JP7286001B2 - 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体 - Google Patents

Description

本出願は、以下の優先権を主張する。出願番号：ＣＮ２０１９１０６６８５７５７．３、出願日：２０１９年０７月２３日。

本発明は、新規の大環状誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びに治療薬として、特に第ＸＩａ因子阻害剤及び血栓塞栓症などの疾患を治療及び予防する医薬としてのその使用に関する。

抗血栓薬は、主に抗血小板薬（例えば、クロピドグレル、アスピリン、チカグレロールなど）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、ワルファリンなど）、及び血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど）に分けられる。臨床応用では、抗血小板薬と抗凝固薬は主に動脈と静脈の血栓症を予防するために使用され、血栓溶解薬は血栓の溶解に使用される。近年、我が国では心脳血管疾患の発生率が継続的増加しているため、抗血栓薬の売上も着実に伸びており、増加速度は１５％～２０％の間を維持していて、２０１６年の売上高は２００億人民元近くであり、今後、高齢化の進展に伴い、心脳血管疾患の発生率は高いままであり、抗血栓薬の市場は成長し続けると予想される。

抗凝固薬は、急性冠症候群、脳卒中、一過性脳虚血、深部静脈血栓症、肺静脈血栓症、末梢性アテローム性動脈硬化症など、様々な動脈及び静脈血栓症の治療及び予防に広く使用でき、各項目で権威あるガイドで重要な位置を占めている。特に、近年発売した新しい経口抗凝固薬は、権威あるガイドラインに次々と入り込み、かつ臨床試験で優れた有効性と安全性を示し、ワルファリンやヘパリンなどの従来の抗凝固薬に代わって、ガイドラインで推奨される最初の薬物になった。

人体の血液凝固の過程は２つの過程を含む：内因性経路と外因性経路及び共通経路。外因性経路は、傷害及び様々な外部刺激で、組織因子と活性化第ＶＩＩ因子（ＦＶｌｌａ）が結合して複合体を形成し、次に複合体が第Ｘ因子（ＦＸ）を再活性化して活性化ＦＸ（ＦＸａ）を形成する。ＦＸａは又プロトロビンをトロビンに変換し、トロビンはフィブリノーゲンからフィブリンの形成を触媒し、血液凝固として作用する。内因経路は体の固有の経路に属し、血液凝固に関するすべての要因は血液に由来する。カスケード反応を通して、第ＸＩ因子（ＦＸＩＩ）を活性化し、第ＸＩ因子（ＦＸＩＩａ）を活性化し、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）を活性化し、第ＩＸ因子（ＦＸＩａ）を活性化し、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）を活性化し、ＦＩＸ（ＦＩＸａ）を活性化し、さらにＦＸを活性化した。その後、トロンビンは共通の経路を通して生成し、トロンビンは又ＦＸＩを活性化することができる。

出血のリスクは抗血栓薬の主な問題である。そのため、内因性経路を標的とするが、外因性及び一般的な経路に影響を及ぼさない凝固因子は、理想的な抗血栓薬の標的である。凝固経路及び凝固過程において独特の役割を果たし、及びＦＸＩ遺伝子の欠損は血栓症の形成を予防し、出血のリスクを大幅に増加させない重要な特徴があると考慮すると、ＦＸＩ／ＦＸＩａは新しい抗凝固薬の開発の重要なターゲットである。ＦＸＩチモーゲンタンパク質は、ジスルフィド結合で連結された同じサブユニットを有する１つ１６０－ｋＤａの二量体であり、各サブユニットは４つの「アップルドメイン」と１つのＣ端末触媒ドメインが含まれ、ＦＸＩが活性化されると酵素活性を有するＦＸＩａになり、下流のチモーゲンタンパク質ＦＩＸは、触媒ドメインを通して切断され、それを活性化した。

ＦＸＩ／ＦＸＩａを標的とする抗血栓薬にはアンチセンス薬を含み、モノクローナル抗体、子分子阻害剤があり、それぞれ臨床研究段階に入った薬剤もあるが、その中でもアンチセンス薬が最も進展が進んでおり、重要な臨床第ＩＩ相試験が完了し、肯定的な結果を得て、人体でＦＸＩ／ＦＸＩａを標的とする抗血栓薬の有効性と安全性を確認された。

現在、多くのＦＸＩａ阻害剤として大環状誘導体の特許報告を行っている。例えばＢＭＳの特許ＷＯ２０１１１００４０１、ＷＯ２０１１１００４０２、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１８、ＷＯ２０１４０２２７６６、ＷＯ２０１４０２２７６７、ＷＯ２０１５１１６８８２、ＷＯ２０１５１１６８８５、ＷＯ２０１５１１６８８６及びＷＯ２０１６０５３４５５；Ｍｅｒｃｋ社の特許ＷＯ２０１７０７４８３２とＷＯ２０１７０７４８３３；東陽光薬業有限会社のＷＯ２０１８１３３７９３。これらの特許で報告されている大環状化合物活性は一般高いが、分子量が大きいため、体内で薬物動態の結果は理想的ではない。

ＣＮ２０１９１０６６８５７５７．３ ＷＯ２０１１１００４０１ ＷＯ２０１１１００４０２ ＷＯ２０１３０２２８１４ ＷＯ２０１３０２２８１８ ＷＯ２０１４０２２７６６ ＷＯ２０１４０２２７６７ ＷＯ２０１５１１６８８２ ＷＯ２０１５１１６８８５ ＷＯ２０１５１１６８８６ ＷＯ２０１６０５３４５５ ＷＯ２０１７０７４８３２ ＷＯ２０１７０７４８３３ ＷＯ２０１８１３３７９３

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩を提供し、

式中、
Ｒ_１はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはＲ_ａにより任意に置換され；
Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、又はＣ_３－４シクロアルキルであり；
Ｒ_２はＨ又はＦであり；
Ｔ_１は－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ_ｂ）－であり；
Ｒ_ｂはＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
環Ａは１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換されたフェニル、或いは１又は２つのＲ_ｄにより任意に置換されたピラゾリルから選ばれ；
Ｒ_ｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
Ｒ_ｄはＨ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、上記Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_３－４シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
環Ｂは

であり；
Ｔ_２はＮ又はＣＲ_４であり
Ｔ_３はＮ又はＣＲ_５であり；
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシである。

本発明は又式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩を提供し、

式中、
Ｒ_１はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはＲ_ａにより任意に置換され；
Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、又はＣ_３－４シクロアルキルであり；
Ｒ_２はＨ又はＦであり；
Ｔ_１は－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ_ｂ）－であり；
Ｒ_ｂはＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
環Ａは１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換されたフェニル、或いは１又は２つのＲ_ｄにより任意に置換されたピラゾリルであり；
Ｒ_ｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
Ｒ_ｄはＨ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、上記Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_３－４シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
環Ｂは

であり；
Ｔ_２はＮ又はＣＲ_４であり
Ｔ_３はＮ又はＣＲ_５であり；
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｂは－ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－１）で表される構造を有し；

式中、
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｔ_１、環Ａ及び環Ｂは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

であり、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、又は（Ｉ－５）で表される構造を有し；

式中、
環Ａ，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３及びＲ_ｂは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、又は（Ｉ－９）で表される構造を有し；

式中、
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し；環Ａ、Ｒ_１，Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）又は（Ｉ－１３）で表される構造を有し；

式中、
環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２及びＴ_３は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ＣはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｄは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｄは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｄは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－１４）～（Ｉ～２１）のいずれか一つで表される構造を有し；

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－２２）～（Ｉ－２９）のいずれか一つの式で表される構造を有する；

式中、
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物は式（Ｉ－３０）～（Ｉ－３７）のいずれか一つの式で表される構造を有し；

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記の化合物は式（Ｉ－３８）又は（Ｉ－３９）で表される構造を有し；

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_ｄは本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、－ＣＨ_３又は

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ_３又は

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ａはＣｌ又はＣＮであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

であり、Ｒ_ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｔ_２はＮ、ＣＨ又はＣＦであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｔ_２はＣＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｔ_３はＮ、ＣＨ又はＣＦであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｔ_３はＮであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のさらなる一部の形態は上記変量のいずれかの組み合わせに由来したものである。

本発明の一部の形態において、上記の化合物は下記式の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩である。

本発明の一部の形態において、上記の化合物は下記式で表される化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩である。

本発明の一部の形態において、上記の化合物は下記式で表される化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩である。

一方、本発明はさらに治療有効量の上記化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに第ＸＩａ因子阻害剤の薬物の調製における、上記化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩及び上記医薬組成物の使用を提供する。

技術効果
本発明の目的はＦＸＩａ酵素阻害剤に適した大環状化合物、その類似体、及び上記大環状化合物を含む医薬組成物を提供し、当該類の化合物又は医薬組成物は血栓塞栓性疾患を効果的に治療及び予防することができる。当該類の化合物は、高いＦＸＩａ酵素活性とヒト血液の体外抗凝固作用を有するだけではなく、同時に良好な薬物動態特性を持っている。

定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で、商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

薬物又は薬理学的に活性な薬剤の場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は毒性がいが所望の効果を達成することができる十分な量の薬物又は薬剤を指す。本発明の経口剤形の場合、組成物の一種の活性生物の「有効量」は当該組成物中の別の一種の活性物質と併用した時に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、受容体の年齢及び身体状況に依存し、又具体的な活性物質に依存することもあり、個々のケースにおける適切な有効量は当業者が日常的な試験によって決定することができる。

ここで使用される用語「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するものであり、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスクに比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見した塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）―及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー異性体、（Ｄ）－異性体（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物と他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富んだ混合物を含み、これらすべての混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基に他の非対称炭素原子が存在してもよい。これらすべての異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」はお互いの鏡像である立体異性体を指す。

別途に説明しない限り、用語「シストランス」又は「幾何異性体」は環を形成する炭素原子の二重結合又は単結合の自由回転ができないことによって起こされる。
別途に説明しない限り、ようご「ジアステレオマー」は分子が２つ以上のキラル中心を有し、かつ分子間の関係が非鏡像関係の立体異性体を指す。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋、「（－）」は左旋、「（±）」はラセミ体を表す。

別途に説明しない限り、楔形実線結合

及び楔形点線結合

で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合

及び棒状点線結合

で立体中心の相対配置を、波線

で楔形実線結合

又は楔形点線結合

を、或いは波線

で棒状実線結合

及び棒状点線結合

を表す。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。又、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうち一つの変量が単結合から選択される場合、それに連結された２つの基が直接連結されたことを表し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚを表す。

一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。

挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、

における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に説明しない限り、、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合

直線破線結合

又は波線

で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する；

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する；

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

別途に説明しない限り、環上の原子の数は通常環の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」のことである。

別途に説明しない限り、「５員環」は、５つの環原子から組み合わさるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表す。上記環は単環環を含み、スパイラル環、パラレル環及びブリッジ環などダブル環体系も含む。別途に説明しない限り、当該環は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれ１、２又は３つのヘテロ原子が任意に含まれる。用語「環」は少なくとも１つの環体系を含み、各「環」はそれぞれ独立して上記定義を満たす。

別途に説明しない限り、「Ｄ」は重水素（^２Ｈ）を表す。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１－３アルキル基にはＣ_１－２とＣ_２－３のアルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）及び多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３ハロアルキル」は１～３つの炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを表す。上記Ｃ_１－３ハロアルキルはＣ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３、Ｃ_２及びＣ_１ハロアルキルなどが含まる。Ｃ_１－３ハロアルキルの実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ_１～３アルコキシ基は、Ｃ_１～２、Ｃ_２～３，Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１～３アルコキシ基の実例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ―プロポキシ基又はイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３～４シクロアルキル」は３～４個の炭素原子から構成された飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３～５シクロアルキル基の実例はシクロプロピル基 、シクロブチル基などを含むが、これらに限定されない。

特に定義しない限り、用語「Ｃ_６－１０芳香環」と「Ｃ_６－１０アリール」は交換使用することができ、用語「Ｃ_６－１０芳香環」又は「Ｃ_６－１０アルキル」は６～１０個の炭素原子で組み合わされた共役π電子系を持つ環状炭化水素基を表し、これらは単環式、縮合二環式、又は縮合三環式であってもよく、各環は芳香族である。それは１価、２価又は多価いずれであってもよく、Ｃ_６－１０アリールはＣ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリールなどを含む。Ｃ_６－１０アリールの実例はフェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
特に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎからｎ＋ｍ炭素のいずれか特定の具体状況が含まれる。例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎからｎ＋ｍ中のいずれかの一つの範囲も含み、例えばＣ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２なども含まれる。同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は環上の原子の数がｎからｎ＋ｍであることを表す。例えば、３－１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎからｎ＋ｍ中のいずれかの一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。体表的なアミノ酸保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４´－メトキシフェニル基のようなアリールメチル基、トリメチル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対構成に関する場合、当該絶対構成は当業者の従来の技術手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、ＢｒｕｋｅｒＤ８ベンチャー（ｖｅｎｔｕｒｅ）回折計を使用して、培養された単結晶の回折強度テータを収集し、高原はＣｕＫα放射であり、スキャン方法：φ／ωスキャン、関連データを収集後、直説法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造をさらに分析すると絶対構成を確認することができる。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下の挙げられた具体的実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明で使用される溶媒は市販品として入手可能である。

本発明は以下の略語を使用する。ＥｔＯＨはエタノール、ＰＥは石油エーテル、ＥＡは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＣＭはシクロロメタン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ、Ｎ´－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡはＮ、Ｎ´ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ´－ジメチルアセトアミド、ＴＢＳＣＩは塩かｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリコン、ＬｉＣＩは塩化リチウム、Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３は炭酸ナトリウム、Ｔ３Ｐは１－プロピルホスフェート三環式無水物、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジン、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２は酢酸パラジウム、ＮＨ_４Ｃｌは塩化アンモニウム、ＨＣＩは酢酸、ＩＢＸは２－ヨードイル安息香酸、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＫＦはフッ化カリウムの略、ＸＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，３，６－トリイソプロピルビフェニル、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミド、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ｉＰｒＯＨはイソプロパノール、ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸、Ｔｒｉｓはトリスを表す。

具体的な実施形態
以下、本発明の実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本明細書は、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開し、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

中間体化合物Ａ１の合成

工程１
Ａ１－１（２５ｇ、２４９．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸鉛（１１０．７２ｇ、２４９．７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合溶液を５０℃に加熱し、撹拌して１２時間反応させ、又酢酸鉛（６０ｇ、１３５．３２ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１２時間反応を続けた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高真空減圧で蒸留し、９０～１００℃の画分を集めて、生成物Ａ１－２を得た。

工程２
Ａ１－２（２０ｇ、９１．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（７．４０ｍＬ、９１．６６ｍｍｏｌ）に入れ、１１５℃に加熱し、撹拌して４時間反応させ、次に反応溶液を減圧で濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（７ｍＬ）を入れ、０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥して生成物Ａ１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

中間体化合物Ａ２の合成

工程１
化合物Ａ２－１（６０ｇ、４２３．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）に溶解させ、１５℃で臭化アリル（７６．９２ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）及び金属インジウム（７３．００ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液に酢酸エチル（１Ｌ）を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ）。

工程２
Ａ２－２（６２ｇ、３３７．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（５７．４６ｇ、８４４．０７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣＩ（６１．０７ｇ、４０５．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１５℃で１２時間攪拌し、次に水（１．５Ｌ）を入れ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機相を分離した後、飽和食塩水（３００ｍＬ×４）で洗浄し、又無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－３を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．１（Ｍ＋１）。

工程３
Ａ２－３（８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４３．８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．２３ｇ、５３７．１０ｍｍｏｌ）、ｎ―ブチルビス（１－アダマンチン）ホスフィン（９．６３ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロピオン酸（８．２３ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８００ｍ）に入れ、窒素ガスで３回置換し、次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（３．０１ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ２－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．３（Ｍ＋１）。

工程４
Ａ２－４（３６ｇ、８４．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（５５．４５ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）及び個体ＮＨ_４Ｃｌ（４５．３６ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で入れ、次に２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を収集し、減圧で濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、次に酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．３（Ｍ＋１）。

工程５
Ａ２－５（４６ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－３－ブテン酸（１１．６７ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．４５ｇ、２３３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（１１１．２９ｇ、１７４．８９ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を入れた。反応混合物をゆっくりと２０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分層させた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して化合物Ａ２－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．３（Ｍ＋１）。

工程６
Ａ２－６（２６．００ｇ、５４．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解させ、ホベイダーグラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ）第２世代触媒（１０．２５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、次に９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチングした。有機相を分離した後、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して化合物Ａ２－７を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．３（Ｍ＋１）。

工程７
Ａ２－７（２１．００ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させ、パラジウム炭素（１０ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ、１０％含有量）を入れ、水素（１５ｐｓｉ）で、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－８を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３（Ｍ＋１）。

工程８
Ａ２－８（２０．００ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解させ、次にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２６３．１６ｍＬ、４Ｍ）を入れた。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌し、次に減圧で濃縮した。残留物に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。

工程９
Ａ２－９（８．５ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＩＢＸ（１４．１５ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）を２０℃で入れて、次に２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ２－１０を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．３（Ｍ＋１）。

工程１０
Ａ２－１０（８．５ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素保護下で－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳ（６３．５６ｍＬ、１Ｍ）を入れた。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド（２２．７４ｇ，７６．２７ｍｍｏｌ）入れた。ゆっくりと温度を１５℃に昇温させ、０．５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングし、又酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して化合物Ａ２を得た。

中間体化合物Ａ３の合成

工程１
予め乾燥させたフラスコにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及び金属ナトリウム（３．９６ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌し、混合物に原料Ａ３－１（３０ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１－ペンテン（２５．６７ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスで３回交換した後、９５℃で５時間撹拌し、反応液を温室に冷却させた。反応液を飽和クエン酸水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を合併した後、減圧で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３００：１から１００：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．７９（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２
５００ｍＬの３つ口フラスコにＡ３－２（４３ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２４０ｍＬ）を入れ、－７０℃の条件で当該反応液にオゾン（８．５２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を容器の色が青色になるまで入れた。－７０℃の条件で０．５時間撹拌した後、反応系に１０分間窒素ガスを通し、ＰＰｈ_３（５１．２０ｇ、１９５．２０ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から２０：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－３を得た。

工程３
予め乾燥させたフラスコに２－ブロモ－４－クロロピリジン（２８．６０ｇ、１４８．６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（５００ｍＬ）を入れ、温度を－７８℃に下げ、それにｎ－ＢｕＬｉ（５９．４４ｍＬ、２．５Ｍ）を入れた。別のフラスコにＡ３－３（３３ｇ、１３５．０９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５００ｍＬ）を入れ、－７８℃の条件で前記溶液にゆっくりと前のリチウム試薬溶液を入れ、当該温度で０．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、放置して分層させた。有機相を分離した後、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から３：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋１）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。

ステップ４
予め乾燥させたフラスコにＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）、Ａ３－４（３８ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（９．００ｇ、２１２．３９ｍｍｏｌ）及び水（１．９１ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、１８０℃に加熱して２４時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れた。有機相を分離し、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧で濃縮して化合物Ａ３－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５
予め乾燥させたフラスコにＡ３－５（２７ｇ、９４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れ、それにＴＢＳＣｌ（２８．４８ｇ、１８８．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．６６ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６．０８ｇ、２３６．２１ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３００：１から１０：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋１）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。

ステップ６
予め乾燥させたフラスコにＡ３－６（１１ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４．４８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（２．９６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９．５０ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロピオン酸（８４２．５３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１００℃に加熱し、１３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、直接に濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を入れた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３００：１から１０：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－７を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）

ステップ７
予め乾燥させたフラスコにＡ３－７（１１ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、ＮＨ_４Ｃｌ（５．５９ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５．８３ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃の条件で１時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合併し、減圧で濃縮して化合物Ａ３－８を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。

ステップ８
予め乾燥させたフラスコにＡ３－８（８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を入れ、当該混合物にＫＯＨ（１．８１ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を入れ、次に３０℃の条件で２１時間撹拌した。反応液を減圧でほとんどの有機溶媒を除去した。残りの水相に飽和水酸化ナトリウム溶液をｐＨ＝１３になるまで入れ、又酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物Ａ３－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．３（Ｍ＋１）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．０６－０．０２（ｍ，３Ｈ），－０．１０－０．１８（ｍ，３Ｈ）。

ステップ９
予め乾燥させたフラスコにＡ３－９（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．５Ｌ）を入れ、２０℃の条件でＨＡＴＵ（４．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃の条件で２４時間撹拌し、反応液を直接に減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１から１：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－１０を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．１４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ１０
予め乾燥させたフラスコに、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）、Ａ３－１０（３．８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（６．３２ｍＬ、４Ｍ）を入れ、３０℃の条件で１０時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。得られた組成生物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、それに酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れ、５分間撹拌し、有機相を分離して不純物を除去した。水相にｐＨ＝８になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液を入れ、又酢酸エチルを（２０ｍＬ）を入れ、有機相を分離した。水相又酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物Ａ３－１１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．７２（ｍ，１Ｈ）。

ステップ１１
予め乾燥させたフラスコに、Ａ３－１１（１．９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）及びデス・マーチン試薬（２．８８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を入れ、１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併した後、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から０：１（Ｖ：Ｖ））によって精製して、化合物Ａ３－１２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．１（Ｍ＋１）。

ステップ１２
Ａ３－１２（７．００ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＤＢＵ（９．５６ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ）及びパーフルオロブチルスルホニルフルオリド（１５．８１ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）を入れ、次に０℃で１時間反応させた。反応液を水（６００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して化合物Ａ３を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．４（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体化合物Ａ４の合成

ステップ１
化合物Ａ４－１（１１ｇ、９７．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解させ、５℃で炭酸カリウム（１４．７９ｇ、１０７．０１ｍｍｏｌ）及び重水素化ヨウ化メチル（１５．５１ｇ、１０７．０１ｍｍｏｌ）を入れ、次に自然に２５℃に昇温させ、１時間撹拌し反応させた。反応液を水（３００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ４－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２
Ａ２－３（２４ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）、Ａ４－２（８．３９ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．８４ｇ、２０１．４１ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（２．８９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロピオン酸（１．６５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護下で、９０℃に加熱して１２時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって精製して、化合物Ａ４－３を得た。

ステップ３
Ａ４－３（８ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）及び個体塩化アンモニウム（８．９６ｇ、１６７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に入れ、亜鉛粉末（１０．９６ｇ、１６７．５４ｍｍｏｌ）を０℃で３回に分けて入れ、次に２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて抽出し、次に濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ４－４を得た。

ステップ４
Ａ４－４（１０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－３－ブテン酸（３．０５ｇ、３０．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．５６ｇ、８２．９７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｔ３Ｐ（３５．２０ｇ、５５．３１ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を入れた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し反応させた。反応液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して化合物Ａ４－５を得た。

ステップ５
Ａ４－５（３．４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、ホベイダ－・グラブス（Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ）第２世代触媒（１．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で１３０℃に加熱して３時間撹拌し反応させた。反応液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して、化合物Ａ４－６を得た。

ステップ６
Ａ４－６（２．４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素（１ｇ、１０％含有量）を入れ、次に水素ガスで数回置換し、最後に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２０℃で、４８時間撹拌し反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ４－７を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．３（Ｍ＋１）。

ステップ７
Ａ４－７（１．７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、次にＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２．０４ｍＬ、４Ｍ）を入れた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れて抽出し、濾過した。濾過ケーキを減圧で乾燥して化合物Ａ４－８を得た。

ステップ８
炭酸水素ナトリウム（８３０．７２ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れ、デス・マーチン試薬（２．１０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＡ４－８（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で入れる。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し反応させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物Ａ４－９を得た。

ステップ９
Ａ４－９（０．６５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＤＢＵ（１．０５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を入れ、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド（１．８２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を０℃で２時間撹拌し反応させ、次に水（１５ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって精製して化合物Ａ４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．９（Ｍ＋１）；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：ｄｅｒｕｔａ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体化合物Ａ５の合成

ステップ１
Ａ２－３（２１ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ニトロピラゾール（８．９６ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４．３６ｇ、１７６．２４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（８．９６ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．１７ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルプロピオン酸（２．１６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して２４時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、化合物Ａ５－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．２（Ｍ＋１）。

ステップ２
Ａ５－１（１４ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２３．５６ｇ、３６０．３３ｍｍｏｌ）及び個体塩化アンモニウム（１９．２７ｇ、３６０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で入れ、次に２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３００ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合併し減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れて抽出し、次に飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ５－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．３（Ｍ＋１）。

ステップ３
Ａ５－２（１１．４ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－３－ブテン酸（３．１８ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０３ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回交換した後、窒素ガスの保護下で０℃に冷却させ、次にＴ３Ｐ（３０．３５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を入れた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し反応させた。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して化合物Ａ５－３を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．２（Ｍ＋１）。

ステップ４
Ａ５－３（７．３ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、ホベイダ－・グラブズ第２世代触媒（３．１１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで３回交換した後、窒素ガスの保護下で１３０℃に加熱して３時間撹拌し反応させた。反応液に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（８００ｍＬ）を入れ、１時間撹拌し、次に酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して化合物Ａ５－４を得た。

ステップ５
Ａ５－４（３．６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素（３ｇ、１０％含有量）を入れ、次に水素ガスで数回置換し、最後に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２０℃で１２時間撹拌し反応させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ５－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１（Ｍ＋１）。

ステップ６
Ａ５－５（３．６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、次にＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ、４Ｍ）を入れた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、次に減圧で濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、次に飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調整し、さらに酢酸エチル及びイソプロパノールの混合溶媒（ＥＡ：ｉＰｒＯＨ＝１０：１、５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物Ａ５－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１．１（Ｍ＋１）。

ステップ７
Ａ５－６（２．２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸水素ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６２ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン試薬（４．６６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し反応させ、次に２０℃で１２時間撹拌し反応させた。反応混合物に水（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、０．５時間撹拌したと見なした。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して、化合物Ａ５－７を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９９．２（Ｍ＋１）。

ステップ８
Ａ５－７（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＤＢＵ（１．５３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド（２．５３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で反応をクエンチングし、又酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残要物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して化合物Ａ５を得た。

実施例１：化合物１－１及び化合物１－２

ステップ１
予め乾燥させた１Ｌの３口フラスコに１ａ（１００ｇ、６３０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）及びＮａＮ_３（４１．８２ｇ、６４３．３０ｍｍｏｌ）を入れ、５５℃に加熱して２４時間撹拌した。反応液を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を入れ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物１ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２
予め乾燥させた２Ｌのフラスコに１ｂ（１１０ｇ、６０５．８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７８．５０ｇ、１．８２ｍｏｌ）及びトルエン（１．１Ｌ）を入れ、当該混合物を１１０℃で２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から２：１）によって精製して、化合物１ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３
予め乾燥させた５Ｌのフラスコに１ｃ（１３０ｇ、４６４．６２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（３．５Ｌ）を入れ、２５℃の条件で、ＮＣＳ（７４４．４９ｇ、５．５８ｍｏｌ）及びＫＦ（１６１．９７ｇ、２．７９ｍｏｌ）を入れた。９０℃に加熱して４０時間反応させた。反応液を直接に濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物を得た。当該粗生成物にＮａＯＨ水溶液を混合物のｐＨが１３を超えるまで入れ、又当該混合物に酢酸エチル（１Ｌ）入れ、２５℃で３０分間撹拌した。有機相を分離した後、水相を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、化合物１ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４
化合物１ｄ（１０ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（１４．８７ｇ、１２３．９４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に２－メチル－２－ブテン（５７．９４ｇ、８２６．２４ｍｍｏｌ）及び亜鉛酸ナトリウム（１１．２１ｇ、１２３．９４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２０℃で２時間撹拌し反応させ、次にＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ×２、１Ｍ）で洗浄した。水相を合併した後、希塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３～４に酸性化させ、又酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物１ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８．０（Ｍ＋１）

ステップ５
化合物１ｅ（１０．８４ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃で塩化オキサリル（１０．６６ｇ、８４．０１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（３０７．０３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。反応液を２０℃に昇温させて２時間攪拌し反応させ、次に減圧で濃縮して化合物１ｆを得た。

ステップ６
中間体Ａ１（５．６６ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（４３．７６ｍＬ、１Ｍ）を入れた。－７０℃で０．５時間撹拌し反応させた後、化合物１ｆ（１１ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）に滴下した。反応液をゆっくりと２０℃に昇温させて１５時間撹拌した後、塩酸水溶液（３００ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、又酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物１ｇを得た。

ステップ７
化合物１ｇ（１６ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶解させ、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸塩（１．０１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃に加熱して５時間撹拌し反応させ、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（３００ｍＬ）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物１ｈを得た。

ステップ８
化合物１ｈ（１４．１ｇ、３８．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．６４ｇ、７７．０２ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で１時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×５）及び酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で順次に洗浄した。洗浄液を回収し、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、又希塩酸（２００ｍＬ、１Ｍ）、水（２００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れ、十分に撹拌した後、濾過し、乾燥して化合物１ｉを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．９（Ｍ＋１）。

ステップ９
化合物１ｉ（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９３６．６０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し反応させ、水（１２０ｍＬ）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物１ｊを得た。

ステップ１０
化合物１ｊ（２．２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルスズ（３．６２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０８．２７ｍｇ、４８２．２７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２９．９０ｍｇ、４８２．２７μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．０２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、６０℃に加熱して２時間反応させた。混合反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１）によって精製して化合物１ｋを得た。

ステップ１１
化合物１ｋ（０．８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、化合物Ａ２（８２５．７８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７．４０ｍｇ、６６．９８μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２８３．９４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（６６３．１４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を又酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：０から１：１）によって精製して化合物１ｌを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．０（Ｍ＋１）。

ステップ１２
化合物１ｌ（０．２２ｇ、３５２．３２μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（４．２１ｍｇ、３５．２３μｍｏｌ）を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（３０．１８ｍｇ、３５２．３２μｍｏｌ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素（１５ｐｓｉ）で、２０℃の条件で０．５時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）によって分離して異性体１（Ｒｆ＝０．５１）及び異性体２（Ｒｆ＝０．４７）を得た。

異性体１を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．３４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

異性体２を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

実施例２：化合物２－１及び化合物２－２

ステップ１
化合物２ａ（１５ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（１８．８９ｇ、１４８．８４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（５４３．９５ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１５℃に加熱して１時間撹拌し反応させ、次に減圧で濃縮して化合物２ｂを得た。

ステップ２
中間体Ａ１（１０．３５ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（７２．７２ｍＬ、１Ｍ）を入れた。－７８℃で０．５時間撹拌し反応させた後、化合物２ｂ（１６ｇ、７２．７２ｍｍｏ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。反応液をゆっくりと１５℃に昇温させて１２時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液（５００ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、化合物２ｃを得た。

ステップ３
化合物２ｃ（１１ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸塩（８０８．９９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃に加熱して１時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）によって精製して化合物２ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．０（Ｍ＋１）。

ステップ４
化合物２ｄ（１４ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．５０ｇ、９０．４２ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃で１時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液に水（５０ｍＬ）を入れ、希塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝７調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、－３０℃で十分に撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを乾燥して化合物２ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．０（Ｍ＋１）。

ステップ５
化合物２ｅ（２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６７ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌し反応させ、水（２００ｍＬ）を入れ、１５℃で０．５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物２ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．０（Ｍ＋１）。

ステップ６
化合物２ｆ（２．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルスズ（７．２６ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７２２．８０ｍｇ、６２５．４９μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．３３ｇ、３１．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下で１２０℃に加熱して８時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１）によって精製して化合物２ｇを得た。

ステップ７
化合物２ｇ（０．７５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、化合物Ａ２（８７７．２６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６０．３０ｍｇ、１３８．７２μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５８８．０８ｍｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１．３７ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下で５０℃に加熱して２時間反応させた。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（４０ｍＬ）を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を又酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）によって精製して化合物２ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．０（Ｍ＋１）。

ステップ８
化合物２ｈ（０．２８ｇ、４９３．０２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２１１．１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、１５℃の条件で０．５時間撹拌し、反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）によって精製して化合物２ｉを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．０（Ｍ＋１）。

ステップ９
化合物２ｉ（０．１１ｇ、２０３．７２μｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸メチル（２１６．１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（２３４．７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を９０℃に加熱して５時間反応させ、次に減圧で濃縮した。残留物をＳＦＣで分離して異性体１（ｔ_Ｒ（保持時間）＝１．９５ｍｉｎ）と異性体２（ｔ_Ｒ（保持時間）＝２．１５ｍｉｎ）を得、又分取ＨＰＬＣによって精製して化合物２－１及び２－２を得た。

化合物２－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４８－０．４２（ｍ，１Ｈ）。

化合物２－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．６１（ｍ，１Ｈ）。

実施例３：化合物３－１及び化合物３－２

化合物１－１（５０ｍｇ、７９．８２μｍｏｌ）とメチルアミン（６１．９７ｍｇ、７９８．１６μｍｏｌ）を混合し、１００℃に加熱して１時間反応させた。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）によって精製して化合物３－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７２－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．５７－０．３０（ｍ，１Ｈ）。

上記と同様の方法で、化合物１－２を原料として化合物３－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６８－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．７５－０．５８（ｍ，１Ｈ）。

実施例４：化合物

ステップ１
化合物１ｂ（１０ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ）、プロピオール酸メチル（６．９５ｇ、８２．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１１．４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２０９．７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に窒素ガスの保護下で反応液を２５℃で１２時間撹拌し反応させた。反応液を減圧で濃縮し、次に石油エーテル（１５０ｍＬ）で１時間スラリー化し、濾過し、乾燥して化合物４ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．１（Ｍ＋１）。

ステップ２
化合物４ａ（６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びリン酸ニ水素ナトリウム（８．１３ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させ、次に２－メチル－２－ブテン（３１．６８ｇ、４５１．７２ｍｍｏｌ）及び亜塩酸ナトリウム（６．１３ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、濾液を希塩酸（１Ｍ）でｐＨを３～４に酸性化させ、次に酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、化合物４ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．５（Ｍ＋１）。

ステップ３
化合物４ｂ（６．２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１５０．７６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れ、次に０℃に冷却し、又塩化オキサリル（５．２４ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をゆっくりと２５℃に加熱して３時間反応させ、減圧で濃縮して化合物４ｃを得た。

ステップ４
中間体Ａ１（２．６１ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（２４．７５ｍＬ、１Ｍ）を入れた。－７０℃で０．５時間撹拌し反応させた後、化合物４ｃ（６．１９ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）を滴下した。反応液をゆっくりと２５℃に昇温させて１５時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液（１５０ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、又酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物４ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１（Ｍ＋１）。

ステップ５
化合物４ｄ（７．９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸塩（４７０．６８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃に加熱して４時間撹拌し反応させた後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物４ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．０（Ｍ＋１）。

ステップ６
化合物４ｅ（７．０７ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５１ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で順次に洗浄した。洗浄液を回収し、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、又希塩酸（１００ｍＬ、１Ｍ）、水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れ、２５℃で１５分撹拌した後、濾過し、乾燥して化合物４ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．４（Ｍ＋１）。

ステップ７
化合物４ｆ（２．４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８３８．１３ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２．４７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し反応させ、水（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を入れ、水相を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物４ｇを得た。

ステップ８
化合物４ｇ（３．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルスズ（６．３５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１６３．７８ｍｇ、７２９．５１μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５２１．６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（６１８．５４ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、６０℃に加熱して１時間反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（４０ｍＬ）を入れ、水相を分離した後、又酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）によって精製して化合物４ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１（Ｍ＋１）。

ステップ９
化合物４ｈ（１．３１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、化合物Ａ２（１．１１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４３．８６ｍｇ、２１１．０３μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３５７．８６ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（８３５．６８ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して１時間反応させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）によって精製して化合物４ｉを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．３（Ｍ＋１）。

ステップ１０
化合物４ｉ（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１３５．９９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を入れ、次に０℃で１時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を入れ、水相を分離し、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物４ｊを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．１（Ｍ＋１）。

ステップ１１
化合物４ｊ（５５０ｍｇ、８６７．５２μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトリエチルアミン及びＨＡＴＵ（４９４．７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、１０分撹拌した後、個体塩化アンモニウム（１８５．６２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２５℃で続いて１０時間反応し、次に水（３０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、又酢酸エチル（１５ｍＬ）を入れた。水相を分離した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物４ｋを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．３（Ｍ＋１）。

ステップ１２
化合物４ｋ（６５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（０．１ｍＬ）を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（８７．９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス（１５ｐｓｉ）を２５℃の条件で０．５時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物４ｌを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３５．１（Ｍ＋１）。

ステップ１３
化合物４ｌ（３３０ｍｇ、５１９．６７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１０．３４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（３２７．４４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で１時間反応させ、減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、又分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～６５％、１０ｍｉｎ）によって精製して化合物４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１１－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例５：化合物５－１、化合物５－２、化合物５－３及び化合物５－４

ステップ１
化合物５ａ（１０．０ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡＡ（３０ｍＬ）に入れ、次に自然に２５℃に昇温させ、１２時間撹拌し反応させた。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、又酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｂを得た。

ステップ２
化合物５ｂ（１０．０ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（３４．７７ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下した。－７８℃で１０分撹拌し反応させた後、ＤＭＦ（９．０８ｇ、１２４．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて－７８℃で２０分撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｃを得た。

ステップ３
化合物５ｃ（７．０ｇ、４０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜硝酸イソアミル（７．０９ｇ、６０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で０．５時間反応させた後、トリメチルシリルアジド（６．９７ｇ、６０．４９ｍｍｏｌ）を入れ、次にゆっくりと２５℃に昇温させ、続いて１１．５時間反応させた。反応液を飽和食塩水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離した後、又飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｄを得た。

ステップ４
化合物５ｄ（８．０ｇ、４０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、トリメチルシリルアセチレン（１９．６９ｇ、２００．４３ｍｍｏｌ）を入れた。次に１２０℃に加熱して１．５時間反応させ、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～３：１）によって精製して化合物５ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０（Ｍ＋１）。

ステップ５
化合物５ｅ（４．０ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、ＮＣＳ（１０．７６ｇ、８０．５９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５１１．０１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃に加熱して１２時間反応させ、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）でもう一度抽出した。有機相を合併し、水（８０ｍＬ×２）と飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、濾液を減圧し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から３：１）によって精製して化合物５ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．９（Ｍ＋１）。

ステップ６
化合物５ｆ（５０ｇ、１９２．２７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）に溶解させ、次に２－メチル－２－ブテン（２６９．６９ｇ、３．８５ｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６９．２０ｇ、５７６．８１ｍｍｏｌ）及び亜塩酸ナトリウム（５２．１７ｇ、５７６．８１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次にＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ×２、１Ｍ）で洗浄した。水相を合併し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ３～４に酸性化し、次に酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０（Ｍ＋１）。

ステップ７
化合物５ｇ（５５ｇ、１９９．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１．４６ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）を入れ、次に０℃に冷却し、又塩化オキサリル（５０．５８ｇ、３９８．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１５℃で１時間反応させ、減圧で濃縮して化合物５ｈを得た。

ステップ８
中間体Ａ１（２８．０３ｇ、１７７．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（１９６．９５ｍＬ、１Ｍ）を入れた。－７８℃で０．５時間撹拌し反応させた後、化合物５ｈ（５８ｇ、１９６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を滴下した。反応液をゆっくりと２０℃に昇温させ、１２時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液（５００ｍＬ、２Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｉを得た。
ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．８（Ｍ＋１）。

ステップ９
化合物５ｉ（８０ｇ、１９２．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０００ｍＬ）に溶解させ、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸塩（４．８３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃に加熱して２時間撹拌し反応させた後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）二溶解し、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物５ｊを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１（Ｍ＋１）。

ステップ１０
化合物５ｊ（６４ｇ、１６６．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．６３ｇ、１９９．９２ｍｍｏｌ）を入れ、２０℃で２時間撹拌し反応させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を入れ、次に塩酸溶液（２Ｍ）でｐＨを７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して化合物５ｋを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４２．０（Ｍ＋１）。

ステップ１１
化合物５ｋ（８．１ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．５９ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（８．４６ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１５℃で撹拌して２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を入れ、次に２０℃で０．５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを減圧で乾燥して化合物５ｌを得た。

ステップ１２
化合物５ｌ（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルスズ（７３４．０４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３．６７ｍｇ、１０５．４５μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５０．２７ｍｇ、１０５．４５μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（２２３．５０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下で６０℃に加熱して２時間反応させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から３：１）によって精製して化合物５ｍを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．１（Ｍ＋１）。

ステップ１３
化合物５ｍ（０．３６ｇ、５８５．２２μｍｏｌ）、化合物Ａ３（３６０．７３ｍｇ、５８５．２２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３．８１ｍｇ、２９．２６μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１．１５ｍｇ、５８．５２μｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応混合物に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、水相を分離し、又酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：０から１：１）によって精製して化合物５ｎを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４２．１（Ｍ＋１）。

ステップ１４
化合物５ｎ（２５０．００ｍｇ、３８９．１６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（３．１４μＬ）を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（３３．３４ｍｇ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回交換し、次に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２０℃で５時間撹拌し、反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して粗混合物を得た。当該混合物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：エタノール（０．１％のアンモニア）；エタノール％：４０％～４０％、９ｍｉｎ）で分離して化合物５－１粗生成物（ｔ_Ｒ＝１．７６３ｍｉｎ）、化合物５－２粗生成物（ｔ_Ｒ＝１．７７５ｍｉｎ）、化合物５－３及び５－４の混合物を得た。

５－１の粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｕｎｉｓｉｌ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ１５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～６５％、１０分）によって精製して化合物５－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６１（ｍ，１Ｈ）。

５－２粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｕｎｉｓｉｌ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ１５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～６５％、１０分）によって精製して化合物５－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５０－０．３５（ｍ，１Ｈ）。

５－３及び５－４の混合物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：エタノール（０．１％のアンモニア）；エタノール％：５０％～５０％、３．７５分）で分離して化合物５－３（ｔ_Ｒ＝１．８５５分）及び化合物５－４（ｔ_Ｒ＝１．９３７分）を得た。

化合物５－３：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６１（ｍ，１Ｈ）。

化合物５－４：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５０－０．３５（ｍ，１Ｈ）。

実施例６：化合物６－１及び化合物６－２

ステップ１
化合物１Ｋ（３５８．２３ｍｇ、５９９．８９μｍｏｌ）、化合物Ａ４（０．３５ｇ、５９９．８９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４．６６ｍｇ、２９．９９μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１．４２ｍｇ、５９．９９μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、８０℃に加熱して２時間反応させ、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物６ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９１．１（Ｍ＋１）。

ステップ２
化合物６ａ（０．１７ｇ、２８７．４２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（２３．１８μＬ）を入れ、次に窒素ガスの保護下で、ラネーニッケル（０．０５ｇ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２０℃で５時間撹拌して反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：イソプロパノール（０．１％のアンモニア）；イソプロパノール％：４０％～４０％、５．３分）を分離して化合物６－１の粗生成物（ｔ_Ｒ＝０．９６４）及び化合物６－２の粗生成物（ｔ_Ｒ＝１．５０６）を得た。

化合物６－１の粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物６－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．３７（ｍ，１Ｈ）。

化合物６－１をアセトニトリル（５ｍＬ）に入れ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、９６．８９μＬ）を入れ、次に混合物を１５℃で５分撹拌し、減圧で濃縮して化合物６－１の塩酸塩を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．４（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物６－２を分取薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物６－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２－０．６４（ｍ，１Ｈ）。

実施例７：化合物７－１及び化合物７－２

ステップ１
化合物Ａ５（０．９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、化合物５ｍ（９５３．８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９．５９ｍｇ、７７．５３μｍｏｌ）及びＣｕＩ（２９．５３ｍｇ、１５５．０６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に窒素ガスの保護下で、８０℃に加熱して３時間反応させた。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチングし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で順次に洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して化合物７ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６．２（Ｍ＋１）。

ステップ２
化合物７ａ（０．５ｇ、８２４．４９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（９８．４３ｍｇ、８２４．４９μｍｏｌ、６６．５１μＬ）を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（７０．６３ｍｇ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に反応物を水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２０℃の条件で５時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：エタノール（０．１％のアンモニア）；エタノール％：６０％～６０％、１６分）によって化合物７－１の粗生成物及び化合物７－２の粗生成物を得た。

化合物７－１の粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２８％～４８％、８分）によって精製して化合物７－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０８．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物７－２の粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２７％～４７％、８分）によって精製して化合物７－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０８．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

実施例８：化合物８－１及び化合物８－２

ステップ１
化合物Ａ４（０．２５ｇ、４２８．４９μｍｏｌ）、化合物５ｍ（２６３．５９ｍｇ、４２８．４９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４．７６ｍｇ、２１．４２μｍｏｌ）及びＣｕＩ（８．１６ｍｇ、４２．８５μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。水を（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物８ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．２（Ｍ＋１）。

ステップ２
化合物８ａ（０．１ｇ、１６４．０８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（１９．５９ｍｇ、１６４．０８μｍｏｌ、１３．２４μＬ）を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２８．５４ｍｇ）を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス（１５ｐｓｉ）で、２８℃の条件で３６時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：エタノール（０．１％のアンモニア）；エタノール％：６０％～６０％、１８．６分）で分離して化合物８－１の粗生成物（ｔ_Ｒ＝６．８５１分）及び化合物８－２の粗生成物（ｔ_Ｒ＝１０．５４３分）。を得た。

化合物８－１を薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物８－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６１－０．３８（ｍ，１Ｈ）；

化合物８－２の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して化合物８－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．６０（ｍ，１Ｈ）。

活性試験
１．ｈＦＸＩａ（ヒト第ＸＩａ因子）酵素阻害活性スクリーニング実験
実験目的：
ヒト第ＸＩａ因子に対する本発明の化合物の阻害活性を測定することである。
実験材料：
１）→実験用緩衝液ｐＨ７．４
１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｔ２６６３、バッチ番号：ＳＬＢＧ２７７５）
２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：１３４２３、バッチ番号：ＳＺＢＢ２３６０Ｖ）
０．０２％のｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ－Ｐ１３７９）
２）→酵素と基質
酵素、ヒト凝固因子１１（Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘｉａ、Ａｂｃａｍ、Ｃａｔ＃ａｂ６２４１１）：総量：５０μｇ。実験用緩衝液を使用して溶解させ、分注すした。
基質Ｓ－２３６６（ＤｉａＰｈａｒｍａ、カタログ番号：Ｓ８２１０９０）：２５ｍｇ。
３）→機器及び消耗品
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）
３８４ウェル黒透／明反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔａ＃３７１２）
Ｅｃｈｏ液体ワークステーション（Ｌａｂｃｙｔｅ）
Ｅｃｈｏポリプロピレン製３８４ウェルプレートを使用（Ｌａｂｃｙｔｅ－Ｐ－０５５２５）
Ｅｃｈｏ３８４シャローボアポリプロピレンプレートを使用（Ｌａｂｃｙｔｅ－ＬＰ－０２００、２．５－１２μＬ）
Ｍｕｔｉｄｒｏｐオートディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
Ｍｕｔｉｄｒｏｐ消耗品（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－２４０７３２９０）
４）→化合物
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの溶液に溶解させ、窒素キャビネットに保存した。

実験方法
１）化合物の準備
すべての試験化合物はＥｃｈｏを使用して調製し、勾配希釈して１００ｎＬを３８４ウェル反応プレートに移した。参照化合物及び試験サンプルは２００μＭから開始（反応最濃度は１μＭから開始）し、３倍希釈し、１０ポイントであった。高信号ウェルはＤＭＳＯであり、低信号ウェルは１００μＭの参照化合物であった。サンプルと対照群の分布については、サンプルの分布を参照できる。
２）ヒト第ＸＩａ因子酵素の調製
ヒト第ＸＩａ因子酵素実験用緩衝液で０．５μｇ／ｍＬに希釈した。
３）基質Ｓ－２３０６の調製
実験用緩衝液を使用して、１ｍＭの濃度のＳ－２３０６を調製した。
４）Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μＬの０．５μｇ／ｍＬのヒト第ＸＩａ因子酵素を反応プレートに入れ、最終濃度は５ｎｇ／ウェルであった。
５）→Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μＬの１ｍＭのＳ－２３０６反応プレートに入れ、最終濃度は０．５ｍＭであった。
６）→１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。
７）→反応プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣに入れ、３７℃で１０分培養し、４０５ｎｍでの吸光度を検出した。
８）ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０を使用したデータ分析
抑制率＝１００％×［１－（サンプル読み取り値－低信号平均値）／（高信号平均値－低信号平均値）］
ＩＣ_５０は、４因子線形回帰分析を使用して分析し：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｙは％阻害率、Ｘはサンプル濃度の対数である。

実験結果：
ｈＦＸＩａに対する本発明の化合物の酵素阻害活性のＩＣ_５０データは下記の表１に示される：

結論：本発明の化合物は、ヒト第ＸＩａ因子の酵素に対して良好な阻害活性を有する。

２．ヒト血漿体外ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）の測定
実験目的：
体外でヒト血漿に対する本発明の化合物の抗凝固効果を試験することである。
材料と試薬：
１）血液品質管理血漿：ドイツのＴＥＣＯ社製、バッチ番号：０９３Ｂ－Ｊ１８６Ａ
２）ａＰＴＴ試験液：ドイツのＴＥＣＯ社製、バッチ番号：２０００２７４５；ＣａＣｌ_２：ドイツのＴＥＣＯ社製、バッチ番号：０３１Ｎ－Ｊ０７３Ａ；ＤＭＳＯ：Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、バッチ番号：ＢＢ０２ＢＡ０００１
３）機器：ドイツのＭｅｔｒｏｎＭＣ－４０００凝固分析装置
実験ステップ
１）サンプル溶液の調製：ＤＭＳＯを使用して１０ｍＭの化合物母液を調製し、次にＤＭＳＯを使用して以下のように勾配希釈した：１０００、２５００、６２５、１５６．２５、３９．０６、９．７６、２．４４μＭ；次に一連の濃度をそれぞれｐＨ７．４、０．０２Ｍのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液（５％のＴｗｅｅｎ８０を含む）で１０倍に希釈して準備し、薬物と血漿の体積比を１：９にして検出した。
２）陽性対照群：エノキサパリン（Ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ、グラクソ・スミスクライン、バッチ番号４ＳＨ６９）、ｐＨ７．４、０．０２Ｍのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液（５％のＴｗｅｅｎ８０を含む）を１６０、８０、４０、２０、１０μｇ／ｍＬで勾配希釈して準備した。
３）空白対照群：ｐＨ７．４、０．０２Ｍのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液（５％のＴｗｅｅｎ及び１０％のＤＭＳＯを含む）。
４）試験検出：キットの説明書に従って、３７℃に予熱したキュベットに試験サンプル溶液又は対照品溶液を入れ、３７℃で２分間予熱し、ａＰＴＴ試薬を入れ、３７℃で３分間培養した後、０．０２ＭのＣａＣｌ_２（３７℃に予熱）を入れ、凝固時間を記録した。

結論：本発明の化合物は、インビトロでヒト血漿に対して明らかな抗凝固作用を有する。

３．ラットにおける薬物動態の評価
実験目的：
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを試験することである。
実験プログラム：
１）実験薬：化合物６－１；
２）実験動物：７～９週齢の４匹のオスＳＤラットを無作為で２つの群に分け、群当たり２匹であった：
３）薬剤の調製：適切な量の薬剤を秤量し、ＤＭＡＣ：ｓｌｏｌｕｔｏｌ：水＝１０：１０：８０の混合溶媒に溶解させ、０．２ｍｇ／ｍＬと０．５ｍｇ／ｍＬの２つの溶液に調製した。

実験操作：
グループ１の動物には０．５ｍｇ／ｋｇの用量、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で尾静脈を通して薬物を単回注射し、グループ２の動物には３ｍｇ／ｋｇの用量、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物を強制経口投与した。動物に投与後０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に血漿のサンプルを収集した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験した薬物の速度論的パラメータを表３に示す：

結論：本発明の化合物は、ラットにおいて良好な薬物動態特性を有する。

４．カニクイザルの薬物動態の評価
試験目的：
カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを試験する。
実験プログラム：
実験薬：化合物６－１（塩酸塩）；
実験動物：４匹の雄のカニクイザルをランダム２つのグループに分け、各グループに２匹ずつ分けた；
薬剤の調製：適切な量の薬物を秤量し、ＤＭＡＣ：ｓｌｏｌｕｔｏｌ：水＝１０：１０：８０の混合溶媒に溶解させ、１ｍｇ／ｍＬと２ｍｇ／ｍＬの２つの溶液に構成する。
実験操作：
グループ１の動物には１ｍｇ／ｋｇの用量、１ｍｇ／ｍＬの能動の薬物を尾静脈から単回注射し、グループ２の動物には１０ｍｇ／ｋｇの用量、濃度２ｍｇ／ｍＬの化合物を強制経口投与した。動物に投与後０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に血漿サンプルを収集した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験した薬物の速度論的パラメータを表３に示す：

Claims (26)

1. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ_１はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはＲ_ａにより任意に置換され；
   Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、又はＣ_３－４シクロアルキルであり；
   Ｒ_２はＨ又はＦであり；
   Ｔ_１は－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ_ｂ）－であり；
   Ｒ_ｂはＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
   環Ａは
   

   

   であり；
   Ｒ_ｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
   Ｒ_ｄはＨ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、上記Ｃ_１－３アルキルは１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_３－４シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
   環Ｂは
   

   

   であり；
   Ｔ_２はＮ又はＣＲ_４であり
   Ｔ_３はＮ又はＣＲ_５であり；
   Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシであり；
   Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル又はＣ_１－３アルコキシである。）
2. 上記化合物は下記式（Ｉ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｔ_１、環Ａ及び環Ｂは、請求項１で定義された通りである。）
3. 環Ｂは
   

   

   である、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
4. 環Ｂは
   

   

   である、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
5. 上記化合物は式（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）又は（Ｉ－５）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、
   環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３及びＲ_ｂは請求項１で定義された通りである。）
6. 上記化合物は下記式（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）又は（Ｉ－９）で表される構造を有する、請求項５に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
   

   

   （式中、
   「＊」が付いた炭素原子はキラル原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し；環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ _２ 、Ｔ _３ 及びＲ _ｂ は請求項５で定義された通りである。）
7. 上記化合物は下記式（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）又は（Ｉ－１３）のいずれかの一つの式で表される構造を有する、請求項６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
   

   

   （式中、
   環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、 Ｔ_３ 及びＲ _ｂ は請求項６で定義された通りである。）
8. Ｒ_ｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、又は－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
9. Ｒ_ｄは
   

   

   である、請求項１の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
10. 環Ａは
    

    

    である、請求項１、２又は５～９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
11. 上記化合物は、下記式（Ｉ－１４）～（Ｉ－２１）のいずれか一つの式で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは請求項１で定義された通りである。）
12. 上記化合物は下記式（Ｉ－２２）～（Ｉ－２９）のいずれか一つの式で表される構造を有する、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    （式中、
    「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態を含んで存在し；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは請求項１１で定義された通りである。）
13. 上記化合物は下記式（Ｉ－３０）～（Ｉ－３７）のいずれか一つの式で表される構造を有する、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    （式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは請求項１２で定義された通りである。）
14. 上記化合物は下記式（Ｉ－３８）又は（Ｉ－３９）で表される構造を有する、請求項１３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    （式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_ｄは請求項１３で定義された通りである。）
15. Ｒ_ａはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ_３又は
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
16. Ｒ_１は
    

    

    である、請求項１、２、５～７又は１１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
17. Ｒ_１は
    

    

    である、請求項１６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
18. Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、
    

    

    である、請求項１、２、５～７又は１１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
19. Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
20. Ｔ_２はＮ、ＣＨ又はＣＦである、請求項１、２、５～７、１１～１５又は１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
21. Ｔ_３はＮ、ＣＨ又はＣＦである、請求項１、２、５～７、１１～１５又は１９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
22. 下記式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    
23. 下記式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    
24. 下記式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩。
    

    

    
25. 治療有効量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩及び薬学的許容される担体を含む医薬組成物。
26. ＸＩａ因子阻害剤の調製における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的許容される塩又は請求項２５に記載の医薬組成物の使用。