TW201313705A - Ｔｒｐｖ４拮抗劑 - Google Patents

Ｔｒｐｖ４拮抗劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201313705A
TW201313705A TW101121449A TW101121449A TW201313705A TW 201313705 A TW201313705 A TW 201313705A TW 101121449 A TW101121449 A TW 101121449A TW 101121449 A TW101121449 A TW 101121449A TW 201313705 A TW201313705 A TW 201313705A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
oxo
carbonitrile
azirocyclo
dec
Prior art date
Application number
TW101121449A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI538912B (zh
Inventor
Carl Brooks
Mui Cheung
Hilary Schenck Eidam
Krista B Goodman
Marlys Hammond
Mark A Hilfiker
Tram H Hoang
Jaclyn R Patterson
Patrick Stoy
Guosen Ye
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47558389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201313705(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of TW201313705A publication Critical patent/TW201313705A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI538912B publication Critical patent/TWI538912B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於螺環胺甲酸酯類似物、包含彼等之醫藥組成物及其作為TRPV4拮抗劑之用途。

Description

TRPV4拮抗劑
本發明係關於螺環胺甲酸酯類似物、包含彼等之醫藥組成物及其作為TRPV4拮抗劑之用途。
TRPV4為鈣離通道之瞬時受體電位(TRP)超家族的成員並由熱所活化，在生理溫度下展現自發性活性(Guler等人，2002.J Neurosci 22：6408-6414)。如同其多形性的活化性質(Strotmann等人，2000.Nat Cell Biol 2：695-702)，TRPV4亦經由涉及磷脂酶A2活化、花生油酸和環氧二十碳三烯酸產生之機制(Vriens等人，2004.Proc Natl Acad Sci U S A 101：396-401)，被低張性及生理細胞應力/壓力所活化。此外，在其他所提出的機制中，酪胺酸激酶活性亦可能調節TRPV4(Wegierski等人，2009.J Biol Chem. 284：2923-33)。
如射出分率降低及/或左心室擴大所顯示，心衰竭造成左心室將血液汲入周邊循環之能力降低。此項增加了左心室末端的舒張壓而提高了肺血壓。此項使分開循環水相環境及肺泡氣腔之隔膜屏障陷入風險。升高的肺壓造成液體從肺循環流入氣腔，造成肺水腫/充血，如同在患有鬱血性心衰竭的病患中所觀察到的。
TRPV4係表現在肺中(Delany等人，2001.Physiol.Genomics 4：165-174)並且在分離的內皮細胞及完整的 肺中顯示媒介Ca2+的進入(Jian等人，2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38：386-92)。內皮細胞係負責形成媒介氧/二氧化碳交換之微血管，且有助於肺中之隔膜屏障。TRPV4通道之活化使得培養中的內皮細胞收縮及活體內心血管萎陷(Willette等人，2008 J Pharmacol Exp Ther 325：466-74)，至少部分係由於引起肺水腫和出血的隔膜屏障之過濾作用升高所致(Alvarez等人，2006.Circ Res 99：988-95)。隔膜屏障之實際的過濾作用因回應血管及/或氣管壓之升高而增加，且此回應係依TRPV4通道之活性而定(Jian等人，2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38：386-92)。整體而言，由此顯示抑制TRPV4功能對治療心衰竭有關的肺充血之臨床利益。
另外的利益係建議於表現包括肺水腫/充血、感染、發炎、肺重塑及/或氣管反應性改變之癥候的肺病理中，抑制TRPV4功能。最近已證實TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)間之基因關聯性(Zhu等人，2009.Hum Mol Genetics,18：2053-62)，其顯示TRPV4調節於治療有或無併發肺氣腫之COPD的潛在功效。TRPV4活性升高亦為呼吸器引發的肺損傷之主要驅動器(Hamanaka等人，2007.Am J Physiol 293：L923-32)且其顯示TRPV4活化可能潛藏涉及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺纖維化及氣喘之病理(Liedtke & Simon,2004.Am J Physiol 287：269-71)。亦支持TRPV4阻斷劑於治 療鼻竇炎以及過敏性和非過敏性鼻炎之潛在的臨床利益(Bhargave等人，2008.Am J Rhinol 22：7-12)。
TRPV4已顯示涉及急性肺損傷(ALI)。TRPV4之化學性活化擾亂了肺泡隔血液屏障，潛在地導致肺水腫(Alvarez等人，Circ Res.2006 Oct 27；99(9)：988-95。TRPV4為造成或使人類ALI惡化之已知過程中的必需步驟(Hamanaka等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007 Oct；293(4)：L923-32)。
再者，TRPV4在最近幾年已牽涉許多其中TRPV4拮抗劑可能提供顯著臨床利益之其他生理/病理過程。此等包括各方面的疼痛(Todaka等人，2004.J Biol Chem 279：35133-35138；Grant等人，2007.J Physiol 578：715-733；Alessandri-Haber等人，2006.J Neurosci 26：3864-3874)，遺傳性運動神經元病症(Auer-Grumbach等人，2009.Nat Genet.PMID：20037588；Deng等人，2009.Nat Genet PMID：20037587；Landouré等人，2009.Nat Genet PMID：20037586)，心血管疾病(Earley等人，2005.Circ Res 97：1270-9；Yang等人，2006.Am.J Physiol. 290：L1267-L1276)，及骨骼相關病症；包括骨性關節炎(Muramatsu等人，2007.J.Biol.Chem. 282：32158-67)，遺傳性功能獲得的突變(Krakow等人，2009.Am J Hum Genet 84：307-15；Rock等人，2008 Nat Genet 40：999-1003)及破骨細胞分化(Masuyama等人，2008.Cell Metab 8：257-65)。
在一方面本發明係提供螺環胺甲酸酯類似物、其醫藥上可接受鹽類及包含彼等之醫藥組成物。
在第二方面，本發明係提供式(I)化合物作為TRPV4拮抗劑之用途。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物用於治療和預防與TRPV4不平衡有關的症狀之用途。
又在另一方面，本發明係提供式(I)化合物用於治療或預防動脈硬化、與腸水腫有關的病症、手術後腹水腫、局部和全身性水腫、體液滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨骼有關的功能障礙及鬱血性心衰竭、肺病症、慢性阻塞性肺病症、呼吸器引發的肺損傷、高山症引發的肺水腫、急性呼吸窘迫症候群、肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、膀胱過動、疼痛、運動神經元病症、遺傳性功能獲得病症、心血管疾病、腎功能障礙、骨性關節炎、克隆氏症、大腸炎、腹瀉、腸不規則(過度反應/低反應性)、大便失禁、腸躁症(IBS)、便祕、腸疼痛和絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症及脹氣。
TRPV4拮抗劑可單獨或與一或多種其他的治療劑，例如由下列組成之群中選出的藥劑合併給藥：內皮素受體拮抗劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管胜肽酶抑制劑、升壓素受體調節劑、利尿劑、地高辛(digoxin)、β阻斷劑、酮固 醛拮抗劑、強心劑(iontrope)、NSAIDS、一氧化氮供體、鈣通道調節劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇抗發炎藥、支氣管擴張劑、抗組織胺、白三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雙向非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑、第5型磷酸二酯酶抑制劑及腎素抑制劑。
本發明之其他方面及優點係進一步描述於下列其較佳實施例之詳細說明中。
本發明之詳細說明
本發明係提供式(I)化合物： 其中：R1為氫、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、鹵基或C(O)OCH3；R2獨立地為氫、CN、CF3、鹵基、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；R3為氫、C1-2烷基、CF3或OH； R4為氫、鹵基或C1-3烷基；X為CR4或N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氧取代，形成氧呾(oxetane)、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氮取代，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶 基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、CH(OH)-C1-5烷基、C(CH3)2-R5、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎福啉基或吡唑基；其中Het上的苯基、吡唑基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；R5為CN、O-C1-4烷基、(CH2)m-OH、(CH2)p-O-C(O)-O-C1-5烷基或O-(CH2)p-O-R6；R6為C1-4烷基或P(O)2(CH3)2；n獨立地為0、1或2；m獨立地為0、1或2；p獨立地為1或2；及y為1、2或3；或其醫藥上可接受鹽。
「烷基」係指具有指定數目的碳成員原子之單價飽和烴鏈。例如，C1-4烷基係指具有1至4個碳成員原子之烷基基團。烷基基團可為直鏈或支鏈。代表性的支鏈烷基基團具有一、二或三條支鏈。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)及丁基(正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)。
「環烷基」係指具有指定數目的碳成員原子之單價 飽和或不飽和烴環。例如，C3-6環烷基係指具有3至6個碳成員原子之環烷基。不飽和的環烷基基團在環內具有一或多個碳-碳雙鍵。環烷基基團不為芳香性。環烷基包括環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。
當用於文中時，術語「鹵素」和「鹵基」分別包括氟、氯、溴和碘，以及氟基、氯基、溴基和碘基。
有關基團之「經取代」係指與基團中成員原子相連接的一或多個氫原子被選自定義取代基之群的取代基取代。應了解，術語「經取代」包括此取代係符合經取代原子和取代基之容許價數，且該取代作用產生穩定的化合物(亦即，不會藉由例如重排、環化或消除作用自發性轉化，及夠健全得以從反應混合物中分離出的化合物)之內含限制條件。當描述一基團可含有一或多個取代基時，該基團內的一或多個(若適當)成員原子可經取代。此外，基團內的單一成員原子可經一個以上的取代基取代，只要此取代係符合此原子之容許價數。適合的取代基係如文中各經取代或視需要經取代基團之定義。
就立體異構物而言，式(I)化合物可具有一或多個不對稱碳原子並可以外消旋物、外消旋混合物及個別的鏡像異構物或非對映異構物或非對映異構物混合物存在。所有此等異構物形式係包括在發明中，包括其混合物。
如文中所用，「醫藥上可接受」係指該等化合物、 物質、組成物及劑型，其在良好的醫學判斷下係適合用於與人類和和動物組織接觸，而無過量的毒性、刺激性或其他問題或併發症，配上合理的利益/風險比例。
熟習技術者應了解，可製備式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。這些醫藥上可接受鹽類可在化合物之最終分離和純化時就地製備，或藉由各別的將純化的化合物之游離酸或游離鹼形式分別以適合的鹼或酸處理來製備。
在特定的實施例中，式(I)化合物可含有酸性功能基且因此能藉由以適合的鹼處理，形成醫藥上可接受的鹼加成鹽類。此等鹼之實例包括a)鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅之氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；及b)一級、二級和三級胺，包括脂肪系胺、芳香系胺、脂肪系二胺及羥烷基胺例如甲胺、乙胺、2-羥乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和環己胺。
在特定的實施例中，式(I)化合物可含有鹼性功能基且因此能藉由以適合的酸處理，形成醫藥上可接受的酸加成鹽類。適合的酸包括醫藥上可接受的無機酸和有機酸。代表性的醫藥上可接受酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羥乙酸、苯乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、馬來酸、丙烯酸、延胡索酸、琥珀酸、蘋果酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸、柳酸、苯甲酸、單寧酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、油酸、月桂酸及其類似物。
如文中所用，術語「式(I)化合物」係指一或多個式 (I)化合物。式(I)化合物可以固體或液體形式存在。就固體狀態，其可以晶體或非晶體形式存在，或為其混合物。熟習技術者應了解，醫藥上可接受的溶劑化物可由其中於結晶期間將溶劑分子併入晶格中之晶體化合物來形成。溶劑化物可包括非水性溶劑，例如(但不限於)乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酸，或其可包括水作為併入晶格中的溶劑。其中水為併入晶格之溶劑的溶劑化物典型地係指「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含可變水量之組成物。本發明包括所有的此等溶劑化物。
熟習技術者進一步應了解，以晶體形式存在的本發明特定化合物，包括其各種溶劑化物，可具有多形性(亦即以不同晶體結構出現之能力)。這些不同的晶型典型地稱為「多形物」。本發明包括所有此等多型物。多形物具有相同的化學組成但晶體固態的堆積、幾何排列和其他描述特質不同。多形物，因此可具有不同的物體性質，例如形狀、密度、硬度、形變性、安定性及溶解性。多形物典型地係具有不同的熔點、IR光譜及X-光粉末繞射模式，可用於辨識。熟習技術者應了解，不同的多形物可例如藉由改變或調整用於製造化合物的反應條件或反應物來製造。例如，改變溫度、壓力或溶劑可產生多形物。此外，一種多形物於特定的條件下可自發性轉變為另一種多形物。
本發明亦包括同位素-標定的化合物，其係與式(I) 及下列所述的化合物相同，但事實上其一或多個原子係經具有原子量或質量數與一般自然界發現的原子量或質量數不同之原子所取代。可併入本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素及/或其他原子同位素之本發明化合物及該等化合物之醫藥上可接受鹽類係在本發明之範圍內。同位素標定之本發明化合物，例如該等併入放射性同位素如3H、14C者，可用於藥物及/或基質組織分佈分析。氚化，亦即3H，及碳-14，亦即14C同位素，因其容易製備和可偵測性為特佳的。11C和18F同位素特別可用於PET(正子放射斷層攝影)，及125I同位素特別可用於SPECT(單光子電腦斷層攝影)，所有皆可用於腦成像。再者，以較重的同位素例如氘，亦即2H取代，可提供特定的治療利益，產生較佳的代謝穩定性，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求，而因此在某些情況下為較佳的。本發明之同位素標定的式I化合物及下列化合物一般可藉由進行下列流程及/或實例中所揭示之製程，以經同位素標定的試劑取代未經同位素標定的試劑來製備。
代表性實施例
在一實施例中： R1為氫、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、鹵基或C(O)OCH3；R2獨立地為氫、CN、CF3、鹵基、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；R3為氫、C1-2烷基、CF3或OH；R4為氫、鹵基或C1-3烷基；X為CR4或N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氧取代，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氮取代，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、CH(OH)-C1-5烷基、C(CH3)2-R5、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎福啉基或吡唑基；其中Het上之苯基、吡唑基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；R5為CN、O-C1-4烷基、(CH2)m-OH、(CH2)p-O-C(O)-O-C1-5烷基或O-(CH2)p-O-R6；R6為C1-4烷基或P(O)2(CH3)2；n獨立地為0、1或2；m獨立地為0、1或2；p獨立地為1或2；及 y為1、2或3。
在另外的實施例中：R1為氫、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、鹵基或C(O)OCH3；R2獨立地為氫、CN、CF3、鹵基、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；R3為氫、C1-2烷基、CF3或OH；R4為氫、鹵基或C1-3烷基；X為CR4或N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氧取代，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氮取代，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上之苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0、1或2；m獨立地為0、1或2；p獨立地為1或2；及y為1、2或3。
在另外的實施例中： R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氧取代，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氮取代，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環 烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上之苯基和吡啶基取代基可進一步經選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0或1；m獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及y為1或2。
又在另外的實施例中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基； 或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氧取代，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可經氮取代，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上之苯基和吡啶基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步 經CN或OH取代；n獨立地為0或1；m獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及y為1或2。
又在另外的實施例中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 其中Het上之苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及y為1或2。
又在另外的實施例中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、 C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上之苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上之C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n為0；p獨立地為1或2；及y為1或2。
應了解，本發明涵蓋所有上文所述的特定基團之組合。
本發明化合物之特定實例包括下列：1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； (2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸丁第三丁酯；1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(1-甲基乙基)-5-異唑基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(2-甲基丙基)-5-異唑基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-乙基-5-異唑基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-環丙基-5-異唑基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-苯基-5-異唑基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[3-(三氟甲基)-5-異唑基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[3-(1-氰基環丙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氟丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-環丁基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-(第三丁基)唑-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-氟異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-二氟乙基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-甲基異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-氟異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(第三丁基)嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(第三丁基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(丙-1-烯-2-基)異唑-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-吲哚-6-甲腈； 1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-氯苯基)-5-異唑基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(3-苯基-5-異唑基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈三氟乙酸鹽；4-氯-1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(1-甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[2-(3-環戊基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-二甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[(甲氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(2-甲基丙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；4-氯-1-[((5S,7S)-2-側氧-3-{[4-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 4-氯-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-環戊基-1,2,4-二唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-2-側氧-3-{[1-(2-吡啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(1-環己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯-5-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-7-甲基-3-{[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5R,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-氯-3-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-溴-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2,6-雙(甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((7S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)嘧啶-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-乙基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,5-二甲基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡-2-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[5-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-嗒基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-氯-2-吡啶基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4,6-雙(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-((7-(羥基甲基)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(2-羥丙基-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(5-(二甲基胺基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(反式)-7-甲基-2-側氧-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(3-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；及1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[1-(甲氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((4-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)吡-2-基)丙-2-基)氧基)乙基二甲基次磷酸酯；1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2'-bi吡啶]-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-嗎福啉并吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥丙-2-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其醫藥上可接受鹽。
化合物製備
熟習技術者應了解，若文中所述的取代基與文中所述的合成方法不相容，則該取代基可用對反應條件穩定的適合保護基團保護。保護基團可於反應中適合的點移除，隨後得到所欲的中間物或目標化合物。適合的保護基團及使用此等適合的保護基團供保護和去保護不同取代基之方法已為熟習本項技術者所熟知；其實例可參見T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)。在某些情況下，可特別選擇於所用的反應條件下具反應性之 取代基。在這些狀況下，反應條件將所選的取代基轉變為另外的取代基，其可用做中間化合物或為目標化合物中所欲的取代基。
通式(I)化合物及其醫藥上可接受衍生物和鹽類之合成可如下文流程1-8中之概述來進行。在下列說明中，除非另有指出，否則各基團係如上列式(I)化合物所定義。縮寫係如實例部分所定義。起始物係從市面購得或由市售起始物使用熟習本項技術者已知之方法所製備。
如流程1所示，式(I)化合物可以多步驟順序，由2-環己烯-1-酮或另外的經取代環己烯酮例如3-甲基-2-環己烯-1-酮來製備。環己烯酮可以(1R,2R)-1,2-聯苯 -1,2-乙二醇保護，於PPTS的存在下，在溶劑例如苯中，於加熱條件下得到二氧螺環化合物，其可於二碘甲烷的存在下經Zn/Cu處理，得到環丙烷化合物。以酸例如HBr於溶劑例如MeOH中打開環丙烷，得到溴甲基中間物。溴甲基中間物可以親核劑例如酞醯亞胺鉀，於溶劑例如NMP之存在下，於加熱條件下置換，得到酞醯亞胺中間物，其可於標準條件例如肼於MeOH中移除，得到甲胺化合物。甲基胺化合物可在鹼例如碳酸鉀之存在下，以適當經取代之氟-硝基苯進行標準的芳香親核性取代作用。所生成的中間物之硝基功能基可在原甲酸三甲酯、甲酸和Fe之存在下於加熱條件下，在溶劑例如甲醇中還原及環化，形成苯并咪唑化合物。縮酮保護可藉由加熱將縮酮於甲酸之存在下於高溫例如70℃下移除，形成酮中間物。環氧化物形成係使用三甲基碘化亞碸或三甲基碘化鋶，在鹼例如第三丁醇鉀或氫化鈉之存在下來進行，得到順式/反式-環氧化物之混合物。鏡像純反式環氧化物可以分離技術例如再結晶或SFC，藉由將順式和反式混合物分離來獲得。使用二種方法將環氧化物轉變為式I化合物。在第一種方法中，係將環氧化物以適當經取代的胺(A-NH2)於升高的溫度，在醇溶劑(i-PrOH、MeOH或EtOH)或DMF中處理。藉由以CDI或三光氣/TEA處理，將粗胺基醇轉變為式I化合物。第二種方法包括以適當經取代的胺甲酸烷基酯例如胺甲酸乙酯、異丁酯或第三丁酯，於溶劑例如THF及/或 NMP中，在鹼例如第三丁醇鉀或n-BuLi之存在下，在加熱條件下處理環氧化物，於一步驟得到式I化合物。
如流程2所示，反式環氧化物中間物可以1-[4-(甲氧基)苯基]甲胺來打開，得到胺基醇中間物，其在CDI或三光氣/Et3N之存在下環化，得到螺環胺甲酸酯。使用三氟乙酸或CAN將對-甲氧基苯甲基基團去保護，得到未取代的胺甲酸酯。另外，未取代的胺甲酸酯可以一步驟，從反式環氧化物中間物使用Boc-NH2或NH2CO2Et，於鹼例如n-BuLi或LiOtBu之存在下製得。未取代的胺甲酸酯可以雜環基團經由銅催化的N-芳基化反應，以適當經取代直接連結的雜芳基鹵化物(X-A=X-Het其中X為鹵基)功能化，得到式I化合物。另外，未取代的胺甲酸酯可以適當經取代的烷基鹵化物或烷基甲磺酸酯(X-A=X-(CH2)n-Het其中n不為0，且X為 鹵基或OMs)，在鹼例如NaH之存在下，於溶劑例如DMF中烷基化，得到式I化合物。
如流程3所示，鏡像純的反式環氧化物亦可以氨打開，然後於飽和的條件下環化，形成未取代螺環胺甲酸酯。未取代的胺甲酸酯可以適當經取代的烷基鹵化物或烷基甲磺酸酯(X-A=X-(CH2)n-Het其中n不為0，且X為鹵基或OMs)，在NaH/DMF之存在下烷基化，得到式I化合物。另外，未取代的胺甲酸酯可以雜環基經由銅催化的N-芳基化反應，以適當經取代的雜芳基鹵化物(X-A=X-Het其中X為鹵基)，得到式I化合物。
另外，光學上純的式I化合物可如流程4所示來製備。使用對掌性硫脲催化劑將硝基甲烷以麥可加成(Michael addition)成環己烯酮，可得到光學富集的硝基甲基環己酮。酮可以乙二醇保護為丙酮化物，而硝基基團可使用催化性氫化作用於鈀碳上還原成一級胺。然後從一級胺經由胺之SNAr2加成將必要的苯并咪唑基置入經取代的2-氟硝基苯，接著將硝基苯還原成苯二胺。此二胺可以原甲酸三甲酯於酸性條件下縮合，形成經取代苯并咪唑。然後丙酮化保護基團可於酸性條件下移除，形成酮。酮中間物可如流程1-3所述，經由環氧化物開環法轉變為式I化合物。
流程5
如流程5所示，羧酸可藉由將酸與適當經取代的肼例如苯甲醯肼，於標準的條件例如三乙胺和2-氯-1,3-二甲基氯化咪銼於DCM中反應，轉變為1,3,4-二唑，並得到式I化合物。
如流程6所示，帶有末端炔基之螺環胺甲酸酯於標準的偶極環化加成條件例如芳基碘與疊氮鈉於DMSO中之反應下，可轉變為經取代1,2,3-三唑，得到式I化合物。
如流程7所示，帶有環胺(如吡咯啶)之螺環胺甲酸酯可直接從X-Het(其中X為鹵基)使用碳酸銫於NMP 中置換鹵基，形成式I化合物。
如流程8所示，式I化合物之替代的外消旋合成可以多步驟順序，以3-羥基苯甲酸甲酯為起始物來製備。3-羥基苯甲酸甲酯可於銠氧化鋁上於乙醇中氫化，得到適當經取代的環己醇。環己醇可使用氧化釕及過溴酸鈉 氧化成酮。酮可轉變成環氧化物，及隨後使用如前述流程1之條件轉變成螺環胺甲酸酯。併入R1取代基可藉由將預形成的酯烯醇化物使用烷化劑例如碘甲烷或苯甲基氯甲基醚烷化來導入。甲基酯可以LiAlH4和NaBH4還原，得到烷基醇。所生成的醇可轉變為甲磺酸酯，然後其可以疊氮鈉置換，形成疊氮化合物。疊氮化物可以硼氫化鈉及氯化鎳(II)還原，得到甲基胺。甲基胺化合物可在鹼例如碳酸鉀之存在下，以適當經取代之氟硝基苯進行標準的芳香親核性取代作用。所生成的中間物之硝基功能基可在原甲酸三甲酯、甲酸和Fe之存在下於加熱條件下還原及環化，形成苯并咪唑化合物。若在R1=CH2OBn之情況下，對-甲氧基苯甲基基團可使用標準條件例如CAN去保護，得到未取代胺甲酸酯。若在R1=Me之情況下，對-甲氧基苯甲基基團亦可使用TFA於升高的溫度下去保護。苯甲基基團可於標準的條件下例如HBr去保護，得到R1之一級醇。所成的化合物可進一步以雜環基團經由銅催化的N-芳基化反應，以適當經取代直接連結的雜芳基鹵化物(X-A=X-Het其中X為鹵基)功能化，得到式I化合物。
生物活性
如上述，式I之化合物為TRPV4拮抗劑，並可用於治療或預防動脈硬化、與腸水腫有關的病症、手術後腹水腫、局部和全身性水腫、體液滯留、敗血症、高血 壓、發炎、骨骼有關的功能障礙及鬱血性心衰竭、肺病症、慢性阻塞性肺病症、呼吸器引發的肺損傷、高山症引發的肺水腫、急性呼吸窘迫症候群、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、膀胱過動、疼痛、運動神經元病症、遺傳性功能獲得病症、心血管疾病、腎功能障礙及骨性關節炎。
式I化合物之生物活性可使用任何適合用於測量作為TRPV4拮抗劑之候選化合物活性，以及組織和活體模型的分析來測定。
式(I)化合物之生物活性係以下列試驗來驗證。
配體-門控分析：
TRP通道活化/打開使得二價和單價陽離子(包括鈣)流入。使用鈣選擇性螢光染劑Fluo4(MDS Analytical Technologies)監測所產生的胞內鈣之變化。最初將載入染劑的細胞暴露於試驗化合物中，以驗證無促效劑活性。隨後加入促效劑將細胞活化及記錄促效劑引發的活化之抑制。將穩定表現第II類巨噬細胞清除受體之人類胚胎腎293細胞(HEK-293-MSR-II)及以1%表現人類TRPV4基因之BacMam(J.P.Condreay,S.M.Witherspoon,W.C.Clay and T.A.Kost,Proc Natl Acad Sci 96(1999),pp.127-132)病毒轉導，以50 μL體積之15000細胞/孔置入384孔塗覆聚-D離胺酸的盤中。將細胞於37度和5% CO2培養24小時。然後使用Tecan洗盤機吸出培養 基並以20 μL的染劑承載緩衝液置換：HBSS、500 uM亮黑(MDS Analytical Technologies)、2 uM Fluo-4。然後將載入染劑的測定盤於黑暗室溫下培養1-1.5小時。將10 μL稀釋於HBSS(HBSS含1.5 mM氯化鈣、1.5 mM氯化鎂及10 mM HEPES.pH 7.4)中之試驗化合物+0.01% Chaps加入盤中，於室溫黑暗中培養10分鐘，及然後加入10 μL最終濃度等於促效劑EC80的促效劑。使用FLIPRtetra(MDS Analytical Technologies)或FLIPR384(MDS Analytical Technologies)測量鈣的釋放。
所有文中所述的實例皆具有IC50範圍從0.1 nM-0.5 μM之TRPV4生物活性(參見下表)。IC50介於0.1-10 nM間(+++)，>10-50 nM(++)，>50-500 nM(+)。
低滲壓分析(BHK細胞)：
BHK/AC9_DMEM/F12調整(幼倉鼠腎)細胞以2%表現人類TRPV4基因之BacMam病毒轉導並以每孔10K個細胞、50 μL之量置入384孔塗覆聚-D-離胺酸之盤中。將細胞於37度及5% CO2下培養18-24小時。隔 天，使用Tecan洗盤機吸出培養基並以20 μL的染劑承載緩衝液置換：HBSS緩衝液(HBSS含1.5 mM氯化鈣、1.5 mM氯化鎂及10 mM HEPES.pH 7.4)、2.5 mM丙磺舒(Probenecid)、500 μM亮黑、2 μM Fluo-4。將載入染劑的細胞於室溫黑暗中培養1-1.5小時。將10 μL稀釋於HBSS/H2O(~1：2.3)之試驗化合物加入盤中，於室溫黑暗中培養10分鐘，及然後使用10 uL的低滲壓緩衝液(H2O+1.5 mM CaCl2+~68 mM NaCl；140 mOsm儲存液/260mOsm FAC)來試驗低滲壓-引發活化之抑制作用。使用FLIPRtetra於加熱檯上(37度)測量反應。(pIC50範圍6.3-10.0)
螢光造影盤式判讀儀(FLIPR)分析
FLIPR分析係在刺激各種可增加Ca2+ i量之生化路徑後，偵測胞內Ca2+(Ca2+ i)離子濃度之變化。增加的Ca2+ i係使用染劑來定量，該染劑在變活化後而隨後包含在細胞內，然後在與Ca2+結合後選擇性發出螢光。將一已知的選擇性活化人類TRPV4通道之分子，(N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2,4-二氯苯基)磺醯基]胺基}-3-羥基丙醯基)-1-哌基]羰基}-3-甲基丁基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；GSK1016790A)；(Thorneloe,等人，J Pharmacol Exp Ther,326：432,Aug 2008)施用於細胞以觸發TRPV4通道-依賴的Ca2+從胞外溶液流入，及將防止分子之染劑堆積視為阻斷原始TRPV4通道活性之證 據。
在多種動物模型中肺泡巨噬細胞為急性肺損傷之重要的調節劑，且小鼠的肺泡巨噬細胞顯現由原型TRPV4活化劑(巴豆酯4αPDD)所觸發的功能改變，而其中Trpv4基因產物已刪除之細胞則無(Hamanaka,等人，2010)。有鑑於這些發現，吾等由來自健康人類自願者之支氣管肺泡灌洗(BAL)溶液得到初級肺泡巨噬細胞。將BAL液離心並將生成的細胞團以磷酸緩衝食鹽水(PBS)清洗及再懸浮。然後將此溶液離心並將細胞再懸浮於細胞培養基中(DMEM含添加1000單位/L青黴素/1000μg/L鏈黴素之10%胎牛血清)。在人類和實驗室動物中，BAL細胞大部分係由肺泡巨噬細胞所組成，雖然細胞族群可進一步藉由黏附塑料物質，例如96孔盤之孔槽而富集肺泡巨噬細胞。吾等利用此項已確立的原理，藉由以~40,000細胞/孔之密度將人類肺泡巨噬細胞植入96-孔盤中，使肺泡巨噬細胞富集，接著於37℃、5% CO2氣壓中培養30-60分鐘後以新鮮的培養基清洗，及於相同的條件培養18-24小時後再度清洗。
18至24小時後，將培養基吸出並以帶有伊格氏鹽(Earl’s salt)和L-麩醯胺酸、0.1% BSA(Millipore)、4 mM Fluo-4-乙醯氧基甲基酯螢光指示染劑(Fluo-4 AM,Invitrogen)及2.5 mM丙磺舒之100 ml含EMEM的培養基置換。然後將細胞於37℃培養1小時。吸出含染劑的培養基後，將細胞以100 mL的KRH分析緩衝液 (120 mM NaCl、4.6 mM KCl、1.03 mM KH2PO4、25 mM NaHCO3、1.0 mM CaCl2、1.1 mM MgCl2、11 mM葡萄糖、20 mM HEPES、0.1%明膠、2.5 mM丙磺舒，pH 7.4)清洗3次。就評估化合物之拮抗劑效應，係將100 mL含0.1% DMSO、10 & 100 nM的化合物或先例中非選擇性TRPV通道阻斷劑釕紅(10 μM)之KRH分析緩衝液加入孔槽中並將培養盤升溫至37℃歷時15分鐘，之後置於FLIPR(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中，其中載入染劑的細胞係暴露於來自6瓦氬雷射之激發光中(488 nm)。測量基礎的發射螢光後，於FLIPR中以516 nm發射螢光強度監測對TRPV4開通劑GSK1016790A(0.3-1000 nM)之濃度範圍的細胞反應歷時10分鐘。然後記錄所有孔槽對離子黴素(ionomycin)(1 μM)之二次反應歷時5分鐘。在加入各刺激物後，將各孔槽的高峰發射值輸出至excel試算表中。將各孔槽之結果轉換成%離子黴素。然後將此數據轉至GraphPad Prism version 4.03，對各治療條件之反應作圖。使用經典的Schild分析，利用在化合物的存在下對GSK1016790A之受體EC50反應的變動與媒劑作比較，測定化合物效力及受體相互作用之類型。
膜片鉗制實驗
膜片鉗制實驗可測量細胞(包括人類肺泡巨噬細胞)之質膜中經由含TRPV4通道移動之陽離子電流。在傳 統的全細胞膜片鉗制記錄中，細胞係以多細胞無法直接相互接觸以混淆個別細胞質膜之電容值的方式來培養。單一細胞之胞膜係藉由玻璃電極接觸及破壞胞膜，產生全細胞組態，其使研究者得以以電極(胞內)溶液之內容物填充細胞之細胞質及同時藉由操縱細胞膜的電壓激起膜電流。離子梯度係基於包含在胞內溶液中及該等包含在胞外溶液中之離子的差異所建立，其係經由重力供給灌注系統遞送至細胞。當適用時，激起TRPV4-依賴電流之促效劑及/或含TRPV4通道之阻斷劑可加入胞外溶液中。
將人類初級肺泡巨噬細胞以低密度植入蓋玻片上之升長培養基中放至隔夜，以避免細胞間的直接接觸。以全細胞模式進行膜片鉗制紀錄。以由(以mM表示)：mM)：140 NaCl、5 NaCl、2 MgCl2.6 H2O、5 CsCl2、10 HEPES和10 D-葡萄糖組成，通入95% O2/5% CO2氣體並以NaOH調整至pH 7.4之標準胞外溶液灌注細胞。用於經由玻璃電極填充細胞之內部溶液係由(以mM表示：mM)140 CsCl、4 MgCl2、10 N-[2-羥基乙基]哌-N’-[2-乙磺酸](HEPES)和5乙二醇雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)，以CsOH調整至pH 7.2所組成。在500毫秒期間係應用從-80至+80 mV之電壓斜率和於500 Hz取樣，及以10 kHz過濾記錄。使用clampfit軟體分析數據並以Excel試算表或Graphpad Prism 4分析。
因低滲胞外溶液造成細胞膜伸展，所以低滲溶液通常係用作細胞上機械力應用之代理物。因為在表現含TRPV4離子通道之細胞中已驗證低滲溶液活化了TRPV4並產生TRPV4-依賴的電流(Alessandri-Haber,等人，Neuron,39：497,Jul 2003)，而將胞外溶液以由下列組成之低滲胞外溶液置換(以mM表示)：74 NaCl、5 KCl、1.2 KH2PO4、1.3 MgCl2、2.4 CaCl2和26 NaHCO3，以NaOH調整至pH 7.4，用以激發TRPV4-依賴的電流。一旦低滲溶液引起電流改變(於-80和+80 mV定量)，則將化合物加到此低滲胞外溶液中並定量電流的下降量。
使用方法
本發明之化合物為TRPV4拮抗劑並可用於治療或預防動脈硬化、與腸水腫有關的病症、手術後腹水腫、局部和全身性水腫、體液滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨骼有關的功能障礙及鬱血性心衰竭、肺病症、慢性阻塞性肺病症、呼吸器引發的肺損傷、高山症引發的肺水腫、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、膀胱過動、疼痛、運動神經元病症、遺傳性功能獲得病症、心血管疾病、腎功能障礙、骨性關節炎、克隆氏症、大腸炎、腹瀉、腸不規則(過度反應/低反應性)、大便失禁、腸躁症(IBS)、便祕、腸疼痛和絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症及脹氣。因此，在另一方面本發明係關於治療此等症狀之方法。
本發明之治療方法包括將一安全和有效量之式I化化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之病患。
如文中所用，有關症狀之「治療」係指：(1)改善或預防該症狀或一或多項該症狀之生物表現，(2)干擾一或多個導致或形成此症狀之生物聯集上的點，或(b)一或多個該症狀之生物表現，(3)減緩一或多個與此症狀有關的癥候或效應，或(4)減緩該症狀之進程或一或多個該症狀之生物表現。
熟習技術者應了解，「預防」並非絕對的術語。在醫療上，「預防」係理解為預防性投予一種藥物以實質上消除一症狀或其生物表現之可能性和嚴重性，或延緩此症狀或其生物表現之發生。
如文中所用，有關本發明化合物或其他醫藥活性劑之「安全和有效量」係指在良好的醫學判斷範圍內，化合物之量足以治療病患之症狀，但卻夠低得以避免嚴重的副作用(以合理的利益/風險比例)。化合物之安全和有效量將隨所選的特定化合物(例如考量化合物之效價、效力和半衰期)；所選的給藥路徑；所欲治療的症狀；所欲治療症狀的嚴重性；所欲治療病患的年齡、體型、體重和身體狀況；所欲治療病患的醫療史；治療期間；同時治療的性質；所欲的療效；及類似因素等而變，但仍可由熟習本項技術者依常規來決定。
如文中所用，「病患」係指人類或其他動物。
本發明化合物可以任何適合的給藥路徑來投予，包括全身性給藥和局部給藥二者。全身性給藥包括口服給藥、非經腸給藥、經皮給藥、直腸給藥及吸入給藥。非經腸給藥係指腸道、經皮或吸入以外的給藥路徑，且典型地係經由注射或輸注。非經腸給藥包括靜脈內、肌肉內及皮下注射或輸注。吸入係指經由口或經由鼻通道吸入，投藥至病患的肺中。局部給藥包括施用於皮膚以及眼內、陰道內和鼻內給藥。
本發明化合物可投予一次或根據劑量療法來給藥，其中許多劑量係在一段給予的時間內，於不同的時間間隔給藥。例如劑量可每天給予一、二、三或四次。可給予劑量直到達成所欲的治療效用或無限期地用以維持所欲的治療效用。本發明化合物之適合的給劑療法係依照化合物之藥物動力學性質，例如吸收性、分布性和半衰期而定，其可由熟習技術者來決定。此外，本發明化合物之適合的給劑療法，包括此療法之效期，係依照所欲治療的症狀、所欲治療症狀之嚴重度、所欲治療病患之年齡和身體狀況、所欲治療病患之醫療史、同時治療的性質、所欲的療效及類似因素，於熟習技術者之知識和專業內來給予。熟習技術者進一步應了解，適合的給劑療法，在個別的病患對給劑療法之反應或於一段時間後當個別的病患需要改變時，可能需要調整。
典型的每日劑量可依照所選的特定給藥路徑而變。每人每日之典型的口服給藥劑量範圍係從1毫克至 100毫克。較佳的劑量為每人一天一次1-500 mg或一天二次(BID)。
另外，本發明化合物可以前藥來投予。如文中所用，本發明化合物之「前藥」為化合物之功能性衍生物，其一但投予病患後，最終在活體內釋出本發明化合物。以前藥投予本發明化合物能使熟習本項技術者達到下列各項：(a)修飾化合物在活體內的起始作用；(b)修飾化合物在活體內的作用效期；(C)修飾化合物在活體內的轉運或分佈；(d)修飾化合物在活體內的溶解性；及(e)克服化合物所遇到的副作用或其他困難。用於製備前藥之典型的功能性衍生物包括在活體內化學性或酵素性裂解之化合物修飾作用。此等修飾作用，包括製備磷酸鹽、醯胺、酯、硫酯、碳酸鹽和胺甲酸鹽，其已為熟習本項技術者所熟知。
組成物
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類一般(但非必要)係在投予病患前調配成醫藥組成物。因此，在另一方面，本發明係關於包含本發明化合物以及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物可製備及包裝成大量形式，其中可提取一安全和有效量之本發明化合物及然後給予病患，例如以散劑或糖漿。另一種選擇，本發明之醫藥組成物可製備及包裝成單位劑型，其中各物理上離散單 位係含有一安全和有效量之本發明化合物。當製備成單位劑型時，本發明之醫藥組成物典型地係含有從1毫克至1000毫克。
本發明之醫藥組成物典型地係含有一種本發明化合物。然而，在特定的實施例中，本發明之醫藥組成物可含有一種以上的本發明化合物。例如，在特定的實施例中，本發明之醫藥組成物可含有二種本發明化合物。此外，本發明之醫藥組成物可視需要進一步包含一或多種另外的醫藥活性化合物。
如文中所用，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及給予組成物形式或密實度之醫藥上可接受物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成份相容，使其在投予病患時，避開實質上會降低本發明化合物效用及使醫藥組成物不為醫藥上可接受之交互作用。此外，各賦形劑當然必須具夠高的純度，使其為醫藥上可接受的。
本發明化合物及醫藥上可接受的一或多種賦形劑典型地將調配成適合以所欲給藥路徑投予病患之劑型。例如，劑型包括該等適合(1)口服給藥，例如錠劑、膠囊、囊片、片劑、口含錠、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑和藥包；(2)非經腸給藥，例如無菌溶液、懸浮液和重建用之散劑；(3)經皮給藥，例如滲皮貼布；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如乾粉、噴霧和溶液；及(6)局部給藥，例如(但不限於)乳霜、軟 膏、乳液、溶液、糊漿、糖漿、泡沫和凝膠。
適合的醫藥上可接受賦形劑將依所選的特定劑型而變。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可依照其在組成物中的特定功能做選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生一致的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生安定的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予病患後，幫助攜帶或承載化合物或本發明化合物從一器官或身體的一部分至另一器官或身體的部分之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患依從性之能力作選擇。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、風味遮蔽劑、調色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，並且可依照存在調配物中的賦形劑之多寡及存在調配物中的其他成份，用作另外的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識及技術，使其能選擇供本發明使用之適量的合適醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適 合的醫藥上可接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(高爾出版有限公司)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥學會及醫藥出版社)。
本發明之醫藥組合物係使用熟習本項技術者已知之技術和方法所製備。某些本項技術中常用的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)中。
在一方面，本發明係關於固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，其係包含一有效量之本發明化合物及一稀釋劑或填充劑。適合的稀釋劑或填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包括一結著劑。適合的結著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、關華豆膠、聚維酮(povidone)以及纖維素和其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包括一崩解劑。適合的崩解劑包括：交鏈聚維酮、澱粉甘醇酸鈉、交鏈羧甲基纖維素、藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包括一潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。
化合物可單獨或與一或多種其他的治療劑合併給藥，該藥劑係由下列組成之群中選出：內皮素受體拮抗劑、血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管胜肽酶抑制劑、升壓素受體調節劑、利尿劑、地高辛(digoxin)、β阻斷劑、酮固醛拮抗劑、強心劑(iontrope)、NSAIDS、一氧化氮供體、鈣通道調節劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇抗發炎藥、支氣管擴張劑、抗組織胺、白三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雙向非選擇性β-腎上腺素受體及α1-腎上腺素受體拮抗劑、第5型磷酸二酯酶抑制劑及腎素抑制劑。
實例
下列實例係說明本發明。這些實例並不希望限制本發明之範圍，而是提供熟習技術者製備和使用本發明化合物、組成物和方法之指引。在描述本發明之特定實施例時，熟習技術者應了解，在不悖離本發明的精神和範圍下，可做各種改變和修改。
在實例中：化學位移係以百萬分之一(ppm)單位表示。偶合常數(J)係以赫茲(Hz)單位表示。分裂模式係描述表觀多重性並稱為s(單峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)，m(多重峰)，br(廣波峰)。
快速管柱層析係於矽膠上進行。
LCMS數據係於Agilent 1100連續系統上，使用Sunfire C18,5μm管柱3 x 50 mm，保持在40℃恆溫所產生。各樣本係以1.2 mL/min溶劑流速於2.5分鐘內使用10-100% MeOH/水/0.1%TFA之溶離梯度。
所用的命名系統為ACD Name Pro 6.02或Chem Draw。
全文下列縮寫及術語具有所示之意義：
中間物1
1-{[(1S)-1-甲基-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
(2R,3R)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯
將(1R,2R)-1,2-聯苯-1,2-乙二醇(150 g,699 mmol)和3-甲基-2-環己烯-1-酮(77 g,699 mmol)懸浮於苯(1398 mL)中並以PPTS(4.39 g,17.48 mmol)處理。將燒瓶裝上填入苯之Dean-Stark分離器及冷凝器。將反應加熱至115℃歷時3天，及然後將反應冷卻至周圍溫度並以乙醚稀釋。以飽和的aq NaHCO3清洗混合物。將有機層以 MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到紅/橙色液體(214 g,100%產率)。使用此液體無進一步純化。
(1S,4'R,5'R,6R)-6-甲基-4',5'-聯苯螺[雙環[4.1.0]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]
於燒瓶中將鋅粉以1N HCl(4x100 mL)快速清洗並將上清液傾析出，新鮮製備鋅/銅偶。然後以相同的方式用蒸餾水(4x120 mL)、2 mol% CuSO4溶液(2x200 mL)、蒸餾水(4x120 mL)、EtOH(4x120 mL)及Et2O(5x100 mL)清洗固體。將鋅/銅偶之Et2O懸浮液倒在漏斗上並以真空過濾乾燥。將生成的固體加至3 L燒瓶並於真空下以50℃乾燥30分鐘，然後冷卻至RT。將燒瓶裝上添加漏斗和回流冷凝器，然後充入氮氣並於整個反應中皆保持在N2中。之後，加入650 mL的Et2O，接著加入I2(0.886 g,3.49 mmol)，並將溶液攪拌及加熱回流。一旦回流開始，停止加熱並緩慢地加入二碘甲烷(150 mL,1865 mmol)，確保反應回留不會失控。然後將(2R,3R)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(214 g,698 mmol溶於600 mL Et2O)加入反應混合物中，接著加入0.5 eq的二碘甲烷。將反應加熱回流，及以LCMS監測反應。1.5小時後，將反應冷卻至RT並以飽和的aq Na2CO3(170 g溶於800 mL水)使反應停止。將混合物攪拌30分鐘，然後經由Celite©過濾。以Et2O(2 L)清洗有機層，然後將組合的有機層以飽和的NH4Cl(1 L)、飽和的NaHCO3(1 L)、食鹽水(1 L)清洗，然後以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。將甲醇(350 mL)加到殘餘物中並將懸浮液加熱至50℃。將生成的溶液以攪拌冷卻至RT使產物結晶。將漿液於RT攪拌至隔夜，然後冷卻至0℃，並另再攪拌1小時。將漿液過濾，以最少量的甲醇清洗並於減壓下乾燥，得到所欲的產物為白色固體(137 g,61%產率)。
(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸烷
將(1S,4'R,5'R,6R)-6-甲基-4',5'-聯苯螺[雙環[4.1.0]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環](137 g,428 mmol)溶於MeOH(1993 mL)並以氫溴酸之水溶液(145 mL,1283 mmol)處理。將反應於RT攪拌24小時，然後濃縮，得到黃色殘餘物。於殘餘物中加入己烷(1 L)並將溶液攪拌5分鐘。將己烷傾析出，留下黃色液體。重複此添加己烷接著傾析之過程。黃色液體的最終體積為100 mL。將組合的己烷清洗液於減壓下濃縮，得到所欲的產物為淡黃色油狀物(172 g,100%產率)。使用此油狀物無進一步純化。
{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺
於1 L燒瓶中加入(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸烷(172 g,428 mmol)、酞 醯亞胺鉀(399 g,2140 mmol)及NMP(900 mL)。讓混合物於130℃攪拌24小時，然後於120℃攪拌4天。之後，將混合物冷卻至RT並過濾。以Et2O清洗固體。將有機液加到分液漏斗中並以Et2O和水稀釋。將乙醚分離出並以飽和的aq NaHCO3、食鹽水清洗及然後以Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到所欲的中間物為深橙色/黃色油狀物，將其直接用於下個反應。於此油狀物中加入甲醇(2.25 L)，接著加入肼(40.3 mL,1284 mmol)。將溶液加熱回流並以LCMS監測反應。完成後(2小時)，然後將溶液冷卻至RT並過濾。以MeOH清洗濾餅，及然後將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物中加入THF並攪拌混合物。以過濾收集所生成的白色固體並濃縮濾液。將殘餘物溶於己烷得到第三收成物。加熱攪拌溶液，然後冷卻至RT並過濾。將己烷濃縮，得到所欲的產物為淡黃色油狀物(134.75 g,93%產率)。MS(m/z)338.2(M+H+).
3-({[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺基)-4-硝基苯甲腈
將置於3L燒瓶中的乙腈溶液(2049 mL)加熱至40℃。之後，緩慢地加入碳酸鉀(198 g,1434 mmol)、1-[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲胺(242 g,717 mmol)及3-氟-4-硝基苯甲腈(119 g,717 mmol)。讓混合物於40℃攪拌2小時，及然後冷卻至RT。於RT持續攪拌至隔夜。隔天，將漿液過濾並以乙 腈(500 mL)清洗固體。將濾液濃縮得到粗產物(在濃縮期間同時將溫度保持在~60℃)。於此濃稠深色的殘餘物中加入MeOH。將溶液於rotovap上加熱至60℃並濃縮至最小量。在加熱下於殘餘物中緩慢地加入~500 mL的MeOH以避免快速結晶，並將溶液加熱回流。一旦開始回流，另再緩慢地加入250 mL MeOH。讓生成的漿液於回流下攪拌約60分鐘，然後停止加熱並讓漿液冷卻至RT及持續攪拌3天。將漿液以冰/水浴冷卻至~10℃。持續攪拌~2小時，及然後過濾漿液並以冷的MeOH(100 mL)清洗。於減壓下乾燥固體，得到所欲的產物為亮橙色固體(245 g,70.7%產率)。將此物質直接用於下個步驟。
1-{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於5 L三頸燒瓶裝上機械攪拌器及冷凝器。於燒瓶中加入3-({[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺基)-4-硝基苯甲腈(245.5 g,508 mmol)、MeOH(891 mL)和EtOAc(891 mL)，之後，加入原甲酸三甲酯(561 mL,5077 mmol)和甲酸(195 mL,5077 mmol)。將生成的混合物於64℃加熱。之後，每15分鐘加入(2-3 eq)的甲酸、原甲酸三甲酯和鐵，直到反應完成(3.5小時)。之後，將混合物過濾移除過量的鐵，並以EtOAc清洗鐵。將濾液濃縮並使用此生成的濃稠紫色殘餘物(含甲酸之殘餘物)無進一步純化(235 g,100% 產率)。
1-{[(1S)-1-甲基-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-{[(2R,3R,7S)-7-甲基-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(235 g,508 mmol)於甲酸(1948 mL)中之混合物加熱至70℃歷時18小時，然後將溶液於減壓下濃縮，並以sat.NaHCO3稀釋直到為鹼性。將生成的混合物以DCM(3x)萃取，並將組合的萃取液以食鹽水清洗及然後於減壓下濃縮。於殘餘物中加入EtOAc(1 L)及然後於60℃濃縮至約750 mL的體積。然後讓漿液冷卻。一旦開始形成固體，以500 mL的己烷緩慢地稀釋漿液並讓溫度升至約60℃。另再加入500 mL的己烷，並升高溫度以便回流(約68℃)。一旦回流開始，停止加熱並讓溶液冷卻至RT及攪拌5天。然後過濾漿液，以己烷清洗固體並於減壓下乾燥，得到105.5 g的產物(78%產率)。將濾液濃縮並載至矽膠上，於220 g管柱(如矽膠塞)上，使用真空經由管柱吸出溶劑，及以500 mL的DCM，然後1 L的50% EtOAc/DCM，然後1 L的100% DCM，然後1 L各2.5%,5%,7.5%和10%的MeOH/DCM溶離純化。收集1 L部分的溶離份。將含產物的溶離份濃縮，得到另外20.4 g(15%產率)的產物。MS(m/z)268.1(M+H+).
中間物2
1-{[(1S)-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
(2R,3R)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯
於2 L燒瓶中加入(1R,2R)-1,2-聯苯-1,2-乙二醇(200 g,924 mmol)、2-環己烯-1-酮(101 g,1017 mmol)、苯(1232 mL)和PPTS(11.61 g,46.2 mmol)。將燒瓶裝上冷凝器及填入苯之Dean-Stark分離器及。將反應加熱至115℃歷時18小時(此時分離器含16.8 mL水顯示反應烷全)。將反應冷卻至RT並以乙醚稀釋。以飽和的aq NaHCO3清洗混合物。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到橙色液體。將其通過矽膠塞，以100%己烷(500 mL)，然後5% EtOAc/己烷(2 L)，然後10% EtOAc/己烷(500 mL)，然後25% EtOAc/己烷(500 mL)溶離。產物溶離於前~2.5 L的溶劑中。移除溶劑，得到淡黃色油狀物。於此殘餘物中加入~275 mL的己烷並將此溶液靜置而結晶開始快速形成。於RT約1小時後，將溶液置於冰庫中冷卻至隔夜。第二天，將己烷傾析出，以冷己烷清洗固體。於減壓下以75℃乾燥固體，得到223.75 g的(2R,3R)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯。將己烷溶液濃縮並以矽膠純化(ISCO,330 g管柱，100 mL/min， 10-10% EtOAc/己烷於40min內)。將純的溶離份濃縮，得到(2R,3R)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯為油狀物，其因靜置而固化(30.47 g)。
(1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-聯苯螺[雙環[4.1.0]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]
藉由將鋅粉以1N HCl(4x100 mL)快速清洗，然後以蒸餾水(4x120 mL)、2 mol% CuSO4溶液(2x200 mL)、蒸餾水(4x120 mL)、EtOH(4x120 mL)及Et2O(5x100 mL)清洗新鮮製備鋅/銅偶。清洗係於燒瓶中以傾析液體來進行。將Et2O清洗液倒在漏斗上並以真空過濾乾燥。將生成的固體加至2 L燒瓶中並於真空下以50℃乾燥30分鐘，然後冷卻至RT。將燒瓶裝上添加漏斗和回流冷凝器，然後充入氮氣並於整個反應中皆保持在N2中。之後，加入400 mL的Et2O，接著加入I2(0.551 g,2.172 mmol)，並將溶液攪拌及加熱回流。一旦回流開始，停止加熱並緩慢地加入二碘甲烷(87 mL,1086 mmol)，確保反應回流不會失控。然後將(2R,3R)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-6-烯(127 g,434 mmol)加入350 mL乙醚中，接著加入0.5 eq的二碘甲烷。將反應加熱回流，及以LCMS監測反應。1.5小時後，將反應冷卻至RT並以飽和的aq Na2CO3(230 g溶於900 mL水)使反應停止。將混合物攪拌30分鐘，然後經由矽藻土過濾。以Et2O(2 L)清洗有機層，然後將組合的有機層以飽和的NH4Cl(1 L)、飽和的NaHCO3(1 L)、食鹽水(1 L)清洗。將有機層然後以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(176.45 g)。將甲醇(250 mL)加到殘餘物中並將懸浮液加熱回流，然後冷卻置RT使其結晶。將懸浮液置於冷凍庫中3天，然後將乙醚傾析出。將固體乾燥，得到(1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-聯苯螺[雙環[4.1.0]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環](112.5 g,85%產率)。此物質係用做中間物無進一步純化。
(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸烷
將(4'R,5'R,6R)-4',5'-聯苯螺[雙環[4.1.0]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環](112 g,366 mmol)溶於MeOH(1704 mL)並以氫溴酸之水溶液(124 mL,1097 mmol)處理。將反應於RT攪拌18小時，及然後濃縮。將殘餘物溶於己烷(1 L)及然後將己烷傾析出，留下黃色油狀物(HBr殘餘物)。將己烷於減壓下濃縮，得到(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸烷為淡黃色油狀物(138.88 g,98%產率)。使用此油狀物無進一步純化。
1-[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲胺
於2 L燒瓶中加入(2R,3R,7S)-7-(溴甲基)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸烷(146 g,377 mmol)、酞醯亞胺鉀(140 g,754 mmol)及DMF(750 mL)。讓混合物於80℃攪 拌24小時，然後冷卻至RT。將混合物加到分液漏斗中並以Et2O和水稀釋。將乙醚分離出並再次以Et2O萃取水。將組合的乙醚萃取液以飽和的aq NaHCO3和食鹽水清洗。將Et2O層以Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到殘餘的中間物為淡黃色玻璃狀固體。於殘餘物中加入MeOH(1875 mL)，接著加入肼(35.5 mL,1131 mmol)。將溶液加熱回流並以LCMS監測反應。2小時後，將溶液冷卻至RT，過濾並以MeOH清洗。將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物中加入THF並攪拌混合物。將生成固體過濾出並將THF濃縮。將殘餘物溶於己烷，加熱下攪拌，然後冷卻至RT並過濾。將己烷濃縮，得到1-[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲胺為淡黃色油狀物(116.28 g,95%產率)。使用此油狀物無進一步純化。
3-({[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺基)-4-硝基苯甲腈
將3-氟-4-硝基苯甲腈(55.5 g,334 mmol)、1-[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲胺(103 g,318 mmol)和碳酸鉀(88 g,637 mmol)於乙腈(2654 mL)中之混合物於RT攪拌5天(加入~200 mL DCM幫助溶解)。將生成的溶液過濾並以MeCN清洗固體。將生成的溶液濃縮得到粗產物，將其溶於MeOH(500 mL)並使其開始結晶。讓漿液於RT攪拌至隔夜，過濾並於減壓下乾燥固體，得到3-({[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧 螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺基)-4-硝基苯甲腈(131.41 g,88%產率)。使用此產物無進一步純化。
1-{[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於裝有頂置式攪拌器之3 L燒瓶中加入3-({[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}胺基)-4-硝基苯甲腈(131 g,279 mmol)、鐵(156 g,2790 mmol)、MeOH(1 L)、EtOAc(1 L)、原甲酸三甲酯(0.308 L,2790 mmol)和甲酸(0.107 L,2790 mmol)。將混合物加熱至64℃。每15分鐘另外加入2-3 eq的鐵、甲酸、原甲酸三甲酯。3小時後，將溶液冷卻至RT並經由矽藻土過濾及以EtOAc清洗。將濾液濃縮得到1-{[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(125 g,100%產率)。MS(m/z)450.2(M+H+)。使用此產物無進一步純化。
1-{[(1S)-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-{[(2R,3R,7S)-2,3-聯苯-1,4-二氧螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(125 g,279 mmol)於甲酸(1.5 L)中之混合物加熱至70℃至隔夜。然後以濃縮移除甲酸，並以DCM和飽和的aq NaHCO3稀釋混合物直到為鹼性。將混合物以DCM(3x)萃取。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮及與EtOAc共沸。然後加入EtOAc(250 mL)並於RT攪拌混合物，其使固體形成。讓漿液於RT 攪拌15分鐘及然後緩慢加入己烷(500 mL)。讓漿液於RT攪拌3天及然後過濾並以己烷清洗。將固體於減壓下乾燥，得到~61 g產物。將濾液濃縮並經由正相層析純化(Combiflash Rf,(2 x 330 g矽膠管柱)，固體負載，100 mL/min，EtOAc/CH2Cl2 0-100%於20min內，然後0-10% MeOH/CH2Cl2於10分鐘內，保持在10% MeOH/DCM直到所有的產物從管柱溶離)，得到所欲產物為黃褐色固體(~7 g)。將此物質溶於EtOAc(15 mL)並加熱回流。之後，加入己烷直到固體開始形成。停止加熱並讓溶液冷卻至RT。於RT持續攪拌至隔夜。將漿液過濾，得到所欲產物為淡黃褐色粉末(3.5 g)。MS(m/z)254.1(M+H+).
中間物3
1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
路徑1：於2 L燒瓶中加入DMSO(604 mL)及1-{[(1S)-1-甲基-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(121 g,453 mmol)。攪拌溶液並加熱至~35℃使所有的固體皆溶入溶液中。之後，加入三甲基碘化鋶(112 g,543 mmol)，接著加入第三丁醇鉀(60.9 g,543 mmol)。 攪拌混合物並冷卻至RT。1小時後，LCMS顯示反應完全。之後，將DMSO溶液加到分液漏斗並以3 L水和1 L DCM稀釋。將DCM分離出，以DCM(3 x 500 mL)萃取水。將組合的DCM萃取液以食鹽水(2 L)清洗，然後以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將一半的殘餘物以製備式-SFC(總計450-注射量，各進行6分鐘)使用下列條件純化：管柱：GreenSep Silica(ES Industries),25 cm x 21.2 mm，共溶劑：MeOH，共溶液%：25%等位，流速=60 g/min，溫度：周圍。在純化此物質後，SFC上的壓力太高而無法繼續純化。將剩餘的物質之深色MeOH溶液濃縮(~70 g)，溶於DCM並以矽膠層純化(ISCO)：8 x 220g管柱，75 mL/min,0-3.5% MeOH/DCM(0.1% TEA)於15分鐘內，然後保持在3.5% MeOH直到產物溶離。某些較早的溶離份含有純的順式產物。將這些濃縮並與從SFC純化的順式產物組合。將後面的溶離份，為黃色，濃縮並如上述相同的方式於3 x 220 g管柱上再純化。在此情況下，某些後面的溶離份為純的反式產物，並將這些溶離份分離及與來自SFC之反式產物組合。將所有混合的溶離份組合並濃縮，得到~36 g的物質。然後將其於SFC上純化且未產生壓力問題。將適當的溶離份濃縮，得到42.7 g(33.5%產率)的反式環氧化物(1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]丁-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈)及72.7 g(57%產率)的順式環氧化物(1-{[(3R,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]丁-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈)。MS (m/z)282.2(M+H+).
路徑2：順式環氧化物可使用下述之二步驟製程轉變為反式環氧化物。
1-{[(1S,3S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於3 L燒瓶中加入1-{[(3R,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(94.7 g,337 mmol)。將此物質與EtOAc共沸二次以移除來自SFC之微量的MeOH。之後，於殘餘物中加入DMF(731 mL)和水(731 mL)。將溶液冷卻至~18℃(以冰水浴)。之後，加入TFA(51.9 mL,673 mmol)之水溶液(731 mL)(預冷至~10℃)。然後將整個溶液以冰水浴冷卻至~10℃。將溫度保持在10℃左右歷時約2.5小時，然後升溫至RT並攪拌至隔夜。隔天，加入DCM(500 mL)，並緩慢地加入6N NaOH使溶液變成鹼性。將混合物加到分液漏斗中，分離DCM並以6N NaOH(300 mL)稀釋水層，及然後DCM(8 x 250 mL)。將組合的有機萃取液於減壓下濃縮以便盡可能移除最多的DMF。將殘餘物溶於DCM(250 mL)並於RT攪拌以便使反式二醇結晶。攪拌至隔夜後， 將溶液冷卻至~10℃，及過濾固體，以DCM清洗並於減壓下乾燥。由此產生49.15 g的1-{[(1S,3S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(反式二醇)為白色固體。將濾液(~60 g物質，順式-二醇、反式-二醇及消除副產物之混合物)濃縮，載入矽膠並分成3等份及於ISCO RF(3 x 330 g管柱)上純化：0-5% MeOH/DCM於15min，保持在5%進行10分鐘，然後5-25%於10分鐘，然後保持在25%。將反式二醇產物與結晶的固體組合並使用無進一步純化。MS(m/z)300.2(M+H+).
1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於1 L燒瓶中加入1-{[(1S,3S)-3-羥基-3-(羥基甲基)-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(21.2 g,70.8 mmol)和DCM(698 mL)並將溫度降至5℃。之後加入DMAP(6.49 g,53.1 mmol)、甲苯基-Cl(20.25 g,106 mmol)和三乙胺(20.23 mL,145 mmol)。攪拌溶液並升溫至RT。持續攪拌18小時及然後將溶液加到分液漏斗並以飽和的aq NaHCO3(1 L)稀釋。將DCM分離出，並連續以飽和的aq NH4Cl，然後飽和的aq NaHCO3清洗。然後將DCM通過分相器以移除剩餘的水，濃縮並直接用於下個步驟。於黃色殘餘物中加入甲醇(698 mL)接著加入K2CO3(10.77 g,78 mmol)。將混合物於RT攪拌3小時。完成後，過濾溶液，並以MeOH清洗固體。然後以DCM (500 mL)和飽和的aq NaHCO3(1 L)稀釋混合物。將溶液加到3 L分液漏斗中，並以DCM萃取水層三次。將組合的DCM萃取液以食鹽水清洗，及然後以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗固體與EtOAc共沸二次，得到黃色殘餘物。將殘餘物於減壓下乾燥，得到1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為黃色固體(19.9 g,95%產率)。MS(m/z)282.2(M+H+).
中間物4
1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於三甲基碘化亞碸(63.1 g,287 mmol)之DMSO(500 mL)溶液中於氮氣下分次加入氫化鈉(11.46 g,287 mmol)。將生成的混合物於RT攪拌1小時。在混合物中於氮氣下逐滴加入1-{[(1S)-3-側氧環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(60.5 g,239 mmol)之DMSO(500 mL)溶液。將生成的淡棕色溶液於RT攪拌1小時。LCMS顯示混合物為9：1反式/順式。之後，將DMSO溶液倒入2 L水中，及然後以DCM(3x)萃取。將組合的DCM萃取液以水(2 L)和食鹽水(2 L)清洗，及將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到68 g的黃褐色固體。於殘餘物中 加入500 mL的EtOAc。將混合物於攪拌下加熱回流。一旦所有的固體溶於溶液中，則將EtOAc蒸發出，直到EtOAc的量為320 mL，然後停止加熱並以攪拌讓溶液冷卻至RT，然後冷卻至5℃並攪拌3小時。然後過濾漿液，以最少量的冷EtOAc清洗，接著以己烷清洗。將產生的黃褐色固體於減壓下乾燥，得到1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(46g的95：5反式：順式混合物)。將濾液濃縮，得到1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(22 g,61：39反式：順式混合物)並重複此過程。將產物用於後續步驟做為中間物。MS(m/z)268(M+H+).
中間物5
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸
3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己基}甲基)胺基]-2,2-二甲基丙酸酯
將1-[(5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.064 g,3.98 mmol)和3-胺基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.679 g,5.17 mmol)之異丙醇(13.27 mL)溶液於100℃攪拌1天。將反應濃縮並經由矽膠層析純化(ISCO,120 g 矽膠管柱。溶劑A為DCM而溶劑B為0.1M NH3之MeOH溶液；0-10% B於15分鐘內；10% B於6分鐘內)得到3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己基}甲基)胺基]-2,2-二甲基丙酸甲酯為黏稠固體(1.05 g,66.1%產率)。MS(m/z)399.2(M+H+).
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
將3-[({3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己基}甲基)胺基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.048 g,2.63 mmol)和CDI(0.853 g,5.26 mmol)之1,4-二烷(15 mL)溶液於100℃攪拌1天。然後將反應濃縮並經由矽膠層析純化(ISCO,40矽膠管柱；溶劑A=DCM；溶劑B=MeOH(0.1M NH3)；0-5% B於5分鐘內；然後5% B於5分鐘)得到3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯為米色固體(1.06 g,95%產率)。MS(m/z)425.2(M+H+).
3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸
將3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.06 g,2.505 mmol)和三甲基矽烷醇鉀(0.482 g, 3.76 mmol)之THF(12.5 mL)懸浮液於RT攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完全。然後另再加入三甲基矽烷醇鉀(0.482 g,3.76 mmol)，並將反應另再攪拌1天。然後將反應混合物濃縮成淡黃色固體。以DCM和Et2O之混合物清洗固體並於真空下乾燥，得到3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸為淡黃色固體。將此產物用於下個步驟無任何進一步的純化。MS(m/z)411.2(M+H+).
中間物6
1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯啶基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己基}甲基)胺基]甲基}-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
將3-(胺基甲基)-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.677 g,3.16 mmol)和1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.844 g,3.16 mmol)之異丙醇(5 mL)溶液以102℃加熱至隔夜。將反應混合物濃縮並經由矽膠層析純化(ISCO,40 g矽膠管柱。溶劑A：DCM；B：MeOH；0-10% B：15分鐘；10% B：10 分鐘)得到3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己基}甲基)胺基]甲基}-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(950 mg,62.4%產率)。
3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
將3-{[({(1S,3S)-3-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-羥基環己酯基}甲基)胺基]甲基}-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯於103℃以CDI(1.537 g,9.48 mmol)於1,4-二烷(5.00 mL)中處理至隔夜。將反應混合物濃縮並經由矽膠層析純化(ISCO,40 g矽膠管柱。溶劑A：DCM；B：MeOH；0-5% B：10分鐘；5%B：10分鐘)得到3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯為白色泡沫(752 mg,46.9%產率)。MS(m/z)508.3(M+H+).
1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯啶基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將3-({(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}甲基)-3-甲基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(747 mg,1.472 mmol)以鹽酸(4M之二烷溶液)(4 mL,16.00 mmol)處理至隔夜。將 反應濃縮成1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯啶基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈為易脆泡沫。MS(m/z)408.2(M+H+)。使用此產物無進一步純化。
中間物7
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於20 mL微波試管中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(840 mg,2.99 mmol)和炔丙胺(822 mg,14.93 mmol)之MeOH(5 mL)溶液。將試管密封並於電熱盤上以100℃加熱2小時。然後將反應混合物直接蒸發成易脆泡沫，與2x DCM共蒸餾並於高真空(highvac)留置3小時以移除殘餘的MeOH和揮發性的胺。然後將黃色殘餘物以CDI(2.42 g,14.93 mmol)處理並加入1,4-二烷(5 mL)。將反應混合物於100℃攪拌及加熱2小時，然後於RT放置至隔夜。然後LCMS顯示反應未完全。然後將反應混合物於120℃加熱6小時。將混合物(深橙色油狀物)載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：0.5-5% MeOH/DCM(30分鐘)，5%(10分鐘)，120 g矽膠。所欲 的產物於18分鐘時溶離。將產物於RT真空下乾燥至隔夜，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為黃色油狀物(109 mg,5%產率)。MS(m/z)363(M+H+).
中間物8
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
路徑1：1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈可使用類似實例4之製程，使用4-甲氧基苯甲基胺作為胺與1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈反應，加以製備。
另外，1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈亦可使用類似實例12之製程，使用碘甲烷作為烷化劑取代苯甲基氯甲基與3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸酯之烯醇化物反應(參見流程8)。製備鏡像異構上純物質所需之流程8的修改係在中間物反式-(3-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2-側 氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基甲磺酸酯階段。使用SFC對掌層析將此外消旋混合物(10 g)分離成鏡像異構物(Chiralpak AS-H，共溶劑：EtOH(35% Isocratic),4 mL/min,8分鐘/每次注射，管柱溫度=40.1℃，前壓=133 bar，後壓=100 bar)。第2波峰得到所欲的鏡像異構物((5S,7S)-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基甲磺酸酯(4.25 g,42.5%)，為白色固體。
將1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2.012 g,4.53 mmol)之TFA(20.12 ml)的黃色溶液於70℃加熱。隔夜，反應混合物轉變為深棕色。然後另再將TFA(5 mL)加入反應混合物中。21小時後，另再加入TFA(5 mL)。23小時後，LCMS顯示反應完成。然後將反應混合物冷卻至RT並濃縮。將2N NaOH(40 mL)和DCM(50 mL)加到混合物中(水層為pH 13)。進行分層並以DCM(2 X 25 mL)萃取水層。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：1-5% MeOH/DCM(30分鐘)，5%(15分鐘)，40 g矽膠。產物於22分鐘開始溶離。將產物於40℃高真空下乾燥至隔夜，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為黃色固體(729 mg,47.2%產率)。MS(m/z)325(M+H+).
路徑2：將胺甲酸乙酯(0.237 g,2.67 mmol)和KOtBu(0.259 g,2.310 mmol)於NMP(8.89 mL)中之混合物以100℃加熱15分鐘。加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.500 g,1.777 mmol)。將反應混合物攪拌至隔夜(在某些點因劇烈斷電而停止加熱)。將反應混合物以100℃加熱並另再攪拌6小時。另再加入胺甲酸乙酯(0.237 g,2.67 mmol)和KOtBu(0.065 g,0.578 mmol)並攪拌16小時。然後另再加入胺甲酸乙酯(0.237 g,2.67 mmol)和KOtBu(0.130 g,1.156 mmol)並於110℃加熱16小時。將反應混合物於130℃加熱2天。另再加入胺甲酸乙酯(0.237 g,2.67 mmol)和KOtBu(0.065 g,0.578 mmol)並將混合物另再攪拌3小時。將反應混合物於110℃另再加熱3天，接著加入2N NaOH(30 mL)和EtOAc(75 mL)。然後進行分層並將有機層以水清洗(3 x 50 mL)。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：1-3.5% MeOH/DCM(18分鐘)，3.5%(7分鐘)，25 g矽膠。產物於13分鐘溶離。將所欲的產物於40℃高真空下乾燥至隔夜。得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為白色固體(336 mg,55.4%產率)。MS(m/z)325(M+H+).
中間物9
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(760 mg,2.84 mmol)之MeOH(8 mL)懸浮液以7M氨之MeOH(1.429 mL,10.00 mmol)溶液置於20 mL微波瓶中處理。將小瓶密封並以100℃微波加熱3小時。將反應混合物冷卻至RT並以氮吹24小時至乾，得到粗1-{[(1S,3S)-3-(胺基甲基)-3-羥基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，其使用時無進一步純化。將1-{[(1S,3S)-3-(胺基甲基)-3-羥基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(808 mg,2.84 mmol)之THF(24 mL)溶液於氮氣下密封於三個20 mL微波瓶中並以160℃微波加熱3小時。然後將組合的反應混合物濃縮至乾並加入50 mL的水。然後過濾固體並以2 x 10 mL的水清洗。將固體於中央真空下風乾至隔夜。將化合物以正相快速管柱層析純化(ISCO CombiFlash Rf,120 g矽膠管柱,MeOH/DCM 0-10%)，得到1-{[(5S,7S)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為灰白色固體(856 mg,97%產率)。NMR光譜之芳香區域顯示產物含有低於8%的順式-非對映異構物。MS(m/z)311.1(M+H+).
中間物10
1-((3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯
於經攪拌的2-溴-1,4-二氟-苯(98.6 g,510.88 mmol)之1.2 L的濃H2SO4溶液中於0℃分次加入KNO3。添加後。讓混合物升至RT並另再攪拌16小時。將混合物倒入冰冷水中並以DCM萃取。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(95 g,78.1%產率)為黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.91-7.87(dd,1H),7.52-7.57(dd,1H).
2,5-二氟-4-硝基苯甲腈
將1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯(95 g,399 mmol)和CuCN(71.8 g,798 mmol)於NMP(700 mL)中之混合物置於預熱160℃油基中並於N2下以160℃攪拌450分鐘。將混合物冷卻至RT，裝入Na2SO4(300 g)和MTBE(1 L)並另再攪拌15分鐘。將生成的混合物過濾並將濾液加入800 mL的水，然後將水層分離出，以MTBE萃取。將組合的有機層以水和食鹽水清洗，以Na2SO4乾 燥並濃縮。將此物質從EtOH/水(2/1)再結晶，得到2,5-二氟-4-硝基-苯甲腈(50 g,68%產率)為淡棕色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 17.96-7.95(dd,1H),7.67-7.64(dd,1H).
1-((3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-((3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈可使用類似該等中間物4所述之製程來製備。MS(m/z)286(M+H+).
中間物11
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
4-胺基-3-氯-5-氟苯甲腈
將4-胺基-3-氟苯甲腈(25.13 g,185 mmol)和NCS(24.65 g,185 mmol)之乙腈(500 mL)溶液於86℃(回流)攪拌5小時。LCMS顯示殘餘~17%的起始物。另再加入NCS(0.2 eq)並將反應攪拌1小時。將反應部分濃縮並將殘餘物置於5% NaOH(100 mL)和EtOAc間分溶。以EtOAc反萃取水層。將有機萃取液以Na2SO4乾燥並濃 縮，得到粉紅色固體。NMR光譜顯示仍殘留一些琥珀醯亞胺副產物。將粗產物以H2O清洗並風乾，得到所欲的產物為米色固體。將此產物物用於下個步驟無任何進一步純化。MS(m/z)171.1(M+H+).
3-氯-5-氟-4-硝基苯甲腈
將過硼酸鈉四水合物(131 g,851 mmol)於乙酸(200 mL)中加熱至60℃。逐滴加入4-胺基-3-氯-5-氟苯甲腈(29.02 g,170 mmol)之乙酸(500 mL)溶液並將反應於60℃攪拌16小時。LCMS顯示反應有~50%轉化。另再加入過硼酸鈉四水合物(14.4 g)並將反應於70℃攪拌2小時。然後另再加入過硼酸鈉四水合物(70 g)並將反應於80℃攪拌5小時，接著於RT攪拌2天。然後將反應倒入冰水中並以EtOAc(3x)萃取。將組合的有機層以水H2O(2x)、食鹽水清洗，以MgSO4乾燥並濃縮。當大部分的乙酸蒸發時，於殘餘物中加入水。過濾收集橙色的沉澱，以H2O清洗並風乾，得到粗產物為橙色固體。NMR顯示產物含有~10%的起始物。使用此產物物無任何進一步純化。
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
4-氯-1-[(3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈可使用類似該等中間物4所述之製程來製 備。MS(m/z)302.1(M+H+).
中間物12
1-{[(5S,7R)-7-(羥基甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
3-羥基環己烷羧酸甲酯
將3-羥基環己烷羧酸甲酯(70.0 g,460 mmol)和銠-氧化鋁(7.5 g,460 mmol)加入通入氮氣之2 L Parr燒瓶中。小心地加入乙醇(300 mL)及然後將燒瓶於氫氣壓下(55 psi)在Parr氫化器上震盪18小時。小心地將N2通入Parr燒瓶中。將反應混合物經由矽藻土(Celite©)塞過濾，並蒸發溶離液，得到粗的少量化合物，其使用時無進一步純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.66(s,3H),2.64-2.74(m,2H),1.97-2.05(m,2H),1.64-1.83(m,3H),1.46-1.54(m,2H),1.22-1.30(m,1H).
3-側氧環己烷羧酸甲酯
將氧化釕(IV)水合物(1.47 g,11.1 mmol)和溴酸鈉(100 g,664 mmol)置於乙醚(600 mL)和水(300 mL)中混合，將所生成的黑色混合物攪拌10分鐘及然後置於冰浴中冷卻。將3-羥基環己烷羧酸甲酯(35 g,221 mmol) 溶於乙醚(使總體積達100 mL)並逐滴加至冰冷的反應混合物中。不要讓溫度超過30℃。將反應混合物以~15℃之反應溫度攪拌1小時。以維持反應混合物溫度於~27℃所需之速率，小心地將異丙醇加到反應混合物中。進行分層並將有機層以乙醚清洗。將組合的有機層以飽和的NaHCO3水溶液和食鹽水清洗。然後將有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到3-側氧環己烷羧酸甲酯(34.5 g,100%產率)，其使用時無進一步純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.79(m,1H),2.52(d,J=7.78 Hz,2H),2.23-2.42(m,2H),1.98-2.15(m,2H),1.82(d,J=10.29 Hz,1H),1.61-1.77(m,1H).
1-氧螺環[2.5]辛烷-5-羧酸甲酯
於三甲基碘化亞碸(53.3 g,242 mmol)之無水DMSO(300 mL)溶液中於N2下於30分鐘內逐滴加入氫化鈉(9.69 g,242 mmol)。將此淡黃色混合物於RT攪拌1小時。然後將反應混合物置於冰浴上冷卻並逐滴以3-側氧環己烷羧酸甲酯(29.0 g,186 mmol)處理，同時將溫度維持在27℃或更低。將生成的反應混合物升溫至RT並攪拌至隔夜。將反應以水稀釋並以DCM萃取。將組合的有機層以水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1-氧螺環[2.5]辛烷-5-羧酸甲酯(31.8 g,85%產率)，其使用時無進一步純化。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.66(s,3H),2.71(m,1H),2.65(d,J=1.76 Hz,2H), 2.00(dd J=11.8,13.6 Hz,2H),1.74-1.85(m,2H),1.60-1.74(m,1H),1.40-1.56(m,2H),1.17-1.32(m,1H).
3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯
於溶於MeOH(8.39 mL)之1-氧螺環[2.5]辛烷-5-羧酸甲酯(5 g,29.4 mmol)(約6：1反式：順式)中加入4-甲氧基苯甲基胺(4.03 g,29.4 mmol)。將反應混合物於防爆屏障後以110℃加熱18小時。然後將反應冷卻至RT並濃縮。將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：0-10% MeOH/DCM(35分鐘)，10%(20分鐘)，120 g矽膠。產物於14分鐘開始溶離並將純的溶離份濃縮，得到橙色油狀物(5.693 g)。將此油狀物溶於1,4-二烷(50.4 mL)，並加入CDI(9.53 g,58.8 mmol)。將反應混合物於110℃加熱16小時。然後將反應濃縮成橙色固體並加入EtOAc(150 mL)和1N HCl(100 mL)。進行分層並將有機層以1N HCl(50 mL)清洗。然後將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：5-35%乙酸乙酯/己烷(30分鐘)，80 g矽膠，得到3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯為淡黃色固體(5.05 g,49%產率)。MS(m/z)334.0(M+H+).
3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基) 氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯
於3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(5.05 g,15.15 mmol)之THF(38.7 mL)溶液中於氮氣-78℃下在30分鐘內加入雙(三甲基矽基)醯胺鈉(1M之THF溶液，45.4 mL,45.4 mmol)。將反應混合物於-78℃攪拌1小時。然後加入苯甲基氯甲基醚(7.12 g,45.4 mmol)。1小時後，緩慢地以水(5 mL)使反應停止。然後加入飽和的aq NaCl(100 mL)並以EtOAc(2 x 125 mL)萃取混合物。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：10-25%乙酸乙酯/己烷(30分鐘)，25%(5分鐘.)，25-45%(15分鐘)，45%(5分鐘)，120 g矽膠。產物於45分鐘時溶離。得到3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯為淡黃色油狀物(4.62 g,64%產率)且NMR和LCMS顯示反式產物為95%清淨。MS(m/z)454.0(M+H+).
7-(羥基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮
於3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(6.523 g,14.38 mmol)之THF(27.9 mL)溶液中於氮氣-78℃下在10分鐘內加入氫化鋰鋁(1M之THF溶液，71.9 mL,71.9 mmol)並攪拌2天。然後緩慢地以水(5 mL)使反應停止，接著加入2N HCl(200 mL)。然後以EtOAc(2 x 150 mL)萃取反應混合物。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。於THF(27.9 mL)之溶液中加入硼氫化化鋰(2N之THF溶液，10.79 mL,21.57 mmol)並將混合物攪拌30分鐘，然後於50℃加熱。另再加入硼氫化鋰(2N之THF溶液，3.6 mL,7.19 mmol)。然後將反應混合物冷卻至RT並緩慢地以2N HCl(100 mL)使反應停止。然後以EtOAc(2 x 100 mL)萃取混合物並將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將混合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：10-80%乙酸乙酯/己烷(30分鐘)，80%(5分鐘)，80 g矽膠。產物於26分鐘時溶離，得到7-(羥基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮為無色油狀物(5.2 g,81%產率)。MS(m/z)426.1(M+H+).
(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基甲磺酸酯
於7-((苯甲基氧基)甲基)-7-(羥基甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮(5.26 g,12.36 mmol)之DCM(56 mL)溶液中於RT加入DIEA(4.32 mL,24.7 mmol)和甲磺醯氯(1.25 mL,16.1 mmol)。1小時後，將2N HCl(100 mL)加入反應中。進行分層並以DCM(100 mL)清洗水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮。將粗產物於80 g矽膠管柱上純化(10-70% EtOAc/己烷，30分鐘梯度；70% EtOAc/己烷，5分鐘；60 mL/min溶離；254 nm偵測)，得到(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基甲磺酸酯。MS(m/z)504.2(M+H+).
7-(疊氮基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮
於(7-((苯甲基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基甲磺酸酯(5.71 g,11.3 mmol)之DMSO(45.4 mL)溶液中加入疊氮鈉(2.21 g,34.0 mmol)。將反應於防爆屏障後以120℃加熱。4天後，將反應冷卻至RT並以1：1 EtOAc：Et2O(150 mL)稀釋。將此混合物以水(3 x 100 mL)清洗，並將生成的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到7-(疊氮基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮(4.78 g,89%粗產率)，其使用時無進一步純化。MS(m/z)451.0(M+H+).
7-(胺基甲基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮
於橙色的7-(疊氮基甲基)-7-((苯甲基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮(4.78 g,10.6 mmol)之MeOH(141 mL)溶液中加入氯化 鎳(II)六水合物(2.52 g,10.6 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並於快速攪拌下分4次加入硼氫化鈉(0.802 g,21.2 mmol)。反應從綠色變成黑色並伴隨明顯的氣體產生。1小時後，將反應混合物經由矽藻土(Celite©)墊過濾。將濾液濃縮並以1N NaOH(100 mL)和EtOAc(300 mL)處理。形成綠色懸浮液，將其以矽藻土過濾。進行分層並以EtOAc(50 mL)清洗水層。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到少量化合物(4.27 g,90%粗產率)為橙色油狀物，其使用時無進一步純化。MS(m/z)425.1(M+H+).
3-{[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]胺基}-4-硝基苯甲腈
於淡黃色的7-(胺基甲基)-7-((苯甲基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-2-酮(4.27 g,10.1 mmol)之乙腈(67.1 mL)溶液中加入碳酸鉀(2.78 g,20.1 mmol)和3-氟-4-硝基苯甲腈(2.51 g,15.1 mmol)，並將反應於RT攪拌。攪拌15小時後，將反應經由玻璃料(frit)過濾。將收集的無機物以DCM/EtOAc清洗。將濾液濃縮於氟羅矽爾(florisil)上並於80 g矽膠管柱上純化(20-55% EtOAc/己烷，30分鐘梯度；55% EtOAc/己烷，5分鐘.；60 mL/min溶離；254 nm偵測)，得到3-{[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲 基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]胺基}-4-硝基苯甲腈(5.02 g,83%產率)為紅橙色油狀物。MS(m/z)571.0(M+H+).
1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於橙色的3-((7-((苯甲基氧基)甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲腈(5.02 g,8.80 mmol)之MeOH(74.9 mL)懸浮液中加入鐵(4.91 g,88.0 mmol)、原甲酸三甲酯(9.72 mL,88.0 mmol)和甲酸(3.37 mL,88 mmol)。將反應於65℃攪拌17小時並以LCMS發現有90%轉變為產物。於反應中另再加入鐵(0.98 g,17.6 mmol)和原甲酸三甲酯(1.94 mL,17.6 mmol)。2小時後，將反應冷卻至RT並以EtOAc(50 mL)和DCM(50 mL)稀釋。將混合物經由矽藻土過濾並濃縮。將粗物質懸浮於2N NaOH(75 mL)並以EtOAc(2 x 100 mL)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮於氟羅矽爾(florisil)上於80 g矽膠管柱上純化(25-100% EtOAc/己烷，25分鐘梯度；100% EtOAc，10分鐘；60 mL/min溶離；254 nm偵測)，得到1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(3.51 g,70.3%產率)為黃色泡沫。MS(m/z) 551.1(M+H+).
1-[(2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於無色的1-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.55 g,2.81 mmol)之乙腈(28.1 mL)溶液中加入硝酸鈰銨(3.09 g,5.63 mmol)並將混合物於室溫攪拌。然後將反應加熱至60℃並攪拌22小時。然後將反應冷卻至RT並使用布氏(Buchner)真空過濾來過濾橙色的懸浮液。以MeCN(3 x 20 mL)沖洗固體並將濾液濃縮，得到玻離狀橙色油狀物。然後加入乙酸乙酯(75 mL)和2 N NaOH(50 mL)。使用布氏真空過濾來過濾混合物。將濾液進行分層並以EtOAc(50 mL)清洗水層。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將濃縮的有機層載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化(ISCO)：1-4%甲醇/二氯甲烷(25分鐘)，40 g矽膠。產物於11分鐘時溶離，得到1-[(2-側氧-7-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈為橙色泡沫(653 mg,51%產率)。MS(m/z)431.0(M+H+).
1-{[(5S,7R)-7-(羥基甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於淡橙色1-((7-((苯甲基氧基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.120 g,0.279 mmol)之1,4-二烷(2.157 mL)溶液中加濃氫溴酸(0.631 mL,5.57 mmol)。將反應混合物於70℃加熱17小時。然後將反應冷卻至RT。之後，加入6N NaOH直到pH調整至13及然後以EtOAc(2 x 10 mL)萃取混合物。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化：1-5%甲醇/二氯甲烷(25分鐘)，4 g矽膠。產物早先從2-10分鐘溶離。之後，將化合物載入氟羅矽爾(florisil)上並使用矽膠層析純化：1-10%甲醇/二氯甲烷(30分鐘)，12 g矽膠。產物未溶離完全，但產生1-{[(5S,7R)-7-(羥基甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(70%純度，62 mg,46%產率)。MS(m/z)341.0(M+H+).
實例1
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]醯亞胺二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯
將5-胺基-3-第三丁基異唑(50 g,357 mmol)和Boc2O(174 mL,749 mmol)溶於500 mL圓底燒瓶之二氯甲烷(DCM)(300 mL)中。加入TEA(54.7 mL,392 mmol)和DMAP(0.436 g,3.57 mmol)並將混合物攪拌至隔夜。攪拌18小時後，另再加入Boc2O(5 g,35.7 mmol)並將反應攪拌至隔夜。另再加入Boc2O(2 g,14.3 mmol)並將反應攪拌5小時。將反應混合物倒入水中(300 mL)及進行分層。將有機層以水清洗三次，以MgSO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以甲苯溶解及蒸發三次，並將殘餘物於高真空下乾燥，得到[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]醯亞胺二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯為固體(116.6 g,96%產率)。MS(m/z)341.2(M+H+).
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於250 mL燒瓶中加入第三丁醇鉀(7.18 g,64.0 mmol)、[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]醯亞胺二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯(21.78 g,64.0 mmol)和1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(15 g,53.3 mmol)，接著加入NMP(142 mL)。將反應於115℃攪拌19小時及然後冷卻至RT，以DCM和飽和的aq NaHCO3稀釋。經有機層分離並以DCM再萃取水層2次。將組合的DCM萃取液以水然後食鹽水 清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮得到含NMP之粗殘餘物。於殘餘物中加入約150 mL的ACN，然後緩慢的加入水直到溶液變混濁。於混濁的溶液中加入小晶種，並加入1 L的水使溶液地量緩慢增加。將溶液於RT攪拌約2小時及然後過濾。將固體加到1 L燒瓶，接著加入400 mL的IPA。將溶液加熱回流，然後冷卻至RT並加入水直到體積達到~900 mL。將溶液攪拌~30分鐘，然後將固體過濾出。將濾液加到分液漏斗中並以DCM萃取以移除任何剩餘的有機物。將生成的黃褐色固體加到500 mL燒瓶中，並於200 mL的IPA中放至隔夜形成漿液。隔天，過濾漿液並濃縮。將濾液濃縮，得到2.5 g的殘餘物，將其以矽膠層析純化(ISCO)(管柱1)：120 g管柱，0-10% MeOH/DCM於30分鐘內。將固體(12 g)經由ISCO(管柱2)純化：330 g管柱，0-10% MeOH/DCM於60分鐘內。將來自第2次結晶的母液殘餘物經由ISCO(管柱3)使用330 g管柱使用上述相同的條件純化。將所有含所欲產物之溶離份濃縮，得到含雜質之棕色固體。將來自管柱1和2之不純的溶離份組合並於120 g管柱(管柱4)上再純化。將不純的溶離份於另外的120 g管柱(管柱5)上純化。將來自管柱5和3之所有含產物的溶離份組合並以SFC純化。將所有來自管柱1、2和4之分離純的溶離份組合並濃縮。於殘餘物中加入~250 mL的IPA，並將混合物於80℃加熱及然後緩慢地冷卻至RT。產物形成白色結晶。將溶液於RT攪拌1小時，然後以冰/水浴冷卻至5℃。 將混合物於5℃攪拌1小時，然後將固體濾出，以IPA清洗並於減壓下乾燥，得到所欲產物為灰白色固體(11 g)。將濾液濃縮得到棕色殘餘物。將來自管柱5和3之所有含所欲產物的溶離份與該濾液組合，並以SFC純化。從SFC濃縮MeOH，得到產物為灰白色殘餘物。將此殘餘物溶於IPA並加入上述所收集的11 g固體。將此物質置於IPA中歷時~2小時形成漿液，然後過濾並以IPA清洗固體。然後將固體於減壓下乾燥，得到1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈為白色固體(14.58 g,60.5%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25(br.s.,1H),7.92(d,J=8.28 Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(dd,J=1.25,8.28 Hz,1H),6.17(s,1H),4.04(s,2H),3.83(q,2H),2.09(br.s.,1H),1.93(d,J=14.05 Hz,1H),1.70-1.80(m,1H),1.64(d,J=12.80 Hz,1H),1.57(d,J=14.05 Hz,1H),1.36-1.49(m,3H),1.32(s,9H),1.28(s,3H).MS(m/z)448.2(M+H+).
實例2
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
將2-(5-胺基-3-異唑基)-2-甲基丙腈(1.5 g,9.92 mmol)和Boc2O(2.304 mL,9.92 mmol)溶於DCM(25 mL)。加入三乙胺(1.383 mL,9.92 mmol)和DMAP(0.012 g,0.099 mmol)並將混合物於RT攪拌16小時。然後將混合物濃縮，以DCM追蹤並濃縮。使用此產物(2.4 g)無進一步純化。MS(m/z)252.2(M+H+).
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(100 mg,0.355 mmol)和第三丁醇鉀(51.8 mg,0.462 mmol)在通入氮氣下加到20 mL微波瓶中。將[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯(357 mg,1.422 mmol)溶於NMP(3 mL)然後加入。將小瓶加蓋並加熱至125℃歷時16小時。以RP Gilson HPLC；10-90% MeCN/H2O,0.1% TFA純化反應混合物，得到10.9 mg的產物。使用類似上述的製 程，使用150 mg的1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈和3當量的[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯重複此反應。將反應加熱3小時。過濾混合物並以RP Gilson HPLC；10-90% MeCN/H2O,0.1% TFA 30 x 150 mm Waters Sunfire,40 mL/min,14分鐘純化。將溶離份濃縮並分離1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽(55 mg,25.7%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.60(br.s.,1H),9.14(s,1H),8.07(d,J=8.53 Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(dd,J=1.25,8.53 Hz,1H),6.29(s,1H),4.25(d,2H),3.92(s,2H),2.08-2.17(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.75-1.85(m,2H),1.73(s,6H),1.60-1.68(m,1H),1.53-1.61(m,1H),1.42-1.53(m,1H),1.28(s,3H).MS(m/z)459.3(M+H+).
實例3
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
將5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑胺(500 mg,3.57 mmol)、Boc2O(0.828 mL,3.57 mmol)、DMAP(4.36 mg,0.036 mmol)和TEA(0.497 mL,3.57 mmol)溶於500 mL圓底燒瓶之DCM(8 mL)中。將混合物攪拌至隔夜。蒸發混合物並使用粗[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯無進一步純化。MS(m/z)241.2(M+H+).
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150 mg,0.533 mmol)、[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]胺甲酸1,1-二甲基乙基酯(320 mg,1.333 mmol)和第三丁醇鉀(78 mg,0.693 mmol)加到10 mL微波瓶中，同時通入氮氣。然後加入NMP(3 mL)並將小瓶加蓋及加熱至125℃歷時16小時。將反應過濾及純化，得到42 mg(13.3%)的1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ 8.43(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.82(d,J=8.28 Hz,1H),7.58(d,J=8.28 Hz,1H),6.56(s,1H), 4.19(s,2H),3.66-3.79(m,2H),2.04(d,J=5.77 Hz,1H),1.95(d,J=14.05 Hz,1H),1.78-1.90(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.40-1.63(m,3H),1.32(s,9H),1.18(s,3H).MS(m/z)448.3(M+H+).
實例4
1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(100 mg,0.355 mmol)、(2-吡啶基甲基)胺(38.4 mg,0.355 mmol)和MeOH(4 mL)。將試管密封並加熱至120℃歷時18小時。然後讓反應冷卻，濃縮並與DCM(3x)共沸。將粗的胺基醇溶於1,4-二烷(4.00 mL)並加入CDI(288 mg,1.777 mmol)，及將反應於密封試管中加熱至120℃歷時24小時。然後移除二烷並以waters HPLC分離產物(B為10-30% MeCN/H2O及A為10-50% MeCN/H2O，16分鐘，0.1% TFA,Sunfire管柱)，得到1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽(37 mg,15.37%產率)為黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=5.52 Hz,1H),8.80(s,1H),8.22- 8.29(td,J=7.8,1.6 Hz,1H),8.04(d,J=8.53 Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J=7.78 Hz,1H),7.73-7.80(m,1H),7.71(dd,J=1.25,8.53 Hz,1H),4.84(d,J=15.8 Hz,1H),4.72(d,J=15.8 Hz,1H),4.10(s,2H),3.42(s,2H),2.04(d,J=15.31 Hz,1H),1.81-1.99(m,2H),1.66-1.77(m,1H),1.59(d,J=12.80 Hz,1H),1.46(d,J=14.05 Hz,1H),1.28-1.43(m,2H),1.19(s,3H).MS(m/z)416.0(M+H+).
實例5
1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸(150 mg,0.334 mmol)之DCM(4 mL)溶液中加入苯甲醯肼(45.4 mg,0.334 mmol)和2-氯-1,3-二甲基氯化咪銼(113 mg,0.667 mmol)。於RT攪拌15分鐘後，於2分鐘期間加入TEA(0.233 mL,1.668 mmol)，並將反應混合物於RT攪拌18小時。之後，加入NaHCO3並以DCM萃取反應。將有機層以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物 經由HPLC純化(Waters,Sunfire C-18管柱，OBD,20-60% MeCN之溶液(0.1% TFA)，16分鐘，以柱上稀釋，流速=45 mL/min)。將含所欲產物之溶離份濃縮，得到1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體(21 mg,10%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.03(s,1H),8.00-8.12(m,3H),7.94(s,1H),7.78(dd,J=1.25,8.53 Hz,1H),7.49-7.64(m,3H),4.22(ddd,2H),3.60-3.70(m,1H),3.47-3.57(m,1H),3.09-3.21(m,2H),2.41(m,1H),1.93-2.01(m,2H),1.60-1.76(m,3H),1.53(d,J=6.78 Hz,6H),1.13-1.40(m,2H),1.03(m,1H).MS(m/z)511.3(M+H+).
實例6
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸(200 mg,0.381 mmol)、HATU(217 mg,0.572 mmol)和 DIEA(0.200 mL,1.144 mmol)於DCM(4 mL)中在RT攪拌30分鐘。加入N'-羥基丙亞胺醯胺(50.4 mg,0.572 mmol)並將反應混合物於RT攪拌18小時。然後以DCM萃取反應混合物。將有機層以MgSO4乾燥及過濾，並將濾液濃縮。將殘餘溶於1,4-二烷(4 mL)並以108℃加熱16小時。將反應混合物濃縮並經由HPLC純化(Waters,Sunfire C-18管柱，OBD,20-60% MeCN之水溶液(0.1% TFA)，16分鐘，以柱上稀釋，流速45 mL/min)。將含所欲產物之溶離份濃縮，得到1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體(108 mg,48.1%產率)。MS(m/z)463.3(M+H+).
實例7
1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-({(5S,7S)-3-[(3-甲基-3-吡咯啶基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.1 g,0.208 mmol)、2-氯嘧啶(0.026 g,0.229 mmol)和碳 酸銫(0.203 g,0.624 mmol)之NMP(1 mL)懸浮液置於120℃微波反應器中歷時1小時。然後加入DIEA(0.5 mL)並將反應混合物以120℃微波30分鐘。之後，以DCM萃取反應混合物並濃縮。將殘餘物以HPLC純化，得到1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為棕色固體(55.6 mg,44.5%)。MS(m/z)486.3(M+H+).
實例8
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於小瓶之黃色的1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.105 g,0.232 mmol)之DMSO(2.086 mL)溶液中加入碘苯(0.047 g,0.232 mmol)、疊氮鈉(0.015 g,0.232 mmol)、D,L-脯胺酸(5.34 mg,0.046 mmol)、碳酸鈉(4.91 mg,0.046 mmol)、L-抗壞血酸鈉(4.59 mg,0.023 mmol)、硫酸銅(II)五水合物(5.79 mg,0.023 mmol)和水(0.232 mL)。將小瓶加蓋並以65℃加熱。2小時後，反應混合物為深棕色溶液。之後，將反應混合物冷卻至 RT並加入1 mL的DMSO，及然後使用布氏漏斗過濾將混合物過濾。將濾液使用Gilson製備式HPLC純化：30-40% CH3CN/H2O,0.1% TFA,30 X 150 mm Sunfire C18,25 mL/min,15分鐘，得到1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為橙色泡沫(15.8 mg,10.9%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),8.57(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.88-7.96(m,2H),7.84(d,J=7.78 Hz,1H),7.57-7.66(m,3H),7.44-7.55(m,1H),4.49(m,2H),4.13(s,2H),3.29(dd,J=8.0,16.0 Hz,2H),1.85(m,1H),1.73(m,1H),1.50-1.67(m,3H),1.25-1.47(m,3H),1.02(s,3H).MS(m/z)482(M+H+).
實例9
1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於5-(三氟甲基)-3-吡啶胺(0.150 g,0.925 mmol)之 EtOAc(3 mL)溶液中於0℃加入濃HCl(0.5 mL)。將反應混合物攪拌10分鐘，然後於2分鐘內加入亞硝酸鈉(0.192 g,2.78 mmol,3 eq；溶於1 mL的水)。然後將反應混合物攪拌30分鐘。然後於5分鐘內加入疊氮鈉(0.180 g,2.78 mmol)(3 eq；溶於1 mL的水)。1小時後，將10% Na2CO3溶液加到混合物中使溶液為pH 9-10。然後以EtOAc(2 x 10 mL)萃取混合物。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將產物置於高真空下30分鐘。得到1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為低黏度深橙色油狀物(100 mg,57%產率)。
1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於小瓶中淡橙色的1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-(2-丙炔-1-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.100 g,0.287 mmol)(93：7反式：順式)之第三丁醇(1.435 mL)和水(1.435 mL)之溶液中加入3-疊氮-5-(三氟甲基)吡啶(0.054 g,0.287 mmol)、L-抗壞血酸鈉(0.011 g,0.057 mmol)。硫酸銅(II)五水合物(0.014 g,0.057 mmol)和水(1.435 mL)。18小時後，加入1 mL的MeOH並使用小的布氏漏斗將混合物過濾。將濾液經由Acrodisc CR 25 mm注射過濾器以0.2 um PTFE膜過濾 並以Gilson製備式HPLC純化：25-45% CH3CN/H2O，0.1% TFA，30 X 150 mm Sunfire C18,25 mL/min，15分鐘，得到1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為橙色泡沫(18.1 mg,9.2%產率)。MS(m/z)537(M+H+).
實例10
1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
在RT於小瓶中加入1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(85 mg,0.190 mmol)和氯仿(950 μL)，接著加入NCS(25.4 mg,0.190 mmol)。將反應混合物於RT攪拌，接著於65℃攪拌5小時。反應於65℃ 22小時後，將粗混合物以逆相HPLC純化HPLC(30-80% MeCN/H2O,0.1% TFA修飾劑，30 x 150 mm Sunfire 18管柱)，並得到1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽(62.4 mg,54%產率)。MS(m/z)482.2(M+H+).
實例11
1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150 mg,0.533 mmol)、[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸乙酯(137 mg,0.586 mmol)、KOtBu(90 mg,0.800 mmol)和NMP(4 mL)。將反應混合物加熱至100℃歷時3小時。將反應混合物置於水和DCM間分溶並進行分層。以DCM(2x)萃取水層，並將組合的有機萃取液以食鹽水清洗，經由相分離器溶離並濃縮，得到一油狀物。將油狀物以MDAP HPLC純化(TFA 0.1%，16分鐘，30-70% MeCN/H2O，Sunfire管柱)，得到1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體(75 mg,22.9%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.17(br.s.,1H),8.57(s,1H),8.35(d,J=9.03 Hz,1H),8.09(d,J=8.53 Hz,1H),7.89-7.95(m,2H),7.78(dd,J= 1.13,8.41 Hz,1H),4.22(s,2H),3.92-4.05(m,2H),2.15(m,1H),1.97(d,J=13.55 Hz,2H),1.79(m,1H),1.64-1.69(m,2H),1.38-1.56(m,2H),1.31(s,3H).MS(m/z)470(M+H+).
實例12
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]胺基}甲基)-3-羥基-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150 mg,0.533 mmol)、6-(乙氧基)-3-吡啶胺(221 mg,1.599 mmol)和MeOH(4 mL)。將反應混合物攪拌並加熱至120℃歷時24小時。將反應混合物濃縮得到一油狀物。將油狀物以載入矽膠(40 g)及先以DCM至6% MeOH/DCM於18管柱之量溶離，得到1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]胺基}甲基)-3-羥基-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈為無色油狀物。MS(m/z)420(M+H+).
1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲 腈
於5 mL微波瓶中裝入1-{[(1S,3S)-3-({[6-(乙氧基)-3-吡啶基]胺基}甲基)-3-羥基-1-甲基環己基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(78 mg,0.186 mmol)、DCA(151 mg,0.930 mmol)和1,4-二烷(4 mL)得到黃色溶液。攪拌反應混合物並以120℃加熱24小時，然後將反應混合物濃縮，得到一油狀物。將油狀物以MDAP HPLC純化(TFA 0.1%，16分鐘，10-50% MeCN/H2O，Sunfire管柱)，得到1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為奶油狀固體(31 mg,28.3%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.48(br.s.,1H),8.64(dd,J=1.76,9.29 Hz,1H),8.17(d,J=2.01 Hz,1H),8.13(d,J=8.53 Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J=8.78 Hz,1H),6.98(d,J=9.29 Hz,1H),4.43(q,J=6.86 Hz,2H),4.29(dd,J=12.0,20.0 Hz,2H),3.93(d,J=8.0 Hz,1H),3.76(d,J=8.0 Hz,1H),2.13(d,J=5.27 Hz,1H),1.94-2.04(m,2H),1.75-1.87(m,2H),1.67(m,1H),1.56(dd,J=4.0,16.0 Hz,1H),1.48(t,J=7.03 Hz,3H),1.41(dd,J=4.0,12.0 Hz,1H),1.29(s,3H).MS(m/z)446(M+H+).
實例13
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲 腈
路徑1：(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
於500 mL燒瓶中加入THF(206 mL)、6-甲氧基吡啶-3-胺(25 g,191 mmol)和Boc2O(48.9 mL,210 mmol)。將深色溶液加熱回流18小時，然後冷卻至RT並濃縮。將殘餘物經由矽膠層析於ISCO-RF上純化：液體承載，330 g管柱，0-10% EtOAc/己烷於30分鐘分鐘內。將含產物的溶離份濃縮，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯為淡黃色油狀物。其使用時無進一步純化。
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於4 mL小瓶中於RT加入NMP(1997 μL)、(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(448 mg,1.997 mmol)和第三丁醇鉀(213 mg,1.898 mmol)。於RT攪拌~1分鐘後，加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(281 mg,0.999 mmol)。然後將 溶液加熱至55℃並攪拌17小時。將生成的溶液冷卻至RT，以2 mL的MeCN稀釋，然後於HPLC上純化：20-60% MeCN/水於14分鐘內，Sunfire C-18管柱，0.1% TFA。將含產物的溶離份加到分液漏斗中，以DCM及飽和的NaHCO3稀釋。將DCM層分離出，通過相分離器並濃縮，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(145 mg,34%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.08(dd,J=4,12 Hz,2H),8.06(s,1H),7.91(d,J=4 Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(dd,J=4 Hz,1H),6.80(d,J=12 Hz,1H),4.02(s,2H),3.94(s,3H),3.66(q,J=8 Hz,2H),2.14-2.18(m,1H),1.94-2.00(m,2H),1.66-1.77(m,2H),1.51(d,J=16 Hz,1H),1.36-1.44(m,2H),1.33(s,3H).MS(m/z)432.2(M+H+).
另外，1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈可使用類似上述之製程，但是係使用1.0 eq KOtBu和1.25 eq Boc胺，並將反應混合物於80℃加熱6小時來製得。
路徑2：1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(5.98 g, 26.7 mmol)之四氫呋喃(THF)(20 mL)溶液中於-78℃ N2下加入n-BuLi(2.5M之己烷溶液)(10.66 mL,26.7 mmol)。讓混合物升溫至RT並攪拌20分鐘，於混合物中加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(6.0 g,21.33 mmol)，接著加入N-甲基-2-吡咯酮(NMP)(20.00 mL)。將混合物於75℃加熱2天及然後冷卻至RT。以EtOAc/H2O稀釋反應混合物並以3x EtOAc萃取。將有機層以2x食鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。於殘餘物中加入250 mL的i-PrOH，加熱回流2小時，及然後冷卻至RT歷時2天。過濾固體並風乾，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色固體(7.43 g,79%產率)。
實例14
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路徑1：(5-氯-2-吡基)胺甲酸1,1-二甲基乙基酯
於500 mL燒瓶中加入THF(83 mL)、5-氯吡-2-胺(10 g,77 mmol)和Boc2O(19.71 mL,85 mmol)。將深色溶液加熱回流48小時，然後冷卻至RT，濃縮並將殘餘物經由矽膠層析於ISCO-RF上純化(液體承載，330 g管柱，0-10% EtOAc/己烷於30分鐘分鐘內)。將含產物的溶離份濃縮，得到(5-氯-2-吡基)胺甲酸1,1-二甲基乙基酯為淡黃色油狀物。其使用時無進一步純化。回收大約5 g的起始物。其餘的物質為產物之混合物。
(5-乙氧基吡-2-基)胺甲酸乙酯
將來自(5-氯-2-吡基)胺甲酸1,1-二甲基乙基酯之混合產物組合並於24%乙醇鈉中回流5天，然後冷卻至RT，以HCl中和並將產物以DCM萃取出。以飽和的NaHCO3清洗DCM，然後濃縮得到衣黑色殘餘物。加入EtOAc得到一固體，將其過濾出得到(5-乙氧基吡-2-基)胺甲酸乙酯為棕色固體(3.5 g,42.9%)。
1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於10 mL燒瓶中於RT加入NMP(7.11 mL)、(5-乙氧基吡-2-基)胺甲酸乙酯(0.863 g,4.09 mmol)和第三丁醇鉀(0.399 g,3.55 mmol)。於RT攪拌~5分鐘後，加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H- 苯并咪唑-6-甲腈(1 g,3.55 mmol)。然後將溶液加熱至70℃(油浴)並攪拌7小時。在7小時，將溫度升至80℃，然後於8小時，將溫度升至90℃。讓混合物於90℃攪拌16小時。讓生成的混合物冷卻至RT並逐滴加到50 mL含有小晶種的IPA/水(1：1)溶液中。讓混合物於RT攪拌至隔夜。隔天，將漿液過濾並讓固體置於MeCN中放至隔夜形成漿液。隔天，將固體濾出，於減壓下乾燥，得到1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為非常淡黃色的固體(968 mg,61%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=1.25 Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.10(d,J=1.51 Hz,1H),7.83(d,J=8.53 Hz,1H),7.59(dd,J=1.25,8.28 Hz,1H),4.32(q,J=7.03 Hz,2H),4.16(s,2H),3.80-3.88(m,2H),1.98(d,J=13.80 Hz,1H),1.88(d,J=14.31 Hz,1H),1.64-1.73(m,3H),1.49-1.53(m,2H),1.34-1.38(m,2H),1.32-1.38(t,J=8.0 Hz,2H),1.07(s,3H).MS(m/z)447.2(M+H+).
路徑2：1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將(5-乙氧基吡-2-基)胺甲酸乙酯(2.102 g,9.95 mmol)之THF(7 mL)懸浮液冷卻至-78℃並於2分鐘內 逐滴加入2.5N正丁基鋰之己烷溶液(3.84 mL,9.60 mmol)。將生成的混合物攪拌15分鐘及然後升溫至RT。加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛烷-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2 g,7.11 mmol)固體，接著加入NMP(7.00 mL)。將生成物加熱至75℃，於此時其變成溶液。此反應含有一排氣口且無冷凝器得以移除THF和己烷，以便增加反應速率。將反應混合物攪拌二天。讓反應冷卻並以20 mL的IPA稀釋及倒入40 mL經攪拌的水中。另再加入水直到固體從溶液沉澱(亦形成一油狀物)。將油狀混和物攪拌至隔夜。加入乙酸乙酯用以溶解產物並將生成液體分離。以EtOAc萃取水層二次並將組合的有機層以水(2x)、食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮，得到棕色固體3.2 g。將固體從熱的MeCN(40 mL)結晶，得到1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1.1 g,2.340 mmol,32.9%產率)為淡棕色固體。
實例15
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路徑1：[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]胺甲酸乙酯
於100 mL燒瓶中逐滴加入4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶胺(850 mg,6.15 mmol)、吡啶(10 mL)及然後氯甲酸乙酯(0.650 mL,6.77 mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1小時。然後將反應混合物濃縮並置於氯化銨和DCM中分溶，及以DCM(2x)萃取水層。將組合的有機層以食鹽水(1x)清洗，經由相分離器溶離然後濃縮，得到[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]胺甲酸乙酯(1.223 g,90%產率)。
1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸乙酯(0.593 g,2.82 mmol)和第三丁醇鉀(0.275 g,2.452 mmol)於NMP(4.90 mL)中之混合物於RT攪拌5分鐘，之後加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.69 g,2.452 mmol)。將反應混合物於55℃攪拌2.5小時及然後於85℃攪拌16小時。加入飽和的aq NaHCO3並以EtOAc萃取混合物。將有機層濃 縮及經由HPLC純化(Waters，Sunfire C-18管柱，OBD，20-60% MeCN之水溶液(0.1%TFA)，16分鐘，以柱上稀釋，流速45 mL/min)。含所欲產物的溶離份為含NaHCO3游離鹼，以DCM萃取，以Na2SO4乾燥並濃縮。將生成的泡沫藉由攪拌以1/3 DCM/異丙醇溶液(總計4 mL)於未加蓋的小瓶中結晶至隔夜。將生成的混濁混合物濃縮至~2 mL體積，及然後攪拌1小時。以過濾收集所生成的淡粉紅色固體並於高真空下乾燥2小時，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J=8.53 Hz,1H),7.78(s,1H),7.59(dd,J=1.25,8.28 Hz,1H),6.66(s,1H),4.04(s,2H),3.93(s,3H),3.52-3.58(m,2H),2.25(s,4H),2.01(d,J=13.80 Hz,2H),1.63-1.77(m,2H),1.60(s,1H),1.50(d,J=13.80 Hz,1H),1.37-1.42(m,4H).MS(m/z)446.2(M+H+).
路徑2：1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於配置溫度計和隔片之3頸250 mL圓底燒瓶中於N2下加入(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.059 g,4.44 mmol)和THF(3.55 mL)。攪拌混合物並使其達-78℃同時經由小量添加緩慢地加入正丁基鋰 (1.777 mL,4.44 mmol)，將反應溫度保持在-70℃以下。將淡棕色溶液於此溫度攪拌10分鐘，然後移除冰浴，且當溫度達到5℃時，加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1 g,3.55 mmol)，接著加入NMP(3.55 mL)。將此新的淡棕色混合物使用油浴加熱至75℃的內部溫度歷時16小時。於配置N2之50 mL的3頸燒瓶中於-78℃加入(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁基(350 mg,1.5 mmol)之THF(1 mL)溶液和2.5M正丁基鋰(0.6 mL)，同時將反應溫度保持在-70℃以下。添加完成後，讓混合物升溫至5℃並經由注射器加到原始的反應中。使用油浴將其加熱至75℃並監控。加入乙酸乙酯(15 mL)和H2O(10 mL)，並以超音波處理混合物直到所有的殘餘物溶解。進行分層並以EtOAc(2x)萃取水層。將有機層組合，以MgSO4乾燥，及然後濃縮，得到淡棕色膜狀物。將其溶於27 mL的IPA，轉置於100 mL的圓底燒瓶中並回流2小時，然後使其冷卻並於室溫攪拌20小時。然後過濾固體，以IPA(2 x 5 mL)清洗並於中央真空下乾燥，得到1.2 g灰白色固體。將固體置於IPA(30 mL)和3 mL DCM(用於溶解)處理並回流2小時。讓混合物冷卻至RT並攪拌3天。過濾固體並以IPA清洗，得到1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(784 mg,47%產率)。
實例16
1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺2鹽酸鹽(0.5 g,2.52 mmol)、Boc2O(0.703 ml,3.03 mmol)、TEA(1.055 mL,7.57 mmol)和DMAP(10 mg,0.082 mmol)之DCM(18.74 mL)溶液於RT攪拌16小時。然後以DCM萃取混合物，以Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮及經由矽膠層析純化(ISCO,40 g管柱；0-5% MeOH/DCM)，得到(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯為棕色油狀物(300 mg,52.8%產率)。於(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.162 g,0.719 mmol)之THF(1 mL)溶液中於-78℃ N2下逐滴加入n-BuLi(2.5M之己烷溶液)(0.27 ml,0.675 mmol)。讓混合物升溫至RT並攪拌20分鐘。然後加入1-{[(3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.15 g,0.533 mmol)，接著加入NMP(0.5 mL)。將溶液於70℃加熱16小時。然後將水加到反應混合物中並以EtOAc萃取。將有機層濃縮並經由HPLC純化，得到1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5- 甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色固體(89.6 mg,38.9%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),8.38(s,1H),7.83(d,J=8.28 Hz,1H),7.59(dd,J=1.51,8.28 Hz,1H),7.41(s,1H),4.16(br.s.,2H),4.03(q,J=7.03 Hz,2H),3.54(s,2H),2.14(s,3H),1.95(d,J=14.0 Hz,1H),1.86(d,J=14.31 Hz,1H),1.61(d,J=13.55 Hz,3H),1.31-1.51(m,3H),1.28(t,3H),1.06(s,3H).MS(m/z)433.3(M+H+).
實例17
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(5-甲氧基吡-2-基)胺甲酸甲酯
於20 mL微波瓶中加入(5-氯吡-2-基)胺甲酸乙酯(500 mg,2.480 mmol)和22%甲醇鈉之MeOH(10 mL)溶液。將試管密封並加熱至100℃歷時6小時。然後將反應混合物濃縮，置於DCM和2N HCl稀釋。進行分層並以DCM(2x)萃取水層。將組合的有機層以2N HCl、食鹽水清洗，經由相分離器溶離並濃縮，得到(5-甲氧基吡-2-基)胺甲酸甲酯為棕色油狀物(100 mg, 22.01%產率)。MS(m/z)184(M+H+).
1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(125 mg,0.444 mmol)、(5-甲氧基吡-2-基)胺甲酸甲酯(106 mg,0.578 mmol)、第三丁醇鉀(54.8 mg,0.489 mmol)和DMF(3 mL)。將試管密封並加熱至70℃歷時16小時。將反應混合物載入10 g SCX管柱並以3體積的MeOH溶離，接著以3體積2N氨之MeOH溶液溶離。將溶離份組合並濃縮。以Waters逆相HPLC純化粗產物(20%至60% MeCN，0.1% TFA，16分鐘，50 mL/min，Sunfire管柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為黃色固體(30 mg,11.74%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 11.81(br.s.,1H),8.90-9.00(m,2H),8.07(d,J=8.53 Hz,1H),7.89-7.98(m,2H),7.76(d,J=8.53 Hz,1H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),3.91(d,J=12.0 Hz,1H),3.83(d,J=8.0 Hz,1H),2.17(br.s.,1H),1.99(d,J=13.8 Hz,2H),1.77(m,1H),1.64(d,J=12.55 Hz,1H),1.56(d,J=13.80 Hz,1H),1.35-1.52(m,2H),1.31(s,3H).MS(m/z)433(M+H+).
實例18
1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200 mg,0.711 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(195 mg,0.853 mmol)、第三丁醇鉀(96 mg,0.853 mmol)和DMF。將試管密封並加熱至70℃歷時16小時。將反應混合物載入10 g SCX SPE並以3體積的MeOH溶離，接著以3體積2N氨之MeOH溶液溶離。將溶離份組合並濃縮，然後以Waters逆相HPLC純化粗產物(20%至60% MeCN，0.1% TFA，16分鐘，50 mL/min，Sunfire管柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為奶油狀固體(55 mg,12.67%產率)。MS(m/z)435.9(M+H+).
實例19
1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(50 mg,0.115 mmol)之2N二甲基胺的MeOH(4 mL,8.00 mmol)溶液中。將試管密封並於120℃加熱24小時。然後將反應混合物濃縮，溶於MeOH並以Waters逆相HPLC純化(10%至40% MeCN，0.1% TFA，16分鐘，50 mL/min，Sunfire管柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為奶油狀固體(5 mg,7.4%產率)。MS(m/z)445(M+H+).
實例20
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸第三丁酯
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲 基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸第三丁基
於2 mL通入氮氣之微波瓶中加入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,0.355 mmol)、第三丁醇鉀(51.8 mg,0.462 mmol)、{3-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-1,1-二甲基乙基]-5-異唑基}醯亞胺二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯(325 mg,0.355 mmol)和NMP(1.5 mL)。將混合物加熱至120℃歷時2小時。然後將混合物另再加熱5小時。然後將混合物經由濾紙過濾並以MeOH(2 mL)清洗濾紙，然後濃縮。將混合物於逆相Gilson HPLC上純化：30 mm x 150 mm Waters Sunfire管柱，中性條件10-100% MeCN/H2O，14分鐘，40 mL/min，得到(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸第三丁酯為澄清淡棕色膜狀物(33 mg,14.8%產率)。MS(m/z)564.3(M+H+).
實例21
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於2 mL微波瓶中加入(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸第三丁基(30 mg,0.053 mmol)、K2CO3(5.15 μg,0.037 μmol)、水(0.500 mL)和MeOH(0.5 mL)。將小瓶加蓋並加熱至110℃歷時3小時。然後將混合物經由濾紙過濾並以MeOH(2 mL)清洗濾紙，然後濃縮。將混合物於逆相Gilson HPLC上純化：30 mm x 150 mm Waters Sunfire管柱，中性條件10-100% MeCN/H2O，14分鐘，40 mL/min，得到1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色固體(6.2 mg,24%產率)。MS(m/z)464.3(M+H+).
實例22
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺基)甲基)-3-羥基-1-甲基環己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,0.355 mmol)和4,6-雙(甲氧基)-3-吡啶胺(110 mg,0.711 mmol)於異丙醇(10 mL)中之混合物加熱回流至隔夜。將反應混合物冷卻至RT並移除溶劑。將殘餘物溶於DCM並加入己烷。移除溶劑並將殘餘物經由矽膠層析純化(ISCO,40 g矽膠，40 mL/min,0%-10% MeOH/CH2Cl2)。收集含產物之溶離份並濃縮，得到1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺基)甲基)-3-羥基-1-甲基環己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,64.6%產率)。MS(m/z)436(M+H+).
1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將1-(((1S,3S)-3-(((4,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺基)甲基)-3-羥基-1-甲基環己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,0.230 mmol)和CDI(372 mg,2.296 mmol)於1,4-二烷(10 mL)中之混合物加熱回流16小時。蒸發反應混合物並以DCM和飽和的aq NaHCO3稀釋，及以DCM(3x)萃取。將有機層以食鹽水(2x)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由逆相HPLC純化，得到1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽(19.7 mg,14.9%產率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J=8.53 Hz,1H),7.64(d,J=8.53 Hz,1H),6.51(s,1H),4.19(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.50(s,2H),1.99(d,J=12.0 Hz,1H),1.86(d,J=14.31 Hz,1H),1.58-1.73(m,3H),1.42-1.52(m,2H),1.28-1.41(m,1H),1.07(s,3H).MS(m/z)462.3(M+H+).
實例23
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
將6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-胺(2.2 g,14.46 mmol)和二碳酸二第三丁酯(3.47 g,15.90 mmol)之THF(30 mL)溶液緩慢地回流3小時。冷卻至RT後，將反應混合物濃縮並將殘餘物經由矽膠層析ISCO純化(80 g矽膠，60 mL/min,0%-20%己烷/EA)。收集含產物之溶離份並濃縮，得到(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(3 g,82%產率).
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧 -1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將第三丁醇鉀(63.0 mg,0.561 mmol)、1-((3S,5S)-1-氧螺環[2.5]辛-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,0.374 mmol)、(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(236 mg,0.935 mmol)之NMP(1 mL)溶液攪拌並於80℃加熱8小時。將反應混合物冷卻至RT，及以乙腈稀釋。將粗產物經由逆相HPLC純化，得到1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(45.4 mg,19.5%產率)之TFA鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=7.03 Hz,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=8.28 Hz,1H),7.65(d,J=8.28 Hz,1H),6.73(s,1H),4.18-4.37(m,6H),2.17-2.32(m,1H),2.11(s,3H),2.04(d,J=8.0 Hz,1H),1.97(d,J=12.0 Hz,1H),1.67(br.s.,1H),1.34-1.62(m,4H),1.29(t,J=7.03 Hz,3H),1.08(m,1H).MS(m/z)446.3(M+H+).
實例24
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
6-氯-4-甲基嗒-3-胺
於100 mL燒瓶中裝入4-溴-6-氯嗒-3-胺(1 g,4.80 mmol)，二甲基鋅(9.59 mL,9.59 mmol)、Pd(PPh3)4(0.277 g,0.240 mmol)和DMF(10 mL)。將反應混合物於RT下攪拌。然後以MeOH使反應混合物停止反應並濃縮。將粗產物載入10 g SCX SPE並加入3體積的MeOH溶離，接著加入3體積2N氨之MeOH溶液。將溶離份組合並濃縮，得到6-氯-4-甲基嗒-3-胺(693 mg,80%產率)。
(6-氯-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯
於100 mL燒瓶中裝入6-氯-4-甲基嗒-3-胺(700 mg,4.88 mmol)和吡啶(20 mL)然後逐滴加入氯甲酸乙酯(0.421 mL,4.39 mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1小時。然後將反應混合物濃縮並置於氯化銨和DCM間分溶。以DCM(2x)萃取水層。將有機層組合並以食鹽水(1x)清洗，經由相分離器溶離及濃縮，得到(6-氯-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯(549 mg,49.6%產率)。
(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯
於20 mL微波瓶中裝入(6-氯-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯(550 mg,2.55 mmol)和乙醇鈉(3.11 mL,17.85 mmol)，然後攪拌並於110℃加熱12小時。然後將反應混合物濃縮並置於氯化銨和DCM間分溶。進行分層並以DCM(2x)萃取水層。將組合的有機層並以水、食鹽水清洗，及經由相分離器溶離。將有機層濃縮，得到(6- 乙氧基-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯(398 mg,65.8%產率)。
1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200 mg,0.711 mmol)、(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)胺甲酸乙酯(208 mg,0.924 mmol)、KOtBu(104 mg,0.924 mmol)和NMP(4 mL)。攪拌反應混合物並於80℃加熱20小時。然後將反應混合物載入10 g SCX SPE並以3體積的MeOH溶離，接著以3體積2N氨之MeOH溶液溶離。將溶離份組合並濃縮及以MDAP HPLC純化(TFA 0.1%,16分鐘，20-60% MeCN/水，Sunfire管柱)得到1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為油狀物(20 mg,4.65%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.04(d,J=8.53 Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J=8.53 Hz,1H),6.88(s,1H),6.56(br.s.,1H),4.53(d,J=7.03 Hz,2H),4.13(s,2H),4.05(d,J=9.54 Hz,1H),3.94(d,J=9.29 Hz,1H),2.35(s,3H),2.27(d,J=16.0 Hz,1H),2.05(d,J=14.05 Hz,1H),1.97(m,1H),1.78(m,1H),1.52-1.69(m,2H), 1.35-1.51(m,1H),1.44(t,J=7.03 Hz,3H),1.31(s,3H).MS(m/z)461(M+H+).
實例25
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於5 mL微波瓶中裝入1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(160 mg,0.570 mmol)、(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺甲酸第三丁酯(300 mg,1.140 mmol)、KOtBu(121 mg,1.083 mmol)和NMP(4 mL)。將反應混合物攪拌並加熱至80℃歷時20小時，然後於100℃加熱2小時。然後將反應混合物載入10 g SCX SPE並以3體積的MeOH溶離，接著以3體積2N氨之MeOH溶液溶離。將溶離份組合並濃縮及以MDAP HPLC純化(TFA 0.1%,16分鐘，30-70% MeCN/水，Sunfire管柱)，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體(77 mg,11%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.12(s,2H),8.46(s,1H),8.01(d,J=8.28 Hz,1H),7.83(s,1H),7.68 (dd,J=1.25,8.53 Hz,1H),4.10(s,2H),3.78(dd,J=8.78,14.05 Hz,2H),2.18(d,J=13.05 Hz,1H),1.92-2.06(m,2H),1.82(m,1H),1.70(d,J=12.3 Hz,1H),1.58(d,J=14.05 Hz,1H),1.37-1.54(m,2H),1.34(s,3H).MS(m/z)471(M+H+).
實例26
1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於淡黃色的1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.050 g,0.154 mmol)之1,4-二烷(2.052 mL)懸浮液中加入碘化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)、磷酸鉀(0.065 g,0.308 mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)和2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.042 g,0.185 mmol)。將反應混合物於100℃加熱20小時。於反應混合物中另再加入2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.042 g,0.185 mmol)、碘化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)和反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)。將混合物另再攪拌49小時。另再加入2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.6 eq,0.021 g,0.093 mmol)、碘化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)和反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)。將反應攪拌18小時及然後冷卻至RT並加入MeCN(3 mL)，及將混合物使用Hirsch漏斗真空過濾。將濾液經由Acrodisc CR 25 mm注射過濾器以0.2 um PTFE膜過濾。然後將混合物以Waters製備式HPLC純化：20-60% CH3CN/H2O,0.1% TFA,30 X 150 mm Sunfire C18,25 mL/min,15分鐘。產物於12分鐘時溶離，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之TFA鹽為橙色泡沫(53 mg,56%產率)。MS(m/z)470(M+H+).
實例27
1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-{[(5S,7S)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(350 mg,1.128 mmol)之DMF(20 mL)溶液於氮氣RT下以一次氫化鈉(45.1 mg,1.128 mmol)處理。攪拌20分鐘後，一次將3-(溴甲基)-5-氯-1-苯并噻吩(324 mg,1.241 mmol)加入淡棕色的懸浮 液中。將生成的混合物於氮氣RT下攪拌5小時。以水(1 mL)使反應混合物停止反應並將生成的溶液倒入50 mL飽和的aq NH4Cl溶液中。過濾沉澱，以蒸餾水(2x 20 mL)清洗並於中央真空下風乾。將產物經由逆相HPLC純化(Waters,Sunfire 30 x 100 C-18製備式管柱，CH3CN/水w/0.1% TFA 30-80%於14分鐘內)，得到1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體(253 mg,36.3%產率)。MS(m/z)491.1(M+H+).
實例28
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將3-{(5S,7S)-7-[(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基}-2,2-二甲基丙酸 (1.2 g,2.67 mmol)、DIEA(1.399 mL,8.01 mmol)、HATU(1.522 g,4.00 mmol)和2,N-二羥基-丙脒(0.417 g,4.00 mmol)之DCM(10 mL)懸浮液於80℃攪拌18小時。將反應混合物以DCM(2x)萃取，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物置於1,4-二烷(3 mL)中處理並於105℃攪拌16小時將反應混合物濃縮並經由矽膠管柱層析純化(ISCO,80 g矽膠管柱。溶劑A=DCM；B=MeOH；0-5% B：10分鐘；5% B：10分鐘；5-15% B：10分鐘)，得到1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈為白色脆泡沫(0.4 g,31.3%產率)。
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈
將1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-羥基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈(0.07 g,0.146 mmol)之DMF(0.704 mL)溶液冷卻至0℃並加入氫化鈉(7.61 mg,0.190 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。然後加入碘乙烷(0.015 ml,0.190 mmol)並將反應混合物於RT攪拌16小時。將反應混合物於40℃加熱3小時。將混合物以飽和的aq NH4Cl停止反應並以EtOAc萃取。將有機 層濃縮，並將殘餘物經由HPLC純化，得到1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈之TFA鹽為白色固體。MS(m/z)507.3(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例1、2、3中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例57
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於微波瓶中加入(雙-N,N-(第三丁氧羰基)-5-胺基-3,4-二甲基異唑(175 mg,0.561 mmol)和1-(((3S,5S)-5-甲基-1-氧螺環[2.5]辛-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(105 mg,0.374 mmol)之NMP(1870 μL)溶液。於此溶液中加入第三丁醇鉀(50.4 mg,0.449 mmol)，將小瓶加蓋並於80℃加熱16小時。然後將反 應以10% Na2CO3稀釋，以DCM(3x)萃取，以食鹽水清洗，乾燥並蒸發成深色油狀物。將此油狀物以逆相HPLC純化(20-60% MeCN/水帶有0.1% TFA,30 mm x 150 mm Sunfire管柱)，得到1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(29.5 mg,14.6%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 18.53(s,1H),8.39(s,1H),7.84(d,J=8.30 Hz,1H),7.61(d,J=8.55 Hz,1H),4.17(s,2H),3.70-3.80(m,2H),2.16(s,3H),2.00(d,J=12.0 Hz,1H),1.92(d,J=14.16 Hz,1H),1.86(s,3H),1.68(d,J=14.40 Hz,1H),1.59-1.68(m,2H),1.41-1.54(m,2H),1.34(m,1H),1.05(s,3H).MS(m/z)420.2(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例57中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例4中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例6中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例7中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例8中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例9中所述之製 程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例10中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。NCS係用於氯化而NBS係用於溴化。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化
下列化合物係使用類似該等實例11中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例15中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例17中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例22中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例26中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例147
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
路徑1：2-(5-溴吡-2-基)丙-2-醇
於5-溴吡-2-羧酸甲酯(0.250 g,1.152 mmol)之四氫呋喃(THF)(6.53 ml)溶液中於0℃淡氣下緩慢地加入甲基溴化鎂3 M之乙醚(1.152 ml,3.46 mmol)溶液。於0℃ 1小時後，緩慢加入2N HCl(15 mL)。以乙酸乙酯(2 X 15 mL)萃取混合物。將組合的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘餘物使用矽膠層析純化(ISCO)：10-30%乙酸乙酯/己烷(20分鐘)，12克矽膠管柱。得到2-(5-溴吡-2-基)丙-2-醇為橙色油狀物(71 mg,24%)。MS(m/z)216.9(M+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於氮黃色的1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.050 g,0.154 mmol)之1,4-二烷(2.052 mL)溶液中加入碘化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)、磷酸鉀(0.065 g,0.308 mmol)、反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)和2-(5-溴吡-2-基)丙-2-醇(0.040 g,0.185 mmol)。將反應混合物於100℃加熱15小時。然後另再加入碘化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)和反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)並於100℃另再攪拌1小時。另再加入碘 化銅(I)(2.94 mg,0.015 mmol)和反式-1,2-二胺基環己烷(3.71 μL,0.031 mmol)並於100℃另再攪拌3小時。然後將反應冷卻至RT並加入MeCN(5 mL)。以CH3CN(3 x 2 mL)沖洗固體並將濾液載入氟羅矽爾(florisil)上及使用矽膠層析純化(ISCO)：0.5-2% MeOH/DCM(30分鐘)，12 g矽膠管柱。產物於19分鐘時溶離，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為橙色泡沫(43 mg,38%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 19.18(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J=8.28 Hz,1H),7.58(d,J=8.28 Hz,1H),5.41(s,1H),4.16(br.s.,2H),3.77-3.96(m,2H),1.98(d,J=7.03 Hz,1H),1.82-1.93(m,1H),1.72(d,J=14.56 Hz,2H),1.58-1.67(m,2H),1.28-1.57(m,8H),1.06(s,3H).MS(m/z)461.0(M+H+).
路徑2：2-(5-氯吡-2-基)丙-2-醇
於充分攪拌的5-氯吡-2-羧酸甲酯(23.5 g,136 mmol)之四氫呋喃(THF)(172 ml)溶液中於氮氣下冷卻至-10℃並變成濃稠黃褐色懸浮液。緩慢加入甲基溴化鎂3M之乙醚(100 ml,300 mmol)溶液，確保溫度不會升至0℃以上。1小時後，反應目前為0℃將其緩慢地以飽和NH4Cl(100 mL)使反應停止，接著以EtOAc(100 mL)，將深色混合物攪拌至隔夜。以400 mL水和100 mL EtOAc稀釋混合物並進行分層。以EtOAc(2 X 300 mL)萃取水層。將組合的EtOAc萃取液以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到深色的殘餘物，將其分成二批。將各批載入(以10% CH2Cl2/環己環)預平衡的(以己烷)330 g矽膠濾心並使用正相層析純化(ISCO)：0-25%乙酸乙酯/己烷(30分鐘),25%(15分鐘)。產物於33分鐘開始溶離。將產物溶離份濃縮，得到2-(5-氯吡-2-基)丙-2-醇(6.232 g,25%)為低黏度橙色油狀物。MS(m/z)173.1(M+H+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
設置二個相同的反應：於一含2-(5-氯吡-2-基)丙-2-醇(18.29 g,106 mmol)之1 L燒瓶中以下列順序加入：首先磷酸鉀(36.0 g,170 mmol)，接著1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(27.5 g,85 mmol)。之後加入1,4-二烷(424 mL)，接著N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(7.47 g,85 mmol)。於生成的白色漿液中加入碘化銅(I)(8.07 g,42.4 mmol)。將漿液置於氮氣下並加熱至100℃(反應1=44小時，反應2=68小時)。完全後，將混合物冷卻至RT，以DCM和水以及7N NH3之MeOH溶液稀釋，並攪拌10分鐘。進行分層並以DCM(2x)萃取水層。將組合的DCM 萃取液以7N NH3之MeOH溶液(300 mL)稀釋(用以移除殘餘的銅離子)，及然後以水(2 x 500 mL)清洗並以Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將各殘餘物於ISCO上純化：4 x 330g矽膠，0-10% MeOH/DCM於10 CV。將含產物的溶離份濃縮，溶於DCM並以水/7N NH3之MeOH溶液清洗最後一次以移除任何殘餘的銅。將生成的各層分離，以DCM(2x)萃取水層。將組合的DCM萃取液以Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物與共沸，然後以MeCN(300 mL)稀釋至~650 mL之體積。將溶液加熱至70℃(所有的固體溶入溶液中，得到一黃色溶液)，然後以攪拌使其冷卻至RT並開始有晶體形成。於RT攪拌~2小時後，以2 L水稀釋漿液。持續攪拌至隔夜之後過濾漿液並於減壓下乾燥固體，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(71.3 g,91%)為白色固體。MS(m/z)461.2(M+H+)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J=8.28 Hz,1H),7.58(d,J=8.28 Hz,1H),5.41(s,1H),4.16(br.s.,2H),3.77-3.96(m,2H),1.98(d,J=7.03 Hz,1H),1.82-1.93(m,1H),1.72(d,J=14.56 Hz,2H),1.58-1.67(m,2H),1.28-1.57(m,8H),1.06(s,3H).MS(m/z)461.0(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例26中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術 者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例27中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
下列化合物係使用類似該等實例28中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例155
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-(溴甲基)-5-乙氧基吡
將2-乙氧基-5-甲基吡(0.86 g,6.22 mmol)、NBS(1.440 g,8.09 mmol)和過氧化苯甲醯(0.151 g,0.622 mmol)之四氯化碳(20 mL)溶液加熱至80℃至隔夜。冷卻至RT，以飽和的NaHCO3稀釋及以乙酸乙酯(3x)萃取。將組合的有機萃取液以飽和的NaCl(2x)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由ISCO純化(40 g矽膠，40 mL/min,0-30% EtOAc/己烷於25分鐘內)得到2-(溴甲基)-5-乙氧基吡(430 mg,32%)。MS(m/z)217.0(M+).
1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(150 mg,0.462 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)之溶液中加入60%氫化鈉之礦物油溶液(24.04 mg,0.601 mmol)並攪拌30分鐘。於混合物中加入2-(溴甲基)-5-乙氧基吡(120 mg,0.555 mmol)並攪拌至隔夜。以飽和的NH4Cl稀釋反應並以乙酸乙酯(3x)萃取。將組合的有機萃取液以飽和的NaCl(2x)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由矽膠ISCO層析純化(40 g矽膠，40 mL/min,0-10% MeOH/CH2Cl2於25分鐘內)得到1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(125 mg,56%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(s,1H),8.35(d,J=0.75 Hz,1H),8.21(d,J=1.25 Hz,1H),8.13(d,J=1.51 Hz,1H),7.83(d,J=8.28 Hz,1H),7.59(dd,J=8.28,1.51 Hz,1H),4.31-4.41(m,4H),4.12(s,2H),3.21(dd,J=23.09,9.03 Hz,2H),1.81(d,J=13.30 Hz,1H),1.49-1.74(m,4H),1.22-1.46(m,6H),1.02(s,3H).MS(m/z)461.2(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例155中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術 者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例160
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
4-溴-2-(溴甲基)吡啶
將4-溴-2-甲基吡啶(2.0 g,11.63 mmol)、NBS(2.69 g,15.11 mmol)和過氧化苯甲醯(0.282 g,1.163 mmol)之四氯化碳(50 mL)溶液加熱至100℃至隔夜。冷卻至RT，以飽和的NaHCO3稀釋及以乙酸乙酯(3x)萃取。將組合的有機萃取液以飽和的NaCl(2x)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由矽膠層析純化(ISCO,120 g矽膠，60 mL/min,0-80% EtOAc/己烷於45分鐘內)得到4-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.05 g,36%)。MS(m/z)251.9.
1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈(1.0 g,3.08 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(7 mL)之溶液中加入60%氫化鈉之礦物油溶液(0.160.0 g,4.01 mmol)並攪拌30分鐘。於混合物中加入4-溴-2-(溴甲基)吡啶(0.928 g,3.70 mmol)並攪拌至隔夜。以飽和的NH4Cl稀釋反應並以乙酸乙酯(3x)萃取。將組合的有機萃取液以飽和的NaCl(2x)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由矽膠層析純化(ISCO,120 g矽膠，60 mL/min,0-10% MeOH/CH2Cl2於45分鐘內)得到1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1.41 g,93%)。MS(m/z)494.1(M+).
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於微波瓶中加入1-(((5S,7S)-3-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100 mg,0.202 mmol)、碳酸鈉(64.3 mg,0.607 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊環-2基)-1H-吡唑(63.1 mg,0.303 mmol)和PdCl2(dppf)(14.80 mg,0.020 mmol)之1,4-二烷(3.0 mL)和水(1.000 mL)溶液。將混合物以120℃微波20分鐘。以飽和的NaHCO3稀釋混合物並以DCM(3x)萃取。將組合的DCM萃取液通過相分離器並濃縮。將殘餘物經由逆相HPLC純化(Waters Sunfire 30 x 150 mm乙腈：水TFA 20-60%,50 mL/min,15分鐘)。以PL-HCO3樹脂SPE溶離產物，得到1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(99 mg,94%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.50-8.61(m,3H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J=8.28 Hz,1H),7.73-7.82(m,2H),7.61(dd,J=8.28,1.25 Hz,1H),4.53(dd,J=21.83,16.31 Hz,2H),4.07-4.20(m,2H),3.93(s,3H),3.28(dd,J=19.07,8.78 Hz,2H),1.97(d,J=13.30 Hz,1H),1.79(d,J=14.56 Hz,1H),1.52-1.73(m,3H),1.25-1.49(m,3H),1.05(s,3H).MS(m/z)496.3(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例160中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例162
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(75 mg,0.163 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)於RT加入氫化鈉(9.77 mg,0.244 mmol)。10分鐘後，加入MeI(0.020 mL,0.326 mmol)。將混合物攪拌1小時並以逆相HPLC純化(Waters Sunfire 30 x 150mm乙腈：Water 0.1% TFA 30-70%,50 mL/min,15分鐘)。以PL-HCO3樹脂SPE溶離產物，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基propan-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺 環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色粉末(45 mg,58%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 19.25(d,J=1.51 Hz,1H),8.47-8.53(m,2H),8.39(d,J=1.00 Hz,1H),7.84(d,J=8.78 Hz,1H),7.60(dd,J=8.53,1.51 Hz,1H),4.17(s,2H),3.88(dd,J=23.09,10.29 Hz,2H),3.09(s,3H),2.00(d,J=14.05 Hz,1H),1.89(d,J=14.56 Hz,1H),1.59-1.78(m,3H),1.30-1.56(m,9H),1.08(s,3H).MS(m/z)443.2(M-OMe).
實例163
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羥基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(500 mg,1.086 mmol，實例147)之乙二醇(4.93 mL)溶液中於RT加入濃H2SO4(0.5 mL,9.38 mmol)並於60℃加熱至隔夜。將反應混合物冷卻至RT，以水 稀釋並以5x DCM萃取。將組合的DCM層以食鹽水清洗，濃縮並以逆相HPLC純化(Waters Sunfire 30 x 150 mm管柱，乙腈：水0.1% TFA long 20-60%,50 mL/min,15分鐘)。以PL-HCO3樹脂SPE溶離產物，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羥基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色固體(121 mg,21%)。MS(m/z)505.3(M+H+).
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羥基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(40 mg,0.079 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)於RT加入氫化鈉(4.76 mg,0.119 mmol)。10分鐘後，加入MeI(0.020 mL,0.317 mmol)攪拌1小時。於混合物中加入0.5 mL MeOH和2滴5% AcOH緩衝至pH 10，然後過濾並以逆相HPLC純化(Waters Sunfire 30x150mm乙腈：水0.1% TFA 50-100%,50 mL/min,15分鐘)。以PL-HCO3樹脂SPE溶離產物，得到1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色固體(16.5 mg, 39%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.23(d,J=1.51 Hz,1H),8.57(d,J=1.51 Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J=0.75 Hz,1H),7.84(d,J=8.53 Hz,1H),7.60(dd,J=8.41,1.38 Hz,1H),4.12-4.23(m,2H),3.88(dd,J=23.09,10.29 Hz,2H),3.43-3.48(m,2H),3.34-3.39(m,2H),3.26(s,3H),2.00(d,J=13.30 Hz,1H),1.89(d,J=14.31 Hz,1H),1.58-1.77(m,3H),1.43-1.56(m,8H),1.30-1.41(m,1H),1.07(s,3H).MS(m/z)519.3(M+H+).
實例164
2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)吡-2-基)丙-2-基)氧基)乙基二甲基次磷酸酯
於1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-羥基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(60 mg,0.119 mmol)之二氯甲烷(DCM)(1127 μl)溶液中於RT加入DIEA(62.3 μl,0.357 mmol)和二甲基氯氧化磷(40.1 mg,0.357 mmol)。將混合物攪拌2小時，濃縮及於DMSO/MeOH重組並過濾。以逆相HPLC純化溶液(Waters Sunfire 30 x 150 mm 乙腈：水TFA 30-70%,50 mL/min,15分鐘.)。以PL-HCO3樹脂SPE溶離產物，得到2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)吡-2-基)丙-2-基)氧基)乙基二甲基次磷酸酯為白色固體(5.8 mg,8%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(d,J=1.51 Hz,1H),8.60(d,J=1.26 Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.83(d,J=8.53 Hz,1H),4.12-4.21(m,2H),3.94-4.03(m,2H),3.88(dd,J=23.09,10.04 Hz,2H),3.42(t,J=4.77 Hz,2H),2.00(d,J=13.30 Hz,1H),1.88(d,J=14.05 Hz,1H),1.59-1.78(m,3H),1.30-1.56(m,15H),1.07(s,3H).MS(m/z)581.3(M+H+).
實例165
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2'-二吡啶]-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
於1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(5000 mg,11.22 mmol)和碘化鈉(5047 mg,33.7 mmol)之乙腈(42.900 mL)懸浮液中加入TMSCl(4.30 mL,33.7 mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜。再加入碘化鈉(5047 mg,33.7 mmol)和TMSCl(4.30 mL,33.7 mmol)並於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮移除MeCN，並將殘餘物置於飽和的偏亞硫酸氫鈉水溶液(30 mL)和10% MeOH/DCM(50 mL)。進行分層並以2 x DCM萃取水層。將組合的有機萃取液以硫酸鈉乾燥並濃縮。以ISCO Rf層析純化物質(220 g管柱，矽膠承載)：0-20% MeOH/DCM(20分鐘),20% MeOH/DCM(20分鐘)。得到1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈為白色泡沫(3.35 g,69%)。MS(m/z)432.2(M+H+).
5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽
於冷卻至0℃的1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2.25 g,5.21 mmol)和吡啶(4.22 ml,52.1 mmol)之二氯甲烷(DCM)(38.9 ml)溶 液中於氮氣下加入三氟甲磺酸酐(2.202 ml,13.04 mmol)。1小時後，將反應混合物以水稀釋並以3 x DCM萃取。將組合的有機萃取液以0.5 M HCl清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以ISCO Rf層析純化物質(220 g矽膠)：0-10% MeOH/DCM(20分鐘)，10% MeOH/DCM(20分鐘)。得到5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽為黃色泡沫(2.79 g,95%)。MS(m/z)564.1(M+H+).
1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2'-二吡啶]-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(120 mg,0.213 mmol)和Pd(PPh3)4(12.30 mg,10.65 μmol)於四氫呋喃(THF)(4 mL)中之混合物以(5-氟吡啶-2-基)溴化鋅(II)(0.5M in THF)(4.26 mL,2.129 mmol)於氮氣下處理並於室溫攪拌至隔夜。將反應濃縮並以正相層析純化(ISCO Rf,80 g矽膠，0-5% MeOH/DCM)。得到含10%三苯基氧化膦之所欲產物，將其溶於1 mL的MeOH並再結晶，得到1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2'-二吡啶]-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲腈(50.5 mg,44%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(d,J=2.76 Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.39-8.46(m,2H),8.27(s,1H),7.82-7.92(m,2H),7.61(dd,J=8.28,1.51 Hz,1H),4.15-4.24(m,2H),3.78(dd,J=13.80,8.78 Hz,2H),2.33(s,3H),2.10(d,J=13.55 Hz,1H),1.97(d,J=14.31 Hz,1H),1.59-1.80(m,3H),1.44-1.56(m,2H),1.32-1.43(m,1H),1.10(s,3H).MS(m/z)511.2(M+H+).
實例166
1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-嗎福啉并吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(100 mg,0.177 mmol)和嗎福啉(0.077 mL,0.887 mmol)於二甲基亞碸(DMSO)(1.5 mL)中之混合於微波中以100℃加熱35分鐘。以逆相HPLC純化溶液(Waters Sunfire 30 x 150 mm乙腈：水0.1% TFA 10-50%,50 mL/min,15分鐘)得到1-(((5S,7S)-7-甲 基-3-(4-甲基-6-嗎福啉并吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(60 mg,46%)之二-TFA鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J=8.28 Hz,1H),7.65(dd,J=8.28,1.25 Hz,1H),6.94(s,1H),4.15-4.25(m,2H),3.67-3.74(m,4H),3.59(s,2H),3.45-3.52(m,4H),2.17(s,3H),2.04(d,J=13.55 Hz,1H),1.92(d,J=14.56 Hz,1H),1.58-1.77(m,3H),1.30-1.52(m,3H),1.08(s,3H).MS(m/z)501.3(M+H+).
下列化合物係使用類似該等實例26中所述之製程，使用適當經取代的起始物所製備。如熟習本項技術者所了解，這些類似的實例可能涉及一般反應條件之變化。
實例169
1-(((5S,7S)-3-(6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
2-環丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶
將2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(1.6 g,8.48 mmol)、環丙基硼酸(1.458 g,16.97 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2接合物(1.386 g,1.697 mmol)、碳酸銫(8.29 g,25.5 mmol)和1,4-二烷(15 mL)之混合物使用140℃微波加入10分鐘。將反應混合物以正相層析純化(ISCO,120 g矽膠，0-3%甲醇/DCM)得到2-環丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶為紅色固體(492 mg,28%)。MS(m/z)195.0(M+H+).
6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺
於冷卻至0℃之2-環丙基-4-甲氧基-5-硝基吡啶(805 mg,4.15 mmol)、氯化鎳(II)6 H2O(2956 mg,12.44 mmol)和甲醇(25 mL)的混合物中於1分鐘內逐滴加入硼 氫化鈉(941 mg,24.87 mmol)。5分鐘後，以DCM(50 mL)、飽和的碳酸氫鈉(50 mL)和水(50 mL)稀釋反應並經由矽藻土(Celite©)過濾。將濾液層分離出並另以DCM(50 mL)萃取水層。將組合的有機萃取液以水(50 mL)、食鹽水(50 mL)清洗，經由相分離器溶離並濃縮，得到6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺(448 mg,63%)為黃色油狀物。MS(m/z)165.1(M+H+).
(6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
將6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺(448 mg,2.73 mmol)、二碳酸二第三丁酯(655 mg,3.00 mmol)和四氫呋喃(THF)(20 mL)之溶液於60℃攪拌至隔夜。以DCM(50 mL)和水(50 mL)稀釋反應並進行分層。進一步以DCM(25 mL)萃取水層並將組合的有機萃取液以水(50 mL)、食鹽水(50 mL)清洗，經由相分離器溶離並濃縮。將生成的油狀物以正相層析純化(ISCO,120 g矽膠，0-4%甲醇/DCM)得到(6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(500 mg,66%)為紅色固體。MS(m/z)265.1(M+H+).

Claims (16)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中：R1為氫、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、鹵基或C(O)OCH3；R2獨立地為氫、CN、CF3、鹵基、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；R3為氫、C1-2烷基、CF3或OH；R4為氫、鹵基或C1-3烷基；X為CR4或N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團； 或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氧置換，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氮置換，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為： 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、CH(OH)-C1-5烷基、C(CH3)2-R5、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎福啉基或吡唑基；其中Het上的苯基、吡唑基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代； R5為CN、O-C1-4烷基、(CH2)m-OH、(CH2)p-O-C(O)-O-C1-5烷基或O-(CH2)p-O-R6；R6為C1-4烷基或P(O)2(CH3)2；n獨立地為0、1或2；m獨立地為0、1或2；p獨立地為1或2；及y為1、2或3；或其醫藥上可接受鹽。
  2. 一種式(I)化合物， 其中：R1為氫、C1-3烷基、CH2OH、CH2-O-CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、鹵基或C(O)OCH3；R2獨立地為氫、CN、CF3、鹵基、SO2C1-3烷基、C1-3烷基或C≡CH；R3為氫、C1-2烷基、CF3或OH；R4為氫、鹵基或C1-3烷基； X為CR4或N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氧置換，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氮置換，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、 C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上的苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；且Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0、1或2；m獨立地為0、1或2；p獨立地為1或2；y為1、2或3；或其醫藥上可接受鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代； Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氧置換，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氮置換，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上的苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二 個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0或1；m獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及y為1或2；或其醫藥上可接受鹽。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；或A為(CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het；Ra為氫或C1-3烷基，其中C1-3烷基可進一步經一或多個鹵基取代；Rb為C1-3烷基；或Ra和Rb與其相連接之碳原子共同形成一C3-6環烷基基團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氧置換，形成氧呾、四氫呋喃基或四氫哌喃基基 團；或Ra和Rb所形成的C3-6環烷基基團之其中一個碳原子可被氮置換，形成吡咯啶基或哌啶基基團；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上的苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；及Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0或1；m獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及 y為1或2；或其醫藥上可接受鹽。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上的苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷 基或CF3；且Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n獨立地為0或1；p獨立地為1或2；及y為1或2；或其醫藥上可接受鹽。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為氫、C1-3烷基或CH2OH；R2為CN；R3為氫；X為N；A為(CH2)n-Het；Het為 其中Het可經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-5烷基、CN、CH2F、CHF2、CF3、C3-6環烷基、(CH2)n-O-C1-3烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、嘧啶基、吡基、CH(CH3)-O-C1-3烷基、C(CH3)2-OH、C(CH3)2-O-CH3、C(CH3)2-CN、C(CH3)2-CH2OH、 C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5烷基、C(O)N(CH3)p、N(C1-3烷基)p、NH2、C(O)NH2、氧呾、氧呾-CH3、四氫呋喃基或四氫哌喃基；其中Het上的苯基和吡啶基取代基可進一步經一或二個選自下列之取代基取代：鹵基、CN、OCH3、C1-3烷基或CF3；且Het上的C1-5烷基和C3-6環烷基取代基可進一步經CN或OH取代；n為0；p獨立地為1或2；及y為1或2；或其醫藥上可接受鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自：1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-吡啶基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((7S)-3-(5-甲氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)異唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸第三丁酯； 1-(((5S,7S)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(乙氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}-2-甲基丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(1-甲基乙基)-5-異唑基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(2-甲基丙基)-5-異唑基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-乙基-5-異唑基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-環丙基-5-異唑基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-苯基-5-異唑基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[3-(三氟甲基)-5-異唑基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[3-(1-氰基環丙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-氟丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-環丁基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-(第三丁基)唑-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-氟異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-二氟乙基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-甲基異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(3-(第三丁基)-4-氟異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(第三丁基)嗒-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(1-(第三丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(第三丁基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(3-(丙-1-烯-2-基)異唑-5-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,4-二甲基異唑-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-氯苯基)-5-異唑基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(3-苯基-5-異唑基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈三氟乙酸鹽； 4-氯-1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(1-甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-(3-環戊基-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-二甲基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[(甲氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{2-甲基-2-[3-(2-甲基丙基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2-甲基-2-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5-基)丙基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；4-氯-1-[((5S,7S)-2-側氧-3-{[4-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；4-氯-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-環戊基-1,2,4-二唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-2-側氧-3-{[1-(2-吡啶基)-3-吡咯啶基]甲基}-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S,7S)-3-[(1-環己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氯-5-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-氰基-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-7-甲基-3-{[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5R,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-氯-3-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)異唑-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-溴-3-(1,1-二甲基乙基)-5-異唑基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[2,6-雙(甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((7S)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)嘧啶-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3-乙基吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(3,5-二甲基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡-2-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(第三丁基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[5-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[6-(乙氧基)-3-嗒基]-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-3-(3-氯-2-吡啶基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-3-[3-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-(((7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[4,6-雙(甲氧基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-((7-(羥基甲基)-3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-2-側氧-3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S,7S)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(二甲基胺基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-{[(5S,7S)-2-側氧-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-{[(反式)-7-甲基-2-側氧-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-({(5S,7S)-3-[(3-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；及1-{[(5S,7S)-3-(2-甲基-2-{3-[1-(甲氧基)乙基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((4-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-3-基)吡-2-基)丙-2-基)氧基)乙基二甲基次磷酸酯；1-(((5S,7S)-3-(5'-氟-4-甲基-[2,2'-二吡啶]-5-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-7-甲基-3-(4-甲基-6-嗎福啉并吡啶-3-基)-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S,7S)-3-(6-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其醫藥上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為1-(((5S,7S)-3-(5-乙氧基吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其醫藥上可接受鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為1-(((5S,7S)-3-(5-(2-羥基丙-2-基)吡-2-基)-7-甲基-2-側氧-1-氧-3-氮螺環[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其醫藥上可接受鹽。
  10. 一種醫藥組成物，係包括如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
  11. 一種治療動脈硬化、與腸水腫有關的病症、手術後腹水腫、局部和全身性水腫、體液滯留、敗血症、高血壓、發炎、骨骼有關的功能障礙及鬱血性心衰竭、肺病症、慢性阻塞性肺病症、呼吸器引發的肺損傷、高山症引發的肺水腫、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、氣喘、膀胱過動、疼痛、運動神經元病症、遺傳性功能獲得病症、心血管疾病、腎功能障礙、骨性關節炎、克隆氏症、大腸炎、腹瀉、腸不規則(過度反應/低反應性)、大便失禁、腸躁症(IBS)、便祕、腸疼痛和絞痛、乳糜瀉、乳糖不耐症及脹氣之方法，其包括將如申請專利範圍第1-9項任一項中之化合物投予有此需要的人類。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物係以口服給藥。
  13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物係以靜脈內給藥。
  14. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物係以 吸入給藥。
  15. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該疾病為鬱血性心衰竭。
  16. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該疾病為急性肺損傷。
TW101121449A 2011-06-17 2012-06-15 Ｔｒｐｖ４拮抗劑 TWI538912B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498110P 2011-06-17 2011-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201313705A true TW201313705A (zh) 2013-04-01
TWI538912B TWI538912B (zh) 2016-06-21

Family

ID=47558389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101121449A TWI538912B (zh) 2011-06-17 2012-06-15 Ｔｒｐｖ４拮抗劑

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9187464B2 (zh)
EP (2) EP2721016B1 (zh)
JP (1) JP5969017B2 (zh)
KR (1) KR101870003B1 (zh)
CN (1) CN103732583B (zh)
AR (1) AR086958A1 (zh)
AU (1) AU2012284540B2 (zh)
BR (1) BR112013032391B1 (zh)
CA (1) CA2839743C (zh)
CL (1) CL2013003602A1 (zh)
CO (1) CO6821953A2 (zh)
CR (1) CR20130671A (zh)
CY (1) CY1117792T1 (zh)
DK (1) DK2721016T3 (zh)
DO (1) DOP2013000307A (zh)
EA (1) EA023616B1 (zh)
ES (2) ES2688733T3 (zh)
HK (1) HK1195068A1 (zh)
HR (1) HRP20160539T1 (zh)
HU (1) HUE029594T2 (zh)
IL (1) IL229872A (zh)
JO (1) JO3154B1 (zh)
MA (1) MA35184B1 (zh)
ME (1) ME02416B (zh)
MX (1) MX337440B (zh)
MY (1) MY173521A (zh)
PE (1) PE20141943A1 (zh)
PL (1) PL2721016T3 (zh)
PT (1) PT2721016E (zh)
RS (1) RS54858B1 (zh)
SG (1) SG195106A1 (zh)
SI (1) SI2721016T1 (zh)
SM (1) SMT201600150B (zh)
TW (1) TWI538912B (zh)
UA (1) UA113963C2 (zh)
UY (1) UY34138A (zh)
WO (1) WO2013012500A1 (zh)
ZA (1) ZA201308816B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2571409T3 (es) 2011-06-17 2016-05-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Antagonistas espiro-cíclicos de TRPV4
EP2720697B1 (en) * 2011-06-17 2016-07-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
US9499533B2 (en) 2012-03-27 2016-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic 5-membered heterocyclic derivative having TRPV4-Inhibiting activity
JPWO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
JP6970691B2 (ja) * 2016-05-19 2021-11-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ｔｒｐｖ４拮抗薬
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist
TN2019000087A1 (en) 2016-10-03 2020-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
WO2018185701A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Trpv4 antagonists as antitussive agents
SG11202003825TA (en) * 2017-11-01 2020-05-28 Bristol Myers Squibb Co Spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2021170811A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treating eye disease using trpv4 antagonists
EP4142874A4 (en) 2020-04-30 2024-05-22 RaQualia Pharma Inc. PYRIMIDIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES AS TRPV4 ANTAGONISTS
CN111704613B (zh) * 2020-06-23 2021-07-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途
CN115776890A (zh) 2020-07-16 2023-03-10 拉夸里亚创药株式会社 作为眼病治疗剂的trpv4抑制剂
TW202409024A (zh) 2022-07-08 2024-03-01 美商愛克堤歐生物科學公司 治療性化合物及方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3851199A (en) * 1998-05-26 1999-12-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
CA2630617C (en) * 2005-11-23 2014-03-25 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2007067756A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
TWI649092B (zh) * 2005-12-22 2019-02-01 海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
TW200819457A (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
JP2010517967A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 摂食障害の治療のための１−オキサ−３−アザスピロ［４，５］デカン−２−オン誘導体
GB0707934D0 (en) * 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7998982B2 (en) * 2007-08-09 2011-08-16 Abbott Laboratories Amide derivatives as TRPV1 antagonists
TW200944520A (en) * 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
JP5607046B2 (ja) * 2008-07-25 2014-10-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
EP2605658B1 (en) * 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
EP2720697B1 (en) * 2011-06-17 2016-07-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
ES2571409T3 (es) * 2011-06-17 2016-05-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Antagonistas espiro-cíclicos de TRPV4

Also Published As

Publication number Publication date
CA2839743C (en) 2017-03-28
RS54858B1 (sr) 2016-10-31
KR101870003B1 (ko) 2018-06-22
UY34138A (es) 2013-01-03
US9187464B2 (en) 2015-11-17
PL2721016T3 (pl) 2017-01-31
EP2721016A4 (en) 2014-10-08
EP2721016A1 (en) 2014-04-23
MA35184B1 (fr) 2014-06-02
KR20140041733A (ko) 2014-04-04
EP2721016B1 (en) 2016-04-06
SI2721016T1 (sl) 2016-06-30
CR20130671A (es) 2014-02-04
ES2688733T3 (es) 2018-11-06
ME02416B (me) 2016-09-20
SG195106A1 (en) 2013-12-30
CN103732583A (zh) 2014-04-16
SMT201600150B (it) 2016-07-01
CA2839743A1 (en) 2013-01-24
EP3121177A1 (en) 2017-01-25
BR112013032391B1 (pt) 2020-11-24
IL229872A (en) 2017-03-30
EA201490037A1 (ru) 2015-12-30
BR112013032391A2 (pt) 2016-08-16
PE20141943A1 (es) 2014-12-28
UA113963C2 (xx) 2017-04-10
ZA201308816B (en) 2015-02-25
EA023616B1 (ru) 2016-06-30
CL2013003602A1 (es) 2014-07-04
CO6821953A2 (es) 2013-12-31
AU2012284540A1 (en) 2013-04-04
PT2721016E (pt) 2016-06-06
DK2721016T3 (en) 2016-06-06
EP3121177B1 (en) 2018-08-01
JP2014518214A (ja) 2014-07-28
DOP2013000307A (es) 2014-06-01
CY1117792T1 (el) 2017-05-17
HUE029594T2 (en) 2017-03-28
AR086958A1 (es) 2014-02-05
JO3154B1 (ar) 2017-09-20
US20140121206A1 (en) 2014-05-01
MX337440B (es) 2016-03-03
NZ618221A (en) 2015-02-27
MX2013014898A (es) 2014-03-21
MY173521A (en) 2020-01-30
CN103732583B (zh) 2015-12-23
HRP20160539T1 (hr) 2016-06-17
WO2013012500A1 (en) 2013-01-24
HK1195068A1 (zh) 2014-10-31
ES2569193T3 (es) 2016-05-09
AU2012284540B2 (en) 2014-08-28
TWI538912B (zh) 2016-06-21
JP5969017B2 (ja) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
JP6976953B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
TWI531572B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物
KR101959590B1 (ko) c-KIT 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
CA3161278A1 (en) Sos1 inhibitors
TWI789381B (zh) 雜環化合物
TW201910328A (zh) 雜環化合物
EA027138B1 (ru) Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
TW201406761A (zh) 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
KR20140071383A (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP2017510653A (ja) ＰＡＲＰ阻害剤としての４Ｈ‐ピラゾロ［１，５‐α］ベンゾイミダゾール化合物のアナログ
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
TW202334167A (zh) 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物
JPWO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
CA3186348A1 (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
TW202421130A (zh) 作為pi3k抑制劑的異喹啉酮
NZ618221B2 (en) Trpv4 antagonists