ES2893251T3 - Macrociclos con grupos P2’ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa - Google Patents

Macrociclos con grupos P2’ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa Download PDF

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Wu Yang
Yufeng Wang
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Yeheng Zhu
Ruth R Wexler
Donald J P Pinto
Michael J Orwat
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula (IIb): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente de entre un fenilo y un heterociclilo de 5 a 6 miembros; el anillo B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N y NR3c; W se selecciona independientemente de entre (CR1R2)1-2, O, NH, y N(alquilo C1-4); Y se selecciona independientemente de entre -CH2NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)NH-; G3 es CR8a; G4 es CR8e; R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, D, halógeno, CF3, alquilo C1-6 e hidroxilo; R3 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, - (CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(=O)R5 y -(CH2)n-C(=O)OR5; R3c se selecciona independientemente de entre H, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), - (CH2)1-2-OH, C(=O)-alquilo C1-4, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-4, S(=O)p-alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, CN, C(=O)NH2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; R5 se selecciona independientemente de entre H y alquilo C1-4 R6 se selecciona independientemente de entre H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halógeno, alquilo C1-6, - (CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)n-O-alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n- heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10; R7 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br y metilo; R8a se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, CH3CHF2, CCH3F2, CF3, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, C(=O)OH, C(=O) OCH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH2CF3, C(=O) NHCH2Ph, NHC(=O) OCH3, NHC(=O)CF3, **(Ver fórmula)** R8b se selecciona independientemente de entre H y F; R8c se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, OCHF2 y OCH3; R8d se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl; R8e se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl; R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR12R12, -(CH2)n-C(=O)OR12, Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)p-alquilo C1-6, NR12S(=O)p-alquilo C1-6 y S(=O)pNR12R12; R10' se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), arilo, -(CH2)n- cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11) y -(CH2)n-O-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (opcionalmente sustituido con R11); R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6 y R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2 y p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclos con grupos P2' heterocíclicos como inhibidores del factor Xla
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a compuestos macrocíclicos novedosos, que son inhibidores del factor Xla o inhibidores duales del factor XIa y de la calicreína plasmática, a composiciones que los contienen, y a métodos de uso de los mismos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos, o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada a la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH, acrónimo de low molecular weight heparins), y pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral warfarina, inhibe la maduración postraduccional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina, y ha demostrado ser eficaz tanto en trombosis venosa como arterial. Sin embargo, su uso es limitado debido a su estrecho índice terapéutico, al inicio lento del efecto terapéutico, a numerosas interacciones dietéticas y farmacológicas, y a una necesidad de supervisión y ajuste de la dosis. Por lo tanto, el descubrimiento y el desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de trastornos tromboembólicos, es cada vez más importante.
Un enfoque consiste en inhibir la generación de trombina dirigiéndose a la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa). El Factor XIa es una serina proteasa plasmática implicada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo a través de la unión del factor tisular (TF) con el factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF : FVIIa resultante activa el Factor IX(FIX) y el Factor X(FX), lo que conduce a la producción del Factor Xa(FXa). El FXa generado cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta ruta la suspenda el inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI, acrónimo de tissue factorpathway inhibitor). El proceso de coagulación se propaga entonces además a través de la activación retroalimentada de los Factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507 -2513 (2007).) El estallido resultante de trombina convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar el armazón estructural de un coágulo sanguíneo y activa las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación Hoffman, M., Blood Reviews, 17: S1 - S5 (2003)). Por lo tanto, el Factor Xla desempeña un papel importante en la propagación de este circuito de amplificación y, por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombótica.
Una forma alternativa de inicio de la coagulación se acciona cuando la sangre se expone a superficies artificiales. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción superficial del factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula de factor XII, facilitando de ese modo la activación para las moléculas activas proteolíticas de factor XII (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene un número de proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI.
La crecalicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa de tipo tripsina y está presente en el plasma a 35 a 50 |jg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI. En conjunto, la secuencia de aminoácidos de calicreína plasmática tiene una homología de un 58 % con el factor XI. Se cree que la calicreína plasmática desempeña un papel en un número de trastornos inflamatorios. El inhibidor principal de calicreína plasmática es el inhibidor de serpina esterasa C1. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de la esterasa C1 adolecen de angioedema hereditario (AEH) que da como resultado una hinchazón intermitente del rostro, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas que se forman durante los episodios agudos contienen unos niveles elevados de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular liberando bradicinina lo que conduce a una permeabilidad vascular aumentada. Se ha mostrado que el tratamiento con un inhibidor de calicreína plasmática de proteína grande trata de forma eficaz el AEH mediante la prevención de la liberación de bradicinina, que da lugar a una permeabilidad vascular aumentada (Lehmann, A., “Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of angioedema hereditario and the prevention of blood loss in onpump cardiothoracic surgery”, Expert Opin. Biol. Ther., 8: 1187 - 1199 (2008)).
El sistema de calicreína plasmática - quinina es anómalamente abundante en los pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares retinianas en ratas diabéticas (Clermont, A. et al., “Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats”, Diabetes, 60: 1590- 1598 (2011)). Además, la administración del inhibidor de calicreína plasmática ASP-440 mejoró tanto la permeabilidad vascular retiniana como las anomalías del flujo sanguíneo retiniano en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicreína plasmática debería tener utilidad como un tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retiniana asociada a la retinopatía diabética y el edema macular diabético. Otras complicaciones de la diabetes, tales como la hemorragia cerebral, la nefropatía, la cardiomiopatía y la neuropatía, todas las cuales están asociadas a la calicreína plasmática, también se pueden considerar como dianas para un inhibidor de calicreína plasmática.
Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de molécula pequeña para un uso médico. Los inhibidores de calicreína plasmática de proteína grande presentan riesgos de reacciones anafilácticas, tal como se ha notificado en el caso de Ecallantide. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que se encuentren disponibles por vía oral. Además, las moléculas en el estado de la técnica presentan una funcionalidad de guanidina o de amidina muy polar e ionizable. Se sabe bien que tales funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, para la disponibilidad oral.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos macrocíclicos novedosos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos del factor XIa o inhibidores dobles del factor XIa y calicreína plasmática.
En la presente invención se divulgan también procesos y productos intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos. Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada a la retinopatía diabética y al edema macular diabético.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, junto con otros compuestos de la presente invención, o junto con uno o más, preferiblemente de uno a dos agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se expondrán de forma ampliada a medida que avanza la descripción.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona, compuestos de la Fórmula (II b):
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o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre un fenilo y un heterociclilo de 5 a 6 miembros;
el anillo B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N y NR3c;
W se selecciona independientemente de entre (CR1R2)1 -O, NH, y N(alquilo C1 -4 );
Y se selecciona independientemente de entre -CH2 NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)n H-;
G3 es CR8a;
G4 es CR8e;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, D, halógeno, CF3 , alquilo C1 -6 , e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, -(CH2 )n-OR5, -(CH2 )n-C(=O)R5 , y -(CH2 )n-C(=O)OR5;
R3c se selecciona independientemente de entre H, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), -(CH2 )1 -2-OH, C(=O)-alquilo C1.4 , -(CH2 )1-2-C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1.4 , S(=O)p-alquilo C1.6 , -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , CF3, CN, C(=O)NH2 , cicloalquilo C3-6, arilo, y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo, dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6 ;
R5 se selecciona independientemente de entre H y alquilo C1-4
R6 se selecciona independientemente de entre H, -(CH2)n-OH, =O, NH2 , -(CH2)n-CN, halógeno, alquilo C1 -6 , -(CH2 )n-C(=O)OH, -(CH2 )n-C(=O)O-alquilo C1.4 , -(CH2)n-O-alquilo C1.4 , -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 V heterociclilo de 4 a 10 miembros, y -O-(CH2 )n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R7 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, y metilo;
R8a se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, -(CH2 )nCN, -(CH2 )nNH2 , CH3CHF2 , CCH3F2 , CF3, OH, OCH3 , OCF3, OCHF2 , C(=O)CH3 , C(=O)OH, C(=O)OCH3 , C(=O)NH2 , C(=O)NHCH2CF3 , C(=O) NHCH2 Ph, NHC(=O) OCH3, NHC(=O)CF3,
R8b se selecciona independientemente de entre H y F;
R8c se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, OCHF2 y OCH3;
R8d se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl;
R8e se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl;
R10 ’ se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CONR12R12, -(CH2)nC(=O)OR12, Si(alquilo ^ .4)3, -(CH2 )n-OR12, -(CH2 )n-NR12R12, -S(=O)p-alquilo C1 -6 , NR12S(=O)p-alquilo C1 -6 , y S(=O)pNR12R12;
R10 ’ se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), arilo, -(CH2 V cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11) y -(CH2 )n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11);
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1 -5 , -(CH2 VOH, cicloalquilo C3-6, y fenilo;
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1 -5 opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo C3-6, fenilo, y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 ;
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2; y
p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IIIb):
Figure imgf000005_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre fenilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros;
G1 se selecciona independientemente de entre arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho arilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están sustituidos con 1 -4 R8;
G2 se selecciona independientemente de entre N y CR3b;
G7 se selecciona independientemente de entre N y CR3;
G8 se selecciona independientemente de entre N y CR3;
con la condición de que al menos uno de G2, G7, y G8 es N;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, CF3 , alquilo C1-6 , e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, NO2 , -(CH2 VOR 5 , -(CH2 )n-NR5R5, -(CH2 V C(=O)OR5 , -(CH2)n-NHC(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)R5, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NHC(NH)NHR5 , -(CH2)n-N=CHNR5R5 , -(CH2)n-NHC(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5, -(CH2 V S(=O)p-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con R11, -(CH2 )n-S(=O)pNR5R5, -(CH2 )n-NHS(=O)pNR5R5 , -(CH2)n-NHS(=O)p-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con R11, -(CH2 )n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6 ; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclo y el heterociclilo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6;
R3a se selecciona independientemente de entre H y halógeno;
R3b se selecciona independientemente de entre H, halógeno, metilo, y CN;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , CF3, CN, cicloalquilo C3-6 , arilo, y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo, dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), -(CH2 )n-carbociclilo C3-10 y -(CH2 )n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6 ;
R6 se selecciona independientemente de entre -(CH2)n-OH, =O, NH2 , -(CH2 VCN, halógeno, alquilo C1 -6 , -(CH2 V C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)O-alquilo C1 -4 , -(CH2)n-O-alquilo C1.4 , -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, y -O-(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R7 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, y metilo;
R8 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, CN, NH2 , alquilo C1-6 , haloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, C3-6, cicloalquilo, y heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dicho arilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R9 es H o alquilo C1 -6 ;
R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, C(=O)n R12R12, C(=O)OR12, Si(alquilo C1 -4 )3 , -(CH2 )n-OR12, -(CH2 )n-NR12R12, -S(=O)p-alquilo C1.6 , NR12S(=O)p-alquilo C1.6 , y S(=O)pNR12R12;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1 -5 , -(CH2 )n-OH, cicloalquilo C3-6, y fenilo;
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1 -5 , cicloalquilo C3-6, fenilo, y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 ;
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2; y
p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IVa):
Figure imgf000006_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1 -4 , y OH;
R1 a , en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, F, CH3 , y OH;
R3 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con C(=O)OH), CN, y -(CH2)n-OH;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, O-alquilo C1 -4 , alquilo C1 -4 , CN, cicloalquilo C3-6, arilo, y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo, dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6 ;
R6 se selecciona independientemente de entre OH, NH2 , halógeno, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, -(CH2 )n-C(=O)OH, -(CH2 )n-C(=O)O-alquilo C1.4 , -(CH2)n-O-alquilo C1.4 , =O, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 10 miembros, y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R8a se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3 , OCF3 , CH3 , C(=O)CH3 , CF3, OCHF2 , NHC(=O)-alquilo C1.4 , arilo, cicloalquilo C3-6, y heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dicho arilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R8b se selecciona independientemente de entre H y F;
R8c se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, CH3, y OCH3 ;
R10 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6 , -cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CF3, CHF2 , CN, y O­ alquilo C1 -5 ; y
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IIb) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000007_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000007_0002
W se selecciona independientemente entre CHR1 a , O, NH y N(alquilo C1 -4 );
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 -4 ;
R1a se selecciona independientemente entre H, F, CH3 e hidroxilo;
R2 se selecciona independientemente entre H e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, CHF2 , CF3, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, Oalquilo C1 -4 , C(=O)alquilo C1.4 , -(CH2 )0 -1-C(=O)OH y -C(=O)Oalquilo C1 -4 ;
R3c se selecciona independientemente entre H, CF2 H, CF3 y alquilo C1-4 (por ejemplo, CD3);
R4 se selecciona independientemente entre H y F;
R8b se selecciona independientemente entre H y F;
R8c se selecciona independientemente entre H y Cl;
R10 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), arilo, -(CH2)ncicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2 )n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR12R12, Si(alquilo C1 -4 )3 y -(CH2)n-OR12;
R11, en cada ocasión, se selecciona independientemente entre H, halógeno y alquilo C1-5 y
n, en cada ocasión, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2
y otras variables son como se han definido en la fórmula (IVa) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IIb), o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000008_0001
el anillo B se selecciona independientemente de entre
se selecciona independientemente de entre
Ċ
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Oalquilo Ohaloalquilo C, haloalqullo C(=O)Oalquilo C Salquilo C1j( S(O)2alquilo C,_4
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
W se selecciona independientemente de entre CHR1, O, NH, y N(alquilo C1 -4);
Y se selecciona independientemente de entre -CH2 NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)NH-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1 -4 , e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, =O, F, CHF2 , CF3 , CH3, CN, -(CH2)o-2-OH, O-alquilo C1 -4 , C(=O)-alquilo C1.4 , -(CH2 )o -1-C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo C1.4 ;
R3c se selecciona independientemente de entre H, CF2 H, CF3 y alquilo C1.4 (por ejemplo CD3);
R4 se selecciona independientemente de entre H, F, y alquilo C1 -4 ; y
R7 es H; y
otras variables son tal como se define en la Fórmula (IIb) en lo que antecede.
En una forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0002
en donde R8 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 es
Figure imgf000011_0003
en donde R8 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, metilo, etilo, CF3 CHF2 , OMe, OEt, OCF3, OCHF2 , arilo, cicloalquilo C3-6, y heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 es
Figure imgf000012_0001
y se selecciona de entre el grupo
Figure imgf000012_0002
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 es
Figure imgf000012_0003
en donde R8a se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, F, OCH3, OCHF2, y
Figure imgf000012_0004
En otra forma de realización, R8b se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, F y Cl. En otra forma de realización, R8b se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y F. En otra forma de realización, R8c es Cl.
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 es
Figure imgf000013_0001
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIIb), G1 es
Figure imgf000013_0002
En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de las Fórmulas (IIb), (IIIb) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, en donde el anillo A se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en imidazol, oxadiazol, piridina, piridinona, piridazina, piridazinona, y fenilo.
En otra forma de realización,
Figure imgf000013_0003
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0004
En otra forma de realización,
Figure imgf000014_0001
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0006
En otra forma de realización,
Figure imgf000014_0002
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
En aún otra forma de realización,
Figure imgf000014_0004
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0005
En otra forma de realización,
Figure imgf000015_0001
En otra forma de realización
Figure imgf000015_0002
En otra forma de realización
Figure imgf000015_0003
En otra forma de realización
Figure imgf000015_0004
En otra forma de realización
Figure imgf000015_0005
es En otra forma de realización
Figure imgf000015_0006
En otra forma de realización
Figure imgf000015_0007
es
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIb), el anillo B se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000016_0003
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIb), el anillo B se selecciona independientemente de entre,
Figure imgf000016_0001
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIb), el anillo B se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000016_0002
En otra forma de realización del compuesto de fórmula (IIb), el anillo B es
Figure imgf000017_0001
en donde R3c se selecciona independientemente de entre H, CHF2 , CD3, CH3, y SO2CH3.
En otra forma de realización, R1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, F, y alquilo C1 -4.
En otra forma de realización, R1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo, etilo, e isopropilo.
En una forma de realización, R2 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1 -4.
En otra forma de realización, R2 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre el grupo que consiste en H y metilo.
En otra forma de realización, uno de R1 y R2 es H y el otro es metilo;
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de entre cualquier lista de subconjuntos de los compuestos que se ilustran en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de entre:
(9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[(pirimidin-2-il)amino]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
2-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)acetonitrilo;
(9R, 13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-14-(4-(5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-4.5.8- triazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico;
(9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
trifluoroacetato de (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4,10-dimetil-3.8- diazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5-metoxi-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-5-cloro-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027 ]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroxietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona; trifluoroacetato de ácido 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026 ]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]acético; (10R,14S)-14-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,8,16-tnazatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 6/s-tnfluoroacetato;
6/s-tr¡fluoroacetato de (10R,14S)-14-{4-[3-doro-6-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)-2-fluorofernl]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-10-met¡l-3,8,16-tnazatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-14-{4-(5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-3,8,16-tnazatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 6/s-tr¡fluoroacetato; tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-doro-2,6-d¡fluorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-dorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-(5-doro-2-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-14-{4-{5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbomtnlo;
tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}-6-oxo-1,6-d¡hydropynm¡d¡n-1-yl)-3,9-d¡methyl-3,4,7,15-tetraazatncydo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-p¡nd¡n-3-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
5-(4-doro-2-{1,-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l] -6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l(fen¡l)p¡r¡d¡n-3 carbon¡tr¡lo
benzoato de 4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡hydropyr¡m¡d¡n-4-¡lo;
tnfluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-doro-2-fluoro-6-(tnfluoromet¡l)feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(3-dorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
ác¡do 4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}benzo¡co;
(9R,13S)-13-[4-(3-doro-2,6-d¡fluorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(5-doro-2-femlfeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-doro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-doro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3- (d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tnazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona; tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tnazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-14-{4-{5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8-d¡azatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(10R,14S)-14-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-5,8-d¡azatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(9R,13S)-13-[4-(5-doro-2-yodofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
tr¡fluoroacetato de N-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-3-fluorofen¡l)carbamato;
4- doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,H16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-4-¡l}-N-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l}feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3A7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-3-doro-14-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-5,8-d¡azatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(9R, 13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1 H-p¡razol-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1 -¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
N-bendl-4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6)AH16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}benzam¡da;
1-{4-doro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo;
1-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-3-fluorofen¡l)-1 H-p¡razol-4-carbomtr¡lo;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3A7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
1-{4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1 H-imidazol-4-carbomtrilo;
N-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-l3-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
(9R,l3S)-13-{4-(5-doro-2-[1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-(5-doro-2-[1-(2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2(6),4,l4,l6-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[2-(1-bendMH-p¡razol-4-¡l)-5-dorofeml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1-met¡MH-1,2,3-tnazol-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-14-{4-(5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l)-4-fluoro-10-met¡l-5,8,l6-tnazatnddo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1-ddoprop¡MH-p¡razol-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-(5-doro-2-[1-(2,2,2-tnfluoroet¡í)-1H-p¡razol-4-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-l3-{4-[5-doro-2-(5-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(2-Am¡no-5-dorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-(3-doro-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-fluorofeml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,l5-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
tr¡fluoroacetato de (14S)-14-{4-(5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8,16-tnazatnddo[l3.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(4-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l}feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,l4,16-pentaen-8-ona;
(9R, 13S)-13-{4-[5-doro-2-(1,3-oxazol-2-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[(p¡raz¡n-2-¡l)am¡no]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
1-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-3-met¡l-1 H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3,4-d¡met¡MH-p¡razol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
1-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1 H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo;
(9R,13S)-13-[4-(5-doro-2-h¡drox¡feml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-lH-¡m¡dazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,l4,16-pentaen-8-ona;
1-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1 H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo;
(9R,13S)-13-[4-(2,5-d¡dorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
ác¡do 1-{4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-l3-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1 H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co;
(10R,14S)-14-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l}feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3.4.7.15- tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{3-doro-2-fluoro-6-[4-(trifluoromet¡l)-lH-p¡razoM-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,l5-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R, 13S)-13-[4-(3-doro-2,6-d¡fluorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-[4-(3-doro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2,5,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(10R,14S)-14-{4-(5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8,17-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona;
1-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-3-fluorofen¡l)-1 H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo;
N-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
(9R,13S)-13-[4-(2-am¡no-5-dorofeml)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[(p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[2-(am¡nomet¡l)-5-dorofeml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(p¡rid¡n-2-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(4-met¡lfeml)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3-dorofen¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3-metox¡feml}fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(l8),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(2-met¡lfeml)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(trifluorometox¡)feml]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,l4,l6-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(2-dorofen¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)feml]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(propan-2-¡lsulfaml)feml]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
4-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatriddo[12.3.1026]odadeca-1(18),2(6),4,H16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l}benceno-1-sulfonam¡da;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[4-(d¡fluorometox¡)feml]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,l4,l6-pentaen-8-ona;
N-[3-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.02’6]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)fen¡l]metanosulfonam¡da;
3- {4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3A7,15-tetraazatnddo[12.3.1026]odadeca-1(18),2(6),4,H16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)benzon¡tr¡lo;
(9R, 13S)-13-{4-{5-doro-2-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,l4,l6-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3-metanosulfon¡lfen¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
4- {4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)benzoato de met¡lo;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3-met¡lfen¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
4-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)benzon¡tr¡lo;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6)A14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(¡soqumol¡n-5-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
3-{4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)benzoato de met¡lo;
N-[4-{4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)fen¡l]metanosulfonam¡da;
(9R,13S)-13-{4-{5-doro-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6)A14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-{4-metox¡fen¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(l8),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(4-dorofen¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(p¡nd¡n-4-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(¡soqu¡nol¡n-7-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona;
(9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6)A14,16-pentaen-8-ona; y
(9R,13S)-13-(4-(5-doro-2-[1-(4-fluorofeml)-lH-p¡razol-4-¡l]feml}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen unos valores de Ki de Factor Xla o de calicreína plasmática < 10 pM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen unos valores de Ki de Factor Xla o de calicreína plasmática < 1 pM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen unos valores de Ki de Factor Xla o de calicreína plasmática < 0,5 pM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen unos valores de Ki de Factor Xla o de calicreína plasmática < 0,1 pM.
II. OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos.
También se divulga en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de la presente invención. También se divulga en el presente documento un producto intermedio para preparar un compuesto de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende adicionalmente agente(s) terapéutico(s) adicional(es). En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. Preferiblemente, el/los agente(s) antiplaquetario(s) son clopidogrel y/o aspirina, o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y el segundo agente terapéutico es al menos un agente que se selecciona de entre un inhibidor de factor Xa tal como apixaban, rivaroxaban, betrixaban, edoxaban, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de trombina tal como dabigatran, un agente trombolítico, y un agente fibrinolítico. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente que se selecciona de entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, eribaxaban, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, desulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa y estreptoquinasa. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferiblemente, el/los agente(s) antiplaquetario(s) son clopidogrel y/o aspirina, o una combinación de los mismos.
El trastorno tromboembólico incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. Ejemplos del trastorno tromboembólico incluyen, pero sin limitación, angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno inflamatorio que comprende; administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos. Los ejemplos del trastorno inflamatorio incluyen, pero sin limitación, septicemia, síndrome de dificultad respiratoria aguda, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis de una enfermedad o afección en la cual la actividad de la calicreína plasmática está implicada, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéutica de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos.
La enfermedad o afección en la que la actividad de la calicreína plasmática está implicada incluye, pero sin limitación, agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, inflamación, choque septicémico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, coagulación intravascular diseminada, y cirugía de derivación cardiopulmonar.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) para un uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicionales para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
La presente invención engloba todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención que se indican en el presente documento. Se entiende que cualesquiera y todas las formas de realización de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra forma de realización o formas de realización para describir formas de realización adicionales. También se ha de entender que cada elemento individual de las formas de realización es su propia forma de realización independiente. Además, se tiene por objetivo que cualquier elemento de una forma de realización se combine con cualesquiera y todos los otros elementos a partir de cualquier forma de realización para describir una forma de realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o un nombre químico determinados incluirán todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de los mismos, en caso de que existan dichos isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares, y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si así desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.
El término “estereoisómero” se refiere a isómeros de constitución idéntica, pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término “enantiómero” se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término “diastereómero” se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término “racemato” o la expresión “mezcla racémica” se refieren a una composición de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en la que la composición se encuentra desprovista de actividad óptica.
Los símbolos “R” y “S” representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos “R” y “S” se usan tal como se describe en el presente documento para indicar una o más configuraciones atómicas con respecto a una molécula núcleo, y se pretende que se usen tal como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193 - 2222 (1996)).
El término “quiral” se refiere a la característica estructural de una molécula que la hace imposible para superponerse con su imagen especular. El término “homoquiral” se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión “actividad óptica” se refiere al grado en el que una molécula homoquiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota en un plano de luz polarizada.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” o “alquileno” pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto ramificados como lineales que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1 a C10” o “alquilo C1 -10 ” (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1 , C2 , C3, C4, C5 , Ce, C7 , Ce,
C9, y C10. Además, por ejemplo, “alquilo C1 a Ce” o “alquilo C1 -C6” representa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que está sustituido por otro grupo químico. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa “alquilo Co” o “alquileno Co”, se pretende indicar un enlace directo. “Alquilo” también incluye deuteroalquilo tal como CD3.
“Alquenilo” o “alquenileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración o bien lineal o bien ramificada que tienen uno o más, preferiblemente de uno a tres, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquenilo C2 a C6” o “alquenilo C2-6” (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2 , C3 , C4, C5, y C6; tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y hexenilo.
“Alquinilo” o “alquinileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración o bien lineal o bien ramificada que tienen uno o más, preferiblemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquinilo C2 a C6” o “alquinilo C2-6” (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3, C4, C5 y C6; tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término “alcoxi” o “alquiloxi” se refiere a un grupo -O-alquilo. “Alcoxi C1 a C6” o “alcoxi C1-6” (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1 , C2 , C3 , C4, C5, y C6. Grupos alcoxi de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), y t-butoxi. Alcoxi también incluye deuteroalcoxi tal como OCD3. De forma análoga, “alquiltio” o “tioalcoxi” representa un grupo alquilo tal como se ha definido en lo que antecede con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
“Halo” o “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. “Haloalquilo” pretende incluir grupos hidrocarbonados saturados, alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen “fluoroalquilo” que pretende incluir grupos hidrocarbonados saturados, alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
“Haloalcoxi” o “haloalquiloxi” representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, “haloalcoxi C1 a C6” o “haloalcoxi C1-6”, pretende incluir grupos haloalcoxi C1 , C2 , C3 , C4, C5, y C6. Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y pentafluorotoxi. De forma análoga, “haloalquiltio” o “tiohaloalcoxi” representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, y pentafluoroetil-S-.
El término “amino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
La expresión “amino sustituido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a los términos definidos en lo sucesivo que tienen el sufijo “amino” tal como “arilamino”, “alquilamino”, “arilamino”, etc.
El término “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi que está unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “alcoxicarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un -NHR en donde R es un grupo alcoxicarbonilo.
El término “alquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo alquilo.
El término “alquilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que está unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “alquilcarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo alquilcarbonilo.
El término “aminosulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2 NH2.
El término “arilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilo.
El término “arilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo arilo. El término “arilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que está unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “arilcarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo arilcarbonilo.
El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término “cicloalquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo cicloalquilo.
El término “cicloalquilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo que está unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “cicloalquilcarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo cicloalquilcarbonilo.
El término “cicloalquiloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo que está unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “dialquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a NR2 , en donde cada R es un grupo alquilo. Los dos grupos alquilo son iguales o diferentes.
El término “haloalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo que está unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término “haloalquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo haloalquilo.
El término “carbonilo” se refiere a C(=O) o C(O).
El término “carboxilo” o “carboxilo” se refiere a C(=O)OH.
Los términos “éster carboxílico” y “oxicarbonilo” se refieren a los grupos-C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico, y -C(O)O-heterocíclico sustituido.
El término “aminoacilo” o “amida”, o el prefijo “carbamoílo”, “carboxamida”, “carbamoílo sustituido” o “carboxamida sustituida” se refiere al grupo -C(O)NRR en donde cada R se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, grupo heterocíclico sustituido, y grupo heterocíclico sustituido.
El término “haloalquilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “haloalquilcarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR en donde R es un grupo haloalquilcarbonilo.
Los términos “alquilcarbonilo” se refieren a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carbonilo.
El término “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “hidroxi” o “hidroxilo” se refiere a OH.
Tal como se usa en el presente documento el término “tiol” significa -SH. Un tiol puede estar sustituido con un sustituyente que se describe en el presente documento, en particular alquil(tioalquilo), aril(tioarilo), o alcoxi(tioalcoxi).
Tal como se usa en el presente documento el término “sulfonilo”, usado solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo o arilsulfonilo, se refiere a los radicales divalentes -SO2-. En aspectos de la invención un grupo sulfonilo, el grupo sulfonilo se puede unir a un hidroxilo sustituido o no sustituido, grupo alquilo, grupo éter, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquinilo, grupo heterocíclico, carbohidrato, péptido o derivado de péptido.
El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos.
“Cicloalquilo C3 a C7” o “cicloalquilo C3-7” pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5 , Ce, y grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y norbornilo. Grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo se incluyen en la definición de “cicloalquilo”.
Tal como se usa en el presente documento, “carbociclo”, “carbociclilo” o “residuo carbocíclico” pretende indicar cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros estable o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático.
Los ejemplos de dichos carbociclilos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina). Tal como se ha mostrado en lo que antecede, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclilo (por ejemplo,
[2.2.2]biciclooctano). Los carbociclilos preferidos, a menos que se indique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, e indanilo. Cuando se usa el término “carbociclilo”, pretende incluir “arilo”. Se produce un anillo con puente cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “carbociclo bicíclico” o “grupo carbocíclico bicíclico” pretende indicar un sistema anular carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo de benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico que se describe en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo.
Los grupos “arilo” se refieren a hidrocarburos monocíclicos o policíclicos aromáticos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, y fenantranilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997).
“Arilo C6 o C10” o “arilo C6-10” se refieren a fenilo y naftilo. A menos que se especifique otra cosa, “arilo”, “arilo C6 o C10” o “arilo C6 -10” o “resto aromático” pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH3 )2 , CF3, OCF3 , C(=O)CH3 , SCH3 , S(=O)CH3 , S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2 H, y CO2CH3.
El término “bencilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno es sustituido por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede opcionalmente estar sustituido con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH3 )2 , CF3 , OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3 , CH3 , CH2CH3 , CO2 H, y CO2CH3.
Tal como se usan en el presente documento, el término “heterociclo”, “heterociclilo” o “anillo heterocíclico” pretende indicar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos que se han definido en lo que antecede está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en la que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en la que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos que se describen en el presente documento pueden estar sustituidos sobre carbono o en un átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclilo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclilo no sea más de 1. Cuando se usa el término “heterociclilo”, pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo y espiro condensados que contienen, por ejemplo, los heterociclilos anteriores.
Los ejemplos de heterociclilos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo.
Ejemplos de heterociclilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen compuestos de anillo y espiro condensados que contienen, por ejemplo, los heterociclilos anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo bicíclico” “heterociclilo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” pretende indicar un sistema de anillo heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno condensado con un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y comprende un heterociclilo de 5 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un carbociclilo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo será un carbociclilo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico que se describe en el presente documento puede estar sustituido sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo supera 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclilo no sea superior a 1.
Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo,2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un heteroátomo miembro de anillo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno está sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos con puente están también incluidos en la definición de heterociclilo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o átomos de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de los anillos con puente incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Se observa que un puente convierte siempre un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes enumerados para el anillo pueden estar presentes en el puente.
El término “contraión” se usa para representar una especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Tal como se hace referencia en el presente documento, el término “sustituido” significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Cuando un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se dice que está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, significa que el grupo carbonilo o el doble enlace es parte (es decir, está dentro) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).
En casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógenos) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra como sustituido con 0 -3 grupos R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. La expresión “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y/o otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio / riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, las “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el precursor se modifica haciendo sales de ácidos o bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales y orgánicos de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del precursor formado, por ejemplo, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen los obtenidos a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya descripción se incorpora por referencia al presente documento.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármaco, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309 - 396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H, Capítulo 5: “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 - 38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos hidrolizándose en el organismo para producir compuestos de la formula I en sí. Tales profármacos se administran preferiblemente por vía oral puesto que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar en donde el éster en sí es activo, o en aquellos casos en donde la hidrólisis se produce en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1 -6 , alquilbencilo C1 -6 , 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos que se usan, por ejemplo, en las especies de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, R. U: (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y que tiene dos veces la masa del hidrógeno común. El deuterio se puede representar mediante símbolos tales como “2H” o “D”. El término “deuterado” en el presente documento, en sí o que se usan para modificar un compuesto o grupo, se refiere a la sustitución de uno o más átomo o átomos de hidrógeno, que está unido a carbono(s), con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Generalmente, los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado isotópicamente que se emplea de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana, o para obtener imágenes de compuestos de la presente invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Se pretende que “compuesto estable” y “estructura estable” indiquen un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.
El término “solvato” significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas disolventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas disolventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas disolventes en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas disolventes. “Solvato” incluye tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Las abreviaturas tal como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente forma: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “°C” para grados Celsius, “equiv.” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “|jl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “t. a.” para temperatura ambiente, “TR” para tiempo de retención, “RBF” para matraz de fondo Redondo, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, “RCM” para metátesis de cierre de anillo, “sat” o “saturado” para saturado, “SFC” para cromatografía de fluidos supercríticos, “PM” para peso molecular, “p. f.” para punto de fusión, “e. e.” para exceso enantiomérico, “EM” o “Espec. Masas” para espectrometría de masas, “ESI” para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masas de alta resolución, “LCMS” para cromatografía líquida- espectrometría de masas, “HPLC” para cromatografía líquida de alta presión, “HPLC FI” para HPLC de fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa fina, “RMN” para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, “nOe” para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, “1H” para protón, “8” para delta, “s” para singlete, “d” para doblete, “t” para triplete, “c” para cuadruplete, “m” para multiplete, “a” para ancho, “Hz” para hertzio, y “a”, “p”, “R”, “S”, “E”, y “Z” son designaciones estereoquímicas conocidas para un experto en la técnica.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc o BOC ferc-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-ferc-butilo
AcOH o HOAc ácido acético
AlCls cloruro de aluminio
AIBN azobisisobutironitrilo
acuoso ac.
BBr3 tribromuro de boro
BCla tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2 diazafosforina reactivo de BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess metanimidato de 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonilo
Cbz carbobenciloxi
DCM o CH2Cl2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre(ll)
Cul yoduro de cobre(l)
CuSO4 sulfato de cobre(ll)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2 -dicloroetano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetiIaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (^M+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfoIano)benceno
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
EDCl clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio(I)
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro (fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2O2 peróxido de hidrógeno
H2SO4 ácido sulfúrico
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
InCla cloruro de indio(IN)
reactivo de Jones CrO3 en H2 SO4 acuoso, 2 M
K2CO3 carbonato de potasio
K2HPO4 fosfato dibásico de potasio
K3PO4 fosfato tribásico de potasio
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato de potasio
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCI cloruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCOa bicarbonato de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO3 sulfito de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4CI cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
NH4COOH formiato de amonio
NMM N-metilmorfolina
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)a tris(dihenc¡lidenacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [l,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(N)
PhaPCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCI3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
t. a. temperatura ambiente
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño(II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TBN nitrito de f-butilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P® anhídrido de ácido propanofosfónico
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
pTsOH ácido p-toluenosulfónico
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varios modos conocidos por un experto en la materia de síntesis orgánica, que se describen en mayor detalle en la sección VI.
IV. BIOLOGÍA
Aunque la coagulación sanguínea es esencial para la regulación de la hemostasia del organismo, también está implicada en muchas afecciones patológicas. En la trombosis, un coágulo de sangre, o trombo, puede formar y obstruir la circulación localmente, causando isquemia y daño orgánico. Como alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coágulo puede desprenderse y posteriormente quedar atrapado en un vaso distal, en donde de nuevo causa isquemia y daño orgánico. Las enfermedades que surgen de la formación de trombos patológicos se denominan colectivamente trastornos tromboembólicos e incluyen síndrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, fibrilación auricular, trombosis en la cavidad del corazón, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periférica, ataque isquémico transitorio, y embolia pulmonar. Además, la trombosis se produce en superficies artificiales en contacto con sangre, incluyendo catéteres, endoprótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y membranas de hemodiálisis.
Algunas condiciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, alteraciones de la pared del vaso, cambios en el flujo de sangre, y alteraciones en la composición del compartimiento vascular. Estos factores de riesgo son colectivamente conocidos como la tríada de Virchow. Colman, R. W. et al., eds., Hemostasis y Thrombosis, Basic Principles y Clinical Practice, quinta Edición, pág. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006))
Los agentes antitrombóticos se administran frecuentemente a pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembólica debido a la presencia de uno o más factores de riesgo predisponentes de la tríada de Virchow para prevenir la formación de un trombo oclusivo (prevención primaria). Por ejemplo, en un entorno de cirugía ortopédica (por ejemplo, reemplazo de cadera y rodilla), se administra frecuentemente un agente antitrombótico antes de un procedimiento quirúrgico. El agente antitrombótico compensa el estímulo protrombótico ejercido por las alteraciones del flujo vascular (estasis), la posible lesión quirúrgica de la pared vascular, así como los cambios en la composición de la sangre debido a la respuesta de fase aguda relacionada con la cirugía. Otro ejemplo del uso de un agente antitrombótico para la prevención primaria es la dosificación con aspirina, un inhibidor de la activación de plaquetas, en pacientes con riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular trombótica. Los factores de riesgo bien reconocidos en este contexto incluyen la edad, el sexo masculino, hipertensión, diabetes mellitus, alteraciones lipídicas y obesidad.
Los agentes antitrombóticos también están indicados para la prevención secundaria, después de un episodio trombótico inicial. Por ejemplo, a los pacientes con mutaciones en el factor V (también conocido como factor V Leiden) y factores de riesgo adicionales (por ejemplo, el embarazo), se les administra una dosis con anticoagulantes para prevenir la recurrencia de la trombosis venosa. Otro ejemplo implica la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio o síndrome coronario agudo. En un entorno clínico, se puede utilizar una combinación de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) para prevenir un segundo episodio trombótico.
También se administran agentes antitrombóticos para tratar la patología (es decir, deteniendo su desarrollo) después de que ya se haya iniciado. Por ejemplo, los pacientes que se presentan con trombosis venosa profunda son tratados con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina, o LMWH) para prevenir un crecimiento adicional de la oclusión venosa. Con el tiempo, estos agentes también provocan una regresión de la patología debido a que el equilibrio entre los factores protrombóticos y las rutas anticoagulantes / profibrinolíticas se modifica a favor de estas últimas. Los ejemplos en el lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio o síndrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento ulterior de oclusiones vasculares y eventualmente conducir a una regresión de oclusiones trombóticas.
Por lo tanto, los agentes antitrombóticos se usan ampliamente para la prevención primaria y secundaria (es decir, profilaxis o reducción del riesgo) de trastornos tromboembólicos, así como el tratamiento de un proceso trombótico ya existente. Los fármacos que inhiben la coagulación de la sangre, o los anticoagulantes, son “agentes pivotales para la prevención y tratamiento de trastornos tromboembólicos” (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453 - 463 (2005)).
Una forma alternativa de inicio de la coagulación se opera cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular “en bomba”, injertos de vasos, septicemia bacteriana), en superficies celulares, receptores celulares, restos celulares, ADN, ARN, y matrices extracelulares. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción superficial del factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando así la activación para las moléculas del factor XII proteolíticas activas (factor Xlla y factor Xllf). El factor Xlla (o Xllf) tiene varias proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI. La calicreína plasmática activa adicionalmente activa el factor XII, lo que conduce a una amplificación de la activación por contacto. Como alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar la calicreína plasmática complejada con quininógeno de alto peso molecular en un complejo multiproteico formado en la superficie de células y matrices (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192 - 199 (2006)). La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie sensible, en parte, a la regulación de la trombosis y la inflamación, y está mediada, al menos en parte, por las rutas humorales y celulares fibrinolíticas, de complemento, de cininógeno / quinina, y otras (para revisión, Coleman, R., “Contact Activation Pathway”, Hemostasis and Thrombosis, págs. 103- 122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A. H., “Contact Activation”, Thrombosis and Hemorrhage, págs. 105- 128 (1998)). La relevancia biológica del sistema de activación de contacto para enfermedades tromboembólicas está apoyada por el fenotipo de ratones deficientes en factor XII. Más específicamente, los ratones deficientes en factor XII se protegieron de la oclusión vascular trombótica en varios modelos de trombosis, así como en modelos de ictus y el fenotipo de los ratones deficientes en XII era idéntico al de los ratones deficientes en XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271 -281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513- 518 (2006)). El hecho de que el factor XI esté aguas abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo idéntico de los ratones deficientes en XII y XI, sugiere que el sistema de activación de contacto podría desempeñar un papel principal en la activación del factor XI in vivo.
El factor XI es un cimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica a un enlace R369 - 1370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). La última contiene una tríada catalítica tipo tripsina típica (H413, D464, y S557). La activación del factor XI por trombina se considera que se presenta en superficies negativamente cargadas, más posiblemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas que contienen sitios específicos de alta afinidad (0,8 nM) (130 - 500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor Xla se mantiene unido a la superficie y reconoce el factor IX como su substrato macromolecular normal (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198 - 204 (2000))
Además de los mecanismos de activación de retroalimentación que se han descrito en lo que antecede, la trombina activa el inhibidor de la fibrinólisis activada por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmática que escinde los residuos de lisina y arginina C-terminales en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para mejorar el activador de plasminógeno de tipo tejido (tPA) dependiente de la activación de plasminógeno. En presencia de anticuerpos contra FXIa, puede presentarse la lisis de coágulos más rápidamente de forma independiente de la concentración TAFI en el plasma. (Bouma, B. N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Por lo tanto, se espera que los inhibidores del factor Xla sean anticoagulantes y profibrinolíticos.
Otra evidencia de los efectos antitromboembólicos del direccionamiento del factor XI se deriva de ratones deficientes en el factor XI. Se ha demostrado que los ratones protegidos por deficiencia de fXI completa de trombosis de la arteria carótida inducida por cloruro férrico (FeCh) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Además, la deficiencia del factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de deficiencia completa de proteína C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Además, los anticuerpos de bloqueo de función de reacción cruzada de babuino para el factor XI humano protegen frente a la trombosis de derivación arteriovenosa del babuino (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). La evidencia de un efecto antitrombótico de inhibidores de molécula pequeña del factor XIa también se desvela en la publicación de patente de Estados Unidos publicada N.° 2004/0180855 A1. En su conjunto, estos estudios sugieren que el factor XI diana reducirá la propensión a las enfermedades trombóticas y tromboembólicas.
La evidencia genética indica que el factor XI no se requiere para la homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con los mecanismos antitrombóticos competentes. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia en el factor VIII) o hemofilia B (deficiencia en el factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que causan una deficiencia en el factor XI (hemofilia C) dan como resultado solamente una diátesis de sangrado leve a moderada caracterizada principalmente por una hemorragia posoperatoria o post-traumática, pero raramente espontánea. El sangrado posoperatorio se produce mayormente en tejido con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral, y sistema urogenital). La mayoría de los casos se identifican fortuitamente por una prolongación preoperatoria del aPTT (sistema intrínseco) sin ningún antecedente de sangrado previo.
El aumento de la seguridad de la inhibición de Xla como una terapia anticoagulación se sostiene además por el hecho de que ratones desactivados con factor XI, que no tienen una proteína de factor XI detectable, experimentan un desarrollo normal, y tienen un intervalo de vida normal. No se ha apreciado evidencia de un sangrado espontáneo. El aPTT (sistema intrínseco) se prolonga de una forma dependiente de la dosis génica. De forma interesante, incluso después de una estimulación severa del sistema de coagulación (transección de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparación con las camadas paridas de tipo silvestre y heterocigotas (Gailani, D., Frontiers en Bioscience, 6:201 -207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulación and Fibrinolysis, 8:134- 144 (1997).) En su conjunto, estas combinaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor Xla deberían ser bien tolerados. Esto contrasta con los experimentos de direccionamiento de genes con otros factores de coagulación, excluyendo el factor XII.
La activación in vivo del factor XI puede determinarse por la formación de complejo con inhibidor C1 o antitripsina alfa 1. En un estudio de 50 pacientes con infarto agudo de miocardio (AMI), aproximadamente el 25% de los pacientes tuvo valores por encima del intervalo normal superior del complejo ELISA. Este estudio puede apreciarse como una evidencia de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M. C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre la extensión de arteriosclerosis coronaria y el factor Xla en complejo con antitripsina alfa 1 (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107 -1113 (1995)). En otro estudio, los niveles del Factor XI por encima del percentil 90 en pacientes se asociaron a un aumento de 2,2 veces del riesgo de trombosis venosa (Meijers, J. C. M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad mejorada en ensayos de coagulación in vitro, en comparación con inhibidores de serina proteasa conocidos, tales como el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de protrombina (PT). (para obtener una descripción de los ensayos aPTT y PT, véase Goodnight, S. H. et al., “Screening Tests of Hemostasis”, Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, segunda Edición, págs. 41 -51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
También es deseable y preferible hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se dan a modo de ejemplo, y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo la biodisponibilidad oral, semivida, y depuración; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requisitos de dosificación; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea máximo a mínimo; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activos en el receptor; (f) factores que disminuyen el riesgo de interacciones clínicas fármaco-fármaco; (g) factores que reducen el potencial de efectos secundarios adversos; incluyendo la selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) factores que mejoran los costes de fabricación o la factibilidad.
Los estudios preclínicos demostraron efectos antitrombóticos significativos de los inhibidores del factor Xla de molécula pequeña en el modelo de trombosis arterial y venosa de conejo y rata, a dosis que preservaban la hemostasia (Wong P. C. et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32 (2): 129- 137 (agosto de 2011); Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3 (Supl. 1): P1228 (2005); Schumacher, W. A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167- 174 (2007)). Además, se observó que la prolongación in vitro del aPTT por inhibidores específicos de Xla es un buen predictor de eficacia en estos modelos de trombosis. Por lo tanto, el ensayo de aPTT in vitro puede usarse como un sustituto para determinar la eficacia in vivo. Estudios preclínicos y clínicos usando FXI antisentido (ASO) han demostrado ser efectivos en diversos modelos de trombosis venosa y arterial, en comparación con warfarina o enoxaparina sin aumento de hemorragia (Bueller et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)).
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” incluye todas las especies de mamíferos.
Tal como se usa en el presente documento, “tratar” o “tratamiento” incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen, (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, causar una regresión de la patología.
Tal como se usa en el presente documento, “profilaxis” es el tratamiento protector de una patología para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducción del riesgo de reaparición de una patología mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención de un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos. Los pacientes se pueden seleccionar para terapia profiláctica basándose en factores que se conoce que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las condiciones de la patología clínica pueden o no haberse ya presentado. El tratamiento “profiláctico” se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente en el que todavía no se ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de una reaparición o segunda aparición de la misma patología clínica o una patología clínica similar.
Tal como se usa en el presente documento, “prevención” cubre el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en función de factores que se sabe aumentan el riesgo de padecer una patología clínica, en comparación con la población general.
Tal como se usa en el presente documento, “reducción del riesgo” incluye terapias que disminuyen la incidencia del desarrollo de una patología clínica. Como tal, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra en solitario o en combinación para inhibir el factor Xla y/o la calicreína plasmática y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya sea administrado en combinación, en serie, o simultáneamente.
El término “trombosis”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la formación o presencia de un trombo (trombos pl.); coagulación dentro de un vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto de los tejidos suministrados por el vaso. El término “embolia”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o material extraño que ha sido llevado a su sitio de alojamiento por la corriente sanguínea. El término “tromboembolia”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico transportado por la corriente sanguínea desde el lugar de origen para tapar otro vaso. La expresión “trastornos tromboembólicos” implica tanto trastornos “trombóticos” como “embólicos” (definidos en lo que antecede).
La expresión “trastornos tromboembólicos” tal como se usa en el presente documento incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. La expresión “trastornos tromboembólicos” tal como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados de entre, pero sin limitación, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación: válvulas protésicas, válvulas artificiales catéteres permanentes, endoprótesis vasculares, oxigenadores de sangre, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cámaras cardíacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra forma de realización, la expresión “trastornos tromboembólicos” incluye síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda, y embolia pulmonar.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis resultante de implantes y dispositivos médicos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis resultante de implantes y dispositivos médicos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, ictus, fibrilación auricular y trombosis venosa.
El término “ictus”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un ictus embólico o a un ictus aterotrombótico que se origina de una trombosis oclusiva en las arterias carótida comunis, carótida interna, o intracerebrales.
Cabe apreciar que la trombosis incluye la oclusión de vasos (por ejemplo, después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de afecciones que incluyen, pero sin limitación, ateroesclerosis, complicaciones quirúrgicas o de cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas, y complicaciones del embarazo.
Los trastornos tromboembólicos se asocian con frecuencia a pacientes con aterosclerosis. Los factores de riesgo para la aterosclerosis incluyen, pero no se limitan a, sexo masculino, edad, hipertensión, trastornos lipídicos, y diabetes mellitus. Los factores de riesgo para la aterosclerosis son al mismo tiempo factores de riesgo para las complicaciones de la aterosclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.
De forma similar, la fibrilación arterial se asocia frecuentemente a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para la fibrilación arterial y los trastornos tromboembólicos posteriores incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca reumática, enfermedad de la válvula mitral no reumática, de la enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica, y diversas anomalías cardíacas, así como tirotoxicosis.
La diabetes mellitus se asocia frecuentemente a aterosclerosis y trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para el tipo 2 más común incluyen, pero no se limitan a, antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza / etnia, glucosa o prueba de tolerancia a la glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o parto de un “bebé grande”, hipertensión, colestero1HDL bajo, y síndrome de ovario poliquístico.
Los factores de riesgo para la trombofilia congénita incluyen ganancia de mutaciones funcionales en factores de coagulación o pérdida de mutaciones funcionales en las rutas anticoagulantes o fibrinolíticas.
La trombosis se ha asociado a varios tipos de tumores, por ejemplo, por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias gastrointestinales, y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo particular de cáncer en la población general (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78 (5): 285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11): 677-681 (1996); Blom, J. W. et al., JAMA, 293(6): 715 - 722 (2005)). Por lo tanto, los cánceres más comunes asociados a la trombosis en los hombres son cáncer de próstata, colorrectal, cerebro, y pulmón, y en las mujeres son cáncer de mama, ovario y pulmón. La tasa observada de tromboembolia venosa (TEV) en pacientes con cáncer es significativa. Las tasas variables de TEV entre diferentes tipos de tumores están muy probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes con cáncer en riesgo de trombosis pueden poseer cualquiera o los siguientes factores de riesgo: (i) la fase del cáncer (es decir, la presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres de venas centrales, (iii) cirugía y las terapias contra el cáncer incluyendo quimioterapia, y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por lo tanto, es una práctica clínica común administrar dosis a los pacientes con tumores avanzados de heparina o heparina de bajo peso molecular para prevenir trastornos tromboembólicos. Un número de preparaciones de heparina de bajo peso molecular han sido aprobadas por la FDA para estas indicaciones.
Existen tres situaciones clínicas principales cuando se considera la prevención de la TEV en un paciente con cáncer médico: (i) el paciente se encuentra en cama durante períodos prolongados de tiempo; (ii) el paciente ambulatorio está recibiendo quimioterapia o radiación; y (iii) el paciente está con catéteres de vena central permanentes. La heparina no fraccionada (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitrombóticos eficaces en pacientes con cáncer sometidos a cirugía. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913 - 930 (2001)). A. Ensayos In Vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación Xla, VIIa, IXa, Xa, XIIa, calicreína plasmática o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa purificada relevante, respectivamente, y un sustrato sintético apropiado. La relación de hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico por la serina proteasa relevante se midió tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de pNA (para nitroanilina), que se controló espectrofotométricamente midiendo el aumento en la absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcumarina), que se controló espectrofotométricamente midiendo el aumento de la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción en la tasa de absorbancia o cambio de fluorescencia en la presencia del inhibidor indica la inhibición enzimática. Dichos métodos se conocen por un experto en la técnica. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibitoria, Ki.
Las determinaciones del factor Xla se hicieron en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCI 145 mM, KCl 5 mM, y PEG 8000 al 0,1 % (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Se hicieron determinaciones usando Factor Xla humano purificado a una concentración final de 25 -200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintético S- 2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX o AnaSpec) a una concentración de 0,0002 - 0,001 M. Las determinaciones del Factor VIIa se hicieron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, tampón HEPES 0,05 M que contenía PEG 8000 al 0,1 % a un pH de 7,5. Las determinaciones se hicieron usando el Factor Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) o el Factor Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 10-40 nM, y el sustrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S- 2288; CHROMOGENIX o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0,001 -0,0075 M.
Las determinaciones del Factor IXa se hicieron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan 0,0000001 M (Berlex), base TRIS 0,05 M y PEG 8000 al 0,5 % a un pH de 7,4. Se añadió Refludan para inhibir pequeñas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales del Factor IXa humano. Las determinaciones se hicieron usando el Factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20- 100 nM y el sustrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004 - 0,0005 M.
Las determinaciones del Factor Xa se hicieron en tampón fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5%. Las determinaciones se hicieron usando el Factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150- 1000 pM y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX) a una concentración de 0,0002 - 0,00035 M.
Las determinaciones del factor XIIa se hicieron en tampón HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenía NaCl 0,145 M, KCl 0,05 mM, y PEG 8000 al 0,1 %. Las determinaciones se hicieron usando Factor XIIa humano purificado a una concentración final de 4 nM (American Diagnostica) y el sustrato sintético SPECTROZYME® #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA,2AcOH; American Diagnostica) a una concentración de 0,00015 M.
Las determinaciones de calicreína plasmática se hicieron en tampón fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,1 -0,2 M y PEG 8000 al 0,5%. Las determinaciones se hicieron usando calicreína plasmática humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200 pM y el sustrato sintético S- 2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX) a una concentración de 0,00008 - 0,0004 M. Las determinaciones de trombina se hicieron en tampón fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se hicieron usando alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200 - 250 pM y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX o AnaSpec) a una concentración de 0,0002 -0,0004 M.
La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis de sustrato por cada proteasa, se determinó a 25 °C o 37 °C en ausencia de inhibidor. Se determinaron los valores de Ki permitiendo que la proteasa reaccionase con el sustrato en presencia del inhibidor. Se permitió que las reacciones fueran por periodos de 20 - 180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (tasa del cambio de la absorbancia o fluorescencia frente al tiempo). Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores de Ki:
(Vmax*S)/(Km+S);
(Vo-Vs)/Vs = I/(Ki(1 S/Km)) para un inhibidor competitivo con un sitio de enlace; o
vs/ vo = A ((B-A)/1 ((CI50/(I)n))); y
Ki = C150/(1 S/Km) para un inhibidor competitivo
en donde:
vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
vs es la velocidad en presencia del inhibidor;
Vmax es la velocidad de reacción máxima;
I es la concentración del inhibidor;
A es la actividad mínima restante (usualmente bloqueada a cero);
B es la actividad máxima restante (usualmente bloqueada a 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medida del número y cooperatividad de los sitios de unión de inhibidores potenciales;
CI50 es la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50 % en las condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociación del complejo enzima : inhibidor;
S es la concentración del substrato; y
Km es la constante de Michaelis para el substrato.
La selectividad de un compuesto puede evaluarse tomando la relación del valor Ki para una proteasa dada con el valor Ki para la proteasa de interés (es decir, selectividad para FXIa frente a proteasa P = K¡ para proteasa P/Ki para FXIa). Los compuestos con relaciones de selectividad >20 se consideran selectivos.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la coagulación pueden determinarse usando un ensayo de coagulación estándar o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulación del plasma en presencia de inhibidor es indicativo de anticoagulación. El tiempo de coagulación relativo es el tiempo de coagulación en presencia de un inhibidor dividido por el tiempo de coagulación en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este ensayo se pueden expresar como CI1,5x o CI2x, la concentración de inhibidor requerida para aumentar el tiempo de coagulación 1,5 veces o 2 veces, respectivamente, con respecto al tiempo de coagulación en ausencia del inhibidor. El CI1,5x o CI2x se encuentra por interpolación lineal a partir del tiempo de coagulación relativo frente a los diagramas de concentración de inhibidor usando la concentración de inhibidor que abarca el CI1,5x o CI2x.
Los tiempos de coagulación se determinan usando plasma humano normal citrado, así como plasma obtenido de una serie de especies animales de laboratorio (por ejemplo, rata o conejo). Se diluye un compuesto en plasma comenzando con una solución de reserva de DMSo 10 mM. La concentración final de DMSO es inferior al 2 %. Los ensayos de coagulación de plasma se realizan en un analizador de coagulación automatizado (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). De forma similar, los tiempos de coagulación se pueden determinar a partir de especies animales de laboratorio o seres humanos dosificados con compuestos de la invención.
El tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) se determina usando ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones del prospecto. Se calienta el plasma (0,05 ml) a 37 °C durante 1 minuto. Se añadió ACTIN® (0,05 ml) al plasma y se incuba durante 2 a 5 minutos adicionales. Se añade cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reacción para iniciar la coagulación. El tiempo de coagulación es el tiempo en segundos desde el momento en que se añade cloruro de calcio hasta que se detecta un coágulo.
El Tiempo de protrombina (PT) se determina usando tromboplastina (Innovin, Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones del prospecto. Se calienta el plasma (0,05 ml) a 37 °C durante 1 minuto. Se añade tromboplastina (0,1 ml) al plasma para iniciar la coagulación. El tiempo de coagulación es el tiempo en segundos desde el momento en que se añade tromboplastina hasta que se detecta un coágulo.
Las determinaciones de quimiotripsina se realizaron en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCl145 mM, KCl 5 mM, y PEG 8000 al 0,1 % (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se realizaron usando quimiotripsina humana purificada a una concentración final de 0,2 - 2 nM (Calbiochem) y el sustrato sintético S-2586 (Metoxi-Succinil-Arg-Pro-Tyr-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0005 - 0,005 M.
Se realizaron determinaciones de tripsina en tampón fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se realizaron usando tripsina humana purificada (Sigma) a una concentración de ensayo final de 0,1 -1 nM y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0005 - 0,005 M.
Los Ejemplos ilustrados desvelados a continuación se sometieron a ensayo en el ensayo del Factor XIa que se ha descrito en lo que antecede y se encontró que tenían actividad inhibidora del Factor XIa. Se observó un intervalo de actividad inhibitoria del Factor XIa (valores de Ki) de < 10 pM (10000 nM).
Los Ejemplos ilustrados que se divulgan en lo sucesivo se sometieron a prueba en el ensayo de calicreína plasmática que se ha descrito en lo que antecede, teniendo algunos ejemplos una actividad inhibitoria tanto del Factor XIa como de la calicreína plasmática. Para aquellos ejemplos en donde la actividad inhibitoria de la calicreína plasmática se observó como valores de Ki de < 10 pM (10000 nM), se notifica la actividad inhibitoria.
B. Ensayos In Vivo
La eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos puede determinarse utilizando modelos de trombosis in vivo, incluyendo los modelos de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo y los modelos de trombosis de derivación arteriovenosa en conejos in vivo.
a. Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente (ECAT) in vivo
El modelo ECAT de ratón, descrito por Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), puede usarse en este estudio. Se anestesian conejos blancos macho New Zealand con ketamina (50 mg / kg 50 mg / kg/h IM) y xilazina (10 mg / kg 10 mg / kg/h IM). Estos anestésicos se suplementan según sea necesario. Se coloca una sonda de flujo electromagnético sobre un segmento de una arteria carótida aislada para monitorizar el flujo sanguíneo. Los agentes de ensayo o vehículos se darán (i. v., i. p., s. c., o por vía oral) antes o después del inicio de la trombosis. El tratamiento farmacológico previo al inicio de la trombosis se utiliza para modelar la capacidad de los agentes de ensayo para prevenir y reducir el riesgo de formación de trombos, mientras que la dosificación después de la iniciación se usa para modelar la capacidad para tratar la enfermedad trombótica existente. La formación de trombos se induce por estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo carotídeo se mide continuamente durante un período de 90 minutos para monitorizar la oclusión inducida por el trombo. El flujo sanguíneo carotídeo total durante 90 minutos se calcula mediante la regla trapezoidal. El flujo carotídeo promedio durante 90 minutos se determina después mediante la conversión del flujo sanguíneo carotídeo total durante 90 minutos a un porcentaje del flujo sanguíneo carotídeo total de control, lo que se producirá si el flujo sanguíneo de control se ha mantenido continuamente durante 90 minutos. La ED50 (dosis que aumentó el flujo sanguíneo carotídeo medio durante 90 minutos hasta al 50 % del control) de los compuestos se estima mediante un programa de regresión no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación de Emáx sigmoidea de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. Modelo de trombosis de derivación arteriovenosa (AV) en conejos in vivo
El modelo de derivación AV de conejo, descrito por Wong et al. (Wong, P. C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
292:351 - 357 (2000)), puede usarse en este estudio. Se anestesian conejos blancos macho New Zealand con ketamina (50 mg / kg 50 mg / kg/h IM) y xilazina (10 mg / kg 10 mg / kg/h IM). Estos anestésicos se suplementan según sea necesario. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aíslan y se cateterizan. Se conecta un dispositivo de derivación AV lleno de solución salina entre la cánula de la arteria femoral y la vena femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en una pieza exterior de tubería tygon (longitud = 8 cm, diámetro interno = 7,9 mm) y una pieza interior de tubo (longitud = 2,5 cm; diámetro interno = 4,8 mm). La derivación AV también contiene un hilo de seca de 8 cm de largo 2 -0 (Ethicon, Somerville, NJ). La sangre fluye de la arteria femoral a través de la derivación AV a la vena femoral. La exposición del flujo de sangre al hilo de seda induce la formación de un trombo significativo. Cuarenta minutos más tarde, se desconecta la derivación y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Los agentes de ensayo o vehículos se darán (i. v., i. p., s. c., o por vía oral) antes de la apertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación del trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de ID50 (dosis que produce una inhibición del 50 % de la formación de trombos) se estiman mediante un programa de regresión de mínimos cuadrados no lineal usando la ecuación Emáx sigmoidea de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
El efecto antiinflamatorio de estos compuestos puede demostrarse en un ensayo de extravasación de colorante azul Evans usando un ratón con deficiencia del inhibidor C1-esterasa. En este modelo, los ratones se dosifican con el compuesto de la presente invención, se inyecta el azul Evans a través de la vena de la cola, y la extravasación del colorante azul se determina por medios de espectrofotométricos de los extractos de tejido.
La capacidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, por ejemplo, tal como se observa durante los procedimientos cardiovasculares en bombeo, puede ensayarse en sistemas de perfusión in vitro, o por procedimientos quirúrgicos en bombeo en mamíferos más grandes, incluyendo perros y bovinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, reducción de pérdida de plaquetas, reducción de complejos de plaquetas / glóbulos blancos, reducción de los niveles de elastasa de neutrófilos en plasma, reducción de la activación de factores de complemento, y reducción de la activación y/o consumo de las proteínas de activación por contacto (calicreína plasmática, factor XII, factor XI, quininógeno de alto peso molecular, inhibidores de C1-esterasa).
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, particularmente trombina humana, calicreína plasmática humana y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para su uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo la coagulación de la sangre, fibrinólisis, regulación de la presión sanguínea e inflamación, y cicatrización de heridas catalizada por las clases anteriores de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de una actividad elevada de la trombina de las serina proteasas que se han mencionado en lo que antecede, tal como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre para plasma para el diagnóstico y otros propósitos comerciales.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en dichas formas de dosificación oral como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones, También pueden administrarse de forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, usando formas de dosificación ya conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas. Se pueden administrar solos, pero, en general, se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración escogida y en la práctica farmacéutica convencional.
La expresión “composición farmacéutica” se refiere a una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable adicional. Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptables en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores del flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión; agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que ya se encuentran dentro del ámbito de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas a las que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo, incluyéndose estos ingredientes adicionales en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., ya conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles, tal como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición (1990).
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, de los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y sus modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica, y el peso del receptor, la naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o un veterinario pueden determinar y recetar la cantidad eficaz del fármaco necesario para evitar, contrarrestar, o detener el avance del trastorno tromboembólico. A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg / kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal al día; y mucho más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg / kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg / kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por administración parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intramuscular, o subcutánea. Cuando se administran por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede dar de forma continua o intermitente. Además, la formulación se puede desarrollar para que la administración intramuscular y subcutánea garantice una liberación gradual del principio farmacéutico activo. En una forma de realización, la composición farmacéutica es una formulación sólida, por ejemplo, una composición secada por pulverización, que se puede usar como tal, o a la que el médico o el paciente añaden disolventes, y/o diluyentes antes de su uso.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de las dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Normalmente, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados en el presente documento como vehículos farmacéuticos) que se seleccionan de forma adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires, y jarabes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio. manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes adecuados, lubricantes; agentes disgregantes, y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano; y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar con diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles, como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las dispersiones sólidas se denominan también dispersiones de estado sólido. En algunas formas de realización, cualquier compuesto que se describe en el presente documento se formula como una dispersión secada por pulverización (SDD). Una SDD es una dispersión molecular amorfa de una sola fase de un fármaco en una matriz polimérica. Es una solución sólida preparada disolviendo el fármaco y un polímero en un disolvente (por ejemplo, acetona, metanol o similares) y secando por pulverización la solución. El disolvente se evapora rápidamente a partir de gotas lo que solidifica rápidamente la mezcla de polímero y fármaco atrapando el fármaco en forma amorfa como una dispersión molecular amorfa.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el principio activo está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 - 95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Pueden usarse diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o con una película para enmascarar el sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o pueden estar recubiertos de forma entérica para la desintegración selectiva en el tubo gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saporíferos, a fin de aumentar la aceptación por parte del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una solución salina, soluciones acuosas de dextrosa (glucosa), y soluciones de azúcares relacionados y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados. y si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, en solitario o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol.
Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compuestos de la presente invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 300 miligramos por unidad de dosificación. y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetario, a modo orientativo, normalmente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente trombolítico, normalmente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente, y en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación usual del agente trombolítico cuando se administra en solitario, se puede reducir en aproximadamente un 50 - 80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invención.
Particularmente, cuando se proporciona como una única unidad de dosificación, existe un potencial para una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una única unidad de dosificación, estos se formulan de forma que, aunque los principios activos se combinen en una única unidad de dosificación, el contacto físico entre los principios activos se minimiza (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo se puede recubrir de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los principios activos, es posible, no solamente minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de tal forma que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los principios activos se puede también recubrir con un material que afecte una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y sirva también para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente de forma entérica de tal forma que la liberación de este componente suceda solamente en el intestino. Todavía otro enfoque implicará la formulación de un producto de combinación en el que un componente se recubre con un polímero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como uno de grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados que se conocen en la técnica, con el fin de separar además los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Estas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis unitaria o administrados en forma separadas pero al mismo tiempo por la misma forma, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez equipados con la presente divulgación.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre abridores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de intercambiadores de hidrógeno de sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiúlcera y de enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de colesterol / lípidos y terapias de perfil lipídico, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o miocardio aturdido, o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre un agente antiarrítmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol / lípidos, o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre warfarina, heparina sin fraccionar, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno; naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensivo seleccionado de entre inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas de receptor de ETA, antagonistas del receptor dual de ETA/AT-1, inhibidores de la renina (alisquerina) e inhibidores de la vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de los inhibidores de Ikur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de trombina, activadores de antitrombina III, activadores de cofactores de heparina II, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreína, antagonistas del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activadores de la trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, e inhibidores del factor Xa, o un agente antiplaquetario seleccionado de entre bloqueadores GPIIb/IIIa, bloqueadores GP Ib/IX, antagonistas del receptor activado por proteasas (PAR-1), antagonistas del receptor activado por proteasas 4 (PAR-4), antagonistas del receptor E3 de prostaglandina E2, antagonistas del receptor de colágeno, inhibidores de fosfodiesterasa-III, P2 Y1, antagonistas de receptores, antagonistas de P2 Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1, y aspirina, o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por “administrado en combinación” o “terapia de combinación” significan que el compuesto de la presente invención, y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de forma concurrente al mamífero que se trata. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de forma secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos la presente invención incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetarios, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensivos, y agentes anti-isquémicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen la warfarina, heparina (heparina sin fraccionar o cualquier heparina comercialmente disponible de bajo peso molecular, por ejemplo, LOVENOx ®), pentasacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, así como otros inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, y los desvelados en los documentos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa, e inhibidores de TAFI y PAI-1 activados conocidos en la técnica.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se usa en el presente documento, representa agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la agregación, la adhesión o secreción del contenido granular de las plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos no esteroideos antiinflamatorios (AINE) conocidos tales como acetaminofeno, aspirina, codeína, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindac, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefieren aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA), y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen antagonistas de glicoproteína Ilb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatide, abciximab, e integrelina), antagonistas de receptor de tromboxano-A2 (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol), e inhibidores de PDE-V (tal como, sildenafilo), antagonistas del receptor activado por proteasa 1 (PAR-1) (por ejemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831), y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, son antagonistas del receptor de ADP (adenosina difosfato), preferiblemente antagonists de los receptores purinérgicos P2Y1 y P2 Y12, siendo P2 Y12 incluso más preferido. Los antagonistas del receptor de P2 Y12 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, y cangrelor, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ticlopidina y clopidogrel también son compuestos preferidos ya que se conoce que son más respetables que la aspirina con el tracto gastrointestinal en uso. Clopidogrel es un agente incluso más preferido.
Un ejemplo preferido es una combinación triple de un compuesto de la presente invención, aspirina, y otro agente antiplaquetario. Preferiblemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel o prasugrel, más preferiblemente clopidogrel.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), tal como se usa en el presente documento, representa inhibidores de la trombina de serina proteasa. Inhibiendo la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por trombina, tal como la activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción de contenido de gránulos plaquetarios, incluyendo serotonina) y/o la formación de fibrina. El experto en la técnica conoce diversos inhibidores de trombina, y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD-0837, y los desvelados en los documentos WO 98/37075 y WO 02/044145, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y de péptido de ácido borónico, tal como derivados de ácido a-aminoborónico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos correspondientes de isotiouronio de los mismos. El término hirudina, tal como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, a los que se hace referencia en el presente como hirulogos, tal como la disulfatohirudina.
La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se usa en el presente documento, representa agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador del plasminógeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas de los mismos, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores de trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa, y XIa, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de los inhibidores de activador de plasminógeno de tejido), inhibidores de TAFI activado, inhibidores de alfa-2-antiplasmina, y complejo activador de estreptocinasa-plasminógeno anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, tal como se usa en el presente documento, refiere al complejo activador de la estreptocinasa del plasminógeno anisoilado, tal como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea n.° 028.489. El término urocinasa, tal como se usa en el presente documento, pretende representar la urocinasa tanto de cadena dual como sencilla, refiriéndose la última en el presente documento también como prourocinasa.
Como ejemplos de agentes reductores de colesterol / lípidos apropiados y terapias de perfil lipídico para su uso en combinación con los compuestos la presente invención, se incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y otras estatinas), moduladores de la actividad del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) (por ejemplo, inhibidores HOE-402, PCSK9), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), ácido nicotínico o derivados de los mismos (por ejemplo, NIASPAN®), moduladores GPR109B (receptor de ácido nicotínico), derivados de ácido fenofíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y otros moduladores alfa de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), moduladores PPARdelta (por ejemplo, GW-501516), moduladores PPARgamma (por ejemplo, rosiglitazona), compuestos que tienen múltiple funcionalidad para modular las actividades de diversas combinaciones de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, probucol o derivados de los mismos (por ejemplo, AGI-1067), inhibidores de la absorción de colesterol y/o inhibidores del transportador de tipo Niemann-Pick C1 (por ejemplo, ezetimibe), inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414), inhibidores de escualeno sintasa y/o inhibidores de escualeno epoxidasa o mezclas de los mismos, inhibidores de acil coenzima A: colesteril aciltransferasa (ACAT) 1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores ileales del transporte de ácido biliar (o inhibidores apicales del transmite de ácido biliar codependiente de sodio), inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, moduladores alfa del receptor X del hígado (LXR), moduladores de LXRbeta, moduladores alfa / beta de LXR duales, moduladores de FXR, ácidos grasos omega 3 (por ejemplo, 3-PUFA), estanoles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de estanoles vegetales (por ejemplo, sitostanol éster usado en margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial, y miméticos funcionales de h Dl que activan el transporte inverso de colesterol (por ejemplo, derivados de apoAI o miméticos peptídicos de apoAI).
Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también con inhibidores de guanilato ciclasa solubles, inhibidores de quimasa, inhibidores de ROMK, inhibidores de ACE, inhibidores de ATII, inhibidores de ATR, inhibidores de NEP y otros compuestos para tratar la insuficiencia cardiaca.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que implican la inhibición de trombina. Factor VIIa, IXa, Xa, XIa, y/o calicreína plasmática. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que implican trombina. Factor VIIa, IXa, Xa, XIa, y/o calicreína plasmática. XIa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se llevó a cabo de forma adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en ensayos de diagnóstico que implican trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa, y/o calicreína plasmática. Por ejemplo, la presencia de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa XIa, y/o calicreína plasmática en una muestra desconocida, se puede determinar por la adición del substrato cromogénico relevante, por ejemplo, S2366 para el Factor Xla, a una serie de soluciones que contienen la muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluirá que el Factor Xla estaba presente.
Los compuestos selectivos y extremadamente potentes de la presente invención, aquellos que tienen valores de Ki menores de o iguales a 0,001 pM contra la proteasa diana y mayores de o iguales a 0,1 pM frente a otras proteasas, también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican la cuantificación de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, Xla, y/o calicreína plasmática en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de Factor Xla en muestras de suero podrá determinarse por la titulación cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogénico relevante, S2366, con un inhibidor del Factor Xla potente de la presente invención.
La presente invención también incluye un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, un artículo de fabricación pretende incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (tal como se ha definido previamente). En otra forma de realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (tal como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Que se ubica dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para fabricar, almacenar, enviar, y/o para la venta individual / a granel. El primer recipiente pretende incluir una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar, o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), sobres, y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta, pegamento, grapas, u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas, u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.
El prospecto es una etiqueta, un rótulo, un marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información que se menciona se determinará normalmente por la agencia reguladora a cargo del área en el que se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration). Preferentemente, el prospecto indica específicamente las indicaciones para las cuales la composición farmacéutica se ha aprobado. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, película, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se ha formado (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.
Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de las formas de realización ilustrativas que se dan para ilustrar la invención y no pretenden limitar la misma. Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento. VI. SÍNTESIS GENERALES, INCLUYENDO ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por muchos métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16 (1): 35-37 (1981)). Los esquemas de síntesis general para preparar los compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que puede usar un experto en la técnica para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, las diversas etapas de las síntesis se pueden realizar en una secuencia alterna para obtener el compuesto o compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados con los métodos que se describen en los esquemas generales se proporcionan en la sección de productos intermedios y ejemplos expuesta en lo sucesivo en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales se puede realizar a temperatura ambiente mediante las técnicas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separación de productos racémicos por medio de HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar con los métodos conocidos para obtener productos enriquecidos en forma enantiomérica. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en los intermediarios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, lo cual proporciona productos enriquecidos en forma enantiomérica tras la escisión del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos que se describen a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o por variaciones en los mismos tal como se aprecia por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o en una mezcla de disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Se entenderá por un experto en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que, otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en el campo es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos que se describen en la presente invención. Una explicación con autoridad que describe muchas alternativas para el médico experto es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta Edición, Wiley-Interscience (2006)).
Compuestos de pirimidinona representativos 1a de la presente invención se pueden preparar tal como se describe en el Esquema 1. Usando un procedimiento modificado que se describe por Xiao (Organic Letters, 11:1421 (2009)), derivados de pirimidin-4-ol adecuadamente sustituidos 1b se pueden acoplar con una amina macrocíclica apropiadamente sustituida 1c en presencia de HATU y DBU en un disolvente tal como CH3CN para proporcionar compuestos de pirimidinona 1a. Cuando el anillo A es un anillo de imidazol protegido con SEM, se usa una etapa de desprotección adicional empleando HCl 4 N en dioxano o TFA en DCM para dar compuestos de la presente invención.
Esquema 1
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El esquema 2 describe la síntesis de derivados de pirimidin-4-ol adecuadamente sustituidos 1b. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 6-cloropirimidin-4-ol (2a) y un ácido heteroarilborónico o éster apropiadamente sustituido 2c en presencia de una base tal como base de Hunig o fosfato de potasio tribásico, en una mezcla de disolventes, tal como tolueno y etanol, o THF, usando un precatalizador tal como Pd(PPh3)4 o XPhos de 2a generación proporciona 1b.
Como alternativa, cuando se usa 4-cloro-6-metoxipirimidina 2b, se requiere una etapa de desprotección adicional, empleando HBr acuoso a temperaturas elevadas, para proporcionar derivados de pirimidin-4-ol 1b.
Esquema 2
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Los productos intermedios para la preparación de compuestos de la presente invención en donde el anillo A y B son un heterociclilo de 6 miembros (ejemplo - piridina) que se pueden derivar de aldehídos apropiadamente sustituidos 3a de acuerdo con el método general bosquejado en el Esquema 3. La condensación de aldehído 3a (X = N, Y = Z = M = CH) preparado de acuerdo con un procedimiento modificado que se describe por Negi (Synthesis, 991 (1996)), con (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida en presencia de sulfato de cobre anhidro o carbonato de cesio en un disolvente tal como DCM da la sulfinimina 3b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). Usando un procedimiento modificado que se describe por Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)), reactivos de Grignard adecuadamente sustituidos, por ejemplo bromuro de alilmagnesio, se pueden añadir a sulfinimina 3b para dar una sulfinamida 3c, como una mezcla de diastereómeros que se puede separar en diversas fases de la secuencia. La diastereoselectividad para la adición de bromuro de alilmagnesio para dar la sulfinimina 3b se puede mejorar empleando cloruro de indio (III) de acuerdo con un procedimiento modificado de Xu (Xu, M-H, Organic Letters, 10 (6): 1259 (2008)). El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 4-cloropiridina 3c y un ácido heteroarilborónico o éster apropiadamente sustituido 3e en presencia de una base tal como fosfato de potasio, en una mezcla de disolventes, tal como DMSO y H2O, o DMF, usando un precatalizador tal como el complejo Pd(dppf)Ch^CH2Ch proporciona 3g.
Como alternativa, el acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el ácido borónico 3d y un haluro de heteroarilo apropiadamente sustituido 3f se puede usar para preparar 3g. La interconversión del grupo protector puede realizarse en dos etapas para dar 3h. Como alternativa, la interconversión del grupo protector puede tener lugar inicialmente sobre 3c seguido del acoplamiento de Suzuki-Miyaura. La anilina 3h se puede acoplar entonces con un ácido carboxílico apropiadamente sustituido 3i usando T3P® y una base, tal como piridina, para dar la amida 3j.
Usando un procedimiento modificado que se describe por Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)), 3j, a continuación de un pretratamiento con ácido p-toluenosulfónico para formar el ion piridinio, se puede ciclar a través de metátesis de cierre de anillo usando un catalizador, tal como catalizador de Grubbs de 2a generación en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE, o tolueno a temperatura elevada, para dar el macrociclo que contiene piridina 3k. El alqueno se puede reducir con hidrógeno sobre o bien paladio sobre carbono o bien óxido de platino, y la subsiguiente desprotección con TFA en DCM o HCl 4 M en dioxano proporciona la amina 31. Los compuestos de la fórmula 31 se pueden convertir en compuestos en la presente invención de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000046_0001
Los métodos para la síntesis de una gran variedad de compuestos de piridina sustituidos útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica y se han revisado ampliamente. (Para ejemplos de métodos útiles para la preparación de materiales de partida de piridina véase: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R. A., ed., “Pyridine and Its Derivatives”, The Chemistry of Heterncyclic Compounds, 14 (Supl. 1 -4), John Wiley & Sons, Nueva York (1974); Boulton, A. J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, Nueva York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1 - 300, Pergamon Press, Nueva York (1996)).
En los casos en donde los ácidos borónicos adecuadamente sustituidos no se encuentran comercialmente disponibles, se puede adoptar una modificación a este enfoque en donde un haluro de heteroarilo se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro tal como bis(pinacolato)diboro o bis(neopentil glicolato)diboro para proporcionar el 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano correspondiente o los productos intermedios de 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborolano usando el método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60 (23): 7508- 7510 (1995)). Como alternativa, este mismo producto intermedio se puede preparar por reacción del haluro intermedio con el dialcoxihidroborano correspondiente tal como se describe por Murata et al. (J. Org. Chem., 62 (19): 6458-6459 (1997)). Los productos intermedios de pinacolato de boro se pueden usar en lugar de los ácidos borónicos para el acoplamiento con los haluros o triflatos de arilo / heteroarilo o el producto intermedio de pinacolato de boro se puede convertir en los ácidos borónicos. Como alternativa, los ácidos borónicos correspondientes se pueden preparar mediante intercambio de metal-halógeno del haluro de arilo / heteroarilo, extinción con un reactivo de trialcoxiborato, y tratamiento acuoso para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
Se observa también que el alcance de la síntesis de productos intermedios se puede extender adicionalmente fuera del uso de la metodología de acoplamiento de Suzuki-Miyaura puesto que los haluros de heteroarilo precursores o triflatos que se han descrito en lo que antecede son también precursores para las metodologías de acoplamiento cruzado de tipo Stille, Negishi, Hiyama, y Kumada (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
Los productos intermedios para la preparación de compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un anillo de imidazol, se pueden preparar a partir de una alilglicina N-protegida apropiadamente (4a) de acuerdo con el método general bosquejado en el Esquema 4 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (5): 741 -745 (2001)). La condensación de 4a con una alfa-bromo-cetona adecuadamente sustituida que porta un grupo heteroarilo (4b) en presencia de una base adecuada tal como bicarbonato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF proporciona un producto intermedio de ceto éster que se puede ciclar para dar un imidazol (4c) mediante calentamiento en presencia de acetato de amonio en exceso en un disolvente tal como tolueno o xileno. Esta última transformación se puede llevar a cabo convenientemente a pequeña escala a 160 °C en un reactor de microondas o a gran escala sometiendo a reflujo la mezcla mientras se elimina el agua a través de un purgador Dean-Stark. El producto intermedio de imidazol resultante (4c) se protege es entonces por tratamiento con SEM-C1 en presencia de una base tal como hidruro de sodio o diciclohexilmetilamina en un disolvente tal como THF o DCM. El bromuro de heteroarilo resultante (4d) después se convierte en el aminoheterociclilo (4e) correspondiente mediante calentamiento en un recipiente sellado con exceso de hidróxido de amonio, en presencia de yoduro de cobre, una base tal como carbonato de potasio y una cantidad catalítica de prolina en DMSO como disolvente. La acilación de 4e con el ácido alquenoico apropiado y un agente de acoplamiento tal como T3P® o reactivo BOP, o como alternativa, por tratamiento con un cloruro de ácido alquenoico en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, o piridina proporciona el dieno 4f, que experimenta metátesis de cierre de anillo mediante calentamiento en solución diluida en presencia de ácido p-toluenosulfónico y catalizador de Grubbs de 2a generación en un disolvente adecuado tal como DCM o DCE para proporcionar el macrociclo (4g) correspondiente. Como alternativa, RCM se puede ejecutar en un microondas a temperaturas elevadas sin pTsOH. La reducción del doble enlace seguido de bromación con NBS a temperatura ambiente da 4h. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura con ácido metilborónico o tetrametilestanano y eliminación del grupo protector (PG), proporciona el producto intermedio 4i. El producto intermedio 4i se puede convertir en compuestos de la presente invención siguiendo las etapas que se describen en el Esquema 1.
Esquema 4
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El esquema 5 describe los productos intermedios en la presente invención en donde el anillo B es un heterociclilo (ejemplo - pirazol). La cloropiridina 3b experimenta interconversión del grupo protector para proporcionar 5a que se puede acoplar con 4-nitropirazoles 5b tras calentamiento con una sal de Pd(N) tal como Pd(OAc)2 en presencia de un ligando de fosfina y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF o DMA, tal como se describe por Sames (Goikhman, R., Jacques, T. L. y Sames, D., J. Am. Chem. Soc., 131:3042 (2009)). La reducción con Zinc/HOAc del nitropirazol, 5c, seguido de amidación con un ácido carboxílico apropiadamente sustituido, 5d, proporciona 5e. La macrociclación se lleva a cabo entonces a través de metátesis de cierre de anillo usando el catalizador de rutenio de 2a generación de Grubbs para producir 5f. La hidrogenación de la olefina resultante y la escisión del grupo protector dan la amina 5g. Los compuestos de las fórmulas 5g se pueden convertir en compuestos en la presente invención tras el acoplamiento con un derivado de pirimidin-4-ol apropiadamente sustituido, 1b, de acuerdo con el Esquema 1.
E sq u e m a 5
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Los compuestos en la presente invención que portan una sustitución con pirazol regioquímica alterna se pueden sintetizar tal como se muestra en el Esquema 6. Cuando R es un grupo protector apropiado (ejemplo -trimetilsililetoximetilo), la desprotección de 6a para dar 6b puede ir seguida de alquilación con un haluro de alquilo en condiciones básicas, tras la reacción con un ácido borónico en presencia de sales de Cu(II) tales como Cu(OAc)2, o tras la reacción con un yoduro de arilo en presencia de CuI y un ligando de diamina. En la mayor parte de los casos, la alquilación avanza para dar únicamente el producto que se muestra en 6c. En casos seleccionados, los productos con la regioquímica del pirazol mostrada en el Esquema 5 se forman como un componente minoritario.
Los compuestos en la presente invención que portan una sustitución con pirazol regioquímica alterna se pueden sintetizar tal como se muestra en el Esquema 6. Cuando R es un grupo protector apropiado (ejemplo -trimetilsililetoximetilo), la desprotección de 6a para dar 6b puede ir seguida de alquilación con un haluro de alquilo en condiciones básicas, tras la reacción con un ácido borónico en presencia de sales de Cu(II) tales como Cu(OAc)2, o tras la reacción con un yoduro de arilo en presencia de CuI y un ligando de diamina. En la mayor parte de los casos, la alquilación avanza para dar únicamente el producto que se muestra en 6c. En casos seleccionados, los productos con la regioquímica del pirazol mostrada en el Esquema 5 se forman como un componente minoritario.
Esquema 6
Figure imgf000050_0001
Los productos intermedios para la preparación de compuestos de la presente invención en donde R1a es -F pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7. La olefina 5f se puede someter a hidrofluoración, dando tantos como cuatro fluoruros de alquilo isoméricos. A continuación de la separación de los isómeros, se lleva a cabo la desprotección del grupo protector de amina mediante la acción o bien de TFA o bien de HCl, como se muestra anteriormente en los Esquemas 3 -5. El producto intermedio 7a y 7b se puede elaborar dando compuestos de la presente invención de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Esquema 1.
Esquema 7
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Los productos intermedios para la preparación de compuestos de la presente invención que se corresponden con la Fórmula V pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 8. La cloropiridina 5a se hace reaccionar con hidrazina acuosa para generar hidrazina sustituida 8a. Esta hidrazina se puede ciclar tras el tratamiento con a-cianocetonas 8b para producir aminopirazoles 8c. Estos productos intermedios (8c) se pueden elaborar para dar compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos que se describen en los Esquemas 1 y 3.
E sq u e m a 8
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Esquema
Esquema
Figure imgf000051_0002
Formula (V)
El esquema 9 describe la síntesis de derivados de pirimidin-4-ol adecuadamente sustituidos en donde G1 es un fenilo sustituido. La Anilina 9a se puede convertir en un triazol adecuadamente sustituido 9b en una secuencia de un solo recipiente, dos etapas. Específicamente, la anilina 9a se convierte en la aril azida in situ seguido de cicloadición con un alquino adecuadamente sustituido en presencia de un catalizador de cobre, tal como CU2O, para proporcionar 9b. La desmetilación de 9b de acuerdo con el Esquema 2 proporciona los derivados de pirimidin-4-ol 9c. Cuando R10 es un grupo trimetilsililo, el resto sililo se puede convertir en un cloruro a temperatura elevada con NCS en presencia de gel de sílice. La anilina 9a se puede convertir en el yoduro 9d con p-TsOH, NaNO2, y NaI. Someter el yoduro 9d a varios procesos de N-arilación o acoplamientos de Suzuki-Miyaura, seguido de desmetilación de acuerdo con el Esquema 2, da derivados adicionales de pirimidin-4-ol 9e. Cuando R8 es tetrazol, el producto intermedio 9g se puede preparar mediante un primer tratamiento de la anilina 9a con trimetoximetano y azida sódica seguido de desmetilación de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 9
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El Esquema 10 describe la síntesis de derivados de pirimidin-4-ol adecuadamente sustituidos en donde R8 es un tiadiazol. El bromuro 10a se puede convertir en el compuesto de acetilo 10b mediante acoplamiento con 1-(trimetilsilil)etanona con catalizador de Pd. 10b puede reaccionar con hidrazinacarboxilato de etilo para formar 10c, que tras el tratamiento con SOCI2 para dar el compuesto de tiadiazol 10d. El producto intermedio 10e se puede obtener mediante desmetilación de 10d de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 10
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La síntesis representativa de compuestos en la presente invención en donde el anillo A es metoxi-piridina se bosqueja en el Esquema 11. Benzaldehído 11a que se usó en una reacción de Homer-Wadsworth-Emmons con (1­ (dimetoxifosforil)-2-oxohex-5-en-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (síntesis que se ha descrito previamente) para dar 11b. Entonces, la enona 11b se convirtió en el producto intermedio clave 11c por tratamiento con NH4OAc y se separó por cromatografía quiral dando 11d1 y 11d2. La metilación del producto de separación quiral 11d2 dio 2-metioxi piridina 11e. La reducción mediada por Zn del grupo nitro dio anilina 11f. El acoplamiento de la anilina 11f con el ácido 2-metilbut-3-enoico mediante métodos conocidos en la técnica de síntesis dio como resultado la formación de 11 g. La siguiente metátesis de cierre de anillo formó dos isómeros 11h1 y 11h2. La hidrogenación y desprotección de 11h1 y 11h2 dieron el producto intermedio crucial 11I1 y 11I2 que se puede acoplar para dar los compuestos de la presente invención.
Esquema 11
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Los compuestos de piridona correspondientes de la presente invención también se pueden preparar mediante las metodologías bosquejadas en los Esquemas 12 a 14.
Esquema 12
Figure imgf000053_0002
12c 12d
Esquema 13
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Puede accederse también a otros compuestos que contienen azol de la presente invención a través de la parte esquemática que se muestra en el Esquema 15 siguiendo el procedimiento que se bosqueja para los sistemas de anillo de piridina/ona.
Esquema 15
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La purificación de productos intermedios y productos finales se realizó a través de cromatografía o bien de fase normal o bien de fase inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preempaquetados eluyendo con cualquiera de gradientes de hexanos y EtOAc o DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (90 % de agua, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de agua, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y Disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD 5p 30 x 100 mm, 25min de gradiente de B al 0-100% . A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1
A menos que se indique otra cosa, el análisis de los productos finales se realizó mediante HPLC analítica de fase inversa.
Método A: Columna Waters SunFire (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución en gradiente (0,5 ml/min) del 10 -100 % de disolvente B durante 12 min y entonces 100 % de disolvente B durante 3 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de t Fa ) y el disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 254 nm).
Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, entonces una retención de 0,75 minutos a un 100 % B; Flujo: 1,11 ml/min.
Método C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo : agua con 0,1 % de TFA; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo : agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 ­ 100 % durante 3 minutos, entonces una retención de 0,75 minutos a un 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min
Método X: Columna ZORBAX® SB C18 (4,6 x 75 mm). Se usó elución en gradiente (2,5 ml/min) desde 0-100 % de disolvente B durante 8 min y entonces 100 % de disolvente B durante 2 min. El disolvente A es (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,02 % de H3PO4) y el disolvente B es (10 % de agua, 90% de MeOH, 0,02% de H3PO4, UV 220 nm).
Producto intermedio 1
Preparación de N-(4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
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IA. Preparación de N-(4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Et3N (2,1 ml, 15,3 mmol) se añadió a una solución de 4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (3 g, 12,7 mmol) y TFAA (2,2 ml, 15,3 mmol) en DCM (100 ml). La solución se agitó durante 1 h a t. a. La solución se concentró entonces a un volumen de aproximadamente 15 ml y se purificó por cromatografía de fase normal sobre gel de sílice (gradiente de hexanos - EtOAc) para producir A/-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (4 g, 12,06 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
IB. Preparación de N-(4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Una solución de color naranja transparente de N-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,2 g, 9,65 mmol) en HOAc (20 ml) y HBr ac. al 48 % (5,5 ml, 48,2 mmol) se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a t. a. y los disolventes se retiraron al vacío. EtOAc (100 ml) y NaHCO3 ac. sat. se añadieron al residuo. La capa acuosa se extrajo entonces dos veces con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O y se filtró para producir N-(4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,2 g, 3,78 mmol, 39,2 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. Producto intermedio 2
Preparación de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico
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2A. Preparación de (R)-4-bencil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona
A la solución de ácido 2-metilbut-3-enoico (5,59 g, 55,9 mmol) y NMM (6,14 ml, 55,9 mmol) en THF (62 ml) a 0 °C se añadió cloruro de pivaloílo (6,87 ml, 55,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, y se agitó durante ~ 2 h. En un matraz separado: A la solución de (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (8,25 g, 46,6 mmol) en THF (126 ml) a -78 °C se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (20,49 ml, 51,2 mmol) gota a gota. Después de 35 min, esta reacción se transfirió mediante una cánula a la primera reacción. La mezcla de reacción se agitó a-78 °C durante 2 h, entonces el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se interrumpió con NH4Cl sat. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo (15 g). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio (R)-4-bencil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona (6,59 g, 55 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 282,1 (M Na)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,36- 7,19 (m, 5H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 2H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,51 -4,43 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,29 (dd, J =13,5, 3,3 Hz, 1H), 2,79 (dd, J =13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. El otro diastereómero (R)-4-bencil-3-((S)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona (4,6 g, 38 %) también se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 260,1 (M H)+.
2B. Preparación de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico
A una solución incolora transparente de (R)-4-bencil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona (6,05 g, 23,33 mmol) en THF (146 ml) a 0°C se añadió gota a gota H2O2 ac. al 30 % (9,53 ml, 93 mmol) seguido de LiOH 2 N (23,33 ml, 46,7 mmol). Después de 30 min, la reacción se interrumpió con 25 ml de Na2SO3 sat. y 25 ml de NaHCO3 sat. Después, la reacción se concentró para retirar el THF. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCh (3 x). La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a pH ~ 3 y entonces la misma se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (2,15 g, 92 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 810,84 (s a, 1H), 5,94 (ddd, J = 17,4, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,22-5,13 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 1,31 (d, J =7,2 Hz, 3H) ppm. Producto intermedio 3
Preparación de 6-(3-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
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Un vial para microondas que contiene 6-cloropirimidin-4-ol (0,100 g, 0,766 mmol), ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico (0,534 g, 3,06 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,089 g, 0,077 mmol) se purgó con Ar durante varios min. Entonces se añadieron tolueno desgasificado (1,53 ml) y EtOH (1,53 ml) seguido de DIEA (0,54 ml, 3,06 mmol). El vial se tapó y la reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. La solución de color naranja transparente resultante se dejó enfriar a t. a. y se formó un precipitado. El sólido de color amarillo se retiró por filtración, aclarando con tolueno / EtOH 1 : 1. Se formó un precipitado en el filtrado. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con tolueno / EtOH 1 : 1 frío, se secó con aire, y se secó al vacío para dar 6-(3-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0,0357 g, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 225,1 (M h )+ y 227,1 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,71 (s a, 1H), 8,31 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,36 (td, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (s a, 1H). RMN de 19F (471 MHz, DMSO-d6) 6 -117,48.
Producto intermedio 4
Preparación de 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol, bromhidrato
Figure imgf000057_0002
4A. Preparación de 4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-metoxipirimidina
Un matraz que contiene 4-cloro-6-metoxipirimidina (1,0 g, 6,92 mmol), ácido (3-cloro-2,6-difluorofenil)borónico (1,996 g, 10,38 mmol) y precatalizador de XPhos de 2a generación (0,272 g, 0,346 mmol) se purgó con Ar durante varios min, entonces se añadieron THF desgasificado (13,84 ml) y K3PO40,5 M desgasificado (27,7 ml, 13,84 mmol). La mezcla de reacción de color rosa turbia resultante se agitó vigorosamente a t. a. Después de 2 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color naranja parduzco que pesó 1,5 g. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-metoxipirimidina (0,242 g, 13,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 257,0 (M H)+ y 259,0 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 68,86 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,17 (td, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,10 -7,08 (m, 1H), 4,07 (s, 3H). RMN de 19F (471 MHz, CD3OD) 6-115,84 (d, J = 4,3 Hz), -116,49 (d, J = 5,7 Hz).
4B. Preparación de 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol
Una solución transparente de color amarillo de 4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-metoxipirimidina (0,240 g, 0,935 mmol) en AcOH (9,35 ml) y HBr ac. al 48 % (5,29 ml, 46,8 mmol) se calentó a 85 °C. Después de 1 h, la reacción se enfrió a t. a. y entonces la misma se concentró para dar un sólido de color amarillo. Et2O (10 ml) se añadió dando como resultado una suspensión. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con Et2O, se secó con aire, y después se secó al vacío para dar 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol (0,258 g, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 243,0 (M H)+ y 245,0 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,33 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 0,6 Hz, 1H). RMN de 19F (471 MHz, DMSO-d6) 6 -113,79 (d, J = 4,3 Hz), -113,88 (d, J =5,7 Hz).
Producto intermedio 5
Preparación de 6-(5-doro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000058_0001
5A. Preparación de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina
Un vial para microondas que contiene 4-cloro-6-metoxipirimidina (0,290 g, 2,007 mmol), ácido (5-cloro-2-fluorofenil)borónico (0,35 g, 2,007 mmol) y Na2CO3 (0,213 g, 2,007 mmol) en DME (10 ml), EtOH (1,250 ml) y agua (1,250 ml) se purgó con N2 durante varios min. Entonces se añadió producto de adición de PdCh(dppf) - CH2Ch (0,082 g, 0,100 mmol) y el vial se tapó. La reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró entonces para dar un residuo de color naranja parduzco. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (400 mg, 84 % de rendimiento) en forma de cristales de color blanco. MS (ESI) m/z: 239,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,86 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,8, 4,2, 2,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
5B. Preparación de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Una solución transparente de color amarillo de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (300 mg, 1,257 mmol) en AcOH (12,57 ml) y HBr ac. al 48 % (7 ml, 61,9 mmol) se calentó a 85 °C. Después de 0,5 h, la reacción se enfrió a t. a. y se concentró a alto vacío a sequedad. Al residuo se añadió NaHCOa sat. cuidadosamente para dar una suspensión. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con agua, una pequeña cantidad de acetona y se secó con aire para dar 6-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (140 mg, 36,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 225,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,73 (s a, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 6,6, 4,3, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =11,1, 8,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H).
Producto intermedio 6
Preparación de ácido (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)borónico
Figure imgf000058_0002
6A. Preparación de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etenil]piridina
A una solución de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en DCM (14,1 ml) se añadió secuencialmente CuSO4 (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehído (1,0 g, 7,06 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó a t. a. Después de 3 h, la suspensión de color pardo se filtró a través de CELITE®, eluyendo con DCM, para dar un filtrado transparente de color pardo. La concentración del filtrado dio un aceite de color pardo que pesó 1,85 g. La purificación por cromatografía de fase normal dio 1,31 g de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etenil]piridina en forma de un aceite transparente de color amarillo. MS (ESI) m/z: 245,0 (M H)+.
6B. Preparación de (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla enfriada (0 - 5 °C) de InCh (13,56 g, 61,3 mmol) en THF (170 ml) se añadió gota a gota durante 30 min bromuro de alilmagnesio 1 M en Et2O (62 ml, 61,3 mmol). La reacción se dejó calentar a t. a. Después de 1 h a t. a., se añadió una solución de cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etenil]piridina (10 g, 40,9 mmol) en EtOH (170 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró al vacío a 50-55 °C. El material en bruto se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13,5 g, 106%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 287,2 (M H)+.
6C. Preparación de 1-(4-doropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-ferc-butilo
(S)-N-((S)-1-(4-Cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (75 g, 261 mmol) se disolvió en MeOH (1500 ml). Se añadió HCl ac. 6 N (750 ml, 4,5 mol). La reacción se agitó a t. a. durante 3 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (2 l), se lavó con EtOAc (500 ml). La capa acuosa se basificó con solución de Na2CO3 sat. y después se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l) y salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 50-55 °C para dar el producto en bruto (43 g, 90 %). MS (ESI) m/z: 183,2 (M H)+. El producto en bruto (42 g, 230 mmol) se disolvió en DCM (420 ml) y se añadió Et3N (32,1 ml, 230 mmol) seguido de la adición gota a gota de Boc2O (53,4 ml, 230 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM (1 l), se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó entonces usando cromatografía sobre gel de sílice para dar 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo (61 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 283,2 (M H)+.
6D. Preparación de trifluoroacetato de ácido (S)-(2-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il}borónico A una solución de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,198 g, 5,30 mmol) y 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-ferc-butilo (1,0 g, 3,54 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 23, en DMSO (10 ml) se añadió KOAc (1,041 g, 10,61 mmol) y producto de adición de PdCh(dppf) - CH2Ch (0,289 g, 0,354 mmol). La reacción se purgó con Ar durante 10min. La mezcla de reacción se selló entonces y se agitó durante 12 h a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y entonces la misma se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase inversa dio el trifluoroacetato de ácido (S)-(2-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)borónico (1,1 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 293,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,54 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,8, 0,6 Hz, 1H), 5,79 (ddt, J =17,1, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,11 -5,03 (m, 2H), 4,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 1,40 (s a, 9H) ppm.
Producto intermedio 7
Preparación de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000059_0001
7A. Preparación de N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una suspensión enfriada (-10 °C) de 4-cloro-3-fluoroanilina (10,67 g, 73,3 mmol) y Na2CO3 (13,21 g, 125 mmol) en Et2O (300 ml) se añadió gota a gota TFAA (12,23 ml, 88 mmol). La mezcla se dejó calentar a t. a. durante una noche. La mezcla se diluyó con hexano (300 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua enfriada con hielo, NaHCO3 ac. al 10%, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (17 g, 96 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 242,1 (M H)+.
7B. Preparación de ácido (3-cloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)borónico
A una solución incolora transparente enfriada (-78 °C) de N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,500 g, 2,070 mmol) en THF (8,28 ml) se añadió gota a gota nBuLi 2,5 M en hexano (1,74 ml, 4,35 mmol) a lo largo de 15min manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La solución de color amarillo transparente resultante se agitó a-78 °C durante 10 min. La reacción se dejó calentar a -50 °C a lo largo de 1 h. Después, la reacción se enfrió a -78 °C y se añadió B(O-/Pr)3 (1,051 ml, 4,55 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a-78 °C durante 30 min y entonces el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar a t. a. y se agitó a t. a. durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a -5 °C y entonces se inactivó con la adición gota a gota de HCl 1,0 M (5 ml) seguido de la adición de agua (5 ml). La mezcla de reacción de color amarillo turbia resultante se agitó a t. a. durante 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color naranja pálido. El sólido se repartió entre THF (10 ml) y HCl 0,5 M (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 4 h. Las capas se separaron entonces y la capa acuosa transparente e incolora se concentró para dar ácido (3-cloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)borónico (0,1599 g, 34,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 189,9 [M H]+.
7C. Preparación de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
4-Cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Producto intermedio 3 usando ácido (3-cloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)borónico. MS (ESI) m/z: 253,9 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,82 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J =8,8, 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,0, 1,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J =8,9, 1,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). RMN de 19F (471 MHz, CD3OD)8 -119,92 (s, 1F). 7D. Preparación de trifluoroacetato de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina
En un vial para microondas, 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (0,045 g, 0,177 mmol) en CH3CN (1,8 ml), se enfrió a 0 °C, se añadió nitrito de isoamilo (0,036 ml, 0,266 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,035 ml, 0,266 mmol). Se observó un desprendimiento de gas. Después de 5 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 1 h, se añadió trimetilsililacetileno (0,076 ml, 0,532 mmol). El septo se sustituyó con un tapón para microondas y se selló. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante un total de 4 h. La reacción se concentró casi a sequedad y se purificó entonces por cromatografía de fase inversa para dar 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (27 mg, 0,088 mmol) en forma de un vidrio transparente. MS (ESI) m/z: 306,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,74 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,06 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 8 -76,02 (s), -112,27 (s).
7E. Preparación de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol
6-(3-Cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Producto intermedio 5 para la síntesis de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol, mediante la sustitución de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina con 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina. MS (ESI) m/z: 292,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,20 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,89-7,81 (m, 1H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J =8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H).
Producto intermedio 8
Preparación de 6-(5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000060_0001
8A. Preparación de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
4-Cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Producto intermedio 5, mediante la sustitución de ácido (5-cloro-2-fluorofenil)borónico con 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. MS (ESI) m/z: 236,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,78 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
8B. Preparación de 6-(5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol
6-(5-Cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol se sintetizó de acuerdo con los procedimientos que se describen para la síntesis de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol, mediante la sustitución de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina con 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina. MS (ESI) m/z: 274,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,51 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 6,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Producto intermedio 9
Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol
Figure imgf000061_0001
9A. Preparación de 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000061_0002
En un vial para microondas de 20 ml se añadió 2-bromo-4-cloroanilina (3 g, 14,53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,53 g, 21,80 mmol), KOAc (3,66 g, 37,3 mmol), producto de adición de Pd(dppf)Ch - CH2Ch (0,32 g, 0,44 mmol) y DMSO (9 ml). La suspensión resultante se purgó con N2, se tapó y se calentó a 80 °C durante 22 h. La reacción se enfrió a t. a. Se añadió agua para disolver las sales, entonces la reacción se filtró. El sólido restante se suspendió en DCM y el sólido insoluble se filtró. El filtrado se concentró y se purificó entonces por cromatografía de fase normal para dar 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,15 g, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 172,3 (M - C6H10 H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 2H), 1,34 (s, 12H).
9B. Preparación de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
Figure imgf000061_0003
Un matraz de fondo redondo que contiene 4-cloro-6-metoxipirimidina (3,13 g, 21,62 mmol), 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7,31 g, 21,62 mmol), Na2COa (2,29 g, 21,62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10,81 ml) y agua (10,81 ml) se equipó con un condensador. La mezcla se purgó con Ar durante varios min entonces se añadió producto de adición de Pd(dppf)Ch - CH2Ch (1,77 g, 2,16 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a t. a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal para dar 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2,86 g, 56,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 236,0 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,78 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,89 (s a, 2H), 4,03 (s, 3H).
9C. P rep a ra c ió n de 4 -{5 -c lo ro -2 -[4 -(tr im e tils ilil) -1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-1 - il]fe n il}-6 -m e to x ip ir im id in a
Figure imgf000062_0001
A una solución de 4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (1,5 g, 6,36 mmol) en ACN (90 ml) a 0°C se añadió nitrito de 3-metilbutilo (1,28 ml, 9,55 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (1,26 ml, 9,55 mmol). Se observó un desprendimiento de gas. Después de 10 min, el baño de hielo se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 1 h, se añadieron etiniltrimetilsilano (2,72 ml, 19,09 mmol) y Cu2O (0,09 g, 0,64 mmol) y la reacción se agitó durante una 1 h más. La reacción se repartió en EtOAc y NH4Cl sat., y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (2,13 g, 5,92 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 360,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,71 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 -7,56 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 6,20 (d, J =1,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 0,32-0,28 (m, 9H).
9D. Preparación de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina
Figure imgf000062_0002
A una solución de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (1,56 g, 4,33 mmol) en ACN (28,9 ml) se añadió NCS (2,03 g, 15,17 mmol) y gel de sílice (6,51 g, 108 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Entonces, la reacción se filtró para retirar el gel de sílice y el gel de sílice recogido se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2 x) y salmuera y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina (0,90 g, 64,5% de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 322,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,70 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
9E. Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol
Figure imgf000062_0003
A una solución de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina (900 mg, 2,79 mmol) en AcOH (6 ml) se añadió HBr ac. al 48 % (3 ml, 26,5 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entonces entre EtOAc y NaHCO3 sat. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, y entonces el residuo se purificó por cromatografía de fase normal para dar un sólido de color blanco. El sólido se suspendió en Et2O, se filtró y se lavó con Et2O para dar 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (610 mg, 70,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 308,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,96 (s, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J =0,9 Hz, 1H).
Producto intermedio 10
Preparación de 6-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000063_0001
IOA. Preparación de N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una suspensión de 4-cloro-3-fluoroanilina (10,67 g, 73,3 mmol) y Na2CO3 (24,5 g, 125 mmol) en Et2O (300 ml) a -10 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió TFAA (12,23 ml, 88 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a t. a. y después se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (300 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua enfriada con hielo, NaHCOaac. al 10 %, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Un sólido de color amarillo pálido se obtuvo como N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (17 g, 96% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 242,1 (M H)+.
IOB. Preparación de ácido (6-amino-3-cloro-2-fluorofenil)borónico
A una solución incolora transparente enfriada (-78 °C) de N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (5 g, 20,70 mmol) en THF (69,0 ml) se añadió gota a gota BuLi 2,5 M en hexano (16,56 ml, 41,4 mmol) a lo largo de 15min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60 °C. La solución de color amarillo transparente resultante se agitó a-78 °C durante 10min, entonces la reacción se dejó calentar a -50 °C a lo largo de 1 h. La solución de color pardo transparente resultante se enfrió a -78 °C y entonces se añadió B(O-/Pr)3 (10,51 ml, 45,5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a-78 °C durante 10 min, y entonces el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar a t. a. La suspensión de color naranja resultante se agitó a t. a. durante 2 h, se enfrió entonces en un baño de hielo y se inactivó con HCl 1 N (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 1 h y se enfrió entonces a t. a. La reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio ácido (6-amino-3-cloro-2-fluorofenil)borónico (3 g, 76,6 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 190,1 (M H)+.
IOC. Preparación de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
La reacción se realizó en una botella de presión de 350 ml. Una solución de 4-cloro-6-metoxipirimidina (1,784 g, 12,34 mmol), ácido (6-amino-3-cloro-2-fluorofenil)borónico (3,3 g, 12,34 mmol) en tolueno (25 ml) y EtOH (25 ml) se purgó con N2 durante varios min. Se añadieron DIEA (4,31 ml, 24,68 mmol) seguido de Pd(Ph3P)4 (1,426 g, 1,234 mmol). El matraz se tapó y la reacción se calentó a 120 °C durante 2 h, se enfrió entonces a t. a., y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2 g, 45,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 254,0 (M H)+.
IOD. Preparación de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina
Figure imgf000063_0002
A una solución de color amarillo transparente enfriada (0 °C), de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2,1 g, 8,28 mmol) en ACN (118 ml) se añadió nitrito de isoamilo (1,67 ml, 12,42 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (1,63 ml, 12,42 mmol). Después de 10min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 2 h, se añadieron etiniltrimetilsilano (3,54 ml, 24,84 mmol) y CU2O (0,118 g, 0,83 mmol), y la reacción se agitó a t. a. durante 1,5 h. La reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (2,71 g, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 378,1 (M H)+.
10E. Preparación de 4-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina
Figure imgf000064_0001
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y un condensador se añadió 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (2,71 g, 7,17 mmol), NCS (3,35 g, 25,1 mmol) y gel de sílice (10,77 g, 179 mmol), seguido de ACN (47,8 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, y se enfrió entonces a t. a. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (1,05 g, 43,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 340,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,71 -7,62 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
10F. Preparación de 6-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol.
Figure imgf000064_0002
Una solución transparente de color amarillo de 4-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (1,05 g, 3,09 mmol) en HOAc (15,43 ml) y HBr ac. al 48 % (17,46 ml, 154 mmol) se calentó a 65 °C durante 3 h, y se enfrió entonces a t. a. y se concentró. La goma de color amarillo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Al residuo se añadió Et2O (10 ml), y la suspensión resultante se sonicó, entonces se filtró. El sólido se aclaró con Et2O (2 ml), se secó con aire con succión para dar 6-(3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0,79 g, 78% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 326,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H).
Producto intermedio 11
P re p a ra c ió n de 6 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro -6 -(4 -(tr if lu o ro m e til) -1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-1 -il) fe n il)p ir im id in -4 -o l
Figure imgf000065_0001
IIA . Preparación de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
A una solución de color amarillo transparente enfriada (0 °C) de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (0,2 g, 0,79 mmol) en ACN (11,26 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,16 ml, 1,18 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,16 ml, 1,18 mmol). Después de 10 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 2 h, se añadió CU2O (0,011 g, 0,079 mmol). Se burbujeó gas 3,3,3-trifluoroprop-1-ino (0,5 ml, 0,79 mmol) a través de la reacción durante 5 min, entonces la reacción se tapó y se agitó a t. a. Después de 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4O sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,24 g, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 374,3 (M H)+.
IIB . Preparación de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Una solución transparente de color amarillo de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-6-metoxipirimidina (0,1 g, 0,268 mmol) en HOAc (1,34 ml) y HBr ac. al 48 % (1,51 ml, 13,38 mmol) se calentó a 65 °C durante 3 h, y se enfrió entonces a t. a. y se concentró. La goma de color amarillo se suspendió con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Al residuo se añadió Et2O (3 ml) y la suspensión resultante se sonicó, entonces se filtró. El sólido se aclaró con Et2O (2 ml), se secó con aire con succión para dar 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,07 g, 72,7% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 360,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,84 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8 ,8 , 1,5 Hz, 1H), 6,61 (s a, 1H).
Producto intermedio 12
Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000065_0002
12A. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
A una solución de color amarillo transparente enfriada (0 °C) de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (1 g, 3,94 mmol) en ACN (56,3 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,79 ml, 5,91 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,79 ml, 5,91 mmol). Después de 10 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. y se agitó a t. a. durante 1 h. Después, se añadieron propiolamida (0,817 g, 11,83 mmol) y Cu2O (0,056 g, 0,394 mmol). Después de 1 h, la reacción turbia de color amarillo se diluyó con EtOAc, y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color amarillo. Se añadió DCM (10 ml) y la mezcla resultante se sonicó. La suspensión se filtró y el sólido se secó con aire. Un sólido de color amarillo se obtuvo como 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (1,003 g, 73,0% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 349,0 (M H)+.
12B. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
A una suspensión de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (1,003 g, 2,88 mmol) en EtOAc (13 ml) se añadió TEA (1,20 ml, 8,63 mmol), seguido de la adición gota a gota de T3P® (50 % en EtOAc) (5,14 ml, 8,63 mmol). La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 30 min y entonces la misma se enfrió a t. a. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color pardo. La purificación por cromatografía de fase normal dio 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (0,815 g, 86% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 331,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,62 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J =1,9, 1,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
12C. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo
A una suspensión de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (0,81 g, 2,449 mmol) en ACN (16,33 ml) se añadió TMSI (2,00 ml, 14,70 mmol) a t. a. entonces la solución transparente se calentó a 50 °C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a t. a. La reacción se vertió en una solución de Na2S2O3 al 10 % y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. El residuo se suspendió en DCM (20 ml), se filtró, y el sólido se aclaró con d Cm , y se secó con aire para dar 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (0,73 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 317,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -114,93 (s, 1F).
Producto intermedio 13
Preparación de bromhidrato de 6-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000066_0001
13A. Preparación de 4-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina
A una solución de color amarillo transparente enfriada (0 °C) de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il}anilina (0,100 g, 0,42 mmol) en ACN (6,06 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,086 ml, 0,64 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,084 ml, 0,64 mmol). Después de 10 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. y la reacción se agitó a t. a. durante 1 h. Después, se añadieron etinilciclopropano (0,120 g, 1,27 mmol) y Cu2O (6,07 mg, 0,042 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 h, entonces la reacción se enfrió a t. a. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía de fase normal y entonces cromatografía de fase inversa dio 4-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,024 g, 17,3% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 328,1 (M H)+. RMN (400 MHz, CDCla) 88,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,96 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 1,02 - 0,95 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 2H).
13B. Preparación de bromhidrato de 6-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol.
Una solución transparente de color amarillo de 4-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,024 g, 0,073 mmol) en HOAc (0,73 ml) y HBr ac. al 48 % (0,41 ml, 3,66 mmol) se calentó a 65 °C durante 3 h, y se enfrió entonces a t. a. y se concentró. La goma de color amarillo se suspendió en EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Al residuo se añadió Et2O (3 ml), se sonicó, y se filtró. El sólido se aclaró con Et2O (2 ml), se secó con aire con succión para dar bromhidrato de 6-(5-cloro-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)pirimidin-4-ol (0,03 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 314,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J =0,9 Hz, 1H), 2,11 -2,01 (m, 1H), 1,11-5 1,04 (m, 2H), 0,91 -0,84 (m, 2H).
Producto intermedio 14
Preparación de 6-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000067_0001
14A. Preparadón de 4-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
A una soluc¡ón de color amar¡llo transparente enfr¡ada (0 °C) de 4-doro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (0,100 g, 0,39 mmol) en ACN (5,6 ml) se añad¡ó n¡tr¡to de ¡soam¡lo (0,079 ml, 0,59 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de TMSN3 (0,078 ml, 0,59 mmol). Después de 10 m¡n, el baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró, y la reacc¡ón se dejó calentar a t. a. Después de 1 h, se añad¡eron et¡n¡lc¡clopropano (0,112 g, 1,18 mmol) y CU2O (5,64 mg, 0,039 mmol). El matraz se equ¡pó con un condensador de reflujo y la reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 1 h, entonces la reacc¡ón se enfr¡ó a t. a. La reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó con NH4O sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró para dar un ace¡te de color pardo. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase normal d¡o 4-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,05 g, 36,7% de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS (ESI) m/z: 346,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,6 , 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8 ,6 , 1,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,76 (t, J =1,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,90 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 2H).
14B. Preparac¡ón de 6-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Una soluc¡ón transparente de color amar¡llo de 4-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,05 g, 0,145 mmol) en HOAc (1,45 ml) y HBr ac. al 48 % (0,82 ml, 7,23 mmol) se calentó a 65 °C durante 3 h, y entonces la reacc¡ón se enfr¡ó a t. a. y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase ¡nversa d¡o 6-(3-cloro-6-(4-c¡cloprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,04 g, 83% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI) m/z: 332,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,09 (d, J =0,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8 ,6 , 7,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8 ,8 , 1,5 Hz, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 1,97 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,01 - 0,95 (m, 2H), 0,81 -0,75 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -115,39 (s).
Producto ¡ntermed¡o 15
Preparac¡ón de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000067_0002
15A. P reparac¡ón de 4 -{5 -c lo ro -2 -[4 -(tr¡fluo rom et¡l)-1H -1 ,2 ,3 -tr¡azo l-1 -¡l]fen ¡l}-6 -m e tox¡p ¡r¡m ¡d ¡na
Figure imgf000068_0001
A una solución de 4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (1,0 g, 4,24 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 9B, en ACN (60,6 ml) a 0°C se añadió nitrito de 3-metilbutilo (0,86 ml, 6,36 mmol) seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,84 ml, 6,36 mmol). Se observó un desprendimiento de gas. Después de 10 min, el baño de hielo se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 2 h, se añadió Cu2O (61 mg, 0,42 mmol) seguido de un burbujeo lento de gas 3,3,3-trifluoroprop-1-ino durante un periodo de 5 min. Después de 10 min más, la reacción se repartió entre DCM y NH4Cl sat. y entonces las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (1,46 g, 97% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 356,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,62 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J =1,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 8 -61,10 (s).
15B. Preparación de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ol
Figure imgf000068_0002
A una solución de 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (1,46 g, 4,10 mmol) en AcOH (10 ml) se añadió HBr ac. al 48 % (5 ml, 44,2 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. La reacción se concentró a sequedad y se repartió entonces entre EtOAc y NaHCO3 sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se redujo al vacío hasta que comenzó a formarse algo de sólido. La suspensión resultante se trituró con Et2O. El sólido se filtró y se lavó con Et2O para dar 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (1 g, 71,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 342,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,83 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J =0,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 6,45 (d, J = 0,9 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -62,61 (s).
Producto intermedio 16
Preparación de 6-{5-cloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol
Figure imgf000068_0003
16A. Preparación de {1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol
Figure imgf000069_0001
{1-[4-Cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol (0,44 g, 52,5% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe para la preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina, tal como se describe en el Producto intermedio 9C, mediante la sustitución de etiniltrimetilsilano con alcohol propargílico (0,38 ml, 6,36 mmol). MS (ESI) m/z: 318,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,66 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 6,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H).
16B. Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído
Figure imgf000069_0002
A una solución de {1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol (95 mg, 0,3 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió IBX (92 mg, 0,33 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante 14 h. Se añadieron agua y NaHCO3 sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase normal para dar 1-[4-cloro-2-(6-metoxi pirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (82 mg, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 316,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,16 (s, 1H), 8,62 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J =8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
16C. Preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina
Figure imgf000069_0003
A una solución de 1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (427 mg, 1,35 mmol) en DCM (30 ml) se añadió DAST (0,54 ml, 4,1 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a t. a. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal para dar 4-{5-cloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (441 mg, 97% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 338,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,65 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 6,89 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J =1,1 Hz, 1H), 4,03-3,87 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh)8 -112,40 (s).
16D. Preparación de 6-{5-cloro-2-[4-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l} pirimidin-4-ol
Figure imgf000070_0001
6-{5-Cloro-2-[4-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (370 mg, 88% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe para la preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)fenil]p¡r¡m¡d¡n-4-ol, tal como se describe en el Producto intermedio 9E, mediante la sustitución de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fen¡l]-6-metox¡p¡r¡mid¡na con 4-{5-cloro-2-[4-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-metoxipirimidina (441 mg, 1,31 mmol). MS (ESI) m/z: 324,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 68,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 0,7 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCla) 6 -112,69 (s).
Producto ¡ntermed¡o 17
Preparación de 6-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fen¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000070_0002
17A. Preparación de 4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fen¡l]-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
4-Cloro-3-fluoro-2-(6-metoxip¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡lina (300 mg, 1,183 mmol) disuelta en AcOH (3 ml) se añadió trimetoximatano (377 mg, 3,55 mmol), se agitó a t. a. Después de 30 min, se añadió NaN3 (231 mg, 3,55 mmol) y se agitó a t. a. durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y se formó un precipitado. La mezcla se filtró para recoger el residuo sólido, y el filtrado se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto, que se combinó entonces con el residuo sólido original que se recogió. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para dar 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡mid¡na (367 mg, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 307,08 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 68,78 (s, 1H), 8,59 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
17B. Preparación de 6-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fen¡l]p¡r¡mid¡n-4-ol
A una solución de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡dina (50 mg, 0,163 mmol), Nal (244 mg, 1,630 mmol) disuelta en ACN (1,6 ml) se añadió TMSCl (0,2 ml, 1,630 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a t. a. durante 23 h. A la mezcla de reacción se añadió CELITE®, la pasta se filtró y las fracciones orgánicas recogidas se concentraron para producir un sólido en bruto. La purificación por cromatografía de fase normal, seguido de trituración con Et2O, dio 6-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fen¡l]p¡r¡mid¡n-4-ol (46 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 293,08 (M H)+. r Mn de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,75 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H).
Producto intermedio 18
Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-h¡drox¡pir¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000071_0001
18A. Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000071_0002
1-[4-Cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenil]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (300 mg, 80% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe para la preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡met¡ls¡l¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡dina, tal como se describe en el Producto intermedio 9C, mediante la sustitución de etiniltrimetilsilano con prop-2-inamida (176 mg, 2,55 mmol). MS (ESI) m/z: 331,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,66 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (s a, 1H), 6,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,66 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H).
18B. Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000071_0003
A una suspensión de 1-[4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da (91 mg, 0,28 mmol) y TEA (115 |jl, 0,83 mmol) en EtOAc (6,88 ml) se añadió T3P® (50 % en EtOAc) (0,49 ml, 0,83 mmol) gota a gota. La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. Se añadieron TEA adicional (115 jl, 0,83 mmol) y T3P® (50% en EtOAc) (0,49 ml, 0,83 mmol) y la reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 30 min más. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 1-[4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo (91 mg, 100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 313,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,62 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J =1,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).
18C. Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000072_0001
A una suspensión de 1-[4-doro-2-(6-metox¡pmmid¡n-4-¡l)feml]-1H-1,2,3-triazol-4-carbomtnlo (91 mg, 0,29 mmol) en ACN (3 ml) se añadió TMSI (0,2 ml, 1,47 mmol) a t. a. y la solución se calentó a 50 °C durante 15 h. La reacción se vertió en Na2S2O3 al 10 % y NaHCO3 sat. se extrajo entonces con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. En reposo, precipitó un sólido a partir de la capa orgánica. El sólido se filtró y se aclaró con EtOAc y se secó con aire para dar 1-[4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo (60 mg, 69,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 299,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H).
Producto intermedio 19
Preparación de ^R^S^^-am ino^-metil^-tp-^rim etilsiN^etoxi] metN}-3,4,7,15-tetraazatnciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000072_0002
19A. Preparación de 4-n¡tro-1-((2-(t^met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se añadió N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (0,948 ml, 4,43 mmol) seguido de la adición gota a gota de SEM-Cl (12,55 ml, 70,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar entonces de forma gradual a t. a. y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal para producir 4-nitro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-pirazol en forma de un aceite transparente (2,4 g, 21 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,05-0,03 (m, 9H).
19B. Preparación de (1-(4-(4-n¡tro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-bencilo
A un vial de presión lavado abundantemente con N2 se añadió (1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-bencilo, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 23, (1,9 g, 6,00 mmol), 4-nitro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-pirazol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 41A, (1,6 g, 6,60 mmol), d¡(adamant-1-¡l)(but¡l)fosf¡na (0,323 g, 0,90 mmol), PvOH (0,209 ml, 1,80 mmol) y K2CO3 (2,48 g, 17,9 mmol). A la mezcla anterior se añadió entonces N,N-dimetilacetamida (45 ml) y el vial se purgó con N2 durante 5 min. A esta mezcla se añadió entonces Pd(OAc)2 (0,135 g, 0,600 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con N2. El vial se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y se repartió entre LiCl acuoso al 10 % (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron sobre MgSO4 El producto en bruto se purificó entonces usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(4-nitro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-bencilo (1,92 g, 58 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 524,2 (M H)+.
19C. Preparación de (1-(4-(4-am¡no-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-bencilo
Una solución de (1-(4-(4-n¡tro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S) bencilo (1,92 g, 3,68 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 41B, en MeOH (20 ml) y AcOH (2 ml) se calentó a 40 °C. A la solución transparente anterior se añadió entonces lentamente Zn (0,481 g, 7,35 mmol, en 3 porciones (50 : 25 : 25 %)) y se dejó agitar a la misma temperatura durante 5 min. La mezcla de reacción se controló por LCMS y una vez se había completado, a la mezcla de reacción enfriada se añadió 2,0 g de K2CO3 (1 g para 1 ml de AcOH) y 2 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min entonces se filtró sobre una capa de CELITE® y se concentró para producir el producto en bruto. El producto en bruto se repartió entonces entre EtOAc (30 ml) y una solución de NaHCO3 sat. (15 ml). Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó entonces usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,15 g, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 494,4 (M H)+.
19D. Preparación de ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml de tres bocas lavado abundantemente con N2 se añadió una solución de (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,15 g, 2,33 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 41C, y EtOAc (15 ml). La solución se enfrió a -10 °C y se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico, tal como se prepara en el Producto intermedio 2, (350 mg, 3,49 mmol), piridina (0,564 ml, 6,99 mmol) y T3P® (2,77 ml, 4,66 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar a t. a. y entonces agitar durante un periodo de 20 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc dio ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo (1,12 g, 79% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 576,4 [M H]+.
19E. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml lavado abundantemente con N2 se añadió una solución de ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo (1,12 g, 1,945 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 41D, en DCE (18 ml). La solución se roció con Ar durante 15 min. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (662 mg, 0,778 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 30 min. Después de enfriar a t. a., el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para producir N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo (477 mg, 42% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 548,3 [M H]+.
19F. Preparación de (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se añadió Pd/C (0,93 g, 0,871 mmol) a un matraz de hidrogenación de Parr de 250 ml que contiene una solución de N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo (477 mg, 0,871 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 41E, en EtOH (20 ml). El matraz se purgó con N2 y se presurizó a 55 psi de H2 y se dejó agitar durante 4 h. La reacción se filtró a través de una capa de CELITE® y se concentró para producir (9E,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (245 mg, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 416,4 [M H]+.
Producto intermedio 20
Preparación de 6-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol
20A. Preparación de 4-[5-doro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina
A una solución de 4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (0,507 g, 2,151 mmol) disuelta en AcOH (5,4 ml) se añadió trimetoximatano (0,685 g, 6,45 mmol) y la solución resultante se agitó a t. a. durante 30 min. Después de ese tiempo, se añadió NaN3 (0,420 g, 6,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 16 h. Se añadió agua para formar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, y el filtrado se extrajo con EtOAc, que se lavó entonces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto. El residuo sólido combinado se purificó por cromatografía de fase normal para dar 4-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,59 g, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 289,08 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, J =0,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J =1,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
20B. Preparación de 6-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol
A una solución de 4-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,59 g, 2,044 mmol), Nal (3,06 g, 20,44 mmol) en ACN (20,44 ml) se añadió TMSCl (2,6 ml, 20,44 mmol), y la reacción se agitó a t. a. durante 16 h. Se añadió CELITE® a la mezcla de reacción, la pasta se filtró y se concentró para dar una mezcla sólida en bruto. El sólido se purificó por cromatografía de fase normal, entonces se recristalizó a partir de EtOAc para dar 6-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (370 mg, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 275,08 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,62 (s a, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87- 7,83 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 6,48 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
Producto intermedio 21
Preparación de 6-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000074_0001
21A. Preparación de (1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
A una solución de color amarillo transparente enfriada (0 °C) de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (1,058 g, 4,17 mmol) en ACN (59,6 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,84 ml, 6,26 mmol), seguido de la adición gota a gota de TMSN3 (0,82 ml, 6,26 mmol). Después de 10 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se dejó calentar a t. a. Se añadieron alcohol propargílico (0,75 ml, 12,51 mmol) y Cu2O (0,060 g, 0,42 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para dar (1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (0,8 g, 57,1 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 336,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,65 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8 ,6 , 1,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J =12 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,18 (t, J = 6,1 Hz, 1H).
21B. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído
A la solución de (1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (0,8 g, 2,38 mmol) en DMSO (9,53 ml) se añadió IBX (0,734 g, 2,62 mmol), y la reacción se agitó a t. a. Después de 18 h, se añadieron agua y NaHCO3 sat. y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal dio 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (0,64 g, 80% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 334,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,12 (s, 1H), 8,60 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8 ,6 , 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J =1,8, 1,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
21C. Preparación de 4-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina
A la solución de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (0,3 g, 0,9 mmol) en DCM (24 ml) se añadió DAST (0,54 ml, 4,09 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 22 h. A la reacción se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (0,256 g, 80% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 356,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,62 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,94 (t, J =1,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,69 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
21D. Preparación de 6-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Una solución transparente de color amarillo de 4-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (0,256 g, 0,72 mmol) en HOAc (3,6 ml) y HBr ac. al 48 % (4,07 ml, 36,0 mmol) se calentó a 65 °C durante 3 h, y entonces la reacción se enfrió a t. a. y se concentró. La goma de color amarillo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en Et2O (3 ml), se sonicó, y se filtró. El sólido se aclaró con Et2O (2 ml), se secó con aire con succión para dar 6-(3-cloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0,23 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 342,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,56 (t, J =1,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J =8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,2 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -114,68 (s), -115,20 (s).
Producto intermedio 23
Preparación de N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000075_0001
23A. Preparación de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etenil]piridina
A una solución de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en DCM (14,13 ml) se añadió secuencialmente CuSO4 (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehído (1,0 g, 7,06 mmol). La suspensión de color blanco se agitó a t. a. Después de 3 h, la suspensión de color pardo se filtró a través de CELITE®, eluyendo con DCM, para dar un filtrado transparente de color pardo. La concentración dio el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo que pesó 1,85 g. La purificación por cromatografía de fase normal dio N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (1,31 g) en forma de un aceite transparente de color amarillo. MS (ESI) m/z: 245,0 (M H)+.
23B. Preparación de (R)-N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla enfriada (0 - 5 °C) de InCh (13,56 g, 61,3 mmol) en THF (170 ml) se añadió gota a gota durante 30 min bromuro de alilmagnesio 1 M en Et2O (62 ml, 61,3 mmol). La reacción se dejó calentar a t. a. Después de 1 h, se añadió una solución de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etenil]piridina (10 g, 40,9 mmol) en EtOH (170 ml) a la mezcla de reacción. Después de 2 - 3 h, la reacción se concentró al vacío a 50-55 °C. El material en bruto se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (R)-N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (13,5 g, 106 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (e Si) m/z: 287,2 (M H)+.
23 C. Preparación de (1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina
(R)-N-[(1S)-1-(4-Cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (75 g, 261 mmol) se disolvió en MeOH (1500 ml). Se añadió HCl 6 N (750 ml, 4,5 mol). La reacción se agitó a t. a. durante 2 - 3 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (2 l), se lavó con EtOAc (500 ml). La capa acuosa se basificó con Na2CO3 ac. sat., se extrajo entonces en EtOAc (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l) y salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se conc. al vacío a 50 - 55 °C para dar (1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina (43 g, 90 %). MS (ESI) m/z: 183,2 (M H)+.
23D. Preparación de N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
(1S)-1-(4-Cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina (42 g, 230 mmol) se disolvió en DCM (420 ml), se añadió Et3N (32,1 ml, 230 mmol) seguido de la adición gota a gota de BOC2O (53,4 ml, 230 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 2 3 h. La reacción se diluyó con exceso de DCM (1 l), se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para dar N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (61 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 283,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,44 (d, 1H), 7,26­ 7,16 (dd, 2H), 5,69-5,61 (m, 1H), 5,59 (s a, 1H), 5,07- 5,03 (m, 2H), 4,76 (s a, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Producto intermedio 24
Preparación de N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000076_0001
24A. Preparación de (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A 3-bromobenzaldehído (7,8 g, 42,2 mmol) se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,11 g, 42,2 mmol), CS2CO3 (20,60 g, 63,2 mmol) en DCM (211 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 días. La mezcla de reacción se repartió entonces con salmuera (50 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes dio (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (11,8 g, 97%) en forma de un aceite de color ámbar. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,53 (s, 1H), 8,02 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 1,1, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,34 - 1,22 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 290 (M H)+.
24B. Preparación de (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (11,8 g, 40,9 mmol) en THF (190 ml), en un matraz de 3 bocas, enfriado a 0 °C, se añadió bromuro de alilo (3,90 ml, 45,0 mmol) e In (6,58 g, 57,3 mmol). Después de agitar a t. a. durante 18 h, la reacción se calentó a 50 °C durante 6 h, se agitó entonces a t. a. durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se inactivó con agua (100 ml). Un material gelatinoso transparente y espeso se formó en la capa acuosa. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (4 x 75 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite transparente (9,6 g, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,48 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dt, J =7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 5,79-5,66 (m, 1H), 5,23-5,16 (m, 2H), 4,46 (ddd, J = 8,1, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 9H).
24C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000076_0002
A (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (9,6 g, 29,1 mmol) en MeOH (300 ml) se añadió HCl conc. (4 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM (300 ml), se enfrió a 0 °C, y entonces se añadieron TEA (16,20 ml, 116 mmol) y Boc2O (6,75 ml, 29,1 mmol) en DCM (20 ml). Después de 18 h, se añadió Boc2O adicional (1 g) y la reacción se agitó 4 h. La reacción se interrumpió con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes dio N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (7,3 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 326,08 (M H)+.
Producto intermedio 25
Preparación de N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]carbamato
Figure imgf000077_0001
25A. Preparación de (R)-N-[(1E)-(3-bromo-5-fluorofeml)met¡l¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulfmamida
A 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (25 g, 123 mol) disuelta en DCM (200 ml) se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (14,96 g, 123 mol) y Cs2CO3 (40,2 g, 123 mol). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se purificó usando una columna ISCO de gel de sílice de 120 g eluyendo con hexanos y EtOAc para dar (R)-N-[(1E)-(3-bromo-5-fluorofen¡l)met¡l¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (35 g, 93%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,58 - 8,55 (m, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). LCMS m/z 306,1 (M H).
25B. Preparación de (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofen¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
N-[(1E)-(3-Bromo-5-fluorofen¡l)met¡l¡deno]-2,2-d¡met¡lpropanam¡da (35 g, 114 mol) se disolvió en THF (500 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas grande y se lavó abundantemente con Ar. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió polvo de In (18,4 g, 160 mol) seguido de la adición gota a gota de bromuro de alilo (15,2 g, 126 mol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, entonces el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (2 l) y el material gelatinoso se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró hasta dar una masa oleosa. El material en bruto se disolvió en agua (2 l) y las fracciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (4 x 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite. El líquido oleoso se purificó a través de una columna ISCO de gel de sílice y eluyendo con DCM / MeOH para dar (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofen¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (34,9 g, 88 % de rendimiento) en forma de una masa semisólida. LCMS m/z 348,2 (M H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,26 -7,20 (m, 1H), 5,79-5,65 (m, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 5,04-4,98 (m, 2H), 4,41 -4,34 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,09 (s, 9H).
25C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]carbamato
A una solución enfriada a 0 °C de (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofen¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (21,9 g, 100 mol) disuelta en MeOH (100 ml) se añadió HCl conc. (50 ml) gota a gota y entonces la reacción se agitó a 0 °C durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró para dar una masa sólida de color blanco. El residuo se disolvió en agua (1 l) y las fracciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta dar un aceite de color pardo (11,5 g). La capa acuosa se basificó con NaOH y las fracciones orgánicas se extrajeron con EtOAc (2 x 300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta dar un aceite de color pardo (18 g). Los aceites combinados se disolvieron en DCM (500 ml) y a esto se añadió Boc2O (22 g) seguido de TEA (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de una columna ISCO de gel de sílice de 330 g eluyendo con hexanos y EtOAc para dar un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se trituró con hexanos y el precipitado se recogió por filtración para dar N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]carbamato (29,5 g, 87% de rendimiento).
Producto intermedio 26
Preparación de N-[(1S)-1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il]carbamato
Figure imgf000077_0002
26A. Preparación de (R)-N-[(1E)-(5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da 5-Bromonicotinaldehído (6,6 g, 35,9 mmol) se disolvió en DCM (200 ml). A la solución se añadió CS2CO3 (11,68 g, 35,9 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,34 g, 35,9 mol) y entonces la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante una noche. Las fracciones inorgánicas se filtraron y el filtrado se concentró para dar (R)-N-[(1E)-(5-cloropiridin-3-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite (10,4 g, 100% de rendimiento). LCMS m/z = 291,3.
26B. Preparación de (R)-N-[(1S)-1-(5-cloropiridin-3-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (R)-N-[(1E)-(5-cloropiridin-3-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (10,36 g, 35,8 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se añadió In en polvo (5,76 g, 50,2 mmol) seguido de bromuro de alilo (3,72 ml, 43,0 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó vigorosamente a 0 °C durante 1 h y entonces se calentó a t. a. y se agitó durante una noche. La reacción pasó de forma gradual de amarillo pálido a amarillo verdoso a amarillo verdoso oscuro con el metal de indio formando partículas finas. La LCMS de la solución heterogénea de color negro verdoso mostró el pico y la masa del producto deseado. La solución se filtró a través de una capa de CELITE® y se lavó con EtOAc. La solución se concentró para dar una masa sólida de color amarillo. Los sólidos se disolvieron en MeOH (100 ml) y se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (25 ml). La solución resultante se agitó a t. a. Después de 6 h, se añadió HCl conc. (1 ml) y la agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en una mezcla de THF y dioxano y DCM (1 : 1 : 1, 200 ml). A esta solución se añadió TEA (20 ml) seguido de Boc2O (8,1 g, 37,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La LCMS confirmó la formación del producto deseado. A la mezcla de reacción se añadió agua (200 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de CELITE® y se lavó con EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo rojizo. El material en bruto se purificó a través de una columna ISCO de gel de sílice de 80 g y eluyendo con hexanos y EtOAc. (R)-N-[(1S)-1-(5-Cloropiridin-3-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida se obtuvo en forma de una masa semisólida de color amarillo pálido (4,3 g, 36,7 % de rendimiento). LCMS m/z 327,1 (M H). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,61 - 8,59 (m, 1H), 8,51 - 8,48 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 5,76 - 5,63 (m, 1H), 5,23-5,14 (m, 2H), 5,00-4,84 (m, 1H), 4,83-4,70 (m, 1H), 2,60-2,44 (m, 2H), 1,48- 1,35 (m, 9H).
Producto intermedio 27
Preparación de N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000078_0001
27A. Preparación de (R)-N-[(1 E)-(2-bromopiridin-4-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000078_0002
A una suspensión agitada de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13,03 g, 108 mmol) y CS2CO3 (52,5 g, 161 mmol) en DCM (400 ml) se añadió 2-bromopiridina-4-carbaldehído (20 g, 108 mmol) a lo largo de 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 18,5 h a t. a. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar (R)-N-[(1E)-(2-bromopiridin-4-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (27,2 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 289 - 291,0 (M H)+.
27B. Preparación de (R)-N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfonamida
Figure imgf000079_0001
A una solución de (R)-N-[(1E)-(2-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)metil¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (0,73 g, 2,52 mmol) e In (0,435 g, 3,79 mmol) en THF (6 ml) se añadió lentamente 3-bromoprop-1-eno (0,458 g, 3,79 mmol) y la solución resultante se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró. Al residuo se añadió EtOAc (100 ml) y NaHCO3 ac. al 5% (1 l) y una emulsión se formó inmediatamente. La suspensión se filtró a través de papel. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar (0,62 g, 74%) de (R)-N-[(1S)-1-(2-bromop¡rid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulfonamida en forma de un líquido amarillo. MS (ESI) m/z: 331 - 333,0 (M H)+.
27C. Preparación de N-[(1S)-1-(2-bromopirid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de 1S)-1-(2-bromopir¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡namida (1,38 g, 4,17 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (5,21 ml, 20,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 ha t. a., se concentró entonces. Al residuo resultante se añadió ACN (10 ml), TEA (5,8 ml, 41,7 mmol) y BOC2O (1,818 g, 8,33 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(2-bromopir¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,80 g, 58,7 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 324 - 326,1 (M H)+.
Producto intermedio 28
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3,9-d¡met¡l-3,4,7,18-tetraazatr¡ciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000079_0003
28A. Preparación de (S)-N-[(1E)-(6-cloropir¡d¡n-2-¡l)met¡l¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una solución de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,712 g, 14,13 mmol) en DCM (61,4 ml) se añadió CS2CO3 (6,91 g, 21,19 mmol) y 6-cloropicolinaldehído (2,0 g, 14,13 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó a t. a. Después de 17 h, la reacción se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar (S)-N-[(1E)-(6-cloropiridin-2-¡l)metil¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (3,58 g, 100 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,65 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J =1,9, 0,7 Hz, 1H), 1,28 (s, 10H).
28B. Preparación de (S)-N-[(1S)-1-(6-cloropir¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡namida, y
28C. Preparación de (S)-N-[(1R)-1-(6-clorop¡r¡d¡n-2-il)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una mezcla de (S)-N-[(1E)-(6-cloropir¡d¡n-2-¡l)met¡l¡deno]-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (1,73 g, 7,07 mmol) e In (0,92 g, 10,60 mmol) en THF (17,7 ml) se añadió lentamente 3-bromoprop-1-eno (0,92 g, 10,60 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t. a., se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase normal, usando hexanos y EtOAc, que dio un 5,6 : 1 de (S)-N-[(1S)-1-(6-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida:(S)-N-[(1R)-1-(6-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,42 g, 58 %) en forma de un semisólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 287,4 (M H)+.
28D. Preparación de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propano-2-sulfinamida (el Diastereómero A), y
28E. Preparación de (S)-2-metil-N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propano-2-sulfinamida (el Diastereómero B)
A un vial de presión lavado abundantemente con N2 se añadió un 5,6 : 1 de (S)-N-[(1S)-1-(6-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida: (S)-N-[(1R)-1-(6-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,18 g, 7,60 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,966 g, 7,60 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 32A, di(adamant-1-il)(butil)fosfina (0,954 g, 2,66 mmol), PvOh (0,300 ml, 2,58 mmol), K2CO3 (3,62 g, 26,2 mmol), Pd(OAc)2 (0,341 g, 1,52 mmol) y DMF (15,2 ml). El vial se purgó con Ar. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t. a., se repartió entre agua y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía de fase normal seguido de una segunda purificación por cromatografía de fase inversa para dar (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propano-2-sulfinamida (el Diastereómero A) (0,275 g, 13 %), m S (ESI) m/z: 274,4 (M H)+; y (S)-2-metil-N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propano-2-sulfinamida (el Diastereómero B) (1,2 g, 57 %); MS (ESI) m/z: 274,4 (M H)+.
28F. Preparación de N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (1S)-1-(6-(1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-amina (el Diastereómero B) (1,2 g, 3,18 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y dioxano (25 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (4,8 ml, 19,1 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 3 h y después se concentró. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno, se disolvió en DCM (40 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TEA (4,43 ml, 31,8 mmol) seguido de BOC2O (0,738 ml, 3,18 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y entonces la reacción se dejó calentar a t. a. Después de 2 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin- 2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (393 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. MS (ESI) m/z: 374,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,19 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J =1,1 Hz, 1H), 5,77-5,58 (m, 1H), 5,40 (s a, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 4,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,71 -2,51 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
28G. Preparación de N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin- 2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo A una solución de N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (393 mg, 1,05 mmol) en MeOH (6,4 ml) se añadió AcOH (0,64 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C entonces se añadió polvo de Zn (206 mg, 3,16 mmol) en porciones. Después de 1 h, se añadió Zn adicional (198 mg). Tras la compleción de la reacción, la mezcla se enfrió a t. a., se repartió entre DCM y NaHCO3 sat., y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-p¡razol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (343 mg, 95 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 344,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J =7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,70 (ddt, J =17,1, 10,2, 7,0 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,13-4,99 (m, 2H), 4,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,71 -2,53 (m, 2H), 1,49- 1,30 (m, 9H).
28H. Preparación de N-[(1S)-1-(6-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
A N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (343 mg, 0,999 mmol) en EtOAc (3,33 ml) se añadió una solución de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,150 g, 1,498 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en EtOAc (1 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió piridina (0,24 ml, 3,0 mmol), seguido de la adición de una solución de T3P® al 50% en EtOAc (1,19 ml, 1,50 mmol). Después de 2 h, la reacción se repartió entre NaHCO3 sat. y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se concentró entonces. La purificación por cromatografía de fase normal dio N-[(1S)-1-(6-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (360 mg, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 426,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 89,35 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 1H), 6,01 (ddd, J =17,4, 10,0, 7,6 Hz, 1H), 5,78- 5,57 (m, 1H), 5,35-5,04 (m, 5H), 4,91 (s a, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,26-3,06 (m, 1H), 2,81 -2,54 (m, 2H), 1,54- 1,30 (m, 12H).
28I. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazatncido[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[(1S)-1-(6-(1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l}p¡^d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (140 mg, 0,329 mmol) en EtOAc (25 ml) se purgó con Ar durante 20 min. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,112 g, 0,132 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y se concentró. Se realizó la purificación por cromatografía de fase normal y entonces por cromatografía de fase inversa. Las fracciones que contienen el producto deseado se hicieron básicas (pH ~ 8) con NaHCO3 sat. y se concentraron entonces. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x) y EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (96 mg, 66 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 398,2 (M H)+. RMN de 1H(400 MHz, CDCh) 8 11,12 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 5,98-5,83 (m, 1H), 5,55 (dd, J =15,7, 7,4 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 3H), 3,15 (quin, J =7,3 Hz, 1H), 2,84-2,56 (m, 2H), 1,51 -1,32 (m, 12H).
28J. Preparación de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02'6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo, y
28K. Preparación de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-2(6),4-d¡en-13-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,096 g, 0,024 mmol) en EtOH (4 ml) se hidrogenó a 20 psi de H2 en presencia de PtO2 (20 mg) durante 20 h. La mezcla se filtró, lavando con MeOH y EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó entonces por cromatografía de fase inversa para dar, a continuación de la neutralización de las fracciones y la extracción, N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-2(6),4-d¡en-13-il]carbamato de ferc-butilo (20 mg, 20,4% de rendimiento), MS (ESI) m/z: 406,2 (M H)+; y N-[(9E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazatr¡c¡clo[1.2.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (68 mg, 70,5 % de rendimiento), MS (ESI) m/z: 400,2 (M H)+.
28L. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,18-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una solución de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,18-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,035 g, 0,088 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió TFA (0,2 ml, 2,60 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, y cose evaporó con CH3CN. El residuo se neutralizó mediante la disolución en MeOH, el paso a través de un cartucho de NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, carga de 0,90 mmol), y el filtrado se concentró para dar (9E,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 57% de rendimiento) en forma de un vidrio transparente. MS (ESI) m/z: 300,5 (M H)+.
Producto intermedio 29
Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-16-fluoro-3,9-d¡met¡l-3,4,7-t âzat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000081_0001
29A. Preparación de N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)fen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo A N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,19 g, 0,552 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,070 g, 0,552 mmol), d¡(adamantan-1-¡l)(but¡l)fosf¡na (0,059 g, 0,166 mmol), ácido piválico (0,019 ml, 0,166 mmol), K2CO3 (0,229 g, 1,656 mmol) se añadió DMF (1,1 ml), y la mezcla se purgó con Ar. Se añadió Pd(OAc)2 (0,025 g, 0,110 mmol) y la reacción se calentó a 120 °C durante 18 h. La reacción se repartió entre agua (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,123 g, 57%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,23-8,17 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dt, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,76- 5,60 (m, 1H), 5,22-5,11 (m, 2H), 4,90 (s a, 1H), 4,78 (s a, 1H), 3,78-3,69 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 2H), 1,41 (s a, 9H).
29B. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo A N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,123 g, 0,315 mmol) disuelto en acetona (5 ml) / agua (1 ml), se enfrió a 0 °C, y se añadieron NH4O (0,084 g, 1,575 mmol) y Zn (0,206 g, 3,15 mmol). El baño de hielo se retiró. Después de 3 h, la reacción se filtró y el filtrado se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10% de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,105 g, 92%). m S (ESI) m/z: 361,08 (M H)+.
29C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il[fenil)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
A N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,105 g, 0,291 mmol) en EtOAc (0,58 ml) se añadió ácido (E)-2-metilbut-3-enoico (0,035 g, 0,350 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 0,3 ml de EtOAc. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron Base de Hunig (0,153 ml, 0,874 mmol) seguido de una solución de T3P® al 50% en EtOAc (0,347 ml, 0,583 mmol). Después de 4 h, la reacción se repartió con NaHCO3 sat. (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar el producto deseado (53,0 mg, 41 %) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 443,5 (M H)+.
29D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo
Una solución de N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,053 g, 0 ,120 mmol) en DCE desgasificado (10 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,041 g, 0,048 mmol). La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (27,0 mg, 54%) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 415,4 (M H)+.
29E. Preparación de (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Una solución de N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (0,027 g, 0,065 mmol) en EtOH (3 ml) se hidrogenó en presencia de PtO2 (5 mg) durante 6 h. Después de este tiempo, la reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró hasta dar N-[(9R,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo (19 mg). El grupo protector Boc se retiró mediante la disolución del material en 3 ml de 50 % de TFA / DCM. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en DCM y MeOH, y se filtró a través de un cartucho básico. La concentración del filtrado dio (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (19 mg, 92 %) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 317,4 (M H)+.
Producto intermedio 30
Preparación de (9E,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000083_0001
30A. Preparación de 1-(difluoromet¡l)-4-mtro-1H-pirazol
CS2CO3 (14,41 g, 44,2 mmol) se suspendió en una solución de 4-nitro-1H-pirazol (5,00 g, 44,2 mmol) y DMF (40 ml). Después de calentar a 120 °C durante 5 min, se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio sólido (13,48 g, 88 mmol) en 10 porciones iguales durante 20 min. La reacción se completó después de 10 min de calentamiento adicional. La mezcla se añadió a un embudo de decantación que contienen 100 ml de agua y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc dio 1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol (6,99 g, 42,9 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39-7,05 (t, J = 60 Hz, 1H).
30B. Preparación de (1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 500 ml lavado abundantemente con N2 se añadió (1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 23, (10 g, 35,4 mmol), 1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 30A, (6,34 g, 38,9 mmol) y dioxano (100 ml). La solución se burbujeó con N2 durante 5 min y se añadieron Pd(OAc)2 (0,40 g, 1,7 mmol), d¡(adamantan-1 -¡l)(but¡l)fosf¡na (1,27 g, 3,5 mmol), K2CO3 (14,7 g, 106 mmol) y PvOH (1,08 g, 10,61 mmol). La mezcla de reacción se burbujeó con N2 durante 5 min, se calentó entonces a 100 °C durante 3 h. Se añadió agua (200 ml). La mezcla de reacción se extrajo entonces con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc dio (1 -(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1 -il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,91 g, 31,5 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillento. MS (ESI) m/z: 410,4 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,80 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,27-6,91 (t, J = 58 Hz, 1H), 5,79-5,63 (m, 1H), 5,16-5,03 (m, 2H), 4,92 (d, J =5,9 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s a, 9H).
30C. Preparación de (1-(4-(4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se añadió una solución de (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (0,78 g, 1,90 mmol) en MeOH (12 ml) y una solución de NH4Cl (1,02 g, 19 mmol) en agua (3 ml). A la solución se añadió Fe (0,53 g, 9,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 h. Se añadió agua (50 ml). Después de enfriar a t. a., la mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se aclaró con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH dio (1-(4-(4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (0,585 g, 1,54 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 380,1 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,70 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28­ 6,97 (t, J = 58 Hz, 1H), 5,80-5,66 (m, 1H), 5,65-5,53 (m, 1H), 5,13-5,03 (m, 2H), 4,87 (s a, 1H), 3,22 (s a, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 9H).
30D. Preparación de ((S)-1-(4-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml de tres bocas lavado abundantemente con N2 se añadió una solución de (1-(4-(4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (5 g, 13,18 mmol) y EtOAc (50 ml). La solución se enfrió a -10 °C y se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico, tal como se prepara en el Producto intermedio 2, (1,72 g, 17,13 mmol), piridina (4,26 ml, 52,7 mmol) y T3P® (23,54 ml, 39,5 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar a t. a. y entonces agitar durante un periodo de 20 h. Se añadieron agua (30 ml) y EtOAc (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc dio ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (5,69 g, 12,33 mmol, 94% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 462,2 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,75 (dd, J =5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,32 (t, J = 59 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 5,78- 5,65 (m, 1H), 5,56-5,44 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 2H), 5,12 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,91 -4,82 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 1,48- 1,43 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
30E. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3.4.7.15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l lavado abundantemente con N2 se añadió una solución de (('Sj-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3- en-1-il)carbamato de ferc-butilo (3 g, 6.50 mmol) en EtOAc (1300 ml). La solución se roció con Ar durante 15 min. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (1,38 g, 1,63 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a t. a., el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para producir N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (2,13 g, 4,91 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESl) m/z: 434,4 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,27 (t, J = 58 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49-6,39 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,80 (s a, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,06- 1,93 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
30F. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
Pd/C (0,60 g, 0,570 mmol) se añadió a un matraz de hidrogenación de Parr de 250 ml que contienen una solución de N-[(9R, 10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3.4.7.15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (2,46 g, 5,68 mmol) en EtOH (100 ml). El matraz se purgó con N2 y se presurizó a 55 psi de H2 se dejó agitar durante 18 h. La reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró para producir N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (2,17 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESl) m/z: 436,3 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 58 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,62 (s a, 1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,77- 1,59 (m, 2H), 1,42- 1,28 (m, 9H), 1,15 (d, J =18,2 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Ejemplo 30G. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
HCl 4 N en dioxano (3,88 ml, 15,5 mmol) se añadió a una solución de N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (2,25 g, 5,2 mmol) en MeOH (10 ml). La reacción se dejó en agitación a t. a. durante 2 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió NH37 N en MeOH (13,3 ml, 93,0 mmol). Después de 5 min, la reacción se diluyó con CH2Ch (80 ml) y se filtró el sólido que se formó. El filtrado se concentró para producir (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (1,3 g, 3,88 mmol, 75% de rendimiento). MS (ESl) m/z: 336,3 [M H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,33 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,94 (t, J =58 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J =10,2, 5,1 Hz, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 1,90- 1,69 (m, 2H), 1,53- 1,36 (m, 2H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Producto intermedio 31
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, clorhidrato
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31A. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (2 g, 6,13 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,779 g, 6,13 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,659 g, 1,839 mmol), ácido piválico (0,213 ml, 1,839 mmol), K2CO3 (2,54 g, 18,39 mmol) se añadió DMF (9 ml). La mezcla se purgó con Ar durante 10 min y se añadió Pd(OAc)2 (0,275 g, 1,226 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 15 h. La reacción se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) y la solución se filtró a través de papel y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar (1-(3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil)but-3-en-1-il]carbamato de (S)-ferc-butilo (1,186 g, 3,18 mmol, 51,9% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. Ms (ESI) m/z: 371,1 (M-H)+.
31B. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A N-[(1S)-1-[3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,097 g, 0,260 mmol) en acetona (5 ml) / agua (1 ml), se enfrió a 0 °C, se añadió NH4Cl (0,070 g, 1,302 mmol) y Zn (0,170 g, 2,60 mmol). El baño de hielo se retiró. Después de 3 h, la reacción se filtró y el filtrado se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10% de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (76,6 mg, 86 %). MS (ESI) m/z: 343,2 (M H)+.
31C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
A N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,076 g, 0,222 mmol) en EtOAc (0,58 ml) se añadió ácido (E)-2-metilbut-3-enoico (0,027 g, 0,266 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 0,3 ml de EtOAc. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron. Después de 3 h, la reacción se repartió con NaHCO3 sat. (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (69 mg, 73%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 425,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,04 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,37 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,05 (s a, 1H), 5,96-5,85 (m, 1H), 5,69 (ddt, J =17,0, 10,1, 7,0 Hz, 1H), 5,21 -5,09 (m, 4H), 4,95 (s a, 1H), 4,77 (s a, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,07 (quin, J = 12 Hz, 1H), 2,61 - 2,48 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
31D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il[fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,069 g, 0,163 mmol) en dCe desgasificado (10 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,055 g, 0,065 mmol). La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase normal dos veces usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar el N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo deseado (33 mg, 51,2%) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 397,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,63 (ddd, J =15,1, 9,4, 5,6 Hz, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,89 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,93-3,86 (m, 3H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,53 -1,32 (m, 9H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
31E. Preparación de N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,089 g, 0,224 mmol) en EtOH (5 ml) se hidrogenó bajo una atmósfera de H2 a 55 psi durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón pequeño de CELITE® y se aclaró con EtOH / MeOH / DCM para dar N-[(9E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (89 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 399,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz CDCh) 87,53 -7,43 (m, 2H), 7,43- 7,36 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,90 (s a, 1H), 4,68 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,44 (s a, 1H), 1,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,85- 1,63 (m, 2H), 1,42 (s a, 9H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (s a, 1H).
31F. Preparación de clorhidrato de (9E,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000086_0001
N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7-tnazatnc¡do[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (88 mg, 0 ,221 mmol) se desprotegió con HCl 4 N en dioxano (3 ml) durante 5 h. La reacción se concentró para dar (70 mg, 95%) de clorhidrato de (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7-t^azatr¡ddo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 299,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 3H), 4,46 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 4,19 -4,07 (m, 3H), 3,45-3,26 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 1H), 2,21 -2,09 (m, 1H), 1,99- 1,86 (m, 2H), 1,58 (td, J =14,3, 8,3 Hz, 1H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94-0,82 (m, 1H).
Producto intermedio 32
Preparación de (9R, 13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000086_0002
32A. Preparación de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (2,5 g, 22,11 mmol) en THF (50 ml) se añadió NaH (0,973 g, 24,32 mmol) y la mezcla se agitó a t. a. durante 5 min. A esta suspensión se añadió entonces CH3I (1,382 ml, 22,11 mmol) y se agitó a t. a. durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 25 ml) y se lavó con salmuera (25 ml). La capa orgánica se concentró, seguido de una purificación usando cromatografía de fase normal para producir 1-metil-4-nitro-1H-pirazol en forma de un sólido de color blanco (1,9 g, 80% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
32B. Preparación de (1-(4-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)pmd¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo A un vial de presión lavado abundantemente con N2 se añadió (1-(4-dorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 23, (3,0 g, 10,61 mmol), 1 -metil-4-nitro-1H-pirazol (1,348 g, 10,61 mmol), d¡(adamant-1-¡l)(but¡l)fosf¡na (1,141 g, 3,18 mmol), PvOH (0,369 ml, 3,18 mmol), K2CO3 (4,40 g, 31,8 mmol) y DMF (21 ml). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min y se añadió Pd(OAc)2 (0,476 g, 2,122 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y se repartió entre LiCl acuoso al 10 % (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó entonces usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,2 g, 29 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 374,4 (M H)+. 32C. Preparación de (1-(4-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)pmd¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo Una solución de (1-(4-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,2 g, 3,21 mmol) en MeOH (10 ml) y AcOH (1 ml) se calentó a 40 °C. A la solución transparente anterior se añadió entonces lentamente Zn (0,420 g, 6,43 mmol) en 3 porciones (50 : 25 : 25 %) y se agitó a 40 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se controló por LCMS y una vez se había completado, la solución se enfrió a t. a., y se añadieron K2CO3 y 1 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, entonces se filtró a través de una capa de CELITE® y se concentró para producir el producto en bruto. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 sat. (15 ml). Las capas orgánicas se separaron y se secó sobre MgSO4 El producto en bruto se purificó usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-but¡lo (0,88 g, 76 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color pardo pál¡do. MS (ESI) m/z: 344,4 (M H)+.
32D. Preparac¡ón de ((S)-1-(4-(1-met¡l-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml de tres bocas lavado abundantemente con N2 se añad¡ó una soluc¡ón de (1-(4-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (620 mg, 1,805 mmol) y EtOAc (15 ml). La soluc¡ón se enfr¡ó a -10 °C y se añad¡eron ác¡do (R)-2-met¡lbut-3-eno¡co, tal como se prepara en el Producto ¡ntermed¡o 2, (271 mg, 2,71 mmol), p¡r¡d¡na (0,437 ml, 5,42 mmol) y T3P® (2,149 ml, 3,61 mmol). El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la soluc¡ón se dejó calentar a t. a. y entonces ag¡tar durante un per¡odo de 20 h. Se añad¡eron agua (15 ml) y EtOAc (15 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡n. La fase orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase normal eluyendo con un grad¡ente de hexanos / EtOAc d¡o ((S)-1-(4-(1-met¡l-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)- 1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,26 g, 34 % de rend¡m¡ento). MS (ESI) m/z: 426,5 [M H]+.
32E. Preparac¡ón de N-[(9R, 10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de terc-but¡lo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml lavado abundantemente con N2 se añad¡ó una soluc¡ón de ((S)-1-(4-(1-met¡l-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (266 mg, 0,625 mmol) en DCE (18 ml). La soluc¡ón se roc¡ó con Ar durante 15 m¡n. Se añad¡ó catal¡zador de Grubbs de 2a generac¡ón (213 mg, 0,250 mmol) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C en un m¡croondas durante 30 m¡n. Después de enfr¡ar a t. a., el d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal eluyendo con un grad¡ente de DCM / MeOH para produc¡r N-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (60 mg, 23% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. MS (ESI) m/z: 398,4 [M H]+.
32F. Preparac¡ón de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Pd/C (0,016 g, 0,015 mmol) se añad¡ó a un matraz de h¡drogenac¡ón de Parr de 100 ml que cont¡enen una soluc¡ón de N-[(9R, 10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (60 mg, 0,151 mmol) en EtOH (6 ml). El matraz se purgó con N2 y se presur¡zó a 55 ps¡ de H2 y se dejó ag¡tar durante 5 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de CELITE® y se concentró para produc¡r N-[(9R, 13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (48 mg, 76 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. MS (ESI) m/z: 400,5 [M H]+.
32G. Preparac¡ón de (9R, 13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una soluc¡ón de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (48 mg, 0,120 mmol) en DCM (2,5 ml) se añad¡ó TFA (0,6 ml, 7,79 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a t. a. durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró para dar (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona b¡s tr¡fluoroacetato (63 mg, 94 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color pardo que se d¡solv¡ó entonces en MeOH (1 ml) para dar una soluc¡ón transparente de color pardo. La soluc¡ón se añad¡ó a un cartucho de res¡na AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP preaclarado. La f¡ltrac¡ón por gravedad, eluyendo con MeOH, d¡o un f¡ltrado transparente de color l¡geramente amar¡llo. La concentrac¡ón proporc¡onó (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[1.2.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (25 mg, 93 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. MS (ESI) m/z: 300,4 [M H]+.
Producto ¡ntermed¡o 33
Preparac¡ón de (9R, 13S)-13-am¡no-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000088_0001
33A. Preparación de 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol
Se añadió DIAD (5,59 ml, 28,7 mmol) a una solución de 4-nitro-1H-pirazol (2,5 g, 22,11 mmol), CD3OD (0,898 ml, 22,11 mmol) y Ph3P (unido con resina) (8,84 g, 26,5 mmol) en t Hf (40 ml) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de dCm / MeOH para dar 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol (1,92 g, 14,76 mmol, 66,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 131,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,13 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). 33B. Preparación de N-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo A un vial para microondas grande se añadieron (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (2,61 g, 9,22 mmol), 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol (1,0 g, 7,69 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,413 g, 1,15 mmol), K2CO3 (3,19 g, 23,06 mmol), ácido piválico (0,268 ml, 2,306 mmol) y DMF (15,37 ml). La reacción se purgó con Ar durante 10 min, se añadió Pd(OAc)2 (0,173 g, 0,769 mmol), el vial se selló, y se agitó a 115 °C durante una noche. La reacción se repartió entonces entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar N-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (1,49 g, 3,96 mmol, 51,5 % de rendimiento) en forma de una espuma de color lavanda. MS (ESI) m/z: 377,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 5,78- 5,65 (m, 1H), 5,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 - 5,03 (m, 2H), 4,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
33C. Preparación de N-[(1 S)-1 -{4-[4-amino-1 -(2H3)metil-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo
N-[(1 S)-1 -(4-[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo (1,45 g, 3,85 mmol) se disolvió en acetona (15 ml) / agua (3 ml), se enfrió a 0 °C. NH4Cl (1,030 g, 19,26 mmol) y Zn (2,52 g, 38,5 mmol) se añadieron y el baño de hielo se retiró. Después de 1 h, la reacción se filtró y el filtrado se repartió con agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH cromatografía para dar N-[(1 S)-1 -{4-[4-amino-1 -(2H3)metil-1 H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (0,62 g, 46,5 %). MS (ESI) m/z: 347,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,67 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,21 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 5,79- 5,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,11 - 5,05 (m, 2H), 4,86 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
33D. Preparación de N-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-[(2 R)-2 -metilbut-3 -enamido]-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il} but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo
Ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (233 mg, 2,327 mmol), N-[(1 S)-1 -{4-[4-amino-1 -(2H3)metil-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3- en-1-il]carbamato de terc-butilo (620 mg, 1,79 mmol), piridina (0,433 ml, 5,37 mmol) en EtOAc (17,900 ml) se enfrió a -10 °C bajo una atmósfera de Ar. T3P® (50 % en peso en EtOAc) (2,13 ml, 3,58 mmol) se añadió gota a gota y entonces la mezcla de reacción se calentó de forma gradual hasta t. a. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con K2HPO41,5 M seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar N-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-[(2 R)-2 -metilbut-3 -enamido]-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (529 mg, 1,234 mmol, 69,0% de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 429,2 (M H)+.
33E. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo
Cinco viales para microondas grandes se cargaron en cantidades iguales con lo siguiente: N-[(1 S)-1 -(4-[1 -(2H3)metil-4- [(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (0,51 g, 1,190 mmol) en DCE desgasificado (90 ml) se irradió a 120 °C durante 30 min en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,404 g, 0,476 mmol). Las reacciones se combinaron, se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar N-[(9R,10E,13S)-3 -(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,124 g, 26,0 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 401,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,66 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (t, J =11,2 Hz, 1H), 4,82-4,63 (m, 2H), 3,12-2,93 (m, 2H), 1,93 (c, J =11,1 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
33F. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
PtO2 (6,80 mg, 0,030 mmol) se añadió a una solución en agitación de N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0 ,120 g, 0,300 mmol) en EtOH (10 ml). La suspensión se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi) durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,104 g, 86 %). MS (ESI) m/z: 403,2 (M H)+.
33G. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
4 M HCl en dioxano (1,62 ml) se añadió a una solución en agitación de N-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,100 g, 0,248 mmol) en MeOH (3 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y placed a alto vacío. La sal de clorhidrato se convirtió en base libre mediante la disolución en MeOH, se pasó a través de un cartucho de NaHCO3 unido con resina (StratoSpheres SPE; 500 mg, carga de 0,90 mmol) y el filtrado se concentró para dar (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona. MS (ESI) m/z: 303,4 (M H)+.
Producto intermedio 34
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000089_0001
(9R, 13S)-13-Amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona se preparó de una forma similar a la del (9R,13S)-13-amino-3-c(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, tal como se describe en el Producto intermedio 33, sustituyendo (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo, que se describe en el Producto intermedio 23, con (1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo, que se describe en el Producto intermedio 27. MS (ESI) m/z: 303,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 2,72 (td, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 2,06- 1,94 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,41 -1,26 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 - 0,53 (m, 1H).
Producto intermedio 35
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000090_0001
35A. Preparación de N-[(1S)-1-{3-[1-(d¡fluoromet¡l)-4-mtro-1H-p¡razol-5-¡l]feml}but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A una solución de (1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (4,0 g, 12,29 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 24, en DMF (40,9 ml), se añadió 1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol (2,20 g, 13,49 mmol), d¡(adamantan-1-¡l)(but¡l)fosf¡na (0,659 g, 1,839 mmol), K2CO3 (5,08 g, 36,8 mmol) y ácido piválico (0,427 ml, 3,68 mmol). La solución resultante se purgó con Ar durante 10min. Se añadió Pd(OAc)2 (0,275 g, 1,226 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a t. a., se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de heptano / EtOAc para dar N-[(1 S)-1 -{3-[1-(difluorometil)-4-nitro-1 W-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (4,0 g, 80,0 %). MS (ESI) m/z: 407 (M-H)+.
35B. Preparación de N-[(1S)-1-{3-[4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo N-[(1S)-1-{3-[1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (4,0 g, 9,79 mmol) se disolvió en acetona (100 ml) / H2O (24 ml) y entonces se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió NH4O (2,62 g, 49,0 mmol) y Zn (6,40 g, 98 mmol) y el baño de hielo se retiró. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar de N-[(1S)-1-(3-[4-amino-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (3,33 g, 8,80 mmol, 90%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 379,2 (M H)+.
35C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-[1-(d¡fluoromet¡l)-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l} but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[(1S)-1-{3-[4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (3,3 g, 8,72 mmol) en EtOAc (20 ml) a 0 °C se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (1,048 g, 10,46 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en EtOAc (10 ml), piridina (2,116 ml, 26,2 mmol) y T3P®/50 % de EtOAc (10,38 ml, 17,44 mmol). Después de 4 h, la reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de K2HPO4, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar N-[(1S)-1-(3-[1-(d¡fluoromet¡l)-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l} but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (3,10 g, 6,73 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 461,2 (M H)+.
35D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7-t âzat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[(1S)-1-{3-[1-(d¡fluoromet¡l)-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (3,0 g, 6,51 mmol) en DCM desgasificado (800 ml), se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (2,212 g, 2,61 mmol) y la reacción se calentó a 40 °C. Después de agitar durante una noche, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar N-[(9R,10E,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7-t âzat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (1,8 g, 63,9 %). MS (ESI) m/z: 433,2 (M H)+.
35E. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7-t âzat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[(9R,10E,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7-t âzat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (1,3 g, 3,01 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió PtO2 (0,102 g, 0,451 mmol) y la reacción se hidrogenó a 55 psi durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(9E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,973 g, 74,5%). MS (ESI) m/z: 435,2 (M H)+.
35F. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una soluc¡ón de N-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,973 g, 2,239 mmol) en DCM (50 ml) se añad¡ó TFA (5,18 ml, 67,2 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad. El res¡duo se repart¡ó entre NaHCO3 sat. y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para dar (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,619 g, 83 %). MS (ESI) m/z: 335 (M H)+.
Producto ¡ntermed¡o 36
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-am¡no-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000091_0001
36A. Preparac¡ón de N-[(1 S)-1 -{3 -[1 -(2H3)met¡l-4-n¡tro-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo A una soluc¡ón de N-[(1S)-1-(3-bromofen¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (3,8 g, 11,65 mmol) en DMF (35 ml), se añad¡ó 1 -(2H3)met¡l-4-n¡tro-1 H-p¡razol (1,667 g, 12,81 mmol), d¡(adamantan-1-¡l)(but¡l)fosf¡na (0,626 g, 1,747 mmol), K2CO3 (4,83 g, 34,9 mmol) y ác¡do p¡vál¡co (0,406 ml, 3,49 mmol). La reacc¡ón se purgó con Ar y se añad¡ó Pd(OAc)2 (0,262 g, 1,165 mmol). La reacc¡ón se calentó a 115 °C. Después de 4 h, la reacc¡ón se d¡luyó con 1 : 1 de EtOAc / agua (50 ml) y se f¡ltró a través de papel para ret¡rar los sól¡dos de Pd. El f¡ltrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal dos veces usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1 S)-1 -(3-[1 -(2H3)met¡l-4-n¡tro-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l]but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo (1,89 g, 43,2 %) en forma de un ace¡te de color pardo. MS (ESI) m/z: 374,4 (M-H)+.
36B. Preparac¡ón de N-[(1 S)-1 -(3 -[4-am¡no-1 -(2H3)met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo A una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de N-[(1 S)-1 -{3 -[1 -(2H3)met¡l-4-n¡tro-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo (1,89 g, 5,03 mmol), se d¡solv¡ó en acetona (40 ml) / agua (12 ml) se añad¡ó NH4Cl (1,346 g, 25,2 mmol) y Zn (3,29 g, 50,3 mmol). El baño de h¡elo se ret¡ró y la soluc¡ón se dejó calentar a t. a. Después de 3 h, la reacc¡ón se f¡ltró a través de papel y el f¡ltrado se repart¡ó entre agua (20 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc y entonces DCM /0 -10% de MeOH como eluyentes para dar N-[(1 S)-1 -{3 -[4-am¡no-1 -(2H3)met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,84 g, 48,3 %) en forma de una espuma de color pardo claro. MS (ESI) m/z: 346,5 (M H)+.
36C. Preparac¡ón de N-[(1 S)-1 -{3 -[1 -(2H3)met¡l-4-[(2 R)-2 -met¡lbut-3-enam¡do]-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo
A N-[(1 S)-1 -(3-[4-am¡no-1 -(2H3)met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,7 g, 2,026 mmol) en EtOAc (6 ml) se añad¡ó ác¡do (R)-2-met¡lbut-3-eno¡co (0,26 g, 2,63 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 2, en 1 ml de EtOAc. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡eron p¡r¡d¡na (0,49 ml, 6,08 mmol) segu¡do de una soluc¡ón de T3P® al 50 % en EtOAc (2,41 ml, 4,05 mmol). Después de 1 h, la reacc¡ón se repart¡ó con NaHCO3 sat. (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-[1-(2H3)met¡l-4-[(2 R)-2 -met¡lbut-3-enam¡do]-1 H-p¡razol-5-¡l]fen¡l} but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,69 g, 81 %) en forma de un ace¡te de color rosa. MS (ESI) m/z: 428,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,07 - 7,93 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,28-7,09 (m, 3H), 5,89 (ddd, J =17,4, 9,9, 7,9 Hz, 1H), 5,76-5,60 (m, 1H), 5,25-5,11 (m, 4H), 5,07 (d, J =7,0 Hz, 1H), 4,77 (s a, 1H), 3,08 (qu¡n, J = 7,2 Hz, 1H), 2,62-2,47 (m, 2H), 1,41 (s a, 9H), 1,30 (s, 3H).
36D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-8-oxo-3 ,4 ,7 -tnazatncido[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de DCM desgasificado (200 ml) de N-[(1 S)-1 -{3-[1 -(2H3)met¡l-4-[(2 R)-2 -metilbut-3 -enam¡do]-1 H-pirazol-5-il]fen¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,699 g, 1,635 mmol) se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,555 g, 0,654 mmol) y la solución resultante se calentó a 40 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10% de MeOH como eluyentes para dar N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-8-oxo-3 ,4 ,7 -tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,511 g, 78%) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 400,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,66 (ddd, J =15,2, 9,3, 5,6 Hz, 1H), 5,20-5,06 (m, 1H), 4,94 (dd, J =15,3, 8,5 Hz, 1H), 4,78-4,66 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,43 (s a, 9H), 1,25-1,19 (m, 3H).
36E. Preparación de N-[(9E,13S)-3-(2H3)metil-9-met¡l-8-oxo-3 ,4 ,7 -tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de EtOH (20 ml) de N-[(9E,10E,13S)-3-(2Ha)met¡l-9-metil-8-oxo-3,4,7-triazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,40 g, 1,001 mmol) se añadió PtO2 (0,023 g, 0,100 mmol). El recipiente de reacción se purgó con H2 y la mezcla de reacción se hidrogenó entonces a 55 psi. Después de 1,5 ha presión, la mezcla de reacción se dejó asentar entonces durante una noche bajo una atmósfera de N2. La reacción se filtró entonces a través de CELITE® aclarando con DCM y EtOH. El filtrado se concentró para dar N-[(9E,13S)-3-(2Ha)metil9-metil- 8-oxo-3,4,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,38 g, 95%) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 402,5 (M H)+.
36F. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3 ,4 ,7 -tr¡azatric¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000092_0001
A una solución de dioxano (2 ml) y MeOH (2 ml) de N-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3 ,4 ,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,38 g, 0,946 mmol) se añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de 4 h, la reacción se concentró hasta casi sequedad. El residuo seco se disolvió en MeOH / DCM y se filtró a través de un cartucho básico de 500 mg y el filtrado se concentró para dar (9R,13S)-13-am¡no-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3 ,4 ,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1 (18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -pentaen-8-ona (0,28 g, 98 %) en forma de un sólido de color gris. MS (ESl) m/z: 302,5 (M H)+.
Producto intermedio 37
Preparación de (9E,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000092_0002
37A. Preparación de (1-(2-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo
A un vial para microondas grande se añadió (1-(2-bromopirid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,5 g, 4,58 mmol), que se prepara tal como se describe para el Producto intermedio 27, 1-(difluorometil)-4-n¡tro-1H-p¡razol (0,822 g, 5,04 mmol), que se prepara tal como se describe para el Producto intermedio 30A, DMF (15,3 ml), di(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,247 g, 0,688 mmol), K2CO3 (1,901 g, 13,75 mmol) y ácido piválico (0,160 ml, I , 375 mmol). La mezcla se purgó con Ar durante 15 min. Se añadió Pd(OAc)2 (0,103 g, 0,458 mmol), el vial se selló y se agitó a 115 °C. Después de 4h, la reacción se interrumpió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (1-(2-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (973 mg, 52 %) en forma de un sólido de color naranja. MS (ESI) m/z: 410.1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 88,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,63- 7,48 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 5,69 (ddt, J =17,0, 10,1, 7,0 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
37B. Preparación de (1-(2-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo
(1-(2-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,974 g, 2,379 mmol) se disolvió en acetona (15 ml) / agua (3 ml), se enfrió a 0 °C, y se añadieron NH4Cl (0,636 g, I I , 90 mmol) y Zn (1,555 g, 23,79 mmol). Después de agitar durante una noche a t. a., la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró. El residuo se repartió con agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO4). El producto se llevó tal cual. MS (ESI) m/z: 380,1 (M H)+.
37C. Preparación de ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución en agitación de (1-(2-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,900 g, 2,372 mmol) en EtOAc (7,91 ml) a 0 °C, se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,309 g, 3,08 mmol) en EtOAc (0,50 ml) T3P® / 50% de EtOAc (2,82 ml, 4,74 mmol) y piridina (0,576 ml, 7,12 mmol). Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (680 mg, 62,1 %) en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 462,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3-d) 8 10,74 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,42 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,00 (ddd, J = 17,3, 10,1, 8,1 Hz, 1H), 5,72-5,62 (m, 1H), 5,36-5,31 (m, 2H), 5,21 -5,15 (m, 2H), 3,22 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 12H).
37D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo
3 viales para microondas grandes recibieron porciones iguales de lo siguiente: ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (0,680 g, 1,473 mmol) en DCE desgasificado (61,4 ml) en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,500 g, 0,589 mmol) se irradió a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3.4.7.17- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo (158 mg, 24,7 %) en forma de una película de color pardo. MS (ESI) m/z: 434,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3-d) 8 8,69 (d, J =5,0 Hz, 1H), 8,05-7,89 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s a, 1H), 5,73 (ddd, J =15,2, 9,7, 5,1 Hz, 1H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,73 (d, J =12,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,46 (s a, 9H), 1,30­ 1,24 (m, 4H).
37E. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo
PtO2 (8,28 mg, 0,036 mmol) se añadió a una solución de N-[(9E,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo (0,158 g, 0,365 mmol) en EtOH (10 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi). Después de 3 h, el catalizador se filtró a través de una capa de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(9E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3.4.7.17- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo. MS (ESI) m/z: 436.1 (M H)+.
37F. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de terc-butilo (0,159 g, 0,365 mmol) se disolvió en MeOH (0,50 ml) y se trató con 4 M HCl en dioxano (1,83 ml, 7,30 mmol). Después de agitar durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. La sal de HCl de amina se convirtió en base libre mediante la disolución en MeOH y al pasar a través de 2 cartuchos de NaHCO3 consecutivos. El filtrado se concentró (9E,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,085 g, 69%). MS (ESI) m/z: 336,1 (M H)+. Producto intermedio 38
Preparación de (10R, 14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatridclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona.
Figure imgf000094_0001
38A. Preparación de ácido {3-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]fenil[borónico
A una solución de N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 24, (2,36 g, 7,23 mmol) en dioxano (50 ml), se añadió 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,798 g, 7,96 mmol) y KOAc (2,130 g, 21,70 mmol). La mezcla se purgó con Ar y se añadió producto de adición de PdCh(dppf) - CH2Ch (0,295 g, 0,362 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h, entonces se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se absorbió sobre CELITE® y se cargó en un cartucho de fase inversa de 100 g que se eluyó con un gradiente de 25 min de 10-100 % de Disolvente B (Disolvente A: 90 % de H2O- 10 % de MeCN - 0,05 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeCN -10 % de H2O - 0,05 % de TFA) para dar ácido {3-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]fenil}borónico en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 292,08 (M H)+.
38B. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(3-aminopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo
Ácido (3-[(1S)-1-{[(terc-Butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]fenil}borónico (0,36 g, 1,236 mmol), 2-bromopiridin-3-amina (0,214 g, 1,236 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (3,09 ml, 6,18 mmol) se añadieron a dioxano (8 ml) y se purgó con una corriente de Ar durante 10 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,143 g, 0,124 mmol) y la mezcla de reacción se irradió en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de una columna de 40 g de Isco eluyendo con DCM / 0 -10 % de MeOH para dar una espuma de color castaño (0,352 g (84 %). La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(3-aminopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (0,352 g, 84%) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 340,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 68,13 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 5,82 - 5,57 (m, 1H), 5,23 - 5,02 (m, 1H), 4,91 (s a, 1H), 4,80 (s a, 1H), 3,82 (s a, 2H), 2,81 -2,41 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 9H).
38C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo A una solución de EtOAc (6 ml) enfriada (0 °C) de N-[(1S)-1-[3-(3-minopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (0,334 g, 1,03 mmol) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,135 g, 1,348 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 1 ml de EtOAc, piridina (0,252 ml, 3,11 mmol) y la adición gota a gota de una solución de EtOAc al 50 % de T3P® (1,235 ml, 2,074 mmol). Después de 1 h, la reacción se repartió entre NaHCO3 sat. (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il[fenil)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (0,334 g, 76 %) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 428,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 68,71 (dd, J =8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 5,84 - 5,62 (m, 2H), 5,16-5,02 (m, 4H), 4,92 (s a, 1H), 4,80 (s a, 1H), 3,04 (quin, J = 7,3 Hz, 1H), 2,62-2,48 (m, 2H), 1,51 -1,35 (m, 9H), 1,32- 1,25 (m, 3H).
38D. Preparación de N-[(10R, 11 E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatridclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato trifluoroacetato de terc-butilo
A una solución de DCE desgasificado (20 ml) de N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-¡l]carbamato de terc-butilo (0,15 g, 0,356 mmol) se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,121 g, 0,142 mmol) y la solución resultante se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal, entonces HPLC preparativa de fase inversa (columna de 30 x 100 mm FENOMENEX® Luna Axia C18 5|j, gradiente de 8 min; Disolvente A: 30 % de MeOH-70% de H2O - 0 ,1 % de TFA; Disolvente B: 90% de MeOH-10% de H2O - 0 ,1 % de TFA) para dar N-[(10R,11 E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato trifluoroacetato de ferc-butilo (71 mg, 39 %) en forma de un residuo transparente. MS (ESI) m/z: 394,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99- 7,89 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 1H), 5,84-5,67 (m, 1H), 4,67-4,53 (m, 1H), 4,53-4,38 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,04 (c, J =11,4 Hz, 1H), 1,46 (s a, 9H), 1,18-1,09 (m, 3H).
38E. Preparación de N-[(10R, 14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de EtOH (5 ml) de N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,37 g, 0,940 mmol) (la base libre se preparó como en el Ejemplo 38D) se añadió PtO2 (21 mg) y la mezcla de reacción se purgó con H2 y se hidrogenó a 20-30 psi durante 4 h. La reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,37 g, 99%) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 396,3 (M H)+.
38F. Preparación de (10R, 14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
N-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2 (7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,18 g, 0,455 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (2 ml) y MeOH (2 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM / MeOH y se convirtió en base libre mediante el paso a través de un cartucho básico de 500 mg (2 x). La concentración del filtrado dio (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,11 g, 49%) en forma de una película de color pardo oscuro. MS (ESI) m/z: 296,3 (M H)+.
Producto intermedio 39
Preparación de (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000095_0001
39A. Preparación de (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo
A una solución de trifluoroacetato de ácido (S)-(2-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il}borónico (0,60 g, 1,477 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió 2-bromopiridin-3-amina (0,256 g, 1,477 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (3,69 ml, 7,39 mmol). La mezcla de reacción se purgó con una corriente de Ar durante 10 min. Pd(PPh3)4 (0,171 g, 0,148 mmol) se añadió y la mezcla se irradió a 120 °C durante 30 min. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (0,500 g, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. m S (ESI) m/z: 341,1 (M H)+.
39B. Preparación de ((S)-1-(3-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'-bipiridin]-2'- il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo Una solución de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,191 g, 1,909 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (0,500 g, 1,469 mmol) y piridina (0,356 ml, 4,41 mmol) en EtOAc (14,69 ml) se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de Ar seguido de la adición de T3P® (50 % en peso en EtOAc) (1,75 ml, 2,94 mmol), entonces la mezcla de reacción se calentó de forma gradual hasta t. a. Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con K2HPO4 1,5 M seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó entonces por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar ((S)-1-(3-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (0,458 g, 73,8 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 423,2 (M H)+.
39C. Preparación de N-[(10E, 11 E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,l1,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo, 6/s-trifluoroacetato
((S)-1-(3-((E)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,237 mmol) en DCE desgasificado (14,79 ml) en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,080 g, 0,095 mmol) se irradió a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo, 6/s-trifluoroacetato (39 mg, 26,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 395,2 (M H)+.
39D. Preparación de N-[(10E, 14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
PtO2 (2,245 mg, 9,89 pmol) se añadió a una solución en agitación de N-[(10E,11E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo, 6/s-trifluoroacetato (0,039 g, 0,099 mmol) en EtOH (10 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi). Después de 4 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(10E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z: 397,2 (M H)+.
39E. Preparación de (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
TFA (0,15 ml, 1,967 mmol) se añadió a una solución de N-[(10E,14S)-10-metil-9-oxo-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,039 g, 0,098 mmol) en DCM (2,0 ml). Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, y placed a alto vacío durante 12 h. El residuo se hizo neutro mediante la disolución en MeOH, el paso a través de un cartucho de NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, carga de 0,90 mmol), y la concentración del filtrado para dar (10E,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona. MS (ESI) m/z: 297,5 (M H)+.
Producto intermedio 40
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroxietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000096_0001
40A. Preparación de 1-(2-(ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-nitro-1 H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (4,0 g, 35,4 mmol) en DMF (50 ml) se añadió Cs2CO3 (12,68 g, 38,9 mmol) y (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (8,35 ml, 38,9 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 25 ml) y se lavó con solución al 10 % de LiCl (25 ml). La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó usando cromatografía de fase normal para producir 1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-nitro-1 H-pirazol en forma de un sólido de color blanco (8,6 g, 85% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 272,4 (M H)+.
40B. Preparación de (1-(4-(1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-nitro-1 H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo
A un vial de presión lavado abundantemente con N2 se añadió (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 23, (3,0 g, 10,61 mmol), 1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-nitro-1 H-pirazol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 40A, (2,88 g, 10,61 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfina (0,571 g, 1,59 mmol), PvOH (0,369 ml, 3,18 mmol), K2CO3 (4,40 g, 31,8 mmol) y Dm F (20 ml). El vial se purgó con N2 durante 5 min y se añadió Pd(OAc)2 (0,238 g, 1,061 mmol). La mezcla de reacción se purgó brevemente de nuevo con N2. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a t. a. y se repartió entre LiCl acuoso al 10 % (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi}etil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,4 g, 25 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 518,3 (M H)+.
40C. Preparación de (1-(4-(4-amino-1 -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi) etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una solución de (1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (2,4 g, 4,64 mmol) en MeOH (25 ml) y CH3CO0 H (2,5 ml) se calentó a 40 °C. A la solución transparente resultante se añadió entonces lentamente Zn (0,606 g, 9,27 mmol, en 3 porciones (50 : 25 : 25 %)) y la reacción se agitó a 40 °C durante 5 min. Se añadió Zn adicional a la reacción. La mezcla de reacción se controló por LCMS y una vez se había completado, a la mezcla de reacción enfriada se añadió entonces 2,5 g de K2CO3 (1 g para 1 ml de AcOH) y 2,5 ml de agua. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró entonces sobre una capa de CELlTE® y se concentró para producir el producto en bruto. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía de fase normal para producir (1-(4-(4-amino-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi}etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,9 g, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo pálido. MS (ESI) m/z: 488,6 (M H)+.
40D. Preparación de ((S)-1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil}oxi}etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml de tres bocas lavado abundantemente con N2 se añadió (1-(4-(4-amino-1-(2-((terc-butildimetilsilil}oxi}etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,9 g, 3,90 mmol) y EtOAc (25 ml). La solución se enfrió a -10 °C y se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico, tal como se prepara en el Producto intermedio 2, (390 mg, 3,90 mmol), piridina (0,630 ml, 7,79 mmol) y T3P® (3,48 ml, 5,84 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar a t. a. y después se agitó durante 20 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc dio ((S)-1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi) etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato (0,68 g, 28 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 570,1 [M H]+.
40E. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml lavado abundantemente con N2 se añadió una solución de ((S)-1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (680 mg, 1,193 mmol) en EtOAc (56 ml). La solución se roció con Ar durante 15 min. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (253 mg, 0,298 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante una noche. Después de enfriar a t. a., el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para producir N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo (400 mg, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 542,6 [M H]+.
40F. Preparación de N-[(9R, 13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo
Pd/C (0,078 g, 0,074 mmol) se añadió a un matraz de hidrogenación de Parr de 250 ml que contienen una solución de N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo (400 mg, 0,738 mmol) en EtOH (20 ml). El matraz se purgó con N2 y se presurizó a 55 psi de H2 y se dejó agitar durante 4 h. La reacción se filtró a través de una capa de CELITE® y se concentró para producir N-f(9R,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo (375 mg, 92% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 544,6 [M H]+.
40G. (9R,13S)-13-Amino-3-(2-hidroxietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una solución de N-[(9R,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo (375 mg, 0,690 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 1 h.
Después, la mezcla de reacción se concentró para dar (9R,13S)-13-am¡no-3-(2-h¡drox¡etil)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, 6/s-clorhidrato (220 mg, 96% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se disolvió entonces en MeOH (4 ml) para dar una solución transparente de color amarillo pálido. La solución se añadió a un cartucho de resina AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP preaclarado. La filtración por gravedad, eluyendo con MeOH, dio un filtrado transparente de color ligeramente amarillo. La concentración proporcionó ^ R ^ S ^ ^ -a m in o ^ -^ -h id ro x ie t il^ -m e til^ ^ J ,^ -tetraazatnciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (170 mg, 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 330,5 [M H]+.
Producto intermedio 41
Preparación de ^R ^S ^^ -a m in o -^ -flu o ro ^^ -d im e til^ ^ J -tn a z a tn c ic lo ^ ^ .l.O ^ J o c ta d e c a - l^ )^ ^ )^ ,^ ,^ -pentaen-8-ona
Figure imgf000098_0001
41A. Preparación de N-KIS^I-^-fluoro^l-metiM-mtro-IH-pirazol^-ilfenilJbuM-en-l-ilJcarbamato de tere-butilo A una solución de DMF (1 ml) de N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil}but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,19 g, 0,552 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 25, se añadió 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,070 g, 0,552 mmol), d^adamantan-l-ilXbutilfosfina (0,059 g, 0,166 mmol), ácido piválico (0,019 ml, 0,166 mmol), K2CO3 (0,229 g, 1,656 mmol) y Pd(OAc)2 (0,025 g, 0,110 mmol). La mezcla de reacción se purgó con Ar, y se calentó a 120 °C. Después de 18 h, la reacción se repartió entre agua (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal y se eluyó con hexanos y EtOAc para dar N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)fen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de terebutilo en forma de un aceite de color amarillo (0,123 g, 57 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 68,23 - 8,17 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dt, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,76-5,60 (m, 1H), 5,22-5,11 (m, 2H), 4,90 (s a, 1H), 4,78 (s a, 1H), 3,78-3,69 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 2H), 1,41 (s a, 9H).
41B. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluorofen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de tere-butilo N-[(1S)-1-[3-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluorofen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de tere-butilo (0,123 g, 0,315 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) / agua (1 ml), se enfrió a 0 °C, y se añadieron NH4Cl (0,084 g, 1,575 mmol) y Zn (0,206 g, 3,15 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a t. a. Después de 3 h, la reacción se filtró y se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal y se eluyó con hexanos y EtOAc para dar N-[(1S)-1-[3-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluorofen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de tere-butilo (0,105 g, 92%). MS (ESI) m/z: 361,08 (M H)+.
41C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l[fen¡l)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
A N-[(1S)-1-[3-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluorofen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de tere-butilo (0,105 g, 0,291 mmol) se añadió EtOAc (0,6 ml), ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,035 g, 0,350 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 0,3 ml de EtOAc. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadieron una solución de EtOAc al 50 % de T3P® (0,347 ml, 0,583 mmol) y Base de Hunig (0,153 ml, 0,874 mmol). Después de 4 h, la reacción se repartió entre NaHCO3 sat. (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal y se eluyó con hexanos y EtOAc para dar N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l}fen¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de tere-butilo en forma de una espuma de color amarillo (53 mg, 41 %). MS (ESI) m/z: 443,5 (M H)+.
41D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7-t^azat^c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo
A una solución de DCE desgasificado (10 ml) de N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,053 g, 0,120 mmol) se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,041 g, 0,048 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase normal eluyendo con hexanos y EtOAc para dar N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro- 3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color oscuro (27 mg, 54%). MS (ESI) m/z: 415,4 (M H)+.
41E. Preparación de (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000099_0001
A una solución de EtOH (3 ml) de N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,027 g, 0,065 mmol) se añadió PtO2 (5 mg). La mezcla de reacción se purgó con H2 y se hidrogenó entonces a 55 psi. Después de 6 h, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró para dar 19 mg de un sólido de color oscuro MS (ESI) m/z: 417,08 (M H)+. El residuo sólido de color oscuro se disolvió en 50 % de TFA / DCM (3 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM / MeOH, se pasó a través de un cartucho básico y se concentró para dar (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona un sólido de color oscuro (19 mg, 92 %). MS (ESI) m/z: 317,4 (M H)+.
Producto intermedio 42
Preparación de (9R, 13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000099_0002
42A. Preparación de N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A un vial para microondas grande se añadió N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (1,0 g, 3,06 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 27, 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,427 g, 3,36 mmol), dioxano (10 ml), di(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,164 g, 0,458 mmol), K2CO3 (1,267 g, 9,17 mmol) y ácido piválico (0,106 ml, 0,917 mmol). La reacción se purgó con Ar. Se añadió Pd(OAc)2 (0,069 g, 0,306 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C. Después de 4 h, el calentamiento se detuvo y la reacción se agitó a t. a. durante 72 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando heptanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,62 g, 54 %) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI) m/z: 374,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,73 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,28-8,15 (m, 1H), 7,66­ 7,54 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 5,76 - 5,63 (m, 1H), 5,26 - 5,16 (m, 2H), 4,99 (s a, 1H), 4,83 (s a, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 3H), 2,66 - 2,46 (m, 2H), 1,45 (s a, 9H).
42B. Preparación de N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A una solución de acetona (40 ml) / agua (12 ml) enfriada (0 °C) de N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,62 g, 1,660 mmol) se añadió NH4Cl (0,444 g, 8,30 mmol) y Zn (1,086 g, 16,60 mmol). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó 18 h. La reacción se filtró a través de papel y se repartió con agua (20 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,46 g, 60%). MS (ESI) m/z: 344,5 (M H)+.
42C. Preparación de N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
A N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,6 g, 1,747 mmol) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,189 g, 1,893 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en EtOAc (5,8 ml), se enfrió a 0 °C. Se añadieron piridina (0. 0,424 ml, 5,24 mmol) y una solución de EtOAc al 50 % de T3P® (2,080 ml, 3,49 mmol). Después de 24 h, la reacción se repartió entre NaHCO3 sat. (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,35 g, 47%). MS (ESI) m/z: 426,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 10,23 (s a, 1H), 8,70 - 8,56 (m, 1H), 8,35 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,25 -7,14 (m, 1H), 6,03 (ddd, J =17,2, 10,2, 8,0 Hz, 1H), 5,39-5,17 (m, 3H), 5,03-4,63 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 3H), 3,22 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,66 - 2,49 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 9H), 1,42 - 1,37 (m, 3H), 1,06 -0,93 (m, 1H).
42D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo
A una solución de DCE desgasificado (20 ml) de N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)- 2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il} piridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0,160 g, 0,376 mmol) se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,096 g, 0,113 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y MeOH como eluyentes para dar el producto deseado (29 mg, 19 %) en forma de una película de color verde. MS (ESI) m/z: 398,3 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82-5,71 (m, 1H), 5,19-5,09 (m, 2H), 4,75 (s a, 1H), 4,15-4,09 (m, 3H), 3,19 -3,10 (m, 1H), 2,67 (s a, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,54- 1,39 (m, 9H), 1,34- 1,28 (m, 3H).
42E. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000100_0001
A una solución de EtOH (3 ml) de W-[(9R,10£,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (29 mg, 0,073 mmol) se añadió PtO2 (4 mg). La mezcla de reacción se purgó con H2, entonces se hidrogenó a 55 psi. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de 0,45 pM y se concentró para dar un sólido de color oscuro (MS (ESI) m/z: 400,3 (M H)+). El residuo sólido de color oscuro se disolvió en HCl 4 N en dioxano (1 ml) y MeOH (1 ml). Después de 3 h, la mezcla se concentró y la sal de HCl resultante se disolvió en DCM / MeOH y se pasó a través de un cartucho básico para dar (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona en forma de un sólido de color oscuro (21 mg, 96 %). MS (ESI) m/z: 300,2 (M H)+.
Producto intermedio 43
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000101_0001
43A. Preparación de (1-(5-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo
A un v¡al para m¡croondas grande se añad¡ó (1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (1,0 g, 3,06 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 26, 1-(difluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-pirazol (0,548 g, 3,36 mmol), DMF (10,19 ml), di(adamantan-1-il)(but¡l)fosf¡na (0,164 g, 0,458 mmol), K2CO3 (1,267 g, 9,17 mmol) y ácido piválico (0,106 ml, 0,917 mmol). La mezcla de reacción se purgó con Ar. Después de 10 min, se añadió Pd(OAc)2 (0,069 g, 0,306 mmol), el recipiente se selló, y se agitó a 115 °C. Después de 4 h, la reacción se interrumpió con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de heptano / EtOAc para dar (1-(5-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,25 g, 100 %). MS (ESI) m/z: 410,2 (M H)+.
43B. Preparación de (1-(5-(4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo
(1-(5-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-3-¡l}but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (1,27 g, 3,10 mmol) se disolvió en acetona (15 ml) / agua (3 ml), se enfrió a 0 °C, y se añadieron NH4Cl (0,830 g, 15,51 mmol) y Zn (2,028 g, 31,0 mmol). El baño de hielo se retiró. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se repartió con agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar (1-(5-(4-amino-1-(difluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (0,720 g, 61,2 % de rendimiento) en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 380 (M H)+.
43C. Preparación de ((S)-1-(5-(1-(d¡fluoromet¡l)-4-((R)-2-met¡lbut-3-enamido)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
Una solución de (1-(5-(4-am¡no-1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (0,720 g, 1,898 mmol) en EtOAc (20 ml) se enfrió a 0 °C y se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,228 g, 2,277 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en EtOAc (10 ml), piridina (0,460 ml, 5,69 mmol) y T3P® (50 % en peso en EtOAc) (2,259 ml, 3,80 mmol). Después de 6 h, la reacción se repartió con K2PO41,5 M (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por normal cromatografía eluyendo con un gradiente de hexanos / EtOAc para dar ((S)-1-(5-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de terc-butilo (0,386 g, 44,1 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. Ms (ESI) m/z: 462,2 (M H)+.
43D. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3.4.7.16-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo se añadió ((S)-1-(5-(1-(difluoromet¡l)-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de terc-butilo (0,190 g, 0,412 mmol), pTsOH (0,086 g, 0,453 mmol) y DCE desgasificado (103 ml). La solución transparente de color amarillo se calentó a 40 °C y se desgasificó con Ar durante 1 h. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,140 g, 0,165 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante una noche. Se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación adicional (0,2 equiv.) y continuó la agitación. Después de agitar durante un total de 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a t. a., se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar N-[(9E,10E,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-metil-8-oxo-3.4.7.16-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de terc-butilo (0,020 g, 11,2%) en forma de un aceite de color pardo. m S (ESI) m/z: 434,3 (M H)+.
43E. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,16-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo
A una solución de EtOH (3 ml) de N-[(9R,10E,13S)-3-(d¡fluorometil)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,16-tetraazatricido[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,1o,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,020, 0,046 mmol) se añadió PtO2 (1,048 mg, 4,61 pmol) y la reacción se purgó con H2. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi). Después de 2 h, el catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,16-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]carbamato de ferc-butilo. MS (ESI) m/z: 436,2 (M H)+.
43F. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,16-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
N-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,16-tetraazat^c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,020 g, 0,046 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (0,230 ml, 0,919 mmol). Se añadió una cantidad mínima de MeOH para ayudar a la disolución. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH, se pasó a través de un cartucho de NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, carga de 0,90 mmol), se concentró para dar ^ R ^ S ^ ^ -a m in o ^ d if lu o ro m e til^ -m e til^ ^ J ,^ -tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona. MS (ESI) m/z: 336,2 (M H)+.
Producto intermedio 44
Preparación de 6-(2-bromo-5-clorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000102_0001
44A. Preparación de 4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-metoxipirimidina
A una suspensión de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (100 mg, 0,424 mmol) y TsOH-^O (97 mg, 0,509 mmol) en CH3CN (20 ml) se añadió CuBr2 (9,48 mg, 0,042 mmol). Entonces se añadió nitrito de t-butilo (0,067 ml, 0,509 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (274 mg, 0,849 mmol) y la reacción se agitó a t. a. Después de 2 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Ch (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(2-bromo-5-clorofenil^-metoxipinmidina (115 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 299,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,88 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
44B. Preparación de 6-(2-bromo-5-clorofenil)pirimidin-4-ol
6-(2-Bromo-5-clorofenil)pirimidin-4-ol se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Producto intermedio 5 para la síntesis de 6-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol, mediante la sustitución de 6-(5-cloro-2-fluorofeniOpirimidin^-ol con 4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na. MS (ESI) m/z: 285,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H).
Ejemplo 45
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000103_0001
(9R,13S)-13-(4-{5-Cloro-2-[(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-il)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, 2 trifluoroacetato (2,75 mg, 19% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 314, mediante la sustitución de clorhidrato de 4-bromop¡r¡m¡d¡na (6,78 mg, 0,035 mmol) con 2-bromop¡r¡m¡d¡na (5,51 mg, 0,035 mmol). MS (ESI) m/z: 582,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,12 (s, 1H), 8,74 (d, J =5,1 Hz, 1H), 8,46-8,42 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,06 (dd, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,69- 1,44 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80-0,63 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,33m¡n, 97,9 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 2.000 nM.
Ejemplo 46 (referenc¡a)
Preparación de 2-[4-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]acetato de etilo
Figure imgf000103_0002
2-[4-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]acetato trifluoroacetato de etilo (3,67 mg, 15% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 49, med¡ante la sustitución de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p¡razol-1-¡l)acetato de etilo (13,67 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 641,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,00 (dd, J =12,7, 4,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,18 (c, J =7,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,67- 1,42 (m, 2H), 1,24 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80-0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,92 min, 99,6% de pureza; K¡ de Factor Xla = 25 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 7.000 nM.
Ejemplo 48
P re p a ra c ió n de 2 -(4 -c lo ro -2 -{1 -[(9 R ,13 S )-3 ,9 -d ¡m e t¡l-8 -o xo -3 ,4 ,7 ,15 -te tra a za tr¡c ¡c lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 (18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -pen taen -13 -¡i]-6 -oxo -1 ,6 -d ¡h id rop ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l}fen ¡l}ace ton ¡tr¡lo
Figure imgf000104_0001
Trifluoroacetato de 2-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatncido[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)acetonitrilo (2,2 mg, 11% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 49, mediante la sustitución de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡soxazol (9,52 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 528,35 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,04 (s a, 1H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59- 7,49 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,06 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 1H), 1,55- 1,45 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79- 0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método C): RT=1,46min, 100% de pureza; Ki de Factor Xla = 16 nM, Ki de Calicreína plasmática = 850 nM.
Ejemplo 49
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡l^¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000104_0002
A una solución desgasificada de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0,024 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 211,1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (7,61 mg, 0,037 mmol) y K2CO3 (8,43 mg, 0,061 mmol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) y agua (0,2 ml) se añadió Pd(Ph3P)4 (2,82 mg, 2,440 |jmol). La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 0,5 h, y se enfrió entonces a t. a. y se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (7,9 mg, 47% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 569,6 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 6,40 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J =12,1, 3,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,66- 1,45 (m, 2H), 1,02 (d, J =12 Hz, 3H), 0,78-0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,01 min, 98,4% de pureza; Ki de Factor XIa = 14 nM, Ki de Calicreína plasmática = 930 nM.
Ejemplo 50
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000105_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11,3 mg, 49 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 49, mediante la sustitución de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (10,84 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 583,5 (M H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73- 7,69 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,97 (dd, J =12,1, 4,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,66- 1,42 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80-0,63 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,15 min, 99,6 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 270 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 5.200 nM. Ejemplo 51
Preparación de (10R,14S)-14-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000105_0002
51A. Preparación de 5-bromopiridaz¡n-4-am¡na
N-(5-bromopiridaz¡n-4-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (400 mg, 1,183 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (4,56 ml, 59,2 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a t. a. durante una noche. La concentrac¡ón d¡o tr¡fluoroacetato de 5-bromopiridazin-4-amina en forma de un sólido de color parduzco oscuro. MS (ESI) m/z: 174,2 (M H)+.
51B. Preparación de (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
(10R, 14S)-14-Am¡no-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Producto intermedio 38, mediante la sustitución de 2-bromopiridin-3-amina con 5-bromopiridaz¡n-4-am¡na. MS (ESI) m/z: 297,5 (M H)+.
51C. Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona Trifluoroacetato de (10R, 14S)-14-(4-(5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-¡l)-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (3,8 mg, 32,7 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56 mediante el uso de (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-4,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona (4,5 mg, 0,015 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,82 - 8,77 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J =12,9, 4,3 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 2,00- 1,89 (m, 1H), 1,67- 1,35 (m, 2H), 1,26-1,13 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 621,0 (M H)+. HPLC analítica (Método A): RT = 8,24 min, pureza = 100%; Ki de Factor XIa = 5 nM, Ki de Calicreína plasmática = 18 nM.
Ejemplo 52
Preparación de ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000106_0001
A una solución de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato trifluoroacetato de etilo (7 mg, 0,011 mmol) en THF (56 pl) se añadió una solución de L0 H H 2O (4,7 mg, 0,112 mmol) en agua (56 pl). A la mezcla turbia resultante se añadió MeOH (1 gota). La reacción se agitó vigorosamente a t. a. durante 3,5 h. La solución se acidificó a pH 5 con HCl 1,0 N y se purificó entonces por cromatografía de fase inversa para dar trifluoroacetato de ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,0024 g, 30% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 599,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) 8 8,73 - 8,66 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 3H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,47 -7,38 (m, 2H), 6,16 (d, J =0,9 Hz, 1H), 5,98 (dd, J =12,7, 3,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,64- 1,39 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,61 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): SunFire, RT = 6,48 min, 99,3 % de pureza; Ki de Factor XIa = 5 nM, Ki de Calicreína plasmática = 2.400 nM.
Ejemplo 53
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000106_0002
53A. Preparación de 6-(2-bromo-5-clorofenil)-5-cloropirimidin-4-ol
A una suspensión de 6-(2-bromo-5-clorofenil)pirimidin-4-ol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 44, (40 mg, 0,140 mmol) en MecN (1401 pl) se añadió NCS (20,58 mg, 0,154 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se purificó usando cromatografía de fase normal para producir 6-(2-bromo-5-clorofenil)-5-cloropirimidin-4-ol (42 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 320,9 (M H)+.
53B. Preparación de (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(2-Bromo-5-clorofen¡l)-5-cloro-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (8,3 mg, 41,1 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56, med¡ante el uso de 6-(2-bromo-5-clorofen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡n-4-ol (8,6 mg, 0,027 mmol) y (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l- 3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (8 mg, 0,027 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 32. MS (ESI) m/z: 603,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,99 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45­ 7,38 (m, 2H), 6,06 (dd, J =12,4, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,72 (td, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,19­ 2,03 (m, 2H), 1,70 - 1,43 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,73 (s a, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 9,24 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 8 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 1.200 nM.
Ejemplo 54
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1,3-t¡azol-5-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000107_0001
54A. Preparac¡ón de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
4-Cloro-3-fluoro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 10C (1 g, 3,94 mmol) en ACN (26,3 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó pTsOH-^O (1,875 g, 9,86 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de NaNO2 (0,544 g, 7,88 mmol) y Nal (1,477 g, 9,86 mmol) en agua (13,14 ml). Después de 1 h, la reacc¡ón se calentó a t. a. y se ag¡tó durante una noche. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se concentró parc¡almente para ret¡rar el ACN y NaHCO3 se añad¡ó entonces para neutral¡zar la soluc¡ón. La soluc¡ón resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con Na2S2O3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró para produc¡r un sól¡do, que se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal para dar 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,934 g, 65 % de rend¡m¡ento). MS (ESI) m/z: 365,2 (M H)+.
54B. Preparac¡ón de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
6-(3-Cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 4B para la síntes¡s de 6-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 4A, con 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na. MS (ESI) m/z: 350,8 (M H)+.
54C. Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
(9R,13S)-13-[4-(3-Cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56, usando 6-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (62,7 mg, 0,179 mmol) y (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (60 mg, 0,179 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 30. MS (ESI) m/z: 667,1 (M H)+.
54D. Preparac¡ón de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1,3-t¡azol-5-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A un tubo para m¡croondas se añad¡ó (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0,030 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)t¡azol (9,47 mg, 0,045 mmol), K3 PO4 (29,9 pl, 0,090 mmol) y THF (299 pl). La soluc¡ón se burbujeó a través de con Ar durante var¡os m¡n entonces se añad¡ó (DtBPF)PdCl2 (0,974 mg, 1,495 pmol). La reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 90 °C durante una noche. La soluc¡ón se enfrió a t. a. y de nuevo se burbujeó Ar a través de la solución durante varios minutos y se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol adicional (9,47 mg, 0,045 mmol) y Pd(PPh3)4 (3,46 mg, 2,99 |jmol). La solución se calentó en un microondas a 120 °C durante 30 min. La solución se filtró entonces y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,67 mg, 2,9%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,59- 7,50 (m, 2H), 7,46 (dd, J = SA, 1,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, J =12,9, 4,3 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 6 ,6 , 3,3 Hz, 1H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,70-1,41 (m, 2H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,66 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 625,9 (M H)+. HPLC analítica (Método A): RT = 8,51 min, pureza = 96,4 %; Ki de Factor Xla = 1,7 nM, Ki de Calicreína plasmática = 230 nM.
Ejemplo 56 (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000108_0001
A un vial de centelleo que contiene 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (22,8 mg, 0,067 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, HATU (33,0 mg, 0,087 mmol) en ACN anhidro (0,5 ml) se añadió DBU (15 ml, 0,100 mmol). Después de 30 min, una solución de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0,067 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 32, en 0,5 ml de CH3CN y se añadió DMF (0,1 ml). La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 h, se purificó entonces por cromatografía de fase inversa para dar trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (26,98 mg, 53,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 624,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,81 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 (d, J =5,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77- 7,72 (m, 1H), 7,72­ 7,66 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,02-5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,70 (td, J = 6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,27 (tt, J =12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,12-1,94 (m, 2H), 1,66- 1,52 (m, 1H), 1,45 (ddd, J =15,0, 9,8, 5,0 Hz, 1H), 1,00 (d, J =7,0 Hz, 3H), 0,69 (s a, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) d-62,54 (s), -77,44 (s). HPLC analítica (Método A): RT = 11,02 min, pureza = 96,7 %; Ki de Factor Xla = 1,4 nM, Ki de Calicreína plasmática = 24 nM.
Ejemplo 61
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000108_0002
61A. Preparación de 2-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000109_0001
A un matraz de fondo redondo seco se añadió 1-cloro-4-(difluorometil)-2-fluorobenceno (180 mg, 0,997 mmol) y THF (3 ml). La reacción se enfrió a -78 °C y LDA 2 M en THF (0,498 ml, 0,997 mmol) se añadió gota a gota. La reacción pasó a color rojo oscuro inmediatamente después de la adición. La reacción se agitó a-78 °C durante 5 min y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (371 mg, 1,994 mmol) se añadió en una porción. La reacción se agitó a-78 °C durante 20 min. El color cambió a amarillo pálido. La reacción se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0 -30 % de EtOAc / Hex) para dar 2-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (125 mg, 0,408 mmol, 40,9% de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 - 6,74 (m, 1H), 1,31 (s, 12H).
61B. Preparación de 4-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina
Figure imgf000109_0002
A un vial para microondas se añadió 2-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (120 mg, 0,391 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (56,6 mg, 0,391 mmol), tolueno (2 ml), EtOH (1 ml) y Na2CO32 M (0,587 ml, 1,174 mmol). La reacción se purgó con Ar y se añadió Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol). La reacción se cerró herméticamente y se agitó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0 -30 % de EtOAc / Hex) para dar 4-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (40 mg, 0,139 mmol, 35,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,11 -6,76 (m, 2H), 4,06 (s, 3H).
61C. Preparación de 6-(3-cloro-6-(difluorometil)-2 fluorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000109_0003
A un matraz de fondo redondo se añadió 4-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (40 mg, 0,139 mmol), AcOH (0,5 ml) y 48 % de HBr (0,784 ml, 6,93 mmol). La reacción se agitó a 85 °C durante 45 min. Entonces se añadió tolueno (25 ml) y la reacción se concentró. El residuo se repartió entonces entre EtOAc (25 ml) y NaHCO3 ac. sat. (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0-100 % de EtOAc / Hex) para dar 6-(3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (36 mg, 0,131 mmol, 95% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 13,25 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 6,79 (m, 1H), 6,72 (s a, 1H).
61D. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-cloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000110_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-Cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (3,1 mg, 4,44 |jmol, 7,38% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56 usando 6-(3-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (16,51 mg, 0,060 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-6,84 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,08 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,75 (td, J = 6,8, 3,2 Hz, 1H), 2,40 (tt, J =12,7, 4,6 Hz, 1H), 2,19-2,05 (m, 2H), 1,71 -1,60 (m, 1H), 1,53 (ddd, J =15,0, 9,9, 5,5 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76 (s a, 1H); MS (ESI) m/z: 557,1 (M H)+. HPLC analít¡ca (Método A): RT = 7,516 m¡n, pureza = 96,0 %; K¡ de Factor Xla = 2,5 nM, K¡ de Cal¡creína plasmática = 45 nM.
Ejemplo 62
Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000110_0002
62A. Preparac¡ón de 1-cloro-4-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorobenceno
Figure imgf000110_0003
A un tubo cerrado hermét¡camente se añad¡ó 1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etanona (1 g, 5,79 mmol), CH2Ch (10 ml) y DAST (2,297 ml, 17,38 mmol). La reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se ag¡tó a 45 °C durante 8 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con NaHCO3 sat. frío durante 30 m¡n hasta que el pH fue mayor que 7. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando un s¡stema Is Co (grad¡ente de 0 -10 % de EtOAc / Hex) para dar 1-cloro-4-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorobenceno (300 mg, 1,54 mmol, 26,6% de rend¡m¡ento) en forma de un líqu¡do de color pardo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,49-7,42 (m, 1H), 7,32- 7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 1,90 (t, J =18,2 Hz, 3H).
62B. Preparac¡ón de 2-(3-cloro-6-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorofen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano
Figure imgf000111_0001
A un matraz de fondo redondo seco se añadió 1-cloro-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenceno (230 mg, 1,182 mmol) y THF (3 ml). La reacción se enfrió a -78 °C y una solución de LDA 2 M (0,71 ml, 1,418 mmol) se añadió gota a gota. La reacción pasó a color rojo después de la adición. La reacción se agitó a-78 °C durante 5 min y entonces 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (440 mg, 2,364 mmol) se añadió en una porción. La reacción se agitó a-78 °C durante 20 min más. El color cambió a amarillo pálido. La reacción se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0 -30 % de EtOAc / Hex) para dar 2-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (330 mg, 1,030 mmol, 87% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,43 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,93 (t, J =18,3 Hz, 3H), 1,38 (s, 12H).
62C. Preparación de 4-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina
Figure imgf000111_0002
A un vial para microondas se añadió 2-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (325 mg, 1,014 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (147 mg, 1,014 mmol), tolueno (4 ml), EtOH (2 ml) y Na2CO32 M (1,52 ml, 3,04 mmol). La reacción se purgó con Ar y se añadió Pd(PPh3)4 (116,7 mg, 0 ,101 mmol). La reacción se cerró herméticamente y se agitó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0 -30 % de EtOAc / Hex) para dar 4-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (40 mg, 0,132 mmol, 13,03 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,84 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8 ,6 , 1,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,91 (t, J = 18,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 303,0, 305,0 (M H)+. 62D. Preparación de 6-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000111_0003
A un matraz de fondo redondo se añadió 4-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoxipirimidina (35 mg, 0,116 mmol), AcOH (0,5 ml) y HBr (0,654 ml, 5,78 mmol). La reacción se agitó a 85 °C durante 45 min. Entonces se añadió tolueno (25 ml) y la reacción se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (25 ml) y NaHCO3 sat. (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema ISCO (gradiente de 0-100 % de EtOAc / Hex) para dar 6-(3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (28 mg, 0,097 mmol, 84% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 289, 291,0 (M H)+.
62E. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000112_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-Cloro-6-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (30 mg, 0,042 mmol, 69,9% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56 med¡ante la sust¡tuc¡ón de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol con 6-(3-cloro-6-(1,1-d¡fluoroet¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (22,2 mg, 0,06 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,99 (s a, 1H), 8,74 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,67 (s a, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,06 (s a, 2H), 1,89 (t, J =18,6 Hz, 3H), 1,66- 1,53 (m, 1H), 1,45 (s a, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (s a, 1H); MS (ESI) m/z: 636,2 (M H)+. HPLC analít¡ca (Método A): RT = 11,078 m¡n, pureza = 96,0 %; K¡ de Factor Xla = 16 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 240 nM.
Ejemplo 64
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-16-fluoro-3,9-d¡met¡l-3,4,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000112_0002
A una soluc¡ón de bromh¡drato de 6-(3-doro-2,6-d¡fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,017 g, 0,053 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 4, en CH3CN (1 ml), se añad¡ó HATU (0,026 g, 0,068 mmol) y DBU (0,028 ml, 0,184 mmol). Después de 1 h, se añad¡ó (9R,13S)-13-am¡no-16-fluoro-3,9-d¡met¡l-3,4,7-tr¡azatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, (0,019 g, 0,053 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 29. Después de 18 h, la reacc¡ón se d¡luyó con DMF, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa, entonces LCMS preparat¡va para dar (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-16-fluoro-3,9-d¡met¡l-3,4,7-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (3,4 mg, 11,9 %). MS (ESI) m/z: 542,1 (M H)+. RMN de 1H ((500 MHz, DMSO-d6) 8 9,23 (s, 1H), 8,69 (s a, 1H), 7,84-7,73 (m, 1H), 7,61 -7,50 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s a, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,88 (s a, 1H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,21 (s a, 1H), 1,11 (s a, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC analít¡ca (Método C) RT = 1,50 m¡n, pureza = 99 %; K¡ de Factor XIa = 26 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 450 nM.
Ejemplo 69
Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (10R,14S)-14-(4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000113_0001
A una solución de 6-[3-doro-6-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-il)-2-fluorofeml]p¡nm¡d¡n-4-ol (4,42 mg, 0,014 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 10, en CH3CN (0,2 ml) se añadió HATU (6,69 mg, 0,018 mmol) y DBU (3,06 pl, 0,020 mmol). Después de 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatnddo[l3.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,004 g, 0,0l4 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 38, se añadió con DMF (0,2 ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando FENOMENEX® Luna 5U 30 x 100 mm (10 : 90 ACN / H2O a 90 : 10 ACN / H2O, 0,1 % de TFA) (inicio de 20 % de B, gradiente de 14 min) para dar trifluoroacetato de (10R,14S)-14-(4-[3-doro-6-(4-doro-1H-1,2,3-t âzol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡l^¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,8-d¡azat^ddo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-l êxaen-9-ona (2 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 604,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,69 - 8,65 (m, 1H), 8,38-8,30 (m, 2H), 8,00-7,91 (m, 2H), 7,91 -7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8 ,6 , 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,83 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A) RT = 6,32 min. Pureza =100%; Ki de Factor Xla = 1,1 nM, Ki de Calicreína plasmática = 54 nM.
Ejemplo 76
Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-doro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡do[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000113_0002
A una solución de 6-{5-doro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-t âzol-1-¡l]fen¡l[p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,035 g, 0,102 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, en CH3CN (0,4 ml) se añadió HATU (0,050 g, 0,132 mmol) y DBU (0,023 ml, 0,152 mmol). Después de 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatndclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,030 g, 0,102 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 38, se añadió con DMF (0,6 ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por LCMS preparativa usando (5 : 95 ACN / H2O a 95 : 5 ACN / H2O, 0,1% de TFA) para dar (10R,14S)-14-(4-{5-doro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-t âzol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -¡l)-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡do[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (8,6 mg, 11,1 %). MS (ESI) m/z: 620,08 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,81 -8,72 (m, 1H), 8,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,78 - 7,65 (m, 4H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,88- 5,72 (m, 1H), 2,49 (s a, 1H), 2,27 (d, J =10,4 Hz, 1H), 2,10 (d, J =10,1 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,28 (s a, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HPLC analítica (Método C) RT = 1,55 min, pureza = 97 %; Ki de Factor Xla = 1,7 nM, Ki de Calicreína plasmática = 130 nM.
Ejemplo 80
Preparación de (10R,14S)-14-(4-(5-doro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l) 4,10-dimetil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000114_0001
80A. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo A un matraz de fondo redondo se añadió N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (2,6 g, 7,97 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano (1,980 g, 8,77 mmol) y KOAc (2,347 g, 23,91 mmol) en dioxano (35 ml). La mezcla se purgó con Ar durante 10 min, entonces se añadió producto de adición de PdCh(dppf) -DCM (0,325 g, 0,398 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (2,62 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 292,08 (M H)+.
80B. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,67 g, 1,865 mmol), 2-bromo-6-metilpiridin-3-amina (0,349 g, 1,865 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (4 ml, 8,00 mmol) se añadieron a dioxano (9 ml) y la solución se purgó con una corriente de Ar durante 10 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,108 g, 0,093 mmol) y la mezcla se irradió en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10% de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,94 g, 100 %, 70 % de pureza) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 354,5 (M H)+. 80C. Preparación de N-[(1S)-1-(3-{6-metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido] piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,65 g, 1,83 mmol) en EtOAc (0,58 ml), se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,239 g, 2,391 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 0,3 ml de EtOAc. La solución resultante se enfrió a 0 °C y se añadieron piridina (0,446 ml, 5,52 mmol) y una solución de EtOAc al 50 % de T3P® (2,189 ml, 3,68 mmol). Después de 3 h, la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-{6-Metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,65 g, 82 %) en forma de una espuma de color castaño. MS (ESI) m/z: 436,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J =8,5 Hz, 1H), 5,90- 5,67 (m, 2H), 5,22 - 5,03 (m, 4H), 5,00 - 4,75 (m, 3H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,62 (br. s. y m, 4H), 1,50 - 1,39 (m, 9H), 1,28 (d, J = 12 Hz, 3H).
80D. Preparación de N-[(10R,11 E,14S)-4,10-dimetil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[(1S)-1-(3-{6-metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de fercbutilo (0,2 g, 0,459 mmol) en DCE desgasificado (20 ml) se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,156 g, 0,184 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(10R,11 £,14S)-4,10-dimetil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7), 3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,19 g, 100 %) en forma de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 408,08 (M H)+.
80E. Preparación de (10R,14S)-14-am¡no-4,10-d¡met¡l-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000115_0001
N-[(10R,11E,14S)-4,10-d¡met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-but¡lo (0,187 g, 0,459 mmol) se h¡drogenó en EtOH (3 ml) en presenc¡a de PtO2 a 20 - 30 ps¡. Después de 4 h, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de CELITE® y se concentró para dar un sól¡do de color oscuro (MS (ESI) m/z: 410,3 (M H)+) que se desproteg¡ó entonces con HCl 4 N en d¡oxano (2 ml) y MeOH (2 ml). La sal de HCl resultante se d¡solv¡ó en DCM / MeOH y se pasó a través de un cartucho bás¡co para dar (0,16 g, 118 %) de un sól¡do de color oscuro en bruto que cont¡ene como el componente pr¡nc¡pal, (10E,14S)-14-am¡no-4,10-d¡met¡l-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI) m/z: 310,3 (M H)+.
80F. Preparac¡ón de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l)-4,10-d¡met¡l-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000115_0002
A 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,033 g, 0,097 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 15, y HATU (0,048 g, 0,126 mmol) en un v¡al pequeño se añad¡ó DBU (0,022 ml, 0,145 mmol) en ACN (0,4 ml). Después de 30 m¡n, (10E,14S)-14-am¡no-4,10-d¡met¡l-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,033 g, 0,097 mmol) se añad¡ó con DMF (0,2 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h. La reacc¡ón se d¡luyó con DMF, se f¡ltró y se pur¡f¡có por LCMS preparat¡va usando (5 : 95 ACN / H2O a 95 : 5 ACN / H2O, NH4OAc 10 mM) para dar (10E,14S)-14-(4-{ 5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-4,10-d¡met¡l-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (5,8 mg, 7,7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI) m/z: 634,4 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,75 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 3H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J =1,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,86 - 5,73 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,45 (s a, 1H), 2,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,11 (s a, 1H), 1,82 (s a, 1H), 1,64 -1,49 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HPLC analít¡ca (Método C) RT=1,54m¡n, pureza = 97 %; K¡ de Factor XIa = 2,2 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 260 nM.
Ejemplo 81
P reparac¡ón de (10R ,14 S )-14 -(4 -(5 -c lo ro -2 -[4 -(tr¡fluo rom e t¡l)-1H -1 ,2 ,3 -tr¡a zo l-1 -¡l]fe n ¡l}-6 -oxo -1 ,6 -d ¡h ¡d ro p ¡r¡m ¡d ¡n -1 -¡l)-5 -m e to x¡-10 -m e t¡l-3 ,8 -d ¡aza tr¡c ¡c lo [13.3.1.027]n o n a d e c a -1 (19 ),2 (7 ),3 ,5 ,15 ,17 -h e x a e n -9 -o n a
Figure imgf000116_0001
81A. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,348 g, 0,969 mmol), 2-bromo-5-metoxipiridin-3-amina (0,197 g, 0,969 mmol) y Na2CO3 ac. 2,0 M (2,422 ml, 4,84 mmol) se añadieron a dioxano (8 ml) y la solución se purgó con una corriente de Ar durante 10min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,056 g, 0,048 mmol) y la mezcla se irradió en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,391 g, 100%) en forma de una espuma de color castaño. MS (ESI) m/z: 370,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60- 7,52 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33­ 7,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,73 (ddt, J =17,1, 10,1, 7,0 Hz, 1H), 5,21 -5,06 (m, 2H), 4,93 (s a, 1H), 4,81 (s a, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 4H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 1,44 (s a, 9H).
81B. Preparación de N-[(1S)-1-(3-{5-metoxi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo.
A N-[(15)-1-[3-(3-amino-5-metoxipiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,358 g, 0,972 mmol) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,126 g, 1,263 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en EtOAc (3 ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadieron piridina (0,236 ml, 2,91 mmol) y una solución de EtOAc al 50 % de T3P® (1,157 ml, 1,943 mmol). La reacción se repartió entre NaHCO3 sat. (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando heptanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-{5-metoxi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,347 g, 79 %) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI) m/z: 452,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,53- 7,46 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,37 (dt, J = 7,5, 1,9 Hz, 2H), 5,86-5,65 (m, 2H), 5,19 -5,07 (m, 4H), 4,93 (s a, 1H), 4,82 (s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,07 (quin, J = 7,3 Hz, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 1,50 -1,41 (m, 9H), 1,32- 1,29 (m, 3H).
81C. Preparación de N-[(10R, 11 E,14S)-5-metoxi-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7), 3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[(1S)-1-(3-{5-metoxi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de fercbutilo (0,189 g, 0,419 mmol) en DCE desgasificado (20 ml) en presencia de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,107 g, 0,126 mmol) se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía de fase normal usando DCM y 0 - 10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(10R,11E,14S)-5-metoxi-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,17 g, 96 %) en forma de un aceite de color pardo oscuro. MS (ESI) m/z: 424,1 (M H)+.
81D. Preparación de (10R, 14S)-14-amino-5-metoxi-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
N-[(10R,11E,14S)-5-metoxM0-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatncido[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,177 g, 0,418 mmol) se hidrogenó en EtOH (3 ml) en presencia de PtO2 (20 mg) a lo largo de 8 h. El lodo espeso resultante se filtró a través de CELITE® y se aclaró con DCM, MeOH y EtOH para dar 0,121 g de un sólido de color oscuro. MS (ESI) m/z: 426,4 (M H)+. Desprotección se realizó con HCl 4 N en dioxano (2 ml) en MeOH (4 ml) a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en DCM / MeOH y se filtró a través de un cartucho básico para dar (10R,14S)-14-am¡no-5-metox¡-10-met¡l-3,8-d¡azat^c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona en forma de un sólido de color oscuro (0,108 g, 79 %). MS (ESI) m/z: 326,4 (M H)+.
81E. Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometN)-1 H-1,2,3-tnazol-1-N]feml}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -¡l)-5-metox¡-10-met¡l-3,8-d¡azat^c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000117_0001
A 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-t âzol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,032 g, 0,092 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, y HATU (0,046 g, 0,120 mmol) en un vial pequeño se añadió DBU (0,021 ml, 0,138 mmol) en ACN (0,4 ml). Después de 30 min, (10R,14S)-14-am¡no-5-metox¡-10-met¡l-3,8-d¡azat^c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,030 g, 0,092 mmol) se añadió con DMF (0,4 ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se concentró. El residuo se purificó dos veces por HPLC de fase inversa usando FENOMENEX® Luna 5U 30 x 100 mm (10 : 90 ACN / H2O a 90 : 10 ACN / H2O, 0,1 % de TFA) (inicio de 20 % de B, gradiente de 14 min) para dar (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometN)-1H-1,2,3-triazol-1 -¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡^m¡d¡n-1-¡l)-5-metox¡-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (3,7 mg, 4,8%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 650,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,82 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,71 -7,63 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J =7,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,81 (dd, J =13,0, 3,5 Hz, 1H), 4,03-4,01 (m, 3H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,94- 1,85 (m, 1H), 1,62- 1,46 (m, 2H), 1,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A) RT = 8,44, pureza = 93 %; Ki de Factor XIa = 22 nM, Ki de Calicreína plasmática = 950 nM. Ejemplo 82
Preparación de (10R,14S)-5-cloro-14-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000117_0002
82A. Preparación de N-[(1S)-1-[3-(3-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo
W-[(1S)-1-[3-(5,5-d¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)fen¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,339 g, 0,944 mmol), 2-bromo^-cloropiridin^-amina (0,196 g, 0,944 mmol) y Na2CO3 ac. 2,0 M (2,36 ml, 4,72 mmol) se añadieron a dioxano (8 ml) y la solución resultante se purgó con una corriente de Ar durante 10 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,055 g, 0,047 mmol) y la mezcla se irradió en un microondas a 120 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando DCM y 0 -10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-cloropiridin- 2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,375 g, 106%) en forma de una espuma de color castaño. MS (ESI) m/z: 374,3 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,72 (ddt, J =17,1, 10,1, 7,0 Hz, 1H), 5,21 -5,09 (m, 2H), 4,93 (s a, 1H), 4,81 (s a, 1H), 3,94 (s a, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 1,43 (s a, 9H).
82B. Preparación de N-[(1S)-1-(3-{5-cloro-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido] piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
A N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-cloropiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,358 g, 0,958 mmol) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,125 g, 1,245 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 2, en 3 ml de EtOAc, y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadieron entonces piridina (0,232 ml, 2,87 mmol) y una solución de EtOAc al 50% de T3P® (1,140 ml, 1,915 mmol). Después de 4 h, la reacción se repartió con NaHCO3 sat. (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando heptanos y EtOAc como eluyentes para dar N-[(1S)-1-(3-{5-cloro-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,31 g, 71 %) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI) m/z: 456,08 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 5,82-5,66 (m, 2H), 5,21 -5,11 (m, 2H), 5,11 -5,06 (m, 2H), 4,93 (s a, 1H), 4,82 (s a, 1H), 3,08 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,46 -1,41 (m, 9H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
82C. Preparación de N-[(10R, 11 E,14S)-5-cloro-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7), 3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
Una solución de catalizador de Grubbs de 2a generación (0,107 g, 0,126 mmol) y N-[(1S)-1-(3-{5-cloro-3-[(2E)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,191 g, 0,419 mmol) en DCE desgasificado (20 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó directamente mediante cromatografía de fase normal usando DCM y 0 - 10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(10R,11E,14S)-5-cloro-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,17 g, 95%) en forma de un aceite de color pardo oscuro. MS (ESI) m/z: 428,2 (M H)+.
82D. Preparación de (10R,14S)-14-amino-5-cloro-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000118_0001
N-[(10E, 11 E,14S)-5-cloro-10-metil-9-oxo-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,17 g, 0,397 mmol) se hidrogenó en EtOH (3 ml) en presencia de PtO2 (20 mg) durante 8 h. MS (ESI) m/z: 430,3 (M H)+. El lodo espeso se filtró a través de c El It E® y se aclaró con DCM / MeOH / EtOH para dar 0,169 g de un sólido de color oscuro. Desprotección se realizó con Hcl 4 N en dioxano (2 ml) y MeOH (2 ml) a lo largo de 4 h. Después de este tiempo, la solución se concentró y el residuo se recogió en DCM / MeOH y se pasó a través de un cartucho básico para dar (10E,14S)-14-amino-5-cloro-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona como un producto en bruto (0,159 g, 121 %) que se usó 'tal cual'. MS (ESI) m/z: 330,08 (M H)+.
82E. Preparación de (10R,14S)-5-cloro-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-10-metil-3,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000119_0001
A HATU (0,045 g, 0,118 mmol) y 6-{5-doro-2-[4-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]feml}pmmid¡n-4-ol (0,031 g, 0,091 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, en un vial pequeño se añadió DBU (0,021 ml, 0,136 mmol) en CH3CN (0,4 ml). Después de 30 min, N-[(10R,11E,14S)-5-cloro-10-metN-9-oxo-3,8-diazatnddo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7), 3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de tere-butilo (0,030 g, 0,091 mmol) se añadió con DMF (0,4 ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se concentró El residuo se purificó dos veces por HPLC de fase inversa usando FENOMENEX® Luna 5U 30 x 100 mm (10 : 90 ACN / H2O a 90 : 10 ACN / H2O, 0,1 % de TFA) (inicio de 20 % de B, gradiente de 14 min) para dar (10R,14S)-5-cloro-14-(4-(5-doro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-t âzol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡l^¡dropmm¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-3,8-d¡azatr¡c¡do[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (3,0 mg, 4,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 654,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,81 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 3H), 7,79 - 7,67 (m, 3H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,29 (d, J =1,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,82 (dd, J =12,9, 3,6 Hz, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,11 (d, J =9,1 Hz, 1H), 1,99- 1,87 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A) Rt = 9,88 min, pureza = 98 %; Ki de Factor Xla = 3,5 nM, Ki de Calicreína plasmática = 240 nM. Ejemplo 90 (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-doro-6-(4-doro-1H-1,2,3-t^azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000119_0002
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-{4-[3-Cloro-6-(4-cloro-1 H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona se preparó de una forma similar a la de los procedimientos que se describen en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-(3-cloro-6-(4-doro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l)pmm¡d¡n-4-ol (0,054 g, 0,167 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 10, y ^R ^ S ^^ -a m in o ^ -^ -h id ro x ie til^ -m e tN ^^ J ,^ -tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,055 g, 0,167 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 40. El producto en bruto se purificó por HPLC prep para dar trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-doro-6-(4-doro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona. (45 mg, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,82 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8 ,6 , 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 -7,53 (m, 2H), 6,00 (dd, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,51 -4,33 (m, 1H), 4,13-3,86 (m, 2H), 3,39- 3,35 (m, 2H), 2,71 (td, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 2,43-2,25 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 1H), 1,68- 1,40 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,75 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 638,5 [M H]+. HPLC analítica (Método A): RT = 7,32 min, pureza = >95,0 %; Ki de Factor XIa = 0,34 nM, Ki de Calicreína plasmática = 28 nM.
Ejemplo 93
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000120_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona se preparó de una forma s¡m¡lar a la de los proced¡m¡entos que se descr¡ben en el Ejemplo 56, med¡ante el uso de 6-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,037 g, 0,137 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 20, y (9R,13S)-13-am¡no-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,045 g, 0,137 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 40. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep para produc¡r (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (52 mg, 52 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco pál¡do. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 9,42 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78- 7,72 (m, 2H), 7,67 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,24 (t, J =13,0 Hz, 1H), 2,08- 1,88 (m, 2H), 1,65- 1,49 (m, 1H), 1,41 (s a, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,67 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 587,5 [M H]+. HPLC analít¡ca (Método A): RT = 6,40 m¡n, pureza = >95,0 %; K¡ de Factor Xla = 0,65 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 45 nM.
Ejemplo 95 (referenc¡a)
Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de ác¡do 2-[(9R,13S)-13-{4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-¡l] acét¡co
Figure imgf000120_0002
Una soluc¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(2-h¡drox¡et¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,034 g, 0,053 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 90, en acetona (2 ml) se enfr¡ó a 0 °C. A la mezcla enfr¡ada se añad¡ó entonces una soluc¡ón 2,86 M de react¡vo de Jones (0,037 ml, 0,107 mmol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se dejó calentar a t. a. durante un per¡odo de 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó entonces con 0,5 ml de IPA y se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por pur¡f¡cac¡ón prep de HPLC para dar tr¡fluoroacetato de ác¡do 2-[(9R, 13S)-13-(4-[3-cloro-6-(4-cloro-1 H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-¡l]acét¡co (8 mg, 19 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. r Mn de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,85 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8 ,6 , 7,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,04 (dd, J =12,3, 4,2 Hz, 1H), 5,27- 5,06 (m, 2H), 2,72 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,69-1,41 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 652,2 [M H]+. HPLC analítica (Método A): RT = 7,45 min, pureza = >95,0 %; Ki de Factor XIa = 0,11 nM, Ki de Calicreína plasmática = 12 nM.
Ejemplo 98
Preparación de trifluoroacetato de ácido 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]acético
Figure imgf000121_0001
Trifluoroacetato de ácido 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]acético se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 95, usando trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroxietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,020 g, 0,034 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 93, para producir trifluoroacetato de ácido 2-[(9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]acético (5,1 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,45 (s, 1H), 8,80- 8,68 (m, 2H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,01 (dd, J =12,5, 4,0 Hz, 1H), 5,28-5,05 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,66 - 1,39 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 601,3 [M H]+. HPlC analítica (Método A): RT = 6,62 min, pureza = >95,0 %; Ki de Factor Xla = 0 ,16 nM, Ki de Calicreína plasmática = 20 nM.
Ejemplo 114
Preparación de (10R, 14S)-14-(4-[5-cloro-2-(4-cloro-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 6/s-trifluoroacetato
Figure imgf000121_0002
A un vial (4 ml) que contiene una suspensión de 6-(5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0,021 g, 0,067 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 9, en ACN (1 ml) se añadió HATU (0,033 g, 0,088 mmol) y DBU (0,015 ml, 0,101 mmol). Después de 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,020 g, 0,067 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 38, en DMF (1,0 ml) se añadió a t. a. Después de 4 h, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (columna de 30 x 100 mm FENOMENEX® Luna Axia C185|j, Disolvente A: 20 % de ACN - 80 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 80 % de ACN - 20 % de H2O - 0,1 % de TFA) para dar (10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,8,16-tr¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, d/s-trifluoroacetato (3,7 mg, 6,72%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 587,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 69,02 (s, 1H), 8,77 (d,
J = 4,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 2 7,59 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,09 (dd, J =12,8, 5,1 Hz, 1H), 2,76 (s a, 1H), 2,28 (t, J =12,8 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,62- 1,53 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,66 (s a, 1H). HPLC analítica (Método A):
RT = 7,60 min, pureza = 99,0 %; K¡ de Factor Xla = 3,3 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 200 nM.
Ejemplo 118
Preparación de (10R,14S)-14-(4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-metil-3,8,16-tr¡azatr¡c¡do[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona d/s-trifluoroacetato
Figure imgf000122_0001
A un vial (4 ml) que contiene una suspensión de 6-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-2-fluorofen¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,028 g, 0,084 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 10, en ACN (1 ml) se añadió
HATU (0,042 g, 0,11 mmol) y DBU (0,019 ml, 0,127 mmol). Después de 30 min, 10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-tr¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,025 g, 0,084 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 39, en DMF (1,0 ml) se añadió a t. a. Después de agitar durante una noche, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (columna de 30 x 100 mm FENOMENEX® Luna Axia
C18 5|j, Disolvente A: 20 % de ACN - 80 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 80 % de ACN - 20 % de H2O -0,1 % de TFA) para dar, después de la concentración y liofilización (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1 -¡l)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,8,16-triazatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, d/s-trifluoroacetato (13 mg, 17,6%) en forma de un sólido de color blanco. MS
(ESI) m/z: 611,2 (M H)+ y 613,1 (M 2 H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 RMN de 1H (500 MHz, CD3OD-d4) d 8,98 (s, 1H), 8,86- 8,83 (m, 1H), 8,75-8,71 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95- 7,87 (m, 2H), 7,79-7,71 (m,
2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,08 (dd, J =12,4, 5,0 Hz, 1H), 2,77 (s a, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,13-2,02
(m, 2H), 1,61 -1,55 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,66 (s a, 1H). HPLC analítica (Método
A): RT = 7,11 min, pureza = 97,5 %; K¡ de Factor Xla = 1,4 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 73 nM.
Ejemplo 121
Preparación de (10R,14S)-14-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-3,8,16-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, d/s-trifluoroacetato
Figure imgf000122_0002
A un vial (4 ml) que contiene una suspensión de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,027 g, 0,078 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, en ACN (2 ml) se añadió
HATU (0,038 g, 0,101 mmol) y Db U (0,018 ml, 0,116 mmol). Después de 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,023 g, 0,078 mmol), que se prepara
tal como se describe en el Producto intermedio 39, en ACN (1,0 ml) se añadió a t. a. Después de 4 h, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (columna de 30 x 100 mm FENOMENEX® Luna Axia C18 5|j, Disolvente A: 20 % de ACN - 80 % de H2O - 0,1 % de TFA; Disolvente B: 80 % de ACN - 20 % de H2O - 0,1 % de TFA) para dar (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 8/s-trifluoroacetato (18 mg, 26,8 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 621,2 (M H)+ y 623,1 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,82 (s, 1H), 8,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,80 -7,78 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J =0,8 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 12,7, 4,7 Hz, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,13 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,91 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 0,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,18 min, pureza = 98,3 %; Ki de Factor Xla = 2,8 nM, Ki de Calicreína plasmática = 190 nM.
Ejemplo 132
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
Figure imgf000123_0001
A un vial de 1 dram que contiene una suspensión de color blanco de 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol (0,013 g, 0,054 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 4, y HATU (0,027 g, 0,070 mmol) en ACN (0,54 ml) se añadió DBU (0,012 ml, 0,081 mmol). La solución de color amarillo brillante resultante se agitó a t. a. durante 20 min. Con el tiempo, esta solución se volvió a un color naranja amarillento apagado. Entonces una solución transparente de color pardo de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, 2 HCl (0,020 g, 0,054 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 32, y se añadió DBU (0,016 ml, 0,107 mmol) en DMF (0,54 ml). Después de 2,5 h, la reacción se detuvo. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13s)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,0152 g, 43% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 525,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 89,04 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (ddd, J =9,1, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,14 (td, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J =0,6 Hz, 1H), 6,10-6,02 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,37 (tt, J =12,8, 4,5 Hz, 1H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,68- 1,58 (m, 1H), 1,56- 1,45 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80-0,65 (m, 1H). RMN de 19F (471 MHz, CD3OD) 8 -77,53 (s), -114,79 (d, J = 4,3 Hz), -115,50 (d, J = 4,3 Hz). HPLC analítica (Método A): RT= 7,37 min, pureza = 99,7 %; Ki de Factor Xla = 33 nM, Ki de Calicreína plasmática = 290 nM.
Ejemplo 138
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-[4-(2-Bromo-5-dorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (160 mg, 46,8% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante la sustitución de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (22,8 mg, 0,067 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, con 6-(2-bromo-5-dorofenil)pirimidin-4-ol (143 mg, 0,501 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 44. MS (ESI) m/z: 567,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,04 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,50 (s,
1H), 7,38 (dd, J =8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,05 (dd, J =12,5, 4,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,78-2,66 (m, 1H),
2,44-2,33 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,70- 1,43 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82-0,66 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,45 min, 99,9 % de pureza; Ki de Factor Xla = 23 nM, Ki de Calicreína plasmática = 420 nM.
Ejemplo 140
Preparación de (9R, 13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000124_0001
140A. Preparación de 4-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina
A un vial sellable se añadió 4-(2-bromo-5-clorofenil)-6-metoxipirimidina (0,08 g, 0,267 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,072 g, 0,294 mmol), KH2PO4 ac. 3 M (0,27 ml, 0,81 mmol) y
THF (2,67 ml). Ar se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante varios min y se añadió (DtBPF)PdCh
(8,70 mg, 0,013 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 15 h. La reacción se enfrió a t.
a., se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,05 g, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl) m/z: 337,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)
8 8,81 (d, J =0,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,41 -7,35 (m, 2H), 7,17 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
140B. Preparación de 6-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ol
Una solución transparente de 4-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,05 g,
0,148 mmol) en HOAc (0,742 ml) y HBr ac. al 48 % (0,84 ml, 7,42 mmol) se calentó a 65 °C. Después de 3 h, la reacción se enfrió a t. a. y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, s secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se añadió Et2O (3 ml) y la mezcla se sonicó. El sólido se recogió por filtración y se aclaró con Et2O (2 ml), se secó con aire para dar 6-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ol (0,03 g, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl) m/z: 323,2
(M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,20 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 -7,27 (m, 5H), 6,40 (d, J =1,1
Hz, 1H).
140C. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-Cloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10 mg, 32 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ol (14,01 mg, 0,043 mmol). MS (ESl) m/z: 605,2
(M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,95 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 -7,25 (m, 7H), 6,42 (s, 1H), 6,02 (dd, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H),
2,14-1,99 (m, 2H), 1,67- 1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 -0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método A):
RT = 8,18 min, 98,5 % de pureza; Ki de Factor Xla = 9 nM, Ki de Calicreína plasmática = 910 nM.
Ejemplo 148
Preparación de (10R,14S)-14-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000125_0001
148A. Preparadón de N-[(10R,14S)-5-bromo-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Figure imgf000125_0002
N-[(10R, 14S)-5-bromo-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de terc-but¡lo se preparó (0,1 g, 49 % de rend¡m¡ento, sól¡do de color oscuro) de una forma s¡m¡lar a la del Ejemplo 81C sust¡tuyendo 2-bromo-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-am¡na con 2,5-d¡bromop¡r¡d¡n-3-am¡na. LCMS (M H)+ 474-476,08.
148B. Preparac¡ón de N-[(10R,14S)-5-c¡ano-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-but¡lo
A N-[(10R, 14S)-5-bromo-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatnc¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,1 g, 0,211 mmol) en un tubo para m¡croondas se añad¡ó Zn(CN)2 (0,037 g, 0,316 mmol), Zn (4,13 mg, 0,063 mmol) y DMF (2,1 ml). La mezcla se purgó con Ar durante var¡os m¡n. Se añad¡ó Pd(t-Bu3P)2 (10,77 mg, 0,021 mmol). La reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacc¡ón se repart¡ó con agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal usando 100 % de DCM a 10 % de MeOH como eluyentes para dar N-[(10R, 14S)-5-c¡ano-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (20 mg, 22,56 % de rend¡m¡ento). LCMS (M H)+ 421,3.
148C. Preparac¡ón de (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000125_0003
N-[(10R,14S)-5-c¡ano-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,02 g, 0,048 mmol), el Ejemplo 148b , se desproteg¡ó y la base l¡bre se produjo de una forma s¡m¡lar a la del Ejemplo 81D para dar (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo (13 mg, 85%) en forma de un sól¡do de color castaño. LCMS (M H)+ 321,3.
148D. Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -¡l)-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo A 6-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l[p¡r¡m¡d¡n-4-ol, que se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 15, (0,014 g, 0,041 mmol) y HAt U (0,020 g, 0,053 mmol) en un v¡al pequeño se añad¡ó DBU (9,17 pl, 0,061 mmol) en Ac N (0,2 ml). Después de 30 m¡n, (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo se añad¡ó en DMF (0,4 ml). Después de 18 h, la reacc¡ón se d¡luyó con DMF, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa usando FENOMENEX® Luna 5U 30 x 100 mm (10 : 90 ACN / H2O a 90 : 10 ACN / H2O, 0,1 % de TFA) (¡n¡c¡o de 20 % de B, grad¡ente de 14 m¡n) para dar (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-9-oxo-3,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaeno-5-carbon¡tr¡lo (4,9 mg, 14%) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI) m/z: 645,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,98 - 8,94 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,30- 8,24 (m, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,81 -7,76 (m, 2H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 5,81 (dd, 3,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,93 (d, J =7,3 Hz, 1H), 1,58 (d, J =7,3 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,37 (s a, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). HPLC analít¡ca (Método A) RT = 9,37 m¡n, pureza = 90 %; K¡ de Factor XIa=1,8 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 120 nM.
Ejemplo 152
Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000126_0001
152A. Preparac¡ón de 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000126_0002
A una soluc¡ón de 4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol (34,2 mg, 0,251 mmol) en DMF (698 pl) se añad¡ó NaH (12,57 mg, 0,314 mmol) en 2 porc¡ones y la reacc¡ón se ag¡tó a t. a. durante 30 m¡n. Se añad¡ó 4-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (50 mg, 0,210 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 5 A, y la soluc¡ón se ag¡tó a t. a. durante 2 h y se calentó entonces a 85 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y MeOH, se concentró entonces. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase normal d¡o 4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (60 mg, 32,3% de rend¡m¡ento). MS (ESI) m/z: 355,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,73 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 6,36 (d, J =1,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 3H).
152B. Preparac¡ón de 6-(5-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol.
Figure imgf000127_0001
6-{5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}p¡rim¡d¡n-4-ol (23 mg, 25,5% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Producto intermedio 9E, mediante el uso de 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡rim¡d¡na (60 mg, 0,169 mmol). MS (ESI) m/z: 341.3(M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,27 (d, J =0,9 Hz, 1H).
152C. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000127_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 40,2 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (22,76 mg, 0,067 mmol). MS (ESI) m/z: 623,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,85 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,20 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,98 (dd, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,70 (td, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,68- 1,53 (m, 1H), 1,47 (ddd, J =14,9, 9,8, 5,3 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -57,99 (s), -77,75 (s). HPLC analítica (Método A): RT = 8,98 min, pureza = 99,1 %; K¡ de Factor Xla = 10 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 4.900 nM.
Ejemplo 161
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1 ( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000127_0003
En un vial para microondas se añadió (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,02 g, 0,035 mmol), que se prepara en el Ejemplo 138, ácido piridin-3-ilborónico (4,76 mg, 0,039 mmol), K3 PO4 ac. 3 M (0,035 ml, 0,106 mmol) y THF (1 ml). Ar se burbujeó a través de la reacción durante varios min y entonces se añadió (DtBPF)PdCh (1,15 mg, 1,761 |jmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 150 °C durante 1 h, se enfrío a t. a., y se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(piridin-3-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (3,21 mg, 12 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 566,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,79- 8,68 (m, 4H), 8,34 (dt, J =8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 -7,66 (m, 2H), 7,57 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 6,52 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 5,98-5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,63- 1,53 (m, 1H), 1,50- 1,40 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77-0,61 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 4,22 min, 99,8% de pureza; Ki de Factor Xla = 100 nM, Ki de Calicreína plasmática = 5.700 nM.
Ejemplo 162 (referencia)
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000128_0001
162A. Preparación de 6-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol
Figure imgf000128_0002
6-{5-Cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ol se preparó mediante la condensación de una solución de ACN (5 ml) que consiste en 6-(2-azido-5-clorofenil)pirimidin-4-ol (0,9 g, 3,44 mmol) y 2-metilbut-3-in-2-ol (0,289 g, 3,44 mmol) en la presencia Cu2O (0,05 g). El producto, después de una cromatografía ISCO sobre gel de sílice con hexano : EtOAc como eluyentes, se obtuvo en forma de un aceite (0,5 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,60 - 8,57 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,43 - 3,30 (m, 1H), 1,52 (s, 6 H). El aceite se disolvió entonces en AcOH (1 ml) y a esto se añadió HBr ac. al 48 % (0,5 ml) y la reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h y se concentró entonces para dar un sólido gomoso y se añadió agua (10 ml). Precipitó un sólido y se recogió por decantación la solución. El sólido se lavó varias veces con agua y el residuo se disolvió en MeOH y la solución se concentró para dar 6-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0,15 g, 13%) en forma de una espuma. LCMS m/z = 332.1(M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,51 -11,06 (m, 1H), 8,33­ 8,09 (m, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 6,87 - 6,68 (m, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 2,12 (s, 6 H).
162B. Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
(9R,13S)-13-(4-{5-Cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona se preparó (4,2 mg, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido a través del acoplamiento de 6-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxipropan-2il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0,01 g, 0,030 mmol) y (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,010 g, 0,030 mmol) usando la metodología de acoplamiento de HAt U, DBU tal como se describe en el Ejemplo 56. MS m/z = 651,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,46 - 9,40 (m, 1H), 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,72 - 8,65 (m, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,94-5,85 (m, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35-2,16 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 4H), 2,07- 1,79 (m, 1H), 1,56- 1,26 (m, 1H), 0,93-0,79 (d, 3H), 0,44-0,24 (m, 1H). HPLC analítica (Método B): RT = 1,75 min, pureza = 97 %; K¡ de Factor Xla = 1 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 230 nM.
Ejemplo 166
Preparación de 5-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo.
Figure imgf000129_0001
5-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13Sj-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo, 2 trifluoroacetato (1,5 mg, 5% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 161, mediante la sustitución de ác¡do p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co (4,76 mg, 0,039 mmol) con ác¡do (5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (5,73 mg, 0,039 mmol). MS (ESI) m/z: 591,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,84 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 6,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,00- 5,94 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,31 -2,23 (m, 1H), 2,11 -1,94 (m, 2H), 1,64- 1,54 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75-0,60 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,86 min, 99,5 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 58 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 6.500 nM. Ejemplo 168
Preparación de 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l} benzoato de metilo
Figure imgf000129_0002
168A. Preparación de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzoato de metilo, y
168B. Preparación ácido 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzo¡co
Una suspensión de 4-cloro-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,067 g, 0,466 mmol) y ácido (5-cloro-2-(metox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,1 g, 0,466 mmol) en ACN (1,8 ml) se purgó con Ar durante varios min, entonces se añadió Na2CO3 ac. 2 M (0,47 ml, 0,94 mmol), seguido de Pd(Ph3P)4 (0,027 g, 0,023 mmol). El vial se tapó y se sometió a microondas a 130 °C durante 0,5 h, se enfrió entonces a t. a. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase normal d¡o 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzoato de metilo (0,086 g, 66 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 279,0 (M H)+. La capa acuosa a partir del tratamiento se neutralizó con HCl 1 N para dar una suspensión turbia de color blanco. La mezcla se filtró, y el sólido se aclaró con agua y se secó con aire para dar ácido 4-cloro- 2-(6-metoxipirimidin-4-il)benzoico (0,026 g, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 265,0 (M H)+.
168C. Preparación de 4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)benzoato de metilo
4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)benzoato de metilo (0,046 g, 56 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 140B, mediante la sustitución de 4-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina con 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)benzoato de metilo (0,086 g, 0,309 mmol). MS (ESI) m/z: 265,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,19 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 6,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
168D. Preparación de 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoato trifluoroacetato de metilo
4-cloro-2-{1-[(9R, 13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoato trifluoroacetato de metilo (0,067 g, 58% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de 4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)benzoato de metilo (0,046 g, 0,174 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 168C. MS (ESI) m/z: 547,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,99 (s, 1H), 8,74 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,07 (dd, J = 12,7, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,67- 1,58 (m, 1H), 1,55- 1,45 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79-0,66 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,69 min, 99,9% de pureza; Ki de Factor Xla = 27 nM, Ki de Calicreína plasmática = 650 nM.
Ejemplo 171
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000130_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-Cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,016 g, 40,1 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 162, usando bromhidrato de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-ol (0,021 g, 0,057 mmol) y (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,02 g, 0,057 mmol) que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 32. MS (ESI) m/z: 575,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 9,05 (s, 1H), 8,77 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,08 (dd, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,16­ 2,04 (m, 2H), 1,70 - 1,44 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,81 - 0,64 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -59,04 (s), -77,76 (s), -115,37 (s). HPLC analítica (Método A): RT = 8,30 min, 99,3 % de pureza; Ki de Factor XIa = 12 nM, Ki de Calicreína plasmática = 190 nM.
Ejemplo 180
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(3-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000131_0001
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-[4-(3-Clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (3,35 mg, 15 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 161, mediante la sustitución de ácido piridin-3-ilborónico (4,76 mg, 0,039 mmol) con litio 4-metil-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-26,7-trioxa-1-borabiciclo[2.2.2]octan-1-uida (8,41 mg, 0,039 mmol). MS (ESI) m/z: 489,3 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 9,01 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 1,5, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 4H), 6,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J =12,5, 4,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,67- 1,57 (m, 1H), 1,55- 1,45 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,81 -0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,33 min, 99,0 % de pureza; Ki de Factor Xla = 360 nM, Ki de Calicreína plasmática = 6.800 nM.
Ejemplo 181
Preparación de ácido 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoico
Figure imgf000131_0002
A la solución de 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoato trifluoroacetato de metilo (0,02 g, 0,030 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 168, en DCM (0,5 ml) a 0°C se añadió BBr3 (0,029 ml, 0,30 mmol). La reacción se volvió una suspensión de color amarillo. Después de 10 min, el baño de refrigeración se retiró, y la reacción se agitó a t. a. Después de 18 h, la reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con MeOH. La reacción se calentó a t. a. y se concentró entonces. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de ácido 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoico (0,011 g, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 533,1 (M H)+. Rm N de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,00 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,07 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,41 -2,30 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,68- 1,57 (m, 1H), 1,55- 1,43 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79-0,62 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): rT = 5,54 min, 99,9 % de pureza; Ki de Factor Xla = 500 nM.
Ejemplo 192
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000132_0001
192A. Preparación de 6-(3-doro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol
Bromhidrato de 6-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 4, se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco. El sólido se suspendió en Et2O y se sonicó. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con Et2O, y se secó al vacío para dar 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 243,0 (M H)+ y 245,0 (M 2 H)+.
192B. Preparación de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-[4-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,0092 g, 30%) se preparó de una forma similar a la de los procedimientos que se describen en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-(3-cloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol (10,8 mg, 0,045 mmol) y (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,015 g, 0,045 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 30. MS (ESI) m/z: 561,1 (M H)+y 563,1 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 89,09 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79- 7,72 (m, 2,25H), 7,67-7,60 (m, 1,5H), 7,56-7,52 (m, 1,25H), 7,14 (dt, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,11 -6,04 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,13­ 2,02 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,73 - 0,60 (m, 1H). 19FRMN (471 MHz, CD3OD) 8 -114,75 (d, J = 4,3 Hz), -115,47 (d, J = 4,3 Hz), -77,66 (s). HPLC analítica (Método A): RT = 8,38 min, pureza = 99,7 %; Ki de Factor Xla = 30 nM, Ki de Calicreína plasmática = 670 nM.
Ejemplo 193
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-fenilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000132_0002
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-[4-(5-Cloro-2-fenilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (5 mg, 21% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 161, mediante la sustitución de ácido piridin-3-ilborónico (4,76 mg, 0,039 mmol) con ácido fenilborónico (4,72 mg, 0,039 mmol). MS (ESI) m/z: 565,4 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,92 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55­ 7,50 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 6,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,94 (dd, J =12,5, 4,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,74- 0,59 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 12,43 min, 98,2 % de pureza; Ki de Factor Xla = 160 nM, Ki de Calicreína plasmática = 4.700 nM.
Ejemplo 196 (referencia)
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000133_0001
196A. Preparación de (9R, 13S)-13-(4-(5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡] met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
(9R,13S)-13-(4-{5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-3-{[2-(trimetils¡l¡l)etox¡] metil}-3,4,7,l5-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (760 mg, 0,975 mmol, 74 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la de los procedimientos que se describen en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-(5-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,452 g, 1.323 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15, y (9R,13S)-9-metil-3-{[2-(trimetils¡l¡l)etox¡] met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,550 g, 1.323 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 19. MS (ESI) m/z: 740,6 [M H]+.
196B. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona A una solución de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-9-metil-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡] metil}-3,4,7,15-tetraazatr¡ciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (760 mg, 1,027 mmol), en DCM (4,0 ml) se añadió TFA (1,0 ml, 12,98 mmol) y la solución resultante se agitó a t. a. durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por purificación prep de HPLC para dar trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen- 8-ona (480 mg, 92 % de rendimiento). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,26 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,49 (s a, 1H), 7,96 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,47 (s a, 1H), 7,24 - 6,98 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,97 (s a, 1H), 3,45 -3,36 (m, 2H), 2,72 (s a, 1H), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,80 (s a, 1H), 1,52 (s a, 1H), 1,38 (s a, 1H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,59 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 610,1 [M H]+. HPLC analítica (Método B): RT = 1,57 min, pureza = 97,0 %; K¡ de Factor Xla = 1,9 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 205 nM.
Ejemplo 197
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000133_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-Cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (6,9 mg, 16% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 196 mediante el uso de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 32. MS (ESI) m/z: 575,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,46 (s a, 1H), 8,76 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,53 (s a, 1H), 6,70 (s a, 1H), 5,95 (s a, 1H), 4,09 (s a, 3H), 2,71 (s a, 1H), 2,32 (s a, 1H), 2,05 (s a, 2H), 1,62 (s a, 1H), 1,46 (s a, 1H), 1,03 (s a, 3H), 0,77 (s a, 1H) HPLC analítica (Método A): RT = 6,71 min, pureza = > 99 %; Ki de Factor Xla = 0,1 nM, Ki de Calicreína plasmática = 8 nM.
Ejemplo 198
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000134_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[3-Cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (9,7 mg, 33% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 196 mediante el uso de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 35. MS (ESI) m/z: 610,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (dd, J =8,7, 7,6 Hz, 1H), 7,81 -7,75 (m, 2H), 7,65­ 7,46 (m, 4H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J =0,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, J =12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,94- 1,82 (m, 1H), 1,63- 1,47 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). HpLC analítica (Método A): RT = 8,62 min, pureza = > 99 %; Ki de Factor Xla = 0,1 nM, Ki de Calicreína plasmática = 4 nM.
Ejemplo 200
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000134_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (22,1 mg, 44 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 198 mediante la sustitución de 6-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol con 6-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 20. MS (ESI) m/z: 593,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,38 (s, 1H), 8,73 -8,65 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79-7,42 (m, 6 H), 6,46 (s, 1H), 5,88 (dd, J =12,5, 4,2 Hz, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,04- 1,89 (m, 2H), 1,60­ 1,47 (m, 1H), 1,45- 1,30 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,60 (s a, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,93 min, pureza = > 99 %; Ki de Factor Xla = 0,1 nM, Ki de Calicreína plasmática = 10 nM.
Ejemplo 201
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000135_0001
(9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10,5 mg, 40% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 200 med¡ante la sust¡tuc¡ón de (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona con (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 35. MS (ESI) m/z: 592,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,42 (m, 7H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,76 (dd, J =12,8, 3,1 Hz, 1H), 2,51 -2,38 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,90- 1,77 (m, 1H), 1,58-1,41 (m, 2H), 1,21 -1,03 (m, 4H) HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,50 m¡n, pureza = > 99%; K¡ de Factor Xla = 0,1 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 6 nM.
Ejemplo 205
Preparac¡ón de (10R,14S)-14-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000135_0002
Tr¡fluoroacetato de (10R,14S)-14-(4-(5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,0076 g, 36%) se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos que se descr¡ben en el Ejemplo 46 med¡ante el uso de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol, que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 15B, (10R, 14S)-14-am¡no-10-met¡l-5,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 38, y 4-bromop¡r¡d¡n-3-am¡na en el Producto ¡ntermed¡o 38B. MS (ESI) m/z: 620,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,81 (d, J =0,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,91 -7,84 (m, 2H), 7,82-7,60 (m, 4H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,49 (d, J =0,4 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,99- 1,88 (m, 1H), 1,63­ 1,30 (m, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 6,87 m¡n, pureza = 90 %; K¡ de Factor Xla = 0,11 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 11 nM.
Ejemplo 206
Preparac¡ón de (10R,14S)-14-(4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-5,8-d¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000136_0001
Trifluoroacetato de (10R,14S)-14-(4-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l}fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-5,8-d¡azatr¡dclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,0062 g, 31 %) se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo 205 mediante el uso de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)fen¡l]p¡r¡mid¡n-4-ol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 9E. MS (ESI) m/z: 586,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,70 (d, J =5,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 7,93­ 7,84 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,82 (dd, J =13,0, 3,5 Hz, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,65 - 1,45 (m, 2H), 1,41 -1,29 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,26 min, pureza = 90 %; K¡ de Factor Xla = 0,2 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 17 nM.
Ejemplo 211
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000136_0002
211A. Preparación de 4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡mid¡na
La solución de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (2 g, 8,49 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 8A, en ACN (56,6 ml) se enfrió a 0 °C, entonces se añadió p-TsOHH2O (4,04 g, 21,22 mmol). Una solución de NaNO2 (1,171 g, 16,97 mmol) y Nal (3,18 g, 21,22 mmol) en agua (28,3 ml) se añadió lentamente y la reacción pasó a una solución de color pardo oscuro. Después de unos pocos minutos, la reacción se volvió turbia. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, entonces la reacción se calentó a t. a. Después de 18 h, la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un sólido. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡mid¡na (2,13 g, 72% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 347,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) d 8,87 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J =1,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
211B. Preparación de 6-(5-cloro-2-yodofen¡l)p¡rim¡d¡n-4-ol
6-(5-Cloro-2-yodofenil)pir¡m¡d¡n-4-ol (0,24 g, 100% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 140B, mediante la sustitución de 4-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-¡l)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡dina con 4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-metox¡p¡r¡mid¡na (0,25 g, 0,721 mmol), y el tiempo de reacción fue de 1 h a 85 °C. MS (ESI) m/z: 333,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
211C. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-[4-(5-Cloro-2-yodofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (125 mg, 68% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de 6-(5-cloro-2-yodofenil)pirimidin-4-ol (100 mg, 0,301 mmol). MS (ESI) m/z: 615,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,05 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,21 (dd, J =8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,07 (dd, J =12,8, 4,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,38 (tt, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,68- 1,44 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79- 0,64 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,71min, 99,6% de pureza; Ki de Factor Xla = 12 nM, Ki de Calicreína plasmática = 140 nM.
Ejemplo 213
Preparación de N-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)carbamato trifluoroacetato
Figure imgf000137_0001
213A. Preparación de N-[4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]carbamato
4-Cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (0,024 g, 0,095 mmol), se disolvió en DCM (5 ml). A esta solución se añadió secuencialmente TEA (1 ml) seguido de cloroformiato de metilo (8,94 mg, 0,095 mmol) y la solución se agitó a t. a. Después de 2 h, la reacción se concentró al vacío hasta un aceite y se inactivó con HCl diluido (5 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml), se secó con MgSO4 y se evaporó hasta un aceite. LCMS m/z 312.1(M H). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,30- 10,24 (m, 1H), 8,84-8,81 (m, 1H), 8,00- 7,92 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). El producto en bruto se recogió en un vial pequeño y se disolvió en AcOH (1 ml) y a esto se añadió 48 % de HBr (0,1 ml) y se calentó a 80 °C hasta que la reacción se hubo completado. La mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua (25 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar N-[4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]carbamato en forma de una película de color blanco (13 mg). LCMS m/z 299.1(M H). 213B. Preparación de N-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-ii]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)carbamato
N-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)carbamato (1,1 mg, 4,21 % de rendimiento) se preparó siguiendo el procedimiento que se describe en el Ejemplo 56 mediante el uso de N-[4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil]carbamato (13 mg, 0,044 mmol), (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0,044 mmol). LCMS m/z 580.1(M H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,39-9,34 (m, 1H), 9,24-9,21 (m, 1H), 9,05-9,02 (m, 1H), 8,74-8,70 (m, 1H), 7,74-7,57 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 5,99 - 5,87 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 3H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,96- 1,85 (m, 1H), 1,53- 1,30 (m, 2H), 0,94-0,87 (m, 3H), 0,56-0,36 (m, 1H). RT ortogonal. 1,605 min, pureza 97 %; Ki de Factor Xla = 110 nM.
Ejemplo 216 (referencia)
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000138_0001
(9R, 13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 101, (0,09 g, 0,156 mmol), (1R,2R)-W1,W2-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (0,022 g, 0,156 mmol), CS2CO3 (0,102 g, 0,312 mmol) y 3-yodop¡r¡d¡na (0,032 g, 0,156 mmol) se añad¡eron a un v¡al para m¡croondas de 5 ml. DMF (2 ml) se añad¡ó y el v¡al se purgó con Ar (3 x). Se añad¡ó CuI (2 mg, 10,50 pmol), el v¡al se cerró hermét¡camente con un tapón de v¡al para m¡croondas y la reacc¡ón se calentó en un reactor de m¡croondas a 120 °C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se pur¡f¡có entonces por cromatografía de fase ¡nversa para produc¡r tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona (52 mg, 42% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. MS (ESI) m/z: 653,6 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,34- 9,21 (m, 1H), 8,81 -8,73 (m, 1H), 8,72 - 8,64 (m, 2H), 8,60 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 6,47 - 6,35 (m, 1H), 6,20 - 6,03 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,42 - 2,22 (m, 2H), 2,17-2,01 (m, 1H), 1,83- 1,70 (m, 1H), 1,70- 1,52 (m, 1H), 1,42- 1,26 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 2H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 6,69 m¡n, pureza = 97,5 %; K¡ de Factor Xla = 0,57 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 10 nM.
Ejemplo 225
Preparac¡ón de 4-doro-2-{l-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da
Figure imgf000138_0002
225A. Preparac¡ón de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da
A un matraz de fondo redondo se añad¡ó ác¡do 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzo¡co (0,374 g, 1,413 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 168B, EtOAc (7,07 ml), 2 ,2 ,2 -CF3CH2NH2 (0,14 g, 1,413 mmol) y p¡r¡d¡na (0,229 ml, 2,83 mmol). La soluc¡ón se enfr¡ó en un baño de MeOH / h¡elo y se añad¡ó 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nano-2,4,6-tr¡óx¡do al 50% en p/p en EtOAc (1,26 ml, 2,120 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a t. a. Después de 18 h, la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. Se añad¡ó DCM (~10ml), más unas gotas de MeOH para dar una suspens¡ón de color amar¡llo. El sól¡do se ret¡ró por f¡ltrac¡ón, y el f¡ltrado se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal para dar 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da (0,155 g, 32 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI) m/z: 346,4 (M H)+.
225B. Preparac¡ón de 4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da
A una soluc¡ón de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da (0,05 g, 0,145 mmol) en ACN (0,96 ml) se añad¡ó TMSI (0,118 ml, 0,868 mmol). La reacc¡ón se calentó a 50 °C. Después de 6 h, la reacc¡ón se enfr¡ó a t. a., se vert¡ó en Na2S2O3 ac. al 10 %, y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase normal d¡o 4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da (0,02 g, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 332,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 6,63 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,98 (c, J = 9,5 Hz, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -73,22 (s).
225C. Preparación de trifluoroacetato de 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Trifluoroacetato de 4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (4,8 mg, 11 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante la sustitución de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol con 4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (0,02 g, 0,060 mmol). MS (ESI) m/z: 614,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,95 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,71 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,05 (dd, J =12,5, 4,2 Hz, 1H), 4,08-3,90 (m, 5H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,68 - 1,42 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79 - 0,62 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 8 -73,10 (s), -77,67 (s). HPLC analítica (Método A): RT = 6,78 min, 98,2 % de pureza; Ki de Factor Xla = 23 nM, Ki de Calicreína plasmática = 3.400 nM.
Ejemplo 231
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000139_0001
A la solución de 1H-imidazol (8,86 mg, 0,130 mmol) y trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,02 g, 0,033 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 211, en DMSO (1 ml) se añadió Cul (0,62 mg, 3,25 pmol), L-prolina (0,75 mg, 6,51 pmol) y K2CO3 (0,013 g, 0,098 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 h y se enfrío a t. a. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11 mg, 43% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 555,5 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 89,19 (s, 1H), 8,77-8,67 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 4H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,00 - 5,91 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 2H), 1,64- 1,39 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79-0,63 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 4,41 min, 99,9% de pureza; Ki de Factor Xla = 23 nM, Ki de Calicreína plasmática = 1.100 nM.
Ejemplo 234
Preparación de (10R,14S)-3-cloro-14-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000140_0001
Trifluoroacetato de (10R,14S)-3-Cloro-14-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)feml]-6-oxo-1,6-dih¡dropmm¡d¡n-1-il}-10-metil-5,8-diazatricido[l3.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,0069 g, 44%) se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo 206 mediante el uso de (10R,14S)-14-amino-3-doro-10-metil-5,8-diazatnddo[13.3.102,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 38, mediante la sustitución de 2-bromopindin-3-amma con 4-bromo-5-doropiridin-3-amina en el Producto intermedio 38B. MS (ESI) m/z: 620,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD, 60 °C) 89,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 -8,60 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,97­ 7,82 (m, 4H), 7,73 (s a, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, J =12,8, 3,2 Hz, 1H), 2,73-2,55 (m, 2H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,85- 1,58 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45- 1,23 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 9,14 min, pureza > 99 %; Ki de Factor Xla = 0,29 nM, Ki de Calicreína plasmática = 80 nM.
Ejemplo 235
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡l^¡drop¡^m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000140_0002
Trifluoroacetato de (9R, 13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡l^¡drop¡^m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatridclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (2,97 mg, 14% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 49, mediante la sustitución de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (14,35 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 555,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 7H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, J =12,5, 4,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,67- 1,43 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80-0,63 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,50 min, 99,7% de pureza; Ki de Factor XIa = 14 nM, Ki de Calicreína plasmática = 550 nM.
Ejemplo 236
Preparación de N-bendl-4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}benzam¡da
Figure imgf000141_0001
A una solución enfriada (0 °C) de fenilmetanamina (0,081 ml, 0,741 mmol) en DCE (1,48 ml) se añadió gota a gota a A 1 (Me)32,0 M en hexano (0,36 ml, 0,72 mmol). Una nube de gas de color blanco se formó por encima de la mezcla de reacción. Se observó un desprendimiento de gas en la solución. La solución transparente resultante se agitó a 0 °C durante 15 min, y entonces se calentó a t. a. durante 2 h. A continuación, se añadió una solución de 4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3.4.7.15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1.6-dihidropirimidin-4-il}benzoato de metilo (0,049 g, 0,074 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 168 , en DCE (1 ml) y la reacción de color amarillo transparente resultante se calentó a 40 °C. Después de 5 h, la reacción se enfrió a t. a. y la reacción se añadió a una suspensión fría (0 °C) y vigorosamente agitada de DCM / sal de Rochelle sat. La mezcla bifásica se agitó durante 10-15 min y entonces las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1,0 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de N-bencil-4-cloro-2-{1-[(9R, 13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3.4.7.15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1.6-dihidropirimidin-4-il}benzamida (6 mg, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 622,6 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,80 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 7,34-7,15 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,02 (dd, J =12,5, 4,2 Hz, 1H), 4,51 -4,39 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,03- 1,92 (m, 1H), 1,69- 1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77- 0,59 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,27 min, 97,9% de pureza; Ki de Factor Xla = 23 nM, Ki de Calicreína plasmática = 1.600 nM.
Ejemplo 238
Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡mid¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-p¡razol-4-carbonitrilo
Figure imgf000141_0002
238A. Preparación de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)-6-metoxipirimidina
A una suspensión de 4-cloro-3-fluoro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2 g, 7,88 mmol) en CH3CN (90 ml) a 0 °C se añadió p-TsOHH2O (3,75 g, 19,71 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (1,088 g, 15,77 mmol) y Nal (2,95 g, 19,71 mmol) en agua (22,5 ml). La reacción se dejó calentar a t. a. y agitar durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat., y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 sat. y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)-6-metoxipirimidina (2,18 g, 76% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo viscoso. MS (ESI) m/z: 365,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,07 (s, 3H).
238B. Preparación de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)pirimidin-4-ol
A una suspensión de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)-6-metoxipirimidina (0,22 g, 0,603 mmol) en ACN (6,03 ml) se añadió TMSI (0,411 ml, 3,02 mmol). La solución de color amarillo transparente resultante se calentó a 50 °C durante 15 h. Se añadió TMSI adicional (0,4 ml) y la reacción se calentó 50 °C durante 7 h. La reacción se vertió en Na2S2O3 al 10% y NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc (2 x), y una mezcla de DCM y MeOH. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase normal dio 6-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)pirimidin-4-ol (190 mg, 90% de rendimiento) en forma de un vidrio de color amarillo. MS (ESI) m/z: 351,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,33 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,85 (s a, 1H).
238C. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
A una suspensión de 1H-pirazol-4-carbonitrilo (50,5 mg, 0,542 mmol), K3 PO4 (233 mg, 1,084 mmol) y 6-(3-cloro-2-fluoro-6-yodofenil)pirimidin-4-ol (190 mg, 0,542 mmol) en dioxano (0,24 ml) se añadió (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (38,6 mg, 0,271 mmol). El vial se purgó entonces con Ar, se añadió Cul (5,16 mg, 0,027 mmol), y el vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C. Después de 16 h, la reacción se enfrió a t. a., se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (74 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 316,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,54 (s, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (t, J =1,1 Hz, 1H). 238D. Preparación de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, trifluoroacetato
Trifluoroacetato de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (9,5 mg, 41 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (10 mg, 0,032 mmol) y (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (9,58 mg, 0,032 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 33. MS (ESI) m/z: 601,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,81 (s, 1H), 8,76 (d, J =5,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55- 7,48 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,00 (dd, J =13,0, 4,2 Hz, 1H), 2,70 (dt, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,67- 1,55 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (m., 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,58 min, pureza = 98,5 %; Ki de Factor Xla = 2,4 nM, Ki de Calicreína plasmática = 1.500 nM.
Ejemplo 239
Preparación de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000142_0001
1-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 238, mediante la sustitución de (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 33, con (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10,62 mg, 0,032 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 30G. MS (ESI) m/z: 634,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,86 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (dd, J =12,1, 4,1 Hz, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,31 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,65 - 1,42 (m, 2H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,67 (m., 1H). HPLC analítica (Método A): SunFire, RT = 8,75 min, 98,8 % de pureza; Ki de Factor XIa = 1,0 nM, Ki de Calicreína plasmática = 1.100 nM.
Ejemplo 240
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-doro-2-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,l4,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000143_0001
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (14,3 mg, 62% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 49, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 1-prop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (11,52 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 597,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,01 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,50 -7,47 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 6,40 (d, J =0,4 Hz, 1H), 6,02 (dd, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,07-4,01 (m, 5H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,77 (sxt, J =12 Hz, 2H), 1,67- 1,43 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (t, J =7,4 Hz, 3H), 0,75-0,66 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,12 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 35 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 3.800 nM.
Ejemplo 243
Preparac¡ón de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000143_0002
Tr¡fluoroacetato de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13SJ-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡i]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-4-¡l}feml)-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo (9,7 mg, 37% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 231, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1H-¡m¡dazol con 1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (0,012 g, 0,130 mmol). MS (ESI) m/z: 580,20 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,69 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,70- 7,66 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,89 (d, J =10,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,11 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 1,89­ 1,80 (m, 1H), 1,53- 1,42 (m, 1H), 1,39- 1,29 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,50-0,34 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método B): Rt = 8,12 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 53 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 3.400 nM. Ejemplo 244
Preparac¡ón de N-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
Figure imgf000144_0001
W-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, usando N-(4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (0,19 g, 0,60 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 1, y (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,20 g, 0,60 mmol), que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 30, para dar N-(4-cloro-2-{1 -[(9R, 13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,l4,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡hidrop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (222 mg, 58 %) en forma de un polvo de color blanco. MS (ESI) m/z: 636,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,23 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,83-5,70 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,81 -1,66 (m, 1H), 1,38- 1,24 (m, 1H), 1,24 -1,11 (m, 1H), 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H). HPLC analítica (Método A): RT =10,89 min, pureza = 99 %; K¡ de Factor Xla = 3,9 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 260 nM.
Ejemplo 245
Preparación de (9R, 13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(propan-2-il)-1 H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000144_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-Cloro-2-[1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15,5 mg, 67 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 49, mediante la sustitución de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 1-¡sopropil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (11,52 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 597,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,02 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,40 (d, J =0,4 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,46 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,67- 1,37 (m, 8H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80-0,64 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,07 min, 100% de pureza; K¡ de Factor XIa = 44 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 5.600 nM.
Ejemplo 248
Preparación de (9R, 13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(2-metilpropil)-1 H-p¡razol-4-il]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-dimet¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000145_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-Cloro-2-[1-(2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡dropir¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-dimet¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (7,6 mg, 32% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 49, mediante la sustitución de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-pirazol con 1-¡sobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (12,20 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 611,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,00 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 6H), 7,42 (s, 1H), 6,37 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,91 -3,81 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,34 (tt, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,14-1,98 (m, 3H), 1,67- 1,43 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83-0,63 (m, 7H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,63 min, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 73 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 8.900 nM.
Ejemplo 249
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[2-(1-benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-clorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000145_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[2-(1-Benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-clorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-1-¡l}-3,9-dimet¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (2,68 mg, 11 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 49, med¡ante la sustitución de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (13,86 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 645,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,95 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 6H), 7,29-7,19 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,36 (d, J =0,7 Hz, 1H), 6,00 (dd, J =12,7, 4,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,34­ 2,23 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,01 -1,90 (m, 1H), 1,67- 1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76-0,60 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): Rt = 8,90 min, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 100 nM.
Ejemplo 250
P rep a ra c ión de (9 R ,13S )-13 -(4 -[5 -c lo ro -2 -(1 -m e t¡l-1 H -1 ,2 ,3 -tr¡a zo l-4 -¡l)fen ¡l]-6 -oxo -1 ,6 -d ¡h ¡d ro p ¡rim ¡d ¡n -1 -¡l}-3 ,9 -d im e t¡l-3 ,4 ,7 ,15 -te tra a za tr¡c ¡c lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 (18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -p e n ta e n -8 -o n a
Figure imgf000146_0001
250A. Preparación de 4-(5-doro-2-etinilfenil)-6-metoxipirimidina
Un matraz secado a la llama que contiene 4-(5-doro-2-yodofenil)-6-metoxipirimidina (0,520 g, 1,50 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 211, y Pd(PPh3)4 (0,087 g, 0,075 mmol) se purgó con Ar durante varios min. Después, se añadieron THF desgasificado (7,50 ml) y tributilestanilacetileno (0,651 ml, 2,25 mmol). La solución de color burdeos transparente resultante se agitó a t. a. Después de 15 h, la reacción de color púrpura oscuro se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color púrpura. La purificación por cromatografía de fase normal, usando 0 -10 % de EtOAc / Hex, dio 4-(5-cloro-2-etinilfenil)-6-metoxipirimidina (0,176 g, 48%) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 244,9 (M H)+.
250B. Preparación de 4-(5-cloro-2-{1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}fenil)-6-metoxipirimidina
Un vial sellado que contiene una mezcla de TMSN3 (0,091 ml, 0,61 mmol), 4-(5-cloro- 2-etinilfenil)-6-metoxipirimidina (0,050 g, 0,20 mmol), ascorbato de sodio (8,10 mg, 0,041 mmol), y CusO4 (3,26 mg, 0,020 mmol) se agitó a 60 °C. Después de 2 h, la reacción de color negro oscuro se enfrió a t. a. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml), y la solución turbia se lavó con agua (3 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 0,110 g de producto en bruto como un aceite de color negro. La purificación mediante cromatografía de fase normal usando 0 -40% de EtOAc / Hex, dio 4-(5-cloro-2-{1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}fenil)-6-metoxipirimidina (0,0191 g, 25 %) en forma de un residuo de color amarillo. MS (ESl) m/z: 374,0 (M H)+.
250C. Preparación de 4-[5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-metoxipirimidina
A una solución transparente de color amarillo enfriada (0 °C) de 4-(5-cloro-2-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,019 g, 0,051 mmol) en THF (0,508 ml) y agua (1,831 pl, 0,102 mmol) se añadió gota a gota TBAF 1,0 M en THF (0,061 ml, 0,061 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y entonces se calentó a t. a. Después de 2 h, se añadió TBAF 1,0 M adicional en THF (0,061 ml, 0,061 mmol). Después de 51 h, se añadió TBAF 1,0 M adicional en THF (0,51 ml, 0,51 mmol). Después de 44 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-(5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,015 g, 98 %) en forma de un residuo de color amarillo. MS (ESl) m/z: 302,0 (M H)+.
250D. Preparación de 6-[5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ol
Una solución transparente de color amarillo de 4-(5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoxipirimidina (0,015 g, 0,050 mmol) en AcOH (0,50 ml) y HBr ac. al 48 % (0,28 ml, 2,486 mmol) se calentó a 85 °C. Después de 1 h, la reacción se enfrió a t. a. y se concentró entonces para dar un sólido de color pardo. El sólido de color pardo se suspendió en EtOAc y se filtró para dar y un sólido de color blanco apagado. La purificación por cromatografía de fase inversa dio, después de la conversión en base libre con NaHCO3 sat., 6-[5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ol (0,0090 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl) m/z: 288,0 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,21 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,09 (s, 3H).
250E. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,0055 g, 25%) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante la sustitución de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol con 6-[5-cloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ol. MS (ESl) m/z: 570,1 (M H)+ y 572,0 (M 2 H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,40 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,04 - 5,99 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,68- 1,56 (m, 1H), 1,55- 1,43 (m, 1H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79-0,64 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,30 min, pureza = 100%; Ki de Factor Xla = 11 nM, Ki de Calicreína plasmática = 2.000 nM.
Ejemplo 251
Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriddo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7), 3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000147_0001
251A. Preparación de N-(6-fluoro-4-yodopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo
BuLi (11,31 ml, 28,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada (-78 °C) de (6-fluoropiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo (2 g, 9,42 mmol) y TMEDA (4,27 ml, 28,3 mmol) en Et2O (47,1 ml). La mezcla se dejó calentar a -10 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se reenfrió a -78 °C y una solución enfriada (-10 °C) de I2 (4,90 g, 19,32 mmol) en Et2O (25 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se dejó calentar a t. a. y se agitó durante 2 días. Se añadió NH4O ac. sat. y la mezcla se extrajo con Et2O y EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color parduzco, que se purificó por cromatografía de fase normal para dar N-(6-fluoro-4-yodopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo (0,859 g, 27 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 338,9 (M H)+.
251B. Preparación de 6-fluoro-4-yodopiridin-3-amina
A una solución de N-(6-fluoro-4-yodopiridin-3-il)carbamato (400 mg, 1,183 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (4,56 ml, 59,2 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 1 h. La concentración dio trifluoroacetato de 6-fluoro-4-yodopiridin-3-amina (551 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z: 238,9 (M H)+.
251C. Preparación de (10R,14S)-14-amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
(10R,14S)-14-Amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Producto intermedio 39, mediante la sustitución de 2-bromopiridin-3-amina con 6-fluoro-4-yodopiridin-3-amina. MS (ESI) m/z: 315,4 (M H)+.
251D. Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona Trifluoroacetato de (10R,14S)-14-(4-{5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (7,3 mg, 33,7 % de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56 mediante el uso de (10R,14S)-14-amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona (8,8 mg, 0,028 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (s, 1H), 8,83-8,79 (m, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78-7,65 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,04 (dd, J =12,5, 4,8 Hz, 1H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,60 - 1,37 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 639,0 (M H)+. HPLC analítica (Método A): RT = 9,64 min, pureza = 100 %; Ki de Factor XIa = 0,53 nM, Ki de Calicreína plasmática = 71 nM.
Ejemplo 254
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000148_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10 mg, 43% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 49, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 1-c¡cloprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (11,42 mg, 0,049 mmol). MS (ESI) m/z: 595,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,99 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,46 (m, J =1,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J =0,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,35 (tt, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,67- 1,44 (m, 2H), 1,04- 0,97 (m, 7H), 0,79 - 0,64 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 7,82 m¡n, 99,9 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 8 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 1.700 nM.
Ejemplo 255
Preparac¡ón de (9R, 13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000148_0002
255A. Preparac¡ón de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol
A una soluc¡ón ag¡tada de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (100 mg, 0,515 mmol) en DMF (1 ml) se añad¡eron Cs2CO3 (252 mg, 0,773 mmol) y tr¡fluorometanosulfonato de 2,2,2-tr¡fluoroet¡lo (0,144 ml, 1,031 mmol) a t. a. Después de ag¡tar a 100 °C durante 2 h, la mezcla de reacc¡ón se evaporó a sequedad, se repart¡ó entre EtOAc y agua, y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para dar 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol (0,111 g, 78% de rend¡m¡ento). MS (ESI) m/z: 277,4 (M H)+.
255B. Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Tr¡fluoroacetato de (9R, 13S)-13-(4-(5-Cloro-2-[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10,6 mg, 43 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 49, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol con 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol (13,47 mg, 0,049 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 255A. MS (ESI) m/z: 637,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,56- 7,49 (m, 6 H), 6,40 (s, 1H), 6,03 (dd, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,92-4,82 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,67- 1,43 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79­ 0,64 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método a ): RT = 8,26 m¡n, 99,5% de pureza; K¡ de Factor Xla = 52 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 5.500 nM.
Ejemplo 257
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(5-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000149_0001
Tr¡fluoroacetato de (9R, 13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(5-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1 -¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (2,3 mg, 9% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 231, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1H-¡m¡dazol con 4-met¡l-1H-¡m¡dazol (10,68 mg, 0,130 mmol). MS (ESI) m/z: 569,20 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,22 (s, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 6,41 (s a, 1H), 5,86 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,88- 1,76 (m, 1H), 1,52- 1,27 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,50-0,37 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método B): RT = 1,49 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 7.500 nM.
Ejemplo 261
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000149_0002
N-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da, que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 244, (0,2 g, 0,31 mmol) se d¡solv¡ó en HCl 1,25 M en MeOH (5 ml, 6,25 mmol). La reacc¡ón se calentó a 75 °C durante 1 h, se enfr¡ó entonces a t. a. y se concentró a sequedad. El producto se pur¡f¡có por recr¡stal¡zac¡ón a part¡r de CH3CN-H2O para dar (9R,13S)-13-[4-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (160 mg, 89 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI) m/z: 540,5 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,40 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,75 (d, J =5,09 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 57,75 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,92, 0,85 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,80, 2,51 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,43 (s, 2 H), 5,95 (dd, 12,17, 3,13 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,34 (tm, J = 12,83 Hz, 1H), 2,08 (tm, J =13,09 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 0,39 (br-s, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 7,75 m¡n, pureza = 94 %; K¡ de Factor Xla = 170 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 5.700 nM.
Ejemplo 262
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-(4-(3-cloro-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-fluorofen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000150_0001
262A. Preparación de 6-(3-cloro-6-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
6-(3-Cloro-6-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,032 g, 85 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la de los proced¡m¡entos que se descr¡ben en el Ejemplo 140A y 140B, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,08 g, 0,267 mmol) con 4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,1 g, 0,315 mmol). MS (ESI) m/z: 341,4 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (t, J = 59,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H).
262B. Preparadón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(3-cloro-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-fluorofen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(3-Cloro-6-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-fluorofen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11,7 mg, 36% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol (22,8 mg, 0,067 mmol) con 6-(3-cloro-6-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (14,79 mg, 0,043 mmol). MS (ESI) m/z: 623,6 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,99 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,55-7,28 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 6,04 (dd, J =12,7, 3,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,36 (tt, J =12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,66- 1,45 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83-0,66 (m, 1H). RMN de 19F (471 MHz, CD3OD) 8 77,75 (s), -96,25 (s), -117,96 (s). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,18 m¡n, 98,0 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 4,5 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 340 nM.
Ejemplo 265
Preparadón de tr¡fluoroacetato de (14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8,16-tr¡azatr¡c¡do[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000150_0002
265A. Preparadón de ác¡do (S)-(2-(1-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)but-3-en-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l}borón¡co, tr¡fluoroacetato A una soluc¡ón de 5,5,5',5'-tetramet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxabor¡nano) (1,198 g, 5,30 mmol) y (1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo (1,0 g, 3,54 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 23, en DMSO (10 ml) se añad¡ó KOAc (1,041 g, 10,61 mmol) bajo una atmósfera de Ar. Producto de ad¡c¡ón de PdCh(dppf) - CH2Ch (0,289 g, 0,354 mmol) y la mezcla se purgó con Ar durante 10 m¡n más se ag¡tó entonces a 85 °C. Después de 12 h, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El ace¡te de color oscuro se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para dar, después de la concentrac¡ón y la l¡of¡l¡zac¡ón, tr¡fluoroacetato de ác¡do (S)-(2-(1-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)but-3-en-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)borón¡co (1,05 g, 2,59 mmol, 73,1 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI) m/z: 293,2 (M H)+.
265B. Preparación de (1-(3'-amino-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo.
A una solución de ácido (S)-(2-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)borónico, trifluoroacetato (1,0 g, 2,462 mmol) y 4-bromopiridin-3-amina (0,511 g, 2,95 mmol) en dioxano (17 ml) se añadió Na2CO3 ac. 2 M (4,92 ml, 9,85 mmol). La mezcla se purgó con una corriente de Ar durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,285 g, 0,246 mmol) y la reacción se irradió a 120 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar (1-(3'-amino-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (0,736 g, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 341,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,62-5,52 (m, 1H), 5,11 -5,04 (m, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 3,83 (s a, 2H), 2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
265C. Preparación de ((S)-1-(3’-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-[4,4’-b¡p¡rid¡n]-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de ferc-butilo A una solución de (1-(3’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (736 mg, 2,16 mmol) en EtOAc (21,6 ml) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (303 mg, 3,03 mmol). Después de enfriar a 0 °C, se añadió piridina (0,525 ml, 6,49 mmol) seguido de T3P® / 50 % de EtOAc (2,57 ml, 4,32 mmol) gota a gota. La reacción se calentó lentamente a t. a. durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal eluyendo con un gradiente de DCM / MeOH para dar de ((S)-1-(3’-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[4,4’-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (815 mg, 89 %). MS (ESI) m/z: 423,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 89,45 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,24 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 5,80 (ddd, J = 17,1, 10,1, 8,3 Hz, 1H), 5,74­ 5,66 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 4H), 4,92-4,85 (m, 1H), 3,08 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 - 1,28 (m, 3H).
265D. Preparación de N-[(11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de ((S)-1-(3’-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[4,4’- bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (400 mg, 0,947 mmol) en DCM recién abierto y desgasificado (500 ml) se añadió p-TsOHH2O (378 mg, 1,988 mmol). Una corriente de N2 se burbujeó durante 10 min antes de calentar la solución a 40 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, catalizador de Grubbs de 2a generación (201 mg, 0,237 mmol) se disolvió en DCM desgasificado (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota y el calentamiento continuó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con K2HPO31,5 M (30 ml) seguido de la separación de la fase orgánica y la concentración. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa y la concentración de las fracciones de producto. El residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó mediante el paso a través de cartuchos de resina de NaHCO3 (2 x) y la concentración del filtrado para dar N-[(11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (24,6 mg, 6,59 % de rendimiento) en forma de una película de color pardo. MS (ESI) m/z: 395 (M H)+.
265E. Preparación de N-[(14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-¡l]carbamato de ferc-butilo
PtO2 (0,018 g, 0,079 mmol) se añadió a una solución en agitación de N-[(11£,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (0,031 g, 0,079 mmol) en EtOH (3 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi) durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró para dar N-[(14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo en forma de una película de color pardo (se supuso que el rendimiento es cuantitativo). MS (ESI) m/z: 397 (M H)+.
265F. Preparación de (14S)-14-amino-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
TFA (0,18 ml, 2,35 mmol) se añadió a una solución en agitación de N-[(14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de ferc-butilo (31 mg, 0,078 mmol). Después de 6 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo placed al vacío durante una noche. El residuo se disolvió en MeOH, se pasó un cartucho de resina de NaHCO3, y se concentró para dar (14S)-14-amino-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona en forma de una película de color pardo. El material se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 297,3 (M H)+.
265G. Preparación de (14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,16-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-onatrifluoracetato (14S)-14-(4-(5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-5,8,16-tr¡azatnc¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, tr¡fluoroacetato se preparó (10,4 mg, 16,5%) de una forma similar a la del Ejemplo 56 usando (14S)-14-am¡no-10-met¡l-5,8,16-tr¡azatnc¡clo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona y 6-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 15. El compuesto ex¡ste como una mezcla d¡astereomér¡ca aparente de acuerdo con los datos de RMN. MS (ESI) m/z: 621,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,88 -8.81 (m, 4H), 8,75 - 8,69 (m, 3H), 8,07 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,84 -7.82 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,49-6,45 (m, 2H), 6,09 (dd, J =12,4, 4,7 Hz, 1H), 5,94- 5,83 (m, 2H), 4,61 (dd, J = 15,2, 9,7 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,03 (d, J =13,0 Hz, 1H), 1,35- 1,28 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 5,22 m¡n, pureza = 98 %.
Ejemplo 271
Preparac¡ón de (9R, 13S)-13-(4-[5-cloro-2-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1 -¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1 (18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000152_0001
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11,7 mg, 45% de rend¡m¡ento) era un producto mayor¡tar¡o que se a¡sló a part¡r de la preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(5-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, el Ejemplo 257. MS (ESI) m/z: 569,20 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,23 (s, 1H), 9,14 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,90 (d, J =9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 4H), 2,16­ 2,06 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,53 - 0,38 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método C): RT=1,14m¡n, 100% de pureza; K¡ de Factor Xla = 90 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 4.600 nM.
Ejemplo 274
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(1,3-oxazol-2-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000152_0002
A una soluc¡ón de d¡oxano desgas¡f¡cado (1 ml) de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0,033 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 211, se añad¡ó 2-(tr¡but¡lestan¡l)oxazol (11,65 mg, 0,033 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de Pd(Ph3P)4 (3,76 mg, 3,25 pmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 2 h, se enfr¡ó entonces a t. a. y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase ¡nversa d¡o tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13(4-[5-cloro-2-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (2,38 mg, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 556,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,05 (dd, J =12,7, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,68- 1,42 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,77­ 0,62 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,13min, 99,0% de pureza; Ki de Factor XIa = 100 nM, Ki de Calicreína plasmática = 4.500 nM.
Ejemplo 275
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[(pirazin-2-il)amino]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000153_0001
Un vial para microondas sellado que contiene clorhidrato de (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,01 g, 0,017 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 313, 2-bromopirazina (5,51 mg, 0,035 mmol) y EtOH (1 ml) se calentó en un microondas a 150 °C durante 30 min, se enfrío a t. a., y se concentró. Al residuo se añadieron Cs2CO3 (0,030 g, 0,093 mmol), Pd(OAc)2 (1,05 mg, 4,66 pmol), Xantphos (5,39 mg, 9,31 pmol) y 2-bromopirazina (5,51 mg, 0,035 mmol), seguido de dioxano (0,931 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con Ar durante 10 min. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C. Después de 4 h, la reacción se enfrió a t. a. y se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[(pirazin-2-il)amino]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (2,95 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 582,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,09 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (dd, J =8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,02 (dd, J =12,1, 4,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,68- 1,44 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 -0,65 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): rT = 7,06 min, 94,0 % de pureza; Ki de Factor Xla = 560 nM.
Ejemplo 277
Preparación de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000153_0002
A una suspensión de il 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,51 mg, 0,023 mmol), K3 PO4 (9,79 mg, 0,046 mmol) y (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (14 mg, 0,023 mmol) en dioxano (0,24 ml) se añadió (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1,619 mg, 0,011 mmol). La mezcla se purgó con Ar, se añadió Cul (0,434 mg, 2,277 pmol), y el vial se cerró herméticamente. La reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 1-(4-cloro-2-(1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato trifluoroacetato de etilo (3,21 mg, 17% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 641,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,86 (s, 1H), 8,71 (d, J =5,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,60­ 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,02 - 5,95 (m, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 4,07 - 4,01 (m, 3H), 2,70 (td, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,65- 1,53 (m, 1H), 1,51 -1,40 (m, 1H), 1,34- 1,26 (m, 3H), 1,00 (d, J =7,0 Hz, 3H), 0,69 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,46 min, 94% de pureza; Ki de Factor Xla = 170 nM, Ki de Calicreína plasmática = 2.700 nM.
Ejemplo 278
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il}fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000154_0001
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il}fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,85 mg, 5% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 277, mediante la sustitución de 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo con 3,4-dimetil-1H-pirazol (2,189 mg, 0,023 mmol). MS (ESI) m/z: 583,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,91 (s, 1H), 8,72 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,02-5,94 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,71 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,93 (s, 1H), 1,66- 1,54 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,78 min, 92 % de pureza; Ki de Factor Xla = 540 nM.
Ejemplo 279
Preparación de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000154_0002
1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato trifluoroacetato de etilo (9,9 mg, 56% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 277, mediante la sustitución de 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo con 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,19 mg, 0,023 mmol). MS (ESI) m/z: 627,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 8,86 (s, 1H), 8,72 (d, J =5,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (dd, J =5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (dd, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,70 (td, J = 6,1, 3,3 Hz, 1H), 2,30 (tt, J =12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,12-1,94 (m, 2H), 1,66- 1,53 (m, 1H), 1,46 (ddd, J =15,0, 9,8, 5,5 Hz, 1H), 1,32 (t, J =1 7,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 7,06 min, 99 % de pureza; Ki de Factor XIa = 2,2 nM, Ki de Calicreína plasmática = 960 nM.
Ejemplo 280
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-h¡drox¡fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000155_0001
La mezcla de 1H-¡m¡dazol (2,21 mg, 0,033 mmol), Pd(OAc)2 (0,73 mg, 3,25 pmol) y CuI (0,012 g, 0,065 mmol) en DMF (1,63 ml) se purgó con Ar (3 x), y entonces se añad¡ó (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,02 g, 0,033 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 211. La reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 140 °C. Después de 5 h, la reacc¡ón se enfr¡ó a t. a. La soluc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para dar tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-h¡drox¡fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (1,76 mg, 9 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS (ESl) m/z: 505,6 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,11 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 12,9, 4,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,35 (tt, J =12,8, 4,3 Hz, 1H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,68- 1,45 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76 - 0,61 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,47 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 57 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 180 nM.
Ejemplo 281
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-(4-(5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000155_0002
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-Cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (4 mg, 15 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 231, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1H-¡m¡dazol con 4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,018 g, 0,130 mmol). MS (ESl) m/z: 623,25 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,84 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,99 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,70 (dt, J = 6 ,6 , 3,3 Hz, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,65- 1,55 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,76-0,60 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método C): RT = 1,58 m¡n, 100 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 73 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 4.700 nM.
Ejemplo 284
Preparac¡ón de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000156_0001
1 -(4-cloro-2-{1-[(9R, 13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatricido[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-il}fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato trifluoroacetato de metilo (10 mg, 24% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 231, mediante la sustitución de 1H-imidazol con 1H-imidazol-4-carboxilato clorhidrato (0,025 g, 0,195 mmol). MS (ESI) m/z: 613,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,80 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,96 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,11 -1,92 (m, 2H), 1,64- 1,39 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,67 (s a, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,10 min, 99,9 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 16 nM, K¡ de Calicreína plasmática = 1.800 nM.
Ejemplo 285
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(2,5-d¡clorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-il]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1 ( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000156_0002
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(2,5-D¡clorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-il]-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (4,3 mg, 13 % de rendimiento) era un producto minoritario que se aisló a partir de la preparación de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡i]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropir¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo, el Ejemplo 284. MS (ESI) m/z: 523,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 9,04 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 1H), 6,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J =12,1, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,38 (tt, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,68- 1,45 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 (s a, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 8,29 m¡n, 98,6 % de pureza; K¡ de Factor XIa = 50 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 770 nM.
Ejemplo 288
P rep a ra c ión de ác ido 1 -(4 -c lo ro -2 -{1 -[(9 R ,13 S )-3 ,9 -d ¡m e t¡l-8 -o xo -3 ,4 ,7 ,15 -te tra a za tr¡c ¡c lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 (18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -pe n taen -13 -¡l]-6 -oxo -1 ,6 -d ¡h ¡d ro p ¡r¡m id ¡n -4 -¡l}fe n ¡l)-1 H -¡m ¡da zo l-4 -ca rb ox íl¡co
Figure imgf000157_0001
A la solución de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡i]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-4-¡l}feml)-1H-im¡dazol-4-carbox¡lato de metilo (0,008 g, 9,51 |jmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 284, en MeOH (1 ml) se añad¡ó 1 N NaOH (0,057 ml, 0,057 mmol). Después de ag¡tar a t. a. durante 24 h, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con unas gotas de TFA. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía de fase ¡nversa d¡o tr¡fluoroacetato de ác¡do 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatnddo[12.3.1.02,6]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co (4,8 mg, 61 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI) m/z: 599,5 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,76 (s, 1H), 8,71 -8,66 (m, 2H), 8,11 (s a, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,51 -7,48 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,97 (dd, J =12,5, 4,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 2H), 1,65- 1,39 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 - 0,62 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 5,13 m¡n, 99,5 % de pureza; K¡ de Factor Xla = 3,7 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 450 nM.
Ejemplo 290
Preparac¡ón de (10R,14S)-14-(4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,5,8-tr¡azatr¡c¡clo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000157_0002
Tr¡fluoroacetato de (10R,14S)-14-{4-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-10-met¡l-3,5,8-tr¡azatr¡c¡do[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,004 g, 28%) se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos que se descr¡ben en el Ejemplo 206 med¡ante el uso de (10R,14S)-14-am¡no-10-met¡l-3,5,8-tr¡azatr¡c¡do[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 38, y 4-bromop¡r¡m¡d¡n-5-am¡na que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 38B. MS (ESI) m/z: 587,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 89,18 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35­ 8,31 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J =0,7 Hz, 1H), 5,84 (dd, J =13,0, 3,7 Hz, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 2,03- 1,94 (m, 1H), 1,68- 1,56 (m, 1H), 1,46- 1,33 (m, 2H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,12 m¡n, pureza > 99 %; K¡ de Factor Xla = 2,4 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 150 nM.
Ejemplo 297
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000158_0001
297A. Preparación de 1-[4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]etan-1-ona
Figure imgf000158_0002
Una solución de 4-(2-bromo-5-dorofenil)-6-metoxipirimidina (0,173 g, 0,578 mmol), CeF (0,351 g, 2,310 mmol) en CICH2CH2CI (3 ml) se purgó con Ar, y se añadieron Pd(PPh3)4 (0,033 g, 0,029 mmol) y 1 -(trimetilsilil)etanona (0,165 ml, 1,155 mmol). La mezcla de reacción se purgó con Ar, se selló y se calentó a 75 °C durante 2 días entonces se enfrió a t. a. Se añadió hexano (1 ml), mezcla de reacción se filtró a través de una capa de CELITE®, se aclaró con 10 ml de EtOAc, el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal dio 1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]etan-1-ona (0,057 g, 38 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 263,08 (M H)+.
Figure imgf000158_0003
A una solución de 1-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)etanona (0,057 g, 0,217 mmol) e hidrazinacarboxilato de etilo (0,022 g, 0,217 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió 2 gotas de HCl ac. conc. La reacción se calentó a 75 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró para producir N'-{1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]etenil}etoxicarbohidrazida sólida en bruto. MS (ESI) m/z: 349,4 (M H)+.
297C. Preparación de 4-[5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-metoxipirimidina
Figure imgf000158_0004
A N'-{1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]etenil} etoxicarbohidrazida (0,076 g, 0,217 mmol) en un vial se añadió SOCl3 (0,32 ml, 4,34 mmol), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 30 min, se calentó entonces a 60 °C durante 1 h. Después de este tiempo, la solución se enfrió a t. a. A la mezcla de reacción se añadió MeOH, y la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 4-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol (0,017 g, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 305,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,87 (s, 1H), 8,63 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J =1,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
297D. Preparación de 6-[5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ol
Figure imgf000159_0001
4-(4-Cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol (0,059 g, 0,194 mmol) en AcOH (2 ml) se añadió HBr ac. al 48% (1,1 ml, 9,68 mmol), y la solución se calentó a 85 °C durante 1 h, se enfrió entonces a t. a. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 6-(5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ol (0,053 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 291,0 (M H)+. Rm N de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,84 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
297E. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,006 g, 7,7 %) se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo 56 mediante el uso de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 30, y 6-[5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ol, MS (ESI) m/z: 609,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD 88,93 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82­ 7,63 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,65- 1,54 (m, 1H), 1,53- 1,42 (m, 1H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,63 (s a, 1H). HPLC analítica (Método A): rT = 8,80 min, pureza > 96 %; Ki de Factor Xla = 1,6 nM, Ki de Calicreína plasmática = 520 nM.
Ejemplo 298
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{3-cloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000159_0002
298A. Preparación de 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina
4-(3-Cloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-6-metoxipirimidina (42 mg, 25% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 238C, mediante la sustitución de 1H-pirazol-4-carbonitrilo con 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (37,3 mg, 0,274 mmol). MS (ESI) m/z: 373,3 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,68 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
298B. Preparación de 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol
6-(3-Cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,017 g, 42,1 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be para la preparac¡ón de 1-[4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 18C, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 1-[4-doro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo con 4-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (0,042 g, 0,113 mmol). MS (ESI) m/z: 359,4 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,36 (d, J =0,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J =8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,50 (t, J =1,1 Hz, 1H).
298C. Preparac¡ón de (9R,13S)-13-(4-{3-cloro-2-fluoro-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (9R,13S)-13-(4-{3-Cloro-2-fluoro-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]fen¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (13 mg, 37% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 6-{5-cloro- 2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol con 6-(3-cloro-2-fluoro-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (17 mg, 0,047 mmol). MS (ESI) m/z: 641,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,40 (s, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, J =12,4, 3,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,70 (td, J = 6 ,6 , 3,1 Hz, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2.15 - 1,91 (m, 2H), 1,69- 1,54 (m, 1H), 1,53- 1,39 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 (m., 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 8,81 m¡n, pureza = 99 %; K¡ de Factor Xla = 3,8 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 1.200 nM.
Ejemplo 299
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000160_0001
299A. Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡] met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
(9R,13S)-13-[4-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡] met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (78 mg, 89% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la de los proced¡m¡entos que se descr¡ben en el Ejemplo 56, med¡ante el uso de 6-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-ol (0,033 g, 0,137 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 4, y (9R,13S)-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡] met¡l[-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,057 g, 0,137 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 19. MS (ESI) m/z: 641,6 [M H]+.
299B. Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una soluc¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡] met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (78 mg, 0,122 mmol), en DCM (1,6 ml) se añad¡ó TFA (0,4 ml, 5,19 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a t. a. durante 30 m¡n. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por pur¡f¡cac¡ón prep de HPLC para dar tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (70 mg, 0,112 mmol, 92% de rend¡m¡ento). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,31 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H), 7,92 - 7,71 (m, 3H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,99 (s a, 1H), 2,73 (s a, 1H), 2,30 (s a, 2H), 2,01 -1,88 (m, 1H), 1,60 -1,37 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,64 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 511,3 [M H]+. HPLC analít¡ca (Método B): RT = 1,47 m¡n, pureza = 94,0 %; K¡ de Factor XIa = 970 nM.
Ejemplo 300
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
Figure imgf000161_0001
Tr¡fluoroacetato de (9R, 13S)-13-{4-[5-Cloro-2-(1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,0072 g, 37,8%) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 297 usando (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3.4.7.15- tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 32. MS (ESI) m/z: 573,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (d, J =5,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J =8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,99 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,69- 1,56 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 1H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76 (s a, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 7,46 m¡n, pureza > 99 %; K¡ de Factor Xla = 1,5 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 280 nM.
Ejemplo 302
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3.4.7.15- tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000161_0002
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-Cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona (13,7 mg, 0,019 mmol, 33% de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 216, med¡ante el uso de 5-yodop¡r¡m¡d¡na (24 mg, 0,117 mmol) y tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-d¡fluorofen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l]-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡ddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (30 mg, 0,059 mmol), tal como se descr¡be en el Ejemplo 299. RMN de 1H (500 Mhz, DMSO-d6) 89,58 (s, 1H), 9,35 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (td, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,01 (d, J =11,6 Hz, 1H), 2,77 (s a, 1H), 2,28 (s a, 2H), 1,99- 1,88 (m, 1H), 1,54 (s a, 1H), 1,43 (s a, 1H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,55 (s a, 1H). MS (ESI) m/z: 589,2 [M H]+. HpLC analít¡ca (Método B): RT = 1,64 m¡n, pureza = 100,0 %; K¡ de Factor Xla =100 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 530 nM.
Ejemplo 303
Preparac¡ón de (9R, 13S)-13-(4-[5-cloro-2-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000162_0001
A una solución desgasificada de (9R,13S)-13-[4-(5-cloro-2-yodofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0,033 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 211, 4-(tributilestanil)piridazina (18,01 mg, 0,049 mmol), CuI (1,24 mg, 6,51 |jmol), y CsF (9,88 mg, 0,065 mmol) en ACN (1 ml) se añadió Pd(Ph3P)4 (3,76 mg, 3,25 jmol). Después de agitar a 45 °C durante 2 h, la reacción se enfrió a t. a. y se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(piridazin-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (14,9 mg, 67 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 567,35 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,27 - 9,19 (m, 2H), 9,09 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,68- 7,56 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,92­ 5,83 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,89- 1,78 (m, 1H), 1,53­ 1,42 (m, 1H), 1,38- 1,26 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,50-0,32 (m, 1H). HPLC analítica (Método C): RT = 1,28 min, 100 % de pureza; Ki de Factor Xla = 110 nM, Ki de Calicreína plasmática = 9.300 nM.
Ejemplo 305
Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
Figure imgf000162_0002
305A. Preparación de (1-(5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin- 3-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo A una solución de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (2,9 g, 12,84 mmol) y (1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (3,0 g, 9,17 mmol) en tolueno (38,8 ml) se añadieron KOAc (2,70 g, 27,5 mmol) y producto de adición de Pd (dppf) ChC^Ch (0,599 g, 0,733 mmol). La reacción se purgó con Ar durante 10 min y se calentó entonces a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y entonces se filtró a través de CELITE®. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. MS (ESI) m/z: 293 (M -C 6H1q+ H)+.
305B. Preparación de (1-(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo
(1-(5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,5 g, 4,16 mmol), 4-bromopiridin-3-amina (0,72 g, 4,16 mmol), NaHCOa 4 M (3,12 ml, 12,49 mmol) se añadieron a dioxano (5 ml) y se purgó con Ar. Después de 15 min, se añadió Pd(PPh3)4 (0,241 g, 0,208 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta dar un aceite de color negro y se llevó a la siguiente reacción. MS (ESI) m/z: 341,2 (M H)+.
305C. Preparación de ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo Ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,576 g, 5,76 mmol), (1-(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,4 g, 4,11 mmol), piridina (0,998 ml, 12,34 mmol) en EtOAc (43,8 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió T3P® (50 % en peso en EtOAc) (5,23 g, 8,23 mmol) y la solución se dejó llegar de forma gradual a t. a. Después de 3 h, mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal usando EtOAc y MeOH como eluyentes para dar ((S)-1-(3’-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4’-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (747 mg, 43 %) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 423,2 (M H)+. r Mn de 1H (500 MHz, CDCla) 6 9,38 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,57- 8,47 (m, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5.86 - 5,76 (m, 1H), 5,75-5,65 (m, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 3H), 3,71 (d, J =11,0 Hz, 3H), 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,66­ 2,46 (m, 2H), 1,44 - 1,39 (m, 9H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
305D. Preparación de N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo
((S)-1-(3’-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4’-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (0,747 g, 1,768 mmol) y pTsOH (0,689 g, 3,62 mmol) se añadieron a EtOAc (1040 ml) y se calentó a 60 °C mientras se purgaba con Ar. Después de 1 h, se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,600 g, 0,707 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase normal DCM y MeOH como eluyentes para dar N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo (0,180 g, 25,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 395,2 (M H)+.
305E. Preparación de N-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo
PtO2 (10,36 mg, 0,046 mmol) se añadió a una solución de N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo (0,180 g, 0,456 mmol) en EtOH (20 ml) y se sometió a una atmósfera de H2 (55 psi). Después de 3 h, la suspensión se filtró a través de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentró y se llevó a la siguiente reacción. MS (ESI) m/z: 397,2 (M H)+.
305F. Preparación de (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
TFA (0,70 ml, 9,08 mmol) se añadió a una solución en agitación de N-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (0,180 g, 0,454 mmol) en DCM (5 ml) a t. a. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona (0,037 g, 27,5%) en forma de una película de color pardo. MS (ESI) m/z: 297,2 (M H)+.
305G. Preparación de (10R,14S)-14-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, bis-trifluoroacetato
(10R,14S)-14-(4-{5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, bis-trifluoroacetato se preparó (5,2 mg, 11 %) de una forma similar a la del Ejemplo 56 usando (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona y 6-(5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol, que se prepara tal como se describe en el Producto intermedio 15. MS (ESI) m/z: 621,2 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,69 (s, 1H), 9,19-9,13 (m, 1H), 8,64- 8,55 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,41 -8,38 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7.87 - 7,84 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,51 (d, J =12,8 Hz, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,75- 1,67 (m, 1H), 1,39- 1,32 (m, 1H), 1,14-1,02 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 3H). HPLC analítica (Método A): RT = 6,96 min, pureza = 93 %; Ki de Factor XIa = 0,17 nM, Ki de Calicreína plasmática = 25 nM.
Ejemplo 307
Preparación de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-ii]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000164_0001
Trifluoroacetato de 1-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡i]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropinm¡d¡n-4-¡l}-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-carbomtnlo (2 mg, 43 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 56, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4-ol con 1-(4-cloro-3-fluoro-2-(6-l^¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-1H-p¡razoi-4-carbon¡tr¡lo (2 mg, 6,34 pmol) que se prepara tal como se descr¡be en el Ejemplo 238C. MS (ESI) m/z: 598,1 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,93-8,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8 ,6 , 7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 -7,45 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,00 (dd, J =12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,71 (td, J = 6 ,6 , 3,3 Hz, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,69- 1,55 (m, 1H), 1,54­ 1,41 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método A): RT = 7,58 m¡n, pureza = 97,1 %; K¡ de Factor Xla = 2 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 1.500 nM.
Ejemplo 310
Preparac¡ón de N-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-N]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-4-¡l}feml)-2,2,2-tnfluoroacetam¡da
Figure imgf000164_0002
310A. Preparac¡ón de N-(4-doro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
TEA (0,71 ml, 5,09 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón de 4-doro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (1 g, 4,24 mmol), que se prepara tal como se descr¡be en el Producto ¡ntermed¡o 8A, y TFAA (0,72 ml, 5,09 mmol) en DCM (25 ml). Después de ag¡tar a t. a. durante 1 h, la reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. Un sól¡do de color amar¡llo se obtuvo como N-(4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (1,4 g, 99 % de rend¡m¡ento). MS (ESI) m/z: 332,0 (M H)+.
310B. Preparac¡ón de N-(4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
Una soluc¡ón transparente de color amar¡llo de N-(4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (1,4 g, 4,22 mmol) en HoAc (10 ml) y HBr ac. al 48 % (2,39 ml, 21,10 mmol) se calentó a 60 °C durante 3 h, se enfr¡ó entonces a t. a., y la reacc¡ón se concentró. EtOAc (-400 ml) se añad¡ó al res¡duo, segu¡do de NaHCO3 sat. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se suspend¡ó en DCM, y el sól¡do se ret¡ró por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal para dar N-(4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (0,095 g, 7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. Ms (ESI) m/z: 318,0 (M H)+.
310C. Preparac¡ón de tr¡fluoroacetato de N-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡do[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡i]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
Tr¡fluoroacetato de N-(4-Cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (0,113 g, 63% de rendimiento) se preparó de una forma similar a la del procedimiento que se describe en el Ejemplo 56, mediante el uso de N-(4-doro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,095 g, 0,301 mmol). MS (ESI) m/z: 600,0 (M H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,70 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,96­ 7,89 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67- 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,89 (s a, 1H), 5,95 (d, J =9,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,98- 1,85 (m, 1H), 1,58- 1,30 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 - 0,39 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 9,82 min, 100 % de pureza; Ki de Factor Xla = 1,7 nM, Ki de Calicreína plasmática = 180 nM.
Ejemplo 313
Preparación de (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000165_0001
A la solución de N-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-ii]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,111 g, 0,185 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 310, en MeOH (2 ml) se añadió HCl 1,25 M en MeOH (0,5 ml, 0,625 mmol). Después de agitar a 75 °C durante 1 h, la reacción se enfrió a t. a., se concentró y se liofilizó durante una noche para dar clorhidrato de (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,1 g, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. A partir de este material, 10 mg se purificó por cromatografía de fase inversa para dar trifluoroacetato de (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona. MS (ESI) m/z: 504,4 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 88,89 (s a, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,95 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,59- 1,34 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,69-0,54 (m, 1H). HPLC analítica (Método B): RT = 1,45 min, 100 % de pureza; Ki de Factor Xla = 57 nM, Ki de Calicreína plasmática = 2.400 nM.
Ejemplo 314
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[(pirimidin-4-il)amino]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000165_0002
Una mezcla de clorhidrato de (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,01 g, 0,017 mmol), clorhidrato de 4-bromopirimidina (6,78 mg, 0,035 mmol), que se prepara tal como se describe en el Ejemplo 313, en EtOH (1 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 30 min, se enfrió a t. a. y se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-(5-cloro-2-[(pirimidin-4-il)amino]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (6,3 mg, 45 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 582,2 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,88 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,89 (d, J =12,9 Hz, 1H), 3,97-3,92 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,28­ 2,19 (m, 1H), 2,03- 1,89 (m, 2H), 1,56- 1,34 (m, 2H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,71 -0,56 (m, 1H). HPLC analítica (Método C): RT = 1,16 min, 100 % de pureza; Ki de Factor XIa = 6.000 nM.
Ejemplo 315
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[2-(aminometil)-5-clorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000166_0001
315A. Preparación de 4-doro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000166_0002
En un vial para microondas, se tomó 2-bromo-4-clorobencilcarbamato de ferc-butilo (0,78 g, 2,43 mmol) y se disolvió en dioxano (10 ml) y la solución se purgó con Ar durante 0,5 h. A esta solución se añadió entonces 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,93 g, 3,64 mmol), seguido de KOAc (0,64 g, 6,56 mmol) y producto de adición de Pd(dppf)Cl2 -CH2Ch (0,06 g, 0,07 mmol) y la reacción se cerró herméticamente. El vial para microondas se calentó a 80 °C durante una noche. LCMS confirmó la formación del boroato / ácido borónico deseado y la reacción se enfrió a t. a. A esto se añadió clorometoxipirimidina (0,351 g, 2,43 mmol) seguido de la adición de Na2CO3 ac. 2 M (3,04 ml) y la mezcla de reacción se purgó con Ar durante 0,5 h seguido de la adición de producto de adición de Pd(dppf)Ch - CH2Ch (0,06 g, 0,07 mmol) y la reacción se selló de nuevo. La reacción se calentó a 120 °C durante 1 h se enfrió entonces a t. a. y la reacción se interrumpió con agua (100 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml), se secaron y se evaporaron para dar un aceite de color negruzco. Se purificó a través de una columna ISCO de gel de sílice de 40 g y eluyendo con Hex : EtOAc dio el producto puro en forma de una masa oleosa. LCMS m/z = 350,08 (M H)+.
315B. Preparación de 4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo
El 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo se recogió en un vial pequeño y a esto se añadió AcOH (1 ml) seguido de HBr ac. al 48 % (0,1 ml), se selló y se calentó a 80 °C durante 1 h. LCMS confirmó el pico de producto y una masa de 336 (M H)+. La solución se enfrió y se concentró bajo una corriente de N2 hasta dar una masa oleosa y se añadió dioxano (3 ml) punto en el que precipitó un sólido. La solución se decantó y el residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se transfirió a la solución de dioxano (2 ml). A esto se añadió BOC2O (0,1 g) seguido de TEA (2 ml) y la solución se agitó a t. a. durante una noche. A esta solución se añadió NaOH solución (1 N, 5 ml) y la reacción se agitó a t. a. durante 0,5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta dar un aceite de color pardo oscuro. La purificación a través de HPLC prep usando un gradiente de MeOH / agua / TFA dio 4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (0,05 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,46-8,32 (m, 1 H), 7,54 - 7,41 (m, 3H), 6,76 - 6,67 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,44 (s, 9H). MS m/z = 236,1 (M H)+.
315C. Preparación de (9R,13S)-13-{4-[2-(aminometil)-5-clorofenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
(9R,13S)-13-{4-[2-(Am¡nomet¡l)-5-clorofen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (4 mg, 42% de rend¡m¡ento) se preparó en forma de un sólido, a través del acoplamiento de N-{[4-cloro-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l]met¡l} carbamato (0,005 g, 0,015 mmol) y (9R,13S)-13-am¡no-3-(d¡fluoromet¡l)-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0,005 g, 0,015 mmol) usando la metodología de acoplam¡ento de HATU, DBU que se descr¡be en el Ejemplo 56. MS m/z = 554,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,53-9,43 (m, 1H), 9,11 -9,04 (m, 1H), 8,82-8,71 (m, 1H), 8,42-8,23 (m, 1H), 7,98- 7,83 (m, 1H), 7,79- 7,70 (m, 1H), 7,68- 7,59 (m, 1H), 7,37-7,01 (m, 2H), 6,84-6,74 (m, 1H), 6,08-5,91 (m, 1H), 4,19-3,94 (m, 2H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,13-1,86 (m, 2H), 1,57- 1,30 (m, 2H), 0,97-0,74 (d 3H), 0,53-0,27 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método B) RT = 1,17 m¡n, pureza = 96 %; K¡ de Factor Xla = 43 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 4.900 nM.
Ejemplo 316
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-(4-[5-cloro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1 ( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000167_0001
Tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-[5-Cloro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (13,3 mg, 51 % de rend¡m¡ento) se preparó de una forma s¡m¡lar a la del proced¡m¡ento que se descr¡be en el Ejemplo 303, med¡ante la sust¡tuc¡ón de 4-(tr¡but¡lestan¡l)p¡r¡daz¡na con 2-(tr¡but¡lestan¡l)p¡r¡d¡na (17,96 mg, 0,049 mmol), y el t¡empo de reacc¡ón fue de 2 h a 45 °C y entonces 6 h a 90 °C. MS (ESI) m/z: 566,15 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,23 (s, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 3H), 7,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 5,86 (d, J =10,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,86- 1,76 (m, 1H), 1,50- 1,40 (m, 1H), 1,37- 1,26 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,52- 0,33 (m, 1H). HPLC analít¡ca (Método C): RT = 1,12m¡n, 100% de pureza; K¡ de Factor Xla = 350 nM.
Preparac¡ón de Ejemplos 322 a 352
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon de una forma paralela usando el s¡gu¡ente proced¡m¡ento: Los react¡vos se pesaron en v¡ales para m¡croondas de 0,5 - 2 ml de BlOTAGE®. Se prepararon soluc¡ones de reserva para la ad¡c¡ón de react¡vos: Se d¡solv¡eron 472,9 mg de núcleo en 18,6 ml 1,4-d¡oxano (0,04 M). Se d¡solv¡eron 265,7 mg carbonato de potas¡o en 6,2 ml de agua 0,3 M). A cada v¡al para m¡croondas que cont¡ene react¡vo se añad¡ó S¡-DPP-Pd (12,40 mg, 3,72 pmol) a través de ArgoScoop, 0,600 ml de la soluc¡ón de núcleo, y 0,200 ml carbonato de potas¡o soluc¡ón. Las reacc¡ones se pus¡eron en cola para ejecutarse en el m¡croondas BlOTAGE® ln¡t¡ator (400 W) durante 30 m¡n a 120 °C con 10 segundos de preag¡tac¡ón y usando un t¡empo de retenc¡ón f¡jo.
Tras la complec¡ón de la ejecuc¡ón en m¡croondas, las mezclas de reacc¡ón se concentraron, entonces se red¡solv¡eron en 1,8 ml de d Mf y se f¡ltró a través de un f¡ltro de jer¡nga de 45 pM. Las soluc¡ones transparentes resultantes se pur¡f¡caron a través de LC/MS preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18, 19 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase Móv¡l A: 5 : 95 aceton¡tr¡lo: agua con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 %; Fase Móv¡l B: 95 : 5 aceton¡tr¡lo: agua con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 %; Grad¡ente: 40-80 % de B a lo largo de 10m¡n, entonces una retenc¡ón de 5 m¡nutos a un 100 % de B; Flujo: 20 ml/m¡n. Las fracc¡ones que cont¡enen el producto deseado se comb¡naron y se secaron a través de evaporac¡ón centrífuga. El grad¡ente var¡ó para cada reacc¡ón depend¡endo de la polar¡dad del compuesto.
La pureza de los compuestos se as¡gnó basándose en los métodos en lo suces¡vo.
Método A: Columna: Waters Acqu¡ty UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase Móv¡l A: 5 : 95 aceton¡tr¡lo : agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase Móv¡l B: 95 : 5 aceton¡tr¡lo : agua con acetato de amon¡o 10 mM; Temperatura: 50 °C; Grad¡ente: B al 0 -100 % a lo largo de 3 m¡n, entonces una retenc¡ón de 0,75 m¡nutos a un 100% de B; Flujo: 1,11 ml/m¡n; Detecc¡ón: UV a 220 nm.
Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; Fase Móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase Móvil B: 95 : 5 acetonitrilo : agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 -100 % a lo largo de 3 min, entonces una retención de 0,75 minutos a un 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 322
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-metilfenil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000168_0001
MS (ESI) m/z: 579,1 (M H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,14 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,79 (d, J =10,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 4H), 2,07- 1,99 (m, 1H), 1,80- 1,72 (m, 1H), 1,44- 1,35 (m, 1H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,41 -0,26 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 2,02 min, pureza = 98,7 %; Ki de Factor Xla =180 nM.
Ejemplo 323
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(3-clorofenil}fenil]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000168_0002
MS (ESI) m/z: 599,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43- 7,39 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,79 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,27­ 2,17 (m, 1H), 2,07- 1,97 (m, 1H), 1,80- 1,70 (m, 1H), 1,44- 1,34 (m, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,43 - 0,29 (m, 1H). HPLC analítica (Método A): RT = 2,03 min, pureza = 94,8 %; Ki de Factor Xla = 7.500 nM. Ejemplo 324
P rep a ra c ión de (9 R ,13 S )-13 -(4 -[5 -c lo ro -2 -(3 -m e to x ife n il) fe n il]-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir im id in -1 - il}-3 ,9 -d im e til-3 ,4 ,7 ,15 -te tra a z a tr ic ic lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 ( 18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -p e n ta e n -8 -o n a
Figure imgf000169_0001
MS (ESI) m/z: 595,1 (M H)+.; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,41 -7,37 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,78 (d, J =10,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,07- 1,98 (m, 1H), 1,81 -1,71 (m, 1H), 1,44- 1,34 (m, 1H), 1,31 -1,21 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,43-0,29 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,91min, pureza = 97,5 %; Ki de Factor XIa = 550 nM.
Ejemplo 325
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-doro-2-(2-metilfeml)feml]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000169_0002
MS (ESI) m/z: 579,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,20 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,31 -7,18 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 2H), 4,00 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,95 (d, J =12,8 Hz, 3H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,49- 1,39 (m, 1H), 1,37- 1,28 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,46-0,31 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,05 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 3.900.
Ejemplo 326
Preparación de (9R,13S)-13-(4-(5-doro-2-[4-(trifluorometoxi)feml]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000169_0003
MS (ESI) m/z: 649 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,51 -7,46 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 5,88 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,86­ 1,77 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,48-0,34 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,14 min, pureza = 100 %.; Ki de Factor Xla = 640.
Ejemplo 327
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-doro-2-(2-dorofenil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1( l8),2(6),4,l4,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000170_0001
MS (ESI) m/z: 599 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,20 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,70- 8,66 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,43-7,29 (m, 4H), 5,93, 5,91 (2s, 1H), 5,84 (d, J =11,0 Hz, 1H), 4,01, 4,00 (2s, 3H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,85- 1,75 (m, 1H), 1,50- 1,40 (m, 1H), 1,37- 1,27 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,45-0,31 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,01 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 3.300 nM.
Ejemplo 329
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-doro-2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000170_0002
MS (ESI) m/z: 633,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 -7,64 (m, 4H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,86- 1,77 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,48- 0,32 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,09 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 380 nM.
Ejemplo 330
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-doro-2-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000171_0001
MS (ESI) m/z: 639,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,15 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,25 (d, J =1,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,46- 1,36 (m, 1H), 1,33- 1,23 (m, 1H), 1,18 (dd, J = 6 ,6 , 2,0 Hz, 6 H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,42-0,28 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,25 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 400 nM.
Ejemplo 331
Preparación de 4-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-4-il}fenil}benceno-1-sulfonamida
Figure imgf000171_0002
MS (ESI) m/z: 644 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52- 7,40 (m, 6 H), 6,25 (s, 1H), 5,89 (d, J =10,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,39- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,48-0,33 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,54 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla =130 nM.
Ejemplo 332
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-doro-2-[4-(difluorometoxi)fenil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000171_0003
MS (ESI) m/z: 631 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,88 (d, J =9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,88- 1,79 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,39- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,48-0,33 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,97 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla =180 nM.
Ejemplo 333
Preparación de N-[3-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000172_0001
MS (ESI) m/z: 658 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,39- 1,28 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,49- 0,35 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,68 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 1.200 nM.
Ejemplo 334
Preparación de 3-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenilo )benzonitrilo
Figure imgf000172_0002
MS (ESI) m/z: 590,3 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,86- 1,77 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,50 - 0,36 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,8 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 1.600 nM.
Ejemplo 335
P rep a ra c ión de (9 R ,13 S )-13 -(4 -{5 -d o ro -2 -[3 -(tr if lu o ro m e to x i) fe n il] fe n il}-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir im id in -1 - il) -3 ,9 -d im e til-3 ,4 ,7 ,15 -te tra a z a tr ic ic lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 ( 18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -p e n ta e n -8 -o n a
Figure imgf000173_0001
MS (ESI) m/z: 649 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,20 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 3,9 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,88 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,69­ 2,60 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,82- 1,72 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,37- 1,27 (m, 1H), 0,88 (d, J =7,0 Hz, 3H), 0,49-0,36 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,13min, pureza = 100%; Ki de Factor XIa = 3.700 nM.
Ejemplo 336
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(3-metanosulfomlfeml)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡metil-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000173_0002
MS (ESI) m/z: 643 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,24, 9,21 (s, 1H), 9,02, 8,79 (2s, 1H), 8,71 - 8,63 (m, J =14,0, 4,9 Hz, 1H), 8,17-7,43 (m, 9H), 7,07, 6,32 (2s, 1H), 5,99-5,78 (m, 1H), 4,01 (d, J =1,8 Hz, 3H), 3,91, 3,11 (2s, 3H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,41 -2,21 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,99- 1,75 (m, 1H), 1,54- 1,26 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 3H), 0,55-0,35 (m, 1H); HPLC analít¡ca (Método A): RT = 1,65 m¡n, pureza = 100%; K¡ de Factor XIa = 1.200 nM.
Ejemplo 337
Preparac¡ón de 4-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-4-¡l}feml)benzoato de met¡lo
Figure imgf000173_0003
MS (ESI) m/z: 623,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45- 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,09- 1,97 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,44-1,19 (m, 2H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,42-0,25 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,91 min, pureza = 98,6 %; Ki de Factor Xla = 750 nM.
Ejemplo 338
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-doro-2-(3-metilfenil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( l8),2(6),4,l4,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000174_0001
MS (ESI) m/z: 579,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,22 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J =7,0 Hz, 3H), 0,51 - 0,37 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,03 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 1.400 nM.
Ejemplo 339
Preparación de 4-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenilo )benzonitrilo
Figure imgf000174_0002
MS (ESI) m/z: 590,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,87 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,87- 1,78 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,49 - 0,33 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,8 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 290 nM. Ejemplo 340
P rep a ra c ión de (9 R ,13 S )-13 -{4 -[5 -d o ro -2 -(1 -m e til-1 H -in d o l-5 - il) fe n il]-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir im id in -1 - il}-3 ,9 -d im e til-3 ,4 ,7 ,15 -te tra a z a tr ic ic lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 ( 18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -p e n ta e n -8 -o n a
Figure imgf000175_0001
MS (ESI) m/z: 618,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60- 7,55 (m, 2H), 7,47 -7,43 (m, 3H), 7,39- 7,33 (m, 2H), 6,96 (dd, J =8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,82 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,85- 1,77 (m, 1H), 1,49- 1,40 (m, 1H), 1,37- 1,27 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,45-0,32 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,02 min, pureza = 100%; Ki de Factor Xla = 1.300 nM.
Ejemplo 341
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(isoqumolin-5-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000175_0002
MS (ESI) m/z: 616 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,48 (d, J =16,8 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66-8,58 (m, 2H), 8,43 (s a, 1H), 8,24 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,90 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 3H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 6,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J =10,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,63­ 2,57 (m, 1H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,73- 1,59 (m, 1H), 1,45- 1,34 (m, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 0,85 (d, J =5,2 Hz, 3H), 0,41 - 0,28 (m, 1H); HPLC analítica (Método B): RT = 1,32 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 6.500 nM. Ejemplo 342
Preparación de 3-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]odadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-4-il}feml)benzoato de metilo
Figure imgf000175_0003
MS (ESI) m/z: 623,2 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 5,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,83- 1,74 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,37- 1,27 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,50-0,36 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,87 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 2.200 nM.
Ejemplo 343
Preparación de N-[4-(4-doro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000176_0001
MS (ESI) m/z: 657,9 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,30- 7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 4H), 6,11 (s, 1H), 5,86 (d, J =8,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,16­ 2,06 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,53- 1,28 (m, 2H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,51 -0,33 (m, 1H); HPLC analítica (Método B): Rt = 1,63 min, pureza = 97,8 %; Ki de Factor Xla = 450 nM.
Ejemplo 344
Preparación de (9R,13S)-13-(4-{5-doro-2-[3-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000176_0002
MS (ESI) m/z: 633 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 4H), 7,61-7,54 (m, 4H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,86 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, J =12,1, 12,1 Hz, 1H), 1,82- 1,73 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,37- 1,27 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,52-0,38 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 2,06 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 4.800 nM.
Ejemplo 345
P rep a ra c ión de (9 R ,13 S )-13 -(4 -[5 -d o ro -2 -(4 -m e to x ife n il) fe n il]-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir im id in -1 - il}-3 ,9 -d im e til-3 ,4 ,7 ,15 -te tra a z a tr ic ic lo [12.3.1.026]o c ta d e ca -1 ( 18 ),2 (6 ),4 ,14 ,16 -p e n ta e n -8 -o n a
Figure imgf000177_0001
MS (ESI) m/z: 595 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J =8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,87 (d, J =10,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,89- 1,79 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,39- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,48­ 0,35 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,89 min, pureza = 100 %; Ki de Factor XIa = 350 nM.
Ejemplo 346
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(4-dorofenil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000177_0002
MS (ESI) m/z: 599 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,22 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,88 (d, J =9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,88- 1,79 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,39- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,49 - 0,34 (m, 1H); HPLC analítica (Método B): RT = 2 min, pureza = 95,5 %; Ki de Factor XIa = 220 nM. Ejemplo 347
Preparación de (9R,13S)-13-(4-[5-doro-2-(pindin-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropinmidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1 ( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000177_0003
MS (ESI) m/z: 566,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J =8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,87 (d, JE10,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,88- 1,78 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,48 - 0,35 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,52 min, pureza = 98,9 %; Ki de Factor Xla = 2.000 nM.
Ejemplo 348
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(¡soqumol¡n-7-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000178_0001
MS (ESI) m/z: 616 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 9,25 (d, J =7,3 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J =5,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 3H), 7,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,82 -5,74 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,07- 1,99 (m, 1H), 1,83- 1,74 (m, 1H), 1,48­ 1,38 (m, 1H), 1,35- 1,25 (m, 1H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,47- 0,32 (m, 1H); HPLC analít¡ca (Método A): RT = 1,77 m¡n, pureza = 94,8 %; K¡ de Factor Xla = 260 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 3.600 nM.
Ejemplo 349
Preparac¡ón de (9R,13S)-13-{4-[5-doro-2-(p¡nm¡d¡n-5-¡l)feml]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡nm¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000178_0002
MS (ESI) m/z: 567 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,66 (m, 3H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,89 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, J = 13,7 Hz, 1H), 1,87- 1,78 (m, 1H), 1,52- 1,43 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,48-0,35 (m, 1H); HPLC analít¡ca (Método A): RT=1,4 m¡n, pureza = 100%; K¡ de Factor Xla = 16 nM, K¡ de Cal¡creína plasmát¡ca = 3.000 nM.
Preparación de
Figure imgf000179_0001
MS (ESI) m/z: 631,1 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,66-7,46 (m, 6 H), 7,43- 7,38 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,00 (s a, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,89-5,82 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,52- 1,42 (m, 1H), 1,38- 1,28 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,51-0,37 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,99 min, pureza = 96,9 %; Ki de Factor Xla = 600 nM.
Ejemplo 351
Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1( 18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000179_0002
MS (ESI) m/z: 583,1 (M H)+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 88,98 (s, 1H), 8,75 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,48 - 7,47 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,02 (dd, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,67­ 1,43 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79-0,64 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,55 min, pureza = 95,5 %; Ki de Factor Xla = 96 nM.
Ejemplo 352
Preparación de (9R,13S)-13-(4-(5-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Figure imgf000179_0003
MS (ESI) m/z: 649,3 (M H)+; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 5H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,96 (d, J =10,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,94- 1,85 (m, 1H), 1,54- 1,45 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,51 -0,38 (m, 1H); HPLC analítica (Método A): RT = 1,99 min, pureza = 100 %; Ki de Factor Xla = 7 nM.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (IIb):
Figure imgf000180_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre un fenilo y un heterociclilo de 5 a 6 miembros;
el anillo B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N y NR3c;
W se selecciona independientemente de entre (CR1R2)-i-2, O, NH, y N(alquilo C1-4);
Y se selecciona independientemente de entre -CH2NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)NH-;
G3 es CR8a;
G4 es CR8e;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, D, halógeno, CF3, alquilo C1-6 e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(=O)R5 y -(CH2)n-C(=O)OR5;
R3c se selecciona independientemente de entre H, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), -(CH2)1.2-OH, C(=O)-alquilo C1-4, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1.4, S(=O)p-alquilo C1.6, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, CN, C(=O)NH2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R5 se selecciona independientemente de entre H y alquilo C1-4
R6 se selecciona independientemente de entre H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halógeno, alquilo C1.6, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)O-alquilo C1.4, -(CH2)n-O-alquilo C1.4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2V heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R7 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Bry metilo;
R8a se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, CH3CHF2, CCH3F2, CF3, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, C =O CH3, C =O OH, C =O OCH3, C =O NH2, C =O NHCH2CF3, C(=O) NHCH2Ph,
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000181_0001
R8b se selecciona independientemente de entre H y F;
R8c se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, OCHF2 y OCH3;
R8d se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl;
R8e se selecciona independientemente de entre H, F, y Cl;
R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR12R12, -(CH2)n-C(=O)OR12, Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)p-alquilo C1-6, NR12S(=O)p-alquilo C1-6 y S(=O)pNR12R12;
R10’ se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), arilo, -(CH2V cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11) y -(CH2)n-O-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (opcionalmente sustituido con R11);
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6 y
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0 , 1 y 2 y
p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0 , 1 y 2.2
2. Un compuesto que tiene la Fórmula (IIIb):
estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre fenilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros;
G1 se selecciona independientemente de entre arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dichos arilo, cicloalquilo y heterociclilo están sustituidos con 1 -4 R8;
G2 se selecciona independientemente de entre N y CR3b;
G7 se selecciona independientemente de entre N y CR3;
G8 se selecciona independientemente de entre N y CR3;
con la condición de que al menos uno de G2, G7 y G8 es N;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, CF3, alquilo C1-6 e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, NO2, -(CH2VOR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2V C(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)R5, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NHC(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CHNR5R5, -(CH2)n-NHC(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5, -(CH2V S(=O)p-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R11, -(CH2)n-S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NHS(=O)p-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R11, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclo y el heterociclilo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6;
R3a se selecciona independientemente de entre H y halógeno;
R3b se selecciona independientemente de entre H, halógeno, metilo y CN;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, CN, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R6 se selecciona independientemente de entre -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2VCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2V C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)n-O-alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R7 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl y metilo;
R8 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, CN, NH2, alquilo C1-6, haloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dichos arilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R9 es H o alquilo C1-6;
R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, -C(=O)OR12, -Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)p-alquilo C1-6, NR12S(=O)p-alquilo C1-6 y S(=O)pNR12R12;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-5, -(CH2VOH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0 , 1 y 2 ; y
p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0 , 1 y 2.
3. Un compuesto que tiene la F rmula IVa:
Figure imgf000183_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000183_0002
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 y OH;
R1a, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, F, CH3 y OH;
R3 se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con C(=O)OH), CN y -(CH2)n-OH;
R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, F, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, CN, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;
R6 se selecciona independientemente de entre OH, NH2, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)O-alquilo C1.4, -(CH2)n-O-alquilo C1.4, =O, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dichos cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R8a se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, C(=O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(=O)-alquilo C1.4, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dichos arilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;
R8b se selecciona independientemente de entre H y F;
R8c se selecciona independientemente de entre H, F, Cl, CH3 y OCH3;
R10 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CN y O­ alquilo C1.5; y
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0 , 1 y 2.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000184_0001
el anillo B se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000184_0002
W se selecciona independientemente de entre CHR1a, O, NH y N(alquilo C1-4);
R1 se selecciona independientemente de entre H y alquilo C1-4;
R1a se selecciona independientemente de entre H F, CH3 e hidroxilo;
R2 se selecciona independientemente de entre H e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, F, CHF2, CF3, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, O-alquilo C1-4, C(=O)-alquilo C1-4, -(CH2)0-1-C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo C1.4;
R3c se selecciona independientemente de entre H, CF2H, CF3 y alquilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente de entre H y F;
R8b se selecciona independientemente de entre H y F;
R8c se selecciona independientemente de entre H y Cl;
R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), arilo, -(CH2)ncicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-(heterociclilo de 4 a 10 miembros), F, Cl, Br, CN, -C(=O)NR12R12, -Si(alquilo ^ .4)3 y -(CH2)n-OR12;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno y alquilo C1-5; y
n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000185_0001
el anillo B se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000185_0002
se selecciona independientemente de entre
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0004
Oalquilo Ci4 Ohaloalquilo C1.4 haloalquilo C1.4 C(=0)Oalquilo
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0003
W se selecciona independientemente de entre CHR1, O, NH y N(alquilo C1-4);
Y se selecciona independientemente de entre - CH2NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)NH-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, F, alquilo C1-4 e hidroxilo;
R3 se selecciona independientemente de entre H, =O, F, CHF2, CF3, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, O-alquilo C1-4, C(=O)-alquilo C1.4, -(CH2)0-1-C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo C1-4;
R3c se selecciona independientemente de entre H, CF2H, CF3 y alquilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente de entre H, F y alquilo C1-4; y
R7 es H.
6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en terapia.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de entre trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
9. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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