KR20220002966A - XIa 인자 억제제로서의 거대고리 유도체 - Google Patents
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Abstract
거대 고리 유도체, 이의 제조 방법 및 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 치료제, 특히 XIa 인자 억제제 및 혈전 색전증과 같은 질환을 치료 및 예방하는 약물에서의 용도를 개시하고, 구체적으로는 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201910303358.4, 출원일: 2019년 4월 16일;
CN202010200778.2, 출원일: 2020년 3월 20일.
본 발명은 신규한 거대고리 유도체, 이의 제조 방법 및 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 치료제에 관한 것으로, 특히 XIa 인자 억제제 및 혈전색전증 등 질환의 치료 및 예방하는 약물에서의 용도에 관한 것이다.
항혈전제는 주로 항혈소판제(예를 들어 클로피도그렐, 아스피린, 티카그렐러 등), 항응고제(예를 들어 헤파린, 저분자 헤파린, 히루딘, 와파린 등) 및 혈전용제(예를 들어 우로키나제, 스트렙토키나제, 플라스민 등)으로 분류된다. 임상응용에서 항혈소판제와 항응고제는 주로 동맥 및 정맥혈전증의 예방에 사용되며 혈전용해제는 혈전을 용해시키기 위해 사용된다. 최근 중국의 심혈관 질환 및 뇌혈관 질환의 발병률이 지속적으로 상승함에 따라 항혈전제의 판매액도 꾸준히 성장하여 성장률이 15 내지 20% 사이를 유지하고 있으며, 2016년 매출액은 약 200억 위안에 근접하고 있으며 향후 고령화의 가속화로 심혈관 질환 발병률이 높아질 것으로 예상되어 항혈전 약물의 시장 규모는 계속 성장할 것으로 예상되고 있다.
항응고제는 급성 관상동맥증후군, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈, 심부정맥 혈전증, 폐정맥 혈전증, 말초 죽상 동맥 경화증등 다양한 동맥 및 정맥혈전증의 치료 및 예방에 널리 사용되며, 다양한 권위적 가이드라인에서 중요한 역할을 담당하고 있다. 특히 최근 시판된 신규 경구항응고제도 순차적으로 승인된 가이드라인에 편입되어, 임상시험에서 제시된 보다 양호한 치료효과와 안전성을 위해, 와파린, 헤파린과 같은 전통적인 항응고제 대신, 가이드라인에서 추천하는 첫 번째 선택약이 되었다.
인간의 혈액응고 과정에는 두 가지 과정: 내인성 경로와 외인성 경로 및 하나의 공통경로가 포함된다. 외인성 경로는 손해 및 다양한 외부 자극 하에서, 조직인자가 활성인자 VII(FVIIa)와 결합하여 복합체를 형성한 후, 복합체는 다시 인자 X(FX)를 재활성화시켜 활성화된 FX(FXa)를 형성함을 의미한다. FXa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키고, 트롬빈은 피브리노겐에서 피브린으로의 형성을 촉매하여 혈액응고 역할을 한다. 내인성 경로는 신체의 고유 경로에 속하며, 혈액응고에 관여하는 모든 인자는 혈액에서 유래한다. 캐스케이드 반응에 의해 인자 XII(FXII)를 활성화시키고, 활성화된 FXII(FXIIa)는 인자 XI(FXI)를 활성화시키며, 활성화된 FXI(FXIa)는 인자 XI(FIX)를 활성화시키며,활성화된 FXI(FXIa)는 인자 FX를 더 한층 활성화시킨다. 이후 공통 경로를 통해 트롬빈을 생성하며, 트롬빈은 또한 역으로 FXI를 활성화할 수 있다.
출혈의 위험은 항혈전제의 주된 문제이다. 따라서 내인성 경로를 대상으로 외인성 및 공통 경로에 영향을 미치지 않는 응고 인자가 이상적인 항혈전 약물의 표적이다. 응고경로 및 응고과정에서의 FXI/FXIA의 독특한 역할 및 FXI유전자 결함은 혈전증을 방지할 수 있으며 출혈위험을 유의하게 증가시키지 않는 중요한 특징을 감안하여, FXI/FXIa는 이미 신규 항응고약물의 연구개발에 있어서 중요한 표적으로 되었다. FXI 자이모겐 단백질은 160-kDa 이며, 이황화 결합에 의하여 연결된 동일한 서브유닛을 가지는 이합체이며, 각 서브유닛에는 4개의 "애플 도메인"과 1개의 C말단 촉매 도메인을 포함하고, FXI는 활성화되면 효소활성을 가지는 FXIa로 되며, 촉매 도메인이 하류의 자이모겐 단백질 FIX를 절단하여 활성화시킨다.
FXI/FXIa를 표적으로 하는 항혈전제에는 안티센스제, 단클론 항체 및 소분자 억제제를 포함하며, 일부 약물은 임상연구 단계에 진입했으며, 그 중에서도 안티센스제는 가장 진척이 빠르고 결정적인 제2기 임상시험을 완료하여 양성결과를 얻었으며, 인체에서 FXI/FXIa를 표적으로 하는 항혈전제의 유효성과 안전성을 확인하였다.
현재, 예를 들어 BMS특허 WO2011100401, WO2011100402, WO2013022814, WO2013022818, WO2014022766, WO2014022767, WO2015116882, WO2015116885, WO2015116886과WO2016053455; Merck사의 특허 WO2017074832과WO2017074833; Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd.의 특허WO2018133793 등 많은 회사에서 FXIa억제제로서의 거대고리 유도체에 관한 특허를 보고하였다. 상기 특허에 보고된 거대고리 화합물은 일반적으로 활성이 높지만 분자량이 크기 때문에 체내에서의 약동학적 결과는 모두 이상적이지 않다.
발명의 상세한 설명:
한 실시 양태에 있어서, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
식 중,
T는 -O- 또는 -N(Ra)-이며;
Ra는 H 또는 C1-3알킬이며;
R1은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 여기서, 트리아졸릴 및 테트라졸릴은 Rb에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 F이며;
R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬아미노이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이며;
R6은 1, 2 또는 3개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3알킬이며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C3-4시클로알킬이다.
또한, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
식 중,
T는 -O- 또는 -N(Ra)-이며;
Ra는 H 또는 C1-3알킬이며;
R1은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 여기서, 트리아졸릴 및 테트라졸릴은 Rb에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 F이며;
R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬아미노이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이며;
R6은 1, 2 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C3-4시클로알킬이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-1) 또는 (I-2)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Ra은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-1-a) 또는 (I-2-a)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, "*"가 있는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자로서 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 한가지 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된 형태로 존재하고; R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Ra은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-1-b) 또는 (I-2-b)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Ra은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Ra는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 T는-O-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸, -CHF2, 에톡시 또는 시클로프로필이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸,에톡시 또는, 시클로프로필이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Rb는, Cl, -CHF2, 에톡시 또는 시클로프로필이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Rc는 F이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬아미노이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R6은1, 2 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환된 -CH3이고, Rc 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-3)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-4)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3, Ra 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-3-a)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, "*"가 있는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자로서, (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 한가지 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된 형태로 존재하고;
R1, R2, R3 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-4-a)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, "*"가 있는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자로서 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 한가지 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된 형태로 존재하고;
R1, R2, R3, Ra 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-3-b)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-4-b)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, R1, R2, R3, Ra 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-5) 또는 (I-6)으로 표시되는 구조를 가지며:
식 중, T1은 N 또는 CRb이며, R2, Ra, R6 및 Rb은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은:
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은
다른 한 실시 양태에 있어서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 XIa 인자 억제제 약물의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
발명의 효과:
본 발명의 목적은 혈전색전성 질환을 효과적으로 치료 및 예방할 수 있는 FXIa 효소 억제제에 적합한 거대고리 화합물, 이의 유사체, 및 상기 거대고리 화합물을 함유하는 약학조성물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 높은 FXIa 효소 활성 및 인간 혈액 시험관 내에서 항응고 효과를 가질 뿐만 아니라, 동시에 생체 내에서 우수한 약동학적 특성을 갖는다.
정의 및 설명:
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 에틸아세테이트, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어"거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어서 발생한 것이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체 이성질체"는분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(+)"는 우선, "(-)"는 좌선, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선 결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합()과 직형 점선결합() 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합()또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직형 실선결합()과 직형 점선결합()을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "한가지 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. "선택적" 또는 "임의로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정한 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그중의 하나의 변량이 단일결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것을 나타 내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결 라디칼의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어 에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 사이트가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 사이트는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 상기 라디칼과 다른 라디칼 사이의 화학 결합은 직선 실선 결합(), 직선 점선 결합(), 또는 물결선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, OCH3의 직선 실선 결합은 상기 라디칼의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고; 의 직선 점선 결합은 상기 라디칼의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며; 의 물결선은 상기 페닐기 라디칼의 1개 사이트 및 2개 사이트의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, "5원 내지 7원 고리"는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸면서 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 고리"는 5개의 고리 원자로 구성된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 상기 고리는 단일 고리를 포함하며, 또한 스피로 고리, 앤드 고리 및 브리지 고리와 같은 이중 고리계를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 각 고리는 선택적으로 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서 매 하나의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-6알킬의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기), 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어"C1-5알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 5개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-4, C1-3, C1-2, C2-5, C2-4 및 C5알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-5알킬의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기), 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어"C1-4알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬은 C1-2, C1-3 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-4알킬의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어"C1-3알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬는 C1-2 및 C2-3 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3할로알킬"는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 모노 할로알킬 및 폴리 할로알킬을 가리킨다. 상기 C1-3할로알킬의 예로는 C1-2, C2-3, C3, C2 및 C1 할로알킬 등이 포함된다. C1-3할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 3-브로모프로필 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알콕시"는 하나의 산소에 의해 분자의 다른 부분에 연결되는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 C1-6알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4,및, C3알콕시 등을 포함하며; C1-6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(예를 들어, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시를 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4알콕시"는 하나의 산소에 의해 분자의 다른 부분에 연결되는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 C1-4알콕시는 C1-3, C1-2, C2-4, C4,및, C3알콕시 등을 포함하며; C1-4알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부틸기(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(예를 들어, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시를 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알콕시"는 하나의 산소에 의해 분자의 다른 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등을 포함하며; C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬아미노기"는 아미노기에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3및C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4알킬아미노기"는 아미노기에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬를 나타낸다. 상기 C1-4알킬아미노기는 C1-3,C1-2,C2-4,C4,C3및C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-4알킬아미노기의 실시예로 NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬아미노기"는 아미노기에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노기는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-3알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-4시클로알킬"은 3 내지 내지 4개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 가리키며, 이는 단일고리계이고, 1가, 2가 또는 다가 일 수 있다. C3-4시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-10방향족 고리" 및 "C6-10아릴기"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "C6-10방향족 고리" 또는 "C6-10아릴기"는 6개 내지 10개의 탄소 원자로 구성된, 공액 ð전자 시스템을 갖는 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 융합 이중 고리 또는 융합 삼중 고리 시스템일 수 있고, 여기서 각 고리는 모두 방향성이다. 이는 1가, 2가 또는 다가 일 수 있고, C6-10아릴기는 C6-9, C9, C10 및 C6아릴기 등을 포함한다. C6-10아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m 은 n 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 형태를 포함하며, 예를 들어 C1-12는C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m 중 임의의 하나의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, n 내지 n+m 중 임의의 한 범위도 포함하며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3 내지 6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원 고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원고리, 6 내지 8원 고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의하여 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통하여 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트과 같은 술포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록실 보호기" 또는 "메르캅토 보호기"를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기로 포르밀기; 예하면 알카노일기 (예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플푸오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카보닐기(Boc)와 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기와 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로는 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예 를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다: EtOH는 에탄올을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; EA는 에틸아세테이트를 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; CHCl3는 클로로포름을 나타내며; THF는 테트라히드로푸란을 나타내며; PPh3은 트리페닐포스핀을 나타내며; n-BuLi는 n-부틸리튬을 나타내며; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내며; LiCl은 염화리튬을 나타내며; TBSCl은 tert-부틸디메틸실리콘클로라이드를 나타내며; DMAP은 4-디메틸아미노피리딘을 나타내며; Pd(OAc)2는 팔라듐아세테이트를 나타내며; NH4Cl은 염화암모늄을 나타내며; KOH는 수산화칼륨을 나타내며; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내며; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 나타내며; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내며; HCl은 염산을 나타내며; T3P는 1-프로필포스폰산 무수물을 나타내며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 나타내며; AcOH는 에틸아세테이트를 나타내며; TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내며; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피를 나타낸다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태:
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였음으로, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
중간체A1의 합성
단계1
미리 건조된 플라스크에 EtOH(120ml) 및 금속 나트륨(3.96g, 172.22mmol)을 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 원료 A1-1(30g, 172.22mmol) 및 5-브로모-1-펜텐(25.67g, 172.22mmol)을 가하였다. 질소 가스로 3 번 치환한 후 95℃에서 5시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 포화구연산 수용액(200mL)을 부어넣고, 다시 에틸아세테이트(100mL)를 가하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물로 세척하였다(100mLХ2). 유기층을 합병한 후, 감압농축하여, 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH로 분리하여(구배 세척 : PE:EA = 300:1 내지 100:1), 정제하여 화합물 A1-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.79 (tdd, J=6.6, 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H)
단계2
500mL의 3구 플라스크에 A1-2(43g, 177.46mmol)를 가하고, 이어서 MeOH(120mL) 및 DCM(240mL)을 가하여, -70℃의 조건에서, 용액의 색상이 파란색이 될 때 까지 반응 용액에 오존(8.52g, 177.46mmol)을 통과시켰다. -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응계에 질소 가스를 10분간 통과시키고, PPh3(51.20g, 195.20mmol)을 가하여, 25℃로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축하였으며, 조질의 생성물은 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH로 분리하여(구배세척 : PE:EA = 100:1 내지 20:1), 정제하여 화합물 A1-3을 얻었다.
단계3
미리 건조시킨 플라스크에 2-브로모-4-클로로피리딘(28.60g, 148.60mmol)과 톨루엔(500mL)을 가하고, 온도를 -78℃로 냉각시키고, 이에 n-BuLi(59.44mL, 2.5M)를 가하였다. 다른 하나의 플라스크에 A1-3(33g, 135.09mmol) 및 톨루엔(500mL)을 가하고, -78℃의 조건하에 상기 용액에 상기 리튬시약 용액을 천천히 적가하고, 상기 온도하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화염화암모늄 용액(200mL)에 부어넣고, 이에 에틸아세테이트(200mL)를 가하고, 정치하여 분층시켰다. 유기층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트(100mLХ3)로 추출하고 유기층을 합병하여 감압농축하였다. 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배세척:PE:EA=100:1 내지 3:1), 정제하여 화합물 A1-4를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 358.1 (M+1).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 4.73 (td, J=4.6, 8.8 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.07-1.80 (m, 3H), 1.68 (dt, J=8.0, 14.3 Hz, 1H), 1.46-1.36 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 6H).
단계4
미리 건조시킨 플라스크에 DMSO(120mL), A1-4(38g, 106.20mmol), LiCl(9.00g, 212.39mmol) 및 물(1.91g, 106.20mmol)을 가하고, 질소 가스로 3 번 치환한 후, 180℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(200mL)를 가하였다. 유기층을 분리한 다음, 포화 식염수(200mLХ3)로 세척하고, 감압농축하여 화합물A1-5를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 286.1 (M+1).
단계5
미리 건조시킨 플라스크에 A1-5(27g, 94.48mmol) 및 DCM(200mL)을 가하고, 이에TBSCl(28.48g, 188.97mmol), DMAP(8.66g, 70.86mmol)와 이미다졸(16.08g, 236.21mmol)을 가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 반응계에서 생성된 백색 고체를 제거하고, 여액을 감압농축하였다. 잔여물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배세척:PE:EA=300:1 내지 10:1), 정제하여 화합물A1-6을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 400.2 (M+1).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.39 (qd, J=6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 5H), 1.11 (d, J=7.6 Hz, 3H), 0.99-0.90 (m, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.07 (s, 3H).
단계6
미리 건조시킨 플라스크에A1-6(11g, 27.50mmol), 1-디플루오로메틸-4-니트로피라졸(4.48g, 27.50mmol), N-부틸비스(1-아다만틸)포스핀(2.96g, 8.25mmol), K2CO3(9.50g, 68.75mmol), 2,2-디메틸프로피온산(842.53mg, 8.25mmol) 및 1,4-다이옥세인(220mL)을 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후 Pd(OAc)2(1.23g, 5.50mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 13시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여액에 에틸아세테이트(50mL) 및 물(50mL)을 가하였다. 유기층을 분리한 다음, 수층을 에틸아세테이트(50mLХ3)로 3번 추출하고, 유기층을 합병하고 감압농축하였다. 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배세척:PE:EA=300:1 내지 10:1), 정제하여 화합물A1-7를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (t, J=57.2Hz, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 5H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), -0.07 (s,3H).
단계7
미리 건조시킨 플라스크에A1-7(11g, 20.89mmol), EtOH(110mL) 및 물(30mL)을 가하고, 질소가스로 3번 치환한 후 NH4Cl(5.59g, 104.43mmol) 및 철분말(5.83g, 104.43mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트(30mLХ3)로 세척 하였다. 여액을 합병하고, 감압농축하여 화합물A1-8을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-6.95 (m, 2H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 3H), 1.10 (dd, J=1.0, 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.07 (s, 3H).
단계8
미리 건조시킨 플라스크에 A1-8(8g, 16.11mmol), THF(100mL) 및 물(50mL)를 가하고, 상기 혼합물에 KOH(1.81g, 32.21mmol)를 가한 다음, 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하여 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 나머지 수층에 포화 수산화나트륨 용액을 pH=13까지 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ3). 유기층을 합병하고 감압농축하여 화합물A1-9를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 469.3 (M+1).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.57 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26-6.89 (m, 2H), 4.79 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 3H), 0.95-0.80 (m, 12H), 0.06--0.02 (m, 3H), -0.10--0.18 (m, 3H).
단계9
미리 건조시킨 플라스크에A1-9(2.5g, 5.33mmol) 및 DMA(2.5 L)를 가하고, 20℃에서 HATU(4.06g, 10.67mmol) 및 DIEA(1.38g, 10.67mmol)를 가하고, 반응 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 감압농축하였다. 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배세척:PE:EA=100:1 내지 1:1), 정제하여 화합물A1-10을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 7.82-7.61 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 1H), 5.13 (td, J=4.6, 11.4 Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 0.5H), 2.36-2.23 (m, 0.5H), 2.14-1.66 (m, 4H), 1.43-1.14 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 3H), 0.92 (d, J=2.4 Hz, 9H), 0.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.01 (d, J=13.6 Hz, 3H).
단계10
미리 건조시킨 플라스크에 MeOH(35mL), A1-10(3.8g, 8.43mmol) 및 HCl/MeOH(6.32mL, 4 M)를 가하고, 30℃에서 10시간 동안 교반하고, 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물을 물(20mL)에 용해시키고, 여기에 에틸아세테이트(20mL)를 가하고, 5분간 교반하여, 유기층을 분리하고 불순물을 제거하였다. pH=8이 될 때까지 수층에 포화 탄산나트륨 용액을 가하고, 여기에 에틸아세테이트(20mL)를 가하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ5), 유기층을 합병한 후 감압농축하여 화합물A1-11을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 337.2 (M+1).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.66 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.81-7.48 (m, 3H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 2.53-2.36 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 3H), 0.94-0.72 (m, 1H).
단계11
미리 건조시킨 플라스크에 A1-11(1.9g, 5.65mmol) 및 DCM(20mL)및 데스-마틴 시약(2.88g, 6.78mmol)을 가하고, 40℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 용액(50mL)을 가하여, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 DCM으로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병한 후, 감압농축하였다. 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배세척:DCM:MeOH=100:1 내지 0:1), 정제하여 화합물A1-12을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 335.1 (M+1).
단계12
미리 건조시킨 플라스크에 THF(450mL) 및 A1-12(1.6g, 4.79mmol)을 가하고, -70℃로 냉각 시킨후, LiHMDS(11.98mL, 1 M)을 가하여, 0.5시간 동안 교반하였으며, 여기에 N-페닐 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.05g, 5.75mmol)를 가하고, 25℃로 승온시킨 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시킨 다음, 대부분의 THF를 감압농축 한 후 여기에 에틸아세테이트(30mL)를 가하고, 액체를 분리하여 유기층을 얻었다. 수층을 에틸아세테이트(30mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 감압농축하였다. 조질의 생성물을 자동 컬럼 패싱 머신COMBI-FLASH으로 분리하고(구배 세척:PE:EA=20:1 내지 1:1), 정제하여 화합물A1를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 467.1 (M+1).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.91-7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.39-6.28 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.24 (br s, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H), 1.20-1.08 (m, 3H), 0.99-0.76 (m, 1H).
중간체 A2의 합성
단계1
화합물A2-1(60g, 423.86mmol)을 THF(600mL) 및 물(300mL)에 용해시키고, 15℃에서 알릴브로마이드(76.92g, 635.80mmol) 및 인듐 금속(73.00g, 635.80mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액에 에틸아세테이트(1 L)를 가하고, 유기층을 분리시키고, 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출하였다(1 LХ2). 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고(1 LХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물A2-2을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 184.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.15-5.11 (m, 2H), 4.80-4.78 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H).
단계2
A2-2(62g, 337.63mmol)을 DMF(500mL)에 용해시키고, 이미다졸(57.46g, 844.07mmol) 및 TBSCl(61.07g, 405.15mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물(1.5 L)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(1L). 유기층을 분리하고 포화 식염수로 세척하고(300mLХ4), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물A2-3을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 298.1 (M+1).
단계3
A2-3(80g, 268.55mmol), 1-디플루오로메틸-4-니트로피라졸(43.80g, 268.55mmol), K2CO3(74.23g, 537.10mmol), ,n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀(9.63g, 26.86mmol) 및 2,2-디메틸프로피온산(8.23g, 80.57mmol)을 1,4-다이옥세인(800mL)에 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후, Pd(OAc)2(3.01g, 13.43mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액에 에틸아세테이트(500mL)를 가하고, 포화 식염수로 세척하고(500mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA = 3:1) 정제하여, 화합물A2-4을 얻었다. LCMS m/z (ESI):425.3 (M+1).
단계4
A2-4(36g, 84.80mmol)를 MeOH(400mL)에 용해시키고, 0℃에서 아연 분말(55.45g, 848.02mmol) 및 고체NH4Cl(45.36g, 848.02mmol)를 가한 다음, 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 MeOH로 세척하고(100mLХ3), 여액을 수집하고, 감압농축하여 대부분의 유기 용매를 제거한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다(500mLХ2). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척하고(300mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물A2-5을 얻었다. LCMS m/z (ESI):395.3 (M+1).
단계5
A2-5(46g, 116.59mmol), (2R)-2-메틸-3-부텐산(11.67g, 116.59mmol) 및 피리딘(8.45g, 233.19mmol)을 THF(500mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 0℃로 냉각시키고 T3P(111.29g, 174.89mmol, 50%의 에틸아세테이트 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 천천히20℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트(200mL)를 가하고, 포화 식염수로 세척하였다(200mLХ3). 유기층을 분리시키고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜(PE:EA=3:1), 화합물A2-6을 얻었다. LCMS m/z (ESI):477.3 (M+1).
단계6
A2-6(26.00g, 54.55mmol)을 에틸아세테이트(4L)에 용해시키고, Hoveyda-Grubbs 2대 촉매(10.25g, 16.36mmol)를 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 Na2CO3 수용액(500mL)으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세척하고 (500mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜(PE:EA=1:1 (V:V)), 정제하여 화합물A2-7을 얻었다. LCMS m/z (ESI):449.3 (M+1).
단계7
A2-7(21.00g, 46.81mmol)을 MeOH(1L)에 용해시키고, 팔라듐 카본(10g, 46.81mmol, 10%함량)을 가하고, 수소 가스(15psi)에서, 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물A2-8을 얻었다. LCMS m/z (ESI):451.3 (M+1).
단계8
A2-8(20.00g, 44.39mmol)을 1,4-다이옥세인(250mL)에 용해시킨 다음, HCl/1,4-다이옥세인(263.16mL, 4M)을 가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압농축하였다. 잔여물에 포화 Na2CO3 수용액(50mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ4). 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물A2-9을 얻었다. LCMS m/z (ESI):337.2 (M+1).
단계9
A2-9(8.5g, 25.27mmol)를 DMSO(50mL)에 용해시키고, 20℃에서 IBX(14.15g, 50.54mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(200mLХ3). 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물A2-10을 얻었다. LCMS m/z (ESI):335.3 (M+1).
단계10
A2-10(8.5g, 25.42mmol)을 DMF(100mL) 및 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에서 -78℃로 냉각 시키고, LiHMDS(63.56mL, 1M)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서0.5시간 동안 교반한 후 퍼플루오로부탄술포닐플루오라이드(22.74g, 76.27mmol)를 가하였다. 천천히 15℃로 승온하여 0.5시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액(100mL)으로 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트로 추출하였다(100mLХ2). 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=1:1), 정제하여 화합물A2을 얻었다. LCMS m/z (ESI):617.0 (M+1).
실시예1
단계1
미리 건조시킨 1L의 3구 플라스크에 1a(100g, 630.69mmol), DMF(400mL) 및 NaN3(41.82g, 643.30mmol)를 가하고, 55℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1L)에 부어넣고, 에틸아세테이트(1L)를 가하여, 유기층을 분리시켰다. 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고(1LХ2), 유기층을 합병하고, 감압농축하여 화합물1b을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계2
미리 건조시킨 2L의 플라스크에 1b(110g, 605.80mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(178.50g, 1.82mol) 및 톨루엔(1.1L)을 가하고, 상기 혼합물을 110℃에서 21시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=20:1 내지 2:1, )정제하여, 화합물1c를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 280.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.41 (s, 9H).
단계3
미리 건조시킨 5L의 플라스크에 1c(130g, 464.62mmol) 및 MeCN(3.5L)를 가하고, 25℃에서NCS(744.49g, 5.58mol) 및 KF(161.97g, 2.79mol)를 가하였다. 90℃로 가열하여 40시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜, 조질의 생산물을 얻었다. 혼합물의 pH가 13보다 클 때까지 상기 조질의 생성물에 NaOH 수용액을 가하고, 상기 혼합물에 다시 에틸아세테이트(1 L)를 가하여, 25℃에서 반시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출하였다(1LХ3). 유기층을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(DCM) 정제하여, 화합물1d를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 241.9 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계4
미리 건조시킨 플라스크에 1d(36.70g, 151.61mmol), 트리시클로헥실포스핀(63.78g, 227.42mmol) 및 CHCl3(1.5 L)을 가하고, 여기에 에틸 2,3-부타디에노에이트(17g, 151.61mmol)를 적가하였다. 밀봉 후, 65℃로 승온시켜 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜(PE:EA=100:1 내지 2:1) 정제하여, 화합물1e를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.32 - 6.27 (m, 1H), 5.94 (dd, J=0.8, 6.7 Hz, 1H).
단계5
미리 건조시킨 플라스크에 1e(24g, 77.89mmol), 피리디늄 트리브로마이드(74.73g, 233.68mmol) 및 AcOH(500mL)를 가하고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트(200mL) 및 석유에테르(200mL)를 가하여, 분층시킨 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 석유에테르 및 에틸아세테이트의 혼합 용액으로 추출하였다(1:1, 400mLХ3). 유기층을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물에 석유에테르(300mL)를 가하고 10분 동안 교반하여, 고체를 석출시켰다. 여과하고, 건조시켜 화합물1f를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 385.9 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J=7.2 Hz, 1H).
단계6
미리 건조시킨 플라스크에 1f(3g, 7.75mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.95g, 11.63mmol), KOAc(1.52g, 15.50mmol) 및 1,4-다이옥세인(90mL)을 가하고, 수소 가스로 3번 치환한 후, 이에 Pd(dppf)Cl2(113.44mg, 155.03μmol)를 가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압농축시켰다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물1g를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 352.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.91 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.5 Hz, 1H).
단계7
화합물1g(481.44mg, 1.37mmol), 중간체A1(0.58g, 1.24mmol) 및 Cs2CO3(729.35mg, 2.24mmol)을 1,4-다이옥세인(29mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 Pd(dppf)Cl2(101.56mg, 124.36μmol)를 가하였다. 반응 용액을 30℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 여과하였다. 여액에 에틸아세테이트(30mL) 및 물(20mL)을 가하였다. 유기층을 분리한 다음, 수층을 에틸아세테이트로 다시 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=20:1 내지 0:1) 정제하여, 화합물1h를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 624.1 (M+1).
단계8
수소화 플라스크에 라니 니켈(274.41mg, 3.20mmol), THF(40mL) 및 1h (0.4g, 640.59μmol)를 가한 다음, 수소 가스(50psi) 분위기에서, 25℃에서 10분 동안 반응시키고, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축하고. 잔여물을 박층 크로마토그래피(PE:EA = 2.5:1)로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 각각의 이성질체를 SFC로 분리하여(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mmХ30mm,10μm); 이동상: 이소프로판올; 구배: 이소프로판올50%-50%, 7분)목표 화합물1-1(t R =1.89분), 화합물1-2(t R =2.31분), 화합물1-3(t R =1.93분) 및 화합물1-4(t R =2.43분)를 얻었다.
화합물1-1: LCMS m/z (ESI): 626.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J=58.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 (br dd, J=4.6, 12.0 Hz, 1H), 2.57 (br dd, J=3.6, 6.6 Hz, 1H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.60 (br s, 2H).
화합물1-2: LCMS m/z (ESI): 626.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J=58.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 (br dd, J=4.4, 12.3 Hz, 1H), 2.57 (br dd, J=3.6, 6.6 Hz, 1H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.45-1.28 (m, 2H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59 (br s, 1H).
화합물1-3: LCMS m/z (ESI): 626.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.35 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=58.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 (br dd, J=4.6, 12.0 Hz, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.74-0.59 (m, 1H).
화합물1-4: LCMS m/z (ESI): 626.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.29 (t, J=58.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76-0.60 (m, 1H).
실시예2
단계1
화합물2a(7g, 37.72mmol)를 CHCl3(70mL)에 용해시키고, 트리시클로헥실포스핀(15.87g, 56.58mmol) 및 에틸2,3-부타디에노에이트(4.65g, 41.50mmol)를 가하고, 65℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축시키고, 잔여물에 에틸아세테이트(50mL) 및 물(20mL)을 가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 식염수로 세척하고(20mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=5:1 내지 2:1) 정제하여 화합물2b를 얻었다.
단계2
2b(2g, 7.95mmol)를 AcOH(50mL)에 용해시키고, 피리디늄 트리브로마이드(12.71g, 39.74mmol)를 가하고, 120℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축시키고, 잔여물에 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ2). 추출 용액을 합병하고 포화 식염수로 세척하고(20mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=10:1 내지 2:1) 정제하여 화합물2c를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 330.1 (M+1).
단계3
2c(1.1g, 3.33mmol), 헥사부틸 주석(2.90g, 4.99mmol) 및 Pd(PPh3)4(384.58mg, 332.81μmol)를 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트(40mL)를 가하고, 포화 식염수로 세척하고(20mLХ3), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(PE:EA=5:1) 정제하여, 화합물2d를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 484.2 (M-57).
단계4
2d(0.4g, 739.83μmol), 중간체A2(456.03mg, 739.83μmol), Pd(PPh3)4(128.24mg, 110.97μmol), CuCl(732.42mg, 7.40mmol) 및 LiCl(313.64mg, 7.40mmol)을 DMSO(20mL)에 용해시켰다. 반응 화합물을 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로(50mL) 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다(50mLХ2). 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고(50mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜(DCM:EA=1:1) 정제하여 화합물2e를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 568.2 (M+1).
단계5
2e(0.14g, 246.51μmol)를 MeOH(15mL)에 용해시키고, 라니 니켈(14.47mg, 246.51μmol)을 가한 다음, 수소 가스(30psi)의 분위기하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축시키고, 잔여물을 분취용 박층 크로마토그래피(PE:EA:MeOH=4:4:1)로 정제하여 부분 입체 이성질체2f-1(Rf = 0.70) 및 2f-2(Rf = 0.63)를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 540.2 (M+1).
단계6
2f-1(0.04g, 74.08μmol)를 AcOH(3mL)에 용해시고, 트리메틸오르토포르메이트(78.61mg, 740.80μmol) 및 NaN3(85.35mg, 740.80μmol)를 가하고. 반응 혼합물을 90℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였으며, 물(10mL)로 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ2), 추출 용액을 합병시키고, 포화 식염수로 세척하고(20mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC(분리 컬럼: Shim-pack C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴30%-60%, 10분)로 정제하여 화합물2-1을 얻었다. LCMS m/z (ESI): 593.0 (M+1).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.03-1.54 m, 3H), 1.54 (br s, 1H), 1.35 (br s, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.50 (br s, 1H).
단계7
2f-2(0.045g, 83.34μmol)를 AcOH(3mL)에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트(88.44mg, 833.40μmol) 및 TMSN3(96.01mg, 833.40μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하여 2시간 동안 교반하고, 물(10mL)로 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고(20mLХ2), 추출 용액을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고(20mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 여액을 감압농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여(분리 컬럼: Shim-pack C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴30%-60%, 10분), 화합물2-2를 얻었다. LCMS m/z (ESI): 593.0 (M+1).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.52 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.17 (br dd, J=5.6, 10.8 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H).
실시예3
단계1
화합물1b(10.39g, 57.24mmol), tert-부틸디메틸(2-프로피닐옥시)실란(6.5g, 38.16mmol), CuI(145.36mg, 763.25μmol) 및 트리에틸아민(77.23mg, 763.25μmol)을 아세토니트릴(200mL)에 용해시킨 다음, 질소 가스의 보호하에25℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(20mL)를 가하고, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 화합물3a를 얻었다. LCMS m/z (ESI):352.3 (M+1).
단계2
화합물3a(2g, 5.68mmol), 에틸 2,3-부타디에노에이트(764.71mg, 6.82mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(2.39g, 8.53mmol)을 클로로포름(200mL)에 용해 시킨 다음, 질소 가스의 보호하에 50℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 3:1)로 정제하여 화합물3b를 얻었다. LCMS m/z (ESI):418.1 (M+1).
단계3
화합물3b(1.4g, 3.35mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시키고, 염산/1,4-다이옥세인 용액(10mL, 1M)을 가한 다음, 50℃에서, 20분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 화합물3c를 얻었다.
단계4
화합물3c(1g, 3.29mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 데스-마틴 시약(2.09g, 4.94mmol)을 가한 다음, 0℃에서1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물3d를 얻었다. LCMS m/z (ESI):301.9 (M+1).
단계5
화합물3d(2.3g, 7.62mmol)를 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.84g, 11.44mmol)를 가한 다음, 질소 가스의 보호하에 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액(60mL)에 부어넣고, 20℃로 승온시켜 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(40mLХ2). 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고(80mL), 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로(PE:EA=1:0 내지 2:1) 정제하여 화합물3e를 얻었다. LCMS m/z (ESI):324.2 (M+1).
단계6
화합물3e(0.1g, 308.95μmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(296.42mg, 926.84μmol)를 에틸아세테이트(2mL)에 용해시키고, 90℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 진공 건조시켜 화합물3f을 얻었다. LCMS m/z (ESI):404.2 (M+1).
단계7
화합물3f(60mg, 149.04μmol), 비스(피나콜라토)디보론(45.42mg, 178.85μmol), 아세트산칼륨(29.25mg, 298.08μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.18mg, 2.98μmol)를 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃로 가열하여 1.5시간 동안 반응시켜 화합물3g을 얻었다. LCMS m/z (ESI):368.1 (M+1).
단계8
화합물3g(228mg, 620.41μmol), A2(267.70mg, 434.29μmol), Pd(dppf)Cl2(9.08mg, 12.41μmol) 및 탄산세슘(404.28mg, 1.24mmol)을 1,4-다이옥세인(1mL)에 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후 48℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로(PE:EA=1:2 내지 EA:DCM=2:1) 정제하여 화합물3h를 얻었다. LCMS m/z (ESI):640.1 (M+1).
단계9
화합물3h(290mg, 453.13μmol)를 THF(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 라니 니켈(38.82mg)을 가한 다음, 수소 가스(50psi)에서, 25℃에서30분 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 분취용 TLC(EA)로 정제하여 두가지 성분을 얻었다. 성분1을 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mmХ30mm,10μm);이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올45%-45%, 1.9분; 40분)로 정제한 다음, 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴36%-66%, 10분)로 정제하여 화합물3-1(t R =0.901분)을 얻고; 성분2를 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mmХ30mm,10μm);이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올55%-55%, 2.5분; 50분)로 정제한 다음, 분취용 HPLC(분리 컬럼: Phenomenex Synergi C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴36%-66%,10분)로 정제하여 화합물3-2(t R =1.403분)를 얻었다.
화합물3-1:LCMS m/z (ESI):642.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57-8.65 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.79-7.50 (m, 6H), 7.42 (d, J=4.80 Hz, 1H), 7.12-6.85 (m, 1H), 6.43 (d, J=6.80 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=4.00, 12.40 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.80-2.08 (m, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.80 Hz, 3H), 0.50 (br s, 1H).
화합물3-2:LCMS m/z (ESI):642.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55-8.65 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.72-7.57 (m, 6H), 7.40 (d, J=4.80 Hz, 1H), 7.13-6.85 (m, 1H), 6.44 (d, J=7.20 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.00, 11.20 Hz, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.80 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H).
실시예4
단계1
화합물1b(11.83g, 65.13mmol), 시클로프로필아세틸렌(4.1g, 43.42mmol), CuI(165.38mg, 868.37μmol) 및 트리에틸아민(87.87mg, 868.37μmol)을 아세토니트릴(150mL)에 용해시킨 다음, 질소 가스의 보호하에 25℃에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물4a를 얻었다.
단계2
화합물4a(2.1g, 8.48mmol), 에틸 2,3-부타디에노에이트(950.68mg, 8.48mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(3.57g, 12.72mmol)을 클로로포름(20mL)에 용해시킨 다음, 질소 가스의 보호하에 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 2:1)로 정제하여 화합물4b을 얻었다. LCMS m/z (ESI):314.5 (M+1).
단계3
화합물4b(5g, 15.94mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(15.29g, 47.81mmol)를 에틸아세테이트(50mL)에 용해시키고, 90℃로 가열하여 12시간동안 반응시켰다. 반응 용액에 에틸아세테이트(100mL)를 가하고, 물로 세척하였다(600mLХ2). 유기층을 분리하고 포화 식염수로 (200mL)세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 3:1)로 정제하여 화합물4c를 얻었다. LCMS m/z (ESI):393.8 (M+1).
단계4
화합물4c(0.1g, 254.69μmol), 비스(피나콜라토)디보론(77.61mg, 305.63μmol), 아세트산칼륨(49.99mg, 509.38μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(3.73mg, 5.09μmol)을 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃로 가열하여 2시간 동안 반응하여 화합물4d를 얻었다.
단계5
화합물4d(182mg, 509.01μmol), A2(219.63mg, 356.31μmol), Pd(dppf)Cl2(7.45mg, 10.18μmol) 및 탄산세슘(331.69mg, 1.02mmol)을 1,4-다이옥세인(1mL)에 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 48℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1 내지 EA:DCM=2:1)로 정제하여 화합물4e을 얻었다. LCMS m/z (ESI):630.1 (M+1).
단계6
화합물4e(450.00mg, 714.24μmol)을 THF(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 라니 니켈(61.19mg)을 가하고, 수소 가스(50psi)하에, 25℃에서30분 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 분취용 TLC(EA)로 정제하여 두가지 성분을 얻었다. 성분 1을 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC, 250mmХ30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올60%-60%, 2.1분; 50분)로 정제하고, 분취용 HPLC(분리 컬럼:Shim-pack C1825mmХ150mm, 10μm; [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴40%-70%,10분)로 정제하여 화합물4-1(t R =1.231분)를 얻었으며; 성분2를 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC, 250mmХ30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올 70%-70%, 3.5분; 40분)로 정제하고, 분취용 HPLC(분리 컬럼: Shim-pack C1825mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴 38%-68%, 10분)로 정제하여 화합물4-2(t R =1.875분)을 얻었다.
화합물4-1:LCMS m/z (ESI):632.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J=4.80 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (dd, J=2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.39~7.28 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 5.86 (d, J=7.20 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.00, 12.40 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.96-1.04 (m, 5H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.54 (br s, 1H).
화합물4-2:LCMS m/z (ESI):632.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, J=5.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.38~7.13 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.86 (d, J=7.20 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.40, 12.40 Hz, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.32-1.53 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.80 Hz, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 1H).
실시예5
단계1
화합물5a(20g, 96.87mmol)를 아세토니트릴(500mL)에 용해시키고, 0℃에서 이소아밀 니트라이트(17.02g, 145.30mmol) 및 트리메틸실릴아지드(16.74g, 145.30mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(28.54g, 290.60mmol) 및 아산화구리(1.39g, 9.69mmol)를 가하여, 0℃에서2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄으로 퀀칭(200mL)시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100mLХ3). 추출 용액을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 화합물5b를 얻었다. LCMS m/z (ESI):329.7 (M+1).
단계2
화합물5b(5g, 15.12mmol) 및 NCS(7.07g, 52.92mmol)를 아세토니트릴(80mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물(431.42mg, 2.27mmol)을 가하고, 80℃로 가열하여 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(30mL)를 가하고, 수산화나트륨 용액(30mL, 1 M), 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물5c을 얻었다. LCMS m/z (ESI):293.9 (M+1).
단계3
1-메틸-6-(트리부틸티닐)피리딘-2(1H)-온(3.69g, 9.27mmol) 및 화합물5c(2.23g, 7.60mmol)를 톨루엔(60mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 Pd(PPh3)2Cl2(650.48mg, 926.74μmol)를 가하였다. 반응 용액을 130℃로 가열하여 13시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 케이크를 에틸아세테이트(10mLХ3) 및 디클로로메탄/메탄올 혼합 용액(2:1, 10mLХ3)으로 세척하였다. 여액 및 세척 용액을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1 내지 5:1 내지 DCM:EA=1:1)로 정제하여 화합물5d를 얻었다. LCMS m/z (ESI):320.9 (M+1).
단계4
화합물5d(1.42g, 3.08mmol)및 피리디늄 트리브로마이드(986.17mg, 3.08mmol)를 아세트산(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 90℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 부어넣고(60mL), 에틸아세테이트(20mL)를 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다(20mLХ3). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 (50mLХ2) 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하여, 잔여물을 에틸아세테이트(10mL)에서 25℃에서 15분 동안 슬러리화한 다음, 여과하고, 건조시켜 화합물5e를 얻었다. LCMS m/z (ESI):401.0 (M+1).
단계5
화합물5e(0.35g, 711.10μmol), 비스(피나콜라토)디보론(361.15mg, 1.42mmol), 아세트산칼륨(139.58mg, 1.42mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(31.22mg, 42.67μmol)을 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃로 가열하여 0.5 시간 동안 반응시켜 화합물5f을 얻었다. LCMS m/z (ESI):365.3 (M+1).
단계6
화합물5f(260mg, 712.37μmol), A2(263.46mg, 427.42μmol), Pd(dppf)Cl2(52.12mg, 71.24μmol) 및 탄산세슘(464.21mg, 1.42mmol)을 1,4-다이옥세인(1.5mL)에 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 50℃로 가열하고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고(10mLХ4), 여액 및 세척 용액을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1 내지 EA:DCM=1:1)로 정제하여 화합물5g을 얻었다. LCMS m/z (ESI):637.4 (M+1).
단계7
화합물5g(0.21g, 329.43μmol)을 THF(20mL)에 용해하고, 클로로포름(0.2mL)을 가하였다. 질소 가스의 보호하에 라니 니켈(282.24mg)을 가하고, 수소 가스(45psi)하에서, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고(10mLХ4), 여액 및 세척 용액을 합병하고, 감압농축하고, 잔여물을 분취용 HPLC(분리 컬럼: Phenomenex Synergi C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배: 아세토니트릴31%-61%, 10분)로 정제하여 화합물5h을 얻었다. LCMS m/z (ESI):639.2 (M+1).
단계8
화합물5h(70mg, 167.96μmol)을 SFC(컬럼:DAICEL CHIRALPAK IC (250mmХ30mm, 10μm); 이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올50%-50%, 4.1분)로 분리하고 화합물5-1(t R =1.090분) 및 화합물5-2(t R =2.538분)를 얻었다. 화합물5-1:LCMS m/z (ESI):639.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.62-8.53 (m, 1H), 8.37-8.17 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.40 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 1H), 4.40 (ddd, J=4.2, 7.8, 12.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J=15.4 Hz, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.51 (br s, 1H). 화합물5-2:LCMS m/z (ESI):639.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.57 (br dd, J=5.0, 19.8 Hz, 1H), 8.39-8.17 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.43 (br s, 1H), 6.35-6.20 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.87 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 1.51 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.25 (dd, J=4.0, 6.8 Hz, 3H), 0.73 (br d, J=11.2 Hz, 1H).
실시예6
단계1
화합물1b(8.14g, 44.82mmol), 에톡시아세틸렌(4.49g, 32.02mmol), CuI(121.95mg, 640.32μmol) 및 트리에틸아민(64.79mg, 640.32μmol)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 15℃에서 13시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물에 PE 및 EA의 혼합 용매(5:1, 100mL)를 가하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 케이크를 PE로 세척하고(10mLХ3), 건조시켜 화합물6a을 얻었다.
단계2
화합물6a(3.14g, 12.48mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(5.25g, 18.72mmol)을 클로로포름(100mL)에 용해시킨 다음, 에틸 2,3-부타디에노에이트(1.68g, 14.97mmol)를 가하고, 65℃로 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물6b를 얻었다.
단계3
화합물6b(3.2g, 10.07mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(6.44g, 20.14mmol)를 아세트산(60mL)에 용해시키고, 80℃로 가열하여 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고(60mL), 에틸아세테이트로 추출하였다(30mLХ3). 유기층을 분리하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1 내지 2:1)로 정제하여 조질의 화합물을 얻은 다음, 아세토니트릴(10mL)로 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물6c를 얻었다. LCMS m/z (ESI):396.0 (M+1).
단계4
화합물6c(165mg, 416.01μmol), 비스(피나콜라토)디보론(264.10mg, 1.04mmol), 아세트산칼륨(81.66mg, 832.02μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(18.26mg, 24.96μmol)를 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃로 가열하여 1.5시간 동안 반응시켜 화합물6d을 얻었다. LCMS m/z (ESI):362.0 (M+1).
단계5
화합물6d(150mg, 414.89μmol), A2(179.60mg, 290.42μmol), Pd(dppf)Cl2(30.36mg, 41.49μmol)및 탄산세슘(270.36mg, 829.77μmol)을 1,4-다이옥세인(1mL)에 가하고, 질소 가스로 3번 치환한 후, 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트로 세척하였다(10mLХ3). 여액을 합병하여 감압농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1 내지 EA:DCM=1:1)로 정제하여 화합물6e를 얻었다. LCMS m/z (ESI):634.2 (M+1).
단계6
화합물6e(210mg, 331.21μmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 라니 니켈 (28.38mg) 을 가한 후, 수소 가스(45psi)하에서, 25℃에서 30분 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 잔여물을 분취용 TLC(DCM:EA=1:1)로 정제하여 두가지 성분을 얻었다. 성분1을 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mmХ30mm,10μm); 이동상: [0.1%암모니아수, 메탄올]; 구배: 메탄올70%-70%, 2.7분; 40분)로 정제하고 분취용 HPLC(컬럼: Shim-pack C18 25mmХ150mm, 10μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴]; 구배:아세토니트릴38%-68%,10분)로 정제하여 화합물6-1(t R =1.860분)을 얻었고;성분2를 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mmХ30mm,10μm); 이동상: [0.1%암모니아수-메탄올]; 구배: 메탄올70%-70%, 2.8분; 40분)로 정제하여 화합물6-2(t R =1.179분)를 얻었다.
화합물6-1:LCMS m/z (ESI):636.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71~7.56 (m, 5H), 7.42 (br s, 1H), 6.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.16-4.21 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.27-1.40 (m, 4H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.70 (br s, 1H).
화합물6-2:LCMS m/z (ESI):636.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50~7.79 (m, 5H), 7.44 (br s, 1H), 6.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 1H ), 1.28-1.35 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.49 (br s, 1H).
활성 시험
1.hFXIa (인간 XIa 인자) 효소 억제활성 스크리닝 시험
실험목적:
인간 XIa인자에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성을 측정한다.
실험재료:
1)실험 완충액 pH 7.4
100 mM Tris-HCl (Sigma,카탈로그 번호:T2663, 로트 번호:SLBG2775)
200 mM NaCl (Sigma, 카탈로그 번호:13423, 로트 번호:SZBB2360V)
0.02% tween20 (Sigma-P1379)
2)효소 및 기질
효소, 인간 XIa 인자(Human Factor XIa, Abcam, Cat#ab62411): 합계 질량: 50μg. 실험 완충액을 사용하여 용해하고 분주한다.
기질, S-2366 (DiaPharma, 카탈로그 번호:S821090): 25mg
3)기기 및 소모품
SpectraMax 340PC다기능 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices)
384-웰 흑색 투명 반응 플레이트 (Corning Cata#3712)
Echo액체 워크스테이션(Labcyte)
Echo 384웰 폴리프로필렌 화합물 플레이트(Labcyte- P-05525)를 사용
Echo 384얕은 웰 폴리프로필렌 화합물 플레이트(Labcyte- LP-0200, 2.5-12 μL)를 사용
Mutidrop 자동 디스펜서 (Thermo Scientific)
Mutidrop 소모품 (Thermo Scientific-24073290)
4)화합물
실험 화합물을 DMSO에서10mM의 용액으로 용해시켜, 질소 가스 캐비넷에 보존하였다.
실험방법:
1)화합물의 준비
모든 시험 화합물을 Echo를 사용하여 준비하고, 구배희석하여 100nL를 384웰 반응 플레이트에 옮겼다. 참조 화합물 및 시험 시료는, 시작 농도 200μM(반응 최종 농도는 1μM부터 시작)으로부터, 3배 희석하여, 10의 농도로 하였다. 높은 신호 웰은 DMSO이고, 낮은 신호 웰은 100μM의 참조 화합물이다 시료 및 대조 분포는 시료의 분포를 참조할 수 있다.
2)인간 XIa 인자 효소의 제조
실험 완충액을 사용하여 인간 XIa 인자 효소를0.5μg/mL로 희석하였다.
3)기질 S-2306의 제작
실험 완충액을 사용하여 S-2306을 제조하고, 농도는1mM로 하였다.
4)Mutidrop 자동 디스펜서를 사용하여 10μL 0.5μg/mL의 인간XIa인자 효소를 반응 플레이트에 가하고, 최종 농도를 5ng/웰로 하였다.
5)Mutidrop 자동 디스펜서를 사용하여 10μL 1mM의 S-2306을 반응 플레이트에 가하고, 최종 농도를 0.5mM로 하였다..
6)1000rpm로, 10s 동안 원심분리하였다 .
7)반응 플레이트를 SpectraMax 340PC에 넣고 37℃에서10분 동안 배양한 후, 405nm에서 흡광도를 측정하였다.
8)데이터는 graphPad Prism 5.0을 사용하여 분석하였다.
%억제율 = 100%Х[1-(샘플 판독 데이터-낮은 신호 평균값)/(높은 신호 평균값-낮은 신호 평균값)]
IC50은 4인자 선형 회귀를 사용하여 분석하였다:
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Y는 %억제율이고, X는 시료 농도의 대수이다.
실험결과:
hFXIa효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성 IC50데이터는, 다음 표1에 나타낸 바와 같다:
화합물 | hFXIa IC50(nM) |
1-2 | 3.9 |
1-4 | 34.07 |
2-1 | 3.39 |
2-2 | 10.69 |
3-1 | 3.81 |
4-1 | 21.73 |
5-1 | 8.22 |
6-2 | 20.37 |
결론: 본 발명의 화합물은 인간 XIa인자의 효소에 대해 양호한 억제활성을 나타내었다.
2.인간 혈장 체외 aPTT(활성화 부분 트롬보플라스틴 시간)의 측정
실험목적:
체외에서 인간 혈장에 대한 본 발명의 화합물의 항응혈 작용을 측정한다
실험재료:
1)혈장: 신선한 인간 정맥혈을 0.109M의 구연산 나트륨과 9:1의 비율로 균일하게 혼합하고, 3000rpm로 15분간 원심분리하고, 상층의 혈장을 수집하여, 2 내지 5시간내에 실험하였다.
2)시약: aPTT 시약(활성화 부분 트론보프라스틴키트, mindray), PT시약(프로트롬빈 타임 키트, mindray), 염화 칼슘 용액.
3)기기: 응고측정기(Beijing Precil Instrument Co., Ltd.,C2000-4).
실험 검출:
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜, 10mM모액으로 제조하였다. 혈장에 10mM의 모액을 가하여, 각 400,200,100,50,25,12.5,6.25,3.125,1.563,0.781,0.390,0.195μM으로 구배희석하였으며, 공백군은 100%의 DMSO용액이다. 시약, 혈장, 화합물을 응고측정기의 상응한 위치에 넣어, 화합물의 aPTT 및 PT를 검출하였다.
데이터 처리:
Prism에 의해 곡선을 피팅하고, aPTT2x, PT2x, 즉 2배의 공백 대조군의 aPTT, PT에 각각 대응하는 화합물의 농도를 계산하였으며, 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다:
화합물 | aPTT2x(μM) |
1-2 | 0.87 |
2-1 | 0.65 |
3-1 | 1.37 |
결론: 본 발명의 화합물은 체외 인간 혈장에 대해 유의한 항응고 효과를 나타내었다.
3.랫트 체내 약동학 평가
실험목적:
랫트 체내에서 본 발명의 화합물의 약동학 매개변수를 측정한다.
실험방법:
1)실험 약품: 화합물1-2;
2)실험 동물: 4마리의 7 내지 9주령의 수컷 SD랫트, 무작위로 2개의 군으로 나누었으며, 군 당 2마리로 하였다;
3)약물 제조: 적당량의 약물을 칭량하고, DMAC: slolutol: 물=10: 10: 80의 혼합 용매에 용해시켜, 0.2mg/mL 및 0.5mg/mL의 두가지 용액을 제조하였다;
실험 작업:
제1군의 동물은 0.5mg/kg의 투여량, 0.2mg/mL의 농도인 약물을 꼬리 정맥에 1회 주사하여 투여하고, 제2군의 동물은 3mg/kg의 투여량, 0.5 mg/mL의 농도인 화합물을 위내투여하였다. 동물은 약물 투여 후, 0.0833(꼬리 정맥 주사군만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 혈장 시료를 채취하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 시료의 약물 농도를 검출하였으며, 시험 약물의 동력학 파라미터는 표 3에 나타낸 바와 같다.
화합물1-2 | 꼬리 정맥주사군 | 제거율 | 시작 농도 | 분포 부피 | 반감기 | 곡선 면적 |
Cl(mL/Kg/분) | CO(nM) | Vd(L/Kg) | T1/2 (시간) | AUC(nM가ㆍ시간) | ||
5.65 | 1797 | 0.533 | 1.04 | 2339 | ||
위내투여군 | 최고 농도 | 최고 농도 시간 | 곡선 면적 | 생체 이용율 | -- | |
Cmax(nM) | T1/2(h) | AUC(nMㆍh) | F (%) | -- | ||
986 | 3 | 5205 | 37.1 | -- |
"-"는 존재하지 않음을 나타낸다.
결론: 본 발명의 화합물은 랫트체내에서 양호한 약동학 특성을 나타내었다.
Claims (24)
- 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(I),
식 중,
T는 -O- 또는 -N(Ra)-이며;
Ra는 H 또는 C1-3알킬이며;
R1은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 여기서, 상기 트리아졸릴 및 테트라졸릴은 Rb에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 F이며;
R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬아미노이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이며;
R6은 1, 2 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C3-4시클로알킬이다. - 제1 내지4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Ra는 H, -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 T는 -O-, -NH- 또는 -N(CH3)-인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸, -CHF2, 에톡시 또는 시클로프로필인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬아미노인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 4 또는 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R6은1, 2 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환된 -CH3인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- XIa 인자 억제제 약물의 제조를 위한 제1 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제23항에 따른 약학 조성물의 용도.
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