JP2010535812A - Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、明細書に定義されている。）、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せに関する。かかる化合物を含む組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する、状態および障害の治療方法も開示される。

Description

本発明は、疼痛、膀胱過活動または尿失禁を治療するために有用である（３Ｓ）−３−アルキル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−カルボキサミド鏡像異性体に関する。本発明の化合物を含む医薬組成物および疼痛、膀胱過活動または尿失禁を治療するための方法も含まれる。

侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、およびプロトン（ｐＨ＜６）様式を含めた多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）神経である。親油性のバニロイドであるカプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特異的細胞表面カプサイシン受容体を介して一次知覚線維を活性化する。ＴＲＰＶ１はバニロイド受容体１（ＶＲ１）としても知られている。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚に続く長時間の痛覚消失によって特徴付けられる。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、一次感覚求心性末端のカプサイシンに誘導される脱感作によって媒介されると考えられている。したがって、カプサイシンの長時間持続する抗侵害受容作用により、鎮痛薬としてのカプサイシン類似体の臨床使用が促進されている。さらに、カプサイシン受容体拮抗薬であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症により誘発される痛覚過敏を減少させ得る。ＴＲＰＶ１受容体も感覚求心性神経に局在し、膀胱を刺激する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱への注射で失禁症状を改善することが示されている。

ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方法で活性化され得るので、侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがってリガンド作動性イオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬であるカプサゼピンによって遮断され得る。このチャネルはプロトンによっても活性化され得る。弱酸性（ｐＨ６−７）条件下では、この受容体へのカプサイシンの親和性は上昇するが、ｐＨ＜６においては、このチャネルの直接活性化が起こる。さらに、膜温度が４３℃に達すると、このチャネルは開く。したがって、リガンドの不存在下で、熱はこのチャネルを直接開き得る。カプサイシン類似体であるカプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であるが、カプサイシン、酸、または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。

このチャネルは非特異的カチオン伝導体である。細胞外のナトリウムおよびカルシウムの両方がチャネル孔を通って入り、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極は、神経細胞の興奮性を増加し、活動電位発生および侵害性神経インパルスの脊髄への伝達をもたらす。さらに、末梢端の脱分極は、それらだけに限らないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰなどの炎症性ペプチドの放出をもたらし、組織の末梢感作増強をもたらし得る。

最近、２つのグループがＴＲＰＶ１受容体を欠いた「ノックアウト」マウスの生成を報告した。これらの動物からの感覚神経（後根神経節）の電気生理学研究は、カプサイシン、熱、および低ｐＨを含めた侵害刺激により喚起される応答の著しい欠乏を明らかにした。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、野性型マウスと比べて急性非侵害性の熱的および機械的刺激への応答において違いを示さなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは神経損傷により誘発される機械的痛覚または熱的痛覚に対する感受性低下も示さなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害効果、高熱（５０−５５℃）への曝露に無感覚であり、カラゲナンの皮内投与後の熱的痛覚過敏を生じなかった。

米国特許第７，１２９，２３５号明細書は、バニロイド受容体拮抗薬であり疼痛の治療に有用である式（ａ）

（式中、Ａは、ピリジニル、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどであり、Ｒ_{１１−１４}は、水素、アルコキシ、アルキル、またはヒドロキシであり、Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_８は、水素、アルキル、ハロアルキルなどである。）の化合物を記載している。

米国特許出願公開第２００６／０１２８７５５号明細書は、抗炎症作用および鎮痛作用を示す式（ｂ）および（ｃ）

（式中、Ｘ_ａは、ＣｌまたはＣＦ_３であり、Ｘ_ｂは、ＮまたはＣＨである。）の化合物を開示している。

さらに、式（ｄ）

（式中、Ｖは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ_３は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロなどであり、ｍは、０または１であり、Ａｒ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアジアゾリルであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ａｒ^２、はフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどである。）のシクロ（ヘテロ）アルケニル化合物は、国際公開第２００５００４８６６号に開示されており、バニロイド受容体阻害剤として報告されている。

米国特許第７，１２９，２３５号明細書 米国特許出願公開第２００６／０１２８７５５号明細書 国際公開第２００５００４８６６号

しかし、これらの化合物のいずれも、本発明の化合物の構造的特徴を有さず、本発明の化合物は、テトラヒドロピリジン環に不斉炭素中心を含み、ＴＲＰＶ１拮抗薬としての予想外の有効性を有する。

本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または医薬塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せを対象とする。

［式中、
Ｒ^１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表し、

Ｒ^２は、式（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、または（ｘｉｉ）を表し、

Ｒ^３は、Ｃ_ｌ−６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｒ^１の場合による置換基を表し、出現毎に、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＣＮ、ハロアルキル、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、または−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^２の場合による置換基であり、これらのそれぞれは、出現毎に、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、またはハロアルキルであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｓは、０または１である。］。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を、単独でまたはアセトアミノフェン、１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと一緒に、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本発明の別の態様は、急性脳虚血、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛；失禁、排尿障害、腎仙痛および膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症；脳卒中、脳卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患；逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸炎およびクローン病などの消化器系統の疾患；脳血管虚血などの虚血；癌化学療法により誘発される嘔吐などの嘔吐、または肥満の治療の方法であり、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を、これを必要とする対象に、単独でまたはアセトアミノフェン、１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと一緒に、１種または複数の薬学的に許容される担体と共にまたは共にではなく投与する段階を含む。

さらに、本発明は、上述の疾患状態の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩の、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒のまたは一緒ではない、単独のまたはアセトアミノフェン、１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと一緒の使用を提供する。

本発明のこれらおよび他の目的は以下の節に記載されている。これらの目的は本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではない。

式（Ｉ）の化合物が本発明において開示される

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、上の本発明の発明の概要および以下の詳細な説明において定義される通りである。）。このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する状態および障害の治療方法も開示される。

任意の置換基においてまたは本発明の化合物または本明細書の任意の他の式において１回を超えて出現する変数について、出現毎のこの定義は、他のすべての出現におけるこの定義から独立している。置換基を組み合わせることは、このような組合せが安定な化合物をもたらす限り差し支えない。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。

ａ）定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、以下の用語は、特に記載が無い限り指示された意味を有する。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、２個の水素の除去により形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それだけには限らないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。本明細書で使用される「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、鎖中に１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、または７個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、または７個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたＣ_１−６アルキル基を意味する。ハロアルキルおよび低級ハロアルキルの代表例には、それだけには限らないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、および２−ヨードエチルが含まれる。

ｂ）本発明の化合物
本発明の化合物は上述の式（Ｉ）を有する。

式（Ｉ）の化合物における変数群の特定の値は次の通りである。このような値は、適切な場合には、上記でまたは以下で定義されたこの他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれにも使用され得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す

（式中、Ｒ^４、ｍ、およびｎは、発明の概要において定義された通りである。）。一実施形態において、Ｒ^１は、式（ｉ）を表す。別の実施形態において、Ｒ^１は、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す。さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、式（ｉｉｉ）を表す。Ｒ^４は、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＣＮ、低級ハロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびｑは、発明の概要で開示された通りである。）である。Ｒ^ａは、例えば、ハロアルキルである。Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、同一または異なり、例えば、水素またはＣ_１−６アルキルである。Ｒ^ｄおよびＲ^ｅのさらなる一例は、メチルである。ｑは、例えば、１または２である。ｑのさらなる一例は、１である。Ｒ^ａは、例えば、Ｃ_１−６アルキルまたは低級ハロアルキルである。Ｒ^ａのさらなる一例は、低級ハロアルキルである。Ｒ^ａの一層さらなる一例は、トリフルオロメチルである。本発明の化合物には、Ｒ^４が、式（Ｉ）のＮ（Ｈ）部分への、Ｒ^１で表される環の結合点に対しての、この環の四位に位置するものが含まれる。

Ｒ^２は、式（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、または（ｘｉｉ）を表す

（式中、Ｘ^１、Ｒ^６、ｍ、ｎ、ｐ、およびｓは、発明の概要において定義された通りである。）。一実施形態において、Ｒ^２は、式（ｖ）を表す。別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ｖｉ）を表す。さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）を表す。さらなる一実施形態において、Ｒ^２は、式（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、または（ｘｉｉ）を表す。Ｒ^５は、例えば、Ｃ_１−６アルキル（それだけに限らないが、メチルなど）、ハロゲン、またはそれだけには限らないが、トリフルオロメチルなどのハロアルキルである。ｍおよびｎは、同一または異なり、例えば、１または２である。ｍおよびｎのさらなる一例は、１である。本発明の化合物の例には、Ｒ^５が、式（Ｉ）の窒素原子へのＲ^２の結合点に対しての、Ｒ^２で表される環の２位に位置するものが含まれる。

Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルである。一実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。

本発明は、特定の、より特定のおよび好ましい実施形態を含めた上記の実施形態の組合せと共に式（Ｉ）の化合物を意図していることは理解されたい。

したがって、本発明の一態様は、Ｒ^３が、メチルであり、Ｒ^１が、式（ｉ）であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびｎが、発明の概要において開示された通りである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩の一群に関する。

本発明の別の態様は、Ｒ^３が、メチルであり、Ｒ^１が、式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびｎが、発明の概要において開示された通りである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩の一群に関する。

本発明のさらに別の態様は、Ｒ^３が、メチルであり、Ｒ^１が、式（ｉｉｉ）であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびｎが、発明の概要において開示された通りである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩の一群に関する。

式（Ｉ）の化合物のすべての前述の群について、下位群の例には、Ｒ^２が、式（ｖ）であり、Ｒ^５およびｍが、発明の概要において定義された通りであるものが含まれる。

下位群の他の例には、Ｒ^２が、式（ｖｉ）であり、Ｒ^５およびｎが、発明の概要において定義された通りであるものが含まれる。

下位群のさらに他の例には、Ｒ^２が、式（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）であり、Ｒ^５およびｎが、発明の概要において定義された通りであるものが含まれる。

下位群のさらに他の例には、Ｒ^２が、式（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、または（ｘｉｉ）であり、Ｘ^１、Ｒ^６、ｐおよびｓが、発明の概要において定義された通りであるものが含まれる。

式（Ｉ）の化合物の上記の群および下位群について、Ｒ^４の例には、それだけには限らないが、Ｃ_１−６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロゲン、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＣＮ、低級ハロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａが含まれ、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびｑは、発明の概要において開示された通りである。Ｒ^ａは、例えば、ハロアルキルである。Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、同一または異なり、例えば、水素またはＣ_１−６アルキルである。Ｒ^ｄおよびＲ^ｅのさらなる一例は、メチルである。ｑは、例えば、１または２である。ｑのさらなる一例は、１である。Ｒ^ａは、例えば、Ｃ_１−６アルキルまたは低級ハロアルキルである。Ｒ^ａのさらなる一例は、低級ハロアルキルである。Ｒ^ａの一層さらなる例は、トリフルオロメチルである。Ｒ^５の例には、それだけには限らないが、Ｃ_１−６アルキル（それだけには限らないが、メチルなど）、ハロゲン、またはそれだけには限らないが、トリフルオロメチルなどのハロアルキルが含まれる。ｍおよびｎは、同一または異なり、例えば、１または２である。ｍおよびｎのさらなる一例は、１である。

本発明の好ましい一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩に関する

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、発明の概要および詳細な説明の節において開示された通りの値を有する。）。

本発明の化合物は、Ｒ^３を担持する炭素原子の配置が、ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６年４５巻、１３−３０頁によって定義された（３Ｓ）異性体として指定される、式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラヒドロピリジン環に不斉置換された炭素原子を含む。本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）に示された対応する（３Ｒ）異性体を本質的に含まないことを理解されたい。「本質的に含まない」とは、化合物の（３Ｒ）鏡像異性体を含まない割合が約９０％を上回る、例えば、化合物の（３Ｒ）鏡像異性体を含まない割合が約９５％を上回る、または化合物の（３Ｒ）鏡像異性体を含まない割合が約９８％を上回ることを意味する。

２個以上の不斉中心が、本発明の化合物に存在することがあり、したがって、例示された構造のいくつかのジアステレオマーおよび鏡像異性体が、しばしば可能であり、純粋なジアステレオマーおよび鏡像異性体は、好ましい実施形態を表すことは、理解されたい。純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内であることは意図されている。

本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、または複素環基の周りの置換基の配置に由来する様々な幾何異性体およびこれらの混合物を意図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シスまたはトランス配置であると称される。

本発明内で、本明細書で開示された化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、すべての互変異性体は本発明の範囲に含まれることを理解されたい。

ｃ）一般的合成
本発明は、合成過程によってまたは代謝過程によって調製される場合の本発明の化合物を包含することを意図している。代謝過程による本発明の化合物の調製には、ヒトまたは動物の体（インビボ）またはインビトロで起こる過程で起こるものが含まれる。

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の基が、特に断りのない限り、発明の概要の節において記載された意味を有する式（Ｉ）の化合物の合成は、添付のスキーム１および２に例示されている。

スキームおよび実施例の記載において使用される場合、特定の略語は、以下の意味を有することを意図する。ｄｂａはジベンジリデンアセトン；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｔｆまたはトリフレートはトリフルオロメタンスルホネート；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；およびＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の反応スキームによって生成することができる。

例えば、Ｒ^Ｐが、窒素保護基である一般式（Ｉ）のピペリドン化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸などの過剰な酸の存在下で、ベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中で、（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールまたはこの鏡像異性体などのキラルジオールと反応させて、Ｒ^１０１が、アルキルであるジアステレオマー（２）および（３）の混合物を得ることができる。この反応は、一般的に用いられる溶媒の還流温度で行われる。窒素保護基の例は、当技術分野で周知である。窒素保護基の限定されない例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルが含まれる。これらのジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離してジアステレオマーとして純粋な式（２）または（３）のケタールを得ることができる。（２）の窒素保護基は、当業者の周知の方法、例えば、水酸化パラジウムなどの触媒の存在下での水素化分解によって、またはトリフルオロ酢酸による処理によって当業者の周知方法を使用して除去して、式（４）の遊離アミンを得ることができる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、式Ｒ^２Ｘ^１０２（式中、Ｘ^１０２は、トリフレート、ハロゲンまたは芳香族スルホネート（例えば、ベンゼンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）などの脱離基である）の化合物による処理によって、（４）は、（５）に変換される。この反応は、一般的に、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、高温、例えば約７０から約１５０℃において行われる。ケタール（５）の対応するケトン（６）への変換は、反応が完了するまでの、周囲温度（約２０から約２５℃）における、水中の（それだけには限らないが、酢酸などの）酸による処理によって行うことができる。それだけには限らないが、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアミド塩基の存在下での、それだけには限らないが、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどのトリフレート化剤によるケトン（６）の処理によって、式（７）のエノールトリフレートが得られる。その後、パラジウム触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート）およびリガンド（例えば、トリフェニルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えば、一酸化炭素、および式Ｒ^１ＮＨ_２のアミンを使用して、７）は、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

一般式（Ｉ）の（Ｒ）−鏡像異性体は、上のスキーム１に概略を示したものと類似の手順を使用して式（３）の化合物から調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応スキームを使用することによっても生成することができる。

例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（８）などの保護されたピペリドンは、Ｘ^１０５が、ハロゲンまたはトリフレートなどの脱離基である一般式（９）の求電子試薬と反応させて、一般式（１０）の生成物を得ることができる。この反応は、一般的にジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、例えば約７０から約１５０℃の高温で炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行われる。別法として、このような変換は高温（例えば、約８０から約１５０℃）で、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの溶媒中で、リガンドおよび塩基の存在下で、パラジウム触媒によって行うことができる。適切なパラジウム触媒の一例は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。好適な塩基の限定されない例は、フッ化セシウム、フッ化カリウム、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。好適なリガンドの一例は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチルである。ケタール（１０）の対応するケトン（１１）への変換は、反応が完了するまでの、周囲温度（約２０から約２５℃）で、それだけには限らないが、塩酸などの酸での処理によって行うことができる。塩基および溶媒の存在下における、Ｘ^１０４が、ハロゲン、トリフレート、またはサルフェートなどの脱離基であるアルキル化剤Ｒ^３Ｘ^１０４（１２）によるケトン（１１）の処理によって、式（１３）のアルキル化生成物が得られる。変換のための好適な塩基の例には、それだけには限らないが、水素化ナトリウムおよびアミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）が含まれる。それだけには限らないが、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアミド塩基の存在下での、それだけには限らないが、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどのトリフレート化剤によるケトン（１３）の処理によって、式（１４）のエノールトリフレートが得られる。その後、パラジウム触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート）およびリガンド（例えば、トリフェニルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えば、一酸化炭素およびメタノールを使用して、（１４）は、一般式（１５）のメチルエステルに変換することができる。エステル（１５）は、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、トリメチルアルミニウムおよび式Ｒ^１ＮＨ_２のアミンを使用して、一般式（１６）の化合物に変換することができる。単一の鏡像異性体（１７）および（Ｉ）は、それだけには限らないが、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）などのキラルカラムならびにメタノール、ヘキサン、およびジクロロメタンを含む溶媒混合物を使用するキラルＨＰＬＣによって分離することができる。

合成実施例の節に例示された合成スキームおよび特定の実施例は、例示のためであり、添付の特許請求の範囲に定義されている通りの本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことは理解されたい。合成方法および特定の実施例のすべての代替、変更および等価物は、特許請求の範囲内に含まれる。

各個別の段階のための最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。特別の定めのない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順が、合成実施例の節において提供されている。反応は、通常の方法、例えば、残渣から溶媒を除去することによって後処理し、それだけには限らないが、結晶化、蒸留、抽出、摩砕およびクロマトグラフィーなどの、当技術分野で一般的に知られた方法によって、さらに精製することができる。特別の定めのない限り、出発原料および試薬は、市販されている、または化学文献に記載された方法を使用して市販の材料から当業者によって調製され得るかのいずれかである。

反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合しないことがある任意の化学官能基の保護、およびこの方法の反応順序における好適な時点における脱保護を含めた通常の実験法は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基、およびこのような好適な保護基を使用する、様々な置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に周知であり、これらの例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見出すことができ、これはこの全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、本明細書で上述された合成スキームおよび特定の実施例において記載されたものと類似した方法によって行うことができる。

出発原料は、市販されていない場合、標準の有機化学技術、周知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上述されたスキームもしくは合成実施例の節に記載された手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。

本発明の化合物の光学活性な形態が求められる場合、（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって調製された）光学活性な出発原料を使用して、本明細書に記載された手順の１つを実施することによって、または（クロマトグラフィー分離、再結晶化もしくは酵素的分割などの）標準の手順を使用する、化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。

同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が求められる場合、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して、上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する、化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって、これを得ることができる。

ｄ）実施例
実施例１
［３Ｓ］−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
実施例１Ａ
（２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ベンゼン（８００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（Ａｃｒｏｓ、６２．０９ｇ、３０５．４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジオール（ＴＣＩ−ＵＳ、３４．０６ｇ、３２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６９．７２ｇ、４０４．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、加熱還流した。この反応混合物を、１６時間の還流後に冷却し、約５００ｍＬの総量に濃縮し、酢酸エチルと共に三角フラスコに移した。重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、この混合物を固体のＮａ_２ＣＯ_３（３５ｇ）でさらに中和した。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、約９５ｇの粗材料を得た。残渣を、５０ｍＬ／分においてシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ−６５−６００ｇ；３５ミクロンシリカ；１０％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって１５ｇのバッチで精製して、４２．３３ｇの最初の溶離異性体（２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−ｌ，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．５Ｈｚ，δν_ＡＢ＝２３．３Ｈｚ）、２．４１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｂ
（２Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
表題化合物は、実施例１Ａにおける反応混合物の精製から得られた後の溶離異性体（４０．８２ｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３５−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．５Ｈｚ，δν_ＡＢ＝１７．１Ｈｚ）、２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｃ
（２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２，４，７−トリメチル−ｌ，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
メタノール（３００ｍＬ）中の実施例１Ａからの（２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−ｌ，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（２０．３０ｇ、７０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（０．９８６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０ｐｓｉの圧力の水素下で撹拌した。４時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、油として１３．７１ｇ（９８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０６−３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ）、２．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ）、１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｄ
（２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−９−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）中の実施例１Ｃからの生成物（１３．７１ｇ、６８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．０２ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（１２．２２ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃に加熱し９６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して、１７．９１ｇ（８４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ）、４．１３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｅ
（３Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−オン
酢酸（５０．０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の実施例１Ｄからの生成物（９．０８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して６．００ｇ（９１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ）、４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１０．７Ｈｚ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．２，３．２Ｈｚ）、１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｆ
（Ｒ）−ｌ−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
−７８℃における、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例１Ｅからの生成物（６．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、３２．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、室温に温め、さらに１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して８．００ｇ（８４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ）、５．８８−５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，４．８，０．７Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，６．８Ｈｚ）、２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１Ｇ
（３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．８８３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｆからの生成物（７．０ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３．１０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（５．７６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧の一酸化炭素下に置き、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、約１０ｍＬに濃縮し、１．５Ｌの酢酸エチル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法０％から２０％酢酸エチル−［５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン］）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ）、４．２０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例２
（３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
実施例２Ａ
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−ｌ，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
表題化合物（６．２７ｇ）を、ベンゼンをトルエンに置き換え、（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジオールを（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールに置き換えて、実施例１Ａに記載されたものと類似の手順を使用して調製された場合の最初の溶離異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．５Ｈｚ，δν_ＡＢ＝２３．３Ｈｚ）、２．４１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２Ｂ
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
表題化合物（５．８７ｇ）は、実施例２Ａからの反応混合物の精製から得た後の溶離異性体であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３５−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．５Ｈｚ，δν_ＡＢ＝１７．１Ｈｚ）、２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２Ｃ
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
メタノール（２５ｍＬ）中の実施例２Ｂからの（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（８８０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（８２ｍｇ）を添加し、この混合物を１気圧の水素下で撹拌した。５時間後、この混合物を、濾過し濃縮して油として５６７ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，８．７Ｈｚ）、１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，５．６，３．６Ｈｚ）、１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋Ｈ）⁻。

実施例２Ｄ
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−９−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の実施例２Ｃからの生成物（１．００ｇ；５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピリジン（８９１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃に加熱し９６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して１．３３ｇ（８５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ）、４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ）、２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．５Ｈｚ）、１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２Ｅ
（３Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−オン
酢酸（１０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中の実施例２Ｄからの生成物（１．３１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、層を分離し、水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して表題化合物を得た。

実施例２Ｆ
（Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（３Ｒ）−３’−クロロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
−７８℃における、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の実施例２Ｅからの生成物（６６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、３．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、室温に温め、さらに１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によって精製して表題化合物を得た。

実施例２Ｇ
（３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、実施例２Ｆからの生成物（１．０３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２２８ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トリフルオロメチルアニリン（０．９３３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、１気圧の一酸化炭素下に置き、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、だいたい濃縮し、酢酸エチル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法０％から２０％酢酸エチル−［５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン］）によって精製して表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ）、４．１９−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３７．２°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例３
（３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１Ｇからの生成物（０．９５０ｇ、２，０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５０６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジメチル亜鉛（トルエン中の２Ｍ、２．０７ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温で３０分、次いで１００℃で１時間撹拌した。反応を、メタノールを用いてクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法０％から２０％の酢酸エチル−［５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン］）によって精製して４７５ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，３．６Ｈｚ）、３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋４５．０°（ｃ ０．１０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例４
（３Ｓ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
実施例４Ａ
（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−２，４，７−トリメチル−９−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
表題化合物（１．８９ｇ、７５％）を、２，３−ジクロロピリジンを２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンで置き換えて、実施例２Ｄに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，９．５，３．４Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，８．５Ｈｚ）、２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．５，３．７Ｈｚ）、１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４Ｂ
（３Ｓ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物（１２１ｍｇ、１０％）を、実施例２Ｄからの生成物を実施例４Ａからの生成物に置き換えて、実施例２Ｅ、２Ｆおよび２Ｇにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ）、４．１０−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ）、３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３１．６°（ｃ １．００，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例５
（３Ｒ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物（４００ｍｇ、５２％）を、実施例１Ａからの生成物を実施例２Ａからの生成物に置き換え、実施例１Ｃから１Ｇまでに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ）、４．２０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４６０（Ｍ１＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−３０．４°（ｃ ０．５０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例６
（３Ｒ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物（５１ｍｇ、５４％）を、実施例１Ｇからの生成物を実施例５からの生成物に置き換え、実施例３において記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ）、３．９４（見かけｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．２３（見かけｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−３８．０°（ｃ ０．２５，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例７
（３Ｒ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１．２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物（３４０ｍｇ、３８％）を、（２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを（実施例２Ａからの）（２Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−９−ベンジル−２，４，７−トリメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンに置き換え、実施例２Ｃから２Ｇまでに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．１８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ）、３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−２８．７°（ｃ ０．３，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例８
（３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物（１８５ｍｇ、２４％）を、実施例１Ｇからの生成物を実施例２Ｇからの生成物に置き換え、実施例３において記載されたものと類似の手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，２．７Ｈｚ）、３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１５．０°（ｃ ０．４５，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例９
（３Ｒ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
実施例９Ａ
１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
トルエン（１３５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチルピリジン（５．０ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３ＣＨＣｌ_３（０．９５８ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル（１．４３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５１ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４．５］デカン（５．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３．５時間加熱した。次いで、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、７０％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてシリカを通して濾過して赤色の油として１１．５ｇの純粋でない置換ピリジンを得た。この材料を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中で６時間撹拌し、濃ＮＨ_４ＯＨ（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、８０％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてシリカを通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９Ｂ
（±）−３−メチル−ｌ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
室温におけるＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液としての実施例９Ａの生成物（６．６５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．９ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。この混合物を、６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水および酢酸エチル間で分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法、０から３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）によって精製して、少量の分離できない量の３，３−ジメチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オンと共に表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９Ｃ
（±）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、実施例１Ｅからの生成物を実施例９Ｂからの生成物に置き換え、実施例１Ｆにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９Ｄ
（±）−メチル３，３’−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＣＯで飽和したメタノールの１：１混合物に、実施例９Ｃからの生成物（５．２９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、ＣＯ雰囲気下で室温において終夜撹拌した。次いで、この混合物を、水およびエーテル間で分離し、有機層を、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法、０から３０％ジエチルエーテル−ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９Ｅ
（±）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
室温における、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．１３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３．５０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｎ溶液を一滴ずつ添加した。この反応物を、窒素雰囲気下で室温において３０分間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例９Ｄ（８６２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、窒素雰囲気下で室温において１時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、次いで０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機層を、分離し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ、水、およびブラインで連続して洗浄した。次いで、有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離法０から１５％酢酸エチル−［５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン］）によって精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９Ｆ
（３Ｒ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分でのＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例９Ｅのキラル分離によって、最初の溶離鏡像異性体（（３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド、保持時間＝１０．３分）、およびこれと共に第２の溶離鏡像異性体（（３Ｒ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド、保持時間＝１２．２分）を得ることによって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，４．４Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ）、３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−２５．０°（ｃ ０．４０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１０
（３Ｒ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
表題化合物を、２−クロロ−３−メチルピリジンを２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例９Ａに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０Ｂ
（±）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
表題化合物を、実施例９Ａからの生成物を実施例１０Ａからの生成物に置き換え、実施例９Ｂに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０Ｃ
（±）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、実施例９Ｂからの生成物を実施例１０Ｂからの生成物に置き換え、実施例９Ｃに記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０Ｄ
（±）−メチル３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキシレート
表題化合物を、実施例９Ｃからの生成物を実施例１０Ｃからの生成物に置き換え、実施例９Ｄにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０Ｅ
（±）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ｌ，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９Ｄを実施例１０Ｄに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０Ｆ
（３Ｒ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１０Ｅのキラル分離によって、最初の溶離鏡像異性体である（（３Ｓ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド、保持時間＝１２．８分）、およびこれと共に第２の溶離鏡像異性体である（（３Ｒ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド、保持時間＝１４．３分）を得ることによって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．０Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ）、４．０２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ）、３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−２０．０°（ｃ ０．４０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１１
（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ
（±）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリンを４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリンに置き換え、実施例９Ｄを実施例１０Ｄに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１Ｂ
（３Ｓ）−３−メチル−ｌ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１１Ａのキラル分離によって最初の溶離鏡像異性体である（（３Ｓ）−３−メチル−ｌ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、保持時間＝１４．９分）を得ることによって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝＋２８°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１２
（３Ｒ）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１１Ａのキラル分離からの第２の溶離鏡像異性体（保持時間＝１７．３分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝−２０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１３
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例１３Ａ
（±）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリンを２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルに置き換え、実施例９Ｄを実施例１０Ｄに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３Ｂ
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、保持時間＝１８．２分である最初の溶離鏡像異性体として、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１３Ａのキラル分離から単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４
（３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、第２の溶離鏡像異性体（保持時間＝２１．０分）として、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１３Ａのキラル分離から単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）⁻；［α］_Ｄ ^２０＝−５１°（ｃ ０．３，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１５
（３Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例１５Ａ
（±）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５Ｂ
（３Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１５Ａのキラル分離からの最初の溶離鏡像異性体（保持時間＝１１．６分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝＋４０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１６
（３Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１５Ａのキラル分離から第２の溶離鏡像異性体（保持時間＝１４．４分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝−４０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１７
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−ｌ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例１７Ａ
（±）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−ｌ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリンを２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７Ｂ
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１７Ａのキラル分離からの最初の溶離鏡像異性体（保持時間＝１６．１分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝＋３３°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１８
（３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノ−ル）−ヘキサンによる溶離）による実施例１７Ａのキラル分離からの第２の鏡像異性体（保持時間＝１９．０分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝−２５°（ｃ ０．３，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例１９
（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例１９Ａ
（±）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリンを６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンに置き換え、実施例９Ｅにおいて記載されたものと類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９Ｂ
（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１９Ａのキラル分離からの最初の溶離鏡像異性体（保持時間＝１６．８分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３２，（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝＋２０°（ｃ ０．４，ＣＨ_３ＯＨ）。

実施例２０
（３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
表題化合物を、０．７ｍＬ／分におけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２０％（１：１メタノール：エタノール）−ヘキサンによる溶離）による実施例１９Ａのキラル分離からの第２の溶離鏡像異性体（保持時間＝１８．４分）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３２、（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］_Ｄ ^２０＝−２６°（ｃ ０．４，ＣＨ_３ＯＨ）。

ｅ）生物データ
インビトロデータ−阻害有効性の測定
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む）およびウシ胎仔血清は、Ｈｙｃｌｏｎｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌのＮａピルベートを含み、フェノールレッドを含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）から入手した。Ｇ４１８サルフェートは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステルは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）から購入した。

ヒトＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡは、公表された配列と同一の開始コドンおよび終止コドンを囲むよう設計されたプライマーを使用して、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．）より供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡからの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳類発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製モデル３７３ＤＮＡ配列決定装置またはモデル３１０遺伝分析装置を使用して、完全に配列を決定した。ｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）を使用して個々に１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、８００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含む成長培地からネオマイシン耐性細胞を選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてのスクリーニングを行った。組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下で４ｍＭ Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中に３７℃で維持した。

ＴＲＰＶ１受容体における化合物の機能活性を、Ｃａ^２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ^２＋レベル（［Ｃａ^２＋］_ｉ）の測定により求めた。すべての化合物について、１１のポイントの半対数濃度範囲にわたって試験した。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット自動化ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、Ｃａｌｉｆ．）を使用して９６ウェルＶ字底組織培養プレートで連続希釈した。ＴＲＰＶ１作動薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）を使用する９６ウェル方式での［Ｃａ^２＋］_ｉの相対レベルの指示薬として、蛍光Ｃａ^２＋キレート色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭを使用した。細胞を、９６ウェル黒色壁組織培養プレートで増殖させて密集状態とした。次いで、アッセイに先立って、細胞に、１ウェル当たり１００μＬのＦｌｕｏ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）を加え、２３℃で１−２時間経過させた。細胞の洗浄を行って細胞外のＦｌｕｏ−４ＡＭを除去し（２×１ウェル当たり１ｍＬのＤ−ＰＢＳ）、その後、細胞をＦＬＩＰＲ装置の読取チャンバに置いた。５０μＬの化合物溶液を、実験操作の１０秒タイムマークで細胞に加えた。次いで、３分回の時間遅延後、５０μＬのカプサイシン溶液を、１９０秒タイムマークで加えて（０．０５μＭ最終濃度）（最終体積＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を攻撃した。実験操作の時間長さは、２４０秒であった。実験操作の間、１から５秒間隔で、蛍光読み取りを行った。相対蛍光単位でのピーク増加（ベースライン値を引いたもの）を、１９０秒タイムマークから実験操作終了時点まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の百分率として表した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）で４パラメータロジステックヒル式を用いてデータの曲線適合を解き、ＩＣ_５０値を計算した。

実施例の化合物を上記のアッセイで試験した。本発明の代表的な（３Ｓ）−鏡像異性体は、表１に示されたように、約２０ｎＭから約２００ｎＭのＩＣ_５０を有し、これらの対応する（３Ｒ）−鏡像異性体より強力である。

インビトロデータは、本発明の（３Ｓ）−鏡像異性体は、対応する（３Ｒ）−鏡像異性体に比べてＴＲＰＶ１受容体をより有効に拮抗することを示している。本発明の（３Ｓ）−鏡像異性体の有効性における予想外の改善のために、これらの化合物が治療薬のよりよい選択となっている。この興味深い性質は、望ましくない副作用低減を伴うまたは伴わないかのいずれかの、それにより同一の有益な治療効果を誘発し得るＴＲＰＶ１拮抗薬のより良い用量をもたらし得る。本発明の化合物には、それだけには限らないが、
（３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。

本発明の化合物は、それだけには限らないが実施例に記載されたものを含めて、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐａｉｎ １９９９、８１巻、１３５−１４５頁；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２４巻、４８７−５１７頁；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８８巻、３０６−３１３頁；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７、３８９巻、８１６−８２４頁によって示されたように、疼痛を治療するために使用することができる。

生理的な疼痛は、外的環境からの潜在的な有害刺激からの危険を警告するよう作られた重要な防御機構である。このシステムは、特定の一組の一次知覚神経を介して作動し、末梢変換機構を経た侵害刺激によって活性化される（概観については、Ｍｉｌｉａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９９、５７巻、１−１６４を参照されたい。）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており緩慢な伝導速度を有する特徴的に小径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強さ、持続時間および特性、ならびに局所解剖学的に組織化された脊髄への投射に基づいて刺激の位置をコードする。侵害受容器は、２つの主要なタイプ、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）が存在する侵害神経線維上に見出される。侵害受容器入力によって生じる活性は、背角における複雑な処理の後、直接または脳幹中継核を介してのいずれかで、底腹側視床に伝達され、次いで皮質に伝達され、ここで、痛覚は発生する。

疼痛は、一般的に急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然に始まり長続きしない（通常１２週以下）。これは、一般的に特定の傷害などの特定の原因に関係しており、しばしば鋭く激しい。これは、手術、歯科処置、挫傷または捻挫に起因する特定の傷害後に生じ得る種類の疼痛である。急性疼痛は、一般的に任意の持続性の心理的反応をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、一般的に３ヵ月を超えて持続し、著しい心理的な情緒的な問題をもたらす持続的な疼痛である。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、痛い糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス感染後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。

疾患または外傷により、体組織に実質的な傷害が生じる場合、侵害受容器の活性化の特性が変わり、末梢で、損傷の周りで局所的に侵害受容器が終わる部分を中心に増感がある。これらの効果は、増大された痛覚をもたらす。急性疼痛において、これらの機構は、修復プロセスをより良好に開始させ得る防御行動の促進に有用であり得る。通常の予想は、傷害が治癒したときに感覚は正常に戻ることである。しかし、多くの慢性の痛みの状態において、過敏性は、治癒過程よりずっと長く残り、しばしば神経系傷害による。この傷害は、しばしば、順応不良および異常活性に関係した知覚神経線維に異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８巻、１７６５−１７６８頁）。

慢性疼痛は、不快および異常過敏が患者の症状の特徴となる場合に存在する。患者は、極めて不均質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。このような症状には、１）鈍い、焼けるような、または刺すようなことがある自発痛；２）侵害刺激への過剰な疼痛反応（痛覚過敏）；および３）正常に無害な刺激によって生じる疼痛（異痛：Ｍｅｙｅｒら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３−４４頁（１９９４年））が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛に悩む患者は、類似の症状を有することがあるが、潜在する機構は、異なることがあり、したがって、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、侵害性、炎症性および神経障害性疼痛を含めた異なる病態生理によって、いくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。

侵害性疼痛は、組織の傷害によって、または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。

疼痛求心性神経は、傷害の部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終末のレベルにおける脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これは脊髄路を上がって脳に中継され、脳で疼痛が感じられる（Ｍｅｙｅｒら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３−４４頁（１９９４年）。侵害受容器の活性化によって、２つのタイプの求心性神経線維が活性化される。有髄Ａ−デルタ線維は、急速に伝達し、鋭い刺すような痛覚に関与するが、無髄Ｃ線維は、より緩慢な速度で伝達し、鈍いまたはうずく疼痛を伝達する。中程度から激しい急性の侵害性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌疼痛および背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌疼痛は、腫瘍に関係した疼痛（例えば、骨の疼痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌治療に関係した疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線照射後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法にも反応して起こり得る。背痛は、ヘルニア状態もしくは破裂した椎間板または腰椎体間、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常によることがある。背痛は、自然に消散することもあるが、患者によっては、１２週を超えて続き、慢性状態になり、この慢性状態は特に患者を衰弱させることがある。

神経障害性疼痛は、現在は、神経系における一次病巣または機能障害によって惹起されるまたはこれが原因となる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがあり、したがって、神経障害性疼痛という用語は、様々な病因を伴う多くの障害を包含する。これらには、それだけには限らないが、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス感染後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛および慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、肥満およびビタミン欠乏に関連した疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので病的である。これは、しばしば元の原因が消えたかなり後に存在し、一般的に数年続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ、１９９９年、３５３巻、１９５９−１９６４頁）。神経障害性疼痛の症状は、同一の疾患を有する患者の間でさえもしばしば異質であるので治療が困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．、１９９９年、６巻、Ｓ１４１−Ｓ１４７頁；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ、１９９９年、３５３巻、１９５９−１９６４頁）。これらには、自発痛が含まれ、この自発痛は、持続性、および発作性または異常な誘発された疼痛、例えば、痛覚過敏（侵害刺激への感受性増加）および異痛（正常に無害な刺激への感受性）であり得る。

炎症過程は、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される、複合的な一連の生化学的および細胞的事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、４５−５６頁（１９９４年））。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。

リウマチ性疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は知られていないが、最近の仮説は、遺伝的要因および微生物学的要因の両方が重要であり得ることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３９７−４０７頁（１９９４年））。大体１６００万人のアメリカ人が、症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患を有しており、これらの大部分は６０才を超えた年齢であり、人口の年齢が増加するのにつれて、これが４０００万人に増加することが予想され、これが非常に大きな公衆衛生問題になることが推定されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００２年、３６巻、６７９−６８６頁；ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３８７−３９５頁（１９９４年））。骨関節炎の大部分の患者は、関連した疼痛のために治療を求める。関節炎は、心理社会的および身体機能に重大な影響を有し、後の生活における能力障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊柱および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、一生を通じて起こる背痛の間欠的な発症から、脊柱、末梢関節および他の体器官を襲う重い慢性疾患まで様々である。Ｆｅｒｎｉｈｏｕｇｈ，Ｊ．らは、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、７５−８０頁において、膝における骨関節炎変化を伴う疼痛行動の徴候におけるＴＲＰＶ１の潜在的役割を記載している。

ＴＲＰＶ１拮抗薬としての本発明の化合物は、Ｈｏｎｏｒｅ，Ｐ．ら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５年、４１０−４２１頁に示された通り、急性および慢性の炎症性疼痛および手術後疼痛の改善に有用である。

炎症性疼痛の別のタイプは、内臓痛であり、これには、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関係する疼痛が含まれる。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関係する疼痛である。これらの器官には、生殖器官、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分けることができる。

疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸管（ＧＩ）傷害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ傷害には、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびに、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含めた、現在は中等度にしか制御されない広範囲の疾患状態が含まれ、これらのすべては、通常は内臓痛を生ずる。ＴＲＰＶ１免疫反応性上昇が、ＩＢＤの患者における結腸の知覚神経線維に見出されている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００７年、６巻、３５７−３７３頁）。

内蔵痛の他のタイプには、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関係した疼痛ならびに骨盤痛が含まれる。

あるタイプの疼痛は複合的な病因を有し、したがって、２つ以上の分野に分類することができ、例えば、背痛および癌疼痛は、侵害性成分および神経障害性成分の両方を有することは、注目すべきである。

疼痛の他のタイプには：すなわち、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含めた筋骨格障害に起因する疼痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めた心臓および血管疼痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張性頭痛、混合型頭痛および血管障害に関係する頭痛などの頭痛；歯痛、耳痛、灼熱性口症候群および側頭下顎骨筋筋膜疼痛を含めた口腔顔面痛が含まれる。ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬は、ＣＧＲＰの血管拡張効果を妨げ、片頭痛および群発頭痛の患者に有効性を示すことが示されている。ＣＧＲＰは、多くのＴＲＰＶ１を発現している神経線維に強く共発現され、ＴＲＰＶ１の活性化が、部分的に頭痛の神経媒介成分の根底にあることが妥当と考えられる。

ＴＲＰＶ１作動薬であるカプサイシンは、ヒトの臨床試験において咳を誘発し気道コンダクタンスを低減することが知られている。カプサゼピンなどのＴＲＰＶ１拮抗薬は、Ｇｅｐｐｅｔｔｉ，Ｐ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、５３３巻、２０７−２１４頁によって示された通り、モルモットにおいてカプサイシンおよびクエン酸により誘発される咳反応を妨げることが示されている。したがって、ＴＲＰＶ１拮抗薬は、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．ら、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５年、１８巻、１８７−１９７頁およびＪｉａ，Ｙ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、１３７巻、８３１−８３６頁によって示された通り、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮の治療において可能性を示している。

本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００２、５５巻、６０−６４頁によって示された通り、膀胱の過敏症および／または尿失禁を治療するために使用することができる。

本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、４０５巻、１８３−１８７頁によって示された通り、炎症性温熱性痛覚過敏を治療するために使用することができる。

本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｍａｒｓｃｈ，Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００７、２７巻、８３２−８３９頁によって示された通り、不安に関係した障害の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｔｚａｖａｒａ，Ｅ．ら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００６、５９巻、５０８−５１５頁によって示された通り、精神病、注意欠陥過活動性障害および統合失調症などの高ドーパミン作動性に関係した障害の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、それだけには限らないが、実施例に記載されたものを含めて、Ｓｕｎｉ，Ａ．およびＳａｌｌａｚｉ，Ａ．、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００８、２９巻、２９−３６頁によって示された通り、糖尿病および肥満の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、単体で、または本発明の１種もしくは複数の他の化合物と一緒に、または１種もしくは複数の追加の医薬品と一緒に（すなわち、併用）投与することができる。例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩もしくは溶媒和物は、アセトアミノフェンと一緒に、またはそれだけには限らないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなどの１種もしくは複数の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と一緒に投与することができる。本発明の特定の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法には、１種または複数の本発明の化合物および１種または複数の追加の医薬品を含む単一製剤処方物の投与、ならびに本発明の化合物およびそれぞれ追加の医薬品のこれ自体の別の製剤処方物での投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種または複数の追加の医薬品は、錠剤もしくはカプセルなどの、一定比のそれぞれの活性成分を有する単一の経口用量組成物で、一緒に患者に投与することができ、またはそれぞれの薬剤は、別々の経口用量製剤で投与することができる。

別々の製剤処方物が使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の追加の医薬品は、本質的に同一の時間（例えば、同時に）にまたは別々にずらした時間に（例えば、連続的に）投与することができる。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与の方式について所望の治療反応を得るために有効な活性化合物（複数可）の量を得るように変えることができる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度および治療する患者の状況および病歴によって決まる。しかし、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当分野の技術に含まれる。

上記または他の治療において使用される場合、本発明の化合物の１種の治療有効量は、純粋な形態でまたは、そのような形態が存在する場合、薬学的に許容されるこの塩で使用することができる。本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に当該化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。「治療有効量」の本発明の化合物という語句は、任意の治療に適用可能な適切な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医によって決められることは理解されよう。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、治療する障害およびこの障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および治療食；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物；医療技術分野で公知の同様な要因を含めた様々な要因に応じて決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当分野の技術に含まれる。

ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、約０．１０μｇ／体重１ｋｇから約１０ｍｇ／体重１ｋｇに及ぶ。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／体重１ｋｇから約１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。必要に応じて、有効な日用量は、投与の目的で多数の用量に分けることができる。したがって、単一用量組成物は、日用量を構成するために、このような量またはこの約数を含むことができる。

ｆ）医薬組成物
本発明は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、固体もしくは液体形態での経口投与用、注射剤用または直腸投与用に製剤化することができる。

本明細書に記載された方法によって特定された化合物は、単独の医薬品として、またはその併用が許容されない副作用を引き起こさない場合に、１種もしくは複数の他の医薬品と併用で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。好適な非定型抗精神病薬の特定の例には、それだけには限らないが、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドンなどが含まれる。したがって、本発明は、本明細書に記載された方法によって特定された化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量、１種もしくは複数の本明細書で開示された上記の医薬品、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用後は、無毒性、不活性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびこの誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックス；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびマグネシウムステアレートなどの他の無毒性の相溶性の滑沢剤、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤であり、保存剤および酸化防止剤も、製剤分野の技術者の判断に応じて組成物中に存在し得る。

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳類に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏またはドロップにより）、口腔投与または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、静脈、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含めた投与の方法を指す。

非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌注射液または分散液への再構成用の無菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、および好適なこれらの混合物）、（オリーブ油などの）植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、または好適なこれらの混合物が含まれる。組成物の好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合に必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいことがある。注射用製剤の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。

ある場合には、薬物の効果を持続するために、皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。これは、水溶性の不十分な結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収の速度は、この溶解の速度によって決まることがあり、これもやはり、結晶のサイズおよび結晶形によって決まることがある。別法として、非経口的に投与される薬物形態は、薬物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって投与することができる。

活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、トラガント、およびこれらの混合物を含み得る。

必要に応じて、さらにより有効な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリクス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの持続放出または標的送達系に組み込むことができる。これらは、例えば、バクテリアを通さないフィルターを通した濾過によってまたは滅菌固体組成物（この組成物は、使用直前に滅菌水または何か他の滅菌注射用媒体に溶解し得る。）の形態での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。

注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作られる。薬物のポリマーに対する割合および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。注射用デポー製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。

注射製剤は、例えば、バクテリアを通さないフィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解し得る滅菌固体組成物の形態での滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

注射製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、無毒性、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒に含まれるのは、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および生理食塩液である。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発油が、合成モノ−またはジグリセリドを含めて使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製に使用される。

経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体剤形において、本発明の１種または複数の化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの緩染剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの濡れ剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。

類似のタイプの固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。

錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を場合によって含むことができ、これらが、遅れて腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物のものでもあり得る。活性剤の遅延放出に有用な材料の例は、ポリマー物質およびワックスを含み得る。

直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔において溶けて活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの好適な刺激性のない担体と混合することによって調製し得る坐剤である。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。

不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料および芳香剤などのアジュバントも含み得る。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本発明の所望の化合物は、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または必要に応じての緩衝剤と滅菌状態下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含むことができる。

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で周知の通り、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性、生理学的に許容される代謝性の脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などを含み得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（リシチン）である。

リポソームを形成する方法は当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。

本発明の化合物の局所投与用剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌状態下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の水性液体組成物も、特に有用である。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語には、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わない、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に好適であり、適切な利益／リスク比と釣り合い、これらの目的の使用に有効である式（Ｉ）の化合物の塩および双性イオンが含まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わない、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に好適であり、適切な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に現場で、または本発明の化合物の溶液と好適な酸もしくは塩基とを一緒に混合することによって別々に調製することができる。これらの塩は、溶液から沈殿して濾過によって回収することができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。これらの塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから殆どイオン化されていないものまで様々であり得る。

好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。代表的な酸付加塩には、それだけには限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。

同様に、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどのハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤によって四級化することができる。水または油溶性または分散性生成物は、これによって得られる。

塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に現場で調製することができる。薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、およびエチルアミンを含めた無毒性の四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。

本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わない、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に好適であり、適切な利益／リスク比と釣り合い、これらの目的の使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中の加水分解によって式（Ｉ）の親化合物にインビボで急速に変換され得る。詳細な論述が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に提供されている。

本発明は、それを必要とする患者に投与された場合、インビボの体内変化によって本発明の化合物に変換され得る薬学的に許容される化合物も意図する。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体を記載するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。

前述の詳細な説明および添付の実施例は、単に実例となるものであり、もっぱら添付の特許請求の範囲およびこれらの同等物によって規定された本発明の範囲に対する制限と解釈されるべきではないことを理解されたい。開示された実施形態への様々な変更および修正が、当業者には明らかとなる。このような変更および修正は、限定されず、化学構造、物質、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用の方法に関するものを含めて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得る。

Claims (20)

1. その（３Ｒ）鏡像異性体を本質的に含まない式（Ｉ）の化合物、
   または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ
   ［式中、
   Ｒ^１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表し、
   Ｒ^２は、式（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、または（ｘｉｉ）を表し、
   Ｒ^３は、Ｃ_ｌ−６アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｒ^１の場合による置換基を表し、出現毎に、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＣＮ、ハロアルキル、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−ＮＯ_２、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、または−（ＣＲ^ｄＲ^ｅ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）であり、
   Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^２の場合による置換基であり、これらのそれぞれは、出現毎に、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、またはハロアルキルであり、
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
   Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、出現毎に、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
   Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
   ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
   ｎは、０、１、２、３、または４であり、
   ｐは、０、１、または２であり、
   ｑは、１、２、３、または４であり、
   ｓは、０または１である。］。
2. Ｒ^２が、式（ｖｉ）を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
   
3. Ｒ^１が、
   である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
4. Ｒ^３が、メチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
5. Ｒ^１が、
   である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
6. Ｒ^３が、メチルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
7. 式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩
   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、請求項１に定義された通りである。）。
8. Ｒ^３が、メチルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
9. （３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−３’−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−３，３’−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
   （３Ｓ）−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド；および
   （３Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
11. アセトアミノフェンまたは１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、脳卒中後疼痛、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛を含む疼痛の治療方法。
13. アセトアミノフェンと、または１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬、またはこれらの組合せと共投与する段階をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. 非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、失禁、排尿障害、腎仙痛、膀胱炎、脳卒中、急性脳虚血、脳卒中後疼痛、脳血管虚血、多発性硬化症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸炎、クローン病、癌化学療法により誘発される嘔吐、または肥満の治療方法。
16. アセトアミノフェンと、または１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬、またはこれらの組合せと共投与する段階をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
17. 非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１６に記載の方法。
18. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、火傷、関節リウマチおよび骨関節炎を含む炎症状態の治療方法。
19. アセトアミノフェンと、または１種もしくは複数の非ステロイド抗炎症薬、またはこれらの組合せと共投与する段階をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
20. 非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項１９に記載の方法。