JP2022541927A - 第XIa因子阻害剤としての大環状誘導体 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
Description
R1はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはRaにより任意に置換され;
RaはF、Cl、Br、I、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はC3-4シクロアルキルであり;
R2はH又はFであり;
T1は-O-又は-N(Rb)-であり;
RbはH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3又は-CH(CH3)2であり;
環Aは1、2又は3つのRcにより任意に置換されたフェニル、或いは1又は2つのRdにより任意に置換されたピラゾリルから選ばれ;
RcはH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり;
RdはH又はC1-3アルキルであり、ここで、上記C1-3アルキルは1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、D、C1-3アルコキシ及びC3-4シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
環Bは
T2はN又はCR4であり
T3はN又はCR5であり;
R3はH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシである。
R1はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはRaにより任意に置換され;
RaはF、Cl、Br、I、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はC3-4シクロアルキルであり;
R2はH又はFであり;
T1は-O-又は-N(Rb)-であり;
RbはH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3又は-CH(CH3)2であり;
環Aは1、2又は3つのRcにより任意に置換されたフェニル、或いは1又は2つのRdにより任意に置換されたピラゾリルであり;
RcはH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり;
RdはH又はC1-3アルキルであり、ここで、上記C1-3アルキルは1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、C1-3アルコキシ及びC3-4シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
環Bは
T2はN又はCR4であり
T3はN又はCR5であり;
R3はH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシである。
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し;R1、R2、T1、環A及び環Bは本発明で定義された通りである。
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し;環A、R1,R2、R3、R4及びR5は本発明で定義された通りである。
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)単一のエナンチオマーの形態又は一種のエナンチオマーに豊んだ形態で存在し;R1、R2、R3、T2、T3、Rb、Rc及びRdは本発明で定義された通りである。
本発明の目的はFXIa酵素阻害剤に適した大環状化合物、その類似体、及び上記大環状化合物を含む医薬組成物を提供し、当該類の化合物又は医薬組成物は血栓塞栓性疾患を効果的に治療及び予防することができる。当該類の化合物は、高いFXIa酵素活性とヒト血液の体外抗凝固作用を有するだけではなく、同時に良好な薬物動態特性を持っている。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で、商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、ようご「ジアステレオマー」は分子が2つ以上のキラル中心を有し、かつ分子間の関係が非鏡像関係の立体異性体を指す。
光学活性な(R)-及び(S)-異性体並びにD及びL異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基(例えばアミノ基)又は酸性官能基(例えばカルボキシ基)が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法(例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる)と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
特に定義しない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mはnからn+m炭素のいずれか特定の具体状況が含まれる。例えば、C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、nからn+m中のいずれかの一つの範囲も含み、例えばC1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12なども含まれる。同様に、n員からn+m員は環上の原子の数がnからn+mであることを表す。例えば、3-12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、nからn+m中のいずれかの一つの範囲も含み、例えば、3~12員環は3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環などを含む。
以下、本発明の実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本明細書は、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開し、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
A1-1(25g、249.71mmol)をトルエン(250mL)に溶解させ、次に酢酸鉛(110.72g、249.71mmol)を入れた。反応混合溶液を50℃に加熱し、撹拌して12時間反応させ、又酢酸鉛(60g、135.32mmol)を入れ、50℃で12時間反応を続けた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を高真空減圧で蒸留し、90~100℃の画分を集めて、生成物A1-2を得た。
A1-2(20g、91.66mmol)をピリジン(7.40mL、91.66mmol)に入れ、115℃に加熱し、撹拌して4時間反応させ、次に反応溶液を減圧で濃縮した。残留物にMeOH(7mL)を入れ、0℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを乾燥して生成物A1を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(s,1H),3.92(s,3H),2.26(s,3H),2.20(s,3H)。
化合物A2-1(60g、423.86mmol)をTHF(600mL)及び水(300mL)に溶解させ、15℃で臭化アリル(76.92g、635.80mmol)及び金属インジウム(73.00g、635.80mmol)を入れた。反応混合物を15℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液に酢酸エチル(1L)を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(1L×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(1L×3)で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A2-2を得た。LCMSm/z(ESI):184.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(d,J=4.4Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),5.15-5.11(m,2H),4.80-4.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.50-2.45(m,1H)。
A2-2(62g、337.63mmol)をDMF(500mL)に溶解させ、イミダゾール(57.46g、844.07mmol)及びTBSCI(61.07g、405.15mmol)を入れた。混合物を15℃で12時間攪拌し、次に水(1.5L)を入れ、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を分離した後、飽和食塩水(300mL×4)で洗浄し、又無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A2-3を得た。LCMSm/z(ESI):298.1(M+1)。
A2-3(80g、268.55mmol)、1-ジフルオロメチル-4-ニトロピラゾール(43.80g、268.55mmol)、K2CO3(74.23g、537.10mmol)、n―ブチルビス(1-アダマンチン)ホスフィン(9.63g、26.86mmol)及び2,2-ジメチルプロピオン酸(8.23g、80.57mmol)を1,4-ジオキサン(800m)に入れ、窒素ガスで3回置換し、次にPd(OAc)2(3.01g、13.43mmol)を入れた。反応混合物を80℃に加熱して12時間撹拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル(500mL)を入れ、飽和食塩水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1(V:V))によって精製して、化合物A2-4を得た。LCMSm/z(ESI):425.3(M+1)。
A2-4(36g、84.80mmol)をMeOH(400mL)に溶解させ、亜鉛粉末(55.45g、848.02mmol)及び個体NH4Cl(45.36g、848.02mmol)を0℃で入れ、次に2時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをMeOH(100mL×3)で洗浄し、濾液を収集し、減圧で濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、次に酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(300mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A2-5を得た。LCMSm/z(ESI):395.3(M+1)。
A2-5(46g、116.59mmol)、(2R)-2-メチル-3-ブテン酸(11.67g、116.59mmol)及びピリジン(8.45g、233.19mmol)をTHF(500mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、0℃に冷却させ、T3P(111.29g、174.89mmol、50%の酢酸エチル溶液)を入れた。反応混合物をゆっくりと20℃に昇温させ、12時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)を入れ、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄した。有機相を分層させた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1(V:V))によって精製して化合物A2-6を得た。LCMSm/z(ESI):477.3(M+1)。
A2-6(26.00g、54.55mmol)を酢酸エチル(4L)に溶解させ、ホベイダーグラブス(Hoveyda-Grubbs)第2世代触媒(10.25g、16.36mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換し、次に90℃に加熱して12時間撹拌した。反応溶液を飽和Na2CO3水溶液(500mL)でクエンチングした。有機相を分離した後、飽和食塩水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1(V:V))によって精製して化合物A2-7を得た。LCMSm/z(ESI):449.3(M+1)。
A2-7(21.00g、46.81mmol)をMeOH(1L)に溶解させ、パラジウム炭素(10g、46.81mmol、10%含有量)を入れ、水素(15psi)で、20℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物A2-8を得た。LCMSm/z(ESI):451.3(M+1)。
A2-8(20.00g、44.39mmol)を1,4-ジオキサン(250mL)に溶解させ、次にHCl/1,4-ジオキサン(263.16mL、4M)を入れた。反応混合物を15℃で12時間攪拌し、次に減圧で濃縮した。残留物に飽和Na2CO3水溶液(50mL)を入れ、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A2-9を得た。LCMSm/z(ESI):337.2(M+1)。
A2-9(8.5g、25.27mmol)をDMSO(50mL)に溶解させ、IBX(14.15g、50.54mmol)を20℃で入れて、次に2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A2-10を得た。LCMSm/z(ESI):335.3(M+1)。
A2-10(8.5g、25.42mmol)をDMF(100mL)とトルエン(100mL)に溶解させ、窒素保護下で-78℃に冷却させ、LiHMDS(63.56mL、1M)を入れた。反応混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド(22.74g,76.27mmol)入れた。ゆっくりと温度を15℃に昇温させ、0.5時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチングし、又酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1(V:V))によって精製して化合物A2を得た。
予め乾燥させたフラスコにEtOH(120mL)及び金属ナトリウム(3.96g、172.22mmol)を入れ、25℃で0.5時間撹拌し、混合物に原料A3-1(30g、172.22mmol)及び5-ブロモ-1-ペンテン(25.67g、172.22mmol)を入れた。窒素ガスで3回交換した後、95℃で5時間撹拌し、反応液を温室に冷却させた。反応液を飽和クエン酸水溶液(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL)を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水(100mL×2)で洗浄した。有機相を合併した後、減圧で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=300:1から100:1(V:V))によって精製して、化合物A3-2を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(tdd,J=6.6,10.2,17.0Hz,1H),5.06-4.93(m,2H),4.18(q,J=7.0Hz,4H),2.11-2.03(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.40(s,3H),1.39-1.30(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,6H)。
500mLの3つ口フラスコにA3-2(43g、177.46mmol)を入れ、続いてMeOH(120mL)及びDCM(240mL)を入れ、-70℃の条件で当該反応液にオゾン(8.52g、177.46mmol)を容器の色が青色になるまで入れた。-70℃の条件で0.5時間撹拌した後、反応系に10分間窒素ガスを通し、PPh3(51.20g、195.20mmol)を入れ、25℃に昇温させ、2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1から20:1(V:V))によって精製して、化合物A3-3を得た。
予め乾燥させたフラスコに2-ブロモ-4-クロロピリジン(28.60g、148.60mmol)及びトルエン(500mL)を入れ、温度を-78℃に下げ、それにn-BuLi(59.44mL、2.5M)を入れた。別のフラスコにA3-3(33g、135.09mmol)及びトルエン(500mL)を入れ、-78℃の条件で前記溶液にゆっくりと前のリチウム試薬溶液を入れ、当該温度で0.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)を入れ、放置して分層させた。有機相を分離した後、水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1から3:1(V:V))によって精製して、化合物A3-4を得た。LCMSm/z(ESI):358.1(M+1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.22(dd,J=2.0,5.5Hz,1H),4.73(td,J=4.6,8.8Hz,1H),4.23-4.11(m,4H),3.78(d,J=5.6Hz,1H),2.07-1.80(m,3H),1.68(dt,J=8.0,14.3Hz,1H),1.46-1.36(m,4H),1.28-1.19(m,6H)。
予め乾燥させたフラスコにDMSO(120mL)、A3-4(38g、106.20mmol)、LiCl(9.00g、212.39mmol)及び水(1.91g、106.20mmol)を入れ、窒素ガスで3回置換した後、180℃に加熱して24時間撹拌した。反応液に水(200mL)を注ぎ、酢酸エチル(200mL)を入れた。有機相を分離し、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄した後、減圧で濃縮して化合物A3-5を得た。LCMSm/z(ESI):286.1(M+1)。
予め乾燥させたフラスコにA3-5(27g、94.48mmol)及びDCM(200mL)を入れ、それにTBSCl(28.48g、188.97mmol)、DMAP(8.66g、70.86mmol)及びイミダゾール(16.08g、236.21mmol)を入れ、20℃で2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=300:1から10:1(V:V))によって精製して、化合物A3-6を得た。LCMSm/z(ESI):400.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=5.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.16(dd,J=2.0,5.4Hz,1H),4.78(t,J=6.0Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),2.39(qd,J=6.8,13.7Hz,1H),1.78-1.58(m,2H),1.49-1.30(m,2H),1.26-1.20(m,5H),1.11(d,J=7.6Hz,3H),0.99-0.90(m,9H),0.07(s,3H),-0.07(s,3H)。
予め乾燥させたフラスコにA3-6(11g、27.50mmol)、1-ジフルオロメチル-4-ニトロピラゾール(4.48g、27.50mmol)、n-ブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン(2.96g、8.25mmol)、K2CO3(9.50g、68.75mmol)、2,2-ジメチルプロピオン酸(842.53mg、8.25mmol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を入れ、窒素ガスで3回置換した後、Pd(OAc)2(1.23g、5.50mmol)を入れた。反応混合物を100℃に加熱し、13時間攪拌した。反応溶液を濾過し、直接に濾液に酢酸エチル(50mL)と水(50mL)を入れた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で3回抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=300:1から10:1(V:V))によって精製して、化合物A3-7を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.57(s,1H),7.25(s,1H),7.10(t,J=57.2Hz,1H),4.98-4.86(m,1H),4.21-4.03(m,2H),2.45-2.33(m,1H),1.87-1.74(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.29-1.20(m,5H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),-0.07(s,3H)
予め乾燥させたフラスコにA3-7(11g、20.89mmol)、EtOH(110mL)及び水(30mL)を入れ、窒素ガスで3回置換した後、NH4Cl(5.59g、104.43mmol)及び鉄粉末(5.83g、104.43mmol)を入れ、反応液を80℃の条件で1時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を合併し、減圧で濃縮して化合物A3-8を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J=5.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.26-6.95(m,2H),4.94-4.83(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.18(brs,2H),2.45-2.32(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.54(m,1H),1.47-1.32(m,3H),1.24-1.17(m,3H),1.10(dd,J=1.0,6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.09(s,3H),-0.07(s,3H)。
予め乾燥させたフラスコにA3-8(8g、16.11mmol)、THF(100mL)及び水(50mL)を入れ、当該混合物にKOH(1.81g、32.21mmol)を入れ、次に30℃の条件で21時間撹拌した。反応液を減圧でほとんどの有機溶媒を除去した。残りの水相に飽和水酸化ナトリウム溶液をpH=13になるまで入れ、又酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物A3-9を得た。LCMSm/z(ESI):469.3(M+1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.45(m,1H),7.57(brd,J=2.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.26-6.89(m,2H),4.79(brd,J=2.9Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.56-1.41(m,1H),1.32-1.12(m,3H),0.95-0.80(m,12H),0.06-0.02(m,3H),-0.10-0.18(m,3H)。
予め乾燥させたフラスコにA3-9(2.5g、5.33mmol)及びDMA(2.5L)を入れ、20℃の条件でHATU(4.06g、10.67mmol)及びDIEA(1.38g、10.67mmol)を入れ、反応液を100℃の条件で24時間撹拌し、反応液を直接に減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1から1:1(V:V))によって精製して、化合物A3-10を得た。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),8.66-8.60(m,1H),7.82-7.61(m,2H),7.54-7.42(m,1H),5.13(td,J=4.6,11.4Hz,1H),2.59-2.47(m,0.5H),2.36-2.23(m,0.5H),2.14-1.66(m,4H),1.43-1.14(m,2H),1.13-0.95(m,3H),0.92(d,J=2.4Hz,9H),0.12(d,J=6.0Hz,3H),0.01(d,J=13.6Hz,3H)。
予め乾燥させたフラスコに、MeOH(35mL)、A3-10(3.8g、8.43mmol)及びHClのMeOH溶液(6.32mL、4M)を入れ、30℃の条件で10時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。得られた組成生物を水(20mL)に溶解させ、それに酢酸エチル(20mL)を入れ、5分間撹拌し、有機相を分離して不純物を除去した。水相にpH=8になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液を入れ、又酢酸エチルを(20mL)を入れ、有機相を分離した。水相又酢酸エチル(20mL×5)で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物A3-11を得た。LCMSm/z(ESI):337.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.66(t,J=5.4Hz,1H),7.81-7.48(m,3H),7.46(d,j=4.8Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),2.53-2.36(m,1H),1.98-1.71(m,3H),1.61-1.45(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.10-1.01(m,3H),0.94-0.72(m,1H)。
予め乾燥させたフラスコに、A3-11(1.9g、5.65mmol)及びDCM(20mL)及びデス・マーチン試薬(2.88g、6.78mmol)を入れ、40℃に加熱して12時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム(50mL)を入れ、10分間撹拌した。有機相を分離し、水相をDCM(20mL×3)で抽出した。有機相を合併した後、減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1から0:1(V:V))によって精製して、化合物A3-12を得た。LCMSm/z(ESI):335.1(M+1)。
A3-12(7.00g、20.94mmol)をDMF(140mL)に溶解させ、0℃でDBU(9.56g、62.81mmol)及びパーフルオロブチルスルホニルフルオリド(15.81g、52.35mmol)を入れ、次に0℃で1時間反応させた。反応液を水(600mL)でクエンチングし、酢酸エチル(500ml×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(400mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製して化合物A3を得た。LCMSm/z(ESI):617.4(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.01(t,J=56Hz,1H),7.94(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.50(brs,1H),6.44-6.40(m,1H),2.54(brs,1H),2.18(brs,2H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.63(m,1H),1.05(d,J=8.0Hz,3H)。
化合物A4-1(11g、97.28mmol)をDMF(110mL)に溶解させ、5℃で炭酸カリウム(14.79g、107.01mmol)及び重水素化ヨウ化メチル(15.51g、107.01mmol)を入れ、次に自然に25℃に昇温させ、1時間撹拌し反応させた。反応液を水(300mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A4-2を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.05(s,1H)。
A2-3(24g、80.57mmol)、A4-2(8.39g、64.45mmol)、K2CO3(27.84g、201.41mmol)、n-ブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン(2.89g、8.06mmol)、Pd(OAc)2(1.81g、8.06mmol)及び2,2-ジメチルプロピオン酸(1.65g、16.11mmol)を1,4-ジオキサン(300mL)を入れ、窒素ガスの保護下で、90℃に加熱して12時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=6:1)によって精製して、化合物A4-3を得た。
A4-3(8g、20.43mmol)及び個体塩化アンモニウム(8.96g、167.54mmol)をMeOH(400mL)に入れ、亜鉛粉末(10.96g、167.54mmol)を0℃で3回に分けて入れ、次に20℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物に酢酸エチル(100mL)を入れて抽出し、次に濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A4-4を得た。
A4-4(10g、27.66mmol)、(2R)-2-メチル-3-ブテン酸(3.05g、30.42mmol)及びピリジン(6.56g、82.97mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、T3P(35.20g、55.31mmol、50%の酢酸エチル溶液)を入れた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し反応させた。反応液を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して化合物A4-5を得た。
A4-5(3.4g、7.66mmol)をトルエン(1.5L)に溶解させ、ホベイダ-・グラブス(Hoveyda-Grubbs)第2世代触媒(1.44g、2.30mmol)を入れ、窒素ガスの保護下で130℃に加熱して3時間撹拌し反応させた。反応液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製して、化合物A4-6を得た。
A4-6(2.4g、5.77mmol)をMeOH(50mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素(1g、10%含有量)を入れ、次に水素ガスで数回置換し、最後に水素ガス(15psi)で、20℃で、48時間撹拌し反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物A4-7を得た。LCMSm/z(ESI):418.3(M+1)。
A4-7(1.7g、4.07mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、次にHClの1,4-ジオキサン溶液(2.04mL、4M)を入れた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をMeOH(6mL)に溶解させ、次に酢酸エチル(30mL)を入れて抽出し、濾過した。濾過ケーキを減圧で乾燥して化合物A4-8を得た。
炭酸水素ナトリウム(830.72mg、9.89mmol)をジクロロメタン(5mL)に入れ、デス・マーチン試薬(2.10g、4.94mmol)及びA4-8(1g、3.30mmol)を0℃で入れる。反応混合物を20℃で1時間撹拌し反応させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチングし、ジクロロメタン(20m×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA:MeOH=10:1)によって精製して化合物A4-9を得た。
A4-9(0.65g、2.16mmol)をDMF(15mL)に溶解させ、0℃でDBU(1.05g、6.90mmol)を入れ、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド(1.82g、6.04mmol)を入れた。反応液を0℃で2時間撹拌し反応させ、次に水(15mL)で反応をクエンチングし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:3)によって精製して化合物A4を得た。LCMSm/z(ESI):616.9(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):deruta9.61(s,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.01(t,J=57.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.50(brs,1H),6.44-6.40(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.18(brs,2H),1.86(brs,1H),1.70-1.64(m,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)。
A2-3(21g、70.49mmol)、1-メチル-4-ニトロピラゾール(8.96g、70.49mmol)、K2CO3(24.36g、176.24mmol)、n-ブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン(8.96g、70.49mmol)、Pd(OAc)2(3.17g、14.10mmol)及び2,2-ジメチルプロピオン酸(2.16g、21.15mmol)を1,4-ジオキサン(250mL)に入れ、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して24時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)によって精製して、化合物A5-1を得た。LCMSm/z(ESI):389.2(M+1)。
A5-1(14g、36.03mmol)をMeOH(140mL)に溶解させ、亜鉛粉末(23.56g、360.33mmol)及び個体塩化アンモニウム(19.27g、360.33mmol)を0℃で入れ、次に20℃で2時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをMeOH(300mL×3)で洗浄し、濾液を合併し減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチル(500mL)を入れて抽出し、次に飽和食塩水(300mL×3)で洗浄した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A5-2を得た。LCMSm/z(ESI):359.3(M+1)。
A5-2(11.4g、31.79mmol)、(2R)-2-メチル-3-ブテン酸(3.18g、31.79mmol)及びピリジン(5.03g、63.59mmol)をTHF(120mL)に溶解させ、窒素ガスで3回交換した後、窒素ガスの保護下で0℃に冷却させ、次にT3P(30.35g、47.69mmol、50%の酢酸エチル溶液)を入れた。反応混合物を20℃で12時間撹拌し反応させた。反応液に酢酸エチル(500mL)を入れ、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して化合物A5-3を得た。LCMSm/z(ESI):441.2(M+1)。
A5-3(7.3g、16.57mmol)をトルエン(1.5L)に溶解させ、ホベイダ-・グラブズ第2世代触媒(3.11g、4.97mmol)を入れ、窒素ガスで3回交換した後、窒素ガスの保護下で130℃に加熱して3時間撹拌し反応させた。反応液に飽和Na2CO3溶液(800mL)を入れ、1時間撹拌し、次に酢酸エチル(1000mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(1000mL×3)で洗浄し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製して化合物A5-4を得た。
A5-4(3.6g、8.73mmol)をMeOH(150mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素(3g、10%含有量)を入れ、次に水素ガスで数回置換し、最後に水素ガス(15psi)で、20℃で12時間撹拌し反応させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(50mL×3)で洗浄し、濾液を減圧で濃縮して化合物A5-5を得た。LCMSm/z(ESI):415.1(M+1)。
A5-5(3.6g、8.68mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)に溶解させ、次にHClの1,4-ジオキサン溶液(30mL、4M)を入れた。反応混合物を20℃で2時間攪拌し、次に減圧で濃縮した。残留物に水(20mL)を入れ、次に飽和炭酸ナトリウム溶液でpH=8に調整し、さらに酢酸エチル及びイソプロパノールの混合溶媒(EA:iPrOH=10:1、50mL×4)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物A5-6を得た。LCMSm/z(ESI):301.1(M+1)。
A5-6(2.2g、7.32mmol)をDCM(100mL)に溶解させ、次に炭酸水素ナトリウム(3.08g、36.62mmol)及びデス・マーチン試薬(4.66g、10.99mmol)を0℃で入れた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し反応させ、次に20℃で12時間撹拌し反応させた。反応混合物に水(50mL)、ジクロロメタン(100mL)及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を入れ、0.5時間撹拌したと見なした。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して、化合物A5-7を得た。LCMSm/z(ESI):299.2(M+1)。
A5-7(1g、3.35mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、0℃でDBU(1.53g、10.06mmol)を入れ、次にパーフルオロブチルスルホニルフルオリド(2.53g、8.38mmol)を入れた。反応液を0℃で1時間撹拌し、次に水(30mL)で反応をクエンチングし、又酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残要物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製して化合物A5を得た。
予め乾燥させた1Lの3口フラスコに1a(100g、630.69mmol)、DMF(400mL)及びNaN3(41.82g、643.30mmol)を入れ、55℃に加熱して24時間撹拌した。反応液を水(1L)に注ぎ、酢酸エチル(1L)を入れ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(1L×2)で抽出し、有機相を合併し、減圧で濃縮して化合物1bを得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.57(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H)。
予め乾燥させた2Lのフラスコに1b(110g、605.80mmol)、トリメチルシリルアセチレン(178.50g、1.82mol)及びトルエン(1.1L)を入れ、当該混合物を110℃で2時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から2:1)によって精製して、化合物1cを得た。LCMSm/z(ESI):280.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),0.41(s,9H)。
予め乾燥させた5Lのフラスコに1c(130g、464.62mmol)及びMeCN(3.5L)を入れ、25℃の条件で、NCS(744.49g、5.58mol)及びKF(161.97g、2.79mol)を入れた。90℃に加熱して40時間反応させた。反応液を直接に濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物を得た。当該粗生成物にNaOH水溶液を混合物のpHが13を超えるまで入れ、又当該混合物に酢酸エチル(1L)入れ、25℃で30分間撹拌した。有機相を分離した後、水相を酢酸エチル(1L×3)で抽出した。有機相を合併し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、化合物1dを得た。LCMSm/z(ESI):241.9(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),8.09(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H)。
化合物1d(10g、41.31mmol)及びNaH2PO4(14.87g、123.94mmol)をtert-ブタノール(100mL)と水(100mL)の混合溶媒に溶解させ、次に2-メチル-2-ブテン(57.94g、826.24mmol)及び亜鉛酸ナトリウム(11.21g、123.94mmol)を入れた。混合物を20℃で2時間撹拌し反応させ、次にNaOH水溶液(40mL×2、1M)で洗浄した。水相を合併した後、希塩酸(2M)でpH=3~4に酸性化させ、又酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物1eを得た。LCMSm/z(ESI):258.0(M+1)
化合物1e(10.84g、42.01mmol)をDCMに溶解させ、0℃で塩化オキサリル(10.66g、84.01mmol)及び触媒量のDMF(307.03mg、4.20mmol)を0℃で入れた。反応液を20℃に昇温させて2時間攪拌し反応させ、次に減圧で濃縮して化合物1fを得た。
中間体A1(5.66g、35.80mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、-70℃冷却した後、LiHMDS(43.76mL、1M)を入れた。-70℃で0.5時間撹拌し反応させた後、化合物1f(11g、39.78mmol)のTHF溶液(120mL)に滴下した。反応液をゆっくりと20℃に昇温させて15時間撹拌した後、塩酸水溶液(300mL、2M)に注ぎ、酢酸エチル(100mL)を入れ、又酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水(500mL)及び飽和食塩水(500mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物1gを得た。
化合物1g(16g、40.18mmol)をトルエン(350mL)に溶解させ、ピリジンp-トルエンスルホン酸塩(1.01g、4.02mmol)を入れ、120℃に加熱して5時間撹拌し反応させ、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(300mL)及び飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物1hを得た。
化合物1h(14.1g、38.51mmol)をMeOH(150mL)に溶解させ、K2CO3(10.64g、77.02mmol)を入れ、20℃で1時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキをMeOH(10mL×5)及び酢酸エチル(10mL×5)で順次に洗浄した。洗浄液を回収し、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、又希塩酸(200mL、1M)、水(200mL×2)及び飽和食塩水(200mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物にMeOH(20mL)を入れ、十分に撹拌した後、濾過し、乾燥して化合物1iを得た。LCMSm/z(ESI):323.9(M+1)。
化合物1i(2g、6.17mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、トリエチルアミン(936.60mg、9.26mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.20g、6.17mmol)を入れた。反応混合物を15℃で2時間撹拌し反応させ、水(120mL)を入れ、20℃で0.5時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物1jを得た。
化合物1j(2.2g、4.82mmol)、ヘキサブチルスズ(3.62g、6.24mmol)、Pd(OAc)2(108.27mg、482.27μmol)、XPhos(229.90mg、482.27μmol)及びLiCl(1.02g、24.11mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護下で、60℃に加熱して2時間反応させた。混合反応物を水(100mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1から3:1)によって精製して化合物1kを得た。
化合物1k(0.8g、1.34mmol)、化合物A2(825.78mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)4(77.40mg、66.98μmol)、LiCl(283.94mg、6.70mmol)及びCuCl(663.14mg、6.70mmol)をDMSO(30mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して2時間反応させた。反応混合物を水(100mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100mL)を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を又酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和NaHCO3溶液(100mL×2)及び飽和食塩水(100mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:0から1:1)によって精製して化合物1lを得た。LCMSm/z(ESI):624.0(M+1)。
化合物1l(0.22g、352.32μmol)をTHF(20mL)に溶解させ、クロロホルム(4.21mg、35.23μmol)を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(30.18mg、352.32μmol)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素(15psi)で、20℃の条件で0.5時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取TLC(PE:EA:MeOH=4:4:1)によって分離して異性体1(Rf=0.51)及び異性体2(Rf=0.47)を得た。
化合物2a(15g、74.42mmol)をDCM(150mL)に溶解させ、0℃で塩化オキサリル(18.89g、148.84mmol)及び触媒量のDMF(543.95mg、7.44mmol)を入れた。反応液を15℃に加熱して1時間撹拌し反応させ、次に減圧で濃縮して化合物2bを得た。
中間体A1(10.35g、65.45mmol)をTHF(160mL)に溶解させ、-78℃に冷却した後、LiHMDS(72.72mL、1M)を入れた。-78℃で0.5時間撹拌し反応させた後、化合物2b(16g、72.72mmo)のTHF溶液(50mL)を滴下した。反応液をゆっくりと15℃に昇温させて12時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液(500mL、2M)に注ぎ、酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、化合物2cを得た。
化合物2c(11g、32.19mmol)をトルエン(500mL)に溶解させ、ピリジンp-トルエンスルホン酸塩(808.99mg、3.22mmol)を入れ、120℃に加熱して1時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1から1:1)によって精製して化合物2dを得た。LCMSm/z(ESI):310.0(M+1)。
化合物2d(14g、45.21mmol)をMeOH(140mL)に溶解させ、K2CO3(12.50g、90.42mmol)を入れ、15℃で1時間撹拌し反応させ、濾過した。濾液に水(50mL)を入れ、希塩酸(2M)でpH=7調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物をMeOH(5mL)で、-30℃で十分に撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを乾燥して化合物2eを得た。LCMSm/z(ESI):268.0(M+1)。
化合物2e(2g、7.47mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.13g、11.21mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.67g、7.47mmol)を入れた。反応混合物を15℃で12時間撹拌し反応させ、水(200mL)を入れ、15℃で0.5時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物2fを得た。LCMSm/z(ESI):400.0(M+1)。
化合物2f(2.5g、6.25mmol)、ヘキサブチルスズ(7.26g、12.51mmol)、Pd(PPh3)4(722.80mg、625.49μmol)及びLiCl(1.33g、31.27mmol)をトルエン(160mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下で120℃に加熱して8時間反応させた。反応混合物を水(100mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1から3:1)によって精製して化合物2gを得た。
化合物2g(0.75g、1.39mmol)、化合物A2(877.26mg、1.39mmol)、Pd(PPh3)4(160.30mg、138.72μmol)、LiCl(588.08mg、13.87mmol)及びCuCl(1.37g、13.87mmol)をDMSO(15mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下で50℃に加熱して2時間反応させた。反応混合物を水(40mL)でクエンチングし、酢酸エチル(40mL)を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を又酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:1)によって精製して化合物2hを得た。LCMSm/z(ESI):568.0(M+1)。
化合物2h(0.28g、493.02μmol)をMeOH(20mL)に溶解させ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(211.19mg、2.47mmol)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス(15psi)で、15℃の条件で0.5時間撹拌し、反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取TLC(PE:EA:MeOH=4:4:1)によって精製して化合物2iを得た。LCMSm/z(ESI):540.0(M+1)。
化合物2i(0.11g、203.72μmol)を酢酸(10mL)とトルエン(10mL)に溶解させ、オルトギ酸メチル(216.19mg、2.04mmol)及びトリメチルシリルアジド(234.70mg、2.04mmol)を入れた。反応物を90℃に加熱して5時間反応させ、次に減圧で濃縮した。残留物をSFCで分離して異性体1(tR(保持時間)=1.95min)と異性体2(tR(保持時間)=2.15min)を得、又分取HPLCによって精製して化合物2-1及び2-2を得た。
化合物1b(10g、55.07mmol)、プロピオール酸メチル(6.95g、82.61mmol)、トリエチルアミン(111.46mg、1.10mmol)及びヨウ化第一銅(209.77mg、1.10mmol)をMeCN(100mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、次に窒素ガスの保護下で反応液を25℃で12時間撹拌し反応させた。反応液を減圧で濃縮し、次に石油エーテル(150mL)で1時間スラリー化し、濾過し、乾燥して化合物4aを得た。LCMSm/z(ESI):266.1(M+1)。
化合物4a(6g、22.59mmol)及びリン酸ニ水素ナトリウム(8.13g、67.76mmol)をtert-ブタノール(50mL)及び水(50mL)に溶解させ、次に2-メチル-2-ブテン(31.68g、451.72mmol)及び亜塩酸ナトリウム(6.13g、67.76mmol)を入れた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキを水(10mL×5)で洗浄し、濾液を希塩酸(1M)でpHを3~4に酸性化させ、次に酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、化合物4bを得た。LCMSm/z(ESI):282.5(M+1)。
化合物4b(6.2g、20.63mmol)をジクロロメタン(65mL)に溶解させ、DMF(150.76mg、2.06mmol)を入れ、次に0℃に冷却し、又塩化オキサリル(5.24g、41.25mmol)を入れた。反応液をゆっくりと25℃に加熱して3時間反応させ、減圧で濃縮して化合物4cを得た。
中間体A1(2.61g、16.50mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、-70℃に冷却した後、LiHMDS(24.75mL、1M)を入れた。-70℃で0.5時間撹拌し反応させた後、化合物4c(6.19g、20.63mmol)のTHF(60mL)を滴下した。反応液をゆっくりと25℃に昇温させて15時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液(150mL、2M)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)を入れ、又酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水(150mL)及び飽和食塩水(150mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物4dを得た。LCMSm/z(ESI):422.1(M+1)。
化合物4d(7.9g、18.73mmol)をトルエン(150mL)に溶解させ、ピリジンp-トルエンスルホン酸塩(470.68mg、1.87mmol)を入れ、120℃に加熱して4時間撹拌し反応させた後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(60mL)に溶解させ、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物4eを得た。LCMSm/z(ESI):390.0(M+1)。
化合物4e(7.07g、18.14mmol)をMeOH(70mL)に溶解させ、K2CO3(2.51g、18.14mmol)を入れ、25℃で0.5時間撹拌し反応させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL×3)及びMeOH(10mL×3)で順次に洗浄した。洗浄液を回収し、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(80mL)及びMeOH(10mL)に溶解させ、又希塩酸(100mL、1M)、水(100mL×2)及び飽和食塩水(100mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残留物にMeOH(20mL)を入れ、25℃で15分撹拌した後、濾過し、乾燥して化合物4fを得た。LCMSm/z(ESI):348.4(M+1)。
化合物4f(2.4g、6.90mmol)をDMF(25mL)に溶解させ、トリエチルアミン(838.13mg、8.28mmol)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(2.47g、6.90mmol)を入れた。反応混合物を20℃で1時間撹拌し反応させ、水(100mL)、及び酢酸エチル(40mL)を入れ、水相を分離し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合併し、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物4gを得た。
化合物4g(3.5g、7.30mmol)、ヘキサブチルスズ(6.35g、10.94mmol)、Pd(OAc)2(163.78mg、729.51μmol)、XPhos(521.66mg、1.09mmol)及びLiCl(618.54mg、14.59mmol)をDMF(35mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護下で、60℃に加熱して1時間反応させた。反応混合物を水(100mL)でクエンチングし、酢酸エチル(40mL)を入れ、水相を分離した後、又酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1)によって精製して化合物4hを得た。LCMSm/z(ESI):564.1(M+1)。
化合物4h(1.31g、2.11mmol)、化合物A2(1.11g、1.79mmol)、Pd(PPh3)4(243.86mg、211.03μmol)、LiCl(357.86mg、8.44mmol)及びCuCl(835.68mg、8.44mmol)をDMSO(15mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して1時間反応させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)でクエンチングし、酢酸エチル(30mL)を入れ、濾過した。有機相を濾液から分離し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1からDCM:EA=1:1)によって精製して化合物4iを得た。LCMSm/z(ESI):648.3(M+1)。
化合物4i(700mg、1.08mmol)を水(2.5mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(135.99mg、3.24mmol)を入れ、次に0℃で1時間反応させた。反応液に酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)を入れ、水相を分離し、希塩酸(1M)でpHを4に調節し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物4jを得た。LCMSm/z(ESI):634.1(M+1)。
化合物4j(550mg、867.52μmol)をDMF(6mL)に溶解させ、25℃でトリエチルアミン及びHATU(494.79mg、1.30mmol)を入れ、10分撹拌した後、個体塩化アンモニウム(185.62mg、3.47mmol)を入れた。反応混合物を25℃で続いて10時間反応し、次に水(30mL)を入れて反応をクエンチングし、又酢酸エチル(15mL)を入れた。水相を分離した後、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物4kを得た。LCMSm/z(ESI):633.3(M+1)。
化合物4k(650mg、1.03mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、クロロホルム(0.1mL)を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(87.98mg、1.03mmol)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス(15psi)を25℃の条件で0.5時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して化合物4lを得た。LCMSm/z(ESI):635.1(M+1)。
化合物4l(330mg、519.67μmol)及びトリエチルアミン(210.34mg、2.08mmol)をTHF(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(327.44mg、1.56mmol)を入れた。反応混合物を0℃で1時間反応させ、減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:1)によって精製し、又分取HPLC(分離カラム:UniSil 3-100 C18 UItra(150×25mm×3μm);移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];アセトニトリル%:35%~65%、10min)によって精製して化合物4を得た。LCMSm/z(ESI):617.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.11-9.08(m,1H),8.68-8.57(m,1H),8.18-8.13(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.76(d,J=3.2Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J=4.8Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),4.34-4.27(m,1H),2.72(brs,1H),2.11-2.03(m,1H),1.94-1.78(m,3H),1.53(s,2H),1.34(brs,3H),1.24(d,J=7.2Hz,1H),0.98(d,J=7.0Hz,3H)。
化合物5a(10.0g、68.70mmol)を0℃でTFAA(30mL)に入れ、次に自然に25℃に昇温させ、12時間撹拌し反応させた。反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、0.5時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水(30mL×2)で洗浄した後、又酢酸エチル(150mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(80mL×2)及び飽和食塩水(80mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5bを得た。
化合物5b(10.0g、41.40mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、-78℃に冷却し、n-BuLi(34.77mL、2.5M)を滴下した。-78℃で10分撹拌し反応させた後、DMF(9.08g、124.19mmol)を滴下し、続いて-78℃で20分撹拌した。反応液を水(150mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5cを得た。
化合物5c(7.0g、40.33mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させ、0℃で亜硝酸イソアミル(7.09g、60.49mmol)を入れた。0℃で0.5時間反応させた後、トリメチルシリルアジド(6.97g、60.49mmol)を入れ、次にゆっくりと25℃に昇温させ、続いて11.5時間反応させた。反応液を飽和食塩水(200mL)に入れ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を分離した後、又飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5dを得た。
化合物5d(8.0g、40.09mmol)をトルエン(30mL)に溶解させ、25℃で、トリメチルシリルアセチレン(19.69g、200.43mmol)を入れた。次に120℃に加熱して1.5時間反応させ、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1~3:1)によって精製して化合物5eを得た。MS(ESI)m/z:298.0(M+1)。
化合物5e(4.0g、13.43mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させ、25℃で、NCS(10.76g、80.59mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(511.01mg、2.69mmol)を入れた。反応混合物を50℃に加熱して12時間反応させ、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)に溶解させ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL)でもう一度抽出した。有機相を合併し、水(80mL×2)と飽和食塩水(80mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、濾液を減圧し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から3:1)によって精製して化合物5fを得た。MS(ESI)m/z:259.9(M+1)。
化合物5f(50g、192.27mmol)をtert-ブタノール(500mL)及び水(500mL)に溶解させ、次に2-メチル-2-ブテン(269.69g、3.85mol)、リン酸二水素ナトリウム(69.20g、576.81mmol)及び亜塩酸ナトリウム(52.17g、576.81mmol)を入れた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次にNaOH溶液(500mL×2、1M)で洗浄した。水相を合併し、塩酸(2M)でpH3~4に酸性化し、次に酢酸エチル(1000mL×3)で抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5gを得た。LCMSm/z(ESI):276.0(M+1)。
化合物5g(55g、199.24mmol)をジクロロメタン(550mL)に溶解させ、DMF(1.46g、19.92mmol)を入れ、次に0℃に冷却し、又塩化オキサリル(50.58g、398.48mmol)を入れた。反応液を15℃で1時間反応させ、減圧で濃縮して化合物5hを得た。
中間体A1(28.03g、177.25mmol)をTHF(600mL)に溶解させ、-78℃に冷却した後、LiHMDS(196.95mL、1M)を入れた。-78℃で0.5時間撹拌し反応させた後、化合物5h(58g、196.95mmol)のTHF溶液(300mL)を滴下した。反応液をゆっくりと20℃に昇温させ、12時間撹拌し反応させた後、塩酸水溶液(500mL、2M)に注ぎ、酢酸エチル(1000mL×2)で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水(1000mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5iを得た。
LCMSm/z(ESI):415.8(M+1)。
化合物5i(80g、192.22mmol)をトルエン(2000mL)に溶解させ、ピリジンp-トルエンスルホン酸塩(4.83g、19.22mmol)を入れ、120℃に加熱して2時間撹拌し反応させた後、減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)二溶解し、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して化合物5jを得た。LCMSm/z(ESI):384.1(M+1)。
化合物5j(64g、166.60mmol)をMeOH(500mL)に溶解させ、K2CO3(27.63g、199.92mmol)を入れ、20℃で2時間撹拌し反応させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物に水(50mL)を入れ、次に塩酸溶液(2M)でpHを7に調節し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して化合物5kを得た。LCMSm/z(ESI):342.0(M+1)。
化合物5k(8.1g、23.68mmol)をDMF(80mL)に溶解させ、トリエチルアミン(3.59g、35.51mmol)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(8.46g、23.68mmol)を入れた。反応混合物を15℃で撹拌して2時間反応させ、水(100mL)を入れ、次に20℃で0.5時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを減圧で乾燥して化合物5lを得た。
化合物5l(0.5g、1.05mmol)、ヘキサブチルスズ(734.04mg、1.27mmol)、Pd(OAc)2(23.67mg、105.45μmol)、XPhos(50.27mg、105.45μmol)及びLiCl(223.50mg、5.27mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下で60℃に加熱して2時間反応させた。反応混合物を水(50mL)でクエンチングし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1から3:1)によって精製して化合物5mを得た。LCMSm/z(ESI):616.1(M+1)。
化合物5m(0.36g、585.22μmol)、化合物A3(360.73mg、585.22μmol)、Pd(PPh3)4(33.81mg、29.26μmol)及びCuI(11.15mg、58.52μmol)をDMF(8mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して3時間反応させた。反応混合物に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)に入れ、水相を分離し、又酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:0から1:1)によって精製して化合物5nを得た。LCMSm/z(ESI):642.1(M+1)。
化合物5n(250.00mg、389.16μmol)をMeOH(25mL)に溶解させ、クロロホルム(3.14μL)を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(33.34mg)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回交換し、次に水素ガス(15psi)で、20℃で5時間撹拌し、反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して粗混合物を得た。当該混合物をSFC(分離カラム:DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:エタノール(0.1%のアンモニア);エタノール%:40%~40%、9min)で分離して化合物5-1粗生成物(tR=1.763min)、化合物5-2粗生成物(tR=1.775min)、化合物5-3及び5-4の混合物を得た。
化合物1K(358.23mg、599.89μmol)、化合物A4(0.35g、599.89μmol)、Pd(PPh3)4(34.66mg、29.99μmol)及びCuI(11.42mg、59.99μmol)をDMF(6mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、80℃に加熱して2時間反応させ、水(10mL)でクエンチングし、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(EA:MeOH=10:1)によって精製して化合物6aを得た。LCMSm/z(ESI):591.1(M+1)。
化合物6a(0.17g、287.42μmol)をMeOH(25mL)に溶解させ、クロロホルム(23.18μL)を入れ、次に窒素ガスの保護下で、ラネーニッケル(0.05g)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス(15psi)で、20℃で5時間撹拌して反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をSFC(分離カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10μm);移動相:イソプロパノール(0.1%のアンモニア);イソプロパノール%:40%~40%、5.3分)を分離して化合物6-1の粗生成物(tR=0.964)及び化合物6-2の粗生成物(tR=1.506)を得た。
化合物A5(0.9g、1.55mmol)、化合物5m(953.85mg、1.55mmol)、Pd(PPh3)4(89.59mg、77.53μmol)及びCuI(29.53mg、155.06μmol)をDMF(30mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、次に窒素ガスの保護下で、80℃に加熱して3時間反応させた。水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)でクエンチングし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL×2)及び飽和食塩水(100mL×3)で順次に洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製して化合物7aを得た。LCMSm/z(ESI):606.2(M+1)。
化合物7a(0.5g、824.49μmol)をMeOH(50mL)に溶解させ、クロロホルム(98.43mg、824.49μmol、66.51μL)を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(70.63mg)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に反応物を水素ガス(15psi)で、20℃の条件で5時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をSFC(分離カラム:DAICEL CHIRALPAK IE(250mm×30mm、10μm);移動相:エタノール(0.1%のアンモニア);エタノール%:60%~60%、16分)によって化合物7-1の粗生成物及び化合物7-2の粗生成物を得た。
化合物A4(0.25g、428.49μmol)、化合物5m(263.59mg、428.49μmol)、Pd(PPh3)4(24.76mg、21.42μmol)及びCuI(8.16mg、42.85μmol)をDMF(5mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で80℃に加熱して2時間反応させた。水を(10mL)でクエンチングし、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(EA:MeOH=10:1)によって精製して化合物8aを得た。LCMSm/z(ESI):609.2(M+1)。
化合物8a(0.1g、164.08μmol)をMeOH(25mL)に溶解させ、クロロホルム(19.59mg、164.08μmol、13.24μL)を入れ、次に窒素ガスの保護下でラネーニッケル(28.54mg)を入れた。反応混合物を水素ガスで数回置換し、次に水素ガス(15psi)で、28℃の条件で36時間撹拌し反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をSFC(分離カラム:DAICEL CHIRALPAK IE(250mm×30mm、10μm);移動相:エタノール(0.1%のアンモニア);エタノール%:60%~60%、18.6分)で分離して化合物8-1の粗生成物(tR=6.851分)及び化合物8-2の粗生成物(tR=10.543分)。を得た。
1.hFXIa(ヒト第XIa因子)酵素阻害活性スクリーニング実験
実験目的:
ヒト第XIa因子に対する本発明の化合物の阻害活性を測定することである。
実験材料:
1)→実験用緩衝液pH7.4
100mMのTris-HCl(Sigma、カタログ番号:T2663、バッチ番号:SLBG2775)
200mMのNaCl(Sigma、カタログ番号:13423、バッチ番号:SZBB2360V)
0.02%のtween20(Sigma-P1379)
2)→酵素と基質
酵素、ヒト凝固因子11(Human Factor Xia、Abcam、Cat#ab62411):総量:50μg。実験用緩衝液を使用して溶解させ、分注すした。
基質S-2366(DiaPharma、カタログ番号:S821090):25mg。
3)→機器及び消耗品
SpectraMax 340PC多機能マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)
384ウェル黒透/明反応プレート(Corning Cata#3712)
Echo液体ワークステーション(Labcyte)
Echoポリプロピレン製384ウェルプレートを使用(Labcyte-P-05525)
Echo384シャローボアポリプロピレンプレートを使用(Labcyte-LP-0200、2.5-12μL)
Mutidropオートディスペンサー(Thermo Scientific)
Mutidrop消耗品(Thermo Scientific-24073290)
4)→化合物
試験化合物をDMSOで10mMの溶液に溶解させ、窒素キャビネットに保存した。
1)化合物の準備
すべての試験化合物はEchoを使用して調製し、勾配希釈して100nLを384ウェル反応プレートに移した。参照化合物及び試験サンプルは200μMから開始(反応最濃度は1μMから開始)し、3倍希釈し、10ポイントであった。高信号ウェルはDMSOであり、低信号ウェルは100μMの参照化合物であった。サンプルと対照群の分布については、サンプルの分布を参照できる。
2)ヒト第XIa因子酵素の調製
ヒト第XIa因子酵素実験用緩衝液で0.5μg/mLに希釈した。
3)基質S-2306の調製
実験用緩衝液を使用して、1mMの濃度のS-2306を調製した。
4)Mutidrop自動ディスペンサーを使用して10μLの0.5μg/mLのヒト第XIa因子酵素を反応プレートに入れ、最終濃度は5ng/ウェルであった。
5)→Mutidrop自動ディスペンサーを使用して10μLの1mMのS-2306反応プレートに入れ、最終濃度は0.5mMであった。
6)→1000rpmで10秒間遠心分離した。
7)→反応プレートをSpectraMax340PCに入れ、37℃で10分培養し、405nmでの吸光度を検出した。
8)GraphPadPrism5.0を使用したデータ分析
抑制率=100%×[1-(サンプル読み取り値-低信号平均値)/(高信号平均値-低信号平均値)]
IC50は、4因子線形回帰分析を使用して分析し:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Yは%阻害率、Xはサンプル濃度の対数である。
実験目的:
体外でヒト血漿に対する本発明の化合物の抗凝固効果を試験することである。
材料と試薬:
1)血液品質管理血漿:ドイツのTECO社製、バッチ番号:093B-J186A
2)aPTT試験液:ドイツのTECO社製、バッチ番号:20002745;CaCl2:ドイツのTECO社製、バッチ番号:031N-J073A;DMSO:Sangon Biotech(Shanghai)Co.,Ltd.、バッチ番号:BB02BA0001
3)機器:ドイツのMetronMC-4000凝固分析装置
実験ステップ
1)サンプル溶液の調製:DMSOを使用して10mMの化合物母液を調製し、次にDMSOを使用して以下のように勾配希釈した:1000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44μM;次に一連の濃度をそれぞれpH7.4、0.02Mのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液(5%のTween80を含む)で10倍に希釈して準備し、薬物と血漿の体積比を1:9にして検出した。
2)陽性対照群:エノキサパリン(Enoxaparin、グラクソ・スミスクライン、バッチ番号4SH69)、pH7.4、0.02Mのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液(5%のTween80を含む)を160、80、40、20、10μg/mLで勾配希釈して準備した。
3)空白対照群:pH7.4、0.02Mのトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液(5%のTween及び10%のDMSOを含む)。
4)試験検出:キットの説明書に従って、37℃に予熱したキュベットに試験サンプル溶液又は対照品溶液を入れ、37℃で2分間予熱し、aPTT試薬を入れ、37℃で3分間培養した後、0.02MのCaCl2(37℃に予熱)を入れ、凝固時間を記録した。
実験目的:
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを試験することである。
実験プログラム:
1)実験薬:化合物6-1;
2)実験動物:7~9週齢の4匹のオスSDラットを無作為で2つの群に分け、群当たり2匹であった:
3)薬剤の調製:適切な量の薬剤を秤量し、DMAC:slolutol:水=10:10:80の混合溶媒に溶解させ、0.2mg/mLと0.5mg/mLの2つの溶液に調製した。
グループ1の動物には0.5mg/kgの用量、0.2mg/mLの濃度で尾静脈を通して薬物を単回注射し、グループ2の動物には3mg/kgの用量、0.5mg/mLの濃度の化合物を強制経口投与した。動物に投与後0.0833(尾静脈注射群のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間後に血漿のサンプルを収集した。LC-MS/MS法を使用して血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験した薬物の速度論的パラメータを表3に示す:
試験目的:
カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを試験する。
実験プログラム:
実験薬:化合物6-1(塩酸塩);
実験動物:4匹の雄のカニクイザルをランダム2つのグループに分け、各グループに2匹ずつ分けた;
薬剤の調製:適切な量の薬物を秤量し、DMAC:slolutol:水=10:10:80の混合溶媒に溶解させ、1mg/mLと2mg/mLの2つの溶液に構成する。
実験操作:
グループ1の動物には1mg/kgの用量、1mg/mLの能動の薬物を尾静脈から単回注射し、グループ2の動物には10mg/kgの用量、濃度2mg/mLの化合物を強制経口投与した。動物に投与後0.0833(尾静脈注射群のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間後に血漿サンプルを収集した。LC-MS/MS法を使用して血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験した薬物の速度論的パラメータを表3に示す:
Claims (27)
- 式(I)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
R1はトリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、上記トリアゾリル及びテトラゾリルはRaにより任意に置換され;
RaはF、Cl、Br、I、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はC3-4シクロアルキルであり;
R2はH又はFであり;
T1は-O-又は-N(Rb)-であり;
RbはH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3又は-CH(CH3)2であり;
環Aは1、2又は3つのRcにより任意に置換されたフェニル、或いは1又は2つのRdにより任意に置換されたピラゾリルであり;
RcはH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり;
RdはH又はC1-3アルキルであり、ここで、上記C1-3アルキルは1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、D、C1-3アルコキシ及びC3-4シクロアルキルから選ばれる置換基により任意に置換され、
環Bは
T2はN又はCR4であり
T3はN又はCR5であり;
R3はH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R4とR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシである。) - RcはH、F、Cl、又は-CH3である、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩。
- T2はN、CH又はCFである、請求項1、2、5~7、12~16又は20のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩。
- T3はN、CH又はCFである、請求項1、2、5~7、12~16又は20のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩。
- 治療有効量の請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩及び薬学的許容される担体を含む医薬組成物。
- XIa因子阻害剤の調製における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的許容される塩又は請求項26に記載の医薬組成物の使用。
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