CN115916780A - (9r,13s)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型 - Google Patents

(9r,13s)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型 Download PDF

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Abstract

公开了化合物(I)的晶型。化合物(I)可作为抗血栓栓塞剂用于治疗心血管疾病。

Description

(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型
技术领域
本发明总体上涉及(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型。本发明还总体上涉及包含所述晶型的药物组合物，以及使用所述晶型治疗血栓栓塞性障碍的方法和用于获得此类晶型的方法。
背景技术
因子XIa是一种参与调节血液凝固的血浆丝氨酸蛋白酶，其通过组织因子(TF)与因子VII(FVII)的结合以产生因子VIIa(FVIIa)而在体内启动。所得TF:FVIIa复合物激活因子IX(FIX)和因子X(FX)，从而导致因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，之后此途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝血过程经由催化量的凝血酶对因子V、VIII和XI的反馈激活而进一步传播。(Gailani,D.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007).)所得大量凝血酶将血纤蛋白原转化为血纤蛋白，血纤蛋白聚合以形成血块的结构框架，并且激活血小板，血小板是凝血的关键细胞组分(Hoffman,M.,Blood Reviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环路中起关键作用，因此是抗血栓疗法的有吸引力的靶标。
化合物(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮具有如下结构：
Figure BDA0003975238900000011
并且在本文中称为“化合物(I)”。化合物(I)、制备化合物(I)的方法和采用化合物(I)的治疗方法披露于美国专利申请公开号2016/0096839(在下文中称为'839公开案)中，将其通过引用以其整体并入本文。在实施例88中，‘839公开案披露了化合物(I)的合成。通过下文例示的实施方案可以获得化合物(I)的晶型。
化合物(I)可用于治疗血栓栓塞性障碍。然而，在使用化合物(I)治疗患者的疾病之前，它必须被配制成可以向患者施用的药物组合物；例如，被配制成适合于口服、粘膜、肠胃外或透皮施用的剂型。用于口服施用的配制品是优选的，因为与其他配制品相比，它们更方便并且更易于施用。此外，口服途径施用避免了肠胃外施用的痛苦和不适。因此，用于口服施用的配制品是患者优选的，并且通常会导致患者更好地依从给药计划。
通常，在制备药物组合物时，寻求具有所希望的特性(例如像溶解速率、溶解度、生物利用度和/或储存稳定性)的平衡的活性成分形式。例如，寻求具有足够的稳定性、溶解度和生物利用度的活性成分形式，以防止足够可溶且生物可利用的形式在药物组合物的制造、制备和/或储存期间转化为具有不希望的溶解度和/或生物利用度特征的另一种形式。另外，还可以寻求在例如制备过程期间允许分离和/或纯化活性成分的活性成分形式。
活性药物成分可以以不同的物理形式(例如，呈不同的结晶、无定形、水合物或溶剂化物形式的液体或固体)以及包含它的药物组合物存在，所述不同的物理形式可以改变可加工性、稳定性、溶解度、生物利用度、药代动力学(例如吸收、分布、代谢、排泄等)。化合物是否将以特定的多晶型物形式存在，对于特定的化合物(或盐形式)可以存在多少种此类形式，什么方法可以产生这些形式，以及特定的多晶型物可以展现出什么特性，这些都是无法预测的。在药物开发中产生并且鉴定出活性药物成分的有利物理形式(例如，呈固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物或无定形形式的游离碱或盐)是很重要的。因此，仍然需要化合物(I)的特定的多晶型物形式。
本发明提供了化合物(I)的至少一种形式，其出人意料地提供了药物组合物中寻求的特性的平衡。本发明还涉及其他重要方面。
发明内容
本发明提供了化合物(I)的晶型。这些晶型的实施方案包括在本文中表征为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J的晶型。在本文中用来表征特定形式的名称(例如“形式A”等)不应当被视为对具有相似或相同物理和化学特征的任何其他物质进行限制，而应当理解的是，这些名称仅仅是标识符，其应当根据本文另外提出的表征信息来解释。
附图说明
图1A示出了化合物(I)的晶型A的观察到的粉末x射线衍射图(PXRD)(在室温下CuKα
Figure BDA0003975238900000021
)。图1B示出了化合物(I)的晶型A的红外(IR)光谱。图1C示出了化合物(I)的晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)等温线：y轴：质量变化(％)，x轴：目标相对湿度(RH)(％)。图1D示出了化合物(I)的晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)等温线：y轴：质量变化(％)，x轴：时间(min)。
图2示出了化合物(I)的晶型A的固态核磁共振谱(ssNMR)。
图3示出了化合物(I)的晶型A的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图4示出了化合物(I)的形式A的热重分析(TGA)热谱图。
图5A示出了化合物(I)的晶型B的观察到的粉末x射线衍射图(在室温下
Figure BDA0003975238900000022
Figure BDA0003975238900000023
)。图5B示出了化合物(I)的晶型B的红外(IR)光谱。图5C示出了化合物(I)的晶型B的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图6A示出了化合物(I)的晶型C的观察到的粉末x射线衍射图(在室温下
Figure BDA0003975238900000024
Figure BDA0003975238900000025
)。图6B示出了化合物(I)的晶型C的红外(IR)光谱。图6C示出了化合物(I)的晶型C的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图7A示出了化合物(I)的晶型D的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA0003975238900000026
Figure BDA0003975238900000027
)。图7B示出了化合物(I)的晶型D的红外(IR)光谱。图7C示出了化合物(I)的晶型D的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图8A示出了化合物(I)的晶型E的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA0003975238900000028
Figure BDA0003975238900000029
)。图8B示出了化合物(I)的晶型E的红外(IR)光谱。
图9A示出了化合物(I)的晶型F的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA00039752389000000210
Figure BDA00039752389000000211
)。图9B示出了化合物(I)的晶型F的红外(IR)光谱。图9C示出了化合物(I)的晶型F的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图10A示出了化合物(I)的晶型G的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA00039752389000000212
Figure BDA00039752389000000213
)。图10B示出了化合物(I)的晶型G的红外(IR)光谱。
图11A示出了化合物(I)的晶型H的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA00039752389000000214
Figure BDA00039752389000000215
)。图11B示出了化合物(I)的晶型H的红外(IR)光谱。
图12示出了化合物(I)的晶型I的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA0003975238900000031
Figure BDA0003975238900000032
)。
图13A示出了化合物(I)的晶型J的观察到的粉末x射线衍射图(在25℃下
Figure BDA0003975238900000033
Figure BDA0003975238900000034
)。图13B示出了化合物(I)的晶型J的红外(IR)光谱。图13C示出了化合物(I)的晶型J的差示扫描量热法(DSC)热谱图。图13D示出了化合物(I)的晶型J的热重分析(TGA)热谱图。图13E示出了化合物(I)的晶型J的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
具体实施方式
在阅读以下具体实施方式时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在分开的实施方案的上下文中所描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所描述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。
所有在词语“约”之前的表示成分的量、重量百分比、温度等的数字都应仅理解为近似值，因此可以使用高于和低于所规定数字的微小变化来实现与所规定数字基本上相同的结果。因此，除非相反地指示，否则在词语“约”之前的数字参数是近似值，其可以根据试图获得的所希望的特性而变化。至少并且不试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，每个数字参数都至少应当被解释为是根据所报告的有效数字的数量并且通过应用普通修约技术的。
所有测量都受到实验误差的影响，并且在本发明的精神之内。
如本文所用，“水合物”是指分子的如下晶型，其进一步包含掺入结晶结构中的水。在水合物中的水分子可以以规则排列和/或无序排列存在。水合物可以包含化学计量量或非化学计量量的水分子，例如一水合物、半水合物或其混合物。
除非另有指示，否则如本文所用，“室温”是25℃。
如本文所用，“溶剂化物”是指分子、原子和/或离子的如下晶型，其进一步包含掺入晶格结构中的一种或多种溶剂的分子。在溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。
如本文所用，“基本上纯的”当关于晶型使用时意指具有如下纯度的化合物：基于化合物的重量，大于90重量％，包括大于90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％，并且还包括等于约100重量％的化合物(I)。剩余材料包括化合物的一种或多种其他形式和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。例如，化合物(I)的晶型可以被认为是基本上纯的，因为它具有大于90重量％的纯度，如通过当时在本领域中已知且普遍接受的手段所测量的，其中剩余的小于10重量％的材料包括化合物(I)的一种或多种无定形形式和/或其他形式和/或反应杂质和/或加工杂质。
如本文所用，化合物(I)的“游离碱纯净(neat)晶型”是化合物(I)的母体形式(也就是说，不是盐形式)，其是基本上纯的并且不是溶剂化的或水合的。
如本文所用，“包含”选自指定峰组的多个峰的PXRD图旨在包括具有不包括在指定峰组中的另外的峰的PXRD图。例如，包含选自A、B、C、D、E、F、G、H、I和J的四个或更多个(优选五个或更多个)2θ值的PXRD图旨在包括如下PXRD图，其具有：(a)选自以下的四个或更多个(优选五个或更多个)2θ值：A、B、C、D、E、F、G、H、I和J；和(b)零个或多个峰，其不是峰A、B、C、D、E、F、G、H、I和J之一。
反应杂质和/或加工杂质的存在可以通过本领域已知的分析技术来确定，所述分析技术例如像色谱法、核磁共振波谱法、质谱法和/或红外光谱法。
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开案中阐述的定义。
将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“kg”表示千克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温(例如，约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃)，“RT”表示保留时间，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“wt.”表示重量，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“SFC”表示超临界流体色谱法，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷雾电离质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振波谱法，“nOe”表示核欧沃豪斯效应波谱法，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
Me                  甲基
Et                  乙基
Pr                  丙基
i-Pr                异丙基
Bu                丁基
i-Bu              异丁基
t-Bu              叔丁基
Ph                苯基
Bn                苄基
Boc或BOC          叔丁氧基羰基
Boc2O             二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc        乙酸
AlCl3             氯化铝
水性的            aq
DCM或CH2Cl2        二氯甲烷
CH3CN或ACN        乙腈
CDCl3             氘代氯仿
CHCl3             氯仿
mCPBA或m-CPBA     间氯过氧苯甲酸
Cs2CO3             碳酸铯
Cu(OAc)2          乙酸铜(II)
CuI               碘化铜(I)
CuSO4             硫酸铜(II)
Cy2NMe            N-环己基-N-甲基环己胺
DBU               1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE               1,2-二氯乙烷
DEA               二乙胺
DMAc              二甲基乙酰胺
DME               1,2-二甲氧基乙烷
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲亚砜
EDC               N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
EDCI              N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA              乙二胺四乙酸
Et3N或TEA         三乙胺
EtOAc             乙酸乙酯
Et2O              乙醚
EtOH              乙醇
GMF               玻璃微纤维过滤膜
Grubbs II         (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚                          甲基)(三环己基膦)钌
HCl               盐酸
HATU              O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES             4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HOBt或HOBT        1-羟基苯并三唑
H2SO4              硫酸
LG                离去基团
MeOH              甲醇
MgSO4             硫酸镁
MsOH或MSA         甲磺酸
NaCl              氯化钠
NaH               氢化钠
NaHCO3            碳酸氢钠
Na2CO3            碳酸钠
NaOH              氢氧化钠
Na2SO3            亚硫酸钠
Na2SO4            硫酸钠
NCS               N-氯琥珀酰亚胺
NH3               氨
NH4Cl             氯化铵
NH4OH             氢氧化铵
NH4COOH           甲酸铵
Pd2(dba)3         三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2          乙酸钯(II)
Pd/C              钯碳
Pd(dppf)Cl2       [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PG                保护基团
POCl3             三氯氧磷
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
TMSCHN2           三甲基甲硅烷基重氮甲烷
Figure BDA0003975238900000051
            丙烷膦酸酸酐
TRIS              三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH             对甲苯磺酸
t-BME             叔丁基甲基醚
化合物(I)的形式A
在一个实施方案中，提供作为包含形式A的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型A是纯净晶型。
可以通过几种溶剂系统(诸如乙腈、乙腈-水混合物、丁醇、叔丁醇、乙醇、乙醇-水混合物、异丙醇、异丙醇-水混合物、甲基异丁基酮、硝基甲烷和甲基叔丁基醚)产生化合物(I)的晶型A。在一个实施方案中，可以通过诸如水、庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、异丙醚及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型A。在一个实施方案中，通过乙醚和二甲基甲酰胺的混合物产生晶型A。形式A固体可以通过搅拌在上述溶剂系统中的过量的化合物(I)来获得，或者经由添加抗溶剂(例如水)和/或冷却通过从化合物(I)的饱和溶液中沉淀来获得。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于粉末X射线衍射图包含基本上如图1A所示的在室温下的2θ值(CuKα
Figure BDA0003975238900000061
)。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000062
Figure BDA0003975238900000063
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、10.9±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.2±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2和24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于a)PXRD图包含选自以下的四个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2；并且
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图1所示。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含选自以下的五个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含选自以下的四个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含在5.0±0.2、10.0±0.2和10.7±0.2处的2θ值。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000064
Figure BDA0003975238900000065
)包含如下2θ值：10.0±0.2、13.0±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2和24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000066
Figure BDA0003975238900000067
)包含如下2θ值：5.0±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、10.9±0.2、13.0±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2和24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图1B所示。
在一个实施方案中，晶型A的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1677±2、1647±2、1607±2、1593±2、1586±2、1532±2、1481±2、1445±2、1429±2、1391±2、1325±2、1298±2、1286±2、1234±2、1223±2、1178±2、1120±2、1063±2、1029±2、1000±2、983±2、941±2、850±2、832±2、803±2、749±2和692±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型A的特征在于红外(IR)光谱具有在1677±2、1647±2、1607±2、1593±2、1586±2、1532±2、1481±2、1445±2、1429±2、1391±2、1325±2、1298±2、1286±2、1234±2、1223±2、1178±2、1120±2、1063±2、1029±2、1000±2、983±2、941±2、850±2、832±2、803±2、749±2和692±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于动态蒸汽解吸附(DVS)等温线基本上如图1C所示。在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于动态蒸汽解吸附(DVS)等温线基本上如图1D所示。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于13C固态NMR谱基本上如图2所示，其包含选自以下的三个或更多个共振(ppm)值：25.7、26.8、58.2、114.3、121.0、158.7、160.2和181.4。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图3所示。
在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约261℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约260.5℃下具有吸热峰。
在一个实施方案中，晶型A展现出与图4所示基本上相同的热重分析(TGA)热谱图。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式A。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式A组成。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型A是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式A组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型A的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型A。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式A；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式A；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式A与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式B
可以通过诸如甲醇、甲醇-水混合物、乙酸乙酯和乙酸溶液的溶剂系统产生化合物(I)的晶型B。可以通过搅拌在上述溶剂系统中的过量的化合物(I)来获得形式B固体。在一个实施方案中，通过诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型B。在一个实施方案中，晶型B是由在水和甲醇的混合物中的晶型A产生的。
在一个实施方案中，使用上文所述的方法提供作为结晶水合物形式B的化合物(I)。
在一个实施方案中，晶型B的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图5A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000071
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000072
Figure BDA0003975238900000073
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：5.3±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、14.4±0.2、14.7±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.2±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.1±0.2，其中形式B的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000074
Figure BDA0003975238900000075
)包含如下2θ值：5.3±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2和23.8±0.2，其中形式B的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000076
Figure BDA0003975238900000077
)包含如下2θ值：5.3±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、14.4±0.2、14.7±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2，其中形式B的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型B的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图5B所示。
在一个实施方案中，晶型B的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1682±2、1649±2、1607±2、1592±2、1532±2、1481±2、1444±2、1428±2、1389±2、1287±2、1235±2、1223±2、1176±2、1136±2、1127±2、1112±2、1054±2、1027±2、994±2、983±2、942±2、867±2、850±2、829±2、804±2、749±2和690±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型B的特征在于红外(IR)光谱具有在1682±2、1649±2、1607±2、1592±2、1532±2、1481±2、1444±2、1428±2、1389±2、1287±2、1235±2、1223±2、1176±2、1136±2、1127±2、1112±2、1054±2、1027±2、994±2、983±2、942±2、867±2、850±2、829±2、804±2、749±2和690±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约235℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约234.6℃下具有吸热峰。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图5C所示。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式B。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式B组成。在一个实施方案中，晶型B是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式B组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型B的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型B。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式B；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式B；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式B与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式C
在一个实施方案中，提供作为包含形式C的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型C是游离碱纯净晶型。
可以通过诸如乙醚、水-二甲基甲酰胺混合物、二异丙醚、水、1-戊醇、乙酸和甲基叔丁基醚溶液的溶剂系统产生化合物(I)的晶型C。例如，可以经由添加抗溶剂(例如，水)和/或冷却从化合物(I)在二甲基甲酰胺(DMF)中的饱和溶液中获得形式C固体。
在一个实施方案中，晶型C的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图6A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000081
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000082
Figure BDA0003975238900000083
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：8.9±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2，其中形式C的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000084
Figure BDA0003975238900000085
)包含如下2θ值：10.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2和26.6±0.2，其中形式C的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000086
Figure BDA0003975238900000087
)包含如下2θ值：8.9±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2，其中形式C的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型C的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图6B所示。
在一个实施方案中，晶型C的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1683±2、1536±2、1489±2、1457±2、1446±2、1388±2、1373±2、1363±2、1193±2、1119±2、1098±2、1065±2、1045±2、1032±2、867±2、842±2、832±2、813±2、802±2和738±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型C的特征在于红外(IR)光谱具有在1683±2、1536±2、1489±2、1457±2、1446±2、1388±2、1373±2、1363±2、1193±2、1119±2、1098±2、1065±2、1045±2、1032±2、867±2、842±2、832±2、813±2、802±2和738±2cm-1处的峰。在一个实施方案中，晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约275℃下的起始温度。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约277℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约276.9℃下具有吸热峰。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图6C所示。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式C。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式C组成。在一个实施方案中，晶型C是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式C组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型C的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型C。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式C；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式C；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式C与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式D
在一个实施方案中，提供作为包含形式D的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型D是游离碱纯净晶型。
可以通过诸如1,4-二噁烷的溶剂系统产生化合物(I)的晶型D。在一个实施方案中，晶型D是在1,4-二噁烷中产生的。
在一个实施方案中，晶型D的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图7A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000091
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000092
Figure BDA0003975238900000093
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：4.9±0.2、5.5±0.2、6.0±0.2、10.3±0.2、10.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、28.0±0.2和29.0±0.2，其中形式D的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000094
Figure BDA0003975238900000095
)包含如下2θ值：10.3±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和21.8±0.2，其中形式D的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000096
Figure BDA0003975238900000097
)包含如下2θ值：4.9±0.2、5.5±0.2、6.0±0.2、10.3±0.2、10.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、28.0±0.2和29.0±0.2，其中形式D的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型D的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图7B所示。
在一个实施方案中，晶型D的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1645±2、1605±2、1593±2、1582±2、1533±2、1516±2、1480±2、1451±2、1444±2、1404±2、1389±2、1303±2、1294±2、1285±2、1234±2、1222±2、1177±2、1120±2、1072±2、1028±2、1000±2、990±2、983±2、869±2、850±2、832±2、804±2、748±2、708±2和692±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型D的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1645±2、1605±2、1593±2、1582±2、1533±2、1516±2、1480±2、1451±2、1444±2、1404±2、1389±2、1303±2、1294±2、1285±2、1234±2、1222±2、1177±2、1120±2、1072±2、1028±2、1000±2、990±2、983±2、869±2、850±2、832±2、804±2、748±2、708±2和692±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约247℃下的起始温度。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约250℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约250.2℃下具有吸热峰。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图7C所示。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式D。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式D组成。在一个实施方案中，晶型D是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式D组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型D的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型D。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式D；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式D；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式D与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式E
在一个实施方案中，提供作为包含形式E的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型E是游离碱纯净晶型。
可以通过诸如乙腈、丙腈及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型E。在一个实施方案中，经由缓慢的溶剂蒸发在乙腈中产生晶型E。
在一个实施方案中，晶型E的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图8A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000101
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000102
Figure BDA0003975238900000103
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：4.0±0.2、6.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2和23.7±0.2，其中形式E的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000104
Figure BDA0003975238900000111
)包含如下2θ值：4.0±0.2、9.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2和23.7±0.2，其中形式E的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000112
Figure BDA0003975238900000113
)包含如下2θ值：4.0±0.2、6.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2和23.7±0.2，其中形式E的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型E的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图8B所示。
在一个实施方案中，晶型E的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1610±2、1590±2、1533±2、1486±2、1461±2、1442±2、1373±2、1366±2、1296±2、1218±2、1187±2、1161±2、1116±2、1097±2、1066±2、1031±2、1002±2、994±2、941±2、865±2、832±2、803±2、770±2、738±2、694±2和651±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型E的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1610±2、1590±2、1533±2、1486±2、1461±2、1442±2、1373±2、1366±2、1296±2、1218±2、1187±2、1161±2、1116±2、1097±2、1066±2、1031±2、1002±2、994±2、941±2、865±2、832±2、803±2、770±2、738±2、694±2和651±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式E。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式E组成。在一个实施方案中，晶型E是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式E组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型E的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型E。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式E；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式E；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式E与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式F
在一个实施方案中，提供作为包含形式F的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型F是游离碱纯净晶型。
可以通过诸如异丙醚、吡啶、甲基叔丁基醚及其混合物的溶剂系统，随后将所得溶剂化物固体去溶剂化(例如，通过在庚烷或乙醇中浆化)来产生化合物(I)的晶型F。可以通过搅拌在庚烷或乙醇中的过量的化合物(I)来获得形式F固体。在一个实施方案中，通过在庚烷中浆化固体化合物(I)产生晶型F。
在一个实施方案中，晶型F的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图9A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000114
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000115
Figure BDA0003975238900000116
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2，其中形式F的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000117
Figure BDA0003975238900000118
)包含如下2θ值：9.6±0.2、18.0±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2和23.8±0.2，其中形式F的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000121
Figure BDA0003975238900000122
)包含如下2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2，其中形式F的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型F的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图9B所示。
在一个实施方案中，晶型F的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1662±2、1604±2、1591±2、1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±2、863±2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型F的特征在于红外(IR)光谱具有在1662±2、1604±2、1591±2、1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±2、863±2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约237℃下的起始温度。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约242℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约241.7℃下具有吸热峰。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图9C所示。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式F。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式F组成。在一个实施方案中，晶型F是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式F组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型F的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型F。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式F；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式F；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式F与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式G
在一个实施方案中，提供作为包含形式G的结晶材料的化合物(I)。
可以通过诸如乙腈、丙腈、水及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型G。在一个实施方案中，通过化合物(I)在乙腈和水中的溶液的结晶产生晶型G。
在一个实施方案中，晶型G的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图10A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000123
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000124
Figure BDA0003975238900000125
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：4.4±0.2、6.2±0.2、10.7±0.2、12.5±0.2、13.2±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形式G的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000126
Figure BDA0003975238900000127
)包含如下2θ值：4.4±0.2、10.7±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形式G的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000131
Figure BDA0003975238900000132
)包含如下2θ值：4.4±0.2、6.2±0.2、10.7±0.2、12.5±0.2、13.2±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形式G的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型G的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图10B所示。
在一个实施方案中，晶型G的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1680±2、1672±2、1609±2、1607±2、1535±2、1533±2、1488±2、1461±2、1441±2、1367±2、1118±2、1096±2、1066±2、1029±2、993±2、866±2、836±2、804±2、738±2和694±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型G的特征在于红外(IR)光谱具有在1680±2、1672±2、1609±2、1607±2、1535±2、1533±2、1488±2、1461±2、1441±2、1367±2、1118±2、1096±2、1066±2、1029±2、993±2、866±2、836±2、804±2、738±2和694±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式G。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式G组成。在一个实施方案中，晶型G是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式G组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型G的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型G。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式G；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式G；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式G与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式H
在一个实施方案中，提供作为包含形式H的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型H是游离碱乙酸甲酯溶剂化物。
可以通过诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型H。在一个实施方案中，通过化合物(I)在乙酸甲酯中的溶液的结晶产生晶型H。在一个实施方案中，通过在乙酸甲酯中在5℃下浆化无定形化合物(I)产生晶型H。
在一个实施方案中，晶型H的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图11A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000133
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000134
Figure BDA0003975238900000135
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：7.1±0.2、9.6±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2和29.6±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000136
Figure BDA0003975238900000137
)包含如下2θ值：9.6±0.2、10.9±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2和26.4±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000138
Figure BDA0003975238900000139
)包含如下2θ值：7.1±0.2、9.6±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2和29.6±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型H的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图11B所示。
在一个实施方案中，晶型H的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1732±2、1694±2、1673±2、1534±2、1483±2、1461±2、1448±2、1433±2、1416±2、1377±2、1297±2、1283±2、1254±2、1223±2、1184±2、1113±2、1074±2、1041±2、1029±2、1001±2、873±2、850±2、844±2、831±2、814±2、803±2和738±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型H的特征在于红外(IR)光谱具有在1732±2、1694±2、1673±2、1534±2、1483±2、1461±2、1448±2、1433±2、1416±2、1377±2、1297±2、1283±2、1254±2、1223±2、1184±2、1113±2、1074±2、1041±2、1029±2、1001±2、873±2、850±2、844±2、831±2、814±2、803±2和738±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式H。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式H组成。在一个实施方案中，晶型H是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式H组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型H的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型H。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式H与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式I
在一个实施方案中，提供作为包含形式I的结晶材料的化合物(I)。
可以通过在室温下在真空下储存形式H或在升高的温度下储存形式H来产生化合物(I)的晶型I。在一个实施方案中，通过加热晶型H产生晶型I。
在一个实施方案中，晶型I的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图12所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000141
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000142
Figure BDA0003975238900000143
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：7.2±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000144
Figure BDA0003975238900000145
)包含如下2θ值：9.9±0.2、11.2±0.2、18.5±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2和22.6±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000146
Figure BDA0003975238900000147
)包含如下2θ值：7.2±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1682±2、1534±2、1485±2、1461±2、1380±2、1118±2、1106±2、1066±2、1041±2、1032±2、1002±2、865±2、832±2和803±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型I的特征在于红外(IR)光谱具有在1682±2、1534±2、1485±2、1461±2、1380±2、1118±2、1106±2、1066±2、1041±2、1032±2、1002±2、865±2、832±2和803±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式I。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式I组成。在一个实施方案中，晶型I是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式I组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型I的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型I。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式H与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
化合物(I)的形式J
在一个实施方案中，提供作为包含形式J的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型J是游离碱纯净晶型。
可以通过诸如乙二醇、1-戊醇、1-丙醇、三乙胺、水、乙醇、丙酮、丙-1,2-二醇及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型J。在一个实施方案中，通过在升高的温度下在乙腈/水混合物中的形式G的温度循环产生晶型J。可以通过搅拌在庚烷或乙腈/水溶剂系统中的过量的化合物(I)(例如形式G或形式H)来获得形式J固体。
在一个实施方案中，晶型J的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图13A所示的在室温下的2θ值
Figure BDA0003975238900000151
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000152
Figure BDA0003975238900000153
)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值：7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2，其中形式J的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000154
Figure BDA0003975238900000155
)包含在18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2和28.8±0.2处的2θ值，其中形式J的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下
Figure BDA0003975238900000156
Figure BDA0003975238900000157
)包含在7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2处的2θ值，其中形式J的PXRD图是在室温下测量的。
在一个实施方案中，晶型J的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1610±2、1584±2、1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296±2、1286±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、1052±2、1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±2、703±2和694±2cm-1。
在一个实施方案中，晶型J的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1610±2、1584±2、1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296±2、1286±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、1052±2、1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±2、703±2和694±2cm-1处的峰。
在一个实施方案中，晶型J的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约266℃下的起始温度。
在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式J。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式J组成。在一个实施方案中，晶型J是基本上纯的。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式J组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型J的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少99wt.％的化合物(I)的晶型J。
在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式J；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式J；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式J与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
在一个实施方案中，所述晶型选自形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式A、形式F和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式F和形式J。
可以根据实施例1制备化合物(I)。可以通过多种方法制备晶型，所述多种方法包括例如从合适的溶剂结晶或重结晶、升华、从熔体生长、从另一相进行固态转化、从超临界流体结晶以及喷射喷雾。用于将晶型从溶剂混合物结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种于分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反溶剂)。高通量结晶技术可以用于制备包括多晶型物在内的晶型。
在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第2版,SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中讨论了药物晶体、制备方法和药物晶体的表征。
对于采用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，诸如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸汽压。可以采用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解到第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并且提供晶体的形成。抗溶剂是在其中化合物具有低溶解度的溶剂。
在一种制备晶体的方法中，将化合物在合适的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆液，可以将其加热以促进溶解。如本文所用，术语“浆液”意指化合物的饱和溶液，其还可以含有另外的量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀混合物。
可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。可以采用种晶来控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需的种子的量的计算取决于可用种子的尺寸和平均产物颗粒的所希望的尺寸，如例如在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述。通常，需要小尺寸的种子以有效控制批料中晶体的生长。小尺寸的种子可以通过大晶体的筛分、研磨或微粉化，或通过溶液的微晶化来产生。应当注意，晶体的研磨或微粉化不导致与所希望的晶体形式相比发生任何结晶度形式变化(即，变为无定形的或另一种晶型)。
可以将冷却的结晶混合物在真空下过滤，并且可以将分离的固体用合适的溶剂(诸如冷的重结晶溶剂)洗涤，并且在氮气吹扫下干燥以提供所希望的晶型。可以通过合适的光谱或分析技术(诸如固态核磁共振、差示扫描量热法、粉末x射线衍射等)分析分离的固体，以确保形成产物的优选晶型。基于结晶程序中最初采用的化合物的重量，典型地以大于约70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生所得晶型。如果需要，可以将产物共研磨或通过网筛以使产物去块化。
晶型可以直接从用于制备化合物(I)的最终方法的反应介质制备。这可以例如通过在最终方法步骤中采用溶剂或溶剂混合物来实现，化合物(I)可以从所述溶剂或溶剂混合物中结晶。可替代地，可以通过蒸馏或溶剂添加技术获得晶型。用于此目的的合适溶剂包括例如上述非极性溶剂和极性溶剂，包括质子极性溶剂(诸如醇)和非质子极性溶剂(诸如酮)。
样品中存在多于一种晶型可以通过诸如粉末x射线衍射(PXRD)或固态核磁共振波谱法的技术来确定。例如，在实验测量的PXRD图与模拟的PXRD图的比较中存在额外的峰可以指示样品中有多于一种晶型。可以从单晶x射线数据计算模拟的PXRD。参见Smith,D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。
根据本发明的化合物(I)的形式可以使用多种技术来表征，所述技术的操作是本领域普通技术人员熟知的。可以使用单晶x射线衍射来表征和区分所述形式，单晶x射线衍射基于在固定的分析温度下单晶的晶胞测量。在Stout和Jensen,X-Ray StructureDetermination:A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968),第3章中提供了晶胞的详细描述，将其通过引用并入本文。可替代地，可以根据观察到的分数原子坐标来表征晶格内空间关系中原子的独特排列。表征结晶结构的另一种手段是通过粉末x射线衍射分析(其中将衍射谱与代表纯粉末材料的模拟谱进行比较，两者均在相同的分析温度下运行)和对主题形式的测量(表征为一系列2θ值(通常为四个或更多个))。
可以使用表征形式的其他手段，诸如固态核磁共振(ssNMR)、差示扫描量热法、热像法和结晶形态的大体检查。这些参数也可以组合使用来表征主题形式。实用性
化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于抑制因子XIa。因此，本发明提供了用于治疗和/或预防哺乳动物的血栓栓塞性障碍(即，因子XIa相关障碍)的方法。
在本文的任何方法中，化合物(I)的晶型及其药物组合物都可以用于预防不同患者群体(包括患有肾脏和/或肝脏疾病的患者)的血栓事件。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于治疗患有如下障碍的患者，所述障碍包括但可以不限于急性冠脉综合征、慢性冠脉综合征、深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心房颤动、缺血性卒中、外周闭塞性动脉疾病、短暂性缺血性发作、次级卒中预防或肺栓塞。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于在用于治疗和/或预防患有不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、初次心肌梗死、复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性缺血性发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成的患者的方法中使用。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于在用于治疗和/或预防患有急性冠脉综合征、深静脉血栓形成、慢性冠脉综合征或次级卒中预防的患者的方法中使用。
化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于预防有血栓栓塞性并发症风险但出血风险不高的急性疾病内科患者中的静脉血栓栓塞患者，或深静脉血栓形成患者(深静脉血栓形成可能导致接受膝或髋关节置换手术的患者的肺栓塞)。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于应用于降低患有慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病的患者的主要心血管事件(心血管性死亡、心肌梗死和卒中)的风险。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于应用于降低患有非瓣膜性心房颤动的患者的深静脉血栓形成和/或肺栓塞(PE)或卒中复发的风险。
本文所述的化合物(I)的晶型可以被配制成药物组合物和/或用于治疗和/或预防方法中，其中结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。这些方法包括但不限于单独或与一种或多种其他药物活性剂(包括可用于治疗本文提及的障碍的药剂)组合施用结晶化合物(I)，其中结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。
“治疗有效量”旨在包括化合物(I)的晶型的当单独或组合施用时有效抑制因子XIa的量。如果将化合物(I)与另一种药物组合使用，则本文所述的化合物的组合可以产生协同组合。当组合施用时化合物的效果大于作为单一药剂单独施用时化合物的相加效果时发生协同作用(如例如由Chou等人,Adv.Enzyme Regul.,22:27-55(1984)所述)。通常，协同效应在化合物的次优浓度下展现得最清楚。协同作用可以是有关于与单独的组分相比，组合的更低细胞毒性、增加的抗血栓作用或一些其他有益效果。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳动物易患疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis)”是通过向患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物而对疾病状态进行保护性治疗以降低和/或最小化疾病状态的风险和/或降低疾病状态复发的风险。可以基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素来选择患者进行预防疗法。对于预防治疗，可能呈现或可能尚未呈现临床疾病状态的病症。“预防”治疗可以分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为降低或最小化尚未呈现出临床疾病状态的患者的疾病状态的风险的治疗，而二级预防被定义为最小化或降低相同或相似的临床疾病状态的复发或二次发生的风险。
如本文所用，“预防(prevention)”涵盖对哺乳动物、特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗，旨在降低临床疾病状态发生的可能性。基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素来选择患者进行预防性疗法。
如本文所用，“风险降低”涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是风险降低的例子。
通常，血栓栓塞性障碍是由血块引起的循环疾病(即，涉及血纤蛋白形成、血小板激活和/或血小板聚集的疾病)。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”包括动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍以及心脏腔室中的血栓栓塞性障碍。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”还包括选自但不限于以下的特定障碍：不稳定型心绞痛或其他急性冠脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性缺血性发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺转流术、(e)血液透析或(f)其他手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。应注意的是，血栓形成包括闭塞(例如，在转流术后)和再闭塞(例如，在经皮经腔冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性障碍可能由如下病症引起，所述病症包括但不限于动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性易栓症、癌症、糖尿病、药物或激素的作用以及妊娠并发症。据信本发明的化合物的抗凝血作用是由于因子XIa或凝血酶的抑制。
所述方法优选地包括向患者施用药学有效量的本发明的新型晶体，优选与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合。活性成分和载体和/或赋形剂的相对比例可以例如由材料的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药学实践决定。
可以以诸如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放配制品)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的此类口服剂型向患者施用化合物(I)的晶型。还可以将它们以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，所有这些都使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
当然，化合物(I)的晶型的剂量方案将根据已知因素而变化，所述因素诸如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾功能和肝功能；以及所希望的效果。医师或兽医可以确定和开出预防、抵抗或阻止血栓栓塞性障碍进展所需的药物的有效量。显然，几种单位剂型可以在大约相同的时间施用。将最适合于预防或治疗的化合物(I)的晶型的剂量可以随施用形式、所选择的化合物的特定晶型以及在治疗下的特定患者的生理特征而变化。普遍地，最初可以使用小剂量，并且如果需要，可以以小增量增加剂量，直到在这种情况下达到所希望的效果。
作为一般指导，在成人中，合适的剂量的范围可以从约0.001至约1000mg/kg体重以及其中的范围和具体剂量的所有组合和子组合。优选的剂量可以是从约0.01至约100mg/kg体重/天(通过吸入)，优选0.1至70、更优选0.5至20mgkKg体重/天(通过口服施用)，以及从约0.01至约50、优选0.01至10mg/kg体重/天(通过静脉内施用)。在每种特定情况下，剂量可以根据待治疗受试者特有的因素(诸如年龄、体重、一般健康状况和其他可能影响药用产品功效的特征)确定。可以将化合物(I)的晶型以单次每日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
对于以固体形式(诸如片剂或胶囊剂)口服施用，化合物(I)的晶型可以与无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等)组合。
优选地，除了活性成分外，固体剂型还可以含有一些另外的成分(在本文中称为“赋形剂”)。这些赋形剂尤其包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。也可以掺入着色剂。如本文所用，“稀释剂”是向配制品赋予体积以使片剂达到用于压缩的实际尺寸的试剂。稀释剂的例子是乳糖和纤维素。如本文所用，“粘合剂”是用于向粉末状材料赋予粘聚性以帮助确保压缩后片剂将保持完整以及提高粉末的自由流动性的试剂。典型的粘合剂的例子是乳糖、淀粉和各种糖。如本文所用，“润滑剂”具有包括防止片剂与压缩设备的粘附以及在压缩或封装前改善制粒的流动在内的几种功能。润滑剂在大多数情况下是疏水材料。然而，过度使用润滑剂是不希望的，因为它可能导致配制品的崩解减少和/或药物物质的溶解延迟。如本文所用，“助流剂”是指可以改善制粒材料的流动特征的物质。助流剂的例子包括滑石和胶体二氧化硅。如本文所用，“崩解剂”是添加到配制品中以促进施用后固体剂型的分解或崩解的物质或物质混合物。可以充当崩解剂的材料包括淀粉、黏土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。一组称为“超级崩解剂”的崩解剂通常以低水平用于固体剂型中，通常相对于剂量单位的总重量按重量计是1％至10％。交联羧甲基纤维素、交聚维酮和羟基乙酸淀粉钠分别代表交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的例子。羟基乙酸淀粉钠在不到30秒内膨胀七倍至十二倍，有效地崩解含有它的颗粒。
本发明中优选使用的崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙和交聚维酮。在本发明中更优选的崩解剂是诸如羟基乙酸淀粉钠的改性淀粉。
优选的载体包括含有本文所述的固体药物剂型的胶囊或压缩片。优选的胶囊剂或压缩片剂形式通常包含治疗有效量的化合物(I)的晶型和一种或多种崩解剂(其量相对于胶囊内容物的总重量或片剂的总重量按重量计大于约10％)。
优选的胶囊剂配制品可以含有从约5至约1000mg/胶囊的量的化合物(I)的晶型。优选的压缩片剂配制品含有从约5mg至约800mg/片的量的化合物(I)的晶型。更优选的配制品含有约50至约200mg/胶囊或压缩片。优选地，胶囊剂或压缩片剂药物剂型包含治疗有效量的化合物(I)的形式A和B；表面活性剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；以及任选的另外的药学上可接受的赋形剂，诸如稀释剂、助流剂等；其中崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙和交聚维酮。
对于以液体形式口服施用，化合物(I)的晶型可以与任何口服的无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。液体组合物可以含有使组合物更适口的甜味剂。甜味剂可以选自糖(诸如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖等)或代糖(诸如甜蜜素、糖精、阿斯巴甜等)。如果选择代糖作为甜味剂，则在本发明的组合物中的用量将大大少于采用糖的情况。考虑到这一点，甜味剂的量的范围可以按重量计从约0.1％至约50％以及其中的范围和具体量的所有组合和子组合。优选的量的范围按重量计从约0.5％至约30％。
更优选的甜味剂是糖，特别是蔗糖。已发现所使用的粉末状蔗糖的粒度对所完成的组合物的物理外观及其最终的味道接受度有重要影响。当使用时蔗糖组分的优选粒度在从200至低于325目美国标准筛的范围内以及其中的范围和具体粒度的所有组合和子组合。
可以通过将化合物(I)的晶型按所需量掺入根据需要具有本文枚举的各种其他成分的适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，可以通过将灭菌过的活性成分掺入含有分散介质和任何其他所需成分的无菌媒介物中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术可以由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何另外的所希望的成分的粉末。
本发明的所有形式都可以用于制备液体配制品，化合物(I)可以例如溶解或悬浮在其中。当溶解时，化合物(I)失去其晶体结构，因此被认为是化合物(I)的溶液。另外，化合物(I)的晶型可以掺入固体配制品中。
液体组合物还可以含有在配制药物组合物中常规利用的其他组分。此类组分的一个例子是卵磷脂。它在本发明的组合物中用作乳化剂，在按重量计用量在从0.05％至1％的范围内以及其中的范围和具体量的所有组合和子组合。更优选地，乳化剂可以以按重量计从约0.1％至约0.5％的量使用。可以使用的组分的其他例子是抗微生物防腐剂，诸如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯；助悬剂，诸如胶体二氧化硅；抗氧化剂；局部口服麻醉药；调味剂；以及着色剂。
此类任选组分及其在本发明的组合物中的使用水平的选择在本领域的技术水平内并且将从下文提供的工作实施例中甚至更好地理解。
化合物(I)的晶型还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺苯酚或者被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，结晶化合物(I)可以与可用于实现药物控制释放的一类可生物降解聚合物偶联，所述可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。
化合物(I)的晶型的明胶胶囊可以含有本文所述的结晶化合物(I)以及液体或固体组合物。明胶胶囊还可以含有粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂两者都可以被制造成持续释放产品，以在数小时的时间内提供药物的连续释放。片剂可以是糖包衣的或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道并且保护片剂免受空气影响，或者肠溶包衣的以在胃肠道中选择性地崩解。
通常，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)是用于肠胃外溶液的合适载体。通过将结晶化合物(I)溶解在载体中并且如果需要添加缓冲物质来制备肠胃外溶液的溶液。单独或组合的抗氧化剂(诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)是合适的稳定剂。还可以采用柠檬酸及其盐和EDTA钠。肠胃外溶液还可以含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇。
在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.中描述了合适的药物载体，将其公开内容通过引用以其整体特此并入本文。用于施用本发明的化合物的有用药物剂型可以说明如下：
优选的化合物(I)的晶型可以充当本发明的组分(a)并且可以独立地呈任何剂型(诸如上文所述的剂型)并且还可以以各种组合(如上文所述)施用。在以下描述中，组分(b)应被理解为代表适合于组合疗法的本文所述的一种或多种药剂。
因此，本发明的组分(a)和(b)可以作为组合产品在单一剂量单位中一起配制(即，在一份胶囊、片、药粉或液体等中合并在一起)。当组分(a)和(b)不是在单一剂量单位中一起配制时，组分(a)可以与组分(b)同时施用或以任何顺序施用；例如可以首先施用本发明的组分(a)，然后施用组分(b)，或者可以以相反的顺序施用它们。如果组分(b)含有多于一种药剂，则这些药剂可以一起施用或以任何顺序施用。当不同时施用时，组分(a)和(b)的施用发生的间隔优选地不到约一小时。优选地，组分(a)和(b)的施用途径是口服。尽管组分(a)和组分(b)两者以相同的途径(即例如，两者都是口服)或剂型施用可以是优选的，但如果需要，它们可以各自通过不同的途径(即例如，组合产品的一种组分可以口服施用，并且另一种组分可以静脉内施用)或剂型施用。
因此，化合物(I)的晶型可以单独使用或与其他诊断剂、抗凝血剂、抗血小板剂、血纤蛋白溶解剂、抗血栓剂和/或血纤蛋白原溶解剂组合使用。例如，用标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(即，水蛭素)、阿司匹林、血纤蛋白原受体拮抗剂、链激酶、尿激酶和/或组织纤溶酶原激活物辅助施用XIa因子抑制剂可以导致提高抗血栓或溶血栓功效或效率。可以施用本文所述的晶体以治疗诸如灵长类(包括人、绵羊、马、牛、猪、狗、大鼠和小鼠)的多种动物的血栓并发症。因子XIa的抑制不仅可用于患有血栓病症的个体的抗凝血疗法，还可以在可能需要抑制血液凝固时有用，诸如防止储存的全血凝固和防止用于测试或储存的其他生物样品凝固。因此，任何因子XIa抑制剂(包括如本文所述的化合物(I)的晶型)都可以添加到含有或疑似含有因子XIa并且可能希望抑制血液凝固的任何介质中或与之接触。
化合物(I)的晶型可以与任何抗高血压剂或者胆固醇或脂肪调节剂组合使用，或者同时用于治疗再狭窄、动脉粥样硬化或高血压。可与根据本发明的化合物(I)的新型形式组合用于治疗高血压的药剂的一些例子包括例如以下类别的化合物：β阻断剂、ACE抑制剂、钙通道拮抗剂和α受体拮抗剂。可与根据本发明的化合物组合用于治疗胆固醇水平升高或脂质水平失调的药剂的一些例子包括已知是HMGCoA还原酶抑制剂的化合物或贝特类的化合物。
在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)包含晶型A。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)包含晶型F。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)包含晶型J。
在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)包含晶型A。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)包含晶型F。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)包含晶型J。
可用于治疗多种障碍并且包含治疗有效量的药物组合物(其包含一个或多个无菌容器中的化合物(I)的新型形式)的药物试剂盒也在本发明的范围内。所述试剂盒可以进一步包含常规的药物试剂盒组分，在了解本公开文本后，这对于本领域技术人员而言将是容易清楚的。可以使用本领域技术人员熟知的常规灭菌方法进行容器的灭菌。
在以下实施例中进一步描述了本发明。所有实施例都是真实的例子。这些实施例不应被解释为限制所附权利要求的范围。
实施例
提供以下实施例是为了进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且预先假定理解实施例所涉及的领域的普通技术人员熟知的常规方法。下文所述的特定材料和条件旨在例示本文公开的实施方案的特定方面，并不应当被解释为限制其合理范围。
使用下文所述的程序通过多种分析技术表征(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型，所述分析技术包括粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和热像分析(thermographicanalysis，TGA)。
通用程序
多晶型现象初筛
多晶型现象初筛是在不同的溶剂系统中进行的并且利用温度循环、急速冷却、蒸发和添加抗溶剂。基于近似溶解度筛选的结果选择溶剂系统，以包括观察到新的PXRD图的溶剂系统，观察溶解度以包括方法相关的溶剂。在鉴定出新的PXRD图的情况下，通过TG/DTA、DSC、FT-IR和1H NMR(在材料量允许的情况下)分析固体。
饱和溶液实验
(i)急速冷却
将饱和母液溶液在冰箱中在4℃下放置约5天。通过PXRD分析所回收的任何固体。在明显没有固体或用于分析的固体量不足的情况下，将溶液在冰箱中在-18℃下放置2天。将任何固体分离并且通过PXRD进行分析。通过在40℃下干燥约16h重复PXRD分析。
(ii)蒸发
允许在环境温度和压力下蒸发饱和溶液。通过PXRD分析所获得的固体。然后将固体在40℃下干燥约16h并且通过PXRD再分析。
(iii)添加抗溶剂
在55℃下将抗溶剂添加到饱和母液溶液中。逐滴添加抗溶剂。在抗溶剂添加完成后，立即经由离心过滤(0.22μm尼龙过滤器)分离所获得的固体。通过PXRD分析分离的固体，然后在40℃下干燥约16h后再分析。
竞争性浆液实验
竞争性浆液实验是溶液介导的过程，其以易溶的晶体形式为代价，为难溶(更稳定)的晶体生长提供了途径(Bernstein,J.Polymorphism in MolecularCrystals.Clarendon Press,Oxford,2006；Brittain,H.G.,Polymorphism inPharmaceutical Solids.Marcel Dekker,Inc.,New York,1999)。溶剂的选择影响多晶型物转化的动力学，而不影响多晶形形式之间的热力学关系(Gu,C.H.,Young,V.Jr.,Grant,D.J.,J.Pharm.Sci.2001,90(11),1878-1890)。
为了在所研究的条件下找到最稳定的形式，可以进行竞争性浆液实验。在表1中列出了可以用于竞争性浆液实验的示例性溶剂系统。
表1.竞争性浆液实验的溶剂系统
Figure BDA0003975238900000221
Figure BDA0003975238900000231
粉末X射线衍射(PXRD)
使用Bruker C2(GADDS)通用区域检测器衍射系统(General Area DetectorDiffractionSystem)(Bruker-威斯康星州麦迪逊)收集PXRD数据。辐射是Cu Kα(40KV，40mA)。样品-检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集期间旋转毛细管。传输数据的收集范围大约为2°至32°2θ，样品曝光时间至少为1000s。对所得二维衍射弧积分以形成具有0.05°的步长的传统一维PXRD图。可替代地，在带有PIXcel检测器(128个通道)的PANalytical X’pert pro上进行PXRD分析，扫描在3°与35°2θ之间的样品。将材料轻轻压缩并且装载到带有Mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板放置到衍射仪中并且使用40kV/40mA发生器设置使用在传输模式(步长0.0130°2θ，步进时间18.87s)下运行的Cu K辐射
Figure BDA0003975238900000232
Figure BDA0003975238900000233
α1:α2比＝0.5)进行分析。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA
Figure BDA0003975238900000234
型号Q2000、Q1000或2920生成DSC数据。使用TAInstruments的标准敞口盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃进行测量，样品量约为2-10mg。制得具有指向下的吸热峰的DSC图。
可替代地，将约5mg材料称量到铝DSC盘中并且用穿孔的铝盖透气地密封。然后将样品盘装载到Seiko DSC6200(配备有冷却器)中，冷却，并且保持在20℃下。在获得稳定的热流反应后，将样品和参考在10℃/min的扫描速度下加热至260℃、270℃、285℃、290℃、295℃、300℃、310℃或330℃，并且监测所得热流反应。将氮气用作吹扫气体，流速为50cm3/min。
热重分析(TGA)
使用TA
Figure BDA0003975238900000235
型号Q5000、Q500或2950生成TGA数据。使用TAInstruments的标准铂金盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃进行测量，样品量为约10-30mg。
动态蒸汽吸附(DVS)
将约20mg晶型转移到来自Surface Measurement Systems Ltd.(SMS)的动态蒸汽吸附仪器中。记录相对于25℃下相对湿度(目标RH％)的重量变化。
固态核磁共振(SSNMR)
在以400.13MHz的质子频率运行的Bruker AV III仪器上进行碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)固态NMR实验。将固体样品在4mm ZrO2转子中以13KHz旋转。接触时间是1.5至3毫秒，并且质子通道从50％斜升到100％(A.E.Bennett等人,J.Chem.Phys.,1995,103,6951)、(G.Metz,X.Wu和S.O.Smith,J.Magn.Reson.A.,1994,110,219-227)。弛豫延迟维持在API的5x1H T1(通常为30秒)下。使用具有2.8微秒脉冲(90KHz标称带宽)的TPPM序列应用质子去耦。波谱扫描宽度是300ppm，以100ppm为中心。采集2972个数据点(得到20Hz的数字分辨率)，并且在切趾之以20Hz的谱线增宽从零填充至8192。通常共同添加1024至4096个自由感应衰减。波谱间接参考TMS，使用3-甲基戊二酸(D.Barich,E.Gorman,M.Zell和E.Munson,Solid State Nuc.Mag.Res.,2006,30,125-129)。每个实验使用大约70mg样品。温度设置为280K。
红外(IR)分析
使用微衰减全反射(microATR)，并且使用合适的microATR附件和以下测量条件分析样品：
设备：Thermo Nexus 670 FTIR光谱仪
扫描数：32
分辨率：1cm-1
波长范围：4000至400cm-1
检测器：带有KBr窗片的DTGS
分束器：Ge-on-KBr
microATR附件：带有Si晶体的Harrick Split Pea。
实施例1：(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的制备
Figure BDA0003975238900000241
1A.1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑的制备
将Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)悬浮在4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)和DMF(40mL)的溶液中。在加热至120℃持续5min后，经20min以10等份添加固体2-氯-2,2-二氟乙酸钠(13.48g，88mmol)。在再加热10min后反应完成。将混合物添加到含有100mL水的分液漏斗中并且用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机层浓缩。通过正相色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化产生呈澄清、无色油状物的1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g，42.9mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.39-7.05(t,J＝60Hz,1H)。
1B.(S)-叔丁基(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯的制备
向N2冲洗过的500mL RBF中添加(S)-叔丁基(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(10g，35.4mmol)、1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.34g，38.9mmol)和二噁烷(100mL)。将溶液用N2鼓泡5min。然后，添加Pd(OAc)2(0.40g，1.7mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(1.27g，3.5mmol)、K2CO3(14.7g，106mmol)和PvOH(1.08g，10.61mmol)。将反应混合物用N2鼓泡5min，然后将反应混合物加热至100℃持续3h。在这段时间后，将溶液冷却至室温并且添加水(200mL)。然后将反应混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过正相色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化提供呈浅黄色油状物的(S)-叔丁基(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(12.91g，31.5mmol，89％产率)。MS(ESI)m/z:410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.34(s,1H),7.31(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.27-6.91(t,J＝58Hz,1H),5.79-5.63(m,1H),5.16-5.03(m,2H),4.92(d,J＝5.9Hz,1H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(br.s.,9H)。
1C.(S)-叔丁基(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯的制备
向100mL的3颈RBF中添加(S)-叔丁基(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(0.78g，1.90mmol)在MeOH(12mL)中的溶液和NH4Cl(1.02g，19mmol)在水(3mL)中的溶液。向溶液中添加Fe(0.53g，9.49mmol)。将反应混合物加热至65℃持续3h。添加水(50mL)。在冷却至室温后，将混合物通过
Figure BDA0003975238900000251
垫过滤并且用MeOH(200mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。将残余物在EtOAC(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机相分离，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过正相色谱法(用DCM/MeOH梯度洗脱)纯化产生呈油状物的(S)-叔丁基(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(0.585g，1.54mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z:380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.32(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.28-6.97(t,J＝58Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),5.65-5.53(m,1H),5.13-5.03(m,2H),4.87(br.s.,1H),3.22(br.s.,2H),2.65(t,J＝6.5Hz,2H),1.52-1.37(m,9H)。
1D.((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向N2冲洗过的3颈250mL RBF中添加(S)-叔丁基(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(5g，13.18mmol)和EtOAc(50ml)的溶液。将溶液冷却至-10℃并且添加(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.72g，17.13mmol)、吡啶(4.26ml，52.7mmol)和
Figure BDA0003975238900000252
(23.54ml，39.5mmol)。将冷却浴去除并且允许将溶液加温至室温，然后经20h的时间搅拌。添加水(30mL)和EtOAc(30mL)并且将混合物搅拌30min。将有机相分离并且将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过正相色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化得到((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.69g，12.33mmol，94％产率)。MS(ESI)m/z:462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.32(t,J＝59Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.20(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.78-5.65(m,1H),5.56-5.44(m,1H),5.28-5.19(m,2H),5.12(d,J＝2.0Hz,2H),4.91-4.82(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.72-2.62(m,2H),1.48-1.43(s,9H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。
1E.N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-己烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向N2冲洗过的2L的3颈RBF中添加((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，6.50mmol)在EtOAc(1300ml)中的溶液。将溶液用氩气喷洒15min。一次性添加Grubbs II(1.38g，1.63mmol)。将反应混合物加热至回流持续24h。在冷却至室温后，将溶剂去除并且将残余物通过正相色谱法(用DCM/MeOH梯度洗脱)纯化，以产生呈棕褐色固体的N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-己烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g，4.91mmol，76％产率)。MS(ESI)m/z:434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(t,J＝58Hz,1H),6.87(s,1H),6.49-6.39(m,1H),5.78(s,1H),4.80(br.s.,2H),3.18-3.08(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.51(s,9H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。
1F.N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将Pd/C(0.60g，0.570mmol)添加到含有N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-己烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.46g，5.68mmol)在EtOH(100mL)中的溶液的250mL帕尔(Parr)氢化烧瓶中。将烧瓶用N2吹扫并且加压至55psi的H2，允许搅拌18h。将反应通过
Figure BDA0003975238900000253
过滤并且浓缩，以产生呈棕褐色固体的N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，88％产率)。MS(ESI)m/z:436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(t,J＝58Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.66(d,J＝8.3Hz,1H),2.62(br.s.,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.77-1.59(m,2H),1.42-1.28(m,9H),1.15(d,J＝18.2Hz,2H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H)。
1G.(9R,13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02 ,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的制备
将在二噁烷中的4N HCl(3.88mL，15.5mmol)添加到N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.25g，5.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。允许将反应在室温下搅拌2h。将反应在冰浴中冷却，并且添加在MeOH中的7N NH3(13.3mL，93.0mmol)。在5min后，将反应用CH2Cl2(80mL)稀释并且将形成的固体过滤。将滤液浓缩以产生(9R,13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.3g，3.88mmol，75％产率)。MS(ESI)m/z:336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(t,J＝58Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.01(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),1.90-1.69(m,2H),1.53-1.36(m,2H),1.16-1.00(m,1H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H)。
1H.(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的制备。
向含有在DMAc(4.6L)中的6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(230g，0.73mol)(如实施例2中制备的)和粉末状分子筛4A(345g)的30L玻璃反应器中顺序添加DBU(162g，1.06mol)、HATU(350g，0.92mol)。在环境温度下搅拌5min后，添加(9R,13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(275g，0.82mol)并且将反应物料搅拌2h，之后将它通过硅藻土床过滤并且用13.8L乙酸乙酯稀释。然后添加水(6.9L)。将水相用4.6L乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相进一步用水(6.9L)、用NaCl的饱和水溶液(6.9L)洗涤并且蒸发至干。将所得物料溶解在DMAc(2.3L)中。将富含DMAC的相经20min缓慢添加到含有水(4.6L，0℃-10℃)的反应器中，将反应物料搅拌30min，之后过滤。将所得湿固体进一步用水(2.3L)浆化并且离心。然后将湿固体溶解在THF(9.2L)中并且将有机层用饱和NaCl溶液(4.6L x2)洗涤两次。将有机相用活性炭(69g)处理并且通过硅藻土床过滤。将溶剂通过蒸发完全去除。最后将所得物料在55℃下再溶解在THF(1.85L)中并且经15min添加正庚烷(6.9L)。将反应物料冷却至0℃-10℃并且搅拌30min，之后将它过滤。将湿滤饼用正庚烷(2.3L)洗涤并且在烘箱中在65℃下干燥，以提供405g(72％产率)的粗(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。
形式A的制备
将以上粗产物进一步加工以获得形式A。将多批粗品合并，总计1.5Kg。将粗产物(1.5kg)溶解在17.17L ACN和5.25L水的混合物中。将溶液过滤并且添加2.2L ACN。将反应物料加热至65℃并且经30min添加水(13.5L)。添加形式A种子(15g)并且将反应物料再搅拌30min，然后经30min的时间添加水(9L)。在再搅拌两小时后，将反应物料经2h冷却并且在环境温度下再搅拌20h。然后将浆液过滤并且将所得固体在水(7.5L)中再浆化并且过滤。将湿滤饼在烘箱(65℃)中在微真空(450mmHg)下干燥，以提供990g(84％)的呈晶型A的(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z:626.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,N-H),8.85(s,1H),8.74(d,J＝5.0,1H),8.74(s,1H),7.96(t,J＝57.7Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(br s,1H),7.43(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),6.37(s,1H),5.91(bd,J＝10.8Hz,1H),2.66(m,1H),2.32(m,1H),2.06(m,1H),1.85(m,1H),1.48(m,1H),1.33(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.35(m,1H)。
形式B的制备
通过将240mg形式A在约10mL MeOH中在室温下浆化约19小时来将晶型A转化为晶型B。然后将浆液通过布氏(Buchner)过滤而过滤并且将固体在真空下在40℃下干燥约19h以得到形式B。
形式C的制备
从化合物在乙醚中的溶液开始并且添加抗溶剂二甲基甲酰胺，使无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮进行从室温至4℃或-18℃的温度循环，以提供晶型C。
温度循环：将大约572mg无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(通过在1,4-二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶中。添加乙醚(20mL)。使实验进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约24h后，对实验进行次采样。在环境温度下经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL并且通过PXRD进行分析。然后将剩余浆液通过离心过滤分离并且将固体在真空下在环境温度下干燥约24h。
形式C是无水且不吸湿的，经VT-PXRD分析无形式变化。
形式D的制备
从化合物在1,4-二噁烷中的溶液开始，使无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮进行从室温至4℃或-18℃的温度循环以提供晶型D。将大约591mg(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(通过在1,4-二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶中。添加1.6mL 1,4-二噁烷。使实验进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约24h后，当观察到实验变成了浓稠的浆液时，再添加1mL 1,4-二噁烷。在总计约4天的温度循环后，对实验进行次采样。在环境温度下经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL并且通过PXRD进行分析。将剩余浆液经由离心过滤分离并且转移到20mL小瓶中并且在真空下在环境温度下干燥约17h。
形式D被鉴定为无水形式(含有少于0.1当量的1,4-二噁烷)。
形式E的制备
将无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(大约500mg)溶解在乙腈(8mL)中。观察到一些沉淀；因此，再添加10mL乙腈。将所得悬浮液使用0.45μm PTFE过滤器注射器式过滤并且在2x20mL小瓶之间分配并且允许在环境温度下蒸发。将蒸发过的材料通过PXRD和TG/DTA分析为晶型E。
形式E被鉴定为无水的(含有少于0.1当量的1,4-二噁烷)、不吸湿的形式。
形式F的制备
将500mg无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(通过在1,4-二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶中。添加吡啶(1.7mL)。使实验进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约3天后，对实验进行次采样。经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离。然后将固体转移到20mL小瓶中。将固体在环境温度下干燥约5h。向固体中添加10mL乙醇并且将混合物在60℃下浆化，在5、6和7天后经由离心过滤进行次采样并且进行PXRD分析，以得到形式F。
可替代地，从化合物在甲基异丁基酮中的溶液开始，使无定形化合物进行从室温至4℃或-18℃的温度循环以提供固体，然后将所得固体用庚烷浆化5天导致晶型F的形成。将574mg无定形(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(通过在1,4-二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶中。添加1.5mL MIBK。使制备物进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约3天后，对实验进行次采样。在环境温度下经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离。将固体在环境温度下干燥约17h。向固体中添加12.3mL庚烷。将实验在60℃下浆化约3天。然后对制备物进行次采样。经由0.22μm尼龙离心过滤分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离并且转移到20mL小瓶中并且在真空下在环境温度下干燥约4天，以得到形式F。
形式F被鉴定为无水的(含有少于0.1当量的1,4-二噁烷)、不吸湿的形式。
形式G的制备
通过(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮溶液在乙腈和水(70/30w/w)共溶剂系统中的结晶制备晶型G。
形式H的制备
通过(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮溶液在乙酸甲酯(10体积份)中的结晶制备晶型H并且将其在5℃下储存3天。
形式I的制备
通过将形式H在真空中在60℃下储存3周制备晶型I。
形式J的制备
向400mL反应器中添加9.59g(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的丙酮溶剂化物、60.35g乙腈和9.13g水，以形成混合物。将混合物在300rpm下搅拌并且在10分钟内加热至60℃。将混合物在60℃下搅拌6h。然后，允许将混合物冷却至室温并且将固体材料通过真空过滤分离。
实施例2：中间体6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0003975238900000281
2A.4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003975238900000291
在20mL微波小瓶中添加2-溴-4-氯苯胺(3g，14.53mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.53g，21.80mmol)、KOAc(3.66g，37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(0.32g，0.44mmol)和DMSO(9mL)。将所得悬浮液用N2吹扫，加盖并且在80℃下加热22h。将反应冷却至室温。添加水以溶解盐，然后将反应过滤。将剩余固体悬浮在DCM中并且将不溶性固体过滤。将滤液浓缩，然后通过正相色谱法纯化，以得到呈白色固体的4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.15g，86％产率)。MS(ESI)m/z:172.3(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H)。
2B.4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003975238900000292
为含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.13g，21.62mmol)、4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(7.31g，21.62mmol)、Na2CO3(2.29g，21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.81ml)和水(10.81ml)的RBF配备冷凝器。将混合物用氩气吹扫几分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(1.77g，2.16mmol)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却至室温，用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，浓缩并且通过正相色谱法纯化，以得到呈黄色固体的4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.86g，56.1％产率)。MS(ESI)m/z:236.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03(s,3H)。
2C.4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶的制备
Figure BDA0003975238900000293
在0℃下向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.5g，6.36mmol)在ACN(90ml)中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁酯(1.28ml，9.55mmol)，然后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷(1.26ml，9.55mmol)。观察到气体释放。在10min后，将冰浴去除，并且允许将反应加温至室温。(注意，芳基叠氮化物具有潜在的爆炸性。)在1h后，添加乙炔基三甲基硅烷(2.72mL，19.09mmol)和Cu2O(0.09g，0.64mmol)并且将反应再搅拌1h。将反应在EtOAc与饱和NH4Cl之间分配，并且将各层分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈黄色固体的4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(2.13g，5.92mmol，93％产率)。MS(ESI)m/z:360.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),6.20(d,J＝1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32-0.28(m,9H)。
2D.4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶的制备
Figure BDA0003975238900000301
向4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.56g，4.33mmol)在ACN(28.9ml)中的溶液中添加NCS(2.03g，15.17mmol)和硅胶(6.51g，108mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。然后，将反应过滤以去除硅胶并且将收集的硅胶用EtOAc洗涤。将滤液用水(2x)、盐水洗涤并且浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈黄色泡沫状物的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(0.90g，64.5％产率)。MS(ESI)m/z:322.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(d,J＝0.9Hz,1H),3.98(s,3H)。
2E.6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0003975238900000302
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(900mg，2.79mmol)在AcOH(6ml)中的溶液中添加在水中的48％HBr(3ml，26.5mmol)。将混合物在85℃下搅拌1h。将反应浓缩至干，然后在EtOAc与饱和水性NaHCO3之间分配。将混合物分离并且将水层用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，浓缩，然后将残余物通过正向色谱法纯化以得到白色固体。将固体悬浮在Et2O中，过滤并且用Et2O洗涤以得到呈白色固体的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(610mg，70.9％产率)。MS(ESI)m/z:308.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.62(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝0.9Hz,1H)。
实施例3.竞争性浆液实验
向溶剂(选自水、庚烷、环己烷和t-BME的任何一种单一溶剂，1mL)中添加10mg五种多晶型形式中的每一种以形成浆液。将浆液在如上表1中阐述的适当温度下搅拌48h。在48h和1周后，将300μL饱和溶液经由离心过滤器(0.22μm尼龙过滤器)分离。通过PXRD分析所得多晶型固体。
实施例4：化合物(I)的晶型A至J的PXRD、DSC、TGA和DVS分析
粉末X射线衍射(PXRD)
使用上文所述的方法进行化合物(I)的晶型A至J的PXRD分析。所得衍射图在图1、5、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12和13A中示出。晶型的特征峰在下表2至11中给出：
Figure BDA0003975238900000311
Figure BDA0003975238900000321
Figure BDA0003975238900000331
差示扫描量热法
根据通用程序中描述的条件通过差示扫描量热法(DSC)分析晶型A、B、C、D、F和J。形式A、B、C、D、F和J的说明性DSC热谱图分别在图3、5C、6C、7C、9C和13C中示出。例如，图3中的晶型A在约261℃下显示出吸热峰。在另一个例子中，图13C中的晶型J在约266℃下显示出吸热峰的开始。
热重分析
根据通用程序中描述的条件通过热重分析(TGA)分析晶型A和J。形式A和J的示例性TGA热谱图分别在图4和13D中示出。例如，在图13D中在低于约250℃下没有观察到形式J的显著重量损失，在约281℃下开始出现分解。
动态蒸汽吸附
根据通用程序中描述的条件通过动态蒸汽吸附(DVS)分析晶型A和J。形式A和J的DVS等温线在图1C、1D和13E中示出。对于形式A和形式J中的每一种，DVS分析表明晶型不吸湿。在经历DVS条件后形式A和形式J各自没有变化，每种形式展现出基本上相同的DVS后PXRD和IR分析。
实施例5：通过固态核磁共振(ssNMR)波谱法表征化合物(I)的晶型A
根据通用程序中描述的程序收集如图2所示的形式A的13C固态CPMAS谱。形式A的13CCPMAS化学位移值在下表12中给出：
表12
编号 ppm
1 181.4
2 160.2
3 158.7
4 121.0
5 114.3
6 58.2
7 26.8
8 25.7
实施例6：通过红外(IR)光谱法表征化合物(I)的晶型
根据通用程序中描述的程序获得IR光谱。
晶型A所给出的IR光谱如图1B所示。形式A的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000332
Figure BDA0003975238900000341
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型B所给出的IR光谱如图5B所示。形式B的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000342
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型C所给出的IR光谱如图6B所示。形式C的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000343
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型D所给出的IR光谱如图7B所示。形式D的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000344
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型E所给出的IR光谱如图8B所示。形式E的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000345
Figure BDA0003975238900000351
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型F所给出的IR光谱如图9B所示。形式F的主要IR共振在下文示出：
Figure BDA0003975238900000352
(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)
晶型G所给出的IR光谱如图10B所示。形式G的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1680vs、1672vs、1609m、1607m、1535m、1533m、1488m、1461m、1441m、1367m、1118m、1096m、1066m、1029m、993m、866m、836s、804m、738m、694m。
晶型H所给出的IR光谱如图11B所示。形式H的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1732s、1694vs、1673s、1534m、1483m、1461m、1448m、1433m、1416m、1377m、1297m、1283m、1254m、1223m、1184m、1113m、1074m、1041m、1029s、1001m、873m、850m、844m、831vs、814m、803m、738m。
晶型J所给出的IR光谱如图13B所示。形式J的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1678vs、1610m、1584m、1536m、1525m、1486m、1462m、1412m、1392m、1371m、1346m、1296m、1286m、1234m、1223m、1196m、1165m、1114m、1099m、1078m、1065m、1052m、1034s、999m、867m、858m、841s、833s、814m、800m、789m、736m、703m、694m。
虽然已详细并且参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但对于本领域技术人员而言将清楚的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下在其中进行各种改变和修改。

Claims (15)

1.一种化合物(I)的晶型：
Figure FDA0003975238890000011
所述晶型选自形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。
2.根据权利要求1所述的晶型A，所述晶型A的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、10.9±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.2±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2和24.5±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图1A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1677±2、1647±2、1607±2、1593±2、1586±2、1532±2、1481±2、1445±2、1429±2、1391±2、1325±2、1298±2、1286±2、1234±2、1223±2、1178±2、1120±2、1063±2、1029±2、1000±2、983±2、941±2、850±2、832±2、803±2、749±2和692±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图1B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约261℃下具有吸热峰；
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图3所示；
g)热重分析(TGA)热谱图基本上如图4所示；和/或
h)动态蒸汽吸附(DVS)等温线基本上如图1C所示。
3.根据权利要求1所述的晶型B，所述晶型B的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：5.3±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、14.4±0.2、14.7±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.2±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.1±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图5A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1682±2、1649±2、1607±2、1592±2、1532±2、1481±2、1444±2、1428±2、1389±2、1287±2、1235±2、1223±2、1176±2、1136±2、1127±2、1112±2、1054±2、1027±2、994±2、983±2、942±2、867±2、850±2、829±2、804±2、749±2和690±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图5B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约235℃下具有吸热峰；和/或
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图5C所示。
4.根据权利要求1所述的晶型C，所述晶型C的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：8.9±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图6A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1683±2、1536±2、1489±2、1457±2、1446±2、1388±2、1373±2、1363±2、1193±2、1119±2、1098±2、1065±2、1045±2、1032±2、867±2、842±2、832±2、813±2、802±2和738±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图6B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约277℃下具有吸热峰；和/或
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图6C所示。
5.根据权利要求1所述的晶型D，所述晶型D的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：4.9±0.2、5.5±0.2、6.0±0.2、10.3±0.2、10.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、28.0±0.2和29.0±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图7A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1678±2、1645±2、1605±2、1593±2、1582±2、1533±2、1516±2、1480±2、1451±2、1444±2、1404±2、1389±2、1303±2、1294±2、1285±2、1234±2、1222±2、1177±2、1120±2、1072±2、1028±2、1000±2、990±2、983±2、869±2、850±2、832±2、804±2、748±2、708±2和692±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图7B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约250℃下具有吸热峰；和/或
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图7C所示。
6.根据权利要求1所述的晶型E，所述晶型E的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：4.0±0.2、6.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2和23.7±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图8A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1678±2、1610±2、1590±2、1533±2、1486±2、1461±2、1442±2、1373±2、1366±2、1296±2、1218±2、1187±2、1161±2、1116±2、1097±2、1066±2、1031±2、1002±2、994±2、941±2、865±2、832±2、803±2、770±2、738±2、694±2和651±2cm-1；和/或
d)红外(IR)光谱基本上如图8B所示。
7.根据权利要求1所述的晶型F，所述晶型F的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图9A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1662±2、1604±2、1591±2、1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±2、863±2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图9B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约242℃下具有吸热峰；和/或
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图9C所示。
8.根据权利要求1所述的晶型G，所述晶型G的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：4.4±0.2、6.2±0.2、10.7±0.2、12.5±0.2、13.2±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图10A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1680±2、1672±2、1609±2、1607±2、1535±2、1533±2、1488±2、1461±2、1441±2、1367±2、1118±2、1096±2、1066±2、1029±2、993±2、866±2、836±2、804±2、738±2和694±2cm-1；和/或
d)红外(IR)光谱基本上如图10B所示。
9.根据权利要求1所述的晶型H，所述晶型H的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：7.1±0.2、9.6±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2和29.6±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图11A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1732±2、1694±2、1673±2、1534±2、1483±2、1461±2、1448±2、1433±2、1416±2、1377±2、1297±2、1283±2、1254±2、1223±2、1184±2、1113±2、1074±2、1041±2、1029±2、1001±2、873±2、850±2、844±2、831±2、814±2、803±2和738±2cm-1；和/或
d)红外(IR)光谱基本上如图12B所示。
10.根据权利要求1所述的晶型I，所述晶型I的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：7.2±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2；和/或
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图12所示。
11.根据权利要求1所述的晶型J，所述晶型J的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的一个或多个2θ值：7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图13A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1678±2、1610±2、1584±2、1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296±2、1286±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、1052±2、1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±2、703±2和694±2cm-1；和/或
d)红外(IR)光谱基本上如图13B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约266℃下的起始温度；
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图13C所示；
g)热重分析(TGA)热谱图基本上如图13D所示；和/或
h)动态蒸汽吸附(DVS)等温线基本上如图13E所示。
12.一种化合物(I)的晶型：
Figure FDA0003975238890000041
所述晶型的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的两个或更多个2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图9A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1662±2、1604±2、1591±2、1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±2、863±2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm-1；
d)红外(IR)光谱基本上如图9B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图在约242℃下具有吸热峰；和/或
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图9C所示。
13.一种化合物(I)的晶型：
Figure FDA0003975238890000042
所述晶型的特征在于以下中的至少一种：
a)粉末x射线衍射图包含选自以下的两个或更多个2θ值：7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2；
b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图13A所示；
c)红外(IR)光谱具有选自以下的一个或多个峰：1678±2、1610±2、1584±2、1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296±2、1286±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、1052±2、1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±2、703±2和694±2cm-1；和/或
d)红外(IR)光谱基本上如图13B所示；
e)差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约266℃下的起始温度；
f)差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图13C所示；
g)热重分析(TGA)热谱图基本上如图13D所示；和/或
h)动态蒸汽吸附(DVS)等温线基本上如图13E所示。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物(I)的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
15.一种治疗有需要的哺乳动物的血栓形成的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物(I)的晶型。
CN202180039763.5A 2020-04-10 2021-04-09 (9r,13s)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型 Pending CN115916780A (zh)

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