TW202245751A - 用於誘發g12d突變kras蛋白之分解之喹唑啉化合物 - Google Patents

用於誘發g12d突變kras蛋白之分解之喹唑啉化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種可用作胰臟癌之治療用醫藥組合物之有效成分的化合物。 本發明者等人針對可用作胰臟癌治療用醫藥組合物之有效成分的化合物展開研究，發現喹唑啉化合物具有優異之誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用、及G12D突變KRAS抑制活性，能夠用作胰臟癌之治療劑，從而完成本發明。本發明之喹唑啉化合物或其鹽能夠用作胰臟癌之治療劑。

Description

用於誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之喹唑啉化合物
本發明關於一種醫藥組合物，一種誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用優異而期待可用作G12D突變KRAS抑制劑、例如可用作胰臟癌治療用醫藥組合物之有效成分的喹唑啉化合物。
胰臟癌主要為胰臟腺管癌，其5年生存率為10%以下（《臨床醫師癌症雜誌(CA Cancer J. Clin.)》, 2016, 66, p.7-30），預後情況非常差，世界每年新增報告病例約達46萬人(《臨床醫師癌症雜誌》, 2018, 68, p.394-424)。外科手術為治療胰臟癌最有效之方法，但由於早期發現困難，故發現時多已發生轉移，外科手術之治療效果大多不盡人意。若不進行手術治療而採用化學療法或放射線療法，生存率又欠佳。目前採用的胰臟癌之標準療法為FOLFRINOX療法(於5-FU、伊立替康及奧沙利鉑該3種化學療法劑之基礎上並用左亞葉酸鹽之多劑併用治療)，但該處方毒性較強，因此必須謹慎選擇患者，限對ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group，美國東岸癌症臨床研究合作組織)行為狀態評分為1以下之患者施用等(《臨床腫瘤學雜誌(J. Clin. Oncol.)》, 2018, 36, p.2545-2556)。表皮生長因子受體(EGFR，epidermal growth factor receptor)抑制劑埃羅替尼作為一種分子靶向治療藥，與吉西他濱之併用療法已獲得批准，但總生存期較單獨使用吉西他濱時僅延長2週左右，未能獲得令人滿意之治療效果，業界依然在尋求有效性較高之治療藥(《臨床腫瘤學雜誌》, 2007, 25, p.1960-1966)。
RAS蛋白為包含188-189個胺基酸之約21 kDa之低分子鳥苷三磷酸(GTP)結合蛋白，存在由KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因這3種基因構成之4種主要蛋白(KRAS(KRAS4A及KRAS4B)、NRAS、HRAS)。RAS蛋白存在作為活性型之GTP結合型與作為失活型之GDP結合型。EGFR等細胞膜受體受到配體刺激等，將鳥苷二磷酸(GDP)交換成GTP，藉此激活RAS蛋白。活性型RAS與RAF、PI3K、RALGDS等多達20種之效應蛋白結合，激活下游之訊號級聯。另一方面，活性型RAS利用內在性之GTP水解(GTPase)活性，將GTP交換成GDP，藉此變為失活型。GTPase活化蛋白(GAP)會使該GTPase活性增強。由此可知，RAS於EGFR等細胞內訊號傳遞路徑中擔負著重要之「分子開關」之功能，於細胞之生長及增殖、血管生成等過程中發揮重要作用(《自然綜述：癌症(Nature Rev. Cancer)》, 2011, 11, p.761-774、《自然綜述：藥物發現(Nature Rev. Drug Discov.)》, 2014, 13, p.828-851、《自然綜述：藥物發現》, 2016, 15, p.771-785)。
若RAS基因突變引起胺基酸置換，則RAS之作為GTPase之功能降低或對GAP之反應減弱，從而成為恆常之活化狀態，持續向下游發送訊號。該過量之訊號會引發癌症或使癌增殖亢進。胰臟腺管癌係經歷自低度異形階段至高度異形階段之胰腺上皮內瘤變/pancreatic intraepithelial neoplasia(PanIN)發展而來，KRAS基因突變於初期階段之PanIN中既已顯現。其後，腫瘤抑制基因INK4A、p53或SMAD4出現異常、惡化(《自然綜述：癌症》, 2010, 10, p.683-695)。進而，於90%以上之胰臟腺管癌中發現KRAS基因突變，其中大多數為位於KRAS外顯子2之第12密碼子之點突變(《癌細胞(Cancer Cell)》, 2017, 32, p.185-203)。由此可見，KRAS於胰臟癌之發生或發展過程中承擔重要作用。
作為KRAS基因突變，已知有KRAS G12C突變、KRAS G12D突變等，G12C突變KRAS於非小細胞肺癌中出現之頻度較高，另一方面，於胰臟癌中僅為百分之幾(《癌細胞》, 2014, 25, p.272-281)，從而期望針對其他KRAS突變之治療藥。據報告，約34%胰臟癌中可見G12D突變KRAS，為出現比率最高之KRAS突變(《自然綜述：癌症》, 2018, 18, p.767-777)。
於專利文獻1、2及3中揭示有RAS抑制劑，下述式(A)及式(B)表示之化合物分別在專利文獻2及3中有所揭示。專利文獻1、2及3中記載，對於存在KRAS之第12密碼子之突變的癌有用，突變之一包含G12D突變，但並未記載對G12D突變KRAS癌之作用。 [化1]
Figure 02_image003
Figure 02_image005
(式中之符號之含義參照該公報)
又，專利文獻9、10及11中揭示有KRAS G12D抑制劑。
近年來，作為誘發靶蛋白之分解之技術，現已發現了統稱為PROTAC(PROteolysis-TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體)或SNIPER(Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser，特異性與非遺傳性凋亡蛋白抑制劑(IAP)依賴性蛋白擦除器)等之類的二官能性化合物，有望成為一種新穎之藥物研發模式(《今日藥物發現技術(Drug. Discov. Today Technol.)》, 2019, 31, p15-27)。二官能性化合物促進細胞內形成靶蛋白與E3連接酶之複合體，藉由利用泛素-蛋白酶體系統誘發靶蛋白之分解。泛素-蛋白酶體系統為細胞內蛋白分解機制之一。被稱為E3連接酶之蛋白識別應被分解之蛋白並將其泛素化，藉此利用蛋白酶體進行分解。
生物體內存在600種以上之E3連接酶，大體分為HECT結構域(HECT-domain)E3s、U盒(U-box)E3s、單體RING(monomeric RING)E3s及多-次單位(multi-subunit)E3s這4種。目前，已被用於被稱為PROTAC或SNIPER等之二官能性分解誘發劑之E3連接酶有限，作為代表性者，可例舉：馮·希佩爾·林道(VHL，Von Hippel-Lindau)、羥腦苷脂(CRBN，celebron)、凋亡抑制蛋白(IAP，inhibitor of apoptosis protein)、小鼠雙微體2同源物(MDM2，mouse double minute 2 homolog)等。尤其是VHL於專利文獻4、CRBN於專利文獻5中有所報告。
二官能性化合物為利用連接子將靶蛋白之配體與E3連接酶之配體連結而成之化合物，迄今為止，業界已報告有分解KRAS蛋白之二官能性化合物(非專利文獻1、非專利文獻2、專利文獻6、專利文獻7、專利文獻8、專利文獻12)。但目前尚無靶向G12D突變KRAS之二官能性化合物之相關報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2016/049565號 [專利文獻2]國際公開第2016/049568號 [專利文獻3]國際公開第2017/172979號 [專利文獻4]國際公開第2013/106643號 [專利文獻5]國際公開第2015/160845號 [專利文獻6]美國專利申請公開第2018/0015087號 [專利文獻7]國際公開第2019/195609號 [專利文獻8]國際公開第2020/018788號 [專利文獻9]國際公開第2021/041671號 [專利文獻10]國際公開第2021/106231號 [專利文獻11]國際公開第2021/107160號 [專利文獻12]國際公開第2021/051034號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p19-31 [非專利文獻2]ACS Cent. Sci., 2020, 6, p1367-1375
[發明所欲解決之問題]
本發明提供一種醫藥組合物，一種例如誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用優異而期待可用作G12D突變KRAS抑制劑、可用作胰臟癌尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物之有效成分的喹唑啉化合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人針對可用作胰臟癌治療用醫藥組合物之有效成分的化合物進行了銳意研究，結果發現，式(I)之喹唑啉化合物、尤其是特徵在於將喹唑啉8位之取代基與E3連接酶之配體連結、或利用連接子將喹唑啉8位之取代基與E3連接酶之配體連結的式(I)之二官能性化合物具有優異之誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用、及G12D突變KRAS抑制活性，從而完成本發明。 即，本發明關於一種式(I)之化合物或其鹽，以及一種含有式(I)之化合物或其鹽、及1種以上之製藥學上容許之賦形劑之醫藥組合物。 [化2]
Figure 02_image001
(式中， R 1為可經OH取代之萘基、或選自由下述式(II)及式(III)所組成之群中之基， [化3]
Figure 02_image008
R 1a、R 1b相同或互不相同，為H、甲基、F或Cl， R 1c為F、Cl、甲基或乙基， R 2為H、鹵素、可經取代之C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為含有1～2個氮原子之飽和或不飽和之7員～8員交聯雜環基， R 4為可經取代之C 1-6烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基， R 5為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基， R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或可經取代之C 1-6烷基，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環， R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之6員雜芳基， W為可經取代之苯基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基， X為鍵、CH 2、O、S或NR 4x， R 4x為H或C 1-3烷基， Y為伸苯基或吡啶二基，該伸苯基可經F取代， L為-(L 1-L 2-L 3-L 4)-， L 1、L 2、L 3、L 4相同或互不相同，為選自由鍵、O、NR L1、可經取代之吡咯啶二基、可經取代之哌啶二基、可經取代之哌𠯤二基、可經取代之C 1-3伸烷基、及C=O所組成之群中之基， R L1為H或C 1-3烷基， Z為NH、或含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5員雜芳烴二基， 或者Y-L-Z為下述式(XIII)) [化4]
Figure 02_image010
進而，本發明關於一種式(Ib)之化合物或其鹽、以及含有式(Ib)之化合物或其鹽、及1種以上之製藥學上容許之賦形劑之醫藥組合物。式(Ib)之化合物包含於式(I)之化合物中。 [化5]
Figure 02_image012
(式中， R 1為下述式(IIa)或式(IIIa)， [化6]
Figure 02_image014
R 1a、R 1b相同或互不相同，為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下述式(IV)， [化7]
Figure 02_image016
R 4為C 1-3烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、第三丁基、或C 3-6環烷基， R 6a、R 6b相同或互不相同，為H、或可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代之C 1-3烷基，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基， [化8]
Figure 02_image018
R 7a為H、或可經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH、或選自由下述式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基， [化9]
Figure 02_image020
或者Y-L-Z為下述式(XIII)) [化10]
Figure 02_image022
再者，只要無特別說明，本說明書中之某一化學式中之記號亦出現於另一化學式中之情形時，同一記號表示相同之含義。
又，本發明關於一種含有式(I)之化合物或其鹽、及1種以上之製藥學上容許之賦形劑之醫藥組合物，尤其是胰臟癌之治療用醫藥組合物、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物、尤其是轉移性胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是局部進行性胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是復發或難治性之胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是未治療及/或有治療史之患者之胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是轉移性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是局部進行性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是復發或難治性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物，尤其是未治療及/或有治療史之患者之G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物。再者，該醫藥組合物包含含有式(I)之化合物或其鹽之胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療劑。 又，本發明關於一種式(I)之化合物或其鹽之用途，其用於製造胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌、尤其是轉移性胰臟癌、尤其是局部進行性胰臟癌、尤其是復發或難治性之胰臟癌、尤其是未治療及/或有治療史之患者之胰臟癌、尤其是轉移性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌、尤其是局部進行性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌、尤其是復發或難治性之G12D突變KRAS陽性胰臟癌、尤其是未治療及/或有治療史之患者之G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療用醫藥組合物；一種式(I)之化合物或其鹽之用途，其用於治療胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌；一種式(I)之化合物或其鹽，其用於在胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌治療中使用；及一種胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療方法，其包括向對象投予有效量之式(I)之化合物或其鹽。 又，本發明亦關於一種式(I)之化合物或其鹽，其為G12D突變KRAS蛋白分解誘發劑及/或G12D突變KRAS抑制劑；一種式(I)之化合物或其鹽，其用作G12D突變KRAS蛋白分解誘發劑及/或G12D突變KRAS抑制劑；一種G12D突變KRAS蛋白分解誘發劑及/或G12D突變KRAS抑制劑，其含有式(I)之化合物或其鹽。 再者，所謂「對象」，係指需要其治療之人或其他動物，作為某一形態，係指需要其預防或治療之人。 [發明之效果]
式(I)之化合物或其鹽具有誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用、及G12D突變KRAS抑制活性，能夠用作胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療劑。
以下，詳細地說明本發明。
本說明書中，所謂「可經取代」，意指未經取代、或具有1至5個取代基。作為某一形態，意指未經取代、或具有1至3個取代基。再者，於具有複數個之取代基之情形時，該等取代基可相同，亦可互不相同。
所謂「C 1-12烷基」，係指直鏈或支鏈狀之碳數1至12之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、十二烷基等(下文中以相同之方式表示碳數)。作為某一形態，為乙基或十二烷基；作為某一形態，為C 1-6烷基；作為某一形態，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或正己基；作為某一形態，為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第二丁基；作為某一形態，為甲基、乙基、異丙基或第三丁基；作為某一形態，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基；作為某一形態，為C 1-3烷基；作為某一形態，為甲基、乙基或異丙基；作為某一形態，為甲基或乙基；作為某一形態，為甲基或異丙基；作為某一形態，為乙基或異丙基；作為某一形態，為甲基；作為某一形態，為乙基；作為某一形態，為異丙基。
所謂「C 3-6環烷基」，係指碳數3至6之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。作為某一形態，為環丁基、環戊基、或環己基；作為某一形態，為環丁基或環戊基；作為某一形態，為環戊基或環己基；作為某一形態，為環丙基或環丁基；作為某一形態，為環丙基；作為某一形態，為環丁基；作為某一形態，為環戊基；作為某一形態，為環己基。
所謂「C 1-3伸烷基」，係指直鏈或支鏈狀之C 1-3伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、甲基亞甲基、1,1-二甲基亞甲基等。作為某一形態，為直鏈或支鏈狀之C 1-3伸烷基；作為某一形態，為亞甲基、伸乙基或三亞甲基；作為某一形態，為亞甲基或伸乙基；作為某一形態，為亞甲基；作為某一形態，為伸乙基。
所謂「飽和或不飽和之7員～8員交聯雜環基」，係指含有1～2個氮原子作為成環原子之飽和之7員～8員單環式交聯雜環基、或含有1～2個氮原子作為成環原子且具有不飽和鍵之7員～8員單環式交聯雜環基。作為某一形態，為含有2個氮原子之飽和之7員～8員單環式交聯雜環基；作為某一形態，為含有2個氮原子、且其中1個氮原子與1個氫原子鍵結之飽和之7員～8員單環式交聯雜環基。例如二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烯基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烯基。作為某一形態，為二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基、二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯基；作為某一形態，為二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基或二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基；作為某一形態，為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基；作為某一形態，為二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基；作為某一形態，為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基；作為某一形態，為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基。
所謂「4員～6員飽和雜環基」，例如含有1～2個選自由氧、硫及氮所組成之群中之雜原子作為成環原子之4員～6員飽和雜環基，進而，該雜環所含之硫原子可被氧化。作為「4員～6員飽和雜環基」之某一形態，為含有1個選自由氧、硫及氮所組成之群中之雜原子之4員～6員飽和雜環基，進而，該雜環所含之硫原子可被氧化。作為某一形態，為含有1～2個選自由氧、硫及氮所組成之群中之雜原子之5員～6員飽和雜環基，進而，該雜環所含之硫原子可被氧化；作為某一形態，含有1～2個選自由氧、硫及氮所組成之群中之雜原子之5員飽和雜環基，進而，該雜環所含之硫原子可被氧化；作為某一形態，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、㗁唑啶基、咪唑啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二側氧硫代嗎啉基；作為某一形態，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二側氧硫代嗎啉基；作為某一形態，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基；作為某一形態，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啶基或哌啶基；作為某一形態，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、或四氫吡喃基；作為某一形態，為吡咯啶基或哌啶基；作為某一形態，為氧雜環丁基；作為某一形態，為四氫呋喃基；作為某一形態，為四氫吡喃基；作為某一形態，為吡咯啶基；作為某一形態，為哌啶基；作為某一形態，為嗎啉基；作為某一形態，為㗁唑啶基。
所謂「5員雜芳基」，例如含有1～4個選自由氧、硫及氮所組成之群中之雜原子作為成環原子之5員環之雜芳基。作為「5員雜芳基」之某一形態，為吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基；作為某一形態，為吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基或噻唑基；作為某一形態，為吡唑基、咪唑基、㗁唑基或噻唑基；作為某一形態，為吡唑基、咪唑基、三唑基或異㗁唑基；作為某一形態，為吡唑基、㗁唑基或噻唑基；作為某一形態，為吡唑基、三唑基或異㗁唑基；作為某一形態，為吡唑基或噻唑基；作為某一形態，為吡唑基或三唑基；作為某一形態，為吡唑基；作為某一形態，為咪唑基；作為某一形態，為㗁唑基；作為某一形態，為噻唑基；作為某一形態，為三唑基。再者，所謂「5員雜芳烴二基」，係指自「5員雜芳基」去除任意1個氫所得之2價基。
所謂「6員雜芳基」，例如含有1～3個氮原子作為成環原子之6員環之雜芳基。作為「6員雜芳基」之某一形態，為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或三𠯤基；作為某一形態，為吡啶基或嗒𠯤基；作為某一形態，為吡啶基或嘧啶基；作為某一形態，為吡啶基；作為某一形態，為嘧啶基。
所謂「鹵素」，意指F、Cl、Br及I。作為某一形態，為F、Cl或Br；作為某一形態，為F或Cl；作為某一形態，為F或Br；作為某一形態，為F；作為某一形態，為Cl；作為某一形態，為Br。
作為「可經取代之C 1-6烷基」及「可經取代之C 1-3烷基」中容許之取代基之某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、C 1-3烷基、羥基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、可經取代之C 3-6環烷基、氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、或含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基。作為某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、甲基、乙基、羥基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、可經取代之環丙基、四氫呋喃基、可經取代之四氫吡喃基、嗎啉基、可經取代之吡咯啶基、可經取代之哌啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、可經取代之環丙基、四氫呋喃基、可經取代之四氫吡喃基、嗎啉基、可經取代之吡咯啶基、哌啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、環丙基、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、甲基、環丙基、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為OH、OCH 3、N(CH 3) 2、(羥基甲基)環丙基、四氫呋喃基、(甲氧基甲基)環丙基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為F、OH、OCH 3、N(CH 3) 2、甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、環丙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基或氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；作為某一形態，為F、OH或OCH 3；作為某一形態，為F、OH、OCH 3或N(CH 3) 2；作為某一形態，為F、OH或N(CH 3) 2；作為某一形態，為OH或OCH 3；作為某一形態，為OH。
作為「可經取代之5員雜芳基」、「可經取代之6員雜芳基」、「可經取代之C 3-6環烷基」、「可經取代之吡唑基」、「可經取代之吡啶基」、「可經取代之嘧啶基」、「可經取代之苯基」及「可經取代之環丙基」中容許之取代基之某一形態，為可經選自由OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基、-SO 2CH 3、鹵素、OH、OCH 3、或C 3-6環烷基。作為某一形態，為可經選自由OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為可經OH取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為可經OCH 3取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為C 1-3烷基；作為某一形態，為-SO 2CH 3、F、Cl、OH、甲基或OCH 3；作為某一形態，為F、Cl、OH、甲基或OCH 3；作為某一形態，為F、OH或OCH 3；作為某一形態，為-SO 2CH 3、F、Cl或甲基；作為某一形態，為-SO 2CH 3；作為某一形態，為F、Cl或甲基；作為某一形態，為甲基、乙基、羥基甲基或甲氧基甲基；作為某一形態，為甲基、乙基或羥基甲基；作為某一形態，為C 1-3烷基、OCH 3或環丙基；作為某一形態，為甲基、乙基或環丙基；作為某一形態，為甲基或乙基；作為某一形態，為甲基或羥基甲基；作為某一形態，為乙基或羥基甲基；作為某一形態，為羥基甲基或甲氧基甲基；作為某一形態，為甲基；作為某一形態，為乙基；作為某一形態，為羥基甲基；作為某一形態，為甲氧基甲基。於式(I)為式(Ib)之情形時，作為「可經取代之吡唑基」、「可經取代之吡啶基」、「可經取代之嘧啶基」中容許之取代基之某一形態，為C 1-3烷基。
作為「可經取代之4員～6員飽和雜環基」、「可經取代之吡咯啶基」及「可經取代之哌啶基」、「可經取代之氧雜環丁基」、「可經取代之四氫呋喃基」、「可經取代之四氫吡喃基」中容許之取代基之某一形態，為可經選自由F、OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基、F、OH、OCH 3、側氧基或氧雜環丁基。作為某一形態，為F、OH或OCH 3；作為某一形態，為可經選自由F、OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基、F、側氧基或氧雜環丁基；作為某一形態，為可經選自由F、OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基、或側氧基；作為某一形態，為可經選自由F、OH及OCH 3所組成之群中之基取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為可經F取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為可經OH取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為可經OCH 3取代之C 1-3烷基；作為某一形態，為OCH 3、甲基、乙基、羥基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、羥基乙基、甲氧基乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二氟乙基、羥基乙基、甲氧基乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為OCH 3、甲基、二氟乙基、羥基乙基、甲氧基乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為甲基、二氟乙基、羥基乙基、甲氧基乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為二氟乙基、羥基乙基或甲氧基乙基；作為某一形態，為甲基、乙基、二氟乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為二氟乙基或氧雜環丁基；作為某一形態，為甲基、乙基、羥基甲基、甲氧基甲基或側氧基；作為某一形態，為甲基或側氧基；作為某一形態，為羥基甲基或甲氧基甲基；作為某一形態，為2,2-二氟乙基；作為某一形態，為氧雜環丁基；作為某一形態，為羥基甲基；作為某一形態，為甲氧基甲基；作為某一形態，為甲基；作為某一形態，為2-羥基乙基；作為某一形態，為2-甲氧基乙基；作為某一形態，為OCH 3；作為某一形態，為側氧基。於式(I)為式(Ib)之情形時，作為「可經取代之吡咯啶基」及「可經取代之哌啶基」中容許之取代基之某一形態，為可經F取代之C 1-3烷基、或氧雜環丁基。
作為「可經取代之吡咯啶二基」、「可經取代之哌啶二基」、「可經取代之哌𠯤二基」、「可經取代之C 1-3伸烷基」中容許之取代基之某一形態，為F、OH、OCH 3、或可經取代之C 1-3烷基。作為某一形態，為F、OH、OCH 3、甲基、乙基、羥基甲基或甲氧基甲基；作為某一形態，為F、OH、OCH 3或甲基。
作為「可經F取代之C 1-3烷基」之某一形態，為可經F取代之甲基、或可經F取代之乙基。例如甲基、乙基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。作為某一形態，為甲基、乙基、單氟甲基、二氟甲基或二氟乙基；作為某一形態，為單氟甲基或二氟甲基；作為某一形態，為單氟甲基或二氟乙基；作為某一形態，為二氟甲基或二氟乙基；作為某一形態，為單氟甲基；作為某一形態，為二氟甲基；作為某一形態，為二氟乙基；作為某一形態，為2,2-二氟乙基。
作為「可經OH取代之C 1-3烷基」之某一形態，為可經1個OH取代之甲基、或可經1～2個OH取代之乙基。例如甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基。作為某一形態，為甲基、乙基或羥基甲基；作為某一形態，為甲基或羥基甲基；作為某一形態，為羥基甲基或羥基乙基；作為某一形態，為羥基甲基；作為某一形態，為羥基乙基。
作為「可經OCH 3取代之C 1-3烷基」之某一形態，為可經1個OCH 3取代之甲基、或可經1～2個OCH 3取代之乙基。例如甲基、乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1,2-二甲氧基乙基。作為某一形態，為甲氧基甲基或甲氧基乙基；作為某一形態，為甲氧基甲基；作為某一形態，為甲氧基乙基。
作為「可經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基」之某一形態，為可經1個N(CH 3) 2取代之甲基、或可經1個N(CH 3) 2取代之乙基。作為某一形態，為甲基、乙基、二甲基胺基甲基或二甲基胺基乙基；作為某一形態，為甲基或二甲基胺基甲基；作為某一形態，為二甲基胺基甲基；作為某一形態，為二甲基胺基乙基。
作為「可經F取代之伸苯基」之某一形態，為可經1～2個F取代之伸苯基。作為某一形態，為可經1個F取代之伸苯基；作為某一形態，為伸苯基或氟伸苯基；作為某一形態，為伸苯基；作為某一形態，為2-氟-1,4-伸苯基；作為某一形態，為3-氟-1,4-伸苯基。
所謂「G12D突變」，表示野生型蛋白中之相當於第12密碼子之胺基酸殘基自甘胺酸轉化成天冬胺酸之突變。
所謂「G12D突變KRAS」，表示具有上述「G12D突變」之KRAS。
所謂「胰臟癌」，係指出現於胰腺中之惡性腫瘤。例如胰腺導管癌及胰臟腺管癌；作為某一形態，為胰腺導管癌；作為某一形態，為胰臟腺管癌。進而，作為某一形態，為轉移性胰臟癌；作為某一形態，為局部進行性胰臟癌；作為某一形態，為復發或難治性之胰臟癌；作為某一形態，為未治療及/或有治療史之患者之胰臟癌。
所謂「G12D突變KRAS陽性胰臟癌」，係指G12D突變KRAS陽性之胰臟癌。例如發生KRAS G12D突變之胰臟癌、G12D突變KRAS之陽性率較高之胰臟癌。作為某一形態，為G12D突變KRAS陽性胰腺導管癌；作為某一形態，為G12D突變KRAS陽性胰臟腺管癌。
將本發明中之式(Ⅰ)之化合物或其鹽之某一形態示於以下。 作為上述式(I)之某一形態，為以下之式(Ia)規定之化合物或其鹽。 [化11]
Figure 02_image024
作為上述式(I)及式(Ia)之某一形態，為以下之式(Ib)規定之化合物或其鹽。 [化12]
Figure 02_image026
將本發明之式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物或其鹽之某一形態示於以下。 (1-1)一種化合物或其鹽，其中R 1為可經OH取代之萘基、或選自由下述式(II)及式(III)所組成之群中之基， [化13]
Figure 02_image028
R 1a、R 1b相同或互不相同，為H、甲基、F或Cl， R 1c為F、Cl、甲基或乙基。 (1-2)一種化合物或其鹽，其中R 1為下述式(IIa)或式(IIIa)， [化14]
Figure 02_image030
R 1a、R 1b相同或互不相同，為H、甲基、F或Cl。 (1-3)一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIa)或式(IIIa)， R 1a、R 1b相同或互不相同，為H或F。 (1-4)一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIa)或式(IIIa)，R 1a為F，R 1b為H。 (1-5)一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIa)，R 1a為F。 [化15]
Figure 02_image032
作為R 1之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(II)，R 1a為F、R 1c為甲基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIa)，R 1a為H或F。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIa)，R 1a為H。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIIa)，R 1a、R 1b相同或互不相同，為H或F。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIIa)，R 1a、R 1b均為H。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIIa)，R 1a為H，R 1b為F。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIIa)，R 1a、R 1b均為F。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 1為式(IIIa)，R 1a為F，R 1b為H。 (2-1)一種化合物或其鹽，其中R 2為H、鹵素、可經取代之C 1-3烷基、環丙基或乙烯基。 (2-2)一種化合物或其鹽，其中R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基或乙烯基，該C 1-3烷基可經選自由OH及OCH 3所組成之群中之基取代。 (2-3)一種化合物或其鹽，其中R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基或乙烯基。 (2-4)一種化合物或其鹽，其中R 2為環丙基。
作為R 2之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 2為鹵素。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 2為C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 2為乙烯基。 (3-1)一種化合物或其鹽，其中R 3為含有1～2個氮原子之飽和或不飽和之7員～8員交聯雜環基。 (3-2)一種化合物或其鹽，其中R 3為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。 (3-3)一種化合物或其鹽，其中R 3為下述式(IV)。 [化16]
Figure 02_image034
(4-1)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之C 1-6烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基。 (4-2)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之氧雜環丁基、可經取代之四氫呋喃基、可經取代之四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基。 (4-3)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經選自由OH、OCH 3、N(CH 3) 2、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基及氮雜雙環[3.3.0]辛烷基所組成之群中之基取代之C 1-6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基。 (4-4)一種化合物或其鹽，其中R 4為C 1-3烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基。 (4-5)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經選自由OH、OCH 3、N(CH 3) 2、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基及氮雜雙環[3.3.0]辛烷基所組成之群中之基取代之C 1-6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經C 1-3烷基取代之吡啶基、可經C 1-3烷基取代之吡咯啶基(上述C 1-3烷基亦可經選自由F、OH及OCH 3所組成之群中之基取代)、或可經選自由C 1-3烷基及氧雜環丁基所組成之群中之基取代之哌啶基(上述C 1-3烷基亦可經F取代)。 (4-6)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經選自由OH、OCH 3、N(CH 3) 2、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基及氮雜雙環[3.3.0]辛烷基所組成之群中之基取代之C 1-6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經C 1-3烷基取代之吡啶基、可經選自由二氟乙基、羥基乙基及甲氧基乙基所組成之群中之基取代之吡咯啶基、或可經選自由二氟乙基及氧雜環丁基所組成之群中之基取代之哌啶基。 (4-7)一種化合物或其鹽，其中R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基、四氫吡喃基、或可經二氟乙基取代之哌啶基。
作為R 4之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之C 1-6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為四氫呋喃基、四氫吡喃基、或可經取代之哌啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為四氫吡喃基或可經取代之哌啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之C 1-6烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為氧雜環丁基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為四氫呋喃基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為四氫吡喃基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之吡唑基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之吡啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之嘧啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之吡咯啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經取代之哌啶基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經C 1-3烷基取代之哌啶基(上述C 1-3烷基亦可經F取代)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 4為可經二氟乙基取代之哌啶基。 (5-1)一種化合物或其鹽，其中R 5為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基。 (5-2)一種化合物或其鹽，其中R 5為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、或C 3-6環烷基。 (5-3)一種化合物或其鹽，其中R 5為乙基、異丙基、第三丁基或C 3-6環烷基。 (5-4)一種化合物或其鹽，其中R 5為異丙基或C 3-6環烷基。 (5-5)一種化合物或其鹽，其中R 5為異丙基。
作為R 5之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 5為異丙基、第三丁基或C 3-6環烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 5為異丙基或第三丁基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 5為異丙基或環丙基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 5為第三丁基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 5為C 3-6環烷基。 (6-1)一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或可經取代之C 1-6烷基，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環。 (6-2)一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或C 1-3烷基，該C 1-3烷基可經選自由F、OH、OCH 3及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成C 3-6環烷基。 (6-3)一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或C 1-3烷基，該C 1-3烷基可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成環丙基。 (6-4)一種化合物或其鹽，其中R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基。
作為R 6a、R 6b之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b相同或互不相同，為H、或可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b相同或互不相同，為可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b均為H。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a為H，R 6b為可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a為H，R 6b為可經F取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a為H，R 6b為可經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成環丙基。 (7-1)一種化合物或其鹽，其中R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之6員雜芳基。 (7-2)一種化合物或其鹽，其中R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)及式(XXIV)所組成之群中之基， [化17]
Figure 02_image036
R 7a、R 7b相同或互不相同，為H、或可經OH取代之C 1-3烷基。 (7-3)一種化合物或其鹽，其中R 7為H、鹵素、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基， [化18]
Figure 02_image038
R 7a為H、或可經OH取代之C 1-3烷基。 (7-4)一種化合物或其鹽，其中R 7為H、鹵素、或選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基。 (7-5)一種化合物或其鹽，其中R 7為選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基。 (7-6)一種化合物或其鹽，其中R 7為H。
作為R 7之另一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為H、鹵素、C 1-3烷基或-SO 2CH 3。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為鹵素。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為-SO 2CH 3。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為選自由式(VI)、(VIII)及(IX)所組成之群中之基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(VI)或(VIII)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(VI)或(IX)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(VI)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(VII)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(VIII)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7為式(IX)。 (7-8)一種化合物或其鹽，其中R 7a為H、或可經OH取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7a為H。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中R 7a為C 1-3烷基。 (8-1)一種式(I)之化合物或其鹽，其中W為可經取代之苯基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基。 (8-2)一種式(Ia)之化合物或其鹽，其中W 1為CH，W 2為C-SO 2CH 3。 (8-3)一種式(Ia)之化合物或其鹽，其中W 1、W 2相同或互不相同，為CH、CF、CCl、CCH 3或N。 (8-4)一種式(Ia)之化合物或其鹽，其中W 1、W 2相同或互不相同，為CH、CF、或N。 (8-5)一種式(Ia)之化合物或其鹽，其中W 1為CH，W 2為CH。 (9)一種式(Ia)之化合物或其鹽，其中W 1、W 2及R 7為如下i.或ii.： i.W 1為CH，W 2為C-SO 2CH 3，R 7為H； ii.W 1、W 2相同或互不相同，為CH、CF、CCl、CCH 3或N，R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)及式(XXIV)所組成之群中之基， [化19]
Figure 02_image040
R 7a、R 7b相同或互不相同，為H、或可經OH取代之C 1-3烷基。 (10-1)一種化合物或其鹽，其中X為鍵、CH 2、O、S或NR 4x，R 4x為H或C 1-3烷基。 (10-2)一種化合物或其鹽，其中X為O、S或NR 4x，R 4x為H或C 1-3烷基。 (10-3)一種化合物或其鹽，其中X為O、或NH。 (10-4)一種化合物或其鹽，其中X為O。 (11-1)一種化合物或其鹽，其中Y為伸苯基或吡啶二基，該伸苯基可經F取代。 (11-2)一種化合物或其鹽，其中Y為伸苯基或吡啶二基。 (11-3)一種化合物或其鹽，其中Y為可經F取代之伸苯基。
作為Y之另一形態：一種化合物或其鹽，其中Y為1,4-伸苯基或2,5-吡啶二基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Y為伸苯基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Y為1,4-伸苯基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Y為吡啶二基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Y為2,5-吡啶二基。 (12-1)一種化合物或其鹽，其中L為-(L 1-L 2-L 3-L 4)-， L 1、L 2、L 3、L 4相同或互不相同，為選自由鍵、O、NR L1、可經取代之吡咯啶二基、可經取代之哌啶二基、可經取代之哌𠯤二基、可經取代之C 1-3伸烷基、及C=O所組成之群中之基， R L1為H或C 1-3烷基。 (12-2)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式(XIX)所組成之群中之基， [化20]
Figure 02_image042
R L1為H或C 1-3烷基， R L2、R L3相同或互不相同，為H、F、OH、OCH 3或可經取代之C 1-3烷基， R L為CH或N， n為1～2之整數。 (12-3)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)-1、式(XV)-1、式(XVI)-1、式(XVII)-1、式(XVIII)-1及式(XIX)-1所組成之群中之基， [化21]
Figure 02_image044
(式中，Y *表示與Y鍵結) R L1為H或C 1-3烷基， R L2、R L3相同或互不相同，為H、F、OH、OCH 3或可經取代之C 1-3烷基， R L為CH或N， n為1～2之整數。 (12-4)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)及式(XVI)所組成之群中之基， [化22]
Figure 02_image046
R L1為C 1-3烷基， R L2、R L3為H， n為1。 (12-5)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)-1及式(XVI)-1所組成之群中之基， [化23]
Figure 02_image048
(式中Y *表示與Y鍵結) R L1為C 1-3烷基， R L2、R L3為H， n為1。 (12-6)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C=O、或選自由式(XIV)及式(XVI)所組成之群中之基，R L1為C 1-3烷基，R L2、R L3為H，n為1。 (12-7)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C=O、或選自由式(XIV)-1及式(XVI)-1所組成之群中之基，R L1為C 1-3烷基，R L2、R L3為H，n為1。 (12-8)一種化合物或其鹽，其中L為C=O、或選自由式(XIV)及式(XVI)所組成之群中之基，R L1為C 1-3烷基，R L2、R L3為H，n為1。 (12-9)一種化合物或其鹽，其中L為C=O、或選自由式(XIV)-1及式(XVI)-1所組成之群中之基，R L1為C 1-3烷基，R L2、R L3為H，n為1。 (12-10)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O。 (12-11)一種化合物或其鹽，其中L為鍵。
作為L之另一形態：一種化合物或其鹽，其中L為鍵或C 1-3伸烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中L為鍵或C=O。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中L為C 1-3伸烷基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中L為C=O。 (13-1)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5員雜芳烴二基。 (13-2)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(V)、式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基。 [化24]
Figure 02_image050
(13-3)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(V)-1、式(X)-1、式(XI)-1及式(XII)-1所組成之群中之基。 [化25]
Figure 02_image052
(式中，L *表示與L鍵結) (13-4)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基。 [化26]
Figure 02_image054
(13-5)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(X)-1、式(XI)-1及式(XII)-1所組成之群中之基。 [化27]
Figure 02_image056
(式中，L *表示與L鍵結) (13-6)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(X)及式(XI)所組成之群中之基。 [化28]
Figure 02_image058
(13-7)一種化合物或其鹽，其中Z為NH、或選自由下述式(X)-1及式(XI)-1所組成之群中之基。 [化29]
Figure 02_image060
(式中，L *表示與L鍵結) (13-8)一種化合物或其鹽，其中Z為選自由式(X)及式(XI)所組成之群中之基。 (13-9)一種化合物或其鹽，其中Z為選自由式(X)-1及式(XI)-1所組成之群中之基。 (13-10)一種化合物或其鹽，其中Z為NH。 (13-11)一種化合物或其鹽，其中Z為式(XI)。 [化30]
Figure 02_image062
(13-12)一種化合物或其鹽，其中Z為式(XI)-1。 [化31]
Figure 02_image064
(式中，L *表示與L鍵結)
作為Z之另一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為選自由式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為選自由式(X)-1、式(XI)-1及式(XII)-1所組成之群中之基。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(XI)或式(XII)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(XI)-1或式(XII)-1。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(X)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(X)-1。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(XII)。作為某一形態：一種化合物或其鹽，其中Z為式(XII)-1。 (14-1)一種化合物或其鹽，其中Y-L-Z為下述式(XIII)。 [化32]
Figure 02_image066
(14-2)一種化合物或其鹽，其中Y-L-Z為下述式(XIII)-1。 [化33]
Figure 02_image068
(式中，O-CH 2 *表示與O-CH 2之碳鍵結) (15)一種化合物或其鹽，其為上述(1-1)～(14-2)所記載之形態中之互不矛盾之任意兩者以上之組合。
作為上述(15)所記載之組合，具體而言，例如可例舉以下之形態。 (16-1)一種式(I)之化合物或其鹽，其為上述(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)及(13-1)之形態之組合、或者(1-1)、(2-1)、(3-1)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)及(14-1)之形態之組合。 (16-2)一種式(I)之化合物或其鹽，其為上述(1-1)、(2-1)、(3-2)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)、(11-1)、(12-2)及(13-2)之形態之組合、或者(1-1)、(2-1)、(3-2)、(4-1)、(5-1)、(6-1)、(7-1)、(8-1)、(10-1)及(14-1)之形態之組合。 (16-3)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-2)、(11-1)、(12-2)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-2)及(14-1)之形態之組合。 (16-3-i)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-2)、(11-1)、(12-2)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-2)及(14-1)之形態之組合。 (16-3-ii)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-2)、(11-1)、(12-2)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-1)、(3-3)、(4-2)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-2)及(14-1)之形態之組合。 (16-4)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-3)、(11-1)、(12-4)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(9)、(10-3)及(14-1)之形態之組合。 (16-4-i)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-3)、(11-1)、(12-4)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-5)、(8-2)、(10-3)及(14-1)之形態之組合。 (16-4-ii)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)、(11-1)、(12-4)及(13-2)之形態之組合、或者(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)及(14-1)之形態之組合。 (16-5)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-2)、(2-2)、(3-3)、(4-3)、(5-2)、(6-2)、(7-2)、(8-3)、(10-3)、(11-1)、(12-4)及(13-2)之形態之組合。 (16-6)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ib)，為上述(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-4)、(5-3)、(6-3)、(7-3)、(10-4)、(11-2)、(12-10)及(13-4)之形態之組合、或者(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-4)、(5-3)、(6-3)、(7-3)、(10-4)及(14-1)之形態之組合。 (16-7)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-6)及(13-6)之形態之組合。 (16-8)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-7)及(13-7)之形態之組合。 (16-9)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，為上述(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-8)及(13-10)之形態之組合、或者(1-3)、(2-4)、(3-3)、(4-6)、(5-4)、(6-3)、(7-4)、(8-4)、(10-3)、(11-1)、(12-11)及(13-8)之形態之組合。 (16-10)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，R 1為式(IIa)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基、四氫吡喃基、或可經C 1-3烷基取代之哌啶基(上述C 1-3烷基亦可經F取代)，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基，R 7為選自由式(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)所組成之群中之基，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基，W 1為CH，W 2為CH，X為O，Y為可經F取代之伸苯基，L為鍵，Z為式(XI)。 (16-11)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，R 1為式(IIa)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基、四氫吡喃基、或可經二氟乙基取代之哌啶基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基，R 7為選自由式(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)所組成之群中之基，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基，W 1為CH，W 2為CH，X為O，Y為可經F取代之伸苯基，L為鍵，Z為式(XI)。 (16-12)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)，R 1為式(IIa)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基、四氫吡喃基、或可經二氟乙基取代之哌啶基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基，R 7為選自由式(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)所組成之群中之基，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基，W 1為CH，W 2為CH，X為O，Y為可經F取代之伸苯基，L為鍵，Z為式(XI)-1。 (16-13)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ib)，R 1為式(IIa)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為四氫吡喃基或可經取代之哌啶基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基，R 7為式(VI)、(VIII)或(IX)，R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基，X為O，Y為伸苯基，L為鍵，Z為式(XI)。 (16-14)一種化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ib)，R 1為式(IIa)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為四氫吡喃基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基，R 7為式(VI)或(VIII)，R 7a為C 1-3烷基，X為O，Y為1,4-伸苯基，L為鍵，Z為式(XI)-1。
作為本發明包含之化合物之具體例之某一形態，可例舉以下之化合物。 選自由如下者所組成之群中之化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基)氧基]甲基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-㗁唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
作為本發明包含之化合物之具體例之某一形態，可例舉以下之化合物。 選自由如下者所組成之群中之化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基]氧基}甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-㗁唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
作為本發明包含之化合物之具體例之某一形態，可例舉以下之化合物。 選自由如下者所組成之群中之化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基]氧基}甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-㗁唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
作為本發明包含之化合物之具體例之某一形態，可例舉以下之化合物。 選自由如下者所組成之群中之化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
根據取代基之種類，式(I)之化合物可能存在互變異構物或幾何異構物。於本說明書中，有時僅記載了式(I)之化合物之異構物之一種形態，但本發明亦包括其以外之異構物，亦包括分離之異構物、或該等之混合物。 又，式(I)之化合物有時具有不對稱碳原子或軸不對稱，基於此則可能存在非鏡像異構物。本發明亦包括分離的式(I)之化合物之非鏡像異構物、或該等之混合物。
進而，本發明亦包括式(I)所表示之化合物之於製藥學上容許之前藥。所謂於製藥學上容許之前藥，具有藉由溶劑分解或於生理學條件下能夠轉化為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前藥之基，例如可例舉Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161、或「醫藥品之開發」, 第7卷, 分子設計, 廣川書店, 1990年, p.163-198中記載之基。
又，所謂式(I)之化合物之鹽，係指式(I)之化合物之於製藥學上容許之鹽，根據取代基之種類而存在形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情況。例如可例舉P. Heinrich Stahl著, 《藥用鹽手冊：性質、選擇與用途(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)》, Wiley-VCH, 2008年中記載之鹽。具體而言，可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、穀胺酸等有機酸之酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機金屬之鹽，與甲基胺、乙基胺、乙醇胺等有機鹼之鹽，與乙醯白胺酸、離胺酸、鳥胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
進而，本發明亦包括式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及多晶型物質。
又，本發明包括所有之製藥學所容許之經1種以上之放射性或非放射性之同位素標記的式(I)之化合物或其鹽。作為用於本發明化合物之同位素標記的適宜之同位素之例，包括：氫( 2H及 3H等)、碳( 11C、 13C及 14C等)、氮( 13N及 15N等)、氧( 15O、 17O及 18O等)、氟( 18F等)、氯( 36Cl等)、碘( 123I及 125I等)、硫( 35S等)之同位素。 可用於經同位素標記之本案發明之化合物、藥物及/或受質之組織分佈研究等研究。例如，氚( 3H)、碳14( 14C)等放射性同位素由於易標記性及易檢測性而可用於本目的。 有時藉由經更重之同位素取代、例如將氫取代為氘( 2H)，代謝穩定性提高，從而有利於治療(例如體內半衰期延長、所需劑量減少、藥物相互作用減輕)。 經釋放正電子之同位素( 11C、 18F、 15O及 13N等)取代可用於供檢驗受質受體佔有率之正電子斷層法(PET)試驗。 本發明之經同位素標記之化合物一般而言可藉由業者所知之先前方法，或使用適宜之經同位素標記之試劑代替未經標記之試劑，藉由與實施例或製造例相同之製法等製造。
(製造法) 式(I)之化合物及其鹽可利用基於其基本結構或者取代基之種類之特徵，適當採用各種公知之合成法製造。此時，根據官能基之種類，於原料至中間物之階段，預先將該官能基取代為適宜之保護基(能夠容易地轉化為該官能基之基)之方法有時在製造技術上有效。作為此種保護基，例如可例舉P.G.M.Wuts及T.W.Greene著, 《格林氏有機合成中之保護基(Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis)》, 第5版, John Wiley & Sons Inc., 2014年中記載之保護基等，根據該等之反應條件來適當選用即可。於此種方法中，導入該保護基而進行反應後，視需要去除保護基，藉此可獲得所需之化合物。 又，式(I)之化合物之前藥可與上述保護基同樣地藉由在原料至中間物之階段導入特定之基、或可藉由使用所獲得之式(I)之化合物進一步反應而製造。反應可藉由適當採用通常之酯化、醯胺化、脫水等業者公知之方法進行。 以下，對式(I)之化合物之代表性之製造法進行說明。各製法亦可參照該說明隨附之參考文獻而進行。再者，本發明之製造法並不限定於以下所示之例。
本說明書中，有時使用以下之簡寫符號。 DMF：N,N-二甲基甲醯胺、DMAc：N,N-二甲基乙醯胺、THF：四氫呋喃、MeCN：乙腈、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇、tBuOH：第三丁醇、DOX：1,4-二㗁烷、DMSO：二甲基亞碸、TEA：三乙胺、DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺、tBuOK：第三丁醇鉀、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)・二氯甲烷加成物、Pd/C：鈀碳。
(製造方法1) [化34]
Figure 02_image070
(式中，PG 1表示R 3所含之NH之保護基，PG 2表示R 1所含之NH或OH之保護基、或者氫原子。以下相同)
式(I)之化合物可藉由對化合物(1)進行去保護反應而獲得。此處，作為能夠於酸性條件下去保護之保護基之例，可例舉：第三丁氧基羰基、三苯基甲基、四氫-2H-吡喃-2-基、甲氧基甲基、二甲基亞甲基、第三丁基亞磺醯基等。 本反應藉由在冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天而進行。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：MeOH、EtOH等醇類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿等鹵化烴類，二乙醚、THF、DOX、二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMSO、MeCN或水、及該等之混合物。作為去保護試劑之例，並無特別限定，可例舉：氯化氫(DOX溶液)、三氟乙酸、甲磺酸等酸。 亦可藉由選擇保護基而利用催化氫化反應來進行去保護。作為保護基之例，可例舉：苄基、對甲氧基苄基、苄氧基羰基等。又，亦可藉由氟化四正丁基銨等氟化物離子源來進行去保護。作為保護基之例，可例舉：第三丁基(二甲基)矽烷基、(三甲基矽烷基)乙氧基甲基等。進而，作為能夠於鹼性條件下去保護之保護基之例，可例舉：乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。又，亦可分別選擇可於不同之去保護條件下去保護之保護基作為PG 1、PG 2，分階段地進行去保護。 作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。 P.G.M.Wuts及T.W.Greene著, 《格林氏有機合成中之保護基》, 第5版, John Wiley & Sons Inc., 2014年 再者，於作為原料之化合物(1)具有軸不對稱之情形時，亦可使用暫且將化合物(1)分離獲得之立體異構物進行本反應。
藉由對式(I)之化合物實施作為成鹽反應之下述操作，可獲得式(I)之化合物之鹽酸鹽。 使基於其化學結構之特徵而認為會與鹽酸形成鹽之式(I)之化合物溶解於CH 2Cl 2及MeOH，於冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，10當量)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，對獲得之殘渣添加二乙醚，濾取所生成之固體，於減壓下乾燥，獲得該式(I)之化合物之鹽酸鹽。
藉由對式(I)之化合物之鹽酸鹽實施作為除鹽反應之下述操作，可獲得式(I)之化合物。 藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)對式(I)之化合物之鹽酸鹽進行純化，收集包含目標物之區分，利用飽和碳酸氫鈉水溶液調整成鹼性後，利用CHCl 3/MeOH(5/1)進行萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥，將溶液於減壓下濃縮，將獲得之固體利用二乙醚洗淨，並於減壓下乾燥，而獲得式(I)之化合物。
(原料合成1) [化35]
Figure 02_image072
(式中，Y 1表示CH、CF或N。以下相同)
本製法係製造原料化合物(1)包含之化合物(1)-1之第一方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(2)與化合物(3)之環化加成反應製造化合物(1)-1之方法。 本反應係使用等量或其中一者過量之化合物(2)與化合物(3)，使該等之混合物較佳為於銅鹽之存在下、更佳為於銅鹽與還原劑之存在下，於對反應顯示惰性之溶劑中、或無溶劑下，於冷卻下至加熱回流下、較佳為0℃至100℃下，通常攪拌0.1小時～5天。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、tBuOH、水以及該等之混合物。作為銅鹽，可例舉：CuI、CuSO 4、CuOTf等。作為還原劑，可例舉：抗壞血酸鈉等。有時於TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉(NMM)、2,6-二甲吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)等之存在下進行反應而有利於順利地推進反應。 〔文獻〕 《德國應用化學國際版(Angew. Chem. Int. Ed.)》 2002, 41, p.2596-2599. 再者，亦可一開始對化合物(2)之PG 2進行去保護反應，使用所獲得之化合物進行本反應。
(原料合成2) [化36]
Figure 02_image074
(式中，R表示C 1-3烷基。以下相同)
本製法係製造原料化合物(1)包含之化合物(1)-1之第二方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(2)與化合物(4)之環化加成反應製造化合物(5)之方法。 反應條件與原料合成1之第一步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由使化合物(5)水解而製造化合物(6)之方法。 本反應藉由將化合物(5)於冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天而進行。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：醇類，丙酮、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃等。又，有時藉由採用上述溶劑與水之混合溶劑而適於進行反應。作為水解試劑之例，並無特別限定，可例舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化三甲基錫等。 作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。 日本化學會編《實驗化學講座(第5版)》第16卷(2005年)(丸善) 《德國應用化學國際版》, 2005, 44, p.1378-1382.
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(6)與化合物(7)之醯胺化反應製造化合物(1)-1之方法。 本反應係使用等量或其中一者過量之化合物(6)與化合物(7)，將該等之混合物於縮合劑之存在下，於對反應顯示惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱下、較佳為-20℃至60℃下，通常攪拌0.1小時至5天。作為溶劑之例，並無特別限定，可例舉：甲苯等芳香族烴類，THF、DOX等醚類，二氯甲烷等鹵化烴類，醇類，N,N-二甲基甲醯胺、DMSO、乙酸乙酯、MeCN以及該等之混合物。作為縮合劑之例，可例舉：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺或其鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等。有時較佳為於反應中使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑)。有時於TEA、DIPEA或NMM等有機鹼或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應而有利於順利地推進反應。 又，亦可採用將化合物(6)轉化為反應性衍生物後進行醯化反應之方法。作為羧酸之反應性衍生物之例，可例舉：與磷醯氯、亞硫醯氯等鹵化劑反應獲得之醯鹵化物，與氯甲酸異丁酯等反應獲得之混合酸酐，與1-羥基苯并三唑等縮合獲得之活性酯等。該等反應性衍生物與化合物(7)之反應可於鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應顯示惰性之溶劑中，於冷卻下～加熱下、較佳為-20℃～120℃下進行。 〔文獻〕 S.R.Sandler及W.Karo著, 《有機官能基之製備(Organic Functional Group Preparations)》, 第2版, 第1卷, Academic Press Inc., 1991年 日本化學會編《實驗化學講座(第5版)》第16卷(2005年)(丸善)
(原料合成3) [化37]
Figure 02_image076
(式中，PG 3表示OH之保護基，LG 1表示脫離基，BLG表示硼酸基、硼酸頻那醇酯基等經硼酸之保護基保護之硼酸基、或三氟硼酸鹽基(以下有時記為硼酸基等)。作為此處出現之脫離基之例，可例舉：Cl、Br、甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)
本製法係製造原料化合物(2)之第一方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(8)與化合物(9)之原位(ipso)取代反應製造化合物(10)之方法。 本反應係使用等量或其中一者過量之化合物(8)與化合物(9)，將該等之混合物於對反應顯示惰性之溶劑中或無溶劑下，於冷卻下至加熱回流下、較佳為0℃至80℃下，通常攪拌0.1小時～5天。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMAc、DMSO、乙酸乙酯、MeCN以及該等之混合物。有時於TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉(NMM)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、tBuOK等有機鹼、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼之存在下進行反應而有助於順利地推進反應。 又，可藉由使經過化合物(8)與化合物(9)之溝呂木-赫克(Mizoroki-Heck)反應獲得之化合物進行催化氫化反應而製造化合物(10)。
(第二步驟) 本步驟係藉由化合物(10)與化合物(11)之原位取代反應製造化合物(12)之方法。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。 又，可藉由將化合物(11)之氫原子轉化為鹵素所得之化合物與化合物(10)之根岸偶合而製造化合物(12)。
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(12)與PG 3-OH之原位取代反應製造化合物(13)之方法。 作為此處使用之PG 3-OH之例，可例舉：苄醇及對甲氧基苄醇。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。
(第四步驟) 本步驟係藉由化合物(13)與包含R 2-硼酸基等之硼酸衍生物之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(14)之方法。作為此處使用之硼酸基等之例，並無特別限定，可例舉：硼酸基、硼酸酯基、硼酸頻那醇酯基、三醇硼酸鹽基、及三氟硼酸鹽基。 本反應係使用等量或其中一者過量之化合物(13)與包含R 2-硼酸基等之硼酸衍生物，將該等之混合物於對反應顯示惰性之溶劑中，於鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫至加熱回流下、較佳為20℃至140℃下，通常攪拌0.1小時～5天。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，MeOH、EtOH、異丙醇、丁醇、戊醇等醇類，DMF、DMSO、MeCN、1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、水以及該等之混合物。作為鹼，可例舉：磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼。作為鈀觸媒，可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦) 二氯化鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)・二氯甲烷加成物、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽、乙酸鈀(II)等。有時於二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵等配位基之存在下進行反應而有利於順利地推進反應。又，有時藉由微波照射來加熱混合物而有利於順利地推進反應。 〔文獻〕 《美國化學會志(J. Am. Chem. Soc.)》, 2005, 127, p.4685-4696 《有機化學通訊(Org. Lett.)》, 2011, 13, p.3948–3951 《有機化學通訊》, 2012, 14, p.1278–1281 於R 2為氫原子之情形時，可藉由化合物(13)之催化氫化反應製造化合物(14)。
(第五步驟) 本步驟係藉由化合物(14)與化合物(15)之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(16)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。 再者，於化合物(16)具有軸不對稱之情形時，獲得的是非鏡像異構物之混合物，藉由實施通常之分離操作，例如使用ODS管柱層析或矽膠管柱層析之分離，可將各個非鏡像異構物單離。
(第六步驟) 本步驟藉由利用化合物(16)之催化氫化反應進行去保護而製造化合物(17)之方法。 本反應可藉由將化合物(16)於氫氣氛圍下，於常壓至加壓下，於MeOH、EtOH、乙酸乙酯等對反應顯示惰性之溶劑中，於金屬觸媒之存在下，於冷卻下至加熱下、較佳為室溫下，攪拌1小時～5天而進行。作為金屬觸媒，可使用Pd/C、鈀黑等鈀觸媒，鉑板、氧化鉑等鉑觸媒，還原鎳、雷氏鎳等鎳觸媒等。
(第七步驟) 本步驟係藉由化合物(17)與化合物(18)之反應製造化合物(2)之方法。 本反應係藉由使用等量或其中一者過量之化合物(17)與化合物(18)，將該等之混合物於鹼之存在下，於對反應顯示惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱回流下、較佳為0℃至80℃下，通常反應0.1小時至5天而進行。作為此處使用之溶劑，並無特別限定，例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，MeOH、EtOH等醇類，二乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN以及該等之混合物。作為鹼之例，並無特別限定，例如可例舉：TEA、DIPEA、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、正丁基鋰、tBuOK等有機鹼，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無機鹼。有時於氯化四正丁基銨等相間轉移觸媒之存在下進行反應較為有利。 作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。 日本化學會編, 《實驗化學講座》, 第5版, 第14卷, 丸善, 2005年 再者，化合物(2)有時具有軸不對稱，從而獲得的是非鏡像異構物之混合物，藉由對PG 2為保護基之化合物(2)、或對使化合物(2)經過去保護反應獲得之化合物實施通常之分離操作，例如使用ODS管柱層析或矽膠管柱層析之分離，可將各個非鏡像異構物單離。 此處使用之去保護反應之反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。 又，關於化合物(18)，可藉由將相當於LG 1之部分為羥基之化合物鹵化而製造LG 1為鹵素之化合物。作為此處使用之鹵化劑之例，並無特別限定，例如可例舉：亞硫醯氯、磷醯氯、氫溴酸、三溴化磷等。 作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。 日本化學會編, 《實驗化學講座》, 第5版, 第13卷, 丸善, 2004年 進而，關於化合物(18)，可藉由將相當於LG 1之部分為羥基之化合物於鹼之存在下磺醯化而製造LG 1為磺醯基之化合物。作為此處使用之磺醯化試劑之例，並無特別限定，例如可例舉：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐等。作為鹼之例，並無特別限定，例如可例舉：TEA、DIPEA、吡啶、四甲基乙二胺等。 作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。 《合成(Synthesis)》, 1999, 9, p.1633–1636
(原料合成4) [化38]
Figure 02_image078
(式中，R LG表示C 1-12烷基，n表示1或2)
本製法係製造原料化合物(16)之第二方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(10)與R LG-SH之原位取代反應製造化合物(19)之方法。作為此處使用之R LG-SH之例，可例舉C 1-12烷基硫醇，例如乙烷硫醇、十二烷硫醇。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由化合物(19)與PG 3-OH之原位取代反應製造化合物(20)之方法。作為此處使用之PG 3-OH之例，可例舉：苄醇及對甲氧基苄醇。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(20)與包含R 2-硼酸基等之硼酸衍生物之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(21)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。 於R 2為氫原子之情形時，可藉由化合物(20)之催化氫化反應製造化合物(21)。
(第四步驟) 本步驟係藉由化合物(21)與化合物(15)之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(22)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。
(第五步驟) 本步驟係藉由化合物(22)之氧化反應製造化合物(23)之方法。 本反應係將化合物(22)於對反應顯示惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱下、較佳為-20℃至80℃下，利用等量或過量之氧化劑，通常處理0.1小時至3天。於本反應中，宜採用使用間氯過苯甲酸、過苯甲酸、過氧乙酸、次氯酸鈉、或過氧化氫之氧化。作為溶劑之例，可例舉：芳香族烴類，醚類，二氯甲烷等鹵化烴類，DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN以及該等之混合物。作為其他氧化劑之例，可例舉：氫過氧化異丙苯、過硫酸氫鉀(oxone)、活性二氧化錳、鉻酸、過錳酸鉀、過碘酸鈉等。 〔文獻〕 日本化學會編, 《實驗化學講座》, 第5版, 第17卷, 丸善, 2004年
(第六步驟) 本步驟係藉由化合物(23)與化合物(24)之原位取代反應製造化合物(16)之方法。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。 再者，於化合物(16)具有軸不對稱之情形時，獲得的是非鏡像異構物之混合物，藉由實施通常之分離操作，例如使用ODS管柱層析或矽膠管柱層析之分離，可將各個非鏡像異構物單離。
(原料合成5) [化39]
Figure 02_image080
本製法係製造原料化合物(2)之第二方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由利用化合物(23)之催化氫化反應進行去保護而製造化合物(25)之方法。 反應條件與原料合成3之第六步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由化合物(25)與化合物(18)之反應製造化合物(26)之方法。 反應條件與原料合成3之第七步驟相同。
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(26)與化合物(24)之原位取代反應製造化合物(2)之方法。 反應條件與原料合成3之第一步驟相同。 再者，化合物(2)有時具有軸不對稱，從而獲得的是非鏡像異構物之混合物，藉由對PG 2為保護基之化合物(2)、或對使化合物(2)經過去保護反應獲得之化合物實施通常之分離操作，例如使用ODS管柱層析或矽膠管柱層析之分離，可將各個非鏡像異構物單離。 此處使用之去保護反應之反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。
(原料合成6) [化40]
Figure 02_image082
(式中，PG 4、PG 5表示保護基)
本製法係製造原料化合物(3)之方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(7)與化合物(27)之醯胺化反應製造化合物(28)之方法。 反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由對化合物(28)進行去保護反應而製造化合物(29)之方法。 反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(29)與化合物(30)之醯胺化反應製造化合物(31)之方法。 反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(第四步驟) 本步驟係藉由對化合物(31)進行去保護反應而製造化合物(32)之方法。 反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。
(第五步驟) 本步驟係藉由化合物(32)與重氮轉移試劑之反應製造化合物(3)之方法。 本反應係將化合物(32)於對反應顯示惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱下、較佳為0℃至50℃下，利用等量或過量之重氮轉移試劑，通常處理0.1小時至3天。作為重氮轉移試劑之例，並無特別限定，例如可例舉：三氟甲磺醯疊氮、咪唑-1-磺醯疊氮或其鹽、2-疊氮-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(ADMP)等。有時於TEA、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、2,6-二甲吡啶等有機鹼、觸媒量之CuSO 4等銅鹽之存在下進行反應較為有利。作為溶劑之例，可例舉：THF、二氯甲烷等鹵化烴類、MeCN、醇類、水以及該等之混合物。 〔文獻〕 《有機化學期刊(J. Org. Chem.)》, 2012, 77, p.1760-1764 《自然(Nature)》, 2019, 574, p.86-89 《有機與生物分子化學(Org. Biomol. Chem.)》, 2014, 12, p.4397-4406
(原料合成7) [化41]
Figure 02_image084
(式中，LG 2表示脫離基，PG 6表示NH之保護基)
本製法係製造原料化合物(1)包含之原料化合物(1)-2或原料化合物(1)-3之方法。此處，該原料化合物(1)-3表示L 2為NR L1、吡咯啶二基、哌啶二基、或哌𠯤二基之情形時之製造方法。
(第一步驟) 本步驟係藉由化合物(17)與化合物(33)之反應製造化合物(2)-1之方法。 反應條件與原料合成3之第七步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由將化合物(2)-1水解而製造化合物(2)-2之方法。 反應條件與原料合成2之第二步驟相同。
(第三步驟) 本步驟係藉由化合物(32)與化合物(2)-2之醯胺化反應製造化合物(1)-2之方法。 反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(第四步驟) 本步驟係藉由化合物(32)與化合物(34)之醯胺化反應製造化合物(35)之方法。 反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(第五步驟、第六步驟) 本步驟係藉由對化合物(35)進行去保護反應獲得之化合物與化合物(2)-2之醯胺化反應而製造化合物(1)-3之方法。 去保護反應之反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。 醯胺化反應之反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(原料合成8) [化42]
Figure 02_image086
(式中，於Z為NH之情形時，A 1表示氫原子、A 2表示鹵素。於Z為含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5員雜芳烴二基之情形時，A 1為選自由Cl、Br及I所組成之群中之基時，A 2表示硼酸基等；A 1為硼酸基等時，A 2表示選自由Cl、Br及I所組成之群中之基)
本製法係製造原料化合物(1)-4之方法。
(第一步驟) 本步驟係於Z為NH之情形時，藉由化合物(36)與化合物(37)之原位反應或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化反應製造化合物(38)之方法。 原位反應之反應條件與原料合成3之第一步驟相同。 作為布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應之參考文獻，例如可參照以下。 《美國化學會志》, 2020, 142, p.15027-15037 又，本步驟係於Z為含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5員雜芳基之情形時，藉由化合物(36)與化合物(37)之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(38)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。 此處，作為Z為式(V)之情形時之反應之參考文獻，例如可參照以下。 《有機化學期刊》, 2000, 65, p.1516-1524 《化學通訊(Chemical Communications)》, 2014, 50, p.1867-1870 《生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg. Med. Chem. Lett.)》, 2001, 11, p.2061-2065
(第二步驟) 本步驟係藉由化合物(38)與化合物(17)之反應製造化合物(39)之方法。 反應條件與原料合成3之第七步驟相同。 又，本步驟亦可藉由化合物(38)與化合物(17)之光延反應製造化合物(39)。 此處，作為光延反應之參考文獻，例如可參照以下。 《亞洲化學(Chem. Asian J.)》, 2007, 2, p.1340-1355
(第三步驟) 本步驟係藉由將化合物(39)水解而製造化合物(40)之方法。 反應條件與原料合成2之第二步驟相同。
(第四步驟) 本步驟係藉由化合物(40)與化合物(29)之醯胺化反應製造化合物(1)-4之方法。 反應條件與原料合成2之第三步驟相同。
(原料合成9) [化43]
Figure 02_image088
(式中，PG 7表示保護基，PG 8、PG 9、PG 10相同或不同，表示氫原子或保護基，A 3表示氫原子、羧基或硼酸基等，A 4表示氫原子、或選自由Cl、Br及I所組成之群中之基，BLG 1表示硼酸基等)
本製法係製造R 7為選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)及式(XXIV)所組成之群中之基之情形時之原料化合物(7)之方法。
(第一步驟) 本步驟係於A 3為氫原子之情形時，藉由例如R 7為式(VI)之化合物(42)與化合物(41)之溝呂木-赫克反應製造化合物(45)之方法。 本反應係使用等量或其中一者過量之化合物(42)與化合物(41)，將該等之混合物於對反應顯示惰性之溶劑中，於鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫至加熱回流下、較佳為20℃至140℃下，通常攪拌0.1小時～5天。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：二乙醚、THF、DOX、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMAc、DMSO、MeCN、1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、乙酸乙酯、水以及該等之混合物。作為鹼，可例舉：磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀等鹼。作為鈀觸媒，可例舉：四(三苯基膦)鈀、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)・二氯甲烷加成物、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽、乙酸鈀(II)等。又，有時藉由微波照射來加熱混合物而有利於順利地推進反應。 作為反應之參考文獻，例如可參照以下。 《合成(Synthesis)》, 2020, 52, p.2521-2527 《美國國家科學院院刊(PNAS)》, 2016, 113, p.7124-7129 或係藉由例如R 7為選自由式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)及式(XXIV)所組成之群中之基的化合物(42)與化合物(41)之烏耳曼(Ullmann)反應製造化合物(45)之方法。 作為反應之參考文獻，例如可參照以下。 《德國應用化學國際版》, 2003, 42, p.5400-5449 又，本步驟係於A 3為羧基之情形時，藉由例如R 7為式(VII)之化合物(42)與化合物(41)之脫羧偶聯(decarboxylative coupling)反應製造化合物(45)之方法。 作為反應之參考文獻，例如可參照以下。 《科學(Science)》, 2006, 313, p.662-664 進而，本步驟係於A 3為硼酸基等之情形時，藉由例如R 7為選自由式(VI)、式(VIII)及式(XXIII)所組成之群中之基的化合物(42)與化合物(41)之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(45)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。
(第二步驟) 本步驟係藉由將化合物(41)之溴基取代為硼酸基等之反應製造化合物(43)之方法。 作為反應之參考文獻，例如可參照以下。 《歐洲藥物化學雜誌(Eur. J. Med. Chem.)》, 2019, 162, p.407-422 《有機化學期刊》, 2020, 85, 16, p.10966–10972 《美國化學會志》, 2010, 132, p.17701–17703
(第三步驟) 本步驟係於A 4為選自由Cl、Br及I所組成之群中之基之情形時，藉由化合物(44)與化合物(43)之鈴木-宮浦偶合反應製造化合物(45)之方法。 反應條件與原料合成3之第四步驟相同。 又，本步驟係於A 4為氫原子之情形時，藉由例如R 7為選自由式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)及式(XXIV)所組成之群中之基的化合物(44)與化合物(43)之Chan-Lam-Evans偶合反應製造化合物(45)之方法。 作為反應之參考文獻，例如可參照以下。 《高等合成催化(Adv. Synth. Catal.)》, 2020, 362, p.3311-3331.
(第四步驟) 本步驟係藉由對化合物(45)進行去保護反應而製造化合物(7)之方法。 反應條件與製造方法1中記載之步驟相同。
式(I)之化合物經過單離、純化而成為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者多晶型或非晶質之固體形態之物質。式(I)之化合物之鹽亦可藉由進行常規方法之成鹽反應來製造。 單離、純化係採用萃取、分級結晶、各種排除層析等通常之化學操作來進行。 各種異構物可藉由選擇適宜之原料化合物而製造，或可利用異構物間之物理化學性質之差別進行分離。例如光學異構物可藉由外消旋體之一般之光學分離法(例如衍生成與光學活性之鹼或酸之非鏡像異構物鹽的分級結晶、或者使用手性管柱等之層析等)獲得，又，亦可由適宜之光學活性之原料化合物製造。 又，式(I)之化合物或其中間物有時具有軸不對稱，從而獲得的是非鏡像異構物之混合物，藉由實施通常之分離操作，例如使用十八烷基矽烷基(ODS)管柱層析或矽膠管柱層析之分離，可將各個非鏡像異構物單離。
藉由以下之試驗來確認式(I)之化合物之藥理活性。
試驗例1-1 對人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株AsPC-1之KRAS分解作用之評估 利用三明治ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay，酶聯免疫吸附分析)法測定KRAS G12D表現量，藉此評估受驗化合物之KRAS分解作用。 以每孔1.8×10 4細胞之方式於96孔板(IWAKI公司)之各孔分別接種90 μL之AsPC-1細胞(ATCC，CRL-1682)。細胞培養條件如下：使用含10%胎牛血清(Cytiva公司)之RPMI1640培養基(Merck公司)，於5%CO 2存在下、37℃下進行。 次日，利用新鮮之培養基將受驗化合物(10 μM至0.3 nM之範圍內之10種終濃度)稀釋100倍，各孔分別添加10 μL。每4孔進行相同之處理。又，製作三明治ELISA培養板時，於MaxiSorp 384孔板(Thermo Scientific公司)之各孔分別添加20 μL之與磷酸鹽緩衝鹽水[PBS；FUJIFILM Wako Pure Chemical公司]混合被稀釋1,000倍之捕捉抗體(抗KRAS抗體，LS Bio公司)，安裝密封件後於4℃下靜置1晩。 受驗化合物處理24小時後，廢棄培養上清液，快速於各孔中添加50 μL細胞溶解液(於RIPA(Radioimmunoprecipitation assay，放射免疫沈澱法)緩衝液[Thermo Scientific公司]中添加1/100量之Halt蛋白酶-磷酸酶複合抑制劑(Protease Phosphatese Inhibitor Cocktail)[Thermo Scientific公司]與1/500量之Benzonase核酸酶[Merck公司]而製作)使細胞溶解。其後，將經過相同處理之4孔合併，而製成合計200 μL之細胞溶解物樣品。KRAS檢測時將前一天經捕捉抗體處理之MaxiSorp 384孔板，利用含0.05%Tween-20之PBS(Thermo Scientific公司；將20×PBS Tween-20用離子交換水稀釋20倍使用)洗淨(2次，每次25 μL)、並利用阻斷溶液(Intercept阻斷緩衝液；LI-COR Biosciences公司)處理60分鐘後，於各孔分別添加20 μL細胞溶解物樣品。β-肌動蛋白檢測則直接於MaxiSorp 384孔板之各孔分別添加20 μL細胞溶解物樣品，貼附密封件後於4℃下靜置一晩。 次日，利用含0.05%Tween-20之PBS將KRAS檢測用培養板洗淨後，於各孔分別添加20 μL經阻斷溶液稀釋1,000倍之抗Ras(G12D突變體特異性)抗體(Cell Signaling Technology公司)作為檢測抗體，於室溫下靜置5小時。其後，藉由對培養板進行離心而去除上清液(使用離心型脫水裝置。以下藉由相同之方法去除上清液)，利用含0.05%Tween-20之PBS洗淨後，於各孔中分別添加20 μL經阻斷溶液稀釋1,000倍之抗兔IgG HRP連鎖抗體(Cell Signaling Technology公司)作為二次抗體，於室溫下靜置1小時。藉由對培養板進行離心而去除上清液，利用含0.05%Tween-20之PBS洗淨後，於各孔分別添加20 μL之BM化學發光ELISA受質(Merck公司)，利用2103 EnVision(PerkinElmer公司)測定發光量。又，將β-肌動蛋白檢測用培養板利用含0.05%Tween-20之PBS洗淨並利用阻斷溶液處理60分鐘後，於各孔分別添加20 μL經阻斷溶液稀釋1,000倍之抗β-肌動蛋白抗體(Abcam公司)作為檢測抗體，於室溫下靜置5小時。其後，藉由對培養板進行離心而去除上清液，利用含0.05%Tween-20之PBS洗淨後，於各孔分別添加20 μL經阻斷溶液稀釋1,000倍之抗小鼠IgG HRP連鎖抗體(Cell Signaling Technology公司)作為二次抗體，於室溫下靜置1小時。其後，藉由對培養板進行離心而去除上清液，利用含0.05%Tween-20之PBS洗淨後，於各孔分別添加20 μL之BM化學發光ELISA受質，利用EnVision測定發光量。 將經β-肌動蛋白量修正之添加DMSO時之訊號值設為100%、添加10 μM之7號實施例之化合物時之訊號值設為0%，藉由S型最大效應(Sigmoid-Emax)模型非線性回歸分析算出KRAS量之50%分解值(DC 50)。計算受驗化合物於如下形態時之分子量作為其分子量，22號實施例：二鹽酸鹽；2～7、9～12及14～18號實施例：三鹽酸鹽；19號實施例：四鹽酸鹽；21號實施例：五鹽酸鹽；上述編號以外之實施例：未形成鹽之游離體。 將若干個式(I)之受驗化合物之結果示於表1。
[表1]
Ex DC 50(nM) Ex DC 50(nM) Ex DC 50(nM)
1 123 11 178 21 72
2 598 12 136 22 62
3 140 13 151 23 34
4 897 14 221 24 103
5 153 15 95 25 44
6 103 16 188 26 24
7 46 17 92 27 55
8 37 18 74 28 45
9 77 19 139 29 33
10 124 20 100      
試驗例1-2 對人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株AsPC-1之KRAS分解作用之評估 利用細胞ELISA測定KRAS G12D表現量，藉此評估受驗化合物之KRAS分解作用。 以每孔2.0×10 4細胞之方式於384孔板(Greiner bio-one公司)之各孔分別接種20 μL之AsPC-1細胞。細胞培養條件如下：使用含10%胎牛血清之RPMI1640培養基，於5%CO 2存在下、37℃下進行。 次日，利用新鮮之培養基將受驗化合物(10 μM至0.3 nM之範圍內之10種終濃度)、作為陽性對照之終濃度10 μM之26號實施例(對於74及75號實施例則採用8號實施例作為陽性對照)之化合物、及作為陰性對照之受驗化合物之溶劑DMSO稀釋500倍，於各孔分別添加20 μL後，培養一晩。 次日，去除培養上清液，於各孔添加20 μL之4%多聚甲醛-磷酸緩衝液(FUJIFILM Wako Pure Chemical公司)，於室溫下靜置30分鐘，藉此固定細胞。其後，去除上清液，於各孔分別添加20 μL含0.1%曲拉通(Triton)X-100(Amersham Biosciences公司)之PBS。於室溫下靜置10分鐘後，去除上清液，於各孔分別添加25 μL之PBS，去除上清液，藉此清洗各孔。共進行2次清洗。其次，去除上清液，於各孔分別添加20 μL含0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS；Invitrogen公司)之PBS。於室溫下靜置10分鐘後，藉由進行離心而去除上清液(使用離心型脫水裝置。以下藉由相同之方法去除上清液)，於各孔分別添加25 μL之PBS，去除上清液，藉此清洗各孔。共進行2次清洗。藉由離心去除上清液，於各孔分別添加20 μL阻斷溶液(Intercept阻斷緩衝液)。於室溫下靜置30分鐘後，藉由離心去除上清液，於各孔分別添加20 μL利用阻斷溶液將抗Ras(G12D突變體特異性)抗體與抗β-肌動蛋白抗體稀釋1,000倍所得之溶液作為一次抗體，於4℃下靜置一晩。 次日，對培養板進行離心而去除上清液，於各孔分別添加25 μL之PBS，去除上清液，藉此清洗各孔。共進行2次清洗。藉由離心去除上清液，於各孔分別添加20 μL利用阻斷溶液將驢抗小鼠IgG H&L(IRDye 680RD)(Li-COR Biosciences公司)與山羊抗兔IgG H&L(IRDye 800CW)(Li-COR Biosciences公司)稀釋1,000倍所得之溶液作為二次抗體。於室溫下靜置1小時後，去除上清液，於各孔分別添加25 μL之PBS，去除上清液，藉此清洗各孔。共進行2次清洗。藉由對培養板進行離心而去除上清液後，直接將培養板於室溫下風乾2小時以上，利用Aerius(LI-COR Biosciences公司)測定700 nm與800 nm下之螢光訊號。 將經β-肌動蛋白之訊號值修正之添加DMSO時之訊號值設為100%、添加10 μM之26號實施例之化合物時之訊號值設為0%，藉由S型最大效應模型非線性回歸分析算出KRAS量之50%分解值(DC 50)。計算受驗化合物於如下形態時之分子量作為其分子量，30號實施例：三鹽酸鹽；46號實施例：四鹽酸鹽；上述編號以外之實施例：未形成鹽之游離體。將若干個式(I)之受驗化合物之結果示於表2。
[表2]
Ex DC 50(nM) Ex DC 50(nM) Ex DC 50(nM)
30 157 45 15 60 102
31 138 46 37 61 21
32 139 47 13 62 10
33 30 48 4 63 70
34 24 49 15 64 48
35 84 50 11 65 14
36 17 51 11 66 250
37 25 52 10 67 840
38 53 53 8 68 1393
39 6 54 8 69 31
40 5 55 24 70 14
41 9 75 5886 71 35
42 6 57 134 72 16
43 10 58 37 73 134
44 111 59 45 74 1000
試驗例2    對人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株AsPC-1之ERK磷酸化抑制作用之評估 利用細胞ELISA測定位於KRAS訊號下游之ERK之第202位蘇胺酸(Thr202)及第204位酪胺酸(Tyr204)之磷酸化，藉此評估受驗化合物之ERK磷酸化抑制作用。 以每孔2.0×10 4細胞之方式於384孔板(Greiner bio-one公司)之各孔分別接種36 μL之AsPC-1細胞。細胞培養條件如下：使用含10%胎牛血清之RPMI1640培養基，5%CO 2存在下、37℃下進行。 次日，利用新鮮之培養基將受驗化合物(10 μM至3.0 nM之範圍內之6種終濃度)、作為陽性對照之終濃度1 μM之曲美替尼(MEK抑制劑)、及作為陰性對照之受驗化合物之溶劑DMSO稀釋100倍，於各孔分別添加4 μL後，培養24小時。培養後，快速於各孔添加30 μL之30%乙二醛液(利用PBS稀釋40%乙二醛[Nacalai Tesque公司]而成)，於室溫下靜置90分鐘，藉此固定細胞。其後，藉由對培養板進行離心而去除上清液(使用離心型脫水裝置。以下藉由相同之方法去除上清液)，於各孔分別添加20 μL含0.1%曲拉通X-100之PBS。於室溫下靜置10分鐘後，藉由離心去除上清液，再次重複相同之操作。其次，於各孔分別添加20 μL含0.5%SDS之PBS，於室溫下靜置30分鐘後，藉由離心去除上清液。繼而，於各孔分別添加20 μL阻斷溶液(Intercept阻斷緩衝液)，於室溫下靜置1小時。藉由離心去除上清液，於各孔分別添加10或15 μL經阻斷溶液稀釋2,500倍之ERK(Thr202/Tyr204)之磷酸化抗體(Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb；Cell Signaling Technology公司)作為一次抗體，於4℃下靜置一晩。 次日，對培養板進行離心而去除上清液，於各孔分別添加50 μL含0.05%Tween-20之PBS，藉由離心去除上清液，藉此清洗各孔。共進行3次清洗。清洗後，於各孔分別添加15 μL經阻斷溶液稀釋1,000倍之山羊抗兔IgG H&L(IRDye 800CW)作為二次抗體，於室溫下靜置1小時。藉由對培養板進行離心而去除上清液，與一次抗體反應後同樣地利用含0.05%Tween-20之PBS將各孔清洗3次。藉由對培養板進行離心而去除上清液後，直接將培養板於室溫下風乾3小時以上，利用Aerius測定800 nm下之螢光訊號。 將添加DMSO時之訊號值設為100%、添加1 μM之曲美替尼時之訊號值設為0%，藉由S型最大效應模型非線性回歸分析算出50%抑制值(IC 50)。計算受驗化合物於如下形態時之分子量作為其分子量，22號實施例：二鹽酸鹽；2～7、9～12、14～18及30號實施例：三鹽酸鹽；19及46號實施例：四鹽酸鹽；21號實施例：五鹽酸鹽；上述編號以外之實施例：未形成鹽之游離體。將若干個式(I)之受驗化合物之結果示於表3。
[表3]
Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM)
1 89 11 39 21 19
2 779 12 37 22 12
3 62 13 29 23 10
4 522 14 63 24 25
5 97 15 22 25 15
6 58 16 67 26 8
7 17 17 36 27 27
8 15 18 28 28 12
9 18 19 51 29 15
10 26 20 36      
30 185 45 11 60 50
31 194 46 22 61 24
32 92 47 18 62 15
33 32 48 8 63 72
34 26 49 21 64 80
35 55 50 10 65 11
36 31 51 14 66 114
37 18 52 11 67 758
38 28 53 10 68 2209
39 6 54 18 69 17
40 7 55 38 70 12
41 17       71 38
42 22 57 65 72 16
43 11 58 25 73 133
44 95 59 26      
試驗例3    對人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株AsPC-1之非錨定依賴性細胞增殖抑制作用之評估 藉由三維培養球狀細胞團塊(spheroid)，評估受驗化合物之非錨定依賴性細胞增殖抑制作用。 以每孔5×10 2細胞之方式於細胞低黏附U底384孔板(PrimeSurface：SUMITOMO BAKELITE公司)之各孔分別接種36 μL之AsPC-1細胞。於與試驗例2相同之條件下進行細胞培養。 次日，利用新鮮之培養基將受驗化合物(10 μM至3.0 nM之範圍內之6種終濃度)、及作為陰性對照之受驗化合物之溶劑DMSO稀釋100倍，於各孔分別添加4 μL。於5%CO 2存在下、37℃下培養6天後，於各孔分別添加20 μL之CellTiter-Glo 2.0(Promega公司)。使用培養板混勻儀(FINEPCR公司)於常溫下攪拌1小時後，利用ARVO X3(PerkinElmer公司)測定發光訊號。 將DMSO處理時之訊號值設為100%、不存在細胞而僅有培養基時之訊號值設為0%，藉由S型最大效應模型非線性回歸分析算出50%抑制值(IC 50)。計算受驗化合物於如下形態時之分子量作為其分子量，22號實施例：二鹽酸鹽；2～7、9～12、14～18及30號實施例：三鹽酸鹽；19及46號實施例：四鹽酸鹽；21號實施例：五鹽酸鹽；上述編號以外之實施例：未形成鹽之游離體。將若干個式(I)之受驗化合物之結果示於表4。
[表4]
Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM) Ex IC 50(nM)
1 190 11 128 21 47
2 1412 12 112 22 27
3 108 13 74 23 21
4 670 14 153 24 55
5 169 15 64 25 66
6 100 16 185 26 20
7 31 17 104 27 103
8 23 18 70 28 37
9 96 19 138 29 42
10 114 20 79      
30 323 45 20 60 127
31 321 46 56 61 61
32 186 47 22 62 34
33 42 48 20 63 133
34 33 49 46 64 245
35 43 50 21 65 45
36 24 51 27 66 360
37 19 52 31 67 975
38 27 53 23 68 1627
39 18 54 24 69 64
40 20 55 76 70 21
41 31       71 51
42 46 57 90 72 26
43 16 58 80 73 112
44 266 59 70      
試驗例4    於人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株PK-59載癌小鼠中之抗腫瘤作用之評估 使用含10%胎牛血清之RPMI1640培養基，於5%CO 2存在下、37℃下培養PK-59細胞(RIKEN BRC，RCB1901)。回收PK-59細胞，使之懸浮於PBS中，添加等量之基質膠(matrigel)(Becton Dickinson公司)，而製成1.0×10 7~2.0×10 7個/mL之細胞懸浮液，於4-6週齡之雄性裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1 nu/CrlCrlj (nu/nu)，Charles River Laboratories Japan, Inc.)皮下移植體積100 μL之上述所製備之細胞懸浮液。移植約2週後，以各組間之腫瘤體積及體重大致相等之方式進行分組，次日開始投予受驗化合物。對溶劑組及受驗化合物投予組各5隻小鼠進行試驗。實施例8、實施例48及實施例70之化合物溶解於按4：84.4：1.1：1：9：0.5之液量比含乙醇(FUJIFILM Wako Pure Chemical)、5%葡萄糖液(大塚製藥)、1M鹽酸(關東化學)、50%(2-羥基丙基)-β-環糊精(HP-βCD)水溶液(ROQUETTE)、HCO-40(Nikko Chemicals)及1M氫氧化鈉水溶液(關東化學)之溶劑。實施例22及實施例26之化合物溶解於按6.7：3.3：90液量比含丙二醇(FUJIFILM Wako Pure Chemical)、Tween-80(Nacalai Tesque公司)及大塚氯化鈉注射液(大塚生食注)(大塚製藥)之溶劑。實施例39之化合物溶解於按10：8：10：10：62之液量比含丙二醇、乙醇、50%HP-βCD水溶液、HCO-40及5%葡萄糖液之溶劑。於尾靜脈內投予經各溶劑溶解之受驗化合物或溶劑。每週投予一次，投予2次。每週測定腫瘤徑及體重2次。採用下式計算腫瘤體積。 [腫瘤體積(mm 3)]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)] 2×0.5 將受驗化合物投予組於開始投予前一天之腫瘤體積設為100%抑制、溶劑組距初次投予經過2週後之腫瘤體積設為0%抑制，算出受驗化合物之腫瘤增殖抑制率(%)。又，於受驗化合物投予組之腫瘤體積較開始投予前一天之腫瘤體積減小之情形時，將開始投予前一天之腫瘤體積設為0%消退、腫瘤體積0設為100%消退，算出受驗化合物之腫瘤消退率(%)。計算受驗化合物於如下形態時之分子量作為其分子量，22號實施例：二鹽酸鹽；上述編號以外之實施例：未形成鹽之游離體。將若干個式(I)之受驗化合物之結果示於表5。
[表5]
Ex 投予量(mg/kg) 距初次投予經過2週後之抗腫瘤作用
8 10 98%抑制
22 10 93%抑制
26 10 94%抑制
39 10 13%消退
48 10 32%消退
70 10 42%消退
試驗例5    KRAS G12D/SOS/c-Raf複合體形成抑制作用之評估 使用人重組KRAS G12D、SOS及c-Raf蛋白，藉由時間分辨螢光-螢光能量共振轉移(TR-FRET)法研究受驗化合物對該等蛋白形成複合體之抑制作用。 於384孔板(Corning公司)添加經分析緩衝液(50 mM HEPES、150 mM NaCl、5 mM MgCl 2及0.05%Tween-20，pH值7.0)溶解之生物素化AviTag-KRAS G12D(胺基酸區域1-185位，GDP)(2.5 μL，400 nM)與受驗化合物(液量2.5 μL，濃度範圍40,000 nM至40 nM)。於其中添加Son of Sevenless(SOS)(胺基酸區域564-1049位；2.5 μL，1.3 μM)、含GTP(Sigma-Aldrich公司；2 μM)之c-Raf(胺基酸區域51-131位)GST(2.5 μL，130 nM)，於室溫下靜置1小時。其後，添加LANCE Ulight-anti-GST(PerkinElmer公司，120 nM)及LANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin(PerkinElmer公司，100 ng/mL)之混合液(10 μL)，使用EnVision 2104(PerkinElmer公司)，於激發波長337 nm之條件下，測定620 nm及665 nm下之螢光強度。利用參照波長620 nm下之螢光強度將值標準化後，將溶劑處理時之訊號值設為0%抑制、未添加GTP時之訊號值設為100%抑制，藉由S型最大效應模型非線性回歸分析算出50%抑制濃度(IC 50)。
根據上述試驗之結果，對於若干個式(I)之化合物，確認到G12D突變KRAS分解作用(試驗例1-1及試驗例1-2)。又，確認到G12D突變KRAS抑制作用(試驗例5)。進而，對於若干個式(I)之化合物，確認到位於KRAS訊號下游之ERK之磷酸化抑制作用(試驗例2)。又，對於若干個式(I)之化合物，確認到對人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株之細胞增殖抑制作用(試驗例3)，確認到於移植人G12D突變KRAS陽性胰臟癌株之載癌小鼠中之抗腫瘤作用(試驗例4)。因此，式(I)之化合物能夠用於胰臟癌、尤其是G12D突變KRAS陽性胰臟癌之治療等。
含有1種或2種以上之式(I)之化合物或其鹽作為有效成分之醫藥組合物可使用該領域常用之賦形劑即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由常規之方法製備。 投予可為採用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予或採用關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、經黏膜劑、吸入劑等之非經口投予之任意形態。
作為用於經口投予之固體組合物，可採用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此種固體組合物中，將1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組合物亦可按照常規方法而含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩定劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑視需要可利用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質之膜進行包衣。 用於經口投予之液體組合物含有藥劑學上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且含有常用之惰性稀釋劑、例如純水或EtOH乙醇。除惰性稀釋劑以外，該液體組合物亦可含有可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之類的輔助劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或者乳濁劑。作為水性溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，例如有EtOH之類的醇類。此種組合物可進而含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或溶解輔助劑。該等藉由例如通過細菌保留過濾器過濾、調配殺菌劑或輻照進行無菌化。又，亦可製造無菌之固體組合物，於使用前將該等溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑來使用。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，藉由先前公知之方法製造。例如可適當添加公知之賦形劑，或進而添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。投予時可使用適宜之用於吸入或吹送之裝置。例如可使用計量投予吸入裝置等公知之裝置或噴霧器，將化合物作為純品或配方混合物之粉末、或與醫藥學上容許之載體組合製成溶液或懸浮液進行投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投予用吸入器，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者亦可為使用適宜之推進劑、例如氯氟烷烴或二氧化碳等理想氣體之加壓氣溶膠噴霧等形態。
通常於經口投予之情形時，1日之投予量宜為每kg體重約0.001～100 mg/kg、較佳為0.1～30 mg/kg、更佳為0.1～10 mg/kg，一次性或分2次～4次投予。靜脈內投予之情形時，1日之投予量宜為每kg體重約0.0001～10 mg/kg，1日1次～分多次投予。又，作為經黏膜劑，每kg體重約0.001～100 mg/kg，1日1次～分多次投予。投予量則考慮到症狀、年齡、性別等，根據各個情況而適當決定。
本發明之醫藥組合物含有0.01～100重量%、作為某一形態為0.01～50重量%之作為有效成分之1種或其以上之式(I)之化合物或其鹽，該含量根據投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑之種類而異。
式(I)之化合物可與上述一般認為式(I)之化合物對其顯示有效性之疾病之各種治療劑或預防劑併用。該併用可為同時投予、或逐個連續、或空開所需時間之間隔進行投予。同時投予製劑可為複合劑，亦可為分開之單獨製劑。 [實施例]
以下，基於實施例，更詳細地說明式(I)之化合物之製造法。再者，本發明並不限定於下述實施例中記載之化合物。又，於製造例中揭示各個原料化合物之製法。又，式(I)之化合物之製造法不僅限於以下所示之具體之實施例之製造法，亦可藉由該等製造法之組合、或業者周知之方法製造式(I)之化合物。
再者，本說明書中，化合物之命名有時使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development, Inc.)等命名軟體。
又，為方便起見，以M來表示濃度mol/L。例如1M氫氧化鈉水溶液意指1 mol/L之氫氧化鈉水溶液。
本說明書中記載之所謂「非晶質之固體形態」，包括粉末X射線繞射(XRD)圖案中未顯示波峰之形態、及具有較低結晶度之形態該兩種情況。 XRD係使用Empyrean，於球管：Cu、管電流：40 mA、管電壓：45 kV、步長：0.013°、波長：1.5418Å、測定繞射角範圍(2θ)：2.5～40°之條件下測定。
製造例1 將7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(100 g)、DOX(1000 mL)及THF(500 mL)之混合物冰浴冷卻後，添加DIPEA(240 mL)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(48 g)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用氯化鈉水溶液洗淨，並藉由無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮直至溶液之總量變為約400 mL。於獲得之溶液中添加混合溶劑(己烷/乙酸乙酯＝4/1，1000 mL)，於室溫下攪拌。濾取所析出之固體，獲得作為固體之(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(123 g)。
製造例2 於(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(30 g)、四氫-2H-吡喃-4-醇(15.0 mL)、DMF(150 mL)、THF(100 mL)及DABCO(1.15 g)之混合物中，於室溫下一面攪拌一面添加碳酸銫(50.3 g)，於氬氣氛圍下、室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加約1 kg之冰水，於室溫下攪拌6小時。一面用水清洗一面濾取所析出之固體，於減壓下徹夜乾燥，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(32.8 g)。
製造例5 於氬氣流下，於(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(11.9 g)、苄醇(2.37 g)及THF(40 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加tBuOK(2.54 g)，於同溫度下攪拌1.5小時。於反應混合物中添加冰水與飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥。將溶液於減壓下濃縮，於獲得之殘渣中添加己烷/乙酸乙酯(6/1)之混合溶劑，攪拌片刻，濾取所析出之固體並加以乾燥，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-碘-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(11.8 g)。
製造例8 於氬氣氛圍下，將(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-碘-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(5.47 g)、MeCN(88 mL)、DOX(10 mL)、水(22 mL)、環丙基硼酸(1.27 g)、磷酸三鉀(5.67 g)及PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(600 mg)之混合物於100℃下攪拌3小時。將反應混合物放冷至室溫後，將溶液於減壓下濃縮。於獲得之殘渣中添加飽和氯化鈉水溶液，利用CHCl 3進行萃取。藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(3.8 g)。
製造例11 將(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(3.15 g)、6-氟-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.92 g)、磷酸三鉀(4.1 g)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.12 g)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(0.2 g)、DOX(40 mL)及水(8 mL)之混合物一面於室溫下攪拌，一面進行除氣及氬氣置換後，於氬氣氛圍下、100℃下攪拌2.5小時。於冷卻至室溫之反應混合物中添加水(約150 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得包含(1)低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰(peak)-1及2。譜峰-1、2含同一軸不對稱)與(2)高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3及4。譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分。收集其中包含低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-1、2含同一軸不對稱)之區分，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.42 g)。又，收集包含高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.37 g)。將低極性之非鏡像異構物混合物用於下一反應。
製造例14 於製造例11中獲得之作為低極性之非鏡像異構物混合物的(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(10 g)之MeOH(200 mL)溶液中，添加10%Pd/C(含50%水，2 g)，將反應混合物於氫氣氛圍下、室溫下攪拌2小時。對獲得之反應混合物進行矽藻土過濾，利用MeOH洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(8.11 g)。
製造例22 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(7.48 g)、DMF(70 mL)及1-(氯甲基)-4-乙炔基苯(1.9 g)之混合物中，於室溫下一面攪拌一面添加碳酸銫(6.2 g)，於氬氣氛圍下、60℃下攪拌2小時。於放冷至室溫之反應混合物中添加冰水與飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥，其後濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，濾取獲得之固體，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(8.12 g)。
製造例32 於(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(十二烷基硫基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.3 g)之CH 2Cl 2(13 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加間氯過苯甲酸(約含30%水，358 mg)，於同溫度下攪拌2小時。於反應混合物中於冰浴冷卻下添加10%硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離水層與有機層，利用乙酸乙酯萃取獲得之水層。將獲得之有機層混合後，藉由無水硫酸鎂乾燥。將所獲得之溶液於減壓下濃縮，獲得作為油狀物之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(十二烷-1-亞磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.32 g)。
製造例34 於(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(十二烷-1-亞磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.32 g)、DMAc(15 mL)及4-乙基-3-羥基吡啶(525 mg)之混合物中，於室溫下添加碳酸銫(1.9 g)與DABCO(160 mg)，於氮氣氛圍下，於80℃下攪拌2小時、100℃下攪拌2小時。放冷至室溫後，於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，將溶液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-[(4-乙基吡啶-3-基)氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(774 mg)。
製造例36 於(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(乙基硫基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(10 g)與CH 2Cl 2(150 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加間氯過苯甲酸(約含30%水，3.3 g)，於同溫度下攪拌3小時。於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌片刻。分離水層與有機層，利用CH 2Cl 2萃取獲得之水層。將獲得之有機層混合後，藉由無水硫酸鎂乾燥。將濾去乾燥劑後獲得之溶液於減壓下濃縮，獲得作為泡狀固體之氧化物。使獲得之泡狀固體溶解於THF(100 mL)，於氬氣氛圍下，於冰/MeOH浴冷卻下添加4-羥基哌啶-1-羧酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(4.17 g)及tBuOK(2.2 g)，於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下，添加飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯，分離水層。利用乙酸乙酯萃取水層，將合併之有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。過濾分離乾燥劑後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得包含(1)低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-1及2。譜峰-1、2含同一軸不對稱)與(2)高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3及4。譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分。收集其中包含低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-1、2含同一軸不對稱)之區分，獲得作為油狀物質之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(3.77 g)。又，收集包含高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.75 g)。將低極性之非鏡像異構物混合物用於下一反應。
製造例37 於氬氣氛圍下，於(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(乙亞磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(935 mg)、(3S)-氧雜環戊烷-3-醇(163 μL)及THF(10 mL)之混合物中，於冰/MeOH浴冷卻下添加tBuOK(269 mg)，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得包含(1)低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-1及2。譜峰-1、2含同一軸不對稱)與(2)高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3及4。譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分。收集其中包含低極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-1、2含同一軸不對稱)之區分，獲得作為固體之(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(346 mg)。又，收集包含高極性之非鏡像異構物混合物(譜峰-3、4含同一軸不對稱)之區分，獲得作為固體之(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(329 mg)。將低極性之非鏡像異構物混合物用於下一反應。
製造例40 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(4.24 g)、(4R)-1-[(2S)-2-疊氮-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(2.30 g)、抗壞血酸鈉(1.45 g)、第三丁醇(35 mL)、THF(35 mL)及水(35 mL)之混合物中，於室溫下添加無水硫酸銅(II)(389 mg)，於室溫下攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯及水，分離水層。利用乙酸乙酯萃取水層，將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(5.62 g)。
製造例51 於氬氣氛圍下，於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.1 g)、THF(22 mL)及氟化四正丁基銨(1M THF溶液，2.57 mL)之混合物中，於室溫下添加乙酸(90 μL)，於60℃下攪拌15小時。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液進行分液。利用乙酸乙酯/甲醇(10/1)萃取水層，將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(951 mg)。
製造例52 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(250 mg)、氧雜環丁烷-3-酮(43 mg)及CH 2Cl 2(3 mL)之混合物中，於室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(122 mg)，於室溫下攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫下攪拌10分鐘。利用CHCl 3/MeOH(5/1)進行萃取，藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。過濾分離不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-(6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-{[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(220 mg)。
製造例53 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(250 mg)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(124 mg)及MeCN(3 mL)之混合物中，於室溫下添加DIPEA(99 μL)，於室溫下攪拌16小時。於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-(6-環丙基-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(196 mg)。
製造例54 於(2S)-2-[5-(羥基甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190 mg)之CH 2Cl 2(12 mL)溶液中，於氬氣氛圍下，於冰浴冷卻下添加亞硫醯氯(500 μL)，於同溫度下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，對所獲得之殘渣，於冰浴冷卻下添加DMF(7 mL)、(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(450 mg)及碳酸銫(260 mg)，於氬氣氛圍下、60℃下徹夜攪拌。對反應液進行矽藻土過濾，將矽藻土上之殘渣利用乙酸乙酯洗淨。將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(670 mg)。
製造例56 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(670 mg)之MeOH(7 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液(1M，2.5 mL)，於室溫下攪拌3天。於冰浴冷卻下，添加鹽酸(1M，2.5 mL)中和後，添加CHCl 3及水進行分液，利用CHCl 3萃取水層。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥後，濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對所獲得之殘渣進行純化後，再次藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)進行純化，獲得作為泡狀固體之(2S)-2-{5-[({4-[(1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基}-3-甲基丁酸(372 mg)。
製造例61 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(3.97 g)之1,2-二氯乙烷(60 mL)溶液中，於室溫下添加氫氧化三甲基錫(IV)(3.35 g)，於80℃下攪拌18小時。放冷至室溫後，添加鹽酸(1M，60 mL)，利用CHCl 3/MeOH(9/1)進行萃取。將有機層利用1M鹽酸洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(3.26 g)。
製造例63 於(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(150 mg)、3-{4-[(1R)-1-胺基-2-羥基乙基]苯基}-1,3-㗁唑啶-2-酮n鹽酸鹽(60 mg)、DIPEA(70 μL)及DMF(3 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加HATU(70 mg)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，分離水層。利用乙酸乙酯萃取水層，將合併之有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(173 mg)。
製造例66 對(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(6.5 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.6 g)、三苯基膦(0.53 g)、乙酸鉀(4.9 g)、DOX(120 mL)及乙酸鈀(0.23 g)之混合物進行除氣並置換成氬氣，於115℃下徹夜攪拌。一面利用少量二㗁烷清洗已放冷至室溫之反應溶液一面進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-環丙基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(5.47 g)。
製造例67 依序添加(1S,4S)-5-[8-(苄氧基)-6-環丙基-2-[(㗁烷-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.52 g)、(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(第三丁基)二(甲基)矽烷(0.84 g)、磷酸三鉀(1.85 g)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.15 g)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(0.27 g)、DOX(20 mL)及水(4 mL)，一面於室溫下攪拌，一面進行除氣/氬氣置換操作後，於氬氣氛圍下、90℃下攪拌5小時。進而於100℃下攪拌7小時。用水稀釋已放冷至室溫之反應液後，利用乙酸乙酯進行萃取，藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥後，將溶液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得包含(1)低極性之非鏡像異構物(譜峰-1)與(2)高極性之非鏡像異構物(譜峰-2)之區分。收集其中包含低極性之非鏡像異構物(譜峰-1)之區分，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(580 mg)。又，收集包含高極性之非鏡像異構物(譜峰-2)之區分，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(360 mg)。將低極性之非鏡像異構物用於下一反應。
製造例68 於氮氣氛圍下，於(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(250 mg)之DMF(5 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加碳酸銫(180 mg)與氯(甲氧基)甲烷(35 μL)，於室溫下攪拌15小時。 於冰浴冷卻下添加碳酸銫(260 mg)與氯(甲氧基)甲烷(50 μL)，於室溫下進而攪拌2小時。將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋後，添加水與飽和氯化鈉水溶液洗淨。藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥後，濾去不溶物，於減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[3-氟-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(186 mg)。
製造例69 於氬氣氛圍下，於N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.43 g)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.67 g)、碳酸鉀(3.87 g)、DOX(80 mL)及水(8 mL)之混合物中，添加PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(1.14 g)，於100℃下攪拌16小時。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯，進行矽藻土過濾，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.74 g)。
製造例71 於{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.34 g)之CH 2Cl 2(25 mL)、MeOH(25 mL)之溶液中，於冷卻至-20～-10℃之溫度下添加氯化氫(4M DOX溶液，25.6 mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，獲得作為固體之(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙烷-1-醇n鹽酸鹽(3.06 g)。
製造例73 於(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙烷-1-醇n鹽酸鹽(3.43 g)、(4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯胺酸(2.81 g)及DMF(40 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加DIPEA(7.8 mL)後，於冰浴冷卻下逐次少量地添加HATU(4.5 g)，於冰浴冷卻下攪拌1小時、於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，分離水層。將水層利用乙酸乙酯萃取後，再利用乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取，將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.01 g)。
製造例76 於(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.01 g)之CH 2Cl 2(35 mL)、MeOH(30 mL)之溶液中，於冷卻至-20～-10℃之溫度下添加氯化氫(4M DOX溶液，28 mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，獲得作為固體之(4R)-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(4.71 g)。
製造例79 於(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(3.81 g)、N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(2.16 g)及DMF(45 mL)之混合物中，添加DIPEA(6.2 mL)後，於冰浴冷卻下逐次少量地添加HATU(3.61 g)，於冰浴冷卻下攪拌1小時、於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，分離水層。將水層利用乙酸乙酯萃取後，再利用乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取，將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43 g)。
製造例83 於N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43 g)之CH 2Cl 2(35 mL)、MeOH(35 mL)之溶液中，於冷卻至-20～-15℃之溫度下添加氯化氫(4M DOX溶液，20 mL)，於室溫下攪拌6小時。將反應混合物於減壓下濃縮，獲得作為固體之L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(4.21 g)。
製造例88 於L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(1.71 g)、TEA(3.2 mL)、THF(20 mL)及MeCN(20 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下歷時10分鐘以上逐次少量地滴加2-疊氮-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(1.06 g)之MeCN(5 mL)溶液，於冰浴冷卻下攪拌5小時。添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，分離水層。利用乙酸乙酯萃取水層，藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-疊氮-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(1.07 g)。
製造例93 於L-纈胺酸甲基酯鹽酸鹽(1.96 g)、MeCN(45 mL)及DIPEA(5 mL)之混合物中，於水冷下添加4-溴-2-(溴甲基)安息香酸甲酯(3.00 g)，緩慢地升溫至80℃，於80℃下攪拌2天。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯與水，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(2.86 g)。
製造例94 於氬氣氛圍下，於(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(600 mg)、(2-三甲基矽烷基)-乙氧基甲基三氟硼酸鉀(876 mg)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(151 mg)、碳酸鈉(390 mg)、DOX(9 mL)及水(1.8 mL)之混合物中，於室溫下添加乙酸鈀(41 mg)，於微波照射下、130℃下攪拌4小時。放冷至室溫，添加乙酸乙酯後，進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯洗淨。於獲得之濾液中添加水進行分液，將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨。藉由無水硫酸鈉使有機層乾燥後，過濾分離不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得偶合反應產物(600 mg)。於獲得之偶合反應產物之CH 2Cl 2(4.2 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(2.1 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之(2S)-2-[5-(羥基甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190 mg)。
製造例95 於氬氣氛圍下，於3-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙基酯(190 mg)、4-溴苄醇(100 mg)、PdCl 2(dppf)・CH 2Cl 2(45 mg)及磷酸三鉀(227 mg)之混合物中，添加DOX(2 mL)、水(0.4 mL)，於100℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯洗淨矽藻土。將濾液利用乙酸乙酯稀釋後，利用水與飽和氯化鈉水溶液洗淨，其後藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之2-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-3-甲基丁酸乙酯(157 mg)。
製造例96 於氬氣氛圍下，利用乾冰-MeOH冷媒(-78℃)冷卻2,2,6,6-四甲基哌啶(4.4 mL)之THF(80 mL)溶液，於此冷卻下滴加正丁基鋰(1.57M己烷溶液，15.2 mL)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。將反應混合物利用乾冰-MeOH冷媒冷卻，於此冷卻下添加(3-溴-5-氟苯氧基)(第三丁基)二(甲基)矽烷(5.21 g)之THF(20 mL)溶液，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中滴加碘甲烷(2.2 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，一面升溫至室溫一面攪拌。於反應混合物中添加乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(第三丁基)二(甲基)矽烷(5.13 g)。
製造例97 於N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg)、N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(376 mg)、三正丁基膦(0.51 mL)及THF(7 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下逐次少量地添加1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(353 mg)，於室溫下攪拌8小時。利用乙酸乙酯稀釋後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。過濾分離不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(667 mg)。
製造例98 於氬氣氛圍下，於{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(665 mg)、4-甲基-1,3-噻唑(235 μL)、乙酸鉀(253 mg)及DMAc(13 mL)之混合物中，添加乙酸鈀(29 mg)，於100℃下攪拌16小時。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯及水，利用矽藻土過濾不溶物。對濾液進行分液，利用乙酸乙酯萃取水層，將合併之有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。過濾分離不溶物後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之{(1R)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(268 mg)。
製造例99 於氬氣氛圍下，於{(1R)-2-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(130 mg)、碳酸鉀(84 mg)及DMF(1.3 mL)之混合物中，於室溫下添加4-第三丁基苯硫醇(82 μL)，於室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水，分離水層。利用乙酸乙酯萃取水層，將合併之有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾分離不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為油狀物之{(1R)-2-(甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(60 mg)。
製造例100 於{(1R)-2-(甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(55 mg)及THF(1 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加甲醛(37%水溶液，26 μL)，於同條件下攪拌10分鐘。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67 mg)，於室溫下攪拌1小時。添加CHCl 3稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌片刻，分離水層。利用CHCl 3/MeOH(5/1)萃取水層，藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。過濾分離不溶物，於減壓下濃縮，獲得作為油狀物之{(1R)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(75 mg)。
製造例102 將N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(2.04 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.05 g)、乙酸鉀(1.91 g)、DOX(40 mL)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(460 mg)之混合物於氬氣氛圍下、100℃下徹夜攪拌。於放冷至室溫之反應溶液中添加乙酸乙酯稀釋後，進行矽藻土過濾。將濾液利用水與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為油狀物之{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.21 g)。
製造例103 於氬氣氛圍下，於{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.21 g)、5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(2.6 g)、磷酸三鉀(3.8 g)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(730 mg)、DOX(30 mL)及水(6 mL)之混合物中，於室溫下添加乙酸鈀(200 mg)，於100℃下攪拌3小時。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯，利用水與飽和氯化鈉水溶液進行洗淨。藉由無水硫酸鎂使有機層乾燥後，過濾分離不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之5-(4-{(1R)-1-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.48 g)。
製造例104 於氮氣氛圍下，於5-(4-{(1R)-1-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(1.01 g)之CH 2Cl 2(20 mL)溶液中，於冰浴冷卻下滴加氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，11 mL)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加MeOH中止反應，添加10%酒石酸鈉鉀水溶液(60 mL)與CHCl 3，徹夜攪拌。進行分液，利用CHCl 3萃取水層，藉由無水硫酸鈉使有機層乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。使殘渣溶解於MeOH(10 mL)，於冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(350 mg)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水，利用CHCl 3進行萃取，藉由無水硫酸鈉使有機層乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為固體之[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]胺基甲酸第三丁酯(588 mg)。
製造例106 於N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1 g)、2,2-二甲氧基丙烷(3.3 mL)及丙酮(15 mL)之混合物中，添加三氟化硼・二乙醚錯合物(26 μL)，於室溫下攪拌1小時。添加TEA(66 μL)，於室溫下攪拌10分鐘。於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.09 g)。
製造例107 於(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(300 mg)、1,3-㗁唑啶-2-酮(183 mg)之DOX(1.69 mL)溶液中，於室溫下添加碘化銅(I)(32 mg)、外消旋-(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(20 μL)及碳酸鉀(290 mg)。於微波照射下，於140℃下攪拌2小時、150℃下攪拌1小時。添加乙酸乙酯與水，進行矽藻土過濾。於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得作為固體之(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(120 mg)。
製造例109 於1-(4-溴苯基)-2-氟乙酮(2.7 g)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.03 g)之THF(27 mL)溶液中，添加正鈦酸四異丙酯(11.1g)，於40℃下攪拌12小時。於冰浴冷卻(0-5℃)下添加BH 3・THF錯合物(1M THF溶液，18.4 mL)，攪拌2小時。添加水中止反應後，進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯萃取濾液。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥，其後過濾分離不溶物，將溶液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(S)-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.2 g)。
製造例156 於氮氣氛圍下，於冰浴冷卻下之(4-乙炔基-3-氟苯基)甲醇(110 mg)之CH 2Cl 2(2 mL)溶液中，添加DIPEA(200 μL)後，添加甲磺醯氯(80 μL)。將反應混合物於室溫下徹夜攪拌後，添加水，利用CHCl 3進行萃取。將有機層利用水與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮，獲得作為油狀物之4-(氯甲基)-1-乙炔基-2-氟苯(122 mg)。
製造例189 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2-羥基乙基)胺基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(49 mg)、tBuOH(0.5 mL)、THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中，於室溫下添加(4R)-1-[(2S)-2-疊氮-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(33 mg)、碘化銅(I)(7 mg)及抗壞血酸鈉(21 mg)，於50℃下攪拌3小時。向反應容器內注入冰、2%乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液及飽和氯化鈉水溶液，利用CH 2Cl 2進行3次萃取，藉由無水硫酸鎂使合併之有機層乾燥。濾去不溶物，於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-[6-環丙基-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2-羥基乙基)胺基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(62 mg)。
製造例238 於氬氣氛圍下，於4-甲基-1,3-㗁唑-5-羧酸(178 mg)、氯化四正丁基銨(195 mg)、(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(250 mg)、碳酸銫(344 mg)及DMF(2.5 mL)之混合物中添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(18 mg)，於微波照射下、170℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋，藉由矽藻土過濾去除不溶物，將濾液利用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(4-甲基-1,3-㗁唑-5-基)苯基]-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(215 mg)。
製造例239 使(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(858 mg)、2-甲基-1H-咪唑(500 mg)、碘化銅(I)(95 mg)、喹啉-8-醇(138 mg)及碳酸鉀(670 mg)懸浮於DMSO(10 mL)中，於氬氣氛圍下、微波照射下、150℃下反應3小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯與水，利用乙酸乙酯進行2次萃取，將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為油狀物之(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-1,3-㗁唑啶-3-羧酸第三丁酯(500 mg)。
製造例245 於4-溴-6-氟-1H-吲唑(235 g)、TEA(183 mL)及CH 2Cl 2(1880 mL)之混合物中，於室溫下添加1,1',1''-(氯次甲基)三苯(335 g)，於25℃下攪拌16小時。將反應混合物注入至冰水(1.5 L)中，分離有機層與水層，利用CH 2Cl 2(400 mL)對水層進行3次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。對獲得之殘渣添加石油醚(550 mL)使之粉末化(0℃，2小時)後，濾取，於減壓下乾燥，獲得作為固體之4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(508.98 g)。
製造例246 於4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100 g)之2-甲基四氫呋喃(1000 mL)之混合物中，於-78℃、氮氣氛圍下添加二異丙基醯胺鋰(2M THF溶液，214.28 mL)，將混合物於-78℃下攪拌2.5小時。於-78℃下添加碘甲烷(26.68 mL)，於25℃下攪拌2.5小時。添加水(2000 mL)中止反應，利用乙酸乙酯(800 mL)進行2次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。對獲得之殘渣添加乙酸乙酯(50 mL)/石油醚(50 mL)使之粉末化後，濾取，於減壓下乾燥，獲得作為固體之4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(81 g)。
製造例247 於4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(61.42 g)、三苯基膦(10.57 g)、乙酸鉀(59.34 g)及DOX(1000 mL)之混合物中，於氮氣氛圍下、室溫下添加乙酸鈀(4.52 g)。對反應混合物進行3次除氣與3次氮氣填充後，於氮氣氛圍下、100℃下攪拌12小時。冷卻後添加水(1500 mL)，利用乙酸乙酯(900 mL)進行3次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥後，濾去不溶物。於獲得之溶液中添加活性碳(50 g)，於20℃下攪拌1小時，一面利用乙酸乙酯(50 mL)沖洗3次一面過濾。將濾液進行濃縮，於獲得之殘渣中添加甲醇(200 mL)使之粉末化，濾取，於減壓下乾燥，獲得作為固體之6-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(110 g)。
製造例248 將(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-2-(乙磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(350 mg)、2-胺基乙醇(1 mL)及N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)進行混合，於微波照射下、130℃下反應30分鐘。將反應溶液利用冰水、飽和氯化銨水溶液稀釋後，利用乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之(1S,4S)-5-{8-(苄氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2-羥基乙基)胺基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(198 mg)。
製造例249 對(1S,4S)-5-(6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(2R,3R)-3-羥基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(75 mg)添加脫水THF(2 mL)，於氬氣氛圍下，於冰-甲醇浴中一面冷卻攪拌一面添加氫化鈉(55%礦物油分散體，20 mg)後，於室溫下攪拌1小時。再次將反應容器浸漬於冰-甲醇浴中，一面冷卻攪拌一面添加碘甲烷(20 μL)後，利用填充氬氣之氣球密封，於該密封狀態下於室溫下徹夜攪拌。向反應容器內注入冰、飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行2次萃取。將收集之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)對所生成之殘渣進行純化，獲得作為泡狀固體之(1S,4S)-5-(6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(74 mg)。
製造例252 對(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(211 mg)添加MeOH(3 mL)，於室溫下一面攪拌一面添加4-甲基苯-1-磺酸一水合物(48 mg)後，於氬氣氛圍下、室溫下攪拌1小時。於反應容器中添加冰及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之低極性之非鏡像異構物(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(87 mg)，獲得作為固體之高極性之非鏡像異構物(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(59 mg)。將低極性之非鏡像異構物用於下一反應。
製造例281 對(3R)-吡咯啶-3-醇(1.7 g)添加DMF(25 mL)、三乙基胺(3 mL)，於氬氣氛圍下，於冰/甲醇浴中一面冷卻攪拌，一面逐次少量地添加1-({[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(4.5 g)後，於同溫度之冷卻下，於氬氣氛圍下攪拌2小時。於反應混合物中添加冰水稀釋後，利用乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層依序利用1M鹽酸/冰水(1/1)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鎂乾燥。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，獲得作為油狀物之(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(3.6 g)。
與上述所示之製造例之製造方法同樣地，製造下述表6～表101所示之化合物。又，將各製造例化合物之製造法、結構及物理化學資料示於表6～表101。
實施例8 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(5.61 g)及CH 2Cl 2(60 mL)之混合物中，於冷卻下(內溫：-5℃以下)添加三氟乙酸(27 mL)，其後，於室溫下攪拌2小時。將獲得之反應混合物於減壓下濃縮，對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用CHCl 3/MeOH(5/1)進行3次萃取後，藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。將溶液於減壓下濃縮，藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)對獲得之粗產物進行分離純化。於包含目標物之區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用CHCl 3/MeOH(5/1)進行3次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥，將溶液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化，獲得產物。對獲得之產物添加乙酸異丙酯(70 mL)，於浴溫80℃下攪拌10分鐘後，於室溫下徹夜攪拌。添加己烷(70 mL)，於室溫下攪拌1小時後，濾取所生成之固體，利用乙酸異丙酯/己烷(1/1)洗淨後，於減壓下、40℃下徹夜乾燥，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(3.01 g)。
實施例7 使(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(1.04 g)溶解於CH 2Cl 2(9 mL)、MeOH(9 mL)後，於冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，3 mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，對獲得之殘渣添加二乙醚，濾取所析出之固體，於減壓下乾燥，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(1.04 g)。
實施例20 於(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(170 mg)、CH 2Cl 2(2 mL)及MeOH(2 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，0.988 mL)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下濃縮，添加CHCl 3及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌片刻後，分離水層。利用CHCl 3/MeOH(5/1)萃取水層，藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。過濾分離不溶物後，於減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)對殘渣進行純化後，再藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。收集包含目標物之區分，利用飽和碳酸氫鈉水溶液調整成鹼性後，利用CHCl 3/MeOH(5/1)進行2次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥。過濾分離不溶物後，於減壓下濃縮，將獲得之固體利用二乙醚洗淨，於減壓下乾燥，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(74 mg)。
實施例18 於氮氣氛圍下，於(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(65 mg)、(2R)-2-胺基-2-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷-1-醇n鹽酸鹽(25 mg)及DMF(1 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下依序添加DIPEA(50 μL)與HATU(35 mg)，於室溫下攪拌1小時。添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用水與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，藉由無水硫酸鈉乾燥。過濾分離不溶物，將濾液於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl 3/MeOH)對所獲得之殘渣進行純化，獲得(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-{[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(59 mg)。繼而，使獲得之化合物溶解於CH 2Cl 2(0.5 mL)、MeOH(0.5 mL)，於冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，0.5 mL)。於室溫下攪拌2小時後，於減壓下濃縮。對獲得之殘渣添加二乙醚，濾取所析出之固體，利用二乙醚洗淨後，於減壓下乾燥，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(43 mg)。
實施例49 於氮氣氛圍下，於(1S,4S)-5-(6-環丙基-8-{[3-氟-4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]甲氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(158 mg)之EtOH(2 mL)溶液中，於室溫下添加甲磺酸(100 μL)。將混合物於50℃下攪拌16小時後，於減壓下濃縮。藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)對殘渣進行分離純化。於包含目標物之區分中添加5%碳酸氫鈉水溶液，利用CHCl 3/MeOH(9/1)進行2次萃取。藉由無水硫酸鈉使合併之有機層乾燥，將溶液於減壓下濃縮。對殘渣添加EtOH使之溶解後於減壓下濃縮，實施2次該操作。添加二乙醚，濾取所生成之固體，利用二乙醚洗淨後，於減壓下乾燥，獲得作為固體之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(50 mg)。
與上述所示之實施例之製造方法同樣地，製造下述表102～表126中所示之實施例化合物。又，將各實施例化合物之製造法及物理化學資料示於下述表127～表131。
又，下述表中，有時使用以下之簡寫符號。 PEx：製造例編號、Ex：實施例編號、PSyn：藉由相同方法製造之製造例編號、Syn：藉由相同方法製造之實施例編號(例如「Syn：8」表示藉由與實施例8相同之方法製造，「Syn：18#」表示將藉由與實施例18相同之方法製造獲得之鹽酸鹽進行製造方法1中記載之除鹽反應)、Str：化學結構式(化學結構式中帶有「＊」之化合物表示該化合物具有單一之軸不對稱或中心不對稱)。n HCl：n鹽酸鹽(表示標記製造例編號之化合物為一鹽酸鹽至三鹽酸鹽，標記實施例編號之化合物為一鹽酸鹽至五鹽酸鹽)、DAT：物理化學資料、ESI+：質譜分析中之m/z值(離子化法ESI(Electrospray ionization，電噴霧離子化)，無特別說明時則為[M+H] +)、ESI-：質譜分析中之m/z值(離子化法ESI，無特別說明時則為[M-H] -)、NMR：DMSO- d 6 中之 1H-NMR(500 MHz)時之波峰之δ值(ppm)、NMR(100℃)：DMSO- d 6 中之100℃之 1H-NMR(500 MHz)時之波峰之δ值(ppm)、s：單峰(圖譜)、d：二重峰(圖譜)、dd：雙二重峰(圖譜)、t：三重峰(圖譜)、q：四重峰(圖譜)、m：多重峰(圖譜)、br：寬峰(圖譜)(例如br s)。
[表6]
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[表7]
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[表8]
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[表9]
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[表10]
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[表11]
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[表13]
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[表14]
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[表83]
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[表84]
Figure 02_image246
[表85]
Figure 02_image248
[表86]
Figure 02_image250
[表87]
Figure 02_image252
[表88]
Figure 02_image254
[表89]
Figure 02_image256
[表90]
Figure 02_image258
Figure 02_image260
[表91]
Figure 02_image262
[表92]
Figure 02_image264
[表93]
Figure 02_image266
[表94]
Figure 02_image268
[表95]
Figure 02_image270
[表96]
Figure 02_image272
[表97]
Figure 02_image274
[表98]
Figure 02_image276
[表99]
Figure 02_image278
[表100]
Figure 02_image280
[表101]
Figure 02_image282
[表102]
Figure 02_image284
[表103]
Figure 02_image286
[表104]
Figure 02_image288
[表105]
Figure 02_image290
[表106]
Figure 02_image292
[表107]
Figure 02_image294
[表108]
Figure 02_image296
[表109]
Figure 02_image298
[表110]
Figure 02_image300
[表111]
Figure 02_image302
[表112]
Figure 02_image304
[表113]
Figure 02_image306
[表114]
Figure 02_image308
[表115]
Figure 02_image310
[表116]
Figure 02_image312
[表117]
Figure 02_image314
[表118]
Figure 02_image316
[表119]
Figure 02_image318
[表120]
Figure 02_image320
[表121]
Figure 02_image322
[表122]
Figure 02_image324
[表123]
Figure 02_image326
[表124]
Figure 02_image328
[表125]
Figure 02_image330
[表126]
Figure 02_image332
[表127]
Ex Syn DAT
1 18# ESI+: 1089.4
2 18 ESI-: 1088.6
3 18 ESI+: 1093.5
4 18 ESI+: 1105.9
5 18 ESI+: 1037.7
6 20, 7 ESI+: 1113.3
7 7 ESI+: 1117.8
8 8 ESI+: 1117.3 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.07 (3H, br d), 1.35-1.43 (1H, m), 1.66-1.77 (3H, m), 1.87 (1H, br d), 1.89-1.97 (1H, m), 1.98-2.10 (3H, m), 2.01 (3H, d), 2.10-2.21 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.50-2.59 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.13 (1H, d), 3.35-3.45 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.80-3.90 (3H, m), 4.16 (1H, dd), 4.35 (1H, br s), 4.41-4.48 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.78-4.84 (2H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 5.13 (1H, br s), 5.17-5.24 (1H, m), 5.24-5.31 (2H, m), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.38-7.44 (4H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.61 (2H, br d), 8.00 (1H, br d), 8.43 (1H, br s), 8.88 (1H, s), 12.75 (1H, br s)
9 18 ESI+: 1101.7
10 18 ESI+: 1087.7
11 18 ESI-: 1114.5
12 18 ESI+: 1098.6, 1100.8
13 20 ESI+: 1038.7
14 18 ESI+: 1020.5
15 20, 7 ESI+: 1093.5
16 18 ESI+: 1137.8
17 18 ESI+: 1119.7
18 18 ESI+: 1133.3
19 20, 7 ESI+: 1144.4
20 20 ESI+: 1105.7
[表128]
Ex Syn DAT
21 8, 7 ESI+: 1180.3
22 8, 7 ESI+: 1100.4
23 8 ESI+: 1100.4 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.03-1.10 (3H, m), 1.35-1.44 (1H, m), 1.66-1.77 (3H, m), 1.87 (1H, br d), 1.89-1.97 (1H, m), 1.98-2.10 (3H, m), 2.01 (3H, d), 2.11-2.24 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.14 (1H, d), 3.36-3.44 (2H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.77 (1H, br s), 3.80-3.92 (6H, m), 4.16 (1H, dd), 4.36 (1H, br s), 4.41-4.48 (1H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 4.73-4.84 (2H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.13 (1H, br s), 5.17-5.24 (1H, m), 5.24-5.32 (2H, m), 6.31 (1H, d), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.38-7.45 (5H, m), 7.45 (1H, d), 7.47 (1H, br s), 7.61 (2H, br d), 8.01 (1H, br d), 8.43 (1H, s), 12.75 (1H, br s)
24 8 ESI+: 1173.2
25 18# ESI+: 1160.6 [M+Na]+
26 8 ESI+:1114.5 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.03-1.10 (3H, m), 1.30 (3H, t), 1.35-1.43 (1H, m), 1.66-1.77 (3H, m), 1.87 (1H, br d), 1.89-1.97 (1H, m), 1.98-2.10 (3H, m), 2.01 (3H, d), 2.11-2.20 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.13 (1H, d), 3.35-3.45 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.80-3.93 (3H, m), 4.11 (2H, q), 4.16 (1H, dd), 4.35 (1H, br s), 4.41-4.48 (1H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 4.78-4.84 (2H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.12 (1H, br s), 5.17-5.24 (1H, m), 5.24-5.32 (2H, m), 6.27 (1H, d), 6.82 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (2H, m), 7.40-7.48 (5H, m), 7.61 (2H, br d), 8.01 (1H, br d), 8.43 (1H, s), 12.75 (1H, br s)
[表129]
Ex Syn DAT
27 8 ESI+: 1089.5
28 8 ESI+: 1103.3
29 8 ESI+: 1103.4
30 18 ESI+: 1038.3
31 8 ESI+: 1168.7 [M+Na]+
32 8 ESI+: 1183.0 [M+Na]+
33 8 ESI+: 1166.2
34 8 ESI+: 1166.3
35 20 ESI-: 1116.6
36 8 ESI+: 1161.3
37 8 ESI+: 1105.3
38 20 ESI+: 1101.3
39 8 ESI+: 1119.3 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.07 (3H, d), 1.11 (3H, d), 1.20-1.29 (3H, m), 1.34-1.45 (1H, m), 1.78 (1H, br d), 1.87-1.98 (2H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.01 (3H, d), 2.45 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.20 (1H, d), 3.28 (3H, s), 3.50-3.64 (3H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 4.19 (1H, dd), 4.28-4.40 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.52 (1H, t), 4.72-4.86 (2H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.14 (1H, s), 5.25-5.34 (3H, m), 6.81 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.36-7.51 (6H, m), 7.59 (2H, br d), 8.01 (1H, br d), 8.42 (1H, s), 8.88 (1H, s), 12.74 (1H, br s)
40 8 ESI+: 1105.4
[表130]
Ex Syn DAT
41 8 ESI+: 1119.4
42 8 ESI+: 1105.3
43 8 ESI+: 1089.3
44 8 ESI+: 1156.4
45 8 ESI+: 1160.5
46 20, 7 ESI+: 1118.4
47 8 ESI+: 1105.8
48 8 ESI+: 1105.7 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.04-1.10 (3H, m), 1.14 (3H, d), 1.35-1.43 (1H, m), 1.74 (1H, br d), 1.87 (1H, br d), 1.89-1.97 (1H, m), 2.00 (3H, d), 2.01-2.10 (1H, m), 2.10-2.32 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.14 (1H, d), 3.30 (3H, s), 3.60 (1H, br d), 3.65-3.78 (5H, m), 3.84 (1H, dd), 4.16 (1H, dd), 4.28 (1H, dd), 4.32-4.38 (2H, m), 4.45 (1H, br t), 4.52 (1H, br t), 4.78-4.85 (2H, m), 4.86-4.94 (1H, m), 5.14 (1H, br s), 5.28 (2H, d), 6.83 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.37-7.43 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, br d), 8.00 (1H, br d), 8.42 (1H, s), 8.88 (1H, s), 12.75 (1H, br s)
49 49 ESI+: 1135.3
50 8 ESI+: 1117.4
51 8 ESI+: 1117.4
52 49 ESI+: 1117.4
53 49 ESI+: 1117.3
54 8 ESI+: 1105.2
55 8 ESI+: 1190.4
57 8 ESI+: 1130.7
58 8 ESI+: 1026.8
59 8 ESI+: 1093.8
60 8 ESI+: 1130.4
61 8 ESI+: 1117.8
62 8 ESI+: 1131.8
63 8 ESI+: 1038.7
64 8 ESI+: 1144.3
65 8 ESI+: 1160.4
[表131]
Ex Syn DAT
66 8 ESI+: 1076.6
67 8 ESI+: 1098.6
68 8 ESI+: 1117.6
69 8 ESI+: 1123.8 [M+Na]+
70 8 ESI+: 1102.8 NMR (100℃): 0.48-0.68 (4H, m), 0.77 (3H, br d), 1.07 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.30 (3H, t), 1.35-1.43 (1H, m), 1.75 (1H, br d), 1.85-1.98 (2H, m), 2.00 (3H, d), 2.01-2.10 (1H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.16 (1H, d), 3.30 (3H, s), 3.60 (1H, br d), 3.65-3.78 (4H, m), 3.80 (1H, br s), 3.84 (1H, br dd), 4.07-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, dd), 4.28 (1H, dd), 4.32-4.39 (2H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.52 (1H, br t), 4.73-4.85 (2H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.14 (1H, br s), 5.28 (2H, br d), 6.27 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.35-7.40 (2H, m), 7.40-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, br d), 8.01 (1H, br d), 8.42 (1H, s), 12.75 (1H, br s)
71 8 ESI+: 1088.9
72 8 ESI+: 1089.9
73 PSyn40, Syn8 ESI-: 1113.6
74 8 ESI+: 1200.8 [M+Na]+
75 8 ESI+: 1226.9 [M+Na]+
又，作為本發明包含之式(I)之具體化合物之例，揭示具有下述任一結構之化合物。該等化合物可藉由上述所示之代表性之製造方法、製造例及實施例之製造法、或該等製造法之組合、或業者周知之方法而製造。 進而，該等化合物誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用優異，期待用作G12D突變KRAS抑制劑，能夠用作醫藥組合物、例如胰臟癌之治療用醫藥組合物之有效成分。 [化44]
Figure 02_image334
Figure 02_image336
[產業上之可利用性]
本發明化合物或其鹽誘發G12D突變KRAS蛋白之分解之作用優異，可用作G12D突變KRAS抑制劑，能夠用作醫藥組合物例如胰臟癌之治療用醫藥組合物之有效成分。
Figure 111105240-A0101-11-0001-1

Claims (13)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， [化45]
    Figure 03_image338
    (式中， R 1為可經OH取代之萘基、或選自由下述式(II)及式(III)所組成之群中之基， [化46]
    Figure 03_image340
    R 1a、R 1b相同或互不相同，為H、甲基、F或Cl， R 1c為F、Cl、甲基或乙基， R 2為H、鹵素、可經取代之C 1-3烷基、環丙基或乙烯基， R 3為含有1～2個氮原子之飽和或不飽和之7員～8員交聯雜環基， R 4為可經取代之C 1-6烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基， R 5為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基， R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或可經取代之C 1-6烷基，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成可經取代之C 3-6環烷基、或含有1個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環， R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、含有1～2個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之4員～6員飽和雜環基、含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之可經取代之5員雜芳基、或含有1～3個氮原子之6員雜芳基， W為可經取代之苯基、或含有1～3個氮原子之可經取代之6員雜芳基， X為鍵、CH 2、O、S或NR 4x， R 4x為H或C 1-3烷基， Y為伸苯基或吡啶二基，該伸苯基可經F取代， L為-(L 1-L 2-L 3-L 4)-， L 1、L 2、L 3、L 4相同或互不相同，為選自由鍵、O、NR L1、可經取代之吡咯啶二基、可經取代之哌啶二基、可經取代之哌𠯤二基、可經取代之C 1-3伸烷基、及C=O所組成之群中之基， R L1為H或C 1-3烷基， Z為NH、或含有1～4個選自氧、硫及氮中之雜原子之5員雜芳烴二基， 或者Y-L-Z為下述式(XIII)) [化47]
    Figure 03_image342
    。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R 3為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基， L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式(XIX)所組成之群中之基， [化48]
    Figure 03_image344
    R L1為H或C 1-3烷基， R L2、R L3相同或互不相同，為H、F、OH、OCH 3或可經取代之C 1-3烷基， R L為CH或N， n為1～2之整數， Z為NH、或選自由下述式(V)、式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基， [化49]
    Figure 03_image346
    。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中式(I)為下述式(Ia)， [化50]
    Figure 03_image348
    R 1為下述式(IIa)或式(IIIa)， [化51]
    Figure 03_image350
    R 1a、R 1b相同或互不相同，為H、甲基、F或Cl， R 2為H、鹵素、可經取代之C 1-3烷基、環丙基或乙烯基， R 3為下述式(IV)， [化52]
    Figure 03_image352
    R 4為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之氧雜環丁基、可經取代之四氫呋喃基、可經取代之四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基， R 5為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、或C 3-6環烷基， R 6a、R 6b相同或互不相同，為H或C 1-3烷基，該C 1-3烷基可經選自由F、OH、OCH 3及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成C 3-6環烷基， W 1、W 2及R 7為如下i.或ii.： i.W 1為CH，W 2為C-SO 2CH 3，R 7為H； ii.W 1、W 2相同或互不相同，為CH、CF、CCl、CCH 3或N，R 7為H、鹵素、C 1-3烷基、-SO 2CH 3、C 3-6環烷基、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)及式(XXIV)所組成之群中之基， [化53]
    Figure 03_image354
    R 7a、R 7b相同或互不相同，為H、或可經OH取代之C 1-3烷基， X為O、S或NR 4x， R 4x為H或C 1-3烷基， Y為伸苯基或吡啶二基，該伸苯基可經F取代， L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)及式(XIX)所組成之群中之基， [化54]
    Figure 03_image356
    R L1為H或C 1-3烷基， R L2、R L3相同或互不相同，為H、F、OH、OCH 3或可經取代之C 1-3烷基， R L為CH或N， n為1～2之整數， Z為NH、或選自由下述式(V)、式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基， [化55]
    Figure 03_image358
    或者Y-L-Z為下述式(XIII)， [化56]
    Figure 03_image360
    。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基或乙烯基，該C 1-3烷基可經選自由OH及OCH 3所組成之群中之基取代， R 4為可經選自由OH、OCH 3、N(CH 3) 2、(羥基甲基)環丙基、(甲氧基甲基)環丙基、四氫呋喃基、(羥基甲基)四氫吡喃基、(甲氧基甲基)四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基及氮雜雙環[3.3.0]辛烷基所組成之群中之基取代之C 1-6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基， X為O或NH， L為鍵、C 1-3伸烷基、C=O、或選自由下述式(XIV)及式(XVI)所組成之群中之基， [化57]
    Figure 03_image362
    R L1為C 1-3烷基， R L2、R L3為H， n為1。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中R 1為下述式(IIa)， [化58]
    Figure 03_image364
    R 1a為F， R 2為環丙基， R 4為可經OCH 3取代之C 1-6烷基、四氫吡喃基或可經二氟乙基取代之哌啶基， R 5為異丙基， R 6a為H， R 6b為可經OH取代之C 1-3烷基， R 7為選自由下述式(VI)、(VII)、(VIII)及式(IX)所組成之群中之基， [化59]
    Figure 03_image366
    R 7a為可經OH取代之C 1-3烷基， W 1為CH，W 2為CH， X為O， Y為可經F取代之伸苯基， L為鍵， Z為下述式(XI)， [化60]
    Figure 03_image368
    。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中式(I)為下述式(Ib)， [化61]
    Figure 03_image370
    R 1為下述式(IIa)或式(IIIa)， [化62]
    Figure 03_image372
    R 1a、R 1b相同或互不相同，為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基或乙烯基， R 3為下述式(IV)， [化63]
    Figure 03_image374
    R 4為C 1-3烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、可經取代之吡唑基、可經取代之吡啶基、可經取代之嘧啶基、可經取代之吡咯啶基、或可經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、第三丁基、或C 3-6環烷基， R 6a、R 6b相同或互不相同，為H、或可經選自由F、OH及N(CH 3) 2所組成之群中之基取代之C 1-3烷基，或者R 6a、R 6b與該等所鍵結之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下述式(VI)、式(VII)、式(VIII)及式(IX)所組成之群中之基， [化64]
    Figure 03_image376
    R 7a為H、或可經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH、或選自由下述式(X)、式(XI)及式(XII)所組成之群中之基， [化65]
    Figure 03_image378
    或者Y-L-Z為下述式(XIII)， [化66]
    Figure 03_image380
    。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中式(I)之化合物係選自由以下化合物所組成之群， (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2R,3R)-3-甲氧基丁烷-2-基]氧基}喹唑啉-8-基)氧基]甲基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(㗁烷-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-2-氟苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-㗁唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
  8. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之化合物或其鹽、及1種以上之製藥學上容許之賦形劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其為胰臟癌治療用醫藥組合物。
  10. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其用於製造胰臟癌治療用醫藥組合物。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其用於在胰臟癌治療中使用。
  12. 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其用於治療胰臟癌。
  13. 一種胰臟癌治療方法，其包括向對象投予有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
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