JP2015528022A - 第xia因子阻害剤としてのジヒドロピリドンp1 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、6員のアリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR4で所望により置換されてもよく;
環Bは、6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR3で所望により置換されてもよく;
環Cは、
G1は、C3−10炭素環および5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR8で所望により置換されてもよく;
Xは、C4−8アルキレンおよびC4−8アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンは、R1およびR2で置換されるか;あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの1または複数の炭素原子が、O、C=O、S(O)p、S(O)pNH、NHまたはN(C1−4アルキル)と置き換えられてもよく;
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−6アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、ヒドロキシルおよびアルコキシ(R6で所望により置換されてもよい)およびC3−6シクロアルキル(R6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;所望により、R1およびR2が同じ炭素原子に結合する場合、それらは一緒になってオキソ基またはC3−6シクロアルキルを形成してもよく;所望により、R1およびR2が相互に隣接する炭素原子に結合する場合、それらは一緒になって結合手または炭素環を形成してもよく;
R3は、H、NO2、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、NH2、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−CH2OH、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、S(O)2NH2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5およびR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(R6で所望により置換されてもよい)を形成し;
R6は、H、−(CH2)n−OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は所望によりR10で置換されてもよく;
R7は、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、C1−3アルキルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環より独立して選択され;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2つの隣接するR8基が、R10で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R9はHまたはC1−6アルキルであり;
R10は、H、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(R11で所望により置換されてもよい)、−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で所望により置換されてもよい)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、−(CH2)n−OH、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11およびR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12は、R11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される化合物であって、
環Aは
R1は、H、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、各々、Hおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキルおよびCNより独立して選択され;
R8aは、H、F、ClおよびBrより独立して選択され;
R8bは、HおよびFより独立して選択され;および
R8cは、H、FおよびClより独立して選択される]
で示される化合物を除く、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、6員のアリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR4で置換され;
環Bは、6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR3で置換され;
G1は、C3−10炭素環および5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は1−4個のR8で置換され;
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、ヒドロキシルおよびアルコキシ(R6で所望により置換されてもよい)およびC3−5シクロアルキル(R6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5およびR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(R6で所望により置換されてもよい)を形成し;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は所望によりR10で置換されてもよく;
R7は、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環より独立して選択され;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2つの隣接するR8基が、R10で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R9はHまたはC1−6アルキルであり;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で所望により置換されてもよい)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、−(CH2)n−OH、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11およびR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12は、R11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;
他の可変基は上記の式(X)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、フェニルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され;
G1は、アリール、C3−6シクロアルキルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は1−4個のR8で置換されており;
R1およびR2は、H、ハロゲン、CF3、C1−6アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)R5、−(CH2)n−NHC(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CHNR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基はR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R3aはHおよびハロゲンより独立して選択され;
R3bはH、ハロゲンおよびCNより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6は、−(CH2)n−OH、=O、NH2、−(CH2)n−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(O)OH、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7はH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8はH、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
所望により、2個の隣接するR8基が一緒になって炭素環またはヘテロ環(炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はOH、NH2、ハロゲンおよびC1−6アルキルで所望により置換されてもよく;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;および
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;
他の可変基は上記の式(XI)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、フェニルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され;
G1は、アリール、C3−6シクロアルキルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は1−4個のR8で置換されており;
R1およびR2は、H、ハロゲン、CF3、C1−6アルキルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)R5、−(CH2)n−NHC(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CHNR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R3bは、H、F、Cl、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、2個の隣接するR5基は一緒になって炭素環またはヘテロ環(R6で所望により置換されてもよい)を形成してもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R6は、OH、NH2,ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
所望により、2個の隣接するR8基が一緒になって炭素環またはヘテロ環(炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はOH、NH2、ハロゲンおよびC1−6アルキルで所望により置換されてもよく;
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;および
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;
他の可変基は上記の式(XII)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aはフェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドンおよびピリダジノンより選択され;
G1は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびオキサジアゾリルより独立して選択され、その各々は1−4個のR8で置換され;
R1およびR2は、H、F、C1−4アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aおよびR2aは、H、Fおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、2個の隣接するR3基はR6で所望により置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく;
R3bは、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6は、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7は、Hおよびメチルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
他の可変基は上記した式(XII)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aが、
G1が、
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aおよびR2aが、H、F、およびOHより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がR6で所望により置換されてもよく;所望により、2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4が、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6が、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7がHおよびメチルより独立して選択され;
R8が、H、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8aが、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bがHおよびハロゲンより独立して選択され;および
R8cがH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
他の可変基が上記した式(XIV)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;および
R6が、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環、−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
他の可変基が上記した式(XIV)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサニルおよびオキサジアゾリルより選択され、各々がR6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;および
R6が、OH、−(CH2)n−OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
他の可変基が上記した式(XIV)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NHR5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル、−(CH2)1−3−OH、−(CH2)1−3−OC1−4アルキル、−(CH2)1−3−C(O)OH、−(CH2)1−3−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)1−3−NH2、−(CH2)1−3−NHC1−4アルキル、−(CH2)1−3−N(C1−4アルキル)2、−(CH2)n−C3−10炭素環ならびに
R6が、H、−(CH2)n−OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環、−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
他の可変基が上記した式(XIV)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
R1およびR2は、H、F、C1−4アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aは、各々、H、Fおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで所望により置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NHR5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6は、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R8aは、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bはHおよびFより独立して選択され;
R8cは、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;および
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;
他の可変基は上記した式(XIV)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R8aが、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環(ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジンより選択され、各々が、R10で所望により置換されてもよい)より独立して選択され;
R8bがHおよびFより独立して選択され;
R8cが、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(XIV)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aが、
環Bが、1−4個のR3で置換される5ないし10員のヘテロ環であり;
G1が、
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3が、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4が、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2およびC3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環がR6で所望により置換されてもよく;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5およびR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6が、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で所望により置換されてもよい)より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7がH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8が、H、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8aが、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bがHおよびハロゲンより独立して選択され;
R8cが、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
R9がHまたはC1−6アルキルであり;
R10が、R11で所望により置換されてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、 NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11が、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12がR11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mが、0および1より独立して選択される整数であり;
nが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pが、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;
他の可変基が上記した式(XI)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Bが
R3が、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、−OR5、NR5R5、C(O)OR5、NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−S(O)pNR5R5およびC3−10炭素環より独立して選択され;および
R5がHおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
他の可変基が上記した式(XI)にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
環Bは、6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR3で置換され;
G1は
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8aは、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bはHおよびハロゲンより独立して選択され;および
R8cは、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
R9はHまたはC1−6アルキルであり;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12はR11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは整数1であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
環Bは6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR3で置換されており;
G1は
R1およびR2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8aは、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bは、Hおよびハロゲンより独立して選択され;
R8cは、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、 NO2、=O、CO2H、 (CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12はR11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは整数1であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、1−4個のR3で置換されており;
G1は
より独立して選択され;
R1およびR2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7はH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8aは、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bは、Hおよびハロゲンより独立して選択され;
R8cは、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12はR11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは整数1であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは、
G1は
より独立して選択され;
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R4はH、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
mは整数1であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは
G1は
より独立して選択され;
R1およびR2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
mは整数1であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは 各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは
G1は
より独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、 F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で所望により置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で所望により置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;所望により、炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で所望により置換されてもよい環を形成してもよく;
R4はH、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で所望により置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で所望により置換されてもよく;
R7はH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R10は、C1−6アルキル(R11で所望により置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12はR11で所望により置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは1の整数であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
ハロアルキル基が酸素原子を介して親分子の一部に結合したものをいう。
ハロアルキル基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
i−Pr:イソプロピル
Bu:ブチル
i−Bu:イソブチル
t−Bu:tert−ブチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
AcOHまたはHOAc:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
BBr3:三臭化ホウ素
BCl3:三塩化ホウ素
BEMP:2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬:1−メトキシ−N−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート
CBz:カルボベンジルオキシ
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CNまたはACN:アセトニトリル
CDCl3:デューテロ−クロロホルム
CHCl3:クロロホルム
mCPBAまたはm−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
Cs2CO3:炭酸セシウム
Cu(OAc)2:銅(II)アセテート
Cy2NMe:N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
デス・マーチン:1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベニジオドキソール−3−(1H)−オン
DICまたはDIPCDI:ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEAまたはヒューニッヒ塩基:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
cDNA:相補的DNA
Dppp:(R)−(+)−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
DuPhos:(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸
(S,S)−EtDuPhosRh(I):(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート
Et3NまたはTEA:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
GMF:ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスII:(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリスシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
HCl:塩酸
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラキシン−1−エタンスルホン酸
Hex:ヘキサン
HOBtまたはHOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBX:2−ヨードキシ安息香酸
H2SO4:硫酸
ジョーンズ試薬:水性H2SO4中CrO3(2M)
K2CO3:炭酸カリウム
K2HPO4:リン酸二塩基性カリウム
KOAc:酢酸カリウム
K3PO4:リン酸カリウム
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LG:脱離基
LiOH:水酸化リチウム
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MsOHまたはMSA:メチルスルホン酸
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO3:亜硫酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NH4COOH:ギ酸アンモニウム
OTf:トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2:パラジウム(II)アセテート
Pd/C:パラジウム炭素
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph3PCl2:トリフェニルホスフィンジクロリド
PG:保護基
POCl3:オキシ塩化リン
i−PrOHまたはIPA:イソプロパノール
PS:ポリスチレン
SEM−Cl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SiO2:シリカオキシド
SnCl2:スズ(II)クロリド
TBAI:テトラ−n−ブチルアンモニウムヨーダイド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCHN2:トリメチルシリルジアゾメタン
T3P:無水プロパンホスホン酸
TRIS:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
pTsOH:p−トルエンスルホン酸
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷が引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で離れた血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
血液凝固第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりpNA(パラニトロアニリン)が放出され、それを405nmにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるAMC(アミノメチルクマリン)を、380nmの励起における460nmの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
(Vmax*S)/(Km+S);
(vo−vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))(結合部位が1個の場合の競合阻害剤について);または
vs/vo=A+((B−A)/1+((IC50/(I)n)));および
Ki=IC50/(1+S/Km)(競合阻害剤について)
ここで、
voは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度;
vsは阻害剤の存在下における速度;
Vmaxは最大反応速度;
Iは阻害剤濃度;
Aは残存最小活性(通常は0に固定);
Bは残存最大活性(通常は1.0に固定);
nはヒル係数(予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度);
IC50はアッセイ条件下において50%の阻害が得られる阻害剤濃度;
Kiは酵素−阻害剤複合体の解離定数;
Sは基質濃度;
Kmは基質のミカエリス定数である。
b:37℃で試験
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を関連するインビボ血栓症モデル(インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて測定した。
Wongら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212−218 (2000))により記載されるウサギECATモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により4mAで3分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を90分間継続的に測定した。90分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、90分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより90分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が90分間継続して維持された場合の結果である。化合物のED50(90分間の平均頸動脈血流をコントロールの50%増加させる投与量)をヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph; SPSS Inc., シカゴ, IL)。
Wongら(Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351−357 (2000))により記載されるウサギAVシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。AVシャント装置はタイゴンチューブ(長さ=8cm;内径=7.9mm)の外部部品およびチューブ(長さ=2.5cm;内径=4.8mm)の内部部品から構成される。AVシャントはまた、8cmの長さの2−0絹糸(Ethicon, サマービル、 NJ)を含む。血流は大腿動脈からAVシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはAVシャント開口前または開口後に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ID50値(血栓形成の50%阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph; SPSS Inc., シカゴ, IL)。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16(1):35-37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
方法B:分析用HPLC操作の小数は:Zorbax(4.6x75mm)(8分勾配−10:90のMeOH/H2O〜90:10のMeOH/H2O、0.2%H3PO4)であった。
方法C:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:0−100%B(3分間で)、次に0.75分間100%Bで保持する;流速:1.11mL/分。
方法D:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:50℃;勾配:0−100%B(3分間で)、次に0.75分間100%Bで保持する;流速:1.11mL/分。
多数の質量スペクトルの操作は、LCMS(ESI)m/z:[M+H]+Phenomenex Luna C18(2x30mm)(2分勾配 90%H2O/10%MeOH/0.1%TFA〜90% MeOH/10%H2O/0.1%TFA)を用いて、(または)BEH C18 2.1x50mm--0〜100%の勾配を2分間にわたりB(A:90/10/0.1 H2O/ACN/TFA;B=90/10/0.1 ACN/H2O/TFA)で溶出してなされた。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.34(ddd,J=8.9、8.1、5.8Hz,1H)、6.90(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.23(dddt,J=17.2、10.4、5.8、1.2Hz,1H)、5.60(dd,J=7.6、6.7Hz,1H)、5.40−5.31(m,1H)、5.28(dt,J=10.2、1.2Hz,1H)、2.38(dt,J=8.3、1.9Hz,1H)
1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(3.7g、18.08ミリモル)のアセトン(90mL)中溶液に、ジョーンズ試薬(8.77mL、23.51ミリモル)を0℃で滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加が終了してから、該反応物をイソプロパノールでクエンチした。該混合物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を黄色油状物(3.45g、94%)として得、それを冷凍室中で固化させた。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.48(ddd,J=9.0、8.0、5.5Hz,1H)、7.05−6.91(m,1H)、6.70(ddt,J=17.5、10.5、1.1Hz,1H)、6.29−6.11(m,2H)
1−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.33−7.41(m,2H)、6.64(dd,J=17.6、10.2Hz,1H)、6.25(d,J=10.7Hz,1H)、6.07(d,J=17.6Hz,1H)
1−(3−クロロ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.43−7.36(m,1H)、6.75−6.56(m,2H)、6.13−6.03(m,2H)、3.80(s,3H)
1−シクロヘキシルプロパ−2−エン−1−オン
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用いることにより、中間体1Aに記載の操作に従って、この化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.86(ddd,J=17.1、10.4、6.6Hz,1H)、5.29−5.04(m,2H)、3.85(s,1H)、1.92−0.79(m,11H)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 6.52−6.38(m,1H)、6.33−6.18(m,1H)、5.74(dd,J=10.6、1.5Hz,1H)、2.71−2.53(m,1H)、1.89−1.64(m,6H)、1.47−1.13(m,6H)
1−(5−クロロピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン
MS(ESI)m/z:168.1(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.01(s,1H)、8.76(br.s,1H)、8.20(t,J=2.1Hz,1H)、7.10(dd,J=17.1、10.7Hz,1H)、6.51(dd,J=17.2、1.3Hz,1H)、6.07(dd,J=10.6、1.1Hz,1H)
1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン・TFA
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒドを用い、中間体1Aに記載の操作に従って、この化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.42−7.27(m,1H)、6.89−6.72(m,1H)、6.22−6.06(m,1H)、5.42(d,J=17.2Hz,1H)、5.34−5.17(m,2H)、3.68(s,3H)
中間体6A(32mg、0.232ミリモル)のDCM(1.544ml)中の冷却(0℃)した溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(29.5mg、0.069ミリモル)を添加した。氷浴を取り外し、該混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。さらにデス・マーチン・ペルヨージナン(29.5mg、0.069ミリモル)を加え、該混合物を30分間攪拌し、ついで該反応物を10%NaHCO3(15mL)でクエンチした。該混合物をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄して濃縮した。残渣を逆相 クロマトグラフィーに付して精製し、中間体6(14mg、24%)を得た。
MS(ESI)m/z:137.1(M+H)+
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.96(s,1H)、8.49(d,J=1.3Hz,1H)、7.13(dd,J=17.1、10.5Hz,1H)、6.54(dd,J=16.9、1.3Hz,1H)、6.02(dd,J=10.5、1.4Hz,1H)、4.13(d,J=0.4Hz,3H)
1−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
MS(ESI)m/z:213.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.00−7.84(m,1H)、7.69(s,1H)、7.40−7.26(m,3H)、7.23−7.12(m,2H)、6.96(dd,J=16.9、10.3Hz,1H)、6.42(dd,J=16.9、1.5Hz,1H)、5.82(dd,J=10.5、1.7Hz,1H)、5.60(s,2H)
(2−クロロ−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 4.24(dq,J=8.4、7.1Hz,4H)、3.55−3.47(d,J=21.46Hz,2H)、1.42−1.38(t,J=7.4Hz,6H)
(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(4−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロパナール
ペンタン中1Mアリルビス((1S,2R,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ボランの無水THF(10mL)中溶液を−78℃に冷却した。該溶液に、THF(10mL)中の4−クロロ−3−フルオロピコリンアルデヒド(0.5g、3.13ミリモル)を20分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液をさらに1時間攪拌した。該混合物に、MeOH(1mL)を加え、つづいて水酸化リチウム(0.300g、12.54ミリモル)、過酸化水素(0.384mL、12.54ミリモル)および1N NaOH(10mL)を添加した。反応混合液を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水(2x20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体9A(0.54g、85%)を得た。
MS(ESI)m/z:202.1(M+H)+
中間体9A(0.52g、2.58ミリモル)、TBS−Cl(0.466g、3.09ミリモル)、イミダゾール(0.211g、3.09ミリモル)およびDMAP(0.378g、3.09ミリモル)の溶液を室温で12時間攪拌した。該反応物をEtOAc(30mL)に希釈し、水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機溶液を減圧中で濃縮し、油状残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体9B(0.42g、52%)を得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.30(d,J=5.3Hz,1H)、7.38−7.19(m,1H)、5.77(ddt,J=17.2、10.1、7.2Hz,1H)、5.16−4.95(m,3H)、2.83−2.45(m,2H)、0.94−0.78(m,9H)、0.10−0.03(m,3H)、−0.02−−0.15(m,3H)
氷浴中の中間体9B(1.0g、3.17ミリモル)のMeOH(20mL)および水(10mL)中溶液に、オスミウム酸水溶液(4重量%)(1.739mL、0.222ミリモル)を、つづいて過ヨード酸ナトリウム(1.693g、7.91ミリモル)を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。該反応混合物に、水を加え、得られた溶液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、ついで濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。所望のフラクションを一緒にプールし、合わせて中間体9(0.93g、92%)を得た。
MS(ESI)m/z:318.1(M+H)+
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.79(s,1H)、8.27−8.13(m,1H)、7.28−7.20(m,1H)、5.57−5.45(m,1H)、3.04−2.79(m,2H)、0.75(s,9H)、0.00(s,3H)、−0.14(s,3H)
(R)−2−メチルブタ−3−エン酸
2−メチルブタ−3−エン酸(5.59g、55.9ミリモル)およびN−メチルモルホリン(6.14mL、55.9ミリモル)のTHF(62mL)中溶液に、0℃で、塩化ピバロイル(6.87mL、55.9ミリモル)を滴下して加えた。反応混合液を−78℃に冷却し、約2時間攪拌した。別のフラスコにて、(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(8.25g、46.6ミリモル)のTHF(126mL)中溶液に、−78℃でN−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(20.49mL、51.2ミリモル)を滴下して加えた。35分後、この反応物をカニューレを通して第一の反応物に移した。反応混合液を−78℃で2時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、該反応物を飽和NH4Clでクエンチした。反応物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物(15g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(6.59g、55%)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:282.1(M+Na)+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.36−7.19(m,5H)、6.03−5.93(m,1H)、5.23−5.10(m,2H)、4.69−4.63(m,1H)、4.51−4.43(m,1H)、4.23−4.15(m,2H)、3.29(dd,J=13.5、3.3Hz,1H)、2.79(dd,J=13.5、9.6Hz,1H)、1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm
別のジアステレオマー:(R)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(4.6g、38%)も白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+
中間体10A(6.05g、23.33ミリモル)のTHF(146mL)中無色透明溶液に、0℃で過酸化水素(9.53mL、93ミリモル)(30%水溶液)を、つづいて2N 水酸化リチウム(23.33mL、46.7ミリモル)を滴下して加えた。30分後、該反応物を飽和Na2SO3(25mL)および飽和NaHCO3(25ml)でクエンチした。次に該反応物を濃縮してTHFを除去した。残渣を水で希釈し、CHCl3(3x)で抽出した。水層を濃HClでpHを約3の酸性にし、ついでそれをEtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物(2.15g、92%)を無色油状物として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.84(br.s,1H)、5.94(ddd,J=17.4、10.1、7.4Hz,1H)、5.22−5.13(m,2H)、3.23−3.15(m,1H)、1.31(d,J=7.2Hz,3H)
4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン−2−オン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(6.68g、18.69ミリモル)のジエチルエーテル(48.6ml)中の冷却(−20℃)した懸濁液に、nBuLi(6.80mL、16.99ミリモル)を滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を0℃に加温し、2時間攪拌した。分離フラスコにて、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(3.0g、16.99ミリモル)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を調製し、0℃に冷却した。次に、イリドの溶液をカニューレを通して加え、粘性の懸濁液を得た。該懸濁液を0℃で30分間攪拌し、ついで該反応物を室温に加温した。22時間後、該反応物を0℃に冷却し、ついで水を加えた。該反応物を室温に加温し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙褐色固体(3.20g)を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.510 g,13%)を清澄な無色の液体として得た。
1H NMR(500MHz、CHCl3) δ 7.22(td,J=8.5、5.5Hz,1H)、6.84(td,J=9.4、1.8Hz,1H)、6.69(dd,J=18.0、12.0Hz,1H)、6.07(d,J=17.9Hz,1H)、5.65(dd,J=12.1、1.1Hz,1H)
MS(ESI)m/z:246.9(M+H)+
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.16(br.s,1H)、7.86(td,J=8.7、5.6Hz,1H)、7.44−7.35(m,1H)、6.73(s,1H)、6.63(br.s,1H)
(R)−2−メチルブタ−3−エノイルクロリド
(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.450g、4.49ミリモル)のDCM中冷却(0℃)溶液に、シュウ酸クロリド(0.393mL、4.49ミリモル)を滴下して加えた。反応混合液を0℃で30分間攪拌し、次に室温で1.3時間攪拌させた。得られた(R)−2−メチルブタ−3−エノイルクロリドの溶液を直接用いた。
2−イソプロピルブタ−3−エン酸
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.98−5.65(m,1H)、5.33−5.05(m,2H)、2.73(t,J=8.8Hz,1H)、2.08−1.95(m,1H)、1.09−0.74(m,6H)
2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5−ニトロ−フェニルアミン
MS(ESI)m/z:183.1(M−C5H8+H)+
中間体15
4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシフラン−2(5H)−オン
MS(ESI)m/z:330.9(M+2+Na)+。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.46(dd,J=8.8、1.7Hz,1H)、7.40−7.35(m,1H)、6.63(s,1H)、6.45(d,J=0.8Hz,1H)、4.03(br.s,1H)
2−(ベンジルオキシ)ブタ−3−エン酸
バイアル中に、メチル 2−ヒドロキシブタ−3−エノアート(1g、8.61ミリモル)およびCHCl3(10ml)を合わせ、次に(ブロモメチル)ベンゼン(1.536mL、12.92ミリモル)を加えた。酸化銀(I)(5.99g、25.8ミリモル)をアルゴン流の下で該バイアルに少しずつ添加した。反応混合液を週末を通して室温で攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、EtOAcで濯ぎ、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(KMnO4スタインで可視化した)に付して精製し、中間体16A(0.9g、収率50.7%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:229.1(M+Na)+
MS(ESI)m/z:215.1(M+Na)+
メチル 4−(2−ブロモアセチル)−3−ニトロフェニルカルバマート
4−ヨード−3−ニトロアニリン(8.46g、32.0ミリモル)のDCM(320mL)およびピリジン(2.85mL、35.2ミリモル)中冷却(0℃)黄色懸濁液に、クロロギ酸メチル(2.61mL、33.6ミリモル)を滴下して加えた。反応混合液は明黄色溶液に変化し、攪拌を1.5時間続けた。1.5時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。次に該残渣をDCM(約100mL)に溶かし、ついでヘキサン(600mL)を添加して黄色懸濁液を得た。上記の懸濁液を濾過し、その濾過した固体をヘキサンで濯ぎ、風乾させて所望の生成物を黄色固体(10.3g、100%)として得た。MS(ESI)m/z:321.3(M−H)+
中間体17A(1g、3.11ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.574mL、4.66ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.109g、0.155ミリモル)のトルエン(6.21mL)中溶液を110℃で2時間加熱した。2時間後、該反応物を室温に冷却し、0.45μGMFフィルターを介して濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、17Bを褐色固体(0.56g、68%)として得た。MS(ESI)m/z:267.3(M+H)+
(参考文献:J.Med.Chem., 45:2127-2130(2002));別の中間体17B(0.56g、2.103ミリモル)のTHF(3.12mL)および水(1.091mL)中溶液に、NBS(0.374g、2.103ミリモル)を添加した。室温で20分間攪拌した後、反応混合物をEtOAcと食塩水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色油状物(0.667g、100%)として得た。
MS(ESI)m/z:317.2(M+H)+、319.2(M+2H)+
1−(3−クロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.91(t,J=1.8Hz,1H)、7.84−7.77(m,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.43(s,1H)、7.07(s,1H)、6.45(dd,J=17.2、1.5Hz,1H)、5.98(dd,J=10.6、1.5Hz,1H)
Tert−ブチル (4−アクリロイルピリジン−2−イル)カルバマート
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)イソニコチン酸(0.20g、0.839ミリモル)、HOBT(0.039g、0.252ミリモル)、EDC(0.193g、1.007ミリモル)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.082g、0.839ミリモル)のアセトニトリル(8mL)中懸濁液に、Et3N(0.351mL、2.52ミリモル)を添加した。14時間後、さらなるEDC(0.130g、0.839ミリモル)およびEt3N(0.351mL、2.52ミリモル)を加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで水および飽和NH4Clでクエンチした。反応物をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体19A(0.079g、収率33.5%)を白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z:282.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.91(s,1H)、8.38(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.12(dd,J=5.2、1.4Hz,1H)、3.61(s,3H)、3.34(s,3H)、1.54(s,9H)
MS(ESI)m/z:249.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.46−8.34(m,2H)、8.21−8.03(m,1H)、7.37(dd,J=5.2、1.4Hz,1H)、7.10(dd,J=17.3、10.7Hz,1H)、6.48(dd,J=17.2、1.5Hz,1H)、6.03(dd,J=10.6、1.3Hz,1H)、1.61−1.47(m,9H)
tert−ブチル 4−アクリロイルピペリジン−1−カルボキシラート
1−(2−クロロピリジン−4−イル)プロパ−2−エン−1−オン
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロイソニコチンアルデヒドを用い、中間体4に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:167.9(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.58(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、7.73(dd,J=1.4、0.8Hz,1H)、7.62(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.08−6.95(m,1H)、6.55−6.40(m,1H)、6.10(dd,J=10.6、1.3Hz,1H)
1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに6−クロロピリジン−2−カルバルデヒドを用いて、中間体4に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:168.0(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.06(dd,J=7.6、0.8Hz,1H)、7.89−7.74(m,2H)、7.52(dd,J=7.9、0.7Hz,1H)、6.63(dd,J=17.4、2.0Hz,1H)、5.96(dd,J=10.6、2.0Hz,1H)
tert−ブチル 2−アクリロイルピペリジン−1−カルボキシラート
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに1−boc−2−ピペリジンカルバルデヒドを用いて、中間体4に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:140.1(M+H−Boc)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 6.56(dd,J=17.3、10.5Hz,1H)、6.35(dd,J=17.3、1.7Hz,1H)、5.73(dd,J=10.6、1.3Hz,1H)、5.05−4.61(m,1H)、3.97(br.s,1H)、2.91(t,J=12.0Hz,1H)、2.17(d,J=12.8Hz,1H)、1.74−1.55(m,3H)、1.54−1.20(m,10H)
1−(3−メチルシクロヘキシル)プロパ−2−エン−1−オン
3−メチルシクロヘキサンカルボン酸(1g、7.03ミリモル)の、0℃でのCH2Cl2(10mL)中溶液に、シュウ酸クロリド(4.22mL、8.44ミリモル)を、つづいてDMF(1滴)を添加した。30分後、該混合物を室温にまで加温し、攪拌を室温で1.5時間続けた。反応物を濃縮乾固し、粗メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(1.13g、収率100%)を黄色液体として得た。
3−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(1.13g、7.03ミリモル)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.755g、7.74ミリモル)の0℃でのCHCl3(70mL)中溶液に、ピリジン(1.252mL、15.48ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、該混合物を室温にまで加温した。1時間後、反応物を蒸発乾固させ、エーテルおよびCH2Cl2の1:1混合液(40ml)で希釈し、次に食塩水で洗浄した。水層をエーテルおよびCH2Cl2の1:1混合液でもう一度洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗N−メトキシ−N,3−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(1.1g、収率84%)を清澄な黄色がかった油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。
MS(ESI)m/z:186.1(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 3.74−3.65(m,3H)、3.20−3.14(m,3H)、2.71(m,1H)、1.85−1.12(m,10H)、0.94−0.88(m,3H)
MS(ESI)m/z:153.1(M+H)+
5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.29g、7.89ミリモル)、4H−1,2,4−トリアゾール(0.574g、7.89ミリモル)、Cs2CO3(2.83g、8.68ミリモル)/DMSO(15.78ml)に栓をし、45℃で4時間加熱し、ついで室温に冷却し、室温で週末にわたって攪拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体25A(674mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:208.0(M+H)+
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.17(s,1H)、8.33(s,1H)、7.99−7.91(m,2H)、7.84(d,J=8.5Hz,1H)
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに5−クロロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを用いる以外、中間体1と同様の操作を用いて中間体25を調製した。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.32−8.27(m,1H)、8.05(s,1H)、7.66−7.57(m,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、6.34−6.26(m,1H)、5.97−5.82(m,2H)
1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(503mg、3.08ミリモル)、1H−1,2,3−トリアゾール(213mg、3.08ミリモル)、Cs2CO3(2005mg、6.15ミリモル)/DMFを室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、EtOAcで濯ぎ、濾液を水で洗浄し、第一の水相を1N HClで中和してpH5とし、EtOAcで逆抽出し、EtOAc相を合わせ、大量の水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体26A(124mg、収率19%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:208.1(M+H)+
3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを用いる以外、中間体1と同様の操作を用いて中間体26を調製した。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.79(s,1H)、8.55(d,J=1.3Hz,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、8.01(d,J=1.3Hz,1H)、7.93(dd,J=8.6、2.4Hz,1H)、7.74(d,J=8.6Hz,1H)
1−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.88(s,1H)、7.74(dd,J=8.5、7.4Hz,1H)、7.40(dd,J=8.7、1.5Hz,1H)、6.54(ddd,J=17.5、10.5、1.1Hz,1H)、6.16(d,J=10.7Hz,1H)、6.09(dd,J=17.6、0.8Hz,1H)
S−(−)−t−ブチル−スルフィナミド(0.856g、7.06ミリモル)のジクロロメタン(14.13mL)中溶液に、硫酸銅(II)(2.481g、15.54ミリモル)および4−クロロピコリンアルデヒド[1.0g、7.06ミリモル、Negiによって記載された修飾方法(Synthesis, 991(1996))に従って調製]を連続して添加した。白色懸濁液を室温で攪拌した。3時間後、該褐色懸濁液をセライト(登録商標)を介して濾過し、DCMで溶出し、清澄な褐色濾液を得た。濃縮して褐色油状物(1.85g)を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、1A(1.31g)を清澄黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+
塩化インジウム(III)(13.56g、61.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(170mL)中の冷却(0−5℃)した混合物に、アリルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1M)(62mL、61.3ミリモル)を30分間にわたって滴下して加えた。反応物を放置して室温に加温した。室温で1時間経過した後、1A(10g、40.9ミリモル)のエタノール(170mL)中溶液を加えた。2−3時間経過した後、反応物を50−55℃で減圧濃縮した。該粗物質を酢酸エチル(200ml)と水(1x50ml)の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(1x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して1B(13.5g、106%)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+
この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
1B(75g、261ミリモル)をメタノール(1500mL)に溶かした。塩酸(6N)(750mL、4.5モル)を加えた。反応物を室温で2−3時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水(2L)で希釈し、酢酸エチル(500ml)で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x1L)中に抽出した。有機層を合わせて、水(1x1L)および食塩水(1x1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、50−55℃で濃縮し、粗生成物(43g、90%)を得た。MS(ESI)m/z:183.2(M+H)+。粗生成物(42g、230ミリモル)をジクロロメタン(420mL)に溶かし、Et3N(32.1mL、230ミリモル)を添加し、つづいてBOC2O(53.4mL、230ミリモル)を滴下して加えた。反応物を室温で2−3時間攪拌した。反応物を過剰量のDCM(1L)で希釈し、水(1x500ml)および食塩水(1x500ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して濃縮した。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、1C(61g、86%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:283.2(M+H)+
RBFに、1C(3.33g、11.78ミリモル)、中間体14(5.89g、23.55ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.962g、1.178ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(5.00g、23.55ミリモル)を添加した。該RBFに還流冷却器を付け、次に該装置にアルゴンを数分間パージした。次に、気体を除去したDMSO(容量:58.9ml)を添加し、つづいて気体を除去した水(1.061mL、58.9ミリモル)を添加した。明橙色懸濁液を90℃で6時間加温し、次に室温に冷却し、終夜攪拌した。反応物をブフナ(Buchner)漏斗を介して濾過し、EtOAcで濯ぎ、固体を取り除いた。次に濾液をEtOAcと水の間に分配し、それで乳濁液を得た。食塩水を添加し、乳濁液を分散させ、層を分離した。水層をEtOAc(1x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の高い黒色油状物(10.2g)を得た。カラムクロマトグラフィーに付して精製し、1Dを橙色泡沫物(2.90g、64%)として得た。MS(ESI)385.1(M+H)+
1D(2.9g、7.54ミリモル)のメタノール(75mL)中の清澄な橙色溶液に、亜鉛末(4.93g、75ミリモル)および塩化アンモニウム(4.04g、75ミリモル)を連続して添加した。得られた懸濁液を4時間激しく攪拌した。反応物は黄色の濾液であった。該濾液を濃縮し、黄黒色残渣を得た。残渣をEtOAcと0.25M HCl(50mL)の間に分配し、層を分離した。有機層を0.25M HCl(1x50mL)で抽出した。合わせた水層を1.5M K2HPO4で塩基性にし、次にEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して1E(2.63g、98%)を褐色泡沫体として得た。MS(ESI)m/z:355.2(M+H)+
1E(2.63g、7.42ミリモル)およびピリジン(0.600mL、7.42ミリモル)のジクロロメタン(74.2ml)中の冷却(−78℃)した清澄な褐色溶液に、クロロギ酸メチル(0.516mL、6.68ミリモル)を30分間にわたって滴下して加えた。該反応物を−78℃で攪拌した。1.5時間後、該反応物を飽和NH4Clでクエンチし、該反応物を室温に加温した。該反応物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(1x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をDCM(約10mL)に溶かし、次にヘキサン(約300mL)を加え、底に褐色のガム状の粘性物質がたまっている褐色懸濁液を得た。該混合物を超音波処理に付し、底に褐色な物質があるが、ほとんど清澄な溶液を得た。該溶液をデカントし、底の物質をヘキサンで濯ぎ、乾燥させて1F(2.7g、88%)をわずかに褐色な泡沫体として得た。MS(ESI)m/z:413.2(M+H)+
中間体10(1.201g、12.00ミリモル)、1F(3.3g、8.00ミリモル)、ピリジン(1.937mL、 24.00ミリモル)/EtOAc(40.0ml)をアルゴン下で−10℃に冷却し、T3P(EtOAc中50重量%)(9.52mL、16.00ミリモル)を滴下して加え、−10℃で攪拌し、ついで一夜にわたって室温にまで徐々に加温した。反応混合液をNaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、合わせた水層をEtOAcで逆抽出した。合わせたEtOAc相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、1G(4.06g、97%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.46(d,J=5.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.47(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.29(d,J=8.3Hz,1H)、7.25(m,1H)、5.87−5.73(m,2H)、5.16−5.02(m,4H)、4.79−4.71(m,1H)、3.75(s,3H)、3.14−3.05(m,1H)、2.64−2.55(m,1H)、2.52−2.43(m,1H)、1.42(s,9H)、1.16(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:495.1(M+H)+
RBFに、1G(0.5g、1.011ミリモル)、pTsOH・一水和物(0.212g、1.112ミリモル)およびジクロロメタン(84ml)を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、清澄な黄色溶液をアルゴンで30分間脱気した。次に該反応物を加温して1時間還流させた。ついで、グラブスII(0.172g、0.202ミリモル)のDCM(2mL)中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で4時間経過した後、該反応物を室温に冷却し、飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、1H(0.336g、収率71.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H)、7.54(d,J=1.4Hz,1H)、7.48−7.43(m,1H)、7.38(d,J=8.3Hz,1H)、7.24(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、6.89(s,1H)、5.75−5.65(m,1H)、4.60(dd,J=11.3、3.6Hz,1H)、4.39(dd,J=15.1、9.6Hz,1H)、3.75(s,3H)、3.14−3.06(m,1H)、2.75−2.68(m,1H)、2.04−1.94(m,1H)、1.44(s,9H)、1.30(br.s,1H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:467.2(M+H)+
1HをMeOH(200mL)に溶かし、真空状態とし、Arを補充し、Pd/C(10重量%)(0.684g、0.643ミリモル)を加え、真空とし、Arを補充し、次に真空とし、H2の補充を3回行い、55psiのH2下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、N2下、セライトパッドを通して固体を濾去し、多量のMeOHで洗浄し、得られた暗色濾液を、N2下でホワットマン・オートバイアル(6x)およびターゲット2ナイロン0.2μMシリンジフィルター(6x)を介してさらに濾過し、無色の清澄溶液を得、それを減圧下で濃縮して1I(3g、6.4ミリモル、収率100%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.87(s,1H)、9.65(s,1H)、8.54(d,J=5.0Hz,1H)、7.50−7.43(m,2H)、7.40(s,1H)、7.33(s,1H)、7.23(dd,J=5.0、1.7Hz,1H)、7.03(d,J=7.4Hz,1H)、4.65−4.55(m,1H)、3.69(s,3H)、2.60(br.s,1H)、1.84−1.55(m,3H)、1.34(s,9H)、1.21−1.06(m,2H)、0.79(d,J=7.2Hz,3H)、0.11(d,J=12.1Hz,1H)
MS(ESI)m/z:469.0(M+H)+
1I(3g、6.40ミリモル)/CH2Cl2(100mL)にTFA(14.80mL、192ミリモル)を添加した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、1Jを黄色固体(3.8g、6.4ミリモル)として得た。MS(ESI)m/z:369.0(M+H)+
1I(0.880g、1.878ミリモル)を含有するフラスコに、4.0M HCl/ジオキサン(21.13mL、85ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。5分ないし10分経過した後、沈殿物が形成した。1時間後、反応を止めて、沈殿物を濾過で集めた。固体をジオキサンで濯ぎ、風乾させて吸湿性黄色固体を得た。該固体をメタノールに溶かし、濃縮し、凍結乾燥させて1J(別の2HCl塩)(0.7171g、87%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:369.3(M+H)+
1J(75mg、0.12ミリモル)/CH2Cl2(1.5ml)をDIEA(0.12mL、0.69ミリモル)に加え、徹底的に超音波処理に付した。反応物を室温でさらに30分間攪拌し、中間体3(24mg、0.12ミリモル)を加え、室温で攪拌した。3時間後、反応混合物をN2下で0℃に冷却し、中間体8(62mg、0.29ミリモル)を加えた。15分後に、濃縮したNH4Cl水溶液を加え、反応をクエンチした。DCM相を分け、NaHCO3水溶液(100ml)(x10)で、つづいて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色固体の粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、1Kを灰白色固体(65mg、0.085ミリモル、74%)として得た。MS(ESI)m/z:761.3(M+H)+
1K(65mg、0.085ミリモル)/MeOH(1.7ml)をN2下で0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(55mg、0.26ミリモル)を滴下して加えた。10分後に、反応混合物をHCl(水中1N)(0.27mL、0.34ミリモル)を用いて0℃でクエンチし、ついで減圧下で濃縮し、MeOHを除去し、白色スラリー溶液を得、それにDCMを添加した。該混合物を分配させた。DCM相を、NaHCO3飽和水溶液で、ついで食塩水でさらに洗浄し;DCM相を分離した。減圧下で小容量に濃縮し、濾過し、白色固体をMeOHとDCMの混合液(5mL)で濯いだ。集めた白色固体を減圧下で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、濾過し、その白色固体をプレパラティブHPLCで精製し、実施例1(24mg、46%)をベージュ色固体の生成物として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 9.68(s,1H)、8.77(d,J=6.1Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.92(d,J=5.8Hz,1H)、7.67(d,J=8.5Hz,1H)、7.54−7.61(m,2H)、7.43(t,J=8.7Hz,1H)、6.90(d,J=10.5Hz,1H)、5.96(s,1H)、5.37(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.78(s,3H)、3.67−3.75(m,2H)、2.73−2.84(m,1H)、2.59−2.73(m,2H)、2.26−2.38(m,1H)、2.04−2.14(m,1H)、1.87−1.97(m,1H)、1.63(m,J=6.1Hz,1H)、1.26−1.40(m,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、0.88−1.02(m,1H)
MS(ESI)m/z:607.2(M+H)+
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.56−8.68(m,1H)、7.34−7.67(m,8H)、5.92(br.s,1H)、5.57−5.71(m,1H)、3.89−4.01(m,1H)、3.71−3.84(m,4H)、2.51−2.68(m,3H)、2.10−2.29(m,1H)、1.80−2.01(m,2H)、1.48−1.63(m,1H)、1.04(d,J=6.3Hz,3H)、0.86−0.94(m,2H)
MS(ESI)m/z:657.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.1分
マイクロ波管に、2A(10mg、0.015ミリモル)、カリウムトリフルオロメチルボラート(1.859mg、0.015ミリモル)および炭酸セシウム(14.90mg、0.046ミリモル)/THF(290μL)および水(14.52μL)を加えた。反応混合液に数分間にわたってArを通気し、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(1.245mg、1.525マイクロモル)を加えた。密封し、90℃で5時間、ついで室温で週末にわたって加熱した。反応を終わらせるのに、さらにTHF、カリウムトリフルオロメチルボラートおよびPd触媒を加え、気体を除去し、密封し、90℃で終夜加熱した。DCMで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。MeOHに再び溶かし、一滴のTFAと、DMFを添加し、すべての生成物を溶解させた。逆相HPLCに付して精製し、実施例2をオフホワイト色固体(7.4mg、68%)として得た。
1H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.76(d,J=6.1Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.89(d,J=6.1Hz,1H)、7.62−7.70(m,1H)、7.52−7.61(m,2H)、7.35(t,J=8.0Hz,1H)、7.09(d,J=8.3Hz,1H)、5.88(s,1H)、5.40(dd,J=12.5、4.7Hz,1H)、3.71−3.83(m,5H)、2.69−2.81(m,1H)、2.56−2.68(m,2H)、2.22−2.37(m,4H)、2.04−2.15(m,1H)、1.86−1.98(m,1H)、1.57−1.69(m,1H)、1.25−1.40(m,1H)、1.06(d,J=6.8Hz,3H)、0.91−1.02(m,1H)
MS(ESI)m/z:591.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.6分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.77(d,J=6.1Hz,1H)、8.12(d,J=1.7Hz,1H)、7.86−7.92(m,1H)、7.64−7.75(m,3H)、7.54−7.60(m,2H)、6.19(s,1H)、5.42(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.72−3.88(m,5H)、2.85−2.95(m,1H)、2.75−2.83(m,1H)、2.61−2.68(m,1H)、2.25−2.34(m,1H)、2.05−2.15(m,1H)、1.86−1.96(m,1H)、1.57−1.69(m,1H)、1.28−1.37(m,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、0.94−1.02(m,1H)
MS(ESI)m/z:602.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.9分、純度=88%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.64(s,1H)、8.74(d,J=5.8Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.80(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.50−7.70(m,5H)、6.15(s,1H)、5.47(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.73−3.90(m,5H)、2.82−2.92(m,1H)、2.72−2.82(m,1H)、2.58−2.68(m,1H)、2.23−2.33(m,1H)、2.01−2.11(m,1H)、1.88−1.98(m,1H)、1.54−1.68(m,1H)、1.28−1.38(m,2H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、0.91−1.03(m,1H)
MS(ESI)m/z:568.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.3分
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(4−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
メチル 4−ホルミル−3−ニトロベンゾアート(9.0g、43.0ミリモル)のトルエン(150mL)中溶液に、エチレングリコール(7.20mL、129ミリモル)を、つづいてp−TsOH(0.409g、2.152ミリモル)を加え、ディーン・スターク・トラップを用いてH2Oを共沸除去しながら反応混合物を4時間還流温度で加熱した。次に反応混合液を冷却し、DCMで希釈した。次に該DCM層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。該残渣を最小量のDCMに溶かし、シリカゲル クロマトグラフィーに付して精製し、5A(8.53g、78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.39(s,1H)、8.27(d,J=8.2Hz,1H)、7.90(d,J=8.2Hz,1H)、6.38(s,1H)、4.00(dt,J=3.8、1.9Hz,2H)、3.94(dt,J=3.8、1.9Hz,2H)、3.91(s,3H)ppm
水酸化リチウム・一水和物(5.67g、135ミリモル)を5A(11.4g、45.0ミリモル)のTHF(120mL)、MeOH(120mL)およびH2O(40.0mL)中溶液に添加した。次に該混合物を50℃で1時間加熱した。1時間後、加熱温度を室温にまで下げ、攪拌を終夜続けた。次に該反応混合物にH2O(50mL)を加え、有機層を濃縮した。残りの水層を1.0N HCl溶液で酸性にし、固体を沈積させた。該固体を濾過で集め、H2Oで洗浄し、減圧下で終夜乾燥し、5Bを得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.68(brs,1H)、8.36(d,J=1.5Hz,1H)、8.25(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、7.88(d,J=8.1Hz,1H)、6.38(s,1H)、4.05−3.89(m,4H)ppm
5B(6.77g、28.3ミリモル)のTHF(100mL)中の−5℃での溶液に、TEA(7.89mL、56.6ミリモル)/THF(25mL)を滴下して加えた。温度を−5℃で維持し、クロロギ酸エチル(3.25mL、34.0ミリモル)のTHF(30mL)中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。さらに30分間攪拌した後、ナトリウムアジド(3.68g、56.6ミリモル)のH2O(12.5mL)中冷却溶液を滴下して加えた。さらに1時間攪拌した後、該反応混合物を減圧中で(加熱することなく)濃縮した。油性残渣をEt2O(100mL)に溶かし、H2O、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、(加熱することなく)濃縮してアシルアジドを得た。この物質をトルエン(100mL)に溶かし、110℃に加熱した。1時間後、該温度を80℃に下げ、MeOH(60mL)を加え、加熱を終夜続けた。反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、7C(5.01g、66%)を琥珀色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.21(s,1H)、8.10(d,J=1.6Hz,1H)、7.74−7.62(m,2H)、6.22(s,1H)、3.95−3.90(m,4H)、3.69(s,3H)
5C(5.00g、18.64ミリモル)を、TFA(27mL)およびH2O(3mL)の溶液に溶かし、室温で3時間攪拌した。3時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をH2OとEtOAcの間に分配した。次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。ついで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体を5D(3.83g、92%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.59(s,1H)、10.09(s,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H)、7.92(d,J=8.2Hz,1H)、7.86−7.81(m,1H)、3.74(s,3H)ppm
メチルホスホン酸ジメチル(13.98mL、131ミリモル)の−78℃でのTHF(87mL)中溶液に、n−BuLi(82mL、131ミリモル)をゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を40分間攪拌し、ついで(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−4−エノアート(6.0g、26.2ミリモル)のTHF(30mL)中溶液をゆっくりと加えた。−78℃でさらに40分間攪拌を続けた。ついで、H2O(2.357mL、131ミリモル)を添加することで反応混合液をクエンチした。反応混合液をEtOAc(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl、NaHCO3飽和溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して清澄な油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、5E(7.46g、89%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:343.9(M+Na)+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 5.63−5.76(1H,m)、5.08−5.17(2H,m)、4.33−4.43(1H,m)、3.80(3H,d,J=2.20Hz)、3.77(3H,d,J=2.20Hz)、3.28−3.37(1H,m)、3.05−3.16(1H,m)、2.58−2.69(1H,m)、2.42(1H,dt,J=14.58、7.29Hz)、1.43(9H,s)
5E(4.47g、13.92ミリモル)および5D(2.6g、11.60ミリモル)のTHF(無水)(115mL)およびEtOH(無水)(1.148mL)中窒素下での激しく攪拌した溶液に、K2CO3(無水)(2.56g、18.56ミリモル)を0℃で少しずつ添加した。反応混合液を放置して室温とし、次に該混合物を55℃で加熱した。次に該反応混合物をEtOAcの助けを借りて濾過し、濾液を蒸発させて残留物とし、それを少量の塩化メチレンに溶かし、順相クロマトグラフィーに付して精製し、5F(4.38g、90%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:420.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.36(s,1H)、8.22(d,J=2.2Hz,1H)、7.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.83−7.73(m,2H)、7.21(d,J=7.7Hz,1H)、7.02(d,J=15.9Hz,1H)、5.77(ddt,J=17.0、10.2、6.7Hz,1H)、5.16−5.01(m,2H)、4.32(td,J=8.5、4.9Hz,1H)、3.71(s,3H)、2.34−2.23(m,1H)、1.36(s,9H)ppm
5F(3.0g、7.15ミリモル)および1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピリジニウムブロミド(1.189g、7.15ミリモル)のEtOH(130mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(11.03g、143ミリモル)を少しずつ添加した。15分後、該混合物を75℃で攪拌した。次に反応混合液を濃縮し、EtOAcに溶かした。次に有機層を1.0N HCl、H2O、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、最後に食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、それを順相クロマトグラフィーに付して精製し、5G(2.2g、67%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:459.3(M+H)+
ラセミ体をキラルAD−H 2lx250mmを用い、35%(50/50 EtOHとi−PrOH、0.1%DEA)および65%CO2の混合物で、70mL/分の流速および150バールおよび40℃で溶出するキラル分離に付し、エナンチオマー5G1(ピーク1)およびエナンチオマー5G2(ピーク2)を得た。
5G2(3.0g、6.54ミリモル)のクロロホルム(131mL)中のアルゴン雰囲気下での攪拌した溶液に、炭酸銀(I)(セライト(登録商標)上50%)(3.61g、6.54ミリモル)およびヨードメタン(1.22mL、19.63ミリモル)を各々添加した。反応混合物を65℃で加熱した。14時間攪拌した後、該反応物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、5H(2.69g、87%)を黄褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:473(M+H)+
5H(2.69g、5.69ミリモル)/MeOH(60ml)を亜鉛粉末(3.86g、59.0ミリモル)および塩化アンモニウム(0.632g、11.81ミリモル)で処理し、65℃で終夜加熱した。懸濁液をセライト(登録商標)プラグを通す熱濾過に付し、濃縮した。この残渣を(10%MeOHとの)EtOAcに再び溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して5Iを得た。
MS(ESI)m/z:443(M+H)+
DIPEA(3.02mL、17.29ミリモル)を、2−メチルブタ−3−エン酸(0.865g、8.64ミリモル)および7I(2.55g、5.76ミリモル)のEtOAc(57.6ml)中溶液に、−10℃、アルゴン下で添加した。次に、1−プロパンホスホン酸環状無水物(6.79mL、11.53ミリモル;EtOAc中50%溶液)を滴下して加え、該反応物を設定した条件下で1時間攪拌し、ついで放置して室温とした。48時間経過した後、反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、5J(2.52g、83%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:525.1(M+H)+
5J(0.500g、0.953ミリモル)およびTs−OH(0.199g、1.048ミリモル)のDCM(112ml)中溶液を0.5時間加熱した。該溶液を室温にまで冷却し、アルゴンを0.5時間通気した。該溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.243g、0.286ミリモル)を添加し、得られた溶液にアルゴンをさらに0.5時間通気し、その後で45℃で12時間加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、水層をDCM(30mLx2)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLCに付して精製し、ピーク1(マイナー、先に溶出する)とピーク2(メジャー、後に溶出する)のジアステレオマー混合物を得た。ピーク2を水性炭酸水素ナトリウムに懸濁させ、EtOAcで数回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して5K2(68mg、29%)を得た。
MS(ESI)m/z:497.1(M+H)+
酸化白金(IV)(3.11mg、0.014ミリモル)を、5K2(0.068g、0.137ミリモル)のEtOH(10mL)中の気体を除去した溶液に加え、水素雰囲気(55psi)に供した。16時間後、該懸濁液をセライトプラグを介して濾過し、濃縮した。この中間体をさらに精製することなく次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:499.1(M+H)+
1Lの代わりに5Lを用い、実施例1Jと同様の方法にて、5Mを調製した。
中間体9(32.5mg、0.102ミリモル)および5M(52.4mg、0.102ミリモル)の無水DCE(4mL)中窒素下での混合物に、NaBH(OAc)3(43.3mg、0.204ミリモル)を加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて5N(68mg、95%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:700.0(M+H)+
窒素下、0℃での5N(34.2mg、0.049ミリモル)およびDIPEA(0.017mL、0.098ミリモル)/無水DCM(2mL)に、(2−クロロ−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル(15.72mg、0.073ミリモル)の無水DCM(0.5mL)中溶液を添加した。該混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで周囲温度で終夜攪拌した。該反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、5O(29mg、67%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:878.1(M+H)+
5O(29mg、0.033ミリモル)の無水THF(2mL)中の窒素下での混合物に、TBAF(THF中1M)(0.042mL、0.042ミリモル)を添加した。該反応物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて5P(16mg、62%)を得た。
MS(ESI)m/z:764.0(M+H)+
5P(15.5mg、0.020ミリモル)の無水DCM(4mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(11.18mg、0.026ミリモル)を添加した。該混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて5Q(15mg、99%)を得た。
MS(ESI)m/z:762.0(M+H)+
1Kの代わりに5Qを用いることを除いて、実施例1と同様の操作を使用して実施例5を調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.42(d,J=5.2Hz,1H)、7.60(t,J=5.2Hz,1H)、7.50−7.44(m,3H)、7.16(d,J=1.1Hz,1H)、6.79(d,J=1.1Hz,1H)、6.67(d,J=0.8Hz,1H)、5.68(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、4.36(br.s,1H)、3.98(s,3H)、3.91−3.84(m,1H)、3.78(s,3H)、3.09−2.94(m,2H)、2.69(dd,J=6.1、3.3Hz,1H)、2.27−2.17(m,1H)、2.05−1.97(m,1H)、1.82−1.72(m,1H)、1.59−1.39(m,2H)、1.01(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:607.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.5分、純度=92%
1Iの代わりに5Lを用いることを除いて、実施例1Jと同様の方法にて5Mを調製した。
中間体9(32.5mg、0.102ミリモル)および5M(52.4mg、0.102ミリモル)の無水DCE(4mL)中窒素下での混合物に、NaBH(OAc)3(43.3mg、0.204ミリモル)を加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて5N(68mg、95%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:700.0(M+H)+
窒素下、0℃での5N(34.2mg、0.049ミリモル)およびDIPEA(0.017mL、0.098ミリモル)/無水DCM(2mL)に、(2−クロロ−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル(15.72mg、0.073ミリモル)の無水DCM(0.5mL)中溶液を添加した。該混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで周囲温度で終夜攪拌した。該反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、5O(29mg、67%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:878.1(M+H)+
5O(29mg、0.033ミリモル)の無水THF(2mL)中の窒素下での混合物に、TBAF(THF中1M)(0.042mL、0.042ミリモル)を添加した。該反応物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて5P(16mg、62%)を得た。
MS(ESI)m/z:764.0(M+H)+
5P(15.5mg、0.020ミリモル)の無水DCM(4mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(11.18mg、0.026ミリモル)を添加した。該混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて5Q(15mg、99%)を得た。
MS(ESI)m/z:762.0(M+H)+
1Kの代わりに5Qを用いることを除いて、実施例1と同様の操作を使用して実施例5を調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.42(d,J=5.2Hz,1H)、7.60(t,J=5.2Hz,1H)、7.50−7.44(m,3H)、7.16(d,J=1.1Hz,1H)、6.79(d,J=1.1Hz,1H)、6.67(d,J=0.8Hz,1H)、5.68(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、4.36(br.s,1H)、3.98(s,3H)、3.91−3.84(m,1H)、3.78(s,3H)、3.09−2.94(m,2H)、2.69(dd,J=6.1、3.3Hz,1H)、2.27−2.17(m,1H)、2.05−1.97(m,1H)、1.82−1.72(m,1H)、1.59−1.39(m,2H)、1.01(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:607.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.5分、純度=92%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(4−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.32(d,J=5.0Hz,1H)、7.52(d,J=5.2Hz,1H)、7.50−7.44(m,3H)、7.14(d,J=1.1Hz,1H)、6.75(d,J=1.1Hz,1H)、6.72(s,1H)、5.72(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、4.40(br.s,1H)、3.96(s,3H)、3.87(s,3H)、3.78(s,3H)、3.01−2.94(m,2H)、2.73−2.65(m,1H)、2.26−2.18(m,1H)、2.06−1.98(m,1H)、1.80−1.71(m,1H)、1.58−1.25(m,3H)、1.01(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:620.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.1分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3,6−ジシアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
工程1Kにて、中間体1の代わりに中間体2を、1Jの代わりに5Mを用いることを除いて、実施例1と同様の操作を使用して7Aを調製した。
MS(ESI)m/z:685.0(M+H)+
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.33(s,1H)、7.88−7.83(m,1H)、7.73(d,J=8.1Hz,1H)、7.39−7.32(m,3H)、7.02(s,1H)、6.63(s,1H)、6.13(s,1H)、5.60(dd,J=12.8、5.2Hz,1H)、4.32(br.s,1H)、3.83(s,3H)、3.66(s,3H)、2.80−2.51(m,3H)、2.08(br.s,1H)、1.95−1.83(m,1H)、1.66(br.s,1H)、1.39(d,J=13.1Hz,1H)、1.31(d,J=12.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.8Hz,3H)、0.63(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:623.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.9分、純度>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−アミノ−6−シアノ−1H−インダゾール−7−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.47(s,1H)、7.87(d,J=8.3Hz,1H)、7.50−7.44(m,4H)、7.35−7.33(m,1H)、7.14(d,J=1.1Hz,1H)、6.76(d,J=1.4Hz,1H)、6.25(s,1H)、5.77(dd,J=12.7、5.0Hz,1H)、4.53(br.s,1H)、4.05−3.98(m,1H)、3.97(s,3H)、3.78(s,3H)、3.08−2.99(m,1H)、2.92−2.85(m,1H)、2.69(d,J=3.9Hz,1H)、2.28−2.20(m,1H)、2.07−1.98(m,1H)、1.79(t,J=12.2Hz,1H)、1.58−1.43(m,2H)、1.01(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:635.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=92%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−アミノ−6−シアノ−1,2−ベンゾオキサゾール−7−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.95(d,J=8.3Hz,1H)、7.70−7.67(m,1H)、7.51−7.43(m,3H)、7.16(d,J=1.1Hz,1H)、6.77(d,J=1.4Hz,1H)、6.42−6.39(m,1H)、5.73(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、4.46(br.s,1H)、4.01−3.93(m,5H)、3.78(s,3H)、3.11−3.00(m,1H)、2.96(dt,J=17.2、5.8Hz,1H)、2.69(br.s,1H)、2.27−2.18(m,1H)、2.07−1.98(m,1H)、1.84−1.75(m,1H)、1.59−1.45(m,2H)、1.01(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:636.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.8分
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(4−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩.
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.76(d,J=6.1Hz,1H)、8.40(d,J=5.2Hz,1H)、8.13(d,J=1.4Hz,1H)、7.90(dd,J=6.1、1.9Hz,1H)、7.66(d,J=8.5Hz,1H)、7.62−7.53(m,3H)、6.63(d,J=0.8Hz,1H)、5.38(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.82−3.75(m,1H)、3.77(s,1H)、3.75−3.67(m,1H)、3.11−2.96(m,2H)、2.65(td,J=7.2、2.2Hz,1H)、2.38−2.27(m,1H)、2.14−2.03(m,1H)、1.92(qd,J=8.9、5.5Hz,1H)、1.69−1.57(m,1H)、1.41−1.28(m,1H)、1.10−1.02(m,3H)、0.98(d,J=7.4Hz,1H)
MS(ESI)m/z:577.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=4.0分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
化合物1J(別の2HCl塩)(0.100g、0.227ミリモル)をメタノール(1mL)に溶かし、清澄な淡緑色溶液を得た。該溶液を予めリンスされているアギレント・ストラトスフェアズ(Agilent StratoSpheres)SPE PL−HCO3MPレジンのカートリッジに添加した。メタノールで溶出する重力濾過に付し、清澄なわずかに桃色の濾液を得た。濃縮して、11A(0.080g、84%)を桃色固体として得た。
ビダル(Vidal)(Chem.Eur.J., 1997, 3(10), 1691)に記載の変法を用いた。11A(0.060g、0.163ミリモル)のジクロロメタン(1.30mL)中の冷却(0℃)した桃色懸濁液に、tert−ブチル 3−(4−シアノフェニル)−1,2−オキサジリジン−2−カルボキシラート(0.050g、0.204ミリモル)のジクロロメタン(0.651ml)中の清澄な無色溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を室温に加温し、終夜攪拌した。24時間後、固体の大半が溶け、その溶液の色相が黄色になった。反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、11B(0.033g、42 %)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:484.2(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.58(d,J=5.0Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.51−7.46(m,3H)、7.35(dd,J=5.0、1.7Hz,1H)、4.29(dd,J=8.5、5.2Hz,1H)、3.78(s,3H)、2.57−2.48(m,1H)、1.92−1.80(m,1H)、1.73−1.59(m,3H)、1.41(s,9H)、1.23−1.11(m,1H)、1.02(d,J=6.9Hz,3H)、0.79−0.65(m,1H)
11B(0.033g、0.068ミリモル)の4M HCl/ジオキサン(2.0mL、8.00ミリモル)中の清澄な黄色溶液を室温で攪拌した。一定時間の経過後に沈殿物を形成した。1時間後、反応物を濃縮して黄色固体を得た。固体をメタノールに溶かし、濃縮した。この操作を2回繰り返し、11C(0.031g、84%)を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
MS(ESI)m/z:384.2(M+H)+
A clear 黄色の 溶液 of 11C(0.031g、0.068ミリモル)および中間体11(0.017g、0.068ミリモル)のMeOH(0.679ml)中の清澄な黄色溶液を150℃で30分間マイクロ波処理に付した。得られた反応混合物は沈殿物のある褐色であった。反応混合物をDMF(0.7mL)で希釈し、TFAを2滴加え、溶液を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例11(0.0059g、12%)を黄色の顆粒状固体として得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 9.63(s,1H)、8.68(d,J=5.8Hz,1H)、8.18−8.12(m,2H)、7.79(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.71−7.65(m,1H)、7.61(d,J=8.5Hz,1H)、7.57(d,J=1.9Hz,1H)、7.54−7.50(m,1H)、7.25−7.17(m,2H)、6.22(dd,J=12.0、5.1Hz,1H)、3.77(s,3H)、2.75−2.67(m,1H)、2.59−2.49(m,1H)、2.25−2.15(m,1H)、2.01−1.92(m,1H)、1.70−1.61(m,1H)、1.55−1.46(m,1H)、1.02(d,J=6.9Hz,3H)、0.86−0.75(m,1H)
MS(ESI)m/z:594.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.6分、純度=98%
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン
中間体3の代わりに中間体1を用いることを除いて、実施例1と同様の操作を使用して12Aを調製した。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.89(s,1H)、9.70(s,1H)、8.61(d,J=5.0Hz,1H)、7.68(m,1H)、7.54−7.45(m,3H)、7.37(s,1H)、7.33−7.22(m,2H)、6.05(s,1H)、5.60(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.97(br.s,1H)、3.75−3.64(m,4H)、2.67−2.54(m,3H)、2.11−2.00(m,1H)、1.92(br.s,1H)、1.73−1.61(m,1H)、1.50−1.38(m,1H)、1.31−1.16(m,1H)、0.88(d,J=6.9Hz,3H)、0.54(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:595.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.3分
12A(270mg、0.454ミリモル)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、ヨードトリメチルシラン(908mg、4.54ミリモル)を加えた。該反応物に栓をし、50℃で終夜加熱し、その後で室温にまで冷却した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で3回、濃NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM相をさらに食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗固体生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例12(215mg、88%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.36−7.29(m,1H)、7.18(dd,J=5.0、1.7Hz,1H)、7.07−7.01(m,1H)、6.89(m,1H)、6.66(dd,J=8.3、2.5Hz,1H)、6.60(d,J=2.5Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.78(dd,J=12.8、4.3Hz,1H)、4.07−3.97(m,1H)、3.84(br.s,2H)、3.69(m,1H)、2.75−2.64(m,1H)、2.62−2.52(m,1H)、2.48−2.38(m,1H)、2.15−2.06(m,1H)、1.94−1.78(m,2H)、1.46(m,1H)、1.37−1.21(m,3H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、1.01(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:537.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.9分、純度=99%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=5.9Hz,1H)、8.12(d,J=1.5Hz,1H)、7.90(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.72(dd,J=7.7、1.5Hz,1H)、7.64−7.58(m,1H)、7.57−7.51(m,2H)、7.35(dd,J=7.9、1.1Hz,1H)、7.09(td,J=9.3、1.9Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.40(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.84−3.68(m,2H)、2.92−2.80(m,1H)、2.79−2.69(m,1H)、2.68−2.58(m,1H)、2.31(tdd,J=12.8、6.3、3.6Hz,1H)、2.14−2.00(m,1H)、1.96−1.84(m,1H)、1.68−1.51(m,1H)、1.39−1.26(m,1H)、1.05(d,J=7.0Hz,3H)
MS(ESI)m/z:522.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.2分、純度=99%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.8Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.81(d,J=5.5Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8、6.1Hz,1H)、7.56(m,1H)、7.30(m,1H)、7.18−7.08(m,2H)、6.12(s,1H)、5.46(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.88(m,1H)、3.77(m,1H)、2.90−2.81(m,1H)、2.79−2.71(m,1H)、2.64(m,1H)、2.34−2.24(m,1H)、2.11−2.00(m,1H)、1.97−1.87(m,1H)、1.61(m,1H)、1.42−1.31(m,1H)、1.05(d,J=6.9Hz,2H)、0.98−0.84(m,1H)
MS(ESI)m/z:540.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.6分、純度=98%
(10R,14S)−5−クロロ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.80(d,J=5.8Hz,1H)、8.03(d,J=1.4Hz,1H)、7.83(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.70(d,J=8.3Hz,1H)、7.58−7.50(m,2H)、7.39(d,J=1.9Hz,1H)、7.10(m,1H)、6.10(s,1H)、5.43(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、3.92−3.82(m,1H)、3.75(m,1H)、2.91−2.81(m,1H)、2.78−2.69(m,1H)、2.63(m,1H)、2.29(m,1H)、2.11−2.00(m,1H)、1.95−1.85(m,1H)、1.65−1.54(m,1H)、1.41−1.27(m,1H)、1.03(d,J=6.9Hz,3H)、0.90(m,1H)
MS(ESI)m/z:556.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.3分、純度=96%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリミジン−2−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.75(d,J=6.1Hz,1H)、8.51(d,J=4.7Hz,2H)、8.18(d,J=1.4Hz,1H)、7.95−7.91(m,2H)、7.86(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、7.67(d,J=8.5Hz,1H)、7.57−7.50(m,1H)、7.10(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.90(t,J=4.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.36(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、3.82−3.69(m,2H)、2.94−2.84(m,1H)、2.79−2.64(m,2H)、2.37−2.28(m,1H)、2.15−2.05(m,1H)、1.99−1.90(m,1H)、1.69−1.60(m,1H)、1.42−1.32(m,1H)、1.07(d,J=6.9Hz,3H)、1.03−0.91(m,1H)ppm
MS(ESI)m/z:615.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−メトキシ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.74(d,J=5.8Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.85(d,J=6.1Hz,1H)、7.67(d,J=8.5Hz,1H)、7.54(td,J=8.5、5.9Hz,1H)、7.17−6.99(m,2H)、6.89(d,J=1.9Hz,1H)、6.15−6.01(m,1H)、5.40(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.90(s,4H)、3.82−3.65(m,2H)、2.94−2.69(m,3H)、2.65(d,J=1.1Hz,3H)、2.30(br.s,1H)、2.17−2.01(m,1H)、1.92(dd,J=8.8、5.5Hz,1H)、1.72−1.55(m,1H)、1.32(d,J=6.9Hz,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、1.02−0.88(m,1H)
MS(ESI)m/z:552.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.0分、純度>95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−ヒドロキシ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.72(d,J=6.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.93−7.82(m,1H)、7.58(d,J=8.5Hz,1H)、7.54(d,J=5.5Hz,1H)、7.10(t,J=8.7Hz,1H)、6.94(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、6.76(d,J=2.2Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.39(dd,J=12.2、4.8Hz,1H)、3.80−3.68(m,2H)、2.91−2.69(m,2H)、2.69−2.56(m,3H)、2.35−2.21(m,1H)、2.08(dd,J=11.3、4.7Hz,1H)、1.92(dd,J=8.7、5.6Hz,1H)、1.63(dd,J=14.2、6.2Hz,1H)、1.31(br.s,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、1.03(m,1H)MS(ESI)m/z:538.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.3分、純度>95%
(10R,14S)−4−クロロ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−ヒドロキシ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
実施例17(6.5mg、8.33マイクロモル)のアセトニトリル(1mL)中溶液に、塩化スルフリル(0.675μL、8.33マイクロモル)を少しずつ加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。MeOH(1mL)を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を逆相HPLCに付して精製し、実施例19A(3.9mg、5.57マイクロモル、収率66.8%)を得た。
MS(ESI)m/z:586.2(M+H)+
To a 溶液 of 19A(4mg、6.82マイクロモル)のDCM(1mL)中溶液に、BBr3(6.82μL、6.82マイクロモル)を0℃で少しずつ加え、得られた溶液を周囲温度で12時間攪拌した。MeOH(3mL)を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮して油状物を得、それを逆相HPLCに付して精製し、実施例19(1.26mg、1.799マイクロモル、収率26.4%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.72(d,J=5.9Hz,1H)、7.99−7.88(m,1H)、7.78−7.65(m,2H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.16−7.04(m,1H)、6.88(s,1H)、7.02(s,1H)、6.11(s,1H)、5.39(dd,J=12.2、4.8Hz,1H)、3.80−3.68(m,2H)、2.91−2.69(m,2H)、2.69−2.56(m,3H)、2.35−2.21(m,1H)、2.08(dd,J=11.3、4.7Hz,1H)、1.92(dd,J=8.7、5.6Hz,1H)、1.63(dd,J=14.2、6.2Hz,1H)、1.31(br.s,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、1.03(m,1H)
MS(ESI)m/z:572.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.0分、純度=98%
(10R,14S)−4,6−ジクロロ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−ヒドロキシ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.71(d,J=5.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.71−7.61(m,2H)、7.53(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.08(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.53(dd,J=12.5、4.0Hz,1H)、3.78−3.58(m,2H)、2.76−2.52(m,4H)、2.22(br.s,1H)、2.08−1.81(m,2H)、1.60(dd,J=14.9、8.9Hz,1H)、1.12(d,J=6.8Hz,4H)
MS(ESI)m/z:606.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度>98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
実施例12(14mg、0.026ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を0℃で攪拌した。次に、1,1'−チオカルボニルビス(ピリジン−2(1H)−オン)(1.644mg、7.08マイクロモル)のジクロロメタン(0.1mL)中溶液を滴下して加えた。反応混合物を放置してゆっくりと室温とし、攪拌を1時間続けた。混合した粗生成物をシリカゲル(0.5g)に吸着させた。次に溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル粉末をマイクロフィルターを備えたカラムに負荷した。酢酸エチルを重力によりシリカゲルプラグを通して流した。濾液を10mLで集めた。次に溶媒を減圧中で濾液より除去し、淡黄色の油状固体21A(15mg)を得た。
MS(ESI)m/z:579(M+H)+
25A(7mg、0.012ミリモル)およびアセトヒドラジド(0.896mg、0.012ミリモル)のテトラヒドロフラン(0.2mL)中混合物をアルゴン雰囲気下の室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、油状物(8mg)を得た。
MS(ESI)m/z:653(M+H)+
21B(8mg、0.012ミリモル)、EDC(9.39mg、0.049ミリモル)およびトリエチルアミン(10.24μL、0.073ミリモル)のDMF(0.2mL)中混合物をアルゴン雰囲気下の室温で5時間攪拌した。反応が完了するまで、LCMSで反応をモニターした。逆相HPLCにより粗反応混合物を精製し、淡黄色固体(3.2mg)を得た。
1H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.57(d,J=5.50Hz,1H)、8.44(br.s,1H)、8.20(s,1H)、7.69(s,1H)、7.52(d,J=1.65Hz,1H)、7.37−7.49(m,4H)、6.97(t,J=9.22Hz,1H)、5.98(s,1H)、5.27−5.36(m,1H)、3.87−3.95(m,1H)、3.61−3.69(m,1H)、2.46−2.70(m,6H)、1.90−2.00(m,2H)、1.69−1.80(m,3H)、1.38−1.48(m,1H)、1.24−1.32(m,1H)、0.84(d,J=6.88Hz,3H)、0.47(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:619.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.3分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9,12−ジオキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
tert−ブチル N−[(10R,14S)−12−ヒドロキシ−5−[(メトキシカルボニル)アミノ]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−14−イル]カルバマート
(の混合物)
MS(ESI)m/z:485.1(M+H)+
22H. メチル N−[(10R,14S)−14−{N−[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−2−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド}−10−メチル−9,11−ジオキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート;
1Kの代わりに22Gを用いる以外、実施例1と同様の操作を使用して実施例22を調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.78(d,J=5.8Hz,1H)、7.82(d,J=5.8Hz,1H)、7.62−7.69(m,3H)、7.53−7.61(m,2H)、7.13(t,J=9.2Hz,1H)、6.14(s,1H)、6.09(dd,J=12.1、3.5Hz,1H)、3.90(dd,J=18.1、12.3Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.64−3.73(m,1H)、3.42−3.51(m,1H)、2.99−3.29(m,3H)、2.71−2.81(m,2H)、2.36−2.45(m,1H)、1.32(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:609.1(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=8.6分、純度=98%
(14R)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.75(d,J=5.2Hz,1H)、7.88−7.80(m,2H)、7.74−7.68(m,2H)、7.53(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、7.48(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.05(td,J=9.1、1.9Hz,1H)、6.08(br.s,1H)、5.67(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、4.57(d,J=16.0Hz,1H)、4.44−4.37(m,1H)、3.51−3.45(m,1H)、2.63(br.s,1H)、2.33−2.21(m,1H)、2.01−1.88(m,2H)、1.66−1.49(m,1H)、1.31(br.s,2H)、1.07−1.02(m,3H)、0.93(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:547.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.3分、純度=95%
メチル N−[(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−8−オキソ−9,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
5,5,5',5'−テトラメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.198g、5.30ミリモル)および(S)−tert−ブチル (1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバマート(1.0g、3.54ミリモル)のDMSO(10mL)中溶液に、酢酸カリウム(1.041g、10.61ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.289g、0.354ミリモル)を添加した。該反応物をアルゴンで10分間パージした。次に反応混合物に栓を施し、85℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついでそれをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、24A(1.1g、77%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:293.2(M+H)+
1H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.54(d,J=5.8Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.02(dd,J=5.8、0.6Hz,1H)、5.79(ddt,J=17.1、10.2、7.1Hz,1H)、5.11−5.03(m,2H)、4.86(t,J=7.0Hz,1H)、2.69−2.55(m,2H)、1.40(br.s,9H)ppm
A 溶液 of 24A(0.2g、0.492ミリモル)、メチル 2−ブロモ−5−ニトロベンゾアート(0.141g、0.542ミリモル)、Cs2CO3(0.802g、2.462ミリモル)のDME(8mL)および水(1.600mL)中溶液をアルゴンで5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g、0.049ミリモル)を加え、該反応混合物を90℃で加熱した。4時間後、反応物を室温に冷却した。反応混合物を水/食塩水およびEtOAcの間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、24B(0.176g、84%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:428.2(M+H)+
24B(0.33g、0.772ミリモル)のMeOH(7.72ml)中溶液に、塩化アンモニウム(0.413g、7.72ミリモル)および亜鉛(0.505g、7.72ミリモル)を添加した。反応物を55℃で5時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配し、層を分離した。有機層を水、 食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してアニリン(0.317g、103%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:398.2(M+H)+
該アニリン(0.317g、0.798ミリモル)およびピリジン(0.097mL、1.196ミリモル)のDCM(7.98ml)中の冷却(−78℃)した清澄溶液に、クロロ炭酸メチル(0.074mL、0.957ミリモル)を滴下して加えた。反応物を−78℃で1時間攪拌し、該反応物を飽和NH4Clでクエンチし、該反応物を放置して室温に加温した。該反応物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(1x)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、24C(0.304g、84%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:456.2(M+H)+
24C(0.304g、0.667ミリモル)のMeOH(6.67ml)中溶液に、1N NaOH(2.67mL、2.67ミリモル)を添加した。反応物を室温で攪拌した。48時間後、該反応物を1N HClで中和し、次にそれを濃縮し、MeOHを除去した。残渣をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して24D(0.291g、99%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:442.2(M+H)+
24D(0.06g、0.136ミリモル)、プロパ−2−エン−1−アミン(9.31mg、0.163ミリモル)、EDC(0.052g、0.272ミリモル)およびHOBT(0.042g、0.272ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、TEA(0.057mL、0.408ミリモル)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、24E(0.056g、86%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:481.3(M+H)+
RBFに、24E(0.056g、0.117ミリモル)、pTsOH・一水和物(0.024g、0.128ミリモル)およびジクロロメタン(9.71ml)を添加した。該フラスコに還流冷却器を設置し、その清澄な黄色溶液をアルゴンで30分間脱気した。次に該反応物を加温して1時間還流させた。ついでグラブスII(0.020g、0.023ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で3時間経過した後、該反応物を室温にまで冷却し、飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、24F(0.026g、39.4%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:453.2(M+H)+
24F(0.026g、0.046ミリモル)および10%パラジウム炭素(4.88mg、4.59マイクロモル)のMeOH(2mL)中混合物に水素を2分間通気し、次に該反応物を水素雰囲気(バルーン)下で攪拌した。48時間後、該反応物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、24G(0.027g、103%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:455.2(M+H)+
工程1Jにて1Iの代わりに24Gを用い、そして工程1Kにて中間体3の代わりに中間体1を用いて、実施例1に記載の操作に従って実施例24を調製した。
MS(ESI)m/z:581.3(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.73(d,J=5.5Hz,1H)、7.90−7.84(m,2H)、7.77−7.70(m,3H)、7.54(td,J=8.6、5.6Hz,1H)、7.10(t,J=9.2Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.44(dd,J=12.1、4.1Hz,1H)、3.92(dt,J=12.1、6.1Hz,1H)、3.82−3.66(m,5H)、2.97−2.71(m,3H)、2.27−2.18(m,1H)、2.08−1.93(m,2H)、1.50−1.39(m,2H)、1.09−0.97(m,1H)ppm
HPLC分析(方法A)RT=6.7分、純度=100%
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.63(d,J=5.0Hz,1H)、7.68−7.77(m,1H)、7.59−7.64(m,2H)、7.46−7.58(m,3H)、7.36−7.42(m,1H)、5.93(s,1H)、5.66(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、3.83−3.96(m,1H)、3.69−3.81(m,4H)、2.51−2.69(m,3H)、2.12−2.22(m,1H)、1.83−1.99(m,2H)、1.50−1.60(m,1H)、1.24−1.34(m,2H)、1.05(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:645.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.2分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−メトキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.75−7.66(m,2H)、7.51−7.44(m,3H)、7.16(d,J=1.1Hz,1H)、6.78(d,J=1.4Hz,1H)、6.20(s,1H)、5.70(dd,J=12.7、5.0Hz,1H)、4.47−4.37(m,1H)、3.96(s,3H)、3.95−3.90(m,1H)、3.78(s,3H)、2.91−2.82(m,1H)、2.81−2.73(m,1H)、2.72−2.65(m,1H)、2.25−2.15(m,1H)、2.05−1.97(m,1H)、1.83−1.74(m,1H)、1.58−1.41(m,2H)、1.01(d,J=6.9Hz,3H)、0.74(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:632.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.9分、純度=99%
tert−ブチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.89−9.17(m,1H)、8.73−8.60(m,1H)、7.79−7.63(m,1H)、7.59−7.47(m,3H)、7.46−7.41(m,1H)、7.17−7.04(m,1H)、6.12(s,1H)、5.65(dd,J=12.8、4.3Hz,1H)、3.93−3.80(m,1H)、3.77−3.65(m,1H)、2.76−2.50(m,3H)、2.27−2.13(m,1H)、1.99−1.81(m,2H)、1.63−1.49(m,9H)、1.31−1.19(m,2H)、1.14−0.99(m,3H)、0.94−0.81(m,1H)
MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.9分、純度=97%
(14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−カルボン酸・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.70(d,J=5.1Hz,1H)、8.09(dd,J=8.1、1.8Hz, H)、7.90(d,J=1.5Hz,1H)、7.73(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.39−7.54(m,3H)、5.92(s,1H)、5.69(dd,J=12.6、4.5Hz,1H)、3.98−4.12(m,1H)、3.78−3.89(m,1H)、2.56−2.66(m,3H)、2.13−2.25(m,1H)、1.79−1.97(m,2H)、1.47−1.59(m,1H)、1.24−1.38(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、0.86−0.99(m,1H)
MS(ESI)m/z:628.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.6分、純度=96%
(14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.76(d,J=5.2Hz,1H)、7.98(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.82(d,J=1.7Hz,1H)、7.77(d,J=8.3Hz,1H)、7.66(dd,J=5.5、1.7Hz,1H)、7.49−7.53(m,1H)、7.41−7.46(m,1H)、5.93(s,1H)、5.58(dd,J=12.7、4.7Hz,1H)、3.90−3.99(m,1H)、3.82(ddd,J=12.4、9.2、5.6Hz,1H)、2.58−2.75(m,3H)、2.20−2.29(m,1H)、1.88−2.03(m,2H)、1.53−1.62(m,1H)、1.24−1.35(m,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、0.97(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:627.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.9分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9,17−ジオキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19)−ペンタエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.53(s,1H)、7.75−7.66(m,2H)、7.56−7.48(m,3H)、6.67(d,J=1.4Hz,1H)、6.55(d,J=1.4Hz,1H)、6.23(t,J=1.4Hz,1H)、5.24−5.17(m,1H)、3.78(s,3H)、3.62(dt,J=12.5、7.4Hz,1H)、3.52−3.44(m,1H)、2.74(t,J=6.6Hz,2H)、2.57−2.47(m,1H)、2.20−2.11(m,1H)、1.99−1.90(m,1H)、1.89−1.79(m,1H)、1.70(br.s,1H)、1.62(ddd,J=14.1、9.7、4.5Hz,1H)、1.23(br.s,1H)、1.19(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:618.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,18−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3CN) δ 8.71(d,J=6.1Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.16(s,1H)、8.07(d,J=1.4Hz,1H)、7.75(dd,J=6.3、1.7Hz,1H)、7.66(d,J=8.5Hz,1H)、7.58(d,J=1.9Hz,1H)、7.47−7.54(m,2H)、7.06(dd,J=8.3、0.8Hz,1H)、5.95(s,1H)、5.45(dd,J=11.8、5.2Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.60−3.72(m,2H)、2.58−2.77(m,2H)、2.45−2.53(m,1H)、1.97−2.12(m,2H)、1.74−1.84(m,1H)、1.42−1.53(m,1H)、1.22−1.33(m,1H)、1.00−1.11(m,1H)、0.97(d,J=6.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:643.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.7分、純度=100%
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3CN) δ 8.71(d,J=6.1Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.16(s,1H)、8.07(d,J=1.4Hz,1H)、7.75(dd,J=6.3、1.7Hz,1H)、7.66(d,J=8.5Hz,1H)、7.58(d,J=1.9Hz,1H)、7.47−7.54(m,2H)、7.06(dd,J=8.3、0.8Hz,1H)、5.95(s,1H)、5.45(dd,J=11.8、5.2Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.60−3.72(m,2H)、2.58−2.77(m,2H)、2.45−2.53(m,1H)、1.97−2.12(m,2H)、1.74−1.84(m,1H)、1.42−1.53(m,1H)、1.22−1.33(m,1H)、1.00−1.11(m,1H)、0.97(d,J=6.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:643.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.2分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=5.2Hz,1H)、7.97−8.02(m,2H)、7.77−7.84(m,3H)、7.69−7.74(m,1H)、7.64−7.68(m,1H)、6.18(s,1H)、5.51(dd,J=12.1、3.9Hz,1H)、3.87−3.95(m,1H)、3.80(ddd,J=12.4、9.6、5.2Hz,1H)、2.82−2.91(m,1H)、2.72−2.81(m,1H)、2.59−2.68(m,1H)、2.22−2.32(m,1H)、2.00−2.10(m,1H)、1.87−1.96(m,1H)、1.54−1.64(m,1H)、1.27−1.38(m,1H)、1.06(d,J=6.9Hz,3H)、0.90−1.02(m,1H)
MS(ESI)m/z:572.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.0分、純度=94%
(14S)−14−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.83(d,J=5.5Hz,1H)、8.07−7.97(m,2H)、7.91−7.78(m,4H)、7.67(dd,J=8.5、7.2Hz,1H)、5.74(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.97−3.77(m,2H)、2.78−2.61(m,3H)、2.59(s,3H)、2.31(d,J=6.1Hz,1H)、2.13−2.01(m,1H)、1.94(dd,J=8.5、5.5Hz,1H)、1.73−1.58(m,1H)、1.47−1.29(m,1H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、1.02−0.96(m,1H)
MS(ESI)m/z:589.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.9分、純度=95%
(14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.83(d,J=5.5Hz,1H)、8.15−7.98(m,2H)、7.89−7.74(m,3H)、7.54(td,J=7.5、1.5Hz,1H)、7.43(td,J=7.4、1.5Hz,1H)、7.25(td,J=8.0、0.8Hz,1H)、6.23(s,1H)、5.48(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.92−3.79(m,1H)、3.75(ddd,J=12.4、9.5、5.4Hz,1H)、2.94−2.77(m,2H)、2.71−2.61(m,1H)、2.31(br.s,1H)、2.06(br.s,1H)、1.99−1.84(m,1H)、1.61(dd,J=14.4、6.2Hz,1H)、1.35(br.s,1H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、0.96(d,J=6.3Hz,1H)
MS(ESI)m/z:547.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.4分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.64(d,J=5.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(d,J=0.8Hz,1H)、7.61−7.48(m,5H)、7.40(dd,J=5.0、1.7Hz,1H)、5.88(s,1H)、5.67(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.91(d,J=18.7Hz,1H)、3.81−3.71(m,4H)、2.69−2.57(m,3H)、2.19(ddt,J=16.2、12.8、3.3Hz,1H)、2.00−1.82(m,2H)、1.63−1.51(m,1H)、1.37−1.22(m,2H)、1.07(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:627.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.33分、純度=95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]−8,18−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.63(d,J=5.50Hz,1H)、8.46(br.s,1H)、8.20(s,1H)、7.79(s,1H)、7.68(d,J=8.53Hz,1H)、7.55(d,J=2.20Hz,1H)、7.47(dd,J=2.20、8.53Hz,1H)、7.34−7.43(m,2H)、6.96(dt,J=1.51、9.28Hz,1H)、5.96(s,1H)、5.42(dd,J=4.13、12.38Hz,1H)、3.45−3.57(m,2H)、3.35(td,J=6.29、12.45Hz,2H)、2.80(m,2H)、2.55(d,J=4.95Hz,3H)、2.34−2.38(m,1H)、1.96−2.04(m,2H)、1.69−1.76(m,1H)、1.37−1.47(m,1H)、1.11−1.22(m,2H)、0.96(d,J=6.60Hz,3H)
MS(ESI)m/z:619.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.1分、純度=99%
(14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.87(d,J=5.8Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.22(dd,J=8.0、1.7Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.05(d,J=1.7Hz,1H)、7.99(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.88(d,J=8.3Hz,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.50−7.41(m,1H)、5.97(s,1H)、5.47(dd,J=12.2、4.5Hz,1H)、4.00(s,1H)、3.92−3.79(m,2H)、2.86−2.76(m,1H)、2.70(td,J=11.6、5.6Hz,2H)、2.41−2.30(m,1H)、2.18−2.06(m,1H)、1.95(dd,J=8.5、5.5Hz,1H)、1.71−1.60(m,1H)、1.35(br.s,1H)、1.10(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:651.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.56(d,J=5.50Hz,1H)、8.45(br.s,1H)、8.23(s,1H)、7.70(s,1H)、7.36−7.49(m,6H)、6.93−7.00(m,1H)、5.98(s,1H)、5.29(dd,J=4.40、12.10Hz,1H)、3.86−3.94(m,1H)、3.61−3.69(m,1H)、2.18(t,J=12.65Hz,2H)、1.94(dt,J=4.26、8.73Hz,2H)、1.70−1.81(m,4H)、1.37−1.47(m,1H)、1.28(td,J=4.75、9.77Hz,1H)、0.98(dd,J=2.34、8.39Hz,2H)、0.90(dd,J=1.93、4.95Hz,2H)、0.84(d,J=6.88Hz,3H)、0.50(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:645.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.7分、純度=99%
2−(5−{[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.75(d,J=5.8Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.81−7.63(m,4H)、7.62−7.51(m,1H)、7.13(t,J=8.7Hz,1H)、6.15(s,1H)、5.53(d,J=7.4Hz,1H)、4.35(s,1H)、3.94−3.74(m,2H)、3.32(m,2H)、2.88−2.61(m,4H)、2.30(br.s,1H)、2.12−1.93(m,2H)、1.65(br.s,1H)、1.37(br.s,1H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:645.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.7分、純度>95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−{[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.80−8.76(m,1H)、8.12−8.06(m,1H)、7.87(d,J=5.8Hz,1H)、7.80−7.72(m,1H)、7.71−7.64(m,2H)、7.57(td,J=8.6、5.6Hz,1H)、7.13(t,J=9.2Hz,1H)、6.14(s,1H)、5.46(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、4.61(s,2H)、3.91−3.70(m,2H)、3.48(s,3H)、3.32(m,2H)、2.96−2.82(m,1H)、2.81−2.65(m,2H)、2.40−2.24(m,1H)、2.19−2.03(m,1H)、1.97(dd,J=8.5、5.8Hz,1H)、1.75−1.58(m,1H)、1.37(br.s,1H)、1.09(d,J=6.9Hz,3H)、0.99(br.s,1H)ppm
MS(ESI)m/z:649.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度>95%
エチル 2−(5−{[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]アミノ}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセタート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.77(d,J=5.8Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.82(d,J=5.5Hz,1H)、7.73(d,J=8.3Hz,1H)、7.70−7.63(m,2H)、7.62−7.52(m,1H)、7.13(t,J=9.1Hz,1H)、6.15(s,1H)、5.49(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、4.27(q、J=7.2Hz,2H)、4.04−3.99(m,1H)、3.91−3.72(m,2H)、3.32(m,3H)、2.92−2.81(m,1H)、2.81−2.63(m,2H)、2.31(br.s,1H)、2.07(d,J=6.3Hz,1H)、1.97(br.s,1H)、1.74−1.57(m,1H)、1.33(t,J=7.2Hz,4H)、1.09(d,J=6.9Hz,3H)、1.00(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:691.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.0分、純度>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.64(d,J=5.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.59−7.50(m,3H)、7.45−7.37(m,2H)、7.19(t,J=7.8Hz,1H)、5.89(s,1H)、5.68(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.93(br.s,1H)、3.82−3.76(m,5H)、2.69−2.55(m,2H)、2.28−2.18(m,2H)、1.98−1.82(m,2H)、1.58(d,J=8.3Hz,1H)、1.51−1.41(m,1H)、1.37−1.25(m,1H)、1.07(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:636.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.14分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.78(d,J=6.1Hz,1H)、8.13(d,J=1.1Hz,1H)、7.91(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.69(d,J=8.3Hz,1H)、7.64−7.55(m,2H)、7.51−7.42(m,2H)、7.26(d,J=9.1Hz,1H)、7.09−6.71(m,1H)、6.11(s,1H)、5.40(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.82−3.65(m,5H)、3.32(m,1H)、2.96−2.76(m,2H)、2.72−2.63(m,1H)、2.40−2.27(m,1H)、2.16−2.03(m,1H)、1.99−1.86(m,1H)、1.71−1.56(m,1H)、1.37(t,J=7.0Hz,2H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、0.99(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:625.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.1分、純度>95%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
S−(−)−t−ブチル−スルフィナミド(0.856g、7.06ミリモル)のジクロロメタン(14.13mL)中溶液に、硫酸銅(II)(2.481g、15.54ミリモル)および4−クロロピコリンアルデヒド[1.0g、7.06ミリモル、ネギ(Negi)等のSynthesis, 991(1996)に記載の変法に従って調製]を連続して添加した。白色懸濁液を室温で攪拌した。3時間後、褐色懸濁液をセライト(登録商標)を介して濾過し、DCMで溶出し、清澄な褐色濾液を得た。濃縮を行い、褐色の油状物(1.85g)を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、45A(1.31g)を清澄な黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+
塩化インジウム(III)(13.56g、61.3ミリモル)のTHF(170mL)中の冷却(0−5℃)した混合物に、アリルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1M)(62mL、61.3ミリモル)を30分かけて滴下して加えた。反応物を室温に加温した。室温で1時間経過した後、45A(10g、40.9ミリモル)のエタノール(170mL)中溶液を加えた。2−3時間後、反応物を50−55℃で減圧濃縮した。粗製物質を酢酸エチル(200ml)と水(1x50ml)の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(1x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して45B(13.5g、106%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+
この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
45B(75g、261ミリモル)をメタノール(1500mL)に溶かした。塩酸(6N、750mL、4.5モル)を加えた。反応物を室温で2−3時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水(2L)で希釈し、酢酸エチル(500ml)で洗浄した。水層を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x1L)に抽出した。有機層を合わせ、水(1x1L)および食塩水(1x1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、50−55℃で減圧濃縮し、粗生成物(43g、90%)を得た。MS(ESI)m/z:183.2(M+H)+
粗生成物(42g、230ミリモル)をジクロロメタン(420mL)に溶かし、Et3N(32.1mL、230ミリモル)を加え、つづいてBoc2O(53.4mL、230ミリモル)を少しずつ加えた。反応物を室温で2−3時間攪拌した。反応物を過剰量のDCM(1L)で希釈し、水(1x500ml)および食塩水(1x500ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、45C(61g、86%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:283.2(M+H)+
45C(2g、7.07ミリモル)および(2−アミノフェニル)ボロン酸(1.065g、7.78ミリモル)/DMSO(35.4ml)およびH2O(0.637mL、35.4ミリモル)から30分間にわたって気体を除去した。次に、リン酸カリウム(3.00g、14.15ミリモル)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(ii)・ジクロロメタン複合体(0.518g、0.707ミリモル)を加えた。暗赤色の反応混合物を密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc/エーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮して粗生成物を黒色油状物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(2.0g、83%)を淡褐色泡沫体として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.61(d,J=4.8Hz,1H)、7.37−7.28(m,2H)、7.27−7.16(m,2H)、7.12(d,J=7.7Hz,1H)、6.85(t,J=7.5Hz,1H)、6.77(d,J=7.9Hz,1H)、5.79−5.58(m,2H)、5.12−4.97(m,2H)、4.90−4.80(m,1H)、3.80(br.s,2H)、2.62(t,J=6.6Hz,2H)、1.44(s,9H)
MS(ESI)m/z:340.1(M+H)+
45D(1.4g、4.12ミリモル)、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.58g、5.79ミリモル)のEtOAc(41.2ml)中溶液に、ピリジン(pryridine)(1.001mL、12.37ミリモル)を添加した。反応物をAr下で0℃に冷却し、プロパンホスホン酸無水物(4.91mL、8.25ミリモル)を滴下して加えた。次に該反応物を終夜にわたって室温にまで徐々に加温した。反応混合物を希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、水層をEtOAcで逆抽出し、EtOAc相を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(1.47g、85%)をオフホワイト色泡沫体として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.65−8.60(m,1H)、8.19(d,J=8.3Hz,1H)、7.47−7.36(m,2H)、7.24−7.18(m,3H)、7.16(dd,J=5.0、1.4Hz,1H)、5.82−5.62(m,3H)、5.10−5.01(m,4H)、4.86(d,J=7.2Hz,1H)、3.03(q,J=7.2Hz,1H)、2.62(tq,J=14.1、6.9Hz,2H)、1.49−1.36(m,9H)、1.25(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:422.1(M+H)+
丸底フラスコに、45E(1.34g、3.18ミリモル)、pTsOH(0.665g、3.50ミリモル)およびジクロロメタン(265ml)を添加した。清澄な黄色の溶液よりアルゴンを用いて30分間にわたって気体を除去した。次に該反応物を1時間40℃に加温した。ついで、グラブスII(0.486g、0.572ミリモル)のDCM(4mL)中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。4.5時間後、該反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.97g、78%)を明褐色がかった泡沫体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.57−8.52(m,1H)、7.51−7.41(m,3H)、7.34−7.30(m,1H)、7.28(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.71(ddd,J=15.3、10.5、4.7Hz,1H)、4.61(dd,J=11.4、3.4Hz,1H)、4.39(dd,J=15.1、9.4Hz,1H)、3.14−3.07(m,1H)、2.72(ddd,J=8.6、7.2、3.7Hz,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.44(s,9H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:394.1(M+H)+
45F(974mg、2.475ミリモル)/EtOAc(49.500mL)に、酸化白金(IV)(56.2mg、0.248ミリモル)を加えた。反応混合物にH2バルーンをチャージし、真空処理/H2の操作を数回施した。反応物をH2下の室温で終夜攪拌した。該反応物を濾過し、濃縮して所望の生成物(0.95g、97%)を褐色がかった固体として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.68(d,J=5.0Hz,1H)、7.47−7.30(m,5H)、7.26−7.22(m,1H)、6.79(br.s,1H)、5.85(d,J=7.7Hz,1H)、4.74(br.s,1H)、2.52−2.42(m,1H)、2.18−2.07(m,1H)、1.66−1.57(m,1H)、1.51−1.46(m,1H)、1.43(s,9H)、1.40−1.33(m,1H)、1.07(br.s,1H)、1.00(d,J=6.9Hz,3H)、0.83(d,J=9.9Hz,1H)
MS(ESI)m/z:396.2(M+H)+
45G(950mg、2.402ミリモル)のDCM(20.300ml)中懸濁液に、TFA(5.55mL、72.1ミリモル)を10分かけて滴下して加えた。暗褐色がかった溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、実施例45Hの化合物を暗褐色がかったガム状物として得た。精製することなく次の工程に用いた。
MS(ESI)m/z:296.2(M+H)+
45H(0.52g、0.874ミリモル)のDCM(17.48ml)中溶液に、DIEA(0.916mL、5.25ミリモル)を添加した。反応物を45分間攪拌した。中間体2(0.230g、0.874ミリモル)/DCM(1ml)を滴下して加えた。
反応を1時間続け、その後で塩浴中で冷却した。(2−クロロ−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル(0.413g、1.923ミリモル)/DCM(1.0mL)を滴下して加えた。5分後、該反応物をNH4Clを添加することでクエンチし、DCMで抽出した。DCM層を飽和NH4Cl、食塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.55g、85%)を白色泡沫体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)(回転異性体の混合物(3:2)) δ 8.69(d,J=5.0Hz,0.6H)、8.60(d,J=5.0Hz,0.4H)、7.69(s,0.6H)、7.68(s,0.4H)、7.65−7.58(m,1H)、7.56−7.42(m,5H)、7.42−7.28(m,1H)、5.49−5.43(m,0.4H)、5.08(dd,J=12.4、3.9Hz,0.6H)、4.84−4.82(m,2H)、4.25−4.11(m,5H)、3.92−3.72(m,2H)、3.31−3.17(m,2H)、2.57−2.45(m,1H)、2.30−2.07(m,2H)、1.96−1.82(m,1H)、1.58(qd,J=15.0、5.5Hz,1H)、1.38−1.30(m,7H)、1.13(d,J=6.9Hz,2H)、1.07(d,J=6.6Hz,1H)
MS(ESI)m/z:739.9(M+H)+
45I(550mg、0.746ミリモル)のMeOH(14.9ml)中の清澄な溶液に、NaOMe(MeOH中25%)(484mg、2.239ミリモル)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、NaOMe(MeOH中25%)(968mg、4.5ミリモル)を添加した。次に、MeOH中1.25N HCl(0.3mL)および1N HCl(2mL)を加え、MeOHを減圧中で除去し、白色固体の懸濁液を得た。該混合物をDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄した。水層をDCMで2回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物(0.396g、89%)を白色泡沫体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.69−8.62(m,1H)、7.69−7.58(m,2H)、7.52−7.39(m,5H)、7.31−7.25(m,1H)、5.92(t,J=1.4Hz,1H)、5.66(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.94(d,J=5.5Hz,1H)、3.80(ddd,J=12.6、8.5、6.2Hz,1H)、2.66−2.53(m,3H)、2.18(tdd,J=12.9、6.9、3.4Hz,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.59−1.47(m,1H)、1.34−1.21(m,1H)、1.07−1.01(m,3H)
MS(ESI)m/z:582.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=99%
(10R,14S)−14−[4−(3,6−Diシアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.72(s,1H)、8.69(d,J=5.2Hz,1H)、8.19(dd,J=8.0、6.3Hz,1H)、8.04(d,J=8.3Hz,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.52−7.40(m,3H)、7.24(d,J=7.7Hz,1H)、6.21(s,1H)、5.60(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、4.00(br.s,1H)、3.81−3.71(m,1H)、2.72−2.63(m,1H)、2.62−2.54(m,1H)、2.14−2.04(m,1H)、1.91(br.s,1H)、1.78−1.68(m,1H)、1.49−1.39(m,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.58(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:520.3(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.1分、純度=96%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.71(s,1H)、8.67(d,J=5.2Hz,1H)、7.66−7.56(m,3H)、7.52−7.38(m,4H)、7.32−7.21(m,2H)、6.13(s,1H)、5.59(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、4.00−3.88(m,1H)、3.74−3.65(m,1H)、2.79−2.67(m,2H)、2.62−2.54(m,1H)、2.14−2.02(m,1H)、1.91(d,J=9.9Hz,1H)、1.75−1.63(m,1H)、1.49−1.37(m,1H)、1.29−1.16(m,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.60(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:504.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.7分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.72(s,1H)、8.74−8.66(m,1H)、7.84−7.74(m,2H)、7.66−7.57(m,2H)、7.53−7.40(m,3H)、7.24(d,J=7.4Hz,1H)、5.70(s,1H)、5.59(dd,J=12.7、4.1Hz,1H)、3.99(br.s,1H)、3.80−3.71(m,1H)、2.56(m,4H)、2.09(t,J=12.7Hz,1H)、1.91(br.s,1H)、1.77−1.65(m,1H)、1.50−1.38(m,1H)、1.23(br.s,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.58(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:546.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.6分、純度=95%
4−クロロ−3−フルオロ−2−{1−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.5Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.77−7.63(m,4H)、7.60−7.48(m,2H)、7.33(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.52(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.93−3.74(m,2H)、2.89−2.71(m,2H)、2.61(dd,J=7.0、5.1Hz,1H)、2.32−2.20(m,1H)、2.09−1.97(m,1H)、1.95−1.85(m,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.35−1.23(m,1H)、1.05(d,J=6.9Hz,3H)、1.02−0.92(m,1H)
MS(ESI)m/z:529.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度=99%
3−フルオロ−2−{1−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.82(d,J=5.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.4Hz,1H)、7.88(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.76−7.68(m,2H)、7.65−7.53(m,4H)、7.37(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.49(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.91−3.75(m,2H)、2.95−2.76(m,2H)、2.68−2.60(m,1H)、2.37−2.28(m,1H)、2.15−2.05(m,1H)、1.98−1.88(m,1H)、1.68−1.57(m,1H)、1.38−1.28(m,1H)、1.07(d,J=7.2Hz,3H)、1.05−0.93(m,1H)
MS(ESI)m/z:495.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度=98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.70(s,1H)、8.67(d,J=5.0Hz,1H)、7.62−7.55(m,2H)、7.51−7.36(m,4H)、7.27−7.14(m,2H)、5.84(s,1H)、5.63(dd,J=12.7、4.1Hz,1H)、3.99(br.s,1H)、3.79−3.70(m,1H)、2.63−2.54(m,2H)、2.25(s,3H)、2.08(t,J=12.8Hz,1H)、1.92(br.s,1H)、1.77−1.63(m,1H)、1.44(d,J=7.7Hz,1H)、1.25(br.s,1H)、0.94−0.82(m,4H)、0.57(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:546.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.8Hz,1H)、8.01−7.98(m,1H)、7.81−7.77(m,1H)、7.70(dd,J=7.6、1.5Hz,1H)、7.61−7.55(m,1H)、7.55−7.50(m,1H)、7.37−7.31(m,2H)、6.79(dd,J=8.5、0.8Hz,1H)、5.96(t,J=1.4Hz,1H)、5.48(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.88−3.74(m,2H)、2.81−2.56(m,3H)、2.29(tdd,J=12.8、6.7、3.4Hz,1H)、2.10−1.99(m,1H)、1.94−1.84(m,2H)、1.65−1.54(m,1H)、1.29(d,J=2.5Hz,1H)、1.08−1.02(m,3H)、1.01−0.94(m,2H)、0.74−0.70(m,1H)
MS(ESI)m/z:543.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.0分、純度=96%
2−(tert−ブトキシ)エチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.74(s,1H)、8.79(d,J=6.1Hz,1H)、8.16(d,J=1.4Hz,1H)、7.94(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.69(d,J=8.3Hz,1H)、7.63−7.52(m,3H)、7.12(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.14(s,1H)、5.39(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、4.30−4.25(m,2H)、3.84−3.71(m,2H)、3.70−3.65(m,2H)、2.95−2.85(m,1H)、2.81−2.73(m,1H)、2.71−2.62(m,1H)、2.39−2.28(m,1H)、2.16−2.07(m,1H)、1.99−1.89(m,1H)、1.71−1.60(m,1H)、1.42−1.31(m,1H)、1.23(s,9H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、1.04−0.89(m,1H)
MS(ESI)m/z:681.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=99%
2−ヒドロキシエチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.66(s,1H)、8.74(d,J=6.1Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.84(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.66−7.63(m,1H)、7.59−7.50(m,3H)、7.10(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.41(dd,J=12.7、4.7Hz,1H)、4.27−4.22(m,2H)、3.82−3.68(m,4H)、2.90−2.59(m,3H)、2.29(ddt,J=16.0、13.0、3.3Hz,1H)、2.12−2.01(m,1H)、1.97−1.86(m,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.32(br.s,1H)、1.05(d,J=6.9Hz,3H)、1.02−0.88(m,1H)
MS(ESI)m/z:625.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.8分、純度=99%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.81(d,J=6.1Hz,1H)、8.11(d,J=1.4Hz,1H)、7.92(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.77(s,2H)、7.72(dd,J=7.7、1.4Hz,1H)、7.64−7.58(m,1H)、7.56−7.51(m,1H)、7.49(dd,J=8.3、7.7Hz,1H)、7.34(dd,J=8.0、1.1Hz,1H)、7.28(dd,J=8.4、1.2Hz,1H)、5.96(s,1H)、5.37(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.70−3.56(m,2H)、2.66−2.52(m,2H)、2.49−2.41(m,1H)、2.32−2.22(m,1H)、2.09−2.00(m,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.64−1.54(m,1H)、1.29(br.s,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、0.96(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:570.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.3分、純度=99%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(ピリジン−4−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=6.6Hz,2H)、8.71(d,J=5.3Hz,1H)、7.92(d,J=6.6Hz,2H)、7.81(s,1H)、7.71(dd,J=8.4、7.3Hz,1H)、7.66−7.62(m,2H)、7.58−7.46(m,2H)、7.40−7.28(m,2H)、5.73(s,1H)、5.43(dd,J=12.8、4.4Hz,1H)、3.75−3.54(m,2H)、2.68−2.50(m,3H)、2.25−2.10(m,1H)、1.97−1.78(m,2H)、1.60−1.46(m,1H)、1.34−1.16(m,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、1.01−0.93(m,1H)
MS(ESI)m/z:581.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.0分、純度=98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−フェニルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.7Hz,1H)、8.04(d,J=1.5Hz,1H)、7.89(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.71(dd,J=7.7、1.5Hz,1H)、7.63−7.49(m,3H)、7.43−7.31(m,6H)、7.21(dd,J=8.4、1.3Hz,1H)、5.85(s,1H)、5.29(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.55−3.36(m,2H)、2.60(td,J=7.3、2.6Hz,1H)、2.52−2.40(m,1H)、2.36−2.15(m,2H)、2.01−1.79(m,2H)、1.62−1.50(m,1H)、1.31−1.19(m,1H)、1.02(d,J=7.0Hz,3H)、0.98−0.81(m,1H)
MS(ESI)m/z:580.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.6分、純度=99%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(ピリジン−3−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.69(s,1H)、8.64(d,J=8.8Hz,3H)、8.00−7.88(m,2H)、7.75(t,J=7.8Hz,1H)、7.62−7.51(m,3H)、7.50−7.33(m,4H)、7.23(d,J=7.4Hz,1H)、5.76(s,1H)、5.50(d,J=11.0Hz,1H)、3.50−3.41(m,2H)、2.56(br.s,1H)、2.35(br.s,2H)、1.99(t,J=12.5Hz,1H)、1.87(br.s,1H)、1.61(br.s,1H)、1.40(d,J=6.1Hz,1H)、1.19(br.s,1H)、0.87(d,J=6.6Hz,3H)、0.51(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:581.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=100%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.70(br.s,1H)、8.66(br.s,1H)、7.95(br.s,2H)、7.58(br.s,4H)、7.50−7.38(m,3H)、7.29(d,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=7.2Hz,1H)、5.87(br.s,1H)、5.57(d,J=12.4Hz,1H)、3.84(br.s,3H)、3.62(br.s,2H)、2.56(br.s,1H)、2.35(br.s,2H)、2.09−1.98(m,1H)、1.89(br.s,1H)、1.69(br.s,1H)、1.42(br.s,1H)、1.21(br.s,1H)、0.87(br.s,3H)、0.55(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:581.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.9分、純度=96%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.70(s,1H)、8.62(d,J=5.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.65(s,1H)、7.62−7.54(m,2H)、7.51−7.38(m,3H)、7.37−7.32(m,1H)、7.23−7.19(m,1H)、7.15(d,J=8.3Hz,1H)、5.82(s,1H)、5.56(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.73(s,4H)、3.50−3.40(m,1H)、2.61−2.52(m,1H)、2.26−2.14(m,2H)、2.05(s,3H)、2.02−1.94(m,1H)、1.89(br.s,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.46−1.34(m,1H)、1.27−1.11(m,1H)、0.85(d,J=6.9Hz,3H)、0.48(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:598.2(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.7分、純度=96%
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−ヨード−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.57(d,J=4.4Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.59−7.47(m,2H)、7.31(d,J=3.6Hz,1H)、7.08(t,J=8.9Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.10(br.s,1H)、5.62(d,J=11.8Hz,1H)、3.81(br.s,1H)、3.73−3.62(m,1H)、2.65(br.s,2H)、2.54(br.s,1H)、2.21−2.09(m,1H)、1.98−1.79(m,2H)、1.55(d,J=7.4Hz,1H)、1.38−1.14(m,1H)、1.04(d,J=6.3Hz,3H)、0.90(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:663.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.9分、純度=94%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−ヨード−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.30(s,1H)、8.87(d,J=5.5Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.98(s,1H)、7.83(s,1H)、7.73(dd,J=5.5、1.4Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.59(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.17(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.53(dd,J=12.5、5.1Hz,1H)、4.22(dt,J=12.1、6.1Hz,1H)、3.85(ddd,J=12.3、10.0、5.0Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.00−2.89(m,1H)、2.81−2.68(m,2H)、2.37(m,1H)、2.05−2.00(m,1H)、1.97−1.90(m,1H)、1.65−1.53(m,1H)、1.49−1.37(m,1H)、0.93(d,J=6.9Hz,3H)、0.65−0.50(m,1H)
MS(ESI)m/z:721.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.2分、純度=97%
3−アセチル−1−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]チオ尿素
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.66(d,J=5.0Hz,1H)、8.01−7.95(m,1H)、7.81(dq,J=4.5、2.2Hz,2H)、7.66−7.60(m,2H)、7.55−7.46(m,1H)、7.44−7.35(m,1H)、7.08(td,J=9.2、1.9Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.67(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.95(br.s,1H)、3.82−3.70(m,1H)、2.74−2.54(m,3H)、2.23−2.12(m,4H)、2.00−1.81(m,2H)、1.61−1.49(m,1H)、1.29(m,1H)、1.03(d,J=6.9Hz,3H)、0.99−0.77(m,1H)
MS(ESI)m/z:638.2(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=6.2分、純度=92%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.0{2,7}]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
2−(ジエトキシホスホリル)プロパン酸(242mg、1.151ミリモル、Luke,G.P.ら、J.Org.Chem., 73:6397(2008)に従って調製)のCH2Cl2(0.8mL)中溶液に、ジ塩化オキサリル(DCM中2M)(0.8mL、1.600ミリモル)を、つづいてDMF(1滴)を加え、室温で攪拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、64Aを黄色油状物(263mg、100%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 4.27−4.17(m,4H)、3.51(dq,J=23.4、7.2Hz,1H)、1.57(dd,J=17.1、7.2Hz,3H)、1.38(m,6H)
31P NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ ppm :18.82
操作1Kに従い、中間体8を64Aに変更することで、メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマートを調製した。
64B(35mg、0.046ミリモル)のTHF(3mL)中溶液に、DBU(57.5mg、0.229ミリモル)および塩化リチウム(19.44mg、0.459ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、所望の生成物を淡黄色固体(1.22mg、3%)として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.63(s,1H)、8.73(dd,J=5.5、2.5Hz,1H)、7.93(s,2H)、7.73−7.53(m,4H)、7.17−7.09(m,1H)、5.54(dd,J=12.9、3.9Hz,1H)、3.86−3.68(m,5H)、2.72−2.53(m,2H)、2.34−2.20(m,1H)、2.11−1.91(m,2H)、1.86−1.57(m,5H)、1.42−1.27(m,1H)、1.09(d,J=6.9Hz,3H)、1.05−0.85(m,1H)
MS(ESI)m/z:609.1(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=4.1分、純度=90%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.74(br.s,1H)、8.26(d,J=7.2Hz,1H)、8.00(br.s,1H)、7.72−7.64(m,2H)、7.63−7.45(m,4H)、7.36−7.26(m,2H)、6.75(s,1H)、6.72−6.66(m,1H)、6.15−6.03(m,1H)、2.77−2.67(m,1H)、2.47−2.36(m,1H)、2.18−2.08(m,1H)、2.07−1.96(m,1H)、1.66−1.46(m,2H)、1.02(d,J=6.9Hz,3H)、0.82(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:502.0(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=8.5分、純度=99%
(10R,14S)−14−[4−(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 88.73(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.67(dd,J=7.4、1.7Hz,1H)、7.62−7.48(m,3H)、7.33(dd,J=7.7、1.4Hz,1H)、7.11(t,J=8.7Hz,1H)、6.56(dd,J=8.8、1.4Hz,1H)、6.05−5.98(m,1H)、5.60(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.89−3.71(m,2H)、2.72−2.55(m,3H)、2.30−2.19(m,1H)、2.11−1.86(m,2H)、1.69−1.53(m,1H)、1.43−1.23(m,2H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:519.1(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=6.6分、純度=99%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、1:1 MeOD:CDCl3) δ 8.64(d,J=5.4Hz,1H)、7.62−7.56(m,3H)、7.55−7.48(m,2H)、7.47−7.39(m,2H)、7.37−7.32(m,1H)、7.27−7.21(m,1H)、5.92(s,1H)、5.67(dd,J=12.9、4.5Hz,1H)、3.97(br.s,1H)、3.83−3.64(m,1H)、2.61−2.51(m,2H)、2.22−2.09(m,1H)、1.96−1.77(m,2H)、1.58−1.46(m,1H)、1.32−1.20(m,1H)、1.01(d,J=6.9Hz,3H)、0.88(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:571.9(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=2.0分、純度=100%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、CDCl3) 8.95(s,1H)、8.82(br.s,1H)、8.71(d,J=5.8Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.72(dd,J=5.9、1.5Hz,1H)、7.64(dd,J=8.5、7.7Hz,1H)、7.55−7.49(m,2H)、7.49−7.44(m,1H)、7.32−7.23(m,2H)、5.66(s,1H)、5.15(dd,J=12.4、5.0Hz,1H)、3.83(d,J=5.2Hz,1H)、3.63(ddd,J=12.4、8.9、5.4Hz,1H)、2.80−2.60(m,2H)、2.57−2.35(m,2H)、1.98−1.80(m,2H)、1.62−1.49(m,1H)、1.37(br.s,1H)、0.98(d,J=6.9Hz,3H)、0.62(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:571.8(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.4分、純度>95%
(10R,14S)−5−ブロモ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) 8.65(d,J=5.1Hz,1H)、7.63−7.55(m,2H)、7.55−7.47(m,2H)、7.44(d,J=2.0Hz,1H)、7.37(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、7.07(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.66(dd,J=12.7、4.5Hz,1H)、4.05−3.93(m,1H)、3.82−3.71(m,1H)、2.77−2.52(m,3H)、2.22−2.10(m,1H)、1.97−1.78(m,2H)、1.58−1.45(m,1H)、1.38−1.22(m,1H)、1.01(d,J=7.0Hz,1H)、0.93−0.78(m,1H)
MS(ESI)m/z:600.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.6分、純度>95%
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−16−イウム−16−オレート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.49(br.s,1H)、8.24(d,J=6.6Hz,1H)、7.66(d,J=7.2Hz,1H)、7.53(br.s,1H)、7.35(d,J=6.3Hz,1H)、7.30−7.20(m,2H)、6.61(d,J=8.3Hz,1H)、6.44(br.s,1H)、5.97(br.s,1H)、5.50(br.s,2H)、5.27(d,J=12.7Hz,1H)、3.41(br.s,1H)、3.23−3.12(m,1H)、2.66−2.54(m,2H)、2.40−2.29(m,1H)、2.18−2.04(m,1H)、1.95−1.82(m,1H)、1.74−1.64(m,1H)、1.56(br.s,1H)、1.48−1.35(m,1H)、1.03(d,J=5.2Hz,3H)、0.99−0.85(m,1H)
MS(ESI)m/z:553.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.5分、純度=98%
(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
反応容器に、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.29g、7.89ミリモル)、4H−1,2,4−トリアゾール(0.574g、7.89ミリモル)、Cs2CO3(2.83g、8.68ミリモル)およびDMSO(15.78ml)を加えた。該混合物に栓をし、45℃で4時間加熱し、その後で室温に冷却し、室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で希釈し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、71Aを白色固体の生成物(674mg、41%)として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.17(s,1H)、8.33(s,1H)、7.99−7.91(m,2H)、7.84(d,J=8.5Hz,1H)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.81(d,J=5.8Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.17(s,1H)、8.10(d,J=1.7Hz,1H)、7.93(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.72(dd,J=7.6、1.5Hz,1H)、7.64−7.51(m,5H)、7.34(dd,J=8.0、1.1Hz,1H)、5.82(s,1H)、5.31(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.65−3.50(m,2H)、2.66−2.57(m,1H)、2.44−2.35(m,1H)、2.32−2.21(m,2H)、2.06−1.96(m,1H)、1.91−1.82(m,1H)、1.63−1.53(m,1H)、1.33−1.22(m,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、0.99−0.86(m,1H)
MS(ESI)m/z:553.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.5分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5,8,16−トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
密封可能なフラスコ中の1C(1.080g、3.82ミリモル)および(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(1g、4.20ミリモル)に、THF(19.09ml)、三塩基性リン酸カリウム(5.09mL、15.28ミリモル)を加え、Arで気体を除去した。(DtBPF)PdCl2(0.249g、0.382ミリモル)を添加し、さらに気体を除去した。反応混合物を75℃で終夜加熱した。次に、該混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ISCOに付して精製し、72Aを褐色固体(670mg、40%)として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.65(br.s,1H)、8.62−8.57(m,1H)、8.46(d,J=5.0Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.41(d,J=5.2Hz,1H)、7.39(m,1H)、5.86−5.75(m,1H)、5.15−5.03(m,2H)、4.81−4.75(m,1H)、2.68−2.57(m,1H)、2.55−2.46(m,1H)、1.46−1.27(m,18H)
72A(670mg、1.521ミリモル)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、TFA(3.52mL、45.6ミリモル)を加え、室温で攪拌した。30分後、反応混合物を濃縮し、72Bを黄褐色の半固体(900mg、100%)として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.87(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、8.26(d,J=0.5Hz,1H)、8.11(dd,J=5.8、0.8Hz,1H)、7.74−7.57(m,3H)、5.92−5.73(m,1H)、5.25(m,2H)、4.66(t,J=6.9Hz,1H)、4.00(s,2H)、2.94−2.64(m,2H)
72B(360mg、1.5ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(1mL、7.17ミリモル)を添加した。該混合物を0℃に冷却し、炭酸−ジ−tert−ブチル(327mg、1.500ミリモル)を加えた。1時間経過した後、反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ISCOに付して精製し、72Cを淡黄色固体(425mg、83%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.56(d,J=5.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.84(d,J=5.0Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.36(d,J=3.9Hz,1H)、7.04(m,2H)、5.83−5.73(m,1H)、5.09−4.98(m,2H)、4.79(m,1H)、2.67−2.58(m,1H)、2.54−2.44(m,1H)、1.38(br.s,9H)
72C(425mg、1.248ミリモル)のCH2Cl2(3mL)中溶液に、ピリジン(1mL、12.36ミリモル)、中間体12(356mg、3ミリモル)を滴下して加え、室温で攪拌した。5分後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物をオフホワイト色の固体(325mg、62%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.45(s,1H)、8.70(dd,J=5.0、0.6Hz,1H)、8.49(d,J=5.0Hz,1H)、7.25−7.10(m,4H)、5.88−5.62(m,2H)、5.50(m,1H)、5.17−5.03(m,4H)、4.87(m,1H)、3.08(m,1H)、2.73−2.55(m,2H)、1.44(s,9H)、1.29(d,J=7.2Hz,3H)
72D(220mg、0.521ミリモル)、pTsOH(194mg、1.020ミリモル)のCH2Cl2(100mL)中溶液にて、Arを10分間にわたって泡立たせることで気体を除去し、それを40℃で10分間加熱した。次に、Ar脱気したDCM(3mL)中のグラブスII(190mg、0.224ミリモル)を、Ar雰囲気下、シリンジポンプを用いて滴下して加え、40℃で合計24時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して精製し、所望のフラクションを濃縮したNaHCO3で中和し、少容量にまで濃縮し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固体(15mg、7.3%)として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.65(dd,J=11.4、5.1Hz,2H)、8.54(s,1H)、7.60(d,J=5.1Hz,1H)、7.37(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、6.99(s,1H)、5.76(ddd,J=15.3、10.6、4.7Hz,1H)、4.68(dd,J=11.2、3.5Hz,1H)、4.41(dd,J=15.2、9.5Hz,1H)、3.18(dq,J=9.3、6.7Hz,1H)、2.78(ddd,J=8.4、7.3、3.9Hz,1H)、2.04(q、J=11.4Hz,1H)、1.47(s,9H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.84(d,J=5.3Hz,1H)、8.76(d,J=5.5Hz,1H)、8.66(s,1H)、7.98(d,J=5.5Hz,1H)、7.82(d,J=0.9Hz,1H)、7.66(dd,J=5.3、1.8Hz,1H)、7.58−7.48(m,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.62(dd,J=12.5、5.1Hz,1H)、4.17−4.06(m,J=12.5、6.3、6.3Hz,1H)、3.89−3.77(m,1H)、2.87−2.66(m,3H)、2.30−2.17(m,1H)、2.02−1.87(m,2H)、1.66−1.51(m,1H)、1.47−1.31(m,1H)、1.01(d,J=6.8Hz,3H)、0.69(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:523.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.6分、純度=96%。
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
プロパ−1−エン−2−イルマグネシウムブロミド(THF中0.5M)の溶液(2mL、1.000ミリモル)に、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(136mg、0.769ミリモル)/THF(1mL)をAr下にて0℃で滴下して加え、0℃で15分間攪拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をNH4Cl飽和水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、73Aを無色油状物(87mg、52%)として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.36−7.28(m,1H)、6.91−6.83(m,1H)、5.48(d,J=9.2Hz,1H)、5.12−5.06(m,1H)、5.04−4.99(m,1H)、2.56(dt,J=9.2、2.2Hz,1H)、1.75(s,3H)
73A(87mg、0.398ミリモル)/CH2Cl2(2mL)に、デス・マーチンペルヨージナン(253mg、0.597ミリモル)を添加し、室温で攪拌し、白色の混濁した溶液を得た。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、濃縮したNaHCO3および10%Na2S2O3溶液で、つづいて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、73Bを無色油状物(79mg、92%)として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.50−7.38(m,1H)、6.98−6.87(m,1H)、6.18−6.06(m,1H)、5.75(d,J=0.8Hz,1H)、2.11−1.98(m,3H)
73B(44mg、0.203ミリモル)のCH2Cl2(3mL)およびMeOH(1ml)中溶液に、1J(74.8mg、0.203ミリモル)およびDIEA(0.142mL、0.813ミリモル)を添加し、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、73Cを黄色固体(54.7mg、33%)として得た。
MS(ESI)m/z:585.2(M+H)+
73C(24mg、0.031ミリモル)のMeOH(1mL)中溶液に、MeOH(0.3mL)に希釈したナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(27.2mg、0.126ミリモル)をアルゴン下0℃で滴下して加え、0℃で攪拌した。45分後、反応混合物を1N HCl水溶液(0.1mL)でクエンチし、プレパラティブHPLCに付して精製し、所望の生成物を淡黄色結晶性固体(12.5mg、54%)のTFA塩で、約1:1の割合の一対のジアステレオマーとして得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.66(s,1H)、8.81−8.73(m,1H)、8.11−8.00(m,1H)、7.87(m,1H)、7.69−7.63(m,1H)、7.62−7.50(m,3H)、7.15−7.04(m,1H)、5.99(s,1H)、5.53−5.40(m,1H)、3.91−3.71(m,4H)、3.54−3.43(m,1H)、3.08−2.86(m,1H)、2.68−2.54(m,1H)、2.43−2.24(m,1H)、2.11−2.00(m,1H)、1.98−1.84(m,1H)、1.71−1.56(m,1H)、1.40−1.14(m,1H)、1.12−0.85(m,6H)
MS(ESI)m/z:609.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.1分、純度=99%
(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
25mLのRBFにて、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(505mg、3.09ミリモル)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(270mg、3.09ミリモル)、Cs2CO3(1007mg、3.09ミリモル)のDMSO(6179μL)中混合物を45℃で4時間加熱し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、74Aを白色固体の生成物(140mg、20%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm :9.95(s,1H)、9.02(s,1H)、7.96−7.88(m,2H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、2.37(s,3H)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.9Hz,1H)、8.62(s,1H)、8.07(d,J=1.3Hz,1H)、7.89(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.69(dd,J=7.5、1.5Hz,1H)、7.62−7.47(m,5H)、7.32(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、5.81(s,1H)、5.30(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.65−3.47(m,2H)、2.59(m,1H)、2.46−2.33(m,1H)、2.37(s,3H)、2.32−2.19(m,2H)、2.05−1.92(m,1H)、1.90−1.78(m,1H)、1.62−1.49(m,1H)、1.33−1.19(m,1H)、1.01(d,J=7.0Hz,3H)、0.93(d,J=6.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z:567.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.7分、純度=100%
N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]アセトアミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.73(d,J=5.8Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.76(d,J=5.0Hz,1H)、7.71(br.s,1H)、7.66−7.63(m,2H)、7.53(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.45(dd,J=12.4、4.4Hz,1H)、3.85−3.78(m,1H)、3.76−3.69(m,1H)、2.87−2.77(m,1H)、2.76−2.67(m,1H)、2.67−2.59(m,1H)、2.31−2.22(m,1H)、2.16(s,3H)、2.07−1.98(m,1H)、1.96−1.87(m,1H)、1.65−1.55(m,1H)、1.37−1.28(m,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、1.01−0.89(m,1H)
MS(ESI)m/z:579.1(M+H)+および581.1(M+2+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.0分、純度=98%
N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]メタンスルホンアミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.76−8.69(m,1H)、7.90(br.s,1H)、7.73−7.67(m,1H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.53(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.35(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、7.22(d,J=2.2Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.53−5.45(m,1H)、3.91−3.82(m,1H)、3.78−3.70(m,1H)、3.06(s,3H)、2.85−2.76(m,1H)、2.76−2.67(m,1H)、2.67−2.58(m,1H)、2.30−2.19(m,1H)、2.05−1.88(m,2H)、1.64−1.54(m,1H)、1.39−1.27(m,1H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、0.98−0.87(m,1H)
MS(ESI)m/z:615.1(M+H)+および617.1(M+2+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.4分、純度=99%
メチル N−[(10R,11E,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,11,15,17−ヘプタエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 9.62(s,1H)、8.66(d,J=5.8Hz,1H)、7.70−7.65(m,2H)、7.61−7.49(m,3H)、7.42(d,J=1.4Hz,1H)、7.14(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.13(d,J=0.6Hz,1H)、5.78(ddd,J=15.1、10.6、4.3Hz,1H)、5.30(dd,J=12.5、4.0Hz,1H)、4.69(dd,J=15.5、9.8Hz,1H)、4.17(dt,J=12.1、6.1Hz,1H)、3.90−3.82(m,1H)、3.79(s,3H)、3.22(dq,J=9.7、6.6Hz,1H)、3.18−3.09(m,1H)、2.97−2.90(m,1H)、2.80(dt,J=17.6、5.4Hz,1H)、2.67−2.58(m,1H)、1.12(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:593.2(M+H)+および595.1(M+2+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.72(d,J=5.8Hz,1H)、8.23(d,J=1.4Hz,1H)、8.08(d,J=1.9Hz,1H)、7.87(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.66−7.51(m,5H)、7.12(d,J=2.2Hz,1H)、6.29(dd,J=12.0、5.1Hz,1H)、3.77(s,3H)、2.77−2.69(m,1H)、2.59−2.49(m,1H)、2.28−2.17(m,1H)、2.01−1.93(m,1H)、1.74−1.64(m,1H)、1.57−1.47(m,1H)、1.01(d,J=6.9Hz,3H)、0.82−0.69(m,1H)
MS(ESI)m/z:654.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
MS(ESI)m/z:601.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.71(d,J=5.8Hz,1H)、8.24−8.20(m,2H)、7.88−7.82(m,2H)、7.77(dd,J=8.4、1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.5Hz,1H)、7.58(d,J=1.9Hz,1H)、7.55−7.51(m,1H)、7.30(d,J=2.2Hz,1H)、6.28(dd,J=12.0、5.1Hz,1H)、3.77(s,3H)、2.77−2.68(m,1H)、2.59−2.50(m,1H)、2.29−2.20(m,1H)、2.01−1.93(m,1H)、1.73−1.63(m,1H)、1.57−1.47(m,1H)、1.02(d,J=6.9Hz,3H)、0.85−0.73(m,1H)
HPLC分析(方法A):RT=6.2分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
密封可能な管に、24A(0.05g、0.171ミリモル)、2−ブロモ−3−フルオロアニリン(0.036g、0.188ミリモル)、(DtBPF)PdCl2(5.58mg、8.56マイクロモル)、3Mリン酸カリウム(0.171mL、0.513ミリモル)およびTHF(1.712ml)を充填した。その反応容器に真空処理およびアルゴンで埋め戻す操作を3回施し、次に管を密封し、反応物を90℃で加熱した。20時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、80A(0.032g、収率52.3%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:358.0(M+H)+
MS(ESI)m/z:540.0(M+H)+
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.78(d,J=5.7Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.87−7.82(m,1H)、7.62−7.50(m,2H)、7.30(ddd,J=9.8、8.6、1.0Hz,1H)、7.18(d,J=7.9Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.44(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.93−3.72(m,2H)、2.90−2.68(m,2H)、2.62−2.52(m,1H)、2.33−2.22(m,1H)、2.10−1.98(m,1H)、1.86−1.75(m,1H)、1.56−1.44(m,1H)、1.34−1.21(m,1H)、1.05−0.83(m,4H)
HPLC分析(方法A):RT=8.2分、純度=100%
(14R,18S)−18−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−14−メチル−8,12,20−トリアザテトラシクロ[17.3.1.02,11.04,9]トリコサ−1(23),2,4(9),5,10,19,21−ヘプタエン−7,13−ジオン・TFA塩
(2Z)−3−[(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−イル]プロパ−2−エン酸・2TFA塩:
実施例61(0.038g、0.057ミリモル)のDMF(0.573ml)中溶液に、アクリル酸メチル(9.87mg、0.115ミリモル)、Pd(OAc)2(0.515mg、2.293マイクロモル)およびトリブチルアミン(0.014mL、0.057ミリモル)を添加した。反応物を150℃で10分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、81A(0.034g、収率69.9%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:621.2(M+H)+
81A(0.034g、0.040ミリモル)の6N HCl(1mL、6.00ミリモル)中溶液を100℃で30分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。得られた黄色懸濁液を濃縮し、逆相HPLCに付して精製し、実施例81(0.011g、収率38.3%)を黄色固体として、実施例82(0.002g、収率5.9%)を黄色固体として得た。
実施例81:MS(ESI)m/z:589.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.75(d,J=5.5Hz,1H)、8.04(d,J=9.6Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.89(s,1H)、7.73(dd,J=5.5、1.4Hz,1H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.10(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.66(d,J=9.4Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.53(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.99−3.90(m,J=5.8Hz,1H)、3.81−3.72(m,1H)、2.86−2.62(m,3H)、2.29−2.20(m,1H)、2.03−1.89(m,2H)、1.64−1.54(m,1H)、1.43−1.30(m,1H)、1.08−0.78(m,4H)
HPLC分析(方法A):RT=6.1分、純度=99%。
実施例82:1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.63(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=9.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.59−7.49(m,2H)、7.45(s,1H)、7.09(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.29(d,J=9.4Hz,1H)、6.14(s,1H)、5.79(dd,J=9.4、6.3Hz,1H)、3.72−3.55(m,2H)、2.77−2.64(m,2H)、2.53−2.44(m,1H)、2.26−2.12(m,2H)、1.85−1.75(m,1H)、1.61−1.43(m,3H)、1.16(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:607.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.4分、純度=99%
(13R,17S)−17−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6,13−ジメチル−12−オキソ−7,11,19−トリアザテトラシクロ[16.3.1.02,10.04,8]ドコサ−1(22),2,4(8),5,9,18,20−ヘプタエン−5−カルボン酸・TFA塩.
チェン(Chen)(Organic Letters, 2008, 10(4), 625-628)に記載の修飾操作に従ってこの化合物を調製した。密封可能な管に実施例61(0.034g、0.051ミリモル)、L−プロリン(1.181mg、10.26マイクロモル)、ヨウ化銅(0.977mg、5.13マイクロモル)、DMSO(2mL)、tert−ブチル 3−オキソブタノアート(0.016g、0.103ミリモル)およびCs2CO3(0.067g、0.205ミリモル)を充填した。該反応容器に真空処理およびアルゴンで埋め戻す操作を3回施し、次に該管を密封した。反応物を90℃で加熱した。20時間後、該反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、83A(0.016g、収率34.5%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:675.2(M+H)+
83A(0.018g、0.020ミリモル)およびTFA(0.5mL、6.49ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を室温で攪拌した。1時間後、該反応物を濃縮した。逆相HPLCに付して精製し、実施例83(0.012g、収率81%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:619.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.78(d,J=5.8Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.15(d,J=1.4Hz,1H)、8.01(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.53(td,J=8.7、5.6Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.08(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.45(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、3.73−3.59(m,2H)、2.85−2.68(m,5H)、2.64−2.55(m,1H)、2.37−2.27(m,1H)、2.17−2.05(m,1H)、1.95−1.86(m,1H)、1.68−1.57(m,1H)、1.24(br.s,2H)、1.12(d,J=6.9Hz,3H)
HPLC分析(方法A):RT=5.9分、純度=99%
(13R,17S)−17−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−13−メチル−7,11,19−トリアザテトラシクロ[16.3.1.02,10.04,8]ドコサ−1(22),2,4(8),9,18,20−ヘキサエン−6,12−ジオン・TFA塩.
73Aに記載の操作に従い、tert−ブチル 3−オキソブタノアートの代わりにマロン酸ジメチルを用いることで、化合物84Aを調製した。MS(ESI)m/z:635.0(M+H)+
84A(0.014g、0.019ミリモル)のMeOH(0.5mL)中溶液に、6N HCl(0.5mL、3.00ミリモル)を添加した。該反応物を90℃で30分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、実施例84(0.007g、収率52.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.75(d,J=5.9Hz,1H)、8.03(d,J=1.5Hz,1H)、7.82(dd,J=5.7、1.8Hz,1H)、7.62−7.49(m,2H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.11(s,1H)、5.43(dd,J=12.4、4.5Hz,1H)、3.81−3.60(m,4H)、2.88−2.55(m,3H)、2.34−2.22(m,1H)、2.12−2.01(m,1H)、1.96−1.85(m,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.36−0.99(m,5H)
MS(ESI)m/z:577.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.9分、純度=98%
(13R,17S)−17−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−6,13−ジメチル−7,11,19−トリアザテトラシクロ[16.3.1.02,10.04,8]ドコサ−1(22),2,4(8),5,9,18,20−ヘプタエン−12−オン・TFA塩
MS(ESI)m/z:575.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.73(d,J=5.9Hz,1H)、8.13(d,J=1.5Hz,1H)、7.99(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.31(s,1H)、6.12(s,1H)、5.47(dd,J=12.5、4.0Hz,1H)、3.72−3.54(m,2H)、2.84−2.53(m,3H)、2.46(s,3H)、2.37−2.25(m,1H)、2.15−2.04(m,1H)、1.96−1.85(m,1H)、1.70−1.58(m,1H)、1.38−1.10(m,5H)
HPLC分析(方法A):RT=6.7分、純度=95%
(14R,18S)−18−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−14−メチル−8,12,20−トリアザテトラシクロ[17.3.1.02,11.04,9]トリコサ−1(23),2(11),3,9,19,21−ヘキサエン−7,13−ジオン・TFA塩
1I(1g、2.134ミリモル)のMeOH(32.8ml)中懸濁液に、1N NaOH(12.81mL、12.81ミリモル)を添加した。反応物を密閉したフラスコ中75℃で攪拌した。18時間後、反応物を室温に冷却し、ついでそれを濃縮した。残渣をEtOAcと水の間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して86A(0.9g、収率103%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:411.1(M+H)+
その物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
86A(0.87g、2.119ミリモル)のMeOH(21.19ml)中の冷却(0℃)した溶液に、一塩化ヨウ素(0.516g、3.18ミリモル)のDCM(5.0mL)中溶液を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、ついでそれを濃縮した。残渣をEtOAcに再び溶かし、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、86B(0.9g、収率79%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:537.1(M+H)+
86B(0.15g、0.280ミリモル)のDMF(2.80ml)中溶液に、アクリル酸メチル(0.048g、0.559ミリモル)、Pd(OAc)2(2.51mg、0.011ミリモル)およびトリブチルアミン(0.067mL、0.280ミリモル)を添加した。反応物に150℃で10分間マイクロ波を照射し、該反応物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、86C(0.124g、収率90%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:495.2(M+H)+
86C(0.095g、0.192ミリモル)のEtOH(5mL)中溶液に、10%パラジウム炭素(0.020g、0.019ミリモル)を添加した。反応物をH2バルーン下で攪拌した。18時間後、反応を止めて、それをセライトのパッドを通して濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮して86D(0.09g、収率94%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:497.2(M+H)+
この物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
86D(0.09g、0.181ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液を80℃で加熱した。30時間後、p−トルエンスルホン酸・一水和物(3.45mg、0.018リモル)を加え、反応物を加熱して還流させた。3時間後、該反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、86E(0.068g、収率64.8%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:465.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.77(d,J=6.1Hz,1H)、8.10(d,J=1.7Hz,1H)、7.89(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.59−7.51(m,2H)、7.10(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.83(s,1H)、6.11(s,1H)、5.41(dd,J=12.4、4.4Hz,1H)、3.79−3.68(m,2H)、3.07(t,J=7.6Hz,2H)、2.89−2.69(m,2H)、2.66−2.57(m,3H)、2.35−2.26(m,1H)、2.13−2.04(m,1H)、1.95−1.87(m,1H)、1.67−1.58(m,1H)、1.34−1.24(m,1H)、1.12−1.01(m,4H)
MS(ESI)m/z:591.1(M+H)+
分析(方法A):RT=6.1分、純度=99%
tert−ブチル 2−{[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバモイル}アセタート・TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.79(d,J=5.9Hz,1H)、8.16(d,J=1.3Hz,1H)、7.93(dd,J=5.9、1.8Hz,1H)、7.77−7.64(m,3H)、7.58−7.49(m,1H)、7.10(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.36(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、3.85−3.68(m,2H)、3.42(s,2H)、2.95−2.60(m,3H)、2.38−2.25(m,1H)、2.16−2.04(m,1H)、1.97−1.86(m,1H)、1.68−1.56(m,1H)、1.49(s,9H)、1.40−1.28(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、1.00−0.86(m,1H)
MS(ESI)m/z:679.4(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.6分、純度=98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリジン−2−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.74(d,J=5.5Hz,1H)、8.05−7.97(m,2H)、7.86(s,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.67(dd,J=5.5、1.3Hz,1H)、7.60−7.48(m,3H)、7.22(d,J=8.6Hz,1H)、7.13−7.04(m,2H)、6.10(s,1H)、5.51(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、3.94−3.71(m,2H)、2.86−2.57(m,3H)、2.23(d,J=11.7Hz,1H)、2.06−1.88(m,2H)、1.64−1.52(m,1H)、1.40−1.28(m,1H)、1.10−0.93(m,4H)
MS(ESI)m/z:614.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.5分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリジン−4−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.70(d,J=5.1Hz,1H)、8.24(d,J=7.5Hz,2H)、7.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.57−7.43(m,3H)、7.29(d,J=2.2Hz,1H)、7.24(d,J=7.3Hz,2H)、7.09(td,J=9.2、1.9Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.62(dd,J=12.7、4.5Hz,1H)、4.02−3.92(m,1H)、3.83−3.71(m,1H)、2.80−2.55(m,3H)、2.26−2.14(m,1H)、2.00−1.85(m,2H)、1.61−1.49(m,1H)、1.40−1.27(m,1H)、1.07−0.85(m,4H)
MS(ESI)m/z:614.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.2分、純度=97%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリミジン−4−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.92−8.89(m,1H)、8.77(d,J=5.7Hz,1H)、8.35(dd,J=7.2、1.4Hz,1H)、7.97(d,J=1.1Hz,1H)、7.86−7.74(m,4H)、7.58−7.49(m,1H)、7.15−7.06(m,2H)、6.10(s,1H)、5.47(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.95−3.86(m,1H)、3.80−3.71(m,1H)、2.89−2.60(m,3H)、2.34−2.21(m,1H)、2.08−1.88(m,2H)、1.66−1.54(m,1H)、1.42−1.30(m,1H)、1.04(d,J=7.0Hz,3H)、0.98−0.82(m,1H)
MS(ESI)m/z:615.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.2分、純度=95%
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.64(d,J=5.7Hz,1H)、8.14(d,J=7.3Hz,1H)、8.02(d,J=1.1Hz,1H)、7.69−7.55(m,3H)、7.15(td,J=9.1、1.8Hz,1H)、7.01(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、6.84(d,J=2.2Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.57(dd,J=7.3、1.3Hz,1H)、5.99(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、2.76−2.64(m,1H)、2.48−2.37(m,1H)、2.21−1.96(m,2H)、1.68−1.46(m,2H)、1.02(d,J=6.8Hz,3H)、0.93−0.79(m,1H)
MS(ESI)m/z:535.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.2分、純度=96%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリミジン−2−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.69(d,J=5.5Hz,1H)、8.51(d,J=5.0Hz,2H)、8.18(d,J=7.2Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.93(d,J=2.2Hz,1H)、7.80−7.73(m,2H)、7.65−7.58(m,2H)、7.16(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.89(t,J=4.8Hz,1H)、6.69(s,1H)、6.59(d,J=7.4Hz,1H)、6.01(dd,J=12.2、4.8Hz,1H)、2.79−2.72(m,1H)、2.50−2.41(m,1H)、2.20−2.01(m,2H)、1.70−1.51(m,2H)、1.03(d,J=6.9Hz,3H)、0.85−0.73(m,1H)
MS(ESI)m/z:613.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(pyrazin−2−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.76(d,J=5.9Hz,1H)、8.25−8.18(m,3H)、7.99−7.92(m,3H)、7.82(dd,J=8.6、2.2Hz,1H)、7.70(d,J=8.6Hz,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.10(td,J=9.3、1.9Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.35(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、3.83−3.68(m,2H)、2.95−2.64(m,3H)、2.39−2.28(m,1H)、2.17−2.05(m,1H)、2.00−1.89(m,1H)、1.71−1.59(m,1H)、1.44−1.32(m,1H)、1.07(d,J=7.0Hz,3H)、1.03−0.89(m,1H)
MS(ESI)m/z:615.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.74(d,J=5.9Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.78(dd,J=5.7、1.5Hz,1H)、7.64−7.46(m,5H)、6.41−6.38(m,1H)、5.33(dd,J=11.8、5.8Hz,1H)、4.93−4.86(m,1H)、4.74−4.66(m,1H)、3.80−3.75(m,3H)、2.79−2.67(m,1H)、2.28−2.09(m,2H)、2.01−1.91(m,1H)、1.68−1.41(m,2H)、0.96(d,J=7.0Hz,3H)、0.58−0.44(m,1H)
MS(ESI)m/z:641.2(M+H)+、643.1(M+2+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.0分、純度=79%
(10S,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−(プロパン−2−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
20mLのマイクロ波用バイアルに、1C(1.0g、3.54ミリモル)、(2−アミノフェニル)ボロン酸(0.533g、3.89ミリモル)、DMSO(17.68ml)および水(0.319mL、17.68ミリモル)を加えた。該懸濁液から気体をN2で10分間除去した。次に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.289g、0.354ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(3.00g、14.15ミリモル)を加えた。該バイアルを密封し、暗赤色懸濁液を終夜90℃に加温した。反応物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、95A(1.00g、83%)を橙色ガムとして得た。
MS(ESI)m/z:340.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.61(d,J=4.8Hz,1H)、7.37−7.25(m,3H)、7.21(t,J=7.7Hz,1H)、7.12(d,J=7.7Hz,1H)、6.85(t,J=7.5Hz,1H)、6.77(d,J=7.9Hz,1H)、5.84−5.56(m,2H)、5.09−4.98(m,2H)、4.93−4.78(m,1H)、3.80(br.s,2H)、2.62(t,J=6.6Hz,2H)、1.44(s,9H)
95A(0.3g、0.88ミリモル)および中間体13(0.13g、0.97ミリモル)のピリジン(4.42ml)およびアセトニトリル(4.42ml)中溶液を氷浴中で冷却した。次に、POCl3(0.12mL、1.33ミリモル)を滴下して加えた。10分後、反応物を水性NaHCO3でクエンチし、EtOAc(3x)で、次にCH2Cl2(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ついで濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、95B(0.19g、49%)を黄色のガラス体として得た。
MS(ESI)m/z:450.4(M+H)+
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、7.51−7.35(m,1H)、7.31−7.01(m,5H)、5.85−5.51(m,3H)、5.24−4.94(m,4H)、4.85(d,J=6.4Hz,1H)、2.70−2.43(m,3H)、2.17(ddd,J=13.6、6.7、3.4Hz,1H)、0.97−0.68(m,6H)
95D. tert−ブチル N−[(10R,11E,14S)−9−オキソ−10−(プロパン−2−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,11,15(19),16−ヘプタエン−14−イル]カルバマート(ジアステレオマーB):
20mLのマイクロ波用バイアルに、95B(0.217g、0.483ミリモル)およびジクロロエタン(12ml)を添加した。該溶液から気体をアルゴンで30分間除去した。次にグラブスII(0.082g、0.097ミリモル)を該反応混合物に加えた。該バイアルを密封し、120℃で30分間マイクロ波処理に付した。反応物を室温に冷却した。さらなるグラブスII(0.082g、0.097ミリモル)を加え、そのマイクロ波用バイアルに栓をした。反応物を120℃で60分間マイクロ波処理に付し、室温に冷却した。その暗褐色溶液を濃縮し、暗褐色残渣を得た。該残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、95CのジアステレオマーA(0.0181g、収率8.9%)を黄色残渣として、95DのジアステレオマーB(0.0207g、収率10.2%)を赤色がかった褐色残渣として得た。
ジアステレオマーA:MS(ESI)m/z:422.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.55(d,J=5.2Hz,1H)、7.49−7.40(m,3H)、7.30−7.24(m,2H)、6.87(s,1H)、5.66(ddd,J=15.3、10.9、4.3Hz,1H)、4.62−4.54(m,1H)、4.37(dd,J=15.3、9.8Hz,1H)、2.79−2.72(m,1H)、2.58(t,J=10.2Hz,1H)、2.05−1.96(m,1H)、1.84−1.73(m,1H)、1.53−1.25(m,9H)、0.87(d,J=6.6Hz,3H)、0.79(d,J=6.6Hz,3H)
ジアステレオマーB:MS(ESI)m/z:422.1(M+H)+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.49(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、7.50−7.40(m,3H)、7.30−7.26(m,2H)、7.01(s,1H)、5.78−5.66(m,1H)、4.94−4.86(m,1H)、4.53(dd,J=15.3、9.8Hz,1H)、2.68−2.52(m,2H)、2.38−2.24(m,1H)、1.96−1.79(m,1H)、1.46−1.28(m,9H)、0.90(d,J=6.6Hz,3H)、0.81(d,J=6.6Hz,3H)
化合物95CのTFA塩、ジアステレオマーA(39mg、0,073ミリモル)をMeOH(10mL)に溶かした。パールマン触媒(20重量%)(0.025g、0.036ミリモル)を加えた。反応物をH2(55psi)下の室温で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮して95E(30mg、収率97%)を清澄なガラス体として得た。
MS(ESI)m/z:424.2(M+H)+
95E(30mg、0.071ミリモル)のCH2Cl2中25%TFA(0.5mL)中溶液を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、95F(30mg、75%)をベージュ色泡沫体として得た。
MS(ESI)m/z:324.3(M+H)+
工程1Kにて、1Jの代わりに95Fを用い、中間体3の代わりに中間体1を用い、実施例1に記載の操作に従って実施例95を調製した。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(br.s,1H)、8.03(br.s,1H)、7.83(br.s,1H)、7.71(d,J=7.5Hz,1H)、7.64−7.45(m,3H)、7.33(t,J=3.5Hz,2H)、7.10(t,J=9.2Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.52−5.42(m,1H)、3.77−3.66(m,2H)、2.85−2.66(m,2H)、2.32−2.20(m,1H)、2.19−2.12(m,2H)、1.99−1.86(m,1H)、1.85−1.68(m,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.26−1.14(m,2H)、1.03−0.85(m,6H)
MS(ESI)m/z:550.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=96%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−(プロパン−2−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(br.s,1H)、8.14(br.s,1H)、7.88(br.s,1H)、7.78(dd,J=7.5、1.5Hz,1H)、7.67−7.47(m,3H)、7.41−7.26(m,1H)、7.10(td,J=9.3、1.7Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.44−5.33(m,1H)、4.01(dt,J=12.3、6.3Hz,1H)、3.85(ddd,J=12.2、9.5、5.2Hz,1H)、3.00−2.86(m,1H)、2.85−2.71(m,1H)、2.352.26(m,1H)、2.12−1.94(m,2H)、1.88−1.76(m,1H)、1.74−1.64(m,1H)、1.64−1.52(m,1H)、1.20−1.09(m,2H)、1.02(dd,J=6.5、4.3Hz,6H)
MS(ESI)m/z:550.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.64(s,1H)、8.99(br.s,1H)、8.74(br.s,1H)、8.03(br.s,1H)、7.94−7.73(m,2H)、7.66−7.50(m,3H)、6.31(s,1H)、5.46−5.37(m,1H)、4.07−3.92(m,3H)、3.87−3.60(m,5H)、2.94−2.72(m,2H)、2.67−2.58(m,1H)、2.362.22(m,1H)、2.13−1.96(m,1H)、1.95−1.82(m,1H)、1.66−1.54(m,1H)、1.43−1.22(m,2H)、1.06(d,J=6.8Hz,3H)、0.99(m,1H)
MS(ESI)m/z:529.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=2.8分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−(4−シクロヘキシル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.66(s,1H)、8.72(br.s,1H)、8.07(br.s,1H)、7.86(br.s,1H)、7.67−7.59(m,1H)、7.58−7.49(m,2H)、5.64(s,1H)、5.36−5.17(m,1H)、3.77(s,3H)、3.68−3.43(m,2H)、2.69−2.56(m,1H)、2.53−2.34(m,2H)、2.32−2.20(m,1H)、2.17−2.07(m,1H)、2.051.94(m,1H)、1.94−1.75(m,5H)、1.75−1.67(m,1H)、1.65−1.51(m,1H)、1.43−1.13(m,6H)、1.03(d,J=6.8Hz,3H)、0.97−0.82(m,1H)MS(ESI)m/z:531.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.5分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(5−クロロピリジン−3−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・ビスTFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.66(s,1H)、8.83−8.67(m,2H)、8.67−8.52(m,1H)、8.19−7.98(m,2H)、7.94−7.81(m,1H)、7.67−7.59(m,1H)、7.59−7.51(m,2H)、6.40(s,1H)、5.45−5.33(m,1H)、3.87−3.64(m,5H)、2.95−2.97(m,2H)、2.71−2.55(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、2.13−1.99(m,1H)、1.97−1.80(m,1H)、1.69−1.51(m,1H)、1.42−1.25(m,1H)、1.05(d,J=6.8Hz,3H)、1.00−0.84(m,1H)
MS(ESI)m/z:560.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.0分、純度=93%
(10S,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−(プロパン−2−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.53(s,1H)、8.83−8.62(m,1H)、8.04−7.87(m,1H)、7.85−7.65(m,3H)、7.62−7.47(m,3H)、7.30(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、5.72(s,1H)、5.50−5.31(m,1H)、3.67−3.53(m,2H)、2.65−2.40(m,2H)、2.19−2.07(m,1H)、2.07−1.84(m,3H)、1.81−1.70(m,1H)、1.61−1.45(m,1H)、1.23−1.07(m,2H)、0.96(t,J=6.2Hz,6H)
MS(ESI)m/z:600.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・ビスTFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.89(s,1H)、9.70(s,1H)、8.57(d,J=5.0Hz,1H)、7.94(d,J=0.8Hz,1H)、7.49(s,2H)、7.45−7.39(m,2H)、7.38−7.31(m,3H)、7.31−7.26(m,2H)、6.99(d,J=7.2Hz,2H)、5.74(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、5.42(s,2H)、3.92−3.80(m,1H)、3.71(s,3H)、3.60−3.50(m,1H)、2.71−2.54(m,3H)、2.03−1.95(m,1H)、1.92−1.83(m,1H)、1.60−1.52(m,1H)、1.47−1.32(m,1H)、1.25−1.11(m,1H)、0.86(d,J=6.9Hz,3H)、0.57−0.40(m,1H)
MS(ESI)m/z:605.3(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.1分、純度=100%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,18−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.59(d,J=5.23Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.86(s,1H)、7.67(d,J=8.25Hz,2H)、7.49−7.56(m,2H)、7.36−7.42(m,2H)、7.30(d,J=4.13Hz,1H)、6.01(s,1H)、5.45(dd,J=3.85、12.38Hz,1H)、3.64(s,3H)、3.45−3.54(m,1H)、3.28(td,J=6.50、12.59Hz,1H)、2.53(d,J=9.90Hz,3H)、1.98(td,J=2.48、4.95Hz,2H)、1.71(td,J=2.48、4.95Hz,2H)、1.38−1.48(m,1H)、1.26−1.34(m,1H)、1.03−1.12(m,1H)、0.98(d,J=6.88Hz,3H)
MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.1分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−{[5−(フラン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミノ}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.65(br.s,1H)、8.56(d,J=5.23Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.65(d,J=1.10Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.55(s,2H)、7.49(d,J=0.83Hz,2H)、7.40(dt,J=5.50、8.67Hz,1H)、7.34(d,J=4.13Hz,1H)、6.93−7.00(m,2H)、6.58(dd,J=1.93、3.58Hz,1H)、5.97(s,1H)、5.38−5.47(m,1H)、3.87−4.00(m,1H)、3.61−3.71(m,1H)、2.96−3.06(m,1H)、1.98(td,J=2.48、4.95Hz,1H)、1.37−1.47(m,1H)、1.23−1.31(m,2H)、1.16(t,J=7.29Hz,3H)、0.86(d,J=6.88Hz,3H)、0.54(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:671.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.1分、純度=100%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−シアノ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.66(s,1H)、8.76(d,J=5.8Hz,1H)、8.05(br.s,1H)、7.83(d,J=5.8Hz,1H)、7.69−7.64(m,1H)、7.60−7.55(m,3H)、7.51−7.45(m,1H)、6.14(s,1H)、5.48(dd,J=12.2、4.5Hz,1H)、3.91−3.81(m,1H)、3.80−3.74(m,3H)、2.94−2.73(m,2H)、2.69−2.60(m,1H)、2.39(d,J=1.9Hz,3H)、2.34−2.24(m,1H)、2.13−2.02(m,2H)、1.95(dd,J=8.7、5.4Hz,1H)、1.70−1.57(m,1H)、1.34(br.s,1H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:582.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.3分、純度=97%
(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボン酸・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.2Hz,1H)、8.13(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.96−7.92(m,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,2H)、7.63−7.52(m,2H)、7.11(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.12(s,1H)、5.63(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.96(br.s,1H)、3.84−3.70(m,2H)、2.80−2.72(m,2H)、2.67−2.60(m,1H)、2.28−2.17(m,1H)、2.02−1.89(m,2H)、1.62−1.52(m,1H)、1.10−1.04(m,3H)
MS(ESI)m/z:566.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.1分、純度=99%
(14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボン酸・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H)、8.14(dd,J=8.1、1.5Hz,1H)、7.95(d,J=1.7Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.83−7.77(m,1H)、7.77−7.67(m,2H)、7.66−7.58(m,1H)、6.00−5.88(m,1H)、5.64−5.54(m,1H)、4.03−3.76(m,2H)、2.76−2.60(m,3H)、2.36−2.20(m,1H)、2.06−1.89(m,2H)、1.64−1.54(m,2H)、1.40−1.32(m,1H)、1.11−1.04(m,3H)
MS(ESI)m/z:616.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=99%
(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.82(d,J=5.5Hz,1H)、8.08−7.96(m,2H)、7.90−7.76(m,3H)、7.56(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.12(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.13(s,1H)、5.51(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.93−3.82(m,1H)、3.77(ddd,J=12.4、9.6、5.5Hz,1H)、2.90−2.71(m,2H)、2.70−2.60(m,1H)、2.37−2.23(m,1H)、2.13−2.01(m,1H)、1.93(dd,J=8.8、5.8Hz,1H)、1.70−1.54(m,1H)、1.37−1.29(m,1H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、1.00(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:565.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=4.2分、純度=97%
(14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボキサミド・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.81(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(dd,J=8.0、1.9Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.85(d,J=1.7Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.79−7.71(m,2H)、7.64(d,J=8.5Hz,1H)、5.97(s,1H)、5.55(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、3.96−3.74(m,2H)、2.65(br.s,2H)、2.29(d,J=7.4Hz,1H)、2.09−1.89(m,2H)、1.65−1.55(m,1H)、1.39−1.32(m,2H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、1.00(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:615.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=4.2分、純度=97%
(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−カルボニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.80(d,J=5.2Hz,1H)、7.93−7.77(m,3H)、7.73−7.60(m,2H)、7.55(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.12(td,J=9.4、1.7Hz,1H)、6.12(s,1H)、5.66−5.52(m,1H)、4.03(d,J=6.1Hz,1H)、3.87−3.71(m,1H)、2.88−2.60(m,3H)、2.30−2.15(m,1H)、2.03−1.85(m,2H)、1.57(d,J=7.7Hz,1H)、1.37(br.s,1H)、1.09−0.98(m,3H)、0.83(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:547.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.1分、純度=98%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.91(s,1H)、9.73(s,1H)、8.60(d,J=5.0Hz,1H)、7.52−7.44(m,3H)、7.35(s,1H)、7.32−7.25(m,4H)、5.76(s,1H)、5.62(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、3.96(br.s,1H)、3.74−3.64(m,4H)、2.61−2.53(m,3H)、2.24(s,3H)、2.10−1.98(m,1H)、1.91(br.s,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.43(dd,J=15.1、7.4Hz,1H)、1.22(d,J=9.9Hz,1H)、0.86(d,J=6.6Hz,3H)、0.50(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:573.2(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.6分、純度=91%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2,6−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.88(s,1H)、9.70(s,1H)、8.60(d,J=5.0Hz,1H)、7.50(s,3H)、7.40−7.26(m,3H)、7.07(t,J=8.9Hz,1H)、5.95(s,1H)、5.60(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.95(br.s,1H)、3.75−3.63(m,4H)、2.62−2.53(m,3H)、2.21(s,3H)、2.12−1.98(m,1H)、1.91(br.s,1H)、1.73−1.60(m,1H)、1.49−1.35(m,1H)、1.23(d,J=8.8Hz,1H)、0.87(d,J=6.9Hz,3H)、0.54(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:575.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.42(br.s,1H)、8.61(d,J=5.9Hz,1H)、8.45(s,1H)、7.84(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.74(d,J=7.3Hz,1H)、7.46(d,J=8.6Hz,1H)、7.22−7.03(m,3H)、6.29(s,1H)、5.12(dd,J=12.0、5.6Hz,1H)、4.01−3.85(m,2H)、3.82(s,3H)、2.93(t,J=6.8Hz,2H)、2.80(br.s,1H)、2.77−2.64(m,1H)、2.32(d,J=2.2Hz,3H)、2.04−1.90(m,5H)、1.68−1.47(m,2H)、0.98(d,J=6.8Hz,3H)、0.44(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:557.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=98%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.71(s,1H)、8.61(d,J=5.0Hz,1H)、7.54−7.48(m,3H)、7.37(s,1H)、7.35−7.29(m,2H)、7.27−7.20(m,1H)、7.15(dd,J=11.3、8.5Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.61(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.95(br.s,1H)、3.71(s,3H)、3.70−3.64(m,1H)、2.73−2.66(m,2H)、2.63−2.55(m,1H)、2.31(s,3H)、2.13−1.99(m,1H)、1.92(br.s,1H)、1.71−1.59(m,1H)、1.50−1.39(m,1H)、1.30−1.18(m,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.55(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:557.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.6分、純度=98%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2,3−ジメチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.72(s,1H)、8.63(d,J=5.3Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.51(s,2H)、7.44−7.31(m,2H)、7.20−7.05(m,2H)、6.98(d,J=7.5Hz,1H)、5.66(s,1H)、5.61(dd,J=13.0、4.4Hz,1H)、3.99−3.92(m,2H)、3.77−3.64(m,5H)、2.62−2.55(m,1H)、2.25(s,3H)、2.16(s,3H)、2.08(s,1H)、1.91(br.s,1H)、1.68(br.s,1H)、1.46(d,J=8.8Hz,1H)、1.24(br.s,1H)、0.88(d,J=7.0Hz,3H)、0.55(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:553.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.4分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.87(br.s,1H)、8.68(d,J=6.2Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.62(d,J=5.7Hz,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、7.01(t,J=7.9Hz,1H)、6.92(t,J=6.5Hz,1H)、6.23(s,1H)、5.17(br.s,1H)、4.14−4.01(m,1H)、3.91(s,3H)、3.87−3.76(m,1H)、3.70(s,3H)、3.05(d,J=18.9Hz,1H)、2.89(d,J=18.5Hz,1H)、2.67(br.s,1H)、2.63−2.47(m,1H)、1.97(br.s,1H)、1.61(br.s,1H)、1.54−1.31(m,2H)、1.31−1.13(m,1H)、1.00(d,J=6.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:573.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.8分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.72(s,1H)、8.62(d,J=5.0Hz,1H)、7.52(s,3H)、7.42−7.31(m,3H)、7.28(dd,J=7.6、1.5Hz,1H)、7.13−7.04(m,1H)、7.04−6.92(m,1H)、5.98(s,1H)、5.61(dd,J=12.4、4.4Hz,1H)、3.90(br.s,1H)、3.81(s,3H)、3.71(s,3H)、3.68−3.59(m,1H)、2.66(t,J=6.6Hz,2H)、2.61−2.56(m,1H)、2.12−2.01(m,1H)、1.92(br.s,1H)、1.72−1.60(m,1H)、1.44(dd,J=15.7、7.4Hz,1H)、1.24(d,J=14.6Hz,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.57(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:555.4(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.6分、純度=96%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(4−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.93(s,1H)、9.74(s,1H)、8.61(d,J=5.2Hz,1H)、7.64−7.57(m,J=8.8Hz,2H)、7.53−7.46(m,3H)、7.37(s,1H)、7.31(d,J=5.0Hz,1H)、7.03−6.95(m,J=8.8Hz,2H)、6.17(s,1H)、5.62(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.94(br.s,1H)、3.80(s,3H)、3.71(s,3H)、3.70−3.62(m,1H)、2.82−2.72(m,1H)、2.70(br.s,1H)、2.59(br.s,1H)、2.13−2.01(m,1H)、1.93(br.s,1H)、1.69−1.55(m,1H)、1.51−1.39(m,1H)、1.28−1.18(m,1H)、0.88(d,J=6.9Hz,3H)、0.53(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:555.4(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.7分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.93(br.s,1H)、9.75(s,1H)、8.62(d,J=5.0Hz,1H)、7.57−7.46(m,4H)、7.37(s,1H)、7.32(d,J=6.3Hz,2H)、7.25−7.13(m,1H)、6.04(s,1H)、5.63(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.97(br.s,1H)、3.78−3.67(m,7H)、2.73−2.64(m,2H)、2.60(d,J=4.7Hz,1H)、2.13−2.01(m,1H)、1.93(br.s,1H)、1.73−1.61(m,1H)、1.51−1.39(m,1H)、1.31−1.18(m,1H)、0.88(d,J=6.6Hz,3H)、0.52(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:589.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=94%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.92(s,1H)、9.74(s,1H)、8.64(d,J=5.2Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.57−7.49(m,2H)、7.42(d,J=4.7Hz,1H)、7.39−7.37(m,1H)、7.36−7.30(m,1H)、7.21−7.15(m,1H)、7.12(t,J=1.9Hz,1H)、7.04−6.88(m,1H)、6.24(s,1H)、5.54(dd,J=12.2、4.3Hz,1H)、3.98−3.86(m,1H)、3.84−3.74(m,3H)、3.70(s,3H)、3.67−3.54(m,1H)、2.81−2.69(m,2H)、2.62−2.54(m,1H)、2.13−2.00(m,1H)、1.96−1.81(m,1H)、1.79−1.61(m,1H)、1.50−1.37(m,1H)、1.27−1.17(m,1H)、0.88(d,J=6.9Hz,3H)、0.57(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:555.4(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.6分、純度=93%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.95(s,1H)、9.76(s,1H)、8.65(d,J=5.0Hz,1H)、7.58(br.s,1H)、7.56−7.47(m,2H)、7.47−7.34(m,3H)、7.24(t,J=7.8Hz,1H)、7.16(d,J=7.7Hz,1H)、5.73(s,1H)、5.57(dd,J=11.8、3.6Hz,1H)、3.73−3.66(m,5H)、2.57(br.s,3H)、2.29(s,3H)、2.07(t,J=12.7Hz,1H)、1.91(br.s,1H)、1.69(br.s,1H)、1.50−1.36(m,1H)、1.31−1.14(m,1H)、0.87(d,J=6.6Hz,3H)、0.54(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:573.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.9分、純度=94%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.94(s,1H)、9.76(s,1H)、8.64(d,J=5.0Hz,1H)、7.57(br.s,1H)、7.55−7.46(m,2H)、7.46−7.34(m,3H)、7.31(s,1H)、7.14−7.04(m,1H)、6.01(s,1H)、5.54(d,J=9.4Hz,1H)、3.90(br.s,2H)、3.79(s,3H)、3.69(s,3H)、2.65(br.s,2H)、2.58(br.s,1H)、2.05(t,J=12.2Hz,1H)、1.90(br.s,1H)、1.67(br.s,1H)、1.51−1.36(m,1H)、1.22(d,J=10.5Hz,1H)、0.87(d,J=6.6Hz,3H)、0.55(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:589.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=92%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.92(s,1H)、9.73(s,1H)、8.60(d,J=5.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.50(s,3H)、7.36(s,1H)、7.32(d,J=4.7Hz,1H)、7.17(d,J=8.5Hz,1H)、6.22(s,1H)、5.67−5.53(m,1H)、3.88(s,4H)、3.69(s,3H)、3.64(t,J=12.7Hz,1H)、2.72−2.62(m,1H)、2.60−2.52(m,2H)、2.04(t,J=12.7Hz,1H)、1.91(br.s,1H)、1.62(br.s,1H)、1.52−1.36(m,1H)、1.30−1.16(m,1H)、0.86(d,J=6.6Hz,3H)、0.52(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:589.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.7分、純度=99%
メチル N−[(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−ヒドロキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩、および
メチル N−[(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−ヒドロキシ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
工程1Gにて代わりに中間体16を用い、実施例1に記載の類似する操作(1Aないし1H)に従って、123Aを調製した。MS(ESI)m/z:559.2(M+H)+
123A(770mg、1.378ミリモル)のMeOH(125.00mL)中のAr下での溶液に、水酸化パラジウム/炭素(77mg、0.551ミリモル)およびギ酸アンモニウム(3477mg、55.1ミリモル)を添加した。該混合物を65℃で終夜還流させた。反応混合物をセライトを介して濾過し、MeOHで濯いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、123B(360mg、0.765ミリモル、収率55.5%)を得た。
MS(ESI)m/z:471.2(M+H)+
A 溶液 of 123B(360mg、0.765ミリモル)のDCM(7.5mL)中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(357mg、0.842ミリモル)を加え、室温で攪拌した。1時間経過後、反応混合物を少量の飽和NaHCO3で希釈し、水をいくらか加えた。該反応混合物をDCM(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。この物質を精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/z:487.2(M+H2O+H)+
123C(345mg、0.736ミリモル)のTHF(7mL)中溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.245mL、0.736ミリモル)で処理し、次に室温で1時間攪拌した。反応物を再び0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.491mL、1.473ミリモル)で処理し、次に室温で1時間攪拌した。LCMSは未だに出発物質の存在を示した。反応物を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.491mL、1.473ミリモル)で処理し、次に室温で終夜攪拌した。該反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ついでEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して精製した。その純粋な物質をDCMに溶かし、TFAで処理し、ついで室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、123D(135mg、0.220ミリモル、収率29.9%)を黄色固体として得た。該物質を精製することなく次の工程に用いた。
MS(ESI)m/z:385.1(M+H)+
実施例123:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(br.s,1H)、9.48(br.s,1H)、7.69(d,J=7.7Hz,1H)、7.58−7.49(m,2H)、7.46(br.s,1H)、7.38(br.s,1H)、7.34−7.24(m,2H)、6.05(br.s,1H)、5.54(d,J=11.8Hz,1H)、4.21(d,J=5.5Hz,1H)、3.79−3.74(m,1H)、3.70(br.s,3H)、2.68(br.s,2H)、2.00(br.s,1H)、1.93(t,J=12.2Hz,1H)、1.66(br.s,1H)、1.45(d,J=12.9Hz,1H)、1.39(br.s,4H)、0.53(d,J=11.6Hz,1H)
MS(ESI)m/z:611.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=85%
MS(ESI)m/z:612.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.8分、純度=97%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−{[(3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)オキサン−2−イル]アミノ}−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン
実施例12(5mg、9マイクロモル)およびD−マンノース(8.4mg、0.05ミリモル)のEtOH(1mL)中混合物を、Ar下、70℃で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCを介して精製した。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.62−9.52(m,1H)、8.60−8.50(m,1H)、7.95(s,1H)、7.68(d,J=7.4Hz,1H)、7.56−7.45(m,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,1H)、7.31−7.24(m,2H)、6.92−6.79(m,1H)、6.63(br.s,1H)、6.04(s,1H)、5.57(d,J=11.6Hz,1H)、4.93−4.82(m,1H)、3.90(s,1H)、3.77−3.71(m,1H)、3.66(d,J=11.3Hz,2H)、3.59−3.48(m,3H)、3.17(br.s,2H)、2.61−2.53(m,2H)、2.04(br.s,1H)、1.92(d,J=14.3Hz,1H)、1.66(br.s,1H)、1.43(br.s,1H)、1.23(br.s,1H)、0.87(d,J=5.8Hz,3H)、0.58(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:699.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.5分、純度=88%
メチル N−[(10R,14S)−17−クロロ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16,18−トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,15(18)−ペンタエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−4−エン酸(2.91g、13.50ミリモル)のDMF(33.7mL)中の清澄な無色溶液に、炭酸水素カリウム(1.622g、16.20ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で20分間攪拌し、ついで0℃に冷却した。次に、上記の混合物に、中間体17(4.28g、13.50ミリモル)のDMF(33.7mL)中溶液を滴下して加え、該反応物を室温に加温し、室温で終夜にわたって攪拌を続けた。18時間後、反応を止めて、0℃に冷却した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ついでEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。135Aとして黄色泡沫物(6.09g、100%)を得た。MS(ESI)m/z:450.5(M−H)+
135A(6.09g、13.49ミリモル)含有の1000mLのRBFに、キシレン(135mL)を添加した。該混合物を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。次に、その清澄な黄色溶液に、酢酸アンモニウム(10.40g、135ミリモル)を添加し、フラスコにディーン−スターク・トラップおよび還流冷却器を取り付けた。反応物を110℃で2時間加熱し、次に140℃で2時間加熱した。合計で4時間攪拌した後、該反応物を室温に冷却した。反応物をEtOAcで希釈し、次にNaHCO3飽和溶液(2x)で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。褐色ガム状物(5g)をDCMおよび少量のMeOHに溶かし、ついでシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。135Bとして褐色泡沫物(0.91g、15.6%)を得た。MS(ESI)m/z:432.5(M+H)+
フレーム乾燥した25mLの丸底フラスコにNaH(0.092g、2.295ミリモル)を充填し、次にTHF(4.17mL)を加え、灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を0℃に冷却し、ついで135B(0.9g、2.086ミリモル)のTHF(4.17mL)中の清澄な黄色溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次に室温に加温し、攪拌を室温でさらに0.5時間続けた。黄色懸濁液を再び0℃に冷却し、次にSEM−Cl(0.370mL、2.086ミリモル)を滴下して加えた。得られた混濁した反応混合物を0℃で攪拌した。1時間後、反応を止めて、飽和NH4Clでクエンチし、つづいてEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。黄色油状物(1.6g)をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。該反応からの所望の生成物を黄色泡沫物(0.424g、36%)として得た。MS(ESI)m/z:562.0(M+H)+。 1D NOEによりイミダゾール環上のSEMの位置異性体の位置を確認した。
3C(0.424g、0.755ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液に、亜鉛(0.494g、7.55ミリモル)および塩化アンモニウム(0.404g、7.55ミリモル)を添加した。反応混合物を密封した試験管中で60℃で攪拌した。4時間後、該反応物を室温に冷却した。黄色懸濁液をDCMで希釈し、次に水で洗浄した。水層を15%IPA/CHCl3で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、橙色固体を所望の生成物(0.31g、77%)として得た。MS(ESI)m/z:532.4(M+H)+
135D(4.83g、9.08ミリモル)の酢酸エチル(91ml)中の冷却(0℃)した清澄な黄橙色溶液に、中間体10(1.0g、9.99ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(6.34mL、36.3ミリモル)を添加した。次に、環状1−プロパンホスホン酸無水物(T3P)(EtOAc中59%)(13.38mL、22.70ミリモル)を20分にわたって滴下して加え、該反応物を0℃で攪拌した。3時間後、該反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、135E(4.53g、収率81%)を白色泡沫体として得た。プロトンNMRは、3:1のジアステレオマー混合物の存在を示した。MS(ESI)m/z:614.4(M+H)+
135G. tert−ブチル N−[(10S,11E,14S)−5−[(メトキシカルボニル)アミノ]−10−メチル−9−オキソ−16−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,16,18−トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,11,15(18)−ヘキサエン−14−イル]カルバマート(ジアステレオマーB):
135E(4.40g、7.17ミリモル)のジクロロメタン(717ml)中溶液に、pTsOH・一水和物(1.523g、7.89ミリモル)を加え、該混合物をアルゴンで30分間脱気した。次に、該フラスコに還流冷却器を設置し、該反応物を40℃で1時間加温した。次に、グラブスII(2.440g、2.87ミリモル)のDCM(アルゴンで脱気)(20mL)中の赤紫色溶液をシリンジを介して35ないし40分間にわたって滴下して加えた。21.5時間後、該反応物を室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、135F、ジアステレオマーA(1.71g、収率40.7%)をオフホワイトの固体として、および135F(ジアステレオマーA)および135G(ジアステレオマーB)の混合物(1.4g)を得た。MS(ESI)m/z:586.3(M+H)+
135F(1.71g、2.92ミリモル)のEtOAc(97ml)中暗褐色溶液をアルゴンで30分間脱気した。次に、酸化白金(IV)(0.066g、0.292ミリモル)を加え、該反応混合物をバルーンからの水素ガスで数分間泡立たせた。反応物を水素雰囲気下で攪拌した。24時間後、さらなる量の酸化白金(IV)(0.192g、0.876ミリモル)を加え、該反応物を水素雰囲気下で攪拌した。21時間後、反応を止めた。容器に真空/アルゴンを3回パージし、ついでセライトを加え、反応物を濾過し、EtOAcで濯いだ。得られた清澄な黄褐色濾液を濃縮し、オフホワイトの固体(1.66g)を得た。メタノール(30mL)から再結晶し、135H(0.575g、収率33.5%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+
圧力管中の135H(450mg、0.766ミリモル)のCHCl3(5.47mL)およびアセトニトリル(5.47mL)中溶液に、NCS(123mg、0.919ミリモル)を添加した。該管を密封し、55℃に加熱した。3時間経過した後、反応混合物を徐々に室温に冷却し、終夜攪拌した。LC/MSによれば、反応は所望の生成物を約40%生成するまで進行した。混合物を再び55℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、135I(434mg、91%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:588(M+H)+
135I(0.476g、0.765ミリモル)をDCM(15mL)中でTFA(2.95mL、38.2ミリモル)で処理した。1時間経過した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶かし、1.5M リン酸カリウムで洗浄した。有機層を食塩水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。この物質はそのまま次に持ち越した。
MS(ESI)m/z:522.3(M+H)+
135J(0.194g、0.372ミリモル)のDCM(9.29ml)中懸濁液に、DIEA(0.649mL、3.72ミリモル)を加えた。該混合物を超音波処理に付し、室温で30分間攪拌した。次に、中間体1(0.075g、0.372ミリモル)/DCM(1.0mL)を加えた。100分後、反応物を0℃に冷却し、次にピリジン(0.301mL、3.72ミリモル)および2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(0.179mL、1.115ミリモル)を加え、つづいてPOCl3(0.104mL、1.115ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を徐々に室温になるようにした。1時間経過した後、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物質を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、135K(0.054g、0.060ミリモル、収率16.10%)を褐色フィルム体として得た。
MS(ESI)m/z:902.4(M+H)+
135K(0.054g、0.060ミリモル)/MeOH(8mL)に、NaOMe(MeOH中25重量%)(0.082mL、0.359ミリモル)を添加した。30分経過した後で、SEM−保護生成物とデスSEM−生成物の割合が略1:1であることが分かる。MeOH中1.25M HClを滴下して加えることでその反応混合物を中和し、黄色溶液を無色に変色させた。得られた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相プレパラティブに付して精製し、実施例135(0.008g、10.38マイクロモル、収率17.35%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.77(s,1H)、7.63(td,J=8.7、5.7Hz,1H)、7.37−7.26(m,3H)、7.22(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.00(s,1H)、5.75(dd,J=11.6、6.3Hz,1H)、4.20−4.10(m,2H)、3.77−3.67(m,1H)、3.62(s,3H)、2.72−2.53(m,3H)、1.96−1.80(m,2H)、1.54(br.s,1H)、1.37−1.15(m,2H)、0.79(d,J=6.8Hz,3H)
MS(ESI)m/z:618.2(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=7.12分、純度=>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9,11−ジオキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(400MHz、MeOD) δ 9.63(s,1H)、8.81−8.57(m,1H)、7.76−7.65(m,2H)、7.63−7.42(m,4H)、7.19−7.04(m,1H)、6.10(s,1H)、5.30(dd,J=12.1、5.1Hz,1H)、4.06(dt,J=12.4、6.1Hz,1H)、3.87−3.80(m,1H)、3.79−3.73(m,4H)、3.68(d,J=6.8Hz,1H)、3.04−2.83(m,2H)、2.83−2.68(m,1H)、2.64−2.43(m,2H)、2.34−2.24(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)
MS(ESI)m/z:609.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.7分、純度=99%
(10R,14S)−4−ブロモ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
密封バイアル中の、45G(616mg、1.558ミリモル)のアセトニトリル(15.200ml)中懸濁液に、NBS(277mg、1.558ミリモル)を添加した。反応物を密封し、75℃で終夜加熱した。さらにNBS(300mg、1.686ミリモル)を加え、75℃で終夜加熱した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、137Aを白色固体(664mg、90%)として得た。
MS(ESI)m/z:476.0(M+H)+
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.75(d,J=2.2Hz,1H)、7.66−7.44(m,3H)、7.42−7.32(m,1H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、7.07(td,J=9.1、1.3Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.66(dd,J=12.4、4.3Hz,1H)、4.07−3.93(m,1H)、3.84−3.69(m,1H)、2.77−2.50(m,3H)、2.24−2.08(m,1H)、1.97−1.76(m,2H)、1.57−1.42(m,1H)、1.39−1.20(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,3H)、0.93−0.75(m,1H)MS(ESI)m/z:602.0(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.7分、純度=97%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボニトリル、および
(10R,14S)−14−[4−(3−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボニトリル
マイクロ波管中の実施例137(40mg、0.067ミリモル)に、ジシアノ亜鉛(8.60mg、0.073ミリモル)、Zn(1.306mg、0.020ミリモル)およびDMF(1331μL)を添加した。Arを数分間にわたって通気し、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.40mg、6.66マイクロモル)を加えた。反応物を密封し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例138(32mg、72%)および実施例139(6mg、14%)を得た。
実施例138:1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.82(d,J=5.5Hz,1H)、8.08(d,J=1.8Hz,1H)、7.97(d,J=1.3Hz,1H)、7.91(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、7.82(dd,J=5.5、1.8Hz,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.47(d,J=8.1Hz,1H)、7.09(td,J=9.3、1.9Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.45(dd,J=12.4、5.2Hz,1H)、4.05−3.99(m,1H)、3.79(ddd,J=12.5、9.9、5.3Hz,1H)、2.92−2.81(m,1H)、2.78−2.62(m,2H)、2.28(tt,J=12.8、4.4Hz,1H)、2.07−1.83(m,2H)、1.64−1.33(m,2H)、0.99(d,J=6.8Hz,3H)、0.71(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:547.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.1分、純度=98%
実施例139:1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.5Hz,1H)、8.06(d,J=1.8Hz,1H)、7.91−7.87(m,1H)、7.87−7.83(m,2H)、7.70(dd,J=5.5、1.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、7.27(td,J=9.1、1.3Hz,1H)、6.15(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、5.1Hz,1H)、4.06(dt,J=12.7、6.2Hz,1H)、3.80(ddd,J=12.5、9.9、5.3Hz,1H)、2.89−2.61(m,3H)、2.25(tt,J=12.7、4.6Hz,1H)、2.01−1.84(m,2H)、1.62−1.48(m,1H)、1.45−1.32(m,1H)、0.98(d,J=6.8Hz,3H)、0.72(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:538.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.1分、純度=99%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−4−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
バイアル中の実施例138(28mg、0.042ミリモル)、ナトリウムアジド(13.77mg、0.212ミリモル)および塩化アンモニウム(13.60mg、0.254ミリモル)の混合物に、DMF(424μL)を加えた。該混合物を90℃で終夜加熱した。次に、さらにNaN3(16mg)およびNH4Cl(18mg)を添加した。90℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例140(18mg、59%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.81(d,J=5.5Hz,1H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、8.19(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.93(d,J=1.1Hz,1H)、7.78(dd,J=5.5、1.8Hz,1H)、7.57−7.49(m,2H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.54(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、4.00(dt,J=12.3、6.2Hz,1H)、3.79(ddd,J=12.5、9.6、5.4Hz,1H)、2.89−2.62(m,3H)、2.27(tt,J=12.6、4.8Hz,1H)、2.05−1.87(m,2H)、1.65−1.52(m,1H)、1.37(td,J=10.1、5.5Hz,1H)、1.02(d,J=7.0Hz,3H)、0.83(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:590.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.9分、純度=98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4,10−ジメチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
マイクロ波管に、実施例137(14mg、0.023ミリモル)、メチルボロン酸(1.534mg、0.026ミリモル)、リン酸カリウム(0.023mL、0.070ミリモル)およびTHF(0.5mL)を添加した。Arを数分間にわたって吹き込み、(DtBPF)PdCl2(0.759mg、1.165マイクロモル)を加えた。密封し、60℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例141(6mg、40%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.61(s,1H)、8.66(d,J=5.2Hz,1H)、7.70(td,J=8.6、5.6Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.43−7.36(m,2H)、7.33−7.25(m,2H)、7.14−7.07(m,1H)、6.07(s,1H)、5.61(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、3.92(s,1H)、3.69(br.s,1H)、2.67−2.58(m,2H)、2.43−2.34(m,3H)、2.10−2.01(m,1H)、1.95−1.84(m,1H)、1.69(br.s,1H)、1.41(d,J=6.1Hz,1H)、1.31−1.09(m,4H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:536.1(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.9分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
実施例12A(106mg、0.178ミリモル)/BuOH(10mL)を水酸化ナトリウム(1N水性)(8mL、8.00ミリモル)に加え、密封し、90℃で4日間激しく攪拌した。反応物を室温に冷却し、tBuOHおよび水層を分離し、t−BuOH層を取りだし、バイオタージに付して溶媒を除去し、淡黄色固体を得た。水層をDCMで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。tBuOH層からの残渣と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、142Aをオフホワイト泡沫物(83mg、87%)として得た。LCMS(ESI)m/z:537.2(M+H)+
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.44(d,J=5.0Hz,1H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、7.30−7.21(m,2H)、7.11−6.95(m,3H)、6.83(td,J=8.9、1.5Hz,1H)、5.97(br.s,1H)、5.81(d,J=9.6Hz,1H)、5.11(d,J=17.1Hz,1H)、4.37(dd,J=18.6、3.4Hz,1H)、3.50(s,3H)、3.25(d,J=3.9Hz,2H)、2.57(br.s,1H)、2.20−2.05(m,1H)、1.95(br.s,1H)、1.69(br.s,1H)、1.40(br.s,2H)、0.93(d,J=6.9Hz,3H)、0.55(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:595.1(M+H)+
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
実施例12(23mg、0.043ミリモル)のMeCN(428μL)中の0℃での溶液に、セレクトフルオール(Selectfluor)(15.17mg、0.043ミリモル)を加えると、反応物は直ちに褐色がかった色に変色した。30分後、H2O、MeOHを添加することで反応物をクエンチし、濾過した。プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例143(4mg、12%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78−8.56(m,1H)、8.22−8.04(m,1H)、7.97−7.79(m,1H)、7.62−7.50(m,1H)、7.49−7.32(m,1H)、7.18−6.90(m,1H)、6.75(d,J=8.1Hz,1H)、6.12(s,1H)、5.57−5.24(m,1H)、3.75−3.53(m,2H)、2.91−2.52(m,3H)、2.41−2.20(m,1H)、2.16−2.02(m,1H)、1.99−1.81(m,1H)、1.71−1.54(m,1H)、1.27(br.s,2H)、1.16−0.94(m,4H)
MS(ESI)m/z:555.1(M+H)+
メチル(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.69(d,J=4.8Hz,1H)、8.28−8.17(m,1H)、8.09(dd,J=8.3、2.1Hz,1H)、7.68−7.30(m,4H)、7.08(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.68(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、4.22−4.03(m,1H)、3.94(s,3H)、3.80(ddd,J=12.8、9.1、5.6Hz,1H)、2.84−2.54(m,3H)、2.23−2.09(m,1H)、2.00−1.69(m,2H)、1.66−1.43(m,1H)、1.40−1.21(m,1H)、1.05−0.92(m,3H)、0.78(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:580.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=98%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.81(d,J=5.9Hz,1H)、8.06(d,J=1.5Hz,1H)、7.86(dd,J=5.7、1.8Hz,1H)、7.59−7.49(m,2H)、7.40−7.30(m,2H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.43(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、3.88−3.66(m,2H)、2.90−2.68(m,2H)、2.66−2.54(m,1H)、2.40−2.19(m,1H)、2.14−2.01(m,1H)、1.94−1.82(m,1H)、1.65−1.50(m,1H)、1.27(br.s,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、0.99(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:540.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.7分、純度=97%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボン酸
実施例144(25mg、0.043ミリモル)/MeOH(1mL)を水酸化リチウム(0.129mL、0.259ミリモル)に加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を濃縮した。CH3CN/DMFを添加し、TFA(1滴)を加えた。プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例146を得た。
1H NMR(400MHz、アセトニトリル−d3) δ 8.81(d,J=5.7Hz,1H)、8.61(s,1H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、8.14(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、8.01(d,J=1.3Hz,1H)、7.82(dd,J=5.7、1.5Hz,1H)、7.63−7.47(m,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,1H)、7.10(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.14(s,1H)、5.20(dd,J=12.3、5.5Hz,1H)、4.06−3.92(m,1H)、3.77(ddd,J=12.4、9.1、5.5Hz,1H)、2.99−2.79(m,1H)、2.78−2.59(m,2H)、2.52−2.36(m,1H)、1.91−1.74(m,1H)、1.66−1.52(m,1H)、1.51−1.37(m,1H)、0.94(d,J=6.8Hz,3H)、0.49(d,J=9.0Hz,1H)
MS(ESI)m/z:566.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.6分、純度=90%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.67−8.32(m,2H)、7.40−7.25(m,2H)、7.24−7.13(m,1H)、7.03(dd,J=5.1、1.3Hz,1H)、6.97−6.72(m,3H)、5.96(s,1H)、5.85−5.61(m,1H)、4.37−4.16(m,1H)、3.78(ddd,J=12.4、9.8、5.1Hz,1H)、2.75−2.40(m,3H)、2.06(t,J=12.7Hz,1H)、1.97−1.58(m,3H)、1.49−1.08(m,3H)、0.94−0.84(m,3H)、0.41(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:602.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.4分、純度=96%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
実施例146(9.15mg、0.013ミリモル)およびBOP(14.88mg、0.034ミリモル)のTHF(1mL)中懸濁液に、DIPEA(0.012mL、0.067ミリモル)を添加した。清澄な無色溶液を室温で30分間攪拌し、NaBH4(6mg、0.159ミリモル)を加えた。1時間後、反応物を濃縮し、TFA(1滴)を含むMeOHに再び溶かした。プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例148(5.3mg、56%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.7Hz,1H)、7.94(d,J=1.1Hz,1H)、7.74(dd,J=5.6、1.7Hz,1H)、7.67(d,J=1.8Hz,1H)、7.57−7.49(m,2H)、7.30(d,J=7.9Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.53−5.44(m,1H)、4.71(s,2H)、3.89−3.67(m,2H)、2.85−2.54(m,3H)、2.26(ddt,J=16.0、12.8、3.3Hz,1H)、2.07−1.84(m,2H)、1.65−1.50(m,1H)、1.37−1.22(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、1.01−0.91(m,1H)
MS(ESI)m/z:552.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.1分、純度=94%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.7Hz,1H)、8.06(d,J=1.1Hz,1H)、7.86(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.72(d,J=7.9Hz,1H)、7.61−7.51(m,2H)、7.36(d,J=1.3Hz,1H)、7.12(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.13(s,1H)、5.47(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、4.73(s,2H)、3.85−3.70(m,2H)、2.92−2.58(m,3H)、2.30(ddd,J=16.2、10.0、3.1Hz,1H)、2.16−2.02(m,1H)、1.99−1.87(m,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.32(d,J=5.5Hz,1H)、1.08(d,J=7.0Hz,3H)、1.05−0.94(m,1H)
MS(ESI)m/z:551.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.2分、純度=85%
4−クロロ−3−フルオロ−2−{1−[(10R,14S)−4−フルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリル
実施例147(24mg、0.040ミリモル)を、バイアル中で、ジシアノ亜鉛(4.69mg、0.040ミリモル)、Zn(0.783mg、0.012ミリモル)、DMF(1997μL)(Arを数分間吹き込んだ)に添加した。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(2.041mg、3.99マイクロモル)を加えた。反応物を密封し、80℃で18時間加熱した。反応物に再び栓をし(気体の除去はしなかった)、80℃で終夜加熱した。プレパラティブHPLCに付して精製し、実施例150(5.3mg、56%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.82(d,J=5.7Hz,1H)、8.02(d,J=1.1Hz,1H)、7.81(dd,J=5.6、1.7Hz,1H)、7.77−7.65(m,2H)、7.54(dd,J=8.7、2.5Hz,1H)、7.43−7.31(m,2H)、6.20(s,1H)、5.59−5.48(m,1H)、3.98−3.75(m,2H)、2.97−2.73(m,2H)、2.69−2.56(m,1H)、2.37−2.22(m,1H)、2.15−2.01(m,1H)、1.99−1.85(m,1H)、1.68−1.53(m,1H)、1.39−1.23(m,1H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、1.02(br.s,1H)
MS(ESI)m/z:547.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.3分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10,17−ジメチル−9−オキソ−8,16,18−トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,15(18)−ペンタエン−5−イル]カルバマート
丸底フラスコに、135H(1320mg、2.246ミリモル)およびCHCl3(100mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、その後でNBS(400mg、2.246ミリモル)を該反応物に添加した。反応物を0℃で20分間攪拌した。LCMSは反応が終了したことを示した。反応物を濃縮し、粗生成物をISCOシステム(0−100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、151Aをオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI)m/z:666.3(M+H)+
マイクロ波用バイアルに、151A(300mg、0.450ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(73.5mg、0.090ミリモル)、メチルボロン酸(404mg、6.75ミリモル)およびジオキサン(15mL)を添加した。反応物をアルゴンでパージし、次に密封した。次に、該反応物をマイクロ波オーブン中150℃で15分間攪拌した。該反応物を冷却し、EtOAc(15mL)と水(15mL)の間に分配した。有機層を分離し、NaCl飽和溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をISCOシステム(0−100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、151B(175mg、0.291ミリモル、収率64.6%)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI)m/z:602.5(M+H)+
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.51(s,1H)、7.39(d,J=0.9Hz,2H)、5.58−5.47(m,2H)、4.97(br.s,1H)、3.74−3.62(m,5H)、2.63(br.s,1H)、2.35(s,3H)、1.99(br.s,2H)、1.52(d,J=11.7Hz,2H)、1.43−1.24(m,10H)、0.98−0.89(m,5H)、0.80−0.57(m,1H)、0.03(m,9H)
丸底フラスコに、151B(140mg、0.233ミリモル)、CH2Cl2(2mL)およびTFA(0.5mL)を加えた。該反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、151C(178mg、0.247ミリモル、収率100%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI)m/z:502.3(M+H)+
丸底フラスコに、151C(50mg、0.069ミリモル)、CH2Cl2(2mL)およびTEA(0.067mL、0.480ミリモル)を加えた。反応物を30分間攪拌し、その後で中間体1(12.65mg、0.069ミリモル)を該反応物に添加した。SMのすべてが反応するまで、該反応をモニター観察した。次に、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(40.3mg、0.206ミリモル)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(131mg、0.206ミリモル)を該反応物に加え、その反応物を室温で30分間攪拌した。次に、該反応物をEtOAc(30mL)と水(20mL)の間に分配した。有機層を分離し、飽和 NaCl溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をISCOシステム(0−100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、151D(35mg、0.040ミリモル、収率59.1%)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI)m/z:686.4(M+H)+
丸底フラスコに、151D(35mg、0.040ミリモル)およびMeOH(2mL)を加えた。該反応物を0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(26.2mg、0.121ミリモル)を該反応物に添加した。反応物を0℃で10分間攪拌した。ついで、該反応物を1N HCl(0.081mL、0.081ミリモル)でクエンチした。次に、反応物をEtOAc(25mL)とNaHCO3(10mL)の間に分配した。有機層を分離し、NaCl飽和溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、メチル化合物の151E(22mg、0.031ミリモル、収率76%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:710.3(M+H)+
密封した管に、151E(20mg、0.028ミリモル)およびジオキサン中4N HCl(0.704mL、2.82ミリモル)を添加した。反応物を密封し、60℃で3時間攪拌した。次に該反応物を濃縮し、プレパラティブ−HPLCを用いて精製し、白色固体(10.6mg、0.015ミリモル、収率51.5%)を得た。
MS(ESI)m/z:580.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.62(s,1H)、7.60−7.54(m,1H)、7.51−7.43(m,3H)、7.28(td,J=7.9、0.9Hz,1H)、6.24(s,1H)、5.54(dd,J=11.7、6.2Hz,1H)、3.92−3.81(m,2H)、3.79(s,3H)、3.10−2.88(m,2H)、2.73(d,J=5.5Hz,1H)、2.45−2.38(m,3H)、2.35−2.23(m,1H)、2.19−2.03(m,1H)、1.83−1.71(m,1H)、1.68−1.47(m,2H)、1.12−1.03(m,3H)、0.97−0.83(m,1H)
HPLC分析(方法A):RT=9.54分、純度=95%
メチル N−[(15S)−15−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−8−オキソ−9,17−ジアザトリシクロ[14.3.1.02,7]イコサ−1(20),2(7),3,5,16,18−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.73(d,J=5.8Hz,1H)、7.83(dd,J=5.8、1.7Hz,1H)、7.78(d,J=2.2Hz,1H)、7.71−7.65(m,2H)、7.59(d,J=8.5Hz,1H)、7.56−7.51(m,1H)、7.10(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.48(dd,J=11.7、3.2Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.75−3.60(m,3H)、3.35−3.27(m,1H)、2.84−2.70(m,2H)、2.30−2.20(m,1H)、2.10−2.01(m,1H)、1.82−1.64(m,2H)、1.55−1.22(m,4H)
MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.74分、純度=98.9%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(3−メチルシクロヘキシル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
実施例159をプレパラティブキラルクロマトグラフ方法(装置:Burger Multigram II SFC;カラム:Chiralpak IB、30x250mm、5ミクロン;移動相:30%MeOH/70%CO2;流れ条件:85mL/分、150バール、40℃;検出器の波長:220nm;注入ディテールズ:1mLのMeOHに付き約8mgの濃度で0.75mL)により分離した。4種の異性体が得られた。
HPLC分析(方法C):RT=2.01分、純度=79.6%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−アミノピリジン−4−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
工程1Kにて中間体3の代わりに中間体19を用い、実施例1に記載の操作に従って、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:641.4(M+H)+
実施例154A(10mg、0.013ミリモル)の、CH2Cl2中25%TFA(1ml)中溶液を室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮した。逆相HPLCに付して精製し、実施例154(5.9mg、収率56%)をフィルム体として得た。
MS(ESI)m/z: 541.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=3.06分、純度=97%
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.54(s,1H)、8.64(br.s,1H)、7.83(d,J=6.8Hz,1H)、7.77−7.65(m,1H)、7.60−7.42(m,4H)、7.15−7.04(m,2H)、6.49(s,1H)、5.63−5.50(m,1H)、3.92−3.79(m,1H)、3.76(s,3H)、3.74−3.67(m,1H)、2.80−2.74(m,2H)、2.63−2.55(m,1H)、2.25−2.15(m,1H)、1.96−1.86(m,2H)、1.61−1.51(m,1H)、1.32−1.21(m,1H)、1.05(d,J=6.8Hz,3H)
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−14−[6−オキソ−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.43(s,1H)、9.31(s,1H)、8.57(d,J=5.0Hz,1H)、8.46−8.34(m,1H)、8.14−8.03(m,1H)、7.54−7.49(m,2H)、7.48−7.43(m,1H)、7.38(s,1H)、7.27−7.24(m,1H)、5.60(s,1H)、5.55(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.81−3.75(m,1H)、3.73(s,3H)、3.59−3.49(m,1H)、3.38−3.31(m,2H)、3.0−2.91(m,2H)、2.46−2.36(m,1H)、2.32−1.27(m,1H)、2.08−1.99(m,1H)、1.96−1.90(m,2H)、1.89−1.81(m,1H)、1.74−1.54(m,3H)、1.44−1.35(m,1H)、1.28−1.18(m,1H)、0.95(d,J=6.9Hz,3H)、0.88−0.77(m,1H)
MS(ESI)m/z: 532.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=2.84分、純度=97%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(s,1H)、9.71(s,1H)、8.61(d,J=5.2Hz,1H)、8.45(d,J=5.2Hz,1H)、7.74(d,J=1.1Hz,1H)、7.64(dd,J=5.4、1.5Hz,1H)、7.51(s,3H)、7.38(s,1H)、7.34−7.27(m,1H)、6.53(s,1H)、5.60(dd,J=12.7、4.4Hz,1H)、4.03−3.93(m,1H)、3.71(s,3H)、3.70−3.65(m,1H)、2.80−2.69(m,2H)、2.622.56(m,1H)、2.12−1.98(m,1H)、1.96−1.88(m,1H)、1.75−1.58(m,1H)、1.49−1.38(m,1H)、1.28−1.17(m,1H)、0.89(d,J=6.9Hz,3H)、0.65−0.45(m,1H)
MS(ESI)m/z:560.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.42分、純度=95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.95(s,1H)、9.78(s,1H)、8.67(d,J=4.4Hz,1H)、8.00−7.90(m,1H)、7.90−7.84(m,1H)、7.64(br.s,1H)、7.59−7.50(m,3H)、7.46(br.s,1H)、7.41(s,1H)、6.65(s,1H)、5.62−5.47(m,1H)、4.01−3.87(m,1H)、3.80−3.62(m,4H)、2.96−2.83(m,1H)、2.83−2.71(m,1H)、2.65−2.55(m,1H)、2.15−2.04(m,1H)、1.96−1.86(m,1H)、1.79−1.65(m,1H)、1.511.41(m,1H)、1.30−1.19(m,1H)、0.90(d,J=6.6Hz,3H)、0.67−0.52(m,1H)
MS(ESI)m/z:560.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.65分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(1−メチルピペリジン−2−イル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・2TFA塩
工程1Kにて中間体3の代わりに中間体23を用い、実施例1に記載の類似する操作に付すことで、表題化合物を調製した。
MS(ESI)m/z:632.3(M+H)+
158A(12mg、0.016ミリモル)の、CH2Cl2中50%TFA(1ml)中溶液を攪拌した。1.5時間後、該反応物を濃縮した。逆相HPLCに付して精製し、実施例158B(11.9mg、収率96%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:532.3(M+H)+
158B(9mg、0.012ミリモル)をメタノール(1.5mL)に溶かした。ホルムアルデヒド(2μL、0.073ミリモル)を加え、該混合物を30分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウムシアノ(3mg、0.048ミリモル)を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、次に逆相HPLCに付して精製し、実施例158(6.56mg、収率71%)を白色非晶質固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.55(s,1H)、8.86−8.54(m,1H)、7.87−7.68(m,1H)、7.63−7.43(m,4H)、6.08(s,1H)、5.58−5.43(m,1H)、3.76(m,5H)、3.71−3.54(m,2H)、3.16−2.99(m,1H)、(2.80(s,1.5H)、2.78(s,1.5H))、2.64−2.31(m,3H)、2.22−2.08(m,1H)、1.96(m,7H)、1.69−1.45(m,2H)、1.37−1.15(m,2H)、1.05(m,4H)(ジアステレオマーの約1:1混合物)
MS(ESI)m/z:546.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=3.30分、純度=99%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(3−メチルシクロヘキシル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩(ジアステレオマー異性体)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.90(br.s,1H)、9.71(br.s,1H)、8.60(br.s,1H)、7.57−7.45(m,3H)、7.40−7.27(m,2H)、5.61−5.43(m,2H)、3.83−3.74(m,1H)、3.71(br.s,3H)、2.62−2.55(m,1H)、2.33−2.19(m,2H)、2.13−1.96(m,2H)、1.94−1.84(m,1H)、1.79−1.53(m,5H)、1.47−1.36(m,2H)、1.35−1.25(m,1H)、1.24−1.14(m,1H)、1.11−0.99(m,1H)、0.93−0.75(m,8H)、0.63−0.42(m,1H)(4種のジアステレオマーの混合物として)
MS(ESI)m/z:545.35(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=2.06−2.08分、純度=98%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10,17−ジメチル−9−オキソ−8,16,18−トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,15(18)−ペンタエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
MS(ESI)m/z:559.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.27分、純度=98%1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.58(s,1H)、7.65−7.51(m,3H)、7.49−7.38(m,3H)、7.12(td,J=9.2、2.0Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.51(dd,J=11.6、6.1Hz,1H)、3.93−3.79(m,2H)、3.76(s,3H)、3.02−2.88(m,1H)、2.84(m,1H)、2.74−2.62(m,1H)、2.38(s,3H)、2.30−2.18(m,1H)、2.15−2.00(m,1H)、1.82−1.64(m,1H)、1.63−1.42(m,2H)、1.04(d,J=7.0Hz,3H)、0.96−0.74(m,1H)。
19F NMR(376MHz、メタノール−d4) δ −113.89(s,1F)、−114.36(s,1F)
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド(2.4326g、20.07ミリモル)およびCs2CO3(9.81g、30.1ミリモル)のDCM(50mL)中混合物に、3−ブロモベンズアルデヒド(4.08g、22.08ミリモル)のDCM(50mL)中溶液を10分間にわたって滴下して加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、その濾過パッドをDCMで、ついでEtOAcで洗浄した。濾液をMgSO4で乾燥し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、161A(4.7626g、16.53ミリモル、収率82%)をほのかに黄色の油状物として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.55(s,1H)、8.05(t,J=1.8Hz,1H)、7.76(dt,J=7.7、1.2Hz,1H)、7.68−7.65(m,1H)、7.41−7.36(m,1H)、1.31−1.29(m,9H)
還流冷却器を設置した丸底フラスコに、161A(2.4673g、8.56ミリモル)、臭化アリル(0.889mL、10.27ミリモル)およびTHF(40mL)を充填し、そこにインジウム(1.180g、10.27ミリモル)を加え、該混合物を窒素下で60℃に加熱し、それを終夜にわたって攪拌した。水(40mL)を添加することで反応混合物をクエンチし、該混合物を15分間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、相を分離した。水相をEtOAc(2x)で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させてかすかに黄色の油状物を得、それを減圧下に終夜置き、161B(3.18g、89%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.50(t,J=1.8Hz,1H)、7.45−7.42(m,1H)、7.27−7.21(m,2H)、5.79−5.69(m,1H)、5.24−5.22(m,1H)、5.22−5.19(m,1H)、4.48(ddd,J=8.1、5.5、2.1Hz,1H)、3.69(s,1H)、2.64−2.58(m,1H)、2.47(dt,J=14.0、8.4Hz,1H)、1.23(s,9H)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.81(br.s,1H)、9.58(s,1H)、7.62−7.44(m,6H)、7.39−7.33(m,2H)、7.26(d,J=7.4Hz,1H)、5.94(s,1H)、5.52(d,J=12.9Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.06(d,J=6.1Hz,1H)、2.56(s,1H)、2.48(d,J=7.7Hz,1H)、2.43−2.29(m,2H)、2.16−2.04(m,1H)、1.81−1.65(m,2H)、1.60−1.40(m,2H)、1.04(d,J=6.1Hz,3H)、1.01−0.96(m,1H)
MS(ESI)m/z:654/656 Br/Cl pattern(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=2.022分、純度 100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.68−7.60(m,2H)、7.58−7.43(m,5H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.36−7.32(m,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.14(s,1H)、5.64(dd,J=13.0、3.3Hz,1H)、3.51(ddd,J=12.8、8.6、5.4Hz,1H)、3.23−3.12(m,1H)、2.68−2.56(m,1H)、2.53−2.33(m,2H)、2.29−2.16(m,1H)、1.99−1.66(m,3H)、1.65−1.53(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.13−1.02(m,1H)
MS(ESI)m/z:521.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.03分、純度>95%
メチル (10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=1.9Hz,1H)、8.06(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.57−7.50(m,3H)、7.46−7.41(m,2H)、7.36−7.33(m,1H)、7.27−7.23(m,1H)、7.01(s,1H)、6.04(t,J=1.2Hz,1H)、5.72(dd,J=12.9、3.3Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.47(ddd,J=12.7、8.3、5.5Hz,1H)、3.21−3.14(m,1H)、2.50−2.35(m,2H)、2.24−2.17(m,1H)、2.16−2.07(m,1H)、2.04−1.95(m,1H)、1.90−1.73(m,2H)、1.67−1.59(m,1H)、1.24(d,J=6.9Hz,3H)、0.96(t,J=12.4Hz,1H)
MS(ESI)m/z:641.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.62分、純度>95%
メチル (10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(dd,J=8.3、2.1Hz,1H)、7.58−7.49(m,3H)、7.45−7.40(m,2H)、7.34(ddd,J=9.0、8.1、5.5Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.89(td,J=9.0、1.8Hz,1H)、6.22(s,1H)、5.71(dd,J=12.9、3.4Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.41(ddd,J=12.7、8.4、5.7Hz,1H)、3.18−3.09(m,1H)、2.59−2.40(m,2H)、2.25−2.07(m,2H)、2.03−1.91(m,1H)、1.91−1.71(m,2H)、1.68−1.57(m,1H)、1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.01−0.91(m,1H)
MS(ESI)m/z:579.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.02分、純度>95%
メチル (10R,14R)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=1.9Hz,1H)、8.07(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.59(d,J=8.5Hz,1H)、7.56−7.52(m,1H)、7.51(s,1H)、7.44−7.39(m,2H)、7.36(td,J=8.5、5.5Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.92(td,J=9.1、1.9Hz,1H)、6.30(s,1H)、5.61(dd,J=11.8、3.9Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.56(dt,J=13.0、7.1Hz,1H)、3.39(dt,J=13.0、6.6Hz,1H)、2.68(td,J=7.0、3.0Hz,1H)、2.63(t,J=6.9Hz,2H)、2.16−1.99(m,2H)、1.86−1.77(m,1H)、1.74−1.65(m,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.32−1.22(m,1H)、1.17(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:579.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=10.64 分、純度>95%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボン酸
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.09(br.s,1H)、9.73(s,1H)、8.07(d,J=1.9Hz,1H)、7.95(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.67(td,J=8.7、5.8Hz,1H)、7.56−7.44(m,3H)、7.38(d,J=8.3Hz,1H)、7.33(d,J=7.4Hz,1H)、7.28−7.23(m,1H)、6.07(s,1H)、5.51(dd,J=12.8、3.2Hz,1H)、3.06(dd,J=13.1、5.1Hz,2H)、2.41(d,J=6.1Hz,1H)、2.12−2.01(m,2H)、1.82−1.66(m,3H)、1.45(d,J=13.2Hz,2H)、1.05(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:565.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.26分、純度>95%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボン酸
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 13.11−13.04(m,1H)、9.72(s,1H)、8.07(d,J=1.9Hz,1H)、7.95(dd,J=8.1、2.1Hz,1H)、7.60−7.51(m,4H)、7.49−7.45(m,1H)、7.37(s,1H)、7.33(d,J=7.2Hz,1H)、5.93(s,1H)、5.52(d,J=12.7Hz,1H)、3.10(d,J=5.0Hz,4H)、2.09(d,J=11.3Hz,1H)、1.83−1.66(m,2H)、1.47(br.s,2H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:627.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.79分、純度>95%
メチル (10R,14S)−14−[4−(3,6−ジシアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H)、8.05(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.93(dd,J=8.1、6.2Hz,1H)、7.80(dd,J=8.1、0.7Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.58−7.53(m,1H)、7.49−7.45(m,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.39(d,J=7.7Hz,1H)、6.23(t,J=1.2Hz,1H)、5.65(dd,J=12.9、3.3Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.55(ddd,J=12.9、8.5、5.5Hz,1H)、3.25−3.18(m,1H)、2.69−2.61(m,1H)、2.56−2.48(m,1H)、2.44−2.36(m,1H)、2.24−2.15(m,1H)、1.97−1.87(m,1H)、1.83−1.68(m,2H)、1.63−1.55(m,1H)、1.18(d,J=6.9Hz,3H)、1.12−1.03(m,1H)
MS(ESI)m/z:577.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.39分、純度>95%
メチル(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.19(d,J=1.9Hz,1H)、8.05(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.56−7.51(m,1H)、7.50−7.44(m,2H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.39−7.34(m,2H)、7.19(td,J=8.0、0.8Hz,1H)、6.21(s,1H)、5.63(dd,J=12.9、3.3Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.48(ddd,J=12.8、8.7、5.5Hz,1H)、3.18−3.12(m,1H)、2.73−2.64(m,1H)、2.59−2.51(m,1H)、2.44−2.36(m,1H)、2.23−2.13(m,1H)、1.94−1.85(m,1H)、1.83−1.67(m,2H)、1.62−1.54(m,1H)、1.18(d,J=6.9Hz,3H)、1.12−1.03(m,1H)
MS(ESI)m/z:561.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.00分、純度92.4%
メチル (10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.20(d,J=1.9Hz,1H)、8.05(dd,J=8.1、2.1Hz,1H)、7.70−7.60(m,3H)、7.58−7.53(m,1H)、7.47(d,J=7.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)、7.39(d,J=7.7Hz,1H)、6.18(s,1H)、5.65(dd,J=12.8、3.2Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.57−3.50(m,1H)、3.24−3.17(m,1H)、2.69−2.60(m,1H)、2.55−2.47(m,1H)、2.43−2.36(m,1H)、2.24−2.15(m,1H)、1.97−1.88(m,1H)、1.84−1.67(m,2H)、1.63−1.55(m,1H)、1.18(d,J=6.6Hz,3H)、1.08(t,J=12.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z:586.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=10.31分、純度>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.78(s,1H)、9.55(s,1H)、7.80−7.73(m,2H)、7.55−7.44(m,4H)、7.37−7.33(m,2H)、7.24(d,J=7.7Hz,1H)、5.71(s,1H)、5.50(dd,J=12.8、3.2Hz,1H)、3.69(s,3H)、3.38(ddd,J=12.5、7.6、5.5Hz,1H)、3.08−3.02(m,1H)、2.54(s,3H)、2.48−2.33(m,3H)、2.33−2.24(m,1H)、2.14−2.04(m,1H)、1.79−1.65(m,2H)、1.57−1.41(m,2H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:618.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.858分、純度96.6%
メチル (10R,14S)−14−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.76(s,1H)、8.10(d,J=1.9Hz,1H)、7.99−7.95(m,1H)、7.80−7.73(m,2H)、7.56−7.52(m,2H)、7.49−7.46(m,1H)、7.41(d,J=8.3Hz,1H)、7.33(d,J=7.7Hz,1H)、5.71(s,1H)、5.52(dd,J=12.9、3.3Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.42(ddd,J=12.5、7.6、5.5Hz,1H)、3.14−3.06(m,1H)、2.54(s,3H)、2.48−2.36(m,2H)、2.34−2.26(m,1H)、2.13−2.03(m,1H)、1.80−1.67(m,2H)、1.55−1.40(m,2H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.09−1.00(m,1H)
MS(ESI)m/z:603.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.992分、純度100%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(18),2,4,6,15(19),16−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.72−7.68(m,1H)、7.67−7.64(m,1H)、7.63(s,1H)、7.56−7.48(m,4H)、7.45(s,1H)、7.41(d,J=7.7Hz,1H)、7.34(d,J=7.7Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.65(dd,J=12.8、3.2Hz,1H)、3.77(s,3H)、3.58−3.51(m,1H)、3.23−3.17(m,1H)、2.69−2.62(m,1H)、2.55−2.48(m,1H)、2.40(d,J=10.5Hz,1H)、2.28−2.17(m,1H)、1.92(d,J=11.6Hz,1H)、1.83−1.71(m,3H)、1.66−1.57(m,2H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)
MS(ESI)m/z:601.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.46分、純度92%
メチル (10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=2.2Hz,1H)、8.07(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.58−7.50(m,3H)、7.47−7.41(m,2H)、7.32−7.27(m,1H)、6.88−6.83(m,2H)、5.90(dd,J=12.9、3.0Hz,1H)、5.79(br.s,1H)、3.94(s,3H)、4.00−3.92(m,1H)、3.66−3.59(m,1H)、3.32(q、J=4.9Hz,2H)、2.24−1.83(m,4H)、1.81−1.72(m,1H)、1.69−1.61(m,1H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(t,J=12.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z:579.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=10.86分、純度>95%
メチル (10R,14R)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=1.9Hz,1H)、8.07(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.59(d,J=8.3Hz,1H)、7.57−7.52(m,1H)、7.51(s,1H)、7.44−7.40(m,2H)、7.36(dd,J=8.8、1.4Hz,1H)、7.29−7.25(m,1H)、7.05(s,1H)、6.11(t,J=1.2Hz,1H)、5.62(dd,J=11.7、4.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.62(dt,J=12.9、7.2Hz,1H)、3.43(dt,J=13.0、6.6Hz,1H)、2.68(td,J=7.0、3.0Hz,1H)、2.55(t,J=6.6Hz,2H)、2.17−2.02(m,2H)、1.82(dq,J=14.3、7.2Hz,1H)、1.74−1.66(m,1H)、1.64−1.53(m,1H)、1.31−1.22(m,1H)、1.17(d,J=7.2Hz,3H)
MS(ESI)m/z:641.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.21分、純度>95%
メチル (10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=2.2Hz,1H)、8.07(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、7.59−7.51(m,3H)、7.47−7.41(m,2H)、7.31(dd,J=8.7、1.5Hz,1H)、7.21(dd,J=8.5、7.4Hz,1H)、6.88(s,1H)、5.90(dd,J=13.1、3.2Hz,1H)、5.64(dt,J=3.3、1.7Hz,1H)、4.01−3.95(m,1H)、3.94(s,3H)、3.67−3.59(m,1H)、3.25(dd,J=3.3、1.4Hz,2H)、2.25−2.14(m,2H)、2.03−1.94(m,1H)、1.92−1.81(m,1H)、1.81−1.73(m,1H)、1.69−1.61(m,1H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(t,J=12.5Hz,1H)
MS(ESI)m/z:641.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=11.45分、純度>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート(純粋なキラル異性体1)
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート(純粋なキラル異性体2)
MS(ESI)m/z:609.2(M+H)+(両方のエナンチオマーについて)
HPLC分析(方法A):RT=6.98分、純度=100%(両方のエナンチオマーについて)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.62(d,J=4.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.57−7.46(m,4H)、7.39(d,J=4.4Hz,1H)、7.09(td,J=9.0、1.7Hz,1H)、5.96(s,1H)、5.67(dd,J=12.8、3.7Hz,1H)、3.87−3.79(m,1H)、3.76(s,3H)、3.54(dd,J=12.8、6.2Hz,1H)、2.90−2.80(m,1H)、2.62−2.52(m,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.99−1.79(m,2H)、1.63−1.49(m,1H)、1.35−1.12(m,3H)、1.06(d,J=6.8Hz,3H)、1.04(d,J=7.0Hz,3H)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.62(d,J=4.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.57−7.45(m,4H)、7.38(d,J=4.4Hz,1H)、7.08(td,J=9.0、1.5Hz,1H)、5.96(s,1H)、5.69(dd,J=12.9、3.9Hz,1H)、3.86−3.78(m,1H)、3.76(s,3H)、3.74−3.66(m,1H)、2.86−2.76(m,1H)、2.60−2.50(m,1H)、2.23−2.11(m,1H)、1.98−1.81(m,2H)、1.64−1.51(m,1H)、1.38−1.09(m,3H)、1.06(d,J=6.8Hz,3H)、0.82(d,J=7.0Hz,3H)
N−(4−クロロ−3−フルオロ−2−{1−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.7Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.84(d,J=4.6Hz,1H)、7.71(dd,J=7.6、1.4Hz,1H)、7.62−7.49(m,3H)、7.34(dd,J=7.8、1.0Hz,1H)、7.20(dd,J=8.6、1.3Hz,1H)、5.86(s,1H)、5.42(dd,J=12.3、4.4Hz,1H)、3.85−3.64(m,2H)、2.89−2.56(m,3H)、2.33−2.23(m,1H)、2.08−1.95(m,1H)、1.94−1.82(m,1H)、1.67−1.52(m,1H)、1.31(m,1H)、1.05(d,J=6.8Hz,3H)、1.00−0.88(m,1H)
MS(ESI)m/z:553.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.86分、純度>98%
メチル N−[(10S,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−11−フルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
500mLのRBFにおいて、シュウ酸鉄(III)・6水和物(818mg、1.691ミリモル)/水(40mL)を温水浴にて攪拌し、完全に溶かして3時間で清澄な黄色溶液にした。100mLのナシ型RBFにおいて、1HをMeCN(40mL)中で激しく攪拌し、部分的に可溶性であった。EtOH(8mL)を加えた。両方の溶液に真空処理およびArの再充填を3回施した。セレクトフルオール(599mg、1.691ミリモル)をシュウ酸鉄(III)・6水和物(818mg、1.691ミリモル)水溶液に加え、つづいて1Hの溶液をAr下でカニューレを介して移した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(171mg、4.51ミリモル)を少しずつ加えた。合計で1時間経過した後、反応混合物をNH3 H2O(15mL、28%−30%水溶液)でクエンチした。DCM中10%MeOH(200mL)で複数回抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、プレパラティブHPLCおよびSFCで精製し、180A(81mg)を得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H)、7.54−7.41(m,3H)、7.38(s,1H)、7.32(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、5.06−4.89(m,1H)、4.82−4.74(m,1H)、3.76(s,3H)、3.12−3.04(m,1H)、2.19−2.07(m,1H)、1.75−1.63(m,1H)、1.60−1.46(m,1H)、1.41−1.20(m,9H)、0.93(d,J=6.9Hz,3H)、0.65−0.41(m,1H)
MS(ESI)m/z:487.2(M+H)+
MS(ESI)m/z:613.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.59分、純度>99%
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.62(s,1H)、8.73(d,J=5.8Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.71(d,J=4.7Hz,1H)、7.61−7.51(m,3H)、7.47(dd,J=8.5、1.9Hz,1H)、7.10(td,J=9.2、1.4Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.50(dd,J=12.1、5.8Hz,1H)、5.27−5.12(m,1H)、4.25−4.15(m,1H)、3.90−3.81(m,1H)、3.77(s,3H)、3.22−3.11(m,1H)、3.01−2.90(m,1H)、2.81−2.74(m,1H)、2.42−2.31(m,1H)、2.29−2.18(m,1H)、1.83−1.68(m,1H)、0.96(d,J=6.9Hz,3H)、0.73−0.52(m,1H)
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−6−エチニル−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
MS(ESI)m/z:601.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.08分、純度>98%
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.28(br.s,1H)、8.64(d,J=6.1Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.98(br.s,1H)、7.65−7.49(m,2H)、7.42−7.29(m,2H)、7.26−7.12(m,2H)、6.07(s,1H)、5.16(br.s,1H)、4.08(br.s,1H)、3.86(br.s,1H)、3.64(s,3H)、3.34(s,1H)、3.01(m,1H)、2.83(m,1H)、2.73−2.51(m,2H)、1.98(m,2H)、1.61(br.s,1H)、1.50−1.33(m,1H)、0.97(br.s,3H)、0.57(br.s,1H)
メチル N−[(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
実施例181(17.6mg、0.025ミリモル)、ヨウ化銅(I)(1.172mg、6.15マイクロモル)の1ドラムのバイアルにおいて、Arを緩やかな気流でパージし、DMF(0.5mL)およびMeOH(0.056mL)を加え、真空処理およびArの再充填を3回施し、アジドトリメチルシラン(8.9mg、0.077ミリモル)を添加し、淡黄色溶液を鮮明な黄色に変色させた。反応混合物を100℃で8時間加熱し、その後で室温に冷却した。反応混合物をプレパラティブHPLCに付して精製し、実施例182をベージュ色固体(3.42mg)として得た。TFA塩、収率15%。
MS(ESI)m/z:644.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.99分、純度94%
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.68(s,1H)、8.78(br.s,1H)、8.07(br.s,1H)、7.98−7.78(m,1H)、7.70−7.51(m,5H)、5.83(br.s,1H)、5.57−5.31(m,1H)、3.80(s,3H)、3.78−3.69(m,2H)、2.78−2.51(m,3H)、2.38−2.23(m,1H)、2.16−1.88(m,2H)、1.64(d,J=7.0Hz,1H)、1.42−1.26(m,1H)、1.08(d,J=7.0Hz,3H)、1.04−0.94(m,1H)
N−(4−クロロ−3−フルオロ−2−{1−[(10R,14S)−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}フェニル)アセトアミド
MS(ESI)m/z:561.2(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.67分、純度98%
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.72(br.s,1H)、9.58(br.s,1H)、8.67(br.s,1H)、7.61−7.51(m,3H)、7.50−7.37(m,3H)、7.33(d,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=6.1Hz,1H)、5.79(br.s,1H)、5.60(d,J=11.8Hz,1H)、3.96(br.s,2H)、2.53−2.41(m,3H)、2.07(br.s,1H)、2.02−1.81(m,4H)、1.66(br.s,1H)、1.43(br.s,1H)、1.22(d,J=10.2Hz,1H)、0.87(d,J=5.5Hz,3H)、0.54(br.s,1H)
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−4−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
MS(ESI)m/z:589.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.78分、純度100%
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.54(s,1H)、8.79(d,J=5.7Hz,1H)、7.98(d,J=1.3Hz,1H)、7.85−7.76(m,2H)、7.57−7.48(m,2H)、7.39−7.29(m,2H)、5.72(s,1H)、5.38(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.77−3.67(m,1H)、3.66−3.56(m,1H)、2.71−2.48(m,3H)、2.27−2.13(m,1H)、2.04−1.92(m,1H)、1.91−1.79(m,1H)、1.63−1.48(m,1H)、1.23(br.s,1H)、1.03(d,J=7.0Hz,3H)、0.99−0.81(m,1H)
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5,8,16−トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
MS(ESI)m/z:521.3(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=1.699分、純度88%
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.94(br.s,1H)、8.72(br.s,1H)、8.62(br.s,1H)、8.46(br.s,1H)、8.36(br.s,1H)、7.75(br.s,2H)、7.63(br.s,1H)、7.49(br.s,1H)、7.33(br.s,1H)、6.53(br.s,1H)、6.42(br.s,1H)、6.09(d,J=12.9Hz,1H)、2.70(br.s,1H)、2.20(br.s,1H)、2.02(br.s,1H)、1.87(br.s,1H)、1.56−1.31(m,2H)、0.86(br.s,3H)、0.35(br.s,1H)
メチル(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート
MS(ESI)m/z:629.9(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.37分、純度>99%
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.29(br.s,1H)、8.76(d,J=5.7Hz,1H)、8.11(m,2H)、8.04(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.66(dd,J=5.7、1.3Hz,1H)、7.60−7.44(m,2H)、7.20(d,J=8.1Hz,1H)、5.97(s,1H)、5.36(dd,J=12.5、5.3Hz,1H)、4.18(br.s,1H)、3.98(s,3H)、3.81(br.s,1H)、3.08−2.39(m,4H)、2.02−1.83(m,2H)、1.65−1.41(m,2H)、0.93(d,J=6.8Hz,3H)、0.41(br.s,1H)
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−4−カルボン酸
MS(ESI)m/z:616.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=10.88分、純度>99%
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.82(d,J=5.5Hz,1H)、8.32(d,J=1.8Hz,1H)、8.20(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.81−7.72(m,2H)、7.65(d,J=8.8Hz,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,1H)、5.98(s,1H)、5.56(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、4.02(br.s,1H)、3.84(br.s,1H)、2.89−2.55(m,3H)、2.35−2.23(m,1H)、2.08−1.89(m,2H)、1.69−1.54(m,1H)、1.47−1.33(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、0.85(br.s,1H)
(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−4−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
MS(ESI)m/z:571.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.34分、純度>99%
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.79(d,J=5.7Hz,1H)、8.31(d,J=1.1Hz,1H)、7.99(d,J=1.1Hz,1H)、7.89(d,J=1.1Hz,1H)、7.83(dd,J=5.7、1.8Hz,1H)、7.66−7.60(m,2H)、7.59−7.55(m,1H)、7.53−7.48(m,1H)、7.36−7.32(m,2H)、5.80(s,1H)、5.35(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.65−3.46(m,2H)、2.58(m,1H)、2.36−2.09(m,3H)、2.02−1.91(m,1H)、1.90−1.76(m,1H)、1.62−1.48(m,1H)、1.22(br.s,1H)、1.03(d,J=7.0Hz,3H)、0.98−0.82(br.s,1H)
(10R,14S)−14−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
MS(ESI)m/z:553.3(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT=1.373分、純度98%
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.68(s,1H)、8.63(d,J=5.0Hz,1H)、8.49(s,1H)、7.94(s,1H)、7.72−7.66(m,2H)、7.61(d,J=8.3Hz,1H)、7.57(d,J=7.4Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.48−7.34(m,3H)、7.21(d,J=7.4Hz,1H)、5.68(s,1H)、5.49(dd,J=12.5、4.3Hz,1H)、3.71(br.s,2H)、2.54(br.s,1H)、2.09−1.92(m,3H)、1.86(br.s,1H)、1.58(dt,J=11.3、5.9Hz,1H)、1.46−1.33(m,1H)、1.16(d,J=9.9Hz,1H)、0.85(d,J=6.9Hz,3H)、0.50(br.s,1H)
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.64−9.57(m,1H)、8.78−8.66(m,1H)、7.97−7.87(m,1H)、7.73−7.67(m,2H)、7.65−7.61(m,1H)、7.59−7.55(m,2H)、7.12−7.04(m,1H)、6.15−6.12(m,1H)、5.59−5.50(m,1H)、3.80(bs、6H)、2.85−2.56(m,3H)、2.35−2.19(m,1H)、2.07−1.90(m,2H)、1.65−1.56(m,1H)、1.40−1.25(m,3H)、1.08(d,J=6.8Hz,3H)
MS(ESI)m/z:639.2(M+H)+
HPLC分析(方法B):RT=6.42分、純度>95%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−17−フルオロ−10−メチル−9−オキソ−8−アザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.35−9.29(m,1H)、7.68−7.61(m,2H)、7.56−7.50(m,2H)、7.40(s,10H)、7.07−7.01(m,2H)、6.99−6.93(m,2H)、5.64−5.59(m,2H)、5.52−5.44(m,2H)、3.65(s,6H)、3.50−3.42(m,2H)、3.19−3.10(m,3H)、2.45(s,7H)、2.38−2.34(m,1H)、2.36−2.24(m,6H)、2.16−2.05(m,3H)、1.82−1.44(m,13H)、1.12−1.04(m,9H)、1.02−0.91(m,3H)ppm
MS(ESI)m/z:636.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=13.56分、純度>95%
1−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]グアニジン・2TFA塩
実施例12(0.02g、0.037ミリモル)および(Z)−tert−ブチル (((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバマート(0.013g、0.041ミリモル)のDMF(1mL)およびDIEA(0.013mL、0.074ミリモル)中溶液を室温で18時間攪拌し、50℃で2時間加温した。反応物をMeOHで希釈し、逆相HPLCに付して精製し、192A(0.014g、収率37.3%)を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
192A(0.014g、0.014ミリモル)/DCM(1mL)をTFA(0.5mL、6.49ミリモル)に添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。逆相HPLCに付して精製し、実施例192(1.94mg、収率17.2%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.70(d,J=5.3Hz,1H)、7.73(d,J=8.1Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.57−7.46(m,2H)、7.40(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、7.23(d,J=2.2Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.59(dd,J=12.7、4.5Hz,1H)、4.02−3.92(m,1H)、3.81−3.72(m,1H)、2.80−2.54(m,3H)、2.25−2.14(m,1H)、1.98−1.86(m,2H)、1.59−1.47(m,1H)、1.37−1.25(m,1H)、1.07−0.86(m,4H)
MS(ESI)m/z:579.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.18分、純度=99.7%
(10R,14S)−5−アミノ−4−ブロモ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
実施例12(0.015g、0.028ミリモル)、2−クロロピラジン(0.016g、0.140ミリモル)および2−ブロモピラジン(0.022g、0.140ミリモル)のDMF(0.8ml)中溶液を150℃で60分間マイクロ波で処理し、次に該反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、実施例193(7.4mg、収率31.0%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.67(d,J=6.2Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.83(dd,J=6.2、1.8Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.10(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.11(s,1H)、5.39(dd,J=12.4、4.5Hz,1H)、3.69(t,J=6.9Hz,2H)、2.90−2.55(m,3H)、2.34−2.22(m,1H)、2.13−2.01(m,1H)、1.97−1.86(m,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.36−1.23(m,1H)、1.12−1.00(m,4H)
MS(ESI)m/z:615.1(M+H)+、617.0(M+2+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.80分、純度=99.2%
メチル N−[(14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−8−オキソ−9,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート(ジアステレオマーB)TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.71(d,J=6.1Hz,1H)、8.11(d,J=1.7Hz,1H)、7.96(dd,J=6.1、1.7Hz,1H)、7.78−7.66(m,3H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.10(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.50(dd,J=10.6、4.0Hz,1H)、4.23−4.13(m,1H)、3.90−3.83(m,1H)、3.81−3.74(m,4H)、3.01−2.92(m,1H)、2.79(dt,J=17.7、5.7Hz,1H)、2.30−2.21(m,1H)、2.03−1.95(m,1H)、1.81−1.72(m,1H)、1.55−1.46(m,1H)、1.43−1.35(m,2H)、1.24(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:595.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.00分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリジン−3−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・3TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.74(d,J=5.5Hz,1H)、8.51(d,J=2.8Hz,1H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、8.20(ddd,J=8.8、2.8、1.1Hz,1H)、7.93(d,J=1.4Hz,1H)、7.87(dd,J=8.5、5.5Hz,1H)、7.75−7.71(m,2H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.38(dd,J=8.5、2.5Hz,1H)、7.20(d,J=2.2Hz,1H)、7.10(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.48(dd,J=12.5、4.5Hz,1H)、3.85(dt,J=12.1、6.1Hz,1H)、3.74(ddd,J=12.4、9.7、5.4Hz,1H)、2.86−2.68(m,2H)、2.66−2.58(m,1H)、2.26(ddt,J=16.1、13.0、3.3Hz,1H)、2.07−1.90(m,2H)、1.65−1.56(m,1H)、1.40−1.28(m,1H)、1.10−0.92(m,4H)
MS(ESI)m/z:614.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.10分、純度=98.1%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−5−[(ピリダジン−3−イル)アミノ]−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・2TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.88(d,J=4.2Hz,1H)、8.77(d,J=5.7Hz,1H)、8.05(d,J=1.1Hz,1H)、7.96(dd,J=9.2、4.8Hz,1H)、7.85−7.71(m,5H)、7.54(td,J=8.7、5.7Hz,1H)、7.10(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.43(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、3.87−3.70(m,2H)、2.90−2.60(m,3H)、2.34−2.24(m,1H)、2.12−2.00(m,1H)、1.98−1.89(m,1H)、1.67−1.56(m,1H)、1.40−1.28(m,1H)、1.11−0.93(m,4H)
MS(ESI)m/z:615.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=5.33分、純度=99.9%
メチル (10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボキシラート・2TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.70(d,J=6.2Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.10(d,J=1.8Hz,1H)、7.92(dd,J=6.2、1.8Hz,1H)、7.59−7.50(m,1H)、7.10(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.71(s,1H)、6.11(s,1H)、5.32(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.82−3.67(m,2H)、2.95−2.84(m,1H)、2.80−2.61(m,2H)、2.37−2.26(m,1H)、2.15−1.88(m,2H)、1.70−1.59(m,1H)、1.44−1.32(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、0.99−0.85(m,1H)
MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.67分、純度=99.6%
(10R,14S)−5−アミノ−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−4−カルボン酸・2TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.68(d,J=6.2Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.06(d,J=1.8Hz,1H)、7.88(dd,J=6.2、1.8Hz,1H)、7.54(td,J=8.7、5.7Hz,1H)、7.10(td,J=9.3、1.9Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.11(s,1H)、5.35(dd,J=12.2、4.7Hz,1H)、3.82−3.66(m,2H)、2.93−2.59(m,3H)、2.36−2.25(m,1H)、2.13−1.89(m,2H)、1.70−1.58(m,1H)、1.43−1.30(m,1H)、1.08−0.86(m,4H)
MS(ESI)m/z:581.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.03分、純度=98.7%
(14R,18S)−18−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−5−ヒドロキシ−14−メチル−8,12,20−トリアザテトラシクロ[17.3.1.02,11.04,9]トリコサ−1(23),2,4(9),5,10,19,21−ヘプタエン−7,13−ジオン・TFA塩
実施例197(0.02g、0.034ミリモル)および(トリフェニルホスホラニリデン)ケテン(0.020g、0.067ミリモル)のTHF(0.8mL)中溶液を室温で60分間攪拌した。次に、該反応物を180℃で30分間マイクロ波で処理し、室温に冷却して濃縮した。逆相HPLCに付して精製し、199A(0.009g、収率36.5%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:619.2(M+H)+
199A(0.009g、0.012ミリモル)の6N HCl(1mL、6.00ミリモル)中混合物を100℃で30分間マイクロ波で処理し、室温に冷却して濃縮した。逆相HPLC(2回)に付して精製し、実施例199(1.5mg、収率16.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.75(d,J=5.5Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.90(s,1H)、7.76(dd,J=5.5、1.5Hz,1H)、7.53(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.93(s,1H)、5.52(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.97−3.88(m,1H)、3.76(ddd,J=12.4、9.7、5.4Hz,1H)、2.88−2.61(m,3H)、2.31−2.20(m,1H)、2.05−1.89(m,2H)、1.66−1.54(m,1H)、1.44−1.30(m,1H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、0.97−0.82(m,1H)
MS(ESI)m/z:605.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.00分、純度=99.5%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−3−フルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
実施例80(0.02g、0.031ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.582mg、3.06マイクロモル)をDMSO(1mL)中に含有する密封可能なバイアルに、3−ヨードピリジン(0.013g、0.061ミリモル)およびCs2CO3(0.040g、0.122ミリモル)を添加した。該バイアルに真空処理およびアルゴンを埋め戻す操作を3回施し、次に該バイアルを密封し、それを80℃で加熱した。20時間後、該反応物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、逆相HPLCに付して精製し、実施例200(4.24mg、収率20.8%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.68(d,J=5.1Hz,1H)、8.39(d,J=6.8Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.63−7.46(m,3H)、7.25(ddd,J=9.7、8.5、0.9Hz,1H)、7.18−7.11(m,2H)、6.65(s,1H)、6.56(dd,J=7.3、1.5Hz,1H)、6.11(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、2.66−2.57(m,1H)、2.33−2.23(m,1H)、2.13−2.02(m,1H)、1.94−1.83(m,1H)、1.54−1.34(m,2H)、0.97(d,J=7.0Hz,3H)、0.86−0.70(m,1H)
MS(ESI)m/z:538.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.35分、純度=99.5%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.7Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.77−7.73(m,1H)、7.54(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.18(ddd,J=10.5、8.7、2.6Hz,1H)、7.09(td,J=9.2、1.8Hz,1H)、7.00(dt,J=9.1、2.1Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.47(dd,J=12.3、4.8Hz,1H)、3.99−3.90(m,1H)、3.78(ddd,J=12.5、9.5、5.5Hz,1H)、2.89−2.68(m,2H)、2.62−2.52(m,1H)、2.30−2.19(m,1H)、2.06−1.95(m,1H)、1.86−1.75(m,1H)、1.55−1.42(m,1H)、1.37−1.24(m,1H)、0.99(d,J=7.0Hz,3H)、0.92−0.76(m,1H)
MS(ESI)m/z:558.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.50分、純度=98.8%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.65(d,J=5.1Hz,1H)、7.53−7.38(m,4H)、7.12(ddd,J=10.2、8.9、2.5Hz,1H)、6.95(dt,J=9.2、2.0Hz,1H)、5.92(t,J=1.4Hz,1H)、5.66(dd,J=12.7、4.7Hz,1H)、4.17−4.05(m,1H)、3.92−3.83(m,1H)、2.72−2.48(m,3H)、2.22−2.11(m,1H)、1.91−1.77(m,2H)、1.48−1.19(m,2H)、0.99(d,J=7.0Hz,3H)、0.93−0.79(m,1H)
MS(ESI)m/z:618.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.95分、純度=98.8%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,4−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.3Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.70−7.66(m,1H)、7.57−7.41(m,2H)、7.18−7.05(m,2H)、6.10(s,1H)、5.54(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、4.00−3.90(m,1H)、3.78(ddd,J=12.4、9.2、5.6Hz,1H)、2.85−2.66(m,2H)、2.58−2.48(m,1H)、2.27−2.16(m,1H)、2.03−1.91(m,1H)、1.86−1.75(m,1H)、1.51−1.18(m,2H)、1.04−0.83(m,4H)
MS(ESI)m/z:558.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.64分、純度=99.9%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,4−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.5Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.70−7.66(m,1H)、7.53−7.40(m,3H)、7.16(ddd,J=8.9、4.5、1.9Hz,1H)、5.93(s,1H)、5.56(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、4.06−3.95(m,1H)、3.85(ddd,J=12.4、9.1、5.7Hz,1H)、2.78−2.48(m,3H)、2.28−2.17(m,1H)、2.02−1.92(m,1H)、1.86−1.75(m,1H)、1.51−1.16(m,2H)、1.04−0.85(m,4H)
MS(ESI)m/z:618.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.27分、純度=100%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.7Hz,1H)、7.93(d,J=1.3Hz,1H)、7.75−7.65(m,2H)、7.57−7.49(m,1H)、7.31(dd,J=11.0、7.5Hz,1H)、7.09(td,J=9.3、1.9Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.47(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.88(dt,J=12.3、6.3Hz,1H)、3.75(ddd,J=12.4、9.6、5.5Hz,1H)、2.87−2.67(m,2H)、2.64−2.54(m,1H)、2.30−2.19(m,1H)、2.07−1.84(m,2H)、1.62−1.50(m,1H)、1.37−1.24(m,1H)、1.03(d,J=6.8Hz,3H)、0.97−0.84(m,1H)
MS(ESI)m/z:558.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.15分、純度=99.8%
(10R,14S)−14−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.5Hz,1H)、7.93(d,J=1.3Hz,1H)、7.75−7.66(m,2H)、7.54−7.49(m,1H)、7.47−7.41(m,1H)、7.31(dd,J=10.9、7.4Hz,1H)、5.94−5.91(m,1H)、5.49(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.98−3.89(m,1H)、3.81(ddd,J=12.4、9.5、5.4Hz,1H)、2.80−2.55(m,3H)、2.31−2.20(m,1H)、2.07−1.84(m,2H)、1.63−1.51(m,1H)、1.37−1.24(m,1H)、1.03(d,J=7.0Hz,3H)、0.97−0.82(m,1H)
MS(ESI)m/z:618.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.73分、純度=99.7%
4−クロロ−2−{1−[(10R,14S)−3,5−ジフルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゾニトリル・TFA塩
実施例202(0.012g、0.019ミリモル)およびシアン化亜鉛(2.277mg、0.019ミリモル)のDMF(0.7ml)中混合物に、真空処理およびアルゴンを埋め戻す操作を3回施し、次にビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.991mg、1.939マイクロモル)および亜鉛(0.380mg、5.82マイクロモル)を加え、該バイアルを密封した。該反応物を150℃で0.5時間マイクロ波で処理し、次に室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、実施例207(3.27mg、収率24.8%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.7Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.75−7.64(m,3H)、7.19(ddd,J=10.3、8.7、2.5Hz,1H)、7.00(dd,J=9.1、1.7Hz,1H)、6.18(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、4.09−3.96(m,1H)、3.88−3.79(m,1H)、2.93−2.71(m,2H)、2.62−2.51(m,1H)、2.30−2.17(m,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.88−1.76(m,1H)、1.55−1.41(m,1H)、1.37−1.24(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,3H)、0.92−0.71(m,1H)
MS(ESI)m/z:565.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.90分、純度=99.9%
4−クロロ−2−{1−[(10R,14S)−3,4−ジフルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゾニトリル・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.76(d,J=5.3Hz,1H)、7.75−7.63(m,4H)、7.50−7.40(m,1H)、7.15(ddd,J=8.8、4.4、1.8Hz,1H)、6.18(s,1H)、5.57(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、4.08−3.96(m,1H)、3.88−3.79(m,1H)、2.90−2.70(m,2H)、2.59−2.48(m,1H)、2.28−2.16(m,1H)、2.03−1.92(m,1H)、1.87−1.75(m,1H)、1.51−1.38(m,1H)、1.31−1.18(m,1H)、1.05−0.81(m,4H)
MS(ESI)m/z:565.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.17分、純度=99.1%
2−{1−[(10R,14S)−3,4−ジフルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゼン−1,4−ジカルボニトリル・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.3Hz,1H)、7.96(dd,J=8.1、6.2Hz,1H)、7.86−7.81(m,1H)、7.77(s,1H)、7.74−7.69(m,1H)、7.51−7.41(m,1H)、7.16(ddd,J=8.9、4.4、1.7Hz,1H)、6.23(s,1H)、5.56(dd,J=12.3、4.6Hz,1H)、4.07−3.96(m,1H)、3.89−3.79(m,1H)、2.92−2.71(m,2H)、2.59−2.49(m,1H)、2.28−2.16(m,1H)、2.05−1.93(m,1H)、1.87−1.75(m,1H)、1.52−1.38(m,1H)、1.33−1.18(m,1H)、1.05−0.81(m,4H)
MS(ESI)m/z:556.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.39分、純度=99.9%
2−{1−[(10R,14S)−4,5−ジフルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゼン−1,4−ジカルボニトリル・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.78(d,J=5.5Hz,1H)、7.97(dd,J=7.9、6.2Hz,1H)、7.91(d,J=1.3Hz,1H)、7.83(dd,J=8.1、0.7Hz,1H)、7.73−7.66(m,2H)、7.31(dd,J=10.9、7.4Hz,1H)、6.22(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、4.6Hz,1H)、3.95(dt,J=12.2、6.0Hz,1H)、3.81(ddd,J=12.4、9.6、5.5Hz,1H)、2.93−2.72(m,2H)、2.64−2.55(m,1H)、2.30−2.18(m,1H)、2.07−1.85(m,2H)、1.63−1.50(m,1H)、1.37−1.25(m,1H)、1.02(d,J=7.0Hz,3H)、0.97−0.81(m,1H)
MS(ESI)m/z:556.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.06分、純度=99.7%
4−クロロ−2−{1−[(10R,14S)−4,5−ジフルオロ−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−14−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゾニトリル・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.77(d,J=5.5Hz,1H)、7.90(d,J=1.1Hz,1H)、7.74−7.64(m,4H)、7.30(dd,J=11.0、7.5Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.52(dd,J=12.5、4.8Hz,1H)、3.99−3.90(m,1H)、3.80(ddd,J=12.4、9.5、5.4Hz,1H)、2.90−2.71(m,2H)、2.64−2.54(m,1H)、2.30−2.18(m,1H)、2.07−1.84(m,2H)、1.62−1.50(m,1H)、1.37−1.25(m,1H)、1.03(d,J=7.0Hz,3H)、0.96−0.82(m,1H)
MS(ESI)m/z:565.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.73分、純度=99.8%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.68(d,J=5.1Hz,1H)、8.37(d,J=7.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.61−7.45(m,3H)、7.28(td,J=8.0、1.0Hz,1H)、7.13(ddd,J=10.2、8.9、2.5Hz,1H)、6.96(dt,J=9.1、1.9Hz,1H)、6.73−6.66(m,2H)、6.10(dd,J=12.5、5.1Hz,1H)、2.67−2.57(m,1H)、2.35−2.24(m,1H)、2.12−2.01(m,1H)、1.94−1.82(m,1H)、1.55−1.34(m,2H)、0.96(d,J=6.8Hz,3H)、0.83−0.63(m,1H)
MS(ESI)m/z:538.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.82分、純度=96.9%
メチル(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−3−カルボキシラート・TFA塩
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1g、4.96ミリモル)、DMF(0.02mL、0.258ミリモル)の0℃でのDCM(20mL)中溶液に、シュウ酸クロリド(0.478mL、5.46ミリモル)を滴下して加えた。その添加後に反応物を室温に加温した。3時間後、メタノール(10mL)を該反応混合物に滴下して加え、該反応物を室温で18時間攪拌し、次に該反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルのプラグに通し、50%酢酸エチル/n−ヘキサンの混合液で溶出した。濾液を減圧中で濃縮し、表題化合物を白色固体(1g、収率93%)として得た。
MS(ESI)m/z:216.0(M+H)+
213A(1g、4.64ミリモル)のMeOH(23.19ml)中溶液に、塩化アンモニウム(2.481g、46.4ミリモル)および亜鉛末(1.516g、23.19ミリモル)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次に60℃で1時間加熱した。該反応物をセライトのパッドを介して濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと水の間に分配し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、213B(0.85g、収率99%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:186.0(M+H)+
1H NMR(500MHz、DMSO−d6、90℃) δ 8.57(d,J=5.0Hz,1H)、7.77(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.65−7.54(m,2H)、7.44(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.20(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、7.06(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、6.03(s,1H)、5.52(dd,J=12.2、4.5Hz,1H)、4.06−3.94(m,1H)、3.82−3.73(m,1H)、3.65(s,3H)、2.66(t,J=6.5Hz,2H)、2.40−2.31(m,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.87−1.77(m,1H)、1.61−1.52(m,1H)、1.22−0.96(m,3H)、0.93(d,J=6.9Hz,3H)
MS(ESI)m/z:580.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.16分、純度=98.8%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−3−カルボン酸・TFA塩
実施例213(0.007g、10.09マイクロモル)のTHF(1mL)中溶液に、MeOH(2、3滴)を、つづいて1N NaOH(0.050mL、0.050ミリモル)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、次にそれを1N HClでクエンチした。逆相HPLCに付して精製し、実施例214(0.0055g、収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6、2滴のD2Oを含む、120℃) δ 8.56(d,J=4.7Hz,1H)、7.75(dd,J=7.7、1.4Hz,1H)、7.60(td,J=8.7、5.8Hz,1H)、7.53(t,J=7.8Hz,1H)、7.41(dd,J=7.7、1.1Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.19(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、7.13(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、6.03(s,1H)、5.54(dd,J=12.2、4.5Hz,1H)、4.10−4.01(m,1H)、3.83−3.75(m,1H)、2.67(t,J=6.7Hz,2H)、2.39−2.30(m,1H)、2.06−1.97(m,1H)、1.89−1.79(m,1H)、1.60−1.51(m,1H)、1.24−1.05(m,2H)、1.01−0.91(m,4H)
MS(ESI)m/z:566.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.27分、純度=100%
(10R,14S)−14−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−4,5−ジフルオロ−10−メチル−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−9−オン・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.54(s,1H)、8.74(d,J=5.5Hz,1H)、7.87−7.77(m,2H)、7.71−7.64(m,2H)、7.53(dd,J=8.7、1.5Hz,1H)、7.29(dd,J=10.9、7.3Hz,1H)、5.71(t,J=1.2Hz,1H)、5.41(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、3.83−3.74(m,1H)、3.62(ddd,J=12.5、9.4、5.4Hz,1H)、2.66−2.48(m,3H)、2.21−2.11(m,1H)、1.97−1.81(m,2H)、1.59−1.48(m,1H)、1.33−1.21(m,1H)、1.01(d,J=6.9Hz,3H)、0.93−0.78(m,1H)
MS(ESI)m/z:608.4(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=7.26分、純度=98.6%
メチル N−[(12E,15S)−15−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−8−オキソ−9,17−ジアザトリシクロ[14.3.1.02,7]イコサ−1(20),2(7),3,5,12,16,18−ヘプタエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.68−8.64(m,1H)、7.77(d,J=1.9Hz,1H)、7.71−7.68(m,2H)、7.65(dd,J=8.3、2.2Hz,1H)、7.55(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.47(d,J=8.3Hz,1H)、7.11(td,J=9.2、1.9Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.70−5.61(m,1H)、5.55(dd,J=11.4、3.2Hz,1H)、5.51−5.43(m,1H)、3.92−3.85(m,1H)、3.81−3.73(m,4H)、3.56−3.49(m,1H)、3.46−3.38(m,1H)、3.00−2.72(m,4H)、2.46−2.28(m,2H)
MS(ESI)m/z:593.2(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.49分、純度=99.2%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2(7),3,5,15,17−ヘキサエン−3−カルボニトリル・TFA塩
1H NMR(500MHz、メタノール−d4、60℃) δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H)、7.87(dd,J=7.7、1.4Hz,1H)、7.70−7.59(m,4H)、7.53−7.47(m,1H)、7.06(td,J=9.3、1.8Hz,1H)、6.10(s,1H)、5.57(dd,J=12.4、4.7Hz,1H)、4.09−3.97(m,1H)、3.86−3.78(m,1H)、2.83−2.66(m,2H)、2.52−2.44(m,1H)、2.18(tt,J=12.8、5.0Hz,1H)、2.01−1.92(m,1H)、1.77−1.68(m,1H)、1.36−0.97(m,6H)
MS(ESI)m/z:547.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.48分、純度=100%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(3−メチルシクロヘキシル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
実施例159をプレパラティブキラルクロマトグラフィー方法(装置:Burger Multigram II SFC;カラム:Chiralpak IB、30x250mm、5ミクロン;移動相:30%MeOH/70%CO2;流れ条件:85mL/分、150バール、40℃;検出器の波長:220nm;注入ディテイルズ:1mLのMeOHに付き約8mgの濃度で0.75mL)により分離した。4種の異性体が得られた。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.51(m,1H)、7.51(m,1H)、7.41(s,2H)、7.37(s,1H)、7.29(m,1H)、5.57−5.52(m,1H)、5.49(m,1H)、3.66(s,3H)、3.54(m,1H)、3.42(m,1H)、2.45(m,1H)、2.21(m,2H)、2.07−1.97(m,2H)、1.80(m,1H)、1.76−1.57(m,5H)、1.47−1.31(m,6H)、1.30−1.17(m,2H)、1.12(m,1H)、1.03(m,1H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.82(d,J=6.3Hz,3H)、0.77(m,1H)
MS(ESI)m/z:545.35(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=2.05分、純度=97.4%
メチル N−[(15S)−15−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,17−ジアザトリシクロ[14.3.1.02,7]イコサ−1(20),2(7),3,5,16,18−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.79(s,1H)、9.37(s,1H)、8.59(d,J=5.0Hz,1H)、7.61(td,J=8.8、5.8Hz,1H)、7.50(d,J=1.9Hz,1H)、7.41(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、7.25−7.14(m,3H)、5.95(s,1H)、5.42(dd,J=12.7、3.3Hz,1H)、3.83−3.76(m,1H)、3.64−3.54(m,4H)、2.60−2.48(m,2H)、2.28−2.13(m,2H)、2.07−1.97(m,1H)、1.78−1.69(m,1H)、1.63−1.46(m,2H)、1.42−1.16(m,3H)、0.95−0.86(m,1H)
MS(ESI)m/z:595.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=6.72分、純度=99.2%
(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10,17−ジメチル−8,16,18−トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,15(18)−ペンタエン−9−オン・TFA塩
実施例160(0.038g、0.064ミリモル)のDCM(2.5ml)中懸濁液に、ヨードトリメチルシラン(0.090mL、0.635ミリモル)を加え、該反応物を密封し、50℃で24時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウムで洗浄した。混濁した水層を清澄となるまでDCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、10%KH2PO4、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、220A(0.015g、収率43.7%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:540.3(M+H)+
220A(15mg、0.028ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、亜硝酸イソアミル(0.011mL、0.083ミリモル)を添加した。該反応物を密封管中65℃で1時間加熱し、次に該反応物を室温に冷却した。さらに亜硝酸イソアミル(0.011mL、0.083ミリモル)を加え、該反応物を密封管中65℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却した。逆相HPLCに付して精製し、実施例220(2.39mg、収率13%)を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.59−7.53(m,3H)、7.49−7.45(m,1H)、7.31(dd,J=8.0、0.8Hz,1H)、7.12(td,J=9.2、1.9Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.51(dd,J=11.6、6.3Hz,1H)、3.90−3.77(m,2H)、3.00−2.90(m,1H)、2.87−2.78(m,1H)、2.74−2.66(m,1H)、2.40(s,3H)、2.31−2.22(m,1H)、2.15−2.07(m,1H)、1.78−1.70(m,1H)、1.64−1.46(m,2H)、1.04(d,J=6.9Hz,3H)、0.97−0.83(m,1H)
MS(ESI)m/z:525.3(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=9.41分、純度=97.1%
13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−メチル−4,5,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),3,14,16−ペンタエン−8−オン・2TFA塩
4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミン(1g、6.17ミリモル)の0℃でのTHF(20mL)中溶液に、NaH(0.494g、12.35ミリモル)を添加し、その同じ温度で30分間攪拌した。次に、この混合物にSEM−Cl(1.095mL、6.17ミリモル)を加え、放置して室温までゆっくりと温度を上げ、室温で1時間攪拌した。次に反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、ついでEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、221A(1.45g、収率80%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:292.0(M+H)+
24A(0.05g、0.171ミリモル)、221A(0.500g、1.712ミリモル)、(DtBPF)PdCl2(0.056g、0.086ミリモル)、3M リン酸カリウム(1.712mL、5.13ミリモル)およびTHF(15mL)を密封管に充填した。反応容器に、真空処理およびアルゴンの埋め戻す操作を3回施し、次に管に栓をし、反応物をマイクロ波にて130℃で30分間加熱した。30分後、該反応物を室温に冷却した。反応物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、221B(0.238g、収率29%)を黄色油状物を得た。
MS(ESI)m/z:460.3(M+H)+
MS(ESI)m/z:512.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.62(d,J=6.1Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.01(s,1H)、7.78(d,J=6.1Hz,1H)、7.57(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.13(td,J=9.2、1.7Hz,1H)、6.16(s,1H)、5.57(dd,J=11.6、3.3Hz,1H)、3.72−3.58(m,2H)、2.88−2.67(m,3H)、2.33−2.23(m,1H)、2.20−2.07(m,2H)、1.84−1.72(m,1H)、1.58−1.32(m,3H) 1.24−1.22(d,J=6.9Hz,3H)
HPLC分析(方法A):RT=5.9分、純度=>95%
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−メチル−8−オキソ−2,3,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),3,5,14,16−ペンタエン−4−カルボン酸
テフロン製のセプタムで栓をしたバイアルに、1C(2g、7.0ミリモル)およびヒドラジン(水中35%)(10mL、111ミリモル、15.75当量)のエタノール(10mL)中溶液を充填した。該溶液を115℃に設定したアルミニウム・ブロックで18時間加熱した。反応物を濃縮し、桃色油状物を得た。順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、222A(1.67g、85%)を黄色発泡性固体として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.22(d,J=5.7Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.57(dd,J=5.5、2.4Hz,1H)、5.79−5.54(m,3H)、5.14−4.99(m,2H)、4.74−4.62(m,1H)、2.59(t,J=6.7Hz,2H)、1.52−1.40(m,9H)
MS(ESI)m/z:279.2(M+H)+
ナトリウム (Z)−1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オレート(0.29g、1.8ミリモル)を、222A(0.50g、1.8ミリモル)のエタノール(15ml)中溶液に懸濁させた。TFA(0.4mL、5.39ミリモル、3当量)を滴下して加え、80℃に加熱すると固体はゆっくりと溶解した。80℃で攪拌を2時間続け、次に反応物を室温に冷却した。次に反応物を油状物にまで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相をリン酸緩衝液(pH=7)で洗浄し、分離し、濃縮して油状物を得た。順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、222B(0.7g、収率97%)を清澄な無色の粘性油状物として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.71−8.67(m,1H)、7.64(d,J=2.0Hz,1H)、7.60(dd,J=5.4、2.1Hz,1H)、6.20(s,1H)、5.79−5.66(m,1H)、5.56−5.42(m,1H)、5.15−5.06(m,3H)、4.93−4.82(m,1H)、4.44(q、J=7.1Hz,2H)、4.03(br.s,2H)、2.66(m,2H)、1.46(s,9H)、1.45−1.41(t,J=7.1Hz,3H)
MS(ESI)m/z:402.2(M+H)+
実施例1に記載の操作に従い、工程1Gにおいて1Fの代わりに222Bを用いることで実施例222を調製した。エチルエステルの酸へのさらなる加水分解は実施例146に示されるように行った。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.95(s,1H)、8.54(d,J=5.0Hz,1H)、7.50(br.s,2H)、7.32(d,J=4.7Hz,1H)、7.10(t,J=9.1Hz,1H)、6.63(s,1H)、5.88(s,1H)、5.52(d,J=10.2Hz,1H)、3.99(br.s,2H)、2.55(d,J=7.2Hz,1H)、2.49(br.s,2H)、2.01−1.91(m,1H)、1.88(br.s,1H)、1.50(br.s,1H)、1.34(br.s,1H)、1.15(br.s,1H)、0.68(d,J=6.3Hz,3H)
MS(ESI)m/z:556.1(M+H)
HPLC分析(方法D):RT=1.45分、純度=95%
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−シクロプロピル−9−メチル−2,3,7,15−tetraアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),3,5,14,16−ペンタエン−8−オン
実施例222に記載の操作に従い、実施例223を調製した。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.72(d,J=5.9Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.88(dd,J=6.2、2.2Hz,1H)、7.63−7.51(m,1H)、7.12(d,J=1.8Hz,1H)、6.24(s,1H)、6.14(s,1H)、5.62−5.51(m,1H)、3.97−3.84(m,1H)、3.83−3.69(m,1H)、2.97−2.83(m,1H)、2.83−2.67(m,2H)、2.31−2.18(m,1H)、2.03(s,3H)、1.81−1.65(m,1H)、1.51−1.36(m,1H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.08−1.01(m,3H)、0.92−0.85(m,2H)
MS(ESI)m/z:552.1(M+H)+
HPLC分析(方法A):RT=8.5分、純度=99%
メチル N−[(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−メチル−8−オキソ−2,3,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),3,5,14,16−ペンタエン−4−イル]カルバマート
実施例222(0.02g、0.036ミリモル)のトルエン(0.7ml)中の十分に攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.013mL、0.090ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(0.025g、0.090ミリモル)を添加した。反応物を100℃で1時間攪拌し、その時点でメタノール(0.01mL、0.180ミリモル)を加え、攪拌を10分間続けた。反応物を濃縮して清澄な無色油状物とし、残渣を逆相プレパラティブHPLCに付して精製した。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.50−10.33(m,1H)、10.10−10.00(m,1H)、8.69−8.61(m,1H)、7.76−7.68(m,1H)、7.67−7.61(m,1H)、7.41−7.36(m,1H)、7.35−7.27(m,1H)、6.54−6.46(m,1H)、6.14−6.04(m,1H)、5.75−5.62(m,1H)、4.23−4.09(m,1H)、3.82−3.72(m,1H)、3.69(br.s,3H)、2.80−2.72(m,2H)、2.71−2.61(m,2H)、2.25−2.12(m,1H)、2.12−1.99(m,1H)、1.79−1.64(m,1H)、1.62−1.48(m,1H)、1.43−1.29(m,1H)、0.91(d,J=5.8Hz,3H)
MS(ESI)m/z:585.1(M+H)
HPLC分析(方法D):RT=1.50分、純度=90%
メチル N−[(10R,14S)−10−メチル−14−[4−(3−メチルシクロヘキシル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−オキソ−8,16−ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ−1(19),2,4,6,15,17−ヘキサエン−5−イル]カルバマート・TFA塩
実施例159をプレパラティブキラルクロマトグラフィー方法(装置:Burger Multigram II SFC;カラム:Chiralpak IB、30x250mm、5ミクロン;移動相:30%MeOH/70%CO2;流れ条件:85mL/分、150バール、40℃;検出器の波長:220nm;注入ディテイルズ:1mLのMeOHに付き約8mgの濃度で0.75mL)により分離した。4種の異性体が得られた。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.61(d,J=5.0Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.54(s,2H)、7.50(s,1H)、7.39(d,J=5.0Hz,1H)、5.67(s,1H)、5.60(dd,J=12.4、3.9Hz,1H)、4.58(s,2H)、3.79(s,3H)、3.72−3.62(m,1H)、3.57−3.48(m,1H)、2.58(m,1H)、2.34(m,2H)、2.21−2.09(m,2H)、1.92(m,1H)、1.88−1.69(m,5H)、1.61−1.45(m,2H)、1.45−1.31(m,2H)、1.24(m,1H)、1.20−1.10(m,1H)、1.07(d,J=6.9Hz,3H)、0.95(d,J=6.3Hz,3H)、0.93−0.85(m,2H)
MS(ESI)m/z:545.35(M+H)+
HPLC分析(方法C):RT=2.05分、純度=97.0%
HPLC分析(方法C):RT=2.01分、純度=54.0%
メチル N−[(10R,14S)−14−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−10−メチル−9−オキソ−17−(ピリミジン−5−イル)−8,16,18−トリアザトリシクロ−[13.2.1.02,7]オクタデカ−1(17),2,4,6,15(18)−ペンタエン−5−イル]カルバマート
151A(0.99g、1.49ミリモル)をTFA(4.0mL)およびDCM(20mL)で処理した。1時間経過した後、反応混合物をロトバップを用いて濃縮し、つづいてトルエンを用いてTFAを共沸除去に供した。残渣を高真空下に終夜置き、さらに精製することなくそのままで次の反応に持ち越した。
MS(ESI)m/z:566/568(M+H)+、臭素同位体
丸底フラスコに、227A(1.18g、1.49ミリモル)、DCM(47.9mL)およびTEA(1.45mL、10.40ミリモル)を添加した。反応物を30分間攪拌し、その後で中間体1(0.301g、1.49ミリモル)を添加した。4時間後、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(0.874g、4.46ミリモル)およびT3P(2.83g、4.46ミリモル)を加えた。1時間経過した後、反応物をEtOAc(150ml)と水(100ml)の間に分配した。有機層を分離し、食塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、227B(1.34g、95%)を得た。
MS(ESI)m/z:946/948(M+H)+、臭素同位体
227B(1.35g、1.27ミリモル)のMeOH(36.3ml)中の0℃の溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(1.454mL、6.36ミリモル)を添加した。反応物を室温に加温した。1時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、1.5当量のジリン酸カリウム水溶液、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、227C(765mg、76%)を黄褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:792/794(M+H)+、臭素同位体
227C(0.025g、0.032ミリモル)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.016g、0.126ミリモル)およびNa2CO3(2.0M水溶液)(0.079mL、0.158ミリモル)をジオキサン(0.267ml)に加え、アルゴンの流れで15分間気体を除去した。その後で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.46mg、4.73マイクロモル)を添加し、混合物に120℃で20分間マイクロ波を照射した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。50%TFA/DCMで終夜処理することで、SEM基を除去した。反応混合物を濃縮し、逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、所望の生成物(7.2mg、29%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.58(s,1H)、9.14−9.09(m,1H)、9.03−8.98(m,2H)、8.00(s,1H)、7.66(d,J=1.5Hz,1H)、7.58(td,J=8.7、5.5Hz,1H)、7.54−7.47(m,1H)、7.35−7.25(m,2H)、7.18−7.10(m,1H)、6.19−6.12(m,1H)、5.74(dd,J=11.7、5.9Hz,1H)、4.14(dt,J=12.0、6.1Hz,1H)、3.92(ddd,J=12.4、9.3、5.4Hz,1H)、3.79(s,3H)、3.00−2.91(m,1H)、2.87−2.79(m,1H)、2.72(br.s,1H)、2.30−2.21(m,1H)、2.11−2.00(m,1H)、1.81(d,J=13.2Hz,1H)、1.64−1.43(m,3H)、1.06(d,J=6.8Hz,3H)ppm
MS(ESI)m/z:(M+H)+
HPLC分析(方法D):RT= 1.43分、純度=95.7%
Claims (17)
- 式(X):
環Aは、6員のアリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR4で置換されてもよく;
環Bは、6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR3で置換されてもよく;
環Cは、
G1は、C3−10炭素環および5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、1または複数のR8で置換されてもよく;
Xは、C4−8アルキレンおよびC4−8アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンは、R1およびR2で置換されるか;あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの1または複数の炭素原子が、O、C=O、S(O)p、S(O)pNH、NHまたはN(C1−4アルキル)と置き換えられてもよく;
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−6アルキル(R6で置換されてもよい)、ヒドロキシルおよびアルコキシ(R6で置換されてもよい)およびC3−6シクロアルキル(R6で置換されてもよい)より独立して選択され;R1およびR2が同じ炭素原子に結合する場合、それらは一緒になってオキソ基またはC3−6シクロアルキルを形成してもよく;R1およびR2が相互に隣接する炭素原子に結合する場合、それらは一緒になって結合手または炭素環を形成してもよく;
R3は、H、NO2、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、NH2、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−CH2OH、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、S(O)2NH2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(R6で置換されてもよい)を形成し;
R6は、H、−(CH2)n−OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7は、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、C1−3アルキルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環より独立して選択され;炭素環およびヘテロ環上の2つの隣接するR8基がR10で置換されてもよい環を形成してもよく;
R9はHまたはC1−6アルキルであり;
R10は、H、C1−6アルキル(R11で置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(R11で置換されてもよい)、−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で置換されてもよい)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、−(CH2)n−OH、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12は、R11で置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される化合物であって、
環Aは
R1は、H、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、各々、Hおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキルおよびCNより独立して選択され;
R8aは、H、F、ClおよびBrより独立して選択され;
R8bは、HおよびFより独立して選択され;および
R8cは、H、FおよびClより独立して選択される]
で示される化合物を除く、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(XI):
環Aは、6員のアリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR4で置換され;
環Bは、6員のアリールおよび5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は1−4個のR3で置換され;
G1は、C3−10炭素環および5ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は1−4個のR8で置換され;
X1は、CR7およびNより独立して選択され;
Yは、−NH−C(O)−および−C(O)−NH−より独立して選択され;
R1およびR2は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、ヒドロキシルおよびアルコキシ(R6で置換されてもよい)およびC3−5シクロアルキル(R6で置換されてもよい)より独立して選択され;
R3は、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で置換されてもよい環を形成してもよく;
R4は、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(R6で置換されてもよい)を形成し;
R6は、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7は、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環より独立して選択され;炭素環およびヘテロ環上の2つの隣接するR8基が、R10で置換されてもよい環を形成してもよく;
R9はHまたはC1−6アルキルであり;
R10は、C1−6アルキル(R11で置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で置換されてもよい)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11は、各々、H、C1−5アルキル、−(CH2)n−OH、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはR11とR11は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12は、R11で置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(XII):
環Aは、フェニルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され;
G1は、アリール、C3−6シクロアルキルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は1−4個のR8で置換されており;
R1およびR2は、H、ハロゲン、CF3、C1−6アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)R5、−(CH2)n−NHC(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CHNR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基はR6で置換されてもよい環を形成してもよく;
R3aはHおよびハロゲンより独立して選択され;
R3bはH、ハロゲンおよびCNより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R6は、−(CH2)n−OH、=O、NH2、−(CH2)n−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(O)OH、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7はH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8はH、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
2個の隣接するR8基が一緒になって炭素環またはヘテロ環(炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はOH、NH2、ハロゲンおよびC1−6アルキルで置換されてもよく;
mは0および1より独立して選択される整数であり;
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;および
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される、請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(XIII):
環Aは、フェニルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され;
G1は、アリール、C3−6シクロアルキルおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は1−4個のR8で置換され;
R1およびR2は、H、ハロゲン、CF3、C1−6アルキルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)OR5、−(CH2)n−NHC(O)R5、−(CH2)n−NHC(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CHNR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pNR5R5、−(CH2)n−NHS(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R3bは、H、F、Cl、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;あるいはまた、2個の隣接するR5基は一緒になって炭素環またはヘテロ環(R6で置換されてもよい)を形成してもよく;
R7は、H、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R6は、OH、NH2,ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
2個の隣接するR8基が一緒になって炭素環またはヘテロ環(炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はOH、NH2、ハロゲンおよびC1−6アルキルで置換されてもよく;
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数であり;および
pは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(XIV):
環Aはフェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドンおよびピリダジノンより選択され;
G1は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびオキサジアゾリルより独立して選択され、その各々は1−4個のR8で置換され;
R1およびR2は、H、F、C1−4アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aおよびR2aは、H、Fおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−NHC(O)NR5R5−、−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(NH)NHR5、−(CH2)n−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;2個の隣接するR3基はR6で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく;
R3bは、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R6は、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7は、Hおよびメチルより独立して選択され;
R8は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 環Aが、
G1が、
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aおよびR2aが、H、F、およびOHより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−NHC(O)NR5R5−、−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がR6で置換されてもよく;2個の隣接するR3基がR6で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R4が、H、OH、F、Cl、Br、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF3、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R6が、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7がHおよびメチルより独立して選択され;
R8が、H、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8aが、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bがHおよびハロゲンより独立して選択され;および
R8cがH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択される、
ところの請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子を含む)より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;および
R6が、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環、−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよい、
ところの請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で置換されてもよい)より独立して選択され;
R3bが、H、F、CN、C(O)OHおよびC(O)OC1−4アルキルより独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサニルおよびオキサジアゾリルより選択され、各々がR6で置換されてもよい)より独立して選択され;および
R6が、OH、−(CH2)n−OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキルおよび4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよい、
ところの請求項7に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R3が、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NHR5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で置換されてもよい)より独立して選択され;
R5が、H、C1−4アルキル、−(CH2)1−3−OH、−(CH2)1−3−OC1−4アルキル、−(CH2)1−3−C(O)OH、−(CH2)1−3−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)1−3−NH2、−(CH2)1−3−NHC1−4アルキル、−(CH2)1−3−N(C1−4アルキル)2、−(CH2)n−C3−10炭素環ならびに
R6が、H、−(CH2)n−OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環、−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよい、
ところの請求項8に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(XV):
環Aは、
R1およびR2は、H、F、C1−4アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R1aは、各々、H、Fおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、I、C2−4アルケニル(C(O)OHで置換されてもよい)、CN、−(CH2)n−OR5、NHR5、−(CH2)n−C(O)OR5、−NHC(O)OR5、−NHC(O)R5、NHC(O)NR5R5、−C(O)NR5R5、−NHC(S)NHC(O)R5、−NHS(O)2C1−4アルキルおよび−(CH2)n−4−6員のヘテロ環(トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がR6で置換されてもよい)より独立して選択され;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CN、C3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R5は、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい)、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;
R6は、OH、NH2、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、=O、C3−6シクロアルキル、4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R8aは、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bはHおよびFより独立して選択され;
R8cは、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;および
nは、各々、0、1および2より独立して選択される整数である]
で示される、請求項9に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R8aが、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環(ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジンより選択され、各々が、R10で置換されてもよい)より独立して選択され;
R8bがHおよびFより独立して選択され;
R8cが、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択される、
ところの請求項10に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 環Aが、
環Bが、1−4個のR3で置換される5ないし10員のヘテロ環であり;
G1が、
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され;
R3が、H、=O、ハロゲン、ハロアルキル、C1−4アルキル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルケニル(R6で置換されてもよい)、C2−4アルキニル(R6で置換されてもよい)、CN、NO2、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−NR5R5、−(CH2)n−C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)OR5、−(CH2)n−NR9C(O)R5、−(CH2)n−NR9C(N−CN)NHR5、−(CH2)n−NR9C(NH)NHR5、−(CH2)n−N=CR9NR5R5、−(CH2)n−NR9C(O)NR5R5、−(CH2)n−C(O)NR5R5、−(CH2)n−NR9C(S)NR9C(O)R5、−(CH2)n−S(O)pR12、−(CH2)n−S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pNR5R5、−(CH2)n−NR9S(O)pR12、−(CH2)n−C3−10炭素環および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がR6で置換されてもよく;炭素環およびヘテロ環上の2個の隣接するR3基がR6で置換されてもよい環を形成してもよく;
R4が、H、OH、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2およびC3−6シクロアルキル、アリールおよび5ないし6員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環がR6で置換されてもよく;
R5が、H、C1−4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい)、C3−10炭素環および4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR6で置換されてもよく;あるいはまた、R5とR5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、R6で置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく;
R6が、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、−(CH2)n−C3−10炭素環、−(CH2)n−4ないし10員のヘテロ環および−O−4ないし10員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はR10で置換されてもよく;
R7がH、F、メチルおよびエチルより独立して選択され;
R8が、H、C1−6アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8aが、H、ハロゲン、CN、C1−3アルキル、C(O)C1−4アルキル、OC1−3アルキル、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4−6員のヘテロ環より独立して選択され;
R8bが、Hおよびハロゲンより独立して選択され;
R8cが、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、アルコキシ、NH2およびハロアルコキシより独立して選択され;
R10が、C1−6アルキル(R11で置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−O−4ないし10員のヘテロ環(R11で置換されてもよい)、F、Cl、Br、CN、 NO2、=O、CO2H、−(CH2)n−OC1−5アルキル、−(CH2)n−OR11および−(CH2)n−NR11R11より独立して選択され;
R11が、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはR11とR11が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
R12がR11で置換されてもよいC1−6アルキルであり;
mが、0および1より独立して選択される整数であり;
nが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される整数であり;
pが、各々、0、1および2より独立して選択される整数である、
ところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 血栓塞栓性障害を治療および/または予防する方法であって、その治療および/または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とし、ここで該血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、方法。
- 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症(医療用の移植片、装置または操作(血液が人造物の表面に曝され、血栓形成を促進する操作)よりもたらされる血栓症)より選択される、請求項15に記載の方法。
- 血栓塞栓性障害の治療用の医薬の製造における、請求項1〜13のいずれ1項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
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