CN116848120A - 用于诱导g12d突变kras蛋白分解的喹唑啉化合物 - Google Patents

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CN116848120A CN202280014815.8A CN202280014815A CN116848120A CN 116848120 A CN116848120 A CN 116848120A CN 202280014815 A CN202280014815 A CN 202280014815A CN 116848120 A CN116848120 A CN 116848120A
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Abstract

本发明提供作为胰腺癌的治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对作为胰腺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物进行了研究，发现喹唑啉化合物具有优良的诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用和G12D突变KRAS抑制活性，可作为胰腺癌的治疗剂使用，从而完成了本发明。本发明的喹唑啉化合物或其盐可作为胰腺癌的治疗剂使用。

Description

用于诱导G12D突变KRAS蛋白分解的喹唑啉化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物、诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用优良、可期待作为G12D突变KRAS抑制剂有用、例如作为胰腺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的喹唑啉化合物。
背景技术
以胰腺导管腺癌为主的胰腺癌是5年生存率为10％以下(CA Cancer J.Clin.,2016,66,p.7-30)的、预后非常差的癌症，全世界每年报告约46万新病例(CA CancerJ.Clin.,2018,68,p.394-424)。胰腺癌的治疗中最有效的疗法是外科手术，但是由于难以早期发现，多数已经发生转移，大多不能期待基于外科手术的治疗效果。不进行手术治疗时则采用化学疗法、放射线疗法，但是生存率不乐观。目前，FOLFRINOX疗法(在5-FU、伊立替康和奥沙利铂这3种化学疗法剂的基础上增加左亚叶酸盐的多剂联合使用治疗)已作为胰腺癌的标准疗法使用，但是，由于毒性强，接受该处置的患者仅限于ECOG PerformanceStatus为1以下等，患者的选择需要慎重进行(J.Clin.Oncol.,2018,36,p.2545-2556)。作为分子靶向治疗药，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂的厄洛替尼在与吉西他滨的联合使用疗法中已获得批准，但是总生存期延长与吉西他滨单独时相比为2周左右，未得到满意的治疗效果，依然需要有效性高的治疗药(J.Clin.Oncol.,2007,25,p.1960-1966)。
RAS蛋白是由188-189个氨基酸构成的约21kDa的低分子鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白，存在由KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因这3种基因产生的4种主要蛋白(KRAS(KRAS4A和KRAS4B)、NRAS、HRAS)。RAS蛋白存在作为活性型的GTP结合型和作为非活性型的GDP结合型。RAS蛋白通过利用配体对EGFR等细胞膜受体的刺激等而与鸟苷二磷酸(GDP)进行GTP交换，由此活化。活性型RAS与RAF、PI3K、RALGDS等多达20种效应蛋白结合，并活化下游的信号级联。另一方面，活性型RAS通过内源性GTP水解(GTPase)活性将GTP转变为GDP，由此成为非活性型。该GTPase活性被GTPase活化蛋白(GAP)增强。由此可知，RAS承担着EGFR等细胞内信号传递途径中的重要的“分子开关”的功能，在细胞的生长、增殖、血管生成等过程中发挥着重要作用(Nature Rev.Cancer,2011,11,p.761-774、Nature Rev.Drug Discov.,2014,13,p.828-851、Nature Rev.Drug Discov.,2016,15,p.771-785)。
当由于RAS基因的突变而发生氨基酸置换时，由于RAS的作为GTPase的功能下降、对GAP的反应下降而成为恒定的活化状态，持续向下游输送信号。该过量的信号会导致癌变、癌的增殖亢进。一般认为胰腺导管腺癌是在胰腺上皮内瘤变/pancreaticintraepithelial neoplasia(PanIN)中从弱异形阶段经过强异形阶段而发生的，在初期阶段的PanIN中确认到了KRAS基因突变。之后发生抑癌基因INK4A、p53、SMAD4的异常，发生恶化(Nature Rev.Cancer,2010,10,p.683-695)。进而，90％以上的胰腺导管腺癌中可观察到KRAS基因的突变，其中位于KRAS外显子2的密码子12的点突变为大多数(Cancer Cell2017,32,p.185-203)。由此可见，KRAS在胰腺癌的癌变、进展过程中发挥着重要作用。
作为KRAS基因突变，已知有KRAS G12C突变、KRAS G12D突变等，G12C突变KRAS在非小细胞肺癌中频率高，另一方面在胰腺癌中为百分之几(Cancer Cell 2014,25,p.272-281)，期望针对其它KRAS突变的治疗药。据报道，约34％的胰腺癌中可确认到G12D突变KRAS，在KRAS突变中比例最高(Nat.Rev.Cancer,2018,18,p.767-777)。
专利文献1、2和3公开了RAS抑制剂，下述式(A)和式(B)所示的化合物分别被专利文献2和3公开。专利文献1、2和3记载了存在KRAS的密码子12的突变的癌症有用，作为其中之一，包括G12D突变，但是未记载对G12D突变KRAS癌的作用。
(式中的符号的含义请参照该公报)
另外，专利文献9、10和11公开了KRAS G12D抑制剂。
近年来，作为诱导靶标蛋白分解的技术，发现了统称为PROTAC(PROteolysis-TArgeting Chimera，蛋白水解靶向嵌合体)、SNIPER(Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser，特异性和非遗传IAP依赖性蛋白消除剂)等二官能化合物，可期待成为一种新的药物研发模式(Drug.Discov.Today Technol.,2019,31,p15-27)。二官能化合物在细胞内促进靶标蛋白与E3连接酶的复合体形成，利用泛素-蛋白酶体系统而诱导靶标蛋白分解。泛素-蛋白酶体系统是细胞内的蛋白质分解机制之一。称为E3连接酶的蛋白质识别要被分解的蛋白质并将其泛素化，由此进行蛋白酶体中的分解。
E3连接酶在生物体内有600种以上，大致分为HECT-domain E3s、U-box E3s、monomeric RING E3s和multi-subunit E3s这4种。目前，仅限于被称为PROTAC、SNIPER等的二官能分解诱导剂中使用的E3连接酶，作为代表，可列举Von Hippel-Lindau(VHL)、celebron(CRBN)、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)、鼠双微体2同源物(mouse double minute 2homolog，MDM2)等。特别地，专利文献4报道了VHL，专利文献5报道了CRBN。
二官能化合物是将靶标蛋白的配体和E3连接酶的配体用接头连接而成的化合物，目前，分解KRAS蛋白的二官能化合物已有报道(非专利文献1、非专利文献2、专利文献6、专利文献7、专利文献8、专利文献12)。但是，靶向G12D突变KRAS的二官能化合物目前尚无报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/049565号
专利文献2：国际公开第2016/049568号
专利文献3：国际公开第2017/172979号
专利文献4：国际公开第2013/106643号
专利文献5：国际公开第2015/160845号
专利文献6：美国专利申请公开第2018/0015087号
专利文献7：国际公开第2019/195609号
专利文献8：国际公开第2020/018788号
专利文献9：国际公开第2021/041671号
专利文献10：国际公开第2021/106231号
专利文献11：国际公开第2021/107160号
专利文献12：国际公开第2021/051034号
非专利文献
非专利文献1：Cell.Chem.Biol.,2020,27,p19-31
非专利文献2：ACS Cent.Sci.,2020,6,p1367-1375
发明内容
发明所要解决的问题
提供药物组合物、例如诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用优良、可期待作为G12D突变KRAS抑制剂有用、作为胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物的有效成分有用的喹唑啉化合物。
用于解决问题的方法
本发明人对作为胰腺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物进行了深入研究，结果发现，式(I)的喹唑啉化合物、特别是特征在于喹唑啉8位的取代基与E3连接酶的配体连接或喹唑啉8位的取代基与E3连接酶的配体通过接头连接的式(I)的二官能化合物具有优良的诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用和G12D突变KRAS抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和1种以上制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1为可被OH取代的萘基或选自由下述式(II)和式(III)组成的组中的基团，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H、甲基、F或Cl，
R1c为F、Cl、甲基或乙基，
R2为H、卤素、可被取代的C1-3烷基、环丙基或乙烯基，
R3为含有1～2个氮原子的饱和或不饱和的7元～8元桥杂环基，
R4为可被取代的C1-6烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基，
R5为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基，
R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被取代的C1-6烷基，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环，
R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的6元杂芳基，
W为可被取代的苯基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基，
X为键、CH2、O、S或NR4x，
R4x为H或C1-3烷基，
Y为亚苯基或吡啶二基，该亚苯基可被F取代，
L为-(L1-L2-L3-L4)-，
L1、L2、L3、L4相同或彼此不同，为选自由键、O、NRL1、可被取代的吡咯烷二基、可被取代的哌啶二基、可被取代的哌嗪二基、可被取代的C1-3亚烷基和C＝O组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基，
Z为NH或含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元杂芳烃二基，
或者，Y-L-Z为下述式(XIII)。)
进而，本发明涉及式(Ib)的化合物或其盐、以及含有式(Ib)的化合物或其盐和1种以上制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。式(Ib)的化合物包含在式(I)的化合物中。
(式中，
R1为下述式(IIa)或式(IIIa)，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H或F，
R2为卤素、C1-3烷基、环丙基或乙烯基，
R3为下述式(IV)，
R4为C1-3烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基，
R5为乙基、异丙基、叔丁基或C3-6环烷基，
R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代的C1-3烷基，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成环丙基，
R7为H、卤素或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，
R7a为H或可被OH取代的C1-3烷基，
X为O，
Y为亚苯基或吡啶二基，
L为键、C1-3亚烷基或C＝O，
Z为NH或选自由下述式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团，
或者，Y-L-Z为下述式(XIII)。)
需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也被用于其它化学式时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐以及1种以上制药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是转移性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是局部进展性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是复发或难治性的胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是未治疗和/或有治疗史的患者的胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是转移性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是局部进展性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是复发或难治性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物，特别是未治疗和/或有治疗史的患者的G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗剂。
另外，本发明涉及：式(I)的化合物或其盐在制造胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌、特别是转移性胰腺癌、特别是局部进展性胰腺癌、特别是复发或难治性的胰腺癌、特别是未治疗和/或有治疗史的患者的胰腺癌、特别是转移性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌、特别是局部进展性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌、特别是复发或难治性的G12D突变KRAS阳性胰腺癌、特别是未治疗和/或有治疗史的患者的G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗用药物组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐在治疗胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌中的应用；用于治疗胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的式(I)的化合物或其盐；以及包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤的、胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗方法。
另外，本发明还涉及作为G12D突变KRAS蛋白分解诱导剂和/或G12D突变KRAS抑制剂的式(I)的化合物或其盐、用于作为G12D突变KRAS蛋白分解诱导剂和/或G12D突变KRAS抑制剂使用的式(I)的化合物或其盐、含有式(I)的化合物或其盐的G12D突变KRAS蛋白分解诱导剂和/或G12D突变KRAS抑制剂。
需要说明的是，“对象”是指需要该治疗的人或其它动物，作为一个方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用和G12D突变KRAS抑制活性，可以作为胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗剂使用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本说明书中，“可被……取代”是指未取代或具有1至5个取代基。作为一个方式，是指未取代或具有1至3个取代基。需要说明的是，具有两个以上取代基时，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。
“C1-12烷基”是指直链或支链的碳数为1至12的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等(后文关于碳数也同样进行表述)。作为一个方式，为乙基或十二烷基，作为一个方式，为C1-6烷基，作为一个方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，作为一个方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基或仲丁基，作为一个方式，为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，作为一个方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，作为一个方式，为C1-3烷基，作为一个方式，为甲基、乙基或异丙基，作为一个方式，为甲基或乙基，作为一个方式，为甲基或异丙基，作为一个方式，为乙基或异丙基，作为一个方式，为甲基，作为一个方式，为乙基，作为一个方式，为异丙基。
“C3-6环烷基”是指碳数为3至6的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。作为一个方式，为环丁基、环戊基或环己基，作为一个方式，为环丁基或环戊基，作为一个方式，为环戊基或环己基，作为一个方式，为环丙基或环丁基，作为一个方式，为环丙基，作为一个方式，为环丁基，作为一个方式，为环戊基，作为一个方式，为环己基。
“C1-3亚烷基”是指直链或支链的C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基等。作为一个方式，为直链或支链的C1-3亚烷基，作为一个方式，为亚甲基、亚乙基或三亚甲基，作为一个方式，为亚甲基或亚乙基，作为一个方式，为亚甲基，作为一个方式，为亚乙基。
“饱和或不饱和的7元～8元桥杂环基”是指含有1～2个氮原子作为成环原子的饱和的7元～8元单环式桥杂环基或含有1～2个氮原子作为成环原子的具有不饱和键的7元～8元单环式桥杂环基。作为一个方式，为含有2个氮原子的饱和的7元～8元单环式桥杂环基，作为一个方式，为含有氮原子、且2个氮原子中的1个与1个氢原子键合的饱和的7元～8元单环式桥杂环基。例如为二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛烯基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚烯基。作为一个方式，为二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基、二氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基，作为一个方式，为二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基或二氮杂双环[2.2.1]庚基，作为一个方式，为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，作为一个方式，为二氮杂双环[2.2.1]庚基，作为一个方式，为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，作为一个方式，为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。
“4元～6元饱和杂环基”是指例如含有1～2个选自由氧、硫和氮组成的组中的杂原子作为成环原子的4元～6元饱和杂环基，进而，该杂环中所含的硫原子可被氧化。作为“4元～6元饱和杂环基”的一个方式，为含有1个选自由氧、硫和氮组成的组中的杂原子的4元～6元饱和杂环基，进而，该杂环中所含的硫原子可被氧化。作为一个方式，为含有1～2个选自由氧、硫和氮组成的组中的杂原子的5元～6元饱和杂环基，进而，该杂环中所含的硫原子可被氧化，作为一个方式，为含有1～2个选自由氧、硫和氮组成的组中的杂原子的5元饱和杂环基，进而，该杂环中所含的硫原子可被氧化，作为一个方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代硫代吗啉基，作为一个方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代硫代吗啉基，作为一个方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，作为一个方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，作为一个方式，为氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，作为一个方式，为吡咯烷基或哌啶基，作为一个方式，为氧杂环丁基，作为一个方式，为四氢呋喃基，作为一个方式，为四氢吡喃基，作为一个方式，为吡咯烷基，作为一个方式，为哌啶基，作为一个方式，为吗啉基，作为一个方式，为唑烷基。
“5元杂芳基”是指例如含有1～4个选自由氧、硫和氮组成的组中的杂原子作为成环原子的5元环的杂芳基。作为“5元杂芳基”的一个方式，为吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基或噻二唑基，作为一个方式，为吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基或噻唑基，作为一个方式，为吡唑基、咪唑基、唑基或噻唑基，作为一个方式，为吡唑基、咪唑基、三唑基或异唑基，作为一个方式，为吡唑基、唑基或噻唑基，作为一个方式，为吡唑基、三唑基或异唑基，作为一个方式，为吡唑基或噻唑基，作为一个方式，为吡唑基或三唑基，作为一个方式，为吡唑基，作为一个方式，为咪唑基，作为一个方式，为唑基，作为一个方式，为噻唑基，作为一个方式，为三唑基。需要说明的是，“5元杂芳烃二基”是指从“5元杂芳基”除去任意1个氢而形成的2价基团。
“6元杂芳基”是指例如含有1～3个氮原子作为成环原子的6元环的杂芳基。作为“6元杂芳基”的一个方式，为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，作为一个方式，为吡啶基或哒嗪基，作为一个方式，为吡啶基或嘧啶基，作为一个方式，为吡啶基，作为一个方式，为嘧啶基。
“卤素”是指F、Cl、Br和I。作为一个方式，为F、Cl或Br，作为一个方式，为F或Cl，作为一个方式，为F或Br，作为一个方式，为F，作为一个方式，为Cl，作为一个方式，为Br。
作为“可被取代的C1-6烷基”和“可被取代的C1-3烷基”中可接受的取代基的一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、C1-3烷基、羟基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、可被取代的C3-6环烷基、氮杂双环[3.3.0]辛基或含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基。作为一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、可被取代的环丙基、四氢呋喃基、可被取代的四氢吡喃基、吗啉基、可被取代的吡咯烷基、可被取代的哌啶基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、可被取代的环丙基、四氢呋喃基、可被取代的四氢吡喃基、吗啉基、可被取代的吡咯烷基、哌啶基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、甲基、环丙基、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为OH、OCH3、N(CH3)2、(羟基甲基)环丙基、四氢呋喃基、(甲氧基甲基)环丙基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为F、OH、OCH3、N(CH3)2、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基或氮杂双环[3.3.0]辛基，作为一个方式，为F、OH或OCH3，作为一个方式，为F、OH、OCH3或N(CH3)2，作为一个方式，为F、OH或N(CH3)2，作为一个方式，为OH或OCH3，作为一个方式，为OH。
作为“可被取代的5元杂芳基”、“可被取代的6元杂芳基”、“可被取代的C3-6环烷基”、“可被取代的吡唑基”、“可被取代的吡啶基”、“可被取代的嘧啶基”、“可被取代的苯基”和“可被取代的环丙基”中可接受的取代基的一个方式，为可被选自由OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基、-SO2CH3、卤素、OH、OCH3或C3-6环烷基。作为一个方式，为可被选自由OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基，作为一个方式，为可被OH取代的C1-3烷基，作为一个方式，为可被OCH3取代的C1-3烷基，作为一个方式，为C1-3烷基，作为一个方式，为-SO2CH3、F、Cl、OH、甲基或OCH3，作为一个方式，为F、Cl、OH、甲基或OCH3，作为一个方式，为F、OH或OCH3，作为一个方式，为-SO2CH3、F、Cl或甲基，作为一个方式，为-SO2CH3，作为一个方式，为F、Cl或甲基，作为一个方式，为甲基、乙基、羟基甲基或甲氧基甲基，作为一个方式，为甲基、乙基或羟基甲基，作为一个方式，为C1-3烷基、OCH3或环丙基，作为一个方式，为甲基、乙基或环丙基，作为一个方式，为甲基或乙基，作为一个方式，为甲基或羟基甲基，作为一个方式，为乙基或羟基甲基，作为一个方式，为羟基甲基或甲氧基甲基，作为一个方式，为甲基，作为一个方式，为乙基，作为一个方式，为羟基甲基，作为一个方式，为甲氧基甲基。式(I)为式(Ib)时，作为“可被取代的吡唑基”、“可被取代的吡啶基”、“可被取代的嘧啶基”中可接受的取代基的一个方式，为C1-3烷基。
作为“可被取代的4元～6元饱和杂环基”、“可被取代的吡咯烷基”和“可被取代的哌啶基”、“可被取代的氧杂环丁基”、“可被取代的四氢呋喃基”、“可被取代的四氢吡喃基”中可接受的取代基的一个方式，为可被选自由F、OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基、F、OH、OCH3、氧代基或氧杂环丁基。作为一个方式，为F、OH或OCH3，作为一个方式，为可被选自由F、OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基、F、氧代基或氧杂环丁基，作为一个方式，为可被选自由F、OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基或氧代基，作为一个方式，为可被选自由F、OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基，作为一个方式，为可被F取代的C1-3烷基，作为一个方式，为可被OH取代的C1-3烷基，作为一个方式，为可被OCH3取代的C1-3烷基，作为一个方式，为OCH3、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、羟基乙基、甲氧基乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、羟基乙基、甲氧基乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为OCH3、甲基、二氟乙基、羟基乙基、甲氧基乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为甲基、二氟乙基、羟基乙基、甲氧基乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为二氟乙基、羟基乙基或甲氧基乙基，作为一个方式，为甲基、乙基、二氟乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为二氟乙基或氧杂环丁基，作为一个方式，为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或氧代基，作为一个方式，为甲基或氧代基，作为一个方式，为羟基甲基或甲氧基甲基，作为一个方式，为2,2-二氟乙基，作为一个方式，为氧杂环丁基，作为一个方式，为羟基甲基，作为一个方式，为甲氧基甲基，作为一个方式，为甲基，作为一个方式，为2-羟基乙基，作为一个方式，为2-甲氧基乙基，作为一个方式，为OCH3，作为一个方式，为氧代基。式(I)为式(Ib)时，作为“可被取代的吡咯烷基”和“可被取代的哌啶基”中可接受的取代基的一个方式，为可被F取代的C1-3烷基或氧杂环丁基。
作为“可被取代的吡咯烷二基”、“可被取代的哌啶二基”、“可被取代的哌嗪二基”、“可被取代的C1-3亚烷基”中可接受的取代基的一个方式，为F、OH、OCH3或可被取代的C1-3烷基。作为一个方式，为F、OH、OCH3、甲基、乙基、羟基甲基或甲氧基甲基，作为一个方式，为F、OH、OCH3或甲基。
作为“可被F取代的C1-3烷基”的一个方式，为可被F取代的甲基或可被F取代的乙基。例如甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。作为一个方式，为甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基或二氟乙基，作为一个方式，为单氟甲基或二氟甲基，作为一个方式，为单氟甲基或二氟乙基，作为一个方式，为二氟甲基或二氟乙基，作为一个方式，为单氟甲基，作为一个方式，为二氟甲基，作为一个方式，为二氟乙基，作为一个方式，为2,2-二氟乙基。
作为“可被OH取代的C1-3烷基”的一个方式，为可被1个OH取代的甲基或可被1～2个OH取代的乙基。例如，为甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基。作为一个方式，为甲基、乙基或羟基甲基，作为一个方式，为甲基或羟基甲基，作为一个方式，为羟基甲基或羟基乙基，作为一个方式，为羟基甲基，作为一个方式，为羟基乙基。
作为“可被OCH3取代的C1-3烷基”的一个方式，为可被1个OCH3取代的甲基或可被1～2个OCH3取代的乙基。例如，为甲基、乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1,2-二甲氧基乙基。作为一个方式，为甲氧基甲基或甲氧基乙基，作为一个方式，为甲氧基甲基，作为一个方式，为甲氧基乙基。
作为“可被N(CH3)2取代的C1-3烷基”的一个方式，为可被1个N(CH3)2取代的甲基或可被1个N(CH3)2取代的乙基。作为一个方式，为甲基、乙基、二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基，作为一个方式，为甲基或二甲基氨基甲基，作为一个方式，为二甲基氨基甲基，作为一个方式，为二甲基氨基乙基。
作为“可被F取代的亚苯基”的一个方式，为可被1～2个F取代的亚苯基。作为一个方式，为可被1个F取代的亚苯基，作为一个方式，为亚苯基或氟亚苯基，作为一个方式，为亚苯基，作为一个方式，为2-氟-1,4-亚苯基，作为一个方式，为3-氟-1,4-亚苯基。
“G12D突变”表示野生型蛋白质中与密码子第12位相当的氨基酸残基从甘氨酸转变为天冬氨酸的突变。
“G12D突变KRAS”表示具有上述“G12D突变”的KRAS。
“胰腺癌”是指胰腺中形成的恶性肿瘤。例如，为胰腺导管癌和胰腺导管腺癌，作为一个方式，为胰腺导管癌，作为一个方式，为胰腺导管腺癌。进而，作为一个方式，为转移性胰腺癌，作为一个方式，为局部进展性胰腺癌，作为一个方式，为复发或难治性的胰腺癌，作为一个方式，为未治疗和/或有治疗史的患者的胰腺癌。
“G12D突变KRAS阳性胰腺癌”是指G12D突变KRAS阳性的胰腺癌。例如，为发生了KRAS G12D突变的胰腺癌，为G12D突变KRAS的阳性率高的胰腺癌。作为一个方式，为G12D突变KRAS阳性胰腺导管癌，作为一个方式，为G12D突变KRAS阳性胰腺导管腺癌。
将本发明中的式(I)的化合物或其盐的一个方式示于以下。
作为上述式(I)的一个方式，为由以下的式(Ia)规定的化合物或其盐。
作为上述式(I)和式(Ia)的一个方式，为由以下的式(Ib)规定的化合物或其盐。
将本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其盐的一个方式示于以下。
(1-1)R1为可被OH取代的萘基或选自由下述式(II)和式(III)组成的组中的基团，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H、甲基、F或Cl，
R1c为F、Cl、甲基或乙基的化合物或其盐。
(1-2)R1为下述式(IIa)或式(IIIa)，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H、甲基、F或Cl的化合物或其盐。
(1-3)R1为式(IIa)或式(IIIa)，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H或F的化合物或其盐。
(1-4)R1为式(IIa)或式(IIIa)，R1a为F，R1b为H的化合物或其盐。
(1-5)R1为式(IIa)，R1a为F的化合物或其盐。
作为R1的另一方式，是R1为式(II)，R1a为F，R1c为甲基的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIa)，R1a为H或F的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIa)，R1a为H的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIIa)，R1a、R1b相同或彼此不同，为H或F的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIIa)，R1a、R1b均为H的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIIa)，R1a为H，R1b为F的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIIa)，R1a、R1b均为F的化合物或其盐。作为一个方式，是R1为式(IIIa)，R1a为F，R1b为H的化合物或其盐。
(2-1)R2为H、卤素、可被取代的C1-3烷基、环丙基或乙烯基的化合物或其盐。
(2-2)R2为卤素、C1-3烷基、环丙基或乙烯基且该C1-3烷基可被选自由OH和OCH3组成的组中的基团取代的化合物或其盐。
(2-3)R2为卤素、C1-3烷基、环丙基或乙烯基的化合物或其盐。
(2-4)R2为环丙基的化合物或其盐。
作为R2的另一方式，是R2为卤素的化合物或其盐。作为一个方式，是R2为C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R2为乙烯基的化合物或其盐。
(3-1)R3为含有1～2个氮原子的饱和或不饱和的7元～8元桥杂环基的化合物或其盐。
(3-2)R3为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基的化合物或其盐。
(3-3)R3为下述式(IV)的化合物或其盐。
(4-1)R4为可被取代的C1-6烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基的化合物或其盐。
(4-2)R4为可被取代的C1-6烷基、可被取代的氧杂环丁基、可被取代的四氢呋喃基、可被取代的四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。
(4-3)R4为可被选自由OH、OCH3、N(CH3)2、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基和氮杂双环[3.3.0]辛基组成的组中的基团取代的C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。
(4-4)R4为C1-3烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。
(4-5)R4为可被选自由OH、OCH3、N(CH3)2、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基和氮杂双环[3.3.0]辛基组成的组中的基团取代的C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被C1-3烷基取代的吡啶基、可被可被选自由F、OH和OCH3组成的组中的基团取代的C1-3烷基取代的吡咯烷基或可被选自由可被F取代的C1-3烷基和氧杂环丁基组成的组中的基团取代的哌啶基的化合物或其盐。
(4-6)R4为可被选自由OH、OCH3、N(CH3)2、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基和氮杂双环[3.3.0]辛基组成的组中的基团取代的C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被C1-3烷基取代的吡啶基、可被选自由二氟乙基、羟基乙基和甲氧基乙基组成的组中的基团取代的吡咯烷基或可被选自由二氟乙基和氧杂环丁基组成的组中的基团取代的哌啶基的化合物或其盐。
(4-7)R4为可被OCH3取代的C1-6烷基、四氢吡喃基或可被二氟乙基取代的哌啶基的化合物或其盐。
作为R4的另一方式，是R4为可被取代的C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为四氢呋喃基、四氢吡喃基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为四氢吡喃基或可被取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的C1-6烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被OCH3取代的C1-6烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为氧杂环丁基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为四氢呋喃基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为四氢吡喃基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的吡唑基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的吡啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的嘧啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的吡咯烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被可被F取代的C1-3烷基取代的哌啶基的化合物或其盐。作为一个方式，是R4为可被二氟乙基取代的哌啶基的化合物或其盐。
(5-1)R5为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基的化合物或其盐。
(5-2)R5为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或C3-6环烷基的化合物或其盐。
(5-3)R5为乙基、异丙基、叔丁基或C3-6环烷基的化合物或其盐。
(5-4)R5为异丙基或C3-6环烷基的化合物或其盐。
(5-5)R5为异丙基的化合物或其盐。
作为R5的另一方式，是R5为异丙基、叔丁基或C3-6环烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R5为异丙基或叔丁基的化合物或其盐。作为一个方式，是R5为异丙基或环丙基的化合物或其盐。作为一个方式，是R5为叔丁基的化合物或其盐。作为一个方式，是R5为C3-6环烷基的化合物或其盐。
(6-1)R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被取代的C1-6烷基，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环的化合物或其盐。
(6-2)R6a、R6b相同或彼此不同，为H或C1-3烷基且该C1-3烷基可被选自由F、OH、OCH3和N(CH3)2组成的组中的基团取代，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成C3-6环烷基的化合物或其盐。
(6-3)R6a、R6b相同或彼此不同，为H或C1-3烷基且该C1-3烷基可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成环丙基的化合物或其盐。
(6-4)R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。
作为R6a、R6b的另一方式，是R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a、R6b相同或彼此不同，为可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a、R6b均为H的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a为H，R6b为可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a为H，R6b为可被F取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a为H，R6b为可被N(CH3)2取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成环丙基的化合物或其盐。
(7-1)R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的6元杂芳基的化合物或其盐。
(7-2)R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(XXIV)组成的组中的基团，
R7a、R7b相同或彼此不同，为H或可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。
(7-3)R7为H、卤素或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，
R7a为H或可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。
(7-4)R7为H、卤素或选自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，R7a为可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。
(7-5)R7为选自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，R7a为可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。
(7-6)R7为H的化合物或其盐。
作为R7的另一方式，是R7为H、卤素、C1-3烷基或-SO2CH3的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为卤素的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为-SO2CH3的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为选自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为选自由式(VI)、(VIII)和(IX)组成的组中的基团的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(VI)或(VIII)的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(VI)或(IX)的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(VI)的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(VII)的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(VIII)的化合物或其盐。作为一个方式，是R7为式(IX)的化合物或其盐。
(7-8)R7a为H或可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R7a为H的化合物或其盐。作为一个方式，是R7a为可被OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是R7a为C1-3烷基的化合物或其盐。
(8-1)W为可被取代的苯基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基的式(I)的化合物或其盐。
(8-2)W1为CH，W2为C-SO2CH3的式(Ia)的化合物或其盐。
(8-3)W1、W2相同或彼此不同，为CH、CF、CCl、CCH3或N的式(Ia)的化合物或其盐。
(8-4)W1、W2相同或彼此不同，为CH、CF或N的式(Ia)的化合物或其盐。
(8-5)W1为CH，W2为CH的式(Ia)的化合物或其盐。
(9)W1、W2和R7：
i.W1为CH，W2为C-SO2CH3，R7为H，或
ii.W1、W2相同或彼此不同，为CH、CF、CCl、CCH3或N，R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(XXIV)组成的组中的基团，
R7a、R7b相同或彼此不同，为H或可被OH取代的C1-3烷基的式(Ia)的化合物或其盐。
(10-1)X为键、CH2、O、S或NR4x，R4x为H或C1-3烷基的化合物或其盐。
(10-2)X为O、S或NR4x，R4x为H或C1-3烷基的化合物或其盐。
(10-3)X为O或NH的化合物或其盐。
(10-4)X为O的化合物或其盐。
(11-1)Y为亚苯基或吡啶二基，该亚苯基可被F取代的化合物或其盐。
(11-2)Y为亚苯基或吡啶二基的化合物或其盐。
(11-3)Y为可被F取代的亚苯基的化合物或其盐。
作为Y的另一方式，是Y为1,4-亚苯基或2,5-吡啶二基的化合物或其盐。作为一个方式，是Y为亚苯基的化合物或其盐。作为一个方式，是Y为1,4-亚苯基的化合物或其盐。作为一个方式，是Y为吡啶二基的化合物或其盐。作为一个方式，是Y为2,5-吡啶二基的化合物或其盐。
(12-1)L为-(L1-L2-L3-L4)-，
L1、L2、L3、L4相同或彼此不同，为选自由键、O、NRL1、可被取代的吡咯烷二基、可被取代的哌啶二基、可被取代的哌嗪二基、可被取代的C1-3亚烷基和C＝O组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基的化合物或其盐。
(12-2)L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)和式(XIX)组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基，
RL2、RL3相同或彼此不同，为H、F、OH、OCH3或可被取代的C1-3烷基，
RL为CH或N，
n为1～2的整数的化合物或其盐。
(12-3)L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)-1、式(XV)-1、式(XVI)-1、式(XVII)-1、式(XVIII)-1和式(XIX)-1组成的组中的基团，
(式中Y*表示与Y键合。)
RL1为H或C1-3烷基，
RL2、RL3相同或彼此不同，为H、F、OH、OCH3或可被取代的C1-3烷基，
RL为CH或N，
n为1～2的整数的化合物或其盐。
(12-4)L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)和式(XVI)组成的组中的基团，
RL1为C1-3烷基，
RL2、RL3为H，
n为1的化合物或其盐。
(12-5)L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)-1和式(XVI)-1组成的组中的基团，
(式中Y*表示与Y键合。)
RL1为C1-3烷基，
RL2、RL3为H，
n为1的化合物或其盐。
(12-6)L为键、C＝O或选自由式(XIV)和式(XVI)组成的组中的基团，RL1为C1-3烷基，RL2、RL3为H，n为1的化合物或其盐。
(12-7)L为键、C＝O或选自由式(XIV)-1和式(XVI)-1组成的组中的基团，RL1为C1-3烷基，RL2、RL3为H，n为1的化合物或其盐。
(12-8)L为C＝O或选自由式(XIV)和式(XVI)组成的组中的基团，RL1为C1-3烷基，RL2、RL3为H，n为1的化合物或其盐。
(12-9)L为C＝O或选自由式(XIV)-1和式(XVI)-1组成的组中的基团，RL1为C1-3烷基，RL2、RL3为H，n为1的化合物或其盐。
(12-10)L为键、C1-3亚烷基或C＝O的化合物或其盐。
(12-11)L为键的化合物或其盐。
作为L的另一方式，是L为键或C1-3亚烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是L为键或C＝O的化合物或其盐。作为一个方式，是L为C1-3亚烷基的化合物或其盐。作为一个方式，是L为C＝O的化合物或其盐。
(13-1)Z为NH或含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元杂芳烃二基的化合物或其盐。
(13-2)Z为NH或选自由下述式(V)、式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团的化合物或其盐。
(13-3)Z为NH或选自由下述式(V)-1、式(X)-1、式(XI)-1和式(XII)-1组成的组中的基团的化合物或其盐。
(式中L*表示与L键合。)
(13-4)Z为NH或选自由下述式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团的化合物或其盐。
(13-5)Z为NH或选自由下述式(X)-1、式(XI)-1和式(XII)-1组成的组中的基团的化合物或其盐。
(式中L*表示与L键合。)
(13-6)Z为NH或选自由下述式(X)和式(XI)组成的组中的基团的化合物或其盐。
(13-7)Z为NH或选自由下述式(X)-1和式(XI)-1组成的组中的基团的化合物或其盐。
(式中L*表示与L键合。)
(13-8)Z为选自由式(X)和式(XI)组成的组中的基团的化合物或其盐。
(13-9)Z为选自由式(X)-1和式(XI)-1组成的组中的基团的化合物或其盐。
(13-10)Z为NH的化合物或其盐。
(13-11)Z为式(XI)的化合物或其盐。
(13-12)Z为式(XI)-1的化合物或其盐。
(式中L*表示与L键合。)
作为Z的另一方式，是Z为选自由式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为选自由式(X)-1、式(XI)-1和式(XII)-1组成的组中的基团的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(XI)或式(XII)的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(XI)-1或式(XII)-1的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(X)的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(X)-1的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(XII)的化合物或其盐。作为一个方式，是Z为式(XII)-1的化合物或其盐。
(14-1)Y-L-Z为下述式(XIII)的化合物或其盐。
(14-2)Y-L-Z为下述式(XIII)-1的化合物或其盐。
(式中O-CH2 *表示与O-CH2的碳键合。)
(15)作为上述(1-1)～(14-2)记载的方式中的不矛盾的任意两种以上的组合的化合物或其盐。
作为上述(15)记载的组合，具体而言，可列举例如以下的方式。
(16-1)上述(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)和(13-1)的方式的组合或(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)和(14-1)的方式的组合的式(I)的化合物或其盐。
(16-2)上述(1-1)、(2-1)、(3-2)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)、(11-1)、(12-2)和(13-2)的方式的组合、或(1-1)、(2-1)、(3-2)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)和(14-1)的方式的组合的式(I)的化合物或其盐。
(16-3)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-2)、(11-1)、(12-2)和(13-2)的方式的组合、或(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-2)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-3-i)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-2)、(11-1)、(12-2)和(13-2)的方式的组合或(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-2)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-3-ii)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-2)、(11-1)、(12-2)和(13-2)的方式的组合、或(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-2)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-4)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-3)、(11-1)、(12-4)和(13-2)的方式的组合、或(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-3)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-4-i)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-3)、(11-1)、(12-4)和(13-2)的方式的组合、或(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-3)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-4-ii)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)、(11-1)、(12-4)和(13-2)的方式的组合、或(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-5)式(I)为式(Ia)，上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)、(11-1)、(12-4)和(13-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-6)式(I)为式(Ib)，上述(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-4)、(5-3)、(6-3)、(7-3)、(10-4)、(11-2)、(12-10)和(13-4)的方式的组合、或(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-4)、(5-3)、(6-3)、(7-3)、(10-4)和(14-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-7)式(I)为式(Ia)，上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-6)和(13-6)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-8)式(I)为式(Ia)，上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-7)和(13-7)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-9)式(I)为式(Ia)，上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-8)和(13-10)的方式的组合、或(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-11)和(13-8)的方式的组合的化合物或其盐。
(16-10)式(I)为式(Ia)，R1为式(IIa)，R1a为F，R2为环丙基，R3为式(IV)，R4为可被OCH3取代的C1-6烷基、四氢吡喃基或可被可被F取代的C1-3烷基取代的哌啶基，R5为异丙基，R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基，R7为选自由式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)组成的组中的基团，R7a为可被OH取代的C1-3烷基，W1为CH，W2为CH，X为O，Y为可被F取代的亚苯基，L为键，Z为式(XI)的化合物或其盐。
(16-11)式(I)为式(Ia)，R1为式(IIa)，R1a为F，R2为环丙基，R3为式(IV)，R4为可被OCH3取代的C1-6烷基、四氢吡喃基或可被二氟乙基取代的哌啶基，R5为异丙基，R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基，R7为选自由式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)组成的组中的基团，R7a为可被OH取代的C1-3烷基，W1为CH，W2为CH，X为O，Y为可被F取代的亚苯基，L为键，Z为式(XI)的化合物或其盐。
(16-12)式(I)为式(Ia)，R1为式(IIa)，R1a为F，R2为环丙基，R3为式(IV)，R4为可被OCH3取代的C1-6烷基、四氢吡喃基或可被二氟乙基取代的哌啶基，R5为异丙基，R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基，R7为选自由式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)组成的组中的基团，R7a为可被OH取代的C1-3烷基，W1为CH，W2为CH，X为O，Y为可被F取代的亚苯基，L为键，Z为式(XI)-1的化合物或其盐。
(16-13)式(I)为式(Ib)，R1为式(IIa)，R1a为F，R2为环丙基，R3为式(IV)，R4为四氢吡喃基或可被取代的哌啶基，R5为异丙基，R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基，R7为式(VI)、(VIII)或(IX)，R7a为可被OH取代的C1-3烷基，X为O，Y为亚苯基，L为键，Z为式(XI)的化合物或其盐。
(16-14)式(I)为式(Ib)，R1为式(IIa)，R1a为F，R2为环丙基，R3为式(IV)，R4为四氢吡喃基，R5为异丙基，R6a为H，R6b为可被OH取代的C1-3烷基，R7为式(VI)或(VIII)，R7a为C1-3烷基，X为O，Y为1,4-亚苯基，L为键，Z为式(XI)-1的化合物或其盐。
作为本发明包括的具体化合物的例子，作为一个方式，可列举以下的化合物。
选自由下述组成的组中的化合物或其盐：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基)氧基]甲基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-甲基丁酰基}-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、以及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺。
作为本发明包括的具体化合物的例子，作为一个方式，可列举以下的化合物。
选自由下述组成的组中的化合物或其盐：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基]氧基}甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、以及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺。
作为本发明包括的具体化合物的例子，作为一个方式，可列举以下的化合物。
选自由下述组成的组中的化合物或其盐：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基]氧基}甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、以及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺。
作为本发明包括的具体化合物的例子，作为一个方式，可列举以下的化合物。
选自由下述组成的组中的化合物或其盐：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、以及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式记载，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时存在不对称碳原子、轴不对称，可能存在基于此的非对映异构体。本发明也包括式(I)的化合物的非对映异构体的分离产物或者它们的混合物。
进而，本发明也包括式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举例如Prog.Med.,1985,5,p.2157-2161以及“药品的开发”、第7卷分子设计、广川书店、1990年、p.163-198记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类有时形成酸加成盐或与碱的盐。可列举例如P.Heinrich Stahl著、Handbook ofPharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use、Wiley-VCH、2008年中记载的盐。具体而言，可列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机金属的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
进而，本发明还包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。
另外，本发明包括全部的用制药学上可接受的1种以上放射性或非放射性的同位素标记的式(I)的化合物或其盐。作为用于本发明化合物的同位素标记的优选同位素的例子，包括氢(2H和3H等)、碳(11C、13C和14C等)、氮(13N和15N等)、氧(15O、17O和18O等)、氟(18F等)、氯(36Cl等)、碘(123I和125I等)、硫(35S等)的同位素。
用同位素进行了标记的本申请发明的化合物可用于药物和/或底物的组织分布研究等研究等中。例如，从标记的容易性和检测的简便性出发，可以将氚(3H)、碳14(14C)等放射性同位素用于本目的。
置换为更重的同位素、例如将氢置换为氘(2H)有时由于代谢稳定性提高而在治疗上有利(例如，增加体内半衰期、减少必要用量、减少药物相互作用)。
向正电子发射同位素(11C、18F、15O和13N等)的置换可以为了对底物受体占有率进行试验而在正电子发射断层扫描(PET)试验中使用。
本发明的用同位素进行了标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的现有方法或使用同位素标记的合适试剂代替未标记试剂并通过与实施例或制造例同样的制造方法等来制造。
(制造方法)
式(I)的化合物和其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在从原料到中间体的阶段预先将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)，这在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、“Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis”、第5版、John Wiley&Sons Inc.、2014年记载的保护基等，可以根据它们的反应条件适当选择使用。在这样的方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基同样地通过在从原料到中间体的阶段导入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制造方法也可以参考在该说明中附加的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限定于以下所示的例子。
本说明书中，有时使用以下的缩写。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMAc：N,N-二甲基乙酰胺、THF：四氢呋喃、MeCN：乙腈、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇、tBuOH：叔丁醇、DOX：1,4-二氧杂环己烷、DMSO：二甲基亚砜、TEA：三乙胺、DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺、tBuOK：叔丁醇钾、PdCl2(dppf)·CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物、Pd/C：钯碳。
(制造方法1)
(式中，PG1表示R3中所含的NH的保护基，PG2表示R1中所含的NH或OH的保护基或者氢原子。以下同样)
式(I)的化合物可以通过将化合物(1)供于脱保护反应而得到。在此，作为可在酸性条件下脱保护的保护基的例子，可列举叔丁氧基羰基、三苯基甲基、、四氢-2H-吡喃-2-基、甲氧基甲基、二甲基甲烷二基、叔丁基亚磺酰基等。
本反应通过在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时至5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：MeOH、EtOH等醇类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类；乙醚、THF、DOX、二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO、MeCN或水；以及这些的混合物。作为脱保护试剂的例子，没有特别限定，可列举氯化氢(DOX溶液)、三氟乙酸、甲磺酸等酸。
通过选择保护基，也可以通过催化氢化反应进行脱保护。作为保护基的例子，可列举苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基等。另外，也可以利用四正丁基氟化铵等氟离子源进行脱保护。作为保护基的例子，可列举叔丁基(二甲基)甲硅烷基、(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等。进而，作为能够在碱性条件下脱保护的保护基的例子，可列举乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。另外，作为PG1、PG2，也可以分别选择能够在不同的脱保护条件下脱保护的保护基，分阶段进行脱保护。
作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第5版、John Wiley&Sons Inc.、2014年
需要说明的是，作为原料的化合物(1)具有轴不对称时，也可以使用将化合物(1)暂时分离而得到的立体异构体进行本反应。
通过对式(I)的化合物施加作为成盐反应的下述操作，可以得到式(I)的化合物的盐酸盐。
将从其化学结构特征来看认为可与盐酸形成盐的式(I)的化合物溶解于CH2Cl2和MeOH，在冰冷却下加入氯化氢(4M DOX溶液、10当量)，在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙醚，滤取生成的固体，在减压下干燥，得到该式(I)的化合物的盐酸盐。
式(I)的化合物的盐酸盐可通过施加作为脱盐反应的下述操作而得到式(I)的化合物。
将式(I)的化合物的盐酸盐通过ODS柱色谱(MeCN/0.1％甲酸水溶液)纯化，收集含有目标物的级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用CHCl3/MeOH(5/1)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，将溶液在减压下浓缩，将得到的固体用乙醚清洗，在减压下干燥，得到式(I)的化合物。
(原料合成1)
(式中，Y1表示CH、CF或N。以下同样)
本制造方法为制造包含在原料化合物(1)中的化合物(1)-1的第一方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(2)与化合物(3)的环化加成反应来制造化合物(1)-1的方法。
本反应中，等量或一者过量地使用化合物(2)和化合物(3)，使它们的混合物优选在铜盐存在下、进一步优选在铜盐和还原剂存在下在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至100℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、tBuOH、水、以及这些的混合物。作为铜盐，作为CuI、CuSO4、CuOTf等。作为还原剂，可列举抗坏血酸钠等。在TEA、DIPEA、N-甲基吗啉(NMM)、2,6-二甲基吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)等存在下进行反应的方式有时在使反应顺利进行方面有利。
[文献]
Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,p.2596-2599.
需要说明的是，也可以使用将化合物(2)的PG2首先供于脱保护反应而得到的化合物进行本反应。
(原料合成2)
(式中，R表示C1-3烷基。以下同样)
本制造方法为制造包含在原料化合物(1)中的化合物(1)-1的第二方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(2)与化合物(4)的环化加成反应制造化合物(5)的方法。
反应条件与原料合成1的第一步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过将化合物(5)水解来制造化合物(6)的方法。
本反应通过将化合物(5)在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时至5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举醇类、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。另外，设为上述溶剂与水的混合溶剂的方式有时对反应而言是优选的。作为水解试剂的例子，没有特别限定，可列举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、三甲基氢氧化锡等。
作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,p.1378-1382.
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(6)与化合物(7)的酰胺化反应制造化合物(1)-1的方法。
本反应中，等量或一者过量地使用化合物(6)和化合物(7)，使它们的混合物在缩合剂存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃至60℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为溶剂的例子，没有特别限定，可列举：甲苯等芳香族烃类；THF、DOX等醚类；二氯甲烷等卤代烃类；醇类；N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、乙酸乙酯、MeCN；以及这些的混合物。作为缩合剂的例子，可列举六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)的方式有时对反应而言优选。在TEA、DIPEA或NMM等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱存在下进行反应的方式有时在使反应顺利进行方面有利。
另外，也可以使用将化合物(6)转变为反应性衍生物后进行酰基化反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可列举与氧氯化磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰基卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(7)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中在冷却下～加热下、优选-20℃～120℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(原料合成3)
(式中，PG3表示OH的保护基，LG1表示离去基团，BLG表示硼酸基、硼酸频哪醇酯基等被硼酸保护基保护的硼酸基或三氟硼酸盐基(以下有时记作硼酸基等)。作为在此所示的离去基团的例子，可列举Cl、Br、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。)
本制造方法为制造原料化合物(2)的第一方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(8)与化合物(9)的原位取代反应制造化合物(10)的方法。
本反应中，等量或一者过量地使用化合物(8)和化合物(9)，使它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMAc、DMSO、乙酸乙酯、MeCN；以及这些的混合物。在TEA、DIPEA、N-甲基吗啉(NMM)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、tBuOK等有机碱、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱存在下进行反应的方式有时在使反应顺利进行方面有利。
另外，也可以通过对由化合物(8)与化合物(9)的沟吕木-赫克反应得到的化合物进行催化氢化反应来制造化合物(10)。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(10)与化合物(11)的原位取代反应制造化合物(12)的方法。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
另外，也可以通过将化合物(11)的氢原子转变为卤素的化合物与化合物(10)的根岸偶联来制造化合物(12)。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(12)与PG3-OH的原位取代反应制造化合物(13)的方法。
作为在此使用的PG3-OH的例子，可列举苯甲醇和对甲氧基苯甲醇。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
(第四步骤)
本步骤为通过化合物(13)与由R2-硼酸基等构成的硼酸衍生物的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(14)的方法。作为在此使用的硼酸酸基等的例子，没有特别限定，可列举硼酸基、硼酸酯基、硼酸频哪醇酯基、三醇硼酸酯盐基和三氟硼酸盐基。
本反应中，等量或一者过量地使用化合物(13)和由R2-硼酸基等构成的硼酸衍生物，使它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温至加热回流下、优选20℃至140℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；MeOH、EtOH、异丙醇、丁醇、戊醇等醇类；DMF、DMSO、MeCN、1,3-二甲基咪唑啉-2-酮、水；以及这些的混合物。作为碱，可列举磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。作为钯催化剂，可列举四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3：2)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐、乙酸钯(II)等。在二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等配位体存在下进行反应的方式有时在使反应顺利进行方面有利。另外，通过微波照射将混合物加热的方式有时在使反应顺利进行方面有利。
[文献]
J.Am.Chem.Soc.,2005,127,p.4685-4696
Org.Lett.2011,13,p.3948-3951
Org.Lett.2012,14,p.1278-1281
R2为氢原子时，可通过化合物(13)的催化氢化反应来制造化合物(14)。
(第五步骤)
本步骤为通过化合物(14)与化合物(15)的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(16)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
需要说明的是，化合物(16)具有轴不对称时，以非对映异构体的混合物的形式得到，可以通过进行常规的拆分操作、例如使用ODS柱色谱、硅胶柱色谱的拆分将各个非对映异构体单离。
(第六步骤)
本步骤为通过化合物(16)的催化氢化反应进行脱保护、从而制造化合物(17)的方法。
本反应可以通过将化合物(16)在氢气气氛下、在常压至加压下、在MeOH、EtOH、乙酸乙酯等对反应呈惰性的溶剂中、在金属催化剂存在下、在冷却下至加热下、优选在室温下搅拌1小时～5天来进行。作为金属催化剂，使用Pd/C、钯黑等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍等镍催化剂等。
(第七步骤)
本步骤为通过化合物(17)与化合物(18)的反应制造化合物(2)的方法。
本反应通过等量或一者过量地使用化合物(17)和化合物(18)并且使它们的混合物在碱存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常反应0.1小时至5天来进行。作为在此使用的溶剂，没有特别限定，可列举例如：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；MeOH、EtOH等醇类；乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN；以及这些的混合物。作为碱的例子，没有特别限定，可列举例如TEA、DIPEA、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、正丁基锂、tBuOK等有机碱、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。在四正丁基氯化铵等相转移催化剂存在下进行反应的方式有时是有利的。
作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
日本化学会编、“实验化学讲座”、第5版、第14卷、丸善、2005年
需要说明的是，化合物(2)有时具有轴不对称，以非对映异构体的混合物的形式得到，可以将PG2为保护基的化合物(2)或化合物(2)供于脱保护反应，对得到的化合物进行常规的拆分操作、例如使用ODS柱色谱、硅胶柱色谱的拆分，由此将各个非对映异构体单离。
在此使用的脱保护反应的反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
另外，对于化合物(18)，将与LG1相当的部分为羟基的化合物卤化，由此可以制造LG1为卤素的化合物。作为在此使用的卤化剂的例子，没有特别限定，可列举例如亚硫酰氯、氧氯化磷、氢溴酸、三溴化磷等。
作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
日本化学会编、“实验化学讲座”、第5版、第13卷、丸善、2004年
进而，对于化合物(18)，将与LG1相当的部分为羟基的化合物在碱存在下磺酰化，由此可以制造LG1为磺酰基的化合物。作为在此使用的磺酰化试剂的例子，没有特别限定，可列举例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐等。作为碱的例子，没有特别限定，可列举例如TEA、DIPEA、吡啶、四甲基乙二胺等。
作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Synthesis 1999,9,p.1633-1636
(原料合成4)
(式中，RLG表示C1-12烷基，n表示1或2。)
本制造方法为制造原料化合物(16)的第二方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(10)与RLG-SH的原位取代反应制造化合物(19)的方法。作为在此使用的RLG-SH的例子，可列举C1-12烷基硫醇，例如乙硫醇、十二硫醇。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(19)与PG3-OH的原位取代反应制造化合物(20)的方法。作为在此使用的PG3-OH的例子，可列举苯甲醇和对甲氧基苯甲醇。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(20)与由R2-硼酸基等构成的硼酸衍生物的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(21)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
R2为氢原子时，可通过化合物(20)的催化氢化反应制造化合物(21)。
(第四步骤)
本步骤为通过化合物(21)与化合物(15)的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(22)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
(第五步骤)
本步骤为通过化合物(22)的氧化反应制造化合物(23)的方法。
本反应中，在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃至80℃下用等量或过量的氧化剂将化合物(22)处理通常0.1小时至3天。本反应中，优选使用间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、次氯酸钠或过氧化氢的氧化。作为溶剂的例子，可列举芳香族烃类、醚类、二氯甲烷等卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、以及这些的混合物。作为其它氧化剂的例子，可列举异丙苯过氧化氢、单过硫酸氢钾(Oxone)、活性二氧化锰、铬酸、高锰酸钾、高碘酸钠等。
[文献]
日本化学会编、“实验化学讲座”、第5版、第17卷、丸善、2004年
(第六步骤)
本步骤为通过化合物(23)与化合物(24)的原位取代反应制造化合物(16)的方法。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
需要说明的是，化合物(16)具有轴不对称时，以非对映异构体的混合物的形式得到，可以通过进行常规的拆分操作、例如使用ODS柱色谱、硅胶柱色谱的拆分，从而将各个非对映异构体单离。
(原料合成5)
本制造方法为制造原料化合物(2)的第二方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(23)的催化氢化反应进行脱保护、从而制造化合物(25)的方法。
反应条件与原料合成3的第六步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(25)与化合物(18)的反应制造化合物(26)的方法。
反应条件与原料合成3的第七步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(26)与化合物(24)的原位取代反应制造化合物(2)的方法。
反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
需要说明的是，化合物(2)有时具有轴不对称，以非对映异构体的混合物的形式得到，可以将PG2为保护基的化合物(2)或化合物(2)供于脱保护反应，对得到的化合物进行常规的拆分操作、例如使用ODS柱色谱、硅胶柱色谱的拆分，由此将各个非对映异构体单离。
在此使用的脱保护反应的反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
(原料合成6)
(式中，PG4、PG5表示保护基。)
本制造方法为制造原料化合物(3)的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(7)与化合物(27)的酰胺化反应制造化合物(28)的方法。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过将化合物(28)供于脱保护反应而制造化合物(29)的方法。
反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(29)与化合物(30)的酰胺化反应制造化合物(31)的方法。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(第四步骤)
本步骤为通过将化合物(31)供于脱保护反应而制造化合物(32)的方法。
反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
(第五步骤)
本步骤为通过化合物(32)与重氮转移试剂的反应制造化合物(3)的方法。
本反应中，将化合物(32)在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选0℃至50℃下用等量或过量的重氮转移试剂处理通常0.1小时至3天。作为重氮转移试剂的例子，没有特别限定，可列举例如三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮或其盐、2-叠氮-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐(ADMP)等。在TEA、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶等有机碱、催化量的CuSO4等铜盐存在下进行反应的方式有时是有利的。作为溶剂的例子，可列举THF、二氯甲烷等卤代烃类、MeCN、醇类、水、以及这些的混合物。
[文献]
J.Org.Chem.2012,77,p.1760-1764
Nature 2019,574,p.86-89
Org.Biomol.Chem.2014,12,p.4397-4406
(原料合成7)
(式中，LG2表示离去基团，PG6表示NH的保护基。)
本制造方法为制造包含在原料化合物(1)中的原料化合物(1)-2或原料化合物(1)-3的方法。在此，示出该原料化合物(1)-3中L2为NRL1、吡咯烷二基、哌啶二基或哌嗪二基时的制造方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(17)与化合物(33)的反应制造化合物(2)-1的方法。
反应条件与原料合成3的第七步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过将化合物(2)-1水解而制造化合物(2)-2的方法。
反应条件与原料合成2的第二步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(32)与化合物(2)-2的酰胺化反应制造化合物(1)-2的方法。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(第四步骤)
本步骤为通过化合物(32)与化合物(34)的酰胺化反应制造化合物(35)的方法。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(第五步骤、第六步骤)
本步骤为利用通过进行化合物(35)的脱保护反应而得到的化合物与化合物(2)-2的酰胺化反应制造化合物(1)-3的方法。
脱保护反应的反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
酰胺化反应的反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(原料合成8)
(式中，Z为NH的情况下，A1表示氢原子且A2表示卤素，Z为含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元杂芳烃二基的情况下，A1为选自由Cl、Br和I组成的组中的基团时，A2表示硼酸基等，A1为硼酸基等时，A2表示选自由Cl、Br和I组成的组中的基团。)
本制造方法为制造原料化合物(1)-4的方法。
(第一步骤)
本步骤为在Z为NH时通过化合物(36)与化合物(37)的原位反应或布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应制造化合物(38)的方法。
原位反应的反应条件与原料合成3的第一步骤相同。
作为布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
J.Am.Chem.Soc.,2020,142,p.15027-15037
另外，本步骤是在Z为含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元杂芳基时通过化合物(36)与化合物(37)的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(38)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
在此，作为Z为式(V)时的反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
J.Org.Chem.,2000,65,p.1516-1524
Chemical Communications 2014,50,p.1867-1870
Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,p.2061-2065
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(38)与化合物(17)的反应制造化合物(39)的方法。
反应条件与原料合成3的第七步骤相同。
另外，本步骤也可以通过化合物(38)与化合物(17)的光延反应制造化合物(39)。
在此，作为光延反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Chem.Asian J.2007,2,p.1340-1355
(第三步骤)
本步骤为通过将化合物(39)水解而制造化合物(40)的方法。
反应条件与原料合成2的第二步骤相同。
(第四步骤)
本步骤为通过化合物(40)与化合物(29)的酰胺化反应制造化合物(1)-4的方法。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(原料合成9)
(式中，PG7表示保护基，PG8、PG9、PG10相同或不同，表示氢原子或保护基，A3表示氢原子、羧基或硼酸基等，A4表示氢原子或选自由Cl、Br和I组成的组中的基团，BLG1表示硼酸基等。)
本制造方法是制造R7为选自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(XXIV)组成的组中的基团时的原料化合物(7)的方法。
(第一步骤)
本步骤是在A3为氢原子时通过例如R7为式(VI)的化合物(42)与化合物(41)的沟吕木-赫克反应制造化合物(45)的方法。
本反应中，等量或一者过量地使用化合物(42)和化合物(41)，使它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温至加热回流下、优选20℃至140℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、DMF、DMAc、DMSO、MeCN、1,3-二甲基咪唑啉-2-酮、乙酸乙酯、水、以及这些的混合物。作为碱，可列举磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾等碱。作为钯催化剂，可列举四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3：2)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐、乙酸钯(II)等。另外，通过微波照射将混合物加热的方式有时在使反应顺利进行方面有利。
作为反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Synthesis 2020,52,p.2521-2527
PNAS2016,113,p.7124-7129
或者，例如是通过为选自由式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)和式(XXIV)组成的组中的基团的化合物(42)与化合物(41)的乌尔曼反应制造化合物(45)的方法。
作为反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42,p.5400-5449
另外，本步骤为在A3为羧基时通过例如R7为式(VII)的化合物(42)与化合物(41)的脱碳酸偶联反应制造化合物(45)的方法。
作为反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Science,2006,313,p.662-664
进而，本步骤为在A3为硼酸基等时通过例如R7为选自由式(VI)、式(VIII)和式(XXIII)组成的组中的基团的化合物(42)与化合物(41)的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(45)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过将化合物(41)的溴基置换为硼酸基等的反应制造化合物(43)的方法。
作为反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Eur.J.Med.Chem.,2019,162,p.407-422
J.Org.Chem.2020,85,16,p.10966-10972
J.Am.Chem.Soc.,2010,132,p.17701-17703
(第三步骤)
本步骤是在A4为选自由Cl、Br和I组成的组中的基团时通过化合物(44)与化合物(43)的铃木-宫浦偶联反应制造化合物(45)的方法。
反应条件与原料合成3的第四步骤相同。
另外，本步骤是在A4为氢原子时通过例如为选自由式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)和式(XXIV)组成的组中的基团的化合物(44)与化合物(43)的Chan-Lam-Evans偶联反应制造化合物(45)的方法。
作为反应的参考文献，例如，可以参照以下文献。
Adv.Synth.Catal.2020,362,p.3311-3331.
(第四步骤)
本步骤为将化合物(45)供于脱保护反应而制造化合物(7)的方法。
反应条件与制造方法1中记载的步骤相同。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或非晶固体形态物质的形式被单离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过供于常规方法的成盐反应来制造。
单离、纯化可以应用萃取、分步结晶、各种分级色谱等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的通常的光学拆分法(例如，向与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐引导的分步结晶、使用手性柱等的色谱等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
另外，式(I)的化合物或其中间体有时具有轴不对称，以非对映异构体的混合物的形式得到，可以通过进行常规的拆分操作、例如使用十八烷基硅基(ODS)柱色谱、硅胶柱色谱的拆分而将各个非对映异构体单离。
式(I)的化合物的药理活性通过以下试验来确认。
试验例1-1对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株AsPC-1的KRAS分解作用的评价
利用夹心ELISA法测定KRAS G12D表达量，由此评价被检化合物所带来的KRAS分解作用。
将AsPC-1细胞(ATCC,CRL-1682)以每孔1.8x104个细胞的方式在96孔板(IWAKI公司)中各播种90μL。关于细胞培养条件，使用含有10％胎牛血清(Cytiva公司)的RPMI1640培养基(Merck公司)在5％CO2存在下在37℃下进行。
次日，将被检化合物(终浓度10μM至0.3nM的范围内，10个点)用新鲜的培养基稀释100倍，向各孔中各添加10μL。将相同处理各对4个孔进行。另外，在制作夹心ELISA板时，将在磷酸盐缓冲生理盐水[PBS；富士胶片和光纯药公司]中稀释1000倍并混合的捕捉抗体(抗KRAS抗体、LS Bio公司)向MaxiSorp 384孔板(Thermo Scientific公司)的各孔中各添加20μL，加以密封后在4℃下静置1晚。
在被检化合物处理24小时后，将培养上清废弃，迅速向各孔中添加细胞溶解液(向RIPA缓冲液[Thermo Scientific公司]中分别加入1/100、1/500量的Halt蛋白酶磷酸酶抑制剂混合物[Thermo Scientific公司]和Benzonase核酸酶[Merck公司]而制作)50μL，将细胞溶解。之后，将进行了相同处理的4个孔合并到一个孔中，制备成总计200μL的细胞裂解物样品。KRAS检测中，将从前一天起用捕捉抗体进行了处理的MaxiSorp 384孔板用含有0.05％Tween-20的PBS(Thermo Scientific公司；将20x PBS Tween-20用离子交换水稀释20倍而使用)清洗(每次25μL，2次)且用封闭溶液(Intercept Blocking Buffer；LI-CORBiosciences公司)处理60分钟后，将细胞裂解物样品向各孔中各添加20μL。β-肌动蛋白检测中，将细胞裂解物样品直接向MaxiSorp 384孔板的各孔中各添加20μL，加以密封后在4℃下静置一晚。
次日，将KRAS检测用板用含有0.05％Tween-20的PBS清洗后，将作为检测抗体的、用封闭溶液稀释1000倍的抗Ras(G12D Mutant Specific)抗体(Cell SignalingTechnology公司)向各孔中各添加20μL，在室温下静置5小时。之后，对板进行离心而除去上清(使用离心型脱水装置。以下通过同样的方法除去上清)，用含有0.05％Tween-20的PBS清洗后，将作为二抗的用封闭溶液稀释1000倍的抗兔IgG HRP结合抗体(Cell SignalingTechnology公司)向各孔中各添加20μL，在室温下静置1小时。对板进行离心而除去上清，用含有0.05％Tween-20的PBS清洗后，将BM化学发光ELISA底物(Merck公司)向各孔中各添加20μL，利用2103EnVision(PerkinElmer公司)测定发光量。另外，将β-肌动蛋白检测用板用含有0.05％Tween-20的PBS清洗并用封闭溶液处理60分钟后，将作为检测抗体的用封闭溶液稀释1000倍的抗β-肌动蛋白抗体(Abcam公司)向各孔中各添加20μL，在室温下静置5小时。之后，对板进行离心而除去上清，用含有0.05％Tween-20的PBS清洗后，将作为二抗的用封闭溶液稀释1000倍的抗小鼠IgG HRP结合抗体(Cell Signaling Technology公司)向各孔中各添加20μL，在室温下静置1小时。之后，对板进行离心而除去上清，用含有0.05％Tween-20的PBS清洗后，将BM化学发光ELISA底物向各孔中各添加20μL，利用EnVision测定发光量。
将用β-肌动蛋白量校正的添加DMSO时的信号值作为100％，将添加10μM的实施例编号7的化合物时的信号值设为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出KRAS量的50％分解值(DC50)。关于被检化合物的分子量，以实施例编号22：二盐酸盐、实施例编号2～7、9～12和14～18：三盐酸盐、实施例编号19：四盐酸盐、实施例编号21：五盐酸盐、上述以外的实施例编号：未形成盐的游离体的分子量形式来计算。
将若干式(I)的被检化合物的结果示于表1。
[表1]
试验例1-2对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株AsPC-1的KRAS分解作用的评价
利用细胞ELISA测定KRAS G12D表达量，从而评价被检化合物所带来的KRAS分解作用。
将AsPC-1细胞以每孔2.0x104个细胞的方式在384孔板(Greiner bio-one公司)中各播种20μL。关于细胞培养条件，使用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基，在5％CO2存在下在37℃下进行。
次日，将被检化合物(终浓度10μM至0.3nM的范围内，10个点)、作为阳性对照的终浓度10μM的实施例编号26(实施例编号74和75中为实施例编号8)的化合物和作为阴性对照的被检化合物的溶剂DMSO用新鲜的培养基稀释500倍，向各孔中各添加20μL后，培养一晩。
次日，除去培养上清，向各孔中添加20μL 4％多聚甲醛磷酸缓冲液(富士胶片和光纯药公司)，在室温下静置30分钟而将细胞固定。之后，除去上清，将含有0.1％Triton X-100(Amersham Biosciences公司)的PBS向各孔中各添加20μL。在室温下静置10分钟后，除去上清，将PBS向各孔中各添加25μL，除去上清，对各孔进行清洗。清洗总计进行2次。然后，除去上清，将含有0.5％十二烷基硫酸钠(SDS；Invitrogen公司)的PBS向各孔中各添加20μL。在室温下静置10分钟后，通过进行离心而除去上清(使用离心型脱水装置。以下通过同样的方法除去上清)，将PBS向各孔中各添加25μL，除去上清，由此对各孔进行清洗。清洗总计进行2次。通过离心而除去上清，将封闭溶液(Intercept Blocking Buffer)向各孔中各添加20μL。在室温下静置30分钟后，通过离心而除去上清，将作为一抗的、用封闭溶液将抗Ras(G12D Mutant Specific)抗体和抗β-肌动蛋白抗体稀释1000倍的溶液向各孔中各添加20μL，在4℃下静置一晚。
次日，对板进行离心而除去上清，将PBS向各孔中各添加25μL，除去上清，从而对各孔进行清洗。清洗总计进行2次。通过离心而除去上清，将作为二抗的用封闭溶液将驴抗小鼠IgG H&L(IRDye680RD)(Li-COR Biosciences公司)和山羊抗兔IgG H&L(IRDye800CW)(Li-COR Biosciences公司)稀释1000倍的溶液向各孔中各添加20μL。在室温下静置1小时后，除去上清，将PBS向各孔中各添加25μL，除去上清，由此对各孔进行清洗。清洗总计进行2次。对板进行离心而除去上清后，直接将板在室温下风干2小时以上，利用Aerius(LI-CORBiosciences公司)测定700nm和800nm的荧光信号。
将用β-肌动蛋白的信号值校正的添加DMSO时的信号值设为100％，将添加10μM的实施例编号26的化合物时的信号值设为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出KRAS量的50％分解值(DC50)。关于被检化合物的分子量，以实施例编号30：三盐酸盐、实施例编号46：四盐酸盐、上述以外的实施例编号：未形成盐的游离体的分子量形式进行计算。将若干式(I)的被检化合物的结果示于表2。
[表2]
Ex DC50(nM) Ex DC50(nM) Ex DC50(nM)
30 157 45 15 60 102
31 138 46 37 61 21
32 139 47 13 62 10
33 30 48 4 63 70
34 24 49 15 64 48
35 84 50 11 65 14
36 17 51 11 66 250
37 25 52 10 67 840
38 53 53 8 68 1393
39 6 54 8 69 31
40 5 55 24 70 14
41 9 75 5886 71 35
42 6 57 134 72 16
43 10 58 37 73 134
44 111 59 45 74 1000
试验例2对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株AsPC-1的ERK磷酸化抑制作用的评价
通过细胞ELISA测定位于KRAS信号下游的ERK的第202位的苏氨酸(Thr202)和第204位的酪氨酸(Tyr204)的磷酸化，由此评价被检化合物所带来的ERK磷酸化抑制作用。
将AsPC-1细胞以每孔2.0x104个细胞的方式以36μL/孔播种于384孔板(Greinerbio-one公司)。关于细胞培养条件，使用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基，在5％CO2存在下在37℃下进行。
次日，将被检化合物(终浓度10μM至3.0nM的范围，6个点)、作为阳性对照的终浓度1μM的曲美替尼(MEK抑制剂)和作为阴性对照的被检化合物的溶剂DMSO用新鲜的培养基稀释100倍，向各孔中各添加4μL后，培养24小时。培养后迅速向各孔中添加30％乙二醛液(将40％乙二醛[Nacalai Tesque公司]用PBS稀释而成)30μL，在室温下静置90分钟而将细胞固定。之后，对板进行离心而除去上清(使用离心型脱水装置。以下通过同样的方法除去上清)、将含有0.1％Triton X-100的PBS向各孔中各添加20μL。在室温下静置10分钟后，通过离心而除去上清，进而重复进行同样的操作。然后，将含有0.5％SDS的PBS向各孔中各添加20μL，在室温下静置30分钟后，进行离心而除去上清。接着，将封闭溶液(InterceptBlocking Buffer)向各孔中各添加20μL，在室温下静置1小时。通过离心而除去上清，将作为一抗的用封闭溶液稀释2500倍的ERK(Thr202/Tyr204)的磷酸化抗体(Phospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(D13.14.4E)XP兔mAb；Cell Signaling Technology公司)向各孔中各添加10或15μL，在4℃下静置一晚。
次日，对板进行离心而除去上清，将含有0.05％Tween-20的PBS向各孔中各添加50μL，通过离心而除去上清，由此对各孔进行清洗。清洗总计进行3次。清洗后，将作为二抗的用封闭溶液稀释1000倍的山羊抗兔IgG H&L(IRDye 800CW)向各孔中各添加15μL，在室温下静置1小时。对板进行离心而除去上清，用含有0.05％Tween-20的PBS与一抗反应后同样地将各孔清洗3次。对板进行离心而除去上清后，直接将板在室温下风干3小时以上，利用Aerius测定800nm的荧光信号。
将添加DMSO时的信号值设为100％，将添加1μM的曲美替尼时的信号值设为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析来计算50％抑制值(IC50)。关于被检化合物的分子量，以实施例编号22：二盐酸盐、实施例编号2～7、9～12、14～18和30：三盐酸盐、实施例编号19和46：四盐酸盐、实施例编号21：五盐酸盐、上述以外的实施例编号：未形成盐的游离体的分子量形式进行计算。将若干式(I)的被检化合物的结果示于表3。
[表3]
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
1 89 11 39 21 19
2 779 12 37 22 12
3 62 13 29 23 10
4 522 14 63 24 25
5 97 15 22 25 15
6 58 16 67 26 8
7 17 17 36 27 27
8 15 18 28 28 12
9 18 19 51 29 15
10 26 20 36
30 185 45 11 60 50
31 194 46 22 61 24
32 92 47 18 62 15
33 32 48 8 63 72
34 26 49 21 64 80
35 55 50 10 65 11
36 31 51 14 66 114
37 18 52 11 67 758
38 28 53 10 68 2209
39 6 54 18 69 17
40 7 55 38 70 12
41 17 71 38
42 22 57 65 72 16
43 11 58 25 73 133
44 95 59 26
试验例3对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株AsPC-1的贴壁非依赖性细胞增殖抑制作用的评价
通过球形三维培养，评价被检化合物所带来的贴壁非依赖性的细胞增殖抑制作用。
将AsPC-1细胞以每孔5x102个细胞的方式以36μL/孔播种于细胞低吸附U形底384孔板(PrimeSurface：住友电木公司)。细胞培养在与试验例2相同的条件下进行。
次日，将被检化合物(终浓度10μM至3.0nM的范围，6个点)和作为阴性对照的被检化合物的溶剂DMSO用新鲜的培养基稀释100倍，向各孔中各添加4μL。在5％CO2存在下在37℃下培养6天后，将CellTiter-Glo2.0(Promega公司)向各孔中各添加20μL。在常温下使用平板混合器(FINEPCR公司)搅拌1小时后，利用ARVO X3(PerkinElmer公司)测定发光信号。
将DMSO处理时的信号值设为100％，将细胞不存在下、仅培养基时的信号值设为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出50％抑制值(IC50)。关于被检化合物的分子量，以实施例编号22：二盐酸盐、实施例编号2～7、9～12、14～18和30：三盐酸盐、实施例编号19和46：四盐酸盐、实施例编号21：五盐酸盐、上述以外的实施例编号：未形成盐的游离体的分子量形式进行计算。将若干式(I)的被检化合物的结果示于表4。
[表4]
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
1 190 11 128 21 47
2 1412 12 112 22 27
3 108 13 74 23 21
4 670 14 153 24 55
5 169 15 64 25 66
6 100 16 185 26 20
7 31 17 104 27 103
8 23 18 70 28 37
9 96 19 138 29 42
10 114 20 79
30 323 45 20 60 127
31 321 46 56 61 61
32 186 47 22 62 34
33 42 48 20 63 133
34 33 49 46 64 245
35 43 50 21 65 45
36 24 51 27 66 360
37 19 52 31 67 975
38 27 53 23 68 1627
39 18 54 24 69 64
40 20 55 76 70 21
41 31 71 51
42 46 57 90 72 26
43 16 58 80 73 112
44 266 59 70
试验例4人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株PK-59荷瘤小鼠的抗肿瘤作用的评价
将PK-59细胞(RIKEN BRC,RCB1901)用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基在5％CO2存在下在37℃下培养。回收PK-59细胞，用PBS悬浮，加入等量的基质胶(Becton,Dickinson and Company)而制备为1.0x107～2.0x107个/mL，将所得的细胞悬浮液以100μL的容量植入到4-6周龄的雄性裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu),Charles RiverLaboratories Japan)皮下。植入约2周后，以各组间的肿瘤体积和体重大致相同的方式进行分组，次日起开始给药被检化合物。试验以溶剂组和被检化合物给药组各5只来进行。实施例8、实施例48和实施例70的化合物溶解于将乙醇(富士胶片和光纯药)、5％葡萄糖液(大塚制药)、1M盐酸(关东化学)、50％(2-羟基丙基)-β-环糊精(HP-βCD)水溶液(ROQUETTE)、HCO-40(日光化学)、1M氢氧化钠水溶液(关东化学)设为液量比4：84.4：1.1：1：9：0.5的溶剂中。实施例22和实施例26的化合物溶解于将丙二醇(富士胶片和光纯药)和Tween80(Nacalai Tesque公司)、大塚生理盐水(大塚制药)设为液量比6.7：3.3：90的溶剂中。实施例39的化合物溶解于将丙二醇、乙醇、50％HP-βCD水溶液、HCO-40、5％葡萄糖液设为液量比10：8：10：10：62的溶剂中。将利用各溶剂溶解的被检化合物或溶剂给药至尾静脉内。给药以一周一次的间隔给药两次。肿瘤径和体重的测定每1周进行2次。肿瘤体积的计算使用下式。
[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]x[肿瘤的短径(mm)]2x 0.5被检化合物所带来的肿瘤增殖抑制率(％)是将给药开始前一天的被检化合物给药组的肿瘤体积设为100％抑制、将首次给药起2周后的溶剂组的肿瘤体积设为0％抑制而计算的。另外，被检化合物给药组的肿瘤体积低于给药开始前一天的肿瘤体积时，将给药开始前一天的肿瘤体积设为0％退缩，将肿瘤体积0设为100％退缩，计算出被检化合物的肿瘤退缩率(％)。关于被检化合物的分子量，以实施例编号22：二盐酸盐、上述以外的实施例编号：未形成盐的游离体的分子量形式进行计算。将若干式(I)的被检化合物的结果示于表5。
[表5]
Ex 给药量(mg/kg) 首次给药起两周后的抗肿瘤作用
8 10 98％抑制
22 10 93％抑制
26 10 94％抑制
39 10 13％退缩
48 10 32％退缩
70 10 42％退缩
试验例5KRAS G12D/SOS/c-Raf复合体形成抑制作用的评价
使用人重组KRAS G12D、SOS和c-Raf蛋白，通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法研究被检化合物对这些蛋白质的复合体形成的抑制作用。
向384孔板(Corning公司)中，以2.5μL的液量添加40000nM至40nM的溶解于分析缓冲液(50mM HEPES,150mM NaCl,5mM MgCl2,0.05％Tween 20,pH7.0)的生物素化AviTag-KRAS G12D(氨基酸区域1-185,GDP)(2.5μL；400nM)和被检化合物。向其中加入含有Son ofSevenless(SOS)(氨基酸区域564-1049,2.5μL；1.3μM)、GTP(Sigma-Aldrich公司；2μM)的c-Raf(氨基酸区域51-131)GST(2.5μL；130nM)，在室温下静置1小时。之后，加入LANCEUlight-anti-GST(PerkinElmer公司；120nM)与LANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin(PerkinElmer公司；100ng/mL)的混合液(10μL)，使用EnVision 2104(PerkinElmer公司)在激发波长337nm的条件下测定620nm和665nm下的荧光强度。将值用参比波长620nm的荧光强度标准化后，将溶剂处理时的信号值设为0％抑制，将不添加GTP时的信号值设为100％抑制，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出50％抑制浓度(IC50)。
上述试验的结果是，对若干式(I)的化合物确认到G12D突变KRAS分解作用(试验例1-1和试验例1-2)。另外，确认到G12D突变KRAS抑制作用(试验例5)。进而，对于若干式(I)的化合物确认到位于KRAS信号下游的ERK的磷酸化抑制作用(试验例2)。另外，对若干式(I)的化合物确认到对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株的细胞增殖抑制作用(试验例3)、人G12D突变KRAS阳性胰腺癌株的荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用(试验例4)。因此，式(I)的化合物可以用于胰腺癌、特别是G12D突变KRAS阳性胰腺癌的治疗等。
含有式(I)的化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药或者关节内、静脉内、肌肉内等利用射剂、经粘膜剂、吸入剂等非经口给药中的任意方式。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以按照常规方法含有惰性添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜被覆。
用于经口给药的液体组合物含有药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或EtOH乙醇。该液体组合物中，除了惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如含有注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有EtOH之类的醇类。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。它们例如通过从细菌截留过滤器通过的过滤、杀菌剂的配合或照射而进行无菌化。另外，它们也可以制造无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浮在无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可以使用固态、液态或半固态状的物质，可以按照以往公知的方法来制造。例如可以适当地添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用用于适当的吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或者以形成配方的混合物的粉末的形式、或者与医药上可接受的载体组合而以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是一次或多次给药用的吸入器，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用了适当的抛射剂、例如氯氟烷烃或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷雾等方式。
通常经口给药的情况下，1天的给药量按照每单位体重为约0.001～100mg/kg、优选为0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg是适当的，将其1次或分成2次～4次进行给药。静脉内给药的情况下，一天的给药量按照每单位体重为约0.0001～10mg/kg是适当的，一天一次至分成多次给药。另外，作为经粘膜剂，将每单位体重为约0.001～100mg/kg一天一次至分成多次进行给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等并根据各自的情况来适当决定。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为一个方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与被认为上述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联合使用。该联合使用可以是同时给药、或者分开连续地或者间隔期望时间地进行给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以是分开进行制剂化。
实施例
以下基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步进行详细说明。需要说明的是，本发明不限定于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制造方法分别示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法并非仅限定于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对于本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
需要说明的是，本说明书中，化合物的命名有时使用ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名软件。
另外，为了方便起见，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
本说明书中记载的“非晶固体形态”包括：在粉末X射线衍射(XRD)图案中不显示峰的形态和具有低结晶度的形态这两种。
XRD使用Empyrean在管球：Cu、管电流：40mA、管电压：45kV、步长：0.013°、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下测定。
制造例1
对7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(100g)、DOX(1000mL)、THF(500mL)的混合物进行冰冷却后，加入DIPEA(240mL)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(48g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩至溶液的总量达到约400mL。向得到的溶液中加入混合溶剂(己烷/乙酸乙酯＝4/1、1000mL)，在室温下搅拌。滤取析出的固体，以固体形式得到(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(123g)。
制造例2
向(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(30g)、四氢-2H-吡喃-4-醇(15.0mL)、DMF(150mL)、THF(100mL)、DABCO(1.15g)的混合物中，在室温下边搅拌边加入碳酸铯(50.3g)，在氩气气氛下在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入约1kg的冰水，在室温下搅拌6小时。将析出的固体边用水清洗边滤取，在减压下干燥过夜，以固体形式得到(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(32.8g)。
制造例5
在氩气气流下，在冰冷却下，向(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(11.9g)、苯甲醇(2.37g)、THF(40mL)的混合物中加入tBuOK(2.54g)，在该温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水与饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，向得到的残渣中加入己烷/乙酸乙酯(6/1)的混合溶剂并搅拌一会，滤取析出的固体、干燥，以固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄基氧基)-7-溴-6-碘-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(11.8g)。
制造例8
在氩气气氛下，将(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-碘-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.47g)、MeCN(88mL)、DOX(10mL)、水(22mL)、环丙基硼酸(1.27g)、磷酸钾(5.67g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(600mg)的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温后，在减压下将溶液浓缩。向得到的残渣中加入饱和氯化钠水溶液，用CHCl3萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-环丙基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.8g)。
制造例11
将(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-环丙基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.15g)、6-氟-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(1.92g)、磷酸钾(4.1g)、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.12g)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(0.2g)、DOX(40mL)、水(8mL)的混合物在室温下边搅拌边脱气和氩气置换后，在氩气气氛下在100℃下搅拌2.5小时。向冷却到室温的反应混合物中加入水(约150mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到含有(1)低极性的非对映异构体混合物(peak-1和2。peak-1,2为相同的轴不对称)和(2)高极性的非对映异构体混合物(peak-3和4。peak-3,4为相同的轴不对称)的级分。收集其中的含有低极性的非对映异构体混合物(peak-1,2、相同的轴不对称)的级分，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.42g)。另外，收集含有高极性的非对映异构体混合物(peak-3,4、相同的轴不对称)的级分，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.37g)。将低极性的非对映异构体混合物用于接下来的反应中。
制造例14
向制造例11中得到的作为低极性的非对映异构体混合物的(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(10g)的MeOH(200mL)溶液中加入10％Pd/C(含水50％、2g)，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH清洗。将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羟基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(8.11g)。
制造例22
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羟基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(7.48g)、DMF(70mL)、1-(氯甲基)-4-乙炔基苯(1.9g)的混合物中，在室温下边搅拌边加入碳酸铯(6.2g)，在氩气气氛下在60℃下搅拌2小时。向自然冷却到室温的反应混合物中加入冰水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，滤取得到的固体，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(8.12g)。
制造例32
向(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(十二烷基硫基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.3g)的CH2Cl2(13mL)溶液中，在冰冷却下加入间氯过苯甲酸(含水约30％、358mg)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中，在冰冷却下加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。将水层和有机层分液，将得到的水层用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层混合，用无水硫酸镁干燥。将得到的溶液在减压下浓缩，以油状物形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(十二烷-1-亚磺酰基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.32g)。
制造例34
向(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(十二烷-1-亚磺酰基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.32g)、DMAc(15mL)、4-乙基-3-羟基吡啶(525mg)的混合物中，在室温下加入碳酸铯(1.9g)和DABCO(160mg)，在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时，在100℃下搅拌2小时。自然冷却到室温后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-[(4-乙基吡啶-3-基)氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(774mg)。
制造例36
向(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(乙基硫基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(10g)和CH2Cl2(150mL)的混合物中，在冰冷却下加入间氯过苯甲酸(含水约30％、3.3g)，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中，在冰冷却下加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌一会。将水层和有机层分离，将得到的水层用CH2Cl2萃取。将得到的有机层混合，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将得到的溶液在减压下浓缩，以泡沫状固体形式得到氧化体。将得到的泡状固体溶解于THF(100mL)，在氩气气氛下，在用冰/MeOH浴冷却下加入4-羟基哌啶-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(4.17g)、tBuOK(2.2g)，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到含有(1)低极性的非对映异构体混合物(peak-1和2。peak-1,2为相同的轴不对称)和(2)高极性的非对映异构体混合物(peak-3和4。peak-3,4为相同的轴不对称)的级分。收集其中的含有低极性的非对映异构体混合物(peak-1,2、相同的轴不对称)的级分，以油状物形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.77g)。另外，收集含有高极性的非对映异构体混合物(peak-3,4、相同的轴不对称)的级分，以固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.75g)。将低极性的非对映异构体混合物用于接下来的反应中。
制造例37
在氩气气氛下，向(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(乙烷亚磺酰基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(935mg)、(3S)-氧杂戊环-3-醇(163μL)和THF(10mL)的混合物中，在用冰/MeOH浴冷却下加入tBuOK(269mg)，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到含有(1)低极性的非对映异构体混合物(peak-1和2。peak-1,2为相同的轴不对称)和(2)高极性的非对映异构体混合物(peak-3和4。peak-3,4为相同的轴不对称)的级分。收集其中的含有低极性的非对映异构体混合物(peak-1,2、相同的轴不对称)的级分，以固体形式得到(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(3S)-氧杂戊环-3-基]氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(346mg)。另外，收集含有高极性的非对映异构体混合物(peak-3,4、相同的轴不对称)的级分，以固体形式得到(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(3S)-氧杂戊环-3-基]氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(329mg)。将低极性的非对映异构体混合物用于接下来的反应中。
制造例40
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.24g)、(4R)-1-[(2S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(2.30g)、抗坏血酸钠(1.45g)、叔丁醇(35mL)、THF(35mL)和水(35mL)的混合物中，在室温下加入无水硫酸铜(II)(389mg)，在室温下搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯和水，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.62g)。
制造例51
在氩气气氛下，向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g)、THF(22mL)、氟化四正丁基铵(1M THF溶液、2.57mL)的混合物中，在室温下加入乙酸(90μL)，在60℃下搅拌15小时。自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分液。将水层用乙酸乙酯/甲醇(10/1)萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(951mg)。
制造例52
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(250mg)、氧杂环丁烷-3-酮(43mg)、CH2Cl2(3mL)的混合物中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(122mg)，在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌10分钟。用CHCl3/MeOH(5/1)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-(6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(220mg)。
制造例53
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(250mg)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙基(124mg)、MeCN(3mL)的混合物中，在室温下加入DIPEA(99μL)，在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-(6-环丙基-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(196mg)。
制造例54
向(2S)-2-[5-(羟基甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190mg)的CH2Cl2(12mL)溶液中，在氩气气氛下在冰冷却下加入亚硫酰氯(500μL)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残渣中在冰冷却下加入DMF(7mL)、(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羟基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(450mg)、碳酸铯(260mg)，在氩气气氛下在60℃下搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，将硅藻土上的残渣用乙酸乙酯清洗。将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(670mg)。
制造例56
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(670mg)的MeOH(7mL)溶液中，在冰冷却下加入氢氧化钠水溶液(1M、2.5mL)，在室温下搅拌3天。在冰冷却下加入盐酸(1M、2.5mL)进行中和后，加入CHCl3和水进行分液，将水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化后，再次用硅胶柱色谱(碱性硅胶、CHCl3/MeOH)纯化，以泡沫状固体形式得到(2S)-2-{5-[({4-[(1S,4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基}-3-甲基丁酸(372mg)。
制造例61
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.97g)的1,2-二氯乙烷(60mL)溶液中，在室温下加入三甲基氢氧化锡(IV)(3.35g)，在80℃下搅拌18小时。自然冷却到室温后，加入盐酸(1M、60mL)，用CHCl3/MeOH(9/1)萃取。将有机层用1M盐酸清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-L-脯氨酸(3.26g)。
制造例63
向(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-L-脯氨酸(150mg)、3-{4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]苯基}-1,3-唑烷-2-酮n盐酸盐(60mg)、DIPEA(70μL)、DMF(3mL)的混合物中，在冰冷却下加入HATU(70mg)，在冰冷却下搅拌1小时。加入水、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(173mg)。
制造例66
对(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-环丙基-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6.5g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼烷(7.6g)、三苯基膦(0.53g)、乙酸钾(4.9g)、DOX(120mL)和乙酸钯(0.23g)的混合物进行脱气，置换为氩气，在115℃下搅拌过夜。将自然冷却到室温的反应溶液边用少量的二氧杂环己烷清洗边用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-环丙基-2-[(烷-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.47g)。
制造例67
依次添加(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-环丙基-2-[(烷-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.52g)、(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(叔丁基)二(甲基)硅烷(0.84g)、磷酸钾(1.85g)、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.15g)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(0.27g)和DOX(20mL)、水(4mL)，在室温下边搅拌边进行脱气、氩气置换操作后，在氩气气氛下在90℃下搅拌5小时。进而，在100℃下搅拌7小时。将自然冷却到室温的反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到含有(1)低极性的非对映异构体(peak-1)和(2)高极性的非对映异构体(peak-2)的级分。回收其中的含有低极性的非对映异构体(peak-1)的级分，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-(3-氟-5-羟基-2-甲基苯基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(580mg)。另外，收集含有高极性的非对映异构体(peak-2)的级分，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-(3-氟-5-羟基-2-甲基苯基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(360mg)。将低极性的非对映异构体用于接下来的反应中。
制造例68
在氮气气氛下，向(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-(3-氟-5-羟基-2-甲基苯基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(250mg)的DMF(5mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸铯(180mg)和氯(甲氧基)甲烷(35μL)，在室温下搅拌15小时。
在冰冷却下加入碳酸铯(260mg)和氯(甲氧基)甲烷(50μL)，在室温下进一步搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和氯化钠水溶液进行清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，在减压下浓缩。
将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[3-氟-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(186mg)。
制造例69
在氩气气氛下，向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.43g)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.67g)、碳酸钾(3.87g)、DOX(80mL)和水(8mL)的混合物中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.14g)，在100℃下搅拌16小时。自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.74g)。
制造例71
向{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.34g)的CH2Cl2(25mL)、MeOH(25mL)的溶液中，在冷却到-20～-10℃的方式下加入氯化氢(4M DOX溶液、25.6mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以固体形式得到(2R)-2-氨基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙烷-1-醇n盐酸盐(3.06g)。
制造例73
向(2R)-2-氨基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙烷-1-醇n盐酸盐(3.43g)、(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(2.81g)和DMF(40mL)的混合物中，在冰冷却下加入DIPEA(7.8mL)后，在冰冷却下每次少量地加入HATU(4.5g)，在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下加入水、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取后，用乙酸乙酯/异丙醇(9/1)萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以油状物形式得到(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.01g)。
制造例76
向(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.01g)的CH2Cl2(35mL)、MeOH(30mL)的溶液中，在冷却到-20～-10℃的方式下加入氯化氢(4M DOX溶液、28mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以固体形式得到(4R)-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺n盐酸盐(4.71g)。
制造例79
向(4R)-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺n盐酸盐(3.81g)、N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(2.16g)和DMF(45mL)的混合物中加入DIPEA(6.2mL)后，在冰冷却下每次少量地加入HATU(3.61g)，在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下加入水、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取后，用乙酸乙酯/异丙醇(9/1)萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-(4R)-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(4.43g)。
制造例83
向N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基-(4R)-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(4.43g)的CH2Cl2(35mL)、MeOH(35mL)的溶液中，在冷却到-20～-15℃的方式下加入氯化氢(4M DOX溶液、20mL)，在室温下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，以固体形式得到L-缬氨酰基-(4R)-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺n盐酸盐(4.21g)。
制造例88
向L-缬氨酰基-(4R)-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺n盐酸盐(1.71g)、TEA(3.2mL)、THF(20mL)、MeCN(20mL)的混合物中，在冰冷却下用10分钟以上每次少量地滴加2-叠氮-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐(1.06g)的MeCN(5mL)溶液，在冰冷却下搅拌5小时。加入水、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(1.07g)。
制造例93
向L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.96g)、MeCN(45mL)、DIPEA(5mL)的混合物中，在水冷下加入4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.00g)，缓慢地升温到80℃，在80℃下搅拌2天。自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到(2S)-2-(5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(2.86g)。
制造例94
在氩气气氛下向(2S)-2-(5-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(600mg)、(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基三氟硼酸钾(876mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(151mg)、碳酸钠(390mg)、DOX(9mL)和水(1.8mL)的混合物中，在室温下加入乙酸钯(41mg)，在微波照射下在130℃下搅拌4小时。自然冷却到室温，加入乙酸乙酯后，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗。向得到的滤液中加入水，进行分液，将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到偶联反应生成物(600mg)。向得到的偶联反应生成物的CH2Cl2(4.2mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸(2.1mL)，在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到(2S)-2-[5-(羟基甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190mg)。
制造例95
在氩气气氛下，向3-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(190mg)、4-溴苯甲醇(100mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(45mg)、磷酸钾(227mg)的混合物中加入DOX(2mL)、水(0.4mL)，在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温后，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗硅藻土。将滤液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到2-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-3-甲基丁酸乙酯(157mg)。
制造例96
在氩气气氛下，对于2,2,6,6-四甲基哌啶(4.4mL)的THF(80mL)溶液，在用干冰-MeOH制冷剂(-78℃)冷却下滴加正丁基锂(1.57M己烷溶液、15.2mL)，在冰冷却下搅拌1小时。对于反应混合物，在用干冰-MeOH制冷剂冷却下加入(3-溴-5-氟苯氧基)(叔丁基)二(甲基)硅烷(5.21g)的THF(20mL)溶液，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中滴加碘甲烷(2.2mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，边升温至室温边搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯，萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(叔丁基)二(甲基)硅烷(5.13g)。
制造例97
向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(376mg)、三正丁基膦(0.51mL)和THF(7mL)的混合物中，在冰冷却下每次少量地加入1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(353mg)，在室温下搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(667mg)。
制造例98
在氩气气氛下，向{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(665mg)、4-甲基-1,3-噻唑(235μL)、乙酸钾(253mg)和DMAc(13mL)的混合物中加入乙酸钯(29mg)，在100℃下搅拌16小时。自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯和水，将不溶物用硅藻土过滤。将滤液分液，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到{(1R)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺酰基)氨基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(268mg)。
制造例99
在氩气气氛下，向{(1R)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺酰基)氨基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(130mg)、碳酸钾(84mg)和DMF(1.3mL)的混合物中，在室温下加入4-叔丁基苯硫醇(82μL)，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，将水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以油状物形式得到{(1R)-2-(甲基氨基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(60mg)。
制造例100
向{(1R)-2-(甲基氨基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(55mg)、THF(1mL)的混合物中，在冰冷却下加入甲醛(37％水溶液、26μL)，在相同条件下搅拌10分钟。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg)，在室温下搅拌1小时。加入CHCl3进行稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会，将水层分离。将水层用CHCl3/MeOH(5/1)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩，以油状物形式得到{(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(75mg)。
制造例102
将N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.04g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼烷(2.05g)、乙酸钾(1.91g)、DOX(40mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(460mg)的混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌过夜。向自然冷却到室温的反应溶液中加入乙酸乙酯，进行稀释，用硅藻土过滤。将滤液用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到{(1R)-2-羟基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.21g)。
制造例103
在氩气气氛下，向{(1R)-2-羟基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.21g)、5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(2.6g)、磷酸钾(3.8g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(730mg)、DOX(30mL)和水(6mL)的混合物中，在室温下加入乙酸钯(200mg)，在100℃下搅拌3小时。自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到5-(4-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.48g)。
制造例104
在氮气气氛下，向5-(4-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.01g)的CH2Cl2(20mL)溶液中，在冰冷却下滴加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液、11mL)，在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下加入MeOH而使反应停止，加入10％酒石酸钠钾水溶液(60mL)和CHCl3，搅拌过夜。分液，将水层用CHCl3萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣溶解于MeOH(10mL)，在冰冷却下加入硼氢化钠(350mg)，在冰冷却下搅拌1小时。加入水用CHCl3萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(588mg)。
制造例106
向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g)、2,2-二甲氧基丙烷(3.3mL)和丙酮(15mL)的混合物中加入三氟化硼·乙醚络合物(26μL)，在室温下搅拌1小时。加入TEA(66μL)，在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(1.09g)。
制造例107
向(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(300mg)、1,3-唑烷-2-酮(183mg)的DOX(1.69mL)溶液中，在室温下加入碘化铜(I)(32mg)、外消旋-(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(20μL)、碳酸钾(290mg)。在微波照射下，在140℃下搅拌2小时，在150℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水，用硅藻土过滤。在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(120mg)。
制造例109
向1-(4-溴苯基)-2-氟乙酮(2.7g)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.03g)的THF(27mL)溶液中，加入原钛酸四异丙酯(11.1g)，在40℃下搅拌12小时。在冰冷却下(0-5℃)加入BH3·THF络合物(1M THF溶液,18.4mL)，搅拌2小时。加入水而使反应停止后，用硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，将溶液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(S)-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g)。
制造例156
在氮气气氛下，向冰冷却下的(4-乙炔基-3-氟苯基)甲醇(110mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入DIPEA(200μL)后，加入甲磺酰氯(80μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入水，用CHCl3萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩，以油状物形式得到4-(氯甲基)-1-乙炔基-2-氟苯(122mg)。
制造例189
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(49mg)、tBuOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中，在室温下加入(4R)-1-[(2S)-2-叠氮-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(33mg)、碘化铜(I)(7mg)和抗坏血酸钠(21mg)，在50℃下搅拌3小时。向反应容器中注入冰、2％乙二胺四乙酸二钠盐水溶液和饱和氯化钠水溶液，用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-[6-环丙基-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(62mg)。
制造例238
在氩气气氛下，将双(三叔丁基膦)钯(0)(18mg)加入到4-甲基-1,3-唑-5-羧酸(178mg)、四正丁基氯化铵(195mg)、(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(250mg)、碳酸铯(344mg)和DMF(2.5mL)的混合物中，在微波照射下在170℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释，将不溶物用硅藻土过滤而除去，将滤液用水和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，以固体形式得到(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(215mg)。
制造例239
将(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(858mg)、2-甲基-1H-咪唑(500mg)、碘化铜(I)(95mg)、喹啉-8-醇(138mg)、碳酸钾(670mg)悬浮于DMSO(10mL)在氩气气氛下在微波照射下于150℃反应3小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1,3-唑烷-3-羧酸叔丁酯(500mg)。
制造例245
向4-溴-6-氟-1H-吲唑(235g)、TEA(183mL)、CH2Cl2(1880mL)的混合物中，在室温下加入1,1',1”-(氯甲烷三基)三苯(335g)，在25℃下搅拌16小时。将反应混合物注入冰水(1.5L)中，将有机层和水层分离，将水层用CH2Cl2(400mL)萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入石油醚(550mL)而粉末化(0℃、2小时)后，滤取，在减压下干燥，以固体形式得到4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(508.98g)。
制造例246
向4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100g)的2-甲基四氢呋喃(1000mL)的混合物中，在-78℃下在氮气气氛下加入二异丙基氨基锂(2M THF溶液,214.28mL)，将混合物在-78℃下搅拌2.5小时。在-78℃下加入碘甲烷(26.68mL)，在25℃下搅拌2.5小时。加入水(2000mL)而使反应停止，用乙酸乙酯(800mL)萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯(50mL)/石油醚(50mL)而粉末化后，滤取，在减压下干燥，以固体形式得到4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(81g)。
制造例247
向4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼烷(61.42g)、三苯基膦(10.57g)、乙酸钾(59.34g)、DOX(1000mL)的混合物中，在氮气气氛下在室温下加入乙酸钯(4.52g)。将反应混合物的脱气和氮气填充各进行3次后，在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。冷却后加入水(1500mL)，用乙酸乙酯(900mL)萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物。向得到的溶液中加入活性碳(50g)，在20℃下搅拌1小时，边用乙酸乙酯(50ml)清洗3次边过滤。将滤液浓缩，向得到的残渣中加入甲醇(200mL)而粉末化，滤取，在减压下干燥，以固体形式得到6-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(110g)。
制造例248
将(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-2-(乙磺酰基)-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(350mg)、2-氨基乙醇(1mL)、N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混合，在微波照射下在130℃下反应30分钟。将反应溶液用冰水、饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2-羟基乙基)氨基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(198mg)。
制造例249
向(1S,4S)-5-(6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(2R,3R)-3-羟基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(75mg)中加入脱水THF(2mL)，在氩气气氛下，边在冰-甲醇浴中冷却搅拌边加入氢化钠(55％矿物油分散体、20mg)后，在室温下搅拌1小时。再次边将反应容器浸入冰-甲醇浴中冷却搅拌边加入碘甲烷(20μL)后，用氩气填充的气球在密封下、在室温下搅拌过夜。向反应容器中注入冰、饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将收集的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，将产生的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以泡沫状固体形式得到(1S,4S)-5-(6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(74mg)。
制造例252
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(211mg)中加入MeOH(3mL)，在室温下边搅拌边加入4-甲基苯-1-磺酸一水合物(48mg)后，在氩气气氛下在室温下搅拌1小时。向反应容器中加入冰和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到作为低极性的非对映异构体的(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(87mg)，以固体形式得到作为高极性的非对映异构体的(1S,4S)-5-{6-环丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(59mg)。将低极性的非对映异构体用于接下来的反应中。
制造例281
向(3R)-吡咯烷-3-醇(1.7g)中加入DMF(25mL)、三乙胺(3mL)，在氩气气氛下边在冰/甲醇浴中冷却搅拌边每次少量地添加1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2,5-二酮(4.5g)后，在该温度下在冷却下且在氩气气氛下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水进行稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层依次用1M盐酸/冰水(1/1)、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物形式得到(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(3.6g)。
与上述所示的制造例的制造方法同样地进行，制造后述表6～表101所示的化合物。另外，将各制造例化合物的制造方法、结构和物理化学数据示于表6～表101。
实施例8
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.61g)、CH2Cl2(60mL)的混合物中，在冷却下(内温：-5℃以下)加入三氟乙酸(27mL)，之后在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用CHCl3/MeOH(5/1)萃取3次后，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。将溶液在减压下浓缩，将得到的粗产物用ODS柱色谱(MeCN/0.1％甲酸水溶液)分离纯化。向含有目标物的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用CHCl3/MeOH(5/1)萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，将溶液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、CHCl3/MeOH)纯化，得到生成物。向得到的生成物中加入乙酸异丙酯(70mL)，在浴温80℃下搅拌10分钟后，在室温下搅拌过夜。加入己烷(70mL)，在室温下搅拌1小时后，滤取生成的固体，用乙酸异丙酯/己烷(1/1)清洗后，在减压下在40℃下干燥过夜，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(3.01g)。
实施例7
将(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(1.04g)溶解于CH2Cl2(9mL)、MeOH(9mL)后，在冰冷却下加入氯化氢(4M DOX溶液、3mL)，在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，在减压下干燥，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺n盐酸盐(1.04g)。
实施例20
向(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(170mg)、CH2Cl2(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中，在冰冷却下加入氯化氢(4M DOX溶液、0.988mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩，加入CHCl3和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会后，将水层分离。将水层用CHCl3/MeOH(5/1)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物后，在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、CHCl3/MeOH)纯化后，用ODS柱色谱(MeCN/0.1％甲酸水溶液)纯化。收集含有目标物的级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用CHCl3/MeOH(5/1)萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物后，在减压下浓缩，将得到的固体用乙醚清洗，在减压下干燥，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(74mg)。
实施例18
在氮气气氛下，向(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-L-脯氨酸(65mg)、(2R)-2-氨基-2-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷-1-醇n盐酸盐(25mg)、DMF(1mL)的混合物中，在冰冷却下依次加入DIPEA(50μL)和HATU(35mg)，在室温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，得到(1S,4S)-5-{6-环丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(59mg)。接着，将得到的化合物溶解于CH2Cl2(0.5mL)、MeOH(0.5mL)，在冰冷却下加入氯化氢(4M DOX溶液、0.5mL)。在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，用乙醚清洗后，在减压下干燥，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺n盐酸盐(43mg)。
实施例49
在氮气气氛下，向(1S,4S)-5-(6-环丙基-8-{[3-氟-4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(158mg)的EtOH(2mL)溶液中，在室温下加入甲磺酸(100μL)。将混合物在50℃下搅拌16小时后，在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(MeCN/0.1％甲酸水溶液)分离纯化。向含有目标物的级分中加入5％碳酸氢钠水溶液，用CHCl3/MeOH(9/1)萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，将溶液在减压下浓缩。进行2次向残渣中加入EtOH而使其溶解、在减压下浓缩的操作。加入乙醚，滤取生成的固体，用乙醚清洗后，在减压下干燥，以固体形式得到(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺(50mg)。
与上述所示的实施例的制造方法同样地进行，制造后述表102～表126所示的实施例化合物。另外，将各实施例化合物的制造方法和物理化学数据示于后述表127～表131。
另外，在后述表中，有时使用以下的缩写。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号、Syn：通过同样的方法制造的实施例编号(例如Syn：8表示通过与实施例8同样的方法制造，Syn：18#表示对通过与实施例18同样的方法制造得到的盐酸盐进行制造方法1中记载的脱盐反应)、Str：化学结构式(化学结构式中带有“*”的化合物表示该化合物的轴不对称或中心不对称是唯一的)。n HCl：n盐酸盐(表示带有制造例编号的化合物为一盐酸盐至三盐酸盐，带有实施例编号的化合物为一盐酸盐至五盐酸盐)、DAT：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，无声明时为[M+H]+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，无声明时为[M-H]-)、NMR：DMSO-d6中的1H-NMR(500MHz)中的峰的δ值(ppm)、NMR(100℃)：DMSO-d6中的100℃下的1H-NMR(500MHz)的峰的δ值(ppm)、s：单峰(谱)、d：双峰(谱)、dd：二重双峰(谱)、t：三重峰(谱)、q：四重峰(谱)、m：多重峰(谱)、br：宽峰(谱)(例：br s)。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
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[表27]
[表28]
[表29]
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[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
另外，作为本发明中包括的式(I)的具体化合物的例子，示出具有下述结构中的任一结构的化合物。这些化合物可通过上述示出的代表性制造方法、制造例和实施例的制造方法或这些制造方法的组合或本领域技术人员显而易见的方法来制造。
进而，这些化合物诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用优良、可期待作为G12D突变KRAS抑制剂有用，可作为药物组合物、例如胰腺癌的治疗用药物组合物的有效成分使用。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其盐诱导G12D突变KRAS蛋白分解的作用优良，作为G12D突变KRAS抑制剂有用，可作为药物组合物、例如胰腺癌的治疗用药物组合物的有效成分使用。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其盐，
式(I)中，
R1为可被OH取代的萘基或选自由下述式(II)和式(III)组成的组中的基团，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H、甲基、F或Cl，
R1c为F、Cl、甲基或乙基，
R2为H、卤素、可被取代的C1-3烷基、环丙基或乙烯基，
R3为含有1～2个氮原子的饱和或不饱和的7元～8元桥杂环基，
R4为可被取代的C1-6烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基，
R5为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基，
R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被取代的C1-6烷基，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成可被取代的C3-6环烷基或含有1个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环，
R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基、含有1～2个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的4元～6元饱和杂环基、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的可被取代的5元杂芳基或含有1～3个氮原子的6元杂芳基，
W为可被取代的苯基或含有1～3个氮原子的可被取代的6元杂芳基，
X为键、CH2、O、S或NR4x，
R4x为H或C1-3烷基，
Y为亚苯基或吡啶二基，该亚苯基可被F取代，
L为-(L1-L2-L3-L4)-，
L1、L2、L3、L4相同或彼此不同，为选自由键、O、NRL1、可被取代的吡咯烷二基、可被取代的哌啶二基、可被取代的哌嗪二基、可被取代的C1-3亚烷基和C＝O组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基，
Z为NH或含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元杂芳烃二基，
或者，Y-L-Z为下述式(XIII)，
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R3为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，
L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)和式(XIX)组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基，
RL2、RL3相同或彼此不同，为H、F、OH、OCH3或可被取代的C1-3烷基，
RL为CH或N，
n为1～2的整数，
Z为NH或选自由下述式(V)、式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团，
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，式(I)为下述式(Ia)，
R1为下述式(IIa)或式(IIIa)，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H、甲基、F或Cl，
R2为H、卤素、可被取代的C1-3烷基、环丙基或乙烯基，
R3为下述式(IV)，
R4为可被取代的C1-6烷基、可被取代的氧杂环丁基、可被取代的四氢呋喃基、可被取代的四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基，
R5为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或C3-6环烷基，
R6a、R6b相同或彼此不同，为H或C1-3烷基，该C1-3烷基可被选自由F、OH、OCH3和N(CH3)2组成的组中的基团取代，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成C3-6环烷基，
W1、W2和R7：
i.W1为CH，W2为C-SO2CH3，R7为H，或者
ii.W1、W2相同或彼此不同，为CH、CF、CCl、CCH3或N，R7为H、卤素、C1-3烷基、-SO2CH3、C3-6环烷基或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(XXIV)组成的组中的基团，
R7a、R7b相同或彼此不同，为H或可被OH取代的C1-3烷基，
X为O、S或NR4x，
R4x为H或C1-3烷基，
Y为亚苯基或吡啶二基，该亚苯基可被F取代，
L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)和式(XIX)组成的组中的基团，
RL1为H或C1-3烷基，
RL2、RL3相同或彼此不同，为H、F、OH、OCH3或可被取代的C1-3烷基，
RL为CH或N，
n为1～2的整数，
Z为NH或选自由下述式(V)、式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团，
或者，Y-L-Z为下述式(XIII)，
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为卤素、C1-3烷基、环丙基或乙烯基，该C1-3烷基可被选自由OH和OCH3组成的组中的基团取代，
R4为可被选自由OH、OCH3、N(CH3)2、(羟基甲基)环丙基、(甲氧基甲基)环丙基、四氢呋喃基、(羟基甲基)四氢吡喃基、(甲氧基甲基)四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基和氮杂双环[3.3.0]辛基组成的组中的基团取代的C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基，
X为O或NH，
L为键、C1-3亚烷基、C＝O或选自由下述式(XIV)和式(XVI)组成的组中的基团，
RL1为C1-3烷基，
RL2、RL3为H，
n为1。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为下述式(IIa)，
R1a为F，
R2为环丙基，
R4为可被OCH3取代的C1-6烷基、四氢吡喃基或可被二氟乙基取代的哌啶基，
R5为异丙基，
R6a为H，
R6b为可被OH取代的C1-3烷基，
R7为选自由下述式(VI)、(VII)、(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，
R7a为可被OH取代的C1-3烷基，
W1为CH，W2为CH，
X为O，
Y为可被F取代的亚苯基，
L为键，
Z为下述式(XI)，
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，式(I)为下述式(Ib)，
R1为下述式(IIa)或式(IIIa)，
R1a、R1b相同或彼此不同，为H或F，
R2为卤素、C1-3烷基、环丙基或乙烯基，
R3为下述式(IV)，
R4为C1-3烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、可被取代的吡唑基、可被取代的吡啶基、可被取代的嘧啶基、可被取代的吡咯烷基或可被取代的哌啶基，
R5为乙基、异丙基、叔丁基或C3-6环烷基，
R6a、R6b相同或彼此不同，为H或可被选自由F、OH和N(CH3)2组成的组中的基团取代的C1-3烷基，或者R6a、R6b与它们所键合的碳一起形成环丙基，
R7为H、卤素或选自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)组成的组中的基团，
R7a为H或可被OH取代的C1-3烷基，
X为O，
Y为亚苯基或吡啶二基，
L为键、C1-3亚烷基或C＝O，
Z为NH或选自由下述式(X)、式(XI)和式(XII)组成的组中的基团，
或者，Y-L-Z为下述式(XIII)，
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，式(I)的化合物选自由下述化合物组成的组：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基)氧基]甲基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-甲基丁酰基}-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺、
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羟基乙基}-4-羟基-L-脯氨酰胺、以及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-环丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-{(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯氨酰胺。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及1种以上制药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为胰腺癌治疗用药物组合物。
10.权利要求1所述的化合物或其盐在制造胰腺癌治疗用药物组合物中的应用。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于治疗胰腺癌。
12.权利要求1所述的化合物或其盐在治疗胰腺癌中的应用。
13.一种胰腺癌治疗方法，其包括向对象给药有效量的权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
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