EA030222B1 - МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2' КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa - Google Patents

МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2' КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa Download PDF

Info

Publication number
EA030222B1
EA030222B1 EA201691471A EA201691471A EA030222B1 EA 030222 B1 EA030222 B1 EA 030222B1 EA 201691471 A EA201691471 A EA 201691471A EA 201691471 A EA201691471 A EA 201691471A EA 030222 B1 EA030222 B1 EA 030222B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
independently selected
alkyl
optionally substituted
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
EA201691471A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691471A1 (ru
Inventor
Джеймс Р. Корте
Индавати Де Лукка
Тианан Фанг
Ву Янг
Юфенг Ванг
Эндрю К. Дилгер
Кумар Балашанмуга Паббисетти
Уильям Р. Эвинг
Йехенг Жу
Рут Р. Векслер
Дональд Дж. П. Пинто
Майкл Дж. Орват
Леон М. II Смит
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484570&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030222(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201691471A1 publication Critical patent/EA201691471A1/ru
Publication of EA030222B1 publication Critical patent/EA030222B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых все переменные определены в настоящем документе. Данные соединения являются селективными ингибиторами фактора XIa или двойными ингибиторами FXIa и калликреина плазмы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способам лечения тромбоэмболических и/или воспалительных нарушений с их применением.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых все переменные определены в настоящем документе. Данные соединения являются селективными ингибиторами фактора Х1а или двойными ингибиторами РХ1а и калликреина плазмы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способам лечения тромбоэмболических и/или воспалительных нарушений с их применением.
030222
Ссылка на родственные заявки
Согласно заявке на данное изобретение испрашивается приоритет согласно статье 35 и.8.С. §119(е) в соответствии с предварительными заявками на патенты США № 61/933942, поданной 31 января 2014 г., и № 62/058293, поданной 1 октября 2014 г., которые включены в настоящий документ во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к новым макроциклическим соединениям и их аналогам, которые являются ингибиторами фактора Х1а или двойными ингибиторами фактора Х1а и калликреина плазмы, композициям, содержащим их, и к способам их применения, например, для лечения или профилактики тромбоэмболических нарушений или для лечения проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией и диабетическим отеком желтого пятна.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Тромбоэмболические заболевания остаются основной причиной смерти в развивающихся странах, несмотря на доступность антикоагулянтов, таких как варфарин (СОИМАОШ®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (ЬММН) и синтетические пентасахариды, и противотромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрель (РЬАУТХ®). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует послетрансляционное созревание факторов коагуляции VII, IX, X и протромбина, а также обладает доказанной эффективностью как при венозных, так и при артериальных тромбозах. Однако его применение ограничивается его узким терапевтическим индексом, медленным наступлением терапевтического эффекта, многочисленными взаимодействиями с продуктами питания и лекарственными средствами, а также потребностью контроля и регулировки дозы. Таким образом, открытие и разработка безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для предупреждения и лечения широкого ряда тромбоэмболических нарушений становятся все более важными.
Один подход заключается в ингибировании образования тромбина путем нацеливания на ингибирование фактора коагуляции Х1а (РХ1а). Фактор Х1а представляет собой плазматическую серинпротеазу, участвующую в регуляции коагуляции крови, которая инициируется ίη νίνο путем связывания тканевого фактора (ТР) с фактором VII (ΡνΐΙ) с образованием фактора νΐΐη (РЩ1а). Полученный в результате комплекс ТР:РЩ1а активирует фактор К (РIX) и фактор Х (РХ), что приводит к продуцированию фактора Ха (РХа). Образовавшийся РХа катализирует трансформацию протромбина в небольшие количества тромбина перед тем, как этот путь прекратится под действием ингибитора пути тканевого фактора (ТРР^. Процесс коагуляция затем далее распространяется путем активации обратной связи факторов V, VIII и XI с помощью каталитических количеств тромбина (Оайаш, Ό. е! а1., АПегюзОег. ТЬтотЬ. Vа8е. Βίο1., 27:2507-2513 (2007). Полученный в результате пул тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется с образованием структурной основы кровяного сгустка и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом коагуляции (Нойтап, М., Β1οοά Реу1е\У8, 17:81-85 (2003)). Поэтому фактор ХО играет важную роль в распространении этого амплификационного шунта и, таким образом, является привлекательной целью для противотромботической терапии.
Альтернативным путем инициации коагуляции является операция, когда кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей. Этот процесс также называют контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора ХП приводит к конформационному изменению молекулы фактора ХП, что, тем самым, облегчает активацию протеолитически активных молекул фактора ХП (фактора ХПа и фактора ХШ). Фактор ХПа (или ХШ) имеет ряд целевых белков, в том числе плазматический прекалликреин и фактор ХР
Прекалликреин плазмы представляет собой профермент трипсин-подобной серинпротеазы и присутствует в плазме при 35-50 мкг/мл. Генная структура подобна таковой фактора ХР В целом, аминокислотная последовательность калликреина плазмы обладает 58% гомологией по отношению к фактору ХР Калликреин плазмы, поэтому, участвует в ряде воспалительных нарушений. Основным ингибитором калликреина плазмы является ингибитор С1-эстеразы серпин. Больные с генетическим дефицитом ингибитора С1-эстеразы страдают наследственным ангионевротическим отеком (НАЕ), который приводит к периодическому отеканию лица, рук, горла, желудочно-кишечного тракта и гениталий. Волдыри, образующиеся при острых эпизодах, содержат высокие уровни калликреина плазмы, который расщепляет высокомолекулярный кининоген, высвобождающий брадикинин, что ведет к повышению проницаемости сосудов. Было показано, что лечение большим количеством ингибитора белка калликреина плазмы эффективно излечивает НАЕ путем предотвращения высвобождения брадикинина, который вызывает повышенную проницаемость сосудов (Ьейтапп, А., "Есайапййе (ЭХ-88), а р1азта каШкгеш тЫЫЮг ίοτ !Ье 1теа1теп1 οί Ьегеййагу апдюейета апб !Ье р^еνеηΐ^οη οί Μοοά 1ο88 ίη οη-ритр сагйюйюгасю зигдегу", Ехрег! Орш. Βΐο1. ТЬег., 8:1187-1199(2008)).
Система калликреин-кинин плазмы крови патологически обильна у больных с прогрессирующим диабетическим отеком желтого пятна. Недавно в публикации сообщалось, что калликреин плазмы участвует в дисфункции сосудов сетчатки у больных диабетом крыс (ΡΈπηοπΙ, А. е! а1., "Р1азта каШктет теФаЮз гейпа1 уазспкч йуз1ипс1юп апб шйисез геОпа1 Шюкетпд ίη ФаЬейс та18", Э1аЬе1е8, 60:1590-1598
- 1 030222
(2011)). Кроме того, введение ингибитора калликреина плазмы ΑδΡ-440 облегчает патологии как проницаемости сосудов сетчатки, так и потока крови сетчатки у больных диабетом крыс. Поэтому ингибитор калликреина плазмы может быть применимым при лечении с целью снижения проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, и диабетического отека желтого пятна. Другие осложнения сахарного диабета, такие как внутримозговое кровоизлияние, нефропатия, кардиомиопатия и нейропатия, все из которых ассоциируются с калликреином плазмы крови, также могут рассматриваться как цели для ингибитора калликреина плазмы.
На сегодняшний день ни один низкомолекулярный синтетический ингибитор калликреина плазмы не был одобрен для медицинского применения. Крупные белки ингибиторы калликреина плазмы представляютриск анафилактических реакций, как сообщалось для экаллантида. Таким образом, сохраняется потребность в соединениях, ингибирующих калликреин плазмы, которые не вызывают анафилаксии и которые являются перорально доступными. Кроме того, молекулы, известные из уровня техники, обладают высокополярными и ионизируемыми гуанидиновыми или амидиновыми функциональными группами. Хорошо известно, что такие функциональные группы могут ограничивать кишечную проницаемость и, следовательно, пероральную доступность.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям, их аналогам, в том числе их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые применимы в качестве селективных ингибиторов фактора ΧΙΑ или двойных ингибиторов фактора Х1а и калликреина плазмы.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении и/или профилактике тромбозмболических нарушений.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией и диабетическим отеком желтого пятна.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при изготовлении медицинского препарата для лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-двумя другими средствами.
Эти и другие признаки настоящего изобретения будут изложены более подробно в следующем раскрытии.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Ι. Соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится ш1ет аПа к соединениям формулы (I)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо Α независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные арил и гетероциклил необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К4;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3, или 5-10-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ3°, О и δ(Θ)ρ, и необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3;
С независимо выбран из С3-10карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К ;
X независимо выбран из С4-8алкилена и С4-8алкенилена, при этом указанные алкилен и алкенилен замещены К1 и К2; в качестве альтернативы один или несколько атомов углерода указанных алкилена и
- 2 030222
алкенилена могут быть замещены О, С=О, δ(=Θ)Ρ, δ(=Θ)ΡΝΗ и ΝΚ1 ;
Υ независимо выбран из -ΟΚ13ΝΗ-, -ΝΗΟ(=Θ)-, -Ο(=Θ)ΝΗ-, -δ(=Θ)ΡΝΗ-, -ΝΗ8(=Θ)Ρ- и С1-2алкилена; К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, галогеналкила, С1-6алкила (необязательно замещенного К6), гидроксила и алкокси, необязательно замещенного К6, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К6; необязательно, если К1 и К2 присоединены к одному и тому же атому углерода, то вместе они образуют оксогруппу или С3-6циклоалкил;
необязательно, если К1 и К2 присоединены к соседним по отношению друг к другу атомам углерода, то вместе они образуют связь или карбоциклил;
необязательно К1 и К15 или К2 и К15. взятые вместе, образуют кольцо;
К3 независимо выбран из Н, ΝΘ2, =Θ, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), С2-4алкинила (необязательно замещенного К6),
-(СΗ2)η-NК9С(=Θ)ΘК5,
СК, -(СΗ2)η-ΘК5, -(СЩЦ-НюК5, -(^Υ-ΟΝΘ)^, -(СΗ2)п-С(=Θ)ΘК5
-(ΟΗ^-Ν^ΟΝΘ^5, -(0¾)^^9^^^% -(^)^^0(^4)^4% -(СЩЦ-^С^МкК5, -(СΗ2)η-NК9С(=Θ)NК5К5, -(^Υ+ΝΘ^^5, -(СΗ2)п-NК9С(=δ)NК9С(=Θ)К5, -(СШМ^^5, -(СЩ)пδ^Θ^ΝΉ5^, -(СΗ2)п-NК9δ(=Θ)ρNК5К5, -^Η^-Ν^δ^Θ^5, -(СЩ)п-С3-10карбоциклила и -(СЩ)п-4-10членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
необязательно, две соседние группы К3 на гетероциклиле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СЩф^-ΘΗ, С(=О)С1-4алкила, -(ΟΉ2)0-2-ί.’(=0)ΘΗ. -С(=Θ)ΘС1-4алкила, δ(=О)рС1-6алкила,
-(СЫ2)п-С3-10карбоциклила и -(СЫ2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К4 независимо выбран из Н, ΘΗ, ΝΗ2, галогена, ΟΝ, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, -'ΗΘΗ, -€(=Ο)ΘΗ, ^Η2^=Θ)ΘΗ, -СΘ2(С1-4алкила), %=Θ)ΝΗ2, «^^(Смалкила), -С(=О)Ы(С1-4алкила)2, ^(=О)2С1-4алкила, -δ(=Θ)2ΝΗ2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СЩ)п-С3 -10карбоциклила и -(СИ2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6; в качестве альтернативы К5 и К5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К6;
К6 независимо выбран из Н, -(ΟΠ^-ΘΗ, =Θ, -(СИЩМП^ -(СЫЩСИ, галогена, С1-6алкила, -(СΗ2)п-С(=Θ)ΘΗ, -(СΗ2)п-С(=Θ)NΗ2, -(СШЦ-С^ОЮС^алкила, -(СЩЦ-ОС^алкила,
-(СИ2)п-С3-10карбоциклила, -(СЫ2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К независимо выбран из Н, гидроксила, алкокси, галогена, амино, С1-3галогеналкила и С1-3алкила;
К независимо выбран из Н, галогена, -(СЫЩСИ, С1-6алкила, амино, аминоалкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, амида, галогеналкиламинокарбонила, арилалкиламинокарбонила, галогеналкиламинокарбонила, алкоксикарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ариламино, гетероариламино, арилалкилкарбонила, арилокси, гетероарилокси, алкилтио, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфонамида, -(СИ2)п-арила, -(СИ2)п-С3-6циклоалкила и -(СИ2)п-4-12-членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
в качестве альтернативы две соседние группы К8, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К10;
К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила (необязательно замещенного К11), -(СИ2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СИ2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), галогена, -(СЫЩСК ΝΘ2, =Θ, С^МК^К12, -(СΗ2)пС(=Θ)ΘК12, δκΓ щпкизи -(СΗ2)п-ΘК1;
-(СИЩ-МК^К12,
^(=О)рС1-6алкила, NК12δ(=Θ)ΡС1-6алкила, δ(=Θ)ρNК12К12 и С(=NΘΗ)NΗ2;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СΗ2)п-ΘΗ, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, необязательно замещенного К11. С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-4галогеналкила, С1-4алкила, С^О^И, С(=Θ)Θ(С1-4алкила), С(=О)О(СΗ2)2О(С1-4алкила), С(=О)О(С1-4галогеналкила), СΗ2С(=Θ)ΘΗ, СΗ2С(=Θ)Θ(С1-4алкила), С(=Θ)NΗ2, С(=Θ)NΗ(С1-4алкила), С(=О)Ы(С1-4алкила)2 и -С(=О)NΗ(С1-4алкокси);
К15 представляет собой Н или С1-6алкил;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
- 3 030222
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные арил и гетероцикл необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К4;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероцикл, необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3;
С1 независимо выбран из С3-10карбоцикла и 5-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены, если позволяет
валентность, одним или несколькими К8;
X независимо выбран из С4-8алкилена и С4-8алкенилена, при этом указанные алкилен и алкенилен замещены К1 и К2; в качестве альтернативы один или несколько атомов углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, С=О, δ(=Ο)ρ, δ(=Ο)ρΝΗ, ΝΗ и Ы(С1-4алкилом);
Υ независимо выбран из -ί',Ά’ΝΗ-. -ΝΗί'.’(=Ο)-. -ί'.’(=Ο)ΝΗ-. -δ(=Ο)ΡΝΗ-, -ΝΗδ(=Ο)ρ- и С1-2алкилена;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, галогеналкила, С1-6алкила (необязательно замещенного К6), гидроксила, алкокси (необязательно замещенного К6) и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К 6;
необязательно, если К1 и К2 присоединены к одному и тому же атому углерода, то вместе они образуют оксогруппу или С3-6циклоалкил;
необязательно, если К1 и К2 присоединены к соседним по отношению друг к другу атомам углерода, то вместе они образуют связь или карбоцикл;
К3 независимо выбран из Н, ΝΟ2, =Ο, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), С2-4алкинила (необязательно замещенного К6),
СЫ, -(СΗ2)η-ΟК5, -(С1М..-\К'К\ -(СΗ2)η-С(=Ο)К5, -(СΗ2)η-С(=Ο)ΟК5,
-(СН2)п-ХК9С(Х-СХ)ХНК5, -(С1 П).-\1СС(\11)\1 ПС
-(СΗ2)η-NК9С(=Ο)ΟК5, -(СНЩ-^С^ХКА5, -(СН2)п^(=О)рС1-6алкила, _ х. , -(СΗ2)η-NК9δ(=Ο)ρNК5К5,
-(СН2)п-ХК^(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-10карбоцикла и -(СН2)п-4-10членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
необязательно, две соседние группы К3 на карбоцикле и гетероцикле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
К4 независимо выбран из Н, ΟΗ, ΝΗ2, галогена, СИ, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, -СЮН, -€(=Θ)ΘΗ, -^2^=Ο)ΟΗ, -^(С^алкила), -С^ХЩ, -^^КЩСмалкила), -С(=О)Х(С1-4алкила)2, ^(=О)2С1-4алкила, δ(=Ο)2ΝΗ2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероцикл необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СЩ)п-С3-10карбоцикла и -(СЩ)п-410-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
в качестве альтернативы К5 и К5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К6;
К6 независимо выбран из Н, -(СЩЦ-ΟΗ, =Ο, -(СЩЦХЩ, -(СЩЦСХ, галогена, С1-6алкила, -(СΗ2)η-С(=О)ΟΗ, -(СЩЦ-С^О^С^алкила, -(СЩЦ-ОС^алкила, -(СЩЦ-С^окарбоцикла, -(СЩЦ-4-10членного гетероцикла и -О-4-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, гидроксила, алкокси, галогена, амино и С1-3алкила;
К8 независимо выбран из Н, галогена, ΟΝ, ΝΗ2, С1-6алкила, галогеналкила, галогеналкилкарбониламина, алкилкарбонила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, -(СЩЦ-арила, -(СЩЦ-С^циклоалкила и (СΗ2)η-4-6-членного гетероцикла, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены К10;
в качестве альтернативы две соседние группы К8 образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К10;
К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
1-6алкила (необязательно замещенного К ), С2
С2-6алкинила, арила, -(СЩЦ-С^циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СЩЦ-О-4-Ю-членного гетероцикла (необязательно замещенного К11), галогена, СЛ, ΝΟ2, =Ο, С(=Ο)NК12К12, ί.’(=Ο)ΟΗ, δϊ(Ο1_ 4алкила)3, -(СΗ2)η-ΟК12, -(СЩЦ-ХК^К12 и ^ΝΟΗ)^;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СЩЦ-ΟΗ, С3-6циклоалкила, фенила и гетероцикла;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероцикла или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба
присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, галогена, С1-4галогеналкила, СЮдИ СΟ2(С1-4алкила),
-(^Γ-Ν^^Ο)^
-(СΗ2)п-NК9С(=Ο)NК5К5,
-(СΗ2)п-С(=Ο)NК5К5,
необязательно
замещенного
К1
-(^η-Ν^^^δ^Α^Ο)^, -(^η-δ^ΟΓΝ^5,
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила,
- 4 030222
СО2(СН2)2О(С1_4алкила), СО2(С1_4галогеналкила), СО2(СН2)28О2(С1-4алкила), СН2СО2Н,
СН2СО2(С1_4алкила), СОЫН2, СОЫН(С1-4алкила), СОЫ(С1-4алкила)2, -СОЫН(С1-4алкокси),
-СО2(СН2)2О(С1-4алкила), -СО2(СН2)2Ы(С1-4алкила)2, -СОЫН(СН2)2О(С1-4алкила),
-СОЫН(СН2)2Ы(С1-4алкила)2, -СОЫ(С1-4алкила)(СН2)2О(С1-4алкила), -СОЫ(С1-4алкил)(СН2)2Ы(С1-4алкила)2, С1-4алкила, -СОХНВп. -СОЫН(ОВп), -(СО)О-1(СН2)О-3-С3-6карбоцикла и -(СН2)о-1-(СО)о-1-(У)о-1-(СН2)о-2-(46-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, ЫН, Ы(С14алкила), О и 8(О)Р), при этом указанные карбоцикл и гетероцикл замещены О-2 К14;
К14 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, СНР2, СР3, С1-4алкокси, СН2ОН, СО2Н, СО2(С1-4алкила), СОЫН2 и С1-4алкила;
V независимо выбран из О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из О, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из О, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их
стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные арил и гетероцикл необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К4;
кольцо В представляет собой 5-1О-членный гетероцикл, необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3;
С независимо выбран из С3-1Окарбоцикла и 5-1О-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К8;
X независимо выбран из С4-8алкилена и С4-8алкенилена, при этом указанные алкилен и алкенилен замещены К1 и К2;
в качестве альтернативы один или несколько атомов углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, С=О, 8(О)Р, 8(О)РЫН, ЫН и Ы(С1-4алкилом);
Υ независимо выбран из -ЫН-С(О)- и -С(О)-ЫН-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, галогеналкила, С1-6алкила (необязательно замещенного К6), гидроксила, алкокси (необязательно замещенного К6) и С3-6циклоалкила необязательно замещенного
К 6;
необязательно, если К1 и К2 присоединены к одному и тому же атому углерода, то вместе они образуют оксогруппу или С3-6циклоалкил;
необязательно, если К1 и К2 присоединены к соседним по отношению друг к другу атомам углерода, то вместе они образуют связь или карбоцикл;
К3 независимо выбран из Н, ЫО2, =О, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), С2-4алкинила (необязательно замещенного К6) СЫ, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-ЫК5К5, -(СН2)п-С(О)ОК
-(СН2)п-ЫК9С(О)ОК5,
-(СН2)п-ЫК9С(О)К5, -(СН2)п-ЫК9С(О)ЫК5К5
-(СН2)п-Ы=СК9ЫК5К5
12
-(СН2)п-С(О)ЫК5К5, -(СН2)п-ЫК98(О)рЫК5К5,
-(СН2)п-8(О)рЫК5К5,
-(СН2)п-ЫК9С(Ы-СЫ)ЫНК5, -(СН2)п-ЫК9С(ЫН)ЫНК5
' -(СН2)п-ЫК9С(8)ЫК9С(О)К5, -(СН2)п-8(О)рК , -ν_2,η ^,ρ,
(СН2)п-ЫК98(О)рК12, -(СН2)п-С3-1Окарбоцикла и -(СН2)п-4-1О-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
необязательно, две соседние группы К3 на карбоцикле и гетероцикле могут образовывать кольцо,
необязательно замещенное К6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, \Н2. галогена, СЫ, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси,
-СН2ОН, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкила), -С(О)ЫН2, -С(О)ЫН(С1-4алкила), -С(О)Ы(С1-4алкила)2, 8(О)2ЫН2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероцикл необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-1Окарбоцикла и -(СН2)п-41О-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
в качестве альтернативы К5 и К5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К6;
К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, -(СН2)пЫН2, -(СН2)пСЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-1Окарбоцикла, -(СН2)п-4-1Очленного гетероцикла и -О-4-1О-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К1О;
К' независимо выбран из Н, гидроксила, алкокси, галогена, амино и С1-3алкила;
К независимо выбран из Н, галогена, СЫ, ЫН2, С1-6алкила, галогеналкила, галогеналкилкарбониламина, алкилкарбонила, алкокси, галогеналкокси, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила и -(СН2)п-4-6членного гетероцикла;
К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
К1" независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -О-4-1О-членного гетероцикла
- 5 030222
(необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, ΟΝ, ΝΟ2, =0, СО2Н, -(СН2)п-ОС1_5алкила, -(СН2)п-ОК11 и
-(С1М..-ХКК";
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила, или К11 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
К12 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный К11;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные арил и гетероцикл замещены 1-4 К4;
кольцо В представляет собой, 5-10-членный гетероцикл, замещенный 1-4 К3;
С независимо выбран из С3-10карбоцикла и 5-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 К8;
Υ независимо выбран из -ХН-С(О)- и -С(О)-ХН-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), гидроксила, алкокси (необязательно замещенного К6) и С3-5циклоалкила, необязательно замещенного
К 6;
К3 независимо выбран из Н, =О, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), С2-4алкинила (необязательно замещенного К6), СН ΝΟ2, -(СН2)п-ОК5, -(С1М..-\Н'Н\ -(СН2)п-С(О)ОК5, -(С1М..-\Н'С(О)ОН\ -(С1М.-\Н'С(О)Н'
-(СН;)..-\Н'С(\-С\)\11Н\ -(СН2)п-МК9С(МН)МНК5
12
-(СН2)п-С(О)ЯК5К5, -(СН2)п-№К98(О)р№К5К5,
-(СН2)п-NК9С(8)NК9С(Ο)К5, -МК98(О)рК12,
-(СН2)п-МК9С(О)ХК5К5, -(СН2)п-8(О)рКф -(СН2)п-8(О)рМК5К5,
-(СН2)п-МКу8(О)рК12, -(СН2)п-С3-10карбоцикла и -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6; необязательно, две соседние группы К3 на карбоцикле и гетероцикле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К 6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, галогена, СН С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, -С(О)ЯН2, -С(О)ЯН(С1-4алкила), -С(О)НС1-4алкила)2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероцикл необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), С3-10карбоцикла и 4-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
в качестве альтернативы К5 и К5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К6;
К6 независимо выбран из ОН, =О, -(СН2)пХН2, -(СН2)пСН галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-10карбоцикла, -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла и -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, гидроксила, алкокси, галогена, метила, этила и изопропила;
К8 независимо выбран из Н, галогена, СЫ, ΝΗ. С1-6алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкокси, галогеналкокси, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила и -(СН2)п-4-6-членного гетероцикла;
К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
К10 независимо выбран из С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -О-4-10-членного гетероцикла (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СК, ΝΟ2, =О, СО2Н, -(СН2)п-ОС1-5алкила, -(СН2)п-ОКп и -(СШ-МНС;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила или К11 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
К12 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный К11;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
- 6 030222
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
кольцо А независимо выбрано из
кольцо В представляет собой
----представляет собой необязательную связь;
С1 независимо выбран из
Υ представляет собой -ί'.’(Ό)ΝΗ-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н и С1-4алкила;
К3 независимо выбран из Н, Р, С1-4алкила, галогеналкила и -NΗС(Ο)ΟС1-4алкила при условии, что только один К3 присутствует на кольце;
К4 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К7 представляет собой Н.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11а)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероциклила; кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΒ30, О и δ(Θ)ρ;
С1 независимо выбран из С3-6карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил замещены 1-4 К8;
независимо выбран из (СК1К2)1-2, О, ΝΗ и ЩС1-4алкила);
Υ независимо выбран из -СК13НН-, -ΝΗί'.’(=Θ)- и -ί'.’(=Θ)ΝΗ-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), гидроксила, алкокси (необязательно замещенного К6) и С3-5циклоалкила, необязательно замещенного К6;
К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), СН -(СН2)П-ОК5, -(СН2)п-ХК5К5, -(СЩ)п-С(=О)К5 и -(СЩ)п-С(=О)ОК5;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 8(=О)рС1-6алкила,
-(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, галогена, СН, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси, -С(=О)ЯН2, -С(=О)НН(С1-4алкила), -С(=О)ЩС1-4алкила)2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетеро- 7 030222
циклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), С3-юкарбоциклила и 4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К6 независимо выбран из Н, ОН, =0, -(ΟΗ2)ηΝΗ2, -(0Η2)η0Ν, галогена, С1-6алкила, -(СН2)П-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С(=О)МН2, -(СН2)п-С3-10карбоциклила, -(СН2)п-410-членного гетероциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, гидроксила, галогена, С1-2галогеналкила и С1-2алкила;
К8 независимо выбран из Н, галогена, ΟΝ, Ν42, С1-6алкила, галогеналкила, галогеналкилкарбониламино, ариламино, гетероариламино, гидроксикарбонила, галогеналкиламинокарбонила, арилалкилкарбонила, алкилкарбонила, алкокси, галогеналкокси, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила и -(СН2)п-4-12членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
в качестве альтернативы две соседние группы К8 и 01 образуют слитую гетероциклическую группу,
выбранную из
К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного
К 11),
С2-6алкенила,
С2-6алкинила, арила (необязательно замещенного К ), -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, -(СН2)пСН,
С( О)\НН 2. -(СН2)пС(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3,
НО2, =О
-8(=О)рС1-6алкила, ΝΡ 28(=О)рС1-6алкила и 8(=О)|1НКГ К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила
12 12
-(СН2)п-ОК, -(СИ + ЛК'К
(необязательно замещенного
К 11),
арила,
-(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11) и -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11);
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и
фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, СР3, С(=О)ОН, С(=О)О(С1-4алкила) и -С(=О)НН2(С1 -4алкокси);
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (!1Ъ)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила;
кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома выбранных из Ν, ΝΡ3ε. О и 8(О)р; независимо выбран из (СК1К2)1-2, О, Ν4 и ^С1-4алкила);
Υ независимо выбран из -СН2ЯН-, -ХНС(=О)- и -С(=О)ЯН-;
О3 независимо выбран из Ν и СК8а;
О4 независимо выбран из Ν и СК8е;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), ΟΝ, -(СН2)п-ОК5,
-(СН2)п-МК5К5, -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
- 8 030222
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1_4алкила, -(СН2)1_2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1_4алкила, 3(=О)рС1-6алкила,
-(СН2)п-Сз -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С(=О)ЫН2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном и гидроксилом;
К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, СР3 и СН3;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, I, -(СН2)пСЫ, -(СН2)пЫН2, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ОН, ОС1-2алкила, ОС1-2галогеналкила, С(=О)ОН, С(=О)ОС1-3алкила, С(=О)ЫН2, С(=О)ЫНС1-2галогеналкила, С(=О)ЫН-арилалкила, С(=О)С1-3алкила, ЫНС(=О)ОС1-2алкила, ЫНС(=О)С1-2галогеналкила, ЫН-арила, ЫН-гетероарила, арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, метила, этила, изопропила, ОСНР2 и ОСН3;
К80 независимо выбран из Н, Р и С1;
К8е независимо выбран из Н, Р и С1;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, СОЫК12К12, -(СН2)пС(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12 и -(СН2)п-ЫК12К12, -3(=О)рС1-6алкила, ЫК123(=О)рС1-6алкила и 3(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11Ь) или их
стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила;
кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N и ЫК3с;
Υ независимо выбран из (СК1К2)1-2, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
Υ независимо выбран из -СН2ЫН-, -ЫНС(=О)- и -С(=О)ЫН-;
О3 представляет собой СК8а;
О4 представляет собой СК8е;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), СЫ, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 3(=О)рС1-6алкила,
-(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С(=О)ЫН2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг и метила;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, I, -(СН2)пСЫ, -(СН2)пЫН2, СН3СНР2, ССН3Р2, СР3, ОН, ОСН3, ОСР3, ОСНР2, С(=О)СН3, С(=О)ОН, С(=О)ОСН3, С(=О)ЫН2, С(=О)ЫНСН2СР3, С(=О)ЫНСН2Рй,
- 9 030222
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, метила, этила, изопропила и ОСН3;
К84 независимо выбран из Н, Р и С1;
К8е независимо выбран из Н, Р и С1;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-балкенила, С2-балкинила, арила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ΝΟ2, =О, СОЫК12К12, -(СН2)п-С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ЫК128(=О)рС1-6алкила и 8(=О)рЫК12К12;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), и -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11);
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11с)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила;
кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N и ЫК3с;
Υ независимо выбран из (СК1К2)1-2, О, ΝΉ и ^С1-4алкила);
Υ независимо выбран из -СН2NН-, -ΝΉ^^)- и -С(=Ο)NН-;
- 10 030222
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, Р, С1-4алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6) и СЫ;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 8(=О)рС1-6алкила,
-(СН2)п-Сз -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ; С(=О)ЫН2, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила;
К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -3(=О)рС1-6алкила, ЫК123(=О)рС1-6алкила и 3(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1И)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или проле карствам,
в которых----представляет собой необязательную связь;
кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила;
Υ независимо выбран из СНК1а, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
С5 независимо выбран из СН2 и ЫК3с;
С6 независимо выбран из СН2 и ЫК3с; при условии что, если С5 представляет собой СН2 ет собой ЫК3с, С6 представляет собой СН2 и только один К3с присутствует на кольце;
Υ независимо выбран из -ЫНС(=О)- и -С(=О)ЫН-;
К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН;
К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 3(=О)рС1-6алкила, фенила, необязательно замещенного К6, 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного К6;
С6 представляет собой ЫК3с; если С5 представляК независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ и С(=О)ЫН2;
К независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
- 11 030222
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), арила, -(СН2)п-С3_6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ΝΟ2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12 и -(СН2)п-ЫК12К12, -§(=О)рС1-6алкила, ЫК128(=О)рС1-6алкила и 3(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и
фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11е)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН;
К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
К3с независимо выбран из Н, СНР2, СЭ3. СН3, СН2СН2ОН, СН2С(=О)ОН, 8О2СН3, фенила, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного К6;
К4 независимо выбран из Н, Р и С(=О)ЫН2;
К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, СН2Р, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), гетероарила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, -(СН2)п-С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СЩД-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ΝΗ 5( О). С алкила и 3(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
- 12 030222
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΪΪΓ)
К* (ПГ),
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН;
К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
К3с независимо выбран из Н, СНР2, СЭ3. СН3, §О2СН3, фенила, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного К6, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного К6;
К4 независимо выбран из Н и Р;
К6 независимо выбран из ОН, =О, ΝΉ2, СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-410-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, С(СН3)2ОН, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ЫК128(=О)рС1-6алкила и 8(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΙΓ)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
- 13 030222
К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН;
К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
К3с независимо выбран из Н, СНР2, СЭ3. СН3, 8О2СН3, фенила, необязательно замещенного К6, и ге-
К6 независимо выбран из Н, ОН, ОС1-4алкила, СЫ, Р, С1 и С1-4алкила;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, С(СН3)2ОН, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, \О, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -8(=О)рС1-балкила, ЫК128(=О)рС1-балкила и 3(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
- 14 030222
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11д)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
К1а независимо выбран из Н, Р, СН3 и ОН;
К2 независимо выбран из Н и ОН;
К3с независимо выбран из Н, СНР2, С.Н3 и СН3;
К4 независимо выбран из Н и Р;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ΝΟ2, =О, С( О)\К К2. С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СЩЦ-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ЫК128(=О)рС1-балкила и 8( О) ΝΗ Η ;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (111а)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероцикла;
О1 независимо выбран из арила, С3-6циклоалкила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные
арил, циклоалкил и гетероцикл замещены 1-4 К8;
О2 представляет собой Ν;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6),
- 15 030222
С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), ΟΝ, ΝΟ2
-(СЩ)п-ОК5, -(СНЦ-МШк5,
-(СН2)п-С(=О)ОК5
-(С11;)..-\11С( О)ОК'
-(ΟΗ^-Ν^ΗΝΕ^5,
-(СЩ)п-ЖС(=О)К5,
-(СН;)..-М1С( О)\К'К'
-(СН2)п-МНСЩ-С№)МНК5, -(СН;)..-\НС(\11)\11Н'
-(СЩ..-С( О)\К'К'. -(СЩ..-М1С(8)\К'С( О)К'
-(С11;)..-\118( О).\К'К’.
-(СН2)п-8(=О)рПК5К5,
-(СН2)п-§(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К , ν^Α2Λι р±
-(СН2)п-МН§(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-10карбоцикла и -(СН2)п-4-10членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6; необязательно, две соседние группы К3 на карбоцикле и гетероцикле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
К3а независимо выбран из Н и галогена;
К3Ь независимо выбран из Н, галогена, метила и СП
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероцикла, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероцикл необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-10карбоцикла и -(СН2)п-410-членного гетероцикла, при этом указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены К6;
К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ΝΗ2, -(СН2)п-СИ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероцикла, при этом указанные циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, Р, С1 и метила;
К8 независимо выбран из Н, галогена, СН ΝΗ2, С1-6алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкокси, галогеналкокси, арила, С3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероцикла, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены К10;
К10 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероцикла (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЛ, NΟ2, =О, С(=О)МК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12 и -(СН2)п-ПК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероцикла или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ШЬ)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо Α независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила;
С1 независимо выбран из арила, С3-6циклоалкила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил замещены 1-4 К8;
С2 независимо выбран из Ν и СК3Ь;
С7 независимо выбран из Ν и СК3;
С8 независимо выбран из Ν и СК3;
при условии, что по меньшей мере один из С2, С7 и С8 представляет собой Ν;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогена, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6),
С2-4алкенила (необязательно замещенного К6), СИ, NΟ2, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-МК5К5, -(СН2)п-С(=О)ОК5, -(СН2)п-МНС(=О)ОК5, -(СН;)..-\НС(=О)К5, -(СΗ2)п-NΗС(N-СN)NΗК5, -(СΗ2)п-NΗС(NΗ)NΗК5, -(СЩ..-Ν СН\К'К\ -(СНЩ-МНСШОЖШ5, -(СН2)п-С(=О)МК5К5, -(СНЩ-МНСШЖАШОЖ5, -(СН2)п-§(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-8(=О)рНК5К5, -(СΗ2)п-NΗ§(=Ο)ρNК5К5, -(СН2)п-МН§(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-4-10членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
- 16 030222
необязательно, две соседние группы К3 на карбоциклиле и гетероциклиле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
К3а независимо выбран из Н и галогена;
К3Ь независимо выбран из Н, галогена, метила и СЫ;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-1окарбоциклила и -(СН2)п-410-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены
К 6;
К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ΝΗ2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, Р, С1 и метила;
К8 независимо выбран из Н, галогена, СЫ, ЫН2, С1-6алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкокси, галогеналкокси, арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(С1 Μ..-ΝΗ 2К12, -8(=О)рСЬ6алкила, ЫК 5( О) С алкила и 8(=О)рЫК12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (!УЬ)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
К1а в каждом случае независимо выбран из Н, Р, СН3 и ОН;
К3 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, I, С2-4алкенила (необязательно замещенного С(=О)ОН), СЫ и
- 17 030222
-(СН2)П-ОН;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, ОС1-4алкила, С1-4алкила, СЫ, С3-6циклоалкила, арила и 5-6членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены
К6;
К6 независимо выбран из ОН, ΝΗ2, галогена, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, -(СН2)П-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, =О, С3-6циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила и -О-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, СЫ, ОСН3, ОСР3, СН3, С(=О)СН3, СР3, ОСНР2, ЫНС(=О)С1-4алкила, арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, при этом указанные арил, циклоалкил, и гетероциклил необязательно замещены К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СЫ и ОС1-5алкила; п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11Ь) или их
стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
независимо выбран из СНК1а, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К1а независимо выбран из Н Р, СН3 и гидроксила;
К2 независимо выбран из Н и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, =О, Р, СНР2, СР3, ОСР3, ОСНР2, СН3, СЫ, -(СН2)0-2-ОН, ОС1-4алкила, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-1-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, -§(=О)2С1-4алкила и -ЫНС(=О)ОС1-4алкила;
К3с независимо выбран из Н, СР2Н, СР3, С1-4алкила и СЛ3;
К4 независимо выбран из Н и Р;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н и С1;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, Р, С1, Вг, СЫ, С(=О)ЫК12К12, §1(С1-4алкила)3 и -(СН2)п-ОК12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена и С1-5алкила;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и другие переменные определены в вышеприведенной формуле (ГУЬ).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11с) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в ко-
- 18 030222
К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К1а независимо выбран из Н Р, СН3 и гидроксила;
К2 независимо выбран из Н и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, =О, Р, СНР2, СР3, ОСР3, ОСНР2, СН3, СН, -(СН2)0-2-ОН, ОС1-4алкила, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-1-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, -8(=О)2С1-4алкила и -ЯНС(=О)ОС1-4алкила;
К3с независимо выбран из Н, СР2Н, СР3, С1-4алкила и СЭ3;
К4 независимо выбран из Н и Р;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н и С1;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, Р, С1, Вг, СН, С( О)\К К;. §1(С1-4алкила)3 и -(СЩ)п-ОК12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена и С1-5алкила;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и другие переменных определены в вышеприведенной формуле (11с).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (11а) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых
- 19 030222
- 20 030222
- 21 030222
Υ независимо выбран из СНК1, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
Υ независимо выбран из -ЫН-, -ЫНС(=О)- и -С(=О)ЫН-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, Р, С1-4алкила и гидрокси;
К3 независимо выбран из Н, =О, Р, СНР2, СР3, ОСР3, ОСНР2, СН3, СЫ, -(СН2)0-2-ОН, ОС1-4алкила, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-1-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, -8(=О)2С1-4алкила и -ЫНС(=О)ОС1-4алкила;
К3с независимо выбран из Н, СР2Н, СР3, С1-4алкила и СЭ3;
К4 независимо выбран из Н, Р и С1-4алкила;
К7 представляет собой Н;
другие переменных определены в вышеприведенной формуле (11а).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
- 22 030222
в которых кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила; независимо выбран из СНК1а, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К1а независимо выбран из Н и Р;
К2 независимо выбран из Н и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогеналкила и С1-4алкила (необязательно замещенного К6), Р, СЫ, С(=О)С1-4алкила, С(=О)ОН, -§(=О)2С1-4алкила и -ЫНС(=О)ОС1-4алкила;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3 и СЫ;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-410-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены
К 6;
К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
К7 независимо выбран из Н, Р, С1 и метила;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, ЬДС^алкилаЬ, -(СЩ)п-ОК12 и -(С1 М..-ЫКК;;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам,
в которых кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила; независимо выбран из (СК1К2)1-2, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
Υ независимо выбран из -ЫН-, -ЫНС(=О)- и -С(=О)ЫН-;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
К3 независимо выбран из Н, галогеналкила и С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)0-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-2-С(=О)ОН и -С(=О)ОС1-4алкила; при этом только один К3с присутствует на кольце;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С3-6циклоалкила, арила и 5-6-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-410-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены
К 6;
К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
- 23 030222
К7 независимо выбран из Н, Р и метила;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, ΟΝ, ОСН3, ОСР3, СН3, С(=О)СН3, СНР2, СР3, ССН3Р2, ОСНР2, арила, С3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила необязательно замещенного К10;
К8Ь независимо выбран из Н и Р;
К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, ΟΝ, NΟ2, =О, ίΌΝ^Ά12. С(=О)ОК12, §1(С1-4алкила)з, -(СЩ)п-ОК12 и -(СЩ)п^12К12;
К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и
фенила;
К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
Согласно одному варианту осуществления О1 независимо выбран из группы, состоящей из
в которой К8 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ΟΝ, С1-6алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси и 4-6-членного гетероциклила.
’,.3
Согласно другому варианту осуществления О представляет собой в котором К независимо
в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ΟΝ, метила, этила, СР3 СНР2, ОМе, ОЕ1,
Согласно другому варианту осуществления К8Ь независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р и
С1.
Согласно другому варианту осуществления К8Ь независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р. Согласно другому варианту осуществления К8с представляет собой С1.
Согласно другому варианту осуществления О1 представляет собой
- 24 030222
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (11а), (1ГЬ), (11с), (ΙΙά), (Не), (ΙΙΓ), (11д), (111а), (ШЬ), (1УЬ), (V) и (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в которых кольцо А независимо выбрано из группы, состоящей из имидазола, оксадиазола, пиридина, пиридинона, пиридазина, пиридазинона и фенила.
Согласно другому варианту осуществления
независимо выбран из группы, состоящей из
независимо выбран из группы, состоящей из
Согласно другому варианту осуществления
Согласно другому варианту осуществления
независимо выбран из группы, состоящей из
Согласно еще одному варианту осуществления
из
независимо выбран из группы, состоящей
Согласно другому варианту осуществления
представляет собой
Согласно другому варианту осуществления
представляет собой
- 25 030222
Согласно другому варианту осуществления
Согласно другому варианту осуществления
Согласно другому варианту осуществления
Согласно другому варианту осуществления
представляет собой
представляет собой
представляет собой
представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представляет собой
Согласно другому варианту осуществления кольцо В независимо выбрано из
Согласно другому варианту осуществления кольцо В независимо выбрано из ζ,
Согласно другому варианту осуществления кольцо В независимо выбрано из
Согласно другому варианту осуществления кольцо В представляет собой котором К3с
независимо выбран из Н, СНР2, СЭ3, СН3 и §О2СН3.
Согласно другому варианту осуществления К1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН,
Р и С1_4алкила.
Согласно другому варианту осуществления К1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила, этила и изопропила.
Согласно одному варианту осуществления К2 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила.
Согласно другому варианту осуществления К2 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и метила.
Согласно другому варианту осуществления один из К1 и К2 представляет собой Н, а другой представляет собой метил.
Согласно другому варианту осуществления К1 и К2 вместе представляют собой =О.
Согласно одному варианту осуществления кольцо В представляет собой 5-членный гетероарил, со- 26 030222
держащий атомы углерода и гетероатомы, выбранные из N и N+2
К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), СН, -(СН2)п-ОК5, -(СЩ..-\К'К\ -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
К3с независимо выбран из Н, галогеналкила, С1-4алкила (необязательно замещенного К6), -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 8(=О)рС1-6алкила,
-(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом), -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
К6 независимо выбран из ОН, =О, -(СН2)пНН2, -(СН2)пСН, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-10карбоциклила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К10.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы перечисленных соединений, представленных в настоящем документе.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиримидин-2-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
этил-2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетата;
2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-1-ил]уксусной
кислоты;
2-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрила;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4.14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой
кислоты;
(9К,13§)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18).2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата;
(9§,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата;
(9§,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9- 27 030222
диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-16-фтор-3,9диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(10К,148)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’6]нонадека-1(19),2(7).3,5,15,17-гексаен-9она трифторацетата;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
1 -(4-хлор-3 -фтор-2-{ 1-[(9К, 138)-3 -(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4,10-диметил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она;
(10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -5 -метокси- 10-метил-3,8-диазатрицикло [13.3.1.02,7] нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она;
(10К,148)-5-хлор-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-16-карбоксамида;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6- 28 030222
дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.002’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8- она;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
2-[(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3 -ил]уксусной кислоты трифторацетата;
2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3 -ил]уксусной кислоты трифторацетата;
2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3ил]уксусной кислоты трифторацетата;
2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}9- метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата;
2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3 -ил]уксусной кислоты трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
метил-(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетата;
метил-(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трифторацетата;
- 29 030222
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил(10,11 -2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил(10,11 -2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(10К,14§)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5.15,17-гексаен-9-она бистрифторацетата;
(9К,13§)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14.16-пентаен-8-она;
(10К,14§)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,6]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она бис-трифторацетата;
(9К,13§)-3-(дифторметил)-9-метил-13-(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она бис-трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она;
6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,13§)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4-дигидропиримидин-4-она;
(9§,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-10-фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-11-фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9§,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9§,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,13§)-3-(дифторметил)-9-метил- 30 030222
3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4-дигидропиримидин4-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен- 16-карбонитрила;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9§,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата;
(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида трифторацетата;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила трифторацетата;
(10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-5-карбонитрила;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-({3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси}метил)-1Н-1,2,3-триазол1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(гидроксилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6- 31 030222
дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрилатрифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9§,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-(6-оксо-4-{2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-3-(дифторметил)-13-(4-{5-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18).2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
5-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)пиридин-3-карбонитрила;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
метил-4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензоата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
- 32 030222
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрилтрифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}-3 -фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрилтрифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{3-хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{3-хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-[4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3.4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензойной кислоты;
(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-{6-оксо-4-[5-(пропан-2-ил)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил] фенил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбонитрила;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(98,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трифторацетата;
(9К,138)-3-(дифторметил)-13-(4-{5-этил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(98,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-3-(дифторметил)-13-(4-{4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К, 138)-13-[4-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-фенилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-этил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16- 33 030222
пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18).2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-фтор-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{5-бром-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-3-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она;
(10К,148)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15, 17-гексаен-9-она;
(9К,138)-13-[4-(6-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
метил-4-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-4-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
(9К,138)-13-(4-{4-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата;
Ы-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)карбамата трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-15-иум-15-олата;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
- 34 030222
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(5-бром-4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -9-метил-3 -фенил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{4,5-дихлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамида;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),3,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3.9- диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4.14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она;
(10К,148)-3-хлор-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02’6]нонадека-1(19),2(7).3,5,15,17-гексаен-9она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
М-бензил-4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензамида;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиридин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она;
1 -(4-хлор-3 -фтор-2-{ 1-[(9К, 138)-3 -(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}-3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3.9- диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она;
- 35 030222
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбонитрила;
Ы-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил } фенил) -2,2,2-трифторацетамида;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.002’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-(дифторметокси)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-3-(дифторметил)-13-(4-{5-метокси-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[2-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3.9- диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02’6]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К, 13 §)-13-{4-[5-хлор-2-( 1 -циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
3-[(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4ил]бензонитрила;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3.9- диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен8-она;
(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен8-она;
(9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-4-(пиразин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он;
(9К,13§)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К, 13§)-13-(4-{3 -хлор-6-[1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-фторфенил} -6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-[4-(5-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13§)-13-[4-(6-хлор-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1.6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7).3,5,15,17гексаен-9-она трифторацетата;
- 36 030222
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрила;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиразин-2-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-3-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3,4-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4карбоксилата;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-метансульфонил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метансульфонил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она;
(9К,138)-13-(4-{2,3-дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
метил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
(9К,138)-13-[4-(2,5-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,13К)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата;
(9К,138)-13-(4-{2,3-Дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой
кислоты;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
- 37 030222
(10К,148)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-метил-3,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К, 13§)-13-[4-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -9-метил-4(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридазин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиперидин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она;
1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбонитрила;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(1Н-имидазол-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она;
^(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2-трифторацетамида;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-гидроксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(1Н-пиразол-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она;
(9К,138)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиримидин-4-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[2-(аминометил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил- 38 030222
3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(6-гидроксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-метоксифенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пропан-2-илсульфанил)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензол-1 -сульфонамида;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
N-[3-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)фенил]метансульфонамида;
3- (4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензонитрила;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[3-(трифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-метансульфонилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
метил-4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензоата;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
4- (4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензонитрила;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(изохинолин-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
метил-3-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензоата;
N-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазаΊрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)фенил]метансульфонамида;
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)фенил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метоксифенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
- 39 030222
(9К,:^)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,1^)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К, 13 δ)-13-{4-[5-хлор-2-(изохинолин-7-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
(9К,]^)-13-{4-[5-хлор-2-(пиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она;
этил-2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,:^)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-Ш-пиразол-1-ил]ацетата;
(9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она и
(9К,^)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(4-фторфенил)-Ш-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
Согласно другому варианту осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения Κι фактора Х1а или калликреина плазмы <10 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения Κι фактора Х1а или калликреина плазмы <1 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения Κι фактора Х1а или калликреина плазмы <0,5 мкМ.
Согласно другому варианту осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения Κι фактора Х1а или калликреина плазмы <0,1 мкМ.
II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой противотромбоцитарное средство или его комбинацию. Предпочтительно, противотромбоцитарным средством(ами) является клопидогрель и/или аспирин или их комбинация.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии для лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения.
- 40 030222
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения, предусматривающему введение больному при необходимости этого терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтических средств, при этом первым терапевтическим средством является соединение в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, а вторым терапевтическим средством является по меньшей мере одно средство, выбранное из ингибитора фактор Ха, такого как апиксабан, ривароксабан, бетриксабан, эдоксабан, антикоагулянтное средство, противотромбоцитарное средство, ингибирующее тромбин средство, такое как дабигатран, тромболитическое средство и фибринолитическое средство. Предпочтительно вторым терапевтическим средством является по меньшей мере одно средство, выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, эрибаксабана, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогреля, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, десульфатогирудина, активатора тканевого плазминогена, модифицированного активатора тканевого плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы. Предпочтительно вторым терапевтическим средством является по меньшей мере одно противотромбоцитарное средство. Предпочтительно противотромбоцитарным средством(ами) является клопидогрель и/или аспирин или их комбинация.
Тромбоэмболическое нарушение включает в себя артериальные сердечно сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушение, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения. Примеры тромбоэмболического нарушения включают в себя, без ограничения, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, мерцание предсердий, первый инфаркт миокарда, рецидивный инфаркт миокарда, скоропостижную смерть от ишемии, преходящий ишемический приступ, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, церебральную эмболию, почечную эмболию, легочную эмболию и тромбоз, возникающий вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного нарушения, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Примеры воспалительного нарушения включают в себя, без ограничения, сепсис, синдром острой дыхательной недостаточности и синдром системной воспалительной реакции.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики заболевания или состояния, при котором вовлекается активность калликреина плазмы, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Заболевание или состояние, в которое вовлекается активность калликреина плазмы, включает в себя, без ограничения, снижение остроты зрения, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, наследственный ангионевротический отек, сахарный диабет, панкреатит, нефропатию, сердечную миопатию, нейропатию, воспалительное заболевание кишечника, артрит, воспаление, септический шок, гипотензию, злокачественную опухоль, синдром дыхательной недостаточности взрослых, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию и хирургическую операцию в условиях искусственного кровообращения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении и/или профилактике тромбоэмболического нарушения.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его идеи или существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов настоящего изобретения, отмеченные в настоящем документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления сам по себе является независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления подлежит объединению с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуще- 41 030222
ствления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия.
По всему настоящему описанию и прилагаемой формуле изобретения данные химические формулы или название должны охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы попадают в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры С=С двойных связей, С=Ы двойных связей, кольцевых систем и т.п. также могут присутствовать в соединениях, и все эти стабильные изомеры охватываются настоящим изобретением; цис- и транс- (или Е- и Ζ-) геометрические изомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением и получаемых в них промежуточных соединений, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов их можно разделять традиционными способами, например, с помощью хроматографии или фракциональной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты в соответствии с настоящим изобретением получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов попадают в объем настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободные основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или в другую соль; смесь изомерных соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, их свободные формы и соли могут существовать в многочисленных таутомерных формах, в которых атомы водород переносятся в другие части молекул, а химические связи между атомами в молекулах соответственно перегруппировываются. Следует учитывать, что все таутомерные формы, постольку, поскольку они могут существовать, предусматриваются настоящим изобретением.
Термин "стереоизомер" относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин "энантиомер" относится к одному из пары молекулярных частиц, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не совпадают при наложении. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отражениями. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных частиц, при этом композиция не обладает оптической активностью.
Символы "К" и "8" представляют конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Изомерные дескрипторы "К" и "8" используют, как описывается в настоящем документе, для указания конфигурации(ий) атомов относительно молекулы-ядра и предназначены для использования, как это определено в литературе (ШРАС Кесошшепйайопк 1996, Риге и АррПей СНепиЧгу. 68:2193-2222 (1996)).
Термин "хиральный" относится к структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на собственное зеркальное отражение. Термин "гомохиральный" относится к состоянию энантиомерной чистоты. Термин "оптическая активность" относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.
Используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" предусматривает как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. Например, термин "С1-С10-алкил" или "С1-10алкил" (или алкилен) предусматривает С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- и С10-алкильные группы. В качестве дополнения, например, термин "С1-С6-алкил" или "С1-6алкил" означает алкил с 1-6 атомами углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере с одним водородом, являющимся замещенным другой химической группой. Пример алкильных групп включает в себя, без ограничения, метил (Ме), этил (Εί), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Если используется термин "С0-алкил" или "С0алкилен", это должно означать прямую связь. Термин "алкил" также включает в себя дейтероалкил, такой как СЭ3.
Термин "алкенил" или "алкенилен" предусматривает углеводородные цепи, либо прямой, либо разветвленной конфигурации, с одной или несколькими, предпочтительно с одной-тремя, углерод-углерод двойными связями, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, термин "С2-С6-алкенил" или "С2-6алкенил" (или алкенилен) предусматривает С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкенильные группы, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
Термин "алкинил" или "алкинилен" предусматривает углеводородные цепи, либо прямой, либо разветвленной конфигурации, с одной или несколькими, предпочтительно с одной-тремя, углерод-углерод тройными связями, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, термин
- 42 030222
"С2-С6-алкинил" или "С2-6алкинил" (или алкинилен) предусматривает С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. Термин "С1-С6-алкокси" или "С1-6алкокси" (или алкилокси) предусматривает С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкоксигруппы. Пример алкоксигрупп включает в себя, без ограничения, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Алкокси также включает в себя дейтероалкокси, такой как ОСЭ3. Подобным образом, термин "алкилтио" или "тиоалкокси" представляет алкильную группу, определенную выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например метил-8- и этил-8-.
Термин "галоген" или "галогеновый" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогеналкил" предусматривает как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галогеналкила включают в себя, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают в себя "фторалкил", который предусматривает как разветвленные, так и прямоцепочечные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.
Термин "галогеналкокси" или "галогеналкилокси" представляет галогеналкильную группу, определенную выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, термин "С1-С6-галогеналкокси" или "С1-6галогеналкокси" предусматривает С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включает в себя, без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, термин "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" представляет галогеналкильную группу, определенную выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например, трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.
Используемый в настоящем документе термин "амино" относится к -ЫН2.
Используемый в настоящем документе термин "замещенный амино" относится к определяемым ниже терминам с суффиксом "амино", таким как "ариламино", "алкиламино", "ариламино" и т.д.
Используемый в настоящем документе термин "алкоксикарбонил" относится к алкоксигруппе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "алкоксикарбониламино", как используется в настоящем документе, относится к -ЫНК, в котором К представляет собой алкоксикарбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "алкиламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой алкильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "алкилкарбонил" относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "алкилкарбониламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой алкилкарбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "аминосульфонил" относится к -8О2ЫН2.
Используемый в настоящем документе термин "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами.
Используемый в настоящем документе термин "ариламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой арильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "арилкарбонил" относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "арилкарбониламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой арилкарбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "циано" относится к -СЫ.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкиламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой циклоалкильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкилкарбонил" относится к циклоалкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкилкарбониламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой циклоалкилкарбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкилокси" относится к циклоалкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый в настоящем документе термин "диалкиламино" относится к ЫК2, в котором каждый К представляет собой алкильную группу. Две алкильные группы являются одинаковыми или разными.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкиламино" относится к -ЫНК, в котором К представляет собой галогеналкильную группу.
- 43 030222
Термин "карбонил" относится к С(=О) или '(Θ).
Термин "карбоксил" или "карбоксильный" относится к С^О^Ы.
Термины "сложный эфир карбоновой кислоты" и "оксикарбонил" относятся к группам -С%)Оалкил, -С’ОО-замещенный алкил, -С%)О-алкенил, -СЩЮ-замещенный алкенил, -С%)О-алкинил, СЩЮ-замещенный алкинил, -СЩЮ-циклоалкил, -СЩЮ-замещенный циклоалкил, -С%)О-арил, -С’ОО-замещенный арил, -СЮ)О-гетероарил, -С’ОО-замещенный гетероарил, -С%)Огетероциклическая и -СЮ)О-замещенная гетероциклическая.
Термин "аминоацил" или "амид" или приставки "карбамоил", "карбоксамид", "замещенный карбамоил" или "замещенный карбоксамид" относятся к группе -СЮЩКК, в которой каждый К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической и замещенной гетероциклической.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкилкарбонил" относится к галогеналкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкилкарбониламино" относится к -МЯК, в котором К представляет собой галогеналкилкарбонильную группу.
Термин "алкилкарбонил" относится к алкилу или замещенному алкилу, связанному с карбонилом.
Используемый в настоящем документе термин "алкоксикарбонил" относится к алкоксигруппе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к ΘΗ.
Используемый в настоящем документе термин "тиол" означает -δΗ. Тиол может быть замещен заместителем, раскрытым в настоящем документе, в частности, алкил(тиоалкил), арил(тиоарил) или алкокси(тиоалкокси).
Используемый в настоящем документе термин "сульфонил", используемый отдельно или связанным с другими терминами, такими как "алкилсульфонил" или "арилсульфонил", относится к двухвалентным радикалам -δΘ2-. Согласно аспектам настоящего изобретения, касающимся сульфонильной группы, сульфонильная группа может быть присоединена к замещенному или незамещенному гидроксилу, алкильной группе, эфирной группе, алкенильной группе, алкинильной группе, арильной группе, циклоалкильной группе, циклоалкенильной группе, циклоалкинильной группе, гетероциклической группе, углеводу, пептиду или производному пептида.
Термин "циклоалкил" относится к циклизированным алкильным группам, в том числе моно-, биили полициклическим кольцевым системам. Термин "С3-С7-циклоалкил" или "С3-7циклоалкил" предусматривает С3-, С4-, С5-, С6- и С7-циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает в себя, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, предусматриваются определением термина "циклоалкил".
Используемые в настоящем документе термины "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический остаток" означают любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклилов включают в себя, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0] бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, мостиковые кольца также предусматриваются определением карбоциклила (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклилами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. При использовании термина "карбоциклил" предусматривается "арил". Мостиковое кольцо встречается, если один или несколько атомов углерода связываются с двумя не являющимися соседними атомами углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо является мостиковым, то заместители, упоминаемые для кольца, также могут находиться на мостике.
Используемый в настоящем документе термин "бициклический карбоциклил" или "бициклическая карбоциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два слитых кольца и состоит из атомов углерода. Из двух слитых колец одно кольцо является бензокольцом, слитым со вторым кольцом, а второе кольцо является 5- или 6-членным углеродным кольцом, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединенной к своей боковой группе на любом атоме углерода, что дает стабильную структуру. Бициклическая карбоциклическая группа, описываемая в настоящем документе, может быть замещена на любом углероде, если получаемое в результате соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются, без огра- 44 030222
ничения, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Термин "арильные" группы относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, в том числе, например, к фенилу, нафтилу и фенантранилу. Арильные фрагменты хорошо известны и описываются, например, в ЬеШз, К.1, еб., НаШеу'з Сопбепзеб СНет1са1 ОюПопагу. 13* ЕбШоп, 1оЬп \УПеу & 5оп§, 1пс., №ν Уогк (1997).
Термин "С6- или С10-арил" или "С6-10арил" относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, "арил", "С6- или С10-арил", или "С6-10арил", или "ароматический остаток" могут быть незамещенными или замещенными 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, СН NΟ2, ΝΗ2, НСН3)Н, НСНЬ, СР3, ОСР3, С(=О)СЩ 8СН3, 5(=О)СЩ, 5(=О)2СНэ, СН3, СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.
Используемый в настоящем документе термин "бензил" относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещается фенильной группой, при этом указанная фенильная группа необязательно может быть замещена 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, СК, \О;, ΝΗ2, НСНцН, НСНЬ, СР3, ОСР3, С(=О)СН3, 5СН3, 5(=О)СЩ, 5(=О)2СЩ, СН3, СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.
Используемые в настоящем документе термины "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическое кольцо" означают стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5; и в том числе любую полициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец является слитым с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. Ν^-О и 5(О)р, при этом р равняется 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΡ, при этом К представляет собой Н или другой заместитель, если определяется). Гетероциклическое кольцо может быть присоединенным к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что в результате дает стабильную структуру. Гетероциклические кольца, описываемые в настоящем документе, могут быть замещенными по углероду или по атому азота, если получающееся в результате соединение является стабильным. Азот в гетероциклиле необязательно может быть кватернизирован. Предпочтительно, что, если суммарное число атомов 5 и О в гетероциклиле превышает 1, то эти гетероатомы не являются соседними по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы суммарное число атомов 5 и О в гетероциклиле не превышало 1. Если используется термин "гетероциклил", то он предусматривает гетероарил.
Примеры гетероциклилов включают в себя, без ограничения, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
1.2.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил,
1.2.4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил,
1.2.4- триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также предусматриваются слитые кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеупомянутые гетероциклилы.
Примеры 5-10-членных гетероциклилов включают в себя, без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
- 45 030222
Примеры 5-6-членных гетероциклилов включают в себя, без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также предусматриваются слитые кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеупомянутые гетероциклилы.
Используемые в настоящем документе термины "бициклический гетероциклил", "бициклическая гетероциклильная" или "бициклическая гетероциклическая группа" означают стабильную 9-1О-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два слитых кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8. Из двух слитых колец одно кольцо является 5- или 6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, содержащим 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, при этом каждое слито со вторым кольцом. Второе кольцо является 5- или 6-членным моноциклическим кольцом, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил или карбоциклил (при условии, что первое кольцо не является бензо, если второе кольцо представляет собой карбоциклил).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединенной к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что дает в результате стабильную структуру. Бициклическая гетероциклическая группа, описываемая в настоящем документе, может быть замещена по углероду или по атому азота, если получающееся в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, что если суммарное число атомов 8 и О в гетероциклиле превышает 1, то эти гетероатомы не являются соседними по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы суммарное число атомов 8 и О в гетероциклиле не превышало 1.
Примерами бициклической гетероциклической группы являются, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
Используемый в настоящем документе термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают в себя, по меньшей мере в качестве члена кольца, один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. Ы или ЫК, при этом К представляет собой Н или другой заместитель, если определяется). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. Ы^О и 8(О)Р, при этом р равняется О, 1 или 2).
Мостиковые кольца также предусматриваются определением гетероциклила. Мостиковое кольцо встречается, если один или несколько атомов (т.е. С, О, Ы или 8) связываются с двумя не являющимися соседними атомами азота. Примеры мостиковых колец предусматривают, без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо является мостиковым, то заместители, упомянутые для кольца, также могут находиться на мостике.
Используемый в настоящем документе термин "противоион" представляет отрицательно заряженные частицы, такие как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Если в кольцевой структуре используется обозначенное пунктиром кольцо, то это указывает на то, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода замещается отличной от водорода группой при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение дает в результате стабильное соединение. Если заместителем является кето (т.е. =О), то замещаются 2 водорода на атоме. Кетозаместители не присутствуют на ароматических фрагментах. Если указывается, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) замещена карбонильной группой или двойной связью, то предполагается, что карбонильная группа или двойная связь является частью кольца (т.е. находится в нем). Кольцевые двойные связи, используемые в настоящем документе, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами кольца (например, С=С, С=Ы или Ы=Ы).
В случае если имеются атомы азота (например, амины) в соединениях в соответствии с настоящим изобретением, то они могут быть превращены в Ы-оксиды путем обработки окислителем (например, тСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, считается, что показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его Ы-оксидное (Ы^О) производное.
- 46 030222
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в каком-либо компоненте или формуле соединения, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3 группами К, то указанная группа необязательно может быть замещена максимум тремя группами К, и в каждом случае К независимо выбирается из определения К. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель приводится без указания атома, по которому такой заместитель связывается с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом такого заместителя. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.
Используемая в настоящем документе фраза "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным отношением польза/риск.
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, без ограничения, соли неорганических или органических кислот и основных групп, таких как амины; и соли щелочных металлов или органические соли с кислотными группами, такими как группы карбоновых кислот. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксические соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксических неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксические соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, оксалиновая и изэтиновая.
Фармацевтически приемлемый соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления реагирования свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси их двоих; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в КепипдЮп'х РЬагтасеи!юа1 δοίοποοδ, 18* ЕйФоп, Маск РиЫЫипд Сотрапу, ЕаЦоп, РА (1990), раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки.
Кроме того, соединения формулы I могут иметь формы пролекарств. Любое соединение, которое будет превращаться ш νΐνο с обеспечением биоактивного средства (т.е. соединения формулы I) является пролекарством, попадающим в объем и идею настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в уровне техники. Для примеров таких пролекарственных производных см.:
a) Випйдаагй, Η., ей., Эемдп οί Ргойгидк, Е15е\аег (1985), апй ХУИйег, Κ. е! а1., ей§., Ме1Ьой8 ш Еп/уто1оду, 112:309-396, Асайетю Рге88 (1985);
b) Випйдаагй, Η., СЬар!ег 5: "Эемдп апй АррЬсайоп οί Ргойгидк", А Тех!Ъоок οί Эгид ЭеСдп апй Оеуе1ортеп1, р. 113-191, Κ^08даа^й-^а^8еп, Р. е! а1., ей§., ГОгооой Асайетю РиЪЬкЬеге (1991);
c) Випйдаагй, Η., Айу. Эгид Эеку. Кем, 8:1-38 (1992); й) Випйдаагй, Η. е! а1., 1. РЬагт. δΰ., 77:285 (1988);
е) Κакеуа, Ν. е! а1., СЬет. РЬагт. Ви11., 32:692 (1984)
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат пролекарствами, поддаваясь гидролизу в организме с получением соединений формулы I рег 8е. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит только под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир рег 8е является активным, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя С1-6алкил, С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6алканоилокси-С1-6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (например, метоксикарбонил-оксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил) и другие, хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в
- 47 030222
технологии получения пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными методиками, известными в уровне техники.
Получение пролекарств хорошо известно в уровне техники и описано, например, в Кшд, Ε.Ό., ей., МеЙ1С1па1 СЬеш181гу: Ргшс1р1е8 апй Ргасйсе, ТНе Коуа1 8оае1у оГ СЬеш181гу, СатЬпйде, иК (1994); ТеДа, В. е1 а1., Нуйто1у818 ш Эгид апй Ргойгид Ме1аЬоП5т. СНет181гу, В1осНет181гу апй Еп/уто1оду, ν04Α апй ХУПеу^СН, ΖιιγχΗ 8\\й/ег1апй (2003); Уегти1Н, С.О., ей., ТНе Ргасйсе оГ Мейюта1 СИепиЩу, Асайетю Рге88, 8ап О|едо, СА (1999).
Настоящее изобретение предусматривает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях в соответствии с настоящим изобретением. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера, а не для ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Дейтерий имеет один протон и один нейтрон в своем ядре, которое обладает двойной массой обычного водорода. Дейтерий может быть представлен символами, такими как "2Н" или "Ό". Термин "дейтерированный" в настоящем документе, сам по себе или используемый для модификации соединения или группы, относится к замене одного или нескольких атомов водорода, которые присоединяются к углероду(ам), атомом дейтерия. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С.
Изотопно меченые соединения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием подходящего изотопно меченого реагента вместо немеченного реагента, используемого в противном случае. Такие соединения обладают рядом потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения к связыванию с целевыми белками или рецепторами или для визуализации соединений в соответствии с настоящим изобретением, связанных с биологическими рецепторами ш У1уо или ш уйто.
Термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначены для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство. Предпочтительно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением не содержат группы Ы-галоген, 8(О)2Н или 8(О)Н.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения в соответствии с настоящим изобретением с одной или несколькими молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Такая физическая ассоциация включает в себя водородные связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в упорядоченном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Термин "сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделенные сольваты. Типичные сольваты включают в себя, без ограничения, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в уровне техники.
Используемые в настоящем документе сокращения определяются следующим образом:
"1х" - один раз, "2х" - два раза, "3х" - три раза,
"°С" - градусы Цельсия,
"экв." - эквивалент(ы),
"г" - грамм(ы),
"мг" - миллиграмм(ы),
"л" - литр(ы),
"мл" - миллилитр(ы),
"мкл" - микролитр(ы),
"Ы" - нормальность,
"М" - молярность,
"ммоль" - миллимоль(и),
"мин" - минута(ы),
"ч" - час(ы),
"к.т." - комнатная температура,
"КТ" - время удерживания,
"КВР" - круглодонная колба,
"атм" - атмосфера,
"р§1" - фунтов/кв.дюйм,
"конц." - концентрат,
"КСМ" - метатезис с закрытием кольца,
"нас." или "насыщ." - насыщенный,
"8РС" - сверхкритическая жидкостная хроматография,
- 48 030222
"М\У" - молекулярная масса,
"т.пл." - точка плавления,
"ее" - энантиомерный избыток,
"М8" или "масс-спектр" - масс-спектрометрия,
"Ε8Γ - масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением,
"НК" - высокое разрешение,
"НКМ8" - масс-спектрометрия высокого разрешения,
"ЬСМ8" - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
"НРЬС" - жидкостная хроматография высокого давления,
"КР НРЬС" - обращенно-фазовая НРЬС,
"ТЬС" или "Нс" - тонкослойная хроматография,
"ЫМК" - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия,
"пОе" - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера,
"1Н" - протон,
"δ" - дельта, "δ" - синглет, "й" - дуплет,"!" - триплет, "ц" - квартет, "т" - мультиплет, "Ьг" - широкий, "Гц" - герц,
"α", "β", "К", "8", "Е" и "Ζ" являются стереохимическими обозначениями, известными рядовому специалисту в данной области,
Ме - метил,
Εί - этил,
Рг - пропил, ί-Рг - изопропил,
Ви - бутил, ί-Ви - изобутил, ΐ-Ви - трет-бутил,
РН - фенил,
Вп - бензил,
Вос или ВОС - трет-бутилоксикарбонил,
Вос2О - ди-трет-бутил-дикарбонат,
АсОН или НОАс - уксусная кислота,
А1С13 - алюминия хлорид,
А!ВЫ - азо-бис-изобутиронитрил, водн. - водный,
ВВг3 - бора трибромид,
ВС13 - бора трихлорид,
ВЕМР - 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин, реагент ВОР - бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, реагент Бургесса - 1-метокси-Ы-триэтиламмониосульфонил-метанимидат,
СЬ/ - карбобензилокси,
ЭСМ или СН2С12 - дихлорметан,
СН3СЫ или АСЫ - ацетонитрил,
СЭС13 - дейтерохлороформ,
СНС13 - хлороформ,
тСРВА или т-СРВА - метахлорпербензойная кислота,
Сз2СО3 - цезия карбонат,
Си(ОАс)2 - меди(П) ацетат,
Сай - медиД) йодид,
Си8О4 - меди(П) сульфат,
Су2ЫМе - Ы-циклогексил-Ы-метилциклогексанамин,
ЭВи - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен,
ОСЕ - 1,2-дихлорэтан,
ΌΕΛ - диэтиламин
реактив Десса-Мартина - 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бенизиодоксол-3-(1Н)-он,
ΌΚ.' или ЭРСР! - диизопропилкарбодиимид,
ОГЕА, ОГРЕА или диизопропилэтиламин - основание Хунига,
ОМАР - 4-диметиламинопиридин,
ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан,
ОМР - диметилформамид,
ОМ8О - диметилсульфоксид, кДНК - комплементарная ДНК,
Оррр - (К)-(+)-1,2-бис-(дифенилфосфино)пропан,
- 49 030222
ΌϋΡΗοδ - (+)-1,2-бис-((2§,5§)-2,5-диэтилфосфолано)бензол,
БОС - Х-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид,
ЕЭС1 - Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид,
ΕΌΤΑ - этилендиаминтетрауксусная кислота,
(8,8)-ЕШиРЬо5КЬ(1) - (+)-1,2-бис-((2§,5§)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(1,5-циклооктадиен)родия(1) трифторметансульфонат,
Εΐ3Ν или ΤΕΑ - триэтиламин,
Е(ОАс - этилацетат,
ЕьО - диэтиловый эфир,
ЕЮН - этанол,
СМР - фильтр из стеклянного волокна,
СгиЬЬк II - (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения,
НС1 - хлористо-водородная кислота,
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Х,№,№-тетраметилурония гексафторфосфат,
НЕРЕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота,
Нех - гексан,
НОВ! или НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,
Н2О2 - пероксид водорода,
Н2§О4 - серная кислота,
ГВХ - 2-йодоксибензойная кислота,
ШС13 - индия(Ш) хлорид,
реагент Джонса - СгО3 в водной Н2§О4, 2 М,
К2СО3 - калия карбонат,
К2НРО4 - калия фосфат двухосновный,
К3РО4 - калия фосфат трехосновный,
КОАс - калия ацетат,
К3РО4 - калия фосфат,
БАН - лития-алюминия гидрид,
БС - уходящая группа,
БЮН - лития гидроксид,
МеОН - метанол,
М§§О4 - магния сульфат,
МЮН или М8А - метилсульфоновая кислота,
ЫаС1 - натрия хлорид,
КаН - натрия гидрид,
ЫаНСО3 - натрия бикарбонат,
Ыа2СО3 - натрия карбонат,
ЫаОН - натрия гидроксид,
Ыа28О3 - натрия сульфит,
Ыа28О4 - натрия сульфат,
ΝΉδ - Ν-бромсукцинимид,
ΝΟ - Ν-хлорсукцинимид,
Ν^ - аммиак,
ΝΚ-ιΟ - аммония хлорид,
ХН4ОН - аммония гидроксид,
ХН4СООН - аммония формиат,
МММ - Ν-метилморфолин,
ОТЕ - трифлат или трифторметансульфонат,
Р42(4Ьа)3 -трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0),
Р4(ОАс)2 - палладия(П) ацетат,
Р4/С - палладий на угле,
Р4(4ррЕ)С12 - [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П),
РЬ3РС12 - трифенилфосфин дихлорид,
РС - защитная группа,
РОС13 - фосфора оксихлорид, ί-РгОН или РА - изопропанол,
Р8 - полистирол,
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид,
8Ю2 - оксид кремния,
8пС12 - олова(П) хлорид,
ТВА! - тетра-н-бутиламмония йодид,
- 50 030222
ΤΒΝ - трет-бутилнитрит,
ТРА - трифторуксусная кислота,
ТНР - тетрагидрофуран,
ΤΜδίΉΝ - триметилсилилдиазометан,
Т3Р® - ангидрид пропанфсфоновой кислоты,
ТК18 -трис-(гидроксиметил)аминометан, рТкОН - п-толуолсульфоновая кислота.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены рядом способов, известных рядовому специалисту в области органического синтеза, которые раскрыты более подробно в разделе VI.
IV. Биология.
Между тем, как коагуляция крови важна для регуляции гемостаза организма, она также вовлекается во многие патологические состояния. При тромбозе может формироваться кровяной сгусток или тромб и локально нарушать циркуляцию, вызывая ишемию и повреждение органов. В качестве альтернативы в процессе, известном как эмболия, сгусток может сместиться, а затем застрять в дистальном сосуде, где он опять вызовет ишемию и повреждение органов. Заболевания, возникающие из-за патологического образования тромбов, совместно называются тромбоэмболическими нарушениями и включают в себя острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, мерцание предсердий, тромбоз полости сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, преходящий ишемический приступ и легочную эмболию. Кроме того, тромбоз возникает при контакте крови с искусственными поверхностями, в том числе катетерами, стентами, искусственными сердечными клапанами и гемодиализными мембранами.
Некоторые состояния способствуют риску развития тромбоза, например альтерации стенки сосуда, изменения тока крови, а также альтерации в составе сосудистого компартмента. Эти факторы риска совместно известны как триада Вирхова (Со1тап, К.^. е1 а1., еб8., Нето81а818 апб ТЬготЪо818, Вакю Ргшар1е§ апб СНтса1 Ргасйсе, ΡίΠΙι Ебйюп, р. 853, Прршсой ХУППапъ & ХУПкпъ (2006)).
Противотромботические средства часто дают больным с риском развития тромбоэмболического заболевания по причине наличия одного или нескольких предрасполагающих факторов риска из триады Вирхова для предупреждения образования окклюзионного тромба (первичное предупреждение). Например, при проведении ортопедической хирургической операции (например, при замене бедренного и коленного суставов) противотромботическое средство часто вводят до хирургической процедуры. Противотромботическое средство уравновешивает протромботический раздражитель, создаваемый альтерациями (стазом) сосудистого тока, потенциальным хирургическим повреждение стенок сосуда, а также изменениями состава крови из-за острой фазы реакции, связанной с хирургическим вмешательством. Другим примером применения противотромботического средства для первичного предупреждения является введение дозы с аспирином, ингибитором активации тромбоцитов, больным с риском развития тромботического сердечно-сосудистого заболевания. Широко известные факторы риска в данной ситуации включают в себя возраст, мужской пол, гипертензию, сахарный диабет, липидные альтерации и ожирение.
Противотромботические средства также назначают для вторичного предупреждения после начального тромботического эпизода. Например, больные с мутациями в факторе V (также известном как фактор V Лейден) и дополнительными факторами риска (например, беременность) получают дозу с антикоагулянтами для предупреждения повторения венозного тромбоза. Другой пример включает в себя вторичное предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у больных с анамнезом острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. В клинических условиях комбинация аспирина и клопидогреля (или других тиенопиридинов) может быть использована для предупреждения второго тромботического осложнения.
Противотромботические средства также дают для лечения состояния заболевания (т.е. для остановки его развития) после того, как оно уже возникло. Например, больных тромбозом глубоких вен лечат антикоагулянтами (т.е. гепарином, варфарином или ЬМ^Н) для предупреждения дальнейшего роста венозной окклюзии. Со временем эти средства также вызывают регрессию состояния заболевания, поскольку баланс между протромботическими факторами и антикоагулянтным/профибринолитическим путями изменяется в пользу последних. Примеры влияния на русло артериальных сосудов включают в себя лечение больных острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом аспирином и клопидогрелем для предупреждения дальнейшего роста сосудистых окклюзии и, в конечном счете, регрессии тромботических окклюзии.
Таким образом, противотромботические средства широко используют для первичного и вторичного предупреждения (т.е. для профилактики или снижения риска) тромбоэмболических нарушений, а также для лечения уже имеющегося тромботического процесса. Лекарственные средства, которые ингибируют коагуляцию крови, или антикоагулянты являются "важными средствами для предупреждения и лечения тромбоэмболических нарушений" (Ниъй, I. е1 а1., В1ооб, 105:453-463 (2005)).
- 51 030222
Альтернативный путь инициации коагуляции действует, когда кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей (например, во время гемодиализа, сердечно-сосудистой хирургической операции с использованием искусственного кровообращения, сосудистых трансплантатов, бактериального сепсиса), клеточных поверхностей, клеточных рецепторов, клеточного дебриса, ДНК, РНК и внеклеточных матриксов. Этот процесс также называют контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора XII приводит к конформационному изменению в молекуле фактора XII, тем самым облегчая активацию протеолитических активных молекул фактора XII (фактора ХПа и фактора XIII). Фактор ХПа (или XIII) имеет ряд целевых белков, в том числе прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы далее активирует фактор XII, что приводит к амплификации контактной активации. В качестве альтернативы серинпротеаза пролилкарбоксилпептидаза может активировать калликреин плазмы, связанный в комплекс с высокомолекулярным кининогеном в мультипротеиновом комплексе, образуемом на поверхности клеток и матриксов (ХИапа1-Майаг е! а1., В1оой, 108:192-199 (2006)). Контактная активация является опосредованным поверхностью процессом, отвечающим, отчасти, за регуляцию тромбоза и воспаления, и опосредованным, по меньшей мере отчасти, фибринолитическим, комплементарным, кининогеновым/кининовым и другими гуморальными и клеточными путями (для обзора см. Со1етап, К., "Соп1ас! Асйуайоп Ра!йтау", Ветоки-Мк апй ТЬготЬок1К, р. 103-122, Ирршсой ^ййатк & ХУШйпк (2001); δΟυη;^!', Α.Η., "Соп!ас! Асйуайоп", ТИготЬок1К апй ЧетоггИаде, р. 105-128 (1998)). Биологическая значимость системы контактной активации для тромбоэмболических заболеваний подтверждается фенотипом мышей с дефицитом фактора XII. Более конкретно, мышей с дефицитом фактора XII защищали от тромботической сосудистой окклюзии на нескольких моделях тромбоза, а также моделях инсульта, и фенотип мышей с дефицитом XII был идентичным таковому у мышей с дефицитом XI (Кеппе е! а1., 1. Ехр. Мей., 202:271-281 (2005); ЫетзсЬтШ е! а1., 1. Ехр. Мей., 203:513-518 (2006)). Тот факт, что фактор XI находится ниже по каскаду относительно фактора XIIа, в сочетании с идентичным фенотипом мышей с дефицитом XII и XI подтверждает, что система контактной активации может играть важную роль в активации фактора XI ш У1уо.
Фактор XI представляет собой профермент трипсиноподобной серинпротеазы и присутствует в плазме при относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация по внутренней связи К3691370 приводит к образованию тяжелой цепочки (369 аминокислот) и легкой цепочки (238 аминокислот). Последняя содержит типичную трипсиноподобную каталитическую триаду (Н413, Ό464 и δ557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее часто на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат высокоаффинные (0,8 нМ) специфические центры (130-500 в тромбоците) для активированного фактора XI. После активации фактор XIа остается связанным с поверхностью и распознает фактор IX в качестве нормального макромолекулярного субстрата (ОаПаш, Ό., Тгепйк Сатйюуакс. Мей., 10:198-204 (2000)).
В дополнение к механизмам активации по типу обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор активируемого тромбином фибринолиза (ТАИ), карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина фибрина, снижая способность фибрина стимулировать активацию плазминогена, зависимую от активатора плазминогена тканевого типа (!РА). В присутствии антител против ΡXIа разрушение сгустка может происходить быстрее вне зависимости от концентрации ТАИ в плазме (Войта, Β.Ν. е! а1., ТИготЬ. Кек., 101:329-354 (2001)). Таким образом, ожидается, что ингибиторы фактора XIа являются антикоагулянтами и профибринолитиками.
Следующее доказательство антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI основанона мышах, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит ίXI защищает мышей от вызванного хлоридом железа (РеС13) тромбоза сонной артерии (Кокеп е! а1., ТИготЬ. Каеток!, 87:774-777 (2002); \Уапд е! а1., 1. ТИготЬ. Шетой., 3:695-702 (2005)). Также дефицит фактора XI спасает перинатально летальный фенотип полного дефицита (СИап е! а1., Атег. 1. Ра1Ио1оду 2001, 158, 469-479). Более того, перекрестно реагирующие блокирующие функцию антитела павиана к человеческому фактору XI защищают от тромбоза артериовенозного шунта у павианов (ОтиЬет е! а1., В1оой, 2003, 102, 953-955). Доказательство противотромботического действия низкомолекулярных ингибиторов фактора XIа также раскрыто в публикации заявки на выдачу патента США № 2004/0180855 А1. При совместном рассмотрении эти исследования предполагают, что целевой фактор XI будет снижать предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим заболеваниям.
Генетическое доказательство указывает, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза, предполагая более безопасный профиль механизма фактора XI по сравнению с конкурентными противотромботическими механизмами. В отличие от гемофилии А (дефицита фактора VIII) или гемофилии В (дефицита фактора IX) мутации гена фактора XI, вызывающие дефицит фактора XI (гемофилию С), приводят только к слабому или умеренному геморрагическому диатезу, который характеризуется в первую очередь послеоперационным или посттравматическим и реже спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение возникает, главным образом, в ткани с высокими концентрациями веществ, обладающих эндогенной фибринолитической активностью (например, в ротовой полости и мочеполовой системе). Большинство случаев, к счастью, выявляется по дооперационному увеличению аРТТ (внутренний путь) без какого-либо предварительного анамнеза кровотечений.
- 52 030222
Повышенная безопасность ингибирования Х1а в качестве антикоагуляционной терапии также подтверждается тем фактом, что нокаутные по фактору XI мыши, у которых белок фактор XI не определяется, проходят нормальное развитие и имеют нормальную продолжительность жизни. Не получено данных о спонтанных кровотечениях. аРТТ (внутренний путь) увеличен пропорционально дозе гена. Представляет интерес то, что даже после выраженной стимуляции системы свертывания (пересечение хвоста) время кровотечения существенно не удлинялось по сравнению с диким типом и гетерозиготными особями из того же помета (ОаЛаш, Ό., РгоиЛегз ίη Вюзшеисе, 6:201-207 (2001); ОаЛаш, Ό. е! а1., В1ооЛ Соади1а!юи аиЛ НЬппо1уы5. 8:134-144 (1997)). При совместном рассмотрении эти наблюдения предполагают, что высокие уровни ингибирования фактора Х1а будут хорошо переносимы. Это прямо противоположно данным нацеленных на гены экспериментов с другими факторами свертывания за исключением фактора XII.
Ιη νίνο активация фактора XI может быть определена по образованию комплекса либо с ингибитором С1, либо с альфа-1 антитрипсином. В исследовании с 50 больными острым инфарктом миокарда (ΑΜΙ) приблизительно 25% больных имели уровни комплекса ЕЫ§Л выше верхней границы нормы. Это исследование может рассматриваться как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции больных с ΑΜI активация фактора XI способствует образованию тромбина (М1ииета, М.С. е! а1., Лг1епо5с1ег. ТЬготЬ. Уазе. Βίο1., 20:2489-2493 (2000)). Второе исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью выраженности коронарного артериосклероза и фактора XIа в комплексе с альфа-1 антитрипсином (Мигакатц Т. е! а1., Лг1егю8с1ег. ТЬготЬ. Уазе. Вю1., 15:1107-1113 (1995)). В другом исследовании уровни фактора XI выше 90-го перцентиля у больных были связаны с 2,2-кратным повышением риска венозного тромбоза (Меуегз, 1.С.М. е! а1., N. Еид1. I. МеЛ., 342:696-701 (2000)).
Кроме того, также желательно обнаружить новые соединения с улучшенной активностью ш \Лго анализах коагуляции по сравнению с известными ингибиторами серинпротеазы, таких как анализ активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ) или протромбинового времени (РТ) (для описания анализов аРТТ и РТ см. ОооЛшдЬ!, §.Н. е! а1., "Бсгеешид Тез!8 оГ Нето8!а818", И18огЛег8 оГ ТЬготЬо818 аиЛ Нето8!а818: Α СЬтса1 ОшЛе, 8есоиЛ ЕЛДюи, р. 41-51, МсОга^-НШ, Νον Уогк (2001)).
Также желательно и предпочтительно найти соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками в одной или более из следующих категорий, которые приведены в качестве примеров и не должны рассматриваться как ограничивающие: (а) фармакокинетические свойства, в том числе биодоступность при приеме внутрь, время полувыведения и клиренс; (Ь) фармацевтические свойства; (с) потребности в дозе; (Л) факторы, которые снижают амплитудные характеристики колебания концентрации в крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарственного средства на рецепторе; (Г) факторы, которые снижают склонность к клиническим взаимодействиям между лекарственными средствами; (д) факторы, которые снижают вероятность неблагоприятных побочных эффектов, в том числе селективность по отношению к другим биологическим целям; и (Ь) факторы, которые улучшают стоимость или осуществимость производства.
Доклинические исследования продемонстрировали значительные противотромботические эффекты низкомолекулярных ингибиторов фактора XIΑ на кроличьей и крысиной модели артериального и венозного тромбоза при дозах, которые сохраняют гемостаз (^оид Р.С. е! а1., 1оита1 оГ ТЬготЬо818 аиЛ ТЬготЬо1у818, 32(2):129-137 (Лид. 2011); 8сЬитасЬег, Υ. е! а1., 1оигиа1 оГ ТЬготЬо818 аиЛ Наето8!а818, 3(§ирр1. 1):Р1228 (2005); 8сЬитасЬег, Υ.Α. е! а1., Еиг. I. РЬагтасо1., 167-174 (2007)). Кроме того, наблюдали, что ш \Лго пролонгирование аРТТ специфическими ингибиторами XIа является хорошим прогностическим фактором эффективности на моделях тромбоза в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, ш \Лго тест аРТТ может быть использован в качестве упрощенного теста эффективности ш νί\Ό. Доклинические и клинические исследования с использованием антисмыслового ΡXI (ΑδΘ) показали эффективность на различных моделях венозного и артериального тромбоза по сравнению с варфарином или эноксарпарином без усиленного кровотечения (Вие11ег е! а1., ИОЕ 10,1056/№ЛМоа1405760 (2014)).
Используемый в настоящем документе термин "больной" охватывает все виды млекопитающих.
Используемый в настоящем документе термин "процесс лечения" или "лечение" означает лечение состояния заболевания у млекопитающего, в частности у человека, и включает в себя (а) ингибирование состояние заболевания, т.е. задержку его развития; и/или (Ь) облегчение состояние заболевания, т.е. обеспечение регрессии состояния заболевания.
Используемый в настоящем документе термин "профилактика" означает профилактическое лечение состояния заболевания для снижения и/или минимизации риска и/или снижения риска рецидива состояния заболевания путем введения больному терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Больные могут быть отобраны для профилактической терапии на основании факторов, которые, как известно, повышаютриск клинического состояния заболевания по сравнению с общей популяцией. Для профилактического лечения условия клинического состояния заболевания могут присутствовать или могут еще не присутствовать. Профилактическое лечение можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичную профилак- 53 030222
тику определяют как лечение для снижения или минимизации риска состояния заболевания у больного, у которого еще нет клинического состояния заболевания, тогда как вторичную профилактику определяют как минимизацию или снижение риска возврата или повторного возникновения того же или подобного клинического состояния заболевания.
Используемый в настоящем документе термин "предупреждение" означает предупреждающее лечение субклинического состояния заболевания у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического состояния заболевания. Больных отбирают для предупреждающей терапии на основании факторов, которые, как известно, повышают риск клинического состояния заболевания по сравнению с общей популяцией.
Используемый в настоящем документе термин "снижение риска" означает терапевтические методы, которые снижают частоту развития клинического состояния заболевания. Как таковые, терапевтические методы первичного и вторичного предупреждения являются примерами снижения риска.
Используемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективное количество" предусматривает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации в ингибировании фактора Х1а и/или калликреина плазмы и/или для предупреждения или лечения нарушений, перечисленных в настоящем документе. При применении в комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые дают предупреждающий или терапевтический эффект, при введении в комбинации, последовательно или одновременно.
Используемый в настоящем документе термин "тромбоз" относится к образованию или наличию тромба (тромбов); свертыванию крови внутри сосуда, которое может вызывать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых этим сосудом. Используемый в настоящем документе термин "эмболия" относится к внезапному блокированию артерии тромбом или инородным телом, которое было принесено в это место закупорки кровотоком. Используемый в настоящем документе термин "тромбоэмболия" относится к закупорке кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным кровотоком из места образования и закупорившим другой сосуд. Термин "тромбоэмболические нарушения" подразумевает как "тромботические", так и "эмболические" нарушения (определенные выше).
Используемый в настоящем документе термин "тромбоэмболические нарушения" включает в себя артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в камерах сердца или в периферическом кровяном русле. Используемый в настоящем документе термин "тромбоэмболические нарушения" также включает в себя конкретные расстройства, выбранные, без ограничения, из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, мерцания предсердий, первого или рецидивного инфаркта миокарда, скоропостижной смерти от ишемии, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз. Медицинские имплантаты или устройства включают в себя, без ограничения, протезированные клапаны, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, сосудистые порты доступа, вспомогательную желудочковую систему, а также искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают в себя, без ограничения, аортокоронарное шунтирование, чрескожные коронарные вмешательства и гемодиализ. Согласно другому варианту осуществления термин "тромбоэмболические нарушения" включает в себя острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцания предсердий, инфаркта миокарда, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза, мерцания предсердий и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцания предсердий, инфаркта миокарда, скоропостижной смерти от ишемии, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, окк- 54 030222
люзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза, мерцания предсердий и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцания предсердий, рецидивного инфаркта миокарда, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического нарушения, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, мерцания предсердий и венозного тромбоза.
Используемый в настоящем документе термин "инсульт" относится к эмболическому инсульту или атеротромботическому инсульту, возникающему из-за окклюзирующего тромбоза общей сонной, внутренней сонной или внутримозговых артерий.
Следует отметить, что тромбоз включает в себя окклюзию сосуда (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические нарушения могут быть результатом состояний, в том числе, без ограничения, атеросклероза, хирургических операций или осложнений хирургических операций, длительного обездвиживания, мерцания предсердий, врожденной тромбофилии, злокачественной опухоли, сахарного диабета, действия лекарственных препаратов или гормонов, осложнений беременности.
Тромбоэмболические нарушения часто ассоциируется у больных с атеросклерозом. Факторы риска атеросклероза включают в себя, без ограничения, мужской пол, возраст, гипертензию, липидные нарушения и сахарный диабет. Факторы риска атеросклероза являются в то же время факторами риска осложнений атеросклероза, т.е. тромбоэмболических нарушений.
Подобным образом, артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими нарушениями. Факторы риска артериальной фибрилляции и последующих тромбоэмболических нарушений включают в себя сердечно-сосудистое заболевание, ревматическое заболевание сердца, неревматическое заболевание митрального клапана, гипертензивное сердечно-сосудистое заболевание, хроническое заболевание легких и ряд различных сердечных патологий, а также тиреотоксикоз.
Сахарный диабет часто ассоциируется с атеросклерозом и тромбоэмболическими нарушениями. Факторы риска более распространенного типа 2 включают в себя, без ограничения, семейный анамнез, ожирение, отсутствие физической активности, расовые/этнические, предварительную нарушенную гликемию натощак или пробу на толерантность к глюкозе, анамнез гестационного сахарного диабета или рождения крупного ребенка, гипертензию, низкий холестерин НЭЬ и синдром поликистоза яичника.
Факторы риска врожденной тромбофилии включают в себя усиление функциональных мутаций в факторах коагуляции или потерю функциональных мутаций в антикоагулянтных или фибринолитических путях.
Тромбоз ассоциировали с рядом типов опухолей, например со злокачественной опухолью поджелудочной железы, злокачественной опухолью молочной железы, опухолями головного мозга, злокачественной опухолью легкого, злокачественной опухолью яичника, злокачественной опухолью предстательной железы, злокачественными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а также лимфомой Ходжкина или неходжкинской лимфомой. Последние исследования подтверждают, что частота злокачественной опухоли у больных тромбозом отражает частоту злокачественной опухоли конкретного типа в общей популяции (ЬеуПап, N. е! а1., Мебкше (Βа1ΐ^тο^е), 78(5):285-291 (1999); Ьеуте М. е! а1., N. Епд1. ί. Меб., 334(11):677-681 (1996); Β1οω, ΙΜ. е! а1., .ГАМА, 293(6):715-722 (2005)). Следовательно, наиболее распространенными злокачественными опухолями, ассоциированными с тромбозом, у мужчин являются злокачественные опухоли предстательной железы, толстой и прямой кишки, головного мозга и легкого, а у женщин - злокачественные опухоли молочной железы, яичника и легкого. Наблюдаемая частота венозной тромбоэмболии С^Е) у больных злокачественной опухолью является значительной. Варьирующие частоты "^Е между различными типами опухолей наиболее, вероятно, связаны с выбором популяции больных. Больные злокачественной опухолью с риском тромбоза могут обладать любыми или всеми из следующих факторов риска: (ί) стадия злокачественной опухоли (т.е. наличие метастаз), (ίί) присутствие центральных венозных катетеров, (ΐϊϊ) хирургические и противораковые терапевтические методы, в том
- 55 030222
числе химиотерапия, и (ίν) гормоны и антиангиогенные лекарственные средства. Таким образом, общая клиническая практика заключается во введении больным с прогрессирующими опухолями дозы гепарина или низкомолекулярного гепарина для предупреждения тромбоэмболических нарушений. Ряд препаратов низкомолекулярного гепарина был одобрен РОЛ для таких показаний.
Существуют три основные клинические ситуации при решении вопроса о предупреждении νΤΕ у терапевтического больного злокачественной опухолью: (ί) больной прикован к постели в течение длительных периодов времени; (ίί) амбулаторный больной получает химиотерапию или облучение и (ΐΐΐ) больному имплантированы центральные венозные катетеры. Нефракционированный гепарин (ИРН) и низкомолекулярный гепарин (ЬМ^Н) являются эффективными противотромботическими средствами у больных злокачественной опухолью, подвергшихся хирургическому вмешательству (МЕтсШ, Р. с1 а1., ВйЙ8к 1оигпа1 оГ 8итдегу, 88:913-930 (2001)).
А. 1п νίΐτο анализы.
Эффективность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов факторов коагуляции Х1а, νΐΐα, 1Ха, Ха, Х11а, калликреина плазмы или тромбина может быть определена с помощью соответствующих очищенных серинпротеаз соответственно и подходящего синтетического субстрата. Скорость гидролиза хромогенного или флуорогенного субстрата соответствующей серинпротеазой было измерено как в отсутствие, так и в присутствии соединений в соответствии с настоящим изобретением. Гидролиз субстрата, приводящий к высвобождению рЫА (паранитроанилина), который определяют спектрофотометрическим путем измерения повышения поглощения при 405 нм, или высвобождению АМС (аминометилкумарина), который определяют спектрофлуорометрическим путем измерения повышения эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Снижение в скорости изменения поглощения или флуоресценции в присутствии ингибитора указывает на ингибирование фермента. Такие способы известны рядовому специалисту в данной области. Результаты этого исследования выражены как константа ингибирования, К3.
Определения фактора Х1а выполняли в 50 мМ НЕРЕ8 буфере при рН 7,4, содержащем 145 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1 и 0,1% РЕО 8000 (полиэтиленгликоля; ίΤ Вакег или Р18кег 8аепййс). Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Х1а в конечной концентрации 25-200 пМ (Наета1о1од1с Тескпо1още8) и синтетического субстрата 8-2366 (пиро-О1и-Рто-Агд-рЫА; Сктотодешх или Апа8рес) при концентрации 0,0002-0,001 М.
Определения фактора νΐΡι выполняли в 0,005 М кальция хлорида, 0,15 М натрия хлорида, 0,05 М НЕРЕ8 буфера, содержащего 0,1% РЕО 8000 при рН 7,5. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора νΐΡι (Наета1о1од1с Тескпо1од1е8) или рекомбинантного человеческого фактора νΐΡι (Ыονο ЫотФ8к) в конечной анализируемой концентрации 0,5-10 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 10-40 нМ и синтетического субстрата Н-О-Ие-Рто-Атд-рЫА (8-2288; Сктотодешх или ВМРМ-2; Апа8рес) при концентрации 0,001-0,0075 М.
Определения фактора РХа выполняли в 0,005 М кальция хлорида, 0,1 М натрия хлорида, 0,0000001 М Кейибап (Вег1ех), 0,05 М ТК18 основания и 0,5% РЕО 8000 при рН 7,4. Кейибап добавляли для ингибирования небольших количеств тромбина в коммерческих препаратах человеческого фактора РХа. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора РХа (Наета1о1о§1с Тескпо1од1е8) в конечной анализируемой концентрации 20-100 нМ и синтетического субстрата РС1ХА2100-В (СеШетСкет) или РеГайиот РХа 3688 (н-П-Ееи-Рк'О1у-Агд-АМС; СеШегСкет) в концентрации 0,0004-0,0005 М.
Определения фактора Ха выполняли в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,5, содержащем 0,2 М натрия хлорида и 0,5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Ха (Наеша1о1од1с Тескпо1од1е8) в конечной анализируемой концентрации 150-1000 пМ и синтетического субстрата 8-2222 (В/-Пе-О1и (гамма-ОМе, 50%)-О1у-Атд-рЫА; Сктотодешх) при концентрации 0,0002-0,00035 М.
Определения фактора ХПа выполняли в 0,05 М НЕРЕ8 буфера при рН 7,4, содержащего 0,145 М ЫаС1, 0,05 М КС1 и 0,1% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора ХПа при конечной концентрации 4 нМ (Атепсап Э1адпо8Йса) и синтетического субстрата 8РΕСΤКОΖΥМΕ® #312 (Н-О-СНТ-О1у-Е-Ат§-рЫА, 2АсОН; Атепсап Э1адпо8Йса) при концентрации 0,00015 М.
Определения калликреина плазмы выполняли в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,4, содержащем 0,1-0,2 М натрия хлорида и 0,5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого калликреина плазмы (Еп/уте Ке8еагск ЬаЪога1ойе8) при конечной анализируемой концентрации 200 пМ и синтетического субстрата 8-2302 (Н-(П)-Рго-Рке-Атд-рЫА; Сктотодешх) при концентрации 0,00008-0,0004 М.
Определения тромбина выполняли в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,5, содержащем 0,2 М натрия хлорида и 0,5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (Наета1о1ощс Тескпо1още8 или Еп/уте Ке8еагск Л-аЪога1опе8) при конечной анализируемой концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата 8-2366 (пиро-О1и-Рго-Ат§-рЫА; Сктотодешх или Апа8рес) при концентрации 0,0002-0,0004 М.
- 56 030222
Константу Михаэлиса, Кт, для гидролиза субстрата каждой из протеаз определяли при 25 или 37°С при отсутствии ингибитора. Значения К1 определяли путем проведения реакции протеазы с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции проводили в течение 2О-18О мин (в зависимости от протеазы) и измеряли скорости (уровень изменения поглощения или флуоресценции относительно времени). Следующие отношения использовали для подсчета значений К1:
(4^/8)/(^+81
(νο-ν8)/ν8 = 1/(К1(1 + 8/Кт)) для конкурентного ингибитора с одним центром связывания; или νΛο = А + ((В-А)/1 + ((1С5о/(1)п))); и
К1 = 1С5О/(1 + 8/Кт) для конкурентного ингибитора; где νο - скорость в контроле в отсутствие ингибитора; ν8 - скорость в присутствии ингибитора;
V,,,,,,· - максимальная скорость реакции;
I - концентрация ингибитора;
А - минимальная остаточная активность (обычно равная О);
В - максимальная остаточная активность (обычно равная 1,О);
п - коэффициент Хилла, мера числа и кооперативного эффекта сайтов связывания потенциального ингибитора;
1С5О - концентрация ингибитора, которая приводит к 5О% ингибированию в условиях анализа;
К1 - константа диссоциации комплекса фермент:ингибитор;
8 - концентрация субстрата;
Кт - константа Михаэлиса для субстрата.
Селективность соединения может быть оценена с помощью отношения значения К1 для данной протеазы со значением К1 для представляющей интерес протеазы (т.е. селективность для РХ1а против протеазы Р = К1 для протеазы Р/К1 для РХ1а). Соединения с отношениями селективности >2О считают селективными.
Эффективность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов коагуляции может быть определена с использованием стандартного или модифицированного анализа свертывания. Повышение времени свертывания плазмы в присутствии ингибитора указывает на антикоагуляцию. Относительным временем свертывания является время свертывания в присутствии ингибитора, поделенное на время свертывания при отсутствии ингибитора. Результаты данного анализа могут быть выражены как 1С1,5х или 1С2х, концентрация ингибитора, необходимая для увеличения времени свертывания в 1,5 раза или 2 раза соответственно относительно времени свертывания при отсутствии ингибитора. 1С1,5х или 1С2х находят с помощью линейной интерполяции графиков относительного времени свертывания против концентрации ингибитора с использованием концентрации ингибитора, которая охватывает 1С1,5х или 1С2х.
Время свертывания определяли с использованием цитратной нормальной человеческой плазмы, а также плазмы, полученной от ряда видов лабораторных животных (например, крысы или кролика). Соединение разбавляли в плазме, начиная с 1О мМ маточного раствора ИМ8О. Конечная концентрация ИМ8О составляла менее 2%. Анализы свертывания плазмы выполняли в автоматизированном анализаторе коагуляции (8у§тех, ОаДе-ВеНппд, ППпоЕ). Подобным образом, время свертывания может быть определено у видов лабораторных животных или у людей, получивших дозу соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) определяли с использованием АСТ1Ы® (ОаДе-ВеНппд, ППпоЕ) согласно указаниям на вставке в упаковку. Плазму (О,О5 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. Добавляли АСТ1Ы® (О,О5 мл) в плазму и инкубировали еще 2-5 мин. Добавляли кальция хлорид (25 мМ, О,О5 мл) в реакционную смесь для инициации коагуляции. Время свертывания является временем в секундах от момента добавления кальция хлорида до выявления сгустка.
Протромбиновое время (РТ) определяли с использованием тромбопластина (1ппо\ап, Иайе-ВеЬгтд, 1Шпо18) согласно указаниям на вставке в упаковку. Плазму (О,О5 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. Добавляли тромбопластин (О,1 мл) в плазму для инициации коагуляции. Время свертывания является временем в секундах от момента добавления тромбопластина до выявления сгустка.
Определения химотрипсина выполняли в 5О мМ НЕРЕ8 буфера при рН 7,4, содержащего 145 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1 и О,1% РЕС 8ООО (полиэтиленгликоля; 1Т Вакег или Иккег 8с1епййс). Определения выполняли с использованием очищенного человеческого химотрипсина при конечной концентрации О,2-2 нМ (Са1Ыоскет) и синтетического субстрата 8-2586 (метоксисукцинил-Агд-Рго-Туг-РЫА; СЬготодешх) при концентрации О,ООО5-О,ОО5 М.
Определения трипсина выполняли в О,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,5, содержащего О,2 М натрия хлорида и О,5% РЕС 8ООО. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого трипсина (8щта) при конечной анализируемой концентрации О,1-1 нМ и синтетического субстрата 8-2222 (В/-11е-С1и (гамма-ОМе, 5О%)-С1у-Аг§-РЫА; СЬготодешх) при концентрации
О,ООО5-О,ОО5 М.
- 57 030222
Представленные для иллюстрации примеры, раскрытые ниже, тестировали в анализе фактор Х1а, описанном выше, и обнаружили наличие активности ингибитора фактора Х1а. Наблюдали диапазон активности ингибитора фактора Х1а (значения Κι) <10 мкМ (10000 нМ).
Представленные для иллюстрации примеры, раскрытые ниже, тестировали в анализе калликреина плазмы, описанном выше, при этом в некоторых примерах обнаружили активность ингибитора как фактора Х1а, так и калликреина плазмы. Для тех примеров, в которых наблюдали активность ингибитора калликреина плазмы как значения Κί<10 мкМ (10000 нМ), активность ингибитора сообщается.
В. 1п νίνο анализы.
Эффективность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве противотромботических средств может быть определена с помощью адекватных ш νίνο моделей тромбоза, в том числе ш νίνο электрически вызванного тромбоза сонной артерии и ш νίνο моделей тромбоза артерио-венозных шунтов кролика.
a) 1п νίνο модель электрически вызванного тромбоза сонной артерии (ЕСАТ).
В данном исследовании может быть использована кроличья модель ЕСАТ, описанная \νοπ§ е1 а1. (ί. ΡЬа^тасο1. Ехр. ТЬег., 295:212-218 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов обезболивают кетамином (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч ΙΜ) и ксилазином (10 мг/кг + 10 мг/кг/ч ЕУ1). Эти анестетики добавляют по необходимости. Зонд электромагнитного потока помещают на сегмент выделенной сонной артерии для отслеживания кровотока. Тестируемые средства или носитель должны вводиться (ί.ν., 1.р., 8.с. или перорально) перед инициацией тромбоза или после нее. Обработку лекарственным средством перед инициацией тромбоза используют для моделирования способности тестируемых средств предупреждать и снижать риск тромбообразования, тогда как введение дозы после инициации используют для моделирования способности лечить имеющееся тромботическое заболевание. Тромбообразование вызывают электрической стимуляцией сонной артерии в течение 3 мин при 4 мА, используя внешний биполярный электрод из нержавеющей стали. Кровоток в сонной артерии измеряют постоянно в течение 90 мин, чтобы отследить вызванную тромбом окклюзию. Общий кровоток в сонной артерии в течение 90 мин подсчитывают по правилу трапеций. Средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин затем определяют путем преобразования общего кровотока в сонной артерии в течение 90 мин в процент от общего контрольного кровотока в сонной артерии, который будет получен, если контрольный кровоток будет поддерживаться постоянным в течение 90 мин. ЕЭ50 (дозу, которая повышает средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин до 50% от контроля) соединений рассчитывают с помощью программы нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов с использованием сигмоидального уравнения Хилла для Етах (ЭеИаОгарЬ; 8Р88 1пс., СЬюа^, 1Ь).
b) 1п νίνο модель тромбоза артерио-венозных (АУ) шунтов кролика.
В данном исследовании может быть использована кроличья модель АУ шунта, описанная Αοπ§ е1 а1. (Αοπ^, Р.С. е1 а1., ί. Ρ1κ·ιγηκκο1. Ехр. ТЬег. 292:351-357 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов обезболивают кетамином (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч ΙΜ) и ксилазином (10 мг/кг +10 мг/кг/час ΙΜ). Эти анестетики добавляют по необходимости. Бедренную артерию, яремную вену и бедренную вену выделяют и катетеризируют. АУ шунтирующее устройство, заполненное физиологическим раствором, подсоединяют между бедренной артериальной и бедренной венозной канюлями. АУ шунтирующее устройство состоит из наружной части тайгоновых трубок (длина = 8 см; внутренний диаметр = 7,9 мм) и внутренней части трубок (длина = 2,5 см; внутренний диаметр = 4,8 мм). АУ шунт также содержит шелковую нить 2-0 (ЫЬюсп, δοте^ν^11е, Νί) длиной 8 см. Кровь течет из бедренной артерии через АУ шунт в бедренную вену. Контакт протекающей крови с шелковой лигатурой вызывает образование значительного тромба. Спустя 40 мин шунт отсоединяют и шелковую лигатуру, покрытую тромбом, взвешивают. Тестируемые средства или носитель вводят (ί.ν., 1.р., 8.с. или перорально) перед открыванием АУ шунта. Процент ингибирования тромбообразования определяют в каждой группе лечения. Значения Ш50 (дозу, которая вызывает 50% ингибирование тромбообразования) оценивают с помощью программы нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов, используя сигмоидальное уравнение Хилла для Етах (ЭеЬаОгарЬ; 8Р88 1пс., СЬюа^, 1Ь).
Противовоспалительный эффект этих соединений может быть продемонстрирован в анализе экстравазации с красителем Еνапδ В1ие с помощью мышей, дефицитных по С1-эстеразе. В этой модели мышам вводят соединение в соответствии с настоящим изобретением, краситель Еνаπδ В1ие вводят через хвостовую вену и экстравазацию голубого красителя определяют с помощью спектрофотомерии тканевых экстрактов.
Способность соединений в соответствии с настоящим изобретением снижать или предупреждать синдром системного воспалительного ответа, например, наблюдаемый при операциях с использованием искусственного кровообращения, может быть протестирована ш νίίτο в перфузионных системах или на операциях с искусственным кровообращением у больших млекопитающих, в том числе у собак и павианов. Показатели для оценки пользы соединений в соответствии с настоящим изобретением включают в себя, например, уменьшенную потерю тромбоцитов, сниженное количество комплексов тромбоцит/лейкоцит, пониженные уровни эластазы нейтрофилов в плазме, сниженная активация факторов ком- 58 030222
племента и сниженная активация и/или потребление белков контактной активации (калликреин плазмы, фактор XII, фактор XI, высокомолекулярный кининоген, ингибиторы С1-эстеразы).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть полезны в качестве ингибиторов дополнительных серинпротеаз, в частности, человеческого тромбина, человеческого калликреина плазмы и человеческого плазмина. За счет их ингибиторного действия эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, включая свертывание крови, фибринолиз, регуляцию артериального давления и воспаление, а также заживление ран, катализируемое вышеупомянутым классом ферментов. В особенности, соединения обладают применимостью в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих из-за повышенной тромбиновой активности вышеупомянутых серинпротеаз, таких как инфаркт миокарда, и в качестве реагентов, используемых в качестве антикоагулянтов в получении плазмы из крови для диагностических и других коммерческих целей.
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в таких пероральных дозированных формах как таблетки, капсулы (каждая из которых включает в себя составы длительного высвобождения или высвобождения в установленное время), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены во внутривенной (болюс или инфузия), внутриперитонеальной, подкожной или внутримышечной форме, при этом все используемые дозированные формы хорошо известны рядовым специалистам в области фармацевтики. Они могут быть введены отдельно, но, как правило, подлежат введению с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, как правило, признанным в уровне техники, для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим, включающим в себя вспомогательное вещество, вспомогательное средство или носитель, такой как разбавители, консерваторы, наполнители, средство регулирования сыпучести, разрыхлители, увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизирующие средства, отдушки, противобактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергаторы, в зависимости от природы способа введения и дозированных форм. Фармацевтически приемлемые носители составляют согласно ряду факторов, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Они включают в себя, без ограничения, тип и природу активного средства, подлежащего составлению; субъекта, которому вводят содержащую средство композицию; назначенный путь введения композиции и терапевтическое назначение, являющееся целевым. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полутвердых дозированных форм. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок помимо активного средства, при этом такие дополнительные ингредиенты подлежат включению в состав по ряду причин, например, стабилизация активного средства, связующие и т.д., хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, включенных в их подбор, находятся во многих легкодоступных источниках, таких как, например, КстищЮпА РЬагтасеиИса1 8с1спсс5. 18* Εάίίίοη (1990).
Режим дозировки для соединений в соответствии с настоящим изобретением, конечно, будет варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его способ и путь введения, вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса реципиента, природа и степень симптомов, вид сопутствующего лечения, частота лечения, путь введения, почечная и печеночная функция больного, а также желаемый эффект. Врач или ветеринар сможет определить и назначить эффективные количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, прекращения или подавления прогрессирования тромбоэмболического нарушения.
В качестве общего руководства, суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при использовании для указанных эффектов будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг/сутки. Наиболее предпочтительные внутривенные дозы будут варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в одной суточной дозе или суммарная суточная дозировка может быть введена поделенная на дозы два, три или четыре раза в сутки.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены парентеральным введением (например, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным или подкожным). При внутривенном или внутриартериальном введении доза может доставляться непрерывно или периодически. Кроме того, состав может быть разработан для внутримышечной и подкожной доставки, которая гарантирует постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Согласно одному варианту осуществления фармацевтической композицией является твердый состав, например высушен- 59 030222
ная распылением композиция, которая может быть использована как есть или к которой врач или больной перед применением добавляет растворители и/или разбавители.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей или чрескожными путями с использованием трансдермальных кожных пластырей. При введении в форме системы чрескожной доставки введение дозировки, конечно, будет непрерывным, а не периодическим на всем протяжении режима дозирования.
Соединения, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными средствами или носителями (совместно называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответствующим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и согласно традиционной фармацевтической практике.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, магния стеарат, дикальция фосфат, кальция сульфат, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желании или необходимости в смесь также могут быть включены подходящие связующие, скользящие средства, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают в себя крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как акациевая, трагакантовая, или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Скользящие средства, используемые в таких дозированных формах, включают в себя натрия олеат, натрия стеарат, магния стеарат, натрия бензоат, натрия ацетат, натрия хлорид и т.п. Разрыхлители включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть сопряжены с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть сопряжены с классом биоразрушаемых полимеров, применимых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-карболактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Твердые дисперсии также называют дисперсиями твердого состояния. Согласно некоторым вариантам осуществления любое соединение, описываемое в настоящем документе, составляют в виде высушенной распылением дисперсии (8ΌΌ). 8ΌΌ представляет собой однофазную аморфную молекулярную дисперсию лекарственного средства в полимерной матрице. Она представляет собой твердый раствор, полученный путем растворения лекарственного средства и полимера в растворителе (например, ацетоне, метаноле или подобном) и сушки раствора распылением. Растворитель быстро испаряется из капель, смесь полимера и лекарственного средства в которых быстро отвердевает, захватывая лекарственное средство в аморфной форме в виде аморфной молекулярной дисперсии.
Дозированные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве приблизительно 0,1-95 мас.% от суммарной массы композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, магния стеарат, стеариновую кислоту и т.п. Подобные разбавители могут быть использованы для получения прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов длительного высвобождения для обеспечения непрерывного высвобождения медикамента в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферного воздействия или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного распада в желудочнокишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут содержать краситель и ароматизатор для повышения приемлемости для больного.
- 60 030222
В целом, вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и растворы родственных сахаров, а также гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие средства и, при необходимости, буферные вещества. Антиоксиданты, такие как натрия бисульфит, натрия сульфит или аскорбиновая кислота, либо отдельно, либо в комбинации, являются подходящими стабилизирующими средствами. Также используют лимонную кислоту и ее соли, а также натрия ΕΌΤΑ. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описываются в КетшдХоп'з РЬагтасеи1гса1 5аепсе8, Маск РиЫЫйпд Сотрапу, стандартном справочнике в данной области.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением объединены с другими антикоагулянтными средствами, например, то суточная дозировка может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг соединения в соответствии с настоящим изобретением и от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела больного. Для таблетированной дозированной формы соединения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, могут присутствовать в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 300 мг на единицу дозирования, а второй антикоагулянт - в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг на единицу дозирования.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в комбинации с противотромбоцитарным средством, то в качестве общего руководства, как правило, суточная дозировка может составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 300 мг соединения в соответствии с настоящим изобретением и от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг противотромбоцитарного средства, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 4 мг соединения в соответствии с настоящим изобретением и от приблизительно 1 до приблизительно 3 мг противотромбоцитарных средств на 1 кг массы тела больного.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в комбинации с тромболитическим средством, то, как правило, суточная дозировка может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг соединения в соответствии с настоящим изобретением на 1 кг массы тела больного, а в случае тромболитических средств обычная дозировка тромболитического средства, которую вводят отдельно, может быть снижена на приблизительно 50-80% при введении с соединением в соответствии с настоящим изобретением.
В частности, при обеспечении в виде одной единицы дозирования существует потенциальная возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине при объединении соединения в соответствии с настоящим изобретением и второго терапевтического средства в одну единицу дозирования их составляют так, что, хотя активные ингредиенты и объединены в одну единицу дозирования, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. С помощью покрытия энтеросолюбильной оболочкой одного из активных ингредиентов, можно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте так, что один из этих компонентов не будет высвобождаться в желудке, а скорее будет высвобождаться в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который влияет на длительное высвобождение в желудочно-кишечном тракте, и также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент длительного высвобождения может быть, в качестве дополнения, покрыт энтеросолюбильной оболочкой так, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предусматривает составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером длительного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) низкой степени вязкости или другими подходящими материалами, известными в уровне техники, для дополнительного отделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов в соответствии с настоящим изобретением, либо вводимых в одной дозированной форме, либо вводимых в отдельных формах, но в одно и то же время одним и тем же способом, будут очевидны специалистам в данной области при прочтении настоящего раскрытия.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из открывателей калиевых каналов, блокаторов калиевых каналов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов натрий-протонного обменника, антиаритмических средств, антиатеросклеротических средств, антикоагулянтов, противотромботических средств, протромболитических средств, антагонистов фибриногена, диуретиков, антигипертензивных средств, ингибиторов АТФазы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, противодиабетических средств, противовоспалитель- 61 030222
ных средств, антиоксидантов, модуляторов ангиогенеза, противоостеопорозных средств, препаратов заместительной гормональной терапии, модуляторов рецепторов гормонов, пероральных контрацептивов, средств против ожирения, антидепрессантов, противотревожных средств, антипсихотических средств, антипролиферативных средств, противоопухолевых средств, противоязвенных средств и средств от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, средств гормона роста и/или стимуляторов секреции гормона роста, тиреоидомиметиков, противоинфекционных средств, противовирусных средств, противобактериальных средств, противогрибковых средств, снижающих холестерин/липид средств и терапевтических препаратов, корригирующих липидный профиль, а также средств, которые имитируют ишемическое прекондиционирование и/или оглушение миокарда или их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из антиаритмического средства, антигипертензивного средства, антикоагулянтного средства, противотромбоцитарного средства, ингибирующего тромбин средства, тромболитического средства, фибринолитического средства, блокатора кальциевых каналов, блокатора калиевых каналов, понижающего холестерин/липид средства или их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дипиридамола, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогреля, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, ксимелагатрана, дисульфатогирудина, активатора тканевого плазминогена, модифицированного активатора тканевого плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы или их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительным терапевтическим средством является антигипертензивное средство, выбранное из ингибиторов АСЕ, антагонистов рецепторов АТ-1, антагонистов бетаадренергических рецепторов, антагонистов рецепторов ЕТА, двойных антагонистов рецепторов ЕТА/АТ-1, ингибиторов ренина (алискерина) и ингибиторов вазопептидазы; антиаритмическое средство, выбранной из ингибиторов Цщ.; антикоагулянт, выбранный из ингибиторов тромбина, активаторов антитромбина-Ш, активаторов кофактора гепарина II, других ингибиторов фактора ХЫ, других ингибиторов калликреина, антагонистов ингибитора активатора плазминогена (РАЫ), ингибиторов ингибитора активируемого тромбином фибринолиза (ТАИ), ингибиторов фактора УПа, ингибиторов фактора РХа и ингибиторов фактора Ха, или противотромбоцитарное средство, выбранное из блокаторов ОРПЬ/Ша, блокаторов ОР №/ΊΧ, антагонистов активируемого протеазой рецептора 1 (РАК-1), антагонистов активируемого протеазой рецептора 4 (РАК-4), антагонистов рецептора ЕР3 простагландина Е2, антагонистов рецептора коллагена, ингибиторов фосфодиэстеразы-Ш, антагонистов рецептора Р2Υ1, антагонистов Р2Υ12, антагонистов рецептора тромбоксана, ингибиторов циклокигеназы-1 и аспирина или их комбинации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительным терапевтическим средством(ами) является противотромбоцитарное средство или их комбинация.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительным терапевтическим средством является противотромбоцитарное средство клопидогрель.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Термин "введенный в комбинации" или "комбинированная терапия" означает, что соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводят одновременно млекопитающему, подлежащему лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в одно и то же время или последовательного в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени так, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения, которые могут быть введены в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, без ограничения, антикоагулянты, антитромбиновые средства, противотромбоцитарные средства, фибринолитические средства, гиполипидемическое средства, антигипертензивные средства и противоишемические средства.
Другие антикоагулянтные средства (или ингибирующие коагуляцию средства), которые могут быть использованы в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя варфарин, гепарин (либо нефракционированный гепарин, либо любой коммерчески доступный низкомолекулярный гепарин, например ЬОУЕЫОХ®), синтетический пентасахарид, ингибиторы тромбина прямого действия, в том числе гирудин и аргатробан, а также другие ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора !Ха, ингибиторы фактора Ха (например, АКЕХТКА®, апиксабан, ривароксабан,
- 62 030222
ЬУ-517717, ПИ-176Ь, ПХ-9065а и раскрытые в АО 98/57951, АО 03/026652, АО 01/047919 и АО 00/076970), ингибиторы фактора ΧΙΑ и ингибиторы активированных ТАИ и ΡΑΙ-1, известные в уровне техники.
Используемый в настоящем документе термин "противотромбоцитарные средства" (или ингибирующие тромбоциты средства) означает средства, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или выделения содержимого гранул тромбоцитов. Такие средства включают в себя, без ограничения, различные известные нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как ацетаминофенон, аспирин, кодеин, диклофенак, дроксикам, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, мефенамат, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сульфинпиразон, сулиндак и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из Ν8ΑΙΌ аспирин (ацетилсалициловая кислота или А8А) и пироксикам являются предпочтительными. Другие подходящие ингибирующие тромбоциты средства включают в себя антагонисты гликопротеина ПЬ/Ша (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб и интегрелин), антагонисты рецептора тромбоксана А2 (например, ифетробан), ингибиторы тромбоксан-А-синтетазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-ΙΙΙ (ΡΌΕ-ΙΙΙ) (например, дипиридамол, цилостазол) и ингибиторы ΡΌΕ-ν (такие как силденафил), антагонисты активируемого протеазой рецептора 1 (РАК-1) (например, Е-5555, 8СН-530348, 8СН-203099, 8СН-529153 и 8СН-205831), а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Другими примерами подходящих противотромбоцитарных средств для применения в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, с аспирином или без такового, являются антагонисты рецепторов АДФ (аденозиндифосфата), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов Ρ2Υι и Ρ2Υι2, при этом Ρ2Υι2 является более предпочтительным. Предпочтительные антагонисты рецептора Ρ2Υι2 включают в себя клопидогрель, тиклопидин, празугрель, тикагрелор и кангрелор, а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин и клопидогрель также являются предпочтительными соединениями, поскольку они известны своим более мягким, нежели аспирин, действием на желудочно-кишечный тракт при использовании. Клопидогрель является еще более предпочтительным средством.
Предпочтительным примером является тройная комбинация соединения в соответствии с настоящим изобретением, аспирина и другого противотромбоцитарного средства. Предпочтительно противотромбоцитарным средством является клопидогрель или празугрель, более предпочтительным является клопидогрель.
Используемый в настоящем документе термин "ингибиторы тромбина" (или антитромбиновые средства) означает ингибиторы серинпротеазы тромбина. Посредством ингибирования тромбина нарушаются различные тромбин-опосредованные процессы, такие как тромбин-опосредованная активация тромбоцитов (это, например, агрегация тромбоцитов и/или выделение содержимого гранул тромбоцитов, в том числе серотонина) и/или образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известен специалисту в данной области, и эти ингибиторы предполагаются к использованию в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Такие ингибиторы включают в себя, без ограничения, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин, аргатробан, дабигатран, АХО-0837 и те, которые раскрыты в АО 98/37075 и АО 02/044145, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают в себя Ν-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные С-концевой α-аминобороновой кислоты лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующие аналоги изотиоурония. Используемый в настоящем документе термин "гирудин" предусматривает подходящие производные или аналоги гирудина, обозначенные в настоящем документе как гирулоги, такие как дисульфатогирудин.
Используемый в настоящем документе термин "тромболитические (или фибринолитические) средства (или тромболитики или фибринолитики)" означает средства, которые лизируют кровяные сгустки (тромбы). Такие средства включают в себя активатор тканевого плазминогена (ТРА, природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (пРА), ингибиторы фактора νΙΙη, ингибиторы тромбина, ингибиторы факторов РХа, Ха и ΧΙη, ингибиторы ΡΑI-1 (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы активированного ТАИ, ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный активатор комплекса плазминогена и стрептокиназы, в том числе их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Используемый в настоящем документе термин "анистреплаза" относится к анизоилированному активатору комплекса плазминогена и стрептокиназы, как описано, например, в заявке на выдачу европейского патента № 028489, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Используемый в настоящем документе термин "урокиназа" предназначен для обозначения и двухцепочечной, и одноцепочечной урокиназы, последняя также называется в настоящем документе проурокиназой.
Примеры подходящих снижающих холестерин/липид средств и улучшающих липидный профиль терапевтических средств для применения в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением включают в себя ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (например, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), модуляторы активности рецепторов липопротеина низкой плотности (ЬВЬ) (например, ингибиторы НОЕ-402, ΡСδΚ9), секвестран- 63 030222
ты желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), никотиновую кислоту или ее производные (например, ΝΙΑ8ΡΑΝ®), модуляторы СРК109В (рецептора никотиновой кислоты), производные фенофиброевой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и другие альфамодуляторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАК), модуляторы РРАКйеЙа (например, С^-501516), модуляторы РРАКдатта (например, розиглитазон), соединения, которые обладают многофункциональностью в отношении модулирования активностей различных комбинаций РРАКа1рйа, РРАКдатта и РРАКйеИа, пробуокл или его производные (например, АС1-1067), ингибиторы всасывания холестерина и/или ингибиторы подобных белку Ниманна-Пика С1 переносчиков (например, эзетимиб), ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (например, СР-529414), ингибиторы скваленсинтазы и/или скваленэпоксидазы или их смеси, ингибиторы ацилкоэнзим А:холестерилацилтрансферазы (АСАТ) 1, ингибиторы АСАТ2, двойные ингибиторы АСАТ1/2, ингибиторы транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (или ингибиторы апикальных натрий-козависимых транспортеров желчных кислот), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, альфа-модуляторы печеночного Х-рецептора (ЬХК), модуляторы ЬХКЬе!а, двойные альфа-/бетамодуляторы ЬХК, модуляторы РХК, омега-3 жирные кислоты (например, 3-РИРА), растительные станолы и/или сложные эфиры жирных кислот и растительных станолов (например, сложный эфир ситостанола, используемый в маргарине ВЕХЕСОЬ®), ингибиторы эндотелиальной липазы и функциональные миметики НОЬ, которые активируют обратный транспорт холестерина (например, миметики производных ароА1 или пептида ароА1).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть объединены с растворимыми ингибиторами гуанилатсинтазы, ингибиторами химазы, ингибиторами КОМК, ингибиторами АСЕ, ингибиторами АТ1, ингибиторами АТК, ингибиторами ИЕР и другими соединениями для лечения сердечной недостаточности.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также пригодны в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля, в тестах или анализах, включающих ингибирование тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Такие соединения могут быть обеспечены в коммерческих наборах, например, для использования в фармацевтическом исследовании, касающемся тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в качестве эталона в анализе сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это подтвердит экспериментатору, что анализ выполнен правильно и обеспечит основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для тестирования их эффективности.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в диагностических исследованиях, связанных с тромбином, фактором УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреином плазмы. Например, присутствие тромбина, фактора УПа, 1Ха, Ха Х1а и/или калликреина плазмы в неизвестном образце может быть определено путем добавления соответствующего хромогенного субстрата, например, 82366 для фактора Х1а, к ряду разведений, содержащих тестируемый образец и по необходимости одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением. Если продуцирование рNΑ наблюдается в растворах, содержащих тестируемый образец, но не в присутствии соединения в соответствии с настоящим изобретением, то можно заключить, что фактор Х1а присутствовал.
Исключительно мощные и селективные соединения в соответствии с настоящим изобретением, имеющие значения К! менее или равные 0,001 мкМ в отношении целевой протеазы и более или равные 0,1 мкМ в отношении других протеаз, могут быть также использованы в диагностических исследованиях, предусматривающих количественное определение тромбина, фактора УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы в образцах сыворотки. Например, количество фактора Х1а в образцах сыворотки может быть определено тщательным титрованием протеазной активности в присутствии соответствующего хромогенного субстрата, 82366, с мощным ингибитором фактора Х1А в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. Используемый в настоящем документе термин "изделие" предусматривает, без ограничения, наборы и упаковки. Изделие в соответствии с настоящим изобретением содержит (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение в соответствии с настоящим изобретением или его форму фармацевтически приемлемой соли; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного нарушения (определенного ранее). Согласно другому варианту осуществления в листке-вкладыше указано, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (определенной ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного нарушения. Изделие также может содержать (й) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (Ь) помещены внутрь второго контейнера, и компонент (с)
- 64 030222
помещен внутри или снаружи второго контейнера. "Помещенный внутри первого и второго контейнеров" означает, что соответствующий контейнер содержит препарат в своих границах.
Первый контейнер является вместилищем для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или розничной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, сосуда, пузырька, флакона, шприца, тюбика (например, для крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер является контейнером для хранения первого контейнера и необязательно листкавкладыша. Примеры вторых контейнеров включают в себя, без ограничения, коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, пакеты, мешки (например, бумажные или пластиковые мешки), мешочки и сумки. Листок-вкладыш может быть физически прикреплен к внешней стороне первого контейнера с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления или может оставаться внутри второго контейнера без какого-либо физического средства крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы листок-вкладыш расположен на внешней стороне второго контейнера. В случаях размещения на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления. В качестве альтернативы, он может прилежать к внешней стороне второго контейнера или касаться ее, не будучи физически прикрепленным.
Листок-вкладыш является этикеткой, биркой, ярлыком и т.п., в которых приведена информация, относящаяся к фармацевтической композиции, размещенной внутри первого контейнера. Приведенная информация обычно определяется контрольным органам, управляющим территорией, на которой изделие продается (например, Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов Америки). Предпочтительно в листке-вкладыше, в частности, излагаются показания, для применения по которым данная фармацевтическая композиция одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, с которого человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем. Предпочтительно листок-вкладыш является подходящим для печати материалом (например, бумагой, пластиком, картоном, фольгой, самоклеющейся бумагой или пластиком и т.п.), на котором приведена необходимая информация (например, напечатана или приложена).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующих описаний типичных вариантов осуществления, которые приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры были осуществлены, выделены и охарактеризованы с использованием способов, раскрытых в настоящем документе.
VI. Общие схемы синтеза.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы многими способами, доступными специалистам в области органической химии (Майгаиб, РР. с( а1., Не1егосус1е8, 16(1):35-37 (1981)). Ниже описываются общие схемы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые рядовой специалист в данной области может применять для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Различные способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением будут очевидны специалистам данной области. В качестве дополнения, различные стадии в синтезе могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения желаемого соединения или соединений.
Примеры соединений в соответствии с настоящим изобретением, полученных способами, описанными в общих схемах, приведены в разделе промежуточных соединений и примеров, изложенных далее. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено методиками, известными рядовому специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов хиральной препаративной НРЬС. В качестве альтернативы, соединения примеров могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Они включают в себя, без ограничения, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для контроля диастереоселективности трансформаций, с обеспечением энантиомерно обогащенных продуктов при отщеплении хиральных вспомогательных групп.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены рядом способов, известных рядовому специалисту в области органического синтеза. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы с использованием способов, описываемых ниже, вместе со способами синтеза, известными в уровне техники химии органического синтеза, или их вариаций, очевидных специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают в себя, без ограничения, описываемые ниже. Реакции выполняют в растворителе или в смеси растворителей, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для осуществляемых трансформаций. Специалистам в области органического синтеза следует понимать, что функциональная группа, присутствующая на молекуле, должна соответствовать целям трансформаций. Иногда требуется решение о модификации порядка стадий синтеза или о выборе среди других одной конкретной схемы способа для получения же- 65 030222
лаемого соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Также следует понимать, что другим важным вкладом в планирование любого направления синтеза в данной области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реактивной функциональной группы, присутствующей в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетный отчет, описывающий многочисленные альтернативы для обученного практика, представлен у Сгеепе с1 а1. (ΡΓοΙοοΙίνο Сгоирз ш Огдатс 8уп1Нс515. Роийй Εάίΐίοπ. ХУПсу-Пйсгесюпсс (2006)).
Типичные пиримидиноновые соединения 1а в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, как описано на схеме 1. С использованием модифицированной процедуры, описанной у Х1ао (Огдатс Ьсйсгв, 11:1421 (2009)), соответствующим образом замещенные пиримидин-4-ольные производные 1Ь могут быть сопряжены с подходящим образом замещенным макроциклическим амином 1с в присутствии НАТи и ΌΒυ в растворителе, таком как СН3СЫ, с обеспечением пиримидиноновых соединений 1а. Если кольцо А представляет собой 8ЕМ-защищенное имидазольное кольцо, то дополнительную стадию снятия защитной группы с использованием 4н. НС1 в диоксане или ТРА в ЭСМ применяют для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Схема 1
Схема 2 описывает синтез соответствующим образом замещенных пиримидин-4-ольных производных 1Ь. Сочетание Сузуки-Мияура между 6-хлорпиримидин-4-олом (2а) и подходящим образом замещенной гетероарилбороновой кислоты или сложного эфира 2с в присутствии основания, такого как основание Хунига, или трехосновного калия фосфата в смеси растворителей, таких как толуол и этанол или ТНР, с использованием предкатализатора, такого как Ρά(ΡΡ13)4 или ХРйоз 2-го поколения, обеспечивает 1Ь. В качестве альтернативы при использовании 4-хлор-6-метоксипиримидина 2Ь требуется дополнительная стадия снятия защитной группы с использованием водной НВг при повышенных температурах с обеспечением пиримидин-4-ольных производных 1Ь.
Промежуточные соединения для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых кольца А и В представляют собой 6-членный гетероциклил (в примере пиридин), могут быть получены из подходящим образом замещенных альдегидов 3а согласно общему способу, представленному на схеме 3. Конденсация альдегида 3а (Х = Ы, Υ = Ζ = М = СН), полученного согласно модифицированной процедуре, описанной у Ысд1 (8уйЬс518, 991 (1996)), с (8)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии безводного меди сульфата или цезия карбоната в растворителе, таком как ЭСМ, дает сульфинимин 3Ь (Е11тап, 1., 1. Огд. СНст., 64:1278 (1999)). С использованием модифицированной процедуры, описанной у Кийик (Тсйайсйгоп Ьсйсгв, 45:6641 (2004)), соответствующим образом замещенные реактивы Гриньяра, например аллилмагния бромид, могут быть добавлены в сульфинимин 3Ь с получением сульфинамида 3 с в виде смеси диастереомеров, которые могут быть разделены на различных стадиях последовательности. Диастереоселективность при добавлении аллилмагния бромида к сульфинимину 3Ь может быть улучшена путем применения индия(111) хлорида согласно модифицированной процедуре Хи (Хи, М.-Н., Огдатс Ьсйсгв, 10(6):1259 (2008)). Сочетание Сузуки-Мияура между 4-хлорпиридином 3с и подходящим образом замещенной гетероарилбороновой кислотой или сложного эфира 3е в присутствии основания, такого как калия фосфат, в смеси растворителей, таких как ОМ8О и Н2О или ОМР, с исполь- 66 030222
зованием предкатализатора, такого как комплекс Рй(йррГ)С12-СН2С12, обеспечивает 3д. В качестве альтернативы сочетание Сузуки-Мияура между бороновой кислотой 3й и подходящим образом замещенным гетероарилгалидом 3Г может быть использовано для получения 3д. Взаимное превращение защитной группы может быть выполнено в две стадии с получением 3Н. В качестве альтернативы взаимное превращение защитной группы может происходить изначально на 3 с с последующим сочетанием СузукиМияура. Затем анилин 3Н может быть сопряжен с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой 3ί с использованием Т3Р® и основания, такого как пиридин, с получением амида 3|. С использованием модифицированной процедуры, описанной у Ьоуе1у (Те1гаНейгоп Ьейетк, 44:1379 (2003)), 3_), после предварительной обработки п-толуолсульфоновой кислотой с образованием иона пиридиния, может быть циклизирован путем метатезиса с закрытием кольца с использованием катализатора, такого как катализатор Граббса второго поколения, в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, ОСЕ или толуол, при повышенной температуре с получением пиридин-содержащего макроцикла 3к. Алкен может быть восстановлен водородом посредством либо палладия на угле, либо оксида платины, и последующее снятие защитной группы с помощью ТРА в ЭСМ или 4 М НС1 в диоксане обеспечивает амин 31. Соединения формулы 31 могут быть превращены в соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно схеме 1.
Способы синтеза широкого ряда замещенных пиридиновых соединений, применимых в качестве исходных материалов для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны в уровне техники и были глубоко рассмотрены (для примеров способов, применимых для получения пиридиновых исходных материалов см. КгоеНпке, Р., 8уп1Не515, I (1976); АЬтатоуНсН, К.А., ей., "Рупйше апй Ш ПепуаНуек", ТНе СНениДгу оГ Не1егосусПс Сотроипйк, 14(8ирр1. 1-4), 1оНп \УПеу & 8опк, Ыете Υо^к (1974); ВоиНоп, А.Г е1 а1., ейк., СотргеНепйуе Не1егосусПс СИениЩу, 2:165-524, Регдатоп Рге88, Ыете Υо^к (1984); МсКШор, А., ей., СотргеНепйуе Не1егосусПс СИениЩу, 5:1-300, Регдатоп Ргекк, Ыете Υо^к (1996)).
В случаях, когда соответствующим образом замещенные бороновые кислоты, коммерчески не доступны, может быть применена модификация этого подхода, при этом гетероарилгалид подвергают опосредованному палладием сочетанию с дибороновыми соединениями, такими как бис(пинаколят)дибор или бис-(неопентилгликолят)дибор, с обеспечением соответствующих 4,4,5,5-тетраметил[1.3.2]диоксабороланового или 5,5-диметил[1.3.2]диоксабороланового промежуточных соединений с использованием способа Ыйуата. Т. е1 а1. (1. Огд. СНет., 60(23):7508-7510 (1995)). В качестве альтернативы, то же самое промежуточное соединение может быть получено путем реакции проме- 67 030222
жуточного соединения галида с соответствующим диалкоксигидробораном, как описано у Мига!а е! а1. (I. Οι^. СЬет., 62(19):6458-6459 (1997)). Промежуточные соединения пинаколята бора могут быть использованы вместо бороновых кислот для сочетания с арил/гетероарилгалидами или трифлатами или промежуточное соединение пинаколята бора может быть превращено в бороновые кислоты. В качестве альтернативы соответствующие бороновые кислоты могут быть получены путем обмена металл-галоген арил/гетероарилгалида, гашения триалкоксиборатным реагентом и обработки водой с обеспечением бороновых кислот (М1уаига, Ν. е! а1., СЬет. Кем, 95:2457 (1995)).
Также следует понимать, что объем промежуточного синтеза может быть дополнительно расширен за счет применения методики сочетания Сузуки-Мияура, поскольку предшествующие гетероарилгалиды или трифлаты, описанные выше, также являются предшественниками в методах перекрестного сочетания типа δϋ1^„ №д18Ы, Шуата и 1<итай (Таир, I., ТгаикШоп Ме!а1 Кеадепй апй Са!а1у8!8: Ьитоуакощ т Οι^ιπΚ δуп!Ье8^8, 1оЬп \УПеу & δοпδ (2000); Таир, I., Ра11айшт Кеадеп!8 апй Са!а1уз!8: [ппоуакощ т Οι^ηιΚ δуп!Ье8^8, 1оЬп \УПеу & δοпδ (1996)).
Промежуточные соединения для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых кольцо А представляет собой имидазольное кольцо, могут быть получены из подходящим образом Ν-защищенного аллилглицина (4а) согласно общему способу, представленному на схеме 4 (Соп!оиг-Са1сега е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ьей., 11(5):741-745 (2001)). Конденсация 4а с соответствующим образом замещенным альфа-бром-кетоном, несущим гетероарильную группу 4Ъ, в присутствии подходящего основания, такого как калия бикарбонат, калия карбонат или цезия карбонат, в подходящем растворителе, таком как ИМР, обеспечивает кетоэфирное промежуточное соединение, которое может быть циклизировано с получением имидазола 4с путем нагревания в присутствии избытка аммония ацетата в растворителе, таком как толуол или ксилен. Эту последнюю трансформацию можно удобно выполнять в небольшом масштабе при 160°С в микроволновом реакторе или в большом масштабе путем нагревания смеси с обратным холодильником при удалении воды ловушкой Дина-Старка. Полученное в результате имидазольное промежуточное соединение 4с затем защищают путем обработки с помощью δЕМ-С1 в присутствии основания, такого как натрия гидрид или дициклогексилметиламин, в растворителе, таком как ΤΗΡ или ИСМ. Полученный в результате гетероарилбромид 4й затем превращают в соответствующий аминогетероциклил 4е путем нагревания в закупоренном сосуде с избытком аммония гидроксида в присутствии меди йодида, основания, такого как калия карбонат, и каталитического количества пролина в ΩΙ^δΟ в качестве растворителя. Ацилирование 4е подходящей алкеновой кислотой и связующим средством, таким как Т3Р® или реагент ВОР, или в качестве альтернативы путем обработки хлоридом алкеновой кислоты в присутствии основания, такого как ТЕА, ИГРЕА или пиридин, обеспечивает диен 4ί, который подвергается метатезису закрытия кольца путем нагревания в разбавленном растворе в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты и катализатора Граббса второго поколения в подходящем растворителе, таком как ИСМ или ИСЕ, с обеспечением соответствующего макроцикла 4д. В качестве альтернативы КСМ может быть выполнен в микроволнах при повышенных температурах без ρΤδΟΗ. Восстановление двойной связи с последующим бромированием с помощью NВδ при комнатной температуре дает 4Ь. Сочетание Сузуки-Мияура с метилбороновой кислотой или тетраметилстаннаном и удаление защитной группы (РС) обеспечивает промежуточное соединение 4ί. Промежуточное соединение 4ί может быть превращено в соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно стадиям, описанным на схеме 1.
- 68 030222
Схема 4
Схема 5 описывает промежуточные соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых кольцо В представляет собой гетероциклил (в примере пиразол). Хлор пиридин 3Ь подвергают взаимному превращению защитной группы с обеспечением 5а, которое может быть сопряженным с 4-нитропиразолами 5Ь при нагревании с солью Рб(П), такой как Рб(ОАс)2, в присутствии фосфинового лиганда и основания, такого как калия карбонат, в растворителе, таком как ЭМР или ОМА, как описано у 8аше8 (Со1кЬтап, К., 1асцие8, Т.Ь. апб §ате8, Ό., 1. Ат. СЬет. 8ос, 131:3042 (2009)). Восстановление с помощью цинк/НОАс нитропиразола 5с с последующим амидированием с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой 5ά обеспечивает 5е. Затем выполняют макроциклизацию путем метатезиса с закрытием кольца с использованием рутениевого катализатора Граббса второго поколения с получением 5ί. Гидрогенизация полученного в результате олефина и отщепление защитной группы дает амин 5д. Соединения формулы 5д могут быть превращены в соединения в соответствии с настоящим изобретением путем сочетания с подходящим образом замещенным пиримидин-4-ольным производным 1Ь согласно схеме 1.
- 69 030222
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, несущие альтернативное региохимическое пиразольное замещение, могут быть синтезированы, как показано на схеме 6. Если К представляет собой подходящую защитную группу (в примере триметилсилилэтоксиметил), то снятие защитной группы 6а до 6Ъ может сопровождаться алкилированием с помощью алкилгалида при основных условиях при реакции с бороновой кислотой в присутствии соли Си(11), такой как Си(ОАс)2, или при реакции с арилйодидом в присутствии Си1 и диаминового лиганда. В большинстве случаев алкилирование проходит с получением исключительно продукта, показанного в 6с. В некоторых случаях продукты с пиразольной региохимией, показанные на схеме 5, образуются в качестве минорного компонента.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, несущие альтернативное региохимическое пиразольное замещение, могут быть синтезированы, как показано на схеме 6. Если К представляет собой подходящую защитную группу (в примере триметилсилилэтоксиметил), то снятие защитной группы 6а до 6Ъ может сопровождаться алкилированием с помощью алкилгалида при основных условиях при реакции с бороновой кислотой в присутствии соли Си(11), такой как Си(ОАс)2, или при реакции с арилйодидом в присутствии Си1 и диаминового лиганда. В большинстве случаев алкилирование проходит с получением исключительно продукта, показанного в 6с. В некоторых случаях продукты с пиразольной региохимией, показанные на схеме 5, образуются в качестве минорного компонента.
- 70 030222
Схема 6
Промежуточные соединения для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых К1а представляет собой -Р, могут быть получены согласно схеме 7. Олефин 5ί может быть подвергнут гидрофторированию, что дает до четырех изомерных алкилфторидов. Последующее разделение изомеров, снятие защитной группы амина выполняют путем воздействия либо ТРА, либо НС1, как ранее показано на схемах 3-5. Промежуточное соединение 7а и 7Ь может быть превращено в соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно процедуре, описанной на схеме 1.
Схема 7
Промежуточные соединения для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, соответствующих формуле V, могут быть получены согласно схеме 8. Осуществляют реагирование хлорпиридина 5а с водным гидразином с образованием замещенного гидразина 8а. Этот гидразин может быть циклизирован при обработке α-цианокетонами 8Ь с получением аминопиразолов 8с. Эти промежуточные соединения 8с могут быть превращены в соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно процедурам, описанным на схемах 1 и 3.
Схема 9 описывает синтез соответствующим образом замещенных пиримидин-4-ольных производных, в которых О1 представляет собой замещенный фенил. Анилин 9а может быть превращен в соответ- 71 030222
ствующим образом замещенный триазол 9Ь в одном реакторе с последовательностью из двух стадий. В частности, анилин 9а превращают в арилазид ш 8Йи с последующим добавлением цикла с помощью соответствующим образом замещенного алкина в присутствии медного катализатора, такого как Си2О, с обеспечением 9Ь. Деметилирование 9Ь согласно схеме 2 обеспечивает пиримидин-4-ольные производные 9с. Если К10 представляет собой триметилсилильную группу, то силильный фрагмент может быть превращен в хлорид при повышенной температуре с ЫС8 в присутствии силикагеля. Анилин 9а может быть превращен в йодид 9ά с р-ТкОН, ЫаЫО2 и Ыа1. Подвергая йодид 9ά ряду Ы-арилирования или сочетаний Сузуки-Мияура с последующим деметилированием согласно схеме 2, получают дополнительные пиримидин-4-ольные производные 9е. Если К8 представляет собой тетразол, то промежуточное соединение 9д может быть получено сначала путем обработки анилина 9а триметоксиметаном и натрия изодом с последующим деметилированием согласно схеме 2.
Схема 9
Схема 10 описывает синтез соответствующим образом замещенных пиримидин-4-ольных производных, в которых К представляет собой тиадиазол. Бромид 10а может быть превращен в ацетильное соединение 10Ь путем сочетания с 1-(триметилсилил)этаноном с Ρά катализатором. 10Ь может реагировать с этилгидразинкарбоксилатом с образованием 10с, который при обработке с помощью 8ОС12 дает тиадиазольное соединение 10ά. Промежуточное соединение 10е может быть получено путем деметилирования 10ά согласно схеме 2.
Схема 10
На схеме 11 показан типичный синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых кольцо А представляет собой метоксипиридин. Бензальдегид 11а используют в реакции ХорнераВадсворта-Эммонса с (8)-трет-бутил(1-(диметоксифосфорил)-2-оксогекс-5-ен-3-ил)карбаматом (ранее описанный синтез) с получением 11Ь. Затем енон 11Ь превращают в ключевое промежуточное соединение 11с путем обработки с помощью ЫН4ОАс и разделяют хиральной хроматографией на 11ά1 и 11ά2. С
- 72 030222
помощью метилирования продукта хирального разделения 1Ш2 получают 2-метилоксипиридин 11е. Опосредованное Ζη восстановление нитрогруппы дает анилин 11Г. Сочетание анилина 11Г с 2-метилбут3-еновой кислотой способами, известными в уровне техники синтеза, приводит к образованию 11д. С помощью последующего метатезиса закрытия кольца образуют два изомера 11Ь1 и 11Ь2. Гидрогенизация и снятие защитной группы с 11Ь1 и 11Ь2 дает ключевые промежуточные соединения 1Ш и 11Ϊ2, которые могут быть сопряженные с получением соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Схема 11
1111 11П
Соответствующие пиридоновые соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены методами, показанными на схемах 12-14.
Схема 12
- 73
030222
Схема 13
Другие содержащие азол соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены по схеме 15 согласно процедуре, показанной для пиридин/однокольцевых систем.
Очистку промежуточных соединений и конечных продуктов выполняют с помощью либо хроматографии с нормальной фазой, либо обращенно-фазовой хроматографии. Хроматографию с нормальной фазой выполняли с использованием предварительно упакованных картриджей с 5Ю2 с элюированием либо градиентами гексанов и ΕΏΑ^ либо ЭСМ и МеОН, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную НРЬС выполняли с использованием колонки С18 с элюированием градиентами растворителя А (90% воды, 10% МеОН, 0,1% ΤРΑ) и растворителя В (10% воды 90% МеОН, 0,1% ΤРΑ,
- 74 030222
ϋΥ 220 нм) или градиентами растворителя А (90% воды, 10% АС^ 0,1% ТРА) и растворителя В (10% воды, 90% АСИ 0,1% ТРА, υV 220 нм) или градиентами растворителя А (98% воды, 2% АС№, 0,05% ТРА) и растворителя В (98% АС^ 2% воды, 0,05% ТРА, υV 220 нм) (или) 8ипИге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм 30x100 мм, 25 мин, градиент от 0-100% В. А = Н2О/АСМТРА 90:10:0,1. В = АС№ЩОАТРА 90:10:0,1.
Если не указано иное, анализ конечных продуктов выполняли с помощью обращенно-фазовой аналитической НРЬС.
Способ А: колонка 8ипИге \Уа1ег5 (3,5 мкм С18, 3,0x150 мм). Элюирование градиентом (0,5 мл/мин) из 10-100% растворителя В в течение 12 мин, а затем использовали 100% растворитель В в течение 3 мин. Растворитель А состоит из 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% ТРА, а растворитель В состоит из 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% ТРА, υV 254 нм).
Способ В: ЛссцШу ИРЬС ВЕН С18 \Уа1ег5. 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ аммония ацетата; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0,75-минутное выдерживание в 100% В; поток: 1,11 мл/мин.
Способ С: Асцийу ИРЬС ВЕН С18 \Уа1ег5, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 0,75-минутное выдерживание в 100% В; поток: 1,11 мл/мин.
Способ X: колонка 2ОКВАХ® 8В С18 (4,6x75 мм). Элюирование градиентом (2,5 мл/мин) из 0100% растворителя В в течение 8 мин, а затем использовали 100% растворитель В в течение 2 мин. Растворитель А состоит из 90% воды, 10% МеОН, 0,02% Н3РО4), а растворитель В состоит из 10% воды, 90% МеОН, 0,02% Н3РО4, ЦУ 220 нм).
Промежуточное соединение 1.
Получение N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида
IA. Получение N-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида.
Ε13Ν (2,1 мл, 15,3 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (3 г, 12,7 ммоль) и ТРАА (2,2 мл, 15,3 ммоль) в ЭСМ (100 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Раствор затем концентрировали до объема приблизительно 15 мл и очищали методом нормальнофазовой хроматографии на силикагеле (градиент гексаны-Е1ОАс) с получением ^(4-хлор-2-(6метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (4 г, 12,06 ммоль, 95% выход) в виде белого порошка.
IB. Получение N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида.
Прозрачный оранжевый раствор N-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2трифторацетамида (3,2 г, 9,65 ммоль) в НОАс (20 мл) и 48% вод. растворе НВг (5,5 мл, 48,2 ммоль) нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворители удаляли в вакууме. К остатку добавляли Е1ОАс (100 мл) и насыщ. вод. раствор NаΗСО3. Водный слой затем дважды экстрагировали добавлением Е1ОАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили М§8О4 и концентрировали. Остаток растирали с ЕьО и фильтровали с получением N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (1,2 г, 3,78 ммоль, 39,2% выход) в виде белого порошка.
Промежуточное соединение 2.
Получение (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты
О
2А. Получение (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-она.
К раствору 2-метилбут-3-еновой кислоты (5,59 г, 55,9 ммоль) и ΝΜΜ (6,14 мл, 55,9 ммоль) в ТНР (62 мл) при 0°С по каплям добавляли пивалоилхлорид (6,87 мл, 55,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и перемешивали в течение ~2 ч в отдельной колбе. К раствору (К)-4-бензилоксазолидин-2она (8,25 г, 46,6 ммоль) в ТНР (126 мл) при -78°С по каплям добавляли 2,5 М иВиП в гексане (20,49 мл, 51,2 ммоль). Через 35 мин реакционную смесь переносили с помощью канюли в первую реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем холодную баню удаляли и реакцию гасили насыщ. раствором Ν44Ο. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали добавлением Е1ОАс (3Ж). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (15 г). Очистка методом хроматографии на силикагеле позволяла получить (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин2-он (6,59 г, 55%) в виде бесцветного масла.
- 75 030222
М8 (Е8Ц т/ζ: 282,1 (М+Ыа)+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,36-7,19 (т, 5Н), 6,03-5,93 (т, 1Н), 5,23-5,10 (т, 2Н), 4,69-4,63 (т, 1Н), 4,51-4,43 (т, 1Н), 4,23-4,15 (т, 2Н), 3,29 (йй, 1=13,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,79 (йй, 1=13,5, 9,6 Гц, 1Н), 1,35 (й, 1=6,9 Гц, 3Н) ррт.
Другой диастереомер (К)-4-бензил-3-((8)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-он (4,6 г, 38%) также получали в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 260,1 (М+Н)+.
2В. Получение (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты.
К прозрачному бесцветному раствору (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-она (6,05 г, 23,33 ммоль) в ТНР (146 мл) при 0°С по каплям добавляли 30% вод. раствор Н2О2 (9,53 мл, 93 ммоль) с последующим добавлением 2н раствора ЫОН (23,33 мл, 46,7 ммоль). Через 30 мин реакцию гасили 25 мл насыщ. раствора Ыа28О3 и 25 мл насыщ. раствора ЫаНСО3. Реакционную смесь затем концентрировали для удаления ТНР. Остаток разбавляли водой и экстрагировали добавлением СНС13 (3х). Водный слой подкисляли конц. НС1 до рН ~3 и затем его экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х). ЕЮАс слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты (2,15 г, 92%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 10,84 (Ьг. δ., 1Н), 5,94 (ййй, 1=17,4, 10,1, 7,4 Гц, 1Н), 5,22-5,13 (т, 2Н), 3,23-3,15 (т, 1Н), 1,31 (й, 1=7,2 Гц, 3Н) ррт.
Промежуточное соединение 3.
Получение 6-(3 -хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
Сосуд для микроволновой обработки, содержащий 6-хлорпиримидин-4-ол (0,100 г, 0,766 ммоль), (3-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту (0,534 г, 3,06 ммоль) и Рй(РРН3)4 (0,089 г, 0,077 ммоль), продували Аг в течение нескольких мин. Затем добавляли дегазированный толуол (1,53 мл) и ЕЮН (1,53 мл) с последующим добавлением ОША (0,54 мл, 3,06 ммоль). Сосуд укупоривали и реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°С в течение 1 ч. Полученному прозрачному оранжевому раствору давали остыть до к.т., и образовывался осадок. Желтое твердое вещество удаляли путем фильтрования, промывая 1:1 толуолом/ЕЮН. В фильтрате образовывался осадок. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали холодным 1:1 толуолом/ЕЮН, сушили на воздухе и сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,0357 г, 21% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 225,1 (М+Н)+ и 227,1 (М+2+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-й.) δ 12,71 (Ьг. δ., 1Н), 8,31 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,87 (ййй, 1=8,0, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 7,36 (1й, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,72 (Ьг. δ, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, 1)М8О-й.) δ -117,48.
Промежуточное соединение 4.
Получение 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола гидробромида
4А. Получение 4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-метоксипиримидина.
Колбу, содержащую 4-хлор-6-метоксипиримидин (1,0 г, 6,92 ммоль), (3-хлор-2,6дифторфенил)бороновую кислоту (1,996 г, 10,38 ммоль) и предкатализатор XРЬоδ второго поколения (0,272 г, 0,346 ммоль) продували Аг в течение нескольких мин. Затем добавляли дегазированный ТНР (13,84 мл) и дегазированный 0,5 М К3РО4 (27,7 мл, 13,84 ммоль). Полученную мутную розовую реакционную смесь энергично перемешивали при к.т. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением оранжево-коричневого остатка массой 1,5 г. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(3хлор-2,6-дифторфенил)-6-метоксипиримидин (0,242 г, 13,6% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 257,0 (М+Н)+ и 259,0 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 8,86 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 7,17 (1й, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,10-7,08 (т, 1Н), 4,07 (δ, 3Н).
- 76 030222
19Р ЯМР (471 МГц, С.П3ОО) δ -115,84 (ά 1=4,3 Гц), -116,49 (ά, 1=5,7 Гц).
4В. Получение 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола
Прозрачный желтый раствор 4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-метоксипиримидина (0,240 г, 0,935 ммоль) в АсОН (9,35 мл) и 48% вод. растворе НВг (5,29 мл, 46,8 ммоль) нагревали до 85°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и затем ее концентрировали с получением желтого твердого вещества. Добавляли Е!2О (10 мл) с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали Е!2О, сушили на воздухе и затем сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2,6дифторфенил)пиримидин-4-ола (0,258 г, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 243,0 (М+Н)+ и 245,0 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ 8,33 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77 (!ά, 1=8,7, 5,6 Гц, 1Н), 7,32 (!ά, 1=9,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,63 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, ОМ8ОД6) δ -113,79 (ά, 1=4,3 Гц), -113,88 (ά, 1=5,7 Гц).
Промежуточное соединение 5.
Получение 6-(5 -хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
он
С1
5А. Получение 4-(5-хлор-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина.
Сосуд для микроволновой обработки, содержащий 4-хлор-6-метоксипиримидин (0,290 г, 2,007 ммоль), (5-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту (0,35 г, 2,007 ммоль) и Ыа2СО3 (0,213 г, 2,007 ммоль) в ОМЕ (10 мл), Е!ОН (1,250 мл) и воде (1,250 мл), продували Ν2 в течение нескольких минут. Затем добавляли аддукт ΡάС12(άρρί)·СΗ2С12 (0,082 г, 0,100 ммоль) и сосуд укупоривали. Реакционную смесь нагревали микроволнами при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали добавлением Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали с получением оранжево-коричневого остатка. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить 4-(5-хлор-2-фторфенил)-6-метоксипиримидин (400 мг, 84% выход) в виде белых кристаллов.
М8 (Е8Ц т/ζ: 239,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,86 (5, 1Н), 8,16 (άά, 1=6,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,39 (άάά, 1=8,8, 4,2, 2,9 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,12 (άά, 1=10,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н).
5В. Получение 6-(5-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(5-хлор-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина (300 мг, 1,257 ммоль) в АсОН (12,57 мл) и 48% вод. растворе НВг (7 мл, 61,9 ммоль) нагревали до 85°С. Через 0,5 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в глубоком вакууме досуха. К остатку с осторожностью добавляли насыщ. раствор ЫаНСО3 с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, малым количеством ацетона и сушили на воздухе с получением 6-(5-хлор-2фторфенил)пиримидин-4-ола (140 мг, 36,5% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 225,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОД6) δ 12,73 (Ьг. 5., 1Н), 8,33 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,99 (άά, 1=6,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,61 (άάά, 1=6,6, 4,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=11,1, 8,9 Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 6.
Получение (8)-(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты
6А. Получение 4-хлор-2-[(Е)-2-[(8)-2-метилпропан-2-сульфинил]этенил]пиридина.
К раствору 8-(-)-трет-бутилсульфинамида (0,856 г, 7,06 ммоль) в ЭСМ (14,1 мл) последовательно
добавляли Си8О4 (2,481 г, 15,54 ммоль) и 4-хлорпиколиновый альдегид (1,0 г, 7,06 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при к.т. Через 3 ч коричневую суспензию фильтровали через СЕЫТЕ® при элюции ЭСМ с получением прозрачного коричневого фильтрата. Концентрирование фильтрата позволяло получить коричневое масло массой 1,85 г. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 1,31 г 4-хлор-2-[(Е)-2-[(8)-2-метилпропан-2-сульфинил]этенил]пиридина в виде прозрачного желтого масла.
М8 (Е8Ц т/ζ: 245,0 (М+Н)+.
- 77 030222
6В. Получение (5)-Ы-((5)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К охлажденной (0-5°С) смеси 1пС13 (13,56 г, 61,3 ммоль) в ТНР (170 мл) по каплям добавляли в течение 30 мин 1 М бромид аллилмагния в ЕьО (62 мл, 61,3 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч при к.т. добавляли раствор хлор-2-[(Е)-2-[(5)-2-метилпропан-2сульфинил]этенил]пиридина (10 г, 40,9 ммоль) в ЕЮН (170 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме при 50-55°С. Неочищенное вещество делили между ΕΐΟΑс (200 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ΕΐΟΑс (2x50 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали с получением (5)-Ы-((5)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2сульфинамида (13,5 г, 106%) в виде желтого масла.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 287,2 (М+Н)+.
6С. Получение (5)-трет-бутил-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамата.
(5)-N-((5)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (75 г, 261 ммоль) растворяли в МеОН (1500 мл). Добавляли 6н вод. раствора НС1 (750 мл, 4,5 моль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (2 л), промывали ΕΐΟΑс (500 мл). Водный слой подщелачивали насыщ. раствором №-ьСО3 и затем экстрагировали добавлением ΕΐΟΑс (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали в вакууме при 50-55°С с получением неочищенного продукта (43 г, 90%).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 183,2 (М+Н)+.
Неочищенный продукт (42 г, 230 ммоль) растворяли в ЭСМ (420 мл) и Εΐ3Ν (32,1 мл, 230 ммоль) с последующим капельным добавлением Вос2О (53,4 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (1 л), промывали водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом хроматографии на силикагеле с получением (5)трет-бутил-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамата (61 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 283,2 (М+Н)+.
6Ό. Получение (5)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты трифторацетата.
К раствору 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (1,198 г, 5,30 ммоль) и (5)-трет-бутил1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамата (1,0 г, 3,54 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 23, в ЭМ5О (10 мл) добавляли ΚΟΑс (1,041 г, 10,61 ммоль) и аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (0,289 г, 0,354 ммоль). Реакционную смесь продували Αγ в течение 10 мин. Реакционную смесь затем укупоривали и перемешивали в течение 12 ч при 85°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и затем ее разбавляли ΕΐΟΑс и промывали водой. Водный слой экстрагировали добавлением ΕΏΑα Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (5)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты трифторацетат (1,1 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 293,2 (М+Н)+.
11 ЯМР (500 МГц, С1ЮОП) δ 8,54 (б, 6=5,8 Гц, 1Η), 8,11 (з, 1Η), 8,02 (бб, 1=5,8, 0,6 Гц, 1Η), 5,79 (бб1, 1=17,1, 10,2, 7,1 Гц, 1Η), 5,11-5,03 (т, 2Η), 4,86 (ΐ, 1=7,0 Гц, 1Η), 2,69-2,55 (т, 2Η), 1,40 (Ьг. 8., 9Η) ррт.
Промежуточное соединение 7.
Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола
7А. Получение N-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамида.
К охлажденной (-10°С) суспензии 4-хлор-3-фторанилина (10,67 г, 73,3 ммоль) и №-ьСО3 (13,21 г, 125 ммоль) в Εΐ^ (300 мл) по каплям добавляли ΤРΑΑ (12,23 мл, 88 ммоль). Смеси давали в течение ночи нагреться до к.т. Смесь разбавляли гексаном (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали ледяной водой, 10% вод. раствором NаΗСΟ3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали с получением N-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамида (17 г, 96% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 242,1 (М+Н)+.
- 78 030222
7В. Получение (3-хлор-2-фтор-6-(2,2,2-трифторацетамидо)фенил)бороновой кислоты.
К охлажденному (-78°С) прозрачному бесцветному раствору ^(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2трифторацетамида (0,500 г, 2,070 ммоль) в ТНР (8,28 мл) по каплям добавляли 2,5 М пВиЫ в гексане (1,74 мл, 4,35 ммоль) в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Реакционной смеси давали нагреться до -50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и по каплям добавляли В(О-1-Рг)з (1,051 мл, 4,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Спустя это время реакционную смесь охлаждали до -5°С и затем гасили капельным добавлением 1,0 М НС1 (5 мл) с последующим добавлением воды (5 мл). Полученную мутную желтую реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением бледно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество делили между ТНР (10 мл) и 0,5 М НС1 (20 мл) и энергично перемешивали в течение 4 ч. Слои затем разделяли и прозрачный бесцветный водный слой концентрировали с получением (3-хлор-2-фтор-6-(2,2,2трифторацетамидо)фенил)бороновой кислоты (0,1599 г, 34,2% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8!) т/ζ: 189,9 [М+Н]+.
1С. Получение 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
4-Хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 3, с использованием (3-хлор-2-фтор-6-(2,2,2трифторацетамидо)фенил)бороновой кислоты.
М8 (Е8Г) т/ζ: 253,9 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,82 (б, 6=1,1 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1=8,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,01 (бб, 6=3,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,61 (бб, 1=8,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,04 (з, 3Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СЭ3ОЭ) δ -119,92 (з, 1Р).
7Ό. Получение 4-(3 -хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-6-метоксипиримидина
трифторацетата.
В сосуде для микроволновой обработки 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (0,045 г, 0,177 ммоль) в ΟΠ3ΟΝ (1,8 мл) охлаждали до 0°С, добавляли изоамилнитрит (0,036 мл, 0,266 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ8№ (0,035 мл, 0,266 ммоль). Наблюдалось газообразование. Через 5 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч добавляли триметилсилилацетилен (0,076 мл, 0,532 ммоль). Прокладку заменяли на крышку для микроволновой обработки и укупоривали. Реакционную смесь нагревали микроволнами при 120°С в общей сложности в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали почти досуха и затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением 4-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина (27 мг, 0,088 ммоль) в виде прозрачного стекла.
М8 (Е8Г) т/ζ: 306,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,74 (б, 1=0,4 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (т, 2Н), 7,38 (бб, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,88 (з, 1Н), 4,06 (з, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -76,02 (з), -112,27 (з).
7Е. Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола.
6-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 5 для синтеза 6-(5-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4ола путем замены 4-(5-хлор-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина на 4-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)-6- метоксипиримидин.
М8 (Е8Г) т/ζ: 292,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,20 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,89-7,81 (т, 1Н), 7,80 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,54 (бб, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,52 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 8.
Получение 6-(5 -хлор-2-(1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ола
- 79
030222
8А. Получение 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
4-Хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 5, путем замены (5-хлор-2-фторфенил)бороновой кислоты на 4-хлор-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 236,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ 8,78 (5, 1Н), 7,49 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (44, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,66 (4, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,02 (5, 3Н).
8В. Получение 6-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 6-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола путем замены 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина на 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилин.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 274,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,51 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,35 (4, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,92 (4, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,88 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,83-7,78 (т, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 6,39 (4, 1=0,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 9.
Получение 6-[5 -хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил]пиримидин-4-ола
9А. Получение 4-хлор-2 -(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)анилина
В сосуд для микроволновой обработки емкостью 20 мл добавляли 2-бром-4-хлоранилин (3 г, 14,53 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (5,53 г, 21,80 ммоль), КОАс (3,66 г, 37,3 ммоль), аддукт Р4(4рр£)С12-СН2С12 (0,32 г, 0,44 ммоль) и ОМ8О (9 мл). Полученную суспензию продували Ν2, закрывали крышкой и нагревали при 80°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду для растворения солей, затем реакционную смесь фильтровали. Оставшееся твердое вещество суспендировали в ОСМ и нерастворимое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-хлор-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (3,15 г, 86% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 172,3 (М-С6Н10+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СВСЪ) δ 7,54 (4, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (44, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,52 (4, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,72 (Ьг. 5., 2Н), 1,34 (5, 12Н).
9В. Получение 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина
Круглодонную колбу, содержащую 4-хлор-6-метоксипиримидин (3,13 г, 21,62 ммоль), 4-хлор-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (7,31 г, 21,62 ммоль), №-ьСО3, (2,29 г, 21,62 ммоль), ОМЕ (86 мл), Е4ОН (10,81 мл) и воду (10,81 мл), оборудовали холодильником. Смесь затем продували Аг в течение нескольких мин и добавляли Р4(4рр£)С12-СН2С12 аддукт (1,77 г, 2,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-хлор-2-(6метоксипиримидин-4-ил)анилина (2,86 г, 56,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 236,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СВСЪ) δ 8,78 (4, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,49 (4, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,15 (44, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,99 (4, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,67 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,89 (Ьг. 5., 2Н), 4,03 (5, 3Н).
- 80 030222
9С. Получение 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6метоксипиримидина
К раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (1,5 г, 6,36 ммоль) в АСЫ (90 мл) при 0°С добавляли 3-метилбутилнитрит (1,28 мл, 9,55 ммоль) с последующим капельным добавлением ΤΜ8Ν3 (1,26 мл, 9,55 ммоль). Наблюдалось газообразование. Через 10 мин ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч добавляли этинилтриметилсилан (2,72 мл, 19,09 ммоль) и Си2О (0,09 г, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и насыщ. Раствором ЫН4С1 и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидин (2,13 г, 5,92 ммоль, 93% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 360,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,71 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 6,20 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 0,32-0,28 (т, 9Н).
9Ό. Получение 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина
К раствору 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил]фенил}-6-метоксипиримидина (1,56 г, 4,33 ммоль) в АСЫ (28,9 мл) добавляли ЫС8 (2,03 г, 15,17 ммоль) и силикагель (6,51 г, 108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления силикагеля и собранный силикагель промывали ЕЮЛс. Фильтрат промывали водой (2х), насыщенным солевым раствором и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидин (0,90 г, 64,5% выход) в виде желтой пены.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 322,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,70 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66-7,55 (т, 2Н), 7,50 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,52 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,98 (5, 3Н).
9Е. Получение 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола
К раствору 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина (900 мг, 2,79 ммоль) в АсОН (6 мл) добавляли 48% вод. Раствор НВг (3 мл, 26,5 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и затем делили между ЕЮАс и насыщ. раствором ЫаНСО3. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли, концентрировали и затем остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ЕьО, фильтровали и промывали ЕьО с получением 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола (610 мг, 70,9% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 308,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,96 (5, 1Н), 7,74-7,67 (т, 2Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,44 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н).
- 81 030222
Промежуточное соединение 10.
Получение 6-(3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
IOA. Получение Ы-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамида.
К суспензии 4-хлор-3-фторанилина (10,67 г, 73,3 ммоль) и Nа2СΘз (24,5 г, 125 ммоль) в Ε!2Θ (300 мл) при -10°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли ТРАА (12,23 мл, 88 ммоль). Смеси давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали ледяной водой, 10% вод. раствором NаΗСΘз и насыщенным солевым раствором, сушили над Nа2δΘ4 и концентрировали. Бледно-желтое твердое вещество получали в виде Ν(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамида (17 г, 96% выход).
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 242,1 (М+Н)+.
IOB. Получение (6-амино-3-хлор-2-фторфенил)бороновой кислоты.
К охлажденному (-78°С) прозрачному бесцветному раствору Ы-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2трифторацетамида (5 г, 20,70 ммоль) в ΈΗΡ (69,0 мл) в течение 15 мин по каплям добавляли 2,5 М ВиЫ в гексане (16,56 мл, 41,4 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем реакционной смеси давали нагреться до -50°С в течение 1 ч. Полученный прозрачный коричневый раствор охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли Β(Θ-ίΡτ)3 (10,51 мл, 45,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 10 мин и затем ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Полученную оранжевую суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем охлаждали на ледяной бане и гасили 1н. раствором Η0 (40 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить (6-амино-3-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту (3 г, 76,6% выход).
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 190,1 (М+Н)+.
IOC. Получение 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
Реакцию проводили в склянке для реакций под давлением емкостью 350 мл. Раствор 4-хлор-6метоксипиримидина (1,784 г, 12,34 ммоль), (6-амино-3-хлор-2-фторфенил)бороновой кислоты (3,3 г, 12,34 ммоль) в толуоле (25 мл) и Ε!ΘΗ (25 мл) продували Ν2 в течение нескольких мин. Добавляли ЦГЕА (4,31 мл, 24,68 ммоль) с последующим добавлением Рй(РИ3Р)4 (1,426 г, 1,234 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-хлор-3-фтор-2-(6метоксипиримидин-4-ил)анилин (2 г, 45,2% выход) в виде желтого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 254,0 (М+Н)+.
10Ό. Получение 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(триметилсилил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (2,1 г, 8,28 ммоль) в АСЫ (118 мл) добавляли изоамилнитрит (1,67 мл, 12,42 ммоль) с последующим капельным добавлением ТΜδNз (1,63 мл, 12,42 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 2 ч добавляли этинилтриметилсилан (3,54 мл, 24,84 ммоль) и СиЮ (0,118 г, 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ΝΗ40, насыщенным солевым раствором, сушили над ΜдδΘ4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4(триметилсилил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (2,71 г, 87% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 378,1 (М+Н)+.
- 82 030222
10Е. Получение 4-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и холодильником, добавляли 4-(3-хлор-2-фтор-6(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (2,71 г, 7,17 ммоль), ЫС8 (3,35 г, 25,1 ммоль) и силикагель (10,77 г, 179 ммоль) с последующим добавлением АСЫ (47,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток повторно растворяли в ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, водой, насыщенным солевым раствором и концентрировали. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидин (1,05 г, 43,0% выход) в виде желтого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 340,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,68 (ά, ί=0,7 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,37 (άά, ί=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,02 (5, 3Н).
10Р. Получение 6-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
Прозрачный желтый раствор 4-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина (1,05 г, 3,09 ммоль) в НОАс (15,43 мл) и 48% вод. растворе НВг (17,46 мл, 154 ммоль) нагревали до 65°С в течение 3 ч и затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Желтую смолу суспендировали в ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 (2х), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли ЕьО (10 мл) и полученную суспензию обрабатывали ультразвуком, затем фильтровали. Твердое вещество промывали ЕьО (2 мл), сушили методом вакуумной сушки с получением 6-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)пиримидин-4-ола (0,79 г, 78% выход) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 326,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ) δ 8,35 (5, 1Н), 8,08 (ά, ί=0,7 Гц, 1Н), 7,85 (άά, ί=8,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,54 (άά, ί=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 11.
Получение 6-(3 -хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ола
11А. Получение 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (0,2 г, 0,79 ммоль) в АСЫ (11,26 мл) добавляли изоамилнитрит (0,16 мл, 1,18 ммоль) с последующим капельным добавлением ΤΜ8Ν3 (0,16 мл, 1,18 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 2 ч добавляли Си2О (0,011 г, 0,079 ммоль). Реакционную смесь барботировали газообразным трифторпроп-1-ином (0,5 мл, 0,79 ммоль) в течение 5 мин, затем реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при к.т. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ЫН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)-6-метоксипиримидин (0,24 г, 81% выход) в виде желтого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 374,3 (М+Н)+.
- 83 030222
11В. Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)6-метоксипиримидина (О,1 г, О,268 ммоль) в НОАс (1,34 мл) и 48% вод. растворе НВг (1,51 мл, 13,38 ммоль) нагревали до 65°С в течение 3 ч и затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Желтую смолу суспендировали в ЕЮАс, промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 (2х), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли Е12О (3 мл) и полученную суспензию обрабатывали ультразвуком, затем фильтровали. Твердое вещество промывали Е12О (2 мл), сушили методом вакуумной сушки с получением 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (О,О7 г, 72,7% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 36О,О (М+Н)+.
1Н ЯМР (4ОО МГц, С1/ОП) δ 8,84 (5, 1Н), 8,О3 (Ьг. 5., 1Н), 7,91-7,84 (т, 1Н), 7,58 (йй, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,61 (Ьг. 5., 1Н).
Промежуточное соединение 12.
Получение 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила
12А. Получение 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида.
К охлажденному (О°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (1 г, 3,94 ммоль) в АСЫ (56,3 мл) добавляли изоамилнитрит (О,79 мл, 5,91 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ8Ы3 (О,79 мл, 5,91 ммоль). Через 1О мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли пропиоламид (О,817 г, 11,83 ммоль) и Си2О (О,О56 г, О,394 ммоль). Через 1 ч желтую мутную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ЫН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. ИСМ (1О мл) добавляли и полученную смесь обрабатывали ультразвуком. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили на воздухе. 1-(4-Хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид получали в виде желтого твердого вещества (1,ОО3 г, 73,О% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 349,О (М+Н)+.
12В. Получение 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила.
К суспензии 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (1,ОО3 г, 2,88 ммоль) в ЕЮАс (13 мл) добавляли ТЕА (1,2О мл, 8,63 ммоль) с последующим капельным добавлением Т3Р® (5О% в ЕЮАс) (5,14 мл, 8,63 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 12О°С в течение 3О мин и затем ее охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил (О,815 г, 86% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 331,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (4ОО МГц, СИСВ) δ 8,62 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,72 (йй, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,39 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,89 (йй, 1=1,9, 1,2 Гц, 1Н), 4,О3 (5, 3Н).
12С. Получение 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила.
К суспензии 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила (О,81 г, 2,449 ммоль) в АСЫ (16,33 мл) при к.т. добавляли ТМ81 (2,ОО мл, 14,7О ммоль). Затем прозрачный раствор нагревали до 5О°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. Реакционную смесь выливали в 1О% раствор Ыа282О3 и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток суспендировали в ИСМ (2О мл), фильтровали и твердое вещество промывали ИСМ и сушили на воздухе с получением 1-(4-хлор-3-фтор2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (О,73 г, 94% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 317,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (4ОО МГц, СП3ОП) δ 8,97 (5, 1Н), 8,О4 (5, 1Н), 7,91-7,85 (т, 1Н), 7,58 (йй, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н),
- 84 030222
6,62 (5, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЛ3ОЛ) δ -114,93 (5, 1Р).
Промежуточное соединение 13.
Получение 6-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ола гидробромида
13А. Получение 4-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидина.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (0,100 г, 0,42 ммоль) в АСЫ (6,06 мл) добавляли изоамилнитрит (0,086 мл, 0,64 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ§Ы3 (0,084 мл, 0,64 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли этинилциклопропан (0,120 г, 1,27 ммоль) и Си2О (6,07 мг, 0,042 ммоль). Колбу оборудовали обратным холодильником и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли ЛСМ и промывали насыщ. раствором ЫН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии, а затем методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)-6-метоксипиримидин (0,024 г, 17,3% выход) в виде желтого масла.
М§ (Е§1) т/ζ: 328,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 8,75 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1Н), 7,51-7,47 (т, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 6,35 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 1,96 («, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 1,02-0,95 (т, 2Н), 0,880,81 (т, 2Н).
13В. Получение 6-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола гидробромида.
Прозрачный желтый раствор 4-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина (0,024 г, 0,073 ммоль) в НОАс (0,73 мл) и 48% вод. растворе НВг (0,41 мл, 3,66 ммоль) нагревали до 65°С в течение 3 ч и затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Желтую смолу суспендировали в ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли ЕьО (3 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали ЕьО (2 мл), сушили методом вакуумной сушки с получением 6-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола гидробромида (0,03 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 314,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,67 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,89 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (бб, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,48 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 2,11-2,01 (т, 1Н), 1,11-1,04 (т, 2Н), 0,910,84 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 14.
Получение 6-(3 -хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
14А. Получение 4-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (0,100 г, 0,39 ммоль) в АСЫ (5,6 мл) добавляли изоамилнитрит (0,079 мл, 0,59 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ§Ы3 (0,078 мл, 0,59 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч добавляли этинилциклопропан (0,112 г, 1,18 ммоль) и Си2О (5,64 мг, 0,039 ммоль). Колбу оборудовали обратным холодильником и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли ЛСМ и промывали насыщ. раствором ЫН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над
- 85 030222
Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)-6-метоксипиримидин (0,05 г, 36,7% выход) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 346,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,63 (άά, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,35 (άά, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (к, 1Н), 6,76 (1, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,00 (к, 3Н), 1,90 (11, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 0,98-0,91 (т, 2Н), 0,82-0,76 (т, 2Н).
14В. Получение 6-(3 -хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2-фторфенил)пиримидин-4ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина (0,05 г, 0,145 ммоль) в НОАс (1,45 мл) и 48% вод. растворе НВг (0,82 мл, 7,23 ммоль) нагревали до 65°С в течение 3 ч и затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 6-(3-хлор-6-(4циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ол (0,04 г, 83% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 332,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ 8,09 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,82 (άά, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,50-6,47 (т, 1Н), 1,97 (11, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 1,01-0,95 (т, 2Н), 0,81-0,75 (т, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СШОП) δ -115,39 (к).
Промежуточное соединение 15.
Получение 6-{5 -хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}пиримидин-4-ола
15А. Получение 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6метоксипиримидина
К раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (1,0 г, 4,24 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9В, в АСЫ (60,6 мл) при 0°С добавляли 3-метилбутилнитрит (0,86 мл, 6,36 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ8Ы3 (0,84 мл, 6,36 ммоль). Наблюдалось газообразование. Через 10 мин ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 2 ч добавляли Си2О (61 мг, 0,42 ммоль) с последующим медленным барботированием газообразного 3,3,3-трифторпроп-1-ина в течение 5 мин. Через дополнительные 10 мин реакционную смесь делили между ОСМ и насыщ. раствором ЫН4С1 и затем слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидин (1,46 г, 97% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 356,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,62 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,667,60 (т, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,60 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,98 (к, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -61,10 (к).
15В. Получение 6-{5 -хлор-2 - [4 -(трифторметил) -1Н-1,2,3 -триазо л-1 -ил] фенил} пиримидин-4 -о ла
К раствору 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6-метоксипиримидина (1,46 г, 4,10 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли 48% вод. раствор НВг (5 мл, 44,2 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и затем делили между
- 86 030222
ЕЮАс и насыщ. раствором ЫаНСО3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и растворитель отгоняли в вакууме до начала образования твердого вещества. Полученную суспензию растирали с ЕцО. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕьО с получением 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин4-ола (1 г, 71,3% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 342,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЛОП) δ 8,83 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,99 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,87 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,72 (т, 1Н), 7,70-7,62 (т, 1Н), 6,45 (й, 1=0,9 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СП3ОП) δ -62,61 (к).
Промежуточное соединение 16.
Получение 6-{5 -хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}пиримидин-4-ола
{1-[4-Хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метанол (0,44 г, 52,5% выход) получали схожим образом с методикой, описанной для получения 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина, описанной для промежуточного соединения 9С, путем замены этинилтриметилсилана пропаргиловым спиртом (0,38 мл, 6,36 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 318,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,66 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,61-7,55 (т, 1Н), 7,51-7,46 (т, 1Н), 6,42 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,77 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,93 (к, 3Н).
16В. Получение 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегида
К раствору {1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метанола (95 мг, 0,3 ммоль) в ЭМ8О (1 мл) добавляли 1ВХ (92 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Добавляли воду и насыщ. раствор ЫаНСО3 и смесь экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли, концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбальдегида (82 мг, 87% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 316,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,16 (к, 1Н), 8,62 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,76 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,59 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,97 (к, 3Н).
16С. Получение 4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина
К раствору 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегида (427 мг, 1,35 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли ОА8Т (0,54 мл, 4,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакцию гасили водой и экстрагировали добавлением ЭСМ. Органиче- 87 030222
ский слой концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина (441 мг, 97% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 338,3 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 8,65 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (т, 1Н), 6,89 (1, 1=54,6 Гц, 1Н), 6,52 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,03-3,87 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13,) δ -112,40 (5).
16Ό. Получение 6-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола
6-{5-Хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол (370 мг, 88% выход) получали схожим образом с методикой, описанной для получения 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол1-ил)фенил]пиримидин-4-ола, описанной для промежуточного соединения 9Е, путем замены 4-[5-хлор-2(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина на 4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидин (441 мг, 1,31 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 324,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ 8,04 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,67-7,61 (т, 1Н), 7,51 (ά,
1=8,6 Гц, 1Н), 6,92 (1, 1=54,6 Гц, 1Н), 6,43 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СИСЕ) δ -112,69 (5).
Промежуточное соединение 17.
Получение 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола
17А. Получение 4-[3 -хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1 -ил)фенил] -6-метоксипиримидина. 4-Хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (300 мг, 1,183 ммоль) растворяли в АсОН
(3 мл), добавляли триметоксиметан (377 мг, 3,55 ммоль), перемешивали при к.т. Через 30 мин добавляли ЫаЫ3 (231 мг, 3,55 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и образовывался осадок. Смесь фильтровали для сбора твердого остатка, и фильтрат экстрагировали добавлением ΕΐОΑс и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества, которое затем объединяли с первоначально собранным твердым остатком. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина (367 мг, 100% выход).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 307,08 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,78 (5, 1Н), 8,59 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,71 (άά, 1=8,7, 7,4 Гц, 1Н), 7,38 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,86 (άά, 1=1,9, 1,2 Гц, 1Н), 3,98 (5, 3Н).
17В. Получение 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
К раствору 4-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидина (50 мг,
0,163 ммоль), ΝηΙ (244 мг, 1,630 ммоль), растворенного в АСЫ (1,6 мл) добавляли ТМ8С1 (0,2 мл, 1,630 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 23 ч. К реакционной смеси добавляли ΟΈυΤΕ®, суспензию фильтровали и собранные органические фракции концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с последующим растиранием с БьО, позволяла получить 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1ил)фенил]пиримидин-4-ол (46 мг, 96% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 293,08 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭ3,ОО) δ 9,75 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,28 (άά, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,97 (άά, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н).
- 88 030222
Промежуточное соединение 18.
Получение 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
1-[4-Хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (300 мг, 80% выход) получали схожим образом с методикой, описанной для получения 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина, описанной для промежуточного соединения 9С, путем замены этинилтриметилсилана проп-2-инамида (176 мг, 2,55 ммоль).
М8 (Е8Г) т/ζ: 331,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,66 (Л, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,76 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,62 (ЛЛ, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,51 (Л, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,05 (Ьг. 8., 1Н), 6,53 (Л, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,66 (Ьг. 8., 1Н), 3,97 (з, 3Н).
18В. Получение 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К суспензии 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (91 мг, 0,28 ммоль) и ТЕΑ (115 мкл, 0,83 ммоль) в Е!ОΑс (6,88 мл) по каплям добавляли Т3Р® (50% в Е!ОΑс) (0,49 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°С в течение 1 ч. Добавляли еще ТЕΑ (115 мкл, 0,83 ммоль) и Т3Р® (50% в Е!ОΑс) (0,49 мл, 0,83 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°С в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Е!ОΑс и промывали водой, насыщ. раствором №'1НСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрил (91 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 313,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,62 (Л, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,73 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,65 (ЛЛ, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,51 (Л, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,65 (Л, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,00 (з, 3Н).
18С. Получение 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К суспензии 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (91 мг, 0,29 ммоль) в ΑСN (3 мл) добавляли ТМИ (0,2 мл, 1,47 ммоль) при к.т. и раствор нагревали при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в 10% раствор №282О3 и насыщ. раствор МаНСО3, затем экстрагировали добавлением Е!ОΑс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором. При стоянии из органического слоя выпадало в осадок твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Е!ОΑс и сушили на воздухе с получением 1-[4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (60 мг, 69,0% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 299,3 (М+Н)+.
- 89 030222
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,22 (5, 1Η), 7,91 (5, 1Η), 7,72 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,66 (йй, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Η), 7,49 (й, 1=8,4 Гц, 1Η), 6,55 (5, 1Η).
Промежуточное соединение 19.
Получение (9К, 13δ)-13 -амино-9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
19А. Получение 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола.
К раствору 4-нитро-Ш-пиразола (5,0 г, 44,2 ммоль) в ΤΗΡ (100 мл) при 0°С добавляли М-циклогексил-М-метилциклогексанамин (0,948 мл, 4,43 ммоль) с последующим капельным добавлением δЕМ-С1 (12,55 мл, 70,7 ммоль). Реакционной смеси затем давали постепенно нагреться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола в виде прозрачного масла (2,4 г, 21% выход).
'II ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,31 (5, 1Η), 8,10 (5, 1Η), 5,46 (5, 2Н), 3,67-3,55 (т, 2Н), 0,99-0,90 (т, 2Н), 0,05-0,03 (т, 9Н).
19В. Получение ^)-бензил-( 1 -(4-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В продуваемый Ν2 сосуд для проведения реакций под давлением добавляли ^)-бензил-(1-(4хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (1,9 г, 6,00 ммоль), 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол, полученный, как описано для промежуточного соединения 41А, (1,6 г, 6,60 ммоль), ди(адамант-трет-1-ил)(бутил)фосфин (0,323 г, 0,90 ммоль), ΡνΟΗ (0,209 мл, 1,80 ммоль) и Κ^Ο3 (2,48 г, 17,9 ммоль). К указанной выше смеси затем добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (45 мл) и сосуд продували Ν2 в течение 5 мин. К этой смеси затем добавляли РйЩАс)2 (0,135 г, 0,600 ммоль). Реакционную смесь вновь продували Ν2. Сосуд укупоривали и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и делили между 10% водным раствором ЫС1 (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над МдδΟ4. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением ^)-бензил-(1-(4-(4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,92 г, 58% выход) в виде коричневого масла.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 524,2 (М+Н)+.
19С. Получение ^)-бензил(1-(4-(4-амино-Г((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
Раствор ^)-бензил-(Г(4-(4-нитро-Г((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,92 г, 3,68 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 41В, в МеΟΗ (20 мл) и АсΟΗ (2 мл) нагревали при 40°С. К указанному выше прозрачному раствору затем медленно добавляли Ζπ (0,481 г, 7,35 ммоль, 3 порциями (50:25:25%)) и оставляли перемешиваться при той же температуре в течение 5 мин. Реакцию отслеживали методом ^СМδ и по завершении к охлажденной реакционной смеси добавляли 2,0 г Κ^Ο3 (1 г на 1 мл ΆοΟΗ) и 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем делили между ЕЮАс (30 мл) и насыщ. раствором NаΗСΟ3 (15 мл). Органические слои разделяли и сушили над МдδΟ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением ^)-бензил-(1-(4-(4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен1-ил)карбамата (1,15 г, 63% выход) в виде бледно-желтого масла.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 494,4 (М+Н)+.
19Ό. Получение бензил-(^)-1-(4-(4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор ^)-бензил-(1-(4-(4-амино-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата (1,15 г,
2,33 ммоль), полученного, как описано в примере 41С, и ЕЮАс (15 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновой кислоту, полученную, как описано для промежуточного соединения 2, (350 мг, 3,49 ммоль), пиридин (0,564 мл, 6,99 ммоль) и Т3Р® (2,77 мл, 4,66 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промыва- 90 030222
ли насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс позволяла получить бензил-((8)-1-(4-(4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (1,12 г, 79% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 576,4 [М+Н]+.
19Е. Получение бензил-Ы-[(9К,10Е,138)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В продуваемую Ы2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор бензил-((8)1-(4-(4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,12 г, 1,945 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 41Ό, в ОСЕ (18 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Катализатор Граббса второго поколения (662 мг, 0,778 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением бензил-Ы-[(9К,10Е,138)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (477 мг, 42% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 548,3 [М+Н]+.
19Р. Получение (9К, 138)-13 -амино-9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
Рй/С (0,93 г, 0,871 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 250 мл, содержащий раствор бензил-Ы-[(9К,10Е,138)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (477 мг,
0,871 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 41Е, в ЕЮН (20 мл). Сосуд продували Ы2 и давление повышали до 55 фунтов/кв.дюйм Н2 и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением (9К,138)-13амино-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (245 мг, 64% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 416,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20.
Получение 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола
20А. Получение 4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1 -ил)фенил] -6-метоксипиримидина.
К раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (0,507 г, 2,151 ммоль), растворенного в
АсОН (5,4 мл), добавляли триметоксиметан (0,685 г, 6,45 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин. По прошествии этого времени добавляли ЫаЫ3 (0,420 г, 6,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду с получением осадка. Осадок собирали путем фильтрования и фильтрат экстрагировали добавлением ЕЮАс, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Объединенный твердый остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидина (0,59 г, 95% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 289,08 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,76 (к, 1Н), 8,62 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,52 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,99 (к, 3Н).
20В. Получение 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
К раствору 4-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидина (0,59 г, 2,044 ммоль), Ыа1
(3,06 г, 20,44 ммоль) в АСЫ (20,44 мл) добавляли ТМ8С1 (2,6 мл, 20,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. СЕЫТЕ® добавляли к реакционной смеси, суспензию фильтровали и концентрировали с получением неочищенной твердой смеси. Твердое вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии, затем перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением 6-[5-хлор-2(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола (370 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 275,08 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 12,62 (Ьг. к., 1Н), 9,72 (к, 1Н), 7,97 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (т, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 6,48 (й, 1=0,7 Гц, 1Н).
- 91 030222
Промежуточное соединение 21.
Получение 6-(3 -хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
21А. Получение (1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метанола.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (1,058 г, 4,17 ммоль) в ΑСN (59,6 мл) добавляли изоамилнитрит (0,84 мл, 6,26 ммоль) с последующим капельным добавлением ΤΜ8Ν3 (0,82 мл, 6,26 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Добавляли пропаргиловый спирт (0,75 мл, 12,51 ммоль) и Си2О (0,060 г, 0,42 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ΝΚ-ιΟ, насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением (1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метанола (0,8 г, 57,1% выход) в виде желтой пены.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,65 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (т, 2Н), 7,37 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,81 (1, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,76 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Н), 2,18 (1, 1=6,1 Гц, 1Н).
21В. Получение 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбальдегида.
К раствору (1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанола (0,8 г, 2,38 ммоль) в ΌΜ8Ο (9,53 мл) добавляли 1ВХ (0,734 г, 2,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 18 ч добавляли воду и насыщ. раствор NаНСΟз и реакционную смесь экстрагировали добавлением Е1ОАс (2х). Органические слои объединяли и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 1-(4-хлор-3фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид (0,64 г, 80% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 334,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10,12 (5, 1Н), 8,60 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,71 (йй, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,39 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,88 (йй, 1=1,8, 1,1 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н).
21С. Получение 4-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина.
К раствору 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбальдегида (0,3 г, 0,9 ммоль) в ЭСМ (24 мл) добавляли ЭА8Т (0,54 мл, 4,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали добавлением ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидин (0,256 г, 80% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 356,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,62 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,94 (1, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,69 (йй, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,39 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,00-6,69 (т, 2Н), 4,00 (5, 3Н).
21Ό. Получение 6-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина (0,256 г, 0,72 ммоль) в НОАс (3,6 мл) и 48% вод. растворе НВг (4,07 мл, 36,0 ммоль) нагревали до 65°С в течение 3 ч и затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Желтую смолу суспендировали в Е1ОАс и промывали насыщ. раствором NаНСΟ3 (2х), насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в Е12О (3 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали Е12О (2 мл), сушили методом вакуумной сушки с получением 6-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)пиримидин-4-ола (0,23 г, 94% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 342,0 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СШОШ δ 8,56 (1, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,05 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,86 (йй, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,57 (йй, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,98 (1, 1=54,0 Гц, 1Н), 6,58 (1, 1=1,2 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СШОШ δ -114,68 (5), -115,20 (5).
- 92 030222
Промежуточное соединение 22.
Получение 6-(5 -хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола
22А. Получение 7-бром-5-хлор-1-метил-1Н-индазола.
К раствору 7-бром-5-хлор-1Н-индазола (5,0 г, 21,60 ммоль) и К2СО3 (14,93 г, 108 ммоль) в ЭМ8О (24,91 мл) при к.т. добавляли СНзТ (1,62 мл, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество отфильтровывали с помощью воронки Бюхнера, промывали водой и сушили в вакууме. Региоизомеры разделяли методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс, причем 1-й элюированный с колонки изомер представлял собой 7-бром-5-хлор-1-метил-1Н-индазол (2,83 г, 53,4%), что было подтверждено 'Н ЯМР и отрицательным ЫОЕ.
М8 (Е81) т/ζ: 245 (М+Н)+ и 247 (М+2+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,12-8,09 (т, 1Н), 7,88 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,67 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,32 (8, 3Н).
22В. Получение 5-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола.
К перемешиваемому раствору 7-бром-5-хлор-1-метил-1Н-индазола (1,0 г, 4,07 ммоль) в диоксане (20,37 мл) при к.т. добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,190 г,
4,68 ммоль) и КОАс (1,839 г, 18,74 ммоль). Реакционную смесь продували Аг (3х). Добавляли комплекс Рй(аррГ)С12 ЭСМ (0,266 г, 0,326 ммоль), реакционную смесь вновь продували Аг и нагревали до 90°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х), промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс с получением 5-хлор-1-метил-7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (0,47 г, 39,4% выход) в виде масла, которое медленно затвердевало при стоянии.
М8 (Е81) т/ζ: 293,0 (М+Н)+ и 295,0 (М+2+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,94 (8, 1Н), 7,80 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,23 (8, 3Н), 1,40 (8, 12Н).
22С. Получение 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индазола
В большой сосуд для обработки микроволнами добавляли 4-хлор-6-метоксипиримидин (0,201 г,
1,391 ммоль), 5-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (0,407 г,
1,391 ммоль) и 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (0,70 мл, 1,391 ммоль) в ОМЕ (5,56 мл)/ЕЮН (0,696 мл). Смесь продували Аг в течение нескольких мин, добавляли аддукт РάС12(άррГ)·СН2С12 (0,114 г, 0,139 ммоль) и затем нагревали при 90°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением оранжево-коричневого остатка. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс с получением 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индазола (0,382, 100%) в виде твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 275,1 (М+Н)+ и 277,1 (М+2+Н)+.
22Ό. Получение 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола.
Прозрачный желтый раствор 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-индазола (0,382 г,
1,391 ммоль) в АсОН (3 мл) и 48% вод. растворе НВг (1,639 мл, 14,49 ммоль) нагревали до 85°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали добавлением дополнительного количества ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в Е!2О, фильтровали и сушили в вакууме с получением 6-(5-хлор-1метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола (0,085 г, 23,5%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 261,0 (М+Н)+ и 263,0 (М+2+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-16) δ 12,78 (Ъг. 8., 1Н), 8,32 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,97 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,467,36 (т, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 3,87 (8, 3Н).
- 93 030222
Промежуточное соединение 23.
Получение трет-бутил-Ы-[(18-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата
23А. Получение 4-хлор-2-[(Е)-2-[(8)-2-метилпропан-2-сульфинил]этенил]пиридина.
К раствору 8-(-)-трет-бутил-сульфинамида (0,856 г, 7,06 ммоль) в ЭСМ (14,13 мл) последовательно добавляли Си8О4 (2,481 г, 15,54 ммоль) и 4-хлорпиколиновый альдегид (1,0 г, 7,06 ммоль). Белую суспензию перемешивали при к.т. Через 3 ч коричневую суспензию фильтровали через СЕЫТЕ® при элюции ЭСМ с получением прозрачного коричневого фильтрата. Концентрирование позволяло получить неочищенный продукт в виде коричневого масла массой 1,85 г. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить трет-бутил-Ы-[(18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (1,31 г) в виде прозрачного желтого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 245,0 (М+Н)+.
23В. Получение (К)-Ы-[( 18)-1 -(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида
К охлажденной (0-5°С) смеси 1пС13 (13,56 г, 61,3 ммоль) в ТНР (170 мл) по каплям в течение 30 мин добавляли 1 М раствор бромида аллилмагния в ЕьО (62 мл, 61,3 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч к реакционной смеси добавляли раствор 4-хлор-2-[(Е)-2-[(8)-2-метилпропан-2сульфинил]этенил]пиридина (10 г, 40,9 ммоль) в ЕЮН (170 мл). Через 2-3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме при 50-55°С. Неочищенное вещество делили между ЕЮАс (200 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х50 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением (К)-Ы-[(18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2сульфинамида (13,5 г, 106%) в виде желтого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 287,2 (М+Н)+.
23С. Получение (18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-амина.
(К)-Ы-[(18)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (75 г, 261 ммоль) растворяли в МеОН (1500 мл). Добавляли 6н раствор НС1 (750 мл, 4,5 моль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2-3 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (2 л), промывали ЕЮАс (500 мл). Водный слой подщелачивали насыщ. вод. раствором Ыа2СО3, затем экстрагировали ЕЮАс (3х 1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме при 50-55°С с получением (18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-амина (43 г, 90%).
М8 (Е81) т/ζ: 183,2 (М+Н)+.
23Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата.
(18)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-амин (42 г, 230 ммоль) растворяли в ЭСМ (420 мл), добавляли Е!3Ы (32,1 мл, 230 ммоль) с последующим капельным добавлением ВОС2О (53,4 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2-3 ч. Реакционную смесь разбавляли избытком ЭСМ (1 л), промывали водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил]карбамата (61 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 283,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,44 (ά, 1Н), 7,26-7,16 (άά, 2Н), 5,69-5,61 (т, 1Н), 5,59 (Ь5, 1Н), 5,07-5,03 (т, 2Н), 4,76 (Ь5, 1Н), 2,62-2,55 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 24.
Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата
24А. Получение (К)-Ы-[(1Е)-(3 -бромфенил)метилиден] -2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-бромбензальдегиду (7,8 г, 42,2 ммоль) добавляли (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,11 г,
42,2 ммоль), С52СО3 (20,60 г, 63,2 ммоль) в ЭСМ (211 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток. Реакционную смесь затем разделяли насыщенным солевым раствором (50 мл) и ЭСМ (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЭСМ (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов позволяла получить (К)-Ы-[(1Е)-(3-бромфенил)метилиден]-2-метилпропан-2- 94 030222
сульфинамид (11,8 г, 97%) в виде янтарного масла.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,53 (5, 1Н), 8,02 (ΐ, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,74 (άΐ, 1=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 (άάά, 1=8,0, 2,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 1,34-1,22 (т, 9Н).
М8 (Е81) т/ζ: 290 (М+Н)+.
24В. Получение (К)-Щ( 18)-1 -(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1 -ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида.
К (К)-N-[(1Е)-(3-бромфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамиду (11,8 г, 40,9 ммоль) в ТНР (190 мл) в 3-горлой колбе охлаждали до 0°С, добавляли аллилбромид (3,90 мл, 45,0 ммоль) и 1п (6,58 г,
57,3 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 18 ч реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 6 ч, затем перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕПТЕ® и фильтрат гасили водой (100 мл). В водном слое образовывалось густое прозрачное студенистое вещество. Органические фракции экстрагировали добавлением ЕЮАс (4x75 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением (К)-N-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде прозрачного масла (9,6 г, 71%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,48 (ΐ, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (άΐ, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 5,795,66 (т, 1Н), 5,23-5,16 (т, 2Н), 4,46 (άάά, 1=8,1, 5,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,69 (5, 1Н), 2,63-2,53 (т, 1Н), 2,53-2,40 (т, 1Н), 1,23-1,19 (т, 9Н).
24С. Получение трет-бутил-Ν- [(18)-1-(3 -бромфенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата
К (К)-N-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамиду (9,6 г, 29,1 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли конц. НС1 (4 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ (300 мл), охлаждали до 0°С и затем добавляли ТЕА (16,20 мл, 116 ммоль) и Вос2О (6,75 мл, 29,1 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Через 18 ч добавляли дополнительное количество Вос2О (1 г) и реакционную смесь перемешивали 4 ч. Реакцию гасили водой (100 мл) и экстрагировали добавлением ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов позволяла получить трет-бутил-N-[(18)-1-(3бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (7,3 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 326,08 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 25.
Получение Ν-[(18)-1-(3 -бром-5 -фторфенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата
25А. Получение (К)-Щ(1Е)-(3 -бром-5 -фторфенил)метилиден] -2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-бром-5-фторбензальдегиду (25 г, 123 моль), растворенному в ЭСМ (200 мл), добавляли
(К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (14,96 г, 123 моль) и С52СО3 (40,2 г, 123 моль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Спустя это время реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло очищали с использованием колонки 18СО с 120 г силикагеля при элюции гексанами и ЕЮАс с получением (К)-N-[(1Е)-(3-бром-5-фторфенил)метилиден]-2метилпропан-2-сульфинамида (35 г, 93%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,58-8,55 (т, 1Н), 8,05-7,98 (т, 1Н), 7,84-7,76 (т, 2Н), 1,20 (5, 9Н). ЬСМ8 т/ζ: 306,1 (М+Н).
25В. Получение (К)-Щ( 18)-1 -(3 -бром-5-фторфенил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида. N-[(1Е)-(3-Бром-5-фторфенил)метилиден]-2,2-диметилпропанамид (35 г, 114 моль) растворяли в
ТНР (500 мл) в большой 3-горлой круглодонной колбе и продували Аг. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли порошкообразный 1п (18,4 г, 160 моль) с последующим капельным добавлением аллилбромида (15,2 г, 126 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию гасили водой (2 л) и студенистое вещество фильтровали через СЕПТЕ®. Фильтрат концентрировали до маслянистой массы. Неочищенное вещество растворяли в воде (2 л) и органические фракции экстрагировали добавлением ЕЮАс (4x200 мл), сушили над Мд8О4 фильтровали и концентрировали с получением масла. Маслянистую жидкость очищали с помощью колонки 18СО с силикагелем и элюировали ЭСМ/МеОН с получением (К)-N-[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (34,9 г, 88% выход) в виде полутвердой массы.
- 95 030222
ЬСМ8 т/ζ: 348,2 (М+Н).
'ΐ I ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 7,44-7,38 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 5,79-5,65 (т, 1Н), 5,46-5,42 (т, 1Н), 5,04-4,98 (т, 2Н), 4,41-4,34 (т, 1Н), 2,69-2,59 (т, 1Н), 2,49-2,43 (т, 1Н), 1,09 (5, 9Н).
25С. Получение Ν-[(18)-1-(3 -бром-5 -фторфенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К охлажденному 0°С раствору (К)-Ы-[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2сульфинамида (21,9 г, 100 моль), растворенного в МеОН (100 мл), по каплям добавляли конц. НС1 (50 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 48 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрировали с получением белой твердой массы. Остаток растворяли в воде (1 л) и органические фракции экстрагировали добавлением Е!ОАс (2x200 мл), сушили над Мд8О4 фильтровали и концентрировали до коричневого масла (11,5 г). Водный слой подщелачивали ЫаОН и органические фракции экстрагировали добавлением Е!ОАс (2x300 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до коричневого масла (18 г). Объединенные масла растворяли в ЭСМ (500 мл) и к этому добавляли Вос2О (22 г) с последующим добавлением ТЕА (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колонки Есо с 330 г силикагеля, элюируя гексанами и Е!ОАс, с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растирали с гексанами и осадоксобирали путем фильтрования с получением Ы-[(18)-1-(3-бром-5фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (29,5 г, 87% выход).
Промежуточное соединение 26.
Получение Ν-[(18)-1-(5 -бромпиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата
26А. Получение (К)-Ы-[(1Е)-(5-хлорпиридин-3-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида. 5-Бромникотинальдегид (6,6 г, 35,9 ммоль) растворяли в ЭСМ (200 мл). К раствору добавляли
С52СО3 (11,68 г, 35,9 ммоль) и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (4,34 г, 35,9 моль) и затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Неорганические вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением (К)-Ы-[(1Е)-(5-хлорпиридин-3-ил)метилиден]-2-метилпропан-2сульфинамида в виде масла (10,4 г, 100% выход).
ЬСМ8 т/ζ: 291,3.
26В. Получение (К)-Ы-[( 18)-1 -(5-хлорпиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида. К раствору (К)-Ы-[(1Е)-(5-хлорпиридин-3-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (10,36 г,
35,8 ммоль) в ТНР (150 мл) при 0°С добавляли порошкообразный Ы (5,76 г, 50,2 ммоль) с последующим добавлением аллилбромида (3,72 мл, 43,0 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и энергично перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакция постепенно меняла окраску с бледно-желтого через зеленовато-желтую на темно-зеленовато-желтую при образовании мелких частиц металлического индия. ЬСМ8 зеленовато-черного гетерогенного раствора показывала пик и массу желаемого продукта. Раствор фильтровали через слой СЕЫТЕ® и промывали Е!ОАс. Раствор концентрировали с получением желтой твердой массы. Твердые вещества растворяли в МеОН (100 мл) и добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (25 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. Через 6 ч добавляли конц. НС1 (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси ТНР и диоксана и ЭСМ (1:1:1, 200 мл). К этому раствору добавляли ТЕА (20 мл) с последующим добавлением Вос2О (8,1 г, 37,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЬСМ8 подтвердила образование желаемого продукта. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и промывали Е!ОАс (200 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е!ОАс (2x100 мл). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением красновато-коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью колонки ЫСО с 80 г силикагеля и при элюции гексанами и Е!ОАс. (К)-Ы-[(18)-1-(5-Хлорпиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил]-2метилпропан-2-сульфинамид получали в виде бледно-желтой полутвердой массы (4,3 г, 36,7% выход).
ЬСМ8 т/ζ: 327,1 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,61-8,59 (т, 1Н), 8,51-8,48 (т, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 5,76-5,63 (т, 1Н), 5,23-5,14 (т, 2Н), 5,00-4,84 (т, 1Н), 4,83-4,70 (т, 1Н), 2,60-2,44 (т, 2Н), 1,48-1,35 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 27.
Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата
- 96
030222
27А. Получение (К)-Ы-[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида
К перемешиваемой суспензии (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (13,03 г, 108 ммоль) и Сδ2СΟ3 (52,5 г, 161 ммоль) в ЭСМ (400 мл) в течение 10 мин добавляли 2-бромпиридин-4-карбальдегид (20 г, 108 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18,5 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3х20 мл). Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением (К)-Ы-[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (27,2 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 289-291,0 (М+Н)+.
27В. Получение (К)-Ы-[( 18)-1 -(2-бромпиридин-4-ил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфонамида
К раствору (К)-Ы-[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,73 г, 2,52 ммоль) и Ы (0,435 г, 3,79 ммоль) в ТНР (6 мл) медленно добавляли 3-бромпроп-1-ен (0,458 г, 3,79 ммоль) и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли ЕЮАс (100 мл) и 5% вод. раствор ЫаНСО3 (1 л), и немедленно образовывалась эмульсия. Суспензию фильтровали через бумагу. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением (0,62 г, 74%) (К)-Ы-[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфонамида в виде желтой жидкости.
М8 (Е8Ц т/ζ: 331-333,0 (М+Н)+.
27С. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1 -(2-бромпиридин-4 -ил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата
К раствору (К)-Ы-[( 18)-1 -(2-бромпиридин-4-ил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида (1,38 г, 4,17 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (5,21 мл, 20,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т., затем концентрировали. К полученному остатку добавляли АСЫ (10 мл), ТЕА (5,8 мл, 41,7 ммоль) и Вос2О (1,818 г, 8,33 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в ЕЮАс, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,80 г, 58,7%) в виде бледножелтого масла.
М8 (Е8Ц т/ζ: 324-326,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28.
Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
28А. Получение (8)-Ы-[(1Е)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К раствору (8)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,712 г, 14,13 ммоль) в ЭСМ (61,4 мл) добавляли
Сδ2СΟ3 (6,91 г, 21,19 ммоль) и 6-хлорпиколиновый альдегид (2,0 г, 14,13 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при к.т. Через 17 ч реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3х50 мл). Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением (8)-Ы-[(1Е)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]2-метилпропан-2-сульфинамида (3,58 г, 100%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,65 (δ, 1Н), 7,99-7,94 (т, 1Н), 7,79 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (йй, 1=7,9,
- 97 030222
0,7 Гц, 1Н), 1,28 (5, 10Н).
28В. Получение (§)-Ы-[(1§)-1 -(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида.
28С. Получение (§)-Ы-[(1К)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К смеси (§)-Ы-[(1Е)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,73 г, 7,07 ммоль) и 1п (0,92 г, 10,60 ммоль) в ТНР (17,7 мл) медленно добавляли 3-бромпроп-1-ен (0,92 г, 10,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс, что позволяло получить 5,6:1 (§)-Ы-[(1§)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид: (§)-Ы-[(1К)-1-(6хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,42 г, 58%) в виде коричневого полутвердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 287,4 (М+Н)+.
28Ό. Получение (§)-2-метил-Ы-[(1К)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (диастереомер А).
28Е. Получение (§)-2-метил-Ы-[(1§)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (Диастереомер В).
В продуваемый Ы2 сосуд для проведения реакций под давлением добавляли 5,6:1 (§)-Ы-[(1§)-1-(6хлорпиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] -2-метилпропан-2-сульфинамид: (§)-Ы-[(1К)-1 -(6-хлорпиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,18 г, 7,60 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (0,966 г, 7,60 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 32А, ди(адамант-трет-1ил)(бутил)фосфин (0,954 г, 2,66 ммоль), РуОН (0,300 мл, 2,58 ммоль), К2СО3 (3,62 г, 26,2 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,341 г, 1,52 ммоль) и ЛМР (15,2 мл). Сосуд продували Аг. Сосуд укупоривали и нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., делили между водой и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х) и органические слои объединяли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с последующей второй очисткой методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (§)-2-метил-Ы[(1К)-1-[6-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен-1 -ил] пропан-2-сульфинамида (диастереомер А) (0,275 г, 13%), М§ (Е§1) т/ζ: 274,4 (М+Н)+; и (§)-2-метил-Ы-[(1§)-1-[6-(1-метил-4-нитро1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (диастереомер В) (1,2 г, 57%); М§ (Е§1) т/ζ: 274,4 (М+Н)+.
28Р. Получение трет-бутил-Ы-[(1§)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
(1§)-1-(6-(1-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-амин (диастереомер В) (1,2 г, 3,18 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и диоксане (25 мл). Добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (4,8 мл, 19,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и затем концентрировали. Остаток выпаривали совместно с толуолом, растворяли в ЛСМ (40 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТЕА (4,43 мл, 31,8 ммоль) с последующим добавлением Вос2О (0,738 мл, 3,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли ЛСМ, промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить трет-бутил-Ы-[( 1§)-1-[6-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен-1 ил]карбамат (393 мг, 33% выход) в виде оранжевого масла.
М§ (Е§1) т/ζ: 374,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 8,19 (5, 1Н), 7,84 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,77-5,58 (т, 1Н), 5,40 (Ьг. 5., 1Н), 5,13-5,01 (т, 2Н), 4,92 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 2,712,51 (т, 2Н), 1,43 (5, 9Н).
280. Получение трет-бутил-Ы-[( 1 §)-1-[6-(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен1-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[( 1§)-1-[6-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен-1 ил]карбамата (393 мг, 1,05 ммоль) в МеОН (6,4 мл) добавляли АсОН (0,64 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С, затем порциями добавляли порошкообразный Ζιγ (206 мг, 3,16 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество Ζη (198 мг). По завершении реакции смесь охлаждали до к.т., делили между ЛСМ и насыщ. раствором ЫаНСО3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЛСМ (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(1§)-1-[6-(4-амино-1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (343 мг, 95% выход) в виде желтой пены.
М§ (Е§1) т/ζ: 344,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 7,74 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (бб, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 7,14 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,70 (бб!, 1=17,1, 10,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,46 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,13-4,99 (т, 2Н), 4,89 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,71-2,53 (т, 2Н), 1,49-1,30 (т, 9Н).
- 98 030222
28Н. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(6-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[6-(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен-1ил]карбамату (343 мг, 0,999 ммоль) в ЕЮАс (3,33 мл) добавляли раствор (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты (0,150 г, 1,498 ммоль), полученной, как описано для промежуточного соединения 2, в ЕЮАс (1 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в ЕЮАс (1,19 мл, 1,50 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить трет-бутил-Ы-[(18)-1-(6-{1метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (360 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 426,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 9,35 (Ьг. к., 1Н), 8,30 (к, 1Н), 7,82 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32-7,19 (т, 1Н), 6,01 (ййй, 1=17,4, 10,0, 7,6 Гц, 1Н), 5,78-5,57 (т, 1Н), 5,35-5,04 (т, 5Н), 4,91 (Ьг. к., 1Н), 4,06 (к, 3Н), 3,26- 3,06 (т, 1Н), 2,81-2,54 (т, 2Н), 1,54-1,30 (т, 12Н).
281. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(18)-1-(6-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (140 мг, 0,329 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) продували Аг в течение 20 мин. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,112 г, 0,132 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Проводили очистку методом нормально-фазовой хроматографии и затем методом обращенно-фазовой хроматографии. Фракции, содержащие желаемый продукт, подщелачивали (рН ~8) насыщ. раствором ЫаНСО3 и затем концентрировали. Остаток делили между водой и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЭСМ (3х) и ЕЮАс (3х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-Ы[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16гексаен-13-ил]карбамата (96 мг, 66% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 398,2 (М+Н)+.
'II ЯМР(400 МГц, СОСЕ) δ 11,12 (Ьг. к., 1Н), 8,08 (к, 1Н), 7,84 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (йй, 1=7,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 1Н), 5,98-5,83 (т, 1Н), 5,55 (йй, 1=15,7, 7,4 Гц, 1Н), 5,41 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,10-4,03 (т, 3Н), 3,15 (цшп, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,84-2,56 (т, 2Н), 1,51-1,32 (т, 12Н).
281. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
28К. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-2(6),4-диен-13 -ил] карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,096 г, 0,024 ммоль) в ЕЮН (4 мл) гидрировали при давлении Н2 20 фунтов/кв.дюйм в присутствии РЮ2 (20 мг) в течение 20 ч. Смесь фильтровали, промывали МсОН и ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением, после нейтрализации фракций и экстрагирования, трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-2(6),4-диен-13-ил]карбамата (20 мг, 20,4% выход), М8 (Е81) т/ζ: 406,2 (М+Н)+; и трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (68 мг, 70,5% выход), М8 (Е81) т/ζ: 400,2 (М+Н)+.
28Ь. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,035 г, 0,088 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли ТРА (0,2 мл, 2,60 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха и выпаривали совместно с СН3СЫ. Остаток нейтрализовали путем растворения в МсОН с пропусканием через картридж ЫаНСО3 (81га1о8рйсгск 8РЕ; 500 мг, нагрузка 0,90 ммоль) и фильтрат концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 57% выход) в виде прозрачного стекла.
М8 (Е81) т/ζ: 300,5 (М+Н)+.
- 99 030222
Промежуточное соединение 29.
Получение (9К,13§)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
29А. Получение трет-бутил-М-[(18)-1-[3-фтор-5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
К трет-бутил-М-[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамату (0,19 г, 0,552 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразолу (0,070 г, 0,552 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфину (0,059 г, 0,166 ммоль), пиваловой кислоте (0,019 мл, 0,166 ммоль), К2СО3 (0,229 г, 1,656 ммоль) добавляли ΌΜΡ (1,1 мл) и смесь продували Αγ. Добавляли РЛ(ОΑс)2 (0,025 г, 0,110 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь делили между водой (15 мл) и Е!ОΑс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е!ОΑс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Е!ОΑс в качестве элюентов с получением трет-бутил-М-[(18)-1-[3-фтор-5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата (0,123 г, 57%) в виде желтого масла.
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,23-8,17 (т, 1Н), 7,22-7,16 (т, 1Н), 7,10 (з, 1Н), 7,01 (Л!, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 5,76-5,60 (т, 1Н), 5,22-5,11 (т, 2Н), 4,90 (Ьг. з., 1Н), 4,78 (Ьг. з., 1Н), 3,78-3,69 (т, 3Н), 2,60-2,48 (т, 2Н), 1,41 (Ьг. з., 9Н).
29В. Получение трет-бутил-М-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторфенил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
трет-Бутил-М-[(18)-1-[3-фтор-5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,123 г, 0,315 ммоль), растворенный в ацетоне (5 мл)/воде (1 мл), охлаждали до 0°С и добавляли МН4С1 (0,084 г, 1,575 ммоль) и Ζπ (0,206 г, 3,15 ммоль). Ледяную баню удаляли. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат делили между водой (10 мл) и Е!ОΑс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е!ОΑс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ИСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-М-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторфенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,105 г, 92%).
М8 (ЕИ) т/ζ: 361,08 (М+Н)+.
29С. Получение трет-бутил-М-[(18)-1-(3-фтор-5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5 -ил} фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Щ( 1§)-1-[3 -(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-5-фторфенил]бут-3 -ен-1 ил]карбамату (0,105 г, 0,291 ммоль) в Е!ОΑс (0,58 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,035 г, 0,350 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 0,3 мл Е!ОΑс. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли основание Хюнига (0,153 мл, 0,874 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в Е!ОΑс (0,347 мл, 0,583 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь разделяли насыщ. раствором МаНСО3 (5 мл) и Е!ОΑс (5 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е!ОΑс (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Е!ОΑс в качестве элюентов с получением желаемого продукта (53,0 мг, 41%) в виде желтой пены.
М8 (ЕИ) т/ζ: 443,5 (М+Н)+.
29Ό. Получение трет-бутил-М-[(9К, 10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-М-[(18)-1-(3-фтор-5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,053 г, 0,120 ммоль) в дегазированном ИСЕ (10 мл) нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,041 г, 0,048 ммоль). Реакционную смесь непосредственно очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Е!ОΑс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ν[(9К,10Е,13§)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (27,0 мг, 54%) в виде темного твердого вещества.
М8 (ЕИ) т/ζ: 415,4 (М+Н)+.
- 100 030222
29Е. Получение (9К,138)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
Раствор трет-бутил-Щ(9К,10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,027 г, 0,065 ммоль) в ΕΐΟН (3 мл) гидрировали в присутствии Р4О2 (5 мг) в течение 6 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтровали через ΟΈυΤΕ® и фильтрат концентрировали до трет-бутил-^[(9К,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (19 мг). Защитную группу Вос удаляли путем растворения вещества в 3 мл 50% ΤΕΛ/ЭСМ. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, остаток переносили в ЭСМ и МеОН и фильтровали через основный картридж. Концентрирование фильтрата позволяло получить (9К,138)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (19 мг, 92%) в виде темного твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 317,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30.
Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]-
30А. Получение 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразола.
С52СО3 (14,41 г, 44,2 ммоль) суспендировали в растворе 4-нитро-1Н-пиразола (5,00 г, 44,2 ммоль) и ЭМР (40 мл). После нагревания до 120°С в течение 5 мин добавляли твердый 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (13,48 г, 88 ммоль) 10 равными порциями в течение 20 мин. Реакция завершалась через 10 мин дополнительного нагревания. Смесь добавляли в делительную воронку, содержащую 100 мл воды и экстрагировали добавлением Εΐ^ (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ΕΐΟАс позволяла получить 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол (6,99 г, 42,9 ммоль, 97% выход) в виде прозрачного бесцветного масла.
' Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 8,58 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,39-7,05 (ΐ, 1=60 Гц, 1Н).
30В. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут3-ен-1 -ил)карбамата.
В продуваемую Ν2 круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (10 г, 35,4 ммоль), 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол, полученный, как описано для промежуточного соединения 30А, (6,34 г, 38,9 ммоль) и диоксан (100 мл). Раствор барботировали Ν2 в течение 5 мин и добавляли Р4(ОАс)2 (0,40 г, 1,7 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (1,27 г, 3,5 ммоль), К2СО3 (14,7 г, 106 ммоль) и РуОН (1,08 г, 10,61 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν2 в течение 5 мин, затем нагревали до 100°С в течение 3 ч. Добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ПОАс позволяла получить (8)-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамат (12,91 г, 31,5 ммоль, 89% выход) в виде желтоватого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 410,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,80 (44, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,31 (44, 1=5,1,
1,5 Гц, 1Н), 7,27-6,91 (ΐ, 1=58 Гц, 1Н), 5,79-5,63 (т, 1Н), 5,16-5,03 (т, 2Н), 4,92 (4, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,67 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,46 (Ьг. 5., 9Н).
30С. Получение (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли раствор (8)-трет-бутил-(1-(4-(1(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,78 г, 1,90 ммоль) в МеОН (12 мл) и раствор Ν44Ο (1,02 г, 19 ммоль) в воде (3 мл). К раствору добавляли Ре (0,53 г, 9,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл). После охлаждения до к.т. Смесь фильтровали через слой ΕΕΠΤΕ® и промывали МеОН (200 мл). Фильтрат концентрировали. Остаток делили между ΕΐΟАс (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиен- 101 030222
том ЭСМ/МеОН позволяла получить (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0,585 г, 1,54 ммоль, 81% выход) в виде масла.
М8 (Е8Г) т/ζ: 380,1 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,70 (бб, 1=5,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 7,32 (бб, 1=5,1,
1,5 Гц, 1Н), 7,28-6,97 (!, 1=58 Гц, 1Н), 5,80-5,66 (т, 1Н), 5,65-5,53 (т, 1Н), 5,13-5,03 (т, 2Н), 4,87 (Ьг. з., 1Н), 3,22 (Ьг. з., 2Н), 2,65 (!, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,52-1,37 (т, 9Н).
30Ό. Получение трет-бутил-((8)-1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5 ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор (8)-третбутил-( 1 -(4-(4-амино-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата (5 г, 13,18 ммоль) и ЕЮАс (50 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту, полученную, как описано для промежуточного соединения 2, (1,72 г, 17,13 ммоль), пиридин (4,26 мл, 52,7 ммоль) и Т3Р® (23,54 мл, 39,5 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до
k. т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (30 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс позволяла получить трет-бутил-((8)-1-(4-(1-(дифторметил)4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (5,69 г, 12,33 ммоль, 94% выход).
М8 (Е8!) т/ζ: 462,2 [М+Н]+.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,75 (бб, 1=5,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,37 (з, 1Н), 7,32 (!, 1=59 Гц, 1Н), 7,28 (Ьг. з., 1Н), 7,20 (з, 1Н), 5,97-5,85 (т, 1Н), 5,78-5,65 (т, 1Н), 5,56-5,44 (т, 1Н), 5,28-5,19 (т, 2Н), 5,12 (б, 1=2,0 Гц, 2Н), 4,91-4,82 (т, 1Н), 3,20-3,11 (т, 1Н), 2,72-2,62 (т, 2Н), 1,48-1,43 (з, 9Н), 1,33 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
30Е. Получение трет-бутил-Щ(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 2 л добавляли раствор трет-бутил-((8)1-(4-(1-(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамата (3 г, 6,50 ммоль) в ЕЮАс (1300 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Катализатор Граббса второго поколения (1,38 г, 1,63 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в течение 24 ч. После охлаждения до к.т. растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением трет-бутил-^[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (2,13 г, 4,91 ммоль, 76% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8!) т/ζ: 434,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,71 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,36 (Ьг. з., 1Н), 7,27 (!, 1=58 Гц, 1Н), 6,87 (з, 1Н), 6,49-6,39 (т, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 4,80 (Ьг. з., 2Н), 3,18-3,08 (т, 1Н), 3,082,98 (т, 1Н), 2,06-1,93 (т, 1Н), 1,51 (з, 9Н), 1,19 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
30Р. Получение трет-бутил-^[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0.]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Рб/С (0,60 г, 0,570 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 250 мл, содержащий раствор трет-бутил-Щ(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (2,46 г, 5,68 ммоль) в ЕЮН (100 мл). Сосуд продували Ν2 и давление Н2 повышали до 55 фунтов/кв.дюйм, оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением трет-бутил^[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (2,17 г, 88% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 436,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9,32 (з, 1Н), 8,71 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,96 (!, 1=58 Гц, 1Н), 7,43 (з, 1Н),
7,32 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,66 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,62 (Ьг. з., 1Н), 1,88 (б, 1=12,8 Гц, 1Н),
l, 77-1,59 (т, 2Н), 1,42-1,28 (т, 9Н), 1,15 (б, 1=18,2 Гц, 2Н), 0,83 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 30О. Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
4н. раствор НС1 в диоксане (3,88 мл, 15,5 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-^[(9К,138)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]карбамата (2,25 г, 5,2 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 7н. раствор Ν43 в МеОН (13,3 мл, 93,0 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляли СН2С12 (80 мл) и образовавшееся твер- 102 030222
дое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (1,3 г, 3,88 ммоль, 75% выход).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 336,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОШ6) δ 9,33 (к, 1Н), 8,71 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,94 (1, 1=58 Гц, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,32 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,01 (άά, 1=10,2, 5,1 Гц, 1Н), 2,63-2,53 (т, 1Н), 1,90-1,69 (т, 2Н), 1,531,36 (т, 2Н), 1,16-1,00 (т, 1Н), 0,85 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 31.
Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида
31А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамату (2 г, 6,13 ммоль), 1-метил-4-нитро1Н-пиразолу (0,779 г, 6,13 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфину (0,659 г, 1,839 ммоль), пиваловой кислоте (0,213 мл, 1,839 ммоль), К2СО3 (2,54 г, 18,39 ммоль) добавляли ЭМР (9 мл). Смесь продували Аг в течение 10 мин и добавляли Ρά(ОАс)2 (0,275 г, 1,226 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь делили между водой (50 мл) и Ε1ОАс (50 мл) и раствор фильтровали через бумагу и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Ε1ОАс в качестве элюентов с получением (8)-трет-бутил-(1-(3-(1-метил-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)фенил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,186 г, 3,18 ммоль, 51,9% выход) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 371,1 (М-Н)+.
31В. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[3-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)фенил]бут-3 -ен-1-ил]карбамату
(0,097 г, 0,260 ммоль) в ацетоне (5 мл)/воде (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ЫН4С1 (0,070 г, 1,302 ммоль) и Ζπ (0,170 г, 2,60 ммоль). Ледяную баню удаляли. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат делили между водой (10 мл) и Ε1ОАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии с использованием ОСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением третбутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (76,6 мг, 86%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 343,2 (М+Н)+.
31С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамату
(0,076 г, 0,222 ммоль) в Ε1ОАс (0,58 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,027 г, 0,266 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 0,3 мл Ε1ОАс. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли основание Хюнига (0,116 мл, 0,666 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в Ε1ОАс (0,264 мл, 0,444 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь разделяли между насыщ. раствором ЫаНСО3 (5 мл) и Ε1ОАс (5 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Ε1ОАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{1-метил4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (69 мг, 73%) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 425,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,04 (к, 1Н), 7,52-7,45 (т, 1Н), 7,37 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 7,05 (Ьг. к., 1Н), 5,96-5,85 (т, 1Н), 5,69 (άά1, 1=17,0, 10,1, 7,0 Гц, 1Н), 5,21-5,09 (т, 4Н), 4,95 (Ьг. к., 1Н), 4,77 (Ьг. к., 1Н), 3,76 (к, 3Н), 3,07 (дшп, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,61-2,48 (т, 2Н), 1,45-1,38 (т, 9Н), 1,30 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
3Ю. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,069 г, 0,163 ммоль) в дегазированном Οί',Έ (10 мл) нагревали до
- 103 030222
120°С в течение 30 мин в микроволновой печи в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,055 г, 0,065 ммоль). Реакционную смесь дважды непосредственно очищали методом нормальнофазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением желаемого трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (33 мг, 51,2%) в виде темного твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 397,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,61-7,52 (т, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,25 (т, 1Н), 7,20 (ά, ί=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (Ьг. 5., 1Н), 6,83 (5, 1Н), 5,63 (άάά, ί=15,1, 9,4, 5,6 Гц, 1Н), 5,18 (Ьг. 5., 1Н), 4,89 (άά, ί=15,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,69 (Ьг. 5., 1Н), 3,93-3,86 (т, 3Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,17-2,08 (т, 1Н), 1,531,32 (т, 9Н), 1,18 (ά, ί=6,8 Гц, 3Н).
31Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,089 г, 0,224 ммоль) в ЕЮН (5 мл) гидрировали в атмосфере Н2 при давлении 55 фунтов/кв.дюйм в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой СЕЫТЕ® и промывали ЕΐΟН/ΜеΟН/^СΜ с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (89 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 399,4 (Μ+Н)2.
'Н ЯМР (400 МГц СПС13) δ 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,43-7,36 (т, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 4,90 (Ьг. 5., 1Н), 4,68 (Ьг. 5., 1Н), 3,98 (5, 3Н), 2,44 (Ьг. 5., 1Н), 1,93 (ά, ί=7,7 Гц, 1Н), 1,85-1,63 (т, 2Н), 1,42 (Ьг. 5., 9Н), 1,28-1,19 (т, 2Н), 1,07 (ά, ί=6,8 Гц, 3Н), 0,96 (Ьг. 5., 1Н).
31Р. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида
С трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (88 мг, 0,221 ммоль) снимали защиту 4н. раствором НС1 в диоксане (3 мл) в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (70 мг, 95%) (9К,138)13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида в виде темного твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 299,08 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, С1УОЫ) δ 7,81 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,70-7,58 (т, 3Н), 4,46 (άά, ί=12,0,
4,5 Гц, 1Н), 4,19-4,07 (т, 3Н), 3,45-3,26 (т, 1Н), 2,75-2,59 (т, 1Н), 2,21-2,09 (т, 1Н), 1,99-1,86 (т, 2Н), 1,58 (ΐά, ί=14,3, 8,3 Гц, 1Н), 1,29-1,17 (т, 1Н), 1,03 (ά, ί=6,9 Гц, 3Н), 0,94-0,82 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 32.
Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
32А. Получение 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (2,5 г, 22,11 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли ЫаН (0,973 г,
24,32 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. К этой суспензии затем добавляли СН31 (1,382 мл, 22,11 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс (2х25 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический слой концентрировали с последующей очисткой методом нормально-фазовой хроматографии с получением 1-метил-4нитро-1Н-пиразола в виде белого твердого вещества (1,9 г, 80% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,12 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 3,97 (5, 3Н).
32В. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.
В продуваемый Ν2 сосуд для проведения реакций под давлением добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (3,0 г, 10,61 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (1,348 г, 10,61 ммоль), ди(адамант-1-ил)(бутил)
- 104 030222
фосфин (1,141 г, 3,18 ммоль), ΡνΘΗ (0,369 мл, 3,18 ммоль), Κ2СΘз (4,40 г, 31,8 ммоль) и ΌΜΡ (21 мл). Реакционную смесь продували Ν2 в течение 5 мин и добавляли Рй%Ас)2 (0,476 г, 2,122 ммоль). Реакционную смесь продували Ν2. Сосуд укупоривали и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и делили между 10% водным раствором ЫС1 (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над ΜдδΘ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением ^)-трет-бутил-(1-(4(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,2 г, 29% выход) в виде коричневого масла.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 374,4 (М+Н)+.
32С. Получение %-трет-бутил-( 1 -(4-(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.
Раствор %-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (1,2 г, 3,21 ммоль) в ΜеΘΗ (10 мл) и ΑсΘΗ (1 мл) нагревали до 40°С. К указанному выше прозрачному раствору затем медленно добавляли Ζπ (0,420 г, 6,43 ммоль) 3 порциями (50:25:25%) и перемешивали при 40°С в течение 5 мин. Реакцию отслеживали методом Ε'Μδ и по завершении раствор охлаждали до к.т. и добавляли Κ2СΘз и 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт делили между ЕЮАс (30 мл) и насыщ. раствором NаΗСΘз (15 мл). Органические слои разделяли и сушили над ΜдδΘ4. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением ^)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3ен-1-ил)карбамата (0,88 г, 76% выход) в виде бледно-коричневого масла.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 344,4 (М+Н)+.
32Ό. Получение трет-бутил-%)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-Ш-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор %-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (620 мг, 1,805 ммоль) и ЕЮАс (15 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту, полученную, как описано для промежуточного соединения 2, (271 мг, 2,71 ммоль), пиридин (0,437 мл, 5,42 ммоль) и Т3Р® (2,149 мл, 3,61 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (15 мл) и ЕЮАс (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Nа2δΘ4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс позволяла получить трет-бутил-%)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2метилбут-3-енамидо)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0,26 г, 34% выход).
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 426,5 [М+Н]+.
32Е. Получение трет-бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор трет-бутил%)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (266 мг, 0,625 ммоль) в ЭСЕ (18 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Катализатор Граббса второго поколения (213 мг, 0,250 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ΟΕΜ/Ι^ΘΗ с получением трет-бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (60 мг, 23% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 398,4 [М+Н]+.
32Р. Получение трет-бутил-N-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Рй/С (0,016 г, 0,015 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 100 мл, содержащий раствор трет-бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (60 мг, 0,151 ммоль) в ЕЮЕ (6 мл). Сосуд продували Ν2 и давление Н2 повышали до 55 фунтов/кв.дюйм и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением трет-бутил-N-[(9К,13δ)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамата (48 мг, 76% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 400,5 [М+Н]+.
- 105 030222
32О. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (48 мг, 0,120 ммоль) в ОСМ (2,5 мл) добавляли ТРА (0,6 мл, 7,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-трифторацетата (63 мг, 94% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое затем растворяли в МеОН (1 мл) с получением прозрачного коричневого раствора. Раствор добавляли в предварительно промытый картридж АОШБЫТ® 81га1о8рБеге5 8ΡΕ ΡΕ-НСОз МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка желтый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он (25 мг, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 300,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33.
Получение (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
33А. Получение 1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразола.
Ό^Ό (5,59 мл, 28,7 ммоль) добавляли к раствору 4-нитро-1Н-пиразола (2,5 г, 22,11 ммоль), СО3ОЭ (0,898 мл, 22,11 ммоль) и Ρ1ι3Ρ (связанного со смолой) (8,84 г, 26,5 ммоль) в ТНР (40 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой, экстрагировали добавлением Ε1ОΑс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением 1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразола (1,92 г, 14,76 ммоль, 66,7% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 131,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,13 (ά, 1=0,4 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н).
33В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{4-[1 -(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил] пиридин-2-ил}бут3-ен-1 -ил] карбамата.
В большой сосуд для обработки микроволнами добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (2,61 г, 9,22 ммоль), 1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол (1,0 г, 7,69 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,413 г, 1,15 ммоль), К2СО3 (3,19 г, 23,06 ммоль), пиваловую кислоту (0,268 мл, 2,306 ммоль) и ЭМЕ (15,37 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 10 мин Ρά(ОΑс)2 (0,173 г, 0,769 ммоль) добавляли, сосуд укупоривали и перемешивали при 115°С в течение ночи. Реакционную смесь затем делили между ΕΐОΑс и Н2О. Водный слой экстрагировали добавлением ΕΐОΑс (2х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексановЖЮАс с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[1-(2Н3)метил-4-нитро-1Нпиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (1,49 г, 3,96 ммоль, 51,5% выход) в виде бледнолиловой пены.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 377,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,77 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,23 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 5,78-5,65 (т, 1Н), 5,55 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,14-5,03 (т, 2Н), 4,89 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,66 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,44 (5, 9Н).
33С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[4-амино-1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2ил}бут-3-ен-1-ил] карбамата.
трет-Бутил-Ы-[(18)-1-{4-[1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1ил]карбамат (1,45 г, 3,85 ммоль) растворяли в ацетоне (15 мл)/ воде (3 мл), охлажденных до 0°С. Добавляли ЫН4С1 (1,030 г, 19,26 ммоль) и Ζπ (2,52 г, 38,5 ммоль) и ледяную баню удаляли. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат разделяли между водой (30 мл) и Ε1ОΑс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии, элюируя градиентом ЭСМ/МеОН, с получением трет-бутилЫ-[(18)-1-{4-[4-амино-1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,62 г,
46,5%).
- 106 030222
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 347,2 (М+Н)+.
'ΐΐ ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,67 (бб, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Η), 7,26-7,23 (т, 2Η), 7,21 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Η), 5,79-5,66 (т, 1Η), 5,58 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,11-5,05 (т, 2Η), 4,86 (ф 1=6,6 Гц, 1Η), 2,64 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Η), 1,44 (з, 9Η).
33Ό. Получение трет-бутил-Ы-[( 15)-1-{4-[1 -(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол5-ил] пиридин-2-ил} бут-3-ен-1-ил]карбамата.
(К)-2-Метилбут-3-еновую кислоту (233 мг, 2,327 ммоль), трет-бутил-Ы-[(15)-1-{4-[4-амино-1(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамат (620 мг, 1,79 ммоль), пиридин (0,433 мл, 5,37 ммоль) в ΕΐΟΑс (17,900 мл) охлаждали до -10°С в атмосфере Αγ. По каплям добавляли Т3Р® (50%νΐ в ΕΏΑ^ (2,13 мл, 3,58 ммоль) и затем реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. Через 3,5 ч реакционную смесь разбавляли ΕΏΑ^ промывали 1,5 М К2НРО4 с последующим добавлением насыщенного солевого раствора, сушили над №25О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ΕΐΟΑс с получением трет-бутил-Ы-[(15)-1-{4-[1-(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (529 мг, 1,234 ммоль, 69,0% выход) в виде желтой пены.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 429,2 (М+Н)+.
33Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К, 10Е, 135)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Пять больших сосудов для микроволновой обработки заряжали равными количествами следующих веществ: трет-бутил-Ы-[( 15)-1-{4-[1 -(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол-5 ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,51 г, 1,190 ммоль) в дегазированном ЭСТ (90 мл) облучали при 120°С в течение 30 мин в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,404 г, 0,476 ммоль). Реакционные смеси объединяли, концентрировали и остаток очищали методом нормальнофазовой колоночной хроматографии, элюируя градиентом гексанов/ΕΐΟΑс, с получением трет-бутил-Ν[(9К,10Е,135)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,124 г, 26,0%) в виде коричневого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 401,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,66 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,52 (з, 1Η), 7,19 (б, 1=4,8 Гц, 1Η), 6,80 (з, 1Η), 6,37 (б, 1=7,5 Гц, 1Η), 5,68 (ΐ, 1=11,2 Гц, 1Η), 4,82-4,63 (т, 2Η), 3,12-2,93 (т, 2Η), 1,93 (ф 1=11,1 Гц, 1Η), 1,48 (з, 9Η), 1,15 (б, 1=5,9 Гц, 3Н).
33Р. Получение τреτ-буτил-N-[(9К,135)-3-(2Н3)меτил-9-меτил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбаматаю
РЮ2 (6,80 мг, 0,030 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[(9К,10Е,135)-3(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен13-ил]карбамата (0,120 г, 0,300 ммоль) в ΕΌΗ (10 мл). Суспензию выдерживали в атмосфере Н2 (55 фунтов/кв.дюйм) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали через слой ί',ΈυΤΕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-N-[(9К,135)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,104 г, 86%).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 403,2 (М+Н)+.
33С. Получение (9К, 135)-13 -амино-3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
4 М НС1 в диоксане (1,62 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[(9К,135)-3(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамата (0,100 г, 0,248 ммоль) в МеОН (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и помещали в глубокий вакуум. Получали свободное основание гидрохлорида путем растворения в МеОН, пропускали через связанный со смолой картридж NаΗСΟ3 (51га1о5рНегез 5ΡΕ; 500 мг, нагрузка 0,90 ммоль) и фильтрат концентрировали с получением (9К,135)-13-амино-3(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 303,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34.
Получение (9К,135)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,135)-13-Амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для (9К,135)-13- 107 030222
амино-3-с(2Нз)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она, описанной для промежуточного соединения 33, заменяя (8)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут3-ен-1-ил)карбамат, описанный для промежуточного соединения 23, на (8)-трет-бутил-(1-(2бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, описанный для промежуточного соединения 27.
М8 (Е81) т/ζ: 303,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,70 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,58 (к, 1Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 4,14-4,05 (т, 1Н), 2,72 (1й, 1=6,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,06-1,94 (т, 2Н), 1,65-1,50 (т, 2Н), 1,41-1,26 (т, 1Н), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,70-0,53 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 35.
Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
35А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3ен-1-ил]карбамата.
К раствору (8)-трет-бутил-(1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (4,0 г, 12,29 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 24, в ЭМЕ (40,9 мл), добавляли 1-(дифторметил)-4нитро-1Н-пиразол (2,20 г, 13,49 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил) фосфин (0,659 г, 1,839 ммоль), К2СО3 (5,08 г, 36,8 ммоль) и пиваловую кислоту (0,427 мл, 3,68 ммоль). Полученный раствор продували Аг в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)2 (0,275 г, 1,226 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., гасили водой (50 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом гептана/ЕЮАс с получением третбутил-Ы-[(18)-1-{3-[1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (4,0 г, 80,0%).
М8 (Е81) т/ζ: 407 (М-Н)-.
35В. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3ен-1-ил]карбамата.
трет-Бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил] фенил}бут-3 -ен-1 -ил] карбамат (4,0 г, 9,79 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл)/Н2О (24 мл) и затем охлаждали до 0°С. К раствору добавляли ЫН4С1 (2,62 г, 49,0 ммоль) и Ζη (6,40 г, 98 ммоль) и ледяную баню удаляли. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат делили между водой (30 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (3,33 г, 8,80 ммоль, 90%) в виде желтого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 379,2 (М+Н)+.
35С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[1-(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5 -ил] фенил}бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1ил]карбамата (3,3 г, 8,72 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) при 0°С добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (1,048 г, 10,46 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в ЕЮАс (10 мл), пиридин (2,116 мл, 26,2 ммоль) и Т3Р®/50% ЕЮАс (10,38 мл, 17,44 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали раствор К2НРО4 с последующим добавлением насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии, элюируя градиентом гексанов/ЕЮАс, с получением трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[1 -(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол-5 ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (3,10 г, 6,73 ммоль, 77% выход) в виде желтой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 461,2 (М+Н)+.
35Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[1 -(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо]-1Н-пиразол-5ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (3,0 г, 6,51 ммоль) в дегазированном ЭСМ (800 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (2,212 г, 2,61 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. После
- 108 030222
перемешивания в течение ночи смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс с получением трет-бутил-Ы[(9К,1ОЕ,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (1,8 г, 63,9%).
М8 (Е81) т/ζ: 433,2 (М+Н)+.
35Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (1,3 г, 3,О1 ммоль) в ЕЮН (5О мл) добавляли РЮ2 (О,1О2 г, О,451 ммоль) и реакционную смесь гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (О,973 г, 74,5%).
М8 (Е81) т/ζ: 435,2 (М+Н)+.
35Р. Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (О,973 г, 2,239 ммоль) в ИСМ (5О мл) добавляли ТРА (5,18 мл, 67,2 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (О,619 г, 83%).
М8 (Е81) т/ζ: 335 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36.
Получение (9К, 138)-13 -амино -3 -(2Н3)метил-9 -метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.О2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
36А. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[1 -(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил] фенил}бут-3 -ен-1 ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (3,8 г, 11,65 ммоль) в ИМР (35 мл) добавляли 1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол (1,667 г, 12,81 ммоль), ди(адамантан-1ил)(бутил)фосфин (О,626 г, 1,747 ммоль), К2СО3 (4,83 г, 34,9 ммоль) и пиваловую кислоту (О,4О6 мл, 3,49 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и добавляли Рй(ОАс)2 (О,262 г, 1,165 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 115°С. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли 1:1 ЕЮАс/водой (5О мл) и фильтровали через бумагу для удаления твердых частиц Рй. Фильтрат экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х5О мл). Объединенный органический слой промывали водой (2О мл), насыщенным солевым раствором (2О мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток дважды очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3 -[1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил] фенил}бут-3 -ен-1-ил]карбамата (1,89 г, 43,2%) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 374,4 (М-Н)+.
36В. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[4-амино-1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1ил]карбамата.
К охлажденному (О°С) раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-[1-(2Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (1,89 г, 5,О3 ммоль), растворенного в ацетоне (4О мл)/воде (12 мл), добавляли ЫН4С1 (1,346 г, 25,2 ммоль) и Ζπ (3,29 г, 5О,3 ммоль). Ледяную баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через бумагу и фильтрат делили между водой (2О мл) и ЕЮАс (75 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х5О мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс и затем ИСМ /О-1О% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)1-{3-[4-амино-1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (О,84 г, 48,3%) в виде светло-коричневой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 346,5 (М+Н)+.
- 1О9 030222
36С. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[1 -(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол5 -ил] фенил} бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3-[4-амино-1-(2Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1 -ил]карбамату (0,7 г, 2,026 ммоль) в Е1ОАс (6 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,26 г, 2,63 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 1 мл Е1ОАс. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (0,49 мл, 6,08 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в Е1ОАс (2,41 мл, 4,05 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разделяли между насыщ. раствором NаНСΟ3 (30 мл) и Е1ОАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е1ОАс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Е1ОАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-N-[(18)-1-{3-[1-(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3енамидо]-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,69 г, 81%) в виде розового масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 428,5 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,07-7,93 (т, 1Н), 7,53-7,44 (т, 1Н), 7,37 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28-7,09 (т,
3Н), 5,89 (ййй, 1=17,4, 9,9, 7,9 Гц, 1Н), 5,76-5,60 (т, 1Н), 5,25-5,11 (т, 4Н), 5,07 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,77 (Ьг. 5., 1Н), 3,08 (ςυω, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,62-2,47 (т, 2Н), 1,41 (Ьг. 5., 9Н), 1,30 (5, 3Н).
36Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К, 10Е,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К дегазированному раствору Ίрет-бутил-N-[(18)-1-{3-[1-(2Н3)метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,699 г, 1,635 ммоль) в ЭСМ (200 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,555 г, 0,654 ммоль) и полученный раствор нагревали до 40°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ν[(9К,10Е,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,511 г, 78%) в виде темного твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 400,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 7,65-7,56 (т, 1Н), 7,51-7,44 (т, 1Н), 7,30 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 5,66 (ййй, 1=15,2, 9,3, 5,6 Гц, 1Н), 5,20-5,06 (т, 1Н), 4,94 (йй, 1=15,3, 8,5 Гц, 1Н), 4,78-4,66 (т, 1Н), 3,08-2,99 (т, 1Н), 2,71-2,58 (т, 1Н), 2,23-2,12 (т, 1Н), 1,43 (Ьг. 5., 9Н), 1,25-1,19 (т, 3Н).
36Е. Получение τреτ-буτил-N-[(9К,138)-3-(2Н3)меτил-9-меτил-8-оксо-3,4,7-τриазаτрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-N-[(9К,10Е,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-Ίриазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,40 г, 1,001 ммоль) в Е1ОН (20 мл) добавляли Р1О2 (0,023 г, 0,100 ммоль). Реакционный сосуд продували Н2 и реакционную смесь затем гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм. Через 1,5 ч под давлением реакционную смесь затем оставляли в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь затем фильтровали через СЕЫТЕ® промывая ЭСМ и Е1ОН. Концентрирование фильтрата позволяло получить трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(2Н3)метил9метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,38 г, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 402,5 (М+Н)+.
36Р. Получение (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К диоксану (2 мл) и раствору трет-бутил-N-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,38 г, 0,946 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (2 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали почти досуха. Сухой остаток растворяли в МеОН/ОСМ и фильтровали через 500 мг основный картридж и фильтрат концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,28 г, 98%) в виде серого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 302,5 (М+Н)+.
- 110 030222
Промежуточное соединение 37.
Получение (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазаΊрицикло[12.3.1.02·6]-
37А. Получение ^)-трет-бутил-(1-(2-(1-(дифторметил)-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил)бут3-ен-1 -ил)карбамата.
В большой сосуд для обработки микроволнами добавляли ^)-трет-бутил-(1-(2-бромпиридин-4ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (1,5 г, 4,58 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 27, 1-(дифторметил)-4-нитро-Ш-пиразол (0,822 г, 5,04 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 30А, ИМР (15,3 мл), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,247 г, 0,688 ммоль), Κ2СΟз (1,901 г, 13,75 ммоль) и пиваловую кислоту (0,160 мл, 1,375 ммоль). Смесь продували Аг в течение 15 мин. Добавляли РйЩАс)2 (0,103 г, 0,458 ммоль), сосуд укупоривали и перемешивали при 115°С. Через 4 ч реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (МдδΟ4), фильтровали и концентрировали с получением темно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептана и ЕЮАс в качестве элюентов с получением (Ь)-трет-бутил-( 1 -(2-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата (973 мг, 52%) в виде оранжевого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 410,1 (М+Н)+.
'Η ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,73 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 8,38 (5, 1Η), 7,74 (Ъг. 5., 1Η), 7,63-7,48 (т, 1Η), 7,44-7,37 (т, 1Η), 5,69 (йй!, 1=17,0, 10,1, 7,0 Гц, 1Η), 5,24-5,17 (т, 2Η), 2,62-2,50 (т, 2Η), 1,45 (5, 9Η).
37В. Получение ^)-трет-бутил-(1-(2-(4-амино-Г(дифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-4ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
(Ь)-трет-Бутил-( 1 -(2-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамат (0,974 г, 2,379 ммоль) растворяли в ацетоне (15 мл)/воде (3 мл), охлаждали до 0°С и добавляли ΝΗ.·|0 (0,636 г, 11,90 ммоль) и Ζη (1,555 г, 23,79 ммоль). После перемешивания в течение ночи при к.т. реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой (30 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (МдδΟ4). Продукт использовали далее без дополнительной обработки.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 380,1 (М+Н)+.
37С. Получение трет-бутил-(^)-1 -(2-( 1 -(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-Ш-пиразол-5 ил)пиридин-4-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
К перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-(1-(2-(4-амино-1-(дифторметил)-Ш-пиразол-5ил)пиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,900 г, 2,372 ммоль) в ЕЮАс (7,91 мл) при 0°С добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,309 г, 3,08 ммоль) в
ЕЮАс (0,50 мл) Т3Р®/50% ЕЮАс (2,82 мл, 4,74 ммоль) и пиридин (0,576 мл, 7,12 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-(^)-1-(2-(1-(дифторметил)-4((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (680 мг, 62,1%) в виде масла.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 462,2 (М+Н)+.
'Η ЯМР (500 МГц, СОС13-ф δ 10,74 (Ъг. 5., 1Η), 8,60 (5, 1Η), 8,57 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,587,42 (т, 1Η), 7,23-7,20 (т, 1Η), 6,00 (ййй, 1=17,3, 10,1, 8,1 Гц, 1Η), 5,72-5,62 (т, 1Η), 5,36-5,31 (т, 2Η), 5,21-5,15 (т, 2Η), 3,22 (диш, 1=7,2 Гц, 1Η), 2,59-2,47 (т, 2Η), 1,48-1,37 (т, 12Η).
37Ό. Получение τреτ-буτил-N-[(9К,10Е,13δ)-3-(дифτормеτил)-9-меτил-8-оксо-3,4,7,17тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
3 Больших сосуда для микроволновой обработки заряжали равными количествами следующих веществ: трет-бутил-(^)-1 -(2-( 1 -(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-4ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0,680 г, 1,473 ммоль) в дегазированном ИСЕ (61,4 мл) в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,500 г, 0,589 ммоль) облучали при 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ν[(9К,10Е,13δ)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (158 мг, 24,7%) в виде коричневой пленки.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 434,2 (М+Н)+.
- 111 030222
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13-й) δ 8,69 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,05-7,89 (т, 1Н), 7,83 (δ, 1Н), 7,10 (δ, 1Н), 6,77 (Ьг. δ., 1Н), 5,73 (ййй, 1=15,2, 9,7, 5,1 Гц, 1Н), 5,13-5,05 (т, 2Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 2,73 (й, 1=12,7 Гц, 1Н), 2,24-2,15 (т, 1Н), 1,46 (Ьг. δ., 9Н), 1,30-1,24 (т, 4Н).
37Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,17тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Р!О2 (8,28 мг, 0,036 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9метил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13ил]карбамата (0,158 г, 0,365 ммоль) в ЕЮН (10мл) и выдерживали в атмосфере Н2 (55 фунтов/кв.дюйм). Через 3 ч катализатор отфильтровывали через слой СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил]карбамата.
М8 (Е8Ц т/ζ: 436,1 (М+Н)+.
37Р. Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
трет-Бутил-Ы-[(9К, 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,159 г, 0,365 ммоль) растворяли в МеОН (0,50 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1,83 мл, 7,30 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Получали свободное основание НС1 соли амина путем растворения в МеОН и пропускания через 2 последовательных картриджа ЫаНСО3. Фильтрат концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,085 г, 69%).
М8 (Е8Ц т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 38.
Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,6]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-9-она
38А. Получение {3-[(18)-1-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}бут-3-ен-1-ил]фенил}бороновой кислоты.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата, полученного, как описано для промежуточного соединения 24, (2,36 г, 7,23 ммоль) в диоксане (50 мл), добавляли 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (1,798 г, 7,96 ммоль) и КОАс (2,130 г, 21,70 ммоль). Смесь продували Аг и добавляли аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (0,295 г, 0,362 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 18 ч, затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток наносили на СЕЫТЕ® и заряжали в 100 г обращенно-фазовый картридж, который элюировали в течение 25 мин градиентом 10-100% Растворителя В (Растворитель А: 90% Н2О - 10% МеСЫ - 0,05% ТРА; Растворитель В: 90% МеСЫ - 10% Н2О - 0,05% ТРА) с получением {3-[(18)-1-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}бут-3-ен-1-ил]фенил}бороновой кислоты в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 292,08 (М+Н)+.
38В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[3-(3-аминопиридин-2-ил)фенил]бут-3 -ен-1 -ил]карбамата.
{3-[(18)-1-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино} бут-3-ен-1-ил]фенил}бороновую кислоту (0,36 г, 1,236 ммоль), 2-бромпиридин-3-амин (0,214 г, 1,236 ммоль) и 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (3,09 мл, 6,18 ммоль) добавляли к диоксану (8 мл) и продували потоком Аг в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРН3)4 (0,143 г, 0,124 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью 40 г колонки йсо. элюируя ЭСМ/0-10% МеОН, с получением желтовато-коричневой пены (0,352 г, 84%). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-аминопиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата (0,352 г, 84%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 340,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,13 (йй, 1=4,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (т, 2Н), 7,44 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (δ, 2Н), 7,12-7,00 (т, 2Н), 5,82-5,57 (т, 1Н), 5,23-5,02 (т, 1Н), 4,91 (Ьг. δ., 1Н), 4,80 (Ьг. δ., 1Н), 3,82 (Ьг. δ., 2Н), 2,81-2,41 (т, 2Н), 1,51-1,34 (т, 9Н).
- 112 030222
38С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут3-ен-1 -ил] карбамата.
К охлажденному (0°С) ЕЮАс (6 мл) раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-пшюпиридин-2ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,334 г, 1,03 ммоль) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,135 г, 1,348 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 1 мл ЕЮАс, пиридин (0,252 мл, 3,11 ммоль) и по каплям 50% ЕЮАс раствор Т3Р® (1,235 мл, 2,074 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (30 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3-ен-1ил]карбамата (0,334 г, 76%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 428,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,71 (άά, 1=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,41 (άά, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (Ъг. 8., 1Н), 7,49-7,42 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 2Н), 7,29 (άά, 1=8,4, 4,8 Гц, 1Н), 5,84-5,62 (т, 2Н), 5,16-5,02 (т, 4Н), 4,92 (Ъг. 8., 1Н), 4,80 (Ъг. 8., 1Н), 3,04 (дит, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,62-2,48 (т, 2Н), 1,51-1,35 (т, 9Н), 1,32-1,25 (т, 3Н).
38Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамат трифторацетата.
К дегазированному раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,15 г, 0,356 ммоль) в ОСЕ (20 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,121 г, 0,142 ммоль) и полученный раствор нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии, затем обращенно-фазовой препаративной НРЬС (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, 8-мин градиент; Растворитель А: 30% МеОН - 70% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 90% МеОН - 10% Н2О - 0,1% ТРА) с получением трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-10-метил9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата трифторацетата (71 мг, 39%) в виде прозрачного остатка.
М8 (Е81) т/ζ: 394,5 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,73 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,44 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,99-7,89 (т, 1Н), 7,69-7,59 (т, 1Н), 7,59-7,48 (т, 2Н), 7,17-7,08 (т, 1Н), 5,84-5,67 (т, 1Н), 4,67 -4,53 (т, 1Н), 4,53-4,38 (т, 1Н), 3,283,17 (т, 1Н), 2,77-2,66 (т, 1Н), 2,04 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,46 (Ъг. 8., 9Н), 1,18-1,09 (т, 3Н).
38Е. Получение трет-бутил-Ы-[(10К,148)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
(0,37 г, 0,940 ммоль) (свободное основание получали, как в примере 38Ό) в ЕЮН (5 мл) добавляли РЮ2 (21 мг) и реакционную смесь продували Н2 и гидрировали при 20-30 фунтов/кв.дюйм в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутилЫ-[(10К,148)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14ил]карбамата (0,37 г, 99%) в виде темного твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 396,3 (М+Н)+.
38Р. Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она.
трет-Бутил-Ы-[(10К,48)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-14-ил]карбамат (0,18 г, 0,455 ммоль) растворяли в 4н. растворе НС1 в диоксане (2 мл) и МеОН (2 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в ЪСМ/МеОН и свободное основание получали путем пропускания через 500 мг основный картридж (2х). Концентрирование фильтрата позволяло получить (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,11 г, 49%) в виде темно-коричневой пленки.
М8 (Е81) т/ζ: 296,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 39.
Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
- 113 030222
3 9А. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(3 -амино-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата.
К раствору (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты трифторацетата (0,60 г, 1,477 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли 2-бромпиридин-3-амин (0,256 г, 1,477 ммоль) и 2 М вод. раствор №2СО3 (3,69 мл, 7,39 ммоль). Реакционную смесь продували потоком Аг в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,171 г, 0,148 ммоль) и смесь облучали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь делили между водой и Е1ОАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением (8)-трет-бутил-(1-(3-амино-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,500 г, 99% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 341,1 (М+Н)+.
3 9В. Получение трет-бутил-((8)-1 -(3 -((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.
Раствор (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты (0,191 г, 1,909 ммоль), полученной, как описано для промежуточного соединения 2, (8)-трет-бутил-(1-(3-амино-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,500 г, 1,469 ммоль) и пиридина (0,356 мл, 4,41 ммоль) в Е1ОАс (14,69 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере Аг с последующим добавлением Т3Р® (50 мас.% в Е1ОАс) (1,75 мл, 2,94 ммоль), затем реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли Е1ОАс, промывали 1,5 М К2НРО4 с последующим добавлением насыщенного солевого раствора, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормальнофазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/Е1ОАс с получением трет-бутил-((8)-1-(3-((К)2-метилбут-3-енамидо)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,458 г, 73,8% выход) в виде желтой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 423,2 (М+Н)+.
39С. Получение трет-бутил-N-[(10К,11Е,148)-10-метил-9-оксо-3,8,16-Ίриазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата, бис-трифторацетата.
трет-Бутил-((8)-1 -(3 -((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамат (100 мг, 0,237 ммоль) в дегазированном ОСЕ (14,79 мл) в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,080 г, 0,095 ммоль) облучали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением трет-бутил-N-[(10К,11Е,148)10-метил-9-оксо-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14ил]карбамата, бис-трифторацетата (39 мг, 26,5% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 395,2 (М+Н)+.
39Ό. Получение трет-бутил-N-[(10К,148)-10-метил-9-оксо-3,8,16-Ίриазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
Р1О2 (2,245 мг, 9,89 мкмоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[(10К,11Е,148)10-метил-9-оксо-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14ил]карбамата, бис-трифторацетата (0,039 г, 0,099 ммоль) в Е1ОН (10 мл) и выдерживали в атмосфере Н2 (55 фунтов/кв.дюйм). Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через слой СЕПТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-N-[(10К,148)-10-метил-9-оксо-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
М8 (Е81) т/ζ: 397,2 (М+Н)+.
39Е. Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она.
ТРА (0,15 мл, 1,967 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[(10К,148)-10-метил-9-оксо-3,8,16триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата (0,039 г, 0,098 ммоль) в ЭСМ (2,0 мл). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали досуха и помещали в глубокий вакуум на 12 ч. Остаток нейтрализовали путем растворения в МеОН, пропускания через NаΗСО3 картридж (81га1о8рНеге5 8РЕ; 500 мг, нагрузка 0,90 ммоль) и концентрирования фильтрата с получением (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она.
М8 (Е81) т/ζ: 297,5 (М+Н)+.
- 114 030222
Промежуточное соединение 40.
Получение (9К,138)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,7]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
40А. Получение 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Н-пиразола.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (4,0 г, 35,4 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли С52СО3 (12,68 г, 38,9 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (8,35 мл, 38,9 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли Е!ОАс (2x25 мл) и промывали 10% раствор ЫС1 (25 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии с получением 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Н-пиразола в виде белого твердого вещества (8,6 г, 85% выход).
М8 (Е8Ц т/ζ: 272,4 (М+Н)+.
40В. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
В продуваемый Ν2 сосуд для проведения реакций под давлением добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (3,0 г, 10,61 ммоль), 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол, полученный, как описано для промежуточного соединения 40А, (2,88 г, 10,61 ммоль), ди(адамант-1-ил)(бутил)фосфин (0,571 г, 1,59 ммоль), РуОН (0,369 мл, 3,18 ммоль), К2СО3 (4,40 г, 31,8 ммоль) и ЭМР (20 мл). Сосуд продували Ν2 в течение 5 мин и добавляли Ρά(ОΑс)2 (0,238 г, 1,061 ммоль). Реакционную смесь вновь коротко продували Ν2. Сосуд укупоривали и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и делили между 10% водным раствором ЫС1 (15 мл) и Е!ОАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Е!ОАс (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением (8)-трет-бутил-(1-(4-(1-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,4 г, 25% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Е8Ц т/ζ: 518,3 (М+Н)+.
40С. Получение (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
Раствор (8)-трет-бутил-(1-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (2,4 г, 4,64 ммоль) в МеОН (25 мл) и СН3СООН (2,5 мл) нагревали до 40°С. В полученный прозрачный раствор затем медленно добавляли Ζπ (0,606 г, 9,27 ммоль, 3 порциями (50:25:25%)) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 мин. Дополнительное количество Ζη добавляли в реакционную смесь. Реакцию отслеживали методом ЬСМ8 и затем по завершении к охлажденной реакционной смеси добавляли 2,5 г К2СО3 (1 г в течение 1 мл АсОН) и 2,5 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт делили между Е!ОАс (40 мл) и насыщ. раствором ЫаНСО3 (20 мл). Органические слои разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом нормальнофазовой хроматографии с получением (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбаматаа (1,9 г, 80% выход) в виде бледно-коричневого масла.
М8 (Е8Ц т/ζ: 488,6 (М+Н)+.
40Ό. Получение трет-бутил-((8)-1-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-((К)-2-метилбут3 -енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4(4-амино-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамат (1,9 г, 3,90 ммоль) и Е!ОАс (25 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту, полученную, как описано для промежуточного соединения 2, (390 мг, 3,90 ммоль), пиридин (0,630 мл, 7,79 ммоль) и Т3Р® (3,48 мл, 5,84 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (20 мл) и Е!ОАс (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением Е!ОАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка ме- 115 030222
тодом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс позволяла получить ((§)-1 -(4-( 1 -(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5 ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0,68 г, 28% выход).
М§ (Е§1) т/ζ: 570,1 [М+Н]+.
40Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-9-метил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В продуваемую Ы2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор трет-бутил((§)-1 -(4-( 1 -(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (680 мг, 1,193 ммоль) в ЕЮАс (56 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Катализатор Граббса второго поколения (253 мг, 0,298 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в течение ночи. После охлаждения до к.т. растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЛСМ/МеОН с получением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] этил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13ил]карбамата (400 мг, 61% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 542,6 [М+Н]+.
40Р. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-9-метил-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Рб/С (0,078 г, 0,074 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 250 мл, содержащий раствор трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (400 мг, 0,738 ммоль) в ЕЮН (20 мл). Сосуд продували Ы2 и давление Н2 повышали до 55 фунтов/кв.дюйм и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(9К,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (375 мг, 92% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 544,6 [М+Н]+.
400. (9К,13§)-13-Амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,13§)-3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-9-метил-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (375 мг,
0,690 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (5 мл, 20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением (9К,13§)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, бис-гидрохлорида (220 мг, 96% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое затем растворяли в МеОН (4 мл) с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Раствор добавляли в предварительно промытый картридж А01ЬЕЫТ® §1га1о§рЬеге5 §РЕ РЬ-НСО3 МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка желтый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (9К,13§)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (170 мг, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 330,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41.
Получение (9К,13§)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
41А. Получение трет-бутил-Ы-[(1§)-1-[3-фтор-5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(1§)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,19 г, 0,552 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 25, в ЛМР (1 мл) добавляли 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (0,070 г, 0,552 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,059 г, 0,166 ммоль), пиваловую кислоту (0,019 мл, 0,166 ммоль), К2СО3 (0,229 г, 1,656 ммоль) и Рб(ОАс)2 (0,025 г, 0,110 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и нагревали при 120°С. Через 18 ч реакционную смесь делили между водой (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), су- 116 030222
шили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции гексанами и Ε1ОАс с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-фтор-5-(1-метил-4нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата в виде желтого масла (0,123 г, 57%).
'II ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,23-8,17 (т, 1Н), 7,22-7,16 (т, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 7,01 (ά1, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 5,76-5,60 (т, 1Н), 5,22-5,11 (т, 2Н), 4,90 (Ьг. к., 1Н), 4,78 (Ьг. к., 1Н), 3,78-3,69 (т, 3Н), 2,60-2,48 (т, 2Н), 1,41 (Ьг. к., 9Н).
4ΙΕ. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторфенил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
трет-Бутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторфенил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,123 г, 0,315 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл)/воде (1 мл), охлаждали до 0°С и добавляли ЫН4С1 (0,084 г, 1,575 ммоль) и Ζη (0,206 г, 3,15 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до к.т. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и делили между водой (10 мл) и Ε1ОАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции гексанами и Ε1ОАс с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторфенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,105 г, 92%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 361,08 (М+Н)+.
41С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-фтор-5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5 -ил} фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[3 -(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-5-фторфенил]бут-3 -ен-1 ил]карбамату (0,105 г, 0,291 ммоль) добавляли Ε1ОАс (0,6 мл), (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,035 г, 0,350 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 0,3 мл Ε1ОАс. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 50% Ε1ОАс раствор Т3Р® (0,347 мл, 0,583 ммоль) и основание Хюнига (0,153 мл, 0,874 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (5 мл) и Ε1ОАс (5 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции гексанами и Ε1ОАс с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-фтор-5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата в виде желтой пены (53 мг, 41%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 443,5 (М+Н)+.
41Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К дегазированному раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-фтор-5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,053 г, 0,120 ммоль) в ΩίΈ (10 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,041 г, 0,048 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь непосредственно очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции гексанами и Ε1ОАс с получением трет-бутил-Ы[(9К,10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата в виде темного твердого вещества (27 мг, 54%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 415,4 (М+Н)+.
41Е. Получение (9К,138)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,027 г, 0,065 ммоль) в Ε1ОН (3 мл) добавляли Р1О2 (5 мг). Реакционную смесь продували Н2 и затем гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм. Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через ΟΈί-ΙΤΕ® и концентрировали с получением 19 мг темного твердого вещества М8 (Ε8Ι) т/ζ: 417,08 (М+Н)+. Темный твердый остаток растворяли в 50% ТРА/ОСМ (3 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в ЭСМ/МеОН. пропускали через основный картридж и концентрировали с получением (9К,138)-13амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она в виде темного твердого вещества (19 мг, 92%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 317,4 (М+Н)+.
- 117 030222
Промежуточное соединение 42.
Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
42А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
В большой сосуд для обработки микроволнами добавляли трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-бромпиридин-4ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (1,0 г, 3,06 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 27, 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (0,427 г, 3,36 ммоль), диоксан (10 мл), ди(адамантан-1ил)(бутил)фосфин (0,164 г, 0,458 ммоль), К2СО3 (1,267 г, 9,17 ммоль) и пиваловую кислоту (0,106 мл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь продували Аг. Добавляли Рά(ОЛс)2 (0,069 г, 0,306 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С. Через 4 ч нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1[2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-4-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,62 г, 54%) в виде белой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 374,08 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1)СЕ) δ 8,73 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,28-8,15 (т, 1Н), 7,66-7,54 (т, 1Н), 7,43-7,34 (т, 1Н), 5,76-5,63 (т, 1Н), 5,26-5,16 (т, 2Н), 4,99 (Ьг. 5., 1Н), 4,83 (Ьг. 5., 1Н), 3,97-3,85 (т, 3Н), 2,66-2,46 (т, 2Н), 1,45 (Ьг. 5., 9Н).
42В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[2-(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-4-ил]бут-3 -ен1-ил]карбамата.
К охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-[2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)пиридин-4-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,62 г, 1,660 ммоль) в ацетоне (40 мл)/воде (12 мл) добавляли ЫН4С1 (0,444 г, 8,30 ммоль) и Ζη (1,086 г, 16,60 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через бумагу и разделяли между водой (20 мл) и ЕЮАс (75 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[2-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5ил)пиридин-4-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,46 г, 60%).
М8 (Е81) т/ζ: 344,5 (М+Н)+.
42С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[2-(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-4-ил]бут-3 -ен-1ил]карбамату (0,6 г, 1,747 ммоль) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,189 г, 1,893 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в ЕЮАс (5,8 мл), охлажденную до 0°С. Добавляли пиридин (0. 0,424 мл, 5,24 ммоль) и 50% ЕЮАс раствор Т3Р® (2,080 мл, 3,49 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (10 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}пиридин4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,35 г, 47%).
М8 (Е81) т/ζ: 426,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 10,23 (Ьг. 5., 1Н), 8,70-8,56 (т, 1Н), 8,35 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,56-7,44 (т, 1Н), 7,25-7,14 (т, 1Н), 6,03 (άάά, 1=17,2, 10,2, 8,0 Гц, 1Н), 5,39-5,17 (т, 3Н), 5,03-4,63 (т, 2Н), 4,14-4,08 (т, 3Н), 3,22 (ςυΐη, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,66-2,49 (т, 1Н), 1,84-1,72 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 9Н), 1,42-1,37 (т, 3Н), 1,06-0,93 (т, 1Н).
42Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К дегазированному раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(2-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5-ил}пиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,160 г, 0,376 ммоль) в ОСЕ (20 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,096 г, 0,113 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в
- 118 030222
течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и МеОН в качестве элюентов с получением желаемого продукта (29 мг, 19%) в виде зеленой пленки.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 398,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,71 (4, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,23 (4, 1=13,8 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (т, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 5,82-5,71 (т, 1Н), 5,19-5,09 (т, 2Н), 4,75 (Ьг. 5., 1Н), 4,15-4,09 (т, 3Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 2,67 (Ьг. 5., 1Н), 2,28-2,15 (т, 2Н), 1,54-1,39 (т, 9Н), 1,34-1,28 (т, 3Н).
42Ε. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору трет-бутил-^[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (29 мг, 0,073 ммоль) в ΕΐΟН (3 мл) добавляли РЮ2 (4 мг). Реакционную смесь продували Н2, затем гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм фильтр и концентрировали с получением темного твердого вещества (М8 (Ε8Ι) т/ζ: 400,3 (М+Н)+). Темный твердый остаток растворяли в 4н. растворе НС1 в диоксане (1 мл) и МеОН (1 мл). Через 3 ч смесь концентрировали и полученную НС1 соль растворяли в ЭСМ/МеОН и пропускали через основный картридж с получением (9К,138)-13-амино-3,9диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она в виде темного твердого вещества (21 мг, 96%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 300,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 43.
Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]-
43А. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(5-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)бут3-ен-1 -ил)карбамата.
В большой сосуд для обработки микроволнами добавляли (8)-трет-бутил-(1-(5-бромпиридин-3ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (1,0 г, 3,06 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 26, 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол (0,548 г, 3,36 ммоль), ЭМР (10,19 мл), ди(адамантан-1ил)(бутил)фосфин (0,164 г, 0,458 ммоль), К2СО3 (1,267 г, 9,17 ммоль) и пиваловую кислоту (0,106 мл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь продували Аг. Через 10 мин Р4(ОАс)2 (0,069 г, 0,306 ммоль) добавляли, сосуд укупоривали и перемешивали при 115°С. Через 4 ч реакцию гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гептана/ΕΐΟАс с получением (8)-трет-бутил-( 1 -(5-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (1,25 г, 100%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 410,2 (М+Н)+.
43В. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(5 -(4-амино-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-3 ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
(8)-трет-Бутил-( 1 -(5-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамат (1,27 г, 3,10 ммоль) растворяли в ацетоне (15 мл)/воде (3 мл), охлаждали до 0°С и добавляли ΝΚ·|Ο (0,830 г, 15,51 ммоль) и 2п (2,028 г, 31,0 ммоль). Ледяную баню удаляли. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат разделяли между водой (30 мл) и ΕΐΟАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением (З)-трет-бутил(1 -(5-(4-амино-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (0,720 г, 61,2% выход) в виде твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 380 (М+Н)+.
- 119 030222
43С. Получение трет-бутил-((8)-1 -(5-( 1 -(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5 ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
Раствор (8)-трет-бутил-( 1 -(5-(4-амино-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (0,720 г, 1,898 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) охлаждали до 0°С и добавляли (К)-2-метилбут-3еновую кислоту (0,228 г, 2,277 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в ЕЮАс (10 мл), пиридин (0,460 мл, 5,69 ммоль), и Т3Р® (50 мас.% в ЕЮАс) (2,259 мл, 3,80 ммоль). Через 6 ч реакционную смесь разделяли между 1,5 М К2РО4 (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии, элюируя градиентом гексанов/ЕЮАс, с получением трет-бутил-((8)1 -(5-( 1 -(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (0,386 г, 44,1% выход) в виде желтой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 462,2 (М+Н)+.
43Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,16тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-((8)-1-(5-(1-(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0,190 г, 0,412 ммоль), рТкОН (0,086 г, 0,453 ммоль) и дегазированный ОСЕ (103 мл). Прозрачный желтый раствор нагревали до 40°С и дегазировали Аг в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,140 г, 0,165 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Дополнительное количество катализатора Граббса второго поколения (0,2 экв.) добавляли и продолжали перемешивание. После перемешивания в общей сложности в течение 48 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,16тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,020 г, 11,2%) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 434,3 (М+Н)+.
43Е. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,16тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,020, 0,046 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли РЮ2 (1,048 мг, 4,61 мкмоль) и реакционную смесь продували Н2. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере Н2 (55 фунтов/кв.дюйм). Через 2 ч катализатор отфильтровывали через слой СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
М8 (Е81) т/ζ: 436,2 (М+Н)+.
43Р. Получение (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
трет-Бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,020 г, 0,046 ммоль) растворяли в 4н. растворе НС1 в диоксане (0,230 мл, 0,919 ммоль). Для способствования растворению добавляли минимальное количество МеОН. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН, пропускали через ЫаНСО3 картридж (81га1о8рНегек 8РЕ; 500 мг, нагрузка 0,90 ммоль), концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
М8 (Е81) т/ζ: 336,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44.
Получение 6-(2-бром-5-хлорфенил)пиримидин-4-ола
44А. Получение 4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-метоксипиримидина.
К суспензии 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (100 мг, 0,424 ммоль) и ТкОН-Н2О (97 мг, 0,509 ммоль) в СН3СЫ (20 мл) добавляли СиВг2 (9,48 мг, 0,042 ммоль). Затем добавляли третбутилнитрит (0,067 мл, 0,509 ммоль) с последующим добавлением бромида тетрабутиламмония (274 мг, 0,849 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 2 ч добавляли воду и смесь экстрагировали добавлением СН2С12 (2х). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и кон- 120 030222
центрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(2-бром-5хлорфенил)-6-метоксипиримидин (115 мг, 90% выход) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 299,2 (М+Н)+.
'ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,88 (ά, ί=1,1 Гц, 1Н), 7,61 (ά, ί=8,6 Гц, 1Н), 7,56 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 7,307,24 (т, 1Н), 7,04 (ά, ί=1,1 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н).
44В. Получение 6-(2-бром-5-хлорфенил)пиримидин-4-ола.
6-(2-Бром-5-хлорфенил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 5 для синтеза 6-(5-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола, путем замены 6-(5-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ола на 4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-метоксипиримидин.
Μ8 (Е81) т/ζ: 285,2 (М+Н)+.
'ί I ЯМР (400 МГц, ΌΜ^-ά^) δ 8,19 (5, 1Н), 7,72 (ά, ί=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 7,41 (άά, ί=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,21 (5, 1Н).
Пример 45.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиримидин-2-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[(пиримидин-2-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, 2-трифторацетат (2,75 мг, 19% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 314, путем замены 4-бромпиримидина гидрохлорида (6,78 мг, 0,035 ммоль) на 2-бромпиримидин (5,51 мг, 0,035 ммоль).
Μ8 (Е81) т/ζ: 582,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 9,12 (5, 1Н), 8,74 (ά, ί=5,1 Гц, 1Н), 8,46-8,42 (т, 3Н), 7,73 (5, 1Н), 7,66 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 7,43 (άά, ί=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (ΐ, ί=5,0 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,06 (άά, ί=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,78-2,67 (т, 1Н), 2,42-2,31 (т, 1Н), 2,16-2,02 (т, 2Н), 1,69-1,44 (т, 2Н), 1,02 (ά, .1 6.8 Гц, 3Н), 0,80-0,63 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,33 мин 97,9% чистота; Κι фактора Х1а = 2,000 нМ.
Пример 46.
Получение этил-2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нпиразол-1 -ил] ацетата
С1
Этил-2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетата трифторацетат (3,67 мг, 15% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (13,67 мг, 0,049 ммоль).
Μ8 (Е81) т/ζ: 641,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,96 (5, 1Н), 8,74 (ά, .) 5.3 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,51-7,49 (т, 3Н), 7,45 (5, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 6,00 (άά, ί=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,18 (ц, ί=7,1 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,66 (т, 1Н), 2,40-2,28 (т, 1Н), 2,14-2,03 (т, 2Н), 1,67-1,42 (т, 2Н), 1,24 (ΐ, ί=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (ά, ί=6,8 Гц, 3Н), 0,80-0,65 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,92 мин 99,6% чистота; Κι фактора Х1а = 25 нМ, Κι калликреина плазмы = 7,000 нМ.
- 121 030222
Пример 47.
Получение 2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-1ил]уксусной кислоты
С1
2-[4-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-1-ил]уксусной кислоты трифторацетат (8,6 мг, 35% выход) также выделяли в соответствии с методикой примера 46.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 613,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,94 (5, 1Н), 8,75 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,56-7,48 (т, 5Н), 7,46 (5, 1Н), 6,45 (ά, 1=0,4 Гц, 1Н), 6,00 (άά, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,33 (11, 1=12,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,14-2,03 (т, 2Н), 1,66-1,42 (т, 2Н), 1,02 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,82-0,66 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 6,68 мин 99,0% чистота; Κι фактора ΧΙη =12 нМ, Κι калликреина плазмы = 6,000 нМ.
Пример 48.
Получение 2-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил
С1
2-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрила трифторацетат (2,2 мг, 11% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (9,52 мг, 0,049 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 528,35 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 9,04 (Ьг. 5., 1Н), 8,74 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,59-7,49 (т, 5Н), 6,65 (5, 1Н), 6,06 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,18-4,08 (т, 2Н), 4,06 (5, 3Н), 2,78-2,68 (т, 1Н), 2,42-2,33 (т, 1Н), 2,162,03 (т, 2Н), 1,68-1,58 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 1Н), 1,02 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,79-0,65 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С): время удерживания = 1,46 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙη =16 нМ, Κι калликреина плазмы = 850 нМ.
Пример 49.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
К дегазированному раствору (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 0,024 ммоль), полученного, как описано в примере 211, 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (7,61 мг, 0,037 ммоль) и К2СО3 (8,43 мг, 0,061 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и воде (0,2 мл) добавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (2,82 мг, 2,440 мкмоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 120°С в течение 0,5 ч и затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом
- 122 030222
обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (7,9 мг, 47% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 569,6 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ЛОП) δ 8,97 (к, 1Н), 8,75 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,73 (к, 1Н), 7,59 (к, 1Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 7,50-7,45 (т, 3Н), 7,33 (к, 1Н), 6,40 (й, 1=0,6 Гц, 1Н), 6,02 (йй, 1=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 2,75-2,68 (т, 1Н), 2,39-2,30 (т, 1Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 1,66-1,45 (т, 2Н), 1,02 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,78-0,65 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,01 мин 98,4% чистота; Κι фактора Х1а =14 нМ, Κι калликреина плазмы = 930 нМ.
Пример 50.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11,3 мг, 49% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1,3диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (10,84 мг, 0,049 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 583,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,95 (к, 1Н), 8,73 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (т, 2Н), 7,55-7,47 (т, 4Н), 7,33 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,24 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,97 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 3,81 (к, 3Н), 2,762,65 (т, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,13-1,97 (т, 2Н), 1,90 (к, 3Н), 1,66-1,42 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,80-0,63 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,15 мин 99,6% чистота; Κι фактора Х1а = 270 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,200 нМ.
Пример 51.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
С1
51А. Получение 5-бромпиридазин-4-амина.
К трет-бутил-Ы-(5-бромпиридазин-4-ил)карбамату (400 мг, 1,183 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли ТРА (4,56 мл, 59,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Концентрирование позволяло получить 5-бромпиридазин-4-амина трифторацетат в виде темно-коричневатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 174,2 (М+Н)+.
51В. Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9-он.
(10К,148)-14-Амино-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 38, путем замены 2-бромпиридин-3-амина на 5-бромпиридазин-4-амин.
М8 (Е81) т/ζ: 297,5 (М+Н)+.
- 123 030222
51С. Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
(10К,148)-14-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-4,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она трифторацетат (3,8 мг, 32,7% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (10К,148)-14-амино-10-метил-4,5,8триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9-она (4,5 мг, 0,015 ммоль).
'II ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 9,42 (з, 1Н), 9,14 (з, 1Н), 8,82-8,77 (т, 1Н), 8,42 (з, 1Н), 7,90-7,84 (т, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,77-7,72 (т, 1Н), 7,70-7,65 (т, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 6,45 (Л, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,77 (ЛЛ, 1=12,9, 4,3 Гц, 1Н), 2,70-2,59 (т, 1Н), 2,36-2,23 (т, 1Н), 2,13-2,00 (т, 1Н), 2,001,89 (т, 1Н), 1,67-1,35 (т, 2Н), 1,26-1,13 (т, 1Н), 1,07 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н).
М8 (ЕН) т/ζ: 621,0 (М+Н)+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,24 мин, чистота = 100%; Κι фактора XIа = 5 нМ, Κι калликреина плазмы = 18 нМ.
Пример 52.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты
К раствору этил-1 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 13 8)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нпиразол-4-карбоксилата трифторацетата (7 мг, 0,011 ммоль) в ТНР (56 мкл) добавляли раствор ПОН (4,7 мг, 0,112 ммоль) в воде (56 мкл). К полученной мутной смеси добавляли МеОН (1 каплю). Реакционную смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 3,5 ч. Раствор подкисляли до рН 5 1,0н. раствором НС1 и затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением 1-(4-хлор-2-{1[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты трифторацетата (0,0024 г, 30% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 599,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3СМ δ 8,73-8,66 (т, 2Н), 8,17 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,81 (Л, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,737,62 (т, 3Н), 7,61-7,55 (т, 1Н), 7,47-7,38 (т, 2Н), 6,16 (Л, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,98 (ЛЛ, 1=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,02 (з, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 2,30-2,19 (т, 1Н), 2,15-2,02 (т, 1Н), 1,64-1,39 (т, 2Н), 0,98 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,61 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод Α): ПшЕне, время удерживания = 6,48 мин 99,3% чистота; Κι фактора XIа = 5 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,400 нМ.
Пример 53.
Получение (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
53А. Получение 6-(2-бром-5-хлорфенил)-5-хлорпиримидин-4-ола.
К суспензии 6-(2-бром-5-хлорфенил)пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 44, (40 мг, 0,140 ммоль) в МеСА (1401 мкл) добавляли ΝΕ8 (20,58 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 6-(2-бром-5хлорфенил)-5-хлорпиримидин-4-ола (42 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 320,9 (М+Н)+.
- 124 030222
53В. Получение (9К,135)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,135)-13-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-5-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (8,3 мг, 41,1% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(2-бром-5-хлорфенил)-5-хлорпиримидин-4-ола (8,6 мг, 0,027 ммоль) и (9К,135)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (8 мг, 0,027 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 603,0 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,99 (з, 1Η), 8,75 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,75 (з, 1Η), 7,70 (б, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,54 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Η), 7,50 (з, 1Η), 7,45-7,38 (т, 2Η), 6,06 (бб, 1=12,4, 4,1 Гц, 1Η), 4,05 (з, 3Η), 2,72 (ϊ6, 1=6,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,45-2,31 (т, 1Η), 2,19-2,03 (т, 2Η), 1,70-1,43 (т, 2Η), 1,02 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,73 (Ьг. з., 1Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,24 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙ;·ι = 8 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,200 нМ.
Пример 54.
Получение (9К,135)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
54А. Получение 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидина.
4-Хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин, полученный, как описано для промежуточного соединения 10С, (1 г, 3,94 ммоль) в ΑСN (26,3 мл) охлаждали до 0°С и добавляли рТзОН-Н2О (1,875 г, 9,86 ммоль) с последующим добавлением NаNΟ2 (0,544 г, 7,88 ммоль) и Ν;·ιΙ (1,477 г, 9,86 ммоль) в воде (13,14 мл). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Спустя это время реакционную смесь частично концентрировали для удаления ΑСN и Ν;·ιΗί'.Ό3. затем добавляли для нейтрализации раствора. Полученный раствор экстрагировали добавлением ΕΏΑ^ Объединенный органический слой промывали насыщ. раствором Ыа252О3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидина (0,934 г, 65% выход).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 365,2 (М+Н)+.
54В. Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)пиримидин-4-ола.
6-(3-Хлор-2-фтор-6-йодфенил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 4В для синтеза 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола, путем замены 4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-метоксипиримидина, полученного, как описано для промежуточного соединения 4А, на 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидин.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 350,8 (М+Н)+.
54С. Получение (9К,135)-13-[4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К, 135)-13-[4-(3 -Хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-2-фтор6-йодфенил)пиримидин-4-ола (62,7 мг, 0,179 ммоль) и (9К,135)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (60 мг, 0,179 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 667,1 (М+Н)+.
54Ό. Получение (9К,135)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
В пробирку для микроволновой обработки добавляли (9К,135)-13-[4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (20 мг, 0,030 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)тиазол (9,47 мг, 0,045 ммоль), К3РО4 (29,9 мкл, 0,090 ммоль) и ТНР (299 мкл). Раствор барботировали Αγ в течение нескольких мин, затем добавляли (Ц1ВРР)РбС12 (0,974 мг, 1,495 мкмоль). Реакционную
- 125 030222
смесь укупоривали и нагревали при 90°С в течение ночи. Раствор охлаждали до к.т. и Аг вновь пропускали через раствор в течение нескольких минут и добавляли дополнительное количество 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола (9,47 мг, 0,045 ммоль) и Рй(РРИ3)4 (3,46 мг, 2,99 мкмоль). Раствор нагревали микроволнами при 120°С в течение 30 мин. Раствор затем фильтровали и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,^)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6(1,3-тиазол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,67 мг, 2,9%).
!Η ЯМР (400 МГц, δ 9,02 (к, 1Η), 8,95 (к, 1Η), 8,77 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,80 (к, 1Η), 7,74 (к, 1Η),
7,72-7,60 (т, 3Н), 7,59-7,50 (т, 2Η), 7,46 (йй, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Η), 6,55 (к, 1Η), 6,05 (йй, 1=12,9, 4,3 Гц, 1Н), 2,71 (й!, 1=6,6, 3,3 Гц, 1Η), 2,40-2,26 (т, 1Η), 2,12-1,97 (т, 2Η), 1,70-1,41 (т, 2Η), 1,00 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,66 (Ьг. к., 1Η).
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 625,9 (Μ+Η)+.
Аналитическая ΗΡΡ-С (Метод А): время удерживания = 8,51 мин, чистота = 96,4%; Κι фактора XIа = 1,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 230 нМ.
Пример 55.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
55А. Получение 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола.
К раствору 4-нитро-Ш-пиразола (2,5 г, 22,11 ммоль) в ТОР (50 мл) добавляли ΝηΗ (0,973 г, 24,32 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. К этой суспензии добавляли ΜеI (1,382 мл, 22,11 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали с последующей очисткой методом нормально-фазовой хроматографии с получением 1-метил-4-нитроШ-пиразола в виде белого твердого вещества (1,9 г, 80%).
!Η ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 8,12 (к, 1Η), 8,06 (к, 1Η), 3,97 (к, 3Н).
55В. Получение %-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.
В сосуд для проведения реакций под давлением добавляли (Я)-трет-бутил 1-(4-хлорпиридин-2ил)бут-3-енилкарбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (3,0 г, 10,61 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (1,348 г, 10,61 ммоль), ди(адамант-1-ил)(бутил)фосфин (1,141 г, 3,18 ммоль), пиваловую кислоту (0,369 мл, 3,18 ммоль) и ЮСЮз (4,40 г, 31,8 ммоль). К указанной выше смеси добавляли ΌΜΡ (21 мл) и сосуд продували и дегазировали (3х) Аг. К этой смеси добавляли Рй(ЮАс)2 (0,476 г, 2,122 ммоль). Сосуд укупоривали и нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали и делили между 10% водным раствором ЫС1 (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над ΜдδΘ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением (Я)-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (1,2 г, 29% выход) в виде коричневого масла.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 374,4 (М+Н)+.
55С. Получение %-трет-бутил-( 1 -(4-(4-амино-1 -метил-Ш-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.
Раствор %-трет-бутил-( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (1,2 г, 3,21 ммоль) в ΜеΘΗ (10 мл) и СΗзСΘΘΗ (1 мл) нагревали до 60°С. К указанному выше прозрачному раствору затем медленно добавляли Ζη (0,420 г, 6,43 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться при 60°С в течение дополнительных 15 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением ^)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метилШ-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,88 г, 76% выход) в виде бледно-коричневого масла.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 344,4 (М+Н)+.
- 126 030222
55Ό. Получение трет-бутил-((8)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
К раствору (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-она (385 мг, 3,84 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 2А, (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (880 мг, 2,56 ммоль) и пиридин (0,620 мл, 7,69 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) при -10°С в атмосфере Аг по каплям добавляли Т3Р® (50 мас.% в ЕЮАс) (3,05 мл, 5,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С и давали постепенно нагреться до к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем разбавляли ЕЮАс и промывали насыщ. вод. раствором NаНСΟ3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением трет-бутил-((8)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,6 г, 52% выход) в виде желтого масла.
М8 (Е8Г) т/ζ: 426,5 (М+Н)+.
55Е. Получение трет-бутил-Щ(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-((8)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (600 мг, 1,410 ммоль) в ЭСЕ (18 мл) продували Аг (3х). Добавляли катализатор Граббса второго поколения (480 мг, 0,564 ммоль) и Аг вновь барботировали через реакционную смесь и дегазировали (3х). Реакционную смесь затем нагревали при 120°С в склянке для микроволновой обработки в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и неочищенный остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением трет-бутил^-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (118 мг, 20% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Е8Г) т/ζ: 398,5 (М+Н)+.
55Р. Получение трет-бутил-^[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К дегазированному раствору трет-бутил^-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (118 мг, 0,297 ммоль) в ЕЮН (12 мл) добавляли Рб/С (31,6 мг, 0,030 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере Н2 при давлении 55 фунтов/кв.дюйм в течение 5 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением трет-бутил-^[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (92 мг, 72%) в виде коричневого масла.
М8 (Е8Г) т/ζ: 400,4 (М+Н)+.
55О. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, дигидрохлорида К раствору трет-бутил^-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (92 мг,
0,230 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (3 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (9К,138)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она дигидрохлорида (86 мг) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 300,4 (М+Н)+.
55Н. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она дигидрохлорида и 6-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 7.
М8 (Е8Г) т/ζ: 574,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,82 (з, 1Н), 8,73 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,85 (бб, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,78 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,56-7,50 (т, 2Н), 7,49 (з, 1Н), 6,53 (з, 1Н), 5,98 (бб, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 2,70 (!б, 1=6,7, 3,2 Гц, 1Н), 2,27 (бб!, 1=12,7, 8,5, 4,3 Гц, 1Н), 2,14-1,92 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,46 (ббб, 1=15,1, 10,0, 5,3 Гц, 1Н), 1,00 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,68 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,41 мин, чистота = 93%; Κι фактора ХЕ) = 1,0 нМ, Κι калликреина плазмы = 24 нМ.
- 127 030222
Пример 56.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
В сцинтилляционный флакон, содержащий 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ол (22,8 мг, 0,067 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 15, ΗАΤυ (33,0 мг, 0,087 ммоль) в безводном АСН (0,5 мл) добавляли ИВИ (15 мл, 0,100 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор (9К,13δ)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,067 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32, в 0,5 мл СЩСК и ИМР (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,133)-13-(4{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (26,98 мг, 53,1% выход) в виде белого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 624,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙ)) δ 8,81 (й, 1=0,7 Гц, 1Η), 8,75 (5, 1Η), 8,70 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,77-7,72 (т, 1Η), 7,72-7,66 (т, 2Η), 7,53 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Η), 6,43 (5, 1Η), 6,02-5,93 (т, 1Η), 4,04 (5, 3Η), 2,70 (!й, 1=6,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,27 (!!, 1=12,7, 4,4 Гц, 1Η), 2,12-1,94 (т, 2Η), 1,66-1,52 (т, 1Η), 1,45 (ййй, 1=15,0, 9,8, 5,0 Гц, 1Η), 1,00 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,69 (Ъг. 5., 1Η).
19Р ЯМР (376 МГц, С1):()1)! δ -62,54 (5), -77,44 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 11,02 мин, чистота = 96,7%; Κί фактора ХР-1 = 1,4 нМ, Κί калликреина плазмы = 24 нМ.
Пример 57.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
57А. Получение 2-этилбут-3-еновой кислоты
о
В сухую колбу добавляли 2 М ЭЫ в ТОР (8,28 мл, 58,1 ммоль) и ТОР (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 1,6 М пВцЫ в гексанах (23,23 мл, 58,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли бут-3-еновую кислоту (2,00 г, 23,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Спустя это время добавляли ЕЙ (5,44 г, 34,8 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали при
k. т. в течение ночи. Реакционную смесь затем гасили насыщ. раствором ΝΗ40 (3 мл). рН реакционной смеси доводили до <4 с использованием 1н. раствора Η0. Реакционную смесь затем экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над МдδΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы IδСΟ (градиент 0-60% ЕЮАс/ГОх) с получением 2-этилбут-3-еновой кислоты (450 мг, 2,37 ммоль, 10,2% выход) в виде прозрачной жидкости.
'II ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 5,89-5,75 (т, 1Η), 5,22-5,18 (т, 1Η), 5,16 (5, 1Η), 2,95 (д, 1=7,5 Гц, 1Η),
l, 83 (й!, 1=13,9, 7,2 Гц, 1Η), 1,61 (й!, 1=13,6, 7,4 Гц, 1Н), 0,95 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 128 030222
57В. Получение трет-бутил-(( 18)-1 -(4-(4-(2-этилбут-3 -енамидо)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата
В круглодонную колбу добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 32С, (1ООО мг, 2,91 ммоль), ЕЮАс (2О мл), 2-этилбут-3-еновую кислоту (332 мг, 2,91 ммоль) и пиридин (О,71 мл, 8,74 ммоль). Раствор охлаждали на бане насыщенный солевой раствор/лед и добавляли 5О% Т3Р® (2,6О мл, 4,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при О°С в течение 1О мин и затем при к.т. в течение 6О мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (3О мл) и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 (2О мл), водой (3О мл) и насыщенным солевым раствором (3О мл). Органический слой разделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18СО (градиент О-1ОО% ЕЮАс/Нех) с получением трет-бутил-((18)-1-(4-(4-(2-этилбут-3-енамидо)-1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,1О г, 2,5О ммоль, 86% выход) в виде смеси диастереомеров в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 44О,О (М+Н)+.
57С. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ,138)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамата
В сосуд для микроволновой обработки добавляли трет-бутил-((18)-1-(4-(4-(2-этилбут-3-енамидо)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (5ОО мг, 1,138 ммоль) и ЭСЕ (12 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 1 мин. Затем к раствору добавляли катализатор Граббса второго поколения (386 мг, О,455 ммоль) добавляли к раствору. Реакционную смесь укупоривали и нагревали в микроволновой печи при 12О°С в течение 3О мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием системы 18СО (О-1О% МеОН/СН2С12 градиент). Выделяли два продукта. Быстро элюированный продукт представлял собой трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (75 мг, О,182 ммоль, 16,О% выход), М8 (Е81) т/ζ: 412,2 (М+Н)+ который использовали далее, а медленно элюированный продукт представлял собой другой диастереомер, трет-бутил-Ы-[(98,1ОЕ)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (75 мг, О,182 ммоль, 16,О% выход),
М8 (Е81) т/ζ: 412,2 (М+Н)+.
57Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата
В 3-горлую круглодонную колбу добавляли трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (115 мг, О,279 ммоль), ЕЮН (1О мл) и РЮ2 (31,7 мг, О,14О ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (давление баллона) в течение 1 ч. Реакционную смесь с осторожностью фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18СО (О-1О% МеОН/СН2С12 градиент) с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (75 мг, О,181 ммоль, 64,9% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 414,2 (М+Н)+.
- 129 030222
57Е. Получение (9К,138)-13-амино-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-N-[(9К,138)-9-этил-3-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (75 мг, 0,181 ммоль), диоксан (3 мл), 4н. раствор НС1 (18,14 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной НРЬС с получением (9К,138)-13-амино-9-этил-3-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, тригидрохлорида. Продукт растворяли в МеОН (1 мл) с получением прозрачного коричневого раствора. Раствор добавляли в предварительно промытый картридж АСШЕЭТ® 81га1о8рйеге5 8РЕ РЬ-НСО3 МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (9К,138)-13-амино-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (75 мг, 0,177 ммоль, 98% выход) в виде бежевого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 314,2 (М+Н)+.
57Р. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (5 мг, 6,82 мкмоль, 26,3% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин4-ола (8 мг, 0,026 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К)-13-амино9-этил-3-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (8 мг,
0,026 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,87 (5, 1Н), 8,72 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,52 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,36 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,37 (5, 1Н), 6,06 (йй, 1=12,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,03 (5, 3Н), 2,46-2,36 (т, 1Н), 2,26-2,12 (т, 1Н), 2,03-1,92 (т, 2Н), 1,69-1,56 (т, 2Н), 1,45 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,32-1,20 (т, 1Н), 0,86 (1, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,69-0,57 (т, 1Н).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 604,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,23 мин, чистота = 97,0%; Κι фактора ХЕ) = 0,36 нМ, Κι калликреина плазмы = 37 нМ.
Пример 58.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
- 130 030222
58А. Получение 2-изопропилбут-3-еновой кислоты
О
В высушенную пламенем круглодонную колбу добавляли 2 М ЭЫ в ТНР (3,64 мл, 25,6 ммоль) и ТНР (58,1 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли 1,6 М иВиЫ в гексане (15,97 мл, 25,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли бут-3-еновую кислоту (0,990 мл, 11,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Затем при -78°С добавляли 1Р11 (1,74 мл, 17,42 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до к.т. в течение 2 ч и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором ЫН4С1 (15 мл). рН раствора доводили до <4 с использованием 1н. раствора НС1. Реакционную смесь экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х30 мл). Объединенный ЕЮАс слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы ЫСО (0-50% ЕЮАс/Нех градиент) с получением 2-изопропилбут-3-еновой кислоты (800 мг, 6,24 ммоль, 53,7% выход) в виде прозрачной жидкости.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,98-5,65 (т, 1Н), 5,33-5,05 (т, 2Н), 2,73 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,08-1,95 (т, 1Н), 1,09-0,74 (т, 6Н).
58В. Получение трет-бутил-((18-[1-(4-{1-метил-4-[2-(пропан-2-ил)бут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-
В круглодонную колбу добавляли (8)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 32С, (765 мг, 2,228 ммоль), ЕЮАс (20 мл), 2-изопропилбут-3-еновую кислоту (286 мг, 2,228 ммоль) и пиридин (0,540 мл, 6,68 ммоль). Раствор охлаждали на бане насыщенный солевой раствор/лед и добавляли 50% Т3Р® (1,989 мл, 3,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при к.т. в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 (20 мл), водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой разделяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы ЫСО (0-100% ЕЮАс/Нех градиент) с получением трет-бутил-((18)-1-(4-(4-(2-изопропилбут-3-енамидо)1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (850 мг, 1,874 ммоль, 84% выход) в виде смеси диастереомеров в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е8Р) т/ζ: 454,2 (М+Н)+.
58С1 и 58С2. Получение трет-бутил-Ы-[(98,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата и трет-бутил-Ы[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата
В сосуд для микроволновой обработки добавляли трет-бутил-((18)-1-(4-(4-(2-изопропилбут-3енамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (250 мг, 0,551 ммоль) и ОСЕ (15 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 1 мин. Затем добавляли катализатор Граббса второго поколения (187 мг, 0,220 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 60 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной НРЬС с получением 58С1, трет-бутил-Ы[(98,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетата (50 мг, 0,093 ммоль, 16,8% выход), (Е8И т/ζ: 426,2 (М+Н)+, который характеризовался меньшим временем удерживания и 58С2, трет-бутил-Ы[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетата (50 мг, 0,093 ммоль, 16,8% выход), М8 (Е8^ т/ζ: 426,2 (М+Н)+, который характеризовался большим временем удерживания.
- 131 030222
58Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата
В 3-горлую круглодонную колбу добавляли трет-бутил-Ы-[(98,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетат (20 мг, 0,037 ммоль), ЕЮН (3 мл) и РЮ2 (4,21 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (давление баллона) в течение 1 ч. Реакционную смесь с осторожностью фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-метил-8-оксо-9(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (12 мг, 0,028 ммоль, 76% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 428,2 (М+Н)+.
58Е. Получение (9К,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]-
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (20 мг, 0,047 ммоль), диоксан (3 мл), 4н. раствор НС1 в диоксане (0,14 мл, 4,68 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной НРЬС с получением (9К,138)-13-амино-3-метил-9(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида. Продукт добавляли в предварительно промытый картридж АОШЕЫТ® 81га1о8ркеге8 8РЕ РЬ-НСО3 МР Ке8ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (9К,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (7 мг, 0,016 ммоль, 34,3% выход) в виде твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 328,2 (М+Н)+.
58Р. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат (6 мг, 8,03 мкмоль, 40,4% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (6,12 мг, 0,020 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (6,5 мг, 0,020 ммоль).
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,75 (8, 1Н), 8,69 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,07-8 ,01 (т, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,71-7,66 (т, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,60-7,57 (т, 1Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,36 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,41 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,09 (άά, 1=12,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 2,16 (к, 1=12,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,06-1,71 (т, 5Н), 1,601,48 (т, 1Н), 1,03 (άά, 1=6,4, 3,7 Гц, 6Н), 0,82 (д, 1=11,4 Гц, 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 618,2 (М+Н)+.
- 132 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,50 мин, чистота = 98,0%; Κι фактора Х1а = 56 нМ, Κι калликреина плазмы = 3,300 нМ.
Пример 59.
(98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат
59А. Получение трет-бутил-N-[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата
В 3-горлую круглодонную колбу добавляли Ίрет-бутил-N-[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетат (15 мг, 0,028 ммоль), полученный, как описано в примере 58С2, Е1ОН (3 мл) и Р1О2 (3,16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (давление баллона) в течение 1 ч. Реакционную смесь с осторожностью фильтровали через СЕПТЕ® и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-N-[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазаΊрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (10 мг, 0,023 ммоль, 84% выход) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 618,2 (М+Н)+.
59В. Получение (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]-
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-N-[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (20 мг, 0,047 ммоль), диоксан (3 мл), 4н. раствор НС1 в диоксане (0,142 мл, 4,68 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной НРЬС с получением (98,138)-13-амино-3-метил-9(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида. Продукт добавляли в предварительно промытый картридж АСПЕКТ® 81га1о8рНеге5 8РЕ РЬ-НСО3 МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (1,5 мг, 3,43 мкмоль, 7,34% выход) в виде бежевого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 328,2 (М+Н)+.
- 133 030222
59С. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
С1
(98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат (0,6 мг, 0,778 мкмоль, 21,23% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (1,129 мг, 3,66 мкмоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (1,2 мг, 3,66 мкмоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СТОП) δ 8,80 (5, 1Н), 8,76 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,38-8,36 (т, 1Н), 7,92 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,70-7,65 (т, 1Н), 7,55 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 5,98 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,08 (5, 3Н), 2,46-2,27 (т, 2Н), 2,17-2,01 (т, 3Н), 1,87-1,67 (т, 3Н), 1,43 (Ьг. 5., 1Н), 0,97 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
М8 (Е8Ц т/ζ: 618,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,52 мин, чистота = 95,0%; К1 фактора ХЫ = 3,5 нМ, К1 калликреина плазмы = 370 нМ.
Пример 60.
Получение (98,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
С1
(98,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,8 мг, 1,013 мкмоль, 3,32% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 с использованием 6-(3-хлор-6-(4-хлор1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (12,43 мг, 0,031 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, и (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (10 мг, 0,031 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СП3О11) δ 8,80 (5, 1Н), 8,75 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,87-7,83 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,56-7,49 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 6,01 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,06 (5, 3Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,13-1,99 (т, 3Н), 2,14-1,97 (т, 4Н), 1,83-1,69 (т, 2Н), 1,42 (Ьг. 5., 1Н), 1,33-1,23 (т, 1Н), 0,94 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
М8 (Е8Ц т/ζ: 636,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,266 мин, чистота = 95,0%; К1 фактора ХР) = 0,53 нМ, К1 калликреина плазмы = 40 нМ.
- 134 030222
Пример 61.
Получение (9К, 138)-13-{4-[3 -хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
61А. Получение 2-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
В сухую круглодонную колбу добавляли 1-хлор-4-(дифторметил)-2-фторбензол (180 мг, 0,997 ммоль) и ТНР (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 2 М ЬОА в ТНР (0,498 мл, 0,997 ммоль). Реакционная смесь становилась темно-красной немедленно после добавления. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и одной порцией добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (371 мг, 1,994 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Цвет менялся на бледно-желтый. Реакционную смесь делили между Ε1ОАс (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί'.Ό (0-30% Ε1ОАс/Неx градиент) с получением 2-(3-хлор-6-(дифторметил)2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (125 мг, 0,408 ммоль, 40,9% выход) в виде светло-коричневого масла.
'II ЯМР (400 МГц, δ 7,45 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10-6,74 (т, 1Н), 1,31 (к,
12Н).
61В. Получение 4-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина
В сосуд для микроволновой обработки добавляли 2-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (120 мг, 0,391 ммоль), 4-хлор-6-метоксипиримидин (56,6 мг, 0,391 ммоль), толуол (2 мл), Ε1ОН (1 мл) и 2 М Ыа2СО3 (0,587 мл, 1,174 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и добавляли Ρά(ΡΡά3)4 (45 мг, 0,039 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и перемешивали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь делили между Ε1ОАс (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί'.Ό (0-30% Ε1ОАс/Неx градиент) с получением 4-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина (40 мг, 0,139 ммоль, 35,4% выход) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, δ 8,88 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (т, 1Н), 7,56-7,50 (т, 1Н), 7,11-6,76 (т,
2Н), 4,06 (к, 3Н).
61С. Получение 6-(3-хлор-6-(дифторметил)-2 фторфенил)пиримидин-4-ола
В круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)-6-метоксипиримидин (40 мг, 0,139 ммоль), АсОН (0,5 мл) и 48% НВг (0,784 мл, 6,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 45 мин. Затем добавляли толуол (25 мл) и реакционную смесь концентрировали. Остаток затем делили между Ε1ОАс (25 мл) и насыщ. вод. раствором ЫаНСО3 (25 мл). Органический
- 135 030222
слой разделяли, промывали водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί'.Ό (0-100% Ε1ОΑс/Неx градиент) с получением 6-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (36 мг, 0,131 ммоль, 95% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 13,25 (Ьг. 5., 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,70-7,57 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16-6,79 (т, 1Н), 6,72 (Ьг. 5., 1Н).
61Ό. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(3,1 мг, 4,44 мкмоль, 7,38% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (16,51 мг, 0,060 ммоль).
' Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,78 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (т, 2Н), 7,60 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,56 (άά, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,16-6,84 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 6,08 (άά, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,08 (5, 3Н), 2,75 (1ά, 1=6,8, 3,2 Гц, 1Н), 2,40 (11, 1=12,7, 4,6 Гц, 1Н), 2,19-2,05 (т, 2Н), 1,71-1,60 (т, 1Н), 1,53 (άάά, 1=15,0, 9,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,05 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,76 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 557,1 (М+Н)+.
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,516 мин, чистота = 96,0%; Κι фактора ΧΙη = 2,5 нМ, Κι калликреина плазмы = 45 нМ.
Пример 62.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
62А. Получение 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола
С1
В укупоренную пробирку добавляли 1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон (1 г, 5,79 ммоль), СН2С12 (10 мл) и ЭА8Т (2,297 мл, 17,38 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и перемешивали при 45°С в течение 8 ч. Реакционную смесь с осторожностью гасили холодным насыщ. раствором ЫаНСО3 в течение 30 мин до тех пор, пока рН не превышал 7. Органический слой разделяли, промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί'.Ό (0-10% Ε1ОΑс/Неx градиент) с получением 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола (300 мг, 1,54 ммоль, 26,6% выход) в виде светло-коричневой жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 1,90 (1, 1=18,2Гц,
3Н).
- 136 030222
62В. Получение 2-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана
С1
В сухую круглодонную колбу добавляли 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензол (230 мг, 1,182 ммоль) и ТНР (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 2 М раствор ЬЛА (0,71 мл, 1,418 ммоль). После добавления реакционная смесь становилась красной. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем одной порцией добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (440 мг, 2,364 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С Юг еще 20 мин. Цвет менялся на бледно-желтый. Реакционную смесь делили между ЕЮАс (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 1§СО (0-30% ЕЮАс/Нех градиент) с получением 2-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (330 мг, 1,030 ммоль, 87% выход) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 7,43 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,93 (ί, 1=18,3 Гц, 3Н), 1,38 (5, 12Н).
62С. Получение 4-(3 -хлор-6-( 1,1 -дифторэтил)-2-фторфенил)-6-метоксипиримидина
В сосуд для микроволновой обработки добавляли 2-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (325 мг, 1,014 ммоль), 4-хлор-6-метоксипиримидин (147 мг, 1,014 ммоль), толуол (4 мл), ЕЮН (2 мл) и 2 М Ыа2СО3 (1,52 мл, 3,04 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и добавляли Рб(РРЬ3)4 (116,7 мг, 0,101 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и перемешивали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь делили между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 1§СО (0-30% ЕЮАс/Нех градиент) с получением 4-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)-6метоксипиримидина (40 мг, 0,132 ммоль, 13,03% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 8,84 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,36 (бб, 1=8,6, 1,3 Гц, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 1,91 (ί, 1=18,6 Гц, 3Н).
М§ (Е§1) т/ζ: 303,0, 305,0 (М+Н)+.
62Ό. Получение 6-(3 -хлор-6-( 1,1 -дифторэтил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
В круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)-6-метоксипиримидин (35 мг, 0,116 ммоль), АсОН (0,5 мл) и НВг (0,654 мл, 5,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 45 мин. Затем добавляли толуол (25 мл) и реакционную смесь концентрировали. Остаток делили между ЕЮАс (25 мл) и насыщ. раствором ЫаНСО3 (25 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 1§СО (0-100% ЕЮАс/Нех градиент) с получением 6-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (28 мг, 0,097 ммоль, 84% выход) в виде белого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 289, 291,0 (М+Н)+.
- 137 030222
62Е. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (30 мг, 0,042 ммоль, 69,9% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4ола на 6-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ол (22,2 мг, 0,06 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,99 (Ьг. к., 1Н), 8,74 (й, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (т, 2Н), 6,53 (к, 1Н), 6,01 (й, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,02 (к, 3Н), 2,67 (Ьг. к., 1Н), 2,43-2,31 (т, 1Н), 2,06 (Ьг. к., 2Н), 1,89 (ΐ, 1=18,6 Гц, 3Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,45 (Ьг. к., 1Н), 0,98 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,73 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 636,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,078 мин, чистота = 96,0%; Κι фактора Х1а = 16 нМ, Κι калликреина плазмы = 240 нМ.
Пример 63.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-олу (0,018 г, 0,060 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 7, добавляли НАТи (0,030 г, 0,078 ммоль) и раствор ЭВи (0,014 мл, 0,090 ммоль) в СН3СЫ (0,5 мл). Через 30 мин добавляли (9К,138)-13-амино-16-фтор3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,019 г,
0,060 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 29. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа 5и 30 х100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АсЫ/Н2О, 0,1 %ТРА) (20% В начало 10 мин градиент). Желаемые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (4,5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 591,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (к, 1Н), 8,20 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,84 (т, 1Н), 7,84-7,77 (т, 2Н), 7,60-7,49 (т, 3Н), 7,38 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,12 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,59 (к, 1Н), 5,79 (йй, 1=12,9, 3,2 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (т, 3Н), 2,52 (1Д 1=6,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,41-2,29 (т, 1Н), 2,15-2,04 (т, 1Н), 1,90 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,65-1,45 (т, 2Н), 1,29-1,19 (т, 1Н), 1,14 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,41 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 0,25 нМ, Κι калликреина плазмы = 34 нМ.
- 138 030222
Пример 64.
Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-16-фтор3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола гидробромида (0,017 г, 0,053 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 4, в СН3СЫ (1 мл), добавляли НАТИ (0,026 г, 0,068 ммоль) и ЭВи (0,028 мл, 0,184 ммоль). Через 1 ч добавляли (9К,138)-13-амино-16-фтор-3,9диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, (0,019 г, 0,053 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 29. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМЕ, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС, затем препаративной ЬСМ8 с получением (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил]-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (3,4 мг, 11,9%).
М8 (Е81) т/ζ: 542,1 (М+Н)+.
'II ЯМР ((500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,23 (к, 1Н), 8,69 (Ьг. к., 1Н), 7,84-7,73 (т, 1Н), 7,61-7,50 (т, 2Н), 7,45 (к, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,29-7,19 (т, 1Н), 6,74 (к, 1Н), 5,66 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,98 (к, 3Н), 2,42 (Ьг. к., 1Н), 2,10-1,97 (т, 1Н), 1,88 (Ьг. к., 1Н), 1,45 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,21 (Ьг. к., 1Н), 1,11 (Ьг. к., 1Н), 0,97 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) время удерживания = 1,50 мин., чистота = 99%; К! фактора Х1а = 26 нМ, К1 калликреина плазмы = 450 нМ.
Пример 65.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
К 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-олу (13,07 мг, 0,045 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 7, добавляли НАТИ (22,14 мг, 0,058 ммоль) и раствор ЭВи (0,017 мл, 0,112 ммоль) в АСЫ (0,5 мл). Через 30 мин добавляли (9К,138)-13-амино-3,9диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, гидрохлорид (15 мг, 0,045 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 31, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ОМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС, затем препаративной ЬСМ8 с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (3,2 мг, 12%).
М8 (Е81) т/ζ: 573,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,15 (к, 1Н), 8,43-8,32 (т, 2Н), 8,00-7,93 (т, 2Н), 7,84 (к, 1Н), 7,687,59 (т, 2Н), 7,59-7,50 (т, 2Н), 7,41 (к, 1Н), 7,28-6,99 (т, 2Н), 6,56 (к, 1Н), 5,60 (й, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,033,90 (т, 3Н), 2,32 (Ьг. к., 1Н), 1,94-1,79 (т, 2Н), 1,41 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 1,14 (Ьг. к., 2Н), 0,96 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) КТ= 1,41 мин., чистота = 98%; К1 фактора Х1а = 0,23 нМ, К1 калликреина плазмы = 22 нМ.
- 139 030222
Пример 66.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
В сосуд емкостью 1 драхма, содержащий белую суспензию 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]пиримидин-4-ола (0,026 г, 0,084 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в СНзСN (0,5 мл) добавляли НАТи (0,041 г, 0,109 ммоль) и ЭВЫ (0,019 мл, 0,126 ммоль). Через 30 мин добавляли (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,025 г, 0,084 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 31, свободное основание которого получали путем пропускания через основный картридж в ЭСМ/МеОН и сушки, в СЩС^ОМР (0,5 мл). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНΕNΟМΕNΕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 МеОН/Н2О - 90:10 МеОН/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало 10 мин градиент) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (13,9 мг, 28% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 589,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,37-8,33 (т, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,88 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,67-7,55 (т, 3Н), 7,52 (5, 1Н), 7,34 (4, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,43 (4, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,84 (44, 1=13,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,55-2,46 (т, 1Н), 2,41-2,30 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 1,92-1,84 (т, 1Н), 1,66-1,53 (т, 2Н), 1,22 (Ьг. 5., 1Н), 1,16 (4, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,25 мин., чистота = 95%; Κι фактора ΧΙα = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 8 нМ.
Пример 67.
Получение (9К)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
Очистка соединения согласно примеру 65 методом обращенно-фазовой НРЬС, затем препаративной ЬСМ§ также позволяла получить (9К)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он в виде элюированного первым диастереомера (1,4 мг, 5,4%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 573,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ 9,08 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,04-7,94 (т, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,70-7,58 (т, 2Н), 7,58-7,48 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,25-7,03 (т, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 5,60 (4, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,98 (5, 2Н), 2,41-2,30 (т, 2Н), 1,82 (Ьг.5., 1Н), 1,68 (4, 1=10,1 Гц, 1Н), 1,37 (4, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,11 (Ьг. 5., 2Н), 1,07 (4, 1=6,4 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) КТ= 1,39 мин., чистота = 100%; Κι фактора ΧΙα = 5 нМ, Κι калликреина плазмы = 256 нМ.
- 140 030222
Пример 68.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору 6-[5-хлор-2-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола (0,031 г, 0,100 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в СΗ3СN (0,8 мл) добавляли ΗАΤυ (0,049 г, 0,129 ммоль) и ИВИ (0,023 мл, 0,149 ммоль) Через 30 мин добавляли (9К,13δ)-13-амино3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,03 г, 0,100 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 36, (промытый 0,2 мл ИМР). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ИМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой ОТЬС с использованием ΡΗЕNΟМЕNЕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 МеΟΗ/Н2О - 90:10 МеΟΗ/Н2О, 0,1% ТРА) (25% В начало, 14 мин градиент). Желаемые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (19,6 мг, 33% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 592,4 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙ)) δ 8,33 (5, 1Η), 8,18 (5, 1Η), 7,87 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,80-7,71 (т, 2Η), 7,687,55 (т, 3Н), 7,54-7,50 (т, 1Η), 7,33 (й, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,42 (5, 1Η), 5,83 (йй, 1=12,8, 3,1 Гц, 1Η), 2,56-2,45 (т, 1Η), 2,38-2,29 (т, 1Η), 2,18-2,06 (т, 1Η), 1,94-1,82 (т, 1Η), 1,67-1,52 (т, 2Η), 1,22 (Ъг. 5., 1Η), 1,15 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А) время удерживания = 8,44 мин 95% чистота; Κί фактора Хк1 = 0,1 нМ, Κί калликреина плазмы = 6 нМ.
Пример 69.
Получение (10К,14δ)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она трифторацетата
С1
К раствору 6-[3-хлор-6-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]пиримидин-4-ола (4,42 мг, 0,014 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в СШСК (0,2 мл) добавляли ΗАΤυ (6,69 мг, 0,018 ммоль) и ИВИ (3,06 мкл, 0,020 ммоль). Через 30 мин с ИМР (0,2 мл) добавляли (10К,14δ)-14-амино-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,004 г, 0,014 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 38. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ИМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращеннофазовой ОТЬС с использованием ΡΗЕNΟМЕNЕX® Ьцпа 5И 30x100 мм (10:90 АСN/Η2Ο - 90:10 АсN/Η2Ο, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (10К,14δ)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлорШ-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она трифторацетата (2 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 604,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1);С)1)) δ 8,69-8,65 (т, 1Η), 8,38-8,30 (т, 2Η), 8,00-7,91 (т, 2Η), 7,91-7,84 (т, 1Η), 7,74 (й, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,69-7,63 (т, 2Η), 7,55 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Η), 7,36 (й, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,64 (5, 1Η), 5,83 (йй, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,55 (!, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,40-2,29 (т, 1Η), 2,21-2,10 (т, 1Η), 1,89 (Ъг. 5., 1Η), 1,65-1,51 (т, 2Η), 1,33 (й, 1=9,7 Гц, 1Η), 1,15 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 141 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 6,32 мин. Чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 1,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 54 нМ.
Пример 70.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К раствору 1-[4-хлор-3 -фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила (13,0 мг, 0,041 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 12, в СН3СЫ (0,4 мл) добавляли НАТИ (0,020 г, 0,053 ммоль) и ΩΕυ (9,28 мкл, 0,062 ммоль). Через 0,5 ч с ΩΜΕ (0,2 мл) добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (14,0 мг, 0,041 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35. Дополнительное количество СН3СЫ (0,2 мл) и ΩΜΓ (0,2 мл) добавляли для промывания склянок и растворения реагентов. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ^ΜР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием ΡНЕNΟΜЕNЕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АСЫ/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (6 мг, 24,7% выход) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 643,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,96 (Ьг. 5., 1Н), 8,22 (Ьг. 5., 1Н), 7,90 (ά, ί=6,8 Гц, 1Н), 7,79 (Ьг. 5., 2Н), 7,71-7,55 (т, 4Н), 7,39 (Ьг. 5., 1Н), 6,71 (Ьг. 5., 1Н), 5,84 (ά, ί=9,9 Гц, 1Н), 2,52 (Ьг. 5., 1Н), 2,37 (Ьг. 5., 1Н), 2,19-2,01 (т, 1Н), 2,01-1,87 (т, 1Н), 1,59 (Ьг. 5., 2Н), 1,23 (Ьг. 5., 1Н), 1,17 (Ьг. 5., 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,83 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 4 нМ.
Пример 71.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К раствору 6-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,014 г, 0,043 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16, в СН3СЫ (0,4 мл) добавляли НАТИ (0,021 г, 0,056 ммоль) и ΩΕυ (9,78 мкл, 0,065 ммоль). Через 30 мин с ΩΙ^ (0,2 мл) добавляли (9К,13§)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,14 г, 0,043 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35. Дополнительное количество СН3СЫ (0,2 мл) и ΩΜΓ (0,2 мл) добавляли для промывания склянок и растворения реагентов. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ΩΜΈ, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием ΡНЕNΟΜЕNЕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АСЫ/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (9,9 мг, 35,7%) в виде белого твердого вещества.
Μ8 (Е81) т/ζ: 641,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 8,53 (ΐ, ί=1,3 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,88 (ά, .1 2.4 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (т, 3Н), 7,68 (5, 1Н), 7,65-7,56 (т, 3Н), 7,38 (ά, ί=7,5 Гц, 1Н), 7,20-6,81 (т, 1Н), 6,42 (ά, .1 0.7 Гц, 1Н), 5,82 (άά, ί=12,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,50 (άάά, ί=10,2, 6,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,35 (ά, ί=12,5 Гц, 1Н), 2,19-2,08 (т, 1Н), 1,97-1,86 (т, 1Н), 1,65-1,52 (т, 2Н), 1,27-1,20 (т, 1Н), 1,16 (ά, ί=6,8 Гц, 3Н).
- 142 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,79 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,17 нМ, Κι калликреина плазмы = 46 нМ.
Пример 72.
Получение (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору 6-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,014 г, 0,043 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16, в СН3СЫ (0,4 мл) добавляли ΗΑΤυ (0,021 г, 0,056 ммоль) и ЦВИ (9,78 мкл, 0,065 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,2 мл) добавляли (9К,135)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,13 г, 0,043 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 36. Дополнительное количество СН3СЫ (0,2 мл) и ЭМР (0,4 мл) добавляли для растворения реагентов. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием ΡΗΕNΟМΕNΕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 ΑСN/Η2Ο 90:10 ΑСN/Η2Ο, 0,1% ΤРΑ) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(2Н3)метил-9-метил3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (10,5 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 608,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,52 (ΐ, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,14 (з, 1Η), 7,93-7,87 (т, 1Η), 7,75 (бб, 1=8,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,72-7,66 (т, 1Η), 7,64-7,54 (т, 2Η), 7,54-7,50 (т, 1Η), 7,35-7,30 (т, 1Η), 7,14-6,83 (т, 1Η), 6,43 (б, 1=0,7 Гц, 1Η), 5,83 (бб, 1=13,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,49 (6ϊ, 1=6,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,40-2,27 (т, 1Η), 2,09 (б, 1=12,3 Гц, 1Η), 1,95-1,84 (т, 1Η), 1,67-1,52 (т, 2Η), 1,21 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,16 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,94 мин, чистота = 99%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,15 нМ, Κι калликреина плазмы = 21 нМ.
Пример 73.
Получение 1-(4-хлор-3-фтор-2-{1-[(9К,135)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбонитрила
С1
К раствору 1-[4-хлор-3 -фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила (0,010 г, 0,032 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 12, в СН3СЫ (0,4 мл) добавляли ΗΑΤυ (0,016 г, 0,041 ммоль) и ЦВИ (7,14 мкл, 0,047 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,2 мл) добавляли (9К,135)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,095 г, 0,032 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 36. Для растворения реагентов добавляли дополнительное количество СН3СЫ (0,2 мл) и ЭМР (0,2 мл). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием ΡΗΕNΟМΕNΕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 ΑСN/Η2Ο - 90:10 ΑСN/Η2Ο, 0,1% ΤΓΑ) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением 1-(4-хлор-3-фтор-2-{1-[(9К,135)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила (4,7 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 601,3 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,94 (з, 1Η), 8,16 (з, 1Η), 7,90 (бб, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Η), 7,77 (з, 1Η), 7,707,56 (т, 3Н), 7,56-7,49 (т, 1Η), 7,32 (б, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,79-6,66 (т, 1Η), 5,85 (бб, 1=12,7, 3,2 Гц, 1Н), 2,50 (ббб, 1=10,2, 6,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,39-2,30 (т, 1Η), 2,20-2,06 (т, 1Η), 1,90 (бб, 1=9,6, 4,5 Гц, 1Η), 1,69-1,53 (т,
- 143 030222
2Н), 1,28-1,22 (т, 1Н), 1,16 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,99 мин, чистота = 97%; Κι фактора Х1а = 0,15 нМ, Κι калликреина плазмы = 9 нМ.
Пример 74.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К раствору 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (0,016 г, 0,054 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 18, в СН3СЫ (0,4 мл) добавляли НАТи (0,026 г, 0,070 ммоль) и ЭВи (0,012 мл, 0,080 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,5 мл) добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,018 г, 0,054 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Рина 5И 30х100 мм (10:90 АСЫН2О - 90:10 АСЫН2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила (11,7 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 616,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1АОП) δ 8,96 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,94-7,89 (т, 1Н), 7,84-7,74 (т, 4Н), 7,72-7,66 (т, 1Н), 7,66-7,61 (т, 1Н), 7,60-7,55 (т, 1Н), 7,40 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 5,83 (άά, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,50 (ΐά, 1=6,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,42-2,31 (т, 1Н), 2,17-2,07 (т, 1Н), 1,90 (άά, 1=10,0, 4,7 Гц, 1Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 1,28-1,20 (т, 1Н), 1,16 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,82, чистота = 97%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 10 нМ.
Пример 75.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К раствору 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,029 г, 0,084 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, в СН3СЫ (0,8 мл) добавляли НАТи (0,041 г, 0,109 ммоль) и ΌΕυ (0,019 мл, 0,126 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,4 мл) добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,028 г, 0,084 ммоль), полученный, как описано в примере 35. Реакционную смесь перемешивали 4 ч, затем разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Рина 5И 30х100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АСЫН2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (18,8 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 659,03 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1АОП) δ 8,81 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,82-7,74 (т, 3Н), 7,70 (5, 1Н), 7,64-7,56 (т, 3Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 6,49 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,83 (άά, 1=12,9, 3,2 Гц, 1Н), 2,50 (άάά, 1=10,2, 6,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,35 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,65-1,51
- 144 030222
(т, 2Н), 1,31-1,20 (т, 1Н), 1,16 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 9,40 мин, чистота = 100%; Κι фактора ХЕ-ι = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 15 нМ.
Пример 76.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она
К раствору 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол (0,035 г, 0,102 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, в СНзСN (0,4 мл) добавляли НАТИ (0,050 г, 0,132 ммоль) и ОВИ (0,023 мл, 0,152 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,6 мл) добавляли (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,030 г, 0,102 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 38. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ЬСМ8 с использованием (5:95 АСХ/Н2О - 95:5 АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с получением (10К,148)-14-(4{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (8,6 мг, 11,1%).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 620,08 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,81-8,72 (т, 1Н), 8,59 (й, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,88-7,83 (т, 2Н), 7,78-7,65 (т, 4Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 7,28 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 5,88-5,72 (т, 1Н), 2,49 (Ьг. 5., 1Н), 2,27 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,10 (й, 1=10,1 Гц, 1Н), 1,85 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 1,55 (й, 1=9,8 Гц, 2Н), 1,28 (Ьг. 5., 1Н), 1,13 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) время удерживания = 1,55 мин, чистота = 97%; Κι фактора ХЕ-1 =1,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 130 нМ.
Пример 77.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
К раствору 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола (0,019 г, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в СНзСМ (0,4 мл) добавляли НАТИ (0,030 г, 0,078 ммоль) и ОВИ (0,014 мл, 0,090 ммоль). Через 30 мин с ЭМР (0,2 мл) добавляли (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он, полученный, как описано для промежуточного соединения 42. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием Р^^МЕ^ЕХ® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 ΑСN/Н2Ο - 90:10 АС№/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (11,9 мг, 27%) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 590,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ й 8,78-8,70 (т, 1Н), 8,41-8,33 (т, 2Н), 7,92-7,85 (т, 2Н), 7,80-7,73 (т, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,21 (йй, 1=5,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,50-6,42 (т, 1Н), 5,77 (йй, 1=12,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,23-4,16 (т, 3Н), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,41 (йй, 1=7,5, 4,2 Гц, 1Н), 2,22-2,09 (т, 1Н), 2,07-1,96 (т, 1Н), 1,74-1,60 (т, 1Н), 1,38 (й, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,15 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,38 мин, чистота = 96%; Κι фактора ХР-ι = 0,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 23 нМ.
- 145 030222
Пример 78.
Получение (9К,138)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К 6-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]пиримидин-4-олу (0,05 г, 0,142 ммоль) и НΑТυ (0,070 г, 0,184 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ИВИ (0,032 мл, 0,213 ммоль) в СН3С'.% (0,8 мл). Через 30 мин добавляли (9К,13§)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,043 г, 0,142 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 36, и сосуд промывали ИМР (0,2 мл). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ИМР, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕNОΜЕNЕX® Ьциа 5И 30x100 мм (10:90 МеОН/Н2О - 90:10 МеОН/Н2О, 0,1% ТРΑ) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,13§)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (30 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции и небольшое количество (4 мг, белого твердого вещества методом лиофилизации) выделяли методом препаративной ЬСМ8 с использованием (5:95 ΑсN/Н2О - 95:5 ΑсN/Н2О, 10 мМ ΝΉ^Α^.
М8 (ЕМ) т/ζ: 638,4 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 8,25 (з, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,75 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (т, 2Н), 7,567,43 (т, 3Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 7,21 (Л, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,30 (з, 1Н), 5,71 (ЛЛ, 1=12,7, 3,2 Гц, 1Н), 2,43-2,32 (т, 1Н), 2,28-2,18 (т, 1Н), 1,98 (Л, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,84-1,73 (т, 1Н), 1,56-1,41 (т, 2Н), 1,10 (Ьг. з., 1Н), 1,03 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) время удерживания = 1,60 мин, чистота = 96%; Κι фактора XIа = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 7 нМ.
Пример 79.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[2-(4-Бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он 0,014 г, 0,022 ммоль), полученный, как описано в примере 78, пиримидин-2-илбороновую кислоту (2,59 мг, 0,021 ммоль), и 2,0 М вод. раствор №-ьСО3 (0,033 мл, 0,066 ммоль) добавляли к диоксану (0,6 мл) и полученный раствор продували потоком Αγ. Затем добавлялии РЛ(РРЬ3)4 (1,270 мг, 1,099 мкмоль), смесь нагревали до 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли ИМР, фильтровали и повторно концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ЬСМ8 с использованием (5:95 ΑСN/Н2О - 95:5 ΑСN/Н2О, 10 мМ Ν^ΘΑ^ с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (2,5 мг, 25%).
М8 (ЕМ) т/ζ: 636,08 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 9,16-9,11 (т, 2Н), 9,06 (з, 1Н), 8,75-8,65 (т, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,85-7,77 (т, 1Н), 7,71-7,63 (т, 1Н), 7,63-7,58 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, 3Н), 7,16 (з, 1Н), 6,37-6,30 (т, 1Н), 5,69 (Л, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,35 (з, 1Н), 2,18 (Л, 1=9,9 Гц, 1Н), 1,95 (Л, 1=7,9 Гц, 1Н), 1,73 (з, 1Н), 1,44 (Л, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1Н), 1,02 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 146 030222
Аналитическая НРЬС (Метод С) время удерживания = 1,43 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а =1,0 нМ, Κι калликреина плазмы = 150 нМ.
Пример 80.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4,10-диметил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
80А. Получение трет-бутил-N-[(18)-1-[3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-N-[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (2,6 г, 7,97 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (1,980 г, 8,77 ммоль) и КОАс (2,347 г, 23,91 ммоль) в диоксане (35 мл). Смесь продували Аг в течение 10 мин, затем добавляли аддукт РйС12(йррГ)-ПСМ (0,325 г, 0,398 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь делили между Е1ОАс (50 мл) и водой (40 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Е1ОАс в качестве элюентов с получением Ίрет-бутил-N-[(18)-1-[3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (2,62 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 292,08 (М+Н)+.
80В. Получение трет-бутил-N-[( 18)-1-[3 -(3 -амино-6-метилпиридин-2-ил)фенил]бут-3 -ен-1 ил]карбамата.
трет-Бутил-N-[(18)-1-[3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,67 г, 1,865 ммоль), 2-бром-6-метилпиридин-3-амин (0,349 г, 1,865 ммоль) и 2 М вод. раствор №-ьС’О3 (4 мл, 8,00 ммоль) добавляли к диоксану (9 мл) и раствор продували потоком Аг в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,108 г, 0,093 ммоль) и смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением Е1ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-N-[(18)-1-[3-(3-амино-6метилпиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,94 г, 100%, 70% чистота) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 354,5 (М+Н)+.
80С. Получение трет-бутил-N-[( 18)-1 -(3 -{6-метил-3-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо]пиридин-2ил}фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К раствору Ίрет-бутил-N-[( 18)-1-[3 -(3 -амино-6-метилпиридин-2-ил)фенил] бут-3 -ен-1 -ил] карбамата (0,65 г, 1,83 ммоль) в ЕЮАс (0,58 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,239 г, 2,391 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 0,3 мл Е1ОАс. Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (0,446 мл, 5,52 ммоль) и 50% ЕЮАс раствор Т3Р® (2,189 мл, 3,68 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили насыщ. раствором NаΗСО3 (15 мл) и экстрагировали добавлением Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили (М§8О4). Смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЭСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-N-[(18)-1-(3-{6-Метил-3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3-ен-1ил]карбамата (0,65 г, 82%) в виде желтовато-коричневой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 436,08 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,37 (ά, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,17 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,90-5,67 (т, 2Н), 5,22-5,03 (т, 4Н), 5,00-4,75 (т, 3Н), 3,05 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,62 (Ъг. 5. и т, 4Н), 1,50-1,39 (т, 9Н), 1,28 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
80Ό. Получение τреτ-буτил-N-[(10К,11Е,148)-4,10-димеτил-9-оксо-3,8диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-N-[( 18)-1 -(3 -{6-метил-3-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо]пиридин-2ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,2 г, 0,459 ммоль) в дегазированном ОСЕ (20 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,156 г, 0,184 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь непосредственно очищали методом
- 147 030222
нормально-фазовой хроматографии с использованием ΩΕΜ и 0-10% ΜеΘΗ в качестве элюентов с получением трет-бутил-N-[(10К,11Е,14δ)-4,10-диметил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (0,19 г, 100%) в виде темного твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 408,08 (М+Н)+.
80Е. Получение (10К,14δ)-14-амино-4,10-диметил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
трет-Бутил-N-[(10К,11Е,14δ)-4,10-диметил-9-оксо-3,8-диазаΊрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамат (0,187 г, 0,459 ммоль) гидрировали в Ε!ΘΗ (3 мл) в присутствии Ρ!Θ2 при давлении 20-30 фунтов/кв.дюйм. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением темного твердого вещества (Μδ (ΕδI) т/ζ: 410,3 (М+Н)+), с которого затем снимали защиту 4н. раствором ΗΟ в диоксане (2 мл) и ΜеΘΗ (2 мл). Полученную ΗΟ соль растворяли в ΟΕΜ/Ι^ΘΗ и пропускали через основный картридж с получением (0,16 г, 118%) неочищенного темного твердого вещества, содержащего в качестве главного компонента (10К,14δ)-14амино-4,10-диметил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он, который
использовали на следующей стадии без очистки.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 310,3 (М+Н)+.
80Р. Получение (10К,14δ)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4,10-диметил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
К 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-олу (0,033 г, 0,097 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 15, и ΗΑТυ (0,048 г, 0,126 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ΌΒυ (0,022 мл, 0,145 ммоль) в АСН (0,4 мл). Через 30 мин с ΌΜΡ (0,2 мл) добавляли (10К,14δ)-14-амино-4,10-диметил-3,8-диазаΊрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,033 г, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ΌΜΡ, фильтровали и очищали методом препаративной Ε'Μδ с использованием (5:95 ΑСN/Η2Θ - 95:5 ΑСN/Η2Θ, 10 мМ NΗ4ΘΑс) с получением (10К,14δ)-14-(4-{5-хлор-2[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4,10-диметил-3,8диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (5,8 мг, 7,7% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 634,4 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, С^зΘ^) δ 8,75 (к, 1Η), 8,12 (к, 1Η), 7,86-7,82 (т, 2Н), 7,77-7,64 (т, 3Н), 7,62-7,54 (т, 2Н), 7,34 (й, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,29 (й, 1=7,9 Гц, 1Η), 6,43 (к, 1Η), 5,86-5,73 (т, 1Η), 2,61 (к, 3Η), 2,45 (Ьг. к., 1Η), 2,26 (й, 1=9,5 Гц, 1Η), 2,11 (Ьг. к., 1Η), 1,82 (Ьг. к., 1Η), 1,64-1,49 (т, 2Η), 1,28-1,21 (т, 1Η), 1,13 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С) время удерживания = 1,54 мин, чистота = 97%; Κι фактора XIа = 2,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 260 нМ.
- 148 030222
Пример 81.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -5 -метокси- 10-метил-3,8-диазатрицикло [13.3.1.02,7] нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
81А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-амино-5-метоксипиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
трет-Бутил-Ы-[(18)-1-[3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,348 г, 0,969 ммоль), 2-бром-5-метоксипиридин-3-амин (0,197 г, 0,969 ммоль) и 2,0 М вод. раствор Ыа2СО3 (2,422 мл, 4,84 ммоль) добавляли к диоксану (8 мл) и раствор продували потоком Аг в течение 10 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,056 г, 0,048 ммоль) и смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением Ε1ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ОСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-амино-5метоксипиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,391 г, 100%) в виде желтовато-коричневой пены.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 370,08 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,89 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,45 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 6,62 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,73 (άά1, 1=17,1, 10,1, 7,0 Гц, 1Н), 5,21-5,06 (т, 2Н), 4,93 (Ьг. к., 1Н), 4,81 (Ьг. к., 1Н), 3,92-3,86 (т, 4Н), 3,77-3,71 (т, 1Н), 2,64-2,52 (т, 2Н), 1,44 (Ьг. к., 9Н).
81В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1 -(3 -{5-метокси-3-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо]пиридин-2ил}фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[3 -(3 -амино-5-метоксипиридин-2-ил)фенил]бут-3 -ен-1 -ил]карбамату
(0,358 г, 0,972 ммоль) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,126 г, 1,263 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в Ε1ОАс (3 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли пиридин (0,236 мл, 2,91 ммоль) и 50% Ε1ОАс раствор Т3Р® (1,157 мл, 1,943 ммоль). Реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (10 мл) и Ε1ОАс (20 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и Ε1ОАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{5-метокси-3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3-ен-1ил]карбамата (0,347 г, 79%) в виде белой пены.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 452,08 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,47 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,65 (Ьг. к., 1Н), 7,53-7,46 (т, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,37 (ά1, 1=7,5, 1,9 Гц, 2Н), 5,86-5,65 (т, 2Н), 5,19-5,07 (т, 4Н), 4,93 (Ьг. к., 1Н), 4,82 (Ьг. к., 1Н), 3,93 (к, 3Н), 3,07 (дшп, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,62-2,51 (т, 2Н), 1,50-1,41 (т, 9Н), 1,32-1,29 (т, 3Н).
81С. Получение трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-5-метокси-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{5-метокси-3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,189 г, 0,419 ммоль) в дегазированном Οί',Έ (20 мл) в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0,107 г, 0,126 ммоль) нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь непосредственно очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ОСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-5метокси-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14ил]карбамата (0,17 г, 96%) в виде темно-коричневого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 424,1 (М+Н)+.
- 149 030222
81Ό. Получение (10К,148)-14-амино-5-метокси-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
трет-Бутил-К-[(10К,11Е,148)-5-метокси-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамат (0,177 г, 0,418 ммоль) гидрировали в Е!ОН (3 мл) в присутствии Р!О2 (20 мг) в течение 8 ч. Полученную густую массу фильтровали через СЕЫТЕ® и промывали ЭСМ. МеОН и Е!ОН с получением 0,121 г темного твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 426,4 (М+Н)+.
Снятие защиты выполняли с помощью 4н. раствора НС1 в диоксане (2 мл) в МеОН (4 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в ЭСМ/МеОН и фильтровали через основный картридж с получением (10К,148)-14-амино-5-метокси-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7), 3,5,15,17-гексаен-9-она в виде темного твердого вещества (0,108 г, 79%).
М8 (Е8Ц т/ζ: 326,4 (М+Н)+.
81Е. Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-5-метокси-10-метил-3,8-диазатрицикло [13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
К 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-олу (0,032 г, 0,092 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 15, и НАТИ (0,046 г, 0,120 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ЭВЫ (0,021 мл, 0,138 ммоль) в АСЫ (0,4 мл). Через 30 мин с ЭМР (0,4 мл) добавляли (10К,148)-14-амино-5-метокси-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,030 г, 0,092 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали дважды методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕХОМРХРХОС Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 АСХ/1РО - 90:10 АСХ/1РО. 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-5-метокси-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (3,7 мг, 4,8%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Ц т/ζ: 650,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ОН®) δ 8,82 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,71-7,63 (т, 2Н), 7,62-7,55 (т, 2Н), 7,29 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,47 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,81 (άά, 1=13,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,03-4,01 (т, 3Н), 2,60-2,49 (т, 1Н), 2,34-2,26 (т, 1Н), 2,18-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,62-1,46 (т, 2Н), 1,33 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 1,15 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,44, чистота = 93%; К1 фактора ХР-ι = 22 нМ, К1 калликреина плазмы = 950 нМ.
Пример 82.
Получение (10К,148)-5-хлор-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
- 150 030222
82А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-амино-5-хлорпиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
трет-Бутил-Ы-[(18)-1-[3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (О,339 г, О,944 ммоль), 2-бром-5-хлорпиридин-3-амин (О,196 г, О,944 ммоль) и 2,О М вод. раствор Ыа2СО3 (2,36 мл, 4,72 ммоль) добавляли к диоксану (8 мл) и полученный раствор продували потоком Аг в течение 1О мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (О,О55 г, О,О47 ммоль) и смесь облучали микроволнами при 12О°С в течение 3О мин. Реакцию гасили водой (2О мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х3О мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ИСМ и О-1О% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-амино-5хлорпиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (О,375 г, 1О6%) в виде желтовато-коричневой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 374,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, СОСЕ) δ 8,О8 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,6О-7,52 (т, 2Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,34 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,О7 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,72 (йй1, 1=17,1, 1О,1, 7,О Гц, 1Н), 5,21-5,О9 (т, 2Н), 4,93 (Ьг. 5., 1Н), 4,81 (Ьг. 5., 1Н), 3,94 (Ьг. 5., 2Н), 2,63-2,51 (т, 2Н), 1,43 (Ьг. 5., 9Н).
82В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1 -(3-{5-хлор-3-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо]пиридин-2ил}фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(18)-1-[3-(3-амино-5-хлорпиридин-2-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамату (О,358 г, О,958 ммоль) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (О,125 г, 1,245 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 3 мл ЕЮАс, и полученный раствор охлаждали до О°С. Затем добавляли пиридин (О,232 мл, 2,87 ммоль) и 5О% ЕЮАс раствор Т3Р® (1,14О мл, 1,915 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь разделяли между насыщ. раствором ЫаНСО3 (1О мл) и ЕЮАс (1О мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х2О мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1О мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-{5-хлор-3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3ен-1-ил]карбамата (О,31 г, 71%) в виде белой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 456,О8 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, СОСЕ) δ 8,88 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,38 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65 (Ьг. 5., 1Н), 7,56-7,49 (т, 1Н), 7,45-7,4О (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 1Н), 5,82-5,66 (т, 2Н), 5,21-5,11 (т, 2Н), 5,11-5,О6 (т, 2Н), 4,93 (Ьг. 5., 1Н), 4,82 (Ьг. 5., 1Н), 3,О8 (дит, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,64-2,5О (т, 2Н), 1,46-1,41 (т, 9Н), 1,3О (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
82С. Получение трет-бутил-Ы-[(1ОК,11Е,148)-5-хлор-1О-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.О2,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
Раствор катализатора Граббса второго поколения (О,1О7 г, О,126 ммоль) и трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3{5-хлор-3-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]пиридин-2-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (О,191 г, О,419 ммоль) в дегазированном ЭСЕ (2О мл) нагревали до 12О°С в течение 3О мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество непосредственно очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ИСМ и О-1О% МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(1ОК,11Е,148)-5-хлор-1О-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.О2,7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (О,17 г, 95%) в виде темно-коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 428,2 (М+Н)+.
82Ό. Получение (1ОК,148)-14-амино-5-хлор-1О-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.О2,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
трет-Бутил-Ы-[(1ОК, 11Е,148)-5-хлор-1О-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.О2,7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамат (О,17 г, О,397 ммоль) гидрировали в ЕЮН (3 мл) в присутствии РЮ2 (2О мг) в течение 8 ч.
М8 (Е81) т/ζ: 43О,3 (М+Н)+.
Густую массу фильтровали через СЕЫТЕ® и промывали ИСМ/МеОН/ЕЮН с получением О,169 г темного твердого вещества. Снятие защиты выполняли с помощью 4н. раствора НС1 в диоксане (2 мл) и МеОН (2 мл) в течение 4 ч. Спустя это время раствор концентрировали и остаток переносили в ИСМ/МеОН и пропускали через основный картридж с получением (1ОК,148)-14-амино-5-хлор-1О-метил3,8-диазатрицикло[13.3.1.О2’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она в виде неочищенного продукта (О,159 г, 121%), который использовали без дополнительной обработки.
М8 (Е81) т/ζ: 33О,О8 (М+Н)+.
- 151 030222
82Е. Получение (10К,148)-5-хлор-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
К НАТи (0,045 г, 0,118 ммоль) и 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-олу (0,031 г, 0,091 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 15, в небольшом сосуде добавляли ЭВБ (0,021 мл, 0,136 ммоль) в СН3СЫ (0,4 мл). Через 30 мин с ЭМР (0,4 мл) добавляли трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,148)-5-хлор-10-метил-9-оксо-3,8диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамат (0,030 г, 0,091 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали остаток очищали дважды методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа 5И 30х100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АСЫ/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (10К,148)-5-хлор14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)10-метил-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (3,0 мг, 4,2% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8Р) т/ζ: 654,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,81 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,67-8,62 (т, 1Н), 8,23 (δ, 1Н), 7,93-7,84 (т, 3Н), 7,79-7,67 (т, 3Н), 7,63-7,54 (т, 1Н), 7,29 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,47 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,82 (йй, 1=12,9, 3,6 Гц, 1Н), 2,58-2,48 (т, 1Н), 2,40-2,24 (т, 1Н), 2,11 (й, 1=9,7 Гц, 1Н), 1,99-1,87 (т, 1Н), 1,55 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 1,33 (й, 1=9,7 Гц, 1Н), 1,15 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 9,88 мин, чистота = 98%; Κι фактора ХБ) =
3,5 нМ, Κι калликреина плазмы = 240 нМ.
Пример 83.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
83А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-[5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]бут-3-ен1-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(5-бромпиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (1,0 г, 3,06 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 26, в диоксане (10 мл) добавляли 1-метил-4нитро-1Н-пиразол (0,427 г, 3,36 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,164 г, 0,458 ммоль), К2СО3 (1,267 г, 9,17 ммоль) и пиваловую кислоту (0,106 мл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь продували Аг. Добавляли Рй(ОАс)2 (0,069 г, 0,306 ммоль) и раствор перемешивали при 100°С. Через 4 ч реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[5-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,85 г, 74%) в виде белой пены.
М8 (Е8Р) т/ζ: 374,5 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, СВСЪ) δ 8,74 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,25 (δ, 1Н), 7,72 (ΐ, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,73 (йй!, 1=17,1, 10,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,26-5,17 (т, 2Н), 4,99 (Ьг. δ., 1Н), 4,93-4,84 (т, 1Н), 3,80 (δ, 3Н), 2,75-2,52 (т, 2Н), 1,43 (Ьг. δ., 9Н).
83В. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[5 -(4-амино-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-3 -ил]бут-3 -ен1-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[( 18)-1-[5-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-3 -ил]бут-3 -ен-1 ил]карбамата (0,85 г, 2,276) в ацетоне (60 мл)/воде (15 мл) при 0°С добавляли ЫН4С1 (0,609 г, 11,38 ммоль) и Ζη (1,488 г, 22,76 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали
- 152 030222
18 ч. Реакционную смесь фильтровали через бумагу и делили между водой (20 мл) и Ε1ОΑс (75 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и Ε1ОΑс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-[5-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]бут-3ен-1-ил]карбамата (0,64 г, 65% выход).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 344,5 (М+Н)+.
83С. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-(5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-3 -ил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,5 г, 1,45 ммоль) в Ε1ОΑс (4 мл) добавляли раствор (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты (0,189 г, 1,893 ммоль), полученной, как описано для промежуточного соединения 2, в 0,3 мл Ε1ОΑс. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (0,353 мл, 4,37 ммоль) и 50% Ε1ОΑс раствор Т3Р® (1,733 мл, 2,91 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (15 мл) и Ε1ОΑс (20 мл). Водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии с использованием ОСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с получением третбутил-Ы-[(18)-1-(5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}пиридин-3-ил)бут-3-ен-1ил]карбамата (0,48 г, 77% выход) в виде розового твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 426,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,66 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,51 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,62 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,95 (Ьг. 5., 1Н), 5,91 (άάά, 1=17,2, 10,0, 8,0 Гц, 1Н), 5,79-5,66 (т, 1Н), 5,25-5,13 (т, 4Н), 4,95 (Ьг. 5., 1Н), 4,82 (Ьг. 5., 1Н), 3,85-3,77 (т, 3Н), 3,10 (цит, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,68-2,51 (т, 2Н), 1,50-1,37 (т, 9Н), 1,37-1,29 (т, 3Н).
83Ό. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-(5-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,153 г, 0,36 ммоль) в ОСМ (90 мл) добавляли рТ5ОН-Н2О (0,075 г, 0,396 ммоль) и смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали до 40°С в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,122 г, 0,144 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 24 ч. Реакцию гасили насыщ. раствором ЫаНСО3 (15 мл) и экстрагировали добавлением ОСМ (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии с использованием ОСМ и МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутилЫ-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16гексаен-13-ил]карбамата (20 мг, 14%) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 398,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,60 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,25-7,17 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,52 (Ьг. 5., 1Н), 5,78-5,65 (т, 1Н), 5,14 (Ьг. 5., 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,79 (Ьг. 5., 1Н), 3,97 (5, 3Н), 3,85-3,74 (т, 1Н), 3,06 (Ьг. 5., 1Н), 2,61 (Ьг. 5., 4Н), 1,46 (Ьг. 5., 9Н), 1,30-1,23 (т, 3Н).
83Ε. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трет-Бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (20 мг, 0,050 ммоль) гидрировали в Ε1ОН (3 мл) в присутствии ΡΏ2 (4 мг) при давлении 55 фунтов/кв.дюйм. Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через СНЫТН® и концентрировали с получением 16 мг темного твердого вещества ^8(Ε8Ι) т/ζ: 400,08 (М+Н)+), с которого затем снимали защиту 4н. раствора НС1 в диоксане (1 мл) и МеОН (1 мл). Через 3 ч смесь концентрировали и полученную НС1 соль растворяли в ЭСМ/МеОН и пропускали через основный картридж с получением (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 100%) в виде темного твердого вещества.
- 153 030222
83Р. Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
К 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-олу (0,015 г, 0,050 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 15, и НАТИ (0,025 г, 0,065 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ЛВИ (0,011 мл, 0,075 ммоль) в СН3СЫ (0,4 мл). Через 30 мин с ЛМР (0,2 мл) добавляли (9К,13§)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он (0,015 г, 0,050 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЛМР, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьцпа 5И 30x100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 аСы/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,13§)-13-{4-[5хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,16тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (4,1 мг, 11%) в виде беловатого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 590,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,83 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,64 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,42-8,34 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,95-7,86 (т, 1Н), 7,81-7,72 (т, 1Н), 7,69-7,63 (т, 1Н), 7,60-7,53 (т, 1Н), 6,49-6,42 (т, 1Н), 5,79 (бб, 1=13,0, 3,1 Гц, 1Н), 4,13 (5, 3Н), 2,56-2,45 (т, 2Н), 2,24-2,14 (т, 1Н), 1,89 (Ьг. 5., 1Н), 1,65-1,53 (т, 2Н), 1,23-1,14 (т, 3Н), 1,10 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 6,29 мин, чистота = 98%; Κι фактора Х1а = 0,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 43 нМ.
Пример 84.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида
С1
84А. Получение 3-бром-5-[(1Е)-{[(К)-2-метилпропан-2-сульфинил] имино} метил] бензамида/
К 3-формилбензонитрилу (3,49 г, 26,6 ммоль) в конц. Н2§О4 (12 мл), нагретому до 60°С, 3 порциями добавляли ЫВ§ (5,68 г, 31,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем вливания в ледяную воду. Продукт отфильтровывали и сушили. Собранный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенное вещество объединяли с (К)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (1,382 г, 11,40 ммоль), С52СО3 (5,57 г, 17,10 ммоль) в ЛСМ (57,0 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционная смесь загустевала до состояния геля, ее разбавляли ЛСМ и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь делили между насыщенным солевым раствором (40 мл) и ЛСМ (50 мл). Нерастворимый гель отфильтровывали. Водный слой экстрагировали добавлением ЛСМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа2§О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением 3-бром-5-[(1Е)-{[(К)-2метилпропан-2-сульфинил]имино}метил]бензамида (3,3 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ЛМ§О-б6) δ 8,58 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,34 (Ьг. 5., 1Н), 8,26 (5, 2Н), 7,68 (Ьг. 5., 1Н), 1,20 (5, 9Н).
84В. Получение 3-бром-5-[(1§)-1-{[(К)-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}бут-3-ен-1-ил] бензамида/
К 3-бром-5-[(1Е)-{[(К)-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}метил]бензамиду (3,3 г, 9,96 ммоль) в ТНР (75 мл) добавляли 1п (1,716 г, 14,94 ммоль) и 3-бромпроп-1-ен (1,30 мл, 14,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 72 ч реакционная смесь превращалась в серую суспензию, и ЬСМ§ свидетельствовала о том, что реакция не завершена. Добавляли дополнительное количество 4 г 1п и
2,6 мл 3-бромпроп-1-ена. Еще через неделю реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентриро- 154 030222
вали с получением 4 г неочищенного 3-бром-5-[(18)-1-{[(К)-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}бут-3ен-1-ил]бензамида.
М8 (Е81) т/ζ: 373-375,1 (М+Н)+.
84С. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-(3 -бром-5 -карбамоилфенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К 3-бром-5-[(18)-1-{[(К)-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}бут-3-ен-1-ил]бензамиду (3,7 г, 9,91 ммоль) в (1:1) диоксане/МеОН (50 мл) добавляли 15 мл конц. НС1. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТЕА (8,29 мл, 59,5 ммоль) и Вос2О (2,301 мл, 9,91 ммоль). Добавляли дополнительное количество 1н. раствора ЫаОН для гарантирования основности реакционной смеси. Через 24 ч густую реакционную смесь фильтровали с получением смолистого твердого вещества. Как смолистое твердое вещество, так и фильтрат объединяли и делили между водой (100 мл) и ЕЮАс (150 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-(3-бром-5-карбамоилфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,92 г, 25%).
М8 (Е81) т/ζ: 311-313,3 (М+Н-трет-бутил)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 7,88-7,79 (т, 1Н), 7,74 (Ъг. 8., 1Н), 7,56 (ΐ, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,66 (Ъг. 8., 1Н), 6,40 (Ъг. 8., 1Н), 5,74-5,59 (т, 1Н), 5,28-5,19 (т, 1Н), 5,17-5,12 (т, 1Н), 4,71 (Ъг. 8., 1Н), 2,57-2,45 (т, 3Н), 1,49-1,34 (т, 9Н).
84Ό. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3 -карбамоил-5-[1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5 ил] фенил}бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К раствору (8)-трет-бутил-(1-(3-бром-5-карбамоилфенил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,2 г, 0,542 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол (0,106 г, 0,650 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,029 г, 0,081 ммоль), К2СО3 (0,225 г, 1,625 ммоль) и пиваловую кислоту (0,019 мл, 0,162 ммоль). Реакционную смесь продували Аг. Затем добавляли Рά(ОАс)2 (0,012 г, 0,054 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 18 ч реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3карбамоил-5-[1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,177 г, 72,4%) в виде желтого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 450,1 (М-Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, СЪС13) δ 8,34 (8, 1Н), 7,99-7,91 (т, 1Н), 7,85-7,77 (т, 1Н), 7,58-7,52 (т, 1Н), 7,166,82 (т, 1Н), 6,07 (Ъг. 8., 1Н), 5,75-5,55 (т, 2Н), 5,20-5,08 (т, 2Н), 4,96 (Ъг. 8., 1Н), 4,82 (Ъг. 8., 1Н), 2,622,46 (т, 2Н), 1,40 (ά, 1=7,2 Гц, 9Н).
84Е. Получение трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3 -карбамоил-5-[1 -(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3 енамидо] -1Н-пиразол-5 -ил] фенил}бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-карбамоил-5-[1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3ен-1-ил]карбамату (0,177 г, 0,392 ммоль) в ацетоне (40 мл)/воде (12 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ЫН4С1 (0,105 г, 1,960 ммоль) и 2п (0,256 г, 3,92 ммоль). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали через бумагу и фильтрат разделяли между водой (20 мл) и ЕЮАс (25 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4) фильтровали и концентрировали. К неочищенному желтому маслу в ЕЮАс (3 мл) при 0°С добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,051 г, 0,510 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, пиридин (0,095 мл, 1,176 ммоль) и 50% ЕЮАс раствор Т3Р® (0,233 мл, 0,784 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором ЫаНСО3 (10 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(18)-1-{3-карбамоил-5-[1(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол-5-ил] фенил}бут-3 -ен-1 -ил]карбамата (0,113 г, 57%) в виде желтого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 448,3 (М+Н-трет-бутил)+.
84Р. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-карбамоил-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[( 18)-1-{3 -карбамоил-5-[1 -(дифторметил)-4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] 1Н-пиразол-5-ил]фенил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,113 г, 0,224 ммоль) в дегазированном ЪСЕ (11 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,08 г, 0,094 ммоль) и полученный раствор нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь непосредственно очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЪСМ и 0-10% МеОН в качестве элюентов с
- 155 030222
получением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-карбамоил-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (33 мг, 31%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 420,2 (М+Н-трет-бутил)+.
'II ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 7,95 (к, 1Н), 7,82-7,78 (т, 2Н), 7,10 (к, 1Н), 5,73 (ййй, 1=15,2, 10,5,
4,7 Гц, 1Н), 4,65 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,54 (йй, 1=15,2, 9,2 Гц, 1Н), 3,19-3,09 (т, 1Н), 2,70 (й1, 1=12,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,03 (ц, 1=11,4 Гц, 1Н), 1,46 (Ьг. к., 9Н), 1,08 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
840. Получение (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида
трет-Бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-карбамоил-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (0,033 г, 0,069 ммоль) гидрировали в ЕЮН (1 мл) в присутствии РЮ2 (5 мг). Через 4 ч реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм фильтр с получением 0,022 г желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 422,3 (М+Н-трет-бутил)+.
С промежуточного соединения снимали защиту в МеОН (1 мл) 4н. раствором НС1 в диоксане (0,5 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток переносили в ЭСМ/МеОН и пропускали через основный картридж и концентрировали с получением (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида (22 мг, 84%) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 378,2(М+Н)+.
84Н. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида
К 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-олу (0,018 г, 0,058 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 9, и НАТИ (0,029 г, 0,076 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ЭВЫ (0,013 мл, 0,087 ммоль) в АСЫ (0,4 мл). Через 30 мин с ЭМР (0,2 мл) добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамид (0,022 г, 0,058 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ОМР, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 АСЫ/Н2О-90:10 АСЫ/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида (10 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 668,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,36 (к, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 7,91-7,86 (т, 2Н), 7,85-7,78 (т, 1Н), 7,77-7,71 (т, 1Н), 7,70-7,63 (т, 2Н), 6,47-6,40 (т, 1Н), 5,84 (йй, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,52 (ййй, 1=10,0, 6,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,47-2,38 (т, 1Н), 2,21-2,11 (т, 1Н), 1,98-1,86 (т, 1Н), 1,67-1,47 (т, 2Н), 1,22 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,16 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,39 мин, чистота = 98%; К1 фактора Х1а = 0,1 нМ, К1 калликреина плазмы = 18 нМ.
- 156 030222
Пример 85.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида
К суспензии 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (60 мг, 0,18 ммоль) в АСЫ (1 мл) добавляли ТМ81 (12 мкл, 0,88 ммоль). Раствор нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и выливали в 10% раствор Ыа282О3. Образовавшееся нерастворимое желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением неочищенного 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (30 мг, 41,8% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 317,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЛОП) δ 8,57 (к, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,85 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (т, 1Н), 7,707,64 (т, 1Н), 6,39 (к, 1Н).
85В. Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамида.
К 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамиду (0,004 г, 0,013 ммоль) и НАТи (6,24 мг, 0,016 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ЭВи (2,86 мкл, 0,019 ммоль) в СН3СЫ (0,8 мл). Через 30 мин добавляли твердый (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,038 г, 0,013 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 16 (промывали 0,2 мл ЭМЕ). Реакционную смесь перемешивали 18 ч, затем разбавляли ЭМР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ЬСМ8 с использованием (5:95 АСЫ/Н2О - 95:5 АСЫ/Н2О, 10 мМ ЫН4ОАс) с получением 1-(4хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (3,1 мг, 38% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 601,08 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,47-8,41 (т, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,76 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,60-7,53 (т, 1Н), 7,52-7,41 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,19 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,37-6,28 (т, 1Н), 5,69 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,45 (Ьг. к., 1Н), 2,40-2,34 (т, 1Н), 2,27-2,19 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 2Н), 1,15-1,10 (т, 1Н), 1,07-1,01 (т, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С) время удерживания = 1,31 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 0,3 нМ, Κι калликреина плазмы = 60 нМ.
Пример 86.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она
- 157 030222
86А. Получение 4-нитро-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразола.
К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (5,1 г, 45,1 ммоль) в ТНР (50 мл) при 0°С добавляли ^циклогексил-^метилциклогексанамин (19,32 мл, 90 ммоль) с последующим капельным добавлением 8ΕМ-С1 (12 мл, 67,7 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением 4-нитро-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразола (4,6 г, 43% выход) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 244 (М-Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СП3С1) δ 8,30 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 3,67-3,57 (т, 2Н), 1,01-0,90 (т, 2Н), 0,04-0,00 (т, 9Н).
86В. Получение трет-бутил-^[(18)-1-[3-(4-нитро-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол5 -ил)фенил] бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К раствору трет-бутил-Щ(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,4 г, 1,226 ммоль) в ЭМР (3,07 мл) добавляли ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,066 г, 0,184 ммоль), 4-нитро-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол (0,298 г, 1,226 ммоль), К2СО3 (0,508 г, 3,68 ммоль) и пиваловую кислоту (0,043 мл, 0,368 ммоль). Реакционную смесь продували Аг в течение 10 мин, затем добавляли Р4(ОАс)2 (0,028 г, 0,123 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 115°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс/водой и фильтровали через бумагу для удаления Р4. Фильтрат экстрагировали (2x20 мл) ΕΐΟАс. Объединенный органический слой промывали водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-^[(18)-1-[3-(4-нитро-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен1-ил]карбамата (0,315 г, 53%) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 487,3 (М-Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СП3С1) δ 8,23 (5, 1Н), 7,53-7,40 (т, 4Н), 5,69 (44ΐ, 1=17,1, 10,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 5,17-5,10 (т, 2Н), 4,90 (Ьг. 5., 1Н), 4,81 (Ьг. 5., 1Н), 3,75-3,64 (т, 2Н), 2,55 (Ьг. 5., 2Н), 1,48 (Ьг. 5., 9Н), 0,96-0,88 (т, 2Н), 0,07-0,02 (т, 9Н).
86С. Получение трет-бутил^-[( 18)-1-[3 -(4-амино-1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпиразол-5 -ил)фенил] бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
трет-Бутил-^[(18)-1-[3-(4-нитро-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут3-ен-1-ил]карбамат (0,315 г, 0,645 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл)/воде (12 мл), охлажденных до 0°С. Добавляли Ν^Ο (0,172 г, 3,22 ммоль) и 2п (0,421 г, 6,45 ммоль). Ледяную баню удаляли. Через 3 ч реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и ΕΐΟАс (75 мл) и фильтровали через бумагу. Водный слой экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-^[(18)-1-[3-(4-амино-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,269 г, 91%) в виде желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 459,5 (М-Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,54-7,42 (т, 3Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 5,72 (44ΐ, 1=17,0, 10,1, 7,0 Гц, 1Н), 5,33-5,26 (т, 2Н), 5,18-5,07 (т, 2Н), 4,95 (Ьг. 5., 1Н), 4,81 (Ьг. 5., 1Н), 3,73-3,60 (т, 2Н), 3,03 (Ьг. 5., 2Н), 2,63-2,52 (т, 2Н), 1,50-1,36 (т, 9Н), 0,97-0,88 (т, 2Н), 0,04-0,03 (т, 9Н).
86Ό. Получение трет-бутил^-[( 18)-1 -(3 -{4-[(2К)-2-метилбут-3 -енамидо] -1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил}-1Н-пиразол-5 -ил} фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.
К трет-бутил^-[(18)-1-[3-(4-амино-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамату (0,269 г, 0,586 ммоль) в ΕΐΟАс (1 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3еновую кислоту (0,076 г, 0,762 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, в 1 мл ΕΐΟАс и раствор охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли пиридин (0,142 мл, 1,759 ммоль) и 50% ΕΐΟАс раствор Т3Р® (0,698 мл, 1,173 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь делили между насыщ. раствором NаНСΟ3 (10 мл) и ΕΐΟАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормальнофазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением третбутил-^[(18)-1-(3-{4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,241 г, 76%) в виде розового масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 541,6 (М-Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,18 (5, 1Н), 7,53-7,41 (т, 2Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,18 (Ьг. 5., 1Н), 5,92 (444, 1=17,2, 10,1, 7,9 Гц, 1Н), 5,81-5,65 (т, 1Н), 5,37-5,30 (т, 2Н), 5,25-5,10 (т, 4Н), 4,93 (Ьг. 5., 1Н), 4,824,73 (т, 1Н), 3,75-3,66 (т, 2Н), 3,12 (дши, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,63-2,49 (т, 2Н), 1,48-1,39 (т, 9Н), 1,35-1,31 (т, 3Н), 1,00-0,90 (т, 2Н), 0,03-0,02 (т, 9Н).
- 158 030222
86Е. Получение трет-бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(Ίриметилсилил)этокси]метил}3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-N-[(1δ)-1-(3-{4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1-{[2-(Ίриметилсилил)этокси]метил}-Ш-пиразол-5-ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,241 г, 0,446 ммоль) в ИСМ (55 мл), продували Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,151 г, 0,178 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ИСМ и 0-10% МеΟΗ и затем вновь гексанами и ЕЮАс в качестве элюентов с получением трет-бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен13-ил]карбамата (0,224 г, 98%) в виде темного твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 513,5 (М+Н)+.
86Р. Получение трет-бутил-N-[(9К,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
трет-Бутил-N-[(9К,10Е,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (0,16 г, 0,312 ммоль) гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм в Е!ΟΗ (4 мл) в присутствии РЮ2 (7,09 мг, 0,031 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением желаемого продукта Ίрет-бутил-N-[(9К,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,15 г, 93%) в виде серого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 515,5 (М+Н)+.
86С и 86Н. Получение (911,138)-13-амино-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она и (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
трет-Бутил-N-[(9К,13δ)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,15 г, 0,291 ммоль) нагревали в воде (10 мл) в микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С. Воду декантировали из смолистого вещества и лиофилизировали с получением смеси (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она ^δ ^δΡ) т/ζ: 415,5 (М+Н)+)) и (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она ^δ ^δΡ) т/ζ: 285,5 (М+Н)+) (29 мг), который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
86Т Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она
К 6-[3-хлор-6-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]пиримидин-4-олу (0,015 г, 0,046 ммоль), полученному, как описано для промежуточного соединения 10, и ΗАΤυ (0,023 г, 0,059 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ИВИ (10,34 мкл, 0,069 ммоль) в СШСХ (0,8 мл). Через 30 мин добавляли смесь (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7-триазаΊрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она и (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3,4,7-триазаΊрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (13 мг) в ИМР (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ИМР, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой НР1.С с использованием ΡΗЕNΟМЕNЕX® Рапа 5И 30x100 мм (10:90 МеΟΗ/Н2О - 90:10 МеΟΗ/Н2О, 0,1% ТРА) (25%В начало, 14 мин градиент) с получением (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (2 мг, 7% выход) в виде белого твердого вещества.
- 159 030222
М8 (Е81) т/ζ: 593,4 (М+Н)+.
'ίί ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,29 (з, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,91-7,82 (т, 2Н), 7,70-7,65 (т, 1Н), 7,62 (з, 1Н), 7,56-7,46 (т, 3Н), 7,10 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,67-6,62 (т, 1Н), 5,93-5,86 (т, 1Н), 2,65-2,57 (т, 1Н), 2,29 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,11 (б, 1=10,3 Гц, 1Н), 1,98 (Ьг. з., 1Н), 1,65 (б, 1=5,9 Гц, 1Н), 1,59-1,50 (т, 1Н), 1,40 (Ьг. з., 1Н), 1,15 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 7,38 мин, чистота = 90%; Κι фактора Х1а =
1,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 90 нМ.
Пример 87.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,034 г, 0,116 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 7, и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,039 г, 0,116 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30, с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
М8 (Е81) т/ζ: 610,2 [М+Н]+.
'II ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,57 (з, 1Н), 8,43 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=8,5, 7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (т, 3Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 7,25-7,18 (т, 3Н), 6,22 (з, 1Н), 5,75-5,65 (т, 1Н), 2,43-2,35 (т, 1Н), 2,01-1,91 (т, 1Н), 1,76-1,64 (т, 8Н), 1,32-1,22 (т, 1Н), 1,21-1,10 (т, 1Н), 0,67 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,59 мин, чистота = 97,5%; Κι фактора Х1а = 0,22 нМ, Κι калликреина плазмы = 42 нМ.
Пример 88.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,019 г, 0,062 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,021 г, 0,062 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30, с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
М8 (Е81) т/ζ: 626,2 [М+Н]+.
- 160 030222
!Η ЯМР (500 МГц, (ΊλΘΙ)) δ 8,91-8,83 (т, 1Η), 8,78-8,71 (т, 1Η), 8,33 (к, 1Η), 7,88 (й, 1=2,5 Гц, 1Η), 7,74 (к, 2Η), 7,69-7,67 (т, 1Η), 7,65 (к, 1Η), 7,63 (!, 1=58 Гц, 1Η), 7,52-7,50 (т, 1Η), 6,36 (й, 1=0,8 Гц, 1Η), 6,06-5,95 (т, 1Η), 2,76-2,65 (т, 1Η), 2,36-2,21 (т, 1Η), 2,08-1,93 (т, 2Η), 1,63-1,53 (т, 1Η), 1,53-1,42 (т, 1Η), 0,99 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,87 мин, чистота = 99,7%; Κι фактора XIа = 0,12 нМ, Κι калликреина плазмы = 30 нМ.
Пример 89.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
(9К,13δ)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)пиримидин-4-ола (0,025 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, и (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,021 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30, с получением (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 644,3 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СШС)П) δ 8,92-8,84 (т, 1Η), 8,80-8,72 (т, 1Η), 8,32 (к, 1Η), 7,89-7,82 (т, 1Η), 7,75 (к, 1Η), 7,74-7,70 (т, 1Η), 7,66 (!, 1=58 Гц, 1Η), 7,54 (й, 1=1,5 Гц, 2Н), 6,60 (к, 1Η), 6,07-5,97 (т, 1Η), 2,762,65 (т, 1Η), 2,36-2,23 (т, 1Η), 2,09-1,96 (т, 2Η), 1,65-1,42 (т, 2Η), 1,00 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,36 мин, чистота = 98,8%; Κι фактора XIа = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 11 нМ.
Пример 90.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,13δ)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)пиримидин-4-ола (0,054 г, 0,167 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, и (9К,13δ)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,055 г, 0,167 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 40. Неочищенный продукт очищали методом преп. ОТЬС с получением (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (45 мг, 34% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΊλΘΙ)) δ 8,82 (к, 1Η), 8,75 (й, 1=5,3 Гц, 1Η), 8,36-8,32 (т, 1Η), 7,87 (йй, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (к, 1Η), 7,61-7,53 (т, 2Η), 6,00 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Η), 4,51- 161 030222
4,33 (т, 1Η), 4,13-3,86 (т, 2Η), 3,39-3,35 (т, 2Η), 2,71 (ϊ6, 1=6,8, 3,1 Гц, 1Η), 2,43-2,25 (т, 1Η), 2,13-1,97 (т, 1Η), 1,68-1,40 (т, 2Η), 1,03 (б, 1=6,8 Гц, 6Η), 0,75 (Ьг. з., 1Η).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 638,5 [М+Н]+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,32 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,34 нМ, Κι калликреина плазмы = 28 нМ.
Пример 91.
Получение (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,135)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,049 г, 0,152 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16, и (9К,135)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,050 г, 0,152 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 40. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (32 мг, 27% выход) в виде белого твердого вещества.
'Η ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ 8,75 (з, 1Η), 8,69 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,56-8,50 (т, 1Η), 7,87 (б, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,79-7,61 (т, 4Η), 7,55 (з, 1Η), 7,16-6,80 (т, 1Η), 6,34 (б, 1=0,4 Гц, 1Η), 5,95 (бб, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Η), 4,47-4,28 (т, 2Η), 4,09-3,87 (т, 2Η), 2,67 (ϊ6, 1=6,8, 3,0 Гц, 1Η), 2,34-2,19 (т, 1Η), 2,09-1,91 (т, 2Η), 1,651,34 (т, 2Η), 1,00 (б, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,70 (Ьг. з., 1Η).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 636,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,32 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 2,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 220 нМ.
Пример 92.
Получение (9К,135)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,135)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,042 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,135)-13амино-3 -(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (0,045 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 40. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,135)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (65 мг, 61% выход) в виде белого твердого вещества.
'Η ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,79 (з, 1Η), 8,73 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,40-8,30 (т, 1Η), 7,88 (б, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,81 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,67-7,61 (т, 1Η), 7,58 (з, 1Η), 6,37 (б, 1=0,4 Гц, 1Η),
- 162 030222
5,96 (йй, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,46- 4,33 (т, 2Н), 4,09-3,91 (т, 3Н), 3,35 (5, 1Н), 2,69 (1й, 1=6,8, 3,0 Гц, 1Н), 2,39-2,24 (т, 1Н), 2,12-1,94 (т, 2Н), 1,66-1,40 (т, 2Н), 1,02 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,73 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 620,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,29 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ХЕ-1 = 1,3 нМ, Κι калликреина плазмы = 130 нМ.
Пример 93.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,037 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 20, и (9К,138)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,045 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 40. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (52 мг, 52% выход) в виде бледного белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 9,42 (5, 1Н), 8,68 (й, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,88 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,67 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 5,93 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,45-4,29 (т, 2Н), 4,08-3,88 (т, 3Н), 3,32 (5, 1Н), 2,66 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,24 (1, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,08-1,88 (т, 2Н), 1,65-1,49 (т, 1Н), 1,41 (Ьг. 5., 1Н), 0,98 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,67 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 587,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,40 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ХЕ-1 = 0,65 нМ, Κι калликреина плазмы = 45 нМ.
Пример 94.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола (47 мг, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, и (9К,138)-13-амино-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,045 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 40. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,138)-13(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3 -(2гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (67 мг, 61% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,79 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,68-8,61 (т, 1Н), 7,88-7,82 (т, 1Н), 7,78-7,69 (т, 2Н), 7,68-7,61 (т, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 5,93 (йй, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,42-4,27 (т, 2Н), 4,033,86 (т, 2Н), 2,65 (й1, 1=6,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,33-2,15 (т, 1Н), 2,07-1,87 (т, 2Н), 1,64-1,48 (т, 1Н), 1,41 (1й,
- 163 030222
1=10,0, 5,2 Гц, 1Н), 1,01-0,93 (т, 3Н), 0,66 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 654,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,10 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 1,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 130 нМ.
Пример 95.
Получение 2-[(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата
Ме
С1
Раствор (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,034 г, 0,053 ммоль), полученного, как описано в примере 90, в ацетоне (2 мл) охлаждали до 0°С. К этой охлажденной смеси затем добавляли 2,86 М раствор реагента Джонса (0,037 мл, 0,107 ммоль) и полученной реакционной смеси давали нагреться до к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 0,5 мл 1РА и концентрировали. Полученный остаток очищали методом преп. НРЬС с получением 2-[(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (8 мг, 19% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,85 (5, 1Н), 8,74 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,87 (άά, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,61-7,53 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 6,04 (άά, 1=12,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,27-5,06 (т, 2Н), 2,72 (άΐ, 1=6,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,30 (ΐ, 1=12,7 Гц, 1Н), 2,15-1,97 (т, 2Н), 1,69-1,41 (т, 2Н), 1,03 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,71 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 652,2 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,45 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 0,11 нМ, Κι калликреина плазмы = 12 нМ.
Пример 96.
Получение 2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата
2-[(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусную кислоту получали схожим образом с методикой, описанной в примере 95, с использованием (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,024 г, 0,038 ммоль), полученного, как описано в примере 91, с получением 2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (6 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,83 (5, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,19-6,86 (т, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,03 (άά, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 5,27-5,06 (т, 2Н), 2,72 (άΐ, 1=6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,68-1,40 (т, 2Н), 1,03 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,71 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 650,3 [М+Н]+.
- 164 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,52 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 0,65 нМ, Κι калликреина плазмы = 78 нМ.
Пример 97.
Получение 2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата
Ме
С1
2-[(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3ил]уксусной кислоты трифторацетат получали схожим образом с методикой, описанной в примере 95, с использованием (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,038 г, 0,061 ммоль), полученного, как описано в примере 92, с получением 2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (8 мг, 17% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С'ЩОЭ) δ 8,85 (5, 1Н), 8,73 (ά, ί=5,1 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,92-7,88 (т, 1Н), 7,797,64 (т, 3Н), 7,59 (5, 1Н), 7,49 (άά, ί=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,03 (άά, ί=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,27-5,04 (т, 2Н), 2,72 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,14-1,97 (т, 2Н), 1,69-1,42 (т, 2Н), 1,03 (ά, ί=6,8 Гц, 3Н), 0,71 (Ьг. 5., 1Н).
Μ8 (Е81) т/ζ: 634,3 [Μ+Н]2.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,49 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 0,38 нМ, Κι калликреина плазмы = 52 нМ.
Пример 98.
Получение 2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата
Ме
С1
2-[(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетат получали схожим образом с методикой, описанной в примере 95, с использованием (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,020 г, 0,034 ммоль), полученного, как описано в примере 93, с получением 2[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (5,1 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,45 (5, 1Н), 8,80-8,68 (т, 2Н), 7,95-7,90 (т, 1Н), 7,83-7,76 (т, 1Н), 7,74-7,67 (т, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,49 (άά, ί=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,01 (άά, ί=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,285,05 (т, 2Н), 2,71 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,13-1,95 (т, 2Н), 1,66-1,39 (т, 2Н), 1,03 (ά, ί=7,0 Гц, 3Н), 0,72 (Ьг. 5., 1Н).
Μ8 (Е81) т/ζ: 601,3 [Μ+Н]2.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,62 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 0,16 нМ, Κι калликреина плазмы = 20 нМ.
- 165 030222
Пример 99.
Получение 2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата
Ме
С1
2-[(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетат получали схожим образом с методикой, описанной в примере 95, с использованием (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,038 г,
0,058 ммоль), полученного, как описано в примере 94, с получением 2-[(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (7,5 мг, 16% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 8,84 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,73-8,68 (т, 1Н), 7,92 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,807,75 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,03 (άά, 1=12,4, 4,1 Гц, 1Н), 5,26-5,06 (т, 2Н), 2,77-2,66 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,67-1,40 (т, 2Н), 1,02 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,71 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 668,3 [М+Н]+; Кг фактора Х1а = 0,29 нМ, К1 калликреина плазмы = 52 нМ.
Пример 100.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
IOOA. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил}-9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,027 г, 0,083 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, и бензил-К-[(9К,138)-9-метил-8-оксо-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,034 г,
0,081 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 41, с получением (9К,138)-13{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (10 мг, 14% выход) в виде бледного белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 723,5 [М+Н]+.
IOOB. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
К раствору (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло- 166 030222
[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (10 мг, 0,014 ммоль) в ЭСМ (0,8 мл) добавляли ТРА (0,2 мл, 2,60 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин.
Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали методом преп. НРЬС очистка с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (4,8 мг, 46% выход) в виде бледно-розового твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,74-8,59 (т, 2Н), 8,42-8,30 (т, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,88 (άά, >8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,67 (άά, >5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,58 (άά, >8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 6,07 (ά, >8,4 Гц, 1Н), 2,90-2,74 (т, 1Н), 2,44-2,18 (т, 2Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 1,83-1,67 (т, 1Н), 1,63-1,47 (т, 1Н), 1,11 (ά, >6,8 Гц, 3Н), 1,00 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 594,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,11 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 1,6 нМ, Κι калликреина плазмы = 85 нМ.
Пример 101.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
Ме
С1
IOIA. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,034 г, 0,110 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и бензил-Ν[(9К, 13 8)-9-метил-8-оксо-3 -{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,046 г, 0,110 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 41, с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (12 мг, 14% выход) в виде бледножелтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 706,5 [М+Н]+.
IOIB. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
К раствору (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (12 мг, 0,017 ммоль) в ЭСМ (0,8 мл) добавляли ТРА (0,2 мл, 2,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали методом преп. НРЬС с получением (9Рч,138)-13-{4-[5-хлор-2(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (5,3 мг, 43% выход) в виде бледно-розового твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,72-8,57 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,91 (ά, >2,2 Гц, 1Н), 7,827,72 (т, 2Н), 7,70-7,63 (т, 2Н), 6,41 (5, 1Н), 6,11-5,95 (т, 1Н), 2,81 (ΐά, >6,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,44-2,17 (т, 2Н), 2,15-2,01 (т, 1Н), 1,80-1,65 (т, 1Н), 1,62-1,46 (т, 1Н), 1,11 (ά, >7,0 Гц, 3Н), 1,01 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 576,4 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,98 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 4,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 300 нМ.
- 167 030222
Пример 102. Получение
метил-(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0 , ]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетата
102А. Получение (8)-трет-бутил-(1-(4-гидразинилпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
Сосуд с крышкой с тефлоновой диафрагмой заряжали раствором (8)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (2 г, 7,0 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 23, и 35% вод. раствором гидразина (10 мл, 111 ммоль, 15,75 экв.) в Ε1ОН (10 мл). Раствор нагревали на алюминиевом блоке при 115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением розового масла. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии на силикагеле с получением (8)-трет-бутил-(1-(4-гидразинилпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,67 г, 85% выход) в виде желтой пены.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,22 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,60 (к, 1Н), 6,57 (άά, 1=5,5, 2,4 Гц, 1Н), 5,79-5,54 (т, 3Н), 5,14-4,99 (т, 2Н), 4,74-4,62 (т, 1Н), 2,59 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,52-1,40 (т, 9Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 279,2 (М+Н)+.
102В. Получение (8)-этил-5-амино-1 -(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилата.
^)-1-Циано-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-2-олят натрия (0,29 г, 1,8 ммоль) суспендировали в растворе (8)-трет-бутил-(1-(4-гидразинилпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0,50 г, 1,8 ммоль) в Ε1ОН (15 мл). По каплям добавляли ТРА (0,4 мл, 5,39 ммоль, 3 экв.) и твердое вещество медленно растворяли при нагревании до 80°С. Перемешивание продолжали при 80°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до к.т. Реакционную смесь концентрировали до масла и остаток растворяли в Ε1ОАс. Органический слой промывали фосфатным буфером рН 7, разделяли и органический слой концентрировали с получением масла. Очистка неочищенного масла методом нормально-фазовой хроматографии на силикагеле позволяла получить (8)-этил-5-амино-1 -(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (0,7 г, 97% выход) в виде прозрачного бесцветного густого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,71-8,67 (т, 1Н), 7,64 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=5,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,20 (к, 1Н), 5,79-5,66 (т, 1Н), 5,56-5,42 (т, 1Н), 5,15-5,06 (т, 3Н), 4,93-4,82 (т, 1Н), 4,44 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (Ьг. к., 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,46 (к, 9Н), 1,45-1,41 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 402,2 (М+Н)+.
102С. Получение этил-1-(2-((8)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)-5((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-3 -карбоксилата.
В продуваемую Ы2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор (8)-этил-5амино-1 -(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилата (1,75 г, 4,36 ммоль) и Ε1ОАс (15 мл). Раствор охлаждали до-10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (436 мг, 4,36 ммоль), полученную, как описано для промежуточного соединения 2, пиридин (0,705 мл, 8,72 ммоль) и Т3Р® (3,89 мл, 6,54 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (20 мл) и Ε1ОАс (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением Ε1ОАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН позволяла получить этил-1-(2-((8)-1-((третбутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)-5-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-3карбоксилат (1,81 г, 86% выход) в виде белого вспененного твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 484,5 [М+Н]+.
1020. Получение этил-(10Ε,138)-13-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,10,14,16-гексаен-4-карбоксилата.
В продуваемую Ы2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор этил-1-(2((8)-1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1 -ил)пиридин-4-ил)-5-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Нпиразол-3-карбоксилата (1,81 г, 3,74 ммоль) и СН38О3Н (0,23 мл, 3,56 ммоль) в ОСМ (30 мл). Полученный раствор нагревали до 40°С. Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. По каплям в течение 10 мин при 40°С добавляли катализатор Граббса второго поколения (253 мг, 0,298 ммоль), растворенный в ОСМ
- 168 030222
(10 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЛСМ/МеОН с получением этил-(10Е,13§)-13-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,10,14,16-гексаен-4-карбоксилата (670 мг, 39% выход) в виде серого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 556,5 [М+Н]+.
102Е. Получение этил-(138)-13-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата.
Рб/С (0,16 г, 0,147 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 250 мл, содержащий раствор этил-(10Е,13§)-13-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,10,14,16-гексаен-4-карбоксилата (670 мг, 1,471 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Сосуд продували Ы2 и давление Н2 повышали до 55 фунтов/кв.дюйм и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с получением этил(13§)-13-{[(трет-бутокси) карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата (500 мг, 70% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 458,4 [М+Н]+.
102Р. Этил-(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилат, бис-гидрохлорид.
К раствору этил-(13§)-13-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата (500 мг, 1,093 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (5 мл, 20,0 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением этил-(9К,13§)-13-амино-9метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата, бисгидрохлорида (380 мг, 97% выход, смеси метилового и этилового сложных эфиров) в виде бледножелтого твердого вещества. Кроме того, также наблюдалось образование метил-(9К,13§)-13-амино-9метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата, бисгидрохлорида в результате переэтерификации этилового сложного эфира с метиловым сложным эфиром при использовании МеОН в качестве растворителя. Смесь этил-(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата, бис-гидрохлорида и метил-(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата, бис-гидрохлорида растворяли в МеОН (4 мл) с получением прозрачного бледнокоричневого раствора. Раствор добавляли в предварительно промытый картридж А01ЬЕЫТ® §1га1о§рНеге5 §РЕ РЬ-НСОз МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка желтый фильтрат. Концентрирование позволяло получить смесь этил-(9К,13§)-13амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4карбоксилата (М§ (Е§1) т/ζ: 330,5 [М+Н]+) и метил-(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата (295 мг, 97%) (М§ (Е§1) т/ζ: 344,3 [М+Н]+) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1020. Получение метил-(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетата
Ме
С1
Метил-(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4ола (0,035 г, 0,115 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и смеси этил(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен4-карбоксилата и метил-(9К,13§)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата (0,041 г, 0,115 ммоль) с получением смеси метил(9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата и
- 169 030222
этил-(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4карбоксилата, которые дополнительно очищали методом преп. НРЬС с получением желаемого метил(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата трифторацетата (7 мг, 8% выход) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,95 (δ, 1Н), 8,74 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,34 (δ, 1Н), 7,89 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 6,84 (δ, 1Н), 6,37 (δ, 1Н), 6,12 (йй, 1=12,4, 5,0 Гц, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 2,84 (Ьг. δ., 1Н), 2,34-2,12 (т, 2Н), 2,08-1,92 (т, 1Н), 1,80-1,48 (т, 2Н), 0,98 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,45 (Ьг. δ., 1Н).
М8 (Е8Ц т/ζ: 634,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,07 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ХЕ = 11 нМ, Κι калликреина плазмы = 360 нМ.
Пример 103.
Получение метил-(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата трифторацетата
Ме
С1
Метил-(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,037 г, 0,115 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16, и смесь этил-(9К,138)-13-амино-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата и метил-(9К,138)-13-амино-9-метил-8-оксо2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата (0,041 г,
0,115 ммоль), полученного, как описано в примере 102Р, с получением смеси метил-(9К,138)-13-(4-{5хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоксилата и этил(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата, которую дополнительно очищали методом преп. НРЬС с получением метил(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилата трифторацетата (7 мг, 8% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,95 (δ, 1Н), 8,75 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,59-8,55 (т, 1Н), 7,93 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,73-7,68 (т, 1Н), 7,64 (йй, 1=5,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,19-6,88 (т, 1Н), 6,86 (δ, 1Н), 6,39 (δ, 1Н), 6,14 (йй, 1=12,5, 5,1 Гц, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 2,85 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,36-2,13 (т, 2Н), 2,08-1,92 (т, 1Н), 1,77-1,51 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,45 (й, 1=13,6 Гц, 1Н).
М8 (Е8^ т/ζ: 650,3 [М+Н]+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,98 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х!а = 6,5 нМ, Κι калликреина плазмы = 200 нМ.
- 170 030222
Пример 104.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата
Ме
С1
Этил-(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилат (0,035 г, 0,054 ммоль), полученный, как описано в примере 102, гидролизовали с использованием 2 М раствора НОН (0,08 мл, 0,162 ммоль) при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с использованием 1н. раствора НС1 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата (20 мг, 48% выход) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ 8,98 (з, 1Н), 8,76 (Л, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,36 (з, 1Н), 7,92 (Л, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,85 (Л, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,70-7,63 (т, 2Н), 6,85 (з, 1Н), 6,40 (Л, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,15 (ЛЛ, 1=12,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,88 (Л, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,38-2,15 (т, 2Н), 2,10-1,94 (т, 1Н), 1,80-1,52 (т, 2Н), 1,01 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,48 (Ьг. з., 1Н).
М8 (ЕМ) т/ζ: 620,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,96 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора XIа = 1,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 470 нМ.
Пример 105.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата
Этил-(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16пентаен-4-карбоксилат (0,035 г, 0,053 ммоль), полученный, как описано в примере 103, гидролизовали с использованием 2 М НОН (0,079 мл, 0,158 ммоль) при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с использованием 1н. раствора НС1 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС очистка с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-8-оксо-2,3,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),3,5,14,16-пентаен-4-карбоновой кислоты трифторацетата (10 мг, 24% выход) в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 8,96 (з, 1Н), 8,75 (Л, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60-8,55 (т, 1Н), 7,93 (Л, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,85 (Л, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,73-7,62 (т, 2Н), 7,20-6,89 (т, 1Н), 6,85 (з, 1Н), 6,39 (з, 1Н), 6,15 (ЛЛ, 1=12,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,93-2,82 (т, 1Н), 2,34-2,14 (т, 2Н), 2,09-1,95 (т, 1Н), 1,77-1,52 (т, 2Н), 1,01 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,46 (Л, 1=10,1 Гц, 1Н).
М8 (ЕМ) т/ζ: 636,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,97 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора XIа = 0,92 нМ, Κι калликреина плазмы = 470 нМ.
- 171 030222
Пример 106.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,028 г, 0,089 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АСЫ (1 мл) добавляли НАТИ (0,044 г, 0,116 ммоль) и ЭВи (0,020 мл, 0,134 ммоль). Через 20 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,027 г, 0,089 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 33, в ОМР (1,0 мл). Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ -20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (19 мг, 28,6%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 593,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СШОВ) δ 8,84 (к, 1Н), 8,75 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 7,91 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,76 (йй, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,67 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (т, 2Н), 6,39 (к, 1Н), 6,01 (йй, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,73 (1й, 1=6,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,32 (йй1, 1=12,8, 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,13-1,99 (т, 2Н), 1,671,59 (т, 1Н), 1,53-1,45 (т, 1Н), 1,03 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,71 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,55 мин, чистота = 99,0%; К1 фактора Х1а = 0,27 нМ, К1 калликреина плазмы = 27 нМ.
Пример 107.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ол гидробромида (0,034 г, 0,083 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в АСЫ (1 мл) добавляли НАТИ (0,041 г, 0,107 ммоль) и ОВИ (0,034 мл, 0,223 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,027 г, 0,089 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 33, в ЭМР (1,0 мл). Через 2 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ - 20% Н2О 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (20,3 мг, 32,2%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 611,2 (М+Н)+ и 613,1 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,85 (к, 1Н), 8,78 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 7,93-7,87 (т, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 7,60-7,55 (т, 2Н), 7,53 (к, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 6,03 (йй, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,74 (1й, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,38-2,29 (т, 1Н), 2,14-2,01 (т, 2Н), 1,69-1,61 (т, 1Н), 1,54-1,46 (т, 1Н), 1,05 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,78-0,70 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,66 мин, чистота = 96,8%; К1 фактора Х1а = 0,1 нМ, К1 калликреина плазмы = 8 нМ.
- 172 030222
Пример 108.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,023 г, 0,075 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АСЫ (1 мл) добавляли НАТи (0,037 г, 0,097 ммоль) и ЭВи (0,017 мл, 0,112 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,025 г, 0,075 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35, в ЭМР (1,0 мл). После перемешивания в течение ночи неочищенную смесь концентрировали и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа АМа С18 5 мкм 30х100 мм, Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7 триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (11 мг, 22,4%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 625,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,84 (к, 1Н), 8,75 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 7,91 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,76 (йй, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,67 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (т, 2Н), 6,39 (к, 1Н), 6,01 (йй, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,73 1=6,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,32 (άάί, 1=12,8, 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,13-1,99 (т, 2Н), 1,671,59 (т, 1Н), 1,53-1,45 (т, 1Н), 1,03 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,71 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,12 мин, чистота = 98,0%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 16 нМ.
Пример 109.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (0,020 г, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в АСЫ (1 мл) добавляли НАТи (0,030 г, 0,107 ммоль) и ЭВи (0,014 мл, 0,090 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,020 г, 0,060 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35, в ОМЕ (1,0 мл). Через 2 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Лх1а С18 5 мкм 30х100 мм, Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (7,5 мг, 19,1%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 643,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,33 (к, 1Н), 8,26 (к, 1Н), 7,91-7,77 (т, 3Н), 7,67-7,49 (т, 4Н), 7,41 (й,
1=7,7 Гц, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 5,85 (йй, 1=12,9, 3,2 Гц, 1Н), 2,53 1=6,8, 3,2 Гц, 1Н), 2,43-2,34 (т, 1Н), 2,212,10 (т, 1Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,65-1,53 (т, 2Н), 1,29-1,15 (т, 4Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,18 мин, чистота = 98,5%; Κι фактора
Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 5 нМ.
- 173 030222
Пример 11О. Получение
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
11ОА. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо(1О,11- Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (165 мг, О,415 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32Е, в СЭГОЭ (7 мл), в атмосфере Ы2 добавляли Рй/С (44,2 мг, О,О42 ммоль), и полученный раствор барботировали и заполняли Ы2, затем барботировали и заполняли Ό2 (3х). Раствор перемешивали при к.т. при давлении Ό2 5О фунтов/кв.дюйм в течение 29 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® с последующим фильтрованием через шприцевой фильтр. Фильтрат концентрировали досуха и далее сушили в вакууме с получением трет-бутил-Ы[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 4О2,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (4ОО МГц, С1ЫОЫ) δ 8,68 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (т, 3Н), 4,77 (йй, 1=11,О, 5,3 Гц, 1Н), 4,О5 (5, 3Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 1,94 (Ьг. 5., 1Н), 1,9О-1,8О (т, 1Н), 1,73-1,61 (т, 1Н), 1,54 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 1,42 (5, 9Н), О,94 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
11ОВ. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
СР3СООИ (О,23О мл, 2,99 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3,9-диметил-8оксо(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (О,О4О г, О,1ОО ммоль) в СИ2С12 (1 мл, 15,67 ммоль) при к.т. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и получали свободное основание путем пропускания через два последовательных связанных со смолой ЫаНСО3 картриджа (81га1о8РЙеге5 8РЕ; нагрузка 5ОО мг, О,9О ммоль) и концентрировали. (9К,138)-13-Амино-3,9-диметил(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6-
]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он переносили далее без дополнительной очистки в следующую реакцию.
М8 (Е81) т/ζ: 3О2,2 (М+Н)+.
11ОС. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (О,О27 г, О,О83 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 1О, в АСЫ (1 мл) добавляли НАТИ (О,О41 г, О,1О8 ммоль) и ИВИ (О,О19 мл, 0,124 ммоль). Через 3О мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3,9-диметил(1О,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он в ИМР (1,О мл). Через 2 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 3Ох1ОО мм, Растворитель А: 2О% АСЫ - 8О% Н2О - О,1% ТРА; Растворитель В: 8О% АСЫ - 2О% Н2О О,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6 -дигидропиримидин- 1-ил}-3,9 -диметил( 1О,11-2Н2)-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.О2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (22 мг, 35,9%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 61О,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (4ОО МГц, С1ЫОЫ) δ 8,84 (5, 1Н), 8,77 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,88 (йй, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,61-7,54 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 6,О2 (йй, 1=12,8, 4,О Гц, 1Н), 4,О8 (5, 3Н), 2,72 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,36-2,29 (т, 1Н), 2,О7-2,ОО (т, 1Н), 1,61 (ΐ, 1=6,3 Гц, 1Н), 1,47 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 1,О3 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,94 мин, чистота = 99,3%; К1 фактора Х1а = 0,1 нМ, Кт калликреина плазмы = 8 нМ.
- 174 030222
Пример 111. Получение
(9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-( Н3)метил-9-метил(10,11- Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0 ]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
111А. Получение трет-бутил-Ы-[(9К, 138)-3 -(2Н3)метил-9-метил-8-оксо(10,11 -2Н2)3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамату (153 мг, 0,382 ммоль), полученному, как описано в примере 33Е, в СЩОЭ (7 мл), в атмосфере Ν2 добавляли Ρά/С (0,0382 ммоль), полученный раствор барботировали и заполняли Ν2, затем заполняли Ό2 (3х) и перемешивали при к.т. при давлении Ό2 50 фунтов/кв.дюйм в течение 65 ч. Реакционную смесь фильтровали через СПиТН®® с последующим фильтрованием через шприцевой фильтр. Фильтрат концентрировали досуха и сушили далее в вакууме с получением трет-бутил-И-[(9К, 138)-3 -(2Н3)метил-9-метил-8-оксо(10,11 -2Н2)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата в виде светло-коричневого твердого вещества (143,4 мг, 88,2%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 405,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,68 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (т, 3Н), 4,80-4,73 (т, 1Н), 3,61 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 1,96-1,80 (т, 1Н), 1,72-1,61 (т, 1Н), 1,54 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 1,42 (5, 9Н), 1,18 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 0,94 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
111В. Получение (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
СР3СООЭ (0,229 мл, 2,97 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-И-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9метил-8-оксо(10,11-2Н2)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамата (0,040 г, 0,099 ммоль) в СО2С12 (1 мл, 15,67 ммоль) при к.т. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и получали свободное основание путем пропускания через два последовательных связанных со смолой NаНСО3 картриджа (8!га1о8рЬеге5 8ΡΕ; нагрузка 500 мг, 0,90 ммоль) и концентрировали. Продукт, (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил(10,11- Н2)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, переносили далее без дополнительной очистки в следующую реакцию.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 305,2 (М+Н)+.
111С. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (0,027 г, 0,083 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в ΑСN (1 мл), добавляли НАТИ (0,041 г, 0,108 ммоль) и ΌΒυ (0,019 мл, 0,124 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-(10,11-2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,025 г, 0,082 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) Через 2 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡНΕNОМΕNΕX® Ьцпа Ама С18 5 мкм 30х100 мм, Растворитель А: 20% ΑСN - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% ΑСN - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил(10,11-2Н2)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (19,2 мг, 30,8%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 613,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,90-8,75 (т, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (Ьг. 5., 1Н),
7,64-7,52 (т, 3Н), 6,63 (5, 1Н), 6,00 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,76-2,68 (т, 1Н), 2,37-2,29 (т, 1Н), 2,08-2,02 (т,
1Н), 1,61 (1, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,46 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 1,03 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,90 мин, чистота = 99,1%; Κι фактора ΧΙη =
0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 8 нМ.
- 175 030222
Пример 112.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил(10,11 -2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
112А. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо(10,11-2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамату (180 мг, 0,415 ммоль), полученному, как описано в примере 30Е, в СО3ОО (7 мл), в атмосфере Ν2 добавляли Рά/С (0,0415 ммоль), полученный раствор барботировали и заполняли Ν2 и заполняли Ό2 (3x1 затем перемешивали при к.т. при давлении Ό2 50 фунтов/кв.дюйм в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® с последующим фильтрованием через шприцевой фильтр. Фильтрат концентрировали досуха и сушили далее в вакууме с получением трет-бутил^-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо(10,11-2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата в виде светлокоричневого твердого вещества (167 мг, 88,9%).
М8 (Е81) т/ζ: 438,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЫ) δ 8,70 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,65 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (т, 4Н), 3,61 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,69 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,91-1,82 (т, 2Н), 1,74-1,64 (т, 2Н), 1,53 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,42 (8, 13Н), 1,33-1,14 (т, 6Н), 0,94 (ά, 1=7,0 Гц, 6Н).
112В. Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
СР3СООЭ (0,211 мл, 2,74 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил^-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9метил-8-оксо(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамата (0,040 г, 0,091 ммоль) в СО2С12 (1 мл, 15,67 ммоль) при к.т. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и получали свободное основание путем пропускания через два последовательных связанных со смолой NаНСО3 картриджа (81га1о8ркеге8 8РЕ; 500 мг, нагрузка 0,90 ммоль) и концентрировали. Продукт, (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил(10,112Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, переносили далее без дополнительной обработки в следующую реакцию.
М8 (Е81) т/ζ: 338,2 (М+Н)+.
112С. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил(10,11 -2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (0,024 г, 0,074 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в АСN (1 мл), добавляли НАТИ (0,037 г, 0,096 ммоль) и ЭВи (0,017 мл, 0,111 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,025 г, 0,074 ммоль) в ЭМР (1,0 мл). Через 2 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕ^МЕЖХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСN - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСN - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил(10,112Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (16,8 мг, 29,8%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 646,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЫ3ОЫ) δ 8,91 (8, 1Н), 8,78 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 7,91-7,85 (т, 1Н), 7,837,67 (т, 3Н), 7,58-7,52 (т, 2Н), 6,63 (8, 1Н), 6,04 (άά, 1=12,8, 4,6 Гц, 1Н), 2,73 (дит, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,31 (ΐά,
1=12,8, 4,0 Гц, 1Н), 2,07-1,99 (т, 1Н), 1,59 (ΐ, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,48 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,01 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,81 мин, чистота = 100%; К1 фактора
ХТа = 0,1 нМ, К1 калликреина плазмы = 6 нМ.
- 176 030222
Пример 113.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил(10,11 -2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 112, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,023 г, 0,075 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, с получением (9К,138)-13{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил(10,11-2Н2)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата в виде белого твердого вещества (20,4 мг, 36,3%).
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 628,1 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΊλΘΙ)) 8,91 (к, 1Η), 8,77 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,36 (к, 1Η), 7,91 (й, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,83-7,65 (т, 5Η), 7,58-7,52 (т, 1Η), 6,39 (й, 1=0,4 Гц, 1Н), 6,03 (йй, 1=12,8, 4,6 Гц, 1Η), 2,74 (!, 1=6,7 Гц, 1Η), 2,32 (!й, 1=12,9, 4,0 Гц, 1Η), 2,07-1,98 (т, 1Η), 1,59 (!, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,48 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,02 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,81 мин, чистота = 99,3%; Κι фактора XIа = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 25 нМ.
Пример 114.
Получение (10К,14δ)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она, бис-трифторацетата
С1
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,021 г, 0,067 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АСХ (1 мл) добавляли ΗΑТυ (0,033 г, 0,088 ммоль) и ΌΒυ (0,015 мл, 0,101 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (10К,14δ)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-он (0,020 г, 0,067 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 38, в ΌΜΡ (1,0 мл). Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РΗΕNΘΜΕNΕX® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСК 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% ΑСN - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (10К,148)-14-{4[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8,16триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она, бис-трифторацетата (3,7 мг, 6,72%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ЕЗЦ т/ζ: 587,1 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, СШС)П) δ 9,02 (к, 1Η), 8,77 (й, 1=4,8 Гц, 1Η), 8,66 (й, 1=4,8 Гц, 1Η), 8,37 (к, 1Η), 7,94-7,88 (т, 2Η), 7,79-7,74 (т, 2Η), 7,71-7,67 (т, 2Η), 7,59 (йй, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Η), 6,39 (к, 1Η), 6,09 (йй, 1=12,8, 5,1 Гц, 1Η), 2,76 (Ьг. к., 1Η), 2,28 (!, 1=12,8 Гц, 1Η), 2,10-2,03 (т, 2Η), 1,62-1,53 (т, 2Η), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,66 (Ьг. к., 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод А): время удерживания = 7,60 мин, чистота = 99,0%; Κι фактора XIа = 3,3 нМ, Κι калликреина плазмы = 200 нМ.
- 177 030222
Пример 115.
Получение (9К, 135)-13-[4-(5-хлор-1 -метил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] 3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола (0,017 г, 0,066 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 22, в ΑСN (1 мл) добавляли ΗΑΤυ (0,033 г, 0,086 ммоль) и ЦВИ (0,015 мл, 0,099 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,135)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,020 г, 0,066 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 33, в ЭМР (1,0 мл). Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗΕNΟМΕNΕX® Ьипа Α\ί;·ι С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% ΑСN 80% Н2О - 0,1% ТРЛ; Растворитель В: 80% ΑСN -20% Н2О - 0,1% ТРЛ) с получением (9К,135)-13-[4-(5хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (7,2 мг, 16,3%) в виде белого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 587,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, С1АО1)) δ 9,10 (з, 1Η), 8,81 (б, 1=5,3 Гц, 1Η), 8,11 (з, 1Η), 7,94 (б, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,87 (з, 1Η), 7,66 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,59-7,55 (т, 1Η), 7,50 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,80 (з, 1Η), 6,10 (бб, 1=12,4, 4,1 Гц, 1Η), 4,01-3,96 (т, 3Η), 2,76 (бб, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,51-2,46 (т, 1Η), 2,22-2,11 (т, 2Η), 1,72-1,67 (т, 1Η), 1,56 (Ьг. з., 1Η), 1,08 (б, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,85 (Ьг. з., 1Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,41 мин, чистота = 100,0%.; Κι фактора Ма = 113 нМ.
Пример 116.
Получение (9К,135)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ол (0,016 г, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 8, в ΑСN (1 мл) добавляли ΗΑΤυ (0,030 г, 0,078 ммоль) и ЦВИ (0,014 мл, 0,090 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,135)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,020 г, 0,060 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35, в ЭМР (1,0 мл). Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗΕNΟМΕNΕX® Ьипа Αχίη С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% ΑСN - 80% Н2О - 0,1% ΤΓΑ; Растворитель В: 80% ΑСN -20% Н2О - 0,1% ΤΓΑ) с получением (9К,135)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Ниндазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она в виде белого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 591,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ 8,22 (б, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,90-7,72 (т, 5Н), 7,66-7,50 (т, 4Н), 7,41 (б, 1=7,5 Гц, 1Η), 6,27 (з, 1Η), 5,83 (бб, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Η), 2,57-2,47 (т, 1Η), 2,41-2,31 (т, 1Η), 2,18-2,06 (т, 1Η), 1,90 (бб, 1=9,5, 5,1 Гц, 1Η), 1,64-1,52 (т, 2Η), 1,27-1,11 (т, 4Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,82 мин, чистота = 98,4%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,72 нМ, Κι калликреина плазмы = 120 нМ.
- 178 030222
Пример 117.
Получение (9К, 13δ)-13-[4-(5-хлор-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] 3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-1-метил-Ш-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола (0,016 г, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 22, в АСК (1 мл), добавляли ΗАΤυ (0,030 г, 0,078 ммоль) и ИВИ (0,014 мл, 0,090 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазаΊрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,020 г, 0,060 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 35, в ИМР (1,0 мл). Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗЕNΟМЕNЕX® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСХ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСN -20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,13δ)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Ниндазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7 -триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (11 мг, 30,2%) в виде белого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 578,2 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, СШО) δ 8,36 (5, 1Η), 7,95 (5, 1Н), 7,79-7,74 (т, 2Η), 7,66 (5, 1Η), 7,54-7,38 (т, 4Η), 7,34 (й, 1=2,0 Гц, 1Η), 6,67 (5, 1Η), 5,83 (йй, 1=13,0, 3,3 Гц, 1Η), 3,79 (5, 3Η), 2,41-2,32 (т, 2Η), 2,11 (й, 1=12,5 Гц, 1Η), 1,83-1,76 (т, 1Η), 1,53-1,45 (т, 2Η), 1,16-1,03 (т, 4Η).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 9,56 мин, чистота = 100%; Κί фактора ХЫ = 90 нМ, Κί калликреина плазмы = 3,800 нМ.
Пример 118.
Получение (10К,14δ)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она бис-трифторацетата
С1
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-[3-хлор-6-(4-хлор-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (0,028 г, 0,084 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 10, в АСN (1 мл), добавляли ΗАΤυ (0,042 г, 0,11 ммоль) и ИВИ (0,019 мл, 0,127 ммоль). Через 30 мин при к.т. добавляли 10К,14δ)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазаΊрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (0,025 г, 0,084 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 39, в ИМР (1,0 мл). После перемешивания в течение ночи неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗЕNΟМЕNЕX® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСN - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСN - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением путем концентрирования и лиофилизации (10К,14δ)-14-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Η-1,2,3триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она бис-трифторацетата (13 мг, 17,6%) в виде белого твердого вещества.
Мδ (ЕЗЦ т/ζ: 611,2 (М+Н)+ и 613,1 (М+2+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙ)) δ 'ΐ I ЯМР (500 МГц, С^зΟ^-й4) δ 8,98 (5, 1Η), 8,86-8,83 (т, 1Η), 8,758,71 (т, 1Η), 8,37 (5, 1Η), 7,98 (5, 1Η), 7,95-7,87 (т, 2Н), 7,79-7,71 (т, 2Н), 7,59-7,57 (т, 1Η), 6,64 (5, 1Η), 6,08 (йй, ί=12,4, 5,0 Гц, 1Η), 2,77 (Ъг. 5., 1Η), 2,35-2,28 (т, 1Η), 2,13-2,02 (т, 2Η), 1,61-1,55 (т, 2Η), 1,29 (й, ί=6,9 Гц, 1Η), 1,00 (й, 1=7,2 Гц, 3Η), 0,66 (Ъг. 5., 1Η).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,11 мин, чистота = 97,5%; Κί фактора ХЫ = 1,4 нМ, Κί калликреина плазмы = 73 нМ.
- 179 030222
Пример 119.
Получение (9К, 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-13 -(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
119А. Получение 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина.
2-Бром-4-метиланилин (3 г, 16,12 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (6,14 г, 24,19 ммоль), ΚОАс (4,07 г, 41,4 ммоль) добавляли к ЭМ8О (9 мл) в атмосфере Ν2 и затем дегазировали в течение 10 мин. Добавляли аддукт Рά(άррί)С12·СΗ2С12 (0,395 г, 0,484 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь делили между ЭСМ и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексана и ЕЮАс в качестве элюентов с получением 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (3,52 г, 94% выход) в виде прозрачного масла, которое при стоянии затвердевало с получением белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 152,3 (М-С6Н10+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСМ) δ 7,43 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,04 (άά, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,55 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,60 (Ъг. 5., 2Н), 2,23-2,20 (т, 3Н), 1,38-1,32 (т, 12Н).
119В. Получение 2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-4-метиланилина.
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, содержащую ОМЕ (42,9 мл), ЕЮН (5,36 мл), добавляли 4-хлор-6-метоксипиримидин (1,55 г, 10,72 ммоль), 4-метил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (2,5 г, 10,72 ммоль) и 2 М вод. раствор №-ьС’О3 (5,36 мл, 10,72 ммоль). Смесь продували Аг в течение 10 мин, затем добавляли аддукт РάС12(άррί)·СΗ2С12 (0,876 г, 1,072 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептана и ЕЮАс в качестве элюентов с получением 2(6-метоксипиримидин-4-ил)-4-метиланилина (670 мг, 29%) в виде твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 216,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13-ф δ 8,79 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,08-7,01 (т, 2Н), 6,67 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,68 (Ъг. 5., 2Н), 4,03 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н).
119С. Получение 4-метокси-6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидина.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-4метиланилина (0,670 г, 3,11 ммоль) в АСN (44,5 мл) добавляли изоамилнитрит (0,63 мл, 4,67 ммоль) с последующим капельным добавлением ТМ8Щ (0,62 мл, 4,67 ммоль). Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 4,5 ч добавляли Си2О (0,045 г, 0,311 ммоль). Через несколько минут газообразный 3,3,3-трифторпроп-1-ин (0,293 г, 3,11 ммоль) барботировали через темно-зеленый раствор при к.т. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли ЪСМ и промывали насыщ. раствором КН4С1, насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гептана и ЕЮАс в качестве элюентов с получением 4-метокси-6-(5-метил-2-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидина (941 мг, 90%) в виде твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЪС13Д) δ 8,63 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,45 (5, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 2,53 (5, 3Н).
119Ό. Получение 6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола.
Прозрачный желтый раствор 4-метокси-6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидина (0,941 г, 2,81 ммоль) в АсОН (14,03 мл) и 48% вод. растворе НВг (15,88 мл, 140 ммоль) нагревали до 85°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Желтую смолу растворяли в ЕЮАс, промывали насыщ. раствором NаΗСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Добавляли ЕьО (3 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали ЕьО (5 мл), сушили методом вакуумной сушки в течение ночи с получением 6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4ола (0,609 г, 67,5% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
- 180 030222
М8 (Е81) т/ζ: 322,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 12,90 (Ьг. з., 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,93 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,57-7,40 (т, 3Н), 6,51 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 2,53 (з, 3Н).
119Е. Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К, 138)-3 -(Дифторметил)-9-метил-13 -(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (13 мг, 23%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 37.
М8 (Е81) т/ζ: 640,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,67 (з, 1Н), 8,62-8,57 (т, 1Н), 8,31-8,10 (т, 3Н), 8,00-7,83 (т, 2Н), 7,69 (з, 2Н), 7,45 (б, 1=0,9 Гц, 2Н), 7,02 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,39 (з, 1Н), 5,71-5,62 (т, 1Н), 2,60-2,53 (т, 1Н), 2,42 (з, 3Н), 2,27 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,03-1,93 (т, 2Н), 1,56 (бб, 1=13,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,31-1,19 (т, 2Н), 1,03 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,90 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 1,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 340 нМ.
Пример 120.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
Раствор ТРА/ЭМ8О получали путем растворения ТРА (10 мкл) в ЭМ8О (2,5 мл). В отдельный сосуд, содержащий смесь (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (0,0084 г, 0,013 ммоль), полученного, как описано в примере 133, и 2п(8О2СР3)2 (8,31 мг, 0,025 ммоль), добавляли ЭМ8О (0,25 мл). Затем добавляли 0,25 мл раствора ТРА/ЭМ8О с получением прозрачного желтого раствора. Затем добавляли 70% вод. раствора !-ВиООН (5,21 мкл, 0,038 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительное количество 2п(8О2СР3)2 (16,6 мг, 0,050 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительное количество 70% вод. раствора !-ВиООН (10,4 мкл, 0,076 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливали. К реакционной смеси добавляли МеОН (1,5 мл) и ее очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3триазол-1 -ил)фенил] -6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,0024 г, 30% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 624,4 (М+Н)+, 626,4 (М+2+Н)+.
Смесь атропизомеров наблюдали методами 1Н ЯМР и 19Р ЯМР.
!Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,09-9,06 (т, 0,5Н), 9,03-9,00 (т, 0,5Н), 8,75 (б, 1=5,0 Гц, 0,5Н), 8,72 (б, 1=5,0 Гц, 0,5Н), 8,33 (з, 0,5Н), 8,25 (з, 0,5Н), 7,87 (Ьг. з., 0,5Н), 7,80 (Ьг. з., 0,5Н), 7,76-7,67 (т, 3Н), 7,64 (б, 1=2,2 Гц, 0,5Н), 7,61 (б, 1=2,2 Гц, 0,5Н), 7,55-7,48 (т, 2Н), 6,06-5,97 (т, 1Н), 4,06 (з, 1,5Н), 4,05 (з, 1,5Н), 2,77-2,68 (т, 1Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,14-1,99 (т, 2Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 1,56-1,44 (т, 1Н), 1,02-0,97 (т, 3Н), 0,68-0,55 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СЭ3ОЭ) δ -60,90 (з, 1Р), -60,94 (з, 1Р).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,55 мин, чистота = 97,9%; Κι фактора Х1а = 110 нМ.
- 181 030222
Пример 121.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она, бис-трифторацетата
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,027 г, 0,078 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, в АСК (2 мл), добавляли НАТИ (0,038 г, 0,101 ммоль) и ЭВи (0,018 мл, 0,116 ммоль). Через 30 мин (10К,148)-14-амино-10-метил-3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-он (0,023 г, 0,078 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 39, в АСХ (1,0 мл) добавляли при к.т. Через 4 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗΕNОМΕNΕX® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% АСХ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСХ - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (10К,148)-14-(4-{5хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил3,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,6]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она, бис-трифторацетата (18 мг, 26,8%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 621,2 (М+Н)+ и 623,1 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1НО1)) δ 8,82 (5, 1Н), 8,72 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,54 (άά, 1=5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (т, 2Н), 7,70 (άά, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,61-7,57 (т, 2Н), 7,51 (άά, 1=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 6,33 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,95 (άά, 1=12,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,66-2,61 (т, 1Н), 2,13 (ΐ, 1=12,7 Гц, 1Н), 1,91 (ΐ, 1=9,9 Гц, 2Н), 1,47-1,39 (т, 2Н), 0,87 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,18 мин, чистота = 98,3%; К1 фактора Х1а = 2,8 нМ, К1 калликреина плазмы = 190 нМ.
Пример 122.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
В сосуд (4 мл), содержащий суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,014 г, 0,046 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АСП (1 мл), добавляли НАТИ (0,019 г, 0,051 ммоль) и ЭВи (0,009 мл, 0,060 ммоль). Через 20 мин (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,0155 г, 0,046 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 43, в ЭМР (1,0 мл) добавляли при к.т. Через 3 ч неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка ΡΗΕNОМΕNΕX® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм, Растворитель А: 20% ΑСN - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% ΑСN -20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (1,7 мг, 5,86%).
М8 (Е81) т/ζ: 626 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9,35 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,63 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,60-8,53 (т, 2Н), 8,12-7,97 (т, 2Н), 7,93-7,86 (т, 2Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 6,41 (5, 1Н), 5,57 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 2,46-2,39 (т, 1Н), 2,04-1,95 (т, 1Н), 1,79 (ά, 1=10,7 Гц, 1Н), 1,42 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,24 (Ьг. 5., 1Н), 0,99 (ά, 1=6,6 Гц, 4Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,52 мин, чистота = 100,0%; К1 фактора Х1а = 0,16 нМ, К1 калликреина плазмы = 34 нМ.
- 182 030222
Пример 123. Получение
6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,138)-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0
4-она
]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4-дигидропиримидин-
123А. Получение (9К,138)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-амина.
К раствору (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она дигидрохлорида (45 мг, 0,121 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32, в ТНР (3022 мкл) добавляли комплекс ВН3.ТНР (1813 мкл, 1,813 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и нагревали при 60°С в течение 4,5 ч. ΜеΟН добавляли с последующим добавлением 1,25 М НС1 в ΜеΟН (2 мл). Смесь укупоривали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли еще 0,5 мл НС1 в ΜеΟН и нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. в течение ночи. Добавляли еще 0,5 мл 4н. раствора НС1 в диоксане и раствор нагревали при 65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ΜеΟН, очищали методом обращенно-фазовой преп. НРЬС. Путем концентрирования и пропускания через ЫаНСО3 картридж получали (9К,13§)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-амин (28 мг, 81%) в виде бесцветного масла.
Μ8 (Е81) т/ζ: 286,5 (М+Н)+.
123В. Получение 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,13§)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4дигидропиримидин-4-она
6-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,138)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4-дигидропиримидин-4-она трифторацетат (12,5 мг, 30,4% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-амина (6,5 мг, 0,020 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СОСН) δ 8,95 (5, 1Н), 8,84 (ά, ί=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,09-8,04 (т, 1Н), 7,907,83 (т, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,59-7,53 (т, 2Н), 6,62 (5, 1Н), 6,17 (άά, ί=12,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 2,97 (ά, ί=10,6 Гц, 1Н), 2,53 (Ьг. 5., 1Н), 2,34-2,19 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 2,04-1,75 (т, 2Н), 1,56 (ΐ, ί=12,3 Гц, 1Н), 1,23 (Ьг. 5., 1Н), 0,86 (ά, Л 7,3 Гц, 3Н), 0,75-0,40 (т, 1Н).
Μ8 (Е81) т/ζ: 594,2 (Μ +1)'.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,97 мин, чистота = 99,1%; Κι фактора Х1а = 2 нМ, Κι калликреина плазмы = 690 нМ.
Пример 124.
Получение (9§,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-10-фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
124А. Получение трет-бутил-Ы-[(98,138)-3-(дифторметил)-10-фтор-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Ре2(С2О4)3-6Н2О (2,797 г, 5,78 ммоль) добавляли к круглодонную колбу, содержащую Н2О (30 мл). Суспензию нагревали на водной бане (50°С) для способствования растворению. Через 3 ч прозрачный желтый раствор охлаждали до 0°С и продували Аг. Через 20 мин добавляли 8ЕЬЕСТОТОР® (2,048 г, 5,78 ммоль) в АСЫ (5 мл) с последующим капельным добавлением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,13§)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13- 183 030222
ил]карбамата (0,500 г, 1,156 ммоль), полученного, как описано в примере 35Ό, в ΑСN (10 мл). Через 5 мин двумя отдельными порциями добавляли №-1ВН4 (0,350 г, 9,25 ммоль) в течение 5 мин. Через 15 мин реакционной смеси давали достичь к.т. Через 1 ч реакционную смесь гасили водным раствором МН4ОН (28-30%; 15 мл). Через 30 мин реакционную смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали Е1ОАс. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси изомеров. Вещество подвергали хиральной очистке с использованием СНIКΑ^ΡΑΚ® Ю, 21x250 мм, 5 мкм, с использованием 10%МеОН/90% СО2 при 75 мл/мин, 150 бар, 40°С. Рано элюированный изомер определяли как третбутил-N-[(98,138)-3-(дифторметил)-10-фтор-9-метил-8-оксо-3,4,7-Ίриазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (99,5% ее; 38 мг, 7,26%), а элюированный вторым изомер - как Ίрет-бутил-N-[(9К,138)-3-(дифторметил)-11-фтор-9-метил-8-оксо-3,4,7-Ίриазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (99,5% ее; 34 мг, 6,50%).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 397 (М-1Ви)+.
124В. (98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-10-фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он.
Рано элюированный изомер трет-бутил-N-[(98,138)-3-(дифторметил)-10-фтор-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,038 г, 0,084 ммоль) обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане) (0,420 мл, 1,680 ммоль). Минимальное количество МеОН добавляли для способствования растворению. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через NаНСΟз картридж (81га1о8рйеге5 8РЕ; нагрузка 500 мг, 0,90 ммоль). Фильтрат концентрировали и свободное основание на время отставляли. Отдельно, колбу, содержащую белую суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,026 г, 0,084 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в ΑСN (1,120 мл), добавляли НАТИ (0,035 г, 0,092 ммоль) и ОВИ (0,016 мл, 0,109 ммоль). Через 20 мин добавляли свободное основание в ЭМР (1 мл) и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка 8ипНге С18 5 мкм 30x100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 20% ΑСN - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% ΑСN 20% Н2О - 0,1% ТРА). Чистые фракции освобождали от органических фракций и оставшуюся водную фазу лиофилизировали с получением (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3 -(дифторметил)-10-фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (18,2 мг, 33,3%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 643 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 8,83 (5, 1Н), 8,40-8,38 (т, 1Н), 7,93 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (т, 2Н), 7,71-7,68 (т, 1Н), 7,66-7,62 (т, 3Н), 7,54 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,46 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,92 (йй, 1=13,3, 4,5 Гц, 1Н), 5,38-5,25 (т, 1Н), 3,19-3,14 (т, 1Н), 2,48-2,41 (т, 1Н), 2,27 (йй1, 1=12,9, 8,7, 4,2 Гц, 1Н), 1,85-1,75 (т, 1Н), 1,05 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,99-0,83 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,3 мин, чистота = 99,5%; Κι фактора ХЕ-ι = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 24 нМ.
Пример 125.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-11 -фтор-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
Элюированный вторым изомер из примера 124А, трет-бутил-N-[(9К,138)-3-(дифторметил)-11-фтор9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,034 г, 0,075 ммоль) обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане) (0,376 мл, 1,50 ммоль). Минимальное количество МеОН добавляли для способствования растворению. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через NаНСΟ3 картридж (81га1о8рйеге5 8РЕ; нагрузка 500 мг, 0,90 ммоль). Фильтрат концентрировали и свободное основание на время отставляли. Отдельно, в колбу, содержащую белую суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,023 г, 0,075 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в ΑСN (1,120 мл) добавляли НАТИ (0,031 г, 0,083 ммоль) и ОВИ (0,015 мл, 0,098 ммоль). Через 20 мин добавляли свободное основание в ЭМР (1 мл) и полученную суспензию перемешивали при
- 184 030222
к.т. в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка 8ипКге С18 5 мкм 30х100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ - 20% Н2О - 0,1% ТРА). Чистые фракции концентрировали для удаления большей части АСЫ и оставшуюся водную фазу лиофилизировали с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3 -(дифторметил)-11 -фтор9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (8,9 мг, 18,2%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 643 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ЫОП) δ 8,35 (δ, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,88 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,76-7,74 (т, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,69-7,60 (т, 3Н), 7,57-7,51 (т, 1Н), 6,44 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,11 (йй, 1=13,1, 2,9 Гц, 1Н), 4,55-4,40 (т, 1Н), 2,96-2,83 (т, 1Н), 2,76-2,69 (т, 1Н), 2,47-2,38 (т, 1Н), 2,21-2,12 (т, 1Н), 2,03-1,92 (т, 1Н), 1,26 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): 9,41 мин, чистота = 99,5%; Κι фактора Х1а = 20 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,400 нМ.
Пример 126.
Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
126А. Получение Ы-[(98,138)-10,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Ре(С2О4)3-6Н2О (2,16 г, 4,46 ммоль) добавляли к круглодонную колбу, содержащую Н2О (30 мл). Суспензию нагревали на водной бане (50°С) для способствования растворению. Через 3 ч прозрачный желтый раствор охлаждали до 0°С и продували Аг. Через 20 мин добавляли 8ЕЬЕСТОТОР® (1,58 г, 4,46 ммоль) в АСЫ (5 мл) с последующим капельным добавлением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,138)-16-фтор3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13ил]карбамата (0,370 г, 0,893 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 29Ό, в АСЫ (10 мл). Через 5 мин ЫаВН4 (0,270 г, 7,14 ммоль) добавляли двумя отдельными порциями в течение 5 мин. Через 15 мин реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 1 ч реакционную смесь гасили 2830% вод. раствором ЫН4ОН (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали ЕЮАс, органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной смеси изомеров. Вещество подвергали хиральной очистке с использованием СΗIКΛ^РΛΚ® 1С, 21х250 мм, 5 мкм, с использованием 10% ЕЮН/90% СО2 при 45 мл/мин, 150 бар, 40°С. Рано элюированный изомер определяли как трет-бутил-Ы[(98,138)-10,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамат (99,5% ее; 68 мг, 17,50%), а элюированный вторым изомер - как трет-бутил-Ы[(9К,138)-11,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамат (99,5% ее; 32 мг, 8,3%).
М8 (Е81) т/ζ: 435 (М+Н)+.
126В. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
Рано элюированный изомер, определенный как трет-бутил-Ы-[(98,138)-10,16-дифтор-3,9-диметил8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,034 г, 0,078 ммоль), обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (0,391 мл, 1,570 ммоль). Минимальное количество МеОН добавляли для способствования растворению. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через ЫаНСО3 картридж (8ί^аΐо8рЬе^еδ 8РЕ; нагрузка 500 мг, 0,90 ммоль). Фильтрат концентрировали и свободное основание на время отставляли. Отдельно, в колбу, содержащую белую суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4ола (0,024 г, 0,078 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АСЫ (1,120 мл), добавляли НАТИ (0,033 г, 0,086 ммоль) и ЭВБ (0,015 мл, 0,102 ммоль). Через 20 мин добавляли свободное основание в ЭМР (1 мл) и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка 8ипР!ге С18 5 мкм 30х100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 20% АСЫ - 80% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В:
- 185 030222
80% ΑСN - 20% Н2О - 0,1% ТРΑ). Чистые фракции концентрировали для удаления большей части ΑСN и оставшуюся водную фазу лиофилизировали с получением (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (18,5 мг, 37,5%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 643 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, С1ИОП) δ 8,81 (з, 1Н), 8,39 (з, 1Н), 7,94 (Л, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 7,727,68 (т, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,31 (Л!, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 6,44 (з, 1Н), 5,91 (ЛЛ, 1=13,5, 4,4 Гц, 1Н), 5,37-5,25 (т, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 3,16 (ЛЛЛ, 1=11,3, 7,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,48-2,41 (т, 1Н), 2,30-2,24 (т, 1Н), 1,88-1,77 (т, 1Н), 1,05 (Л, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,99-0,86 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,84 мин, чистота = 99,5%; Κι фактора XIа = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 12 нМ.
Пример 127.
Получение (98,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
Рано элюированный изомер, определенный как трет-бутил-М-[(98,138)-10,16-дифтор-3,9-диметил8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (0,034 г,
0,078 ммоль), полученный, как описано в примере 126А, обрабатывали НС1 (4,0 М в диоксане) (0,391 мл, 1,570 ммоль). Минимальное количество МеОН добавляли для способствования растворению. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через №-1НСО3 картридж (8!га!о8рЬегез 8РЕ; нагрузка 500 мг, 0,90 ммоль). Фильтрат концентрировали и свободное основание на время отставляли. Отдельно, в колбу, содержащую белую суспензию 6-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол (0,027 г, 0,078 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, в ΑСN (1,120 мл), добавляли НΑТυ (0,033 г, 0,086 ммоль) и ИВИ (0,015 мл, 0,102 ммоль). Через 20 мин добавляли свободное основание в ИМР (1 мл) и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом обращеннофазовой хроматографии (колонка ЗииИге С18 5 мкм 30x100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 20% ΑСN - 80% Н2О - 0,1% ТРΑ; Растворитель В: 80% ΑСN - 20% Н2О-0,1% ΊΈΑ). Чистые фракции освобождали от органических фракций и оставшуюся водную фазу лиофилизировали с получением (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (23 мг, 44,2%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Г) т/ζ: 659,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, С1ИОП) δ 8,87 (Л, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,77 (з, 1Н), 7,95 (Л, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,76-7,71 (т, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,39 (з, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 6,99 (Л!, 1=9,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,51 (Л, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,91 (ЛЛ, 1=13,3, 4,5 Гц, 1Н), 5,37-5,24 (т, 1Н), 4,07-4,02 (т, 3Н), 3,15 (ЛЛЛ, 1=11,5, 7,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,42 (!!, 1=13,2, 4,0 Гц, 1Н), 2,23 (!!, 1=13,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,85-1,78 (т, 1Н), 1,05 (Л, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,96-0,87 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,26 мин, чистота = 99,7%; Κι фактора XIа = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 10 нМ.
Пример 128.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 186 030222
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (1,68 мг, 15% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 167, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (5,35 мг, 0,018 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 33.
М8 (Е81) т/ζ: 598,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,17 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,83 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 7,68 (йй, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (т, 3Н), 7,49 (к, 1Н), 7,32 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,23 (к, 1Н), 5,81 (йй, 1=13,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,53-2,26 (т, 2Н), 2,13-1,80 (т, 3Н), 1,63-1,49 (т, 2Н), 1,27-1,09 (т, 4Н), 1,01-0,91 (т, 2Н), 0,78-0,69 (т, 2Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,15 мин, чистота = 95,3%; К1 фактора Х1а = 2 нМ, К1 калликреина плазмы = 280 нМ
Пример 129.
Получение 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2-фторфенил]-3-[(9К, 138)-3-(дифторметил)9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4дигидропиримидин-4-она
6-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-3-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-3,4-дигидропиримидин4-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 123 с использованием (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ1ОВ δ 8,99 (к, 1Н), 8,73 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 7,86 (йй, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,49 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 6,18 (йй, 1=12,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,67 (й, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,36-2,22 (т, 1Н), 2,19-1,99 (т, 3Н), 1,82 (Ьг. к., 1Н), 1,49 (Ьг. к., 1Н), 1,24 (т, 1Н), 0,76 (й, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,45 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 630,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,06 мин, чистота = 99,3%; К1 фактора Х1а = 0,8 нМ, К1 калликреина плазмы = 880 нМ.
Пример 130.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбонитрила
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-16-карбоксамид, описанный в примере 84, (0,004 г, 5,98 мкмоль) в АСЫ (0,3 мл) охлаждали до 0°С, добавляли несколько капель пиридина, затем РОС13 (0,91 мг, 5,98 мкмоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной ЬСМ8 с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбоксамида (1,7 мг,
43%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 650,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,39 (к, 1Н), 8,71 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 7,95 (й, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,89 (ί, 1=2,9 Гц, 3Н), 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,77-7,71 (т, 1Н), 6,40 (к, 1Н), 5,55 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 1,98-1,79 (т, 2Н), 1,52-1,36 (т, 1Н), 1,12 (Ьг. к., 1Н), 1,04-0,98 (т, 1Н), 0,96 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 187 030222
Аналитическая НРЬС (Метод С) КТ= 1,76 мин., чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 0,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 29 нМ.
Пример 131.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
131А. Получение 6-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола, гидробромида.
Прозрачный желтый раствор 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6метоксипиримидина (0,027 г, 0,075 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в АсОН (0,75 мл) и 48% вод. растворе НВг (0,42 мл, 3,75 ммоль) нагревали до 65°С. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали. Добавляли МеОН и реакционную смесь концентрировали. Это повторяли (2х) с получением 86:14 смеси 6-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола, гидробромида и 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4ола, гидробромида (0,0294 г, 92% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 346,0 (М+Н)+.
131В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,0087 г, 16% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 128, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил]фенил}пиримидин-4-ола гидробромида и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 628,4 (М+Н)+ и 630,5 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,84 (5, 1Н), 8,71 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,88 (ά, >2,4 Гц, 1Н), 7,72 (άά, >8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,63 (ά, >8,4 Гц, 1Н), 7,51 (άά, >5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,98 (άά, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,74-2,66 (т, 1Н), 2,32-2,21 (т, 1Н), 2,12-1,90 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,53-1,39 (т, 1Н), 0,99 (ά, >7,0 Гц, 3Н), 0,73-0,58 (т, 1Н), 0,29 (т, 9Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -77,51 (Ьг. 5., 1Р).
Аналитическая НРЬС (Метод Х): время удерживания = 6,62 мин, чистота = 93,5%; Κι фактора Х1а = 29 нМ, Κι калликреина плазмы = 760 нМ.
Пример 132.
Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
В сосуд емкостью 1 драхма, содержащий белую суспензию 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин4-ол (0,013 г, 0,054 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 4, и НАТИ (0,027 г, 0,070 ммоль) в АСЫ (0,54 мл) добавляли ЭВИ (0,012 мл, 0,081 ммоль). Полученный яркожелтый раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. С течением времени этот раствор становился тусклого желто-оранжевого цвета. Затем добавляли прозрачный коричневый раствор (9К,138)-13-амино3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, 2НС1
(0,020 г, 0,054 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32, и ЭВИ (0,016 мл, 0,107 ммоль) в ЭМР (0,54 мл). Через 2,5 ч реакцию останавливали. Очистка методом обращенно-фазовой
- 188 030222
хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,0152 г, 43% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 525,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 9,04 (к, 1Н), 8,75 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,73 (к, 1Н), 7,63 (άάά, 1=9,1, 8,3, 5,5 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 7,14 (1ά, 1=9,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,66 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 6,10-6,02 (т, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 2,76-2,68 (т, 1Н), 2,37 (11, 1=12,8, 4,5 Гц, 1Н), 2,15-2,04 (т, 2Н), 1,68-1,58 (т, 1Н), 1,561,45 (т, 1Н), 1,02 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,80-0,65 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, С1);О1)) δ -77,53 (к), -114,79 (ά, 1=4,3 Гц), -115,50 (ά, 1=4,3 Гц).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,37 мин, чистота = 99,7%; Κι фактора ΧΙη = 33 нМ, Κι калликреина плазмы = 290 нМ.
Пример 133.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(14 мг, 38% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 132, путем замены 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола на 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]пиримидин-4-ол (0,015 г, 0,054 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 8.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 558,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,83 (к, 1Н), 8,71 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (Ьг. к., 1Н), 7,72 (άά, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 6,18 (к, 1Н), 6,00-5,93 (т, 1Н), 4,04 (к, 3Н), 2,73-2,66 (т, 1Н), 2,31-2,23 (т, 1Н), 2,11-1,91 (т, 2Н), 1,64-1,54 (т, 1Н), 1,51-1,40 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,72-0,59 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СШОП) δ -77,37 (к).
Аналитическая (Метод А): время удерживания = 6,22 мин, чистота = 99,2%; Κι фактора
ΧΙη = 1,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 110 нМ.
Пример 134.
Получение (138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
134А. Получение трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[4-(бут-3-енамидо)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата.
К охлажденному (-5°С) желтому раствору трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[4-амино-1-(дифторметил)-1Нпиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,608 г, 1,60 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30С, в Ε1ОАс (10,1 мл) добавляли бут-3-еновую кислоту (0,14 мл, 1,60 ммоль) и пиридин (0,26 мл, 3,21 ммоль). Затем по каплям добавляли Т3Р® (50% в Ε1ОАс, 1,43 мл, 2,40 ммоль). Полученному оранжевому раствору давали нагреться до к. т. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли Ε1ОАс и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтой пены массой 0,702 г. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[4-(бут-3-енамидо)1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамат (0,374 г, 52% выход) в виде белой пены.
- 189 030222
М8 (Е81) т/ζ: 448,2 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,65 (й, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=58,0 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,92 (ййр 1=17,1, 10,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,80 (άάί, 1=17,2, 10,2, 6,9 Гц, 1Н), 5,19-5,13 (т, 2Н), 5,12-5,03 (т, 2Н), 4,81-4,75 (т, 1Н), 3,08 (й, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,54-2,46 (т, 1Н), 1,42 (к, 9Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СП3ОП) δ -93,82 (Ьг. к).
134В. Получение трет-бутил-Ы-[(10Е,138)-3-(дифторметил)-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
Раствор трет-бутил-Ы-[(18)-1-{4-[4-(бут-3-енамидо)-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,374 г, 0,836 ммоль) в ОСЕ (20,89 мл) продували Аг (3х). К реакционной смеси добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,284 г, 0,334 ммоль). Сосуд для микроволновой обработки укупоривали и реакционную смесь нагревали микроволнами при 115°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением трет-бутил-Ы-[(10Е,138)-3-(дифторметил)-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,106 г, 30% выход) в виде коричневого остатка.
М8 (Е81) т/ζ: 420,1 (М+Н)+.
134С. Получение трет-бутил-Ы-[(138)-3-(дифторметил)-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Прозрачный оранжево-коричневый раствор трет-бутил-Ы-[(10Е,138)-3-(дифторметил)-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,105 г,
0,250 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) продували Аг в течение нескольких мин. Затем добавляли 10% Рй/С (0,027 г, 0,025 ммоль) и суспензию обрабатывали под давлением газообразным Н2 до 55 фунтов/кв.дюйм. Через 17 ч добавляли СЕЫТЕ®. Реакционную смесь фильтровали через найлоновый фильтр при элюции ЕЮН с получением прозрачного оранжевого раствора. Фильтрат концентрировали с получением прозрачного оранжевого остатка. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить путем нейтрализации фракций насыщ. раствором ЫаНСО3 и концентрирования белое твердое вещество. Твердое вещество делили между ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-Ы-[(138)-3-(дифторметил)-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,0518 г, 49% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 422,1 (М+Н)+.
134Ό. Получение (138)-13-амино-3-(дифторметил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, бис-гидрохлорида.
Прозрачный бесцветный раствор трет-бутил-Ы-[(138)-3-(дифторметил)-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,0518 г, 0,123 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (1,54 мл, 6,15 ммоль) перемешивали при к.т. Через 5 мин образовывался белый осадок. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали с получением (138)-13-амино-3-(дифторметил)3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, бис-гидрохлорида
(0,0503 г, 104% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 322,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЫ) δ 8,82 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,72 (к, 1Н), 7,59 (йй, 1=60,0, 57,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 4,61 (йй, 1=11,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,45 (ййй, 1=12,6, 7,4, 2,3 Гц, 1Н), 2,22-2,13 (т, 1Н), 2,06-1,99 (т, 1Н), 1,87-1,71 (т, 2Н), 1,67-1,57 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 0,84-0,73 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СП3ОЫ) δ -89,17 (й, 1=228,9 Гц, 1Р), -98,00 (й, 1=227,5 Гц, 1Р).
134Е. Получение (138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
В сосуд емкостью 1 драхма, содержащий желтую суспензию 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,016 г, 0,051 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и НАТи (0,025 г, 0,066 ммоль) в АСЫ (0,51 мл) добавляли ЭВи (0,011 мл, 0,076 ммоль). Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. С течением времени раствор становился тусклого желто-оранжевого цвета. Затем добавляли прозрачный желтый раствор (138)-13-амино-3-(дифторметил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она, бис-гидрохлорида (0,020 г, 0,051 ммоль) и ЭВи (0,015 мл, 0,101 ммоль) в ЭМР (0,51 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 3 ч реакцию гасили насыщ. раствором ЫН4С1. Смесь делили между ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного желтого остатка массой 0,040 г. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (138)-13-{4-[5- 190 030222
хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,0175 г, 47% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 612,2 (М+Н)+ и 614,1 (М+2+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46. 60°С) δ 9,28 (5, 1Н), 8,78 (4, 1=0,5 Гц, 1Н), 8,72 (4, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 7,91 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,89 (ΐ, 1=57,8 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,81-7,78 (т, 1Н), 7,72 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (4, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,42 (44, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 6,32 (4, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,93 (44, 1=12,7, 4,4 Гц, 1Н), 2,412,36 (т, 1Н), 2,29-2,20 (т, 1Н), 2,00-1,87 (т, 3Н), 1,64-1,53 (т, 1Н), 1,44-1,33 (т, 1Н), 0,76-0,66 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, ЭМ8О-46) δ -73,75 (Ьг. 5), -90,34 (4, 1=227,4 Гц), -95,01 (4, 1=228,9 Гц).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,78 мин, чистота = 99,8%.
Пример 135.
Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
135А. Получение трет-бутил-(( 18)-1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-(2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли раствор (8)-третбутил-( 1 -(4-(4-амино-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата (1,8 г, 4,74 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30С, и ΕΐΟАс (20 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (±)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0,475 г, 4,74 ммоль), пиридин (0,767 мл, 9,49 ммоль) и Т3Р® (4,24 мл, 7,12 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствору давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (15 мл) и ΕΐΟАс (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ΕΐΟАс позволяла получить рацемический трет-бутил((18)-1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-(2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1ил)карбамат (1,7 г, 3,50 ммоль, 74% выход).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 462,4 [М+Н]+.
135В1. Получение трет-бутил-Щ(9К,10Е, 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
135В2. Получение трет-бутил^-[(98,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В продуваемую Ν2 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли раствор трет-бутил((18)-1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-(2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (1,7 г, 3,68 ммоль) в ΕΐΟАс (175 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Катализатор Граббса второго поколения (0,782 г, 0,921 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в течение 24 ч. После охлаждения до к.т., растворитель отгоняли и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом ЭСМ/МеОН с получением (после разделения диастереомеров) трет-бутил^-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,33 г, 0,75 ммоль, 20% выход) и трет-бутил-^[(98,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,34 г, 0,77 ммоль, 21% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Оба диастереомера: М8 (Ε8Ι) т/ζ: 434,3 [М+Н]+.
135С. Получение трет-бутил-Щ(98,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
Р4/С (0,082 г, 0,078 ммоль) добавляли в аппарат гидрирования Парра емкостью 100 мл, содержащий раствор трет-бутил-^[(98,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0,33 г, 0,775 ммоль) в ΕΐΟН (15 мл). Сосуд продували Ν2 и давление Н2 повышали до 55 фунтов/кв.дюйм и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через ΟΈυΤΕ®® и концентрировали с получением трет-бутил^[(98,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека- 191 030222
1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0,3 г, 0,654 ммоль, 84% выход) в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 436,3 [М+Н]+.
135Ό. Получение (95,135)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
4н. раствор НС1 в диоксане (5,00 мл, 20,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-М-[(95,135)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]карбамата (0,300 г, 0,689 ммоль) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (95,135)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-гидрохлорида (0,24 г, 0,644 ммоль, 93% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое затем растворяли в МеОН (1 мл) с получением прозрачного коричневого раствора. Раствор добавляли в предварительно промытый картридж ΑΟΙΕΕΝΤ® 51га1о5рНегез 5ΡΕ РЬ-НСО3 МР Кезш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка желтый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (95,135)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,18 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 336,3 [М+Н]+.
135Е. Получение (95,135)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(95,135)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,221 г, 0,716 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (95,135)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,021 г, 0,062 ммоль) с получением (95,135)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,16 г, 0,205 ммоль, 29% выход).
'Η ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,85 (з, 1Η), 8,75 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,37 (з, 1Η), 7,93 (б, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,85-7,75 (т, 3Η), 7,72-7,67 (т, 1Η), 7,62 (з, 1Η), 7,57-7,48 (т, 1Η), 6,43 (з, 1Η), 6,08 (бб, 1=12,9, 4,3 Гц, 1Η), 2,41-2,30 (т, 1Η), 2,29-2,17 (т, 1Η), 2,09-1,90 (т, 2Η), 1,68-1,52 (т, 2Η), 1,28 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,930,81 (т, 1Η).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 626,3 [М+Н]+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,03 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора ΧΙ;·ι =1,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 35 нМ.
Пример 136.
Получение (9К,135)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
136А. Получение 4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина трифторацетата.
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)анилина (0,095 г, 0,403 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 8А, в ΕΏΗ (5,0 мл) добавляли основание Хюнига (0,42 мл, 2,42 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли суспензию N'-[(2Ε)-1,1-дихлорпропан-2-илиден]-4-метилбензол-1-сульфоногидразида (0,242 г, 0,52 ммоль) в ΑСN (3,3 мл). Полученному оранжевому раствору давали нагреться до к.т. Через 23 ч реакцию останавливали и концентрировали с получением темно-коричневого масла. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить путем концентрирования 4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина трифторацетата (0,0499 г, 30% выход) в виде прозрачного желтого масла.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 302,1 (М+Н)+.
- 192 030222
'ί I ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,64 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,73 (бб, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,59 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 2,33 (б, 1=0,8 Гц, 3Н).
136В. Получение 6-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина, ТРА (0,0499 г, 0,12 ммоль) в АсОН (1,20 мл) и 48% вод. растворе НВг (0,68 мл, 6,00 ммоль) нагревали до 85°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и затем концентрировали с получением желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество суспендировали в ЕЮАс и добавляли насыщ. раствор ЫаНСО3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали с получением беловатого твердого вещества массой 0,032 г. Твердое вещество суспендировали в ЕЮАс (1 мл) и обрабатывали ультразвуком. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ЕЮАс, сушили на воздухе и сушили в вакууме с получением 6-[5-хлор-2(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола (0,0144 г, 40% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 288,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,07 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,84 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,71 (бб, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 2,36 (5, 3Н).
136С. Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,13§)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат (0,0070 г, 32% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]пиримидин-4-ола и (9К,13§)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М§ (Е§1) т/ζ: 606,3 (М+Н)+ и 608,2 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,91 (5, 1Н), 8,73 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,70 (бб, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,68-7,67 (т, 1Н), 7,65 (ί, 1=60,0 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 6,18 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,02-5,97 (т, 1Н), 2,74-2,66 (т, 1Н), 2,35-2,24 (т, 4Н), 2,08-1,94 (т, 2Н), 1,63-1,53 (т, 1Н), 1,53-1,42 (т, 1Н), 0,99 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,67-0,52 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, СЛ3ОЛ) δ -74,24 (5), -75,74 (5), -77,66 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,55 мин, чистота = 99,8%; Κι фактора Х1а = 2,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 630 нМ.
Пример 137.
Получение (9К, 13§)-3 -(дифторметил)-9-метил-13 -(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К, 13 §-3 -(Дифторметил)-9-метил-13 -(4-{5-метил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11 мг, 24%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56 с использованием 6-(5-метил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола, полученного, как описано в примере 119Ό и (9К,13§)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М§ (Е§1) т/ζ: 640,2 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОО) δ 8,85-8,74 (т, 3Н), 7,84-7,67 (т, 4Н), 7,59-7,53 (т, 3Н), 6,47 (5, 1Н), 6,05 (бб, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н), 2,75 (бб, 1=6,7, 3,0 Гц, 1Н), 2,56 (5, 3Н), 2,35-2,27 (т, 1Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,641,50 (т, 2Н), 1,03 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,65 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,85 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 0,32 нМ, Κι калликреина плазмы = 132 нМ.
- 193 030222
Пример 138.
Получение (9К, 13δ)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (160 мг, 46,8% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (22,8 мг, 0,067 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, на 6-(2-бром-5-хлорфенил)пиримидин-4ол (143 мг, 0,501 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 44.
Мδ (Е8Т) т/ζ: 567,1 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, СМЮ) δ 9,04 (5, 1Η), 8,75 (й, 1=5,3 Гц, 1Η), 7,76 (5, 1Η), 7,70 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,61-7,54 (т, 2Η), 7,50 (5, 1Η), 7,38 (йй, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Η), 6,70 (5, 1Η), 6,05 (йй, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Η), 4,05 (5, 3Η), 2,78-2,66 (т, 1Η), 2,44-2,33 (т, 1Η), 2,16-2,03 (т, 2Η), 1,70-1,43 (т, 2Η), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,82 0,66 (т, 1Η).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,45 мин 99,9% чистота; Κί фактора Х1а = 23 нМ, Κί калликреина плазмы = 420 нМ.
Пример 139.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(4-метил-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(4-метил-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,0174 г, 62% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-[3-хлор-2-фтор-6-(4-метил-Ш-1,2,3-триазол-1ил)фенил]пиримидин-4-ола, полученного согласно примеру 137В, и (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
Мδ (Е81) т/ζ: 624,3 (М+Н)+ и 626,2 (М+2+Н)+.
'Η ЯМР (500 МГц, СМЮ) δ 9,52 (5, 1Η), 8,90 (5, 1Η), 8,75 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 7,89 (й, 1=0,8 Гц, 1Η), 7,82 (йй, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Η), 7,74 (й, 1=0,8 Гц, 1Η), 7,69 (Ъг. 5, 1Η), 7,65 (!, 1=58,0 Гц, 1Η), 7,53-7,49 (т, 2Η), 6,52 (5, 1Η), 6,05-5,99 (т, 1Η), 2,77-2,66 (т, 1Η), 2,34-2,23 (т, 4Η), 2,09-1,95 (т, 2Η), 1,64-1,53 (т, 1Η), 1,53-1,42 (т, 1Η), 0,99 (й, 1=7,2 Гц, 3Η), 0,69-0,53 (т, 1Η).
19Р ЯМР (471 МГц, СМЮ) δ -74,25 (5), -75,75 (5), -115,22 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,54 мин, чистота = 99,8%; Κί фактора Х1а = 0,63 нМ, Κί калликреина плазмы = 119 нМ.
- 194 030222
Пример 140.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(дифторметил)-1Η-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
140А. Получение 4-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина.
В укупориваемый сосуд добавляли 4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-метоксипиримидин (0,08 г,
0,267 ммоль), 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол (0,072 г, 0,294 ммоль), 3 М вод. раствор ΚΗ2ΡΘ4 (0,27 мл, 0,81 ммоль) и ТОР (2,67 мл). Аг барботировали через реакционную смесь в течение нескольких мин и добавляли (ПШРР)РйС12 (8,70 мг, 0,013 ммоль). Сосуд укупоривали и нагревали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Nа2δΘ4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(5-хлор-2-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (0,05 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 337,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 8,81 (й, 1=0,9 Гц, 1Η), 7,69 (к, 1Η), 7,54 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,48-7,43 (т, 1Η), 7,41-7,35 (т, 2Η), 7,17 (!, 1=54,0 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,99 (к, 3Η).
140В. Получение 6-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)пиримидин-4-ола. Прозрачный раствор 4-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина
(0,05 г, 0,148 ммоль) в НОАс (0,742 мл) и 48% вод. растворе ΗΒγ (0,84 мл, 7,42 ммоль) нагревали до 65°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщ. раствором NаΗСΘз, насыщенным солевым раствором, сушили над Nа2δΘ4, фильтровали и концентрировали. Добавляли Е!Ю (3 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком. Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали Е!Ю (2 мл), сушили на воздухе с получением 6-(5-хлор-2-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,03 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 323,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, СШС)П) δ 8,20 (й, 1=1,1 Гц, 1Η), 8,05 (к, 1Η), 7,61-7,27 (т, 5Η), 6,40 (й, 1=1,1 Гц,
1Η).
140С. Получение (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(дифτормеτил)-1Η-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,^)-13-(4-{5-Хлор-2-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (10 мг, 32% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4ил)фенил)пиримидин-4-ола (14,01 мг, 0,043 ммоль).
Μδ (Е8Т) т/ζ: 605,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, СШС)П) δ 8,95 (к, 1Η), 8,74 (й, 1=5,3 Гц, 1Η), 8,04 (к, 1Η), 7,72 (к, 1Η), 7,60-7,25 (т, 7Η), 6,42 (к, 1Η), 6,02 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Η), 4,05 (к, 3Η), 2,76-2,66 (т, 1Η), 2,39-2,27 (т, 1Η), 2,141,99 (т, 2Η), 1,67-1,42 (т, 2Η), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,81-0,65 (т, 1Η).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,18 мин 98,5% чистота; Κι фактора Х1а = 9 нМ, Κι калликреина плазмы = 910 нМ.
Пример 141.
Получение (9К,13δ)-13-[4-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 195 030222
141А. Получение 4-метокси-6-(трибутилстаннил)пиримидин.
В круглодонную колбу добавляли 4-хлор-6-метоксипиримидин (3,15 г, 21,79 ммоль), 1,1,1,2,2,2гексабутилдистаннан (10,92 мл, 21,79 ммоль), толуол (50 мл) и Ρά(ΡΡЬ3)4 (1,259 г, 1,090 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и затем перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь затем делили между ЕЮАс (30 мл) и водой (25 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщ. раствором №С1 (20 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с использованием системы 18СО (0-30% ЕЮАс/Нех градиент) с получением 4-метокси-6(трибутилстаннил)пиримидина (200 мг, 0,501 ммоль, 2,3% выход) в виде прозрачной жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,85 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,94 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 1,60-1,55 (т, 6Н), 1,36-1,32 (т, 6Н), 1,20-1,13 (т, 6Н), 0,96-0,91 (т, 9Н).
М8 (Е81) т/ζ: 401,1 (М+Н)+.
141В. Получение 4-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-метоксипиримидина трифторацетата.
В укупоренную пробирку добавляли 2-бром-3-фтор-4-метилпиридин (25,7 мг, 0,135 ммоль), 4-метокси-6-(трибутилстаннил)пиримидин (45 мг, 0,113 ммоль), толуол (1,5 мл) и Ρά(ΡΡЬ3)4 (13,03 мг, 0,011 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и затем укупоривали и перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь делилимежду ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщ. раствором №С1 (10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. НРЬС с получением 4-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6метоксипиримидина трифторацетата (20 мг, 0,060 ммоль, 53,2% выход) в виде ригр1е 5а11.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,22 (5, 1Н), 8,59 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,51 (Ьг. 5., 1Н), 4,23 (5, 3Н), 2,51 (5, 3Н).
М8 (Е81) т/ζ: 220,1 (М+Н)+.
141С. Получение 6-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)пиримидин-4-ола.
В круглодонную колбу добавляли 4-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-метоксипиримидин (20 мг, 0,060 ммоль), АсОН (0,5 мл) и НВг (0,34 мл, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 45 мин. Затем добавляли толуол (25 мл) и реакционную смесь концентрировали. Остаток затем делили между ЕЮАс (25 мл) и насыщ. раствором NаΗСО3 (25 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (15 мл) и насыщ. раствором №С1 (15 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 6-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)пиримидин-4-ола (10 мг, 0,049 ммоль, 81% выход) в виде масла.
М8 (Е81) т/ζ: 206,1 (М+Н)+.
141Ό. Получение (9К, 138)-13-[4-(3 -фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-[4-(3-Фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (14 мг, 22 мкмоль, 41,4% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56 с использованием 6-(3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)пиримидин-4-ола (15,3 мг, 0,053 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она (16 мг, 0,053 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
'Н ЯМР (400 МГц, С1НО1)) δ 9,21 (Ьг. 5., 1Н), 8,76 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,49 (Ьг. 5., 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,66 (Ьг. 5., 1Н), 7,56 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,15 (Ьг. 5., 1Н), 6,10 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,07 (5, 3Н), 2,74 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,51 (Ьг. 5., 3Н), 2,40 (Ьг. 5., 1Н), 2,13 (Ьг. 5., 2Н), 1,66 (Ьг. 5., 1Н), 1,54 (Ьг. 5., 1Н), 1,04 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,75 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 488,2 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,97 мин, чистота = 97,0%; К1 фактора Х1а = 110 нМ, К1 калликреина плазмы = 2,200 нМ.
Пример 142.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8- 196 030222
она трифторацетат (14,2 мг, 24%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,17тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 37.
М8 (Е81) т/ζ: 626,1 (М+Н)+ и 628,1 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (4ОО МГц, СПС13) δ 8,62 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35-8,13 (т, 3Н), 7,85 (5, 2Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,О9-7,О3 (т, 1Н), 6,36-6,3О (т, 1Н), 5,67-5,63 (т, 1Н), 2,59-2,54 (т, 1Н), 2,31-2,24 (т, 1Н), 2,О4-1,94 (т, 2Н), 1,59-1,54 (т, 1Н), 1,3О-1,21 (т, 2Н), 1,О3 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,54 мин, чистота = 99%; К1 фактора Х1а = О,4 нМ, К1 калликреина плазмы = 9О нМ.
Пример 143.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (9,7 мг, 21% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола на 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ол (2О мг, О,О65 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 9.
М8 (Е81) т/ζ: 59О,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, С1ЫОП) δ 8,82 (5, 1Н), 8,72 (й, 1=5,О Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,88 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,73 (йй, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,64 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 5,98 (йй, 1=12,5, 3,7 Гц, 1Н), 4,О4 (5, 3Н), 2,7О (Й, 1=6,5, 3,О Гц, 1Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,12-1,95 (т, 2Н), 1,65-1,55 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,ОО (й, 1=6,9 Гц, 3Н), О,74-О,61 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,54 мин, чистота = 99%; К1 фактора Х1а = О,17 нМ, К1 калликреина плазмы = 2О нМ.
Пример 144.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4- хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (9,9 мг, 22% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил]пиримидин-4-ола (2О мг, О,О61 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 1О.
М8 (Е81) т/ζ: 6О8,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, С1ЫОП) δ 8,83 (5, 1Н), 8,73 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,85 (йй, 1=8,5, 7,7 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,55 (йй, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (йй, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,6О (5, 1Н), 6,ОО (йй, 1=12,8, 4,О Гц, 1Н), 4,О5 (5, 3Н), 2,75-2,64 (т, 1Н), 2,29 (ΐ, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,14-1,95 (т, 2Н), 1,67-1,55 (т, 1Н), 1,52-1,4О (т, 1Н), 1,ОО (й, 1=6,9 Гц, 3Н), О,67 (т., 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, С1/ОП) δ -76,98 (5), -115,О6 (5).
- 197 030222
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 11,58 мин, чистота = 98,5%; Κι фактора ΧΙη = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 6 нМ.
Пример 145.
Получение (9К,138)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
4-[2-(4-Бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-метоксипиримидин (114 мг, 56,0% выход) получали схожим образом с методикой, описанной для получения 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-метоксипиримидина, описанной для промежуточного соединения 9Ό, путем замены NС8 на ΝΒ8 (346 мг, 1,945 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 368,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,69 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,61 (άά, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,52 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,98 (5, 3Н).
145В. Получение 6-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]пиримидин-4-ола
6-[2-(4-Бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]пиримидин-4-ол (47 мг, 42,9% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 9Е, путем замены 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина на 4-[2-(4-бром-1Н1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-метоксипиримидин (114 мг, 0,311 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 354,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,01 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,42 (5, 1Н).
145С. Получение (9К,138)-13-{4-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-{4-[2-(4-Бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (18,7 мг, 36,3% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-[2-(4-бром-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]пиримидин-4ола (23,6 мг, 0,067 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 636,3 (М+Н)+.
- 198 030222
'ΐ I ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,80 (5, 1Н), 8,73 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (т, 2Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,53 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 5,97 (άά, 1=12,7,
4,3 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,35-2,22 (т, 1Н), 2,12-1,95 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,51-1,38 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,77-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,12 мин, чистота = 96,9%; Κι фактора Х1а = 0,13 нМ, Κι калликреина плазмы = 18 нМ.
Примеры 146 и 147.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида трифторацетата и 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила трифторацетата
146А. Получение 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. 147А. Получение 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К суспензии 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,45 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 18А, в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРАА (0,3 мл, 2,12 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, делили между насыщ. раствором NаΗСО3 и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2Ж). Объединенные органические слои концентрировали и затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 1-(4-хлор-2-(6метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (80 мг, 53,3% выход), М8 (Е81) т/ζ:
331,3 (М+Н)+; и 1-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (60,5 мг, 21,3% выход), которые использовали без дополнительной обработки на следующей стадии.
М8 (Е81) т/ζ: 331,3.
146В. Получение 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида.
147В. Получение 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила
К суспензии 1:1 смеси 1-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила и 1-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида
(60,5 мг, 0,194 ммоль) в АСN (1 мл) добавляли ТМ81 (12 мкл, 0,88 ммоль) и раствор нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 10% вод. раствор №282О3 и экстрагировали добавлением ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические слои концентрировали досуха, затем суспендировали в ЭСМ. Нерастворимое желтое твердое вещество отфильтровывали с получением 5:3 смеси 1-[4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и 1-[4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (15 мг), который использовали без дополнительной обработки на следующей стадии.
М8 (Е81) т/ζ: 317,3, 299,3 (М+Н)+.
- 199 030222
Фильтрат концентрировали, затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (20 мг, 34,6% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 299,3.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,23 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,73 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н).
146С. Получение 1-(4-хлор-2-{1[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1.2.3- триазол-4-карбоксамидатрифторацетата.
147С. Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1.2.3- триазол-4-карбонитрилатрифторацетата
В сцинтилляционный флакон, содержащий смесь 1-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила и 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил] -1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (15 мг, 0,050 ммоль) в ΑСN (1 мл), добавляли НАТИ (24,8 мг, 0,065 ммоль) и ОВИ (11 мкл, 0,075 ммоль). Через 20 мин добавляли раствор (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (18,4 мг, 0,061 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32, в ΑСN (0,5 мл) и ЭМР (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением двух продуктов.
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида трифторацетата (3,8 мг, 10,5% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 599,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,79 (5, 1Н), 8,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,88 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (т, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,51 (йй, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 5,96 (йй, 1=12,8,
4,2 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,75-2,63 (т, 1Н), 2,33-2,21 (т, 1Н), 2,12-1,92 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,52-1,40 (т, 1Н), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,74-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,06 мин, чистота = 98,4%; Κι фактора ХР-ι = 0,44 нМ, Κι калликреина плазмы = 99 нМ.
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила трифторацетат (1,7 мг, 4,9% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 581,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,93 (5, 1Н), 8,73 (й, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,90 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,71-7,67 (т, 2Н), 7,51 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,46 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,97 (йй, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,34-2,21 (т, 1Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,67-1,53 (т, 1Н), 1,52-1,39 (т, 1Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,71 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,08 мин, чистота = 99,2%; Κι фактора ХР-ι = 0,11 нМ, Κι калликреина плазмы = 20 нМ.
Пример 148.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-5 -карбонитрила
- 200 030222
148А. Получение трет-бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-бром-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата
трет-Бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-бром-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамат получали (0,1 г, 49% выход, темное твердое вещество) схожим образом с методикой примера 81С, заменяя 2-бром-5-метоксипиридин-3-амин на 2,5-дибромпиридин-3-амин. Εί',’Μδ (М+Н)+ 474-476,08.
148В. Получение трет-бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-циано-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
К трет-бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-бром-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамату (0,1 г, 0,211 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки добавляли 2п(СЫ)2 (0,037 г, 0,316 ммоль), 2п (4,13 мг, 0,063 ммоль) и ΩΜΕ (2,1 мл). Смесь продували Аг в течение нескольких минут. Добавляли Ρά(ΐ-Ви3Ρ)2 (10,77 мг, 0,021 ммоль). Реакционную смесь укупоривали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли между водой (10 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили ^^БОД фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием 100% Ωί','Μ до 10% ΜеΟН в качестве элюентов с получением трет-бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-циано-10-метил-9-оксо-3,8диазатрицикло[13.3.1.02,6]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата (20 мг, 22,56% выход).
Εί’Μδ (М+Н)+ 421,3.
148С. Получение (10К,148)-14-амино-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-карбонитрила
трет-Бутил-Ы-[(10К,14Б)-5-циано-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамат (0,02 г, 0,048 ммоль), пример 148В, снимали защиту и свободное основание получали схожим образом с методикой примера 81Ω с получением (10К,14§)-14амино-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5карбонитрила (13 мг, 85%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Εί’Μδ (М+Н)+ 321,3.
148Ω. Получение (10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-карбонитрила.
К 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-олу, описанному для промежуточного соединения 15, (0,014 г, 0,041 ммоль) и НАТИ (0,020 г, 0,053 ммоль) в небольшом сосуде добавляли ВНЕ (9,17 мкл, 0,061 ммоль) в АСЫ (0,2 мл). Через 30 мин добавляли (10К,14§)-14-амино10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-карбонитрил в
ΩΙ^ (0,4 мл). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ^ΜР, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой НРЬС с использованием ΡНЕNΟΜЕNЕX® Ьипа 5И 30x100 мм (10:90 АСЫ/Н2О - 90:10 АСЫ/Н2О, 0,1% ТРА) (20% В начало, 14 мин градиент) с получением (10К,14§)14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)10-метил-9-оксо-3,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-карбонитрила (4,9 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 645,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СВЮВ) δ 8,98-8,94 (т, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,30-8,24 (т, 1Н), 8,18-8,13 (т, 1Н), 7,96-7,91 (т, 1Н), 7,81-7,76 (т, 2Н), 7,74-7,68 (т, 1Н), 7,60 (ΐ, Л=7,7 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 6,49-6,46 (т, 1Н), 5,81 (άά, Л=12,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,56 (ά, ί=7,0 Гц, 1Н), 2,31 (ά, ί=5,1 Гц, 1Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 1,93 (ά, ί=7,3 Гц, 1Н), 1,58 (ά, Л 7,3 Гц, 1Н), 1,46 (ά, ί=6,8 Гц, 1Н), 1,37 (Ьг. 5., 1Н), 1,26-1,21 (т, 1Н), 1,17 (5, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 9,37 мин, чистота = 90%; Κι фактора Х1а = 1,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 120 нМ.
- 201 030222
Пример 149.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-({3Н-[1.2.3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илокси}метил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
К раствору {1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метанола (95 мг, 0,3 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16А, в ЭСМ (6 мл) добавляли ЭА8Т (0,040 мл, 0,300 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали добавлением ЭСМ. Органический слой концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-метоксипиримидина (56 мг, 0,175 ммоль, 58,4% выход) в виде прозрачного масла.
М8 (Е81) т/ζ: 320,0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,68 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,647,57 (т, 1Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 6,46 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 5,45 (8, 1Н), 3,98-3,87 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -208,23 (8).
149В. Получение 6-{2-[4-(бромметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил} пиримидин-4-ола
Раствор 4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина (56 мг, 0,175 ммоль) в 33% НВг в АсОН (0,5 мл, 4,14 ммоль) нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема, затем добавляли 48% вод. раствор НВг (0,2 мл) и нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток делили между ЕЮАс и насыщ. раствором NаНСО3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x1 Объединенные органические слои концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 6-{2-[4-(бромметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил}пиримидин-4-ола.
М8 (Е81) т/ζ: 368,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,87 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,70 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (т, 1Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 6,38 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,60 (8, 2Н).
- 202 030222
149С. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-({3Н-[1.2.3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси}метил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-({3Н-[1.2.3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси}метил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (12,1 мг, 42,1% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{2-[4-(бромметил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил}пиримидин-4-ола (12,3 мг, 0,033 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 704,24 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,23 (δ, 1Н), 8,82-8,71 (т, 2Н), 8,66-8,60 (т, 2Н), 8,57 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 2Н), 7,56 (йй, 1=8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,46 (δ, 1Н), 6,37 (δ, 1Н), 5,86 (й, 1=11,3 Гц, 1Н), 5,77 (δ, 2Н), 4,03-3,91 (т, 3Н), 3,55 (т., 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,05 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 1,86-1,73 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,29 (т, 1Н), 0,85 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,39 (т., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,41 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 3,4 нМ, Κι калликреина плазмы = 310 нМ.
Пример 150.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(гидрокси1метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
Раствор {1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метанола (65 мг, 0,205 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16А, в 33% НВг в АсОН (0,6 мл, 4,97 ммоль) нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема, затем добавляли 48% вод. раствор НВг (0,2 мл) и нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток делили между ЕЮАс и насыщ. раствором ЫаНСО3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 6-{5-хлор-2-[4(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (13 мг, 20,9% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 304,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,99 (δ, 1Н), 7,76 (δ, 2Н), 7,59 (йй, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,18 (δ, 1Н), 4,83-4,76 (т, 2Н).
- 203 030222
150В. Получение (9К, 13δ)-13-(4-{5 -хлор-2-[4-(гидроксиметил)-Ш-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,13δ)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(гидроксиметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (1,5 мг, 4,7% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-(гидрокси1метил)-Ш-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (13,19 мг, 0,043 ммоль).
Мδ (Е81) т/ζ: 586,20 (М+Н)+.
'Η ЯМР (500 МГц, Ι)\1δΟ-ίί.) δ 9,26 (5, 1Η), 8,82 (5, 1Η), 8,68 (й, 1=4,9 Гц, 1Η), 8,23 (5, 1Η), 7,89 (й, 1=1,8 Гц, 1Η), 7,78 (й, 1=6,4 Гц, 1Η), 7,68-7,61 (т, 2Η), 7,56 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 7,47 (5, 1Η), 6,15 (5, 1Η), 5,90-5,82 (т, 1Η), 4,57 (й, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Η), 2,68-2,60 (т, 1Η), 2,32-2,22 (т, 1Η), 2,07 (т, 1Η), 1,88-1,78 (т, 1Η), 1,50-1,43 (т, 1Η), 1,40-1,29 (т, 1Η), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Η), 0,46-0,35 (т, 1Η).
Аналитическая ОТЬС (Метод С): время удерживания = 1,19 мин, чистота = 92%; Κί фактора Х1а =
7,3 нМ, Κί калликреина плазмы = 1,400 нМ.
Пример 151.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,13δ)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(дифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (10 мг, 20,4% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола (21,62 мг, 0,067 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16.
Мδ (Е81) т/ζ: 606,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СМЮ) δ 8,77 (5, 1Η), 8,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,53 (!, 1=1,3 Гц, 1Η), 7,88 (й, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,77-7,72 (т, 1Η), 7,69 (5, 1Η), 7,68-7,64 (т, 1Η), 7,52 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Η), 7,14-6,84 (т, 1Η), 6,35 (5, 1Η), 5,97 (йй, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Η), 4,04 (5, 3Η), 2,70 (!й, 1=6,7, 3,1 Гц, 1Η), 2,27 (дй, 1=8,5, 4,7 Гц, 1Η), 2,12-1,92 (т, 2Η), 1,65-1,53 (т, 1Η), 1,45 (ййй, 1=14,6, 9,8, 5,3 Гц, 1Η), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,69 (т, 1Η).
19Р ЯМР (376 МГц, СМЮ) δ -77,76 (5), -114,46 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,81 мин, чистота = 98,7%; Κί фактора Х1а = 0,27 нМ, Κί калликреина плазмы = 54 нМ.
- 204 030222
Пример 152.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
К раствору 4-(трифторметил)-1Н-пиразола (34,2 мг, 0,251 ммоль) в ЭМР (698 мкл) 2 порциями добавляли N34 (12,57 мг, 0,314 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли 4-(5-хлор-2-фторфенил)-6-метоксипиримидин (50 мг, 0,210 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 5А, добавляли и раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и МеОН, затем концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидин (60 мг, 32,3% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 355,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,73 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,77 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,51-7,47 (т, 1Н), 6,36 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 3,98-3,94 (т, 3Н).
152В. Получение 6-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола
6-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол (23 мг, 25,5% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 9Е, с использованием 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина (60 мг, 0,169 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 341,3(М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,97 (з, 1Н), 7,90 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,70 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 6,27 (б, 1=0,9 Гц, 1Н).
152С. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (20 мг, 40,2% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола (22,76 мг, 0,067 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 623,2 (М+Н)+.
- 205 030222
!Н ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 8,85 (з, 1Н), 8,71 (Л, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,32 (з, 1Н), 7,90-7,80 (т, 2Н), 7,717,64 (т, 2Н), 7,62-7,57 (т, 1Н), 7,52 (ЛЛ, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 6,20 (Л, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,98 (ЛЛ, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 2,70 (!Л, 1=6,7, 3,2 Гц, 1Н), 2,30 (!!, 1=12,7, 4,4 Гц, 1Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,68-1,53 (т, 1Н), 1,47 (ЛЛЛ, 1=14,9, 9,8, 5,3 Гц, 1Н), 1,01 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,70 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, Π):()Ι)ί δ -57,99 (з), -77,75 (з).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,98 мин, чистота = 99,1%; Κι фактора Х1а =10 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,900 нМ.
Пример 153.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
153А. Получение 6-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил} пиримидин-4-ола
Раствор 4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-метоксипиримидина (35 мг, 0,109 ммоль), полученного, как описано в примере 149А, в ΑСN (1 мл) обрабатывали ТММ (75 мкл, 0,55 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 10% вод. раствор №-ь82О3. Добавляли насыщ. раствор №-1НСО3 и смесь экстрагировали добавлением Е!ОΑс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 6-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (14 мг, 41,8% выход).
М8 (ЕМ) т/ζ: 306,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,98 (з, 1Н), 7,84 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,74 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,62 (ЛЛ, 1=8,5,
2,3 Гц, 1Н), 7,49 (Л, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,36 (з, 1Н), 5,55 (Л, 1=48,2 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -208,21 (з).
153В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (12 мг, 37% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола на 6-{5-хлор-2-[4-(фторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4ол (14 мг, 0,046 ммоль).
М8 (ЕМ) т/ζ: 588,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,79 (з, 1Н), 8,71 (Л, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (Л, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,88 (Л, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (т, 1Н), 7,68 (з, 1Н), 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,52 (ЛЛ, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (з, 1Н), 6,29 (з, 1Н), 5,96 (ЛЛ, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 5,47 (Л, 1=48,6 Гц, 2Н), 4,04 (з, 3Н), 2,70 (!Л, 1=6,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,33-2,20 (т, 1Н), 2,12-1,92 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,52-1,37 (т, 1Н), 1,00 (Л, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,69 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СП3ОП) δ -77,74 (з), -207,90 (з).
- 206 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,01 мин, чистота = 98,5%; Κι фактора Х1а =
1,4 нМ, Κι калликреина плазмы = 150 нМ.
Пример 154.
Получение 1 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбонитрилатрифторацетата
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0 ’ ]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-1,2,3-триазол4-карбонитрила трифторацетат (8 мг, 18% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 1-[4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н1,2,3-триазол-4-карбонитрила (17,81 мг, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 18.
М8 (Е81) т/ζ: 617,2 (М+Н).
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,93 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,75 (ά, >5,1 Гц, 1Н), 7,89 (ά, >2,2 Гц, 1Н), 7,81-7,63 (т, 5Н), 7,54-7,48 (т, 1Н), 6,47 (ά, >0,7 Гц, 1Н), 5,99 (άά, >12,8, 4,4 Гц, 1Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,09-1,94 (т, 2Н), 1,65-1,40 (т, 2Н), 0,99 (ά, >6,8 Гц, 3Н), 0,71-0,54 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,04 мин, чистота = 99,0%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 17 нМ.
Пример 155.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11 мг, 30% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13-амино-3(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 0,050 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 33.
М8 (Е81) т/ζ: 627,3 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,81 (5, 1Н), 8,77-8,66 (т, 2Н), 7,89 (ά, >2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,64 (т, 3Н), 7,59-7,51 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,97 (άά, >12,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,76-2,62 (т, >6,5, 3,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,34-2,21 (т, 1Н), 2,12-1,94 (т, 2Н), 1,68-1,53 (т, 1Н), 1,51-1,39 (т, 1Н), 1,00 (ά, >6,8 Гц, 3Н), 0,780,63 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,64 мин, чистота = 99,4%; Κι фактора Х1а = 0,14 нМ, Κι калликреина плазмы = 33 нМ.
- 207 030222
Пример 156.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (22 мг, 57% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (16,41 мг, 0,051 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 16, и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (17 мг, 0,051 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 642,3 (М+Н).
'II ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 8,84 (к, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,53 (1, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,81-7,62 (т, 5Н), 7,54-7,48 (т, 1Н), 6,99 (1, 1=54,4 Гц, 1Н), 6,35 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,00 (άά, 1=12,9, 4,7 Гц, 1Н), 2,70 (1ά, 1=6,7, 3,0 Гц, 1Н), 2,33-2,19 (т, 1Н), 2,08-1,93 (т, 2Н), 1,64-1,51 (т, 1Н), 1,511,39 (т, 1Н), 0,99 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,68-0,52 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 10,94 мин, чистота = 99,0%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,22 нМ, Κι калликреина плазмы = 50 нМ.
Пример 157.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (20 мг, 50% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (17 мг,
0,051 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 660,3 (М+Н).
'II ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 8,81 (ά, 1=3,7 Гц, 2Н), 8,71 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,81-7,62 (т, 5Н), 7,56-7,46 (т, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 6,00 (άά, 1=12,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,70 (1ά, 1=6,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,32-2,20 (т, 1Н), 2,10-1,91 (т, 2Н), 1,65-1,51 (т, 1Н), 1,51-1,39 (т, 1Н), 0,99 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,70-0,51 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 9,74 мин, чистота = 97,8%; Κι фактора ΧΙη = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 34 нМ.
- 208 030222
Пример 158. Получение
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (12 мг, 36% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (16 мг, 0,053 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 36.
М8 (Е81) т/ζ: 626,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,76 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,86 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,69-7,63 (т, 1Н), 7,60-7,50 (т, 2Н), 7,49 (к, 1Н), 7,31-7,24 (т, 1Н), 6,47 (й, 1=0,4 Гц, 1Н), 5,81 (йй, 1=12,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,46 (ййй, 1=10,3, 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,38-2,23 (т, 1Н), 2,13-1,98 (т, 1Н), 1,91-1,78 (т, 1Н), 1,63-1,47 (т, 2Н), 1,27-1,15 (т, 1Н), 1,13 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,06 мин, чистота = 99,2%; К1 фактора Х1а = 0,1 нМ, К1 калликреина плазмы = 8 нМ.
Пример 159.
Получение (98,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
159А. Получение (К)-Ы-((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида В круглодонную колбу добавляли 4-хлорпиколиновый альдегид (5,0 г, 35,3 ммоль), СН2С12 (100 мл),
(К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,14 г, 42,4 ммоль) и Ск2СО3 (34,5 г, 106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с использованием системы 18СО (0-50% ЕЮАс/Нер градиент) с получением (К)-Ы-((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,36 г, 26,0 ммоль, 73,6% выход) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СВСЕ) δ 8,71 (к, 1Н), 8,67 (йй, 1=5,3, 0,4 Гц, 1Н), 8,05 (йй, 1=2,0, 0,4 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=5,3, 2,0 Гц, 1Н), 1,33 (к, 9Н).
М8 (Е81) т/ζ: 245,1 (М+Н)+.
159В. Получение (К)-Ы-((К)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
В круглодонную колбу добавляли (К)-Ы-((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (6,39 г, 26,1 ммоль), ТНР (40 мл), 3-бромпроп-1-ен (3,39 мл, 39,2 ммоль) и 1п (4,50 г, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем делили между ЕЮАс (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщ. раствором ЫаС1 (50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18СО (0-100% ЕЮАс/Нер градиент) с получением (К)-Ы-((К)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут3-ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,67 г, 19,8 ммоль, 76% выход) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СВСЕ) δ 8,50-8,41 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 5,71 (йй1, 1=17,1, 10,3, 6,9 Гц, 1Н), 5,12-4,99 (т, 2Н), 4,77 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,48 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,66-2,51 (т, 2Н), 1,301,27 (т, 9Н).
М8 (Е81) т/ζ: 287,1 (М+Н)+.
- 209 030222
159С. Получение (К)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
В круглодонную колбу добавляли (К)-\-((К)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)-2-метилпропан2-сульфинамид (5,67 г, 19,77 ммоль), ΜβΘΗ (100 мл) и 4н. раствор ΗΟ в диоксане (24,71 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали с получением белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли СЩСБ (100 мл), Ε!зN (5,51 мл, 39,5 ммоль) и (Вос)2О (5,51 мл, 23,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СЩСБ (100 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщ. раствором №С1 (100 мл), сушили над Μ§δΘ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ιδ'Θ (0-50% ЕЮАсШех градиент) с получением (К)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (4,92 г, 17,40 ммоль, 88% выход) в виде прозрачного масла.
!Η ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,47 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 7,27 (й, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,21 (йй, 1=5,2, 1,9 Гц, 1Н), 5,80-5,60 (т, 1Η), 5,49 (й, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,15-5,00 (т, 2Η), 4,81 (й, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,67-2,50 (т, 2Η), 1,501,39 (т, 9Η).
Μδ (Е81) т/ζ: 283,1 (Μ+Η)+.
159Ό. Получение (К)-трет-бутил-(1-(4-(1-(дифторметил)-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В круглодонную колбу добавляли (К)-трет-бутил-(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (2,54 г, 15,56 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (0,507 г, 1,415 ммоль), Κ2СΘз (5,87 г,
42,4 ммоль), пиваловую кислоту (0,433 г, 4,24 ммоль) и диоксан (50 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 5 мин. К этой смеси добавляли Рй%Ас)2 (0,159 г, 0,707 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разделяли между водой (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой разделяли и промывали водой (200 мл) и насыщ. раствором №С1 (200 мл), сушили над Μ§δΘ4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали с использованием системы Ιδ'Θ (0-60% ЕЮАс/Еех градиент) с получением (К)-третбутил-( 1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (4,12 г, 10,06 ммоль, 71,1% выход) в виде желтого масла.
!Η ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,82-8,78 (т, 1Η), 8,36 (к, 1Η), 7,34 (к, 1Η), 7,32-7,30 (т, 1Η), 7,23-6,96 (т, 1Η), 5,76-5,65 (т, 1Η), 5,59 (й, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,14-5,04 (т, 2Η), 4,93 (й, 1=5,8 Гц, 1Η), 2,67 (!, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,46 (Ьг. к., 9Η).
Μδ (Е81) т/ζ: 410,1 (Μ+Η)+.
159Е. Получение (К)-трет-бутил-( 1 -(4-(4-амино-1 -(дифторметил)-Ш-пиразол-5 -ил)пиридин-2ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В круглодонную колбу добавляли (К)-трет-бутил-(1-(4-(1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (4,12 г, 10,06 ммоль), Ζη (2,63 г, 40,3 ммоль) ΜеΘΗ (40 мл) и ΑсΘΗ (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и делили между ЕЮАс (100 мл) и насыщ. раствором NаΗСΘз (100 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (100 мл) и насыщ. раствором №С1 (100 мл), сушили над Μ§δΘ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ιδ'Θ (0-30% ΜеΘΗ/СΗ2С12 градиент) с получением (К)-трет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3ен-1-ил)карбамата (3,37 г, 8,88 ммоль, 88% выход) в виде желтого масла.
!Η ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,73-8,68 (т, 1Η), 7,43 (к, 1Η), 7,36 (к, 1Η), 7,33 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 7,267,00 (т, 1Η), 5,80-5,67 (т, 1Η), 5,59 (Ьг. к., 1Η), 5,10 (к, 1Η), 5,07 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,88 (й, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,66 (!, 1=6,2 Гц, 2Η), 1,50-1,40 (т, 9Η).
Μδ (Е81) т/ζ: 380,1 (Μ+Η)+.
159Р. Получение трет-бутил-((1К)-1 -(4-( 1 -(дифторметил)-4-(2-метилбут-3 -енамидо)-Ш-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.
В круглодонную колбу добавляли (К)-Ίрет-бутил-(1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-1Η-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (3,37 г, 8,88 ммоль), ЕЮАс (20 мл), 2-метилбут-3-еновую кислоту (0,889 г, 8,88 ммоль) и пиридин (1,44 мл, 17,76 ммоль). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (7,93 мл, 13,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем делили между ЕЮАс (100 мл) и насыщ. раствором NаΗСΘз (100 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Μ§δΘ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ιδ'Θ (0-80% ЕЮАсШех градиент) с получением трет-бутил((1К)-1-(4-(1-(дифторметил)-4-(2-метилбут-3-енамидо)-Ш-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамата (3,33 г, 7,22 ммоль, 81% выход) в виде желтого масла. Оно представляло собой смесь 2 диастереомеров.
1Η ЯМР (500 МГц, СЮСЬ) δ 8,74 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 8,36 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,34-7,30 (т, 1Η), 7,28-7,24 (т, 1Η), 7,22-7,06 (т, 2Н), 5,98-5,83 (т, 1Η), 5,76-5,65 (т, 1Η), 5,51 (Ьг. к., 1Η), 5,28-5,18 (т, 2Н), 5,155,03 (т, 2Н), 4,86 (Ьг. к., 1Η), 3,22-3,04 (т, 1Η), 2,66 (Ьг. к., 2Н), 1,50-1,42 (т, 9Н), 1,33 (йй, 1=7,0, 4,5 Гц, 3Н).
- 210 030222
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 462,2 (М+Н)+.
1590 и 159Н. Получение трет-бутил-М-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата и трет-бутил-Ν[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-((1К)-1-(4-(1-(дифторметил)-4-(2-метилбут-3енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (3,33 г, 7,22 ммоль) и ΕΏΑο. В реакционную смесь добавляли катализатор Граббса второго поколения (1,531 г, 1,804 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере Αγ в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι5ί'.Ό (0-100% ΕΐΟΑс/Ηеx градиент и затем 100% ΕΏΑο). Два диастереомера разделяли. Соединение, которое снималось с колонки первым, представляло собой 1590, трет-бутил-N-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (490 мг, 1,13 ммоль, 15,7% выход).
'Η ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,72 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,80 (з, 1Η), 7,42 (з, 1Η), 7,27 (т, 1Η), 7,20 (Ьг. з., 1Η), 6,87 (з, 1Η), 6,41 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,77 (ббб, 1=15,2, 11,0, 4,0 Гц, 1Η), 4,89-4,70 (т, 2Η), 3,19-3,08 (т, 1Η), 3,03 (б, 1=12,5 Гц, 1Η), 2,03-1,92 (т, 1Η), 1,50 (з, 9Η), 1,20 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 434,1 (М+Н)+.
Соединение, которое снималось с колонки вторым, представляло собой 159Н, трет-бутил-Ν[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (460 мг, 1,06 ммоль, 14,7% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,71 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,83 (з, 1Η), 7,37 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,26 (б, 1=2,6 Гц, 1Η), 6,89 (з, 1Η), 6,68 (Ьг. з., 1Η), 6,28 (Ьг. з., 1Η), 5,84-5,69 (т, 1Η), 5,47-5,32 (т, 1Η), 4,82 (Ьг. з., 1Η), 3,11-2,90 (т, 2Η), 2,15-1,98 (т, 1Η), 1,52-1,44 (т, 9Η), 1,37 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 434,1 (М+Н)+.
1591. Получение трет-бутил-М-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
В 3-горлую круглодонную колбу добавляли трет-бутил-Ы-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (485 мг, 1,119 ммоль), ΕΏΗ (35 мл) и РЮ2 (127 мг, 0,559 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь с осторожностью фильтровали через ΘΕΟΤΕ® и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι5ί'.Ό (0-10% МеОН/СН2С12 градиент) с получением трет-бутил-М-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (370 мг, 0,850 ммоль, 76% выход) в виде бежевого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,75 (б, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,63 (з, 1Η), 7,46 (з, 1Η), 7,35 (з, 1Η), 7,31 (т, 1=3,5 Гц, 1Η), 6,81 (Ьг. з., 1Η), 5,81 (б, 1=7,9 Гц, 1Η), 4,88 (Ьг. з., 1Η), 2,62 (ϊ6, 1=6,5, 2,6 Гц, 1Η), 2,13-1,99 (т, 1Η), 1,90-1,77 (т, 1Η), 1,69-1,62 (т, 1Η), 1,56-1,51 (т, 1Η), 1,49-1,41 (т, 9Η), 1,31-1,17 (т, 1Η), 1,03 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,41 (б, 1=12,1 Гц, 1Η).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 436,1 (М+Н)+.
1591. Получение (95,13К)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-М-[(95,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (370 мг, 0,850 ммоль), диоксан (1 мл), МеОН (1 мл) и 4н. раствор НС1 (6,37 мл, 25,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением продукта в виде НС1 соли. Эту НС1 соль растворяли в МеОН и добавляли в предварительно промытый картридж ΑΟΙΕΕΝΤ® 51га1о5рЬегез 5ΡΕ РЬ-НСО3 МР Кезш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (95,13К)-13амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (285 мг, 0,850 ммоль, 100% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
159Κ. Получение (95,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(95,13К)-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (230 мг, 360 мкмоль, 42,3% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (331 мг, 0,850 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (95,13К)-13амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16- 211 030222
пентаен-8-она (285 мг, 0,850 ммоль).
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,90 (5, 1Н), 8,76 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,90 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,68 (ΐ, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,55-7,53 (т, 1Н), 6,39 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,03 (άά, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н), 2,73 (ΐά, 1=6,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,31 (ΐΐ, 1=12,8, 4,3 Гц, 1Н), 2,11-1,97 (т, 2Н), 1,671,44 (т, 2Н), 1,01 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,64 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 626,1 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,96 мин, чистота = 95,0%; Κι фактора Х1а = 14 нМ, Κι калликреина плазмы = 880 нМ.
Пример 160.
Получение (9К,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
160А. Получение трет-бутил-N-[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.
В 3-горлую круглодонную колбу добавляли трет-бутил-N-[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (450 мг, 1,038 ммоль), Е1ОН (35 мл) и Р1О2 (118 мг, 0,519 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь с осторожностью фильтровали через СЕПТЕ® и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18СО (0-10% МеОН/СН2С12 градиент) с получением трет-бутил-N-[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (300 мг, 0,689 ммоль, 66,4% выход) в виде бежевого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,73 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,40 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,49 (Ъг. 5., 1Н), 5,90 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,88 (Ъг. 5., 1Н), 2,25-2,14 (т, 1Н), 2,07 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 1,91-1,77 (т, 1Н), 1,47 (5, 11Н), 1,27 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,74 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 436,1 (М+Н)+.
160В. Получение (9К,13К)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
В круглодонную колбу добавляли Ίрет-бутил-N-[(9К,13К)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (300 мг,
0,689 ммоль), диоксан (1 мл), МеОН (1 мл) и 4н. раствор НС1 (6,37 мл, 25,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением продукта в виде НС1 соли. Эту НС1 соль растворяли в МеОН и добавляли в предварительно промытый картридж АСПЕКТ® 8ΐ^аΐо8рЬе^е5 8РЕ РЬ-НСО3 МР Ке5ш. Гравитационное фильтрование при элюции МеОН позволяло получить прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрирование позволяло получить (9К,13К)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (220 мг, 0,656 ммоль, 95% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
160С. Получение (9К,13К)-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,13К)-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (140 мг, 219 мкмоль, 33,4% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (255 мг, 0,656 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,13К)-13амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (225 мг, 0,656 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,83 (5, 1Н), 8,74 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,78-7,74 (т, 1Н), 7,69 (ΐ, 1Н), 7,68-7,66 (т, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,51 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,42 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,07 (άά, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 2Н), 1,641,50 (т, 2Н), 1,27 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,83 (ά, 1=13,6 Гц, 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 626,1 (М+Н)+.
- 212 030222
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 10,37 мин, чистота = 97,0%; Κι фактора ΧΙη =18 нМ, Κι калликреина плазмы = 3,200 нМ.
Пример 161.
Получение (9К, 138)-13 -{4-[5-хлор-2-(пиридин-3 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} 3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
В сосуд для микроволновой обработки добавляли (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,02 г, 0,035 ммоль), полученный согласно примеру 138, пиридин-3-илбороновую кислоту (4,76 мг, 0,039 ммоль), 3 М вод. раствор Κ3ΡО4 (0,035 мл, 0,106 ммоль) и ТНР (1 мл). Аг барботировали через реакционную смесь в течение нескольких мин и затем добавляли (ΌΐΒΡΕ)ΡάΟ2 (1,15 мг, 1,761 мкмоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 150°С в течение 1 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (3,21 мг, 12% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 566,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 8,79-8,68 (т, 4Н), 8,34 (ά1, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=8,0, 5,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (т, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (т, 2Н), 6,52 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 5,98-5,90 (т, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,74-2,64 (т, 1Н), 2,30-2,19 (т, 1Н), 2,10-1,93 (т, 2Н), 1,63-1,53 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,77-0,61 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 4,22 мин 99,8% чистота; Κι фактора ΧΙη =100 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,700 нМ.
Пример 162.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
162А. Получение пиримидин-4-ола
6-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-
6-{5-Хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол получали путем конденсации ΑСN (5 мл) раствора, содержащего 6-(2-азидо-5-хлорфенил)пиримидин-4-ол (0,9 г,
3,44 ммоль) и 2-метилбут-3-ин-2-ол (0,289 г, 3,44 ммоль) в присутствии Си2О (0,05 г). Продукт путем ИСО хроматографии на силикагеле с использованием гексанаЪЮАс в качестве элюентов получали в виде масла (0,5 г).
' Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,60-8,57 (т, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,56-7,53 (т, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 6,76-6,72 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 3,43-3,30 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Н).
Масло затем растворяли в АсОН (1 мл) и к нему добавляли 48% вод. раствор НВг (0,5 мл) и реакционную смесь укупоривали. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем концентрировали до смолистого твердого вещества и добавляли воду (10 мл). Твердое вещество выпадало в осадок, и его собирали путем декантирования раствора. Твердое вещество промывали несколько раз водой и оста- 213 030222
ток растворяли в МеОН и раствор концентрировали с получением 6-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (О,15 г, 13%) в виде пены.
ЬСМ8 ω/ζ= 332,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (4ОО МГц, СПС13) δ 11,51-11,О6 (т, 1Н), 8,33-8,О9 (т, 1Н), 7,9О-7,78 (т, 1Н), 7,71 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (т, 1Н), 6,87-6,68 (т, 1Н), 5,8О-5,66 (т, 1Н), 5,27-5,17 (т, 1Н), 2,12 (5, 6Н).
162В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1 .О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали (4,2 мг, 21% выход) в виде твердого вещества путем сочетания 6-{5-хлор-2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (О,О1 г, О,О3О ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (О,О1О г, О,О3О ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ИВИ, как описано в примере 56.
М8 т/ζ: 651,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,46-9,4О (т, 1Н), 8,88-8,82 (т, 1Н), 8,72-8,65 (т, 1Н), 8,4О-8,36 (т, 1Н), 8,О1-7,93 (т, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,68-7,61 (т, 1Н), 7,46-7,4О (т, 1Н), 6,63-6,57 (т, 1Н), 5,94-5,85 (т, 1Н), 5,7О-5,64 (т, 1Н), 5,15-5,О8 (т, 1Н), 2,71-2,61 (т, 1Н), 2,56(5, 3Н), 2,35-2,16 (т, 1Н), 2,О8-2,О4 (т, 4Н), 2,О7-1,79 (т, 1Н), 1,56-1,26 (т, 1Н), О,93-О,79 (й, 3Н), О,44-О,24 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,75 мин, чистота = 97%; К1 фактора Х1а = 1 нМ, К1 калликреина плазмы = 23О нМ.
Пример 163.
Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-(6-оксо-4-{2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил]фенил}-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-3-(Дифторметил)-9-метил-13-(6-оксо-4-{2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он получали (1,6 мг, 6,2% выход) в виде твердого вещества путем сочетания 6-{2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (О,О12 г, О,О4 ммоль) и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1 .О2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (О,О13 г, О,О4 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ИВИ, как описано в примере 56.
ЬСМ8 т/ζ: 626,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,46-9,42 (т, 1Н), 9,2О-9,15 (т, 1Н), 8,76-8,67 (т, 2Н), 7,89-7,83 (т, 2Н), 7,8О-7,73 (т, 3Н), 7,7О-7,64 (т, 1Н), 7,46-7,39 (т, 1Н), 6,42-6,36 (т, 1Н), 5,94-5,86 (т, 1Н), 2,7О-2,6О (т, 1Н), 2,31-2,18 (т, 1Н), 2,1О-1,94 (т, 1Н), 1,88-1,77 (т, 1Н), 1,52-1,28 (т, 2Н), О,91-О,82 (й, 3Н), О,49О,19 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,65 мин, чистота = 96%; К1 фактора Х1а = 1О нМ, К1 калликреина плазмы = 5,9ОО нМ.
Пример 164.
Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-13-(4-{5-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
ρ
(9К, 138)-3 -(Дифторметил)-13 -(4-{5-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали (8 мг, 26% выход) в виде твердого вещества путем сочетания 6- 214 030222
{5-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,015 г, 0,05 ммоль) и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,015 г, 0,05 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВи. описанной в примере 56.
ЬСМ8 т/ζ: 644,2 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, С1НО1)) δ 8,80-8,72 (т, 3Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,75-7,70 (т, 2Н), 7,66-7,60 (т, 2Н), 7,52-7,43 (т, 1Н), 6,44-6,41 (т, 1Н), 6,01-5,95 (т, 1Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,38-2,25 (т, 1Н), 2,08-1,92 (т, 2Н), 1,64-1,39 (т, 2Н), 1,07-0,95 (ά, 3Н), 0,79-0,54 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,22 мин, чистота = 99%; К1 фактора Х1а = 5 нМ, К1 калликреина плазмы = 1,100 нМ.
Пример 165.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
165А. Получение 6-(5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола.
К раствору 6-(5-хлор-2-(4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола, гидробромида (0,027 г, 0,068 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли А1С13 (0,090 г, 0,68 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 100°С в течение 10 мин охлаждали до к.т. Далее реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон и медленно добавляли МеОН (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. и реакционную смесь перемешивали до образования раствора. Добавляли 1н. раствор НС1 (1 мл) и полученную смесь концентрировали досуха. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 6-(5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол (0,012 г, 61,2% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 290,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1НО1)) δ 8,11 (5, 1Н), 7,82 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,72-7,67 (т, 1Н), 7,62-7,57 (т, 1Н),
7,44 (5, 1Н), 6,27 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н).
165В. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (1,42 мг, 4,9% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 162, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-гидрокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,012 г, 0,041 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,012 г, 0,041 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 572,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1НО1)) δ 8,88 (5, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 6,22 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,98 (άά, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,36-2,25 (т, 1Н), 2,11-1,96 (т, 2Н), 1,65-1,55 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,75-0,61 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,12 мин 97,7% чистота; К1 фактора Х1а =13 нМ, К1 калликреина плазмы = 750 нМ.
- 215 030222
Пример 166.
Получение 5-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)пиридин-3карбонитрила
5-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)пиридин-3 -карбонитрила, 2-трифторацетат (1,5 мг, 5% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 161, путем замены пиридин-3-илбороновой кислоты (4,76 мг, 0,039 ммоль) на (5-цианопиридин-3-ил)бороновую кислоту (5,73 мг, 0,039 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 591,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,84 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,64 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,08 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,54-7,47 (т, 3Н), 6,43 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,00-5,94 (т, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 2,74-2,66 (т, 1Н), 2,31-2,23 (т, 1Н), 2,11-1,94 (т, 2Н), 1,641,54 (т, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,75-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,86 мин 99,5% чистота; К1 фактора Х1а = 58 нМ, К1 калликреина плазмы = 6,500 нМ.
Пример 167.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (3,96 мг, 9,6% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 162, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола гидробромида (0,022 г, 0,057 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 13, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,017 г, 0,057 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 596,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,85 (8, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (т, 2Н), 7,72-7,67 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 6,17 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,98 (άά, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,34-2,24 (т, 1Н), 2,12-1,93 (т, 3Н), 1,66-1,40 (т, 2Н), 1,03-0,94 (т, 5Н), 0,81-0,58 (т, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,43 мин 98,0% чистота; К1 фактора Х1а = 3,2 нМ, К1 калликреина плазмы = 210 нМ.
Пример 168.
Получение метил-4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензоата
С1
- 216
030222
168А. Получение метил-4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензоата.
168В. Получение 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензойной кислоты.
Суспензию 4-хлор-6-метоксипиримидина (0,067 г, 0,466 ммоль) и (5-хлор-2(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0,1 г, 0,466 ммоль) в АСЫ (1,8 мл) продували Аг в течение нескольких мин, затем добавляли 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (0,47 мл, 0,94 ммоль) с последующим добавлением Рб(РЬ3Р)4 (0,027 г, 0,023 ммоль). Сосуд укупоривали и обрабатывали микроволнами при 130°С в течение 0,5 ч, затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить метил-4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензоат (0,086 г, 66% выход) в виде бесцветного масла.
М§ (Е§1) т/ζ: 279,0 (М+Н)+.
Водный слой после обработки нейтрализовали 1н. раствором НС1 с получением белой мутной суспензии. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой и сушили на воздухе с получением 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензойной кислоты (0,026 г, 21% выход) в виде белого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 265,0 (М+Н)+.
168С. Получение метил-4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)бензоата
Метил-4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)бензоат (0,046 г, 56% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 140В, путем замены 4-(5-хлор-2-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина на метил-4-хлор-2-(6-метоксипиримидин4-ил)бензоат (0,086 г, 0,309 ммоль).
М§ (Е§1) т/ζ: 265,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,19 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (т, 2Н), 6,57 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 3,76 (5, 3Н).
168Ό. Получение метил-4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}бензоататрифторацетата
Метил-4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензоат трифторацетат (0,067 г, 58% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием метил-4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)бензоата (0,046 г, 0,174 ммоль), полученного, как описано в примере 168С.
М§ (Е§1) т/ζ: 547,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,99 (5, 1Н), 8,74 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,62 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,59 (бб, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (бб, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 6,07 (бб, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 2,76-2,68 (т, 1Н), 2,41-2,33 (т, 1Н), 2,14-2,03 (т, 2Н), 1,67-1,58 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 1Н), 1,02 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,79-0,66 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,69 мин 99,9% чистота; Κι фактора Х1а = 27 нМ, Κι калликреина плазмы = 650 нМ.
Пример 169.
Получение (9К,13§)-13-{4-[3-хлор-6-(4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,13§)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (22 мг, 41,7% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 162, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2фторфенил)пиримидин-4-ола, гидробромида (0,030 г, 0,072 ммоль) и (9К,13§)-13-амино-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,025 г, 0,072 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М§ (Е§1) т/ζ: 618,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,87 (5, 1Н), 8,73 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,82 (ί, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,56-7,47 (т, 3Н), 6,54 (5, 1Н), 6,00 (бб, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,13 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 2,36-2,24 (т, 1Н), 2,14-1,95 (т, 2Н), 1,67-1,54 (т, 1Н), 1,53-1,41 (т, 1Н), 1,35 (ί,
- 217 030222
1=7,0 Гц, 3Н), 1,00 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,77-0,59 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -77,75 (з), -115,15 (з).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,32 мин 99,7% чистота; Κι фактора Х1а = 0,88 нМ, Κι калликреина плазмы = 95 нМ.
Пример 170.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,02 г, 42,8% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,021 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 14, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,022 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 614,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,85 (з, 1Н), 8,74 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (т, 2Н), 7,71 (з, 1Н), 7,577,47 (т, 3Н), 6,51 (з, 1Н), 6,00 (бб, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 2,37-2,24 (т, 1Н), 2,14-1,89 (т, 3Н), 1,67-1,39 (т, 2Н), 1,05-0,90 (т, 5Н), 0,77-0,60 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -77,75 (з), -115,19 (з).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,35 мин 99,2% чистота; Κι фактора Х1а = 0,93 нМ, Κι калликреина плазмы = 95 нМ.
Пример 171.
Получение (9К, 138)-13-{4-[3 -хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(0,016 г, 40,1% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 162, с использованием 6-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ола гидробромида (0,021 г, 0,057 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,02 г, 0,057 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 575,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,05 (з, 1Н), 8,77 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,85-7,79 (т, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,66 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,55 (бб, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 6,60 (з, 1Н), 6,08 (бб, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,06 (з, 3Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 2,45-2,34 (т, 1Н), 2,16-2,04 (т, 2Н), 1,70-1,44 (т, 2Н), 1,02 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,810,64 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЭ3ОЭ) δ -59,04 (з), -77,76 (з), -115,37 (з).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,30 мин 99,3% чистота; Κι фактора
Х1а = 12 нМ, Κι калликреина плазмы = 190 нМ.
- 218 030222
Пример 172.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (5,4 мг, 22,0% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,013 г, 0,040 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 14, и (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,012 г, 0,040 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 36.
М8 (Е81) т/ζ: 616,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ 8,17 (δ, 1Н), 7,84-7,73 (т, 3Н), 7,62-7,54 (т, 2Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,32 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,55 (δ, 1Н), 5,82 (йй, 1=12,8, 3,1 Гц, 1Н), 2,52-2,42 (т, 1Н), 2,38-2,27 (т, 1Н), 2,15-2,03 (т, 1Н), 1,97-1,81 (т, 2Н), 1,62-1,49 (т, 2Н), 1,26-1,10 (т, 4Н), 1,00-0,90 (т, 2Н), 0,73-0,63 (т, 2Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,18 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 0,36 нМ, Κι калликреина плазмы = 45 нМ.
Пример 173.
Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{3-Хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,0215 г, 56,3% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,018 г, 0,050 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 11, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,015 г, 0,050 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 642,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ 8,82 (δ, 1Н), 8,78 (δ, 1Н), 8,70 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,91-7,83 (т, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,59 (йй, 1=8,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (δ, 1Н), 6,65 (δ, 1Н), 6,00 (йй, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (δ, 3Н), 2,74-2,64 (т, 1Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 2,12-1,93 (т, 2Н), 1,66-1,39 (т, 2Н), 1,00 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,75-0,58 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1ЫОП) δ -62,57 (δ), -77,74 (δ), -114,95 (δ).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,64 мин 99,6% чистота; Κι фактора Х1а = 0,11 нМ, Κι калликреина плазмы = 13 нМ.
- 219 030222
Пример 174.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбонитрила трифторацетата
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,38)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила трифторацетат (0,0105 г, 0,015 ммоль, 23,13% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (0,02 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 12, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,019 г, 0,063 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 599,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ 8,93 (к, 1Н), 8,78-8,74 (т, 2Н), 7,93-7,86 (т, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,60 (йй, 1=8,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,99 (йй, 1=12,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,35-2,23 (т, 1Н), 2,13-1,95 (т, 2Н), 1,67-1,41 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,780,60 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СП3ОП) δ -77,72 (к), -114,94 (к).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,85 мин 99,2% чистота; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 6 нМ.
Пример 175.
Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{3-Хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,018 г, 44,8% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,019 г, 0,053 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 11, и (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,016 г, 0,053 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 33.
М8 (Е81) т/ζ: 645,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,81 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,78 (к, 1Н), 8,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,87 (йй, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,59 (йй, 1=8,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 6,00 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 2,12-1,92 (т, 2Н), 1,66-1,40 (т, 2Н), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,78-0,60 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СП3ОП) δ -62,59 (к), -77,76 (к), -114,95 (к).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,44 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а =
0,11 нМ, Κι калликреина плазмы = 12 нМ.
- 220 030222
Пример 176.
Получение 1 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 13δ)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3фторфенил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбонитрила трифторацетата
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-Ш-1,2,3триазол-4-карбонитрила трифторацетат (9 мг, 20,1% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбонитрила (18,89 мг, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 12, и (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 635,2 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙ)) δ 8,92 (5, 1Η), 8,81 (5, 1Η), 8,77 (й, 1=5,3 Гц, 1Η), 7,92-7,85 (т, 1Η), 7,817,48 (т, 5Η), 6,65 (5, 1Η), 6,00 (йй, 1=12,7, 4,5 Гц, 1Η), 2,76-2,65 (т, 1Η), 2,34-2,22 (т, 1Η), 2,10-1,95 (т, 2Η), 1,64-1,41 (т, 2Η), 0,99 (й, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,73-0,55 (т, 1Η).
19Р ЯМР (376 МГц, СМЮ) δ -77,28 (5), -(90,87-92,15) (т), -(96,05-97,42) (т), -114,86 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 9,02 мин 99,6% чистота; Κί фактора Х1а = 0,1 нМ, Κί калликреина плазмы = 7 нМ.
Пример 177.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,13δ)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-циклопропил-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (7,07 мг, 20,6% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-циклопропил-1Н1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,015 г, 0,045 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 14, и (9К,13δ)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,015 г, 0,045 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 650,5 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, СШО) δ 8,92 (5, 1Η), 8,76 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,86-7,47 (т, 7Н), 6,50 (5, 1Η), 6,04 (йй, 1=12,5, 4,4 Гц, 1Η), 2,77-2,66 (т, 1Η), 2,35-2,24 (т, 1Η), 2,10-1,87 (т, 3Н), 1,66-1,41 (т, 2Η), 1,02-0,89 (т, 5Η), 0,73-0,50 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СМЮ) δ -77,68 (5), -(90,26-91,77) (т), -(95,81-97,73) (т), -115,24 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,74 мин 99,8% чистота; Κί фактора Х1а = 0,50 нМ, Κί калликреина плазмы = 120 нМ.
- 221 030222
Пример 178.
Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-(4-{3-Хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,016 г, 46,0% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,015 г, 0,045 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 21, и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 0,045 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 660,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,86 (5, 1Н), 8,73 (4, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,52 (ΐ, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,86 (44, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,80-7,48 (т, 5Н), 6,96 (ΐ, 1=54,0 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 6,02 (44, 1=12,5, 4,4 Гц, 1Н), 2,76-2,66 (т, 1Н), 2,32-2,20 (т, 1Н), 2,09-1,92 (т, 2Н), 1,65-1,40 (т, 2Н), 0,99 (4, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,69-0,52 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -77,73 (5), -(90,24-92,35) (т), -(95,39-97,64) (т), -114,57 (4, 1=10,3 Гц), -115,06 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,91 мин 99,6% чистота; Κι фактора ΧΙα = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 16 нМ.
Пример 179.
Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-(4-{3-Хлор-6-[4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,015 г, 43,3% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 160, с использованием 6-(3-хлор-6-(4-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола (0,016 г, 0,047 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 21, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,014 г, 0,047 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 624,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,79 (5, 1Н), 8,72 (4, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,52 (ΐ, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,86 (44, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,59-7,51 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 6,97 (ΐ, 1=54,0 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 5,99 (44, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,75-2,64 (т, 1Н), 2,34-2,21 (т, 1Н), 2,12-1,93 (т, 2Н), 1,66-1,39 (т, 2Н), 1,00 (4, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,78-0,59 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1);О1)) δ -77,74 (5), -114,52 (4, 1=8,0 Гц), -115,03 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,79 мин 99,6% чистота; Κι фактора ΧΙα =
0,14 нМ, Κι калликреина плазмы = 16 нМ.
- 222 030222
Пример 180.
Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-[4-(3-Хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (3,35 мг, 15% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 161, путем замены пиридин-3-илбороновой кислоты (4,76 мг, 0,039 ммоль) на 4-метил-1-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)2,6,7-триокса-1-борабицикло[2.2.2]октан-1-уид лития (8,41 мг, 0,039 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 489,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 9,01 (5, 1Н), 8,73 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,08 (1, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,94 (й1, 1=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,54-7,44 (т, 4Н), 6,93 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 6,04 (йй, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,68 (т, 1Н), 2,42-2,32 (т, 1Н), 2,15-2,02 (т, 2Н), 1,67-1,57 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 1Н), 1,02 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,81-0,65 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,33 мин 99,0% чистота; Κι фактора ХЕ-1 = 360 нМ, Κι калликреина плазмы = 6,800 нМ.
Пример 181.
Получение 4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензойной кислоты
С1
К раствору метил-4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензоата трифторацетата (0,02 г, 0,030 ммоль), полученного, как описано в примере 168, в ЭСМ (0,5 мл) при 0°С добавляли ВВг3 (0,029 мл, 0,30 ммоль). Реакционная смесь становилась желтой суспензией. Через 10 мин холодную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и с осторожностью гасили МеОН. Реакционную смесь нагревали до к.т. и затем концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензойной кислоты трифторацетат (0,011 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 533,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 9,00 (5, 1Н), 8,74 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,61-7,56 (т, 2Н), 7,53 (йй, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,07 (йй, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 2,41-2,30 (т, 1Н), 2,16-2,00 (т, 2Н), 1,68-1,57 (т, 1Н), 1,55-1,43 (т, 1Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,79-0,62 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 5,54 мин 99,9% чистота; Κι фактора ХЕ-1 = 500 нМ.
- 223 030222
Пример 182.
Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-{6-оксо-4-[5-(пропан-2-ил)-2-[4-(трифторметил)1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
182А. Получение 4-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина.
4-Изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,21 г, 99%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119А, исходя из 2-бром-4-изопропиланилина.
М8 (ЕМ) т/ζ: 180 (М-С6Н10+Н)+.
182В. Получение 4-изопропил-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
4-Изопропил-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (511 мг, 46%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119В с использованием 4-изопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилина.
М8 (ЕМ) т/ζ: 244,1 (М+Н)+.
182С. Получение 4-(5-изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-6метоксипиримидина.
4-(5-Изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (522 мг, 68%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119С с использованием 4-изопропил-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
М8 (ЕМ) т/ζ: 364,1 (М+Н)+.
182Ό. Получение 6-(5-изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4ола.
6-(5-Изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол (459 мг, 91%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119Ό с использованием 4-(5-изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидина.
М8 (ЕМ) т/ζ: 350,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 12,53 (Ьг. з., 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,58-7,50 (т, 2Н), 7,47-7,44 (т, 1Н), 6,54 (з, 1Н), 3,15-3,03 (т, 1Н), 1,38-1,30 (т, 6Н).
182Е. Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-13-{6-оксо-4-[5-(пропан-2-ил)-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, трифторацетата
(9К,138)-3-(Дифторметил)-9-метил-13-{6-оксо-4-[5-(пропан-2-ил)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил] фенил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, трифторацетат (1,6 мг, 3,4%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56 с использованием 6-(5-изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (21 мг, 0,060 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (ЕМ) т/ζ: 668,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-Л6) δ 9,39 (з, 1Н), 9,17 (з, 1Н), 8,76 (з, 1Н), 8,70 (Л, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,09-7,94 (т, 1Н), 7,91-7,80 (т, 1Н), 7,73-7,60 (т, 3Н), 7,43 (Л, 1=4,7 Гц, 1Н), 6,39 (з, 1Н), 5,90 (Л, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,09 (Л!, 1=13,9, 6,8 Гц, 1Н), 2,64 (Л, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,29 (!, 1=12,7 Гц, 1Н), 2,09-2,01 (т, 1Н), 1,87-1,80 (т, 1Н), 1,52-1,43 (т, 1Н), 1,30 (Л, 1=6,9 Гц, 5Н), 0,87 (Л, 1=6,9 Гц, 2Н), 0,37 (Ьг. з., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 2,00 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а =500 нМ.
- 224 030222
Пример 183. Получение
(9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,068 г, 18,7%) в виде белого твердого вещества получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,188 г, 0,549 ммоль), описанного для промежуточного соединения 15, и (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,166 г, 0,549 ммоль), описанного для промежуточного соединения 34.
М8 (Е81) т/ζ: 627,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, (Ίλ()Ι)ί δ 8,84 (ά, >0,7 Гц, 1Н), 8,72 (ά, >5,1 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,91 (ά, >2,4 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,82-7,76 (т, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,16 (άά, >5,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,53 (ά, >0,9 Гц, 1Н), 5,78 (άά, >12,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,70-2,57 (т, 1Н), 2,40 (ά, >12,8 Гц, 1Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 2,04-1,94 (т, 1Н), 1,64 (ά, >6,8 Гц, 1Н), 1,48-1,32 (т, 2Н), 1,15 (ά, >6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,04 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 0,15 нМ, Κι калликреина плазмы = 18 нМ.
Пример 184.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбонитрила
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбонитрил (8 мг, 13,5%) в виде белого твердого вещества получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-16-карбонитрила, как описано в примере 130, путем замены 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола на 6-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ол, описанный для промежуточного соединения 15.
ЬСМ8 (Е81) т/ζ: 684,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ 8,82 (ά, >0,7 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,90 (ά, >2,4 Гц, 2Н), 7,83-7,75 (т, 3Н), 7,73-7,43 (т, 2Н), 6,48 (ά, >0,4 Гц, 1Н), 5,76 (άά, >13,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,60-2,42 (т, 2Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 1,88 (άΐ, >7,2, 3,7 Гц, 1Н), 1,64-1,53 (т, 1Н), 1,42 (ά, >8,1 Гц, 1Н), 1,20 (Ьг. 5., 1Н), 1,13 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 9,31 мин, чистота = 98%; Κι фактора Х1а = 0,10 нМ, Κι калликреина плазмы = 15 нМ.
- 225 030222
Пример 185.
Получение (9К,13Б)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,13Б)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (0,16 г, 27%) в виде белого твердого вещества получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,308 г, 0,902 ммоль), описанного для промежуточного соединения 15, и (9К,13Б)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она (0,27 г, 0,902 ммоль), описанного для промежуточного соединения 42.
ΩϋΜδ (ЕБ1) т/ζ: 624,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,84 (ά, Л=0,9 Гц, 1Н), 8,71 (ά, Л=5,5 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,91 (ά, .1 2.2 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,80-7,75 (т, 1Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,16 (άά, Л=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,53 (ά, .1 0.7 Гц, 1Н), 5,78 (άά, Л=12,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,18 (5, 3Н), 2,69-2,55 (т, 1Н), 2,40 (ά, Л=11,9 Гц, 1Н), 2,11 (άά, Л=13,3, 3,6 Гц, 1Н), 2,00 (άά, Л=14,0, 3,6 Гц, 1Н), 1,64 (ά, Л=7,0 Гц, 1Н), 1,50-1,29 (т, 2Н), 1,15 (ά, .1 6.8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,07 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 0,14 нМ, Κι калликреина плазмы = 18 нМ.
Пример 186.
Получение (9Б,13Б)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
186А. Получение трет-бутил-Ы-[(9Б,13Б)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата
Ре2(С2О4)3-6Н2О (1,910 г, 3,95 ммоль) растворяли в воде (75 мл), затем продували Аг (3х). БЕЬЕСТОТОР® (1398 мг, 3,95 ммоль) добавляли с последующим добавлением трет-бутил-Ы-[(9К,10Е,13Б)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13ил]карбамата, полученного, как описано для промежуточного соединения 32Е (523 мг, 1,32 ммоль), в АСЫ (75 мл). ЫаВН4 (398 мг, 10,53 ммоль) добавляли порциями и раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 30% вод. раствором ЫН4ОН (40 мл), экстрагировали добавлением 500 мл 10% ΜеΟН в Ωί','Μ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали методом обращеннофазовой хроматографии с получением смеси трет-бутил-Ы-[(9Б,13Б)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата и трет-бутилЫ-[(9К,13Б)-11-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамата (130 мг) в виде твердого вещества. Далее очистка методом хиральной обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить трет-бутил-Ы-[(9Б,13Б)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо3.47.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (59 мг, 10% выход) в виде единственного изомера в виде белого твердого вещества.
- 226 030222
186В. Получение (98,138)-13-амино-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору трет-бутил-Ы-[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (96 мг, 0,230 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТРА (0,709 мл, 9,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали с получением (98,138)-13-амино-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата в виде бледно-желтого твердого вещества, которое затем растворяли в МеОН, пропускали через РЬ-НСО3 МР 8РЕ 500 мг на 6 мл пробирку и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали с получением (98,138)-13-амино-10-фтор-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (72 мг, 99% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 318,08 (М+Н)+.
186С. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
((98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она) трифторацетат (7,7 мг, 39% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 184, путем замены метил-(10К,148)-14-амино-10-метил-9-оксо-8,16диазатрицикло[13.3.1.02,6]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-4-карбоксилата на (98,138)-13-амино-10фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он.
М8 (Е81) т/ζ: 608,08 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СВ;ОВ) δ 9,10 (к, 1Н), 8,77 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 7,91 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (т, 1Н), 7,69-7,64 (т, 1Н), 7,56 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 6,39 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,25 (йй, 1=12,1, 5,9 Гц, 1Н), 5,46-5,23 (т, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 3,22-3,11 (т, 1Н), 2,36-2,19 (т, 2Н), 1,86-1,68 (т, 1Н), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,75-0,51 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,33 мин, чистота = > 97%; К1 фактора Х1а = 0,37 нМ, К1 калликреина плазмы = 30 нМ.
Пример 187.
Получение (9К, 138)-3 -(дифторметил)-13 -(4-{5-этил-2-[4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
187А. Получение 4-этил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина.
4-Этил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-Диоксаборолан-2-ил)анилин (0,638 г, 52%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119А, исходя из 2-бром-4-этиланилина.
М8 (Е81) т/ζ: 166,0 (М-С6Н10+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,44 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,08 (йй, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,57 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (Ьг. к., 2Н), 1,38-1,33 (т, 12Н), 1,27 (к, 2Н), 1,21-1,16 (т, 3Н).
187В. Получение 4-этил-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина.
4-Этил-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (611 мг, 60%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119В, с использованием 4-этил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилина.
М8 (Е81) т/ζ: 230,1 (М+Н)+.
187С. Получение 4-(5-этил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина.
4-(5-Этил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (430 мг, 46%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119С, с использованием 4-этил-2-(6метоксипиримидин-4-ил)анилина.
М8 (Е81) т/ζ: 350,1 (М+Н)+.
- 227 030222
187Ό. Получение 6-(5-изопропил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4ола.
6-(5-Этил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол (345 мг, 84%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 119Ό, с использованием 4-(5-этил-2-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-6-метоксипиримидина.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 336,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 12,80 (Ьг. к., 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 7,59-7,41 (т, 3Н), 6,53 (к, 1Н), 2,83 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,34 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
187Е. Получение (9К,138)-3-(дифторметил)-13-(4-{5-этил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-3-(Дифторметил)-13-(4-{5-этил-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,9 мг, 2,0%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-этил-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (21 мг, 0,060 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,060 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 654,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,40 (к, 1Н), 9,18 (к, 1Н), 8,78-8,65 (т, 2Н), 8,09-7,93 (т, 1Н), 7,907,83 (т, 1Н), 7,72-7,65 (т, 3Н), 7,59 (άά, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 6,38 (к, 1Н), 5,90 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 2,28 (1, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,09-2,00 (т, 1Н), 1,89-1,79 (т, 1Н), 1,47 (ά1, 1=12,2, 6,4 Гц, 1Н), 1,38-1,23 (т, 4Н), 0,88 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,36 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С): время удерживания = 1,896 мин 100% чистота; Κι фактора Жа =110 нМ.
Пример 188.
Получение (98,138)-13-{4-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(98,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (9,33 мг, 32% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 186, путем замены 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]пиримидин-4-ола на 6-[3-хлор-6-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-фторфенил]пиримидин-4-ол, полученный, как описано для промежуточного соединения 10.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 626,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 9,10 (к, 1Н), 8,78 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,34 (к, 1Н), 7,88 (άά, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,53-7,48 (т, 2Н), 6,63 (к, 1Н), 6,27 (άά, 1=11,8, 6,3 Гц, 1Н), 5,44-5,25 (т, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 3,23-3,12 (т, 1Н), 2,35-2,21 (т, 2Н), 1,85-1,69 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,75-0,52 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,41 мин, чистота = >99%; Κι фактора ΧΙη = 0,15 нМ, Κι калликреина плазмы = 19 нМ.
Пример 189.
Получение (9К,138)-13-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
- 228 030222
189А. Получение 5-хлор-6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
К раствору 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (100 мг, 0,325 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, в ΑСN (3,24 мл) добавляли Ра1аи'сЫог (82 мг, 0,389 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч и затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЕЮАс/Нех позволяла получить белое твердое вещество массой 0,135 г.
Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить белое твердое вещество. Твердое вещество делили между насыщ. раствором NаΗСО3 и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 5-хлор-6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4ола (63 мг, 57%) в виде бежевого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 342 (М+Н)+, 344,1 (М+2+Н)+ и 346,0 (М+4+Н)+.
11 ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,09 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,66-7,61 (т, 2Н), 7,55-7,50 (т, 1Н).
189В. Получение (9К,138)-13-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{5-Хлор-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (0,0071 г, 23%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола на 5-хлор-6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ол.
М8 (Е81) т/ζ: 624 (М+Н)+, 626,3 (М+2+Н)+ и 628,2 (М+4+Н)+.
11 ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9,15 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,63 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,83-7,73 (т, 3Н), 7,62 (5, 1Н), 7,53 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 5,88-5,78 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 2,62-2,52 (т, 1Н), 2,32-2,21 (т, 1Н), 2,08-1,98 (т, 1Н), 1,87-1,78 (т, 1Н), 1,47-1,36 (т, 1Н), 1,33-1,21 (т, 1Н), 0,81 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,45-0,29 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,03 мин, чистота = 99,5%; К1 фактора Х1а = 0,46 нМ, К1 калликреина плазмы = 29 нМ.
Пример 190.
Получение (9К, 138)-3 -(дифторметил)-13 -(4-{4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К, 138)-3 -(Дифторметил)-13 -(4-{4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали (0,72 мг, 6% выход) в виде твердого вещества путем сочетания 6-{4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,006 г, 0,018 ммоль) и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,006 г, 0,018 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВи. как описано в примере 56.
ЬСМ8 т/ζ: 644,2 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,83-8,77 (т, 2Н), 8,73-8,69 (т, 1Н), 7,91-7,86 (т, 1Н), 7,75-7,72 (т, 2Н), 7,68-7,49 (т, 4Н), 6,05-5,96 (т, 1Н), 2,75-2,62 (т, 1Н), 2,30-2,18 (т, 1Н), 2,05-1,94 (т, 2Н), 1,64-1,36 (ά, 3Н), 1,02-0,94 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 8,75 мин, чистота = 98%; К1 фактора Х1а = 110 нМ.
- 229 030222
Пример 191. Получение
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (10,8 мг, 18,4%) в виде белого твердого вещества получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4ола (0,024 г, 0,079 ммоль), описанного для промежуточного соединения 9, и (9К,138)-13-амино-3(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,024 г, 0,079 ммоль), описанного для промежуточного соединения 34.
ЬСМ8 (Ε8Ι) т/ζ: 593,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,78-8,69 (т, 1Н), 8,42-8,33 (т, 2Н), 7,92-7,86 (т, 2Н), 7,80-7,74 (т, 1Н), 7,69-7,64 (т, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,21 (άά, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,51-6,43 (т, 1Н), 5,77 (άά, 1=12,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,62 (άάά, 1=9,5, 6,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,48-2,38 (т, 1Н), 2,22-2,11 (т, 1Н), 2,06-1,97 (т, 1Н), 1,69-1,59 (т, 1Н), 1,42-1,33 (т, 2Н), 1,15 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А) время удерживания = 7,77 мин, чистота = 96%; Κι фактора ΧΙη = 0,19 нМ, Κι калликреина плазмы = 22 нМ.
Пример 192.
Получение (9К, 138)-13-[4-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
192А. Получение 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола.
6-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола гидробромид, полученный, как описано для промежуточного соединения 4, делили между Ε1ОΑс и насыщ. раствором NаНСО3. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в НьО и обрабатывали ультразвуком. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали НьО и сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола в виде белого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 243,0 (М+Н)+ и 245,0 (М+2+Н)+.
192В. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(0,0092 г, 30%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола (10,8 мг, 0,045 ммоль) и (9К,138)-13амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (0,015 г, 0,045 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 561,1 (М+Н)+ и 563,1 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 9,09 (5, 1Н), 8,77 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2,25Н), 7,67-7,60 (т, 1,5Н), 7,56-7,52 (т, 1,25Н), 7,14 (ά1, 1=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 6,11-6,04 (т, 1Н), 2,76-2,69 (т, 1Н), 2,42-2,33 (т, 1Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 1,66-1,56 (т, 1Н), 1,56-1,46 (т, 1Н), 1,01 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,73-0,60 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, С1ХО1)) δ -114,75 (ά, 1=4,3 Гц), -115,47 (ά, 1=4,3 Гц), -77,66 (5).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 8,38 мин, чистота = 99,7%; Κι фактора ΧΙη = 30 нМ, Κι калликреина плазмы = 670 нМ.
- 230 030222
Пример 193.
Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-фенилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-[4-(5-Хлор-2-фенилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (5 мг, 21% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 161, путем замены пиридин-3-илбороновой кислоты (4,76 мг, 0,039 ммоль) на фенилбороновую кислоту (4,72 мг, 0,039 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 565,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,92 (8, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,66 (8, 1Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,48 (8, 1Н), 7,41 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (т, 3Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 6,08 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 5,94 (άά, 1=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 2,73-2,65 (т, 1Н), 2,34-2,24 (т, 1Н), 2,10-1,94 (т, 2Н), 1,631,54 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,74-0,59 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 12,43 мин 98,2% чистота; К! фактора Х1а =160 нМ, К1 калликреина плазмы = 4,700 нМ.
Пример 194.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (5 мг, 4,9%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 15, и (9К,138)13-амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,16-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 43.
М8 (Е81) т/ζ: 660,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, метанолШ4) δ 8,84 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 8,65 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,27 (ΐ, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,92 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,82-7,77 (т, 2Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 6,50 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,79 (άά, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,58-2,48 (т, 2Н), 2,22-2,14 (т, 1Н), 1,92-1,87 (т, 1Н), 1,64-1,57 (т, 2Н), 1,17 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12-1,03 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,10 мин, чистота = 90%; К1 фактора Х1а = 0,13 нМ, К1 калликреина плазмы = 66 нМ.
Пример 195.
Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-этил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
195А. Получение 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для промежуточного соединения 22, заменяя Ме1 на ЕН.
- 231 030222
М8 (Е81) т/ζ: 275,1 (М+Н)+ и 277,1 (М+2+Н)+.
195В. Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-этил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил]-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата.
(9К, 13 8)-13-[4-(5-Хлор-1 -этил-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, трифторацетат (10,8 мг, 25%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 593,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,12 (δ, 1Н), 8,76 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,89 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,83-7,73 (т, 2Н), 7,69-7,50 (т, 2Н), 7,45-7,41 (т, 1Н), 6,73 (δ, 1Н), 6,12 (йй, 1=12,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,39-4,26 (т, 2Н), 2,77-2,72 (т, 1Н), 2,44-2,35 (т, 1Н), 2,14-2,05 (т, 2Н), 1,65-1,50 (т, 2Н), 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 2Н), 0,67 (Ьг. δ., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,69 мин, чистота = >99%; Κι фактора Х1а =110 нМ, Κι калликреина плазмы = 8,400 нМ.
Пример 196.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
196А. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-3-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (760 мг, 0,975 ммоль, 74% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,452 г, 1,323 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, и (9К,138)-9-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она (0,550 г, 1,323 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 19.
М8 (Е81) т/ζ: 740,6 [М+Н]+.
196В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
К раствору (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (760 мг, 1,027 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл) добавляли ТРА (1,0 мл, 12,98 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,138)-13-(4-{5хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (480 мг, 92% выход).
'II ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,26 (δ, 1Н), 9,21 (δ, 1Н), 8,63 (Ьг. δ., 1Н), 8,49 (Ьг. δ., 1Н), 7,96 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (т, 2Н), 7,47 (Ьг. δ., 1Н), 7,24 -6,98 (т, 1Н), 6,48 (δ, 1Н), 5,97 (Ьг. δ., 1Н), 3,45-3,36 (т, 2Н), 2,72 (Ьг. δ., 1Н), 2,32-2,15 (т, 2Н), 1,80 (Ьг. δ., 1Н), 1,52 (Ьг. δ., 1Н), 1,38 (Ьг. δ., 1Н), 0,92 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,59 (Ьг. δ., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 610,1 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,57 мин, чистота = 97,0%; Κι фактора Х1а = 1,9 нМ, Κι калликреина плазмы = 205 нМ.
- 232 030222
Пример 197.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (6,9 мг, 16% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 196, с использованием (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 575,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,46 (Ъг. 5., 1Н), 8,76 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,91 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,80 (Ъг. 5., 1Н), 7,62 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,53 (Ъг. 5., 1Н), 6,70 (Ъг. 5., 1Н), 5,95 (Ъг. 5., 1Н), 4,09 (Ъг. 5., 3Н), 2,71 (Ъг. 5., 1Н), 2,32 (Ъг. 5., 1Н), 2,05 (Ъг. 5., 2Н), 1,62 (Ъг. 5., 1Н), 1,46 (Ъг. 5., 1Н), 1,03 (Ъг. 5., 3Н), 0,77 (Ъг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,71 мин, чистота = >99%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 8 нМ.
Пример 198.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат (9,7 мг, 33% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 196, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 35.
М8 (Е81) т/ζ: 610,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,42 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,89 (άά, 1=8,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (т, 2Н), 7,65-7,46 (т, 4Н), 7,38 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,71 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,81 (άά, 1=12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,56-2,44 (т, 1Н), 2,40-2,25 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 1,94-1,82 (т, 1Н), 1,63-1,47 (т, 2Н), 1,27-1,17 (т, 1Н), 1,15 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,62 мин, чистота = > 99%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 4 нМ.
Пример 199.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
199А. Получение 6-(5-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола. 6-(5-Хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ол (25 мг, 62%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для промежуточного соединения 22, заменяя Ме1 на 2-бром- 233 030222
1,1,1-трифторэтан.
М8 (Е81) т/ζ: 329 (М+Н)+ и 331(М+2+Н)+.
199В. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетат (14,5 мг, 25%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола и (9К,138)-13амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 647,2 (М+Н)+ и 649,2 (М+2+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,17 (з, 1Н), 8,74 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,27-8,19 (т, 1Н), 7,97 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,84-7,72 (т, 2Н), 7,68-7,57 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 6,77 (з, 1Н), 6,14 (бб, 1=12,9, 4,3 Гц, 1Н), 5,515,37 (т, 2Н), 2,77-2,70 (т, 1Н), 2,45-2,35 (т, 1Н), 2,08 (!, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,64-1,51 (т, 2Н), 1,00 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,68 (Ьг. з., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,21 мин, чистота = >99%; Κι фактора Х1а = 57нМ, Κι калликреина плазмы = 1,500 нМ.
Пример 200.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (22,1 мг, 44% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 198, путем замены 6-[3-хлор-2-фтор-6-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола на 6-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ол, полученный, как описано для промежуточного соединения 20.
М8 (Е81) т/ζ: 593,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,38 (з, 1Н), 8,73-8,65 (т, 2Н), 7,84 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,42 (т, 6Н), 6,46 (з, 1Н), 5,88 (бб, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 2,71-2,58 (т, 1Н), 2,32-2,19 (т, 1Н), 2,04-1,89 (т, 2Н), 1,60-1,47 (т, 1Н), 1,45-1,30 (т, 1Н), 0,94 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,60 (Ьг. з., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,93 мин, чистота = > 99%; Κι фактора Х1а = 0,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 10 нМ.
Пример 201.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (10,5 мг, 40% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 200, путем замены (9К, 138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она на (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано для промежуточного соединения 35.
М8 (Е81) т/ζ: 592,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,39 (з, 1Н), 8,09 (з, 1Н), 7,86 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,42 (т, 7Н), 7,34
- 234 030222
(й, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 5,76 (йй, 1=12,8, 3,1 Гц, 1Н), 2,51-2,38 (т, 1Н), 2,36-2,21 (т, 1Н), 2,11-1,99 (т, 1Н), 1,90-1,77 (т, 1Н), 1,58-1,41 (т, 2Н), 1,21-1,03 (т, 4Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,50 мин, чистота = >99%; Κί фактора Х1а = 0,1 нМ, Κί калликреина плазмы = 6 нМ.
Пример 202.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-фтор-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
202А. Получение 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-фторпиримидин-4-ола.
К раствору 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (100 мг, 0,325 ммоль) в СНзСN (2 мл) добавляли 8ЕЬЕСТОТОР® (115 мг, 0,325 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч, затем ИМР (0,5 мл) добавляли для растворения смеси. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии. Затем чистые фракции концентрировали, остаток делили между ЕЮАс и насыщ. раствором NаНСΟз и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2ж). Объединенные органические слои сушили М§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)-5-фторпиримидин-4-ола (13 мг, 12,3% выход) в виде беловатой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 326,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,94 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,76 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=8,6 Гц, 1Н).
202В. Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-фтор-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-фтор-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (3 мг, 10% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5фторпиримидин-4-ола.
М8 (Е81) т/ζ: 608,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ΠλΟΙί) δ 8,78-8,68 (т, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,86 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (т, 1Н), 7,71 (й, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,52 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,00 (йй, 1=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,36-2,23 (т, 1Н), 2,14-1,96 (т, 2Н), 1,67-1,54 (т, 1Н), 1,53-1,41 (т, 1Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,68 (т., 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СШО) δ -77,46 (5), -147,07 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,43 мин, чистота = 93%; Κί фактора Х1а = 0,12 нМ, Κί калликреина плазмы = 13 нМ.
Пример 203.
Получение (9К,13δ)-13-{5-бром-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
203А. Получение 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-фторпиримидин-4-ола.
К раствору 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (100 мг,
0,325 ммоль) в СНзСN (2 мл) добавляли ΝΕδ (63,5 мг, 0,357 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делили между ИСМ и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ИСМ (2ж). Объединенные органические слои концентрировали и затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 5-бром-6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1- 235 030222
ил)фенил)пиримидин-4-ола (117 мг, 93% выход) в виде белой пены.
М8 (Е81) т/ζ: 388,0 (М+Н)+.
'ίί ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,11 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,66-7,63 (т, 1Н), 7,63-7,62 (т, 1Н), 7,53 (й, 1=8,4 Гц, 1Н).
203В. Получение (9К,138)-13-{5-бром-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{5-Бром-4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (4 мг, 13% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 5-бром-6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола, полученного, как описано в примере 203А.
М8 (Е81) т/ζ: 670,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,87 (к, 1Н), 8,73 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 7,80-7,64 (т, 4Н), 7,577,45 (т, 2Н), 5,99 (йй, 1=12,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 2,72 (т, 1Н), 2,40-2,22 (т, 1Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,69-1,55 (т, 1Н), 1,49 (ΐ, 1=10,0 Гц, 1Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,69 (т,1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,12 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 4,6 нМ, Κι калликреина плазмы = 220 нМ.
Пример 204.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-3-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
204А. Получение 6-(5-хлор-3-фтор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин4-ола.
6-(5-Хлор-3 -фтор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для промежуточного соединения 15, исходя из 2-бром-4хлор-6-фторанилина вместо 2-бром-4-хлоранилина.
М8 (Е81) т/ζ: 360,0 (М+Н)+.
204В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-3-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-3-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (25 мг, 23,4%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-3-фтор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол1 -ил)фенил)пиримидин-4-ола и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 575,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,83 (к, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 8,60 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,72-7,53 (т, 5Н), 7,437,38 (т, 1Н), 6,36 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,89 (йй, 1=12,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,60 (1Д 1=6,7, 3,0 Гц, 1Н), 2,14 (ΐΐ, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Н), 1,98-1,82 (т, 2Н), 1,53-1,30 (т, 2Н), 0,88 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,51 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,04 мин, чистота = 99,5%; Κι фактора Х1а = 6,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,700 нМ.
- 236 030222
Пример 205.
Получение (10К,14§)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02’6]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она
(10К,14§)-14-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она трифторацетата (0,0076 г, 36%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 46, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил}пиримидин-4-ола, полученного, как описано в примере 15В, (10К,14§)-14-амино-10-метил-5,8диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 38, и 4-бромпиридин-3-амина, описанного для промежуточного соединения
38В.
М§ (Е§1) т/ζ: 620,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,81 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,77 (5, 2Н), 8,29 (5, 1Н), 8,08 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,91-7,84 (т, 2Н), 7,82-7,60 (т, 4Н), 7,42-7,34 (т, 1Н), 6,49 (б, 1=0,4 Гц, 1Н), 5,80 (бб, 1=13,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,64-2,51 (т, 1Н), 2,39-2,26 (т, 1Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 1,99-1,88 (т, 1Н), 1,63-1,30 (т, 3Н), 1,16 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,87 мин, чистота = 90%; Κι фактора Х1а = 0,11 нМ, Κι калликреина плазмы = 11 нМ.
Пример 206.
Получение (10К,14§)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она
(10К,14§)-14-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она трифторацетат
(0,0062 г, 31%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 205, с использованием 6-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 9Е.
М§ (Е§1) т/ζ: 586,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,70 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,37-8,28 (т, 2Н), 7,93-7,84 (т, 3Н), 7,75 (бб, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (т, 3Н), 7,43-7,35 (т, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 5,82 (бб, 1=13,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,63-2,52 (т, 1Н), 2,41-2,28 (т, 1Н), 2,20-2,08 (т, 1Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,65-1,45 (т, 2Н), 1,41-1,29 (т, 1Н), 1,17 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,26 мин, чистота = 90%; Κι фактора Х1а = 0,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 17 нМ.
Пример 207.
Получение (9К, 13§)-13-[4-(6-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 237
030222
2О7А. Получение 6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазола.
4-Бром-6-хлор-1Н-бензо[й]имидазол (О,6ОО г, 2,59 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (О,79О г, 3,11 ммоль), КОАс (О,763 г, 7,78 ммоль) добавляли к диоксану (1О,9 мл). После барботирования Аг через раствор в течение 2 мин добавляли комплекс Рй(йрр1)С12СН2С12 (О,1О6 г, О,13О ммоль) и смесь нагревали при 11О°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и делили между ЕЮАс и водой. Органическую фазу разделяли и промывали насыщ. раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного темного твердого продукта, который использовали далее в следующую реакцию.
М8 (Е81) т/ζ: 197,О (М-С6Н1О+Н)+.
2О7В. Получение 6-хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазола.
4-Хлор-6-метоксипиримидин (О,562 г, 3,89 ммоль), 6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол (О,722 г, 2,59 ммоль) и 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (О,549 г, 5,18 ммоль) в ИМЕ (2О,74 мл), ЕЮН (2,59 мл) продували Аг в течение нескольких мин. Затем добавляли аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (О,212 г, О,259 ммоль) и нагревали до 9О°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием ЕЮАс и МеОН в качестве элюентов с получением 6-хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)1Н-бензо[й]имидазола (148 мг, 22%).
М8 (Е81) т/ζ: 261,1 (М+Н)+ и 263,1 (М+2+Н)+.
ΊI ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 8,93 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,36 (Ьг. 5., 1Н), 8,2О (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 4,О2 (5, 3Н).
2О7С. Получение 6-(6-хлор-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)пиримидин-4-ола.
К прозрачному раствору 6-хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазола (О,148 г, О,568 ммоль) в АсОН (2,88 мл) добавляли 63% вод. раствор НВг (О,548 мл, 4,54 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 8О°С. Через 1 ч раствор охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс (1О мл), затем гасили насыщ. вод. раствором ЫаНСО3 (2О мл). Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х 1О мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1О мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с петролейным эфиром, фильтровали и сушили в вакууме с получением 6-(6-хлор-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)пиримидин-4-ола в виде бежевого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 247 (М+Н)+ и 249 (М+2+Н)+.
Ίΐ ЯМР (4ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 8,39 (5, 1Н), 8,35-8,28 (т, 1Н), 8,О3 (й, 1=2,О Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=2,2 Гц, 2Н).
2О7Э. Получение (9К,138)-13-[4-(6-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил]-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-[4-(6-Хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (О,7 мг, О,77%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(6-хлор-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)пиримидин-4-ола и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 3О.
М8 (Е81) т/ζ: 565 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,43 (5, 1Н), 9,О7 (Ьг. 5., 1Н), 8,76 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,43 (Ьг. 5., 1Н), 8,1О (й, 1=17,7 Гц, 1Н), 7,99-7,9О (т, 2Н), 7,82-7,73 (т, 2Н), 7,44 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 5,99 (й, 1=11,О Гц, 1Н), 2,О9 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 1,98 (Ьг. 5., 1Н), 1,55 (Ьг. 5., 4Н), 1,4О (Ьг. 5., 1Н), О,9О (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,2О мин, чистота = 1ОО%; К1 фактора Х1а =12О нМ.
Пример 2О8.
Получение метил-4-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-4-ил] пиперидин-1 -карбоксилата
- 238 030222
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиперидин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8он, полученный, как описано в примере 328 (0,015 г, 0,023 ммоль), метилхлорформиат (2,2 мг, 0,023 ммоль), и Ε!зN (0,016 мл, 0,114 ммоль) растворяли в ΈΗΤ (1 мл) и перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением метил-4-[(9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-4-ил]пиперидин-1-карбоксилата (10 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 717,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, СЩС)П) δ 8,69-8,64 (т, 1Η), 8,63-8,57 (т, 1Η), 8,36 (к, 1Η), 7,91 (й, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,83 (к, 1Η), 7,79-7,72 (т, 1Η), 7,68 (к, 1Η), 7,67-7,65 (т, 1Η), 7,65-7,61 (т, 1Η), 6,40 (й, 1=0,4 Гц, 1Η), 6,115,99 (т, 1Η), 4,52-4,41 (т, 1Η), 4,34-4,22 (т, 2Η), 3,74 (к, 3Η), 3,17-2,97 (т, 2Η), 2,86-2,75 (т, 1Η), 2,362,13 (т, 4Η), 2,13-1,97 (т, 3Η), 1,81-1,63 (т, 1Η), 1,61-1,48 (т, 1Η), 1,09 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,40 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 7 нМ, Κι калликреина плазмы = 460 нМ.
Пример 209.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{4-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-(4-{4-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (4 мг, 20% выход), получали в виде твердого вещества путем сочетания 6{4-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,01 г, 0,028 ммоль) и (9К, 13 δ) -13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,01 г, 0,028 ммоль) с использованием методики сочетания ΗΑТυ, ΌΒυ, как описано в примере 56.
Ι,ί'Μδ т/ζ: 660,2 (М+Н).
!Η ЯМР (400 МГц, СШС)П) δ 8,87-8,80 (т, 2Η), 8,76-8,71 (т, 1Η), 7,86-7,83 (т, 2Η), 7,82-7,80 (т, 1Η), 7,77-7,76 (т, 1Η), 7,72-7,66 (т, 2Η), 7,55-7,52 (т, 1Η), 6,49-6,46 (к, 1Η), 6,08-5,99 (т, 1Η), 2,78-2,68 (т, 1Η), 2,36-2,21 (т, 1Η), 2,12-1,99 (т, 3Н), 1,69-1,41 (т, 4Η), 1,05-0,96 (й, 3Н), 0,74-0,54 (т, 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод А) время удерживания = 8,77 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 48 нМ.
Пример 210.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
210А. Получение 4-хлор-2-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)анилина
4-Хлор-2-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)анилин (230 мг, 73% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 9В, путем замены 4-хлор6-метоксипиримидина на 4-хлор-6-метокси-5-метилпиримидин (200 мг, 1,261 ммоль).
Μδ (Е81) т/ζ: 250,1 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,68 (к, 1Η), 7,15 (йй, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Η), 7,09 (й, 1=2,6 Гц, 1Η), 6,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 4,25 (Ьг. к., 2Η), 4,06 (к, 3Η), 2,14 (к, 3Η), 1,33-1,20 (т, 12Η).
210Β. Получение 4-(5-хлор-2-(4-(τримеτилсилил)-1Η-1,2,3-τриазол-1-ил)фенил)-6-меτокси-5метилпиримидина.
4-(5-Хлор-2-(4-(триметилсилил)-Ш-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-6-метокси-5-метилпиримидин (70 мг, 20% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежу- 239 030222
точного соединения 9С, путем замены 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина на 4-хлор-2-(6метокси-5-метилпиримидин-4-ил)анилин (230 мг, 0,921 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 374,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,36 (5, 1Н), 7,44-7,29 (т, 2Н), 7,25 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 3,763,70 (т, 3Н), 0,04-0,05 (т, 9Н).
210С. Получение 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метокси-5-метилпиримидина.
4-(5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метокси-5-метилпиримидин (29 мг, 46% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 9Ό, путем замены 4-{5-хлор-2-[4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6метоксипиримидина на 4-(5-хлор-2-(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-6-метокси-5метилпиримидин (70 мг, 0,187 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 336,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,60 (5, 1Н), 7,61-7,58 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,47 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 1,83 (5, 3Н).
210Ό. Получение 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ол (10 мг, 36% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 9Е, путем замены 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-метоксипиримидина на 4-(5-хлор-2-(4хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метокси-5-метилпиримидин (29 мг, 0,086 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 322,0 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,25 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,72 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1=0,4 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=2,1, 0,6 Гц, 1Н), 1,79 (5, 3Н).
210Е. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (8,8 мг, 37% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5метилпиримидин-4-ола (0,010 г, 0,031 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 604,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,79-8,70 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,77-7,69 (т, 2Н), 7,68 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (йй, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 5,95 (йй, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,06 (5, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,40-2,29 (т, 1Н), 2,13-1,99 (т, 2Н), 1,77 (5, 3Н), 1,67-1,55 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,77 (т., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,79 мин, чистота = 93%; Κι фактора ХЕ-ι = 3,5 нМ, Κι калликреина плазмы = 240 нМ.
Пример 211.
Получение (9К, 138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
211А. Получение 4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-метоксипиримидина.
Раствор 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (2 г, 8,49 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 8А, в ΑСN (56,6 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли р-Т5ОН-Н2О (4,04 г, 21,22 ммоль). Медленно добавляли раствор №·ιΝΟ2 (1,171 г, 16,97 ммоль) и Ха! (3,18 г, 21,22 ммоль) в воде (28,3 мл) и реакционная смесь превращалась в темно-коричневый раствор. Через несколько минут реакционная смесь становилась мутной. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем реакционную смесь нагревали до к.т. Через 18 ч реакцию гасили насыщ. раствором ЫаНСО3 и экстрагировали добавлением Е1ОАс. Органический слой промывали насыщ. вод. раствором Ыа282О3, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-метоксипиримидина (2,13 г, 72% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Β8Ι) т/ζ: 347,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8,87 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,88 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,11
- 240 030222
(44, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,93 (4, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,06 (5, 3Н).
211В. Получение 6-(5-хлор-2-йодфенил)пиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-2-йодфенил)пиримидин-4-ол (0,24 г, 100% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 140В, путем замены 4-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1Нпиразол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина на 4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-метоксипиримидин (0,25 г, 0,721 ммоль), и время реакции составляло 1 ч при 85°С.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 333,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,27 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,95 (4, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,47 (4, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,21 (44, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,54 (4, 1=0,9 Гц, 1Н).
211С. Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-[4-(5-Хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (125 мг, 68% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-йодфенил)пиримидин-4-ола (100 мг, 0,301 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 615,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,05 (5, 1Н), 8,75 (4, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,95 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,54 (44, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,21 (44, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 6,07 (44, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,77-2,68 (т, 1Н), 2,38 (й, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,16-2,02 (т, 2Н), 1,68-1,44 (т, 2Н), 1,02 (4, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,79-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,71 мин 99,6% чистота; Κι фактора ΧΙα =12 нМ, Κι калликреина плазмы = 140 нМ.
Пример 212.
Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
С1
(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (3 мг, 19% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-[3-хлор-2-фтор-6-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиримидин-4ола (9 мг, 0,024 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,138)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (7,3 мг, 0,024 ммоль).
ЬСМ8 т/ζ: 650,3(М+Н).
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,81-8,77 (т, 1Н), 8,62-8,57 (т, 1Н), 8,56-8,54 (т, 1Н), 7,93-7,87 (т, 1Н), 7,84-7,78 (т, 3Н), 7,66-7,62 (44, 1Н), 7,61-7,57 (т, 1Н), 7,52 (Ь5, 1Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 6,68-6,64 (т, 1Н), 5,98-5,94(т, 1Н), 4,07 (5, 3Н), 2,75-2,61 (т, 1Н), 2,39-2,22 (т, 1Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,65-1,53 (т, 1Н), 1,49-1,33 (т, 1Н), 1,07-1,00 (4, 3Н), 0,86-0,67 (т, 1Н).
Κι фактора ΧΙα = 0,81 нМ, Κι калликреина плазмы = 28 нМ.
Пример 213.
Получение ^(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)карбамата трифторацетата
213А. Получение ^[4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]карбамата. 4-Хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (0,024 г, 0,095 ммоль), растворяли в ЭСМ
(5 мл). К этому раствору последовательно добавляли ΤΕА (1 мл) с последующим добавлением метил- 241 030222
хлорформиата (8,94 мг, 0,095 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла и гасили разбавленным НС1 (5 мл). Органические фракции экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х25 мл), сушили Мд8О4 и выпаривали до масла.
ЬСМ8 т/ζ: 312,1 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 10,30-10,24 (т, 1Н), 8,84-8,81 (т, 1Н), 8,00-7,92 (т, 1Н), 7,40-7,32 (т, 1Н), 7,05-7,01 (т, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 3,67 (5, 3Н).
Неочищенный продукт вносили в небольшой сосуд и растворяли в АсОН (1 мл) и к нему добавляли 48% НВг (0,1 мл) и нагревали при 80°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали и гасили водой (25 мл), экстрагировали добавлением ЕЮАс (2х25 мл). Объединенные органические слои сушили и выпаривали с получением Ы-[4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]карбамата в виде белой пленки (13 мг).
ЬСМ8 т/ζ: 299,1 (М+Н).
213В. Получение Ы-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3фторфенил)карбамата.
Ы-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)карбамат (1,1 мг, 4,21% выход) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 56, с использованием N-[4хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил]карбамата (13 мг, 0,044 ммоль), (9К,138)-13-амино3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг,
0,044 ммоль).
ЬСМ8 т/ζ: 580,1(М+Н).
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,39-9,34 (т, 1Н), 9,24-9,21 (т, 1Н), 9,05-9,02 (т, 1Н), 8,74-8,70 (т, 1Н), 7,74-7,57 (т, 3Н), 7,49 (5, 1Н), 6,61-6,55 (т, 1Н), 5,99-5,87 (т, 1Н), 4,04-3,98 (т, 3Н), 3,65-3,59 (т, 3Н), 2,70-2,62 (т, 1Н), 2,40-2,32 (т, 1Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 1,96-1,85 (т, 1Н), 1,53-1,30 (т, 2Н), 0,94-0,87 (т, 3Н), 0,56-0,36 (т, 1Н).
Ог11ю КТ: 1,605 мин, чистота 97%; Κι фактора Х1а =110 нМ.
Пример 214.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-15-ий-15-олята
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8он, полученный, как описано в примере 88, растворяли в ЕЮАс (2 мл) и при к.т. добавляли т-СРВА (0,021 г, 0,120 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-15-ий-15-олята (11 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 642,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,54 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,40 (ά, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,98-7,86 (т, 3Н), 7,85-7,76 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 5,49-5,31 (т, 1Н), 2,48-2,34 (т, 1Н), 2,03-1,92 (т, 1Н), 1,82-1,70 (т, 1Н), 1,48-1,36 (т, 1Н), 1,06 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,01-0,85 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,45 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 0,35 нМ, Κι калликреина плазмы = 74 нМ.
- 242 030222
Пример 215.
Получение (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата
4-Хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилин (0,1 г, 0,424 ммоль) растворяли в ΑСN (5 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли изопентилнитрит ((0,075 г, 0,636 ммоль) с последующим добавлением ТМ5Ы3 (0,073 г, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение ночи. К раствору добавляли Си2О (6,1 мг, 0,042 ммоль) с последующим добавлением 3-этинилпиридина (0,044 г, 0,424 ммоль) и перемешивали при к.т. Реакционная смесь превращалась из молочно-серой в прозрачную в течение приблизительно 2 мин. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью колонки Ι5ί'.Ό с 12 г силикагеля с использованием гексан/ΕΐΟΑс в качестве элюентов с получением 6-{5-хлор-2-[4(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,069 г) в виде желтовато-оранжевой жидкости.
ЬСМ5 т/ζ: 355,1 (М+Н).
'Η ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,89-8,86 (т, 1Η), 7,91-7,88 (т, 1Η), 7,49-7,45 (т, 1Η), 7,29 (з, 5Η), 7,277,20 (т, 2Н), 4,10-4,04 (т, 3Η).
Продукт растворяли в Α^Η (1 мл) и добавляли 48% вод. раствор НВг (0,2 мл), укупоривали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили насыщ. раствором ЫаНСО3 (25 мл) и экстрагировали добавлением ΕΏΑο (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали с получением 6-{5-хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола в виде масла (0,011 г, 7% выход).
ЬСМ5 т/ζ: 351,1 (М+Н).
215В. Получение (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,135)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали (3,5 мг, 14,1%) в соответствии с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола (12 мг, 0,034 ммоль) и (9К,135)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (11 мг, 0,034 ммоль).
ЬСМ5 т/ζ: 668,1 (М+Н).
'Η ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-б6) δ 9,45-9,41 (т, 1Н), 9,13- 9,09 (т, 1Η), 9,02-8,97 (т, 1Η), 8,69-8,62 (т, 1Η), 8,53-8,47 (т, 1Η), 8,35-8,29 (т, 1Η), 7,99-7,95 (т, 2Η), 7,93-7,83 (т, 4Η), 7,75-7,70 (т, 1Η), 7,64-7,59 (т, 1Η), 7,55-7,50 (т, 1Η), 7,49-7,42 (т, 1Η), 7,41-7,32 (т, 1Η), 7,29-7,23 (т, 1Η), 6,50-6,46 (т, 1Η), 5,715,59 (т, 1Η), 2,55-2,29 (т, 2Η), 1,99-1,81 (т, 2Η), 1,54-1,39 (т, 1Η), 1,28-1,06 (т, 2Η), 1,05-0,98 (б, 3Η), 0,50-0,31 (т, 1Η).
ОйЬодопа1 КТ. 1,652 чистота > 92%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,48 нМ, Κι калликреина плазмы = 75 нМ.
- 243 030222
Пример 216.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 101, (0,09 г, 0,156 ммоль), (1К,2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,022 г, 0,156 ммоль), Сз2СО3 (0,102 г, 0,312 ммоль) и 3-йодпиридин (0,032 г, 0,156 ммоль) добавляли в сосуд для микроволновой обработки емкостью 5 мл. ИМР (2 мл) добавляли и сосуд продували Αγ (3х). Си1 (2 мг, 10,50 мкмоль) добавляли, сосуд укупоривали крышкой для склянки для микроволновой обработки и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,13§)-13-{4[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (52 мг, 42% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (ЕМ) т/ζ: 653,6 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 9,34-9,21 (т, 1Н), 8,81-8,73 (т, 1Н), 8,72-8,64 (т, 2Н), 8,60 (з, 2Н), 8,37 (з, 1Н), 8,02-7,96 (т, 1Н), 7,96-7,89 (т, 1Н), 7,87-7,80 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,72-7,63 (т, 1Н), 6,476,35 (т, 1Н), 6,20-6,03 (т, 1Н), 2,96-2,82 (т, 1Н), 2,42-2,22 (т, 2Н), 2,17-2,01 (т, 1Н), 1,83-1,70 (т, 1Н), 1,70-1,52 (т, 1Н), 1,42-1,26 (т, 1Н), 1,11 (Л, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,97-0,85 (т, 2Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,69 мин, чистота = 97,5%; Κι фактора Х1а = 0,57 нМ, Κι калликреина плазмы = 10 нМ.
Пример 217.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3-(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8- она трифторацетат синтезировали в виде минорного продукта (24 мг, 19% выход) реакции с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}9- метил-4-(пиридин-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она, пример 216.
М8 (ЕМ) т/ζ: 653,6 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 9,27-9,27 (т, 1Н), 9,30-9,21 (т, 1Н), 8,63 (з, 6Н), 8,39 (з, 1Н), 8,17-8,09 (т, 1Н), 7,95-7,90 (т, 1Н), 7,88-7,83 (т, 1Н), 7,82-7,73 (т, 3Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 6,50-6,37 (т, 1Н), 5,955,80 (т, 1Н), 2,78-2,60 (т, 1Н), 2,55-2,39 (т, 1Н), 2,15-1,98 (т, 2Н), 1,83-1,65 (т, 1Н), 1,61-1,44 (т, 2Н), 1,32 (Л, 1=7,0 Гц, 5Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,45 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 74 нМ, Κι калликреина плазмы = 600 нМ.
- 244 030222
Пример 218.
Получение (9К,13Б)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3-фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
218А. Получение 4-нитро-1-фенил-1Н-пиразола.
В 3-горлую колбу добавляли 4-нитро-1Н-пиразол (3,0 г, 26,5 ммоль), фенилбороновую кислоту (5,18 г, 42,4 ммоль), ЫаОН (1,061 г, 26,5 ммоль), СиС12 (0,357 г, 2,65 ммоль) и ΜеΟН (25 мл). Указанную выше реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи при пропускании через нее воздуха. Растворитель затем отгоняли в вакууме и неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 4-нитро-1-фенил-1Н-пиразола (3,5 г, 17,58 ммоль, 66% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 190,1 [М+Н]+.
218В. Получение (Б)-трет-бутил-(1-(4-(4-нитро-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамата.
В продуваемую Ы2 круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли (Б)-трет-бутил-(1-(4хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный, как описано для промежуточного соединения 23, (2,5 г, 8,84 ммоль), 4-нитро-1-фенил-1Н-пиразол (1,67 г, 8,84 ммоль) и диоксан (50 мл). Раствор барботировали Ы2 в течение 5 мин и добавляли Ρά(ΟАс)2 (0,1 г, 0,442 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил) фосфин (0,317 г, 0,884 ммоль), 1<2СО3 (3,67 г, 26,5 ммоль) и РуОН (0,271 г, 0,265 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ы2 в течение 5 мин, затем нагревали до 100°С в течение 3 ч. Добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали добавлением ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Ыа2БО4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии при элюции градиентом гексанов/ЕЮАс позволяла получить (Б)-трет-бутил-(1-(4-(4-нитро-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (3,0 г, 6,54 ммоль, 74% выход) в виде слегка желтого масла.
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 436,5 [М+Н]+.
218С. Получение (9К, 13δ)-13 -амино-9-метил-3 -фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,13δ)-13-Амино-9-метил-3-фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали схожим образом с методикой, описанной для промежуточного соединения 30, с использованием (δ)-трет-бутил-(1-(4-(4-нитро-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата. (0,11 г, 0,34 ммоль, 90% выход).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 362,5 [М+Н]+.
218Ό. (9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3-фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат.
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,024 г, 0,030 ммоль, 33% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (0,028 г, 0,091 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,13δ)-13-амино-9-метил-3-фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,033 г, 0,091 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СВЮВ) δ 8,81 (5, 1Н), 8,39 (ά, Л 5 ,3 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,87 (ά, Л=2,4 Гц, 2Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,51-7,38 (т, 5Н), 6,66 (άά, Л=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,37 (5, 1Н), 6,02 (άά, Л=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,34 (5, 1Н), 2,76 (ΐά, Л=6,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,36-2,23 (т, 1Н), 2,18-2,08 (т, 1Н), 2,06-1,91 (т, 1Н), 1,74-1,56 (т, 1Н), 1,55-1,39 (т, 1Н), 1,02 (ά, Л=7,0 Гц, 3Н), 0,65 (Ьг. 5., 1Н).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 652,6 [Μ+Н]2.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,41 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 83 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,700 нМ.
- 245 030222
Пример 219.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (4 мг, 3% выход) в виде твердого вещества получали в путем сочетания 6{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ола (0,014 г, 0,04 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,014 г, 0,04 ммоль) с использованием методики сочетания НАТи, ЭВи. как описано в примере 56.
М8 т/ζ: 661,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1НО1)) δ 9,30-9,27 (т, 1Н), 9,08-9,03 (т, 1Н), 8,79 (5, 2Н), 8,37-8,33 (т, 1Н), 7,78-7,74 (т, 2Н), 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,59-7,51 (т, 1Н), 6,14-6,00 (т, 1Н), 2,81-2,68 (т, 1Н), 2,47-2,29 (т, 1Н), 2,16-2,01 (т, 2Н), 1,70-1,46 (т, 2Н), 1,07-0,96 (ά, 3Н), 0,75-0,55 (т, 1.Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 11,3 мин, чистота = 98%; К1 фактора Х1а = 35 нМ, К1 калликреина плазмы = 7,200 нМ.
Пример 220.
Получение (9К, 138)-13 -(5-бром-4-{ 5 -хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил]пиридин-3 ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(5-Бром-4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиридин-3-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он выделяли в виде побочного продукта согласно примеру 219 (3 мг, 9% выход) в виде твердого вещества путем сочетания 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ола, содержащего 5-бром-6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ол (0,014 г, 0,04 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,014 г,
0,04 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВи, как описано в примере 56.
М8 т/ζ: 740,4 (М+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 12,2 мин, чистота = 93%; К1 фактора Х1а = 250 нМ, К1 калликреина плазмы = 7,000 нМ.
Пример 221.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (4 мг, 15% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания
- 246 030222
6-{5-хлор-4-фтор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,013 г, 0,036 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,012 г, 0,036 ммоль) с использованием ранее описанной методики сочетания НАТИ, ЭВи.
М8 т/ζ: 678,1 (М+Н).
'II ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 8,88-8,82 (т, 2Н), 8,75-8,72 (т, 1Н), 8,10 -8,04 (т, 1Н), 7,76 (к, 2Н), 7,72-7,65 (т, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 6,09-5,96 (т, 1Н), 4,07-3,99 (т, 1Н), 3,53-3,44 (т, 1Н), 2,81-2,64 (т, 1Н), 2,37-2,21 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,68-1,42 (т, 2Н), 1,02 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
К1 фактора Х1а = 4,7 нМ, К1 калликреина плазмы = 1,300 нМ.
Пример 222.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил) -9-метил-3 -фенил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3-фенил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (4,5 мг, 0,005 ммоль, 6% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,031 г, 0,091 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 15, и (9К,138)-13-амино-9-метил-3-фенил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,033 г, 0,091 ммоль), полученного, как описано в примере 218С.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ;ОВ) δ 8,80 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 8,37 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,71-7,66 (т, 1Н), 7,50-7,39 (т, 5Н), 6,66 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,45 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,03 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,35 (к, 1Н), 2,76 (1й, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,27 (ίί, 1=12,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 2,05-1,92 (т, 1Н), 1,70-1,55 (т, 1Н), 1,54-1,41 (т, 1Н), 1,03 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,66 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 686,6 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,03 мин, чистота = >95,0%; К1 фактора Х1а = 48 нМ, К1 калликреина плазмы = 3,700 нМ.
Пример 223.
Получение (9К,138)-13-(4-{4,5-дихлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{4,5-Дихлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (5 мг, 22% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания 6{4,5-дихлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,012 г, 0,03 ммоль) и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,011 г, 0,03 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВи, как описано в примере 56.
М8 т/ζ: 694,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ1ОВ) δ 8,88-8,83 (т, 2Н), 8,75-8,71 (т, 1Н), 8,10-8,08 (т, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 6,47 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,08-6,00 (т, 1Н), 2,80-2,63 (т, 1Н), 2,36-2,16 (т, 1Н), 2,11-1,96 (т, 2Н), 1,67-1,42 (т, 2Н), 1,06-0,95 (й, 3Н), 0,71-0,53 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А) время удерживания = 13,3 мин, чистота = 98%; К1 фактора Х1а =11 нМ, К1 калликреина плазмы = 4,500 нМ.
- 247 030222
Пример 224.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он (21 мг, 18%) в виде твердого вещества персикового цвета получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йод-1-метил1Н-имидазола.
М8 (Е81) т/ζ: 656,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ 9,06-9,01 (т, 1Н), 8,82-8,77 (т, 1Н), 8,70-8,65 (т, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 8,22-8,20 (т, 1Н), 7,99-7,97 (т, 1Н), 7,97-7,94 (т, 1Н), 7,93-7,90 (т, 1Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,70-7,66 (т, 1Н), 7,66-7,62 (т, 1Н), 6,42-6,38 (т, 1Н), 6,17-6,06 (т, 1Н), 3,98 (8, 3Н), 2,94-2,83 (т, 1Н), 2,39-2,22 (т, 2Н), 2,12-2,00 (т, 1Н), 1,81-1,69 (т, 1Н), 1,68-1,54 (т, 1Н), 1,13-1,05 (т, 3Н), 0,87-0,74 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 5,81 мин, чистота = 91%; К1 фактора Х1а = 4,5 нМ, К1 калликреина плазмы = 220 нМ.
Пример 225.
Получение 4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-^(2,2,2трифторэтил)бензамида
225А. Получение 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамида.
В круглодонную колбу добавляли 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензойную кислоту
(0,374 г, 1,413 ммоль), полученную, как описано в примере 168В, ЕЮАс (7,07 мл), 2,2,2-СР3СН2NН2 (0,14 г, 1,413 ммоль) и пиридин (0,229 мл, 2,83 ммоль). Раствор охлаждали на бане МеОН/лед и добавляли 50 мас.% 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид в ЕЮАс (1,26 мл, 2,120 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщ. раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Добавляли ЭСМ (~10 мл) с добавлением нескольких капель МеОН с получением желтой суспензии. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-^(2,2,2трифторэтил)бензамида (0,155 г, 32% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 346,4 (М+Н)+.
225В. Получение 4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)^-(2,2,2-трифторэтил)бензамида.
К раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамида (0,05 г,
0,145 ммоль) в АСN (0,96 мл) добавляли ТМ81 (0,118 мл, 0,868 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в 10% вод. раствор №282О3 и экстрагировали добавлением ЕЮАс ^). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин4-ил)^-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (0,02 г, 42% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 332,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ 8,14 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (т, 1Н), 7,547,49 (т, 1Н), 6,63 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=9,5 Гц, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1)Ю1)) δ -73,22 (8).
- 248 030222
225С. Получение 4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамидатрифторацетата.
4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-Х-(2,2,2-трифторэтил)бензамида трифторацетат (4,8 мг, 11% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола на 4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)-Х-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (0,02 г, 0,060 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 614,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,95 (5, 1Н), 8,73 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (т, 2Н), 7,59-7,55 (т, 1Н), 7,54-7,48 (т, 3Н), 6,66 (5, 1Н), 6,05 (йй, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,08-3,90 (т, 5Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,15-1,98 (т, 2Н), 1,68-1,42 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,79-0,62 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СМЮ) δ -73,10 (5), -77,67 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,78 мин 98,2% чистота; Κί фактора Х1а = 23 нМ, Κί калликреина плазмы = 3,400 нМ.
Пример 226.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-она
226А. Получение N-[(1δ)-1-[4-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1ил]карбамата.
В сосуд для микроволновой обработки добавляли (δ)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен1-ил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (500 мг, 1,712 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-амин (301 мг, 1,712 ммоль), (И1ВРР)РйС12 (55,8 мг, 0,086 ммоль), 3 М ЩРО4 (1,712 мл, 5,13 ммоль) и ТНР (18 мл). Реакционную смесь продували Аг (3ж), затем нагревали при 130°С в микроволновой печи в течение 30 мин Реакционную смесь затем охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором (2x15 мл). Неочищенный продукт затем подвергали хроматографии на силикагеле с получением N-[(1δ)-1-[4-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (0,5 г, 1,383 ммоль, 81% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 344,5 (М+Н)+.
226В. Получение (9К,13δ)-13-амино-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),3,14,16-пентаен-8-она.
(9К,13δ)-13-Амино-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-он (83 мг, 0,263 ммоль, 88% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 32, путем замены промежуточного соединения 32С на N-[(1δ)-1-[4-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамат и продолжения оставшейся последовательности, описанной для получения промежуточного соединения 32.
226С. Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),3,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (24 мг, 0,032 ммоль, 34% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола (28,8 мг, 0,094 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 9, и (9К,13δ)-13-амино-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазаΊрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),3,14,16-пентаен-8-она (28,0 мг, 0,094 ммоль).
' Н ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ 8,56 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 8,05 (Ъг. 5., 1Н), 7,95 (Ъг. 5., 1Н), 7,89 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,71 (т, 1Н), 7,69-7,61 (т, 2Н), 6,40 (5, 1Н), 5,94 (Ъг. 5., 1Н), 3,82 (5, 3Н), 2,88 (й, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,36 (Ъг. 5., 1Н), 2,29-2,07 (т, 2Н), 1,76 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,55 (Ъг. 5., 1Н), 1,15 (Ъг. 5., 3Н), 1,00 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 590,5 [М+Н]+.
- 249 030222
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,04 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Жа = 106 нМ.
Пример 227.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-5,9-диметил-4,5,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),3,14,16пентаен-8-она трифторацетат (21 мг, 0,027 ммоль, 29% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 226, путем замены 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пиримидин-4-ола на 6-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)пиримидин4-ол (32,0 мг, 0,094 ммоль), полученный, как описано для промежуточного соединения 15.
' Н ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 8,84 (к, 1Н), 8,55-8,42 (т, 2Н), 8,02 (Ьг. к., 1Н), 7,97-7,86 (т, 2Н), 7,787,71 (т, 1Н), 7,70-7,59 (т, 2Н), 6,44 (к, 1Н), 5,93 (Ьг. к., 1Н), 3,79 (к, 3Н), 2,99-2,81 (т, 1Н), 2,32 (Ьг. к., 1Н), 2,26-2,04 (т, 2Н), 1,73 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,52 (Ьг. к., 1Н), 1,26-1,07 (т, 3Н), 0,99 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 624,5 [М+Н]+.
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 7,83 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Жа = 97 нМ.
Пример 228.
Получение (9К, 138)-13-[4-(1 -бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил]3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
228А. Получение 6-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола.
6-(1-Бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ол (32 мг, 32%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой для промежуточного соединения 22, путем замены МЫ на ВпВг.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 337 (М+Н)+ и 339 (М+2+Н)+.
228В. Получение (9К,138)-13-[4-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил]-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-[4-(1-Бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (4 мг, 9,7%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 655 (М+Н)+ и 657 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, метанолШ4) δ 8,99 (к, 1Н), 8,69 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,47-8,39 (т, 1Н), 8,28 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (к, 1Н), 7,89-7,82 (т, 1Н), 7,72 (ά, 1=13,6 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (т, 4Н), 6,05-5,94 (т, 1Н), 5,65 (к, 2Н), 2,65 (ά, 1=6,2 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,07-1,92 (т, 2Н), 1,56-1,33 (т, 3Н), 0,90 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,53 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод А): время удерживания = 10,76 мин, чистота = >95%; Κι фактора Жа = 110 нМ.
- 250 030222
Пример 229.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
229А. Получение 6-(5-хлор-2-(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-5метилпиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-2-(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ол (53 мг, 50% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 18С, путем замены 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила на 4-(5-хлор-2-(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-6-метокси-5метилпиримидин (0,110 г, 0,294 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 560,4 (М+Н)+.
229В. Получение 6-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ола.
К раствору 6-(5-хлор-2-(4-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ола (53 мг, 0,147 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли 1 М ТВАР в ТНР (0,162 мл, 0,162 ммоль) при к.т. Через 3 ч раствор концентрировали и делили между ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс (2Ж). Объединенный органический слой концентрировали и затем очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением 6-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5метилпиримидин-4-ола (14 мг, 33% выход) в виде оранжевого стекла.
М8(Е81) т/ζ: 288,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,02 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 3Н), 7,51 (ΐ, 1=1,3 Гц, 1Н), 1,76 (5, 3Н).
229С. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (13 мг, 37% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола на 6-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5-метилпиримидин-4-ол (0,014 г, 0,049 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 570,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,89 (5, 1Н), 8,76 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,80-7,71 (т, 3Н), 7,70-7,64 (т, 2Н), 7,51 (5, 1Н), 5,93 (άά, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,07 (5, 3Н), 2,70 (ΐά, 1=6,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,36 (άάΐ, 1=12,6, 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,69 (5, 3Н), 1,66-1,55 (т, 1Н), 1,53-1,39 (т, 1Н), 1,03 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,79 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,51 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 63 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,200 нМ.
Пример 230.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (1,14 мг, 7% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (7,61 мг, 0,037 ммоль).
- 251 030222
М§ (Е§1) т/ζ: 569,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,91 (5, 1Н), 8,71 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,61 (бб, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 6,26 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,005,92 (т, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,35-2,24 (т, 1Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,65-1,42 (т, 2Н), 1,00 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,76-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,34 мин 98,4% чистота; Κι фактора Х1а = 800 нМ.
Пример 231.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К раствору 1Н-имидазола (8,86 мг, 0,130 ммоль) и (9К,13§)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (0,02 г, 0,033 ммоль), полученного, как описано в примере 211, в ЛМ§О (1 мл) добавляли Си1 (0,62 мг, 3,25 мкмоль), Ь-пролин (0,75 мг, 6,51 мкмоль), и ЩСО3 (0,013 г, 0,098 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и охлаждали до к.т. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-имидазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11 мг, 43% выход) в виде желтого твердого вещества.
М§(Е§1) т/ζ: 555,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 9,19 (5, 1Н), 8,77-8,67 (т, 2Н), 7,92 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (т, 1Н), 7,73-7,64 (т, 4Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 6,62 (5, 1Н), 6,00-5,91 (т, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,74-2,64 (т, 1Н), 2,322,21 (т, 1Н), 2,11-1,92 (т, 2Н), 1,64-1,39 (т, 2Н), 1,01 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,79-0,63 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 4,41 мин 99,9% чистота; Κι фактора Х1а = 23 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,100 нМ.
Пример 232.
Получение (9К,13§)-13-[4-(5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
232А. Получение 6-(5-хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ол (13,8 мг, 17%) получали схожим образом с примером 207С, исходя из 7-бром-5-хлор-1Н-индазола вместо 4-бром-6-хлор-1Н-бензо[б]имидазола.
М§ (Е§1) т/ζ: 247 (М+Н)+ и 249 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 8,41 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,02 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14(б, 1=0,7 Гц, 1Н).
232В. Получение (9К, 13§)-13-[4-(5-хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К, 13 §)-13-[4-(5-Хлор-1Н-индазол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(5 мг, 13%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола и (9К,13§)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М§ (Е§1) т/ζ: 565 (М+Н)+ и 567 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ЛМ§О-б6) δ 13,40 (Ьг. 5., 1Н), 9,37 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,70 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,14 (Ьг. 5., 1Н), 8,07-8,02 (т, 1Н), 7,98 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,93-7,74 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,38 (б, 1=5,1 Гц, 1Н),
- 252 030222
7,19 (Ьг. δ., 1Н), 5,93 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,65-2,60 (т, 1Н), 2,26 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,06-1,91 (т, 2Н), 1,49-1,30 (т, 2Н), 0,83 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,35 (Ьг. δ., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 11,43 мин, чистота = >95%; Κι фактора Х1а = 110 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,300 нМ.
Пример 233.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йод-2-метоксипиридина с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата в виде коричневого твердого вещества (12 мг, 23%).
М8 (Е81) т/ζ: 683,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,74-8,69 (т, 1Н), 8,68-8,62 (т, 2Н), 8,36 (й, 1=7,4 Гц, 2Н), 8,21-8,14 (т, 1Н), 8,02-7,97 (т, 1Н), 7,92 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=2,5 Гц, 2Н), 7,67 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (т, 1Н), 6,41 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,13-6,03 (т, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 2,90-2,81 (т, 1Н), 2,38-2,22 (т, 2Н), 2,05 (δ, 1Н), 1,81-1,69 (т, 1Н), 1,64-1,52 (т, 1Н), 1,40-1,28 (т, 1Н), 1,11 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,08 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а =1,1 нМ, Κι калликреина плазмы = 16 нМ.
Пример 234.
Получение (10К,148)-3-хлор-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она
(10К,148)-3-Хлор-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9она трифторацетат (0,0069 г, 44%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 206, с использованием (10К,148)-14-амино-3-хлор-10-метил-5,8-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 38, путем замены 2-бромпиридин-3-амина на 4-бром-5-хлорпиридин-3-амин в описании промежуточного соединения 38В.
М8 (Е81) т/ζ: 620,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СП3О1Х 60°С) δ 9,00 (δ, 1Н), 8,75 (δ, 1Н), 8,71-8,60 (т, 1Н), 8,56 (δ, 1Н), 8,16 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,03 (йй, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,97-7,82 (т, 4Н), 7,73 (Ьг. δ., 1Н), 6,70 (δ, 1Н), 6,04 (йй, 1=12,8,
3,2 Гц, 1Н), 2,73-2,55 (т, 2Н), 2,52-2,41 (т, 1Н), 2,00 (й, 1=9,1 Гц, 2Н), 1,85-1,58 (т, 1Н), 1,47 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,23 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,14 мин, чистота > 99%; Κι фактора Х1а =
0,29 нМ, Κι калликреина плазмы = 80 нМ.
- 253 030222
Пример 235.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(2,97 мг, 14% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на трет-бутил 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (14,35 мг, О,О49 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 555,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (4ОО МГц, С1/ОП) δ 8,97 (5, 1Н), 8,75 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,7О (5, 1Н), 7,57-7,47 (т, 7Н), 6,37 (5, 1Н), 6,О2 (йй, 1=12,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,О5 (5, 3Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,15-1,98 (т, 2Н), 1,67-1,43 (т, 2Н), 1,О1 (й, 1=7,О Гц, 3Н), О,8О-О,63 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,5О мин 99,7% чистота; К1 фактора Х1а = 14 нМ, К1 калликреина плазмы = 55О нМ.
Пример 236.
Получение Ы-бензил-4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензамида
К охлажденному (О°С) раствору фенилметанамина (О,О81 мл, О,741 ммоль) в ИСЕ (1,48 мл) добавляли по каплям 2,О М А1(Ме)3 в гексане (О,36 мл, О,72 ммоль). Над реакционной смесью образовывался белый шлейф газа. Наблюдалось газообразование в растворе. Полученный прозрачный раствор перемешивали при О°С в течение 15 мин и затем нагревали до к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли раствор метил-4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}бензоата (О,О49 г, О,О74 ммоль), полученного, как описано в примере 168, в ИСЕ (1 мл) и полученную прозрачную желтую реакционную смесь нагревали до 4О°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и реакционную смесь добавляли к холодной (О°С), энергично перемешиваемой суспензии ИСМ/насыщ. виннокислого калия-натрия. Двухфазную смесь перемешивали в течение 1О-15 мин и затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением ИСМ. Объединенные органические слои промывали 1,Он. раствором НС1, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить Ы-бензил-4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензамида трифторацетат (6 мг, 11% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 622,6 (М+Н)+.
'II ЯМР (4ОО МГц, С1);О1)) δ 8,8О (5, 1Н), 8,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,55-7,49 (т, 4Н), 7,34-7,15 (т, 5Н), 6,66 (5, 1Н), 6,О2 (йй, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,51-4,39 (т, 2Н), 4,О5 (5, 3Н), 2,782,67 (т, 1Н), 2,34-2,21 (т, 1Н), 2,16-2,О5 (т, 1Н), 2,О3-1,92 (т, 1Н), 1,69-1,42 (т, 2Н), 1,О2 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), О,77-О,59 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,27 мин 97,9% чистота; К1 фактора
Х1а = 23 нМ, Кт калликреина плазмы = 1,6ОО нМ.
- 254 030222
Пример 237.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиридин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 2-йодпиридина с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (44 мг, 47%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 653,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,56-9,54 (т, 1Н), 9,54 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,73-8,73 (т, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,64 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,12-8,02 (т, 2Н), 8,00-7,90 (т, 2Н), 7,887,81 (т, 1Н), 7,81-7,72 (т, 1Н), 7,63 (άά, 1=5,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (т, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 6,12-5,95 (т, 1Н), 2,88-2,73 (т, 1Н), 2,40-2,22 (т, 2Н), 1,92-1,78 (т, 1Н), 1,64-1,51 (т, 1Н), 1,50-1,37 (т, 1Н), 0,95 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,65-0,40 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С): время удерживания = 1,75 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙη = 8 нМ, Κι калликреина плазмы = 150 нМ.
Пример 238.
Получение 1-(4-хлор-3-фтор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нпиразол-4-карбонитрила
238А. Получение 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидина.
К суспензии 4-хлор-3-фтор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (2 г, 7,88 ммоль) в СЩС^ (90 мл) при 0°С добавляли рТ5ОН-Н2О (3,75 г, 19,71 ммоль) с последующим капельным добавлением раствора NаNО2 (1,088 г, 15,77 ммоль) и ΝβΙ (2,95 г, 19,71 ммоль) в воде (22,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором NаНСО3 и экстрагировали добавлением Ε1ОΑс. Органический слой промывали насыщ. раствором №282О3, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом нормальнофазовой хроматографии позволяла получить 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидин (2,18 г, 76% выход) в виде вязкого желтого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 365,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,92 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1=8,5, 7,4 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,07 (5, 3Н).
238В. Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)пиримидин-4-ола.
К суспензии 4-(3-хлор-2-фтор-6-йодфенил)-6-метоксипиримидина (0,22 г, 0,603 ммоль) в ΑСN (6,03 мл) добавляли ΤМ8I (0,411 мл, 3,02 ммоль). Полученный прозрачный желтый раствор нагревали до 50°С в течение 15 ч. Дополнительное количество ΤМ8I (0,4 мл) добавляли и реакционную смесь нагревали 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливали в 10% №282О3 и насыщ. раствор NаНСО3, экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х) и смесью ОСМ и МеОН. Органические слои объединяли и концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 6-(3-хлор-2-фтор-6йодфенил)пиримидин-4-ол (190 мг, 90% выход) в виде желтого стекла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 351,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,33 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77 (άά, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,34 (άά, 1=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,85 (Ьг. 5., 1Н).
- 255 030222
238С. Получение 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбонитрила.
К суспензии 1Н-пиразол-4-карбонитрила (50,5 мг, 0,542 ммоль), ^РО4 (233 мг, 1,084 ммоль) и 6-(3хлор-2-фтор-6-йодфенил)пиримидин-4-ола (190 мг, 0,542 ммоль) в диоксане (0,24 мл) добавляли (1К,2К)-^^2-диметилциклогексан-1,2-диамин (38,6 мг, 0,271 ммоль). Сосуд затем продували Аг, добавляли Си1 (5,16 мг, 0,027 ммоль) и сосуд укупоривали. Реакционную смесь нагревали при 80°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (74 мг, 43% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 316,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,54 (з, 1Н), 8,09 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 7,80 (бб, 1=8,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (бб, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,51 (!, 1=1,1 Гц, 1Н).
238Ό. Получение 1 -(4-хлор-3 -фтор-2-{ 1-[(9К, 138)-3 -(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила, трифторацетата.
1-(4-Хлор-3-фтор-2-{1-[(9К,138)-3-(2Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4карбонитрила трифторацетат (9,5 мг, 41% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (10 мг, 0,032 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (9,58 мг, 0,032 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 33.
М8 (Е81) т/ζ: 601,0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,81 (з, 1Н), 8,76 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,46 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,80 (бб, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,55-7,48 (т, 3Н), 6,54 (з, 1Н), 6,00 (бб, 1=13,0, 4,2 Гц, 1Н), 2,70 (б!, 1=6,7,
3,2 Гц, 1Н), 2,36-2,25 (т, 1Н), 2,15-1,95 (т, 2Н), 1,67-1,55 (т, 1Н), 1,55-1,41 (т, 1Н), 1,01 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,72 (т., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,58 мин, чистота = 98,5%; Κι фактора Х1а = 2,4 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,500 нМ.
Пример 239.
Получение 1 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила
С1
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбонитрил получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 238, путем замены (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 33, на (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (10,62 мг, 0,032 ммоль), полученный, как описано в примере 300.
М8 (Е81) т/ζ: 634,0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,86 (з, 1Н), 8,78 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,47 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,83-7,77 (т, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,65 (з, 1Н), 7,52 (бб, 1=8,7, 1,4 Гц, 2Н), 6,55 (з, 1Н), 6,01 (бб, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 2,31 (!, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,65-1,42 (т, 2Н), 1,00 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,67 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): 8ипИге, время удерживания = 8,75 мин 98,8% чистота; Κι фактора
Х1а =1,0 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,100 нМ.
- 256 030222
Пример 240.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (14,3 мг, 62% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1-пропил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (11,52 мг, 0,049 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 597,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ 9,01 (к, 1Н), 8,75 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,58-7,52 (т, 3Н), 7,507,47 (т, 3Н), 7,42 (к, 1Н), 6,40 (й, 1=0,4 Гц, 1Н), 6,02 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,07-4,01 (т, 5Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,40-2,29 (т, 1Н), 2,13-2,00 (т, 2Н), 1,77 (кх1, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,67-1,43 (т, 2Н), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,79 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,75-0,66 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,12 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 35 нМ, Κι калликреина плазмы = 3,800 нМ.
Пример 241.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 4-йодпиридина с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (29 мг, 30% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 653,6 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,57 (к, 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,67 (к, 1Н), 8,58 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг. к., 2Н), 7,91-7,82 (т, 2Н), 7,80-7,73 (т, 1Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,57 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,31 (к, 1Н), 6,01-5,87 (т, 1Н), 2,80-2,67 (т, 1Н), 2,22 (й, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,80 (Ьг. к., 1Н), 1,59-1,45 (т, 1Н), 1,441,29 (т, 1Н), 0,87 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,59-0,36 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,42 мин, чистота = 98%; Κι фактора Х1а = 0,58 нМ, Κι калликреина плазмы = 20 нМ.
Пример 242.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3-(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 257 030222
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(пиридин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он синтезировали в виде минорного продукта (2 мг, 2,4%) реакции с получением (9К,138)-13-{4-[5хлор-2-(4-хлор-1Η-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиридин4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она, пример 241.
Μδ (Е81) т/ζ: 653,6 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, ΟΜδΘ-ώ,) δ 8,98 (Ьг. к., 1Η), 8,74 (Ьг. к., 2Η), 8,65 (Ьг. к., 3Η), 8,03-7,91 (т, 3Η), 7,88-7,66 (т, 5Η), 6,41 (Ьг. к., 1Η), 5,91-5,79 (т, 1Η), 3,90 (Ьг. к., 1Η), 3,45 (Ьг. к., 2Η), 2,41-2,30 (т, 2Η), 2,10-2,04 (т, 1Η), 2,03-1,95 (т, 1Η), 1,94-1,81 (т, 2Η), 1,67 (Ьг. к., 2Η), 1,54 (Ьг. к., 3Η), 1,30 (Ьг. к., 4Η), 1,21 (Ьг. к., 4Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод С): время удерживания = 1,37 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 22 нМ, Κι калликреина плазмы = 470 нМ.
Пример 243.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбонитрила
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Η-имидазол-4карбонитрила трифторацетат (9,7 мг, 37% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 231, путем замены Ш-имидазола на Ш-имидазол-4-карбонитрил (0,012 г, 0,130 ммоль).
Μδ (Е81) т/ζ: 580,20 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, ΟΜδΘ-ώ,) δ 9,22 (к, 1Η), 8,82 (к, 1Η), 8,69 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 8,29 (к, 1Η), 8,04 (к, 1Η), 7,88 (й, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,78 (йй, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Η), 7,70-7,66 (т, 2Η), 7,59 (й, 1=4,9 Гц, 1Η), 7,48 (к, 1Η), 6,37 (к, 1Η), 5,89 (й, 1=10,7 Гц, 1Η), 4,01 (к, 3Η), 2,69-2,61 (т, 1Η), 2,39-2,27 (т, 1Η), 2,11 (ί, 1=12,5 Гц, 1Η), 1,89-1,80 (т, 1Η), 1,53-1,42 (т, 1Η), 1,39-1,29 (т, 1Η), 0,89 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,50-0,34 (т, 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод В): время удерживания = 8,12 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 53 нМ, Κι калликреина плазмы = 3,400 нМ.
Пример 244.
Получение N-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамида
€1
N-(4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамид получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (0,19 г, 0,60 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 1, и (9К,13δ)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,20 г, 0,60 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 30, с получением Ν-(4хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2-трифторацетамида (222 мг, 58%) в виде белого порошка.
Μδ (Е81) т/ζ: 636,5 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, (ΊλΘΙ)) δ 9,23 (к, 1Η), 8,89 (к, 1Η), 8,56 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,74-7,69 (т, 3Н), 7,55 (к, 1Η), 7,46-7,39 (т, 1Η), 7,24 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 6,74 (к, 1Η), 5,83-5,70 (т, 1Η), 2,55-2,40 (т, 1Η), 2,27-2,12
- 258 030222
(т, 1Н), 1,89 (5, 1Н), 1,81-1,66 (т, 1Н), 1,38-1,24 (т, 1Н), 1,24-1,11 (т, 1Н), 0,70 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,89 мин, чистота = 99%; Κι фактора ХЕ-ι = 3,9 нМ, Κι калликреина плазмы = 260 нМ.
Пример 245.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (15,5 мг, 67% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (11,52 мг, 0,049 ммоль).
М8 (Β8Ι) т/ζ: 597,4 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 9,02 (5, 1Н), 8,75 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,56 (йй, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,54-7,52 (т, 1Н), 7,50-7,47 (т, 3Н), 7,39 (5, 1Н), 6,40 (й, 1=0,4 Гц, 1Н), 6,02 (йй, 1=12,7,
4,3 Гц, 1Н), 4,46 (5р1, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,66 (т, 1Н), 2,41-2,30 (т, 1Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,67-1,37 (т, 8Н), 1,02 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,80-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,07 мин 100% чистота; Κι фактора ХЕ-1 = 44 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,600 нМ.
Пример 246.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-(дифторметокси)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил]6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-(Дифторметокси)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (13 мг, 60% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания 6-[5-(дифторметокси)-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил]пиримидин-4-ола (0,012 г, 0,03 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,011 г, 0,03 ммоль) с использованием методики сочетания НАТи, ЭВИ описанной в примере 56. М8 т/ζ: 692,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 9,39 (5, 1Н), 9,22 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,70 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,97-7,81 (т, 1Н), 7,71-7,64 (т, 2Н), 7,59-7,53 (т, 2Н), 7,50-7,46 (т, 1Н), 7,45-7,41 (т, 1Н), 6,47-6,41 (т, 1Н), 5,955,85 (т, 1Н), 2,71-2,59 (т, 1Н), 2,35-2,23 (т, 1Н), 2,07-1,98 (т, 1Н), 1,90-1,74 (т, 1Н), 1,52-1,24 (т, 2Н), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,46-0,19 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,8 мин, чистота = 100%; Κι фактора ХТа =110 нМ.
- 259 030222
Пример 247.
Получение (9К, 135)-3 -(дифторметил)-13 -(4-{5-метокси-2-[4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К, 135)-3 -(Дифторметил)-13 -(4-{5-метокси-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (12 мг, 50% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания 6-{5-метокси-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,012 г, 0,03 ммоль) и (9К, 135)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,012 г, 0,03 ммоль) с использованием методики сочетания ΗΑΤυ, ЦВИ, как описано в примере 56. М5 т/ζ: 656,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-б6) δ 9,16-9,12 (т, 1Η), 8,91-8,88 (т, 1Η), 8,52-8,48 (т, 1Η), 8,47-8,43 (т, 1Η), 7,66-7,63 (т, 2Η), 7,60-7,55 (т, 1Η), 7,46-7,42 (т, 1Η), 7,20-7,16 (т, 1Η), 7,14-7,10 (т, 1Η), 7,05-7,00 (т, 1Η), 6,21-6,12 (т, 1Η), 5,72-5,54 (т, 1Η), 2,46-2,38 (т, 1Η), 2,09-1,98 (т, 1Η), 1,86-1,69 (т, 1Η), 1,631,47 (т, 1Η), 1,29-1,00 (т, 2Η), 0,65-0,58 (б, 3Н), 0,20-0,04 (т, 1Η).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,72 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 7,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,400 нМ.
Пример 248.
Получение (9К,135)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,135)-13-(4-{5-Хлор-2-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (7,6 мг, 32% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола на 1-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (12,20 мг, 0,049 ммоль).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 611,4 (М+Н)+.
' Η ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,00 (з, 1Η), 8,75 (б, 1=5,3 Гц, 1Η), 7,72 (з, 1Η), 7,57-7,47 (т, 6Η), 7,42 (з, 1Η), 6,37 (б, 1=0,4 Гц, 1Η), 6,02 (бб, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Η), 4,05 (з, 3Η), 3,91-3,81 (т, 2Η), 2,76-2,67 (т, 1Η), 2,34 (й, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Η), 2,14-1,98 (т, 3Η), 1,67-1,43 (т, 2Η), 1,01 (б, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,83-0,63 (т, 7Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,63 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙ;·ι = 73 нМ, Κι калликреина плазмы = 8,900 нМ.
Пример 249.
Получение (9К,135)-13-{4-[2-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
- 260 030222
(9К,138)-13-{4-[2-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (2,68 мг, 11% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1-бензил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (13,86 мг, 0,049 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 645,4 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,95 (5, 1Н), 8,67 (4, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,54-7,45 (т, 6Н), 7,29-7,19 (т, 3Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,36 (4, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,00 (44, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 5,27 (5, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 2,77-2,68 (т, 1Н), 2,34-2,23 (т, 1Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 2,01-1,90 (т, 1Н), 1,67-1,42 (т, 2Н), 1,02 (4, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,76-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,90 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙα =100 нМ.
Пример 250.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
250А. Получение 4-(5-хлор-2-этинилфенил)-6-метоксипиримидина.
Высушенную пламенем колбу, содержащую 4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-метоксипиримидин (0,520 г, 1,50 ммоль), полученный, как описано в примере 211, и Р4(РРЬ3)4 (0,087 г, 0,075 ммоль) продували Аг в течение нескольких мин. Затем дегазировали ЙНР (7,50 мл) и добавляли трибутилстаннилацетилен (0,651 мл, 2,25 ммоль). Полученный прозрачный бордовый раствор перемешивали при к.т. Через 15 ч темно-пурпурную реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением пурпурного твердого вещества. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с использованием 0-10% ΕΐΟАс/Неx позволяла получить 4-(5-хлор-2-этинилфенил)-6-метоксипиримидин (0,176 г, 48%) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 244,9 (М+Н)+.
250В. Получение 4-(5-хлор-2-{1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}фенил)-6метоксипиримидина.
Укупоренный сосуд, содержащий смесь ΤМ8N3 (0,091 мл, 0,61 ммоль), 4-(5-хлор-2-этинилфенил)-6метоксипиримидин (0,050 г, 0,20 ммоль), аскорбат натрия (8,10 мг, 0,041 ммоль) и Си8О4 (3,26 мг, 0,020 ммоль), перемешивали при 60°С. Через 2 ч темно-черную реакционную смесь охлаждали до к.т. Смесь разбавляли ΕΐΟАс (15 мл) и мутный раствор промывали водой (3ж), насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением 0,110 г неочищенного продукта в виде черного масла. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии с использованием 0-40% ΕΐΟАс/Неx позволяла получить 4-(5-хлор-2-{1-[(триметилсилил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}фенил)-6метоксипиримидин (0,0191 г, 25%) в виде желтого остатка.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 374,0 (М+Н)+.
250С. Получение 4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-6-метоксипиримидина
К охлажденному (0°С) прозрачному желтому раствору 4-(5-хлор-2-(1-((триметилсилил)метил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина (0,019 г, 0,051 ммоль) в ТОР (0,508 мл) и воде (1,831 мкл, 0,102 ммоль) по каплям добавляли 1,0 М ΤВΛΕ в ТОР (0,061 мл, 0,061 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до к.т. Через 2 ч добавляли дополнительное количество 1,0 М ΤВΛΕ в ЙНР (0,061 мл, 0,061 ммоль). Через 51 ч добавляли дополнительное количество 1,0 М ΤВΛΕ в ТОР (0,51 мл, 0,51 ммоль). Через 44 ч реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс и промывали насыщ. раствором Ν^Ο, насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-6-метоксипиримидина (0,015 г, 98%) в виде желтого остатка.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 302,0 (М+Н)+.
250Ό. Получение 6-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
Прозрачный желтый раствор 4-(5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-6метоксипиримидина (0,015 г, 0,050 ммоль) в АсОН (0,50 мл) и 48% вод. растворе НВг (0,28 мл, 2,486 ммоль) нагревали до 85°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Коричневое твердое вещество суспендировали в ΕΐΟАс и фильтровали с получением беловатого твердого вещества. Очистка методом обращенно-фазовой хро- 261 030222
матографии позволяла получить путем образования свободного основания с помощью насыщ. раствора NаΗСО3 6-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ол (0,0090 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 288,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1НО1)) δ 8,21 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,58 (άά, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 4,09 (5, 3Н).
250Е. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,0055 г, 25%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола на 6-[5хлор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ол.
М8 (Е81) т/ζ: 570,1 (М+Н)+ и 572,0 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1НО1)) δ 8,94 (5, 1Н), 8,75 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 6,40 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 6,04-5,99 (т, 1Н), 4,08 (5, 3Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,40-2,29 (т, 1Н), 2,15-2,01 (т, 2Н), 1,68-1,56 (т, 1Н), 1,55-1,43 (т, 1Н), 1,02 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,79-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,30 мин, чистота = 100%; К1 фактора Х1а =11 нМ, К1 калликреина плазмы = 2,000 нМ.
Пример 251.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она
С1
251 А. Получение трет-бутил-N-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)карбамата.
ВиЫ (11,31 мл, 28,3 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому охлажденному (-78°С) раствору трет-бутил-(6-фторпиридин-3-ил)карбамата (2 г, 9,42 ммоль) и ТМЕЭА (4,27 мл, 28,3 ммоль) в ЕьО (47,1 мл). Смеси давали нагреться до -10°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь повторно охлаждали до -78°С и по каплям добавляли охлажденный (-10°С) раствор 12 (4,90 г, 19,32 ммоль) в ЕеО (25 мл). Смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение 2 суток. Добавляли насыщ. вод. раствор ХН4С1 и смесь экстрагировали добавлением ЕеО и ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали Nа282О3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневатого масла, которое очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением трет-бутил-N-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)карбамата (0,859 г, 27% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 338,9 (М+Н)+.
251В. Получение 6-фтор-4-йодпиридин-3-амина.
К раствору N-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)карбамата (400 мг, 1,183 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли ТРА (4,56 мл, 59,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Концентрирование позволяло получить 6-фтор-4-йодпиридин-3-амин.трифторацетат (551 мг, 100%) в виде бледножелтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 238,9 (М+Н)+.
251С. Получение (10К,148)-14-амино-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9-она.
(10К,148)-14-Амино-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-9-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 39, путем замены 2-бромпиридин-3-амина на 6-фтор-4-йодпиридин-3-амин.
М8 (Е81) т/ζ: 315,4 (М+Н)+.
251Ό. Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она.
(10К,148)-14-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-фтор-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она трифторацетат (7,3 мг, 33,7% выход) получали в соответствии с мето- 262 030222
дикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием (10К,148)-14-амино-4-фтор-10метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9-она (8,8 мг, 0,028 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,91 (5, 1Н), 8,83-8,79 (т, 1Н), 8,71 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,13-8,09 (т, 1Н), 7,89 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,65 (т, 3Н), 7,48 (άά, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,42 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,04 (άά, 1=12,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,79-2,65 (т, 1Н), 2,27-2,14 (т, 1Н), 2,07-1,92 (т, 2Н), 1,601,37 (т, 2Н), 0,95 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н),
0,57 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 639,0 (М+Н)+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,64 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 0,53 нМ, Κι калликреина плазмы = 71 нМ.
Пример 252.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он (9,5 мг, 17%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 2-йод-6-метоксипиридина (31 мг, 0,131 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (0,04 г, 0,066 ммоль), как описано в примере 196.
М8 (Е81) т/ζ: 717,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,57 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 8,71 (ά, 1=15,6 Гц, 2Н), 8,59 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,03-7,90 (т, 3Н), 7,90-7,74 (т, 2Н), 7,68-7,49 (т, 2Н), 6,83 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 6,01 (Ьг. 5., 1Н), 3,98 (5, 3Н), 2,79 (Ьг. 5., 1Н), 2,38-2,15 (т, 2Н), 1,85 (Ьг. 5., 1Н), 1,58 (Ьг. 5., 1Н), 1,42 (Ьг. 5., 1Н), 0,95 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,57 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 2,07 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 23 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,100 нМ.
Пример 253.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 196, (0,02 г, 0,033 ммоль), 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (50 мг, 0,33 ммоль), С52СО3 (0,021 г, 0,066 ммоль) и ЭМР (2 мл) добавляли в сосуд для микроволновой обработки емкостью 5 мл. Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-4-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она (2 мг, 8%).
М8 (Е81) т/ζ: 660,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,54 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,58 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,96 (Ьг. 5., 1Н), 7,92-7,68 (т, 4Н), 7,53 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,12-5,90 (т, 1Н), 2,85-2,69 (т, 1Н), 2,24 (ά, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,89-1,76 (т, 1Н), 1,63-1,49 (т, 1Н), 1,47-1,35 (т, 1Н), 0,92 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,61-0,38 (т, 1Н).
- 263 030222
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,82 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 8 нМ, Κι калликреина плазмы = 360 нМ.
Пример 254.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (10 мг, 43% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (11,42 мг, 0,049 ммоль).
М8 (ЕМ) т/ζ: 595,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1ИОП) δ 8,99 (з, 1Н), 8,76 (Л, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,64 (з, 1Н), 7,57-7,52 (т, 2Н), 7,50 (з, 1Н), 7,47-7,46 (т, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,33 (Л, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,39 (з, 1Н), 6,03 (ЛЛ, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 3,63-3,56 (т, 1Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,35 (!!, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,14-2,01 (т, 2Н), 1,67-1,44 (т, 2Н), 1,04-0,97 (т, 7Н), 0,79-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,82 мин 99,9% чистота; Κι фактора Х1а = 8 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,700 нМ.
Пример 255.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
255А.
Получение
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразола.
К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,515 ммоль) в ИМР (1 мл) добавляли Сз2СО3 (252 мг, 0,773 ммоль) и
2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,144 мл, 1,031 ммоль) при к.т. После перемешивания при 100°С в течение 2 ч реакционную смесь выпаривали досуха, делили между Е!ОΑс и водой и слои разделяли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (0,111 г, 78% выход).
М8 (ЕМ) т/ζ: 277,4 (М+Н)+.
255В. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (10,6 мг, 43% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 49, путем замены 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола на 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол (13,47 мг, 0,049 ммоль), полученный, как описано в примере 255А.
М8 (ЕМ) т/ζ: 637,5 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,97 (з, 1Н), 8,74 (Л, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (т, 2Н), 7,56-7,49 (т, 6Н), 6,40 (з, 1Н), 6,03 (ЛЛ, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,92-4,82 (т, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,14-1,99 (т, 2Н), 1,67-1,43 (т, 2Н), 1,02 (Л, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,79-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,26 мин 99,5% чистота; Κι фактора Х1а = 52 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,500 нМ.
- 264 030222
Пример 256.
Получение 3-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-4-ил]бензонитрила
3-[(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4ил]бензонитрила трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 3-йодбензонитрила (3,97 мг, 0,017 ммоль) с получением 3-[(9К,138)-13{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-8-оксо3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4-ил]бензонитрила трифторацетата (4,5 мг, 33% выход).
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,60 (к, 1Н), 8,76-8,65 (т, 2Н), 8,60 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 8,25 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (т, 2Н), 7,84-7,69 (т, 4Н), 7,63 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 6,34 (к, 1Н), 5,98 (Ьг. к., 1Н), 2,78 (Ьг. к., 1Н), 2,54 (к, 1Н), 2,24 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,85 (Ьг. к., 1Н), 1,56 (Ьг. к., 1Н), 1,41 (Ьг. к., 1Н), 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,55 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 677,1 [М+Н]+.
Аналитическая ОТЬС (Метод В): время удерживания = 1,91 мин, чистота = 100,0%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 2,0 нМ, Κι калликреина плазмы = 30 нМ.
Пример 257.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (2,3 мг, 9% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 231, путем замены 1Н-имидазола на 4-метил-1Н-имидазол (10,68 мг, 0,130 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 569,20 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,22 (к, 1Н), 8,89 (Ьг. к., 1Н), 8,78 (к, 1Н), 8,67 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,86 (άά, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,59 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (т, 2Н), 6,41 (Ьг. к., 1Н), 5,86 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,16-2,05 (т, 1Н), 2,01 (к, 3Н), 1,88-1,76 (т, 1Н), 1,52-1,27 (т, 2Н), 0,88 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,50-0,37 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод В): время удерживания = 1,49 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙη = 7,500 нМ.
- 265 030222
Пример 258.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 3-йод-1-тритил-1Н-пиразола (18,9 мг, 0,043 ммоль) с последующим снятием защиты с использованием 50% ТРА в ЭСМ и Е1381Н в качестве акцептора с получением (9К,138)-13-{4-[5хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(1Нпиразол-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (4,8 мг, 3,2 мкмоль, 6% выход).
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,45 (к, 1Н), 8,76-8,69 (т, 1Н), 8,57 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,31 (к, 1Н), 8,10 (Ьг. к., 1Н), 7,93 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,82 (йй, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,52 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,30-7,02 (т, 3Н), 6,37 (к, 1Н), 5,97 (Ьг. к., 1Н), 2,76 (Ьг. к., 1Н), 2,27 (й, 1=10,7 Гц, 2Н), 1,84 (Ьг. к., 1Н), 1,55 (Ьг. к., 1Н), 1,41 (Ьг. к., 1Н), 0,93 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,56 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 642,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,51 мин, чистота = 100,0%; К1 фактора Х1а = 0,29 нМ, К1 калликреина плазмы = 18 нМ.
Пример 259.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йодпиримидина (21,4 мг, 0,104 ммоль) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-4-(пиримидин-5-ил)3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (15 мг, 36%).
'Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 9,58 (к, 1Н), 9,40 (к, 2Н), 9,20 (к, 1Н), 8,85-8,72 (т, 3Н), 8,64 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,98-7,91 (т, 2Н), 7,87-7,80 (т, 1Н), 7,79-7,73 (т, 1Н), 7,65 (йй, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 6,39 (к, 1Н), 6,02 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,82 (Ьг. к., 1Н), 2,37-2,23 (т, 2Н), 1,94-1,80 (т, 1Н), 1,58 (Ьг. к., 1Н), 1,43 (Ьг. к., 1Н), 0,99-0,91 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,56 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 654,6 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,96 мин, чистота = >95,0%; К1 фактора Х1а = 0,63 нМ, К1 калликреина плазмы = 17 нМ.
- 266 030222
Пример 260.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-4-(пиразин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-9-метил-4-(пиразин-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (9,0 мг, 34%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 2-йодпиразина (6,75 мг, 0,033 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (20,0 мг, 0,033 ммоль), как описано в примере 196.
'Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,60 (5, 1Н), 9,33 (5, 1Н), 9,22 (5, 1Н), 8,76-8,65 (т, 2Н), 8,63-8,56 (т, 2Н), 7,95 (ά, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,88-7,78 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,27-6,98 (т, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,03 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,79 (Ъг. 5., 1Н), 2,37-2,18 (т, 2Н), 1,83 (Ъг. 5., 1Н), 1,56 (Ъг. 5., 1Н), 1,42 (Ъг. 5., 1Н), 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,52 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 688,0 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,923 мин, чистота = >100,0%; Κι фактора Х1а = 2,6 нМ, Κι калликреина плазмы = 54 нМ.
Пример 261.
Получение (9К,138)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
N-(4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамид, полученный, как описано в примере 244, (0,2 г, 0,31 ммоль) растворяли в 1,25 М НС1 в МеОН (5 мл, 6,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали досуха. Продукт очищали путем перекристаллизации из СΗ3СN-Η2О с получением (9К, 138)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 -(дифторметил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (160 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 540,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,40 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,75 (ά, 1=5,09 Гц, 1Н), 7,96 (ΐ, 1=57,75 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,46 (ά, 1=2,49 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=4,92, 0,85 Гц, 1Н), 7,14 (άά, 1=8,80, 2,51 Гц, 1Н), 6,76 (ά, 1=8,73 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 6,43 (5, 2Н), 5,95 (άά, 12,17, 3,13 Гц, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,34 (1щ 1=12,83 Гц, 1Н), 2,08 (1ш, 1=13,09 Гц, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н), 1,37 (т, 1Н), 0,89 (ά, 1=6,87 Гц, 3 Н), 0,39 (Ъг-5, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,75 мин, чистота = 94%; Κι фактора Х1а = 170 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,700 нМ.
- 267 030222
Пример 262.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{3-хлор-6-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
262А. Получение 6-(3-хлор-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ола
6-(3-Хлор-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ол (0,032 г, 85% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 140А и 140В, путем замены 4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-метоксипиримидина (0,08 г, 0,267 ммоль) на 4-(6-бром-3-хлор-2фторфенил)-6-метоксипиримидин (0,1 г, 0,315 ммоль).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 341,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);ОВ) δ 8,35 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,45 (ΐ, Л=59,4 Гц, 1Н), 7,40 (άά, Л=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н).
262В. Получение (9К,13δ)-13-(4-{3-хлор-6-[1-(дифτормеτил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-фτорфенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (9К,13δ)-13-(4-{3-Хлор-6-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол4-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11,7 мг, 36% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (22,8 мг, 0,067 ммоль) на 6-(3-хлор-6-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторфенил)пиримидин-4-ол (14,79 мг, 0,043 ммоль).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 623,6 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);ОВ) δ 8,99 (5, 1Н), 8,75 (ά, Л=5,2 Гц, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,64-7,58 (т, 2Н), 7,55-7,28 (т, 4Н), 6,51 (5, 1Н), 6,04 (άά, Л=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,75-2,67 (т, 1Н), 2,36 (й, Л=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 1,66-1,45 (т, 2Н), 1,02 (ά, Л=7,2 Гц, 3Н), 0,83-0,66 (т, 1Н).
19Р ЯМР (471 МГц, С1);ОВ) δ -77,75 (5), -96,25 (5), -117,96 (5).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,18 мин 98,0% чистота; Κι фактора Х1а = 4,5 нМ, Κι калликреина плазмы = 340 нМ.
Пример 263.
Получение (9К, 13δ)-13-[4-(5-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
263А. Получение 6-(5-хлор-1Н-индол-7-ил)пиримидин-4-ола.
6-(5-Хлор-1Н-индол-7-ил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 207С, путем замены 4-бром-6-хлор-1Н-бензоВДимидазола на 7-бром-5-хлор-1Ниндол.
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 246 (М+Н)+.
263В. (9К,13Б)-13-[4-(5-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат.
(9К, 13 Б)-13-[4-(5-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3 -(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали (0,61 мг, 1,3%) схожим образом с описанным в примере 56 с использованием 6-(5-хлор-1Н-индол7-ил)пиримидин-4-ола и (9К, 13δ)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 564 (М+Н)+ и 566 (М+2+Н)+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,71 мин, чистота = >90%; Κι фактора Х1а =
- 268 030222
4,600 нМ.
Пример 264.
Получение (9К,138)-13-[4-(6-хлор-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
264А. Получение 6-(6-хлор-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ола.
6-(6-Хлор-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 207С, путем замены 4-бром-6-хлор-1Н-бензо[й]имидазола на 4-бром-6-хлор1Н-индазол.
М8 (Е81) т/ζ: 247 (М+Н)+.
264В. Получение (9К, 138)-13-[4-(6-хлор-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-[4-(6-Хлор-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(4 мг, 9,4%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(6хлор-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ола и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 565 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,35 (δ, 1Н), 9,05 (δ, 1Н), 8,69 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 7,90-7,84 (т, 2Н), 7,75-7,68 (т, 4Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,02 (δ, 1Н), 2,62-2,58 (т, 1Н), 2,36-2,30 (т, 1Н), 2,06-2,01 (т, 1Н), 1,93-1,87 (т, 1Н), 1,47-1,42 (т, 1Н), 1,34-1,29 (т, 1Н), 0,83 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,32 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 260 нМ.
Пример 265.
Получение (148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она трифторацетата
С1
265А. Получение (8)-(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1 -ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты, трифторацетата.
К раствору 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (1,198 г, 5,30 ммоль) и (8)-трет-бутил(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (1,0 г, 3,54 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 23, в ЭМ8О (10 мл) добавляли ΚΟАс (1,041 г, 10,61 ммоль) в атмосфере Аг. Добавляли аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (0,289 г, 0,354 ммоль) и смесь продували Аг в течение дополнительных 10 мин, затем перемешивали при 85°С. Через 12 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Водный слой экстрагировали добавлением ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Темное масло очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением путем концентрирования и лиофилизации (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты трифторацетата (1,05 г, 2,59 ммоль, 73,1% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 293,2 (М+Н)+.
265В. Получение (8)-трет-бутил-( 1 -(3 '-амино-[4,4'-бипиридин] -2-ил)бут-3 -ен-1-ил)карбамата.
К раствору (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты, трифторацетата (1,0 г, 2,462 ммоль) и 4-бромпиридин-3-амина (0,511 г, 2,95 ммоль) в диоксане (17 мл) добавляли 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (4,92 мл, 9,85 ммоль). Смесь продували потоком Аг в течение 5 мин. Добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,285 г, 0,246 ммоль) и реакционную смесь облучали при 120°С в течение
- 269 030222
1 ч. Реакцию гасили водой (40 мл) и экстрагировали добавлением ЕЮАс (2ж). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом ИСМ/МеОН с получением (δ)-трет-бутил-(1-(3'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)бут-3ен-1-ил)карбамата (0,736 г, 88% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Е81) т/ζ: 341,2 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8,68 (й, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,10 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,29 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,79-5,68 (т, 1Н), 5,62-5,52 (т, 1Н), 5,11-5,04 (т, 2Н), 4,90-4,80 (т, 1Н), 3,83 (Ъг. 5., 2Н), 2,64 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
265С. Получение τреτ-буτил-((δ)-1-(3'-((К)-2-меτилбуτ-3-енамидо)-[4,4'-бипиридин]-2-ил)буτ-3-ен1-ил)карбамата.
К раствору (δ)-трет-бутил-(1-(3'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (736 мг, 2,16 ммоль) в ЕЮАс (21,6 мл) добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту (303 мг, 3,03 ммоль). После охлаждения до 0°С добавляли пиридин (0,525 мл, 6,49 ммоль) с последующим капельным добавлением Т3Р®/50% ЕЮАс (2,57 мл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс (2ж). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой колоночной хроматографии при элюции градиентом ИСМ/МеОН с получением трет-бутил-((δ)-1-(3'-((К)-2-метилбут-3-енамидо)[4,4'-бипиридин]-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (815 мг, 89%).
М8 (Е81) т/ζ: 423,2 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 9,45 (5, 1Н), 8,70 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,24 (Ъг. 5., 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,18-7,14 (т, 2Н), 5,80 (ййй, 1=17,1, 10,1, 8,3 Гц, 1Н), 5,74-5,66 (т, 1Н), 5,54-5,48 (т, 1Н),
5,15-5,05 (т, 4Н), 4,92-4,85 (т, 1Н), 3,08 (дши, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,69-2,61 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,31-1,28 (т, 3Н).
265Ό. Получение τреτ-буτил-N-[(11Е,14δ)-10-меτил-9-оксо-5,8,16-Ίриазаτрицикло[13.3.1.02·7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
К раствору трет-бутил^Щ-О '-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-[4,4'-бипиридин] -2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата (400 мг, 0,947 ммоль) в свежеоткрытом и дегазированном ИСМ (500 мл) добавляли р-Т5ОН-Н2О (378 мг, 1,988 ммоль). Потоком Ν2 барботировали в течение 10 мин перед нагреванием раствора при 40°С в атмосфере азота. Через 1 ч к реакционной смеси по каплям добавляли катализатор Граббса второго поколения (201 мг, 0,237 ммоль), растворенный в дегазированном ИСМ (20 мл), и нагревание продолжали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1,5 М Κ2НΡО3 (30 мл) с последующим отделением органической фазы и концентрированием. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии и концентрирования фракций продукта. Остаток растворяли в МеОН, нейтрализовали путем пропускания через картриджи NаНСО3 на смоле (2ж) и концентрировали фильтрат с получением трет-бутил-N-[(11Е,14δ)-10-метил-9-оксо-5,8,16-триазаΊрицикло[13.3.1.02·7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (24,6 мг, 6,59% выход) в виде коричневой пленки.
М8 (Е81) т/ζ: 395 (М+Н)+.
265Е. Получение трет-бутил-N-[(14δ)-10-метил-9-оксо-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
РЮ2 (0,018 г, 0,079 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[(11Е,14δ)-10метил-9-оксо-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (0,031 г, 0,079 ммоль) в ЕЮН (3 мл) и выдерживали в атмосфере Н2 (55 фунтов/кв.дюйм) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали через слой СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением третбутил-N-[(14δ)-10-метил-9-оксо-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен14-ил]карбамата в виде коричневой пленки (выход, предположительно, количественный).
М8 (Е81) т/ζ: 397 (М+Н)+.
265Р. Получение (14δ)-14-амино-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02·7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она.
ТРА (0,18 мл, 2,35 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Ίрет-бутил-N-[(14δ)-10-метил-9оксо-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата (31 мг, 0,078 ммоль). Через 6 ч реакционную смесь концентрировали и остаток на ночь помещали в вакуум. Остаток растворяли в МеОН, пропускали через картридж NаНСО3 на смоле и концентрировали с получением (14δ)-14-амино-10-метил-5,8,16-триазаΊрицикло[13.3.1.02·7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она в виде коричневой пленки. Вещество переносили далее в следующую реакцию без дальнейшей очистки.
М8 (Е81) т/ζ: 297,3 (М+Н)+.
- 270 030222
2650. Получение (148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02>7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-онтрифторацетата.
(148)-14-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она, трифторацетат получали (10,4 мг, 16,5%) схожим образом с методикой примера 56 с использованием (148)-14-амино-10-метил-5,8,16-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она и 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 15. Соединение существует в виде кажущейся смеси диастереомеров согласно данным ЯМР.
М8 (Е81) т/ζ: 621,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,88-8,81 (т, 4Н), 8,75-8,69 (т, 3Н), 8,07 (Ъг. 8., 1Н), 8,03 (Ъг. 8., 1Н), 7,96 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,95-7,93 (т, 1Н), 7,84-7,82 (т, 1Н), 7,80-7,79 (т, 1Н), 7,76-7,73 (т, 2Н), 7,59 (άά, 1=5,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,47 (άά, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 6,49-6,45 (т, 2Н), 6,09 (άά, 1=12,4, 4,7 Гц, 1Н), 5,94-5,83 (т, 2Н), 4,61 (άά, 1=15,2, 9,7 Гц, 1Н), 2,94-2,86 (т, 1Н), 2,79-2,70 (т, 1Н), 2,26 (8, 1Н), 2,03 (ά, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,35-1,28 (т, 1Н), 1,15 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 5,22 мин, чистота = 98%.
Пример 267.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (2,8 мг, 10% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием
5-йодпиридазин-3(2Н)-она (7,28 мг, 0,033 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20,0 мг, 0,033 ммоль), полученного, как описано в примере 196.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,64 (8, 1Н), 9,21 (8, 1Н), 8,80 (8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,65 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,86-7,76 (т, 2Н), 7,63 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,30-7,00 (т, 1Н), 6,48 (8, 1Н), 6,00 (Ъг. 8., 1Н), 2,78 (Ъг. 8., 1Н), 2,24 (ά, 1=16,2 Гц, 2Н), 1,91-1,76 (т, 1Н), 1,55 (Ъг. 8., 1Н), 1,40 (Ъг. 8., 1Н), 0,92 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,48 (Ъг. 8., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 704,0 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,735 мин, чистота = 98,0%; К1 фактора Х1а = 0,21 нМ, К1 калликреина плазмы = 9 нМ.
Пример 268.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (10,9 мг, 16% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 2-йод-6-метоксипиразина (19,35 мг, 0,082 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6- 271 030222
оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (5О,О мг, О,О82 ммоль), полученного, как описано в примере 196.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,54 (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,56 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,96-7,88 (т, 1Н), 7,84-7,75 (т, 2Н), 7,61 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,21-6,93 (т, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,ОО (Ьг. 5., 1Н), 4,О1 (5, 3Н), 2,75 (Ьг. 5., 1Н), 2,31-2,14 (т, 2Н), 1,85-1,73 (т, 1Н), 1,53 (Ьг. 5., 1Н), 1,37 (Ьг. 5., 1Н), О,9О (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,52 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 718,О [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 2,О6 мин, чистота = 1ОО,О%; К1 фактора Х1а = 9 нМ, К1 калликреина плазмы = 26О нМ.
Пример 269.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он (6,6 мг, 19%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-фтор-4-йод-2-метоксипиридина (21 мг, О,О82 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (О,О25 г, О,О41 ммоль), полученного, как описано в примере 196.
М8 (Е81) т/ζ: 735,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,6О (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,6О (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,98 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,9О-7,8О (т, 2Н), 7,64 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 6,12-5,9О (т, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,79 (Ьг. 5., 1Н), 2,27 (й, 1=17,7 Гц, 2Н), 1,84 (Ьг. 5., 1Н), 1,57 (Ьг. 5., 1Н), 1,49-1,34 (т, 1Н), О,94 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,68-О,41 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 2,О9 мин, чистота = 1ОО%; К1 фактора Х1а =
7,4 нМ, К1 калликреина плазмы = 28О нМ.
Пример 27О.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрила
27ОА. Получение трет-бутил-Ы-[(9К,1ОЕ,138)-17-циано-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамата
трет-Бутил-Ы-[(9К,1ОЕ,138)-17-циано-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,1О,14,16-гексаен-13-ил]карбамат (О,О2 г, 45%), темную пленку, получали тем же способом, как описано для промежуточного соединения 35Ό, заменяя 2-бром-4формилбензонитрилом 3-бромбензальдегид.
ЬСМ8 (Е81) т/ζ: 458,6 (М+Н)+.
- 272 030222
270В. Получение трет-бутил-Н-[(9К,138)-17-циано-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата
К трет-бутил-Н-[(9К,10Е,138)-17-циано-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамату (20 мг, 0,044 ммоль) в Ε1ОН (10 мл) добавляли ΡΏ2 (0,005 г, 0,022 ммоль) и реакционную смесь гидрировали при давлении 55 фунтов/кв.дюйм в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой СНЫТН®® и фильтрат концентрировали. К продукту добавляли ОСМ (2 мл), ΤΕΑ (6,09 мкл, 0,044 ммоль) и перйодинан ДессМартина (74,2 мг, 0,175 ммоль). Через 1 ч при к.т. реакцию гасили насыщ. раствором вод. раствором №282О3 и экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х 15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-Н-[(9К,138)-17-циано-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (20 мг 100%).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 460,5 (М+Н)+.
270С. Получение (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрила
К трет-бутил-Н-[(9К,138)-17-циано-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамату (20 мг, 0,044 ммоль) добавляли диоксан (1 мл) с последующим добавлением 1 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ/МеОН и фильтровали через основный картридж. Концентрирование фильтрата позволяло получить (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрил (12 мг, 80%) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 360,4 (М+Н)+.
270Ό. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрила.
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрил (2,2 мг, 9,6%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-17-карбонитрила.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 683,9 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 8,71 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,68-7,61 (т, 3Н), 7,58-7,51 (т, 2Н), 6,34 (5, 1Н), 5,62 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,45-2,34 (т, 1Н), 2,22 (Ьг. 5., 1Н), 2,00 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 1,64 (ά, 1=10,2 Гц, 2Н), 1,44 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,06 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,62 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С) время удерживания = 1,93 мин, чистота = 100% в виде смесь диастереомеры; Κι фактора ΧΙη = 0,35 нМ, Κι калликреина плазмы = 84 нМ.
Пример 271.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
- 273 030222
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (11,7 мг, 45% выход) представлял собой мажорный продукт, выделенный при получении (9К,138)-13{4-[5-хлор-2-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата, пример 257.
М8 (Е81) т/ζ: 569,20 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,23 (к, 1Н), 9,14 (Ьг. к., 1Н), 8,77 (к, 1Н), 8,68 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,85 (йй, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,59 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 2Н), 6,60 (к, 1Н), 5,90 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 2,35-2,24 (т, 4Н), 2,162,06 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,89 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,53-0,38 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,14 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 90 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,600 нМ.
Пример 272.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 269, (0,02 г, 0,027 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) и добавляли конц. НС1 (500 мкл, 6,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. Спустя это время раствор концентрировали и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-(5-фтор-2-гидроксипиридин-4-ил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она (5,3 мг, 26%).
М8 (Е81) т/ζ: 721,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,59 (к, 1Н), 9,24 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,60 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,05 (Ьг. к., 1Н), 7,98 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,90-7,79 (т, 2Н), 7,63 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,96 (Ьг. к., 1Н), 6,51 (к, 1Н), 6,14-5,94 (т, 1Н), 2,79 (Ьг. к., 1Н), 2,27 (й, 1=17,1 Гц, 2Н), 1,91-1,77 (т, 1Н), 1,64-1,50 (т, 1Н), 1,49-1,34 (т, 1Н), 0,94 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,64-0,42 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,68 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 0,73 нМ, Κι калликреина плазмы = 130 нМ.
Пример 274.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К дегазированному раствору (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,033 ммоль), полученного, как описано в примере 211, в диоксане (1 мл) добавляли 2-(трибутилстаннил)оксазол (11,65 мг, 0,033 ммоль) с последующим добавлением Рй(РЬ3Р)4 (3,76 мг, 3,25 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-{4[5-хлор-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (2,38 мг, 11% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 556,4 (М+Н)+.
- 274 030222
'ί I ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,89 (5, 1Н), 8,74 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,69 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 6,05 (бб, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 2,38-2,27 (т, 1Н), 2,151,98 (т, 2Н), 1,68-1,42 (т, 2Н), 1,01 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,77-0,62 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,13 мин 99,0% чистота; Κι фактора Х1а =100 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,500 нМ.
Пример 275.
Получение (9К, 13§)-13 -(4-{5-хлор-2-[(пиразин-2-ил)амино] фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
Укупоренный сосуд для микроволновой обработки, содержащий (9К,13§)-13-[4-(2-амино-5хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорид (0,01 г, 0,017 ммоль), полученный, как описано в примере 313, 2-бромпиразин (5,51 мг, 0,035 ммоль) и ЕЮН (1 мл) нагревали микроволнами при 150°С в течение 30 мин охлаждали до к.т. и концентрировали. К остатку добавляли С52СО3 (0,030 г, 0,093 ммоль), Рб(ОАс)2 (1,05 мг, 4,66 мкмоль), ХайрЬо5 (5,39 мг, 9,31 мкмоль) и 2-бромпиразин (5,51 мг, 0,035 ммоль) с последующим добавлением диоксана (0,931 мл). Реакционную смесь дегазировали Аг в течение 10 мин. Сосуд укупоривали и нагревали при 85°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,13§)-13-(4-{5хлор-2-[(пиразин-2-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (2,95 мг, 20% выход) в виде желтого твердого вещества.
М§ (Е§1) т/ζ: 582,5 (М+Н)+.
'И ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 9,09 (5, 1Н), 8,73 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,23-8,19 (т, 2Н), 8,08 (бб, 1=2,8,
1,4 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,67 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,43 (бб, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,02 (бб, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,43-2,32 (т, 1Н), 2,15-2,01 (т, 2Н), 1,68-1,44 (т, 2Н), 1,02 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,81-0,65 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,06 мин 94,0% чистота; Κι фактора Х1а =560 нМ.
Пример 276.
Получение (9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13§)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 296, с получением (9К,13§)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-(4-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (3,82 мг, 4,44 мкмоль, 42% выход).
'И ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,85 (5, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 8,71 (5, 1Н), 8,67-8,62 (т, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,00-7,93 (т, 2Н), 7,82-7,69 (т, 3Н), 6,49 (5, 1Н), 6,13 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,87 (Ьг. 5., 1Н), 2,29 (Ьг. 5., 2Н), 2,13-2,01 (т, 1Н), 1,76 (б, 1=10,3 Гц, 1Н), 1,59 (Ьг. 5., 1Н), 1,29 (5, 1Н), 1,11 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,91 (Ьг. 5., 1Н).
М§ (Е§1) т/ζ: 704,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,04 мин, чистота = >95,0%; Κι фактора Х1а = 2,4 нМ, Κι калликреина плазмы = 70 нМ.
- 275 030222
Пример 277.
Получение этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-3-метил-1Нпиразол-4-карбоксилата
К суспензии этил-3-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (3,51 мг, 0,023 ммоль), Κ3ΡΘ4 (9,79 мг, 0,046 ммоль) и (9К,13δ)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (14 мг, 0,023 ммоль) в диоксане (0,24 мл) добавляли (1К,2К)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,619 мг, 0,011 ммоль). Смесь продували Аг, добавляли Си1 (0,434 мг, 2,277 мкмоль) и сосуд укупоривали. Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо3.4.7.15- тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил}фенил)-3-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата трифторацетата (3,21 мг, 17% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 641,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, С1);С)1)) δ 8,86 (к, 1Η), 8,71 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,20 (к, 1Η), 7,84 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,68 (к, 1Η), 7,67-7,61 (т, 1Η), 7,60-7,54 (т, 1Η), 7,53-7,47 (т, 2Η), 6,20 (к, 1Η), 6,02-5,95 (т, 1Η), 4,304,21 (т, 2Η), 4,07-4,01 (т, 3Η), 2,70 (1й, 1=6,7, 3,2 Гц, 1Η), 2,36 (к, 3Η), 2,33-2,24 (т, 1Η), 2,13-1,95 (т, 2Η), 1,65-1,53 (т, 1Η), 1,51-1,40 (т, 1Η), 1,34-1,26 (т, 3Η), 1,00 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,69 (т, 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод А); время удерживания =7,46 мин 94% чистота; Κι фактора Х1а =170 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,700 нМ.
Пример 278.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(3,4-диметил-1Η-пиразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(3,4-диметил-1Η-пиразол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,85 мг, 5% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 277, путем замены этил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата на 3,4-диметил-1Н-пиразол (2,189 мг, 0,023 ммоль).
Μδ (Е81) т/ζ: 583,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, СШС)П) δ 8,91 (к, 1Η), 8,72 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,86 (й, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,68 (к, 1Η), 7,60 (йй, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Η), 7,49-7,46 (т, 2Η), 7,39 (к, 1Η), 6,02-5,94 (т, 2Η), 4,04 (к, 3Η), 2,71 (й, 1=3,1 Гц, 1Η), 2,37-2,24 (т, 1Η), 2,14 (к, 3Η), 2,00 (к, 3Η), 1,93 (к, 1Η), 1,66-1,54 (т, 1Η), 1,48 (т, 1Η), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,68 (т, 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод А); время удерживания = 6,78 мин 92% чистота; Κι фактора Х1а = 540 нМ.
- 276 030222
Пример 279.
Получение этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4карбоксилата
Этил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата трифторацетат (9,9 мг, 56% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 277, путем замены этил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата на этил-1Н-пиразол-4карбоксилат (3,19 мг, 0,023 ммоль).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 627,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,86 (5, 1Н), 8,72 (й, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,85 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,61-7,57 (т, 1Н), 7,53 (йй, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 5,98 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,28 (φ 1=7,1 Гц, 2Н), 4,04 (5, 3Н), 2,70 (1й, 1=6,7, 3,3 Гц, 1Н), 2,30 (11, 1=12,7, 4,4 Гц, 1Н), 2,12-1,94 (т, 2Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,46 (ййй, 1=15,0, 9,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,32 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,69 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А); время удерживания = 7,06 мин 99% чистота; Κι фактора ХЕ-1 = 2,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 960 нМ.
Пример 280.
Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
Смесь 1Н-имидазола (2,21 мг, 0,033 ммоль), Рй(ОАс)2 (0,73 мг, 3,25 мкмоль) и СП (0,012 г, 0,065 ммоль) в ЭМР (1,63 мл) продували Аг (3х), и затем добавляли (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0,02 г, 0,033 ммоль), полученный, как описано в примере 211. Реакционную смесь укупоривали и нагревали при 140°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. Раствор концентрировали и остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии, что позволяло получить (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (1,76 мг, 9% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 505,6 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 9,11 (5, 1Н), 8,74 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,52 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,30 (йй, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,90 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,06 (йй, 1=12,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,78-2,68 (т, 1Н), 2,35 (11, 1=12,8, 4,3 Гц, 1Н), 2,16-2,01 (т, 2Н), 1,681,45 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,76-0,61 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,47 мин 100% чистота; Κι фактора ХЕ-ι = 57 нМ, Κι калликреина плазмы = 180 нМ.
- 277 030222
Пример 281.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (4 мг, 15% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 231, путем замены 1Н-имидазола на 4-(трифторметил)-1Н-имидазол (0,018 г, 0,130 ммоль).
М8 (Е81) т/ζ: 623,25 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,84 (з, 1Н), 8,70 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,83 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,71-7,66 (т, 2Н), 7,58 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 2Н), 6,40 (з, 1Н), 5,99 (бб, 1=12,5,
3,4 Гц, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 2,70 (б!, 1=6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,12-1,92 (т, 2Н), 1,65-1,55 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н), 1,01 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,76-0,60 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,58 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 73 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,700 нМ.
Пример 282.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-4-метансульфонил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3-метансульфонил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
К охлажденному (0°С) прозрачному бледно-розовому раствору (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,010 г,
0,014 ммоль), полученного, как описано в примере 101, и пиридина (0,012 мл, 0,145 ммоль) добавляли МзС1 (1,1 мкл, 0,014 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем реакционную смесь нагревали до к.т. Через 1 ч при к.т. добавляли ТЕА (0,020 мл, 0,145 ммоль) с последующим добавлением МзС1 (1,1 мкл, 0,014 ммоль). Через 3 ч дополнительное добавляли количество ТЕА (0,020 мл, 0,145 ммоль) с последующим добавлением дополнительного количества МзС1 (5,5 мкл, 0,070 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливали, разбавляли Е!ОАс и промывали 1,5 М ^НРО^ насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого остатка. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить путем концентрирования и лиофилизации 1:1 смесь (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} -4-метансульфонил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата и (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}-3 -метансульфонил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0,0020 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 654,0 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,87 (з, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,67 (б, 1=5,2 Гц, 2Н), 8,34-8,32 (т, 2Н), 8,28 (з, 1Н), 7,90-7,87 (т, 4Н), 7,75-7,71 (т, 2Н), 7,66-7,63 (т, 3Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 7,55 (бб, 1=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,38-6,36 (т, 2Н), 6,13-6,06 (т, 1Н), 5,99-5,93 (т, 1Н), 3,52 (з, 3Н), 3,49 (з, 3Н), 2,86-2,79 (т, 1Н), 2,68-2,61 (т, 1Н), 2,32-2,20 (т, 3Н), 2,07-1,90 (т, 3Н), 1,76-1,64 (т, 1Н), 1,62-1,38 (т, 3Н), 1,04 (б,
- 278 030222
1=6,9 Гц, 3Н), 0,98 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,80-0,61 (т, 2Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,98 и 8,11 мин, чистота = 96,9%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 1,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 290 нМ.
Пример 283.
Получение (9К,135)-13-(4-{2,3-дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,135)-13-(4-{2,3-Дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (12 мг, 100% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания
6-{2,3-дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,007 г, 0,02 ммоль) и (9К,135)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,07 г, 0,02 ммоль) с использованием методики сочетания ΗΑΤυ, ЦВИ, как описано в примере 56. М5 т/ζ: 662Д(М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-б6) δ 9,34-9,30 (т, 1Η), 9,15-9,11 (т, 1Η), 8,74-8,71 (т, 1Η), 8,63-8,59 (т, 1Η), 7,85-7,79 (т, 2Η), 7,72-7,67 (т, 1Η), 7,64-7,61 (т, 1Η), 7,38-7,35 (т, 1Η), 6,62-6,58 (т, 1Η), 5,88-5,73 (т, 1Η), 2,63-2,50 (т, 1Η), 2,24-2,10 (т, 1Η), 2,02-1,92 (т, 1Η), 1,83-1,69 (т, 1Η), 1,46-1,16 (т, 2Η), 0,840,70 (б, 3Н), 0,37-0,17 (т, 1Η).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,73 мин, чистота = 99%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 2 нМ, Κι калликреина плазмы = 570 нМ.
Пример 284.
Получение метил-1 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 13 5)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нимидазол-4-карбоксилата
Метил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,135)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбоксилата трифторацетат (10 мг, 24% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 231, путем замены 1Н-имидазола на 1Н-имидазол-4-карбоксилата гидрохлорид (0,025 г, 0,195 ммоль).
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 613,5 (М+Н)+.
'Η ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,80 (з, 1Η), 8,68 (б, 1=5,3 Гц, 1Η), 8,29 (з, 1Η), 8,06 (з, 1Η), 7,87 (б, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,72 (бб, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Η), 7,68 (з, 1Η), 7,62 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (з, 1Η), 6,47 (з, 1Η), 5,96 (бб, 1=12,4, 3,9 Гц, 1Η), 4,04 (з, 3Η), 3,87 (з, 3Η), 2,75-2,65 (т, 1Η), 2,33-2,22 (т, 1Η), 2,11-1,92 (т, 2Η), 1,64-1,39 (т, 2Η), 1,00 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,67 (Ьг. з., 1Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,10 мин 99,9% чистота; Κι фактора ΧΙ;·ι =16 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,800 нМ.
Пример 285.
Получение (9К, 13 5)-13-[4-(2,5-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 279 030222
(9К,138)-13-[4-(2,5-Дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (4,3 мг, 13% выход) представлял собой минорный продукт, выделенный при получении метил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата, пример 284.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 523,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,04 (к, 1Н), 8,74 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,73 (к, 1Н), 7,68 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (т, 3Н), 7,49-7,44 (т, 1Н), 6,77 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,06 (άά, 1=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 2,782,68 (т, 1Н), 2,38 (11, 1=12,8, 4,3 Гц, 1Н), 2,16-2,02 (т, 2Н), 1,68-1,45 (т, 2Н), 1,02 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,70 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,29 мин 98,6% чистота; Κι фактора ΧΙ;·ι = 50 нМ, Κι калликреина плазмы = 770 нМ.
Пример 286.
Получение (9К,13К)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата
286А. Получение (9К,13К)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,13К)-13-Амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (15 мг, 100% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной для промежуточного соединения 28, путем замены (8)-2-метил-Ы-[(18)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (Диастереомер В) на (8)-2-метил-Ы[(1К)-1-[6-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2-ил]бут-3 -ен-1 -ил] пропан-2-сульфинамид (Диастереомер А).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 300,5 (М+Н)+.
286В. Получение (9К,13К)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,13К)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (7,2 мг, 19% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (15,4 мг, 0,050 ммоль) и (9К,13К)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 0,050 ммоль), полученного, как описано в примере 286А.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 590,25 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,47 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 7,94 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,79 (т, 1Н), 7,77-7,70 (т, 2Н), 7,52 (к, 1Н), 7,23 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 5,89 (άά, 1=12,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,10 (к, 3Н), 3,91 (к, 1Н), 3,08-2,94 (т, 1Н), 2,74 (ά1, 1=11,4, 5,8 Гц, 1Н), 1,70-1,57 (т, 1Н), 1,50-1,29 (т, 3Н), 1,05 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): КТ 1,64 мин, чистота = 95%; Κι фактора ΧΙη = 1,800 нМ.
- 280 030222
Пример 287.
Получение (9К,138)-13-(4-{2,3-дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{2,3-Дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (3 мг, 27% выход) в виде твердого вещества получали путем сочетания 6{2,3-дифтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола (0,005 г, 0,015 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3-(2Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,004 г, 0,015 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВи, как описано в примере 56.
М8 т/ζ: 629,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,30-9,26 (т, 1Н), 9,23- 9,17 (т, 1Н), 8,67-8,61 (т, 1Н), 8,58-8,53 (т, 1Н), 7,96-7,86 (т, 1Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 6,98-6,94 (т, 1Н), 6,73-6,69 (т, 1Н), 5,65-5,48 (т, 1Н), 2,55 (5, 1Н), 2,44-2,28 (т, 1Н), 2,03-1,81 (т, 2Н), 1,99-1,76 (т, 2Н), 1,53-1,38 (т, 2Н), 1,32-1,19 (т, 1Н), 1,15-1,06 (ά, 3Н), 1,01-0,91 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,55 мин, чистота = 94%; Κι фактора Х1а = 4 нМ, Κι калликреина плазмы = 520 нМ.
Пример 288.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
К раствору метил-1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нимидазол-4-карбоксилата (0,008 г, 9,51 мкмоль), полученного, как описано в примере 284, в МеОН (1 мл) добавляли 1н. раствора ЫаОН (0,057 мл, 0,057 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 24 ч реакцию гасили несколькими каплями ТРА. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты трифторацетат (4,8 мг, 61% выход) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 599,5 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СВАЮ) δ 8,76 (5, 1Н), 8,71-8,66 (т, 2Н), 8,11 (Ьг. 5., 1Н), 7,89 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (т, 1Н), 7,70-7,65 (т, 2Н), 7,51-7,48 (т, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 5,97 (άά, 1=12,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 2,75-2,64 (т, 1Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,12-1,93 (т, 2Н), 1,65-1,39 (т, 2Н), 1,00 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,790,62 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 5,13 мин 99,5% чистота; Κι фактора Х1а = 3,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 450 нМ.
- 281 030222
Пример 289.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (1,8 мг, 5% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола (15,4 мг, 0,050 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, 15 мг, 0,050 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 28.
М8 (Е81) т/ζ: 590,25 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,41 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,97 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (т, 1Н), 7,75 (άά, 1=8,1, 6,0 Гц, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 5,97 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 3,91 (5, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,44-2,31 (т, 1Н), 2,09 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 1,831,73 (т, 1Н), 1,53-1,39 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): КТ 1,59 мин, чистота = 93%; Κι фактора Х1а = 2,3 нМ, Κι калликреина плазмы = 380 нМ.
Пример 290.
Получение (10К,148)-14-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-10-метил-3,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
(10К,148)-14-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-10-метил-3,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она трифторацетат (0,004 г, 28%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 206 с использованием (10К,148)-14-амино-10-метил-3,5,8-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-9-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 38, и 4-бромпиримидин-5-амина, полученного, как описано для промежуточного соединения 38В.
М8 (Е81) т/ζ: 587,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,18 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,35-8,31 (т, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,86-7,83 (т, 1Н), 7,76-7,71 (т, 1Н), 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,42 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,84 (άά, 1=13,0, 3,7 Гц, 1Н), 2,72-2,59 (т, 1Н), 2,40-2,27 (т, 1Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), 2,03-1,94 (т, 1Н), 1,68-1,56 (т, 1Н), 1,46-1,33 (т, 2Н), 1,15 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,12 мин, чистота > 99%; Κι фактора Х1а =
2,4 нМ, Κι калликреина плазмы = 150 нМ.
- 282 030222
Пример 292. Получение
(9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
292А и 292В. Получение 7-бром-5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазола и 7-бром-5-хлор-2-(2метоксиэтил)-2Н-индазола.
К суспензии 7-бром-5-хлор-1Н-индазола (2,0 г, 8,64 ммоль) и 1<2СО3 (5,97 г, 43,2 ммоль) в ЭМ8О (9,97 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,812 мл, 8,64 ммоль) при к.т. под слоем Аг. Через 14 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали добавлением ΕΐΟАс. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь региоизомеров (1:1) очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением 7-бром-5-хлор-1-(2метоксиэтил)-1Н-индазола в виде рано элюированного изомера (менее полярного) (0,766 г, 30%) и
7-бром-5-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол в виде поздно элюированного изомера (более полярного) (1,18 г, 47%).
292А: М8 (Ε8Ι) т/ζ: 290 (М+Н)+ и 292 (М+2+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,97 (5, 1Н), 7,66 (4, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,56 (4, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,98 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,85 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,34 (5, 3Н).
292В: М8 (Ε8Ι) т/ζ: 290 (М+Н)+ и 292 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,08 (5, 1Н), 7,60 (4, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,48 (4, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,64-4,59 (т, 2Н), 3,89-3,84 (т, 2Н), 3,34 (5, 3Н).
292С. Получение 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазола.
К перемешиваемому раствору 7-бром-5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазола (0,766 г, 2,65 ммоль) в диоксане (13,23 мл) при к.т. добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,773 г, 3,04 ммоль) и ΚΟАс (1,194 г, 12,17 ммоль) и систему продували Аг (3Ж). Добавляли комплекс Р4(4рр£)С12-СН2С12 (0,173 г, 0,212 ммоль), реакционную смесь продували Аг и нагревали до 90°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, экстрагировали добавлением ΕΐΟАс (3Ж). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 337 (М+Н)+.
292Ό. Получение 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индазола.
4-Хлор-6-метоксипиримидин (0,574 г, 3,97 ммоль), 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (0,891 г, 2,65 ммоль) и 2 М вод. раствор №-ьСО3 (2,65 мл, 5,29 ммоль) добавляли к ОМБ (17,65 мл)ЖЮН (2,206 мл) и продували Аг в течение нескольких мин. Добавляли аддукт Р4(4рр£)-СН2С12 (0,216 г, 0,265 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 14 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали добавлением ΕΐΟАс, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ΕΐΟАс в качестве элюентов с получением 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-7(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индазола (0,777 г, 92% выход) в виде коричневого масла.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 319 (М+Н)+.
292Е. Получение 6-(5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола трифторацетата.
К суспензии 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индазола (0,300 г, 0,941 ммоль) в АСN (3,14 мл) добавляли ΤМ8I (1 мл, 7,35 ммоль) при к.т. Затем прозрачный желтый раствор нагревали до 50°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНΕNΟМΕNΕX® Ьит Ах!;·! С18 5 мкм 30x100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 30% МеОН - 70% Н2О - 0,1% ΤРА; Растворитель В: 90% МеОН -10% Н2О - 0,1% ΤРА) с получением 6-(5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7ил)пиримидин-4-ола трифторацетата (0,127 г, 33,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 291 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,52 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,95 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,79 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,45 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,80 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н).
- 283 030222
292Р. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (6,6 мг, 29%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола трифторацетата и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 609 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,36 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 8,70 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 7,93 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 6,68 (к, 1Н), 5,93 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 3,50-3,39 (т, 2Н), 2,64-2,58 (т, 1Н), 2,38-2,30 (т, 1Н), 2,11-1,99 (т, 1Н), 1,96-1,85 (т, 1Н), 1,50-1,39 (т, 1Н), 1,36-1,27 (т, 1Н), 0,83 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,38-0,28 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,16 мин, чистота = >95%; К1 фактора Х1а =180 нМ.
Пример 293.
Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
293А. Получение 5-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола.
К раствору 7-бром-5-хлор-1Н-индола (0,470 г, 2,039 ммоль) в диоксане (10,20 мл) при к.т. добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,595 г, 2,345 ммоль) и КОАс (0,921 г, 9,38 ммоль) и систему продували Аг (3х). Добавляли комплекс Рй(йрр£)С12-СН2С12 (0,133 г, 0,163 ммоль) и реакционную смесь вновь продували Аг и нагревали до 90°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой, экстрагировали добавлением ЕЮАс (3х), органические фракции промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали и неочищенное вещество переносили далее в следующую реакцию.
М8 (Е81) т/ζ: 278 (М+Н)+.
293В. Получение 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индола.
4-Хлор-6-метоксипиримидин (0,391 г, 2,70 ммоль), 5-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (0,500 г, 1,801 ммоль) и 2 М вод. раствор Ыа2СО3 (1,801 мл, 3,60 ммоль) добавляли к ОМЕ (14,41 мл)/ЕЮН (1,801 мл) и продували Аг в течение нескольких мин. Добавляли аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (0,147 г, 0,180 ммоль) и нагревали при 90°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием гексанов и ЕЮАс в качестве элюентов с получением 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индола (0,339 г, 72,5% выход) в виде янтарного твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 260 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, СВСЕ) δ 11,21 (Ьг. к., 1Н), 11,36-11,06 (т, 1Н), 8,91 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 7,72 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,38 (т, 1Н), 7,30 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,56 (йй, 1=3,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,07 (к, 2Н).
293С. Получение 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-7-ил)пиримидин-4-ола.
Ме1 (0,212 мл, 3,39 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индола (0,339 г, 1,305 ммоль) и К2СО3 (0,902 г, 6,53 ммоль) в ЭМ8О (5,22 мл) при к.т. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь делили между разбавленным раствором ЫН4С1 и ЕЮАс. Органический слой промывали разбавленным раствором ЫаНСО3 и Ыа28О3, ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток растворяли в АсОН (5 мл) и обрабатывали 45% вод. раствором НВг (1,73 мл, 14,36 ммоль) и нагревали до 85°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., затем концентрировали досуха и вещество переносили далее в реакцию.
М8 (Е81) т/ζ: 260 (М+Н)+.
- 284 030222
293Ό. Получение (9К,138)-13-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил]-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она трифторацетата.
(9К, 13 8)-13-[4-(5-Хлор-1 -метил-1Н-индол-7-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (4 мг, 18%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 56, с использованием 6-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-7-ил)пиримидин-4-ола и (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 578 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9,36 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,70 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,65 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (т, 2Н), 7,03 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 6,46 (ά, 1=3,1 Гц, 1Н), 5,94-5,90 (т, 1Н), 3,53 (5, 3Н), 2,63-2,60 (т, 1Н), 2,35-2,30 (т, 1Н), 2,06-2,02 (т, 1Н), 1,95-1,88 (т, 1Н), 1,46-1,40 (т, 1Н), 1,34-1,28 (т, 1Н), 0,82 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,37-0,29 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,19 мин, чистота = >95%; К1 фактора Х1а = 390 нМ.
Пример 294.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
294А. Получение 5-хлор-2-(2-метоксиэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазола.
5-Хлор-2-(2-метоксиэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 292С, заменяя 7-бром-5-хлор-1-(2-метоксиэтил)1Н-индазол, полученный, как описано в примере 292В, на 7-бром-5-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол, полученный, как описано в примере 292С.
М8 (Е81) т/ζ: 337 (М+Н)+.
294В. Получение 5-хлор-2-(2-метоксиэтил)-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2Н-индазола.
5- Хлор-2-(2-метоксиэтил)-7-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2Н-индазол (300 мг, 26%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 292Ό с использованием 5-хлор-2-(2метоксиэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола.
М8 (Е81) т/ζ: 319 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,87 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,39 (ΐ, 1=1,8 Гц, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,63 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,06 (5, 3Н), 3,92-3,88 (т, 2Н), 3,35 (5, 3Н).
294С. Получение 6-(5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ола.
6- (5-Хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил)пиримидин-4-ол (50 мг, 18%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой примера 292Е, с использованием 5-хлор-2-(2-метоксиэтил)-7-(6метоксипиримидин-4-ил)-2Н-индазола.
М8 (Е81) т/ζ: 291 (М+Н)+ и 293 (М+2+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1НО1)) δ 8,71 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,22 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,01 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,65 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,14-4,09 (т,2Н).
294Ό. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали (2 мг, 8,8%) схожим образом с методикой примера 56 с использованием 6-(5хлор-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-индазол-7 -ил)пиримидин-4-ол и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 609 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,36 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,69 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,21 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,37 (ά, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,92-5,89 (т, 1Н), 4,48 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,82 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,62-2,59 (т, 1Н), 2,34-2,29 (т, 1Н), 2,07-2,02 (т, 1Н), 1,91-1,87 (т,
- 285 030222
1Н), 1,47-1,41 (т, 1Н), 1,34-1,29 (т, 1Н), 0,83 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,38-0,30 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,86 мин, чистота = >95%; Κι фактора Х1а =
6,100 нМ.
Пример 295.
Получение (9К,138)-13-[4-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
295А. Получение 6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-Диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола.
6-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 293А, заменяя 7-бром-5-хлор-1Н-индол на 4-бром-6хлор-1Н-индазол.
М8 (Е81) т/ζ: 197 (41-(21111)2
295В. Получение 6-хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индазола.
6-Хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-индазол (183 мг, 33%) получали в соответствии с методикой, схожей с таковой, описанной в примере 293 В, с использованием 6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола.
М8 (Е81) т/ζ: 261 (М+Н)+.
295С. Получение 6-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ола.
Ме1 (0,12 мл, 1,825 ммоль) добавляли к суспензии 6-хлор-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-1Ниндазола (0,183 г, 0,702 ммоль) и ШСО3 (0,485 г, 3,51 ммоль) в ЭМ8О (2,81 мл) при к.т. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь делили между разбавленным вод. раствором ЫН4С1 и ЕЮАс. Органический слой промывали разбавленным раствором ЫаНСО3 и Ыа282О3, ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, затем сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Эту смесь региоизомеров (2:1) переносили далее в следующую реакцию. Остаток растворяли в АсОН (3 мл), обрабатывали 45% вод. раствором НВг (0,932 мл, 7,72 ммоль) и нагревали до 85°С. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха и неочищенную реакционную смесь очищали методом обращенно-фазовой хроматографии (колонка РНЕЫОМЕЫЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм 30х100 мм, 10-минутный градиент; Растворитель А: 30% АСЫ - 70% Н2О - 0,1% ТРА; Растворитель В: 80% АСЫ - 20% Н2О - 0,1% ТРА) с получением желаемого изомера, 6-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ола (0,127 г, 69,4%) в виде белого твердого вещества и нежелаемого изомера, 6-(6-хлор-2-метил-2Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ола (0,051 г, 27,9%) в виде беловатого твердого вещества. Метильная группа более слабопольна для нежелаемого изомера, чем для желаемого.
М8 (Е81) т/ζ: 261 (М+Н)+.
'Н ЯМР: (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 12,69 (Ьг. δ., 1Н), 8,51 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 8,037,99 (т, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 6,99 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,09 (δ, 3Н).
295Ό. Получение (9К,138)-13-[4-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин1-ил]-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она трифторацетата.
(9К, 13 8)-13-[4-(6-Хлор-1 -метил-1Н-индазол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали (1,5 мг, 6,9%) схожим образом с методикой примера 56 с использованием 6-(6-хлор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)пиримидин-4-ол и (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 30.
М8 (Е81) т/ζ: 579 (М+Н)+. Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,40 мин, чистота = >95%; Κι фактора Х1а = 7,400 нМ.
- 286 030222
Пример 296.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -4-(6-гидроксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 233, растворяли в ТНР (1 мл) и НС1 (0,5 мл). Раствор нагревали до 70°С в течение 8 ч, затем охлаждали до к.т., концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (2,2 мг, 21%).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 669,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, 1)\1БО-с16) δ 9,55-9,54 (т, 1Н), 9,52 (5, 1Н), 8,76-8,65 (т, 2Н), 8,58 (ά, Л=5,2 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,03 (ά, Л=9,8 Гц, 1Н), 7,98 (ά, .1 2.7 Гц, 1Н), 7,92 (ά, Л=2,1 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,73 (ά, Л=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (ά, Л=5,2 Гц, 1Н), 6,57 (ά, Л=9,8 Гц, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,03-5,90 (т, 1Н), 2,33-2,15 (т, 2Н), 1,93-1,78 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 1Н), 1,49-1,35 (т, 1Н), 0,94 (ά, .1 6.7 Гц, 3Н), 0,65-0,49 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,41 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 1 нМ, Κι калликреина плазмы = 43 нМ.
Пример 297.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она
Раствор 4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-метоксипиримидина (0,173 г, 0,578 ммоль), СеР (0,351 г, 2,310 ммоль) в С1СН2СН2С1 (3 мл) продували Аг, и добавляли Ρά(ΡΡЬ3)4 (0,033 г, 0,029 ммоль) и 1-(триметилсилил)этанон (0,165 мл, 1,155 ммоль). Реакционную смесь продували Аг, укупоривали и нагревали при 75°С в течение 2 суток затем охлаждали до к.т. Добавляли гексан (1 мл), реакционную смесь фильтровали через слой СЕЫТЕ®, промывали 10 мл ЕЮАс, фильтрат концентрировали. Очистка методом нормально-фазовой хроматографии позволяла получить 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)фенил]этан-1-он (0,057 г, 38% выход).
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 263,08 (М+Н)+.
297В. Получение Ы'-{1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]этенил}этоксикарбогидразида
- 287 030222
К раствору 1-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)этанона (О,О57 г, О,217 ммоль) и этилгидразинкарбоксилата (О,О22 г, О,217 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли 2 капли конц. вод. раствора НС1. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного твердого Ы'-{1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4ил)фенил]этенил}этоксикарбогидразида.
М8 (Е81) т/ζ: 349,4 (М+Н)+.
297С. Получение 4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-метоксипиримидина
К Ы'-{1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]этенил}этоксикарбогидразиду (О,О76 г, О,217 ммоль) в сосуде добавляли 8ОС12 (О,32 мл, 4,34 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3О мин, затем нагревали при 6О°С в течение 1 ч. Спустя это время раствор охлаждали до к.т. К реакционной смеси добавляли МеОН и раствор концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением 4-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1,2,3тиадиазола (О,О17 г, 26% выход) в виде желтого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 3О5,О (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (4ОО МГц, С1ЫОП) δ 8,87 (5, 1Н), 8,63 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=2,О Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,О2 (5, 3Н).
297Ό. Получение 6-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ола
К 4-(4-Хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-1,2,3-тиадиазолу (О,О59 г, О,194 ммоль) в АсОН (2 мл) добавляли 48% вод. раствор НВг (1,1 мл, 9,68 ммоль) и раствор нагревали при 85°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщ. вод. раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 6-(5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил)пиримидин-4-ола (О,О53 г, 94% выход) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 291,О (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (4ОО МГц, С1/ОП) δ 8,84 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,7О (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=2,О Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,27 (й, 1=О,7 Гц, 1Н).
297Е. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1 .О2’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (О,ОО6 г, 7,7%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 56, с использованием (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 3О, и 6-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]пиримидин-4-ола.
М8 (Е81) т/ζ: 6О9,1 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (4ОО МГц, С1);О1) δ 8,93 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,74 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,82-7,63 (т, 6Н), 7,547,5О (т, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,О2 (йй, 1=12,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 2,35-2,22 (т, 1Н), 2,1О-1,96 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т, 1Н), 1,53-1,42 (т, 1Н), О,99 (й, 1=7,О Гц, 3Н), О,63 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,8О мин, чистота >96%; К1 фактора Х1а =1,6 нМ, Кт калликреина плазмы = 52О нМ.
- 288 030222
Пример 298.
Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
298А. Получение 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-6метоксипиримидина.
4-(3-Хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (42 мг, 25% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 238С, путем замены 1Н-пиразол-4-карбонитрила на 4-(трифторметил)-1Н-пиразол (37,3 мг, 0,274 ммоль).
М8 (ЕМ) т/ζ: 373,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,68 (Л, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,62 (ЛЛ, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,36 (ЛЛ, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,78 (!, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,01 (з, 3Н).
298В. Получение 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ола.
6-(3-Хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол (0,017 г, 42,1% выход) получали схожим образом с методикой, описанной для получения 1-[4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила, описанной для промежуточного соединения 18С, путем замены 1-[4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбонитрила на 4-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-6-метоксипиримидин (0,042 г, 0,113 ммоль).
М8 (ЕМ) т/ζ: 359,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,36 (Л, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,09 (Л, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 7,81-7,74 (т, 1Н), 7,50 (ЛЛ, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,50 (!, 1=1,1 Гц, 1Н).
298С. Получение (9К,138)-13-(4-{3-хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
(9К,138)-13-(4-{3-Хлор-2-фтор-6-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (13 мг, 37% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4ола на 6-(3-хлор-2-фтор-6-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиримидин-4-ол (17 мг, 0,047 ммоль).
М8 (ЕМ) т/ζ: 641,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,40 (з, 1Н), 8,85 (Ьг. з., 1Н), 8,72 (Л, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 7,857,74 (т, 2Н), 7,69 (з, 1Н), 7,55-7,44 (т, 3Н), 6,53 (з, 1Н), 6,02 (ЛЛ, 1=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 2,70 (!Л, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,37-2,22 (т, 1Н), 2,15-1,91 (т, 2Н), 1,69-1,54 (т, 1Н), 1,53-1,39 (т, 1Н), 1,01 (Л, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,70 (т., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 8,81 мин, чистота = 99%; Κι фактора Х1а = 3,8 нМ, Κι калликреина плазмы = 1,200 нМ.
Пример 299.
Получение (9К, 13§)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил]-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
299А. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-9метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.
- 289 030222
(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-9-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он (78 мг, 89% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием 6-(3-хлор-2,6-дифторфенил)пиримидин-4-ола (0,033 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 4, и (9К,138)-9-метил-3-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она (0,057 г, 0,137 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 19.
М8 (Е81) т/ζ: 641,6 [М+Н]+.
299В. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
К раствору (9К, 138)-13-[4-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -9-метил3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (78 мг, 0,122 ммоль) в ЭСМ (1,6 мл) добавляли ТРА (0,4 мл, 5,19 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали методом преп. НРЬС с получением (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил]-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (70 мг, 0,112 ммоль, 92% выход).
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОШ6) δ 9,31 (8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,57 (Ъг. 8., 1Н), 7,92-7,71 (т, 3Н), 7,48 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,70 (8, 1Н), 5,99 (Ъг. 8., 1Н), 2,73 (Ъг. 8., 1Н), 2,30 (Ъг. 8., 2Н), 2,01-1,88 (т, 1Н), 1,60-1,37 (т, 2Н), 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,64 (Ъг. 8., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 511,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,47 мин, чистота = 94,0%; К1 фактора Х1а = 970 нМ.
Пример 300.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(0,0072 г, 37,8%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 297 с использованием (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для промежуточного соединения 32.
М8 (Е81) т/ζ: 573,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,98 (8, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,76 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,76 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 6,40 (8, 1Н), 5,99 (άά, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,07 (8, 3Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 2,39-2,27 (т, 1Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,69-1,56 (т, 1Н), 1,55-1,41 (т, 1Н), 1,03 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,76 (Ъг. 8., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,46 мин, чистота > 99%; К1 фактора Х1а = 1,5 нМ, К1 калликреина плазмы = 280 нМ.
Пример 301.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 323, (0,02 г, 0,027 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) и НС1 (500 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-(4- 290 030222
{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-(2гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8она. (1,1 мг, 6%).
М8 (Е81) т/ζ: 703,0 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,58 (к, 1Н), 9,33- 9,18 (т, 1Н), 8,84-8,69 (т, 2Н), 8,59 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,98 (Ьг. к., 1Н), 7,95-7,79 (т, 3Н), 7,71-7,51 (т, 2Н), 6,97-6,78 (т, 2Н), 6,59-6,47 (т, 1Н), 6,04 (Ьг. к., 1Н), 2,80 (Ьг. к., 1Н), 2,27 (Ьг. к., 2Н), 1,97-1,75 (т, 2Н), 1,57 (Ьг. к., 1Н), 1,42 (Ьг. к., 1Н), 0,94 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,53 (Ьг. к., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,58 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 0,16 нМ, Κι калликреина плазмы = 8 нМ.
Пример 302.
Получение (9К, 138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил]-9-метил4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-9-метил-4(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (13,7 мг, 0,019 ммоль, 33% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йодпиримидина (24 мг, 0,117 ммоль) и (9К,138)-13-[4-(3хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил] -9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (30 мг, 0,059 ммоль), как описано в примере 299.
'II ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,58 (к, 1Н), 9,35 (к, 2Н), 9,15 (к, 1Н), 8,97 (к, 1Н), 8,76 (к, 1Н), 8,63 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,74 (ΐύ, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,29 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 6,01 (й, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,77 (Ьг. к., 1Н), 2,28 (Ьг. к., 2Н), 1,99-1,88 (т, 1Н), 1,54 (Ьг. к., 1Н), 1,43 (Ьг. к., 1Н), 0,91 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,55 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 589,2 [М+Н]+. Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,64 мин, чистота = 100,0%; Κι фактора Х1а = 100 нМ, Κι калликреина плазмы = 530 нМ.
Пример 303.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридазин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К дегазированному раствору (9К,138)-13-[4-(5-хлор-2-йодфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (20 мг, 0,033 ммоль), полученного, как описано в примере 211, 4-(трибутилстаннил)пиридазина (18,01 мг, 0,049 ммоль), Си1 (1,24 мг, 6,51 мкмоль) и СкР (9,88 мг, 0,065 ммоль) в АСЫ (1 мл) добавляли Рй(РЬ3Р)4 (3,76 мг, 3,25 мкмоль). После перемешивания при 45°С в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(пиридазин-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (14,9 мг, 67% выход).
М8 (Е81) т/ζ: 567,35 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,27-9,19 (т, 2Н), 9,09 (Ьг. к., 1Н), 8,76 (к, 1Н), 8,67 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,74 (йй, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (т, 4Н), 7,48 (к, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 5,92-5,83 (т, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,31-2,22 (т, 1Н), 2,14-2,04 (т, 1Н), 1,89-1,78 (т, 1Н), 1,53-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,26 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,50-0,32 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,28 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а =110 нМ, Κι калликреина плазмы = 9,300 нМ.
- 291 030222
Пример 304.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йодпиримидин-2-ола (9,63 мг, 0,043 ммоль) с получением (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-4(2-гидроксипиримидин-5-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она трифторацетата (0,9 мг, 1,032 мкмоль, 2% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 9,44 (5, 1Н), 8,85-8,66 (т, 4Н), 8,55 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,95-7,83 (т, 2Н), 7,81-7,66 (т, 2Н), 7,53 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 6,34 (5, 1Н), 5,95 (Ьг. 5., 1Н), 2,74 (Ьг. 5., 1Н), 2,24 (й, 1=14,6 Гц, 2Н), 1,80 (Ьг. 5., 1Н), 1,51 (Ьг. 5., 1Н), 1,37 (Ьг. 5., 1Н), 0,89 (й, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,50 (Ьг. 5., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 670,2 [М+Н]+. Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,39 мин, чистота = 90,0%; Κι фактора ХЕ-ι = 0,17 нМ, Κι калликреина плазмы = 14 нМ.
Пример 305.
Получение (10К,148)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-она
С1
305А. Получение (8)-трет-бутил-(1-(5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-3-ил)бут-3ен-1-ил)карбамата.
К раствору 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (2,9 г, 12,84 ммоль) и (8)-трет-бутил(1-(5-бромпиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (3,0 г, 9,17 ммоль) в толуоле (38,8 мл) добавляли ΚΟΑс (2,70 г, 27,5 ммоль) и аддукт Рй(йрр1) С12СН2С12 (0,599 г, 0,733 ммоль) Реакционную смесь продували Аг в течение 10 мин и затем нагревали при 90°С в течение 12 ч Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и затем фильтровали через СЕЫТЕ® Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 293 (М-С6Н10+Н).
305В. Получение (8)-трет-бутил-(1-(3'-амино-[3,4'-бипиридин]-5-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.
(8)-трет-Бутил-(1-(5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (1,5 г, 4,16 ммоль), 4-бромпиридин-3-амин (0,72 г, 4,16 ммоль), 4 М ЫаНСО3 (3,12 мл, 12,49 ммоль) добавляли к диоксану (5 мл) и продували Аг. Через 15 мин добавляли Рй(РРЬ3)4 (0,241 г, 0,208 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение ночи Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали добавлением Ε1ΟΑс (2x50 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали до черного масла и переносили далее в следующую реакцию.
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 341,2 (М+Н)+.
305С. Получение трет-бутил-((8)-1-(3'-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-[3,4'-бипиридин]-5-ил)бут-3-ен1-ил)карбамата.
(К)-2-Метилбут-3-еновую кислоту (0,576 г, 5,76 ммоль), (8)-трет-бутил-(1-(3'-амино-[3,4'бипиридин]-5-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (1,4 г, 4,11 ммоль), пиридин (0,998 мл, 12,34 ммоль) в Ε1ΟΑс (43,8 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли Т3Р® (50 вес.% в Ε1ΟΑс) (5,23 г, 8,23 ммоль) и раствор давали постепенно достичь к.т. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом нормально-фазовой хроматографии с использованием Ε1ΟΑс и МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-((8)-1-(3'-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-[3,4'-бипиридин] -5 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (747 мг,
- 292 030222
43%) в виде коричневого масла.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 423,2 (М+Н)+.
'ΐ I ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 9,38 (Ьг. з., 1Η), 8,66 (з, 1Η), 8,57-8,47 (т, 2Η), 7,62 (Ьг. з., 1Η), 7,44 (Ьг. з., 1Η), 7,20 (б, 1=4,1 Гц, 1Η), 5,86-5,76 (т, 1Η), 5,75-5,65 (т, 1Η), 5,21-5,10 (т, 3Η), 3,71 (б, 1=11,0 Гц, 3Η), 3,09 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Η), 2,66-2,46 (т, 2Η), 1,44-1,39 (т, 9Η), 1,28 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
305Ό. Получение τреτ-буτил-N-[(10К,11Ε,145)-10-меτил-9-оксо-5,8,17-τриазаτрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата.
трет-Бутил-((5)-1 -(3'-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-[3,4'-бипиридин] -5 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамат (0,747 г, 1,768 ммоль) и рТзОН (0,689 г, 3,62 ммоль) добавляли к Ε^Αο (1040 мл) и нагревали до 60°С при продувании Αγ. Через 1 ч добавляли катализатор Граббса второго поколения (0,600 г, 0,707 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором ЫаНСО3 (150 мл) и экстрагировали добавлением ΕΏΑο (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Ыа25О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом нормально-фазовой хроматографии ЭСМ и МеОН в качестве элюентов с получением трет-бутил-М-[(10К,11Е,145)-10-метил-9-оксо-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (0,180 г, 25,8% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 395,2 (М+Н)+.
305Е. Получение трет-бутил-N-[(10К,145)-10-метил-9-оксо-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата.
РЮ2 (10,36 мг, 0,046 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Ы-[(10К,11Е,145)-10-метил-9-оксо5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-14-ил]карбамата (0,180 г, 0,456 ммоль) в ΕΏΗ (20 мл) и выдерживали в атмосфере Нг (55 фунтов/кв.дюйм). Через 3 ч суспензию фильтровали через слой ίΈυΤΕ® и фильтрат концентрировали и переносили далее в следующую реакцию.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 397,2 (М+Н)+.
305Р. Получение (10К,145)-14-амино-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она.
ΤΓΑ (0,70 мл, 9,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-Ы-[(10К,145)-10метил-9-оксо-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-14-ил]карбамата (0,180 г, 0,454 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при к.т. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток делили между ΕΏΑο и насыщ. раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали добавлением ΕΏΑο (2Ж). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа25О4, фильтровали и концентрировали с получением (10К,145)-14-амино-10-метил-5,8,17триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-9-она (0,037 г, 27,5%) в виде коричневой пленки.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 297,2 (М+Н)+.
3050. Получение (10К,145)-14-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-9-она, бис-трифторацетата.
(10К,145)-14-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен9-она, бис-трифторацетат получали (5,2 мг, 11%) схожим образом с методикой примера 56 с использованием (10К,145)-14-амино-10-метил-5,8,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17гексаен-9-он и 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}пиримидин-4-ола, полученного, как описано для промежуточного соединения 15.
М5 (Ε5Ι) т/ζ: 621,2 (М+Н)+.
11 ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) δ 9,69 (з, 1Η), 9,19-9,13 (т, 1Η), 8,64-8,55 (т, 2Η), 8,49 (з, 1Η), 8,418,38 (т, 1Η), 8,03 (з, 1Η), 7,87-7,84 (т, 1Η), 7,79-7,73 (т, 2Η), 7,64 (б, 1=4,6 Гц, 1Η), 6,42 (з, 1Η), 5,51 (б, 1=12,8 Гц, 1Η), 1,90-1,84 (т, 1Η), 1,75-1,67 (т, 1Η), 1,39-1,32 (т, 1Η), 1,14-1,02 (т, 2Η), 0,95-0,85 (т, 3Η).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,96 мин, чистота = 93%; Κι фактора ΧΙ;·ι = 0,17 нМ, Κι калликреина плазмы = 25 нМ.
- 293 030222
Пример 306.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(пиперидин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 101, (0,020 г, 0,035 ммоль), трет-бутил 4-йодпиперидин-1-карбоксилат (11 мг, 0,035 ммоль), С52СО3 (0,023 г, 0,069 ммоль) и ИМР (2 мл) добавляли в сосуд с тефлоновой укупориваемой диафрагмой крышкой. Смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч, после чего ее охлаждали до к.т. и добавляли ИСМ (2 мл) и ТРА (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-{4[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4(пиперидин-4-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (3 мг, 14%).
М8 (Е81) т/ζ: 659,1 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9,42-9,30 (т, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 8,60-8,50 (т, 1Н), 7,93 (5, 2Н), 7,84 (5, 2Н), 7,78-7,72 (т, 1Н), 7,48-7,40 (т, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,05-5,85 (т, 1Н), 4,64-4,45 (т, 1Н), 3,17-3,02 (т, 2Н), 2,82-2,70 (т, 1Н), 1,94-1,75 (т, 1Н), 1,62-1,48 (т, 1Н), 1,47-1,34 (т, 1Н), 0,93 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,700,49 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,31 мин, чистота = 100%; Κί фактора Х1а = 700 нМ.
Пример 307.
Получение 1-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбонитрила
С1
1-(4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}-3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбонитрила трифторацетат (2 мг, 43% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, путем замены 6-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]фенил}пиримидин-4-ола на 1-(4-хлор-3-фтор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбонитрил (2 мг, 6,34 мкмоль), полученный, как описано в примере 238С.
М8 (Е81) т/ζ: 598,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1):()1)! δ 8,93-8,67 (т, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,80 (йй, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,57-7,45 (т, 3Н), 6,54 (5, 1Н), 6,00 (йй, 1=12,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 2,71 (1й, 1=6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,37-2,23 (т, 1Н), 2,13-1,96 (т, 2Н), 1,69-1,55 (т, 1Н), 1,54-1,41 (т, 1Н), 1,01 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,71 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,58 мин, чистота = 97,1%; Κί фактора Х1а = 2 нМ, Κί калликреина плазмы = 1,500 нМ.
- 294 030222
Пример 308.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-4-(1Н-имидазол-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13§)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-4-(1Н-имидазол-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 4-йод-1-тритил-1Н-имидазола (18,9 мг, 0,043 ммоль) с последующим снятием защиты с использованием 50% ТРА в ЛСМ и Е13§1Н в качестве акцептора с получением (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-4(1Н-имидазол-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (3,3 мг, 3,5 мкмоль, 7% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,75 (5, 1Н), 8,69-8,62 (т, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,03-7,90 (т, 3Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,73-7,66 (т, 2Н), 7,55 (Ьг. 5., 1Н), 6,41 (5, 1Н), 6,11 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,88 (б, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,31 (б, 1=12,3 Гц, 2Н), 2,09 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,74 (Ьг. 5., 1Н), 1,59 (Ьг. 5., 1Н), 1,11 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,92 (Ьг. 5., 1Н).
М§ (Е§1) т/ζ: 642,2 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 5,74 мин, чистота = 80,0%; Κι фактора Х1а =1,9 нМ, Κι калликреина плазмы = 180 нМ.
Пример 309.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-9-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13§)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-он (9 мг, 33%) в виде светло-коричневого порошка получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 5-йод-1Н-1,2,4-триазола.
М§ (Е§1) т/ζ: 643,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЛ3ОЛ) δ 8,76 (5, 1Н), 8,67 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,58-8,48 (т, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,91 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,67 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 6,18-6,04 (т, 1Н), 2,92-2,80 (т, 1Н), 2,38-2,22 (т, 2Н), 2,13-2,01 (т, 1Н), 1,81-1,68 (т, 1Н), 1,65-1,52 (т, 1Н), 1,10 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,91 (б, 1=11,8 Гц, 2Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 6,27 мин, чистота = 95%; Κι фактора Х1а = 3 нМ, Κι калликреина плазмы = 220 нМ.
Пример 310.
Получение М-(4-хлор-2-{1-[(9К,13§)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамида
- 295
030222
310А. Получение N-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида.
ТЕА (0,71 мл, 5,09 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)анилина (1 г, 4,24 ммоль), полученного, как описано для промежуточного соединения 8А, и ТРАА (0,72 мл, 5,09 ммоль) в Ό'Μ (25 мл). После перемешивания при к.т. в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли Ό'Μ, промывали насыщ. раствором NаΗСΘз, насыщенным солевым раствором, сушили над Nа2δΘ4, фильтровали и концентрировали. N-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамид получали в виде желтого твердого вещества (1,4 г, 99% выход).
Μδ (Е81) т/ζ: 332,0 (М+Н)+.
310В. Получение N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида.
Прозрачный желтый раствор N-(4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2трифторацетамида (1,4 г, 4,22 ммоль) в НОАс (10 мл) и 48% вод. растворе ΗΒγ (2,39 мл, 21,10 ммоль) нагревали до 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до к.т. и реакционную смесь концентрировали. ЕЮАс (~400 мл) добавляли к остатку с последующим добавлением насыщ. раствора NаΗСΘз. Слои разделяли и органический слой промывали насыщ. раствором NаΗСΘз, насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΘ4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в Ό'Μ и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат очищали методом нормально-фазовой хроматографии с получением N-(4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (0,095 г, 7% выход) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81) т/ζ: 318,0 (М+Н)+.
310С. Получение N-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамидатрифторацетата.
N-(4-Хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2-трифторацетамида трифторацетат (0,113 г, 63% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 56, с использованием N-(4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)фенил)-2,2,2трифторацетамида (0,095 г, 0,301 ммоль).
Μδ (Е81) т/ζ: 600,0 (М+Н)+.
!Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ώ,) δ 12,37 (к, 1Η), 9,23 (к, 1Η), 9,07 (к, 1Η), 8,70 (й, 1=5,1 Гц, 1Η), 7,967,89 (т, 2Η), 7,71 (к, 1Η), 7,67-7,58 (т, 2Η), 7,49 (к, 1Η), 6,89 (Ьг. к., 1Η), 5,95 (й, 1=9,5 Гц, 1Η), 4,02 (к, 3Η), 2,72-2,62 (т, 1Η), 2,44-2,32 (т, 1Η), 2,20-2,07 (т, 1Η), 1,98-1,85 (т, 1Η), 1,58-1,30 (т, 2Η), 0,91 (й, 1=6,8 Гц, 3Η), 0,58-0,39 (т, 1Η).
Аналитическая ΗΡΌ' (Метод А): время удерживания = 9,82 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а =1,7 нМ, Κι калликреина плазмы = 180 нМ.
Пример 311.
Получение (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(2-гидроксипиридин-3-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,13δ)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Η-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он, полученный, как описано в примере 319, (0,02 г, 0,027 ммоль) растворяли в ΥΗΡ' (2 мл) и конц. Η'1 (500 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и раствор концентрировали. Остаток очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К, 13δ)-13 -(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-Ш-1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-(2-гидроксипиридин-3-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она (15 мг, 64%).
Μδ (Е81) т/ζ: 703,2 (М+Н)+.
!Η ЯМР (500 МГц, 'Ό3ΘΌ) δ 8,84 (к, 1Η), 8,79 (к, 1Η), 8,66 (к, 1Η), 8,62 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 8,31 (йй, 1=7,4, 1,9 Гц, 1Η), 7,97 (к, 1Η), 7,93 (й, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,80-7,75 (т, 1Η), 7,75-7,68 (т, 2Η), 7,48 (йй, 1=6,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,58 (йй, 1=7,4, 6,3 Гц, 1Η), 6,48 (й, 1=0,6 Гц, 1Η), 6,16-6,04 (т, 1Η), 2,91-2,77 (т, 1Η), 2,342,21 (т, 2Η), 2,11-2,00 (т, 1Η), 1,79-1,66 (т, 1Η), 1,63-1,51 (т, 1Η), 1,10 (й, 1=6,9 Гц, 3Η), 0,99-0,85 (т, 1Η).
- 296 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,36 мин, чистота = 97,6%; Κι фактора Х1а =19 нМ, Κι калликреина плазмы = 800 нМ.
Пример 312.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил} -9-метил-3 -(1Н-пиразол-3 -ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-9-метил-3 -(1Н-пиразол-3-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 3-йод-1-тритил-1Н-пиразола (18,9 мг, 0,043 ммоль) с последующим снятием защиты с использованием 50% ТРА в ЭСМ и Е138!Н в качестве акцептора с получением (9К,138)13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-4-(1Нимидазол-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (5,3 мг, 3,5 мкмоль, 7% выход).
'II ЯМР (500 МГц, ИМ8ОД6) δ 9,31 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,52 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,89 (Ъг. 5., 2Н), 7,78 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74-7,66 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,24-6,96 (т, 3Н), 6,37 (5, 1Н), 5,80 (ά, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,42-3,33 (т, 1Н), 2,29 (Ъг. 5., 1Н), 1,92 (ά, 1=11,3 Гц, 1Н), 1,79 (Ъг. 5., 1Н), 1,48 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,30 (Ъг. 5., 1Н), 1,14 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (Ъг. 5., 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 642,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,48 мин, чистота = 99,0%; Κι фактора Х1а = 28 нМ, Κι калликреина плазмы = 720 нМ.
Пример 313.
Получение (9К, 138)-13-[4-(2-амино-5 -хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
К раствору N-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-2,2,2трифторацетамида (0,111 г, 0,185 ммоль), полученного, как описано в примере 310, в МеОН (2 мл) добавляли 1,25 М НС1 в МеОН (0,5 мл, 0,625 ммоль). После перемешивания при 75°С в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали и лиофилизировали в течение ночи с получением (9К,138)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида (0,1 г, 94% выход) в виде желтого твердого вещества. Из этого вещества 10 мг очищали методом обращенно-фазовой хроматографии с получением (9К,138)-13-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил]-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.
М8 (Е81) т/ζ: 504,4 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ООП) δ 8,89 (Ъг. 5., 1Н), 8,63 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,95 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 2,67-2,60 (т, 1Н), 2,31-2,21 (т, 1Н), 2,06-1,91 (т, 2Н), 1,59-1,34 (т, 2Н), 0,92 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,69-0,54 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,45 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 57 нМ, Κι калликреина плазмы = 2,400 нМ.
- 297 030222
Пример 314.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиримидин-4-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
Смесь (9К, 138)-13-[4-(2-амино-5 -хлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил] -3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида (0,01 г, 0,017 ммоль), 4-бромпиримидина гидрохлорида (6,78 мг, 0,035 ммоль), полученного, как описано в примере 313, в Ε1ОН (1 мл) обрабатывали микроволнами при 150°С в течение 30 мин, охлаждали до к.т. и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой хроматографии позволяла получить (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[(пиримидин-4-ил)амино]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат
(6,3 мг, 45% выход).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 582,2 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, С1ХО1)) δ 8,88 (5, 1Н), 8,61 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,15 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (т, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,48 (άά, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 5,89 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,97-3,92 (т, 3Н), 2,66-2,59 (т, 1Н), 2,28-2,19 (т, 1Н), 2,03-1,89 (т, 2Н), 1,561,34 (т, 2Н), 0,92 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,71-0,56 (т, 1Н).
Аналитическая ОТЬС (Метод С): время удерживания = 1,16 мин 100% чистота; Κι фактора ΧΙη = 6,000 нМ.
Пример 315.
Получение (9К, 138)-13 -{4-[2-(аминометил)-5-хлорфенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил} -3 (дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
В сосуд для микроволновой обработки вносили трет-бутил 2-бром-4-хлорбензилкарбамат (0,78 г, 2,43 ммоль) и растворяли в диоксане (10 мл) и раствор продували Аг в течение 0,5 ч. К этому раствору затем добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,93 г, 3,64 ммоль) с последующим добавлением ΚОΑс (0,64 г, 6,56 ммоль) и аддукта Ρά(άррί)С12·СН2С12 (0,06 г, 0,07 ммоль) и реакционную смесь укупоривали. Сосуд для микроволновой обработки нагревали при 80°С в течение ночи. ЬСМ8 подтверждала образование желаемого бороната/бороновой кислоты и реакционную смесь охлаждали до к.т. К ней добавляли хлорметоксипиримидин (0,351 г, 2,43 ммоль) с последующим добавлением 2 М вод. раствора №-ьСО3 (3,04 мл) и реакционную смесь продували Аг в течение 0,5 ч с последующим добавлением аддукта Ρά(άррί)С12·СН2С12 (0,06 г, 0,07 ммоль) и реакционную смесь вновь укупоривали. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и реакцию гасили водой (100 мл). Органические фракции экстрагировали добавлением Ε1ОΑс (2х200 мл), сушили и выпаривали до черноватого масла. Очищали с помощью колонки ИСО с 40 г силикагеля и элюирование НехЖ1ОАс позволяли получить чистый продукт в виде маслянистой массы.
ЬСМ8 т/ζ: 350,08 (М+Н)+.
- 298 030222
315В. Получение трет-бутил 4-хлор-2-(6-гидроксипиримидин-4-ил)бензилкарбамата.
трет-Бутил 4-хлор-2-(6-метоксипиримидин-4-ил)бензилкарбамат вносили в небольшой сосуд и к
нему добавляли АсОН (1 мл) с последующим добавлением 48% вод. раствора НВг (0,1 мл), укупоривали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. ЬСМ8 подтверждала пик и массу продукта 336 (М+Н)+. Раствор охлаждали и концентрировали в потоке Ν2 до маслянистой массы и добавляли диоксан (3 мл), в результате чего выпадало в осадок твердое вещество. Раствор декантировали и остаток растворяли в ЭМР (3 мл) и переносили диоксановый (2 мл) раствор. К нему добавляли Вос2О (0,1 г) с последующим добавлением ТЕА (2 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. К этому раствору добавляли раствор №ОН (1н, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч. Спустя это время реакционную смесь экстрагировали добавлением Е!ОАс (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали до темно-коричневого масла. Очистка методом преп. НРЬС с использованием градиента МеОН/воды/ТРА позволяла получить трет-бутил 4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)бензилкарбамат (0,05 г).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,46-8,32 (т, 1Н), 7,54-7,41 (т, 3Н), 6,76-6,67 (т, 1Н), 4,31 (з, 2Н), 1,44 (з, 9Н).
М8 т/ζ: 236,1 (М+Н)+.
315С. Получение (9К, 138)-13-{4-[2-(аминометил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она.
(9К,138)-13-{4-[2-(Аминометил)-5-хлорфенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (4 мг, 42% выход) получали в виде твердого вещества путем сочетания ^{[4-хлор-2-(6гидроксипиримидин-4-ил)фенил]метил}карбамата (0,005 г, 0,015 ммоль) и (9К,138)-13-амино-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,005 г, 0,015 ммоль) с использованием методики сочетания НАТИ, ЭВИ, описанной в примере 56.
М8 т/ζ: 554,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9,53- 9,43 (т, 1Н), 9,11- 9,04 (т, 1Н), 8,82-8,71 (т, 1Н), 8,42-8,23 (т, 1Н), 7,98-7,83 (т, 1Н), 7,79-7,70 (т, 1Н), 7,68-7,59 (т, 1Н), 7,37-7,01 (т, 2Н), 6,84-6,74 (т, 1Н), 6,08-5,91 (т, 1Н), 4,19-3,94 (т, 2Н), 2,77-2,63 (т, 1Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,13-1,86 (т, 2Н), 1,57-1,30 (т, 2Н), 0,970,74 (б 3Н), 0,53-0,27 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В) время удерживания = 1,17 мин, чистота = 96%: Κι фактора Х1а = 43 нМ, Κι калликреина плазмы = 4,900 нМ.
Пример 316.
Получение (9К, 138)-13 -{4-[5-хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} 3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
С1
(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (13,3 мг, 51% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 303, путем замены 4-(трибутилстаннил)пиридазина на 2-(трибутилстаннил)пиридин (17,96 мг, 0,049 ммоль), и время реакции составляло 2 ч при 45°С и затем 6 ч при 90°С.
М8 (Е81) т/ζ: 566,15 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9,23 (з, 1Н), 8,72 (Ьг. з., 1Н), 8,67 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,52 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,82 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,67-7,62 (т, 3Н), 7,56 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (т, 3Н), 6,25 (з, 1Н), 5,86 (б, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,00 (з, 3Н), 2,68-2,59 (т, 1Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 2,14-2,03 (т, 1Н), 1,86-1,76 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 1,37-1,26 (т, 1Н), 0,87 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,52-0,33 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,12 мин 100% чистота; Κι фактора Х1а = 350 нМ.
- 299 030222
Пример 317.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02’6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 3-йод-2-метоксипиридина (39 мг, 0,164 ммоль) и (9К,138)-13-(4{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0,05 г,
0,082 ммоль), как описано в примере 196, с получением (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил] фенил} -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-4-(2-метоксипиридин-3 -ил)-9-метил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (49 мг, 71% выход) в виде светло-зеленого твердого вещества.
М8 (Е81) т/ζ: 717,5 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 9,47 (5, 1Н), 9,24 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,56 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н),
8,42 (5, 1Н), 8,25 (άά, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,20 (άά, 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,89-7,81 (т, 2Н), 7,58 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (άά, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 6,10-5,95 (т, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 2,84-2,70 (т, 1Н), 2,35-2,18 (т, 2Н), 1,91-1,75 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 1Н), 1,48-1,32 (т, 1Н), 0,95 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,69-0,45 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 10,02 мин, чистота = 99,2%; Κι фактора Х1а =18 нМ, Κι калликреина плазмы = 850 нМ.
Пример 318.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (0,83 мг, 0,908 мкмоль, 1% выход) в виде минорного продукта получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 4-йод-6-метоксипиримидина (19,35 мг, 0,082 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (50 мг, 0,082 ммоль), как описано в примере 196.
' Н ЯМР (400 МГц, СВАЮ) δ 8,86 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,66 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (άά, 1=8,5, 2,5 Гц, 2Н), 7,76-7,70 (т, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 5,93 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,12 (5, 2Н), 2,64 (5, 1Н), 2,41 (5, 1Н), 2,03 (5, 2Н), 1,72 (5, 1Н), 1,46 (Ьг. 5., 2Н), 1,34 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,24 (5, 1Н).
М8 (Е81) т/ζ: 718,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,47 мин, чистота = 91,0%; Κι фактора Х1а = 280 нМ, Κι калликреина плазмы = 5,200 нМ.
- 300 030222
Пример 319.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-метоксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (5,5 мг, 6,28 мкмоль, 7% выход) в виде мажорного продукта получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 4-йод-6-метоксипиримидина (19,35 мг, 0,082 ммоль) и (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (50 мг, 0,082 ммоль), как описано в примере 196.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,86 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,79-8,73 (т, 1Н), 8,71 (к, 2Н), 8,67 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,99-7,91 (т, 2Н), 7,83-7,77 (т, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,49 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,15 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,11 (к, 3Н), 2,88 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,30 (1, 1=12,7 Гц, 2Н), 2,06 (1, 1=11,8 Гц, 1Н), 1,82-1,68 (т, 1Н), 1,60 (Ьг. к., 1Н), 1,10 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,84 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 718,3 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 9,90 мин, чистота = 95,0%; Κι фактора ΧΙη = 4 нМ, Κι калликреина плазмы = 100 нМ.
Пример 320.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-гидроксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-4-(6-гидроксипиримидин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетат (5,4 мг, 6,47 мкмоль, 26% выход) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 296.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОП) δ 8,85 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,67 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (к, 1Н), 8,29 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,94 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (т, 1Н), 7,76-7,69 (т, 2Н), 7,00 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 6,17-6,09 (т, 1Н), 2,86 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 2,35-2,22 (т, 2Н), 2,12-1,99 (т, 1Н), 1,81-1,53 (т, 3Н), 1,09 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,86 (Ьг. к., 1Н).
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 704,5 [М+Н]+.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 7,47 мин, чистота = 98,0%; Κι фактора ΧΙη = 0,2 нМ, Κι калликреина плазмы = 39 нМ.
Пример 321.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она
- 301 030222
(9К,13δ)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1 -ил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.02,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он (4 мг, 6%) получали в соответствии с методикой, схожей с методикой, описанной в примере 216, с использованием 4-йод-2-метоксипиридина (39 мг, 0,164 ммоль) и (9К,13δ)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (0,05 г, 0,082 ммоль), как описано в примере 196.
Μδ (ЕБ1) т/ζ: 717,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, 1)\1БО-сЕ) δ 9,60 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,60 (ά, Л=4,9 Гц, 1Н), 8,31 (ά, Л=5.5 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,90-7,80 (т, 2Н), 7,62 (άά, Л=18,3, 4,9 Гц, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 6,03 (Ьг. 5., 1Н), 3,94 (5, 3Н), 3,46- 3,27 (т, 2Н), 2,81 (Ьг. 5., 1Н), 2,27 (ά, Л=18,9 Гц, 2Н), 1,85 (Ьг. 5., 1Н), 1,57 (Ьг. 5., 1Н), 1,42 (Ьг. 5., 1Н), 0,95 (ά, .1 6.4 Гц, 3Н), 0,54 (Ьг. 5., 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод С): время удерживания = 1,81 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 0,6 нМ, Κι калликреина плазмы = 17 нМ.
Получение соединений согласно примерам 322-352.
Следующие соединения получали параллельно в соответствии со следующей методикой: навески реагентов вносили в сосуды для микроволновой обработки ВЮТАОЕ® емкостью 0,5-2 мл. Маточные растворы приготавливали для внесения реагентов: растворяли 472,9 мг основы в 18,6 мл 1,4-диоксана (0,04 М). Растворяли 265,7 мг карбоната калия в 6,2 мл воды (0,3 М). В каждый сосуд для микроволновой обработки, содержащий реагент, добавляли δ^-^ΡΡ-Ρά (12,40 мг, 3,72 мкмоль) с помощью Аг§оБсоор, 0,600 мл основного раствора и 0,200 мл раствора карбоната калия. Реакции ставили в очередь на протекание в микроволновом облучателе ВЮТАОЕ® 1шЦа1ог (400 А) в течение 30 мин при 120°С с предварительным перемешиванием в течение 10 секунд и с использованием фиксированного времени задержки.
По завершении микроволновой обработки реакционные смеси концентрировали, затем повторно растворяли в 1,8 мл ΩΜΕ и фильтровали через 45 мкм шприцевой фильтр. Полученный прозрачный раствор очищали методом препаративной ЬС/Μδ при следующих условиях:
колонка: ХВ^де С18, 19x100 мм, 5 мкм частицы;
подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 40-80% В в течение 10 мин, затем 5-минутная задержка при 100% В; поток: 20 мл/мин.
Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на центробежном испарителе. Градиент варьировали для каждой реакции в зависимости от полярности соединения.
Чистоту соединений определяли в соответствии с описанными ниже методами.
Метод А:
колонка: Аа1ег5 Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; температура: 50°С;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75-минутная задержка при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; детекция: УФ при 220 нм.
Метод В:
колонка: Аа1ег5 Асцийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°С;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем 0,75-минутная задержка при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; детекция: УФ при 220 нм.
Пример 322.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
- 302 030222
М8 (Е81) т/ζ: 579,1 (М+Н)+.
'ΐ I ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,14 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,62 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,4О (5, 1Н), 7,34 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,1О-7,О3 (т, 4Н), 5,99 (5, 1Н), 5,79 (й, 1=1О,1 Гц, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,61-2,53 (т, 1Н), 2,26-2,17 (т, 4Н), 2,О7-1,99 (т, 1Н), 1,8О-1,72 (т, 1Н), 1,441,35 (т, 1Н), 1,31-1,21 (т, 1Н), О,81 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,41-О,26 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,О2 мин, чистота = 98,7%; К1 фактора Х1а =18О нМ.
Пример 323.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 599,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,15 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,6О (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (т, 2Н), 7,5О (йй, 1=5,2, О,9 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 7,О9 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 5,79 (й, 1=11,О Гц, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,61-2,53 (т, 1Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 2,О71,97 (т, 1Н), 1,8О-1,7О (т, 1Н), 1,44-1,34 (т, 1Н), 1,31-1,2О (т, 1Н), О,81 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,43-О,29 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,О3 мин, чистота = 94,8%; К1 фактора Х1а = 7,5ОО нМ.
Пример 324.
Получение (9К, 13 8)-13-{4-[5-хлор-2-(3 -метоксифенил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} 3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 595,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,15 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,61 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,8О (йй, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,73 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,О4 (5, 1Н), 5,78 (й, 1=1О,1 Гц, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 3,58 (5, 3Н), 2,6О-2,53 (т, 1Н), 2,27-2,18 (т, 1Н), 2,О7-1,98 (т, 1Н), 1,81-1,71 (т, 1Н), 1,44-1,34 (т, 1Н), 1,31-1,21 (т, 1Н), О,81 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,43-О,29 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,91 мин, чистота = 97,5%; К1 фактора Х1а = 55О нМ.
Пример 325.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.О2’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 579,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (5ОО МГц, ИМ8О-й6) δ 9,2О (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,68 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (т, 3Н), 7,46 (5, 1Н), 7,31-7,18 (т, 4Н), 7,11 (5, 1Н), 5,85-5,78 (т, 2Н), 4,ОО (й, 1=3,1 Гц, 3Н), 2,672,6О (т, 1Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,13-2,О3 (т, 1Н), 1,95 (й, 1=12,8 Гц, 3Н), 1,86-1,76 (т, 1Н), 1,49-1,39 (т, 1Н), 1,37-1,28 (т, 1Н), О,87 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), О,46-О,31 (т, 1Н).
- 3О3 030222
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,05 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙα = 3,900.
Пример 326.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 649 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ 9,21 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,66 (4, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,71 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,59 (4, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 4Н), 6,22 (5, 1Н), 5,88 (4, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,32-2,23 (т, 1Н), 2,16-2,06 (т, 1Н), 1,86-1,77 (т, 1Н), 1,521,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (4, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,48-0,34 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,14 мин, чистота = 100%.; Κι фактора ΧΙα =
640.
Пример 327.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(2-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 599 (М+Н)+.
С1
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ 9,20 (5, 1Н), 8,89 (4, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,70-8,66 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66-7,61 (т, 2Н), 7,57 (4, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,43-7,29 (т, 4Н), 5,93, 5,91 (25, 1Н), 5,84 (4, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01, 4,00 (25, 3Н), 2,66-2,60 (т, 1Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,85-1,75 (т, 1Н), 1,50-1,40 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н), 0,87 (4, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,45-0,31 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,01 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙα = 3,300 нМ.
Пример 329.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)фенил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 633,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ 9,21 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,64 (4, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,74 (4, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,71-7,64 (т, 4Н), 7,59 (4, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (т, 4Н), 6,26 (5, 1Н), 5,88 (4, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,68-2,59 (т, 1Н), 2,32-2,24 (т, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,86-1,77 (т, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (4, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,48-0,32 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,09 мин, чистота = 100%; Κι фактора ΧΙα =
380 нМ.
- 304 030222
Пример 330.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(пропан-2-илсульфанил)фенил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 639,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,15 (к, 1Н), 8,80 (к, 1Н), 8,62 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,57-7,52 (т, 2Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,25 (й, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,12 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,08 (к, 1Н), 5,82 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 3,49-3,39 (т, 1Н), 2,62-2,55 (т, 1Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,81-1,72 (т, 1Н), 1,46-1,36 (т, 1Н), 1,33-1,23 (т, 1Н), 1,18 (йй, 1=6,6, 2,0 Гц, 6Н), 0,83 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,42-0,28 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,25 мин, чистота = 100%; К1 фактора Х1а =
400 нМ.
Пример 331.
Получение 4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02·6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензол-1сульфонамида
С1
М8 (Е81) т/ζ: 644 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,21 (к, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,69 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=8,2 Гц, 2Н),
7,73 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (т, 2Н), 7,58 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (т, 6Н), 6,25 (к, 1Н), 5,89 (й, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,511,42 (т, 1Н), 1,39-1,28 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,48-0,33 (т, 1Н);
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,54 мин, чистота = 100%; К1 фактора Х1а =130 нМ.
Пример 332.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(дифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 631 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9,21 (к, 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,67 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=2,1 Гц, 1Н),
7,65 (к, 1Н), 7,63-7,57 (т, 2Н), 7,49-7,42 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 3Н), 7,17-7,11 (т, 2Н), 6,17 (к, 1Н), 5,88 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (к, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,34-2,24 (т, 1Н), 2,16-2,06 (т, 1Н), 1,88-1,79 (т, 1Н), 1,511,42 (т, 1Н), 1,39-1,28 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,48-0,33 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,97 мин, чистота = 100%; К1 фактора
Х1а =180 нМ.
- 305 030222
Пример 333.
Получение Ы-[3-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)фенил]метансульфонамида
М8 (Е81) т/ζ: 658 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6) δ 9,20 (δ, 1Н), 8,87 (δ, 1Н), 8,69 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (т, 3Н), 7,58 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,38-7,33 (т, 1Н), 7,16 (йй, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 6,10 (δ, 1Н), 5,86 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (δ, 3Н), 2,80 (δ, 3Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,34-2,24 (т, 1Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н), 1,39-1,28 (т, 1Н), 0,89 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,49-0,35 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,68 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а =
1,200 нМ.
Пример 334.
Получение 3-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензонитрила
М8 (Е81) т/ζ: 590,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,21 (δ, 1Н), 8,78 (δ, 1Н), 8,68 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,80 (йй, 1=5,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,59-7,51 (т, 4Н), 7,47 (δ, 1Н), 6,31 (δ, 1Н), 5,86 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,01 (δ, 3Н), 2,70-2,59 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,14-2,04 (т, 1Н), 1,86-1,77 (т, 1Н), 1,51-1,41 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,50-0,36 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,8 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 1,600 нМ.
Пример 335.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[3-(трифторметокси)фенил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 649 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6) δ 9,20 (δ, 1Н), 8,84 (δ, 1Н), 8,67 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,58 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,52 (й!, 1=8,1, 3,9 Гц, 2Н), 7,47 (δ, 1Н), 7,36 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,09 (δ, 1Н), 6,23 (δ, 1Н), 5,88 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,14-2,05 (т, 1Н), 1,82-1,72 (т, 1Н), 1,51-1,41 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,49-0,36 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,13 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а =
3,700 нМ.
- 306 030222
Пример 336.
Получение (9К, 138)-13 -{4-[5-хлор-2-(3 -метансульфонилфенил)фенил] -6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
С1
М8 (Е81) т/ζ: 643 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9,24, 9,21 (5, 1Н), 9,02, 8,79 (25, 1Н), 8,71-8,63 (т, 1=14,0, 4,9 Гц, 1Н), 8,17-7,43 (т, 9Н), 7,07, 6,32 (25, 1Н), 5,99-5,78 (т, 1Н), 4,01 (ά, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,91, 3,11 (25, 3Н), 2,70-2,59 (т, 1Н), 2,41-2,21 (т, 1Н), 2,18-2,04 (т, 1Н), 1,99-1,75 (т, 1Н), 1,54-1,26 (т, 2Н), 0,93-0,85 (т, 3Н), 0,550,35 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,65 мин, чистота = 100%; К1 фактора Х1а =
1,200 нМ.
Пример 337.
Получение метил-4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензоата
М8 (Е81) т/ζ: 623,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,14 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,60 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н),
7,66 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,51 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 5,82-5,75 (т, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 3,80 (5, 3Н), 2,61-2,53 (т, 1Н), 2,26-2,16 (т, 1Н), 2,09-1,97 (т, 1Н), 1,80-1,71 (т, 1Н), 1,44-1,19 (т, 2Н), 0,81 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,42-0,25 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,91 мин, чистота = 98,6%; К1 фактора Х1а =
750 нМ.
Пример 338.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(3-метилфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 579,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ 9,22 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,68 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 7,13 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 7,00 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,85 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,67-2,60 (т, 1Н), 2,352,22 (т, 4Н), 2,14-2,05 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,51-0,37 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,03 мин, чистота = 100%; К1 фактора Х1а =
1,400 нМ.
- 307 030222
Пример 339.
Получение 4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензонитрила
С1
М8 (Е81) т/ζ: 590,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-Л6) δ 9,22 (з, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,67 (Л, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,80 (Л, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (Л, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,59 (Л, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,50 (Л, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (з, 1Н), 7,43 (Л, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,29 (з, 1Н), 5,87 (Л, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,01 (з, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,152,06 (т, 1Н), 1,87-1,78 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (Л, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,49-0,33 (т, 1Н).
290 нМ.
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,8 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а =
Пример 340.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 618,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-Л6) δ 9,20 (з, 1Н), 8,90 (з, 1Н), 8,68 (Л, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,72 (Л, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,60-7,55 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 3Н), 7,39-7,33 (т, 2Н), 6,96 (ЛЛ, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,40 (Л, 1=3,1 Гц, 1Н), 5,98 (з, 1Н), 5,82 (Л, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,00 (з, 3Н), 3,79 (з, 3Н), 2,66-2,59 (т, 1Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,13-2,03 (т, 1Н), 1,85-1,77 (т, 1Н), 1,49-1,40 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н), 0,87 (Л, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,450,32 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,02 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 1,300 нМ.
Пример 341.
Получение (9К, 138)-13-{4-[5-хлор-2-(изохинолин-5 -ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 616 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-Л6) δ 9,48 (Л, 1=16,8 Гц, 1Н), 9,17 (з, 1Н), 8,66-8,58 (т, 2Н), 8,43 (Ьг. з., 1Н), 8,24 (!, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,90 (!, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,69 (т, 3Н), 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,48 (ЛЛ, 1=8,2, 3,4 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 2Н), 6,00 (Л, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,69 (Л, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,99 (з, 3Н), 2,63-2,57 (т, 1Н), 2,19-1,96 (т, 2Н), 1,73-1,59 (т, 1Н), 1,45-1,34 (т, 1Н), 1,31-1,20 (т, 1Н), 0,85 (Л, 1=5,2 Гц, 3Н), 0,41-0,28 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,32 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а =
6,500 нМ.
- 308 030222
Пример 342.
Получение метил-3 -(4-хлор-2-{ 1-[(9К, 13 8)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)бензоата
С1
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 623,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 9,21 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,65 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,93-7,89 (т, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,71 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (т, 2Н), 7,58 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (т, 4Н), 6,23 (5, 1Н), 5,86 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 3,78 (5, 3Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,31-2,22 (т, 1Н), 2,14-2,05 (т, 1Н), 1,831,74 (т, 1Н), 1,51-1,41 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,50-0,36 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,87 мин, чистота = 100%; Κι фактора ХЕ-ι =
2,200 нМ.
Пример 343.
Получение N-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)фенил]метансульфонамида
С1
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 657,9 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 9,21 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,70 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7,22-7,14 (т, 4Н), 6,11 (5, 1Н), 5,86 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,99 (5, 3Н), 2,68-2,61 (т, 1Н), 2,34-2,23 (т, 1Н), 2,16-2,06 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,53-1,28 (т, 2Н), 0,88 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,51-0,33 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 1,63 мин, чистота = 97,8%; Κι фактора ХЕ-ι = 450 нМ.
Пример 344.
Получение (9К, 138)-13 -(4-{5-хлор-2-[3 -(трифторметил)фенил] фенил} -6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Ε8Ι) т/ζ: 633 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 9,21 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,65 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,73-7,64 (т, 4Н), 7,61-7,54 (т, 4Н), 7,52-7,46 (т, 2Н), 6,30 (5, 1Н), 5,86 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,14-2,05 (т, 1=12,1, 12,1 Гц, 1Н), 1,82-1,73 (т, 1Н), 1,50-1,41 (т, 1Н), 1,37-1,27 (т, 1Н), 0,88 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,52-0,38 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 2,06 мин, чистота = 100%; Κι фактора ХЕ-ι =
4,800 нМ.
- 309 030222
Пример 345.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-метоксифенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М§ (Е§1) т/ζ: 595 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЛМ§О-б6) δ 9,22 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,69 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,41 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,08 (5, 1Н), 5,87 (б, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 3,76 (5, 3Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,34-2,26 (т, 1Н), 2,16-2,06 (т, 1Н), 1,89-1,79 (т, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н), 1,39-1,28 (т, 1Н), 0,88 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,48-0,35 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,89 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а =
350 нМ.
Пример 346.
Получение (9К,13§)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1-ил}-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М§ (Е§1) т/ζ: 599 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЛМ§О-б6) δ 9,22 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,68 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=2,1 Гц, 1Н),
7,66 (5, 1Н), 7,63 (бб, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,40 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,19 (5, 1Н), 5,88 (б, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,34-2,25 (т, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,88-1,79 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,39-1,28 (т, 1Н), 0,88 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,49-0,34 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод В): время удерживания = 2 мин, чистота = 95,5%; Κι фактора Х1а = 220 нМ.
Пример 347.
Получение (9К, 13§)-13 -{4-[5-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} 3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02’6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М§ (Е§1) т/ζ: 566,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЛМ§О-б6) δ 9,21 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,68 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,55 (б, 1=5,8 Гц, 2Н),
7,74 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,69 (бб, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,58 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,30 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,34 (5, 1Н), 5,87 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 2,332,23 (т, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,88-1,78 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,88 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,48-0,35 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,52 мин, чистота = 98,9%; Κι фактора Х1а =
2,000 нМ.
- 310 030222
Пример 348.
Получение (9К,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(изохинолин-7-ил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 616 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9,25 (й, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 8,60 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,90 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (т, 1Н), 7,63-7,56 (т, 3Н), 7,53 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 5,82-5,74 (т, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 2,662,59 (т, 1Н), 2,25-2,16 (т, 1Н), 2,07-1,99 (т, 1Н), 1,83-1,74 (т, 1Н), 1,48-1,38 (т, 1Н), 1,35-1,25 (т, 1Н), 0,85 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,47-0,32 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,77 мин, чистота = 94,8%; Κί фактора Х1а = 260 нМ, Κί калликреина плазмы = 3,600 нМ.
Пример 349.
Получение (9К, 13δ)-13 -{4-[5-хлор-2-(пиримидин-5-ил)фенил] -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил} 3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02>6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 567 (М+Н)+.
'II ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9,22 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,71-8,66 (т, 3Н), 7,79 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,73 (йй, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,62 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 5,89 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,16-2,07 (т, 1=13,7 Гц, 1Н), 1,87-1,78 (т, 1Н), 1,52-1,43 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,89 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,48-0,35 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,4 мин, чистота = 100%; Κί фактора Х1а = 16 нМ, Κί калликреина плазмы = 3,000 нМ.
Пример 350.
Получение этил-2-[4-(4-хлор-2-{1-[(9К,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-теΊраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил}фенил)-1Нпиразол-1 -ил] ацетата
С1
М8 (Е81) т/ζ: 631,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9,25 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,67 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,66-7,46 (т, 6Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 7,00 (Ъг. 5., 1Н), 6,20 (5, 1Н), 5,89-5,82 (т, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,86-1,77 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 0,89 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,51-0,37 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,99 мин, чистота = 96,9%; Κί фактора Х1а =
600 нМ.
- 311 030222
Пример 351.
Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 583,1 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8,98 (к, 1Н), 8,75 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,72 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,49 (к, 1Н), 7,48-7,47 (т, 2Н), 7,36 (к, 1Н), 6,39 (к, 1Н), 6,02 (йй, 1=12,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,12 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,05 (к, 3Н), 2,76-2,67 (т, 1Н), 2,39-2,29 (т, 1Н), 2,14-2,00 (т, 2Н), 1,67-1,43 (т, 2Н), 1,37 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,79-0,64 (т, 1Н).
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,55 мин, чистота = 95,5%; Κι фактора Х1а =
96 нМ.
Пример 352.
Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она
М8 (Е81) т/ζ: 649,3 (М+Н)+.
' Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9,24 (к, 1Н), 8,95 (к, 1Н), 8,62 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,53 (к, 1Н), 7,83 (йй, 1=8,9, 4,6 Гц, 2Н), 7,70 (к, 1Н), 7,67-7,56 (т, 5Н), 7,49 (к, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,46 (к, 1Н), 5,96 (й, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,03 (к, 3Н), 2,70-2,62 (т, 1Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,18-2,10 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,541,45 (т, 1Н), 1,41-1,31 (т, 1Н), 0,90 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,51-0,38 (т, 1Н);
Аналитическая НРЬС (Метод А): время удерживания = 1,99 мин, чистота = 100%; Κι фактора Х1а = 7 нМ.
1. Соединение формулы (I)

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные арил и гетероциклил необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими К4;
    кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3, или 5-10-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ы, ЫК3с, О и 8(О)Р, необязательно замещенный, если позволяет валентность, одним или несколькими К3;
    С1 независимо выбран из С3-10карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные кар- 312 030222
    боциклил и гетероциклил необязательно замещены, если позволяет валентность, одним или несколькими
    К 8;
    Χ независимо выбран из С4-8алкилена и С4-8алкенилена, при этом указанные алкилен и алкенилен замещены К1 и К2; в качестве альтернативы один или несколько атомов углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, С=О, 8(=О)р, 8(=О)рИН и ΝΒ15;
    Υ независимо выбран из -СКАН-, -ИНС(=О)-, -С(=О)ИН-, -8(=О)рНН-, -ИН8(=О)р- и С!-2алкилена;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного К6, гидроксила и С1-6алкокси, необязательно замещенного К6, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К6;
    необязательно, если К1 и К2 присоединены к одному и тому же атому углерода, то вместе они образуют оксогруппу или С3-6циклоалкил;
    необязательно, если К1 и К2 присоединены к соседним по отношению друг к другу атомам углерода, то вместе они образуют связь или карбоциклил;
    необязательно К1 и К15 или К2 и К15, взятые вместе, образуют кольцо;
    К3 независимо выбран из Н, NО2, =О, галогена, С1-6галогеналкила, С!-4алкила, необязательно замещенного К6, С2-4алкенила, необязательно замещенного К6, С2-4алкинила, необязательно замещенного К6, СИ, -(СН2)П-ОК5, -(СЩ..-\К'К\ -(СН2)П-С(=О)К5, -(СН2)П-С(=О)ОК5, -(СН2)п-ИК9С(=О)ОК5, -(СН2)п-ИК9С(=О)К5, -(СНДп-НКАЩ-СЩИНК5, -(СНА-Ж^НЩИНК5, -(СНЩ-^С^иКк5, -(СН2)п-НК9С(=О)НК5К5, -(СН2)п-С(=О)ИК5К5, -(СН2)п-НК9С(=8)НК9С(=О)К5, -(СН2)п-8(=О)рК5, -(СН2)п-8(=О)рИК5К5, -(СНЩ-ИКБ^О^иКк5, -(СН2)п-ИК98(=О)рК5, -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    необязательно, две соседние группы К3 на гетероциклиле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
    К3с независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 8(=О)рС1-6алкила, -(СН2)п-С3-!0карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, ΝΉ2, галогена, СИ, С1-4алкила, С!-4галогеналкила, С1-4алкокси, -СН2ОН, -С(=О)ОН, -СН2С(=О)ОН, -^(С^алкила), -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(С1-4алкила), -С^О^С^алкилаЬ, -8(=О)2С1-4алкила, -8(=О)2ИН2, С3-6циклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, С1-6алкокси, карбокси, гидроксикарбонилом, С1-6алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    в качестве альтернативы К5 и К5 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К6;
    К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, -(СН2)пИН2, -(СН2)пСН галогена, С!-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СЩЦ-С^О^Щ, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СЩЦ-ОЦ.^алкила,
    -(СН2)п-С3-10карбоциклила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, гидроксила, С1-6алкокси, галогена, амино, С1-3галогеналкила и С1-3алкила;
    К8 независимо выбран С1-6галогеналкила, гидроксила,
    из Н, галогена, -(СН2)пСК, С^алкила, амино, аминоалкила,
    С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6алкилкарбонила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, амида, С1-6галогеналкиламинокарбонила,
    С6-10арил-С1-6алкиламинокарбонила, С1-6галогеналкиламинокарбонила, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6галогеналкилкарбониламино, С6-10ариламино, С6-10гетероариламино, С6-10арилалкилкарбонила, С6-10арилокси, С6-10гетероарилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилсульфонила, С6-10арилсульфонила, С6-10гетероарилсульфонила, сульфонамида, -(СН2)п-С6-10арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила и -(СН2)п-4-12членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К 10;
    в качестве альтернативы две соседние группы К8, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное К10;
    К9 представляет собой Н или С1-6алкил;
    - 313 030222
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10арила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного К11, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, галогена, -(СЩ^СМ, ЫО2, =О, С( О)\К К \ -(СН2)пС(=О)ОК12, 81(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-КК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, \К 28(=О)Р,С1-6алкила, 8( О). \К К и С(=NОΗ)NΗ2;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С!-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С!-4галогеналкила, С!-4алкила, С(=О)ОН, С(=О)О(С!-4алкила), С(=О)О(СН2)2О(С1-4алкила), С(=О)О(С!-4галогеналкила), СН2С(=О)ОН, СН2С(=О)О(С!-4алкила), С(=О)КН2, С(=О)КН(С1-4алкила), С^О^С^алкилаЕ и -С(=О)КН(С1-4алкокси);
    К15 представляет собой Н или С1-6алкил;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (11а)
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из 6-членного арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или 5-10-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΒ30, О и 8(О)Р;
    С1 независимо выбран из С3-6карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил замещены 1-4 К8;
    независимо выбран из (СК!К2)1-2, О, КН и ^С^алкила);
    Υ независимо выбран из -СКЛ+Н-. -ЫНС(=О)- и -С(=О)КН-;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, гидроксила, С1-6алкокси, необязательно замещенного К6, и С3-5циклоалкила, необязательно замещенного К6;
    К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, СИ, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-КК5К5, -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
    К3с независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)0-2-ОН, С(=О)С!-4алкила, -(СН2)0-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС!-4алкила, 8(=О)РС1-6алкила, -(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, галогена, С^ С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С!-4алкокси, -С(=О)КН2, -С(=О)КН(С1-4алкила), -С^О^С^алкилаЕ, С3-6циклоалкила, С6-,0арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, С1-6алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), С3-10карбоциклила и 4-10членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К6 независимо выбран из Н, ОН, =О, -(СН2)пКН2, -(СН2)пСН галогена, С,-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС!-4алкила, -(СН2)п-ОС!-4алкила, -(СН2)п-С(=О)КН2, -(СН2)п-С3-10карбоциклила,
    - 314 030222
    -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, гидроксила, галогена, С!-2галогеналкила и С!-2алкила;
    К8 независимо выбран из Н, галогена, ΟΝ, ΝΉ2, С!-6алкила, С!-6галогеналкила,
    С!-6галогеналкилкарбониламино, С6-!0ариламино, С6-!0гетероариламино, гидроксикарбонила,
    С1-6галогеналкиламинокарбонила, С6-10арилалкилкарбонила, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкокси,
    С!-6галогеналкокси, -(СН2)п-С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила и -(СН2)п-4-12-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    в качестве альтернативы две соседние группы К8 и 01 образуют слитую гетероциклическую группу, выбранную из
    К9 представляет собой Н или С!-6алкил;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10арила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, -(СЩпСН \О, =О, О ОАК К2, -(СН2)пС(=О)ОК12, 81(С1-4алкила)3, -(СНУ-ОК/ -(С11;).-\КК и -8(=О)рС1-6алкила, NК128(=О)рС1-6алкила и 8(=Ο)ρNК12К12;
    К10 независимо выбран из Н, С!-6алкила, необязательно замещенного К11, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, и -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 (необязательно замещенного К11);
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    К13 в каждом случае независимо выбран из Н, СР3, С(=О)ОН, С(=О)О(С!-4алкила) и -С(=О)NН(С1 -4алкокси);
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  3. 3. Соединение по п.2, характеризующееся формулой (11Ь)
    - 315 030222
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    кольцо В представляет собой 5-10-членный гетероциклил, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или 5-6-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΕ3, О и 8(О)Р;
    Υ независимо выбран из (СК!К2)1-2, О, ΝΉ и ^С!-4алкила);
    Υ независимо выбран из -СН2:Ж-, -ЖС(=О)- и -С(=О)^Ж-;
    03 независимо выбран из Ν и СК8а;
    О4 независимо выбран из N и СК8е;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, СР3, С3-6алкила и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, ΟΝ, -(СН2)П-ОК5, -(СН2)п-ИК5К5, -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
    К3с независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС!-4алкила, 8(=О)РС1-6алкила, -(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С!-4алкила, С!-4алкокси, СР3, ΟΝ, С(=О)^Ж2, С3-6циклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К5 независимо выбран из Н и С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном и гидроксилом;
    К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ΝΉ2, -(СН2)М-СК галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, СР3 и СН3;
    К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, I, -(СН2)МСК -(СН2)^Н2· С!-2алкила, С^галогеналкила, ОН, ОС!-2алкила, ОС!-2галогеналкила, С(=О)ОН, С(=О)ОС!-3алкила, С(=О)^Ж2, САО^НСрлалогеналкила, С(=О^Н-арилалкила, С(=О)С1-3алкила, ^ЖС(=О)ОС1-2алкила, ^ЖС(=О)С1-2галогеналкила,
    :Ж-С6-10арила, :Ж-С6-югетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, С6-10арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ъ независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, метила, этила, изопропила, ОСНР2 и ОСН3;
    К8<1 независимо выбран из Н, Р и С1;
    К8е независимо выбран из Н, Р и С1;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10арила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, ΟΝ, NО2, =О, СО^Ж12К12, -(СН2)пС(=О)ОК12, 81(С1-4алкилаЪ, -(СЩ)п-ОК12 и -(СЩ)п-^12К12, -8(=О)рС1-6алкила, NК128(=О)рС1-6алкила и 8( О) ΝΗ Η ;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С^алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С14алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  4. 4. Соединение по п.3 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3
    или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома,
    независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и ΝΕ3}
    Υ независимо выбран из (СК!К2)1-2, О, ΝΉ и ^С!-4алкила);
    Υ независимо выбран из -СН^Н-, -ЖС(=О)- и -С(=О)^Ж-;
    - 316 030222
    О3 представляет собой СК8а;
    О4 представляет собой СК8е;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, галогена, С!-4алкила, необязательно замещенного К6, СЫ, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-С(=О)К5 и -(СН2)п-С(=О)ОК5;
    К3с независимо выбран из Н, С!-6галогеналкила, С!-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, 8(=О)рС1-6алкила, -(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, Ц-4алкила, С1-4алкокси, СР3, СЫ, С(=О)ЫН2, С3-6циклоалкила, С6-юарила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К5 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС!-4алкила, -(СН2)п-ОС!-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг и метила;
    К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, Ι, -(СЩ)пСЫ, -(СЩЦЫЩ, СН3СНР2, ССН3Р2, СР3, ОН, ОСН3, ОСР3, ОСНР2, С(=О)СН3, С(=О)ОН, С(=О)ОСН3, С(=О)ЫН2, С(=О)ЫНСН2СР3, С(=О)ЫНСН2РЬ,
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, метила, этила, изопропила и ОСН3;
    К8<1 независимо выбран из Н, Р и С1;
    К8е независимо выбран из Н, Р и С1;
    К10 независимо выбран из Н, С!-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-10арила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2,
    - 317 030222
    =О, СОЫК12К12, -(СН2)п-С(=О)ОК12, 51(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СЩ.-ХК 2К 2, -5(=О)рС1-6алкила, ЫК125(=О)рС1-6алкила и 5( О) \К К ;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, и -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, необязательно замещенного К11;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, необязательно замещенного К11, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  5. 5. Соединение по п.4, характеризующееся формулой (Нс)
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо Α независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5;
    кольцо В представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν и МК3с;
    независимо выбран из (СК!К2)1-2, О, ΝΗ и НС^алкила);
    Υ независимо выбран из -ΡΉΝΗ-, -МНС^О)- и -С(=О)МН-;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Ό, Р, С1-4алкила и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, галогена, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, и СЫ;
    К3с независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С1-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)1-2-ОН, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)1-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС!-4алкила, 5(=О)рС1-6алкила,
    -(СН2)п-С3 ^карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С!-4алкила, С!-4алкокси, СР3, СМ; С(=О)МН2, С3-6циклоалкила, С6-!0арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5;
    К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ΝΗ2, -(СН2)п-СН галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, СН УО:, =О, СШО):^12^12, С(=О)ОК12, 51(С1-4алкила)3, -(СЩЦ-ОК12, -(СΗ2)п-NК12К12, -5(=О)рС1-6алкила, NК125(=Ο)рС1-6алкила и 5(=Ο)рNК12К12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С^алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 5, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют ге- 318 030222
    тероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  6. 6. Соединение по п.5, характеризующееся формулой (ΙΙά)
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где----представляет собой необязательную связь;
    кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ;
    А независимо выбран из СНК1а, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
    О5 независимо выбран из СН2 и ЫК3с;
    О6 независимо выбран из СН2 и ЫК3с;
    при условии, что если О5 представляет собой СН2, то О6 представляет собой ЫК3с; если О5 представляет собой ЫК3с, то О6 представляет собой СН2 и только один К3с присутствует на кольце;
    Υ независимо выбран из -ЫНС(=О)- и -С(=О)ЫН-;
    К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН;
    К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
    К3с независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С-4алкила, необязательно замещенного К6, -(СН2)02-ОН, С(=О)С!-4алкила, -(СН2)0-2-С(=О)ОН, -С(=О)ОС!-4алкила, δ(=О)ρС1-6алкила, фенила, необязательно замещенного К6, 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ, необязательно замещенного К6;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С!-4алкила, С!-4алкокси, СР3, СЫ и С(=О)ЫН2;
    К6 независимо выбран из Н, -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С!-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС!-4алкила, -(СН2)п-ОС!-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С6-10арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, δ^(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, ^(=О)рС1-6алкила, \Η δ(=О)рС1-6алкила и δ( О) ЫК К ;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и δ, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С;-4алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  7. 7. Соединение по п.6, характеризующееся формулой (11е)
    - 319 030222
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, 'Η3 и ΘΗ;
    К2 независимо выбран из Н, Ό и ΘΗ;
    К3с независимо выбран из Н, 'ΗΓΙ, 'Оз, 'Η3, 'Η2'Η2ΘΗ, 'Η2'(=Θ)ΘΗ, δΘ2'Η3, фенила, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, необязательно замещенного К6;
    К4 независимо выбран из Н, Р и '(=Θ)ΝΗ2;
    К6 независимо выбран из Н, -('Η2)η-ΘΗ, =Θ, ΝΗ2, -('Η2)η-'Ν, галогена, '1-6алкила, -(СΗ2)η-С(=О)ΘΗ, -('ЩЦ-С^ОЮСмалкила, -('ЩЦ-ОСмалкила, -(СЩЦ-С^циклоалкила, -('Η2)η-4-10членного гетероциклила и -ОДСЩЦЧ-Ю-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, '1, 'Η3 и Θ'Η3;
    К10 независимо выбран из Н, СР3, СЕРз, 'ΗΤ, С6-!0арила, -(СЩЦ-С^циклоалкила, необязательно замещенного К11, С6-!0гетероарила, необязательно замещенного К11, -(СЩЦ-ОЧ-Ю-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, необязательно замещенного К11, Р, '1, Βγ, 'Ν, ΝΘ2, =Θ, С(=Θ)NК12К12, -(СΗ2)η-С(=Θ)ΘК12, δ^(С1-4алкила)з, -(СΗ2)η-ΘК12, -(СЩЦ-ХК^К12, -δ(=О)рС1-6алкила, NК12δ(=О)ρС1-6алкила и δ(=Θ)ρNК12К12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С^алкила, -('Η2)η-ΘΗ, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
    η в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  8. 8. Соединение по п.6, характеризующееся формулой (ΙΙί)
    - 320 030222
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из
    К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    К1а независимо выбран из Н, Ό, Р, СН3 и ОН; К2 независимо выбран из Н, Ό и ОН;
    К3с независимо выбран из Н, СНР2, ί.Ό3, СН3, 8О2СН3, фенила, необязательно замещенного К6, и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного К6, 5-6-членного гетероарила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного К6;
    К4 независимо выбран из Н и Р;
    К6 независимо выбран из ОН, =О, ЫН2, СЫ, галогена, С!-6алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, С(СН3)2ОН, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, СЫ, \О, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, 81(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СЩ)п-ЫК12К12, -8(=О)рС!-6алкила, ЫК128(=О)Р,С1-6алкила и 8(=О)рЫК12К12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и
    фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из
    - 321 030222
    К1а независимо выбран из Н, Р, СН3 и ОН;
    К2 независимо выбран из Н и ОН;
    К3с независимо выбран из Н, СНР2, СЭ3 и СН3;
    К4 независимо выбран из Н и Р;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из Н, СР3, СНР2, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, 81(С1-4алкила)3, -(СН2)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ЫК128(=О)рС1-6алкила и 8(=О)рЫК12К12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С^алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом; и
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  9. 10. Соединение по п.2, характеризующееся формулой (ШЬ)
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8;
    О1 независимо выбран из С6-10арила, С3-6циклоалкила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил замещены 1-4 К8;
    О2 независимо выбран из Ы и СК3Ь;
    О7 независимо выбран из Ы и СК3;
    О8 независимо выбран из Ы и СК3;
    при условии, что по меньшей мере один из О2, О6 и О7 представляет собой Ы;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, галогена, СР3, С1-6алкила и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, галогена, С!-6галогеналкила, С!-4алкила, необязательно замещенного К6, С2-4алкенила, необязательно замещенного К6, СЫ, ЫО2, -(СН2)п-ОК5, -(СН2)п-ЫК5К5, -(СН2)п-С(=О)ОК5, -(СН2)п-ЫНС(=О)ОК5, -(СН2)п-ЫНС(=О)К5, -(СН2)п-ЫНС(Ы-СЫ)ЫНК5,
    -(СН2)п-ЫНС(ЫН)ЫНК5, -(СН2)п-Ы=СНЫК5К5, -(СН2)п-ЫНС(=О)ЫК5К5, -(СН2)п-С(=О)ЫК5К5,
    |рС1-6алкила, необязательно замещенного К11,
    -(СН2)п-ЫН8(=О)рС1-6алкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-С3 -10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6; необязательно, две соседние группы К3 на карбоциклиле и гетероциклиле могут образовывать кольцо, необязательно замещенное К6;
    К3а независимо выбран из Н и галогена;
    К3Ь независимо выбран из Н, галогена, метила и СЫ;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С!-4алкила, С!-4алкокси, СР3, СЫ, С3-6циклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо вы-(СН2)п-Ы=СНЫК5К5,
    -(СН2)п-ЫНС(8)ЫК9С(=О)К5, -(СН2)п-8(=О)рС1-6алкила, необязательно
    -(СН2)п-8(=О)рЫК5К5, -(СН2)п-ЫН8(=О)рЫК5К5,
    - 322 030222
    бранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила (необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино), -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-410-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ЫН2, -(СН2)п-СЫ, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС!-4алкила, -(СН2)п-ОС!-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, Р, С1 и метила;
    К8 независимо выбран из Н, галогена, СЫ, ЫН2, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкилкарбонила, С!-6алкокси, С!-6галогеналкокси, С6-!0арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила (необязательно замещенного К11), С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10членного гетероциклила (необязательно замещенного К11), Р, С1, Вг, СЫ, ЫО2, =О, С(=О)ЫК12К12, С(=О)ОК12, 81(С1-4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12, -(СН2)п-ЫК12К12, -8(=О)рС1-6алкила, ЫК 8( (НС .алкила и 8(=О)рЫК12К12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  10. 11. Соединение по п.10, характеризующееся формулой (ТУа):
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Р, С1-4алкила и ОН;
    К1а в каждом случае независимо выбран из Н, Р, СН3 и ОН;
    К3 независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, I, С2-4алкенила (необязательно замещенного С(=О)ОН), СЫ и (СН2)п-ОН;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, ОС!-4алкила, С!-4алкила, СЫ, С3-6циклоалкила, С6-!0арила и 5-6членного гетероциклила, при этом указанные циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены
    - 323 030222
    К 6;
    К6 независимо выбран из ОН, ХН2, галогена, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, -(СН2)П-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС1-4алкила, -(СН2)п-ОС1-4алкила, =О, С3-6циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила и -О-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены
    К 10;
    К8а независимо выбран из Н, Р, С1, Вг, ΌΝ, ОСН3, ОСР3, СН3, С(=О)СН3, СР3, ОСНР2, NΗС(=О)С1-4алкила, С6-!0арила, С3-6циклоалкила и 4-12-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, при этом указанные арил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из С!-6алкила, -С3-6циклоалкила, Р, С1, Вг, СР3, СНР2, СN и ОС^алкила; п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  11. 12. Соединение по п.3 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    К1а независимо выбран из Н, Р, СН3 и гидроксила;
    К2 независимо выбран из Н и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, =О, Р, СНР2, СР3, ОСР3, ОСНР2, СН3, ΟΝ, -(СН2)0-2-ОН, ОС1-4алкила, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-1-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, -8(=О)2С!-4алкила и -ЖС(=О)ОС!-4алкила;
    К3с независимо выбран из Н, СР2Н, СР3, С1-4алкила и СЭ3;
    К4 независимо выбран из Н и Р;
    К8Ь независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н и С1;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила (необязательно замещенного К11), -(СН2)п-О-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, Р, С1, Вг, ΌΝ, С( О)\К К2 81(С1-4алкила)3 и -(СН2)п-ОК12;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена и С1-5алкила; п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.
  12. 13. Соединение по п.2 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    - 324 030222
    - 325 030222
    - 326
    030222
    - 327
    030222
    С1 ? и С1 ;
    Υ независимо выбран из СНК1, О, МН и Ы(С1-4алкила);
    Υ независимо выбран из -ЫН-, -МНС(=О)- и -С(=О)МН-;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н, Р, С1-4алкила и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, =О, Р, СНР2, СР3, ОСР3, ОСНР2, СН3, СЫ, -(СН2)0-2-ОН, ОС1-4алкила, С(=О)С1-4алкила, -(СН2)0-1-С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-4алкила, -8(=О)2С1-2алкила и -ЫНС(=О)ОС1-2алкила;
    К3с независимо выбран из Н, СР2Н, СР3, С!-4алкнла и СЭ3;
    К4 независимо выбран из Н, Р и С1-4алкила;
    К7 представляет собой Н.
  13. 14. Соединение по п.4, характеризующееся формулой (V)
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо Α независимо выбрано из фенила и 5-6-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    Υ независимо выбран из СНК1а, О, ЫН и Ы(С1-4алкила);
    К1 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    - 328 030222
    К1а независимо выбран из Н, Р, СН3 и гидроксила;
    К2 независимо выбран из Н и гидроксила;
    К3 независимо выбран из Н, С1-6галогеналкила, С!-4алкила, необязательно замещенного К6, Р, С^ С(=О)С1-4алкила, С(=О)ОН, С(=О)ОС1-4алкила, ^(^ОЕС^алкила и -ХНС^О^С^алкила;
    К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, С1, Вг, С1-4алкила, С!-4алкокси, СР3 и 6Ν;
    К5 независимо выбран из Н, С1-4алкила, необязательно замещенного галогеном, гидроксилом, С1-6алкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, замещенным амино, -(СН2)п-С3-10карбоциклила и -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, при этом указанные карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены К6;
    К6 независимо выбран из -(СН2)п-ОН, =О, ΝΉ2, -(СН2)η-СN, галогена, С1-6алкила, -(СН2)п-С(=О)ОН, -(СН2)п-С(=О)ОС!-4алкила, -(СН2)п-ОС!-4алкила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)п-4-10-членного гетероциклила и -О-(СН2)п-4-10-членного гетероциклила, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, при этом указанные циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены К10;
    К7 независимо выбран из Н, Р, С1 и метила;
    К8Ъ независимо выбран из Н и Р;
    К8с независимо выбран из Н, Р, С1, СН3 и ОСН3;
    К10 независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного К11, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С6-!0арила, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, необязательно замещенного К11, -(СН2)п-О-4-10членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, необязательно замещенного К11, Р, С1, Вг, С^ NО2, =О, С(=О)NК12К12, С(=О)ОК12, 8ϊ(€1..4алкила)3, -(СЩ)п-ОК12 и -(^Γ-ΝΕ?2^2;
    К11 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, С1-5алкила, -(СН2)п-ОН, С3-6циклоалкила и фенила;
    К12 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-5алкила, С3-6циклоалкила, фенила и 3-14-членного гетероциклила, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, или К12 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом;
    п в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; и р в каждом случае представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2.
  14. 15. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  15. 16. Способ лечения и/или профилактики тромбоэмболического нарушения, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при этом тромбоэмболическое нарушение выбрано из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений и тромбоэмболических нарушений в камерах сердца или в периферическом кровообращении.
  16. 17. Способ по п.16, в котором тромбоэмболическое нарушение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцания предсердий, инфаркта миокарда, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникающего вследствие медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что вызывает тромбоз.
  17. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения тромбоэмболического нарушения.
EA201691471A 2014-01-31 2015-01-30 МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2' КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa EA030222B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933942P 2014-01-31 2014-01-31
US201462058293P 2014-10-01 2014-10-01
PCT/US2015/013654 WO2015116886A1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691471A1 EA201691471A1 (ru) 2016-12-30
EA030222B1 true EA030222B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=52484570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691471A EA030222B1 (ru) 2014-01-31 2015-01-30 МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2' КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9777001B2 (ru)
EP (4) EP3099686B1 (ru)
JP (6) JP6464176B2 (ru)
KR (3) KR20240017118A (ru)
CN (4) CN116987080A (ru)
AU (4) AU2015210904C1 (ru)
BR (1) BR112016015717B1 (ru)
CA (1) CA2937739C (ru)
CL (1) CL2016001933A1 (ru)
CY (1) CY1120702T1 (ru)
DK (1) DK3099687T3 (ru)
EA (1) EA030222B1 (ru)
ES (3) ES2687498T3 (ru)
HR (1) HRP20181339T1 (ru)
HU (1) HUE040226T2 (ru)
IL (4) IL298983B2 (ru)
LT (1) LT3099687T (ru)
MX (2) MX2016009230A (ru)
MY (1) MY190429A (ru)
NZ (2) NZ723762A (ru)
PE (2) PE20161069A1 (ru)
PH (2) PH12016501249B1 (ru)
PL (1) PL3099687T3 (ru)
PT (1) PT3099687T (ru)
RS (1) RS57659B1 (ru)
SG (2) SG11201606209PA (ru)
SI (1) SI3099687T1 (ru)
TW (3) TW201613922A (ru)
UY (2) UY35975A (ru)
WO (2) WO2015116885A1 (ru)
ZA (1) ZA201606011B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
RS57659B1 (sr) * 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
EP2913330A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
US10081623B2 (en) 2014-09-04 2018-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are FXIa inhibitors
NO2721243T3 (ru) * 2014-10-01 2018-10-20
JP6662865B2 (ja) 2014-10-01 2020-03-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ボロン酸誘導体
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
WO2017019821A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group
JP6629958B2 (ja) * 2015-07-29 2020-01-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アルキルまたはシクロアルキルＰ２’基を担持する大員環の第ＸＩａ因子阻害剤
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MA43128A (fr) * 2015-10-29 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Inhibiteurs du facteur xia
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
WO2017167950A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
WO2017167953A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
EA201892200A1 (ru) 2016-04-01 2019-03-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AR109304A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co Compuesto de oxadiazol y su uso
US10143681B2 (en) 2016-08-22 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
CN110062757B (zh) * 2017-01-18 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
PE20200604A1 (es) 2017-05-22 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue
BR112019024311A2 (pt) 2017-05-22 2020-07-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
WO2019011166A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 大环酰胺化合物及其药物组合物和用途
BR112021020257A2 (pt) * 2019-04-11 2021-12-07 Bristol Myers Squibb Co Desempenho intensificado de sólido amorfo e formulações solubilizadas para realizar concentrações de plasma terapêutico
ES2969253T3 (es) 2019-04-11 2024-05-17 Bristol Myers Squibb Co Las opciones sintéticas novedosas hacia la fabricación de (6R,10S)-10-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}-1-(difluorometil)-6-metil-1,4,7,8,9,10-hexahidro-11,15-(meteno)pirazolo[4,3-b][1,7]diazaciclotetradecin-5(6H)-ona
AU2020257911B2 (en) * 2019-04-16 2023-01-05 China Resources Biopharmaceutical Company Limited Macrocyclic derivatives acting as XIa factor inhibitor
WO2021013209A1 (zh) 2019-07-23 2021-01-28 南京明德新药研发有限公司 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112608274B (zh) * 2020-12-30 2022-09-06 西南大学 一种手性胺化合物的催化合成方法及其化合物
CN112876461B (zh) * 2021-01-20 2022-12-30 上海零诺生物科技有限公司 尼古丁及其中间体的制备方法
CN115215867B (zh) * 2021-04-21 2023-12-26 上海美悦生物科技发展有限公司 FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
AR128430A1 (es) * 2022-02-03 2024-05-08 De Shaw Res Llc Compuestos de piridazinona como inhibidores de trpa1
TW202413377A (zh) * 2022-06-08 2024-04-01 美商榮山醫藥股份有限公司 吲唑巨環化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022814A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors
WO2013093484A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
WO2014022766A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036891A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merk & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
BR9909660A (pt) 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
BR9911590A (pt) 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
CA2358578A1 (en) 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)
WO2000061608A2 (de) 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AU2002322802A1 (en) * 2001-07-27 2003-02-17 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003106438A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 The Scripps Research Institute Synthesis of diazonamide "a" core
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EA200700225A1 (ru) 2004-07-12 2008-02-28 Айдан Фармасьютикалз, Инк. Аналоги тетрапептида
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
WO2006089005A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors
US20070111947A1 (en) 2005-10-14 2007-05-17 Mcmurry Thomas J Fibrin targeted therapeutics
JP4955009B2 (ja) 2005-11-11 2012-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
KR20080087817A (ko) 2005-12-14 2008-10-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 ｘｉａ 억제제로서 아릴프로피온아미드,아릴아크릴아미드, 아릴프로핀아미드 또는 아릴메틸우레아유사체
PE20071132A1 (es) 2005-12-23 2007-12-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
CN101389613B (zh) * 2005-12-23 2011-10-12 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 用作抗凝血药的大环凝血因子viia抑制剂
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
MX2009012847A (es) 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
WO2009114677A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
WO2010151317A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
TWI393716B (zh) 2009-08-04 2013-04-21 Merck Sharp & Dohme 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物
EP2475654B1 (en) * 2009-09-09 2016-12-28 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbicidal pyrimidone derivatives
EP3786165A1 (en) * 2010-02-11 2021-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors
WO2013009527A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
GB2497806A (en) 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
CN104684932B (zh) 2012-05-10 2019-03-12 拜耳药业股份公司 能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其用途
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
AU2013291098A1 (en) 2012-07-19 2015-02-05 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
BR112015007937A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co formas cristalinas de um inibidor de fator xia
US9708308B2 (en) 2012-12-19 2017-07-18 Merck Sharp Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
JP6410819B2 (ja) 2013-07-23 2018-10-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換オキソピリジン誘導体および第ＸＩａ因子／血漿としてのその使用
EP3049407A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2015044165A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
EP3049390A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
US20160244437A1 (en) 2013-09-26 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
US20160237067A1 (en) 2013-09-26 2016-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
WO2015044173A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
EP3049403A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
WO2015044170A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
US20160229839A1 (en) 2013-09-27 2016-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa Inhibitors
US20160257668A1 (en) 2013-10-07 2016-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa Inhibitors
JP6337750B2 (ja) 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
CN106103453A (zh) 2014-01-14 2016-11-09 大日本住友制药株式会社 缩合5‑噁唑烷酮衍生物
RS57659B1 (sr) * 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
ES2945905T3 (es) 2014-02-07 2023-07-10 Exithera Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones terapéuticos
EP3104701B1 (en) 2014-02-11 2019-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
US9944643B2 (en) 2014-02-11 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
EP3104702B1 (en) 2014-02-11 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme LLC Factor xia inhibitors
WO2015120777A1 (zh) 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
EP3828173B1 (en) 2014-03-07 2022-08-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
US9808445B2 (en) 2014-04-16 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
GB201409202D0 (en) * 2014-05-23 2014-07-09 Ffei Ltd Improvements in imaging microscope samples
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
MX2016015484A (es) 2014-05-28 2017-03-23 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del factor xia.
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9453018B2 (en) * 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
NO2721243T3 (ru) * 2014-10-01 2018-10-20
MY194106A (en) 2014-12-10 2022-11-13 Ono Pharmaceutical Co Dihydroindolizinone derivative
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022814A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors
WO2013093484A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
WO2014022766A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20170002006A1 (en) 2017-01-05
CN105980384A (zh) 2016-09-28
TW201613922A (en) 2016-04-16
IL246964B (en) 2020-02-27
SG11201606209PA (en) 2016-08-30
CN110845498A (zh) 2020-02-28
JP6505727B2 (ja) 2019-04-24
CN106132962B (zh) 2018-09-07
ZA201606011B (en) 2018-05-30
IL272377B2 (en) 2023-05-01
JP2017504642A (ja) 2017-02-09
CL2016001933A1 (es) 2017-03-24
CN106132962A (zh) 2016-11-16
IL307212A (en) 2023-11-01
JP7325464B2 (ja) 2023-08-14
EP3988549A1 (en) 2022-04-27
EP3392249A1 (en) 2018-10-24
ES2687498T3 (es) 2018-10-25
HUE040226T2 (hu) 2019-02-28
DK3099687T3 (en) 2018-10-22
EP3392249B1 (en) 2021-08-25
CA2937739C (en) 2024-04-16
KR102413453B1 (ko) 2022-06-28
WO2015116885A1 (en) 2015-08-06
ES2784841T3 (es) 2020-10-01
MX2016009230A (es) 2016-10-03
PH12016501249A1 (en) 2016-08-15
BR112016015717A2 (pt) 2017-08-08
KR20220093390A (ko) 2022-07-05
NZ723762A (en) 2023-03-31
KR20160113267A (ko) 2016-09-28
CN105980384B (zh) 2019-11-15
PL3099687T3 (pl) 2018-12-31
LT3099687T (lt) 2018-09-10
JP6630004B2 (ja) 2020-01-15
JP2019094354A (ja) 2019-06-20
EP3099686A1 (en) 2016-12-07
UY35971A (es) 2015-07-31
CY1120702T1 (el) 2019-12-11
UY35975A (es) 2015-07-31
AU2021203968B2 (en) 2023-03-30
MX2020012520A (es) 2021-02-16
AU2015210904B2 (en) 2019-05-16
ES2893251T3 (es) 2022-02-08
AU2015210904A1 (en) 2016-09-15
TW202340188A (zh) 2023-10-16
TW201615639A (zh) 2016-05-01
AU2019216617B2 (en) 2021-03-18
BR112016015717B1 (pt) 2023-04-04
PE20210470A1 (es) 2021-03-08
US9777001B2 (en) 2017-10-03
PH12016501249B1 (en) 2016-08-15
JP2017504641A (ja) 2017-02-09
AU2015210904C1 (en) 2019-08-29
AU2021203968A1 (en) 2021-07-08
EP3099687B1 (en) 2018-07-04
EA201691471A1 (ru) 2016-12-30
EP3099686B1 (en) 2020-03-11
NZ761182A (en) 2023-04-28
TWI688564B (zh) 2020-03-21
WO2015116886A1 (en) 2015-08-06
MY190429A (en) 2022-04-21
IL246964A0 (en) 2016-09-29
CN110845498B (zh) 2023-02-17
KR102631769B1 (ko) 2024-02-01
AU2023203695A1 (en) 2023-07-06
PT3099687T (pt) 2018-10-19
SI3099687T1 (en) 2018-08-31
BR112016015717A8 (pt) 2018-05-02
IL298983B1 (en) 2023-11-01
IL272377B1 (en) 2023-01-01
US20170096429A1 (en) 2017-04-06
IL298983A (en) 2023-02-01
RS57659B1 (sr) 2018-11-30
JP2019077704A (ja) 2019-05-23
SG10201908467RA (en) 2019-10-30
TW202037595A (zh) 2020-10-16
JP6464176B2 (ja) 2019-02-06
PH12021550418A1 (en) 2021-11-15
PE20161069A1 (es) 2016-10-22
CN116987080A (zh) 2023-11-03
CA2937739A1 (en) 2015-08-06
JP6854067B2 (ja) 2021-04-07
IL272377A (en) 2020-03-31
TWI790421B (zh) 2023-01-21
KR20240017118A (ko) 2024-02-06
IL298983B2 (en) 2024-03-01
HRP20181339T1 (hr) 2018-12-28
JP2023133468A (ja) 2023-09-22
JP2021088610A (ja) 2021-06-10
EP3099687A1 (en) 2016-12-07
AU2019216617A1 (en) 2019-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030222B1 (ru) МАКРОЦИКЛЫ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ P2&#39; КАК ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa
US11053247B2 (en) Pyrimidinones as factor XIA inhibitors
EA032650B1 (ru) Макроциклические ингибиторы фактора xia, конденсированные с гетероциклами
NZ730728A (en) Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
EA028581B1 (ru) ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
KR20180030912A (ko) 알킬 또는 시클로알킬 P2&#39; 모이어티를 갖는 인자 XIa 마크로시클릭 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM