-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил Е Ν=\ кЖ 446
128 1-(((53,73)-3-(З-хлор-5- метилпиридин-2-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил г ай 450,2
129 1-(((53,73)-3- (З-этилпиридин-2- ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[б]имидазол-б- карбонитрил АЙ 430
130 1-(((53,73)-3- (3,5- диметилпиразин-2-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил дх % АЙ 431
131 1-(((53,73)-3-(З-метил-5- (трифторметил)пиразин-2-ил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил ι хУдк ч/ 471,2
132 1-(((55,73)-3-(б-метокси-5- метилпиридин-3-ил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[б]имидазол-б- карбонитрил А 8, *<0 446
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 15, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 92 023616
Пр. Название Структура м+н (т/ζ)
133 1-(((55,75)-3-(б-(2- цианопропан-2-ил)пиридин-3-ил)- 7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[П]имидазол-б- карбонитрил 469, 3
134 1- (((55,75)-3-(2-(третбутил) пиримидин-5 -ил) -7-метил- 2- оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил % 459,3
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 17, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции. __________
Пр. Название Структура м+н (т/ζ)
135 1-({(55,75)-7-метил-З-[5- (метилокси)-2-пиридинил]-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил ч ч» 432
136 1-({(55,75)-3-[6-(этилокси)- 3-пиридазинил]-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил}-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил § чЗ 447
- 93 023616
137 1-{ [ (52,75)-3-(З-хлор-2- пиридинил)-7-метил-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил Ч 436
138 1-({(55,78)-7-метил-З-[3- (метилокси)-2-пиридинил]-2- оксо-1-окса-3 - азаспиро[4.5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 432
139 1-({(55,78)-7-метил-2-ОКСО- 3- [6-(трифторметил)-3- пиридинил]-1-окса- 3 - азаспиро[4,5]дец-7- ил]метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 470
140 1-(((55,78)-7-метил-З-(6- метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[ά]- имидазол-б-карбонитрил чЗ 416,2
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 22, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр- Название Структура м+н (т/ζ)
141 1- ({(58,78)-3- [4,6- бис (метилокси) -3-пиридинил]- 2- оксо-1-окса-3 - азаспиро[4.5]дец-7- ил)метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил 448,2
142 1- ({ (58,78)-3-[б-(1- метилэтил)-3-пиридинил]-2- оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7- ил}метил)-1Н-бензимидазол-б- карбонитрил а; ‘>3 430,3
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 26, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 94 023616
Пр. Название Структура М+Н (т/г)
143 1-((7-(гидроксиметил)-3-(6- метокси-4-метилпиридин-З- ил)-2-оксо-1-окса-3 - азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [ό]имидазол-6- карбонитрил 4 462
144 1-(((53,73)-7-метил-2-оксо- 3-(4-(трифторметил)пиридин- 3-ил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [с!]имидазол-б- карбонитрил Μ 470
145 1-(((53,75)-3- (2- (диметиламино)пиримидин-бил) -7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-6- карбонитрил 446
146 1-(((53,75)-7-метил-З-(4- метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1- окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-6- карбонитрил у? ч 416
Пример 147.
1-(((58,78)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
К раствору метил 5-бромпиразин-2-карбоксилата (0,250 г, 1,152 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (6,53 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли метилмагний бромид, 3 М в диэтиловом эфире (1,152 мл, 3,46 ммоль). Через 1 ч при 0°С медленно добавляли 2н. НС1 (15 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (2х 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (I8СΟ): 10-30% этилацетат/гексан (20 мин), колонка 12 г силикагель. Получали 2-(5-бромпиразин-2-ил)пропан-2-ол в виде оранжевого масла (71 мг, 24%).
М8 (т/ζ) 216,9 (М+).
- 95 023616
-(((5δ,7δ)-3 -(5-(2-Г идроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил.
К светло-желтому раствору 1-(((5δ,7δ)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (0,050 г, 0,154 ммоль) в 1,4-диоксане (2,052 мл) добавляли йодид меди(1) (2,94 мг, 0,015 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,065 г, 0,308 ммоль), транс-1,2диаминоциклогексан (3,71 мкл, 0,031 ммоль) и 2-(5-бромпиразин-2-ил)пропан-2-ол (0,040 г, 0,185 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Затем добавляли дополнительное количество йодида меди(1) (2,94 мг, 0,015 ммоль) и транс-1,2-диаминоциклогексан (3,71 мкл, 0,031 ммоль) и перемешивали в течение дополнительного часа при 100°С. Затем добавляли дополнительное количество йодида меди(1) (2,94 мг, 0,015 ммоль) и транс-1,2-диаминоциклогексана (3,71 мкл, 0,031 ммоль) и перемешивали в течение еще 3 ч при 100°С. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и добавляли СНзСN (5 мл) и смесь фильтровали вакуумом, используя воронку Хирша. Твердое вещество промывали СНзСN (3x2 мл) и фильтрат нагружали на флоризил и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (]^СО): 0,5-2% МеОН/ОСМ (30 мин), колонка 12 г силикагеля. Продукт элюировал через 19 мин с получением 1-(((5δ,7δ)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила в виде оранжевой пены (43 мг, 38% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ 9,18 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,16 (ушир. с, 2Н), 3,77-3,96 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=7,03 Гц, 1Н), 1,821,93 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=14,56 Гц, 2Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 1,28-1,57 (м, 8Н), 1,06 (с, 3Н).
Μδ (т/ζ) 461,0 (М+Н+).
Путь 2.
2-(5-Хлорпиразин-2-ил)пропан-2-ол.
Хорошо перемешанный раствор метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (23,5 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (172 мл) в атмосфере азота охлаждали до -10°С и этот раствор становился густой суспензией желтовато-коричневого цвета. Медленно добавляли метилмагний бромид, 3 М в диэтиловом эфире (100 мл, 300 ммоль), следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 0°С. Через 1 ч реакцию теперь при 0°С медленно гасили насыщенным ΝΉ4Ο (100 мл), затем ΕΐОΑс (100 мл) и темную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 400 мл воды и 100 мл ΕΐОΑс и эти слои отделяли. Водный слой экстрагировали с использованием ΕΐОΑс (2x300 мл). Объединенные ΕΐОΑс экстракты сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали с получением темного остатка, который делили на две партии. Каждую партию нагружали (с 10% СН2С12/циклогексан) на предварительно уравновешенный (гексаном) картридж с 330 г силикагеля и очищали, используя хроматографию с нормальной фазой (ΙδСО): 0-25% этилацетат/гексан (30 мин), 25% (15 мин). Продукт начинал элюировать через 33 мин. Фракции продукта концентрировали с получением 2-(5-хлорпиразин-2-ил)пропан-2-ола (6,232 г, 25%) в виде оранжевого масла низкой вязкости.
Μδ (т/ζ) 173,1 (М+Н+).
1-((^^)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил.
Ставили две идентичные реакции: в 1-л колбу, содержащую 2-(5-хлорпиразин-2-ил)пропан-2-ол (18,29 г, 106 ммоль) добавляли реактивы в следующем порядке: сначала трехосновный фосфат калия (36,0 г, 170 ммоль), затем 1-((^^)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрил (27,5 г, 85 ммоль). Далее добавляли 1,4-диоксан (424 мл) с последующим добавлением №,№-диметилэтан-1,2-диамина (7,47 г, 85 ммоль). В полученную в результате белую суспензию добавляли йодид меди(1) (8,07 г, 42,4 ммоль).
Суспензию помещали в атмосферу азота и нагревали до 100°С (реакция 1 = 44 ч, реакция 2 = 68 ч). После завершения эту смесь охлаждали до КТ, разбавляли ЭСМ и водой и 7н. ΝΉ3 в МеОН и оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Эти слои отделяли и водный слой экстрагировали с использованием ЭСМ ^). Объединенные ЭСМ экстракты разбавляли 7н. ΝΉ3 в МеОН (300 мл) (для удаления остаточных ионов меди), затем промывали водой (2x500 мл) и сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Каждый остаток очищали на ΙδΟΌ: 4x330 г силикагеля, 0-10% МеОН/ОСМ за 10 СУ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали, растворяли в ЭСМ и промывали один окончательный раз водой/7N ΝΉ3 в МеОН для удаления какой-либо оставшейся меди. Полученные в результате слои разделяли, водный слой экстрагировали с использованием ЭСМ и объединенные ЭСМ экстракты сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем азеотропировали ΜеСN (300 мл) и затем разбавляли до объема ~650 мл. Этот раствор нагревали до 70°С (все твердые веществ переходили в раствор, давая желтый раствор), затем оставляли охлаждаться до КТ при перемешивании и начинали образовываться кристаллы. После перемешивания при КТ в течение ~2 ч, эту суспензию разбавляли 2 л воды. Перемешивание продолжали в течение ночи перед тем, как эту суспензию фильтровали и твердые вещества сушили под пониженным давлением до 1-(((5δ,7δ)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (71,3 г,
- 96 023616
91%) в виде твердого вещества белого цвета.
Μδ (т/ζ) 461,2 (М+Н+).
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 9,18 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,16 (ушир. с, 2Н), 3,77-3,96 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=7,03 Гц, 1Н), 1,821,93 (м, 1Н), 1,72 (д, 1=14,56 Гц, 2Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 1,28-1,57 (м, 8Н), 1,06 (с, 3Н).
Μδ (т/ζ) 461,0 (М+Н+).
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 26, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (т/ζ)
148 1- ( ( (53,73)-3-(2-(2- гидроксипропан-2-ил)пиримидин- 5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол- 6 -карбонитрил Л ч 461
149 1- (( (53,73)-3-(4- метоксипиридин-3-ил)-7-метил- 2- оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол- б-карбонитрил 432
150 1-(((53,73)-3-(5- (диметиламино)пиразин-2-ил)-7- метил-2-оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-1Н-бензо[Й]имидазол- б-карбонитрил 446
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 27, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (т/ζ)
151 1-{ [ (53,73)-2-ОКСО-З- (тиен[2,3-Ь]пиридин-3- илметил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил]метил}- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил (Г9 458,2
152 1-[{(транс)-7-метил-2-оксо-3- (тиен[2,3-Ь]пиридин-3- илметил)-1-окса-З- азаспиро [4.5]лец-7-ил]метил}- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил <Х чЗ 472,2
153 1-({(53,73)-3- [ (3- бромтиен[2,3-Ь]пиридин-2- ил)метил]-2-оксо-1-окса-3- азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил)- 1Н-бензимидазол-б-карбонитрил 536, 1
- 97 023616
Следующее соединение было получено с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 28, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (ιη/ζ)
154 1-{[(55,73)-3-(2-метил-2-{ΠΕΙ- (метилокси)этил]-1,2,4- оксадиазол-5-ил)пропил)-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]дец-7-ил]метил}- 1Н-бензимида зол-6-карбонитрил ‘х 4½ 493,2
Пример 155.
-(((58,78)-3 -((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
2-(Бромметил)-5-этоксипиразин.
Смесь 2-этокси-5-метилпиразина (0,86 г, 6,22 ммоль), ΝΒ8 (1,440 г, 8,09 ммоль) и дифенилпероксиангидрида (0,151 г, 0,622 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Охлаждали до КТ, разбавляли насыщенным ЫаНСО3 и экстрагировали с использованием этилацетата (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ЫаС1 (2х), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью 18СО (40 г силикагеля, 40 мл/мин, 0-30% ЕЮАс/гексан за 25 мин) с получением 2-(бромметил)-5-этоксипиразина (430 мг, 32%).
М8 (т/ζ) 217,0 (М+).
-(((58,78)-3 -((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
К раствору 1-{[(58,78)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила (150 мг, 0,462 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (2 мл) добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (24,04 мг, 0,601 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. В эту смесь добавляли 2-(бромметил)-5-этоксипиразин (120 мг, 0,555 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным ЫН4С1 и экстрагировали с использованием этилацетата (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ЫаС1 (2х), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью 18СО хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, 40 мл/мин, 0-10% МеОН/СН2С12 за 25 мин) с получением 1-(((58,78)-3-((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (125 мг, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-С0) δ 8,45 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=0,75 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=1,25 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,28, 1,51 Гц, 1Н), 4,31-4,41 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н), 3,21 (дд, 1=23,09, 9,03 Гц, 2Н), 1,81 (д, 1=13,30 Гц, 1Н), 1,49-1,74 (м, 4Н), 1,22-1,46 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 461,2 (М+Н+).
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 155, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
- 98 023616
Пр. Название Структура м+н (т/ ζ)
156 1-(((53,73)-3-((4- этоксипиридин- 2 - ил)метил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро [4.5]декан-7- ил)метил)-ΊΗ- бензо [ό]имидазол-б- карбонитрил Ц· 460,2
15 7 1-(((53,73)-3-((5- этоксипиридин-2- ил)метил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил ОЗ 460,2
158 1- ( ( (53,73)-3- ( (4- фторпиридин-2 - ил)метил)- 7-метил- 2 - оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил «К-чгУ ц ХХЗ 434,2
159 1-(((53,73)-3-((5- фторпиридин-2- ил)метил)-7-метил-2- оксо-1-окса-З- азаспиро[4.5]декан-7- ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил ООО, XX? 434,2
Пример 160.
-(((58,78)-7-Метил-3 -((4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
4-Бром-2-(бромметил)пиридин.
Смесь 4-бром-2-метилпиридина (2,0 г, 11,63 ммоль), ΝΒ8 (2,69 г, 15,11 ммоль) и дифенилпероксиангидрида (0,282 г, 1,163 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Охлаждали до КТ, разбавляли насыщенным NаНСОз и экстрагировали с использованием этилацетата (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным №С1 (2х), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО, 120 г силикагеля, 60 мл/мин, 0-80% ЕЮАс/гексан за 45 мин) с получением 4-бром-2-(бромметил)пиридина
- 99 023616 (1,05 г, 36%).
МЗ (т/ζ) 251,9.
1-(((5З,7З)-3-((4-Бромпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
К раствору 1-{[(5З,7З)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила (1,0 г, 3,08 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (7 мл) добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,160 г, 4,01 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. В эту смесь добавляли 4бром-2-(бромметил)пиридин (0,928 г, 3,70 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным МН4С1 и экстрагировали с использованием этилацетата (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ΝαΟ (2х), сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1ЗСО, 120 г силикагеля, 60 мл/мин, 0-10% МеОН/СН2С12 за 45 мин) с получением 1-(((5З,7З)-3-((4-бромпиридин-2-ил)метил)-7метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (1,41 г, 93%).
МЗ (т/ζ) 494,1 (М+).
-(((5З,7З)-7-Метил-3 -((4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
В микроволновую пробирку добавляли 1-(((5З,7З)-3-((4-бромпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил (100 мг, 0,202 ммоль), карбонат натрия (64,3 мг, 0,607 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (63,1 мг, 0,303 ммоль) и РбС12 (брр!) (14,80 мг, 0,020 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) и воду (1,000 мл). Смесь подвергали воздействию микроволн при 120°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли насыщенным NаΗСΟз и экстрагировали с использованием ЭСМ (3х). Объединенные ЭСМ экстракты пропускали через разделитель фаз и концентрировали. Остаток очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Аа1еге Зипйге 30x150 мм ацетонитрил:вода ТРА 20-60%, 50 мл/мин, 15 мин). Этот продукт превращали в свободное основание с использованием РЬ-НСО3 смолы ЗРЕ для получения на выходе 1-(((5З,7З)-7метил-3 -((4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (99 мг, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б6) δ 8,50-8,61 (м, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=8,28, 1,25 Гц, 1Н), 4,53 (дд, 1=21,83, 16,31 Гц, 2Н), 4,07-4,20 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,28 (дд, 1=19,07, 8,78 Гц, 2Н), 1,97 (д, 1=13,30 Гц, 1Н), 1,79 (д, 1=14,56 Гц, 1Н), 1,52-1,73 (м, 3Н), 1,25-1,49 (м, 3Н), 1,05 (с, 3Н).
МЗ (т/ζ) 496,3 (М+Н+).
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 160, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура м+н (т/ζ)
1-(((53,75)-7-метил-З-
((6-(1-метил-1Н-пиразол- 1
4-ил)пиридин-2-ил)метил)- О Ι,Ν λ/'-ν'τΓ ί
2-оксо-1-окса-З-
161 азаспиро[4.5]декан-Тил) метил) -1Н- бензо[ά]имидазол-б- карбонитрил ц С'.; 495,3
Пример 162.
-(((5З,7З)-3 -(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
К раствору 1-(((5З,7З)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (75 мг, 0,163 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМР) (1 мл) добавляли гидрид натрия (9,77 мг, 0,244 ммоль) при КТ. Через 10 мин
- 100 023616 добавляли Ме1 (0,020 мл, 0,326 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5 8ипйге 30x150 мм ацетонитрил:вода 0,1% ТРА 30-70%, 50 мл/мин, 15 мин). Этот продукт превращали в свободное основание с использованием РЬ-НСО3 смолы 8РЕ для получения на выходе 1-(((58,78)-3-(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-6-карбонитрила в виде белого порошка (45 мг, 58%).
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,25 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,47-8,53 (м, 2Н), 8,39 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,53, 1,51 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,88 (дд, 1=23,09, 10,29 Гц, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,00 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1=14,56 Гц, 1Н), 1,59-1,78 (м, 3Н), 1,30-1,56 (м, 9Н), 1,08 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 443,2 (М-ОМе).
Пример 163.
1-(((58,78)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
-(((58,78)-3 -(5-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил.
К раствору 1-(((58,78)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[0]имидазол-6-карбонитрила (500 мг, 1,086 ммоль, пример 147) в этиленгликоле (4,93 мл) добавляли концентрированную Н28О4 (0,5 мл, 9,38 ммоль) при КТ и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали 5х ЭСМ. Объединенные ЭСМ слои промывали солевым раствором, концентрировали и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5 8ипйге 30x150 мм колонка, ацетонитрил:вода 0,1% ТРА в интервале 20-60%, 50 мл/мин, 15 мин). Этот продукт превращали в свободное основание с использованием РЬ-НСО3 смолы 8РЕ для получения на выходе 1-(((5 8,78)-3-(5-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (121 мг, 21%).
М8 (т/ζ) 505,3 (М+Н+).
1-(((58,78)-3-(5-(2-(2-Метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил.
К раствору 1-(((58,78)-3-(5-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (40 мг, 0,079 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМР) (1 мл) добавляли гидрид натрия (4,76 мг, 0,119 ммоль) при КТ. Через 10 мин добавляли Ме1 (0,020 мл, 0,317 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. В эту смесь добавляли 0,5 мл МеОН и 2 капли 5% АсОН, чтобы создать рН 10, затем фильтровали и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5 8ипйге 30x150 мм ацетонитрил:вода 0,1% ТРА 50-100%, 50 мл/мин, 15 мин). Этот продукт превращали в свободное основание с использованием РЬ-НСО3 смолы 8РЕ для получения на выходе 1-(((58,78)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (16,5 мг, 39%).
'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,23 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=0,75 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,41, 1,38 Гц, 1Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 3,88 (дд, 1=23,09, 10,29 Гц, 2Н), 3,43-3,48 (м, 2Н), 3,34-3,39 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 2,00 (д, 1=13,30 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1=14,31 Гц, 1Н), 1,58-1,77 (м, 3Н), 1,43-1,56 (м, 8Н), 1,30-1,41 (м, 1Н), 1,07 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 519,3 (М+Н+).
- 101 023616
Пример 164.
2-((2-(5-((58,78)-7-((6-Циано-1Н-бензо[6]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-3-ил) пиразин-2-ил)пропан-2-ил)окси)этилдиметилфосфинат
К раствору 1-(((58,78)-3-(5-(2-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрила (60 мг, 0,119 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1127 мкл) добавляли ΌΙΕΛ (62,3 мкл, 0,357 ммоль) и хлорид диметилфосфиновой кислоты (40,1 мг, 0,357 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 2 ч, концентрировали и растворяли в ЭМ8О/МеОН и фильтровали. Этот раствор очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (\Уа1ег5 8иийге 30x150 ии ацетонитрил:вода ТРА 30-70%, 50 мл/мин, 15 мин). Этот продукт превращали в свободное основание с использованием РЬ-НСОз смолы 8РЕ для получения на выходе 2-((2-(5-((58,78)-7-((6-циано1Н-бензо [6]имидазол-1 -ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-3 -ил)пиразин-2ил)пропан-2-ил)окси)этил диметилфосфината в виде твердого вещества белого цвета (5,8 мг, 8%).
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 9,24 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 4,12-4,21 (м, 2Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 3,88 (дд, 1=23,09, 10,04 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=4,77 Гц, 2Н), 2,00 (д, 1=13,30 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1=14,05 Гц, 1Н), 1,59-1,78 (м, 3Н), 1,30-1,56 (м, 15Н), 1,07 (с, 3Н).
М8 (т/ζ) 581,3 (М+Н+).
Пример 165.
1-(((58,78)-3-(5'-Фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил
-(((58,78)-7-Метил-3 -(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил
В суспензию 1 -(((58,78)-3 -(6-метокси-4-метилпиридин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрила (5000 мг, 11,22 ммоль) и йодида натрия (5047 мг, 33,7 ммоль) в ацетонитриле (42,900 мл) добавляли ТМ8С1 (4,30 мл, 33,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще йодид натрия (5047 мг, 33,7 ммоль) и ТМ8С1 (4,30 мл, 33,7 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеСЯ и остаток разделяли между насыщенным водным метабисульфитом натрия (30 мл) и 10% МеОН/ОСМ (50 мл). Эти слои отделяли и водный слой экстрагировали с использованием 2x ЭСМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это вещество очищали с помощью 18СО Κί хроматографии (колонка, нагруженная 220 г силикагеля): 0-20% МеОН/ОСМ (20 мин), 20% МеОН/ОСМ (20 мин). Получали 1-(((58,78)-7-метил-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрил в виде белой пены (3,35 г, 69%).
М8 (т/ζ) 432,2 (М+Н+).
5-((58,78)-7-((6-Циано-1Н-бензо[6]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-ил трифторметансульфонат.
К раствору 1-(((58,78)-7-метил-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-карбонитрила (2,25 г, 5,21 ммоль) и пиридина (4,22 мл, 52,1 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (38,9 мл) охлажденному до 0°С в атмосфере азота, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,202 мл, 13,04 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием 3x ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали 0,5 М НС1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это вещество очищали с помощью 18СО Κί хроматографии (220 г силикагеля): 0-10% МеОН/ОСМ (20 мин), 10% МеОН/ОСМ (20 мин). Получали 5-((58,78)-7-((6-циано-1Н-бензо[6]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3- 102 023616 азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-ил трифторметансульфонат в виде желтой пены (2,79 г, 95%).
Μδ (т/ζ) 564,1 (М+Н+).
1-((АА)-3-(5'-Фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил.
Смесь 5-((5δ,7 δ)-7-((6-циано-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-ил трифторметансульфоната (120 мг, 0,213 ммоль) и Ρά(ΡΡφ)4 (12,30 мг, 10,65 мкмоль) в тетрагидрофуране ЦНР) (4 мл) обрабатывали с использованием бромида (5-фторпиридин-2-ил)цинка (II) (0,5 М в ТОР) (4,26 мл, 2,129 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (ΙδΌ КГ, 80 г силикагеля, 0-5% ΜеΟН/^СΜ). Получали желаемый продукт, содержащий 10% оксид трифенилфосфина, который растворяли в 1 мл МеОН и перекристаллизовывали с получением 1-(((5δ,7δ)-3-(5'-фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7-метил-2оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (50,5 мг, 44%).
Ίί ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 8,69 (д, .1 2.76 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39-8,46 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 7,82-7,92 (м, 2Н), 7,61 (дд, >8,28, 1,51 Гц, 1Н), 4,15-4,24 (м, 2Н), 3,78 (дд, Ί=13,80, 8,78 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,10 (д, Л=13,55 Гц, 1Н), 1,97 (д, >14,31 Гц, 1Н), 1,59-1,80 (м, 3Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 1,32-1,43 (м, 1Н), 1,10 (с, 3Н).
Μδ (т/ζ) 511,2 (М+Н+).
Пример 166.
-(((58,78)-7-Метил-3-(4-метил-6-мофолинопиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
Смесь 5-((5δ,7 δ)-7-((6-циано-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0,177 ммоль) и морфолина (0,077 мл, 0,887 ммоль) в диметилсульфоксиде (^ΜδΟ) (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 35 мин при 100°С. Этот раствор очищали с помощью ΒΡί·’ с обращенной фазой (Уа(ег8 διιηΠίΌ 30x150 мм ацетонитрил:вода 0,1% ΤРΑ 10-50%, 50 мл/мин, 15 мин) с получением бисМРА соли 1(((5δ,7δ)-7-метил-3 -(4-метил-6-мофолинопиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (60 мг, 46%).
' Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 8,65 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,88 (д, Л=8,28 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,28, 1,25 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,45-3,52 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=13,55 Гц, 1Н), 1,92 (д, 1=14,56 Гц, 1Н), 1,58-1,77 (м, 3Н), 1,30-1,52 (м, 3Н), 1,08 (с, 3Н).
Μδ (т/ζ) 501,3 (М+Н+).
Следующие соединения были получены с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 26, используя соответствующим образом замененные исходные вещества. Как понятно специалистам в данной области, эти аналогичные примеры могут включать варианты общих условий реакции.
Пр. Название Структура М+Н (τη/ζ)
1-(((55,78)-3-(5- (2 -гидроксипропан- г сЗон
2-ил)пиридин-2-ил)- &
167 7-метил-2-оксо-1- окса-3- азаспиро[4.5]декан- 7-ил)метил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-б- карбонитрил со 460
- 103 023616
Пр. Название Структура М+Н (т/ζ >
168 1-(((53,73)-3-(5- (1-гидрокси-2- метилпропан-2- ил)пиразин-2-ил)-7- метил-2-оксо-1- окса-3- азаспиро[4.5]декан- 7-ил)метил)-1Н- бензо[ά]имидазол-6- карбонитрил А4 475
Пример 169.
-(((58,78)-3 -(6-циклопропил-4-метоксипиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
2-циклопропил-4-метокси-5-нитропиридин
Смесь 2-хлор-4-метокси-5-нитропиридина (1,6 г, 8,48 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,458 г, 16,97 ммоль), ΡάС12(άρρ£)-СΗ2С12 аддукта (1,386 г, 1,697 ммоль), карбоната цезия (8,29 г, 25,5 ммоль) и 1,4-диоксана (15 мл) нагревали, используя микроволны при 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (18СО, 120 г силикагель, 0-3% метанол/ИСМ) с получением 2-циклопропил-4-метокси-5-нитропиридина в виде твердого вещества красного цвета (492 мг, 28%).
М8 (т/ζ) 195,0 (М+Н+).
6-Циклопропил-4-метоксипиридин-3-амин.
В смесь 2-циклопропил-4-метокси-5-нитропиридина (805 мг, 4,15 ммоль), хлорида никеля(11), 6 Н2О (2956 мг, 12,44 ммоль) и метанола (25 мл), охлажденную до 0°С, добавляли боргидрид натрия (941 мг, 24,87 ммоль) частями на протяжении 1 мин. Через 5 мин реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали через СеШе©. Слои фильтрата отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с использованием ЭСМ (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), элюировали через разделитель фаз и концентрировали с получением 6-циклопропил-4-метоксипиридин-3-амина (448 мг, 63%) в виде желтого масла.
М8 (т/ζ) 165,1 (М+Н+).
трет-Бутил (6-циклопропил-4-метоксипиридин-3 -ил)карбамат.
Раствор 6-циклопропил-4-метоксипиридин-3-амина (448 мг, 2,73 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (655 мг, 3,00 ммоль) и тетрагидрофурана (ТНР) (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и водой (50 мл) и эти слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали с использованием ЭСМ (25 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), элюировали через разделитель фаз и концентрировали. Полученное в результате масло очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (18СО, 120 г силикагеля, 0-4% метанол/ИСМ) с получением трет-бутил (6-циклопропил-4-метоксипиридин-3-ил)карбамата (500 мг, 66%) в виде твердого вещества красного цвета.
М8 (т/ζ) 265,1 (М+Н+).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из:
    1-({(58,78)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- 104 023616 ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-7-метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6 -карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{ [3 -метил-1-(2-пиримидинил)-3 -пирролидинил]метил} -2-оксо-1-окса-3 азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-2-оксо-3-({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -({(58,78)-3-[4-хлор-3 -(1,1 -диметилэтил)-5 -изоксазолил] -7-метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-7-метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[6-(этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(6-метокси-4-метилпиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((7 8)-3 -(5-метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 -ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    трет-бутил (2-(5-((58,78)-7-((6-циано-1Н-бензо ^имидазол-1 -ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-3-ил)изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбоната;
    1 -(((58,78)-3 -(3 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(6-этокси-4-метилпиридазин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{ [(58,78)-3-(2-{3-[1-(этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-7-метил-3-(5-метил-2-пиридинил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-7-метил-3-[3-(1-метилэтил)-5-изоксазолил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-7-метил-3-[3-(2-метилпропил)-5-изоксазолил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-3-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-3-(3-этил-5-изоксазолил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -{[(58,78)-3 -(3 -циклопропил-5-изоксазолил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7- 105 023616 ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-7-метил-2-оксо-3-(3-фенил-5-изоксазолил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[3-(1,1 -диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил] -7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-7-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)-5-изоксазолил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[3-(1-цианоциклопропил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(3 -циклобутилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(3 -(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5 -ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(4-(трет-бутил)оксазол-2-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 -ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(3 -(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(6-(трет-бутил)пиридазин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(5-(трет-бутил)пиримидин-2-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(2-(трет-бутил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-3-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)изоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил) -1Н-бензо [б] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5 8,78)-3 -(5-(трет-бутил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил) -1Н-бензо [б] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(6-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7 -ил)метил)-1Н-бензо [б] имидазол-6 -карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-2-оксо-3-(3-(проп-1-ен-2-ил)изоксазол-5-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил) -1Н-бензо [б] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5 8,78)-3 -(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 -ил)метил)1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-6-карбонитрила;
    1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-индол-6карбонитрила;
    1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-2(трифторметил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[3-(1 -бензотиен-3 -илметил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(6-фенил-2-пиридинил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-метил-2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1- 106 023616 окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[3-(4-хлорфенил)-5-изоксазолил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[(1 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7 ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-3-({4-[3-метил-4-(метилокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    трифторацетат 1-({(58,78)-2-оксо-3-[(5-фенил-3-пиридинил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    4-хлор-1-({(58,78)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-метил-2-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-метил-2-[3-(5-пиримидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-[3-(1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилпропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-метил-2-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-3-(2-метил-2-{3-[(метилокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{2-метил-2-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-3-[2-метил-2-(3-{[(1-метилэтил)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    4-хлор-1-[((58,78)-2-оксо-3-{[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}1 -окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    4-хлор-1-[((58,78)-3-{[4-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-2оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-2-оксо-3-{[1-(2-пиридинил)-3-пирролидинил]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(58,78)-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(4-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(3-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-2-оксо-3-({1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(58,78)-3-({1-[3-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((58,78)-3-{[1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7- 107 023616 ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5δ,7δ)-3-[(1-циклогексанил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(5δ,7δ)-3-({1-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((5δ,7δ)-3-{[1-(3-хлор-5-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(5δ,7δ)-2-оксо-3-({1-[2-(трифторметил)-4-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((5δ,7δ)-3-{[1-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(5δ,7δ)-2-оксо-3-({1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((5δ,7δ)-3-{[1-(3-циано-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((5δ,7δ)-7-метил-3-{[1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5К,7δ)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-[((5δ,7δ)-3-{[1-(5-хлор-3-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(4-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -({(53,73)-3-[4-6ром-3 -(1,1 -диметилэтил)-5 -изоксазолил] -7-метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5δ,7δ)-7-метил-3-[2-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5δ,7δ)-3-[2,6-бис-(метилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5δ,7δ)-3-[4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((7 δ)-3 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-7-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(6-этокси-4-метилпиридин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(5-хлор-3 -метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(4-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5δ,7δ)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-5фтор-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5δ,7δ)-3 -(3 -метокси-5-метилпиридин-2-ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 - 108 023616 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(3-этилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(3,5-диметилпиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(3 -метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(6-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-7 -метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-7-метил-3-[5-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-3-[6-(этилокси)-3-пиридазинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(5З,7З)-3-(3-хлор-2-пиридинил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-7-метил-3-[3-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-7-метил-2-оксо-3-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((7 З)-7 -метил-3 -(6-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-3-[4,6-бис-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-3-[6-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -((7-(гидроксиметил)-3 -(6-метокси-4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-7-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-окса-3-азаспиро[4,5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-7-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5 -ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(5З,7З)-2-оксо-3-(тиен[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{[(транс)-7-метил-2-оксо-3-(тиен[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-({(5З,7З)-3-[(3-бромтиен[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1-{ [(5З,7З)-3-(2-метил-2-{3-[1-(метилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5З,7З)-3 -((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7 -метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7 ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-((4-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-((5-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила;
    1-(((5З,7З)-3-((4-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7- 109 023616 ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-3-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-3-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1- (((58,78)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
  2. 2- ((2-(5-((58,78)-7-((6-циано-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-3-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ил)окси)этил диметилфосфината;
    1-(((58,78)-3-(5'-фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-7-метил-3-(4-метил-6-мофолинопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7ил)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((5 8,78)-3 -(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1-(((58,78)-3-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила;
    1 -(((58,78)-3 -(6-циклопропил-4-метоксипиридин-3 -ил)-7-метил-2-оксо-1 -окса-3 -азаспиро [4.5]декан7 -ил)метил)-1Н-бензо [ά] имидазол-6 -карбонитрила;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
    2. Соединение, представляющее собой 1-(((58,78)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение, представляющее собой 1-(((58,78)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7метил-2-оксо-1-окса-3 -азаспиро [4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, связанных с дисбалансом ТКРУ4, содержащая соединение по любому из пп.1-3, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  5. 5. Способ лечения атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим отеком брюшной полости, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью, легочных заболеваний, синусита/ринита, астмы, гиперактивности мочевого пузыря, боли, нарушений функции двигательных нейронов, генетических эффектов функциональных нарушений, сердечнососудистых заболеваний, почечной дисфункции, остеоартрита, болезни Крона, колита, диареи, нарушений функции кишечника (гиперреактивность/гипореактивность), недержания кала, синдрома раздраженного кишечника (ΙΒ8), запора, интестинальной боли и спазмов, глютеновой болезни, непереносимости лактозы и метеоризма, который предусматривает введение человеку, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-3.
  6. 6. Способ по п.5, где легочное заболевание выбирают из хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких, отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких и легочного фиброза.
  7. 7. Способ по п.6, где заболевание представляет собой острое повреждение легких.
  8. 8. Способ по п.5, где заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность.
  9. 9. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.
  10. 10. Способ по п.5, где соединение вводят внутривенно.
  11. 11. Способ по п.5, где соединение вводят путем ингаляции.
EA201490037A 2011-06-17 2012-06-15 Антагонисты trpv4 EA023616B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498110P 2011-06-17 2011-06-17
PCT/US2012/042622 WO2013012500A1 (en) 2011-06-17 2012-06-15 Trpv4 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490037A1 EA201490037A1 (ru) 2015-12-30
EA023616B1 true EA023616B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=47558389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490037A EA023616B1 (ru) 2011-06-17 2012-06-15 Антагонисты trpv4

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9187464B2 (ru)
EP (2) EP2721016B1 (ru)
JP (1) JP5969017B2 (ru)
KR (1) KR101870003B1 (ru)
CN (1) CN103732583B (ru)
AR (1) AR086958A1 (ru)
AU (1) AU2012284540B2 (ru)
BR (1) BR112013032391B1 (ru)
CA (1) CA2839743C (ru)
CL (1) CL2013003602A1 (ru)
CO (1) CO6821953A2 (ru)
CR (1) CR20130671A (ru)
CY (1) CY1117792T1 (ru)
DK (1) DK2721016T3 (ru)
DO (1) DOP2013000307A (ru)
EA (1) EA023616B1 (ru)
ES (2) ES2569193T3 (ru)
HK (1) HK1195068A1 (ru)
HR (1) HRP20160539T1 (ru)
HU (1) HUE029594T2 (ru)
IL (1) IL229872A (ru)
JO (1) JO3154B1 (ru)
MA (1) MA35184B1 (ru)
ME (1) ME02416B (ru)
MX (1) MX337440B (ru)
MY (1) MY173521A (ru)
PE (1) PE20141943A1 (ru)
PL (1) PL2721016T3 (ru)
PT (1) PT2721016E (ru)
RS (1) RS54858B1 (ru)
SG (1) SG195106A1 (ru)
SI (1) SI2721016T1 (ru)
SM (1) SMT201600150B (ru)
TW (1) TWI538912B (ru)
UA (1) UA113963C2 (ru)
UY (1) UY34138A (ru)
WO (1) WO2013012500A1 (ru)
ZA (1) ZA201308816B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2720697B1 (en) 2011-06-17 2016-07-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
US9487507B2 (en) 2011-06-17 2016-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists
EP2832731A4 (en) 2012-03-27 2015-08-19 Shionogi & Co AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY
JPWO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist
CN109153672B (zh) * 2016-05-19 2021-12-07 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Trpv4拮抗剂
WO2018185701A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Trpv4 antagonists as antitussive agents
MX2020004400A (es) * 2017-11-01 2020-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos como moduladores del receptor farnesoide x.
WO2021170811A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treating eye disease using trpv4 antagonists
US20230339934A1 (en) 2020-04-30 2023-10-26 Raqualia Pharma Inc. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives as trpv4 antagonists
CN111704613B (zh) * 2020-06-23 2021-07-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途
EP4183415A1 (en) * 2020-07-16 2023-05-24 RaQualia Pharma Inc. Trpv4 inhibitor as therapeutic drug for eye disease
WO2024011214A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Actio Biosciences, Inc. Therapeutic compounds and methods

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008129007A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Glaxo Group Limited Benzimidazoles with a hetero spiro-decane residue as npy-y5 antagonists
WO2009095377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glaxo Group Limited Spiro compounds as npy y5 receptor antagonists
WO2012024183A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1086950B1 (en) * 1998-05-26 2010-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
BRPI0618863A2 (pt) * 2005-11-23 2016-09-13 Painceptor Pharma Corp métodos de modular a atividade de um canal iônico dependente e de tratar dor, uma transtorno associado aos sistemas genitourinário ou gastrointestinal em um indivíduo e, composto
WO2007067756A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
TWI423819B (zh) * 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
TW200819457A (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
EP2118097A1 (en) * 2007-02-01 2009-11-18 Glaxo Group Limited 1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders
JP2010535812A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体
ES2453075T3 (es) * 2008-07-25 2014-04-03 Glaxosmithkline Llc Antagonistas de TRPV4
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
EP2720697B1 (en) * 2011-06-17 2016-07-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
US9487507B2 (en) * 2011-06-17 2016-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008129007A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Glaxo Group Limited Benzimidazoles with a hetero spiro-decane residue as npy-y5 antagonists
WO2009095377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glaxo Group Limited Spiro compounds as npy y5 receptor antagonists
WO2012024183A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160539T1 (hr) 2016-06-17
ES2688733T3 (es) 2018-11-06
EP3121177A1 (en) 2017-01-25
JP2014518214A (ja) 2014-07-28
AR086958A1 (es) 2014-02-05
SMT201600150B (it) 2016-07-01
CO6821953A2 (es) 2013-12-31
ES2569193T3 (es) 2016-05-09
CN103732583B (zh) 2015-12-23
CA2839743A1 (en) 2013-01-24
PL2721016T3 (pl) 2017-01-31
US9187464B2 (en) 2015-11-17
ME02416B (me) 2016-09-20
SG195106A1 (en) 2013-12-30
MX2013014898A (es) 2014-03-21
WO2013012500A1 (en) 2013-01-24
CA2839743C (en) 2017-03-28
PT2721016E (pt) 2016-06-06
CL2013003602A1 (es) 2014-07-04
AU2012284540B2 (en) 2014-08-28
US20140121206A1 (en) 2014-05-01
EP2721016A4 (en) 2014-10-08
CY1117792T1 (el) 2017-05-17
EP2721016A1 (en) 2014-04-23
UA113963C2 (xx) 2017-04-10
BR112013032391A2 (pt) 2016-08-16
EA201490037A1 (ru) 2015-12-30
SI2721016T1 (sl) 2016-06-30
UY34138A (es) 2013-01-03
MY173521A (en) 2020-01-30
KR20140041733A (ko) 2014-04-04
TW201313705A (zh) 2013-04-01
ZA201308816B (en) 2015-02-25
HK1195068A1 (zh) 2014-10-31
DOP2013000307A (es) 2014-06-01
DK2721016T3 (en) 2016-06-06
TWI538912B (zh) 2016-06-21
CN103732583A (zh) 2014-04-16
CR20130671A (es) 2014-02-04
HUE029594T2 (en) 2017-03-28
JP5969017B2 (ja) 2016-08-10
RS54858B1 (sr) 2016-10-31
NZ618221A (en) 2015-02-27
KR101870003B1 (ko) 2018-06-22
EP2721016B1 (en) 2016-04-06
PE20141943A1 (es) 2014-12-28
IL229872A (en) 2017-03-30
JO3154B1 (ar) 2017-09-20
AU2012284540A1 (en) 2013-04-04
BR112013032391B1 (pt) 2020-11-24
MA35184B1 (fr) 2014-06-02
EP3121177B1 (en) 2018-08-01
MX337440B (es) 2016-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023616B1 (ru) Антагонисты trpv4
JP7461390B2 (ja) メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤
JP6402179B2 (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての１−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
RU2741000C2 (ru) Производное 1,4-дизамещенного имидазола
US9487507B2 (en) TRPV4 antagonists
EA030222B1 (ru) МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2&#39; КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa
EP2804861B1 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
EA032304B1 (ru) Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы
CN116848120A (zh) 用于诱导g12d突变kras蛋白分解的喹唑啉化合物
EA032356B1 (ru) Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2 для применения в лечении метаболических и связанных с метаболизмом расстройств
TW202104207A (zh) 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
WO2024003259A1 (en) Tead inhibitors
CA3186348A1 (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
CA3208851A1 (en) Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38
JP2023524033A (ja) フェロポルチン阻害剤としてのシクロアルキルピリミジン
NZ618221B2 (en) Trpv4 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM