CN103732583B - Trpv4拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的螺氨基甲酸酯化合物，其中R1、(R2)Y、R3、R4、X和A具有说明书中给出的定义。本发明还提供包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，并涉及这些化合物作为TRPV4拮抗剂用于治疗或预防与TRPV4失衡相关的症状的用途。

Description

TRPV4拮抗剂
技术领域
本发明涉及螺氨基甲酸酯类似物、包含所述螺氨基甲酸酯类似物的药物组合物及其作为TRPV4拮抗剂的用途。
背景技术
TRPV4是阳离子通道瞬时感受器电位(TRP)超家族的成员并通过热活化，显示了其在生理学温度的自发性活性(Guler等,2002.JNeurosci22:6408-6414)。与TRPV4的多型活化性质相一致地，通过涉及磷脂酶A2活化、花生四烯酸和环氧二十碳三烯酸产生的机理(Vriens等,2004.ProcNatlAcadSciUSA101:396-401)，TRPV4也被低渗和身体细胞应激/压力所活化(Strotmann等,2000.NatCellBiol2:695-702)。此外，在所提出的其它机理中，酪氨酸激酶活性也可调节TRPV4(Wegierski等,2009.JBiolChem.284:2923-33)。
降低的射血分数和/或左心室扩张表明，心力衰竭导致左心室泵血进入外周循环的能力下降，其增加了该左心室舒张末期压，从而导致了肺动脉血压升高。其放置屏障，在危险时分开所述循环水环境和肺的肺泡空域。正如在充血性心力衰竭患者中所观察到的，增强的肺动脉压导致液体从肺循环流入肺泡腔，导致肺水肿/充血。
TRPV4在肺中表达(Delany等,2001.Physiol.Genomics4:165-174)并已被证明介导Ca2+内流入孤立的内皮细胞和未受损的肺中(Jian等,2009AmJRespirCellMolBiol38:386-92)。内皮细胞导致毛细血管(其介导氧气/二氧化碳交换并形成肺部屏障)的生成。TRPV4通道的激活导致在培养中的内皮细胞收缩以及体内心血管塌陷(Willette等,2008JPharmacolExpTher325:466-74)，这至少部分是由于在所述屏障处的滤过增加从而引起肺水肿和出血(Alvarez等,2006.CircRes99:988-95)。事实上，所述屏障的滤过增加是对增强的血管压力和/或气道压力的应答，该应答依赖于TRPV4通道的活性(Jian等,2008AmJRespirCellMolBiol38:386-92)。总的来说，这表明在治疗与肺充血有关的心力衰竭中，抑制TRPV4功能具有临床益处。
其它的益处体现在基于肺的病理学中抑制TRPV4功能，该病理学表现为包括以下的症状：肺水肿/充血、感染、炎症、肺重建和/或气道反应性改变。TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的遗传联系最近已被证实(Zhu等,2009.HumMolGenetics,18:2053-62)，其表明在治疗伴有或不伴有偶发性肺气肿的COPD时TRPV4调节具有潜在疗效。TRPV4活性的增加也是在呼吸机诱导的肺损伤中的关键驱动力(Hamanaka等,2007.AmJPhysiol293:L923-32)，并且表明TRPV4的激活可为构成涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化和哮喘的病理学基础(Liedtke&Simon,2004.AmJPhysiol287:269-71)。也支持了TRPV4阻滞剂在治疗鼻窦炎以及过敏性和非过敏性鼻炎中的潜在临床益处(Bhargave等,2008.AmJRhinol22:7-12)。
已证明TRPV4参与了急性肺损伤(ALI)。化学活化TRPV4破坏了肺泡间隔血液屏障，这可能导致了肺水肿(Alvarez等,CircRes.2006Oct27;99(9):988-95)。在已知引起或恶化人的ALI的过程中，TRPV4是必要的步骤(Hamanaka等,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2007年10月;293(4):L923-32)。
此外，近年来TRPV4已涉及到多种其它生理学/病生理学过程，TRPV4拮抗剂在其中可能提供显著的临床益处。这些包括多方面的疼痛(Todaka等,2004.JBiolChem279:35133-35138;Grant等,2007.JPhysiol578:715-733;Alessandri-Haber等,2006.JNeurosci26:3864-3874)、遗传性运动神经元疾病(Auer-Grumbach等,2009.NatGenet.PMID:20037588;Deng等,2009.NatGenetPMID:20037587;Landouré等,2009.NatGenetPMID:20037586)、心血管疾病(Earley等,2005.CircRes97:1270-9;Yang等,2006.Am.JPhysiol.290:L1267-L1276)，以及与骨有关的障碍，包括骨关节炎(Muramatsu等,2007.J.Biol.Chem.282:32158-67)、功能突变的遗传增益(geneticgain)(Krakow等,2009.AmJHumGenet84:307-15;Rock等,2008NatGenet40:999-1003)和破骨细胞分化(Masuyama等2008.CellMetab8:257-65)。
发明内容
在一个方面，本发明提供螺氨基甲酸酯类似物、其药学上可接受的盐及包含它们的药物组合物。
在第二方面，本发明提供式(I)化合物作为TRPV4拮抗剂的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物在治疗和预防与TRPV4失调相关的症状中的用途。
在又一方面，本发明提供式(I)化合物在治疗或预防动脉粥样硬化、与肠道水肿有关的障碍、术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、与骨有关的功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元疾病、功能障碍的遗传增益、心血管疾病、肾功能不全、骨关节炎、节段性回肠炎、结肠炎、腹泻、肠道不规律(高反应性/低反应性)、大便失禁、过敏性肠综合征(IBS)、便秘、肠道疼痛与痉挛、腹腔疾病、乳糖耐受不良以及肠胃气胀中的用途。
所述TRPV4拮抗剂可单独给药或与一种或多种选自以下的其他治疗剂结合给药，例如内皮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、肌力药(iontrope)、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白细胞三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
本发明的其它方面和优点在接下来的优选实施方案详述中被进一步描述。
发明详述
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、卤素或C(O)OCH3；
R2独立地为氢、CN、CF3、卤素、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；
R3为氢、C1-2烷基、CF3或OH；
R4为氢、卤素或C1-3烷基；
X为CR4或N；
A为(CH2)n-Het；
或A为(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；
Ra为氢或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基还可被一个或多个卤素取代；
Rb为C1-3烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氧替换，形成氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氮替换，形成吡咯烷基或哌啶基；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、CH(OH)-C1-5烷基、C(CH3)2-R5、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或吡唑基；
其中所述Het上的苯基、吡唑基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
R5为CN、O-C1-4烷基、(CH2)m-OH、(CH2)p-O-C(O)-O-C1-5烷基或O-(CH2)p-O-R6；
R6为C1-4烷基或P(O)2(CH3)2；
n独立地为0、1或2；
m独立地为0、1或2；
p独立地为1或2；和
y为1、2或3。
“烷基”指的是具有特定碳成员原子数的一价饱和的烃链。例如，C1-4烷基指的是具有1至4个碳成员原子的烷基。烷基可为直链或支链。代表性的支链烷基具有1、2或3个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
“环烷基”指的是具有特定碳成员原子数的一价饱和的或不饱和的烃环。例如，C3-6环烷基指的是具有3至6个碳成员原子的环烷基。不饱和的环烷基在该环内具有一个或多个碳碳双键。环烷基不是芳香性的。环烷基包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文所用术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘，以及氟代、氯代、碘代。
关于基团中“取代的”指的是在所述基团的一个成员原子上所连接的一个或多个氢原子被选自指定的取代基的取代基替换。应理解所述术语“取代的”包括隐含的前提，即该取代与取代原子和取代基所允许的化合价一致并且该取代产生稳定的化合物(即例如不会通过重排、成环或消除而自发地进行转化，并且其在从反应混合物中分离出来的过程中足够稳定)。当一个基团可含有一个或多个取代基时，该基团内的一个或多个(适当的)成员原子可被取代。此外，该基团内的单个成员原子可被多于一个取代基所取代的，只要该取代符合所述原子的允许的化合价。对于每个被取代的或任选取代的基团，本文定义了合适的取代基。
关于立体异构体，式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子并且可以外消旋化合物、外消旋混合物以及作为单一对映异构体或非对映异构体或非对映异构体混合物存在。所有该异构体形式(包括其混合物)均包括在本发明内。
本文所使用的“药学上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物和剂型，其可在正确医学判断的范围内，适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性或其它问题或并发症，合理利益/风险比相当。
本领域技术人员将理解可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可在最终的化合物分离和纯化中原位制备，或分别用合适的碱或酸单独处理该被纯化的化合物的游离碱或游离酸形式来制备。
在具体实施方案中，式(I)化合物可包含酸性官能团并因此可用合适的碱处理以形成药学上可接受的碱加成盐。这类碱的实例包括a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪族胺、芳香胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在具体实施方案中，式(I)化合物可包含碱性官能团并因此可用合适的酸处理以形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的药学上可接受的酸包括氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等。
本文所用术语“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”指的是一个或多个根据式(I)的化合物。所述式(I)化合物可以固体或液体形式存在。在固体状态，其可以晶体或非晶体形式或其混合物存在。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可由晶体化合物形成，其中在结晶过程中，溶剂合物分子被掺入晶格。溶剂合物中涉及的被掺入所述晶格的溶剂可包括但不限于：非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者水。其中水作为溶剂被掺入所述晶格的溶剂合物通常表示为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有不定量水的组合物。本发明包括所有的该类溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，存在晶体形式(包括多种溶剂合物)的本发明具体化合物，可展现多晶型(即能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的晶体形式通常被称为“多晶型物”。本发明包括所有该类多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积(packing)、几何排列及所述晶体固态的其它描述性性质上不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出度。通常，多晶型物呈现不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用作鉴定。本领域技术人员将理解，不同的多晶型物可通过例如改变或调整所述反应条件或试剂(其用于制备化合物)来得到。例如，温度、压力或溶剂的改变可产生多晶型物。此外，在具体条件下，一种多晶型物可自发地转化成另一种多晶型物。
本发明化合物还包括与式(I)及上下文提及的化合物相同的同位素标记的化合物，只是事实上其一个或多个原子被具有原子质量或质量数与通常自然界中所发现的原子质量或质量数不同的原子所替代。可被掺入本发明化合物及其药学上可接受的盐的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
本发明化合物及含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如那些掺入放射性同位素(例如3H、14C)的化合物，被用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和检测，氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是尤其优选的。11C和18F同位素具体用于PET(正电子发射断层摄影术)，以及125I同位素具体用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，其全部用于脑显像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行的取代，由于其具有更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要)，可提供一些治疗优势，并因此在一些情况下该取代可为优选的。同位素标记的式I化合物及本发明的下列化合物通常可按照在下面方案和/或实施例中公开的步骤，用易于购得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来进行制备。
代表性的实施方案
在一个实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、卤素或C(O)OCH3；
R2独立地为氢、CN、CF3、卤素、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；
R3为氢、C1-2烷基、CF3或OH；
R4为氢、卤素或C1-3烷基；
X为CR4或N；
A为(CH2)n-Het；
或A为(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；
Ra为氢或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基还可被一个或多个卤素取代；
Rb为C1-3烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氧替换，形成氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氮替换，形成吡咯烷基或哌啶基；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、CH(OH)-C1-5烷基、C(CH3)2-R5、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或吡唑基；
其中所述Het上的苯基、吡唑基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
R5为CN、O-C1-4烷基、(CH2)m-OH、(CH2)p-O-C(O)-O-C1-5烷基或O-(CH2)p-O-R6；
R6为C1-4烷基或P(O)2(CH3)2；
n独立地为0、1或2；
m独立地为0、1或2；
p独立地为1或2；和
y为1、2或3。
在另一实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、卤素或C(O)OCH3；
R2独立地为氢、CN、CF3、卤素、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；
R3为氢、C1-2烷基、CF3或OH；
R4为氢、卤素或C1-3烷基；
X为CR4或N；
A为(CH2)n-Het；
或A为(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；
Ra为氢或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基还可被一个或多个卤素取代；
Rb为C1-3烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氧替换，形成氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氮替换，形成吡咯烷基或哌啶基；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
其中所述Het上的苯基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
n独立地为0、1或2；
m独立地为0、1或2；
p独立地为1或2；和
y为1、2或3。
在另一实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基或CH2OH；
R2为CN；
R3为氢；
X为N；
A为(CH2)n-Het；
或A为(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；
Ra为氢或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基还可被一个或多个卤素取代；
Rb为C1-3烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氧替换，形成氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氮替换，形成吡咯烷基或哌啶基；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
其中所述Het上的苯基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
n独立地为0或1；
m独立地为0或1；
p独立地为1或2；和
y为1或2。
在又一实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基或CH2OH；
R2为CN；
R3为氢；
X为N；
A为(CH2)n-Het；
或A为(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；
Ra为氢或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基还可被一个或多个卤素取代；
Rb为C1-3烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氧替换，形成氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或由Ra和Rb形成的所述C3-6环烷基中的一个碳原子可被氮替换，形成吡咯烷基或哌啶基；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
其中所述Het上的苯基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
n独立地为0或1；
m独立地为0或1；
p独立地为1或2；和
y为1或2；
在又一实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基或CH2OH；
R2为CN；
R3为氢；
X为N；
A为(CH2)n-Het；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
其中所述Het上的苯基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
n独立地为0或1；
p独立地为1或2；和
y为1或2。
在又一实施方案中：
R1为氢、C1-3烷基或CH2OH；
R2为CN；
R3为氢；
X为N；
A为(CH2)n-Het；
Het为
其中Het可被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH，C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-CH3、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
其中所述Het上的苯基和吡啶基取代基还可被选自以下的1或2个取代基取代：卤素、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；
并且所述Het上的C1-5烷基和C3-6环烷基取代基还可被CN或OH取代；
n为0；
p独立地为1或2；和
y为1或2。
应理解，本发明涵盖上下文所描述的具体基团的所有组合。
本发明化合物的具体实例包括以下：
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S7S)-3-[4-氯-3-(11-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯；
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(1-甲基乙基)-5-异唑基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(2-甲基丙基)-5-异唑基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-乙基-5-异唑基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-环丙基-5-异唑基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-苯基-5-异唑基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5-异唑基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[3-(1-氰基环丙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-环丁基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-(叔丁基)唑-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S7S)-3-(3-(叔丁基)-4-氟异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-二氟乙基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-甲基异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-氟异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(叔丁基)哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(叔丁基)嘧啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(叔丁基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(丙-1-烯-2-基)异唑-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-氯苯基)-5-异唑基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S7S)-2-氧代-3-[(3-苯基-5-异唑基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈三氟乙酸盐；
4-氯-1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(1-甲基乙基)-1,2,4二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-环戊基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-二甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)-1,2,4二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[(甲氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(2-甲基丙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
4-氯-1-[((5S,7S)-2-氧代-3-{[4-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
4-氯-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-环戊基-1,2,4-二唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-2-氧代-3-{[1-(2-吡啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯-5-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-7-甲基-3-{[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5R,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-氯-3-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4-溴-3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2,6-二(甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)嘧啶-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-乙基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[5-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-哒嗪基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-氯-2-吡啶基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4,6-二(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-((7-(羟基甲基)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(反式)-7-甲基-2-氧代-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(3-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；和
1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[1-(甲氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((4-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
二甲基次膦酸2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-基)氧基)乙酯；
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
化合物制备
本领域技术人员将理解，如果本发明所描述的取代基不适用于本文所描述的合成方法，则所述取代基可用适合的保护基团进行保护，该保护基团对所述反应条件稳定。所述保护基团可在所述连续反应的合适的位置进行脱除，以得到所需中间体或目标化合物。适合的保护基团以及使用该适合的保护基团保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其中的实例可参考T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(第三版)，JohnWiley&Sons，NY(1999)。在一些情况下，在所使用的反应条件下，取代基可特定地被选择活化。在这些情况下，所述反应条件将所选择的取代基转化成为另一取代基，其既可以用作中间体化合物又可以是目标化合物中所需的取代基。
通式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物及盐的合成可按照如下方案1-8中的描述来完成。在接下来的说明中，除非另外指示，所述基团为上述式(I)化合物的基团。缩写是按照实施例部分所定义的。起始原料为市售的或使用本领域技术人员已知的方法通过市售的起始原料制备得到的。
方案1
如方案1所示，式I化合物可以通过从2-环己烯-1-酮或另一个取代的环己烯酮例如3-甲基-2-环己烯-1-酮起始的多步反应制备。所述环己烯酮可在加热条件下，用(1R,2R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇在PPTS存在下在溶剂(例如苯)中进行保护，得到二氧杂螺化合物，该二氧杂螺化合物在二碘甲烷的存在下可用Zn/Cu处理，得到环丙烷化合物。在溶剂(例如MeOH)中用酸(例如HBr)将该环丙烷开环，得到所述溴甲基中间体。在加热的条件下，该溴甲基中间体可被亲核试剂(例如邻苯二甲酰亚胺钾盐)在溶剂(例如NMP)中置换，得到邻苯二甲酰亚胺中间体，所述邻苯二甲酰亚胺中间体可在标准条件(例如肼在MeOH中)下被脱除，得到甲胺化合物。所述甲胺化合物可用适当取代的氟硝基苯，在碱(例如碳酸钾)的存在下进行标准芳香性的亲核取代。在加热条件下，所得中间体中的硝基官能团在原甲酸三甲酯、甲酸和Fe存在下，在溶剂(例如甲醇)中被还原并环化，以形成所述苯并咪唑化合物。在高温(例如70℃)，可在甲酸中通过加热该缩酮以脱除缩酮保护，形成该酮中间体。环氧化物的形成是通过使用三甲基碘化亚砜或三甲基碘化锍，在碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)的存在下得到顺式/反式-环氧化物的混合物而实现的。光学纯的反式环氧化物可通过分离技术(例如重结晶或SFC)分离所述顺式和反式混合物来获得。使用了两种方法来使所述环氧化物转化成该式I化合物。在第一种方法中，所述环氧化物用适当取代的胺(A-NH2)，在升高的温度在醇溶剂(i-PrOH、MeOH或EtOH)或DMF中处理。该粗氨基醇用CDI或三光气/TEA处理，转化成为所述式I化合物。第二种方法涉及用适当取代的氨基甲酸烷基酯(例如氨基甲酸乙酯、氨基甲酸异丁酯或氨基甲酸叔丁酯)，在碱(例如叔丁醇钾或正丁基锂)的存在下，在溶剂(例如THF和/或NMP)中，在加热条件下处理所述环氧化物，一步得到所述式I化合物。
方案2
如方案2所示，所述反式环氧化物中间体可用1-[4-(甲氧基)苯基]甲胺开环，得到所述氨基醇中间体，其可在CDI或三光气/Et3N存在的情况下环化，得到所述螺环状氨基甲酸酯。使用三氟乙酸或CAN对所述对甲氧基苄基进行脱保护，得到所述未取代的氨基甲酸酯。或者，可将所述反式环氧化物中间体用Boc-NH2或NH2CO2Et在碱(例如正丁基锂或LiOtBu)存在的情况下一步反应，得到所述未取代的氨基甲酸酯。未取代的氨基甲酸酯可用杂环基团通过铜催化的N-芳基化反应进行官能团化，该铜催化的N-芳基化反应使用的是适当取代的直接连接的杂芳基卤化物(X-A=X-Het，其中X为卤素)，以得到所述式I化合物。或者，所述未取代的氨基甲酸酯可用适当取代的卤代烷或甲磺酸烷基酯(X-A=X-(CH2)n-Het，其中n不是0，且X为卤素或OMs)，在碱(例如NaH)的存在下，在溶剂(例如DMF)中进行烷基化，以得到所述式I化合物。
方案3
如方案3所示，所述光学纯反式环氧化物也可用氨开环，然后在标准条件环化形成所述未取代的螺环氨基甲酸酯。所述未取代的氨基甲酸酯可用适当取代的卤代烷或甲磺酸烷基酯(XA=X-(CH2)n-Het，其中n不为0，且X为卤素或OMs)，在NaH/DMF存在的情况下烷基化，得到所述式I化合物。或者，所述未取代的氨基甲酸酯可用杂环基团通过铜催化的N-芳基化反应进行官能团化，该铜催化的N-芳基化反应使用的是适当取代的杂芳基卤化物(X-A=X-Het，其中X为卤素)，以得到所述式I化合物。
方案4
或者，光学纯的式I化合物可如方案4所示制备。使用手性硫脲催化剂使硝基甲烷迈克尔加成至所述环己烯酮，得到光学富集的硝基甲基环己酮。该酮可用乙二醇保护成丙酮化合物(acetonide)，并且该硝基可用钯碳进行催化氢化还原成伯胺。然后所需苯并咪唑部分可通过伯胺的SNAr2加成(至取代的2-氟硝基苯)而被引入至该伯胺，然后将所述硝基苯还原成所述的苯二胺。所述二胺可在酸性条件下与原甲酸三甲酯缩合形成所述取代的苯并咪唑。然后在酸性条件将所述缩酮保护基团脱除，形成酮。所述酮中间体可通过方案1-3中所述的环氧化物的开环策略转化成所述式I化合物。
方案5
如方案5所示，羧酸可通过将所述酸与适当取代的肼(例如苯甲酰肼)，在标准条件下(例如三乙胺和2-氯-1,3-二甲基咪唑氯在DCM溶液中)反应转化成1,3,4二唑，以得到所述式I化合物。
方案6
如方案6所示，所述具有末端炔烃的螺环氨基甲酸酯可在标准偶极环化加成反应条件下(例如芳基碘化物和叠氮化钠在DMSO中的反应)转化成取代的1,2,3-三唑，以得到所述式I化合物。
方案7
如方案7所示，所述具有环胺(例如吡咯烷)的螺环氨基甲酸酯可用碳酸铯在NMP中直接从X-Het(其中X为卤素)中置换卤素，以形成所述式I化合物。
方案8
如方案8所示，替代的消旋合成式I化合物可从3-羟基苯甲酸甲酯开始，通过多步反应制备。3-羟基苯甲酸甲酯用铑/氧化铝在乙醇中氢化，以得到适当取代的环己醇。所述环己醇可用氧化钌和过溴酸钠氧化成该酮。使用如之前在方案1所述的条件，所述酮可转化成所述环氧化物，然后成为所述螺环氨基甲酸酯。用烷化剂(例如碘甲烷或苄氧甲基氯)烷基化所形成的烯醇酯可引入R1取代基。所述甲酯可用LiAlH4和NaBH4还原，以得到烷基醇。所得到的醇可转化成所述甲磺酸酯，然后该甲磺酸酯可被叠氮化钠置换而形成所述叠氮化合物。所述叠氮化合物用硼氢化钠和氯化镍(II)还原，以得到所述甲胺。该甲胺化合物可用适当取代的氟硝基苯，在碱(例如碳酸钾)存在的情况下进行标准芳香性亲核取代。在所得中间体中的所述硝基官能团可在原甲酸三甲酯、甲酸和Fe的存在下在加热条件下被还原和环化，以形成所述苯并咪唑化合物。在R1=CH2OBn的情况下，对甲氧基苄基可在标准条件(例如CAN)下脱保护，以得到所述未取代的氨基甲酸酯。在R1=Me的情况下，所述对甲氧基苄基也可使用TFA在升高温度下脱保护。所述苄基可在标准条件(例如HBr)下脱保护，以得到在R1上的伯醇。所得化合物可进一步用杂环基团通过铜催化的N-芳基化反应被官能团化，该铜催化的N-芳基化反应使用的是适当取代的直接连接的杂芳基卤化物(X-A=X-Het，其中X为卤素)，以得到所述式I化合物。
生物活性
如上面所述，式I化合物为TRPV4拮抗剂，并且其用于治疗或预防动脉粥样硬化、与肠道水肿有关的障碍、术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、与骨有关的功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元疾病、功能障碍的遗传增益、心血管疾病、肾功能不全和骨关节炎。
式I化合物的生物活性可通过任何检测作为TRPV4拮抗剂的候选化合物活性的合适的方法来测定，其既可以在组织也可以在体内模型中进行。
式(I)化合物的生物活性通过如下测试来证明。
配体门控分析：
TRP通道的活化/打开导致二价和一价阳离子包括钙的流入。所引起的细胞内钙的改变使用钙选择性荧光染料Fluo4(MDSAnalyticalTechnologies)进行监测。载有染料的细胞最初暴露于受试化合物以验证激动剂活性的缺乏。接着，细胞通过加入激动剂被活化，并且记录对所述激动剂诱导活化的抑制。稳定表达该巨噬细胞清除剂II类受体(HEK-293-MSR-II)以及用表达人TRPV4基因的1％BacMam(J.P.Condreay，S.M.Witherspoon，W.C.Clay和T.A.Kost，ProcNatlAcadSci96(1999)，pp.127-132)病毒转导的人的胚肾293细胞被置于15000细胞／孔，50μL容积的384孔聚D赖氨酸包被的板上。细胞在37℃和5％CO2培养24个小时。然后将介质用TecanPlate-washer吸气并用20μL载有染料的缓冲液(HBSS、500uMBrilliantBlack(MDSAnalyticalTechnologies)、2uMFluo-4)进行替换。然后将载有染料的板在室温黑暗中培养1-1.5个小时。将稀释于HBSS(含1.5mM氯化钙、1.5mM氯化镁和10mMHEPES的HBSS，pH7.4)、+0.01％Chaps的10μL待测化合物添加至所述板，在室温黑暗中培养10分钟，然后在最终浓度等于所述激动剂EC80时加入10μL激动剂。钙释放是使用FLIPRtetra(MDSAnalyticalTechnologies)或FLIPR384(MDSAnalyticalTechnologies)进行测定的。
本文所描述的所有实施例均具有IC50在0.1nM-0.5μM范围的TRPV4生物活性(参见下表)。IC50在0.1-10nM之间(+++)，>10-50nM(++)，>50-500nM(+)。
实施例# IC50 实施例# IC50 实施例# IC50 实施例# IC50 实施例# IC50 实施例# IC50
1 (++) 29 (++) 57 (+++) 85 (+++) 113 (++) 141 (++)
2 (+++) 30 (++) 58 (+) 86 (+) 114 (+++) 142 (++)
3 (+++) 31 (+++) 59 (+) 87 (++) 115 (+++) 143 (++)
4 (+++) 32 (+) 60 (+) 88 (十) 116 (++) 144 (+++)
5 (+++) 33 (++) 61 (+++) 89 (++) 117 (+) 145 (++)
6 (+++) 34 (+++) 62 (++) 90 (+++) 118 (+++) 146 (+++)
7 (+) 35 (++) 63 (++) 91 (+) 119 (+++) 147 (+++)
8 (+++) 36 (+) 64 (+++) 92 (++) 120 (+++) 148 (++)
9 (+++) 37 (++) 65 (++) 93 (+++) 121 (+++) 149 (+)
10 (+++) 38 (++) 66 (++) 94 (++) 122 (+++) 150 (+)
11 (++) 39 (+++) 67 (++) 95 (++) 123 (+++) 151 (+)
12 (+++) 40 (++) 68 (++) 96 (++) 124 (++) 152 (+++)
13 (+++) 41 (+++) 69 (+) 97 (++) 125 (+++) 153 (+++)
14 (+++) 42 (++) 70 (+++) 98 (+++) 126 (+++) 154 (+++)
15 (+++) 43 (++) 71 (+) 99 (+++) 127 (++) 155 (+++)
16 (+++) 44 (+++) 72 (+) 100 (+++) 128 (+++) 156 (+++)
17 (++) 45 (+++) 73 (+++) 101 (++) 129 (++) 157 (+++)
18 (++) 46 (+++) 74 (++) 102 (+++) 130 (+) 158 (+++)
19 (+++) 47 (+++) 75 (+++) 103 (+++) 131 (+) 159 (+++)
20 (+++) 48 (+++) 76 (+++) 104 (+) 132 (+++) 160 (+++)
21 (+) 49 (+++) 77 (+++) 105 (++) 133 (+++) 161 (+++)
22 (+++) 50 (+++) 78 (+++) 106 (++) 134 (+++) 162 (+++)
23 (++) 51 (++) 79 (+++) 107 (+++) 135 (+) 163 (+++)
24 (+++) 52 (+) 80 (+++) 108 (+++) 136 (+) 164 (++)
25 (+++) 53 (+++) 81 (+++) 109 (+) 137 (++) 165 (+++)
26 (+) 54 (+) 82 (+++) 110 (+++) 138 (+) 166 (+++)
27 (+++) 55 (+++) 83 (+++) 111 (++) 139 (+++) 167 (+++)
28 (+++) 56 (++) 84 (+++) 112 (+++) 140 (+) 168 (++)
低渗性分析(BHK细胞)：
BHK/AC9_DMEM／F12限制的(幼仓鼠肾)细胞用表达人TRPV4基因的2％BacMam病毒转导并以10K细胞／孔接种于孔容积为50μL的包被聚D-赖氨酸的384孔板上。细胞在37℃和5％CO2培养18-24个小时。次日，该介质用TecanPlate-washer抽吸并用20μL载有染料的缓冲液(HBSS缓冲液(含1.5mM氯化钙、1.5mM氯化镁和10mMHEPES的HBSS，pH7.4)、2.5mM丙磺舒、500μMBrilliantBlack、2μMFluo-4替换该介质。所述载有染料的细胞在室温，黑暗中培养1-1.5个小时。将稀释于HBSS／H2O(约1：2.3)+0.01％Chaps的10μL待测化合物加至所述板，在室温黑暗中培养10分钟，然后用10uL的低渗性缓冲液(H2O+1.5mMCaCl2+约68mMNaCl；140mOsm储备／260mOsmFAC)来测试对所述低渗性诱导的活化的抑制。反应在加热的阶段(37℃)用FLIPRtetra进行测定。(pIC50的范围是6.3-10.0)。
荧光成像读板仪(FLIPR)测定
所述FLIPR测定检测的是细胞内Ca2+(Ca2+ i)离子浓度的变化，该浓度随着可增加Ca2+ i水平的多种生物化学途径的刺激而变化。Ca2+ i的增加使用染料进行定量，所述染料可被活化并接着包含在细胞内，然后当结合于Ca2+时选择性发出荧光。已知的一种选择性活化人的TRPV4通道的分子(N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2,4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-羟基丙酰基)-1-哌嗪基]羰基}-3-甲基丁基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；GSK1016790A)；(Thorneloe等,JPharmacolExpTher,326:432,Aug2008)被施用于细胞以触发TRPV4通道-依赖的Ca2+从细胞外溶液内流，并且分子阻止所述染料的蓄积被认为是阻断天然TRPV4通道活性的证据。
肺泡巨噬细胞是多种动物模型的急性肺损伤的关键介质并且小鼠肺泡巨噬细胞呈现功能性变化，其被原型TRPV4活化剂(佛波醇酯4αPDD)触发且不存在于细胞中，其中所述Trpv4基因产物已被删除(Hamanaka，等，2010)。鉴于这些发现，我们从健康的人类志愿受试者中获得的支气管肺泡灌洗(BAL)溶液，由此得到了原始肺泡巨噬细胞。BAL液被离心并且所得的细胞沉淀物用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤并重新混悬。然后将这个溶液离心且所述细胞沉淀物被重新混悬于细胞培养基(含补充有1000单位/L青霉素/1000μg/L链霉素的10%胎牛血清的DMEM)。在人类和实验动物中，BAL细胞存在大量的肺泡巨噬细胞，尽管肺泡巨噬细胞的细胞数可通过附着至可塑材料例如96孔板的孔上被进一步富集。我们利用这个确定的原理，通过在密度为约40,000细胞/孔的96孔板上接种人的肺泡巨噬细胞来富集肺泡巨噬细胞，然后在37℃，5%CO2的气氛培养30-60分钟之后用新鲜的介质洗涤，并且在相同条件培养18-24h之后再次洗涤。
18至24个小时后，将培养基抽出并用100ml包含含有Earl’s盐和L-谷氨酰胺的EMEM、0.1%BSA(Millipore)、4mMFluo-4-乙酰氧甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-4AM，Invitrogen)和2.5mM丙磺舒的载样介质替换。然后将细胞在37℃培养1个小时。吸掉含培养基的染料之后，将所述细胞用100mLKRH测定缓冲液(120mMNaCl、4.6mMKCl、1.03mMKH2PO4、25mMNaHCO3、1.0mMCaCl2、1.1mMMgCl2、11mM葡萄糖、20mMHEPES、0.1%明胶、2.5mM丙磺舒，pH7.4)洗涤3次。为了评价化合物的拮抗剂效应，将100mL含0.1%DMSO的KRH测定缓冲液、10&100nM的所述化合物或已有使用先例的非选择性TRPV通道阻滞剂钌红(10μM)加至所述孔并将所述板温热至37℃15分钟，然后将其置于FLIPR(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)，其中载有细胞的染料暴露于6瓦ArgonLaser的激发光(488nm)。所述基底发射荧光测定之后，使用FLIPR在516nm的发射强度下监测对TRPV4开启物GSK1016790A(0.3-1000nM)的浓度范围的细胞响应10分钟。然后记录5分钟所有的孔对伊屋诺霉素(1μM)的第二响应。然后将加入各刺激物后各孔的峰值发射导出到excel表格。将各孔的结果转化为%伊屋诺霉素。然后将该数据转移至GraphPadPrism版本4.03来绘制针对各处理条件的响应曲线。存在化合物与存在载体相比，受体EC50对GSK1016790A的响应的变化被用于测定化合物效能以及受体相互作用的类型，其使用的是常规Schild分析。
膜片钳实验
膜片钳实验可测量穿过细胞(包括人的肺泡巨噬细胞)质膜中含TRPV4的通道的阳离子电流。在常规的全细胞的膜片钳实验中，细胞是以使多个细胞彼此不直接接触的方式进行培养的，以防混淆单个细胞血浆膜的电容值。单个细胞的薄膜接触玻璃电极且所述薄膜破裂，形成全细胞结构，其允许研究人员用所述电极(细胞内)溶液的内容物填充所述细胞的细胞质，并也可通过控制细胞膜电压来引起薄膜电流。离子梯度是基于包含在细胞内溶液的离子与包含在细胞外溶液的离子的不同来确定的，通过重力灌注系统跨细胞传递。当适用时，可将引发TRPV4-依赖性电流的激动剂和/或含TRPV4通道的阻滞剂添加至细胞外溶液。
将人的原生肺泡巨噬细胞以低密度接种于生长介质中的玻璃盖玻片上过夜，以避免细胞间直接接触。膜片钳实验在全细胞模型中进行。将细胞用含(以mM:mM计)140NaCl、5NaCl、2MgCl2.6H2O、5CsCl2、10HEPES和10D-葡萄糖的标准细胞外溶液灌注，用95%O2/5%CO2气体鼓泡并用NaOH调整pH至7.4。用于通过玻璃电极填充所述细胞的内在溶液含有(以mM:mM计)140CsCl、4MgCl2、10N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-甲磺酸](HEPES)和5乙二醇二(β-氨乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)，用CsOH调整pH至7.2。经500毫秒的时间施加-80至+80mV的电压梯度，并在500Hz取样，以及在10kHz滤过所述记录。数据使用clampfit软件进行分析并在Excel表格或GraphpadPrism4中分析。
低渗溶液通常被用作对细胞施加机械力的代用品，因为低渗的细胞外溶液引起细胞膜伸展。由于低渗溶液已被证明可活化TRPV4并在表达含TRPV4离子通道的细胞中产生TRPV4-依赖电流(Alessandri-Haber，等，Neuron，39:497，Jul2003)，故而将细胞外溶液用含(以mM计)74NaCl、5KCl、1.2KH2PO4、1.3MgCl2、2.4CaCl2和26NaHCO3的低渗细胞外溶液替换，用NaOH调节pH至7.4，使得产生TRPV4-依赖电流。一旦所述低渗溶液引起了电流的变化(定量在-80和+80mV)，则将化合物加至所述低渗细胞外溶液并定量测定所述电流的减少。
使用方法
本发明化合物是TRPV4拮抗剂，并用于治疗或预防动脉粥样硬化、与肠道水肿有关的障碍、术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、与骨有关的功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元疾病、功能障碍的遗传增益、心血管疾病、肾功能不全、骨关节炎、节段性回肠炎、结肠炎、腹泻、肠道不规律(高反应性/低反应性)、大便失禁、过敏性肠综合征(IBS)、便秘、肠道疼痛与痉挛、腹腔疾病、乳糖耐受不良和肠胃气胀。相应地，在另一方面，本发明涉及治疗上述病症的方法。
本发明的治疗方法包括给予安全且有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐至有此需要的患者。
本文提及病症时所用的“治疗”指的是：(1)改善或预防所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起所述病症的生物学级联中的一个或多个点或干扰(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或效应，或(4)减缓所述病症进程或所述病症的一种或多种生物学表现。
本领域技术人员将理解“预防”不是一个绝对的术语。在医学上，“预防”应理解为表示预防性的给予药物以大大降低病症或生物学表现的可能性或严重程度，或延缓该病症或生物学表现的发生。
本文提及本发明化合物或其它药物活性制剂时所用的“安全且有效量”指的是所述化合物的量，该量在合理的医学判断范围内足够治疗所述患者的病症，但足够低以避免严重副作用(以合理的收益/风险比)。化合物的安全且有效量随着所选择的具体化合物(例如考虑所述化合物的效能、效应和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体条件；所治疗的患者的病史；所述治疗的持续时间；并存治疗的性质；预期的治疗效果等可能的因素而变化，但仍可以被本领域技术人员按常规来确定。
本文所用的“患者”指的是人类或其它动物。
本发明化合物可通过任意适合的给药途径，包括全身用药和局部给药进行给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药指的是除了肠内、经皮或吸入的给药途径，并且通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下进样或输注。吸入指的是通过嘴或通过鼻道吸入，给药至所需患者的肺。局部给药包括给药至皮肤以及眼内、耳、阴道内和鼻内给药。
本发明化合物可一次给药或根据在给定的时间段内以不同的时间间隔给药一定剂量的给药方案进行给药。例如，剂量可按照每天一次、两次、三次或四次进行给药。给药剂量可持续至达到所需的治疗效果为止，或无限期地维持所需的治疗效果。本发明化合物的适合的给药方案根据本领域技术人员可确定的所述化合物的药物代谢动力学性质来确定，例如吸收、分布和半衰期。此外，本发明化合物的适合的给药方案，包括给药所述方案的持续时间，根据的是所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年龄和身体病症、所治疗的患者的病史、并存治疗的性质、预期的治疗效果和本领域技术人员知识和专业内可能的因素。本领域技术人员还将理解，适合的给药方案可能需要根据各别患者对给药方案给出的反应进行调整，或各别患者的给药方案随着时间需要变化。
通常每日剂量可根据具体选择的给药途径而变化。通常口服给药剂量范围为1mg至1000mg每人每次。优选的剂量为每人1-500mg每日一次或每日两次(BID)。
此外，本发明化合物可作为前药进行给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物，将其给药至患者后最终在体内释放本发明化合物。作为前药来给药本发明化合物可以使本领域技术人员能够做到以下一种或多种：(a)改变所述化合物在体内的释放；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(C)改变所述化合物在体内的输送或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服或克服化合物的副作用或遇到的其它问题。典型的用于制备前药的功能性衍生物包括所述化合物的变型，该化合物在体内被化学或酶切割。该变型，其包括磷酸盐、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，是本领域技术人员熟知的。
组合物
常规地，但不是必须地，在给药至患者前，将本发明化合物配制成药物组合物。相应地，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备并以散装形式包装，其中安全且有效量的本发明化合物可被提取，然后例如以粉末或糖浆的形式给药至所需患者。或者，本发明的药物组合物可被制备并以单位剂型包装，其中各物理分散单元包含安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含1mg至1000mg。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在具体实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种的本发明化合物。例如，在具体实施方案中，本发明药物组合物包含两种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选包含一种或多种其它的药物活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”指的是参与赋形或稳定所述药物组合物的药学上可接受的材料、组合物或载体。各赋形剂必须能与所述药物组合物的其它成分共存，当混合时，应避免给药至患者时会大大降低本发明化合物效应的相互作用以及会导致药物组合物发后药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂当然必须足够高纯度使其为药学上可接受的。
通常，将本发明化合物及其药学上可接受的赋形剂配制成适用于以所需的给药途径给药至患者的剂型。例如，该剂型包括那些适用于以下的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、混悬液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、混悬液并用于复溶的粉末；(3)经皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如干燥粉末、气溶胶、混悬液和溶液；和(6)局部给药，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、贴剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂。
适合的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，适合的药学上可接受的赋形剂可针对其可用于所述组合物的具体功能而被选择。例如，一些药学上可接受的赋形剂由于其促进均一剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其促进稳定剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其促进给药至患者的本发明化合物从一个器官或身体的一部分运送或输送至另一器官或身体的一部分的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其提高患者顺应性的能力而被选择。
适合的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、湿润剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、味道掩蔽剂、着色剂、消结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可提供多于一种的功能，并且根据组分中出现的所述赋形剂的量以及在该组分中所出现的其它成分可提供替代的功能。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能，使他们能够选择适合的药学上可接受的赋形剂，以合适的量用于本发明。此外，存在本领域技术人员可用的若干方法，该方法描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适合的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
使用那些本领域技术人员已知的技术和方法来制备本发明的药物组合物。通常本领域使用的一些方法被描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如包含安全且有效量的本发明化合物及稀释剂或填充剂的片剂或胶囊。适合的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体剂型还可包括粘合剂。适合的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。适合的崩解剂包括交聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
所述化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂结合给药，所述试剂选自内皮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、肌力药、NSAIDS、氧化亚氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白细胞三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
实施例
以下实施例来说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用所述化合物、组合物及本发明的方法提供指导。而在本发明所描述的具体实施方案中，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围可进行多种改变和修改。
在实施例中：
化学位移以百万分之一(ppm)为单位来描述。偶合常数(J)是以赫兹(Hz)为单位。裂分图型描述了外观上的重数并以s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)进行命名。
快速柱色谱是在硅胶上进行的。
LCMS数据产生自Agilent1100系列系统，其使用的是SunfireC18，5μm柱，3x50mm，持续保持在恒温40℃。以1.2mL/min的溶剂流速，对各样品用10-100%MeOH/水/0.1%TFA梯度洗脱2.5分钟。
使用的命名软件为ACDNamePro6.02或ChemDraw。
以下缩写和术语在全文中具有所指定的含义：
中间体1
1-{[(1S)-1-甲基-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
(2R,3R)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
将(1R,2R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇(150g，699mmol)和3-甲基-2-环己烯-1-酮(77g，699mmol)悬浮于苯(1398mL)中并用PPTS(4.39g，17.48mmol)处理。将烧瓶装上装有苯的Dean-Stark阱(Dean-Starktrap)和冷凝器。将所述反应加热至115℃持续3天，然后将所述反应冷却至环境温度并用醚稀释。所述混合物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。所得的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到红/橘色液体(214g，100%产率)。使用所得的液体而无需进一步纯化。
(1S,4'R,5'R,6R)-6-甲基-4',5'-二苯基螺[二环[4.1.0]庚-2,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]
锌/铜偶联剂是通过在烧瓶中用1NHCl(4x100mL)快速洗涤锌粉并倾倒上层清液而新鲜制备的。然后将所得固体用蒸馏水(4x120mL)、2mol%CuSO4溶液(2x200mL)、蒸馏水(4x120mL)、EtOH(4x120mL)和Et2O(5x100mL)以相同的方法进行洗涤。将所得的锌/铜偶联剂的Et2O悬浮液倾倒至漏斗并抽滤干燥。将所得的固体加至3L的烧瓶中并在50℃真空干燥30分钟，然后冷却至室温。将烧瓶装上加液漏斗和回流冷凝装置，然后用氮气吹扫并将整个反应保持在N2中。接下来，加入650mLEt2O，然后加入I2(0.886g，3.49mmol)，并搅拌所得溶液并将其加热至回流。一旦开始回流，停止加热并缓慢加入二碘甲烷(150mL，1865mmol)以确保所述反应回流不至失控。然后将(2R,3R)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯(214g，698mmol，于600mLEt2O中)加至所述反应混合物中，然后加入另外的0.5当量的二碘甲烷。将所述反应加热至回流，并用LCMS监测所述反应。1.5个小时之后，将所述反应冷却至室温并用饱和的Na2CO3水溶液(170g，于800mL水中)淬灭。将所述混合物搅拌30分钟，然后通过进行过滤。将所得的无机物用Et2O(2L)洗涤，然后合并的有机物用饱和的NH4Cl(1L)、饱和的NaHCO3(1L)、盐水(1L)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将甲醇(350mL)加至所得的残余物并将所述悬浮液加热至50℃。通过搅拌，将所得的溶液冷却至室温以使所述产物结晶。将所述浆液在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃，并再搅拌1个小时。将所述浆液过滤，用最少量的MeOH洗涤并在减压下干燥，得到所需产物，其为白色固体(137g，61%产率)。
(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将(1S,4'R,5'R,6R)-6-甲基-4',5'-二苯基螺[二环[4.1.0]庚-2,2'-[1,3]二氧杂环戊烷](137g，428mmol)溶解在MeOH(1993mL)中并用氢溴酸水溶液(145mL，1283mmol)处理。将所述反应在室温搅拌24个小时，然后浓缩得到黄色残余物。向所得的残余物中加入己烷(1L)并搅拌所得溶液5分钟。将所述己烷倾倒出留下黄色液体。将加入己烷然后倾倒出的这个过程重复。黄色液体的最终的容积为100mL。将合并的己烷洗液在减压下浓缩，得到所需产物，其为淡黄色油状物(172g，100%产率)。使用所得的油状物而无需进一步纯化。
{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}胺
向1L烧瓶中加入(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(172g，428mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(399g，2140mmol)和NMP(900mL)。将所述混合物在130℃搅拌24个小时，然后在120℃搅拌4天。接下来，将所述混合物冷却至室温并过滤。所得固体用Et2O洗涤。将所得的有机物加至分液漏斗并用Et2O和水稀释。将该醚分离并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所需的中间体，其为粘稠的橙/黄色油，该中间体可直接用于下一步反应。向所得的油中加入甲醇(2.25L)，然后加入肼(40.3mL，1284mmol)。将所得溶液加热至回流并用LCMS监测所述反应。反应完成之后(2个小时)，将所得溶液冷却至室温并过滤。所得滤饼用MeOH洗涤，然后在减压下将所得滤液浓缩。向所得的残余物中加入THF并搅拌所述混合物。所得的白色固体通过过滤收集并浓缩所得滤液。第三种产物是通过在己烷中溶解所得的残余物获得的。搅拌并加热所得溶液，然后冷却至室温并过滤。浓缩己烷得到所需产物，其为淡黄色油状物(134.75g，93%产率)。MS(m/z)338.2(M+H+)。
3-({[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}氨基)-4-硝基苄腈
在3L烧瓶中将乙腈溶液(2049mL)加热至40℃。接下来，缓慢加入碳酸钾(198g，1434mmol)、1-[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲胺(242g，717mmol)和3-氟-4-硝基苄腈(119g，717mmol)。将所述混合物在40℃搅拌2个小时，然后冷却至室温。继续在室温搅拌过夜。第二天，将所述浆液过滤并将所得固体用乙腈(500mL)洗涤。将所得滤液浓缩，得到粗产物(浓缩过程中，保持温度在约60℃)。向该粘稠的深色残余物中加入MeOH。将所述溶液在旋转蒸发仪上加热至60℃并浓缩至最小体积。在加热的同时，向所得的残余物中缓慢加入约500mL的MeOH以避免快速结晶，并将所述溶液加热至回流。一旦开始回流，缓慢加入另外的250mLMeOH。将所得的浆在回流下搅拌约60分钟，然后停止加热并将所得的浆冷却至室温并继续搅拌3天。将所述浆液用冰/水浴冷却至约10℃。继续搅拌约2个小时，然后将所述浆液过滤并用冷的MeOH(100mL)洗涤。将所得固体在减压下干燥得到所需产物，其为亮橘色固体(245g，70.7%产率)。将该物质用于下一步。
1-{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将5L的三颈烧瓶装上机械搅拌器和冷凝器。向该烧瓶中加入3-({[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}氨基)-4-硝基苄腈(245.5g，508mmol)、MeOH(891mL)和EtOAc(891mL)。接下来，加入原甲酸三甲酯(561mL，5077mmol)和甲酸(195mL，5077mmol)。将所得的混合物在64℃加热。接下来，每15分钟加入(2-3当量)甲酸、原甲酸三甲酯和铁直到所述反应结束(3.5个小时)。接下来，将所述混合物过滤使除去过量的铁并将该铁用EtOAc洗涤。将所得滤液浓缩并使用所得的粘稠的紫色残余物(残余物含有甲酸)而无需进一步纯化(235g，100%产率)。
1-{[(1S)-1-甲基-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将1-{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(235g，508mmol)在甲酸(1948mL)中的混合物加热至70℃保持18个小时，然后将所得的溶液在减压下浓缩，并用饱和的NaHCO3溶液稀释直至其为碱性。将所得的混合物用DCM(3x)萃取，并将合并的萃取液用盐水洗涤，然后在减压下浓缩。向所得的残余物中加入EtOAc(1L)，然后将其在60℃浓缩使其容积大约是750mL。然后将所述浆液冷却。一旦固体开始形成，将所述浆液缓慢地用500mL己烷稀释并升温至约60℃。将另外的500mL己烷缓慢加入并升温至回流(约68℃)。一旦开始回流，停止加热，并将所述溶液冷却至室温，搅拌5天。然后将所述浆液过滤，所得固体用己烷洗涤并在减压下干燥，得到105.5g的产物(78%产率)。将所得滤液浓缩，上样至硅胶，并在220g柱(像硅胶填料)上进行纯化，其使用真空将溶剂从该柱中吸出，并先后用500mL的DCM、1L的50%EtOAc/DCM、1L的100%DCM，和各1L的2.5%、5%、7.5%和10%的MeOH/DCM洗脱。以每份1L收集级分。将含产物的级分浓缩，得到另外的20.4g(15%产率)产物。MS(m/z)268.1(M+H+)。
中间体2
1-{[(1S)-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
(2R,3R)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
向2L的烧瓶中加入(1R,2R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇(200g，924mmol)、2-环己烯-1-酮(101g，1017mmol)、苯(1232mL)和PPTS(11.61g，46.2mmol)。将所述烧瓶装上冷凝器和装有苯的dean-stark阱。将所述反应加热至115℃保持18个小时(同时阱含有16.8mL水以指示反应完成)。将所述反应冷却至室温并用醚稀释。将所述混合物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。所得的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色液体。该液体通过硅胶填充物，其先后用100%己烷(500mL)、5%EtOAc/己烷(2L)、10%EtOAc/己烷(500mL)和25%EtOAc/己烷(500mL)进行洗脱。将所得产物洗脱至第一份约2.5L的溶剂中。除去溶剂得到浅黄色油状物。向这个残余物中加入约275mL的己烷并将该溶液静置，晶体开始迅速形成。在室温约1个小时之后，将所述溶液在冰箱中冷却，过夜。第二天，将己烷倾倒出，所得固体用冷的己烷洗涤。将所得固体在75℃减压下干燥，并得到223.75g的(2R,3R)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯。将所述己烷溶液浓缩并用硅胶(ISCO，330g柱，100mL/min，0-10%EtOAc/己烷经过40min)纯化。浓缩所得到的纯的级分，得到(2R,3R)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯，其为油状物，该油状物经静置发生固化(30.47g)。
(1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-二苯基螺[二环[4.1.0]庚-2,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]
通过将锌粉用1NHCl(4x100mL)快速洗涤，然后用蒸馏水(4x120mL)、2mol%CuSO4溶液(2x200mL)、水(4x120mL)、EtOH(4x120mL)和Et2O(5x100mL)洗涤，新鲜制备锌/铜偶联剂。在烧瓶中通过将所述液体倾倒出而完成洗涤。将所述Et2O洗液倒至漏斗并抽滤干燥。将所得的固体加至2L烧瓶中并在115℃真空下干燥30分钟，然后冷却至室温。将所述烧瓶装上加液漏斗和回流冷凝装置，然后用氮气吹扫并将整个该反应保持在氮气中进行。接下来，加入400mL的Et2O然后加入I2(0.551g，2.172mmol)，搅拌所得溶液并将其加热回流。一旦开始回流，停止加热并缓慢加入二碘甲烷(87mL，1086mmol)以确保所述反应回流不至失控。然后将(2R,3R)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯(127g，434mmol)加至350mL醚中，然后加入另外的0.5当量的二碘甲烷。将所述反应加热至回流并用LCMS监测所述反应。1.5个小时之后将所述反应冷却至室温并用饱和的Na2CO3水溶液(230g，于900mL水中)淬灭。将所述混合物搅拌30分钟，然后通过Celite过滤。所得的无机物用Et2O(2L)洗涤，然后合并的有机物用饱和的NH4Cl水溶液(1L)、饱和的NaHCO3水溶液(1L)、盐水(1L)洗涤。所得的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(176.45g)。向所得的残余物中加入Et2O(250mL)并加热所述悬浮液至回流，然后使其冷却至室温以结晶该产物。将所得悬浮液放置在冰箱中3天，然后将该醚倾倒出。干燥该固体得到(1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-二苯基螺[二环[4.1.0]庚-2,2'-[1,3]二氧杂环戊烷](112.5g，85%产率)。所得物质作为中间体使用而无需进一步纯化。
(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将(4'R,5'R,6R)-4',5'-二苯基螺[二环[4.1.0]庚-2,2'-[1,3]二氧杂环戊烷](112g，366mmol)溶解在MeOH(1704mL)中并用氢溴酸水溶液(124mL，1097mmol)处理。将所述反应在室温搅拌18个小时，然后浓缩。将所得残余物溶解在己烷中，然后将所述己烷倾倒出，留下黄色油状物(HBr残余物)。将所述己烷在减压下浓缩得到(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷，其为淡黄色油状物(138.88g，98%产率)。使用所得的油状物而无需进一步纯化。
1-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲胺
向2L的烧瓶中加入(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(146g，377mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(140g，754mmol)和DMF(750mL)。将所述混合物在80℃搅拌24个小时，然后冷却至室温。将所述混合物加至分液漏斗并用Et2O和水稀释。将该醚分离出并再次将水用Et2O萃取。合并的醚萃取液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。所得的Et2O层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所需的中间体，其为淡黄色玻璃状固体。向所得的残余物中加入MeOH(1875mL)，然后加入肼(35.5mL，1131mmol)。将所述溶液加热至回流并用LCMS监测所述反应。2个小时之后，将所述溶液冷却至室温，过滤并用MeOH洗涤。将所得滤液在减压下浓缩。向所得的残余物中加入THF并搅拌所述混合物。将所得的固体过滤掉并浓缩该THF。将所得残余物溶解在己烷中，边加热边搅拌，然后冷却至室温并过滤。浓缩己烷得到1-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲胺，其为淡黄色油状物(116.28g，95%产率)。使用所得的油状物而无需进一步纯化。
3-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}氨基)-4-硝基苄腈
将3-氟-4-硝基苄腈(55.5g，334mmol)、1-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲胺(103g，318mmol)和碳酸钾(88g，637mmol)在乙腈(2654mL)中的混合物在室温搅拌5天(加入约200mL的DCM以助于溶解)。将所得的溶液过滤并将所得固体用MeCN洗涤。将所得的溶液浓缩，得到粗产物，将其溶解在MeOH(500mL)中，搅拌使其结晶。将所述浆液在室温搅拌过夜，过滤并将所得固体在减压下干燥，得到3-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}氨基)-4-硝基苄腈(131.41g，88%产率)。使用所得产物而无需进一步纯化。
1-{[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向配有顶置式搅拌器3L烧瓶中加入3-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}氨基)-4-硝基苄腈(131g，279mmol)、铁(156g，2790mmol)、MeOH(1L)、EtOAc(1L)、原甲酸三甲酯(0.308L，2790mmol)和甲酸(0.107L，2790mmol)。将所述混合物加热至64℃。每15分钟加入另外的2-3当量的铁、甲酸和原甲酸三甲酯。3个小时之后，将所述溶液冷却至室温并通过过滤并用EtOAc洗涤。将所得滤液浓缩，得到1-{[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(125g，100%产率)。MS(m/z)450.2(M+H+)。使用所得产物而无需进一步纯化。
1-{[(1S)-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将1-{[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(125g，279mmol)在甲酸(1.5L)中的混合物加热至70℃，过夜。然后将所述甲酸通过浓缩除去，以及所述混合物用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释直至呈碱性。将所述混合物用DCM(3x)萃取。所得的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并用EtOAc使之共沸。然后加入EtOAc(250mL)并在室温搅拌所述混合物，使得固体形成。将所述浆液在室温搅拌15分钟，然后缓慢加入己烷(500mL)。在室温搅拌所述浆液3天，然后过滤并用己烷洗涤。将所得固体在减压下干燥得到约61g产物。将所得滤液浓缩并通过正相色谱(CombiflashRf，(2x330g硅胶柱)，固体上样，100mL/min，EtOAc/CH2Cl20-100%经20min，然后0-10%MeOH/CH2Cl2经10min，保持10%MeOH/DCM直至所有的产物都已从柱上洗脱出来)纯化，得到所需产物，其为褐色固体(约7g)。将所得物质溶解在EtOAc(15mL)中，并加热至回流。接下来，加入己烷直到固体开始形成。停止加热并将所述溶液冷却至室温。继续在室温搅拌过夜。过滤所述浆液得到所需产物，其为淡褐色粉末(3.5g)。MS(m/z)254.1(M+H+)。
中间体3
1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
路线1：向2L烧瓶中加入DMSO(604mL)和1-{[(1S)-1-甲基-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(121g，453mmol)。搅拌所得溶液并加热至约35℃使所有固体溶于溶液中。接下来，加入三甲基碘化锍(112g，543mmol)然后加入叔丁醇钾(60.9g，543mmol)。将所述混合物搅拌并冷却至室温。1个小时之后，LCMS指示所述反应完成。接下来，将所述DMSO溶液加至分液漏斗并用3L水和1LDCM稀释。分离所述DCM，并将该水用DCM(3x500mL)萃取。合并的DCM萃取液用盐水(2L)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得的残余物一半用prep-SFC(450的进样总量，每次洗脱6分钟)进行纯化，其使用以下条件：柱：GreenSep硅胶(ESIndustries)，25cmx21.2mm，共溶剂：MeOH，%共溶剂：25%等梯度，流速=60g/min，温度：环境温度。这个物质纯化之后，SFC上的压力过高以至于无法继续纯化。将物质的剩余的深色MeOH溶液浓缩(约70g)，溶解在DCM中并用硅胶色谱(ISCO)进行纯化：8x220g柱，75mL/min，0-3.5%MeOH/DCM(0.1%TEA)经15分钟，然后保持3.5%MeOH洗脱直到产物被洗脱出来。一些早期级分含有纯的顺式产物。将这些产物浓缩并与从SFC纯化得到的顺式产物合并。将后期的级分浓缩，该级分为黄色并在3x220g柱上以上面所描述的相同方法再纯化。在这种情况下，一些后期级分为纯的反式产物，并将这些级分分离出来并与从SFC中得到的反式产物合并。将所有混合的级分合并并浓缩，得到约36g的物质。然后将该物质在SFC上纯化且没有导致压力问题。浓缩所得的合适的级分，得到42.7g(33.5%产率)的反式环氧化物(1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈)和72.7g(57%产率)的顺式环氧化物(1-{[(3R,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈)。MS(m/z)282.2(M+H+)。
路线2：使用下面所描述的两步过程可将顺式环氧化物转化为反式环氧化物。
1-{[(1S,3S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向3L烧瓶中加入1-{[(3R,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(94.7g，337mmol)。将所得物质用EtOAc共沸两次使从SFC中除去任何痕量的MeOH。接下来，向所得的残余物中加入DMF(731mL)和水(731mL)。将所述溶液冷却至约18℃(用冰水浴)。接下来，加入TFA(51.9mL，673mmol)的水(731mL)溶液(预先冷却至约10℃)。然后将所述整个溶液用冰水浴冷却至约10℃。将该温度保持在10℃左右约2.5个小时，然后温热至室温并搅拌过夜。第二天，加入DCM(500mL)，并通过缓慢加入6NNaOH使所述溶液呈碱性。将所述混合物加至分液漏斗，并分离所述DCM，并将水层用6NNaOH(300mL)稀释，然后用DCM(8x250mL)萃取。将合并的有机萃取液在减压下浓缩，使尽可能多的除去DMF。将所得残余物溶解在DCM(250mL)中并在室温搅拌以结晶所述反式二醇。搅拌过夜之后，将所述溶液冷却至约10℃，并将所得固体过滤掉，用DCM洗涤并在减压下干燥。这样得到了49.15g的1-{[(1S,3S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(反式二醇)，其为白色固体。将所得滤液(约60g物质，顺式二醇、反式二醇的除去副产物的混合物)浓缩，并上样至硅胶并分成3等份，在ISCORF(3x330g柱)上纯化：0-5%MeOH/DCM，经15min，保持5%10分钟，然后5-25%经10分钟，然后保持25%。将所得的反式二醇产物与从结晶中所得的固体合并，使用该产物而无需进一步纯化。MS(m/z)300.2(M+H+)。
1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向1L烧瓶中加入1-{[(1S,3S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(21.2g，70.8mmol)和DCM(698mL)并将温度降至5℃。接下来加入DMAP(6.49g，53.1mmol)、甲基苯磺酰氯(20.25g，106mmol)和三乙胺(20.23mL，145mmol)。将所得溶液搅拌并温热至室温。继续搅拌18个小时，然后将所得溶液加至分液漏斗并用饱和的NaHCO3水溶液(1L)稀释。分离所述DCM，先后用饱和的NH4Cl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液连续洗涤。然后将所述DCM经过分相器使除去剩余的水，浓缩，并直接用于下一步。向所述黄色残余物中加入甲醇(698mL)，然后加入K2CO3(10.77g，78mmol)。在室温搅拌所述混合物3个小时。完成后，将所述溶液过滤，并将所得固体用MeOH洗涤。然后将所述混合物用DCM(500mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1L)稀释。将所述溶液加至3L分液漏斗中，并将水层用DCM萃取三次。合并的DCM萃取液用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得粗固体用EtOAc共沸两次，得到黄色残余物。所得的残余物在减压下干燥，得到1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为黄色固体(19.9g，95%产率)。MS(m/z)282.2(M+H+)。
中间体4
1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在氮气下，向三甲基碘化亚砜(63.1g，287mmol)的DMSO(500mL)溶液中分批加入氢化钠(11.46g，287mmol)。将所得的混合物在室温搅拌1个小时。在氮气下，向所述混合物中滴加1-{[(1S)-3-氧代环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(60.5g，239mmol)的DMSO(500mL)溶液。将所得的浅棕色溶液在室温搅拌1个小时。LCMS指示所述混合物为9：1反式/顺式。接下来，将所述DMSO溶液倒入2L水中，然后用DCM(3x)萃取。合并的DCM萃取液用水(2L)和盐水(2L)洗涤，并将所得的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到68g的褐色固体。向所得的残余物中加入500mL的EtOAc。将所述混合物边搅拌边加热至回流。一旦所有的固体都溶于溶液中，将所述EtOAc蒸发掉直到EtOAc的量为320mL，然后停止加热并将所述溶液边搅拌边冷却至室温。继续在室温搅拌过夜，然后冷却至5℃并再搅拌3个小时。然后将所述浆液过滤，用最小量的冷的EtOAc洗涤，然后用己烷洗涤。所得的褐色固体在减压下干燥，得到1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(46g的95：5反式:顺式混合物)。将所得滤液浓缩，得到1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(22g，61:39反式:顺式混合物)并重复该过程。所得产物作为中间体被用于后续步骤中。MS(m/z)268(M+H+)。
中间体5
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸
3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]-2,2-二甲基丙酸酯
将1-[(5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.064g，3.98mmol)和3-氨基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.679g，5.17mmol)在异丙醇(13.27mL)中的溶液在100℃搅拌1天。将反应浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，120g硅胶柱。溶剂A为DCM和溶剂B为0.1MNH3的MeOH；用0-10%B洗脱15分钟；用10%B洗脱6分钟)纯化，得到3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]-2,2-二甲基丙酸甲酯，其为粘稠固体(1.05g，66.1%产率)。MS(m/z)399.2(M+H+)。
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
将3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.048g，2.63mmol)和CDI(0.853g，5.26mmol)在1,4-二烷(15mL)中的溶液在100℃搅拌1天。然后将所述反应浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，40g硅胶柱；溶剂A=DCM；溶剂B=MeOH(0.1MNH3)；0-5%B经15分钟；然后5%B经5分钟)纯化，得到3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯，其为浅褐色固体(1.06g，95%产率)。MS(m/z)425.2(M+H+)。
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸
将3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.06g，2.505mmol)和三甲基硅醇钾(0.482g，3.76mmol)在THF(12.5mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。LCMS显示所述反应没有完成。然后加入另外的三甲基硅醇钾(0.482g，3.76mmol)，并将所述反应再搅拌一天。然后将所述反应混合物浓缩成浅黄色固体。将所得固体用DCM和Et2O的混合物洗涤并真空干燥，得到3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸，其为浅黄色固体。将这个产物用于下一步而无需任何的进一步纯化。MS(m/z)411.2(M+H+)。
中间体6
1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯烷基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯
将3-(氨基甲基)-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯(0.677g，3.16mmol)和1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.844g，3.16mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液在102℃加热过夜。将所述反应混合物浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，40g硅胶柱。溶剂A：DCM；B：MeOH；0-10%B：15分钟；10%B：10分钟)纯化，得到3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯(950mg，62.4%产率)。
3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯
将3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羟基环己基}甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯在103℃用CDI(1.537g，9.48mmol)在1,4-二烷(5.00mL)中的溶液处理过夜。将所述反应混合物浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，40g硅胶柱。溶剂A：DCM；B：MeOH；0-5%B：10分钟；5%B：10分钟)纯化，得到3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯，其为白色泡沫状物(752mg，46.9%产率)。MS(m/z)508.3(M+H+)。
1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯烷基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙酯(747mg，1.472mmol)用盐酸(4M二烷溶液)(4mL，16.00mmol)处理过夜。将所述反应浓缩成1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯烷基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为脆的泡沫状物。MS(m/z)408.2(M+H+)。使用所得产物而无需进一步纯化。
中间体7
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向20mL微波管中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(840mg，2.99mmol)和炔丙胺(822mg，14.93mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将所述管密封并在热板上在100℃加热2个小时。然后将反应混合物直接蒸干为脆的泡沫状物，与DCM共同蒸馏2次，并在高真空放置3个小时以除去残留的MeOH和挥发性胺。然后将黄色残余物用CDI(2.42g，14.93mmol)处理并加入1,4-二烷(5mL)。将反应混合物搅拌并在100℃加热2个小时，然后在室温放置过夜。然后LCMS指示所述反应未完成。然后将反应混合物在120℃加热6个小时。将所述混合物(深橘色油)上样至弗罗里硅土(florisil)并用硅胶色谱(ISCO)纯化：0.5-5%MeOH/DCM(30分钟)，5%(10分钟)，120g硅胶。将所需产物洗脱18分钟。将所得产物在室温真空干燥过夜，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为黄色油状物(109mg，5%产率)。MS(m/z)363(M+H+)。
中间体8
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
路线1：
1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈可以使用类似于实施例4的操作使用4-甲氧基苄基胺作为胺与1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈反应制备。
或者，1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈也可以使用类似于实施例12的操作使用碘甲烷作为烷化剂代替苄基氯甲基醚与3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸酯的烯醇化物(见方案8)反应制备。制备对映异构体纯的物质需要对方案8进行修饰，该修饰发生在中间体甲磺酸(反式-(3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)酯阶段。使用SFC手性色谱(ChiralpakAS-H，共溶剂：EtOH(35%等梯度)，4mL/min，8分钟/每次进样，柱温=40.1℃，前压力=133bar，后压力=100bar)将该外消旋混合物(10g)分离为对映异构体。第二个峰得到所需的对映异构体，甲磺酸((5S,7S)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基酯(4.25g，42.5%)，其为白色固体。
将1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2.012g，4.53mmol)在TFA(20.12ml)中的黄色溶液在70℃加热。所述反应混合物变成深棕色，过夜。然后将另外的TFA(5mL)加入所述反应混合物。21个小时之后，加入另外的TFA(5mL)。23个小时之后，通过LCMS指示反应完成。然后将所述反应混合物冷却至室温并浓缩。然后将2NNaOH(40mL)和DCM(50mL)加入到所述混合物(水层pH13)。分层并将水层用DCM(2X25mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：1-5%MeOH/DCM(30分钟)，5%(15分钟)，40g硅胶。产物在22分钟开始洗脱出。将所得产物在40℃高真空下干燥过夜，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为黄色固体(729mg，47.2%产率)。MS(m/z)325(M+H+)。
路线2：
将氨基甲酸乙酯(0.237g，2.67mmol)和KOtBu(0.259g，2.310mmol)在NMP(8.89mL)中的混合物在100℃加热15分钟。然后将1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.500g，1.777mmol)加入。将所述反应混合物搅拌过夜(由于波动停电，在某一时刻停止加热)。将所述反应混合物在100℃加热并搅拌另外的6个小时。将另外的氨基甲酸乙酯(0.237g，2.67mmol)和KOtBu(0.065g，0.578mmol)加入并搅拌16个小时。然后将另外的氨基甲酸乙酯(0.237g，2.67mmol)和KOtBu(0.130g，1.156mmol)加入并在110℃加热16个小时。所述反应混合物在130℃加热2天。将另外的氨基甲酸乙酯(0.237g，2.67mmol)和KOtBu(0.065g，0.578mmol)加入并将混合物搅拌另外的3个小时。所述反应混合物在110℃加热另外的3天，然后加入2NNaOH(30mL)和EtOAc(75mL)。然后分层并将所得的有机层用水(3x50mL)洗涤。所得的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：1-3.5%MeOH/DCM(18分钟)，3.5%(7分钟)，25g硅胶。产物在13分钟洗脱。将所得产物在40℃高真空下干燥，过夜。得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为白色固体(336mg，55.4%产率)。MS(m/z)325(M+H+)。
中间体9
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(760mg，2.84mmol)在MeOH(8mL)中的悬浮液用7M氨的MeOH溶液(1.429mL，10.00mmol)在20mL微波管中处理。将所述管密封并在100℃微波加热3个小时。将所述反应混合物冷却至室温并用氮气吹24个小时至干燥，得到粗制的1-{[(1S,3S)-3-(氨基甲基)-3-羟基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其无需进一步纯化使用。将1-{[(1S,3S)-3-(氨基甲基)-3-羟基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(808mg，2.84mmol)的THF(24mL)溶液在氮气下密封在三个20mL微波管中并用微波在160℃加热3个小时。然后将合并的反应混合物浓缩至干并加入50mL的水。然后将所得固体过滤并用2x10mL的水洗涤。将所得固体在室内真空下通风干燥过夜。将所述化合物用正相快速柱色谱(ISCOCombiFlashRf，120g硅胶柱，MeOH/DCM0-10%)纯化，得到1-{[(5S,7S)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为灰白色固体(856mg，97%产率)。所述NMR光谱的芳香区显示所得产物含有小于8%的顺式-非对映异构体。MS(m/z)311.1(M+H+)。
中间体10
1-((3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯
在0℃，向2-溴-1,4-二氟-苯(98.6g，510.88mmol)在1.2L浓H2SO4的搅拌溶液中分批加入KNO3。加入之后，将所述混合物温热至室温并搅拌另外的16个小时。将所述混合物倾倒至冰冷水中并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(95g，78.1%产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.87(dd，1H)，7.52-7.57(dd，1H)。
2,5-二氟-4-硝基苄腈
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(95g，399mmol)和CuCN(71.8g，798mmol)在NMP(700mL)中的混合物置于预加热的160℃油浴并在160℃氮气下搅拌450分钟。将所述混合物冷却至室温，加入Na2SO4(300g)和MTBE(1L)并搅拌另外的15分钟。将所得的混合物过滤并向所得滤液中加入800mL水，然后将所分离的水层用MTBE萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得物质从EtOH/水(2/1)中重结晶，得到2,5-二氟-4-硝基-苄腈(50g，68%产率)，其为淡棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.95(dd，1H)，7.67-7.64(dd，1H)。
1-((3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-((3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈可使用如中间体4中所描述的类似步骤制备。MS(m/z)286(M+H+)。
中间体11
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
4-氨基-3-氯-5-氟苄腈
将4-氨基-3-氟苄腈(25.13g，185mmol)和NCS(24.65g，185mmol)在乙腈(500mL)在的溶液在86℃(回流)搅拌5个小时。LCMS显示剩余约17%的原料。加入另外的NCS(0.2当量)并将所述反应搅拌1个小时。将所述反应部分浓缩并将所得的残余物分配于5%NaOH(100mL)和EtOAc。将水层用EtOAc再萃取。所述有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩成粉红色固体。核磁共振(NMR)光谱显示仍剩余一些琥珀酰亚胺副产物。将所述粗产物用H2O洗涤并通风干燥得到所需产物，其为浅褐色固体。在下一步中使用这个产物而无需进一步纯化。MS(m/z)171.1(M+H+)。
3-氯-5-氟-4-硝基苄腈
将四水合高硼酸钠(131g，851mmol)在乙酸(200mL)中加热至60℃。滴加4-氨基-3-氯-5-氟苄腈(29.02g，170mmol)在乙酸(500mL)中的溶液并将所述反应在60℃搅拌16个小时。所述LCMS指示所述反应显示出约50%的转化。将另外的四水合高硼酸钠(14.4g)加入并将所述反应在70℃搅拌2个小时。然后加入另外的四水合高硼酸钠(70g)并将所述反应在80℃搅拌5个小时，然后在室温搅拌2天。然后将所述反应倒入冰水中并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液用H2O(2x)，盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。当大多数乙酸被蒸发时，将水加至所得的残余物。将所述橘色沉淀物过滤收集，用H2O洗涤并通风干燥，得到粗产物，其为橘色固体。NMR显示所得产物掺有约10%的原料。使用这个产物而无需任何进一步的纯化。
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈可使用如中间体4中所描述的类似步骤制备。MS(m/z)302.1(M+H+)。
中间体12
1-{[(5S,7R)-7-(羟基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
3-羟基环己烷甲酸甲酯
将3-羟基环己烷甲酸甲酯(70.0g，460mmol)和铑/氧化铝(7.5g，460mmol)加至用氮气吹扫的2L帕尔烧瓶(Parrflask)中。将乙醇(300mL)小心地加入然后将所述烧瓶在帕尔氢化仪(Parrhydrogenator)中在氢气压下(55psi)振荡18个小时。将所述帕尔烧瓶小心地用N2吹扫。将所述反应混合物通过的塞过滤，并将所述洗脱剂蒸发，以得到粗制目标化合物，其被使用无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，2.64-2.74(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，1.64-1.83(m，3H)，1.46-1.54(m，2H)，1.22-1.30(m，1H)。
3-氧代环己烷甲酸甲酯
将氧化钌(IV)的水合物(1.47g，11.1mmol)和溴酸钠(100g，664mmol)混合于乙醚(600mL)和水(300mL)中。将所得的黑色混合物搅拌10分钟，然后在冰浴中冷却。将3-羟基环己烷甲酸甲酯(35g，221mmol)溶解在醚(使总体积为100mL)中并滴加至冰冷的反应混合物中。温度不能超过30℃。将所述反应混合物在约15℃的反应温度搅拌1个小时。将异丙醇以使得反应温度保持在约27℃所需的速度小心地加至所述反应混合物中。将该层分离并将该有机层用醚洗涤。合并的有机物用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将所得的有机物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到3-氧代环己烷甲酸甲酯(34.5g，100%产率)，使用该物质而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)，2.79(m，1H)，2.52(d，J=7.78Hz，2H)，2.23-2.42(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，1.82(d，J=10.29Hz，1H)，1.61-1.77(m，1H)。
1-氧杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯
在氮气下，向三甲基碘化亚砜(53.3g，242mmol)的无水DMSO(300mL)溶液中分批加入氢化钠(9.69g，242mmol)经30分钟。将这个浅黄色混合物在室温搅拌1个小时。然后将所述反应混合物在冰浴中冷却并滴加3-氧代环己烷甲酸甲酯(29.0g，186mmol)来处理，同时使温度保持在27℃或低于27℃。将所得的反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将所述反应用水稀释并用DCM萃取。合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到1-氧杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯(31.8g，85%产率)，使用该物质无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，2.71(m，1H)，2.65(d，J=1.76Hz，2H)，2.00(ddJ=11.8，13.6Hz，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.60-1.74(m，1H)，1.40-1.56(m，2H)，1.17-1.32(m，1H)。
3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
将1-氧杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯(5g，29.4mmol)(约6：1反式:顺式)溶解在MeOH(8.39mL)中，并加入4-甲氧基苄基胺(4.03g，29.4mmol)。这个反应混合物在防爆屏障后110℃加热18个小时。然后将所述反应冷却至室温并浓缩。将所述化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：0-10%MeOH/DCM(35分钟)，10%(20分钟)，120g硅胶。产物在第41分钟开始洗脱出并将纯的级分浓缩，得到橘色油状物(5.693g)。将该油状物溶解在14-二烷(50.4mL)中，并将CDI(9.53g，58.8mmol)加入。所述反应混合物在110℃加热16个小时。然后将所述反应浓缩成橘色固体并加入EtOAc(150mL)和1NHCl(100mL)。分层并将所得的有机层用1NHCl(50mL)洗涤。然后将所得的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：5-35%乙酸乙酯/己烷(30分钟)，80g硅胶，得到3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(5.05g，49%产率)。MS(m/z)334.0(M+H+)。
3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
在-78℃氮气下，向3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(5.05g，15.15mmol)在THF(38.7mL)中的溶液中加入二(三甲基硅烷基)氨基钠，(1M的THF溶液，45.4mL，45.4mmol)经30分钟。将所述反应混合物在-78℃搅拌1个小时。然后加入苄基氯甲基醚(7.12g，45.4mmol)。1个小时之后，将所述反应缓慢地用水(5mL)淬灭。然后加入饱和的NaCl水溶液(100mL)并将所述混合物用EtOAc(2x125mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将所述化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：10-25%乙酸乙酯/己烷(30分钟)，25%(5分钟.)，25-45%(15分钟)，45%(5分钟)，120g硅胶。在45分钟所得产物洗脱出。得到3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯，其为淡黄色油状物(4.62g，64%产率)且NMR和LCMS为95%干净的反式产物。MS(m/z)454.0(M+H+)。
7-(羟基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在-78℃氮气下，经30分钟向3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(6.523g，14.38mmol)在THF(27.9mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1M的THF溶液，71.9mL，71.9mmol)经10分钟并搅拌2天。然后将所述反应缓慢地用水(5mL)淬灭，然后加入2NHCl(200mL)。然后将所述反应混合物用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向在THF(27.9mL)中的所述溶液中加入硼氢化锂(2N的THF溶液，10.79mL，21.57mmol)并搅拌所述混合物30分钟，然后在50℃加热。将另外的硼氢化锂(2N的THF溶液，3.6mL，7.19mmol)加入。然后将所述反应混合物冷却至室温并缓慢地用2NHCl(100mL)淬灭。然后将所述混合物用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将所述混合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：10-80%乙酸乙酯/己烷(30分钟)，80%(5分钟)，80g硅胶。所得产物在26分钟洗脱出，得到7-(羟基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮，其为无色的油状物(5.2g，81%产率)。MS(m/z)426.1(M+H+)。
甲磺酸(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基酯
在室温，向7-((苄基氧基)甲基)-7-(羟基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(5.26g，12.36mmol)在DCM(56mL)中的溶液中加入DIEA(4.32mL，24.7mmol)和甲磺酰氯(1.25mL，16.1mmol)。1个小时之后，将2NHCl(100mL)加至所述反应。分层，并将水层用DCM(100mL)洗涤。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所述粗产物在80g硅胶柱(10-70%EtOAc/己烷，30分钟梯度；70%EtOAc/己烷，5分钟；60mL/min洗脱；254nm检测)上纯化，得到甲磺酸(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基酯(5.71g，87%产率)。MS(m/z)504.2(M+H+)。
7-(叠氮甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
向甲磺酸(7-((苄基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基酯(5.71g，11.3mmol)在DMSO(45.4mL)中的浅橘色溶液中加入叠氮化钠(2.21g，34.0mmol)。将所述反应在120℃防爆屏障后加热。4天后将所述反应冷却至室温并用1：1EtOAc：Et2O(150mL)稀释。将这个混合物用水洗涤(3x100mL)，并将所得的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7-(叠氮甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(4.78g，89%粗产率)，使用该物质无需进一步纯化。MS(m/z)451.0(M+H+)。
7-(氨基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
向7-(叠氮甲基)-7-((苄基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(4.78g，10.6mmol)在MeOH(141mL)中的橘色溶液中加入六水合氯化镍(II)(2.52g，10.6mmol)。将所述反应混合物冷却至0℃，并快速搅拌，并将硼氢化钠(0.802g，21.2mmol)分4份加入。随着大量气体放出，所述反应从绿色变成黑色。1个小时之后，将所述反应混合物通过垫过滤。将所得滤液浓缩并用1NNaOH(100mL)和EtOAc(300mL)处理。形成绿色悬浮液，将其通过Celite过滤。分层，并将水层用EtOAc(50mL)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗制目标化合物(4.27g，90%粗产率)，其为橘色油，使用该物质无需进一步纯化。MS(m/z)425.1(M+H+)。
3-{[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]氨基}-4-硝基苄腈
向7-(氨基甲基)-7-((苄基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(4.27g，10.1mmol)在乙腈(67.1mL)中的浅黄色溶液中加入碳酸钾(2.78g，20.1mmol)和3-氟-4-硝基苄腈(2.51g，15.1mmol)并将所述反应在室温搅拌。搅拌15个小时之后，将所述反应通过frit过滤。所收集的无机物用DCM/EtOAc洗涤。将所得滤液在弗罗里硅土上浓缩并在80g硅胶柱(20-55%EtOAc/己烷，30分钟梯度；55%EtOAc/己烷，5分钟；60mL/min洗脱；254nm检测)上纯化，提供3-{[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]氨基}-4-硝基苄腈(5.02g，83%产率)，其为淡红色-橘色油状物。MS(m/z)571.0(M+H+)。
1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向3-((7-((苄基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)氨基)-4-硝基苄腈(5.02g，8.80mmol)在MeOH(74.9mL)中的橘色悬浮液中加入铁(4.91g，88.0mmol)、原甲酸三甲酯(9.72mL，88.0mmol)和甲酸(3.37mL，88mmol)。将所述反应在65℃搅拌17个小时并通过LCMS发现有90%转化成产物。将另外的铁(0.98g，17.6mmol)和原甲酸三甲酯(1.94mL，17.6mmol)加至所述反应。2个小时之后，将所述反应冷却至室温并用EtOAc(50mL)和DCM(50mL)稀释。将所述混合物通过过滤并浓缩。将所述粗制物质悬浮在2NNaOH(75mL)并萃取到EtOAc(2x100mL)中。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩在弗罗里硅土上使其在80g硅胶柱(25-100%EtOAc/己烷，25分钟梯度；100%EtOAc，10分钟；60mL/min洗脱；254nm检测)上纯化，得到1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(3.51g，70.3%产率)，其为黄色泡沫状物。MS(m/z)551.1(M+H+)。
1-[(2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.55g，2.81mmol)在乙腈(28.1mL)中的无色溶液中加入硝酸铈铵(3.09g，5.63mmol)并在室温搅拌所述混合物。然后将所述反应加热至60℃并搅拌22个小时。然后将所述反应冷却至室温并使用Buchner真空过滤装置将所述橘色悬浮液过滤。将所得固体用MeCN(3x20mL)冲洗并将所得滤液浓缩，得到玻璃状的橘色油状物。然后加入乙酸乙酯(75mL)和2NNaOH(50mL)。使用Buchner真空过滤装置将所述混合物过滤。将所得滤液层分离并将水层用EtOAc(50mL)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述浓缩的有机层上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱(ISCO)纯化：1-4%甲醇/二氯甲烷(25分钟)，40g硅胶。所得产物在11分钟洗脱出，得到1-[(2-氧代-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为橘色泡沫状物(653mg，51%产率)。MS(m/z)431.0(M+H+)。
1-{[(5S,7R)-7-(羟基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向1-((7-((苄基氧基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.120g，0.279mmol)在1,4-二烷(2.157mL)中的浅橘色悬浮液中加入浓氢溴酸(0.631mL，5.57mmol)。将所述反应混合物在70℃加热17个小时。然后将所述反应冷却至室温。接下来，加入6NNaOH直到将所述pH调节至13，然后将所述混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱纯化：1-5%甲醇/二氯甲烷(25分钟)，4g硅胶。从2-10分钟所得产物早早地被洗脱出。接下来，所述化合物上样至弗罗里硅土并使用硅胶色谱纯化：1-10%甲醇/二氯甲烷(30分钟)，12g硅胶。所得产物没有洗脱干净但是确实得到了1-{[(5S,7R)-7-(羟基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(70%纯，62mg，46%产率)。MS(m/z)341.0(M+H+)。
实施例1
1-({(5S7S)-3-[3-(11-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]亚氨基焦碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯
将5-氨基-3-叔丁基异唑(50g，357mmol)和Boc2O(174mL，749mmol)溶解在500mL圆底烧瓶中的二氯甲烷(DCM)(300mL)中。加入TEA(54.7mL，392mmol)和DMAP(0.436g，3.57mmol)并将所述混合物搅拌过夜。搅拌18个小时之后，加入另外的Boc2O(5g，35.7mmol)并将所述反应搅拌过夜。加入另外的Boc2O(2g，14.3mmol)并将所述反应搅拌5个小时。将所述反应混合物倒入水(300mL)中并分层。将所得的有机层用水洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得的残余物用甲苯溶解并蒸发三次，所得的残余物在高真空下干燥以得到[3-(11-二甲基乙基)-5-异唑基]亚氨基焦碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯，其为固体(116.6g，96%产率)。MS(m/z)341.2(M+H+)。
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向250mL烧瓶中加入叔丁醇钾(7.18g，64.0mmol)、[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]亚氨基焦碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯(21.78g，64.0mmol)和1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(15g，53.3mmol)，然后加入NMP(142mL)。将所述反应在115℃搅拌19个小时，然后冷却至室温，用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将所得的有机层分离，并将水层用DCM萃取2次以上。将合并的DCM萃取液合并，用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗的残余物，其含有NMP。向所得的残余物中加入约150mL的ACN，然后缓慢加入水直至所述溶液变浑浊。向所述浑浊的溶液中加入小晶种，并通过加入1L的水将所述溶液体积缓慢增加。将所述溶液在室温搅拌约2个小时，然后过滤。将所得固体加至1L烧瓶中，然后加入400mL的IPA。将所述溶液加热至回流，然后冷却至室温，并加入水直到体积约900mL。搅拌所得溶液约30分钟，将然后所得固体过滤掉。将所得滤液加至分液漏斗并用DCM萃取使萃取出任何残留的有机物。将所得的褐色固体加至500mL烧瓶中并将其在200mL的IPA中浆化过夜。第二天，将所述浆液过滤并浓缩。将所得滤液浓缩，得到2.5g残余物，将其用硅胶色谱(ISCO)纯化(柱1)：120g柱，0-10%MeOH/DCM，经30分钟。将所得固体(12g)用ISCO(柱2)纯化：330g柱，0-10%MeOH/DCM，经60分钟。使用如上所述的相同条件，将第二次结晶得到的母液残余物用ISCO(柱3)纯化，其使用的是330g柱。将含所需产物的所有的级分浓缩，得到含杂质的棕色固体。将柱1和2中不纯的级分合并并在120g柱(柱4)上再纯化。将不纯的级分在另一120g柱(柱5)上纯化。将柱5和3中所有含产物的级分合并并用SFC纯化。将所有从柱1、2和4中分离出的纯的级分合并并浓缩。向所得的残余物加入约250mL的IPA，并将所述混合物加热至80℃和然后缓慢冷却至室温。该产物形成白色晶体。所述溶液在室温搅拌1个小时，然后用冰/水浴冷却至5℃。在5℃搅拌所述混合物1个小时，然后将所得固体过滤掉，用IPA洗涤并在减压下干燥，得到所需产物，其为灰白色固体(11g)。将所得滤液浓缩，得到棕色残余物。将所有从柱5和3得到的含所需产物的级分随着所述滤液一起合并并用SFC纯化。浓缩所述SFC的MeOH得到产物，其为灰白色残余物。将这个残余物溶解在IPA中并加入上面所收集的11g的固体。将所得物质在IPA中浆化约2个小时，然后过滤并将所得固体用IPA洗涤。然后将所得固体在减压下干燥，得到1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为白色固体(14.58g，60.5%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(br.s.，1H)，7.92(d，J=8.28Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.59(dd，J=1.25，8.28Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.04(s，2H)，3.83(q，2H)，2.09(br.s.，1H)，1.93(d，J=14.05Hz，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.64(d，J=12.80Hz，1H)，1.57(d，J=14.05Hz，1H)，1.36-1.49(m，3H)，1.32(s，9H)，1.28(s，3H)。MS(m/z)448.2(M+H+)。
实施例2
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
将2-(5-氨基-3-异唑基)-2-甲基丙腈(1.5g，9.92mmol)和Boc2O(2.304mL，9.92mmol)溶解在DCM(25mL)中。加入三乙胺(1.383mL，9.92mmol)和DMAP(0.012g，0.099mmol)并将所述混合物在室温搅拌16个小时。然后将所述混合物浓缩，用DCM加工并浓缩。使用所得产物(2.4g)而无需进一步纯化。MS(m/z)252.2(M+H+)。
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(100mg，0.355mmol)和叔丁醇钾(51.8mg，0.462mmol)加至20mL用氮气吹扫的微波管中。然后加入溶解在NMP(3mL)中的[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(357mg，1.422mmol)。将所述管封盖并加热至125℃保持16个小时。将所述反应混合物用RPGilsonHPLC纯化；10-90%MeCN/H2O，0.1%TFA，得到10.9mg的产物。使用150mg的1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈和3当量的[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯，用上述类似的步骤重复所述反应。将所述反应加热3个小时。将所述混合物过滤并用RPGilsonHPLC纯化；10-90%MeCN/H2O，0.1%TFA30x150mmWatersSunfire，40mL/min，14分钟。将级分浓缩并将1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐分离出来(55mg，25.7%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.60(br.s.，1H)，9.14(s，1H)，8.07(d，J=8.53Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.78(dd，J=1.25，8.53Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.25(d，2H)，3.92(s，2H)，2.08-2.17(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.73(s，6H)，1.60-1.68(m，1H)，1.53-1.61(m，1H)，1.42-1.53(m，1H)，1.28(s，3H)。MS(m/z)459.3(M+H+)。
实施例3
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
在50mL圆底烧瓶中将5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑胺(500mg，3.57mmol)、Boc2O(0.828mL，3.57mmol)、DMAP(4.36mg，0.036mmol)和TEA(0.497mL，3.57mmol)溶解于DCM(8mL)中。将所述混合物搅拌过夜。将所述混合物蒸发，并且使用粗制的[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯而无需纯化。MS(m/z)241.2(M+H+)。
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150mg，0.533mmol)、[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(320mg，1.333mmol)和叔丁醇钾(78mg，0.693mmol)加至10mL微波管并用氮气吹扫。然后，加入NMP(3mL)并将所述管封盖，加热至125℃保持16个小时。将所述反应过滤并纯化，得到42mg(13.3%)的1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.43(br.s.，1H)，8.19(s，1H)，7.82(d，J=8.28Hz，1H)，7.58(d，J=8.28Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.19(s，2H)，3.66-3.79(m，2H)，2.04(d，J=5.77Hz，1H)，1.95(d，J=14.05Hz，1H)，1.78-1.90(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.40-1.63(m，3H)，1.32(s，9H)，1.18(s，3H)。MS(m/z)448.3(M+H+)。
实施例4
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向5mL微粒体管中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(100mg，0.355mmol)、(2-吡啶基甲基)胺(38.4mg，0.355mmol)和MeOH(4mL)。将所述管密封并加热至120℃保持18个小时。然后将所述反应冷却，浓缩并用DCM(3x)共沸。将所得的粗制氨基醇溶解在1,4-二烷(4.00mL)中并加入CDI(288mg，1.777mmol)，并将所述反应在密封管中加热至120℃保持24个小时。然后将二烷除去并将所得产物用WatersHPLC(B：10-30%MeCN/H2O和A：10-50%MeCN/H2O，16分钟，0.1%TFA，Sunfire柱)分离，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐(37mg，15.37%产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J=5.52Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.22-8.29(td，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.04(d，J=8.53Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J=7.78Hz，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.71(dd，J=1.25，8.53Hz，1H)，4.84(d，J=15.8Hz，1H)，4.72(d，J=15.8Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.42(s，2H)，2.04(d，J=15.31Hz，1H)，1.81-1.99(m，2H)，1.66-1.77(m，1H)，1.59(d，J=12.80Hz，1H)，1.46(d，J=14.05Hz，1H)，1.28-1.43(m，2H)，1.19(s，3H)。MS(m/z)416.0(M+H+)。
实施例5
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸(150mg，0.334mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入苯甲酰肼(45.4mg，0.334mmol)和2-氯-1,3-二甲基咪唑氯(113mg，0.667mmol)。在室温搅拌15分钟之后，加入TEA(0.233mL，1.668mmol)经2分钟，并将所述反应混合物在室温搅拌18个小时。接下来，加入NaHCO3并将所述反应用DCM萃取。所得的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得的残余物用HPLC(Waters，SunfireC-18柱，OBD，20-60%MeCN的水(0.1%TFA)，16分钟，柱上稀释(at-columndilution)，流速=45mL/min)纯化。将含所需产物的级分浓缩，得到1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体(21mg，10%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.00-8.12(m，3H)，7.94(s，1H)，7.78(dd，J=1.25，8.53Hz，1H)，7.49-7.64(m，3H)，4.22(ddd，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.41(m，1H)，1.93-2.01(m，2H)，1.60-1.76(m，3H)，1.53(d，J=6.78Hz，6H)，1.13-1.40(m，2H)，1.03(m，1H)。MS(m/z)511.3(M+H+)。
实施例6
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将在DCM(4mL)中的3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸(200mg，0.381mmol)，HATU(217mg，0.572mmol)和DIEA(0.200mL，1.144mmol)在室温搅拌30分钟。加入N'-羟基丙酰胺(50.4mg，0.572mmol)并将所述反应混合物在室温搅拌18个小时。然后将所述反应混合物用DCM萃取。所得的有机层用Na2SO4干燥并过滤，并将所得滤液浓缩。将所得的残余物溶解在1,4-二烷(4mL)中并在108℃加热16个小时。将反应混合物浓缩并用HPLC纯化(Waters，SunfireC-18柱，OBD，20-60%MeCN在水中(0.1%TFA)，16分钟，柱上稀释，流速为45mL/min)。将含所需产物的级分浓缩，得到1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体(108mg，48.1%产率)。MS(m/z)463.3(M+H+)。
实施例7
1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将在NMP(1mL)中的1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯烷基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.1g，0.208mmol)、2-氯嘧啶(0.026g，0.229mmol)和碳酸铯(0.203g，0.624mmol)悬浮液在120℃置于微波反应器中1个小时。然后加入DIEA(0.5mL)，并将所述反应混合物在120℃微波30分钟。接下来，将所述反应混合物用DCM萃取并浓缩。将所得的残余物用HPLC纯化，得到1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为棕色固体(55.6mg，44.5%)。MS(m/z)486.3(M+H+)。
实施例8
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在小瓶中，向1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.105g，0.232mmol)在DMSO(2.086mL)中的黄色溶液中加入碘苯(0.047g，0.232mmol)、叠氮化钠(0.015g，0.232mmol)、D,L-脯氨酸(5.34mg，0.046mmol)、碳酸钠(4.91mg，0.046mmol)、L-抗坏血酸钠(4.59mg，0.023mmol)、五水合硫酸铜(II)(5.79mg，0.023mmol)和水(0.232mL)。将所述管封盖并在65℃加热。2个小时之后，所述反应混合物为深棕色溶液。接下来，将所述反应混合物冷却至室温并加入1mL的DMSO，然后使用Buchner漏斗过滤器将所述混合物过滤。将所得滤液使用Gilson制备型HPLC纯化：30-40%CH3CN/H2O，0.1%TFA，30X150mmSunfireC18，25mL/min，15分钟，得到1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为橘色泡沫状物(15.8mg，10.9%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.57(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，7.88-7.96(m，2H)，7.84(d，J=7.78Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.44-7.55(m，1H)，4.49(m，2H)，4.13(s，2H)，3.29(dd，J=8.0，16.0Hz，2H)，1.85(m，1H)，1.73(m，1H)，1.50-1.67(m，3H)，1.25-1.47(m，3H)，1.02(s，3H)。MS(m/z)482(M+H+)。
实施例9
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在0℃，向5-(三氟甲基)-3-吡啶胺(0.150g，0.925mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中加入浓HCl(0.5mL)。将所述反应混合物搅拌10分钟，然后经2分钟加入亚硝酸钠溶液(0.192g，2.78mmol，3当量；溶解在1mL水中)。然后将所述反应混合物搅拌30分钟。然后经5分钟加入叠氮化钠溶液(0.180g，2.78mmol)(3当量；溶解在1mL的水中)。1个小时之后，将10%Na2CO3溶液加至所述混合物，使得所述溶液pH为9-10。然后将所述混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物置于高真空中30分钟。得到1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为低粘性的深橘色油状物(100mg，57%产率)。
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在小瓶中，向1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.100g，0.287mmol)(93：7反式:顺式)在叔丁醇(1.435mL)和水(1.435mL)中的浅橘色溶液中加入3-叠氮基-5-(三氟甲基)吡啶(0.054g，0.287mmol)、L-抗坏血酸钠(0.011g，0.057mmol)、五水合硫酸铜(II)(0.014g，0.057mmol)和水(1.435mL)。18个小时之后，将1mL的MeOH加入并使用小的Buchner漏斗将所述混合物真空过滤。通过具有0.2umPTFE膜的AcrodiscCR25mm注射器式滤器将所得滤液过滤并用Gilson制备型HPLC纯化：25-45%CH3CN/H2O，0.1%TFA，30X150mmSunfireC18，25mL/min，15分钟，得到1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为橘色泡沫状物(18.1mg，9.2%产率)。MS(m/z)537(M+H+)。
实施例10
1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在室温，向管中加入1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(85mg，0.190mmol)和氯仿(950μL)，然后加入NCS(25.4mg，0.190mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌，然后在65℃搅拌5个小时。在65℃反应22个小时之后，将所述粗混合物用反相HPLC纯化(30-80%MeCN/H2O，0.1%TFA调节剂，30x150mmSunfire18柱)，并得到1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐(62.4mg，54%产率)。MS(m/z)482.2(M+H+)。
实施例11
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向5mL的微波管中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150mg，0.533mmol)、[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯(137mg，0.586mmol)、KOtBu(90mg，0.800mmol)和NMP(4mL)。将所述反应混合物加热至100℃3个小时。将所述反应混合物分配到水和DCM之中并分层。水层用DCM萃取(2x)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用分相器进行洗脱并浓缩得到油状物。将所述油状物用MDAPHPLC纯化(TFA0.1%，16分钟，30-70%MeCN/H2O，Sunfire柱)，得到1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体(75mg，22.9%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，8.35(d，J=9.03Hz，1H)，8.09(d，J=8.53Hz，1H)，7.89-7.95(m，2H)，7.78(dd，J=1.13，8.41Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.92-4.05(m，2H)，2.15(m，1H)，1.97(d，J=13.55Hz，2H)，1.79(m，1H)，1.64-1.69(m，2H)，1.38-1.56(m，2H)，1.31(s，3H)。MS(m/z)470(M+H+)。
实施例12
'1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]氨基}甲基)-3-羟基-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150mg，0.533mmol)、6-(乙氧基)-3-吡啶胺(221mg，1.599mmol)和MeOH(4mL)。将所述反应混合物搅拌并加热至120℃保持24个小时。将所述反应混合物浓缩，得到油状物。将所述油状物用硅胶(40g)装柱并从起始用DCM洗脱到用6%MeOH/DCM洗脱经18个柱体积进行纯化，得到1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]氨基}甲基)-3-羟基-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为无色油状物。MS(m/z)420(M+H+)。
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]氨基}甲基)-3-羟基-1-甲基环己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(78mg，0.186mmol)、DCA(151mg，0.930mmol)和1,4-二烷(4mL)得到黄色溶液。将反应混合物搅拌并在120℃加热24个小时，然后将所述反应混合物浓缩得到油状物。所述油状物用MDAPHPLC(TFA0.1%，16分钟，10-50%MeCN/H2O，Sunfire柱)纯化，得到1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为膏状固体(31mg，28.3%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(br.s.，1H)，8.64(dd，J=1.76，9.29Hz，1H)，8.17(d，J=2.01Hz，1H)，8.13(d，J=8.53Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，J=8.78Hz，1H)，6.98(d，J=9.29Hz，1H)，4.43(q，J=6.86Hz，2H)，4.29(dd，J=12.0，20.0Hz，2H)，3.93(d，J=8.0Hz，1H)，3.76(d，J=8.0Hz，1H)，2.13(d，J=5.27Hz，1H)，1.94-2.04(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.67(m，1H)，1.56(dd，J=4.0，16.0Hz，1H)，1.48(t，J=7.03Hz，3H)，1.41(dd，J=4.0，12.0Hz，1H)，1.29(s，3H)。MS(m/z)446(M+H+)。
实施例13
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路线1：
(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向500mL烧瓶中加入THF(206mL)、6-甲氧基吡啶-3-胺(25g，191mmol)和Boc2O(48.9mL，210mmol)。将所得的深色溶液加热至回流18个小时，然后冷却至室温并浓缩。通过在ISCO-RF上的硅胶色谱将所得的残余物纯化：湿法上样，330g柱，0-10%EtOAc/己烷经30分钟。将含产物的级分浓缩，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其为微黄色油状物。使用该物质而无需进一步纯化。
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温，向4mL管中加入NMP(1997μL)、(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(448mg，1.997mmol)和叔丁醇钾(213mg，1.898mmol)。在室温搅拌约1分钟之后，加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(281mg，0.999mmol)。然后将所述溶液加热至55℃并搅拌17个小时。将所得的溶液冷却至室温，用2mL的MeCN稀释，然后在HPLC上纯化：20-60%MeCN/水经14分钟，SunfireC-18柱，0.1%TFA。将含产物的级分加至分液漏斗，用DCM和饱和的NaHCO3溶液稀释。将DCM层分离，通过分相器并浓缩得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(145mg，34%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(dd，J=4，12Hz，2H)，8.06(s，1H)，7.91(d，J=4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.58(dd，J=4Hz，1H)，6.80(d，J=12Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.94(s，3H)，3.66(q，J=8Hz，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.51(d，J=16Hz，1H)，1.36-1.44(m，2H)，1.33(s，3H)。MS(m/z)432.2(M+H+)。
或者，除了使用1.0当量的KOtBu和1.25当量的叔丁氧羰基胺，并在80℃将所述反应混合物加热6个小时之外，由上述类似步骤可得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。
路线2：
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在-78℃氮气下，向(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.98g，26.7mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(10.66mL，26.7mmol)。将所述混合物温热至室温并搅拌20分钟，向所述混合物中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(6.0g，21.33mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(20.00mL)。将所述混合物在75℃加热2天，然后冷却至室温。将所述反应混合物用EtOAc/H2O稀释并用3xEtOAc萃取，所得有机层用2x盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向所得的残余物中加入250mL的i-PrOH，加热至回流2个小时，然后冷却至室温2天。将所得固体过滤并通风干燥，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色固体(7.43g，79%产率)。
实施例14
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路线1：
(5-氯-2-吡嗪基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向500mL烧瓶中加入THF(83mL)、5-氯吡嗪-2-胺(10g，77mmol)和Boc2O(19.71mL，85mmol)。将所述深色溶液加热至回流48个小时，然后冷却至室温，浓缩，并将所得的残余物通过在ISCORF上的硅胶色谱进行纯化(湿法上样，330g柱，0-10%EtOAc/己烷经30分钟)。将含产物的级分浓缩得到(5-氯-2-吡嗪基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，其为微黄色油状物。使用该物质而无需进一步纯化。约回收了5g的原料。其余所得物质为产物的混合物。
(5-乙氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯
将由(5-氯-2-吡嗪基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯所得的混合的产物合并并在24%乙醇钠中回流5天，然后冷却至室温，用HCl中和，并将所得产物用DCM萃取出来。将该DCM用饱和的NaHCO3洗涤，然后浓缩，得到黑色残余物。加入EtOAc得到固体，将该固体过滤出，用EtOAc洗涤，得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯，其为棕色固体(3.5g，42.9%)。
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温，向10mL烧瓶中加入NMP(7.11mL)、(5-乙氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯(0.863g，4.09mmol)和叔丁醇钾(0.399g，3.55mmol)。在室温搅拌约5分钟之后，加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1g，3.55mmol)。然后将所述溶液加热至70℃(油浴)并搅拌7个小时。在7h时，将所述温度调节至80℃，然后在8h时，将其调节至90℃。将所述混合物在90℃搅拌16个小时。将所得的溶液冷却至室温并将其滴加至50mL含小晶种的IPA/水(1：1)溶液中。将所述混合物在室温搅拌过夜。第二天，将所述浆液过滤，并将所得固体在MeCN中浆化，过夜。第二天，将所得固体过滤出，在减压下干燥，得到1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为很浅的黄色固体(968mg，61%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J=1.25Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(d，J=1.51Hz，1H)，7.83(d，J=8.53Hz，1H)，7.59(dd，J=1.25，8.28Hz，1H)，4.32(q，J=7.03Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.80-3.88(m，2H)，1.98(d，J=13.80Hz，1H)，1.88(d，J=14.31Hz，1H)，1.64-1.73(m，3H)，1.49-1.53(m，2H)，1.34-1.38(m，2H)，1.32-1.38(t，J=8.0Hz，2H)，1.07(s，3H)。MS(m/z)447.2(M+H+)。
路线2：
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
经2分钟将(5-乙氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯(2.102g，9.95mmol)在THF(7mL)中的悬浮液冷却至-78℃并滴加2.5N正丁基锂的己烷溶液(3.84mL，9.60mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后温热至室温。加入固体的1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2g，7.11mmol)，然后加入NMP(7.00mL)。在该生成物成为溶液时，将其加热至75℃。所述反应含有一个排气口且没有冷凝器，使得除去THF和己烷以提高反应速率。将所述反应混合物搅拌2天。将所述反应冷却，被用20mL的IPA稀释并将其倒入40mL的搅拌的水中。加入另外的水，直到固体从溶液中沉淀出(也形成了油)。将所述油状混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯加入以溶解所述产物并将所得的溶液分离。将水层用EtOAc萃取两次并将合并的有机物用水(2x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体3.2g。将所得固体从热MeCN(40mL)中结晶出，得到1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1.1g，2.340mmol，32.9%产率)，其为浅棕色固体。
实施例15
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路线1：
[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基甲酸乙酯
向100mL烧瓶中加入4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶胺(850mg，6.15mmol)、吡啶(10mL)，然后分批加入氯甲酸乙酯(0.650mL，6.77mmol)。将所述反应混合物在0℃搅拌1个小时。然后将所述反应混合物浓缩并将其分配在氯化铵和DCM中，将水层用DCM(2x)萃取。并将合并的有机物层用盐水洗涤(1x)，通过分相器洗脱，然后浓缩，得到[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基甲酸乙酯(1.223g，90%产率)。
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(0.593g，2.82mmol)和叔丁醇钾(0.275g，2.452mmol)在NMP(4.90mL)中的混合物在室温搅拌5分钟，之后加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.69g，2.452mmol)。将所述反应混合物在55℃搅拌16个小时，然后在70℃搅拌2.5个小时和然后在85℃搅拌16个小时。加入饱和的NaHCO3水溶液并将所述混合物用EtOAc萃取。将所得的有机层浓缩并用HPLC纯化(Waters，SunfireC-18柱，OBD，20-60%MeCN的水(0.1%TFA)，16分钟，柱上稀释，流速45mL/min)。将含所需产物的级分用NaHCO3游离碱化，用DCM萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得的泡沫状物通过用1/3DCM/异丙醇(总共4mL)溶液在不封盖的管中搅拌过夜来结晶。将所得的浑浊混合物浓缩至约2mL体积，然后搅拌1个小时。将所得的浅粉红色固体通过过滤收集并在高真空下干燥2个小时，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，J=8.53Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.59(dd，J=1.25，8.28Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.04(s，2H)，3.93(s，3H)，3.52-3.58(m，2H)，2.25(s，4H)，2.01(d，J=13.80Hz，2H)，1.63-1.77(m，2H)，1.60(s，1H)，1.50(d，J=13.80Hz，1H)，1.37-1.42(m，4H)。MS(m/z)446.2(M+H+)。
路线2：
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在氮气下，向配有温度计和隔片的250mL的3颈圆底烧瓶中加入(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.059g，4.44mmol)和THF(3.55mL)。搅拌这个混合物并将其调节至-78℃，同时用小的加入装置缓慢加入正丁基锂(1.777mL，4.44mmol)以保持所述反应温度在-70℃以下。将所述浅棕色溶液在这个温度搅拌10分钟，然后将冰浴除去，并当温度到达5℃时，加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1g，3.55mmol)，然后加入NMP(3.55mL)。使用油浴将这个新的浅棕色混合物加热至75℃的内部温度16个小时。在-78℃，向充有N2的50mL3颈烧瓶中加入在THF(1mL)中的(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.5mmol)和2.5M正丁基锂(0.6mL)，同时保持所述反应温度在-70℃以下。加入完成之后，将所述混合物温热至5℃并用注射器将其加至原始的反应中。使用油浴，将其加热至75℃并监测。将乙酸乙酯(15mL)和H2O(10mL)加入，并将所述混合物超声直到所有残余物溶解。将层分离，并将该水层用EtOAc(2x)萃取。合并该有机层并用水洗涤，用MgSO4干燥和然后浓缩，得到浅棕色薄膜。将其溶解在27mL的IPA中，转移至100mL圆底烧瓶中并使其回流2个小时，然后冷却并在室温搅拌20个小时。然后将所得固体过滤，用IPA(2x5mL)洗涤并在室内真空下干燥，得到1.2g灰白色固体。将所得固体溶解在IPA(30mL)和3mLDCM(助溶)中并回流2h。将所述混合物冷却至室温并搅拌3天。将所得固体过滤并用IPA洗涤，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(784mg，47%产率)。
实施例16
1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温搅拌1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(0.5g，2.52mmol)、Boc2O(0.703ml，3.03mmol)、TEA(1.055mL，7.57mmol)和DMAP(10mg，0.082mmol)在DCM(18.74mL)中的溶液16个小时。然后将所述混合物用DCM萃取，用Na2SO4干燥和过滤。将所得滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化(ISCO，40g柱；0-5%MeOH/DCM)，得到(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，其为棕色油状物(300mg，52.8%产率)。在-78℃氮气下，向(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.162g，0.719mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(0.27ml，0.675mmol)。将所述混合物温热至室温并搅拌20分钟。然后加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.15g，0.533mmol)，然后加入NMP(0.5mL)。然后将所述溶液在70℃加热16个小时。然后将水加至所述反应混合物并用EtOAc萃取。将所得的有机层浓缩并用HPLC纯化，得到1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色固体(89.6mg，38.9%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83(d，J=8.28Hz，1H)，7.59(dd，J=1.51，8.28Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.16(br.s.，2H)，4.03(q，J=7.03Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.14(s，3H)，1.95(d，J=14.0Hz，1H)，1.86(d，J=14.31Hz，1H)，1.61(d，J=13.55Hz，3H)，1.31-1.51(m，3H)，1.28(t，3H)，1.06(s，3H)。MS(m/z)433.3(M+H+)。
实施例17
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯
向20mL微波管中加入(5-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸乙酯(500mg，2.480mmol)和22%甲醇钠/MeOH(10mL)。将所述管密封并加热至100℃6h。然后将所述反应混合物浓缩，在DCM和2NHCl中稀释。分层并将水层用DCM(2x)萃取。合并的有机层用2NHCl，盐水洗涤，通过分相器洗脱并浓缩，得到(5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯，其为棕色油状物(100mg，22.01%产率)。MS(m/z)184(M+H+)。
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(125mg，0.444mmol)、(5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯(106mg，0.578mmol)、叔丁醇钾(54.8mg，0.489mmol)和DMF(3mL)。将所述管密封并加热至70℃保持16个小时。将所述反应混合物上样至10gSCX柱并用3体积的MeOH洗脱，然后用3体积的氨的2NMeOH溶液洗脱。将所述级分合并并浓缩。将粗产物用Waters反相HPLC纯化(20%至60%MeCN，0.1%TFA，16分钟，50mL/min，Sunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为黄色固体(30mg，11.74%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(br.s.，1H)，8.90-9.00(m，2H)，8.07(d，J=8.53Hz，1H)，7.89-7.98(m，2H)，7.76(d，J=8.53Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.97(s，3H)，3.91(d，J=12.0Hz，1H)，3.83(d，J=8.0Hz，1H)，2.17(br.s.，1H)，1.99(d，J=13.8Hz，2H)，1.77(m，1H)，1.64(d，J=12.55Hz，1H)，1.56(d，J=13.80Hz，1H)，1.35-1.52(m，2H)，1.31(s，3H)。MS(m/z)433(M+H+)。
实施例18
1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg，0.711mmol)、(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(195mg，0.853mmol)、叔丁醇钾(96mg，0.853mmol)和DMF。将所述管密封并加热至70℃保持16个小时。将所述反应混合物上样至10gSCXSPE并用3体积的MeOH洗脱，然后用3体积的氨的2NMeOH溶液洗脱。将所述氨的级分合并并浓缩，然后将所述粗产物用Waters反相HPLC纯化(20%至60%MeCN，0.1%TFA，16分钟，50mL/min，Sunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为膏状固体(55mg，12.67%产率)。MS(m/z)435.9(M+H+)。
实施例19
1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(50mg，0.115mmol)在2N二甲胺/MeOH(4mL，8.00mmol)中的溶液。将所述管密封并在120℃加热24个小时。然后将所述反应混合物浓缩，溶解在MeOH中并用Waters反相HPLC纯化(10%至40%MeCN，0.1%TFA，16分钟，50mL/min，Sunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为膏状固体(5mg，7.4%产率)。MS(m/z)445(M+H+)。
实施例20
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯
向用氮气吹扫的2mL微波管中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.355mmol)、叔丁醇钾(51.8mg，0.462mmol)、{3-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-1,1-二甲基乙基]-5-异唑基}亚氨基焦碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯(325mg，0.355mmol)和NMP(1.5mL)。将这个混合物加热至120℃保持2个小时。然后将所述混合物加热另外的5个小时。然后将所述混合物用滤纸过滤，将该滤纸用MeOH(2mL)洗涤，然后浓缩。将所述混合物在反相GilsonHPLC上纯化：30mmx150mmWatersSunfire柱，中性条件10-100%MeCN/H2O，14分钟，40mL/min，得到(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯，其为澄清的浅棕色薄膜(33mg，14.8%产率)。MS(m/z)564.3(M+H+)。
实施例21
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2mL微波管中加入(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯(30mg，0.053mmol)、K2CO3(5.15μg，0.037μmol)、水(0.500mL)和MeOH(0.5mL)。将所述管封盖并加热至110℃保持3个小时。然后将所述混合物用滤纸过滤，该滤纸用MeOH(2mL)洗涤，然后浓缩。这个混合物在反相GilsonHPLC上纯化：30mmx150mmWatersSunfire柱，中性条件10-100%MeCN/H2O，14分钟，40mL/min，得到1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色固体(6.2mg，24%产率)。MS(m/z)464.3(M+H+)。
实施例22
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基-1-甲基环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.355mmol)和4,6-二(甲氧基)-3-吡啶胺(110mg，0.711mmol)在异丙醇(10mL)中的混合物加热至回流过夜。将所述反应混合物冷却至室温，并将溶剂除去。将所得的残余物再溶解在DCM中并加入己烷。除去该溶剂，并将所得的残余物用硅胶色谱纯化(ISCO，40g硅胶，40mL/min，0%-10%MeOH/CH2Cl2)。收集含产物的级分并浓缩，得到1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基-1-甲基环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，64.6%产率)。MS(m/z)436(M+H+)。
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基)甲基)-3-羟基-1-甲基环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.230mmol)和CDI(372mg，2.296mmol)在1,4-二烷(10mL)中的混合物加热至回流16个小时。将所述反应混合物蒸发并用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释并用DCM(3x)萃取。将所得的有机层用盐水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物用反相HPLC纯化，得到1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐(19.7mg，14.9%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J=8.53Hz，1H)，7.64(d，J=8.53Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.19(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50(s，2H)，1.99(d，J=12.0Hz，1H)，1.86(d，J=14.31Hz，1H)，1.58-1.73(m，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.28-1.41(m，1H)，1.07(s，3H)。MS(m/z)462.3(M+H+)。
实施例23
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-胺(2.2g，14.46mmol)和焦碳酸二叔丁酯(3.47g，15.90mmol)在THF(30mL)中的溶液缓慢加热至回流3个小时。冷却至室温后，将所述反应混合物浓缩，并将所得的残余物用硅胶色谱ISCO纯化(80g硅胶，60mL/min，0%-20%己烷/EA)。将含产物的级分收集并浓缩，得到(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，82%产率)。
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将叔丁醇钾(63.0mg，0.561mmol)、1-((3S,5S)-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.374mmol)、(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(236mg，0.935mmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌并在80℃加热8个小时。将所述反应混合物冷却至室温，并用乙腈稀释。将所述粗产物用反相HPLC纯化，得到1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐(45.4mg，19.5%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J=7.03Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(d，J=8.28Hz，1H)，7.65(d，J=8.28Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.18-4.37(m，6H)，2.17-2.32(m，1H)，2.11(s，3H)，2.04(d，J=8.0Hz，1H)，1.97(d，J=12.0Hz，1H)，1.67(br.s.，1H)，1.34-1.62(m，4H)，1.29(t，J=7.03Hz，3H)，1.08(m，1H)。MS(m/z)446.3(M+H+)。
实施例24
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺
向100mL烧瓶中加入4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1g，4.80mmol)、二甲基锌(9.59mL，9.59mmol)、Pd(PPh3)4(0.277g，0.240mmol)和DMF(10mL)。将所述反应混合物在室温搅拌。然后所述反应混合物用MeOH淬灭并浓缩。将所述粗产物上样至10gSCXSPE，并加入3体积的MeOH，然后加入3体积的氨的2NMeOH溶液。将所述级分合并并浓缩，得到6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(693mg，80%产率)。
(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯
向100mL烧瓶中加入6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(700mg，4.88mmol)和吡啶(20mL)，然后分批加入氯甲酸乙酯(0.421mL，4.39mmol)。将所述反应混合物在0℃搅拌1个小时。然后将所述反应混合物浓缩并分配至氯化铵和DCM间。将水层用DCM(2x)萃取。将所得的有机层并用盐水(1x)洗涤，通过分相器洗脱并浓缩，得到(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯(549mg，49.6%产率)。
(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯
向20mL微波管中加入(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯(550mg，2.55mmol)和乙醇钠(3.11mL，17.85mmol)，然后搅拌并在110℃加热12个小时。然后将所述反应混合物浓缩并分配至氯化铵和DCM间。分层并将水层用DCM(2x)洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，并通过分相器洗脱。将所得的有机层浓缩，得到(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯(398mg，65.8%产率)。
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
5mL微波管中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg，0.711mmol)、(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸乙酯(208mg，0.924mmol)、KOtBu(104mg，0.924mmol)和NMP(4mL)。将所述反应混合物搅拌并加热至80℃保持20个小时。然后将所述反应混合物上样至10gSCXSPE，并用3体积的MeOH洗脱，然后用3体积的氨的2NMeOH溶液洗脱。将所述级分合并并浓缩以及用MDAPHPLC纯化(TFA0.1%，16分钟，20-60%MeCN/Water，Sunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为油状物(20mg，4.65%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.04(d，J=8.53Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.71(d，J=8.53Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.56(br.s.，1H)，4.53(d，J=7.03Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.05(d，J=9.54Hz，1H)，3.94(d，J=9.29Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.27(d，J=16.0Hz，1H)，2.05(d，J=14.05Hz，1H)，1.97(m，1H)，1.78(m，1H)，1.52-1.69(m，2H)，1.35-1.51(m，1H)，1.44(t，J=7.03Hz，3H)，1.31(s，3H)。MS(m/z)461(M+H+)。
实施例25
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向5mL微波管中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(160mg，0.570mmol)、(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.140mmol)、KOtBu(121mg，1.083mmol)和NMP(4mL)。将所述反应混合物搅拌并加热至80℃保持20个小时，然后在100℃加热2个小时。然后将所述反应混合物上样至10gSCXSPE并用3体积的MeOH，然后用3体积的氨的2NMeOH溶液洗脱。将所述级分合并并浓缩以及用MDAPHPLC纯化(TFA0.1%，16分钟，30-70%MeCN/Water，Sunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体(77mg，11%产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，2H)，8.46(s，1H)，8.01(d，J=8.28Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68(dd，J=1.25，8.53Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.78(dd，J=8.78，14.05Hz，2H)，2.18(d，J=13.05Hz，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.82(m，1H)，1.70(d，J=12.3Hz，1H)，1.58(d，J=14.05Hz，1H)，1.37-1.54(m，2H)，1.34(s，3H)。MS(m/z)471(M+H+)。
实施例26
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.050g，0.154mmol)在1,4-二烷(2.052mL)中的浅黄色悬浮液中加入碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)、三磷酸钾(0.065g，0.308mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)和2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.042g，0.185mmol)。将所述反应混合物在100℃加热20个小时。将另外的2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.042g，0.185mmol)、碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)加至所述反应混合物。搅拌所述混合物另外的49个小时。将另外的2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.6当量，0.021g，0.093mmol)、碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)加入。将所述反应搅拌18个小时，然后冷却至室温并加入MeCN(3mL)，将所述混合物使用Hirsch漏斗真空过滤。将所得滤液通过具有0.2umPTFE膜的AcrodiscCR25mm注射器式滤器进行过滤。然后将所述混合物用Waters制备型HPLC纯化：20-60%CH3CN/H2O，0.1%TFA，30X150mmSunfireC18，25mL/min，15分钟。在12分钟所得产物被洗脱出，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为橘色泡沫状物(53mg，56%产率)。MS(m/z)470(M+H+)。
实施例27
1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在室温氮气下，将1-{[(5S,7S)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(350mg，1.128mmol)在DMF(20mL)中的溶液用氢化钠(45.1mg，1.128mmol)一次性处理。搅拌20分钟后，将3-(溴甲基)-5-氯-1-苯并噻吩(324mg，1.241mmol)一次性加入到所述淡棕色悬浮液中。将所得的混合物在室温氮气下搅拌5个小时。将所述反应混合物用水(1mL)淬灭并将所得的溶液倒入50mL饱和的NH4Cl水溶液中。将所述沉淀物过滤，用蒸馏水(2x20mL)洗涤并在室内真空下通风干燥。将所得产物通过反相HPLC进行纯化(Waters，Sunfire30x100C-18prep柱，CH3CN/水w/0.1%TFA30-80%经14分钟)，得到1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体(253mg，36.3%产率)。MS(m/z)491.1(M+H+)。
实施例28
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸(1.2g，2.67mmol)、DIEA(1.399mL，8.01mmol)、HATU(1.522g，4.00mmol)和2,N-二羟基-丙脒(propionamidedine)(0.417g，4.00mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液在室温搅拌18个小时。将所述反应混合物用DCM(2x)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得的残余物溶解在1,4-二烷(3mL)中并在105℃搅拌16个小时。将所述反应混合物浓缩并用硅胶柱色谱纯化(ISCO，80g硅胶柱。溶剂A=DCM；B=MeOH；0-5%B：10分钟；5%B：10分钟；5-15%B：10分钟)，得到1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其为白色脆的泡沫状物(0.4g，31.3%产率)。
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.07g，0.146mmol)在DMF(0.704mL)中的溶液冷却至0℃并加入氢化钠(7.61mg，0.190mmol)。将所述反应混合物搅拌30分钟。然后加入碘乙烷(0.015ml，0.190mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌16个小时。将所述反应混合物加热至40℃3个小时。将所述混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将所得的有机层浓缩，并将所得的残余物用HPLC纯化，得到1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈的TFA盐，其为白色固体。MS(m/z)507.3(M+H+)。
以下化合物是使用适当取代的起始原料，通过在实施例1、2、3中所描述的类似的步骤进行制备的。正如本领域技术人员所理解的，在常规反应条件下，这些类似的实施例可包含变形。
实施例57
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向微波管中加入在NMP(1870μL)中的(二-N,N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-3,4-二甲基异唑(175mg，0.561mmol)和1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(105mg，0.374mmol)。向这个溶液中加入叔丁醇钾(50.4mg，0.449mmol)，并将所述管封盖，在80℃加热16个小时。然后将所述反应用10%Na2CO3稀释，用DCM(3x)萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发得到深色的油状物。将这个油状物用反相HPLC纯化(20-60%MeCN/水w/0.1%TFA，30mmx150mmSunfire柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(29.5mg，14.6%产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.39(s，1H)，7.84(d，J=8.30Hz，1H)，7.61(d，J=8.55Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00(d，J=12.0Hz，1H)，1.92(d，J=14.16Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.68(d，J=14.40Hz，1H)，1.59-1.68(m，2H)，1.41-1.54(m，2H)，1.34(m，1H)，1.05(s，3H)。MS(m/z)420.2(M+H+)。
以下化合物用合适取代的原料，使用在实施例57中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，在常规反应条件下，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用合适取代的原料，使用如实施例4中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例6中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例7中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，在常规反应条件下，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例8中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例9中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，在常规反应条件下，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例10中所述的类似的步骤进行制备。NCS用于氯化而NBS用于溴化。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例11中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例15中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例17中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例22中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例26中类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
实施例147
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路线1：
2-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-醇
在0℃氮气下，向5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(0.250g，1.152mmol)在四氢呋喃(THF)(6.53ml)中的溶液中缓慢加入甲基溴化镁在乙醚中的3M溶液(1.152ml，3.46mmol)。1个小时之后，在0℃，将2NHCl(15mL)缓慢加入。将所述混合物用乙酸乙酯(2X15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得的残余物用硅胶色谱(ISCO)纯化：10-30%乙酸乙酯/己烷(20分钟)，12g硅胶柱。得到2-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-醇，其为橘色油状物(71mg，24%)。MS(m/z)216.9(M+)。
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.050g，0.154mmol)在1,4-二烷(2.052mL)中的浅黄色溶液中加入碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)、三磷酸钾(0.065g，0.308mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)和2-(5-溴吡嗪-2-基)丙-2-醇(0.040g，0.185mmol)。所述反应混合物在100℃加热15个小时。然后，加入另外的碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)并在100℃再搅拌一小时。然后加入另外的碘化亚铜(I)(2.94mg，0.015mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(3.71μL，0.031mmol)并在100℃再搅拌3小时。然后将所述反应冷却至室温并加入CH3CN(5mL)，使用Hirsch漏斗将所述混合物真空过滤。所得固体用CH3CN(3x2mL)冲洗，并将所得滤液上样至弗罗里硅土，使用硅胶色谱(ISCO)纯化：0.5-2%MeOH/DCM(30分钟)，12g硅胶柱。所得产物在19分钟洗脱出来，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为橘色泡沫状物(43mg，38%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，J=8.28Hz，1H)，7.58(d，J=8.28Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.16(br.s.，2H)，3.77-3.96(m，2H)，1.98(d，J=7.03Hz，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.72(d，J=14.56Hz，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.28-1.57(m，8H)，1.06(s，3H)。MS(m/z)461.0(M+H+)。
路线2：
2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇
在氮气下将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(23.5g，136mmol)在四氢呋喃(THF)(172ml)中适当搅拌的溶液冷却至-10℃并变成稠的褐色悬浮液。缓慢加入甲基溴化镁在乙醚中的3M溶液(100ml，300mmol)以确保温度没有上升至0℃以上。1个小时后，将现在为0℃的该反应先后用饱和的NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)缓慢地淬灭，并将所述深色混合物搅拌过夜。将所述混合物用400mL水和100mLEtOAc稀释，并分层。水层用EtOAc(2X300mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到深色残余物，其可分为两批。将各批次上样(用10%CH2Cl2/环己烷)至预平衡的(用己烷)330g硅胶筒上并使用正相色谱(ISCO)纯化：0-25%乙酸乙酯/己烷(30分钟)，25%(15分钟)。产物在33分钟时开始洗脱出。将产物级分浓缩，得到2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇(6.232g，25%)，其为低粘性的橘色油状物。MS(m/z)173.1(M+H+)。
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
两个相同的反应按如下操作：向含有2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇(18.29g，106mmol)的1L烧瓶中按以下顺序加入试剂：首先加入三磷酸钾(36.0g，170mmol)，然后加入1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(27.5g，85mmol)。接下来加入1,4-二烷(424mL)，然后加入N1,N2-二甲基乙基-1,2-二胺(7.47g，85mmol)。向所得的白色浆液中加入碘化亚铜(I)(8.07g，42.4mmol)。将所述浆液置于氮气下并加热至100℃(反应1=44h，反应2=68h)。完成后，将所述混合物冷却至室温，用DCM和水和7NNH3的MeOH溶液稀释并搅拌10分钟。分层并将水层用DCM(2x)萃取。合并的DCM萃取液用7NNH3的MeOH(300mL)稀释(以除去残留的铜离子)，然后用水洗涤(2x500mL)，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。各残余物在ISCO上进行纯化：4x330g硅胶，0-10%MeOH/DCM，经10个柱体积。将含产物的级分浓缩，溶解在DCM中，并最后一次用水/7NNH3的MeOH洗涤以除去任何残留的铜。分层，水层用DCM(2x)萃取，并将合并的DCM萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将所得的残余物用MeCN(300mL)共沸然后将其稀释成约650mL的体积。将所述溶液加热至70℃(所有固体溶于溶液中，得到黄色溶液)，然后通过搅拌使其冷却至室温，并且晶体开始形成。在室温搅拌约2个小时之后，将所述浆液用2L水稀释。继续搅拌过夜，之后将所述浆液过滤并将所得固体在减压下干燥得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(71.3g，91%)，其为白色固体。MS(m/z)461.2(M+H+)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，J=8.28Hz，1H)，7.58(d，J=8.28Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.16(br.s.，2H)，3.77-3.96(m，2H)，1.98(d，J=7.03Hz，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.72(d，J=14.56Hz，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.28-1.57(m，8H)，1.06(s，3H)。MS(m/z)461.0(M+H+)。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例26中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例27中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例28中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
实施例155
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-(溴甲基)-5-乙氧基吡嗪
将2-乙氧基-5-甲基吡嗪(0.86g，6.22mmol)、NBS(1.440g，8.09mmol)和过氧化二苯甲酰(diphenylperoxyanhydride)(0.151g，0.622mmol)在四氯化碳(20mL)中的混合物加热至80℃过夜。冷却至室温，用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaCl溶液(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过ISCO进行纯化(40g硅胶，40mL/min，0-30%EtOAc/己烷经25分钟)，得到2-(溴甲基)-5-乙氧基吡嗪(430mg，32%)。MS(m/z)217.0(M+)。
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150mg，0.462mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液中加入60%氢化钠/矿物油(24.04mg，0.601mmol)并搅拌30分钟。向所述混合物中加入2-(溴甲基)-5-乙氧基吡嗪(120mg，0.555mmol)并搅拌过夜。将所述反应用饱和的NH4Cl溶液稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaCl溶液(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过硅胶ISCO色谱进行纯化(40g硅胶，40mL/min，0-10%MeOH/CH2Cl2经25分钟)，得到1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(125mg，56%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.35(d，J=0.75Hz，1H)，8.21(d，J=1.25Hz，1H)，8.13(d，J=1.51Hz，1H)，7.83(d，J=8.28Hz，1H)，7.59(dd，J=8.28，1.51Hz，1H)，4.31-4.41(m，4H)，4.12(s，2H)，3.21(dd，J=23.09，9.03Hz，2H)，1.81(d，J=13.30Hz，1H)，1.49-1.74(m，4H)，1.22-1.46(m，6H)，1.02(s，3H)。MS(m/z)461.2(M+H+)。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例155中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
实施例160
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
4-溴-2-(溴甲基)吡啶
将4-溴-2-甲基吡啶(2.0g，11.63mmol)、NBS(2.69g，15.11mmol)和过氧化二苯甲酰(0.282g，1.163mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加热至100℃过夜。冷却至室温，用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaCl溶液(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得的残余物通过硅胶色谱进行纯化(ISCO，120g硅胶，60mL/min，0-80%EtOAc/己烷经45分钟)，得到4-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.05g，36%)。MS(m/z)251.9。
1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.0g，3.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(7mL)中的溶液中加入60%氢化钠/矿物油(0.160g，4.01mmol)并搅拌30分钟。向所述混合物中加入4-溴-2-(溴甲基)吡啶(0.928g，3.70mmol)并搅拌过夜。将所述反应用饱和的NH4Cl溶液稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaCl溶液(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过硅胶色谱进行纯化(ISCO，120g硅胶，60mL/min，0-10%MeOH/CH2Cl2经45分钟)，得到1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1.41g，93%)。MS(m/z)494.1(M+)。
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向微波管中加入1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.202mmol)、碳酸钠(64.3mg，0.607mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2基)-1H-吡唑(63.1mg，0.303mmol)和PdCl2(dppf)(14.80mg，0.020mmol)在1,4-二烷(3.0mL)和水(1.000mL)中的溶液。将所述混合物置于120℃微波20分钟。将所述混合物用饱和的NaHCO3溶液稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的DCM萃取液通过分相器并浓缩。将所得的残余物通过反相HPLC纯化(WatersSunfire30x150mm乙腈：水TFA20-60%，50mL/min，15分钟)。将所得产物用PL-HCO3树脂SPE形成游离碱，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(99mg，94%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50-8.61(m，3H)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，J=8.28Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.61(dd，J=8.28，1.25Hz，1H)，4.53(dd，J=21.83，16.31Hz，2H)，4.07-4.20(m，2H)，3.93(s，3H)，3.28(dd，J=19.07，8.78Hz，2H)，1.97(d，J=13.30Hz，1H)，1.79(d，J=14.56Hz，1H)，1.52-1.73(m，3H)，1.25-1.49(m，3H)，1.05(s，3H)。MS(m/z)496.3(M+H+)。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例160中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
实施例162
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温，向1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(75mg，0.163mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中加入氢化钠(9.77mg，0.244mmol)。10分钟后，加入MeI(0.020mL，0.326mmol)。将所述混合物搅拌一个小时并用反相HPLC进行纯化(WatersSunfire30x150mm乙腈：水0.1%TFA30-70%，50mL/min，15分钟)。将所得产物用PL-HCO3树脂SPE形成游离碱，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色粉末(45mg，58%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J=1.51Hz，1H)，8.47-8.53(m，2H)，8.39(d，J=1.00Hz，1H)，7.84(d，J=8.78Hz，1H)，7.60(dd，J=8.53，1.51Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.88(dd，J=23.09，10.29Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.00(d，J=14.05Hz，1H)，1.89(d，J=14.56Hz，1H)，1.59-1.78(m，3H)，1.30-1.56(m，9H)，1.08(s，3H)。MS(m/z)443.2(M-OMe)。
实施例163
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温，向1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(500mg，1.086mmol，实施例147)在乙二醇(4.93mL)中的溶液中加入浓H2SO4(0.5mL，9.38mmol)并在60℃加热过夜。将所述反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用5xDCM萃取。合并的DCM层用盐水洗涤，浓缩，并用反相HPLC进行纯化(WatersSunfire30x150mm柱，乙腈：水0.1%TFA20-60%，50mL/min，15分钟)。将所得产物用PL-HCO3树脂SPE形成游离碱，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色固体(121mg，21%)。MS(m/z)505.3(M+H+)。
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温，向1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(40mg，0.079mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中加入氢化钠(4.76mg，0.119mmol)。10分钟后，加入MeI(0.020mL，0.317mmol)并搅拌一个小时。向所述混合物中加入0.5mLMeOH和2滴的5%AcOH使得缓冲液的pH10，然后过滤并用反相HPLC进行纯化(WatersSunfire30x150mm乙腈：水0.1%TFA50-100%，50mL/min，15分钟)。将所得产物用PL-HCO3树脂SPE形成游离碱，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色固体(16.5mg，39%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J=1.51Hz，1H)，8.57(d，J=1.51Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.39(d，J=0.75Hz，1H)，7.84(d，J=8.53Hz，1H)，7.60(dd，J=8.41，1.38Hz，1H)，4.12-4.23(m，2H)，3.88(dd，J=23.09，10.29Hz，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.26(s，3H)，2.00(d，J=13.30Hz，1H)，1.89(d，J=14.31Hz，1H)，1.58-1.77(m，3H)，1.43-1.56(m，8H)，1.30-1.41(m，1H)，1.07(s，3H)。MS(m/z)519.3(M+H+)。
实施例164
二甲基次膦酸2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-基)氧基)乙酯
在室温，向1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羟基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(60mg，0.119mmol)在二氯甲烷(DCM)(1127μl)中的溶液中加入DIEA(62.3μl，0.357mmol)和二甲基次膦酰氯(40.1mg，0.357mmol)。将所述混合物搅拌2个小时，浓缩并重新溶解在DMSO/MeOH中并过滤。将所述溶液用反相HPLC进行纯化(WatersSunfire30x150mm乙腈：水TFA30-70%，50mL/min，15分钟)。将所得产物用PL-HCO3树脂SPE形成游离碱，得到二甲基次膦酸2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-基)氧基)乙酯，其为白色固体(5.8mg，8%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J=1.51Hz，1H)，8.60(d，J=1.26Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83(d，J=8.53Hz，1H)，4.12-4.21(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，3.88(dd，J=23.09，10.04Hz，2H)，3.42(t，J=4.77Hz，2H)，2.00(d，J=13.30Hz，1H)，1.88(d，J=14.05Hz，1H)，1.59-1.78(m，3H)，1.30-1.56(m，15H)，1.07(s，3H)。MS(m/z)581.3(M+H+)。
实施例165
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(5000mg，11.22mmol)和碘化钠(5047mg，33.7mmol)在乙腈(42.900mL)中的悬浮液中加入TMSCl(4.30mL，33.7mmol)。将所述反应在室温搅拌过夜。加入更多的碘化钠(5047mg，33.7mmol)和TMSCl(4.30mL，33.7mmol)并在室温搅拌过夜。将所述反应混合物浓缩以除去MeCN，并将所得的残余物分配至饱和的偏亚硫酸氢钠水溶液(30mL)和10%MeOH/DCM(50mL)间。分层，并将水层用2xDCM萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得物质用ISCORf色谱进行纯化(220g柱，硅胶装柱)：0-20%MeOH/DCM(20分钟)，20%MeOH/DCM(20分钟)。得到1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈，其为白色泡沫状物(3.35g，69%)。MS(m/z)432.2(M+H+)。
三氟甲磺酸5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基酯
在氮气下，向冷却至0℃的1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2.25g，5.21mmol)和吡啶(4.22ml，52.1mmol)在二氯甲烷(DCM)(38.9ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.202ml，13.04mmol)。1个小时后，将所述反应混合物用水稀释并用3xDCM萃取。合并的有机萃取液用0.5MHCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得物质用ISCORf色谱进行纯化(220g硅胶)：0-10%MeOH/DCM(20分钟)，10%MeOH/DCM(20分钟)。得到三氟甲磺酸5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基酯，其为黄色泡沫状物(2.79g，95%)。MS(m/z)564.1(M+H+)。
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在氮气下，将三氟甲磺酸5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基酯(120mg，0.213mmol)和Pd(PPh3)4(12.30mg，10.65μmol)在四氢呋喃(THF)(4mL)中的混合物用(5-氟吡啶-2-基)溴化锌(II)(0.5M的THF溶液)(4.26mL，2.129mmol)处理并在室温搅拌过夜。将所述反应浓缩并用正相色谱纯化(ISCORf，80g硅胶，0-5%MeOH/DCM)。得到含10%三苯基氧化膦的所需的产物，将其溶解在1mL的MeOH中并重结晶，得到1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(50.5mg，44%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J=2.76Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39-8.46(m，2H)，8.27(s，1H)，7.82-7.92(m，2H)，7.61(dd，J=8.28，1.51Hz，1H)，4.15-4.24(m，2H)，3.78(dd，J=13.80，8.78Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.10(d，J=13.55Hz，1H)，1.97(d，J=14.31Hz，1H)，1.59-1.80(m，3H)，1.44-1.56(m，2H)，1.32-1.43(m，1H)，1.10(s，3H)。MS(m/z)511.2(M+H+)。
实施例166
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将三氟甲磺酸5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基酯(100mg，0.177mmol)和吗啉(0.077mL，0.887mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(1.5mL)中的混合物在100℃微波加热35分钟。将所述溶液用反相HPLC纯化(WatersSunfire30x150mm，乙腈：水0.1%TFA10-50%，50mL/min，15分钟)，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的双-TFA盐(60mg，46%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J=8.28Hz，1H)，7.65(dd，J=8.28，1.25Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.15-4.25(m，2H)，3.67-3.74(m，4H)，3.59(s，2H)，3.45-3.52(m，4H)，2.17(s，3H)，2.04(d，J=13.55Hz，1H)，1.92(d，J=14.56Hz，1H)，1.58-1.77(m，3H)，1.30-1.52(m，3H)，1.08(s，3H)。MS(m/z)501.3(M+H+)。
以下化合物用适当取代的起始原料，使用如实施例26中所述的类似的步骤进行制备。正如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可包含变形。
实施例169
1-(((5S,7S)-3-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-环丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶
将2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(1.6g，8.48mmol)、环丙基硼酸(1.458g，16.97mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.386g，1.697mmol)、碳酸铯(8.29g，25.5mmol)和1,4-二烷(15mL)的混合物在140℃使用微波加热10分钟。将所述反应混合物用正相色谱纯化(ISCO，120g硅胶，0-3%甲醇/DCM)，得到2-环丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶，其为红色固体(492mg，28%)。MS(m/z)195.0(M+H+)。
6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺
经1分钟向冷却至0℃的2-环丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶(805mg，4.15mmol)、氯化镍(II)6H2O(2956mg，12.44mmol)和甲醇(25mL)的混合物中分批加入硼氢化钠(941mg，24.87mmol)。5分钟后，将所述反应用DCM(50mL)、饱和的碳酸氢钠(50mL)和水(50mL)进行稀释，并通过过滤。将所得滤液分层并将该水层用DCM进一步萃取(50mL)。合并的有机萃取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，通过分相器洗脱并浓缩，得到6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺(448mg，63%)，其为黄色油状物。MS(m/z)165.1(M+H+)。
(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺(448mg，2.73mmol)、焦碳酸二叔丁酯(655mg，3.00mmol)和四氢呋喃(THF)(20mL)在60℃搅拌过夜。将所述反应用DCM(50mL)和水(50mL)稀释，并分层。将水层进一步用DCM萃取(25mL)，并将合并的有机萃取液用水(50ml)、盐水(50mL)洗涤，通过分相器洗脱并浓缩。将所得的油状物用正相色谱纯化(ISCO，120g硅胶，0-4%甲醇/DCM)，得到(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，66%)，其为红色固体。MS(m/z)265.1(M+H+)。

Claims (8)

1.化合物，其选自：
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)异唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯；
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(1-甲基乙基)-5-异唑基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(2-甲基丙基)-5-异唑基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-乙基-5-异唑基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-环丙基-5-异唑基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-苯基-5-异唑基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5-异唑基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[3-(1-氰基环丙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-环丁基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-(叔丁基)唑-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-氟异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-二氟乙基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-甲基异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-(叔丁基)-4-氟异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(叔丁基)哒嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(叔丁基)嘧啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(1-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(叔丁基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(3-(丙-1-烯-2-基)异唑-5-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基异唑-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-氯苯基)-5-异唑基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(3-苯基-5-异唑基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈三氟乙酸盐；
4-氯-1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(1-甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-环戊基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-二甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[(甲氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(2-甲基丙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
4-氯-1-[((5S,7S)-2-氧代-3-{[4-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
4-氯-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-环戊基-1,2,4-二唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-2-氧代-3-{[1-(2-吡啶基)-3-吡咯烷基]甲基}-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯-5-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-7-甲基-3-{[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5R,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-氯-3-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)异唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4-溴-3-(1,1-二甲基乙基)-5-异唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[2,6-二(甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)嘧啶-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-乙基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(叔丁基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[5-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-哒嗪基]-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-3-(3-氯-2-吡啶基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[4,6-二(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-((7-(羟基甲基)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-{[(5S,7S)-2-氧代-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-{[(反式)-7-甲基-2-氧代-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-({(5S,7S)-3-[(3-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；和
1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[1-(甲氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((4-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
二甲基次膦酸2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-基)氧基)乙酯；
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
1-(((5S,7S)-3-(6-环丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其为1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其为1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：充血性心力衰竭。
6.根据权利要求5的用途，其中所述化合物是口服给药。
7.根据权利要求5的用途，其中所述化合物是静脉内给药。
8.根据权利要求5的用途，其中所述化合物通过吸入进行给药。
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EP2832731A4 (en) 2012-03-27 2015-08-19 Shionogi & Co AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY
JPWO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist
CN109153672B (zh) * 2016-05-19 2021-12-07 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Trpv4拮抗剂
WO2018185701A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Trpv4 antagonists as antitussive agents
MX2020004400A (es) * 2017-11-01 2020-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos espirociclicos como moduladores del receptor farnesoide x.
WO2021170811A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treating eye disease using trpv4 antagonists
US20230339934A1 (en) 2020-04-30 2023-10-26 Raqualia Pharma Inc. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives as trpv4 antagonists
CN111704613B (zh) * 2020-06-23 2021-07-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途
EP4183415A1 (en) * 2020-07-16 2023-05-24 RaQualia Pharma Inc. Trpv4 inhibitor as therapeutic drug for eye disease
WO2024011214A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Actio Biosciences, Inc. Therapeutic compounds and methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008129007A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Glaxo Group Limited Benzimidazoles with a hetero spiro-decane residue as npy-y5 antagonists
CN101346375A (zh) * 2005-11-23 2009-01-14 佩因赛普托药物公司 调节门离子通道用组合物和方法
CN101384261A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的方法和组合物
WO2009095377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glaxo Group Limited Spiro compounds as npy y5 receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1086950B1 (en) * 1998-05-26 2010-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
WO2007067756A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
TW200819457A (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
EP2118097A1 (en) * 2007-02-01 2009-11-18 Glaxo Group Limited 1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders
JP2010535812A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体
ES2453075T3 (es) * 2008-07-25 2014-04-03 Glaxosmithkline Llc Antagonistas de TRPV4
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
EP2720697B1 (en) * 2011-06-17 2016-07-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
US9487507B2 (en) * 2011-06-17 2016-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346375A (zh) * 2005-11-23 2009-01-14 佩因赛普托药物公司 调节门离子通道用组合物和方法
CN101384261A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的方法和组合物
WO2008129007A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Glaxo Group Limited Benzimidazoles with a hetero spiro-decane residue as npy-y5 antagonists
WO2009095377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glaxo Group Limited Spiro compounds as npy y5 receptor antagonists

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