KR20230008742A - (9r,135s)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02·6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태 - Google Patents
(9r,135s)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02·6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
화합물 (I)의 결정질 형태가 개시된다. 화합물 (I)은 심혈관 질환의 치료에서 항혈전색전제로서 유용하다.
Description
본 발명은 일반적으로 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전반적으로 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 혈전색전성 장애의 치료에서 결정질 형태를 사용하는 방법, 및 이러한 결정질 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.
인자 XIa는, 조직 인자 (TF)의 인자 VII (FVII)에 대한 결합으로 인자 VIIa (FVIIa)를 생성함으로써 생체내 개시되는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시켜 인자 Xa (FXa)의 생산을 유도한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈이 소량의 트롬빈으로 변환되도록 촉매하고, 이후에 이 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이어서 응고의 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성화를 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)]). 생성된 트롬빈 버스트는 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합되어 혈병의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 주요 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (문헌 [Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)]). 따라서, 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파하는 데 주요 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이 된다.
화합물 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온은 하기 구조를 가지며
본원에서 "화합물 (I)"로 지칭된다. 화합물 (I), 화합물 (I)을 제조하는 방법, 및 화합물 (I)을 사용하는 치료 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0096839 (이하 '839 공개로 지칭됨)에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시예 88에서, '839 공개는 화합물 (I)의 합성을 개시한다. 하기 예시된 실시양태에 의해, 화합물 (I)의 결정질 형태가 수득될 수 있다.
화합물 (I)은 혈전색전성 장애를 치료하는 데 유용하다. 그러나, 화합물 (I)이 환자에서 질환을 치료하는 데 사용되기 전에, 이는 환자에게 투여될 수 있는 제약 조성물로; 예를 들어, 경구, 점막, 비경구 또는 경피 투여에 적합한 투여 형태로 제제화되어야 한다. 경구 투여용 제제가 다른 제제보다 투여하기에 보다 편리하고 용이하기 때문에 바람직하다. 또한, 경구 투여 경로는 비경구 투여의 통증 및 불편함을 회피한다. 따라서, 환자들이 경구 투여용 제제를 선호하며, 전형적으로 투여 스케줄에 대한 환자 순응도가 더 양호해진다.
전형적으로, 제약 조성물의 제조에 있어서, 예를 들어 용해 속도, 용해도, 생체이용률 및/또는 저장 안정성과 같은 목적하는 특성이 균형을 이루는 활성 성분의 형태가 추구된다. 예를 들어, 충분히 가용성이고 생체이용가능한 형태가 제약 조성물의 생산, 제조 및/또는 저장 동안 바람직하지 않은 용해도 및/또는 생체이용률 프로파일을 갖는 또 다른 형태로 전환되는 것을 방지하기에 충분한 안정성, 용해도 및 생체이용률을 갖는 활성 성분의 형태가 추구된다. 또한, 예를 들어, 제조 공정 도중, 활성 성분이 단리 및/또는 정제되도록 하는 활성 성분의 형태가 또한 추구될 수 있다.
활성 제약 성분은 가공성, 안정성, 용해도, 생체이용률, 약동학 (예를 들어, 흡수, 분포, 대사, 배출 등)이 상이할 수 있는 다양한 물리적 형태 (예를 들어, 상이한 결정질의 액체 또는 고체, 무정형, 수화물 또는 용매화물 형태), 및 이를 포함하는 제약 조성물로 존재할 수 있다. 화합물이 특정한 다형체 형태로 존재할 것인지의 여부, 특정한 화합물 (또는 염 형태)에 대해 이러한 형태가 얼마나 많이 존재할 수 있는지, 이들 형태를 생성할 수 있는 방법, 및 특정한 다형체가 입증할 수 있는 특성이 무엇인지는 예측할 수 없다. 활성 제약 성분의 유리한 물리적 형태 (예를 들어, 고체, 액체, 결정질, 수화물, 용매화물 또는 무정형 형태의 유리 염기 또는 염)를 생성하고 확인하는 것이 제약 개발에서 중요하다. 따라서, 화합물 (I)의 특정한 다형체 형태에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명은 놀랍게도 제약 조성물에서 추구되는 특성의 균형을 제공하는 화합물 (I)의 적어도 1종의 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태를 제공한다. 이들 결정질 형태의 실시양태는 본원에서 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 및 형태 J로서 특징화된 것들을 포함한다. 구체적 형태를 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭, 예를 들어 "형태 A" 등은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질에 대해 제한적인 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이들 명칭은 단지 본원에 또한 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자인 것으로 이해되어야 한다.
도 1a는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) (실온에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 1b는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 1c는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선을 나타낸다: y-축: 질량 변화 (%), x-축: 표적 상대 습도 (RH) (%). 도 1d는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선을 나타낸다: y-축: 질량 변화 (%), x-축: 시간 (분).
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 화합물 (I)의 형태 A의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 5a는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (실온에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 5b는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 5c는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 6a는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (실온에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 6b는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 6c는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 7a는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 7b는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 7c는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 8a는 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 8b는 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 9a는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 9b는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 9c는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 10a는 화합물 (I)의 결정질 형태 G의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 10b는 화합물 (I)의 결정질 형태 G의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 11a는 화합물 (I)의 결정질 형태 H의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 11b는 화합물 (I)의 결정질 형태 H의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 화합물 (I)의 결정질 형태 I의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다.
도 13a는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 13b는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 13c는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다. 도 13d는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다. 도 13e는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 화합물 (I)의 형태 A의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 5a는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (실온에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 5b는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 5c는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 6a는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (실온에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 6b는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 6c는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 7a는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 7b는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 7c는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 8a는 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 8b는 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 9a는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 9b는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 9c는 화합물 (I)의 결정질 형태 F의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 10a는 화합물 (I)의 결정질 형태 G의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 10b는 화합물 (I)의 결정질 형태 G의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 11a는 화합물 (I)의 결정질 형태 H의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 11b는 화합물 (I)의 결정질 형태 H의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 화합물 (I)의 결정질 형태 I의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다.
도 13a는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (25℃에서 CuKα λ=1.541874 Å)을 나타낸다. 도 13b는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다. 도 13c는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다. 도 13d는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다. 도 13e는 화합물 (I)의 결정질 형태 J의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선을 나타낸다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.
단어 "약"이 앞에 기재된 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 나타내는 모든 수는 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 아래로 약간의 변동을 사용하여 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 선행하는 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어, 그리고 통상의 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.
모든 측정에는 실험 오차가 따르고, 이는 본 발명의 취지 내에 있다.
본원에 사용된 "수화물"은 결정질 구조에 혼입된 물을 추가로 포함하는 분자의 결정질 형태를 지칭한다. 수화물 중 물 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 수화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물 분자, 예를 들어 1수화물, 반수화물 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "실온"은 달리 나타내지 않는 한 25℃이다.
본원에 사용된 "용매화물"은 결정질 격자 구조에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 추가로 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태와 관련하여 사용되는 경우에, 화합물의 중량을 기준으로 하여 화합물 (I)의 90 중량% 초과, 예컨대 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과, 및 또한 예컨대 약 100 중량%의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정 시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 무정형 및/또는 다른 형태(들)의 화합물 (I) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
본원에 사용된 화합물 (I)의 "유리 염기 순수 결정질 형태"는 실질적으로 순수하고 용매화 또는 수화되지 않은 화합물 (I)의 모 형태 (즉, 염 형태가 아님)이다.
본원에 사용된, 명시된 피크 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" PXRD 패턴은, 명시된 피크 군에 포함되지 않는 추가의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G, H, I, 및 J로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 (a) A, B, C, D, E, F, G, H, I, 및 J로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G, H, I, 및 J 중 하나가 아닌 0개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 및/또는 적외선 분광분석법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "kg"는 킬로그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온 (예를 들어, 약 20, 21, 22, 23, 24, 25℃), "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치 당 파운드, "conc."는 진한, "wt."는 중량, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 입체화학 명칭이다.
화합물 (I)의 형태 A
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 A를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 순수한 (neat) 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 A는 여러 용매계, 예컨대 아세토니트릴, 아세토니트릴-물 혼합물, 부탄올, tert-부탄올, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 이소프로판올, 이소프로판올-물 혼합물, 메틸 이소부틸 케톤, 니트로메탄 및 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 용매계, 예컨대 물, 헵탄, 시클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로필 에테르, 및 그의 혼합물을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 디에틸 에테르 및 디메틸 포름아미드의 혼합물에 의해 제조된다. 형태 A 고체는 상기 언급된 용매계 중에서 과량의 화합물 (I)을 교반함으로써 또는 역용매 첨가 (예를 들어, 물) 및/또는 냉각을 통해 화합물 (I)의 포화 용액으로부터 침전시킴으로써 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실온에서 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.0±0.2, 5.3±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 10.9±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.1±0.2, 16.1±0.2, 17.2±0.2, 19.0±0.2, 19.5±0.2, 20.5±0.2, 21.5±0.2, 22.9±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 a) 5.0±0.2, 5.3±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 15.1±0.2 및 16.1±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴; 및 b) 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.0±0.2, 5.3±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 15.1±0.2 및 16.1±0.2로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.0±0.2, 5.3±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 14.5±0.2, 15.1±0.2 및 16.1±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.0±0.2, 10.0±0.2 및 10.7±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 10.0±0.2, 13.0±0.2, 19.0±0.2, 19.5±0.2, 21.5±0.2 및 24.5±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.0±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 10.9±0.2, 13.0±0.2, 19.0±0.2, 19.5±0.2, 21.5±0.2 및 24.5±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 실온에서 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 1677±2, 1647±2, 1607±2, 1593±2, 1586±2, 1532±2, 1481±2, 1445±2, 1429±2, 1391±2, 1325±2, 1298±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1178±2, 1120±2, 1063±2, 1029±2, 1000±2, 983±2, 941±2, 850±2, 832±2, 803±2, 749±2, 및 692±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 1677±2, 1647±2, 1607±2, 1593±2, 1586±2, 1532±2, 1481±2, 1445±2, 1429±2, 1391±2, 1325±2, 1298±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1178±2, 1120±2, 1063±2, 1029±2, 1000±2, 983±2, 941±2, 850±2, 832±2, 803±2, 749±2, 및 692±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 실질적으로 도 1c에 나타낸 바와 같은 동적 증기 탈착 (DVS) 등온선을 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 실질적으로 도 1d에 나타낸 바와 같은 동적 증기 탈착 (DVS) 등온선을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 25.7, 26.8, 58.2, 114.3, 121.0, 158.7, 160.2, 및 181.4로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 공명 (ppm) 값을 포함하는, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 약 261℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 260.5℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 A이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 A로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 A로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 A를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 A; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 A; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 A는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 B
화합물 (I)의 결정질 형태 B는 용매계, 예컨대 메탄올, 메탄올-물 혼합물, 에틸 아세테이트 및 아세트산 용액을 통해 제조될 수 있다. 형태 B 고체는 상기 언급된 용매계 중에서 과량의 화합물 (I)을 교반함으로써 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 용매계, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그의 혼합물을 통해 제조된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 물과 메탄올의 혼합물 중 결정질 형태 A로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 방법을 사용하여 결정질 수화물 형태 B로서 제공된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 실온에서 실질적으로 도 5a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 5.3±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 10.6±0.2, 11.2±0.2, 13.9±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.0±0.2, 16.8±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.2±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 23.0±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2, 및 26.1±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 B의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 5.3±0.2, 10.6±0.2, 11.2±0.2, 16.8±0.2, 19.3±0.2, 20.9±0.2 및 23.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 B의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 5.3±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 10.6±0.2, 11.2±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.0±0.2, 16.8±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 23.0±0.2 및 23.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 B의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 실온에서 실질적으로 도 5b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 1682±2, 1649±2, 1607±2, 1592±2, 1532±2, 1481±2, 1444±2, 1428±2, 1389±2, 1287±2, 1235±2, 1223±2, 1176±2, 1136±2, 1127±2, 1112±2, 1054±2, 1027±2, 994±2, 983±2, 942±2, 867±2, 850±2, 829±2, 804±2, 749±2, 및 690±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 1682±2, 1649±2, 1607±2, 1592±2, 1532±2, 1481±2, 1444±2, 1428±2, 1389±2, 1287±2, 1235±2, 1223±2, 1176±2, 1136±2, 1127±2, 1112±2, 1054±2, 1027±2, 994±2, 983±2, 942±2, 867±2, 850±2, 829±2, 804±2, 749±2, 및 690±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 235℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 234.6℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 5c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 B이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 B로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 B는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 B로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 B를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 B; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 B; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 B는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 C
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 C를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 유리 염기 순수 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 C는 용매계, 예컨대 디에틸 에테르, 물-디메틸 포름아미드 혼합물, 디이소프로필 에테르, 물, 1-펜탄올, 아세트산 및 메틸 tert-부틸 에테르 용액을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 형태 C 고체는 디메틸포름아미드 (DMF) 중 화합물 (I)의 포화 용액으로부터 역용매 (예를 들어, 물) 첨가 및/또는 냉각을 통해 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 실온에서 실질적으로 도 6a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 8.9±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 24.0±0.2, 25.8±0.2 및 26.6±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 10.8±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 24.0±0.2 및 26.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 8.9±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 24.0±0.2, 25.8±0.2 및 26.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 실온에서 실질적으로 도 6b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 1683±2, 1536±2, 1489±2, 1457±2, 1446±2, 1388±2, 1373±2, 1363±2, 1193±2, 1119±2, 1098±2, 1065±2, 1045±2, 1032±2, 867±2, 842±2, 832±2, 813±2, 802±2, 및 738±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 1683±2, 1536±2, 1489±2, 1457±2, 1446±2, 1388±2, 1373±2, 1363±2, 1193±2, 1119±2, 1098±2, 1065±2, 1045±2, 1032±2, 867±2, 842±2, 832±2, 813±2, 802±2, 및 738±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 약 275℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 277℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 276.9℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 실질적으로 도 6c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 C이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 C로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 C로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 C를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 C; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 C; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 C는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 D
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 D를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 유리 염기 순수 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 D는 용매계, 예컨대 1,4-디옥산을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 1,4-디옥산 중에서 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 실온에서 실질적으로 도 7a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 4.9±0.2, 5.5±0.2, 6.0±0.2, 10.3±0.2, 10.9±0.2, 13.5±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2, 21.8±0.2, 22.5±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 26.6±0.2, 28.0±0.2 및 29.0±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 10.3±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 19.5±0.2, 및 21.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 4.9±0.2, 5.5±0.2, 6.0±0.2, 10.3±0.2, 10.9±0.2, 13.5±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2, 21.8±0.2, 22.5±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 26.6±0.2, 28.0±0.2 및 29.0±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 실온에서 실질적으로 도 7b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 1678±2, 1645±2, 1605±2, 1593±2, 1582±2, 1533±2, 1516±2, 1480±2, 1451±2, 1444±2, 1404±2, 1389±2, 1303±2, 1294±2, 1285±2, 1234±2, 1222±2, 1177±2, 1120±2, 1072±2, 1028±2, 1000±2, 990±2, 983±2, 869±2, 850±2, 832±2, 804±2, 748±2, 708±2, 및 692±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 1678±2, 1645±2, 1605±2, 1593±2, 1582±2, 1533±2, 1516±2, 1480±2, 1451±2, 1444±2, 1404±2, 1389±2, 1303±2, 1294±2, 1285±2, 1234±2, 1222±2, 1177±2, 1120±2, 1072±2, 1028±2, 1000±2, 990±2, 983±2, 869±2, 850±2, 832±2, 804±2, 748±2, 708±2, 및 692±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 약 247℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 약 250℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 250.2℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 실질적으로 도 7c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 D이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 D로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 D는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 D로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 D를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 D; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 D; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 D는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 E
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 E를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 유리 염기 순수 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 E는 용매계, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 그의 혼합물을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 아세토니트릴 중에서 느린 용매 증발을 통해 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 실온에서 실질적으로 도 8a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 4.0±0.2, 6.7±0.2, 7.0±0.2, 7.4±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2 및 23.7±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 4.0±0.2, 9.4±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2 및 23.7±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 4.0±0.2, 6.7±0.2, 7.0±0.2, 7.4±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2 및 23.7±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 실온에서 실질적으로 도 8b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 1678±2, 1610±2, 1590±2, 1533±2, 1486±2, 1461±2, 1442±2, 1373±2, 1366±2, 1296±2, 1218±2, 1187±2, 1161±2, 1116±2, 1097±2, 1066±2, 1031±2, 1002±2, 994±2, 941±2, 865±2, 832±2, 803±2, 770±2, 738±2, 694±2, 및 651±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 1678±2, 1610±2, 1590±2, 1533±2, 1486±2, 1461±2, 1442±2, 1373±2, 1366±2, 1296±2, 1218±2, 1187±2, 1161±2, 1116±2, 1097±2, 1066±2, 1031±2, 1002±2, 994±2, 941±2, 865±2, 832±2, 803±2, 770±2, 738±2, 694±2, 및 651±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 E이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 E로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 E는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 E로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 E를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 E; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 E; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 E는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 F
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 F를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 유리 염기 순수 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 F는 용매계 예컨대 이소프로필 에테르, 피리딘, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그의 혼합물, 및 (예를 들어, 헵탄 또는 에탄올 중 슬러리화에 의해) 생성된 용매화물 고체의 후속 탈용매화를 통해 제조될 수 있다. 헵탄 또는 에탄올 중에서 과량의 화합물 (I)을 교반함으로써 형태 F 고체를 수득할 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 고체 화합물 (I)를 헵탄 중에 슬러리화함으로써 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 실온에서 실질적으로 도 9a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 4.8±0.2, 6.1±0.2, 9.6±0.2, 12.2±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.4±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 F의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 9.6±0.2, 18.0±0.2, 21.2±0.2, 23.4±0.2 및 23.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 F의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 4.8±0.2, 6.1±0.2, 9.6±0.2, 12.2±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.4±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2 및 28.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 F의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 실온에서 실질적으로 도 9b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 1662±2, 1604±2, 1591±2, 1542±2, 1487±2, 1400±2, 1364±2, 1087±2, 1052±2, 1037±2, 1028±2, 876±2, 863±2, 843±2, 839±2, 825±2, 807±2, 697±2 및 688±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 1662±2, 1604±2, 1591±2, 1542±2, 1487±2, 1400±2, 1364±2, 1087±2, 1052±2, 1037±2, 1028±2, 876±2, 863±2, 843±2, 839±2, 825±2, 807±2, 697±2 및 688±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 약 237℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 약 242℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 241.7℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 F는 실질적으로 도 9c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 F이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 F로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 F는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 F로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 F를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 F; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 F; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 F는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 G
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 G를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다.
화합물 (I)의 결정질 형태 G는 용매계, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 물, 및 그의 혼합물을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 아세토니트릴 및 물 중 화합물 (I)의 용액의 결정화에 의해 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 실온에서 실질적으로 도 10a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 G는 4.4±0.2, 6.2±0.2, 10.7±0.2, 12.5±0.2, 13.2±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 18.7±0.2, 19.0±0.2, 19.6±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 23.0±0.2, 23.5±0.2, 24.1±0.2, 24.8±0.2, 25.1±0.2 및 25.4±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 G의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 G는 4.4±0.2, 10.7±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 23.5±0.2, 24.1±0.2, 24.8±0.2, 25.1±0.2 및 25.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 G의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 G는 4.4±0.2, 6.2±0.2, 10.7±0.2, 12.5±0.2, 13.2±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 18.7±0.2, 19.0±0.2, 19.6±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 23.0±0.2, 23.5±0.2, 24.1±0.2, 24.8±0.2, 25.1±0.2 및 25.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 G의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 실온에서 실질적으로 도 10b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 1680±2, 1672±2, 1609±2, 1607±2, 1535±2, 1533±2, 1488±2, 1461±2, 1441±2, 1367±2, 1118±2, 1096±2, 1066±2, 1029±2, 993±2, 866±2, 836±2, 804±2, 738±2, 및 694±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 1680±2, 1672±2, 1609±2, 1607±2, 1535±2, 1533±2, 1488±2, 1461±2, 1441±2, 1367±2, 1118±2, 1096±2, 1066±2, 1029±2, 993±2, 866±2, 836±2, 804±2, 738±2, 및 694±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 G이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 G로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 G는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 G로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 G를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 G; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 G; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 G는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 H
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 H를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 H는 유리 염기 메틸 아세테이트 용매화물이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 H는 용매계, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 및 그의 혼합물을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 메틸 아세테이트 중 화합물 (I)의 용액의 결정화에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 5℃에서 메틸 아세테이트 중에서 무정형 화합물 (I)의 슬러리화에 의해 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 실온에서 실질적으로 도 11a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 H는 7.1±0.2, 9.6±0.2, 10.9±0.2, 17.5±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 26.4±0.2, 27.7±0.2 및 29.6±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 H의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 H는 9.6±0.2, 10.9±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2 및 26.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 H의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 H는 7.1±0.2, 9.6±0.2, 10.9±0.2, 17.5±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 26.4±0.2, 27.7±0.2, 및 29.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 H의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 실온에서 실질적으로 도 11b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 1732±2, 1694±2, 1673±2, 1534±2, 1483±2, 1461±2, 1448±2, 1433±2, 1416±2, 1377±2, 1297±2, 1283±2, 1254±2, 1223±2, 1184±2, 1113±2, 1074±2, 1041±2, 1029±2, 1001±2, 873±2, 850±2, 844±2, 831±2, 814±2, 803±2, 및 738±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 1732±2, 1694±2, 1673±2, 1534±2, 1483±2, 1461±2, 1448±2, 1433±2, 1416±2, 1377±2, 1297±2, 1283±2, 1254±2, 1223±2, 1184±2, 1113±2, 1074±2, 1041±2, 1029±2, 1001±2, 873±2, 850±2, 844±2, 831±2, 814±2, 803±2, 및 738±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 H이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 H로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 H는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 H로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 H를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 H; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 H; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 I
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 I를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다.
화합물 (I)의 결정질 형태 I는 형태 H를 진공 하에 실온에서 저장함으로써 또는 형태 H를 승온에서 저장함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 I는 결정질 형태 H를 가열함으로써 제조된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실온에서 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 I는 7.2±0.2, 9.9±0.2, 11.2±0.2, 15.5±0.2, 16.0±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 20.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2, 22.6±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2, 25.5±0.2 및 26.4±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 I의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 I는 9.9±0.2, 11.2±0.2, 18.5±0.2, 20.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2 및 22.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 I의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 I는 7.2±0.2, 9.9±0.2, 11.2±0.2, 15.5±0.2, 16.0±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 20.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2, 22.6±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2, 25.5±0.2 및 26.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 I의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 I는 1682±2, 1534±2, 1485±2, 1461±2, 1380±2, 1118±2, 1106±2, 1066±2, 1041±2, 1032±2, 1002±2, 865±2, 832±2, 및 803±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 I는 1682±2, 1534±2, 1485±2, 1461±2, 1380±2, 1118±2, 1106±2, 1066±2, 1041±2, 1032±2, 1002±2, 865±2, 832±2, 및 803±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 I이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 I로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 I로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 I를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 H; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 H; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
화합물 (I)의 형태 J
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 J를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 J는 유리 염기 순수 결정질 형태이다.
화합물 (I)의 결정질 형태 J는 용매계, 예컨대 에틸렌 글리콜, 1-펜탄올, 1-프로판올, 트리에틸아민, 물, 에탄올, 아세톤, 프로판-1,2-디올, 및 그의 혼합물을 통해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 승온에서 아세토니트릴/물 혼합물 중에서 형태 G의 온도 사이클링에 의해 제조된다. 형태 J 고체는 과량의 화합물 (I), 예를 들어 형태 G 또는 H를 헵탄 또는 아세토니트릴/물 용매계 중에서 교반함으로써 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 실온에서 실질적으로 도 13a에 나타낸 바와 같은 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 J는 7.4±0.2, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.1±0.2, 17.6±0.2, 18.4±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 26.2±0.2, 26.6±0.2, 27.7±0.2, 28.2±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 J의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 J는 18.4±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 26.2±0.2, 26.6±0.2 및 28.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 J의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 J는 7.4±0.2, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.1±0.2, 17.6±0.2, 18.4±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 26.2±0.2, 26.6±0.2, 27.7±0.2, 28.2±0.2 및 28.8±0.2의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (실온에서 CuKα λ= 1.541874 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 J의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 1678±2, 1610±2, 1584±2, 1536±2, 1525±2, 1486±2, 1462±2, 1412±2, 1392±2, 1371±2, 1346±2, 1296±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1196±2, 1165±2, 1114±2, 1099±2, 1078±2, 1065±2, 1052±2, 1034±2, 999±2, 867±2, 858±2, 841±2, 833±2, 814±2, 800±2, 789±2, 736±2, 703±2, 및 694±2 cm-1로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 1678±2, 1610±2, 1584±2, 1536±2, 1525±2, 1486±2, 1462±2, 1412±2, 1392±2, 1371±2, 1346±2, 1296±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1196±2, 1165±2, 1114±2, 1099±2, 1078±2, 1065±2, 1052±2, 1034±2, 999±2, 867±2, 858±2, 841±2, 833±2, 814±2, 800±2, 789±2, 736±2, 703±2, 및 694±2 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 약 266℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 90 중량%가 형태 J이다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 본질적으로 형태 J로 이루어진다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 J는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 J로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%의 결정질 형태 J를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 J 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 J; 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 J는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 및 형태 J로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 및 형태 J로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A, 형태 F 및 형태 J로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 F 및 형태 J로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 (I)은 실시예 1에 따라 제조할 수 있다. 결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (상대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 사용하여 다형체를 비롯한 결정질 형태를 제조할 수 있다.
약물의 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매를 사용하는 결정화 기술의 경우, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압에 좌우된다. 용매의 조합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정을 형성시킬 수 있다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하는 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁 및/또는 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위해 추가량의 화합물을 함유할 수 있다.
시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩은 특정한 다형체의 성장을 제어하거나 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이, 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 목적하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 마이크로화에 의해, 또는 용액의 마이크로-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 마이크로화는 목적하는 결정 형태로부터의 결정화도의 어떠한 변화 (즉, 무정형 또는 또 다른 결정질 형태로의 변화)도 유발하지 않도록 주의를 기울여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜 목적 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정, 분말 X선 회절 등에 의해 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 보장할 수 있다. 생성된 결정질 형태는, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 70 중량%를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량%를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우, 생성물을 공동밀링하거나 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 생성물을 해체할 수 있다.
결정질 형태는 화합물 (I)의 제조를 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매, 예컨대 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 케톤을 포함한다.
샘플 중 1종 초과의 결정질 형태의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명 분광분석법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교에서 가외의 피크의 존재는 샘플 중 1종 초과의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다.
본 발명에 따른 화합물 (I)의 형태는 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있으며, 그의 작업은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서 단결정의 단위 셀 측정을 기반으로 하는 단결정 X선 회절을 사용하여 특징화 및 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 격자 내의 공간 관계에서의 원자의 고유 배열은 관찰된 분율 원자 좌표에 따라 특징화될 수 있다. 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 X선 회절 분석에 의한 것이며, 여기서 회절 프로파일이 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교되고, 둘 다 동일한 분석 온도에서 실행되며, 대상 형태에 대한 측정이 일련의 2θ 값 (통상적으로 4개 이상)으로서 특징화된다.
형태를 특징화하는 다른 수단, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR), 시차 주사 열량측정, 온도기록법 및 결정질 형태의 육안 검사가 사용될 수 있다. 이들 파라미터는 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합되어 사용될 수 있다.
유용성
화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 인자 XIa를 억제하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 포유동물에서의 혈전색전성 장애 (즉, 인자 XIa-연관 장애)의 치료 및/또는 방지 방법을 제공한다.
본원의 임의의 방법에서 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 신장 및/또는 간 질환을 갖는 환자를 비롯한 다양한 환자 집단에서 혈전성 사건을 방지하는 데 사용될 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 급성 관상동맥 증후군, 만성 관상동맥 증후군, 심부 정맥 혈전증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심방 세동, 허혈성 졸중, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 일과성 허혈 발작, 속발성 졸중 방지, 또는 폐 색전증을 포함하나 이에 제한되지는 않을 수 있는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증을 앓고 있는 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기에 유용할 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 급성 관상동맥 증후군, 심부 정맥 혈전증, 만성 관상동맥 증후군 또는 속발성 졸중 방지를 앓고 있는 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기에 유용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 높은 출혈 위험은 없는 혈전색전성 합병증에 대한 위험이 있는 급성 질병 의학적 환자에서 정맥 혈전색전증, 또는 무릎 또는 고관절 치환술을 받는 환자에서 폐 색전증을 유발할 수 있는 심부 정맥 혈전증의 환자의 예방에 유용할 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 만성 관상 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환을 갖는 환자에서 주요 심혈관 사건 (심혈관성 사망, 심근경색 및 졸중)의 위험을 감소시키기 위한 적용에 유용할 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 비판막성 심방 세동을 갖는 환자에서 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐 색전증 (PE) 또는 졸중의 재발 위험을 감소시키기 위한 적용에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 결정질 형태는 제약 조성물로 제제화되고/거나 치료 및/또는 예방적 방법에 사용될 수 있으며, 여기서 결정질 화합물 (I)는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 이들 방법은 결정질 화합물 (I)을 단독으로 또는 본원에 언급된 장애의 치료에 유용할 수 있는 작용제를 포함한 1종 이상의 다른 제약 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 결정질 화합물 (I)은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다.
"치료 유효량"은 인자 XIa를 억제하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 화합물 (I)의 결정질 형태의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물 (I)이 또 다른 의약과 조합되어 사용되는 경우에, 본원에 기재된 화합물의 조합물은 상승작용적 조합물을 생성할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같은 상승작용은, 조합으로 투여되는 경우의 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여되는 경우의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 조합물의 보다 낮은 세포독성, 증가된 항혈전 효과, 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 있을 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방"은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 질환 상태의 재발의 위험을 감소 및/또는 최소화하는 질환 상태의 보호적 치료이다. 환자는 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방 요법을 위해 선택될 수 있다. 예방 치료의 경우에, 임상 질환 상태의 상태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어지지 않을 수 있다. "예방" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태가 아직 나타나지 않은 환자에서 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화하기 위한 치료로서 정의되는 반면, 2차 예방은 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 재발 또는 제2 발생의 위험을 최소화 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "방지"는 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 방지적 치료를 포괄한다. 환자는 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 방지적 요법을 위해 선택된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발생률을 낮추는 요법을 포함한다. 따라서, 1차 및 2차 방지 요법은 위험 감소의 예이다.
일반적으로, 혈전색전성 장애는 혈병에 의해 유발된 순환 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 다른 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회술, (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 다른 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 구체적 장애를 포함한다. 혈전증은 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함한다는 것을 주목한다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 효과, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태로부터 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 효과는 인자 XIa 또는 트롬빈의 억제로 인한 것으로 여겨진다.
방법은 바람직하게는 환자에게 제약 유효량의 본 발명의 신규 결정을 바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분 및 담체 및/또는 부형제의 상대 비율은, 예를 들어 물질의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 의해 결정될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태는 환자에게 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 모두 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 투여 형태를 사용한다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
화합물 (I)의 결정질 형태에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 방지, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다. 명백하게, 여러 단위 투여 형태가 거의 동시에 투여될 수 있다. 예방 또는 치료에 가장 적합할 화합물 (I)의 결정질 형태의 투여량은 투여 형태, 선택된 화합물의 특정한 결정질 형태 및 치료 하의 특정한 환자의 생리학적 특징에 따라 달라질 수 있다. 대체로, 처음에 작은 투여량이 사용될 수 있고, 필요한 경우에, 상황 하에 목적하는 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가될 수 있다.
일반적 지침에 따라, 성인에서, 적합한 용량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/Kg 체중의 범위, 및 그 안의 범위 및 구체적 용량의 모든 조합 및 하위조합일 수 있다. 바람직한 용량은 흡입에 의해 1일에 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 경구 투여에 의해 1일에 0.1 내지 70, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg 체중, 및 정맥내 투여에 의해 1일에 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg 체중일 수 있다. 각각의 특정한 경우에, 용량은 치료될 대상체에 특유한 인자, 예컨대 연령, 체중, 전반적 건강 상태 및 의약품의 효능에 영향을 미칠 수 있는 다른 특징에 따라 결정될 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로의 경구 투여를 위해, 화합물 (I)의 결정질 형태는 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다.
바람직하게는, 활성 성분 이외에도, 고체 투여 형태는 본원에서 "부형제"로 지칭되는 다수의 추가의 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 특히 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 붕해제를 포함한다. 착색제가 또한 혼입될 수 있다. 본원에 사용된 "희석제"는 정제를 압축에 실용적인 크기로 제조하기 위해 제제에 벌크를 부여하는 작용제이다. 희석제의 예는 락토스 및 셀룰로스이다. 본원에 사용된 "결합제"는 분말화된 물질에 응집 속성을 부여하여 정제가 압축 후에 무손상 상태로 유지되는 것을 보장할 뿐만 아니라 분말의 자유-유동 품질을 개선시키는 것을 돕는 데 사용되는 작용제이다. 전형적인 결합제의 예는 락토스, 전분 및 다양한 당이다. 본원에 사용된 "윤활제"는 압축 장비에 대한 정제의 접착을 방지하고 압축 또는 캡슐화 전에 과립화의 유동을 개선시키는 것을 포함하는 여러 기능을 갖는다. 윤활제는 대부분의 경우에 소수성 물질이다. 그러나, 윤활제의 과도한 사용은 약물 물질의 감소된 붕해 및/또는 지연된 용해를 갖는 제제를 생성할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 본원에 사용된 "활택제"는 과립화 물질의 유동 특징을 개선시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 활석 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 본원에 사용된 "붕해제"는 투여 후 고체 투여 형태의 파괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 제제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 붕해제로서 작용할 수 있는 물질은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교 중합체를 포함한다. "초강력-붕해제"로 지칭되는 일군의 붕해제는 일반적으로 고체 투여 형태에서, 투여 단위의 총 중량에 대해 전형적으로 1 중량% 내지 10 중량%의 낮은 수준으로 사용된다. 크로스카르멜로스, 크로스포비돈 및 소듐 스타치 글리콜레이트는 각각 가교 셀룰로스, 가교 중합체 및 가교 전분의 예를 나타낸다. 소듐 스타치 글리콜레이트는 30초 미만 내에 7- 내지 12-배 팽윤하여 이를 함유하는 과립을 효과적으로 붕해시킨다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 붕해제는 개질된 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 크로스포비돈을 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 발명에서 보다 바람직한 붕해제는 개질된 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트이다.
바람직한 담체는 본원에 기재된 고체 제약 투여 형태를 함유하는 캡슐 또는 압축 정제를 포함한다. 바람직한 캡슐 또는 압축 정제 형태는 일반적으로 치료 유효량의 화합물 (I)의 결정질 형태, 및 캡슐의 내용물의 총 중량 또는 정제의 총 중량에 대해 약 10 중량% 초과의 양의 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
바람직한 캡슐 제제는 화합물 (I)의 결정질 형태를 캡슐당 약 5 내지 약 1000 mg의 양으로 함유할 수 있다. 바람직한 압축 정제 제제는 화합물 (I)의 결정질 형태를 정제당 약 5 mg 내지 약 800 mg의 양으로 함유한다. 보다 바람직한 제제는 캡슐 또는 압축 정제당 약 50 내지 약 200 mg를 함유한다. 바람직하게는, 캡슐 또는 압축 정제 제약 투여 형태는 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 A 및 B; 계면활성제; 붕해제; 결합제; 윤활제; 및 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 활택제 등을 포함하며; 여기서 붕해제는 개질된 전분; 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 크로스포비돈으로부터 선택된다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 화합물 (I)의 결정질 형태는 임의의 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 액체 조성물은 보다 맛우수한 조성물을 제조하기 위한 감미제를 함유할 수 있다. 감미제는 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토스 등 또는 당 대체물, 예컨대 시클라메이트, 사카린, 아스파르탐 등으로부터 선택될 수 있다. 당 대체물이 감미제로서 선택되는 경우, 본 발명의 조성물에 사용되는 양은 당이 사용되는 경우보다 실질적으로 적을 것이다. 이를 고려할 때, 감미제의 양은 약 0.1 내지 약 50 중량%의 범위, 및 그 안의 범위 및 특정량의 모든 조합 및 하위조합일 수 있다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 30 중량%의 범위이다.
보다 바람직한 감미제는 당, 특히 수크로스이다. 사용된 분말화 수크로스의 입자 크기는 최종 조성물의 물리적 외관 및 맛에 대한 그의 궁극적 허용성에 유의한 영향을 갖는 것으로 밝혀져 있다. 사용되는 경우에 수크로스 성분의 바람직한 입자 크기는 200 내지 325 미만 메쉬의 미국 표준 스크린 범위, 및 그 안의 범위 및 특정한 입자 크기의 모든 조합 및 하위조합 내에 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 화합물 (I)의 결정질 형태를 적절한 용매 중에 본원에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분을 분산 매질 및 임의의 다른 필요한 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 및 그의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성할 수 있는 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있다.
본 발명의 모든 형태는 화합물 (I)이 예를 들어 용해 또는 현탁될 수 있는 액체 제제의 제조에 사용될 수 있다. 화합물 (I)은 용해되면 그의 결정질 구조를 상실하므로, 화합물 (I)의 용액인 것으로 간주된다. 또한, 화합물 (I)의 결정질 형태는 고체 제제에 혼입될 수 있다.
액체 조성물은 또한 제약 조성물을 제제화하는 데 상용적으로 이용되는 다른 성분을 함유할 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 레시틴이다. 이는 본 발명의 조성물에서 유화제로서 0.05 내지 1 중량%의 범위, 및 그 안의 범위 및 특정량의 모든 조합 및 하위조합으로 사용된다. 보다 바람직하게는, 유화제는 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 성분의 다른 예는 항미생물 보존제, 예컨대 벤조산 또는 파라벤; 현탁화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 항산화제; 국소 경구 마취제; 향미제; 및 착색제이다.
이러한 임의적인 성분의 선택 및 본 발명의 조성물에서의 그의 사용 수준은 관련 기술분야의 기술 수준 내에 있으며, 하기 제공된 작업 실시예로부터 보다 더 잘 인지될 것이다.
화합물 (I)의 결정질 형태는 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리딘 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌 옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 결정질 화합물 (I)은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태의 젤라틴 캡슐은 결정질 화합물 (I) 및 본원에 기재된 액체 또는 고체 조성물을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 또한 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐은 둘 다 지속 방출 제품으로서 제조되어 수시간의 기간에 걸쳐 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 용액을 위한 용액은 결정질 화합물 (I)을 담체 중에 용해시키고, 필요한 경우에 완충 물질을 첨가함으로써 제조된다. 산화방지제, 예컨대 단독의 또는 조합된 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 소듐 EDTA가 또한 사용될 수 있다. 비경구 용액은 또한 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.]에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 투여에 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다:
화합물 (I)의 바람직한 결정질 형태는 본 발명의 성분 (a)로서 작용할 수 있고, 독립적으로 임의의 투여 형태, 예컨대 상기 기재된 것들일 수 있고, 또한 상기 기재된 바와 같이 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 하기 설명에서 성분 (b)는 조합 요법에 적합한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명의 성분 (a) 및 (b)는 조합 제품으로서 단일 투여 단위 (즉, 하나의 캡슐, 정제, 분말 또는 액체 등으로 조합됨)로 함께 제제화될 수 있다. 성분 (a) 및 (b)가 단일 투여 단위로 함께 제제화되지 않는 경우에, 성분 (a)는 성분 (b)와 동시에 또는 임의의 순서로 투여될 수 있고; 예를 들어 본 발명의 성분 (a)를 먼저 투여한 후, 성분 (b)를 투여할 수 있거나, 또는 이들을 반대 순서로 투여할 수 있다. 성분 (b)가 하나 초과의 작용제를 함유하는 경우에, 이들 작용제는 함께 또는 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우에, 바람직하게는 성분 (a) 및 (b)의 투여는 약 1시간 미만의 간격으로 수행된다. 바람직하게는, 성분 (a) 및 (b)의 투여 경로는 경구이다. 성분 (a) 및 성분 (b) 둘 다가 동일한 경로 (즉, 예를 들어 둘 다 경구로) 또는 투여 형태로 투여되는 것이 바람직할 수 있지만, 원하는 경우에, 이들은 각각 상이한 경로 (즉, 예를 들어 조합 제품 중 하나의 성분은 경구로 투여될 수 있고, 또 다른 성분은 정맥내로 투여될 수 있음) 또는 투여 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 단독으로 또는 다른 진단제, 항응고제, 항혈소판제, 섬유소용해제, 항혈전제 및/또는 전섬유소용해제와의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 인자 XIa 억제제와 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접 트롬빈 억제제 (즉, 히루딘), 아스피린, 피브리노겐 수용체 길항제, 스트렙토키나제, 우로키나제 및/또는 조직 플라스미노겐 활성화제의 보조 투여는 개선된 항혈전 또는 혈전용해 효능 또는 효율을 유도할 수 있다. 본원에 기재된 결정은 다양한 동물, 예컨대 영장류, 예컨대 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 래트 및 마우스에서 혈전성 합병증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 인자 XIa의 억제는 혈전성 상태를 갖는 개체의 항응고 요법에서 뿐만 아니라, 혈액 응고의 억제가 필요할 수 있는 경우, 예컨대 저장된 전혈의 응고를 방지하고 시험 또는 저장을 위한 다른 생물학적 샘플에서 응고를 방지하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 형태를 비롯한 임의의 인자 XIa 억제제는 인자 XIa를 함유하거나 함유할 것으로 의심되는 임의의 배지에 첨가될 수 있거나 또는 이와 접촉시킬 수 있고, 이는 혈액 응고를 억제하는 데 바람직할 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태는 임의의 항고혈압제 또는 콜레스테롤 또는 지질 조절제와 조합하여, 또는 재협착, 아테롬성동맥경화증 또는 고혈압의 치료에서 공동으로 사용될 수 있다. 고혈압의 치료에서 본 발명에 따른 화합물 (I)의 신규 형태와 조합하여 유용할 수 있는 작용제의 일부 예는, 예를 들어 하기 부류의 화합물을 포함한다: 베타-차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용체 길항제. 상승된 콜레스테롤 수준 또는 조절이상 지질 수준의 치료에서 본 발명에 따른 화합물과 조합 시에 유용할 수 있는 작용제의 일부 예는 HMGCoA 리덕타제 억제제로 공지되어 있는 화합물 또는 피브레이트 부류의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 A, 형태 F, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 F, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 F를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 J를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 A, 형태 F, 형태 J 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 형태 F, 형태 J 또는 그의 조합으로부터 선택된 결정질 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 F를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 경우, 결정질 화합물 (I)은 결정질 형태 J를 포함한다.
다양한 장애의 치료에 유용할 수 있고, 1개 이상의 멸균 용기 내에 화합물 (I)의 신규 형태를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는 제약 키트가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 키트는 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 통상적인 제약 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다. 용기의 멸균은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 멸균 방법론을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재된다. 모든 실시예는 실제 실시예이다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
하기 실시예는 본 출원에 개시된 실시양태의 이해를 추가로 돕기 위해 제공되며, 실시예가 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 방법의 이해를 전제로 한다. 하기 기재된 특정한 물질 및 조건은 본원에 개시된 실시양태의 특정한 측면을 예시하도록 의도되며, 그의 합리적인 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태를 하기 기재된 절차를 사용하여 분말 X선 회절 (PXRD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 동적 증기 수착 (DVS), 및 온도그래프 분석 (TGA)을 포함한 다양한 분석 기술에 의해 특징화하였다.
일반적 절차
1차 다형성 스크린
1차 다형성 스크린을 상이한 용매계에서 수행하였고, 온도 사이클링, 급속 냉각, 증발 및 역용매 첨가를 이용하였다. 용매계는, 새로운 PXRD 패턴이 관찰되고, 용해도가 공정 관련 용매를 포함하는 것으로 관찰된 용매계를 포함하도록 근사 용해도 스크린의 결과를 기초로 선택하였다. 새로운 PXRD 패턴이 확인된 경우에, 고체를 TG/DTA, DSC, FT-IR 및 1H NMR (물질 양이 허용되는 경우)에 의해 분석하였다.
포화 용액 실험
(i) 급속 냉각
포화 모액 용액을 4℃의 냉장고에 약 5일 동안 두었다. 회수된 임의의 고체를 PXRD에 의해 분석하였다. 고체가 없거나 분석을 하기에 고체의 양이 불충분한 것이 분명한 경우, 용액을 2일 동안 -18℃의 동결기에 넣었다. 임의의 고체를 단리하고, PXRD에 의해 분석하였다. 40℃에서 약 16시간 동안 건조하며 PXRD 분석을 반복하였다.
(ii) 증발
포화 용액을 주위 온도 및 압력에서 증발되도록 하였다. 수득된 고체를 PXRD에 의해 분석하였다. 이어서 고체를 40℃에서 약 16시간 동안 건조시키고, PXRD에 의해 재분석하였다.
(iii) 역용매 첨가
55℃에서 포화 모액 용액에 역용매를 첨가하였다. 역용매를 적가하였다. 역용매의 첨가가 완료된 직후에 수득된 고체를 원심분리 여과 (0.22 μm 나일론 필터)를 통해 단리하였다. 단리된 고체를 PXRD에 의해 분석한 다음, 40℃에서 약 16시간 동안 건조시킨 후 재분석하였다.
경쟁적 슬러리 실험
경쟁적 슬러리 실험은 보다 더 가용성인 결정 형태를 희생하여 보다 덜 가용성인 (보다 안정한) 결정을 성장시키는 경로를 제공하는 용액-매개 방법이다 (문헌 [Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals. Clarendon Press, Oxford, 2006; Brittain, H. G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]). 용매의 선택은 다형체 전환의 동역학에 영향을 미치고, 다형체 형태 사이의 열역학적 관계에는 영향을 미치지 않는다 (문헌 [Gu, C. H., Young, V. Jr., Grant, D. J., J. Pharm. Sci. 2001, 90 (11), 1878-1890]).
조사된 조건에서 가장 안정한 형태를 찾기 위해 경쟁적 슬러리 실험을 수행할 수 있다. 경쟁적 슬러리 실험에 사용될 수 있는 예시적인 용매계는 표 1에 열거되어 있다.
표 1. 경쟁적 슬러리 실험을 위한 용매계
분말 X선 회절 (PXRD)
PXRD 데이터를 브루커(Bruker) C2 (GADDS) 전체 영역 검출기 회절 시스템(General Area Detector Diffraction System) (브루커 - 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 수집하였다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 15cm였다. 샘플을 ≤ 1mm의 직경을 갖는 밀봉된 유리 모세관에 배치하였다. 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 투과 데이터를 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 대략 2 내지 32도 2θ의 범위에서 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크를 적분하여 0.05도의 스텝 크기를 갖는 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다. 대안적으로, PXRD 분석은 3 내지 35° 2θ에서 샘플을 스캐닝하는, 픽셀 (PIXcel) 검출기 (128개 채널)가 구비된 패널리티컬 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'pert pro) 상에서 수행하였다. 물질을 서서히 압축하고, 샘플을 지지하기 위해 마일라 중합체 필름을 갖는 다중-웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서 다중-웰 플레이트를 회절계에 넣고, 40 kV/ 40 mA 발생기 설정을 사용하여 투과 모드 (스텝 크기 0.0130° 2θ, 스텝 시간 18.87s)로 작동하는 Cu K 방사선 (α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)을 사용하여 분석하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
TA 인스트루먼트(TA INSTRUMENT)® 모델 Q2000, Q1000, 또는 2920을 사용하여 DSC 데이터를 생성하였다. 측정은 표준 TA 인스트루먼츠 개방 팬을 사용하여 수행하였다. 측정은 10℃/분의 가열 속도로, 실온 내지 300℃의 질소 환경에서, 약 2-10 mg의 샘플 크기로 이루어졌다. 흡열 피크가 아래를 향하도록 DSC 플롯을 생성하였다.
대안적으로, 약 5 mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 세이코(Seiko) DSC6200 (냉각기를 구비함)에 로딩하고, 냉각시키고, 20℃에서 유지하였다. 안정한 열-유동 반응이 수득되면, 샘플 및 참조물질을 10℃/분의 스캔 속도로 260, 270, 285, 290, 295, 300, 310 또는 330℃로 가열하고, 생성된 열 유동 반응을 모니터링하였다. 질소를 50 cm3/분의 유량으로 퍼지 기체로서 사용하였다.
열중량측정 분석 (TGA)
TA 인스트루먼트® 모델 Q5000, Q500 또는 2950을 사용하여 TGA 데이터를 생성하였다. 측정을 표준 TA 인스트루먼츠 백금 팬을 사용하여 수행하였다. 측정을 10℃/분의 가열 속도로, 실온 내지 300℃의 질소 환경에서, 약 10-30 mg의 샘플 크기로 수행하였다.
동적 증기 수착 (DVS)
약 20 mg의 결정질 형태를 서피스 메저먼트 시스템즈 리미티드 (Surface Measurement Systems Ltd., SMS)로부터의 동적 증기 수착 기기로 옮겼다. 25℃에서의 상대 습도 (표적 RH%)에 대한 중량 변화를 기록하였다.
고체-상태 핵 자기 공명 (SSNMR)
탄소-13 교차 편광 매직 각 스피닝 (CPMAS) 고체상 NMR 실험을 400.13 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 AV III 기기 상에서 수행하였다. 고체 샘플을 4 mm ZrO2 로터에서 13 KHz에서 회전시켰다. 접촉 시간은 1.5 내지 3밀리초였고, 양성자 채널 상에서 50에서 100%로 증가시켰다 (문헌 [A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951], [G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227]). API의 5x 1H T1에서 이완 지연을 유지하였다 (전형적으로 30초). 양성자 탈커플링을 2.8 마이크로초 펄스 (90KHz 공칭 밴드 폭)로 TPPM 시퀀스를 사용하여 적용하였다. 스펙트럼 스위프 폭은 100 ppm을 중심으로 300 ppm이었다. 2972개의 데이터 포인트를 획득하고 (20 Hz의 디지털 해상도를 제공함), 8192개로 제로 필링한 후, 20 Hz 선폭 확장으로 아포디제이션하였다. 전형적으로 1024 내지 4096의 자유 유도 붕괴가 공동-추가되었다. 스펙트럼은 3-메틸글루타르산을 사용하여 TMS를 간접적으로 참조하였다 (문헌 [D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129]). 각각의 실험에 약 70 mg의 샘플을 사용하였다. 온도를 280K로 설정하였다.
적외선 (IR) 분석
마이크로 감쇠 전반사 (마이크로ATR)를 사용하고, 샘플을 적합한 마이크로ATR 부속품 및 하기 측정 조건을 사용하여 분석하였다:
장치: 써모 넥서스(Thermo Nexus) 670 FTIR 분광계
스캔 횟수: 32
해상도: 1 cm-1
파장 범위: 4000 내지 400 cm-1
검출기: KBr 윈도우가 구비된 DTGS
빔스플리터: KBr 상의 Ge
마이크로 ATR 부속품: Si 결정을 갖는 해릭 스플릿 피(Harrick Split Pea).
실시예 1: (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
1A. 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
Cs2CO3 (14.41 g, 44.2 mmol)을 4-니트로-1H-피라졸 (5.00 g, 44.2 mmol) 및 DMF (40 mL)의 용액 중에 현탁시켰다. 120℃로 5분 동안 가열한 후, 고체 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (13.48 g, 88 mmol)를 20분에 걸쳐 10개의 동등한 부분으로 첨가하였다. 추가로 10분 가열 후, 반응이 완결되었다. 혼합물을 100 mL 물을 함유하는 분리 깔때기에 첨가하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (6.99 g, 42.9 mmol, 97% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.05 (t, J = 60 Hz, 1H).
1B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 500 mL RBF에 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (10 g, 35.4 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (6.34 g, 38.9 mmol) 및 디옥산 (100 mL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 이어서 Pd(OAc)2 (0.40 g, 1.7 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (1.27 g, 3.5 mmol), K2CO3 (14.7 g, 106 mmol) 및 PvOH (1.08 g, 10.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (12.91 g, 31.5 mmol, 89% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 410.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 6.91 (t, J=58 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.46 (br. s., 9H).
1C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
100 mL, 3구 RBF에 MeOH (12 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.78 g, 1.90 mmol)의 용액 및 물 (3 mL) 중 NH4Cl (1.02 g, 19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액에 Fe (0.53 g, 9.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 물 (50mL)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAC (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.585 g, 1.54 mmol, 81% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 6.97 (t, J=58 Hz, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.87 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 2.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 9H).
1D. tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 3구 250 mL RBF에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (5 g, 13.18 mmol) 및 EtOAc (50 ml)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, (R)-2-메틸부트-3-엔산 (1.72 g, 17.13 mmol), 피리딘 (4.26 ml, 52.7 mmol)을 첨가하였다. 그리고 T3P® (23.54 ml, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간의 기간에 걸쳐 교반하였다. 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (5.69 g, 12.33 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.32 (t, J=59 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.20 (s, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 5.12 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
1E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 2 L, 3구 RBF에 EtOAc (1300 ml) 중 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3 g, 6.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 폭기하였다. 그럽스 II (1.38 g, 1.63 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (2.13 g, 4.91 mmol, 76% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 434.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.27 (t, J=58 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H).
1F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Pd/C (0.60 g, 0.570 mmol)를 EtOH (100 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2 (6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (2.46 g, 5.68 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (2.17 g, 88% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=58 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 9H), 1.15 (d, J=18.2 Hz, 2H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1G. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
디옥산 중 4 N HCl (3.88 mL, 15.5 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (2.25 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, MeOH 중 7 N NH3 (13.3 mL, 93.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 CH2Cl2 (80 mL)로 희석하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.3 g, 3.88 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J=58 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1H. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조.
DMAc (4.6 L) 중 실시예 2에서 제조된 바와 같은 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (230 g, 0.73 mol), 및 분말 분자체 4A (345 g)가 들은 30L 유리 반응기에 DBU (162 g, 1.06 mol), HATU (350 g, 0.92 mol)를 순차적으로 첨가하였다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후, (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (275 g, 0.82 mol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 13.8 L로 희석하였다. 이어서, 물 (6.9 L)을 첨가하였다. 수성 상을 4.6 L 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물 (6.9 L), NaCl의 포화 수용액 (6.9L)으로 추가로 세척하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 DMAc (2.3 L) 중에 용해시켰다. DMAC 풍부 상을 물 (4.6 L, 0-10℃)을 함유하는 반응기에 20분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 생성된 습윤 고체를 물 (2.3 L)로 추가로 슬러리화하고, 원심분리하였다. 이어서 습윤 고체를 THF (9.2 L) 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 NaCl 용액 (4.6 L x 2)으로 2회 세척하였다. 유기 상을 활성탄 (69 g)으로 처리하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 용매를 증발에 의해 완전히 제거하였다. 생성된 물질을 최종적으로 55℃에서 THF (1.85 L) 중에 재용해시키고, n-헵탄 (6.9L)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0-10℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 습윤 케이크를 n-헵탄 (2.3L)으로 세척하고, 오븐에서 65℃에서 건조시켜 조 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 405 g (72% 수율)을 수득하였다.
형태 A의 제조
상기 조 생성물을 추가로 가공하여 형태 A를 수득하였다. 다중 배치의 조 물질을 합하여 총 1.5 Kg이 되었다. 조 생성물 (1.5 kg)을 ACN 17.17 L 및 물 5.25 L의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, ACN 2.2 L을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고, 물 (13.5 L)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 형태 A 시드 (15 g)를 첨가하고, 반응물을 추가의 30분 동안 교반한 다음, 물 (9 L)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 2시간 교반한 후, 반응물을 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 주위 온도에서 20시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 물 (7.5 L) 중에 재슬러리화하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 오븐 (65℃, 온화한 진공 (450 mmHg) 하에 건조시켜 990 g, (84%)의 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 결정질 형태 A로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 626.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, N-H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.0, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (t, J=57.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.43 (dd, J=5.0, 1.5Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.91 (bd, J=10.8Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.35 (m, 1H).
형태 B의 제조
240 mg의 형태 A를 약 10 mL MeOH 중에서 약 19시간 동안 실온에서 슬러리화함으로써 결정질 형태 A를 결정질 형태 B로 전환시켰다. 이어서 슬러리를 부흐너 여과에 의해 여과하고, 고체를 진공 하에 40℃에서 약 19시간 동안 건조시켜 형태 B를 수득하였다.
형태 C의 제조
무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 디에틸 에테르 중 화합물의 용액으로부터 출발하고 역용매 디메틸포름아미드를 첨가하여 실온에서 4℃로 또는 -18℃로 온도 사이클링하여 결정질 형태 C를 수득하였다.
온도 사이클링: 무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1,4-디옥산 중 동결 건조에 의해 제조됨) 대략 572 mg를 20 mL 바이알에 칭량하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 실험을 교반 하에 5℃ 내지 40℃에서 0.2℃/분의 가열/냉각 속도로 온도 사이클링하였고 각각의 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 약 24시간 후, 실험을 하위-샘플링하였다. 약 1 mL을 주위 온도에서 0.22 μm 나일론 원심분리 필터를 통해 단리하고, PXRD에 의해 분석하였다. 이어서 나머지 슬러리를 원심분리 여과에 의해 단리하고, 고체를 진공 하에 주위 온도에서 약 24시간 동안 건조시켰다.
형태 C는 무수 및 비-흡습성이었으며, VT-PXRD 분석에서 형태 변화가 없었다.
형태 D의 제조
무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 1,4-디옥산 중 화합물의 용액으로부터 출발하여 실온에서 4℃로 또는 -18℃로 온도 사이클링하여 결정질 형태 D를 수득하였다. 대략 591 mg의 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1,4-디옥산 중 동결 건조에 의해 제조됨)을 20 mL 바이알에 칭량하였다. 1.6 mL의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 실험을 교반 하에 5℃ 내지 40℃에서 0.2℃/분의 가열/냉각 속도로 온도 사이클링하였고 각각의 온도에서 3시간 유지하였다. 약 24시간 후, 실험이 농후한 슬러리가 되는 것이 관찰되었기 때문에, 추가의 1,4-디옥산 1 mL을 첨가하였다. 총 약 4일의 온도 사이클링 후에, 실험을 하위-샘플링하였다. 약 1 mL을 주위 온도에서 0.22 μm 나일론 원심분리 필터를 통해 단리하고, PXRD에 의해 분석하였다. 나머지 슬러리를 원심분리 여과를 통해 단리하고, 20 mL 바이알로 옮기고, 진공 하에 주위 온도에서 약 17시간 동안 건조시켰다.
형태 D는 무수 형태 (0.1 당량 미만의 1,4-디옥산 함유)로 확인되었다.
형태 E의 제조
무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (대략 500 mg)을 아세토니트릴 (8 mL) 중에 용해시켰다. 약간의 침전이 관찰되었고; 따라서, 추가의 아세토니트릴 10 mL을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0.45 μm PTFE 필터를 사용하여 시린지 여과하고, 2 x 20 mL 바이알 사이에 나누고, 주위 온도에서 증발되도록 하였다. 증발된 물질을 결정질 형태 E로서 PXRD 및 TG/DTA에 의해 분석하였다.
형태 E는 무수 (0.1 당량 미만의 1,4-디옥산 함유), 비-흡습성 형태로 확인되었다.
형태 F의 제조
무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1,4-디옥산 중에서 동결 건조시킴으로써 제조됨) 500 mg를 20 mL 바이알에 칭량하였다. 피리딘 (1.7 mL)을 첨가하였다. 실험을 교반 하에 5℃ 내지 40℃에서 0.2℃/분의 가열/냉각 속도로 온도 사이클링하였고 각각의 온도에서 3시간 유지하였다. 약 3일 후, 실험을 하위-샘플링하였다. 약 1 mL을 0.22 μm 나일론 원심분리 필터를 통해 단리하였다. 이어서 전체 슬러리를 원심분리 여과를 통해 단리하였다. 이어서 고체를 20 mL 바이알로 옮겼다. 고체를 주위 온도에서 약 5시간 동안 건조시켰다. 고체에 에탄올 10 mL을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 슬러리화하고, 5, 6 및 7일 후에 원심분리 여과 및 PXRD 분석을 통해 하위-샘플링하여 형태 F를 수득하였다.
대안적으로, 무정형 화합물을 메틸 이소부틸 케톤 중 화합물의 용액으로부터 출발하여 실온에서 4℃로 또는 -18℃로 온도 사이클링하여 고체를 수득한 다음, 생성된 고체를 헵탄으로 5일 동안 슬러리화하여 결정질 형태 F를 형성하였다. 무정형 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1,4-디옥산 중 동결 건조에 의해 제조됨) 574 mg를 20 mL 바이알에 칭량하였다. MIBK 1.5 mL을 첨가하였다. 제제를 교반 하에 5℃ 내지 40℃에서 0.2℃/분의 가열/냉각 속도로 온도 사이클링하였고 각각의 온도에서 3시간 유지하였다. 약 3일 후, 실험을 하위-샘플링하였다. 약 1 mL을 주위 온도에서 0.22 μm 나일론 원심분리 필터를 통해 단리하였다. 이어서 전체 슬러리를 원심분리 여과를 통해 단리하였다. 고체를 주위 온도에서 약 17시간 동안 건조시켰다. 고체에 헵탄 12.3 mL을 첨가하였다. 실험을 60℃에서 약 3일 동안 슬러리화하였다. 이어서 제제를 하위-샘플링하였다. 약 1 mL을 0.22 μm 나일론 원심분리 여과를 통해 단리하였다. 이어서 전체 슬러리를 원심분리 여과를 통해 단리하고, 20 mL 바이알로 옮기고, 약 4일 동안 진공 하에 주위 온도에서 건조시켜 형태 F를 수득하였다.
형태 F는 무수 (0.1 당량 미만의 1,4-디옥산 함유), 비-흡습성 형태로 확인되었다.
형태 G의 제조
결정질 형태 G를 아세토니트릴 및 물 (70/30 w/w) 공-용매계 중 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 용액의 결정화에 의해 제조하였다.
형태 H의 제조
결정질 형태 H를 메틸 아세테이트 (10 부피부) 중 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 용액의 결정화에 의해 제조하고, 5℃에서 3일 동안 저장하였다.
형태 I의 제조
형태 H를 60℃에서 진공 하에 3주 동안 저장함으로써 결정질 형태 I를 제조하였다.
형태 J의 제조
400 mL 반응기에, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 아세톤 용매화물 9.59 g, 아세토니트릴 60.35 g 및 물 9.13 g를 첨가하여 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 300 rpm에서 교반하고, 60℃로 10분 내에 가열하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체 물질을 진공 여과에 의해 단리시켰다.
실시예 2: 중간체 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
2A. 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-브로모-4-클로로아닐린 (3 g, 14.53 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (5.53 g, 21.80 mmol), KOAc (3.66 g, 37.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (0.32 g, 0.44 mmol) 및 DMSO (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2로 퍼징하고, 마개를 막고, 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 염을 용해시킨 다음, 반응물을 여과하였다. 나머지 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)아닐린 (3.15 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z:172.3 (M-C6H10+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H).
2B. 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (3.13 g, 21.62 mmol), 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (7.31 g, 21.62 mmol), Na2CO3 (2.29 g, 21.62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10.81 ml) 및 물 (10.81 ml)을 함유하는 RBF에 응축기를 장착하였다. 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징한 다음, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (1.77 g, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2.86 g, 56.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 236.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H).
2C. 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
0℃에서 ACN (90 ml) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1.5 g, 6.36 mmol)의 용액에 3-메틸부틸 니트라이트 (1.28 ml, 9.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 아지도트리메틸실란 (1.26 ml, 9.55 mmol)을 적가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다 (주의, 아릴 아지드는 잠재적으로 폭발성임). 1시간 후, 에티닐트리메틸실란 (2.72 mL, 19.09 mmol) 및 Cu2O (0.09 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 NH4Cl 중에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (2.13 g, 5.92 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 360.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.32 - 0.28 (m, 9H).
2D. 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (28.9 ml) 중 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (1.56 g, 4.33 mmol) 용액에 NCS (2.03 g, 15.17 mmol) 및 실리카 겔 (6.51 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 여과하여 실리카 겔을 제거하고, 수집된 실리카 겔을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 (0.90 g, 64.5% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 322.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
2E. 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
AcOH (6 ml) 중 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 (900 mg, 2.79 mmol)에 물 중 48% HBr의 용액 (3 ml, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O 중에 현탁시키고, 여과하고, Et2O로 세척하여 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (610 mg, 70.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 308.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=0.9 Hz, 1H).
실시예 3. 경쟁적 슬러리 실험
용매 (물, 헵탄, 시클로헥산 및 t-BME로부터 선택된 임의의 1종의 단일 용매, 1 mL)에 각각 10 mg의 5종의 다형체 형태를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 상기 표 1에 나타낸 바와 같은 적절한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 48시간 및 1주 후에 300 μL의 포화 용액을 원심분리 필터 (0.22 μm 나일론 필터)를 통해 단리하였다. 생성된 다형체 고체를 PXRD에 의해 분석하였다.
실시예 4: 결정질 형태 A 내지 J인 화합물 (I)의 PXRD, DSC, TGA 및 DVS 분석
분말 X선 회절 (PXRD)
화합물 (I)의 결정질 형태 A 내지 J의 PXRD 분석을 상기 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성된 회절 패턴을 도 1, 5, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12 및 13a에 나타내었다. 결정질 형태의 특징적인 피크는 하기 표 2 내지 11에 주어진다:
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 10
표 11
시차 주사 열량측정
결정질 형태 A, B, C, D, F 및 J를 일반적 절차에 기재된 조건에 따라 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 분석하였다. 형태 A, B, C, D, F 및 J에 대한 예시적인 DSC 온도기록도를 각각 도 3, 5c, 6c, 7c, 9c 및 13c에 나타내었다. 예를 들어, 도 3의 결정질 형태 A는 약 261℃에서 흡열 피크를 나타내었다. 또 다른 예에서, 도 13c의 결정질 형태 J는 약 266℃에서 흡열 피크의 개시를 나타내었다.
열중량측정 분석
결정질 형태 A 및 J를 일반적 절차에 기재된 조건에 따라 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 분석하였다. 형태 A 및 J에 대한 예시적인 TGA 온도기록도를 각각 도 4 및 13d에 나타내었다. 예를 들어, 약 250℃ 미만에서는 도 13d의 형태 J에 대해 유의한 중량 손실이 관찰되지 않았고, 약 281℃에서 분해의 개시가 발생하였다.
동적 증기 수착
결정질 형태 A 및 J를 일반적 절차에 기재된 조건에 따라 동적 증기 수착 (DVS)에 의해 분석하였다. 형태 A 및 J에 대한 DVS 등온선을 도 1c, 1d 및 13e에 나타내었다. 형태 A 및 형태 J 각각에 대해, DVS 분석은 결정질 형태가 흡습성이 아님을 나타내었다. 각각의 형태 A 및 형태 J는 DVS 조건에 적용된 후에 변화하지 않았고, 각각의 형태는 실질적으로 동일한 PXRD 및 IR DVS-후 분석을 나타내었다.
실시예 5: 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 분광분석법에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 특징화
형태 A에 대해 도 2에 나타낸 바와 같은 13C 고체-상태 CPMAS 스펙트럼을 일반적 절차에 기재된 절차에 따라 수집하였다. 형태 A의 13C CPMAS 화학적 이동 값은 하기 표 12에 주어진다:
표 12
실시예 6: 적외선 (IR) 분광분석법에 의한 화합물 (I)의 결정질 형태의 특징화
IR 스펙트럼을 일반적 절차에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
결정질 형태 A는 도 1b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 A에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 B는 도 5b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 B에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 C는 도 6b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 C에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 D는 도 7b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 D에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 E는 도 8b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 E에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 F는 도 9b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 F에 대한 주요 IR 공명은 하기에 제시된다:
(vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도)
결정질 형태 G는 도 10b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 G에 대한 주요 IR 공명은 하기와 같다 (vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도): 1680vs, 1672vs, 1609m, 1607m, 1535m, 1533m, 1488m, 1461m, 1441m, 1367m, 1118m, 1096m, 1066m, 1029m, 993m, 866m, 836s, 804m, 738m, 694m.
결정질 형태 H는 도 11b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 H에 대한 주요 IR 공명은 하기와 같다 (vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도): 1732s, 1694vs, 1673s, 1534m, 1483m, 1461m, 1448m, 1433m, 1416m, 1377m, 1297m, 1283m, 1254m, 1223m, 1184m, 1113m, 1074m, 1041m, 1029s, 1001m, 873m, 850m, 844m, 831vs, 814m, 803m, 738m.
결정질 형태 J는 도 13b에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 제공하였다. 형태 J에 대한 주요 IR 공명은 하기와 같다 (vs= 매우 강함, s= 강함, m= 중간 강도): 1678vs, 1610m, 1584m, 1536m, 1525m, 1486m, 1462m, 1412m, 1392m, 1371m, 1346m, 1296m, 1286m, 1234m, 1223m, 1196m, 1165m, 1114m, 1099m, 1078m, 1065m, 1052m, 1034s, 999m, 867m, 858m, 841s, 833s, 814m, 800m, 789m, 736m, 703m, 694m.
본 발명을 상세하게 및 그의 구체적 실시양태를 참조하여 기재하였지만, 다양한 변화 및 변형이 그의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 그 안에서 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Claims (15)
- 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 및 형태 J로부터 선택된 화합물 (I)의 결정질 형태:
.
- 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 A:
a) 5.0±0.2, 5.3±0.2, 8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.7±0.2, 10.9±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.1±0.2, 16.1±0.2, 17.2±0.2, 19.0±0.2, 19.5±0.2, 20.5±0.2, 21.5±0.2, 22.9±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1677±2, 1647±2, 1607±2, 1593±2, 1586±2, 1532±2, 1481±2, 1445±2, 1429±2, 1391±2, 1325±2, 1298±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1178±2, 1120±2, 1063±2, 1029±2, 1000±2, 983±2, 941±2, 850±2, 832±2, 803±2, 749±2, 및 692±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 261℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
f) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
g) 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도; 및/또는
h) 실질적으로 도 1c에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS) 등온선. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 B:
a) 5.3±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 10.6±0.2, 11.2±0.2, 13.9±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.0±0.2, 16.8±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.2±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 23.0±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2 및 26.1±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 5a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1682±2, 1649±2, 1607±2, 1592±2, 1532±2, 1481±2, 1444±2, 1428±2, 1389±2, 1287±2, 1235±2, 1223±2, 1176±2, 1136±2, 1127±2, 1112±2, 1054±2, 1027±2, 994±2, 983±2, 942±2, 867±2, 850±2, 829±2, 804±2, 749±2, 및 690±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 5b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 235℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
f) 실질적으로 도 5c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 C:
a) 8.9±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 24.0±0.2, 25.8±0.2 및 26.6±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 6a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1683±2, 1536±2, 1489±2, 1457±2, 1446±2, 1388±2, 1373±2, 1363±2, 1193±2, 1119±2, 1098±2, 1065±2, 1045±2, 1032±2, 867±2, 842±2, 832±2, 813±2, 802±2, 및 738±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 6b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 277℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
f) 실질적으로 도 6c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 D:
a) 4.9±0.2, 5.5±0.2, 6.0±0.2, 10.3±0.2, 10.9±0.2, 13.5±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2, 21.8±0.2, 22.5±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 26.6±0.2, 28.0±0.2 및 29.0±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 7a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1678±2, 1645±2, 1605±2, 1593±2, 1582±2, 1533±2, 1516±2, 1480±2, 1451±2, 1444±2, 1404±2, 1389±2, 1303±2, 1294±2, 1285±2, 1234±2, 1222±2, 1177±2, 1120±2, 1072±2, 1028±2, 1000±2, 990±2, 983±2, 869±2, 850±2, 832±2, 804±2, 748±2, 708±2, 및 692±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 7b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 250℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
f) 실질적으로 도 7c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 E:
a) 4.0±0.2, 6.7±0.2, 7.0±0.2, 7.4±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2 및 23.7±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 8a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1678±2, 1610±2, 1590±2, 1533±2, 1486±2, 1461±2, 1442±2, 1373±2, 1366±2, 1296±2, 1218±2, 1187±2, 1161±2, 1116±2, 1097±2, 1066±2, 1031±2, 1002±2, 994±2, 941±2, 865±2, 832±2, 803±2, 770±2, 738±2, 694±2, 및 651±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 및/또는
d) 실질적으로 도 8b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 F:
a) 4.8±0.2, 6.1±0.2, 9.6±0.2, 12.2±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.4±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 9a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1662±2, 1604±2, 1591±2, 1542±2, 1487±2, 1400±2, 1364±2, 1087±2, 1052±2, 1037±2, 1028±2, 876±2, 863±2, 843±2, 839±2, 825±2, 807±2, 697±2, 및 688±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 9b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 242℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
f) 실질적으로 도 9c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 G:
a) 4.4±0.2, 6.2±0.2, 10.7±0.2, 12.5±0.2, 13.2±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 18.7±0.2, 19.0±0.2, 19.6±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 22.0±0.2, 23.0±0.2, 23.5±0.2, 24.1±0.2, 24.8±0.2, 25.1±0.2 및 25.4±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 10a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1680±2, 1672±2, 1609±2, 1607±2, 1535±2, 1533±2, 1488±2, 1461±2, 1441±2, 1367±2, 1118±2, 1096±2, 1066±2, 1029±2, 993±2, 866±2, 836±2, 804±2, 738±2, 및 694±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 및/또는
d) 실질적으로 도 10b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 H:
a) 7.1±0.2, 9.6±0.2, 10.9±0.2, 17.5±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 26.4±0.2, 27.7±0.2 및 29.6±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 11a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1732±2, 1694±2, 1673±2, 1534±2, 1483±2, 1461±2, 1448±2, 1433±2, 1416±2, 1377±2, 1297±2, 1283±2, 1254±2, 1223±2, 1184±2, 1113±2, 1074±2, 1041±2, 1029±2, 1001±2, 873±2, 850±2, 844±2, 831±2, 814±2, 803±2, 및 738±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 및/또는
d) 실질적으로 도 12b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼. - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 I:
a) 7.2±0.2, 9.9±0.2, 11.2±0.2, 15.5±0.2, 16.0±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 20.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2, 22.6±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2, 25.5±0.2 및 26.4±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및/또는
b) 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴; - 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태 J:
a) 7.4±0.2, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.1±0.2, 17.6±0.2, 18.4±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 26.2±0.2, 26.6±0.2, 27.7±0.2, 28.2±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 1개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 13a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1678±2, 1610±2, 1584±2, 1536±2, 1525±2, 1486±2, 1462±2, 1412±2, 1392±2, 1371±2, 1346±2, 1296±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1196±2, 1165±2, 1114±2, 1099±2, 1078±2, 1065±2, 1052±2, 1034±2, 999±2, 867±2, 858±2, 841±2, 833±2, 814±2, 800±2, 789±2, 736±2, 703±2, 및 694±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 및/또는
d) 실질적으로 도 13b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 266℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
f) 실질적으로 도 13c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
g) 실질적으로 도 13d에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도; 및/또는
h) 실질적으로 도 13e에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS) 등온선. - 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정질 형태:
a) 4.8±0.2, 6.1±0.2, 9.6±0.2, 12.2±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.4±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 9a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1662±2, 1604±2, 1591±2, 1542±2, 1487±2, 1400±2, 1364±2, 1087±2, 1052±2, 1037±2, 1028±2, 876±2, 863±2, 843±2, 839±2, 825±2, 807±2, 697±2, 및 688±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼;
d) 실질적으로 도 9b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 242℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
f) 실질적으로 도 9c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도. - 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 화합물 (I)의 결정질 형태:
a) 7.4±0.2, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.1±0.2, 17.6±0.2, 18.4±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 26.2±0.2, 26.6±0.2, 27.7±0.2, 28.2±0.2 및 28.8±0.2로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
b) 실질적으로 도 13a에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴;
c) 1678±2, 1610±2, 1584±2, 1536±2, 1525±2, 1486±2, 1462±2, 1412±2, 1392±2, 1371±2, 1346±2, 1296±2, 1286±2, 1234±2, 1223±2, 1196±2, 1165±2, 1114±2, 1099±2, 1078±2, 1065±2, 1052±2, 1034±2, 999±2, 867±2, 858±2, 841±2, 833±2, 814±2, 800±2, 789±2, 736±2, 703±2, 및 694±2 cm-1로부터 선택된 1개 이상의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 및/또는
d) 실질적으로 도 13b에 나타낸 바와 같은 적외선 (IR) 스펙트럼;
e) 약 266℃에서의 개시 온도를 갖는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
f) 실질적으로 도 13c에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도;
g) 실질적으로 도 13d에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도; 및/또는
h) 실질적으로 도 13e에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS) 등온선. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 (I)의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 혈전증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 (I)의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈전증을 치료하는 방법.
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