CN111808105A - 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，还涉及含有该化合物的药物组合物以及该化合物的用途。所述化合物对USP7具有抑制活性，其作为USP7抑制剂可以用于治疗由USP7介导的疾病或病症尤其是癌症等疾病。

Description

含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种式I所示含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，还涉及含有该化合物的药物组合物以及该化合物的用途。所述化合物对USP7具有抑制活性，其作为USP7抑制剂可以用于治疗由USP7介导的疾病或病症尤其是癌症等疾病。
背景技术
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)是一种细胞中基本的生理调控过程，通过一系列级联反应，蛋白质被泛素化修饰后，被蛋白酶降解。UPS的异常与肿瘤、神经退行性疾病、病毒感染等疾病密切相关。目前主要针对UPS系统中的蛋白酶、E1活化酶、E2结合酶、E3连接酶以及去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)五类靶点来开发药物。
去泛素化酶能够特异性地切断在泛素碳末端的甘氨酸残基与靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，使得靶蛋白被免于降解、重新定位或者活化等。
目前人体内存在近100种DUBs，其中泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specificproteases，USPs)是DUBs的最大家族成员，包括约85个成员，属于半胱氨酸蛋白酶家族中的一种异肽酶(Wu and Kumar,Journal of Medicinal Chemistry,2018,61:422-443)。目前发现已经有超过40种USPs家族成员与肿瘤的发生、发展相关。
USP7定位于细胞核，是UPS中的一种关键性去泛素化酶，能够特异性地切断在泛素碳末端和靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，使得靶蛋白被免于降解、重新定位或者活化等。(Turnbull and Ioannidis,Nature,2017,550,481-486)。
USP7在人体组织分布广泛，在神经发育、细胞周期调控、表观遗传调控、DNA损伤修复以及免疫反应中扮演重要角色。已有研究表明USP7在肝细胞癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌等癌细胞中存在过度表达的情况，且这种过度表达与肿瘤侵袭和不良预后直接相关。(Pozhidaeva and Bezsonova,DNA Repair,2019,76,30-39)
USP7的底物种类丰富，且大多数为与细胞周期调控、免疫应答、细胞凋亡以及DNA损伤修复等相关的蛋白，如MDM2、p53、ERCC6、Foxp3、PTEN和FOXO4等(Chauhan and Tian,Cancer Cell,2012,22,345-358)。在一些肿瘤细胞中MDM2过度表达，USP7能保护MDM2免于泛素化，MDM2与p53蛋白结合之后促进p53蛋白泛素化并降解，促进肿瘤生长。
USP7亦可通过直接调控肿瘤抑制蛋白(例如p53、PTEN、FOXO4、p114ARF、p16INK4)和肿瘤促进蛋白(例如N-MYC、REST)的表达，上调肿瘤相关因子(例如HIF-1)表达，以及调控肿瘤相关信号通路(例如SHH信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、雄激素受体信号通路、DNA损伤修复信号通路)，而发挥促肿瘤作用(Zhou and Wang,Medicinal Chemistry,2018,14,3-18)。
此外，USP7还通过调控Treg细胞上游信号分子(如转录因子FOXP3和表观遗传调控因子Tip60)，上调Treg细胞活性(Wang and Wu,PLoS One,2017,12,1-23)，抑制Teff细胞(CD8+T细胞)活性，从而发挥肿瘤免疫监视逃逸的作用。
开发USP7的抑制剂是肿瘤研究领域的热点之一。目前，针对USP7靶点全球范围内仍无药物上市，在研化合物全部处于临床前研究阶段。
虽然Hybrigenics S.A.、Forma Therapeutics Inc.、Les LaboratoriesServier、Almac Discovery Limtted等公司对USP7抑制剂均有相应研究并有相关专利公布，但本领域仍然亟需新的USP7抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性能的USP7抑制剂。
发明内容
本发明通过大量的研究，我们意外的发现了一种含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类衍生物，该类化合物对USP7具有体外抑制活性，可用于USP7相关疾病，特别是肿瘤疾病的治疗。
本发明的第一方面涉及式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，
Figure BDA0002024204310000021
其中，
A环选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、-ORa、-NRbRc；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORd、-NReRf、-C(O)vR7、-C(O)NReRf、-S(O)vR8、-S(O)vNReRf；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、-C(O)wR9、-S(O)wR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一至多个氢、卤素、氨基或羟基取代；
R4、R5、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基或C1-6烷基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基C3-8环烷基或卤代的C3-8环烷基取代；
R11、R12各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、氰基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-6烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rg、Rh、Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基或羟基取代；
m选自0，1，2，3，4，5，6，7和8；
n1和n2各自独立地选自0，1和2；
q、v、w、y、z各自独立地选自1和2；
r选自0，1，2和3；
t选自1，2，3和4。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，A环选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、-ORa、-NRbRc，其中Ra、Rb、Rc的定义如前所述；r选自1，2和3。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，A环为C6-10芳基；R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、-ORa、-NRbRc；Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基；其中r选自1，2和3。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，A环为苯基；R为氢；其中r为3。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORd、-NReRf、-C(O)vR7、-C(O)NReRf、-S(O)vR8、-S(O)vNReRf；Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、-C(O)wR9、-S(O)wR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
R4、R5、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基或C1-6烷基取代；
q、v、w各自独立的选自1和2；t选自1，2，3和4；
m选自1，2，3，4，5，6，7和8。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，所述C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基；q选自1和2；t选自1，2，3和4；
m选自1，2和3。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基；q选自1或2；
m选自1或2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基，q选自1或2；
m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C4-6环烷基、氧代的C4-6环烷基、4-6元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素，Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C5-6环烷基、氧代的C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素，Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自环戊烷基、氧代环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、环戊烯基和氮杂环己烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、-ORa、-NRbRc；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，B环选自：环戊烷基、氧代环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、氮杂环己烷基和环戊烯基；R1选自氢、甲基、-OH、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2；m选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
Figure BDA0002024204310000071
选自如下结构：
Figure BDA0002024204310000072
Figure BDA0002024204310000073
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
Figure BDA0002024204310000074
选自如下结构：
Figure BDA0002024204310000075
Figure BDA0002024204310000076
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R2选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R2选自氢、C1-6烷基。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R2选自氢、甲基。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自氢、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基、C3-8环烷基或卤代的C3-8环烷基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-8环烷基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、C6-10芳基或C3-8环烷基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自噁唑环，所述噁唑环被苯基或环丙基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为
Figure BDA0002024204310000081
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，其中
R11、R12各自独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、氰基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；z为1或2；
Rg、Rh各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
y为1或2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，其中
R11、R12各自独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自：氢、氨基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；其中z为1或2；
Rg、Rh各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
y为1或2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-S(O)yR12；
R11、R12各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-S(O)zR15、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
y、z各自独立的选自1和2。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-C(O)R14、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-C(O)R14、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、任选被取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C 6-10芳基、被任选取代(例如甲基)的5-10元杂芳基取代。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11，R11选自下列基团：
Figure BDA0002024204310000121
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11，R11选自下列基团：
Figure BDA0002024204310000122
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，n1为1。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，n2为1。
在某些实施方案中，式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，所述的化合物选自：
Figure BDA0002024204310000123
Figure BDA0002024204310000131
Figure BDA0002024204310000141
本发明所述化合物中的任意原子可以被其同位素替代。例如12C可被其同位素13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代等。本发明包括的化合物中任意原子经其同位素替换后得到的同位素标记的化合物。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其含有至少一种本发明第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及一种或多种药学可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂或糖浆剂。同样，这些药物组合物还可呈静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式和医药领域技术人员熟知的所有使用形式施用。
本发明的第三方面涉及药物制剂，其含有至少一种本发明第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或本发明第二方面所述的药物组合物，以及一种或多种药学可接受的载体。
本发明的第四方面涉及药盒产品，其包括：
a)第一容器，其包括作为第一治疗剂的至少一种本发明第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或作为第一药物组合物的本发明第二方面所述的药物组合物；
b)任选存在的第二容器，其包括作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的含有所述其他治疗剂的药物组合物；和
c)任选存在的包装和/或说明书。
在某些实施方案中，所述其他治疗剂为可用于预防或治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病的除本公开所述化合物外的其他药物。
本发明的第五方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者本发明第二方面所述的药物组合物，或者本发明第三方面所述的药物制剂，或者本发明第四方面所述的药盒产品在制备用于治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病的药物中的用途。
本发明的第六方面涉及本发明第一方面所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者本发明第二方面所述的药物组合物，本发明第三方面所述的药物制剂或者本发明第四方面所述的药盒产品，其用于预防或治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病。
本发明的第七方面涉及预防或治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者本发明第二方面所述的药物组合物，本发明第三方面所述的药物制剂，或者本发明第四方面所述的药盒产品。
在某些实施方案中，本发明第七方面所述的预防或治疗方法还任选地包括：向有需要的个体另外给予预防或治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病的其它药物。
在某些实施方案中，本发明所述的由USP7介导的疾病或病症为癌症、神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默氏症和帕金森症)、糖尿病、骨和关节病、关节炎炎性病症、骨质疏松症、免疫病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒感染性和/或潜伏、病毒性感染和疾病，和细菌性感染和疾病。
本发明所述化合物可使用下文所述方法、以及在合成有机化学领域中己知的合成方法、或者本领域技术人员所了解的关于其的变化形式来合成。优选方法包括但并不限于下文所述的那些方法。
本发明的第八方面涉及制备式I所示化合物的方法，其包括：
Figure BDA0002024204310000161
步骤一：化合物a(合成方法参见Nature Chemical Biology,2018,14,118-125)与化合物j发生偶联反应，得到化合物b；
步骤二：化合物b经脱保护反应脱去保护基PG，得到化合物c；
步骤三：化合物c与化合物d反应，得到化合物e；
步骤四：1)当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k反应，得到式I，
Figure BDA0002024204310000162
化合物k中Rb和Rc各自独立的选自氢、C1-6烷基，优选为氢或甲基；
2)当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000171
3)当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000172
其中，化合物k’为C1-6烷基卤化金属试剂，所述的卤素为氯、溴；所述金属可选自锌、镁、锂，优选镁。优选地所述C1-6烷基为甲基；
4)当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e通过脱保护反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000173
其中，R、R2、R3、A、B、Ra、Rb、Rc、m、n1、n2、r如上文中所定义，X选自卤素、-OTf，优选地，X为氯、溴；PG选自C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素取代C1-6直链或支链烷基氧羰基、C2-6烯基-烷氧羰基、Cbz、苄基、9-芴甲氧羰基，优选地，PG选自Boc、Cbz；R16选自＝O、C1-6烷基、Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc；R17选自羟基、C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素，优选地，R17选自羟基、溴；R18选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者两个R18形成被一个或多个甲基取代的五元环。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤一中所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈、醚类(例如乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、苯、二甲苯)、水及其任意组合，优选二氧六环/水、乙二醇二甲醚/水。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤一中所述偶联反应在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱；优选地，所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM、叔丁醇钠、醋酸钾、醋酸钠，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾，优选地，所述碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤一中所述偶联反应在催化剂催化下进行，所述催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2二氯甲烷络合物、Pd(dppf)Cl2，优选醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、四三苯基膦钯。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤一中所述偶联反应在配体存在下进行，所述配体选自BINAP、三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、X-PHOS，优选三环己基膦四氟硼酸盐。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤一中所述的偶联反应在温度为0-200℃的条件下进行，优选在温度为50-150℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤二中所述脱保护反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自水、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(例如乙醚、THF、二氧六环等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、乙腈，优选二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤二中所述脱保护反应在氢气存在下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤二中所述脱保护反应在酸或碱的存在下进行，所述的酸或碱为有机酸/碱或无机酸/碱；优选地，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、盐酸/二氧六环溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸，所述有机碱选自二乙胺、哌啶、氨水、所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤二中所述脱保护反应在温度为0-50℃的条件下进行，优选在温度为0-25℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中化合物c与化合物d发生缩合反应。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMA、二氧六环、DMSO及其任意组合，优选二氯甲烷、DMF。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、HATU、HBTU、EEDQ、DEPC、DCC、DIC、EDC、BOP、PyAOP或PyBOP，优选地，所述缩合剂为HATU、EDC。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述缩合反应在碱的存在下进行，所述的有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM或DMAP，所述的无机碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选的，所述碱选自DIPEA。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述缩合反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中化合物c与化合物d发生取代反应。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(异丙醇、甲醇、乙醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、DMF，优选异丙醇。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述取代反应在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自DIPEA、三乙胺、叔丁醇钾、吡啶，所述无机碱选自磷酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠，优选磷酸钾。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤三中所述取代反应在温度为0-200℃的条件下进行，优选在温度为50-150℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水，优选甲醇、乙醇。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在酸性条件下进行，所述酸可选自盐酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸，更优选地，所述酸为甲酸、醋酸。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I，所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水、DMF、甲苯、醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)、正己烷，优选甲醇。在某些实施方案中，化合物e的还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠。在某些实施方案中，化合物e的还原反应在反应温度为0-100℃的条件下进行，更优选反应温度为0-50℃。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’的反应在非质子性有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、烷烃类(正己烷、正戊烷、正庚烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲苯、苯，优选四氢呋喃、乙醚。在某些实施方案中，化合物e与化合物k’的反应在反应温度为-78-100℃的条件下进行，更优选在温度为-78-50℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第八方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e的脱保护反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙酸乙酯，优选二氧六环、二氯甲烷。在某些实施方案中，化合物e的脱保护反应在酸性条件下进行，所述的酸为甲酸、二氯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸，优选三氟乙酸、盐酸。在某些实施方案中，化合物e的脱保护反应在反应温度为-20-50℃的条件下进行，优选在反应温度为0-25℃的条件下进行。
本发明的第九方面涉及制备式I所示化合物的另一种方法，其包括：
Figure BDA0002024204310000201
步骤一：化合物a经脱保护反应脱去保护基PG，得到化合物f；
步骤二：化合物f与化合物d反应，得到化合物g；
步骤三：化合物g与化合物j经偶联反应得到化合物e；
步骤四：1)当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k反应，得到式I，
Figure BDA0002024204310000211
化合物k中Rb和Rc各自独立的选自氢、C1-6烷基，优选为氢或甲基；
2)当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000212
3)当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000213
其中，化合物k’为C1-6烷基卤化金属试剂，所述的卤素为氯、溴；所述金属可选自锌、镁、锂，优选镁。优选地所述C1-6烷基为甲基；
4)当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e通过脱保护反应得到式I；
Figure BDA0002024204310000214
其中，R、R2、R3、A、B、Ra、Rb、Rc、m、n1、n2、r如上文中所定义，X选自卤素、-OTf，优选地，X为氯、溴；PG选自C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素取代C1-6直链或支链烷基氧羰基、C2-6烯基-烷氧羰基、Cbz、苄基、9-芴甲氧羰基，优选地，PG选自Boc、Cbz；R16选自＝O、C1-6烷基、Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc；R17选自羟基、C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素，优选地，R17选自羟基、溴；R18选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者两个R18形成被一个或多个甲基取代的五元环。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤一中所述脱保护反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自水、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(例如乙醚、THF、二氧六环等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、乙腈，优选二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤一中所述脱保护反应在氢气存在下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤一中所述脱保护反应在酸或碱的存在下进行，所述的酸或碱为有机酸/碱或无机酸/碱；优选地，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、盐酸/二氧六环溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸，所述有机碱选自二乙胺、哌啶、氨水、所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤一中述脱保护反应在温度为0-50℃的条件下进行，优选在温度为0-25℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤二中化合物f与化合物d发生缩合反应。在某些实施方案中，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMA、二氧六环、DMSO及其任意组合，优选二氯甲烷、DMF。在某些实施方案中，所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、HATU、HBTU、EEDQ、DEPC、DCC、DIC、EDC、BOP、PyAOP或PyBOP，优选地，所述缩合剂为HATU、EDC。在某些实施方案中，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述的有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM或DMAP，所述的无机碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选的，所述碱选自DIPEA。在某些实施方案中，所述缩合反应在温度为0-100℃的条件下下进行，更优选在温度为15-50℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤二中化合物f与化合物d发生取代反应。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤二中所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(异丙醇、甲醇、乙醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、DMF，优选异丙醇。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤二中所述取代反应在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自DIPEA、三乙胺、叔丁醇钾、吡啶，所述无机碱选自磷酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠，优选磷酸钾。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤二中所述取代反应在温度为0-200℃的条件下进行，更优选在温度为50-150℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈、醚类(例如乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、苯、二甲苯)、水及其任意组合，优选二氧六环/水、乙二醇二甲醚/水。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述偶联反应优选在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱；
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM、叔丁醇钠、醋酸钾、醋酸钠，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾；优选地，所述碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述偶联反应在催化剂催化下进行，所述催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2二氯甲烷络合物、Pd(dppf)Cl2，优选醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、四三苯基膦钯。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述偶联反应在配体存在下进行，所述配体选自BINAP、三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、X-PHOS，优选三环己基膦四氟硼酸盐。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤三中所述偶联反应在温度为0-200℃的条件下进行，优选在温度为50-150℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水，优选甲醇、乙醇。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在酸性条件下进行，所述酸可选自盐酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸，更优选地，所述酸为甲酸、醋酸。在某些实施方案中，化合物e与化合物k的反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I，所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水、DMF、甲苯、醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)、正己烷，优选甲醇。在某些实施方案中，化合物e的还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠。在某些实施方案中，化合物e的还原反应在反应温度为0-100℃的条件下进行，更优选反应温度为0-50℃。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’的反应在非质子性有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、烷烃类(正己烷、正戊烷、正庚烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲苯、苯，优选四氢呋喃、乙醚。在某些实施方案中，化合物e与化合物k’的反应在反应温度为-78-100℃的条件下进行，更优选在温度为-78-50℃的条件下进行。
在某些实施方案中，本发明第九方面所述的制备方法，步骤四中：当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e的脱保护反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙酸乙酯，优选二氧六环、二氯甲烷。在某些实施方案中，化合物e的脱保护反应在酸性条件下进行，所述的酸为甲酸、二氯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸，优选三氟乙酸、盐酸。在某些实施方案中，化合物e的脱保护反应在反应温度为-20-50℃的条件下进行，优选在反应温度为0-25℃的条件下进行。
本发明中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。药物组合物为包含本发明化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊，本发明其中所述的载体包括但不限于：诸如a)稀释剂，例如水、甘油三酯类诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油诸如二十二碳六烯酸或其酯或甘油三酯或混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂还c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸甘油酯、二乙二醇单乙基，或其他可接受的乳化剂：和/或g)增强化合物的吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、聚乙二醇200、聚乙二醇400。
本发明所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，药物组合物、药物制剂可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物。
当口服用药时，本发明所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者药物组合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。例如，如本文中所使用，术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的“烷基”或“环烷基”，例如C1-6烷氧基、C1-3烷氧基或C3-8环烷氧基，例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或它们的异构体。
如本文中所使用，术语“杂环烷基”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、N、S(＝O)、S(＝O)2的含杂原子的基团；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或杂原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。例如如本文中所使用，术语3-8元杂环烷基、5-6元杂环烷基或3-7元杂环烷基为在环中具有3-8个、5-6个或3-7个环原子，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如被烷基(-CH3、-C2H5)、卤素(F、Cl、Br)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如具有5-10个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指具有5-10个环原子的单环、双环或三环芳族环系统，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、等以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。杂芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如被烷基(-CH3、-C2H5)、卤素(F、Cl、Br)取代。如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且其一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烯基可以是直链或支链烯基，并且含有大约2至大约15个碳原子。例如本文中“C2-6烯基”为含有2至6个碳原子的烯基。烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，也可以是被一个或多个相同或不同的取代基取代的烯基，每个取代基独立地选自卤素，烯基，炔基，芳基，环烷基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-芳基，-亚烷基-O-烷基，烷硫基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH(环烷基)，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。
如本文中所使用，术语“炔基”是指具有一个或多个C≡C三键的烃基。所述炔基具有但不限于2-18个碳原子，例如其具有2-10个碳原子，例如2-6个碳原子。本文的“低级炔基”是指碳数较少的炔基，例如其具有2-8个碳原子，例如2-6个碳原子，例如2-4个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
如本文中所使用的，术语“氨基”是指取代或未取代的“-NH2”。例如，代表性氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2等。除非另有指示，含有氨基部分的本发明化合物可以包括其被保护的衍生物。适合氨基部分的保护基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地取代”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
当某一基团被描述为“任选地被一个或多个取代基取代”，则该基团可(1)未被取代或(2)被取代。如果某一基团上的碳被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基取代或未取代。如果某一基团上的氮被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基取代或未取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
发明的化合物还可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O等。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如醇合物等。
本发明的化合物还可以是前药或以或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本发明的化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的盐的示例性实例包括但不限于，得自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及得自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药药物时体内形成的化合物。
本发明所用术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明的化合物的组合产生的任何产品。
本发明所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本发明所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
“治疗”表示本发明化合物的任何给药，包括：
(1)在可能有疾病倾向、但是尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；
(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(也就是阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或者
(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(也就是逆转病理学和/或症状学)。
本发明所用术语“室温”是指20℃±5℃。
本发明所用术语“约”在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％等。
技术效果
本发明通过深入的研究，我们意外的发现一类含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物，该类化合物对USP7具有体外抑制活性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如下表所示。
Figure BDA0002024204310000301
Figure BDA0002024204310000311
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定。
核磁共振(1H NMR)的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
以下的实施例中的核磁共振(NMR)图谱中的缩写代表的含义如下：
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹、DMSO-d6：氘化二甲基亚砜。
将全部δ值用ppm值表示。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
本发明所述的实施例采用如下所示方法进行制备型高效液相色谱分离或纯化。方法A：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm
流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 10.0 90.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法B：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm
流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 40.0 60.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法C：
色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD 5μm 19×150mm
流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05％wt甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 10.0 90.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法D：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm
流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 30.0 70.0 26
16.00 90.0 10.0 26
方法E：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm
流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 10.0 90.0 28
16.00 90.0 10.0 28
方法F：
色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％三氟乙酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 30.0 70.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法G：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％碳酸氢铵)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 10.0 90.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法H：
色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％碳酸氢铵)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 30.0 70.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法I：
色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％碳酸氢铵)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 30.0 70.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法J：
色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％碳酸氢铵)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 10.0 90.0 24
16.00 90.0 10.0 24
方法K：
色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD 5μm 19×150mm流动相A：乙腈；流动相B：水(含有0.05wt％甲酸)
时间[min] 流动相A[％] 流动相B[％] 流速[mL/min]
0.00 40.0 60.0 28
16.00 90.0 10.0 28
实施例
实施例一3-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物1)的合成
Figure BDA0002024204310000341
步骤一：((5-(6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1-2)的合成
室温下，将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30.00mg，0.05mmol)和化合物1-1(合成方法参考文献WO2018073602)(16.80mg，0.05mmol)溶解于水(1mL)和乙二醇二甲醚(5mL)中，依次加入磷酸钾(83.00mg，0.25mmol)、醋酸钯(1.84mg，0.01mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(4.83mg，0.01mmol)，氮气置换三次，升温到80℃反应12h。降至室温，滤除不溶物，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液：先用乙酸乙酯洗脱10min，再用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)洗脱)，得标题化合物30.00mg。ESI-MS(m/z):488.2[M+H]+。
步骤二：3-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物1)的合成
室温下，称取化合物1-2(30.00mg，0.05mmol)于反应瓶中，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL，4.0mol/L)，室温搅拌反应2h。减压浓缩，用制备型高效液相色谱纯化(方法H)，得标题化合物，12.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1–7.8(m,1H),7.52(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.30–7.20(m,4H),7.19–7.10(m,1H),4.88(d,J＝4.79Hz,1H),4.12(s,3H),4.10–3.90(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.61–3.52(m,1H),3.25–3.12(m,5H),2.80–2.75(m,1H),2.72–2.60(m,2H),2.58–2.50(m,2H),1.50–1.20(m,4H),1.20–1.08(m,4H).ESI-MS(m/z):541.2[M+H]+。
实施例二6-((4-羟基-1-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物2)的合成
Figure BDA0002024204310000351
步骤一：4-羟基-4-[2-甲基-7-氧代-3-(1-茚酮-5-基)吡唑[4,3-d]嘧啶-6-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2-2)的合成
室温下，将化合物2-1(2.00g，4.52mmol)溶于水(20mL)和二氧六环(100mL)，加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚-1-酮(1.75g，6.78mmol)和碳酸钾(1.87g，13.57mmol)，置换氮气后再向体系中加入催化剂四(三苯基膦)钯(522.52mg，0.45mmol)，再次置换氮气五次，在氮气保护下，反应液升温至80℃反应16h。将反应液冷却至室温后加入饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v)和二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))纯化，得标题化合物，1.45g。ESI-MS(m/z):438.2[M-56+H]+。
步骤二：6-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]-2-甲基-3-(1-茚酮-5-基)吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(化合物2-3)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，用化合物2-2(2.89g，5.86mmol)代替化合物1-2，得标题化合物，2.50g。ESI-MS(m/z):394.2[M+H]+。
步骤三：6-((4-羟基-1-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物2)的合成
室温下，称取化合物2-3(100.00mg,0.23mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入2-溴-5-苯基噁唑(78.18mg,0.35mmol)和磷酸钾(148.13mg,0.70mmol)，将反应体系升温至85℃反应6h。减压浓缩后经制备型高效液相色谱(方法D)纯化，得标题产物，57.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.54(d,J＝7.28Hz,2H),7.38(t,J＝7.80Hz,2H),7.33(s,1H),7.27–7.17(m,1H),4.99(s,1H),4.18(s,3H),4.05(s,2H),3.82(d,J＝13.0Hz,2H),3.32–3.28(m,2H),3.22(t,J＝5.6Hz,2H),2.74–2.71(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.51(d,J＝13.4Hz,2H).ESI-MS(m/z):537.3[M+H]+。
实施例三6-((4-羟基-1-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲胺基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物3)的合成
Figure BDA0002024204310000361
室温下，称取化合物2(30.00mg,55.91umol)溶于甲醇(5mL)，加入甲胺(15.79mg,0.17mmol)的乙醇溶液，继续室温搅拌反应3h后，用甲酸将反应液调pH＝5，再加入氰基硼氢化钠(10.54mg,0.17mmol)，继续室温搅拌反应12h，减压浓缩后用制备型高效液相色谱(方法E)纯化，得标题化合物的甲酸盐，30mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.02(s,1H),7.66–7.51(m,5H),7.38(t,J＝7.80Hz,2H),7.33(s,1H),7.21(t,J＝7.39Hz,1H),4.99(br,1H),4.37(t,J＝6.7Hz,1H),4.11(s,3H),4.04(s,2H),3.81(d,J＝12.92Hz,2H),3.38–3.26(m,3H),3.11–3.03(m,1H),2.93–2.5(m,1H),2.47(s,3H),2.44–2.36(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.72–1.62(m,2H),1.50(d,J＝13.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):552.3[M+H]+。
实施例四6-((1-(2-环丙基噁唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物4)的合成
Figure BDA0002024204310000362
室温下，称取化合物2-3(100.00mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-环丙基噁唑-5-甲酸(39.18mg,0.26mmol)和HATU(92.87mg,0.24mmol)，加入DIPEA(90.19mg,0.70mmol,0.11mL)后，继续室温搅拌反应6h。减压浓缩后用制备高效液相色谱(方法C)纯化，得标题化合物，100.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.51(s,1H),5.01(br,1H),4.18(s,3H),4.03(br,4H),3.22(br,2H),2.80–2.69(m,2H),2.20–2.14(m,1H),1.61–1.58(m,2H),1.48(d,J＝13.4Hz,2H),1.11–1.08(m,2H),0.99–0.96(m,2H).ESI-MS(m/z):529.2[M+H]+。
实施例五3-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物5)的合成
Figure BDA0002024204310000371
步骤一：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5-2)的合成
将化合物5-1(125.00mg，0.40mmol)，联硼酸频哪醇酯(111.14mg，0.44mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14.56mg,0.02mmol)，醋酸钾(78.10mg,0.80mmol)，氮气置换，然后升温至80℃反应16h。用制备型薄层色谱纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得标题化合物，132.00mg。ESI-MS(m/z):306.2[M+H]+。
步骤二：(5-(6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5-3)的合成
根据实施例一步骤一中所概述的操作，利用化合物1-1(178.46mg，0.04mmol)和化合物5-2(132.00mg，0.04mmol)为反应原料，用制备型薄层色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得标题化合物，196.00mg。ESI-MS(m/z):643.7[M+H]+。
步骤三：3-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物5)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，用化合物5-3(186.00mg，0.29mmol)代替化合物1-2，用制备型高效液相色谱纯化(方法C)，得到液体产物，向液体产物中加入盐酸，冻干得标题化合物的盐酸盐，60.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.56(dd,J＝8.35,1.81Hz,1H),7.28–7.25(m,4H),7.20–7.12(m,1H),7.05–7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.88(br,1H),4.85–4.81(m,1H),4.73(t,J＝8.98Hz,1H),4.29(dd,J＝9.63,5.03Hz,1H),4.09(s,3H),4.05–3.87(m,3H),3.69–3.63(m,1H),3.30–3.14(m,4H),2.90–2.85(m,1H),2.68–2.49(m,2H),1.57–1.23(m,4H),1.21–1.20(d,J＝4.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):543.3[M+H]+。
实施例六3-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物6)的合成
Figure BDA0002024204310000381
步骤一：(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物6-1)的合成
根据实施例一步骤一中所概述的操作，利用化合物1-1(40.00mg,0.08mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(42.28mg,0.16mmol)为反应原料，用制备型薄层色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得标题化合物，10.67mg。ESI-MS(m/z):540.3[M+H]+。
步骤二：3-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物6)的合成
室温下，称取化合物6-1(15.00mg,0.03mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入醋酸铵(6.43mg,0.08mmol)，室温反应0.5h。再加入氰基硼氢化钠(5.52mg，0.08mmol)，升温至55℃反应12h后，停止加热，减压浓缩后用制备型高效液相色谱(方法A)纯化，得标题化合物的甲酸盐，5.09mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝9.73Hz,1H),7.76(s,1H),7.60(d,J＝7.60Hz,1H),7.48(d,J＝7.90Hz,1H),7.39–7.05(m,5H),4.88(br,1H),4.59(t,J＝6.88Hz,1H),4.10(s,3H),4.04–3.87(m,3H),3.68–3.63(m,2H),3.21–3.17(m,2H),3.09–3.02(m,2H),2.94–2.86(m,2H),2.67–2.54(m,2H),1.88(dq,J＝15.19,7.97Hz,1H),1.57–1.49(m,1H),1.42–1.23(m,3H),1.21(d,J＝6.83Hz,3H).ESI-MS(m/z):541.3[M+H]+。
实施例七6-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物7)的合成
Figure BDA0002024204310000382
根据实施例四中所概述的操作，利用化合物2-3(42.09mg,0.11mmol)和4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酸(合成方法参考文献Nature.2017,550,481-486.)(69.13mg,0.53mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法G)纯化，得标题化合物，26mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.84–7.77(m,3H),6.26(td,J＝55.1,3.7Hz,1H),5.99(td,J＝5.7,2.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.17(s,3H),4.07–3.95(m,3H),3.75–3.63(m,1H),3.30–3.19(m,4H),2.99–2.84(m,2H),2.73(d,J＝3.8Hz,2H),1.65–1.34(m,4H).ESI-MS(m/z):584.3[M+H]+。
实施例八6-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物8)的合成
Figure BDA0002024204310000391
称取化合物7(110.00mg,0.19mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入甲胺的乙醇溶液(1mL,质量分数33％)，室温搅拌1h后，加入氰基硼氢化钠(35.54mg,0.57mmol)，再缓慢加入醋酸(2mL)，室温反应16h。减压浓缩后用制备高效液相色谱(方法C)纯化，得标题化合物的甲酸盐，50mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.81(dt,J＝5.0,2.4Hz,1H),7.70–7.50(m,3H),6.26(td,J＝55.1,3.5Hz,1H),6.03–5.92(m,1H),5.21–4.70(m,2H),4.42(s,1H),4.10(s,3H),4.08–3.94(m,3H),3.74–3.62(m,1H),3.33–3.17(m,3H),3.14–3.03(m,1H),2.99–2.83(m,3H),2.49–2.28(m,4H),2.01–1.91(m,1H),1.67–1.30(m,4H).ESI-MS(m/z):599.3[M+H]+。
实施例九(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(吲哚啉-6-基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物9)的合成
Figure BDA0002024204310000401
步骤一：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚啉-1-氨基甲酸叔丁酯(化合物9-2)的合成
根据实施例五步骤一中所概述的操作，利用化合物9-1(350.00mg,1.01mmol)和联硼酸频哪醇酯(307.61mg,1.21mmol)为反应原料，用硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化，得标题化合物，300.00mg。ESI-MS(m/z):290.1[M-56+H]+。
步骤二：(R)-6-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)吲哚啉-1-氨基甲酸叔丁酯(化合物9-3)的合成
根据实施例五步骤二中所概述的操作，利用化合物9-2(85.00mg,0.25mmol)和化合物1-1(60.12mg,0.12mmol)为反应原料，用硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))纯化，得标题化合物，52.00mg。ESI-MS(m/z):627.3[M+H]+。
步骤三：(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(吲哚啉-6-基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物9)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，用化合物9-3(52.00mg,0.07mmol)代替化合物1-2，用制备型高效液相色谱(方法A)纯化，得到纯化的液体产物，向液体产物中加入盐酸，冻干得标题化合物的盐酸盐，25.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝10.5Hz,1H),7.32–7.22(m,4H),7.22–7.12(m,2H),6.84–6.73(m,2H),5.76(s,1H),4.88(d,J＝4.9Hz,1H),4.06(s,3H),4.05–3.84(m,3H),3.64(m,1H),3.49(t,J＝8.5Hz,2H),3.24–3.11(m,2H),2.98(t,J＝8.5Hz,2H),2.87(t,J＝11.5Hz,1H),2.68–2.52(m,2H),1.58–1.23(m,4H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):527.3[M+H]+。
实施例十6-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-甲基-1H-茚-6-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物10)的合成
Figure BDA0002024204310000411
步骤一：4-羟基-4-((3-(1-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(化合物10-1)的合成
将化合物2-2(100.00mg,0.20mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)中，室温下滴加甲基溴化镁(0.61mmol,1mL)，反应4h后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用制备型高效液相色谱(方法H)纯化，得标题化合物，20mg。ESI-MS(m/z):392.3[M+H]+。
步骤二：6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-甲基-1H-茚-6-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物10-2)的合成
化合物10-1(20.00mg,0.04mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(2mL，4.0mol/L)中，室温反应3h后，减压浓缩后，得标题化合物，20mg。ESI-MS(m/z):454.2[M-56+H]+。
步骤三：6-((1-(4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(3-甲基-1H-茚-6-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物10)的合成
根据实施例四中所概述的操作，利用化合物10-2(15.37mg,0.04mmol)和4,4-二氟-3-(3-氟-1H-吡唑-1-基)丁酸(12.25mg,0.059mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法B)纯化，得标题化合物，19.81mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝4.7Hz,1H),7.88–7.76(m,2H),7.65(d,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.47–6.10(m,2H),6.05–5.95(m,1H),5.06–4.91(m,2H),4.12(s,3H),4.07–3.87(m,3H),3.75–3.65(m,1H),3.45(s,2H),3.31–3.20(m,2H),3.01–2.83(m,2H),2.19(q,J＝2.0Hz,3H),1.66–1.32(m,4H).ESI-MS(m/z):582.3[M+H]+。
实施例十一6-((1-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物11)的合成
Figure BDA0002024204310000421
步骤一：6-((1-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物11-1)的合成
室温下，将化合物2-3(50.00mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入对氟苯甲酸(16.06mg,0.11mmol)、HATU(41.60mg,0.11mmol)、DIPEA(67.34mg,0.52mmol)后，继续室温搅拌反应6h。减压浓缩后，用制备型高效液相色谱(方法F)纯化，得标题化合物，22.30mg。ESI-MS(m/z):516.2[M+H]+。
步骤二：6-((1-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物11)的合成
根据实施例八中所概述的操作，用化合物11-1(20mg,0.04mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法I)纯化，得标题化合物，11.30mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.59–7.42(m,5H),7.27(t,J＝8.9Hz,2H),4.96(s,1H),4.16(br,2H),4.09(s,3H),4.02(s,2H),3.40(br,1H),3.28–2.79(m,5H),2.34(s,3H),1.90–1.26(m,6H).ESI-MS(m/z):531.2[M+H]+。
实施例十二6-((4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物12)的合成
Figure BDA0002024204310000422
步骤一：6-((4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物12-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(50.00mg,0.10mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(14.46mg,0.11mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，26.00mg。ESI-MS(m/z):502.2[M+H]+。
步骤二：6-((4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物12)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物12-1(25mg,0.05mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法I)纯化，得标题化合物，5.20mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝12.0Hz,2H),7.77–7.39(m,4H),4.97(s,1H),4.09(s,4H),4.02(s,4H),3.84(s,4H),3.24–2.63(m,7H),1.58–1.05(m,6H).ESI-MS(m/z):517.1[M+H]+。
实施例十三(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物13)的合成
Figure BDA0002024204310000431
根据实施例一步骤一中所概述的操作，利用化合物1-1(100.00mg,0.20mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)茚-1-酮(105.71mg,0.41mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法I)纯化，得标题化合物，100.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.9Hz,1H),7.95(t,J＝1.1Hz,1H),7.86–7.77(m,2H),7.28–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,1H),4.90(s,1H),4.18(s,3H),4.08–3.88(m,3H),3.68–3.61(m,1H),3.25–3.13(m,4H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.77–2.70(m,2H),2.69–2.56(m,2H),1.53(s,1H),1.41–1.22(m,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):540.3[M+H]+。
实施例十四3-(1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物14)的合成
Figure BDA0002024204310000432
根据实施例六步骤二中所概述的操作，利用化合物13(50.00mg,0.093mmol)代替化合物6-1，用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，20.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝10.1Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.28–7.23(m,4H),7.18–7.10(m,1H),4.87(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(t,J＝7.7Hz,1H),4.09(s,3H),4.07–3.96(m,2H),3.96–3.88(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.26–3.11(m,2H),3.00–2.75(m,3H),2.70–2.54(m,2H),2.45–2.39(m,2H),2.13(s,1H),1.68–1.59(m,1H),1.59–1.25(m,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):541.3[M+H]+。
实施例十五6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物15)的合成
Figure BDA0002024204310000441
根据实施例三中所概述的操作，利用化合物13(15mg,0.03mmol)代替化合物2，用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，5.20mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝10.2Hz,1H),7.57–7.45(m,3H),7.30–7.22(m,4H),7.18–7.12(m,1H),4.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),4.09(s,3H),4.08–4.00(m,2H),3.95–3.89(m,1H),3.65(s,1H),3.26–3.12(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.94–2.76(m,2H),2.74–2.53(m,2H),2.41–2.24(m,5H),1.83–1.79(m,1H),1.55–1.50(m,1H),1.41–1.23(m,4H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):555.4[M+H]+。
实施例十六3-(1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物16)的合成
Figure BDA0002024204310000442
称取化合物13(15.00mg,0.03mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入二甲胺盐酸盐(6.80mg,0.08mmol)，室温搅拌1h后，加入氰基硼氢化钠(5.24mg,0.08mmol)，升温至回流，反应4h。减压浓缩后用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，5.83mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝10.1Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.21(m,4H),7.18–7.09(m,1H),4.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.34(t,J＝7.1Hz,1H),4.10(s,3H),4.08–3.85(m,3H),3.68–3.62(m,1H),3.29–3.08(m,2H),3.04–2.79(m,3H),2.71–2.52(m,2H),2.19(s,6H),2.12–2.02(m,2H),1.42(s,1H),1.44–1.22(m,4H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):569.4[M+H]+。
实施例十七6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物17)的合成
Figure BDA0002024204310000451
称取化合物13(40.00mg,0.07mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入硼氢化钠(8.41mg,0.22mmol)，室温反应2h。减压浓缩后用制备型高效液相色谱(方法I)纯化，得标题化合物，9.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝10.2Hz,1H),7.56–7.49(m,3H),7.26(m,4H),7.22–7.09(m,1H),5.39(d,J＝5.9Hz,1H),5.18–5.12(m,1H),4.88(d,J＝4.7Hz,1H),4.09(s,3H),4.07–3.85(m,3H),3.68–3.60(m,1H),3.28–3.11(m,2H),3.06–2.98(m,1H),2.88–2.79(m,2H),2.71–2.54(m,2H),2.46–2.39(m,1H),1.98–1.76(m,1H),1.58–1.23(m,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):542.3[M+H]+。
实施例十八6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(1-羟基--1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物18)的合成
Figure BDA0002024204310000452
根据实施例十步骤一中所概述的操作，利用化合物13(35mg,0.06mmol)代替化合物2-2，用制备型高效液相色谱(方法I)纯化，得标题化合物，9.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–7.73(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.26–7.20(m,4H),7.16–7.13(m,1H),5.16(s,1H),4.92–4.83(m,1H),4.18–4.09(m,3H),3.91–3.89(m,1H),3.65–3.60(m,1H),3.31–3.11(m,3H),3.05–2.69(m,3H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.09(m,1H),1.60–1.45(m,3H),1.38–1.30(m,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):556.3[M+H]+。
实施例十九(Z)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物19)的合成
Figure BDA0002024204310000461
步骤一：(Z)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物19-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(60.00mg,0.15mmol)和(Z)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸(32.96mg,0.15mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法)纯化，得标题化合物，50.00mg。ESI-MS(m/z):592.2[M+H]+。
步骤二：(Z)-6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物19)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物19-1(35mg,0.06mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法A)纯化，得标题化合物的甲酸盐，4.25mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.01–7.91(m,1H),7.68–7.23(m,8H),7.15–7.00(m,1H),4.85(s,1H),4.39–4.25(m,1H),4.10(s,3H),4.06–3.79(m,3H),3.60–3.39(m,2H),3.11–3.02(m,2H),2.94–2.66(m,2H),2.44(s,3H),2.41–2.31(m,1H),1.98–1.85(m,1H),1.63–1.13(m,3H),1.11–0.97(m,1H).ESI-MS(m/z):653.3[M+H]+。
实施例二十6-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物20)的合成
Figure BDA0002024204310000462
步骤一：6-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物20-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(60.00mg,0.15mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)丁酸(23.51mg,0.15mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，40.00mg。ESI-MS(m/z):530.3[M+H]+。
步骤二：6-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物20)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物20-1(25mg,0.05mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法E)纯化，得标题化合物的甲酸盐，9.65mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.18(m,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.80–7.51(m,4H),7.39–7.36(m,1H),6.19–6.11(m,1H),4.81–4.78(m,1H),4.41(s,1H),4.10(s,3H),4.07–3.90(m,3H),3.62(d,J＝13.5Hz,1H),3.38–2.81(m,6H),2.75–2.69(m,1H),2.49–2.47(m,3H),2.47–2.31(m,2H),1.98(s,1H),1.59–1.26(m,7H).ESI-MS(m/z):545.3[M+H]+。
实施例二十一(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物21)的合成
Figure BDA0002024204310000471
步骤一：(R)-5-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)吲哚啉-1-氨基甲酸叔丁酯(化合物21-1)的合成
根据实施例一步骤一中所概述的操作，利用化合物1-1(50.00mg,0.10mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚啉-1-氨基甲酸叔丁酯(70.69mg,0.20mmol)为反应原料，用制备型薄层色谱分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得标题化合物，55.00mg。ESI-MS(m/z):627.3[M+H]+。
步骤二：(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(吲哚啉-5-基)-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物21)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物21-1(55mg,0.09mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法C)纯化，得到纯化的液体产物，向液体产物中加入盐酸，冻干得标题化合物的盐酸盐，20.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝10.3Hz,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.31–7.21(m,5H),7.20–7.13(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.88(d,J＝5.1Hz,1H),4.05(s,4H),4.04–3.83(m,3H),3.71–3.60(m,1H),3.53–3.48(m,2H),3.29–3.10(m,2H),3.00(t,J＝8.5Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.69–2.52(m,2H),1.59–1.48(m,1H),1.38–1.22(m,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):527.3[M+H]+。
实施例二十二(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(异吲哚啉-5-基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物22)的合成
Figure BDA0002024204310000481
步骤一：(R)-5-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物22-1)的合成
根据实施例一步骤一中所概述的操作，利用化合物1-1(40.00mg,0.08mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异吲哚啉-2-氨基甲酸叔丁酯(56.55mg,0.16mmol)为起始原料，用制备型高效液相色谱(方法H)纯化，得标题化合物，20.00mg。ESI-MS(m/z):571.4[M-56+H]+。
步骤二：(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-(异吲哚啉-5-基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物22)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，利用化合物22-1(10mg,0.02mmol)代替化合物1-2，用制备型高效液相色谱(方法A)纯化，得标题化合物的甲酸盐，4.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.96(m,1H),7.62–7.42(m,3H),7.30–7.25(m,4H),7.18–7.12(m,1H),4.88(d,J＝4.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.15(s,3H),4.12–3.86(m,7H),3.74–3.57(m,1H),3.29–3.11(m,3H),2.87(t,J＝11.5Hz,1H),2.70–2.54(m,2H),1.4–1.27(m,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):527.3[M+H]+。
实施例二十三6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物23)的合成
Figure BDA0002024204310000482
步骤一：6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物23-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(50.00mg,0.10mmol)和1-甲基环丙烷-1-羧酸(15.27mg,0.15mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱纯化(方法A)，得标题化合物，20.00mg。ESI-MS(m/z):476.3[M+H]+。
步骤二：6-((4-羟基-1-(1-甲基环丙羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物23)的合成
根据实施例三中所概述的操作，利用化合物23-1(20mg,0.42mmol)代替化合物2，用制备型高效液相色谱纯化(方法G)，得标题化合物，10.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.52(d,J＝15.2Hz,3H),4.92(s,1H),4.12(d,J＝6.81Hz,1H),4.09(s,3H),4.00(s,2H),3.96(d,J＝13.24Hz,2H),3.15(br,1H),3.04–2.97(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.38–2.30(m,4H),2.15(br,1H),1.84–1.76(m,1H),1.55–1.40(m,4H),1.21(s,3H),0.80–0.74(m,2H),0.55–0.49(m,2H).ESI-MS(m/z):491.4[M+H]+。
实施例二十四(Z)-6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物24)的合成
Figure BDA0002024204310000491
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(50.00mg,0.13mmol)和(Z)-4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酸(37.78mg,0.19mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱纯化(方法H)，得标题化合物，40.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.43–7.34(m,3H),6.88(s,1H),6.81(t,JH-F＝54.4Hz,1H),4.32–4.23(m,1H),4.19–4.08(m,5H),3.83–3.74(m,1H),3.56–3.45(m,1H),3.26–3.19(m,2H),2.79–2.73(m,2H),1.83–1.69(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.19(br,2H).ESI-MS(m/z):574.3[M+H]+。
实施例二十五(Z)-6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物25)的合成
Figure BDA0002024204310000492
根据实施例三中所概述的操作，利用化合物24(20mg,0.35mmol)代替化合物2，用制备高效液相色谱纯化(方法A)，得标题化合物的甲酸盐，10.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.05(s,1H),7.73–7.52(m,5H),7.43–7.35(m,3H),6.90(t,JH-F＝54.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.73(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),4.28(d,J＝9.4Hz,1H),4.17–4.08(m,5H),3.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.52(t,J＝11.1Hz,1H),3.24–3.18(m,2H),3.14–3.05(m,1H),2.73(s,3H),2.67–2.56(m,1H),2.28–2.20(m,1H),1.82–1.69(m,2H),1.65–1.56(m,2H).ESI-MS(m/z):589.3[M+H]+。
实施例二十六3-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-A(化合物26-isomer-A)的合成
Figure BDA0002024204310000501
步骤一：(E)-乙基3-苯基-1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物26-2)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物26-1(2.0g，7.41mmol)和(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(1.22g,8.16mmol)反应为原料，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1(v/v))，得标题化合物，1.80g。ESI-MS(m/z):365.2[M+H]+。
步骤二：(E)-3-苯基-1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-羧酸(化合物26-3-isomer-A)的制备
室温下，称取化合物26-2(400.00mg，1.10mmol)于四氢呋喃(30ml)和H2O(20ml)中，加入氢氧化锂(262.87mg，10.98mmol)，室温搅拌反应2h。减压浓缩，用制备型高效液相色谱分离(方法F)，分别得到化合物26-3-isomer-A(120.00mg，ESI-MS(m/z):337.2[M+H]+)和化合物26-3-isomer-B(100.00mg，ESI-MS(m/z):337.2[M+H]+)。化合物26-3-isomer-A和化合物26-3-isomer-B的分析方法如下：色谱柱：Waters SunFire Prep C18 5μm 4.6×50mm，流动相A：水(含有0.05wt％甲酸)；流动相B：乙腈(含有0.05wt％甲酸)，流速：2.0ml/min，其中化合物26-3-isomer-A的保留时间为1.09min，化合物26-3-isomer-B的保留时间为1.05min。
步骤三：(E)-6-((4-羟基-1-(3-苯基-1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑啉[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物26-4-isomer-A)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物26-3-isomer-A(35.05mg，0.10mmol)和化合物2-3(41mg,0.10mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱纯化(方法F)，得标题化合物，43.00mg。ESI-MS(m/z):713.3[M+H]+。
步骤四：(E)-6-((4-羟基-1-(3-苯基-1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑啉[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-A(化合物26-isomer-A)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物26-4-isomer-A(25mg,0.04mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱纯化(方法I)，得标题化合物26-isomer-A，12.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝12Hz,1H),8.54(m,1H),8.19(br,1H),7.92(d,J＝22Hz,1H),7.59–7.36(m,6H),7.33–7.12(m,5H),4.82(s,1H),4.68–4.27(m,3H),4.17–4.07(m,3H),4.01–3.86(m,2H),3.81–3.66(m,2H),3.21–3.11(m,1H),3.06–2.77(m,5H),2.73–2.62(m,1H),2.41–2.30(m,3H),2.20–2.10(m,2H),1.88–1.69(m,2H),1.65–1.41(m,2H),1.39–1.12(m,3H),0.87–0.56(m,2H)。ESI-MS(m/z):531.3[M+H]+。
实施例二十七6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物27)的合成
Figure BDA0002024204310000511
步骤一：6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物27-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(50mg,0.13mmol)和4,4-二氟-3-苯基丁酸(33.07mg,0.17mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱纯化(方法I)，得标题化合物，40.00mg。ESI-MS(m/z):576.3[M+H]+。
步骤二：6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成
根据实施例三中所概述的操作，利用化合物27-1(30mg,0.05mmol)代替化合物2，用制备型高效液相色谱纯化(方法J)，得标题化合物，10.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝9.39Hz,1H),7.60–7.43(m,3H),7.38–7.17(m,5H),6.23(t,JH-F＝56.6Hz,3.7Hz,2H),4.89(s,1H),4.13–4.10(m,4H),4.04–3.88(m,3H),3.76–3.57(m,2H),3.29–3.18(m,1H),3.06–2.74(m,5H),2.43–2.28(m,4H),1.87–1.74(m,1H),1.66–1.14(m,5H).ESI-MS(m/z):591.1[M+H]+。
实施例二十八6-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物28)的合成
Figure BDA0002024204310000521
步骤一：6-((1-(3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物28-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(50mg，0.13mmol)和3-(1H-吡咯-1-基)丁酸(21.41mg，0.14mmol)为反应原料，得标题化合物，80.00mg。ESI-MS(m/z):530.3[M+H]+。
步骤二：6-((1-(3-(1H-吡咯-1-基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物28)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物28-1(60mg,0.11mmol)化合物7，用制备型高效液相色谱纯化(方法A)，得标题化合物的甲酸盐，26.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.71-7.47(m,3H),6.80(q,J＝1.9Hz,2H),5.95-5.91(m,2H),4.55-4.49(m,1H),4.37(t,J＝6.7Hz,1H),4.10(s,3H),4.06-3.83(m,3H),3.61(d,J＝13.8Hz,1H),3.28-2.97(m,2H),2.96-2.55(m,4H),2.53-2.35(m,6H),2.00-1.92(m,1H),1.56-1.23(m,7H).ESI-MS(m/z):544.4[M+H]+。
实施例二十九6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物41)的合成
Figure BDA0002024204310000531
步骤一：6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物41-1)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物2-3(60.00mg,0.15mmol)和4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(33.27mg,0.15mmol)为反应原料，用制备型高效液相色谱(方法J)纯化，得标题化合物，40.00mg。ESI-MS(m/z):594.2[M+H]+。
步骤二：6-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,6-二氢-7H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-酮(化合物41)的合成
根据实施例八中所概述的操作，利用化合物41-1(20mg,0.03mmol)代替化合物7，用制备型高效液相色谱(方法E)纯化，得标题化合物的甲酸盐，14.00mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.45–7.26(m,5H),4.90(s,1H),4.29(s,1H),4.11–4.09(m,3H),4.01–3.86(m,3H),3.77(d,J＝12.7Hz,1H),3.28–3.11(m,3H),3.10–2.76(m,4H),2.46–2.41(m,4H),2.00–1.81(m,1H),1.68–1.11(m,4H).ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+。
实施例三十(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物45)的合成
Figure BDA0002024204310000532
步骤一：(R)-6-(6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(化合物45-1)的合成
根据实施例一步骤一中所概述的操作，用化合物6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚-1-酮，得到粗品，用制备型高效液相色谱纯化(方法K)，得标题化合物，13.00mg。ESI-MS(m/z):642.3[M+H]+。
步骤二：(R)-6-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(化合物45)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，用化合物45-1代替化合物1-2，得到粗品，用制备型高效液相色谱纯化(方法E)，得标题化合物的甲酸盐，6.10mg。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.98(d,J＝12Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.30–7.23(m,5H),7.18–7.13(m,1H),5.04–4.77(m,1H),4.09(s,3H),4.05–3.97(m,3H),3.95–3.89(m,1H),3.71–3.60(m,2H),3.28–3.12(m,3H),3.06(d,J＝8.0Hz,2H),2.93–2.79(m,3H),2.65–2.56(m,2H),1.60–1.47(m,1H),1.44–1.27(m,3H),1.20(d,J＝4.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):541.3[M+H]+。
实施例三十一6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-A(化合物46-isomer-A)的合成
Figure BDA0002024204310000541
步骤一：1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基吡啶-4-羧酸-isomer-A(化合物46-1-isomer-A)和1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基吡啶-4-羧酸-isomer-B(化合物46-1-isomer-B)的合成
将化合物46-1(650.00mg，1.45mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中，加入氢氧化锂(213.1mg,8.90mmol)，室温反应18h。减压浓缩反应液后，得到的粗品经制备型高效液相色谱分离(方法B)，分别得到化合物46-1-isomer-A(160.00mg，ESI-MS(m/z):422.1[M+H]+)和化合物46-1-isomer-B(209.00mg，ESI-MS(m/z):422.1[M+H]+)。化合物46-1-isomer-A和化合物46-1-isomer-B的分析方法如下：色谱柱：Waters SunFire C18 5μm 4.6×50mm，流动相A：水(含有0.05wt％甲酸)；流动相B：乙腈(含有0.05wt％甲酸)，流速：2.0mL/min，其中化合物46-1-isomer-A的保留时间为1.241min，化合物46-1-isomer-B的保留时间为1.261min。
步骤二：4-((3-溴-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(化合物46-3)的合成
将化合物46-2(1.47g，6.42mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(2.06g，8.34mmol)、碳酸钾(1.77g，12.84mmol)加入到DMF(20mL)中，加热至80℃反应4h。将反应液冷至室温，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后得到粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝24/1(v/v))纯化，得标题化合物，1.69g。ESI-MS(m/z):476.0[M+H]+。
步骤三：4-((3-(1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(化合物46-4)的合成
根据实施例二步骤一中所概述的操作，利用化合物46-3(402.95mg，0.80mmol)和甲基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(473.68mg,1.21mmol)为反应原料，经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))纯化，得标题化合物，0.38g。ESI-MS(m/z):643.3[M+H]+。
步骤四：(5-(6-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物46-5)的合成
将化合物46-4(0.42g，0.65mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入钯碳(79.36mg,0.65mmol)，氢气置换三次后，氢气氛围下室温反应2h。垫硅藻土过滤反应液，减压浓缩，得标题化合物，0.30g。ESI-MS(m/z):509.3[M+H]+。
步骤五：(5-(6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯-isomer-A(化合物46-6-isomer-A)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物46-5(26.55mg，0.048mmol)和化合物46-1-isomer-A(22.00mg，0.052mmol)为反应原料，得粗品，制备高效液相色谱分离(方法B)，得标题化合物，32.00mg。ESI-MS(m/z):913.4[M+H]+。
步骤六：6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-A(化合物46-isomer-A)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，以化合物46-6-isomer-A代替化合物1-2，得到粗品，用制备型高效液相色谱纯化(方法E)，得标题化合物的甲酸盐(16.10mg)。标题化合物的甲酸盐的分析方法如下：色谱柱：Waters SunFire C18 5μm 4.6x50mm，流动相A：水(含0.05wt％甲酸)；流动相B：乙腈(含0.05wt％甲酸)，流速：2.0mL/min，标题化合物的甲酸盐的保留时间为1.034min。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝18.0Hz,1H),7.67–7.48(m,3H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.34–710(m,5H),4.78(s,1H),4.29(t,J＝8Hz,1H),4.14–4.05(m,3H),4.00–3.88(m,3H),3.80(d,J＝12Hz,1H),3.72–3.62(m,2H),3.61–3.57(m,1H),3.45–3.37(m,2H),3.19–2.99(m,3H),2.93–2.81(m,1H),2.74–2.62(m,2H),2.53(s,3H),2.47–2.32(m,7H),1.98–1.74(m,3H),1.51–0.94(m,4H)；ESI-MS(m/z):812.4[M+H]+。
实施例三十二6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-B(化合物46-isomer-B)的合成
Figure BDA0002024204310000561
步骤一：(5-(6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯-isomer-B(化合物46-6-isomer-B)的合成
根据实施例十一步骤一中所概述的操作，利用化合物46-5(18.10mg，0.033mmol)和化合物46-1-isomer-B(15.00mg，0.036mmol)为反应原料，得粗品，用制备型高效液相色谱纯化(方法B)，得化合物46-6-isomer-B，22.00mg。ESI-MS(m/z):913.4[M+H]+。
步骤二：6-((4-羟基-1-(1-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-(1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2H-吡唑[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮-isomer-B(化合物46-isomer-B)的合成
根据实施例一步骤二中所概述的操作，用化合物46-6-isomer-B代替化合物1-2，得粗品，用制备型高效液相色谱纯化(方法C)，得标题化合物的甲酸盐(6.20mg)。标题化合物的甲酸盐的分析方法如下：色谱柱：Waters XBridge C18 5μm 4.6×50mm，流动相A：5mmol/L甲酸铵水溶液；流动相B：乙腈，流速：2.0mL/min，标题化合物的甲酸盐的保留时间为2.026min。
其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.22–8.13(m,1H)7.92(d,J＝20Hz,1H),7.61–7.48(m,3H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.33–7.08(m,5H),,4.83(s,1H),4.24(t,J＝4.0Hz,1H),4.10(d,J＝8Hz,3H),4.02–3.88(m,2H),3.81–3.69(m,3H),3.23–3.09(m,3H),3.07–2.80(m,5H),2.75–2.60(m,2H),2.46–2.32(m,8H),1.94–1.74(m,3H),1.68–1.12(m,6H).ESI-MS(m/z):812.4[M+H]+。
参照实施例一至实施例三十二类似的合成方法，合成化合物29-40、42-44、47和48。
Figure BDA0002024204310000571
Figure BDA0002024204310000581
Figure BDA0002024204310000591
Figure BDA0002024204310000601
Figure BDA0002024204310000611
Figure BDA0002024204310000621
药理活性测试
试验例1：USP7(蛋白酶)体外酶学活性抑制试验
试验系统：
试剂盒：USP7Inhibitor Screening Assay Kit,(BPS Catalog:79256)，
含有：
蛋白酶：USP7HisFLAGtags enzyme,(BPS Catalog:80395)
底物：Ub-AMC Substrate,(BPS Catalog:81150)
缓冲液：5×USP7Assay Buffer,(BPS Catalog:79274)
试验参数：
USP7浓度：3nM；Ub-AMC浓度：100nM
缓冲液体系：1.25×USP7Assay Buffer；0.06％BSA；1mM DTT；ddH2O
化合物和酶孵育时间：20min
酶动力学反应时间：20min
酶标仪参数：BMG PHERAstar FS Fluorescence，激发波长350nm，发射波长460nm。
试验方法：
按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
测试组：将待测化合物和蛋白酶USP7的混合物在缓冲液体系下室温孵育20min，加入底物Ub-AMC启动反应，采用酶动力学方法，读取每个循环(1min)中各孔的荧光值，读取20个循环。
阴性组：用0.2％DMSO水溶液代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
空白组：用0.2％DMSO水溶液代替待测化合物，并且不加蛋白酶USP7，实验方法与测试组相同。
数据处理：
计算各浓度组的相对抑制活性，抑制率＝100％-(测试组的荧光值-空白组的荧光值)/(阴性组的荧光值-空白组的荧光值)*100％。按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。
试验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对USP7活性的抑制，结果如表1中所示。
表1.USP7酶活抑制试验结果
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例一 1.13±0.06
实施例五 33.7±6.80
实施例六 10.33±2.22
实施例七 72.70±38.03
实施例九 14.74±2.83
实施例十三 4.13±0.73
实施例十四 3.30±1.37
实施例十五 0.29±0.05
实施例十六 14.69±3.10
实施例十七 25.34±3.88
实施例十八 3.53±0.68
实施例二十一 18.82±2.55
实施例二十二 2.31±0.10
实施例二十七 11.36±1.35
实施例二十八 57.90±6.34
实施例二十九 9.24±0.88
实施例三十 101.38±17.82
实施例三十一 10.42±2.46
结论：
在USP7酶活抑制试验中，本发明的化合物表现出较强的抑制活性，尤其是化合物1、13、14、15、18、22，对USP7具有极强的抑制活性。
试验例2.生化hERG抑制试验
试验系统：
试剂盒：PredictorTMhERG Fluorescence Polarization Assay,(ThermoFisherCatalog:PV5365)，
试剂盒中含有：
阳性对照化合物E4031；
hERG细胞膜；
亲和性示踪剂Tracer；和
hERG缓冲液。
试验参数：
hERG浓度：1×
Tracer浓度：1nM
孵育时间：2h
BMG PHERAstar FS FP
试验方法：
按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，每孔中再加入具有高hERG亲和性示踪剂Tracer，将微孔板在室温孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(Excitation：540nm；Emission：590nm)值的变化。
阳性对照组：用30μM阳性对照化合物E4031代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
空白对照组：用hERG缓冲液代替待测化合物，并且不加hERG细胞膜，实验方法与测试组相同。
数据处理：
根据数据比值，计算本发明化合物在不同浓度下对hERG百分比抑制率(％)，判断化合物的半数抑制浓度(IC50)的范围。
百分比抑制率(％)＝(1-(待测化合物的荧光偏振值-阳性对照组的荧光偏振值)/(空白对照组的的荧光偏振值-阳性对照组的荧光偏振值))*100
试验结果：
采用上述方法测定化合物对hERG的抑制，结果如表2中所示。
表2.hERG抑制试验结果
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
实施例一 ＞10
实施例七 ＞10
实施例九 ＞10
实施例十三 ＞10
实施例十五 ＞10
实施例十七 ＞10
实施例十八 ＞10
实施例二十一 ＞10
实施例二十二 ＞10
实施例二十八 ＞10
测试结果表明，本发明化合物与hERG亲和性低，与亲和性示踪剂Tracer竞争的IC50均＞10μM。
试验例3：生化CYP酶(细胞色素P450)抑制试验
试验系统：
P450-GloTMCYP1A2Screening System,(Promega Catalog:V9770)
P450-GloTMCYP2D6Screening System,(Promega Catalog:V9890)
P450-GloTMCYP3A4Screening System,(Promega Catalog:V9920)
测试仪器：
BMG PHERAstar FS Luminescent
试验方法：
分别按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
3.1对CYP1A2的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，向每孔中加入Luciferin-ME(100μM)、K3PO4(100mM)和CYP1A2(0.01pmol/μL)，在室温下预孵育10min，随后加入NADPH再生系统在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物，并且用CYP1A2Membrance(0.01pmol/μL)代替CYP1A2。
3.2对CYP2D6的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，向每孔中加入Luciferin-MEEGE(3μM)、K3PO4(100mM)和CYP2D6(5nM)，在室温下预孵育10min，随后加入NADPH再生系统在37℃下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物，并且用CYP2D6Membrance(5nM)代替CYP2D6。
3.3对CYP3A4的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中，向每孔中加入Luciferin-IPA(3μM)、K3PO4(100mM)和CYP3A4(2nM)，在室温下预孵育10min，随后加入NADPH再生系统在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，只是不加待测化合物，并且用CYP3A4Membrance(2nM)代替CYP3A4。
数据处理：
百分比抑制率(％)＝(1-(待测化合物浓度组的化学发光值-空白对照组的化学发光值)/(阴性对照组的化学发光值-空白对照组的化学发光值))×100。
根据不同浓度下化合物对CYP酶的抑制率，估算化合物的半数抑制浓度(IC50)或范围。IC50＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中X为化合物测试浓度。
试验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对三种CYPs的抑制，结果如表3中所示。
表3.CYPs抑制试验结果
Figure BDA0002024204310000661
结论：
上述结果表明，本发明化合物对3种主要CYP亚型均无明显抑制作用，表明其潜在的药物相互作用可能性相对较低，具有较好的成药性质。
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (32)

1.式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，
Figure FDA0002024204300000011
其中，
A环选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、-ORa、-NRbRc；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORd、-NReRf、-C(O)vR7、-C(O)NReRf、-S(O)vR8、-S(O)vNReRf；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、-C(O)wR9、-S(O)wR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基或羟基取代；
R4、R5、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基或C1-6烷基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基C3-8环烷基或卤代的C3-8环烷基取代；
R11、R12各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基、C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、氰基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-6烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rg、Rh、Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基或羟基取代；
m选自0，1，2，3，4，5，6，7和8；
n1和n2各自独立地选自0，1和2；
q、v、w、y、z各自独立地选自1和2；
r选自0，1，2和3；
t选自1，2，3和4。
2.权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，A环选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；5-10元杂芳基R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、-ORa、-NRbRc，其中Ra、Rb、Rc的定义如权利要求1所述；r选自1，2和3，
优选地，A环为C6-10芳基；R选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、卤素、氰基、ORa、-NRbRc；Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基；其中r选自1，2和3，
优选地，A环为苯基；R为氢；其中r为3。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基3-8元杂环烷基3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-ORd、-NReRf、-C(O)vR7、-C(O)NReRf、-S(O)vR8、-S(O)vNReRf；Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、-C(O)wR9、-S(O)wR10、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
R4、R5、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基或C1-6烷基取代；
q、v、w各自独立的选自1和2；
t选自1，2，3和4；
m选自1，2，3，4，5，6，7和8。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、ORa、-NRbRc、卤素、氰基、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc、-O-(C2-6亚烷基-O)t-Ra、-O-C2-6亚烷基-NRbRc，所述C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个至多个R6取代；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基；
q选自1和2；
t选自1，2，3和4；
m选自1，2和3。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基；q选自1和2；
m选自1和2。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素、-C(O)qR4、-C(O)NRbRc、-S(O)qR5、-S(O)qNRbRc；
Ra、Rb、Rc、R4和R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C3-8环烷基，q选自1或2；
m选自1和2。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C3-8环烷基、氧代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C4-6环烷基、氧代的C4-6环烷基、4-6元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、ORa、-NRbRc、卤素，Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自C5-6环烷基、氧代的C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-ORa、-NRbRc、卤素，Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
B环选自环戊烷基、氧代环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、环戊烯基和氮杂环己烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、-ORa、-NRbRc；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m选自1和2。
11.权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，B环选自环戊烷基、氧代环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、环戊烯基和氮杂环己烷基；R1选自氢、甲基、-OH、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2；m选自1和2。
12.权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
Figure FDA0002024204300000051
选自如下结构：
Figure FDA0002024204300000052
Figure FDA0002024204300000053
13.权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，
Figure FDA0002024204300000054
选自如下结构：
Figure FDA0002024204300000055
Figure FDA0002024204300000061
14.权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R2选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基；
优选地，R2选自氢、C1-6烷基；
优选地，R2选自氢、甲基。
15.权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自氢、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基、C3-8环烷基或卤代的C3-8环烷基取代；
优选地，R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C6-10芳基、卤代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代的5-10元杂芳基、C3-8环烷基、卤代的C3-8环烷基取代；
优选地，R3为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-8环烷基取代；
优选地，R3为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、C6-10芳基或C3-8环烷基取代；
优选地，R3选自噁唑环，所述噁唑环被苯基或环丙基取代；
优选地，R3为
Figure FDA0002024204300000062
16.权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，其中
R11、R12各自独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基和C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、氰基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；z为1或2；
Rg、Rh各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
y为1或2。
17.权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-C(O)NRgRh、-S(O)yR12、-S(O)yNRgRh，其中
R11、R12各自独立地选自氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基和C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-C(O)NRkRm、-S(O)zR15、-S(O)zNRkRm、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；其中z为1或2；
Rg、Rh各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、氨基、羟基取代；
y为1或2。
18.权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3选自-C(O)yR11、-S(O)yR12；
R11、R12各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基和C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-ORj、-NRkRm、-C(O)zR14、-S(O)zR15、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14、R15各自独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代；
Rj、Rk、Rm各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
y、z各自独立的选自1和2。
19.权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基和C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-C(O)R14、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如C1-3烷基)的5-10元杂芳基取代。
20.权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11；
R11选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基和C6-10芳基并5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基并C6-10芳基、C3-8环烷基并5-10元杂芳基、3-8元杂环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环烷基并5-10元杂芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基任选地被一个至多个R13取代；
R13选自氢、氨基、卤素、-C(O)R14、C1-6烷基、C3-8环烷基C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、任选被取代(例如卤素)的5-10元杂芳基取代；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个至多个氢、卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、被任选取代(例如甲基)的5-10元杂芳基取代。
21.权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11，R11选自下列基团：
Figure FDA0002024204300000101
22.权利要求1-21任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，R3为-C(O)R11，R11选自下列基团：
Figure FDA0002024204300000102
23.权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，n1为1。
24.权利要求1-23任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，n2为1。
25.权利要求1-24任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，其中，所述的化合物选自：
Figure FDA0002024204300000103
Figure FDA0002024204300000111
Figure FDA0002024204300000121
26.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及一种或多种药学可接受的载体。
27.权利要求26所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂或糖浆剂。
28.一种药物制剂，其含有权利要求1-25任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者权利要求26或27所述的药物组合物，以及一种或多种药学可接受的载体。
29.药盒产品，其包括：
a)第一容器，其包括作为第一治疗剂的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或作为第一药物组合物的权利要求26或27中所述的药物组合物或者权利要求28所述的药物制剂；
b)任选存在的第二容器，其包括作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的含有所述其他治疗剂的药物组合物；和
c)任选存在的包装和/或说明书。
30.权利要求1-25中任一项的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，或者权利要求26或27所述的药物组合物或者权利要求28所述的药物制剂，或者权利要求38所述的药盒产品在制备用于治疗由USP7介导的疾病或病症，尤其是癌症等疾病的药物中的用途；
例如，所述的由USP7介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默氏症和帕金森症)、糖尿病、骨和关节病、关节炎炎性病症、骨质疏松症、免疫病症、心血管疾病、局部缺血性疾病、病毒感染性和/或潜伏、病毒性感染和疾病，和细菌性感染和疾病。
31.制备权利要求1-25任一项的式I化合物的方法，其包括：
Figure FDA0002024204300000131
步骤一：化合物a与化合物j发生偶联反应，得到化合物b；
优选地，所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈、醚类(例如乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、苯、二甲苯)、水及其任意组合，优选二氧六环/水、乙二醇二甲醚/水；
所述偶联反应优选在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM、叔丁醇钠、醋酸钾、醋酸钠，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾，
优选地，所述碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯；
优选地，所述偶联反应在催化剂催化下进行，所述催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2二氯甲烷络合物、Pd(dppf)Cl2，优选醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、四三苯基膦钯；
优选地，所述偶联反应在配体存在下进行，所述配体选自BINAP、三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、X-PHOS，优选三环己基膦四氟硼酸盐；
优选地，所述的偶联反应在温度为0-200℃的条件下进行，优选在温度为50-150℃的条件下进行；
步骤二：化合物b经脱保护反应脱去保护基PG，得到化合物c；
所述脱保护反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自水、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(例如乙醚、THF、二氧六环等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、乙腈，优选二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃；
优选地，所述脱保护反应在氢气存在下进行；
优选地，所述脱保护反应在酸或碱的存在下进行，所述的酸或碱为有机酸/碱或无机酸/碱；
优选地，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、盐酸/二氧六环溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸，所述有机碱选自二乙胺、哌啶、氨水、所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠；
优选地，所述脱保护反应在温度为0-50℃的条件下进行，优选在温度为0-25℃的条件下进行；
步骤三：化合物c与化合物d反应，得到化合物e；
优选地，化合物c与化合物d发生缩合反应；
更优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMA、二氧六环、DMSO及其任意组合，优选二氯甲烷、DMF；
更优选地，所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、HATU、HBTU、EEDQ、DEPC、DCC、DIC、EDC、BOP、PyAOP或PyBOP，优选地，所述缩合剂为HATU、EDC；
更优选地，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述的有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM或DMAP，所述的无机碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选的，所述碱选自DIPEA；
更优选地，所述缩合反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃的条件下进行；
优选地，化合物c与化合物d发生取代反应，
更优选地，所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(异丙醇、甲醇、乙醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、DMF，优选异丙醇；
更优选地，所述取代反应在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自DIPEA、三乙胺、叔丁醇钾、吡啶，所述无机碱选自磷酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠，优选磷酸钾；
更优选地，所述取代反应在温度为0-200℃的条件下进行，更优选在温度为50-150℃的条件下进行；
步骤四：
1)当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k反应，得到式I，
Figure FDA0002024204300000151
化合物k中Rb和Rc各自独立的选自氢、C1-6烷基，优选为氢或甲基；
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水，优选甲醇、乙醇；
优选地，所述反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠；
优选地，所述反应在酸性条件下进行，所述酸可选自盐酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸，更优选地，所述酸为甲酸、醋酸；
优选地，所述反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃下进行。
2)当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000161
优选地，所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水、DMF、甲苯、醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)、正己烷，优选甲醇；
优选地，所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，所述还原反应在反应温度为0-100℃的条件下进行，更优选反应温度为0-50℃。
3)当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000162
其中，化合物k’为C1-6烷基卤化金属试剂，所述的卤素为氯、溴；所述金属可选自锌、镁、锂，优选镁。优选地所述C1-6烷基为甲基；
优选地，所述反应在非质子性有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、烷烃类(正己烷、正戊烷、正庚烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲苯、苯，优选四氢呋喃、乙醚；
优选地，所述反应在反应温度为-78-100℃的条件下进行，更优选在温度为-78-50℃的条件下进行。
4)当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e通过脱保护反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000171
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙酸乙酯，优选二氧六环、二氯甲烷；
优选地，所述反应在酸性条件下进行，所述的酸为甲酸、二氯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸，优选三氟乙酸、盐酸；
优选地，所述反应优选在反应温度为-20-50℃的条件下进行，优选在反应温度为0-25℃的条件下进行；
其中，R、R2、R3、A、B、Ra、Rb、Rc、m、n1、n2、r如权利要求1-25任一项所定义，X选自卤素、-OTf，优选地，X为氯、溴；PG选自C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素取代C1-6直链或支链烷基氧羰基、C2-6烯基-烷氧羰基、Cbz、苄基、9-芴甲氧羰基，优选地，PG选自Boc、Cbz；R16选自＝O、C1-6烷基、Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc；R17选自羟基、C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素，优选地，R17选自羟基、溴；R18选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者两个R18形成被一个或多个甲基取代的五元环。
32.制备权利要求1-25任一项的式I化合物的方法，其包括：
Figure FDA0002024204300000172
步骤一：化合物a经脱保护反应脱去保护基PG，得到化合物f；
所述脱保护反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自水、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(例如乙醚、THF、二氧六环等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、乙腈，优选二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃；
优选地，所述脱保护反应在氢气存在下进行；
优选地，所述脱保护反应在酸或碱的存在下进行，所述的酸或碱为有机酸/碱或无机酸/碱；
优选地，所述有机酸选自醋酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、盐酸/二氧六环溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸，所述有机碱选自二乙胺、哌啶、氨水、所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠；
优选地，所述脱保护反应在温度为0-50℃的条件下进行，优选在温度为0-25℃的条件下进行；
步骤二：化合物f与化合物d反应，得到化合物g；
优选地，化合物f与化合物d发生缩合反应；
更优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMA、二氧六环、DMSO及其任意组合，优选二氯甲烷、DMF；
更优选地，所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、HATU、HBTU、EEDQ、DEPC、DCC、DIC、EDC、BOP、PyAOP或PyBOP，优选地，所述缩合剂为HATU、EDC；
更优选地，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述的有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM或DMAP，所述的无机碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选的，所述碱选自DIPEA；
更优选地，所述缩合反应在温度为0-100℃的条件下下进行，更优选在温度为15-50℃的条件下进行；
优选地，化合物f与化合物d发生取代反应，
更优选地，所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(异丙醇、甲醇、乙醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、DMF，优选异丙醇；
更优选地，所述取代反应在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自DIPEA、三乙胺、叔丁醇钾、吡啶，所述无机碱选自磷酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠，优选磷酸钾；
更优选地，所述取代反应在温度为0-200℃的条件下进行，更优选在温度为50-150℃的条件下进行；
步骤三：化合物g与化合物j经偶联反应得到化合物e；
优选地，所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈、醚类(例如乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、苯、二甲苯)、水及其任意组合，优选二氧六环/水、乙二醇二甲醚/水；
所述偶联反应优选在碱的存在下进行，所述的碱为有机碱或无机碱；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、NMM、叔丁醇钠、醋酸钾、醋酸钠，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾；
优选地，所述碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯；
优选地，所述偶联反应在催化剂催化下进行，所述催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2二氯甲烷络合物、Pd(dppf)Cl2，优选醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、四三苯基膦钯；
优选地，所述偶联反应在配体存在下进行，所述配体选自BINAP、三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、X-PHOS，优选三环己基膦四氟硼酸盐；
优选地，所述偶联反应在温度为0-200℃的条件下进行，优选在温度为50-150℃的条件下进行；
步骤四：
1)当R16为＝O，R1为-NRbRc时，化合物e与化合物k反应，得到式I，
Figure FDA0002024204300000191
化合物k中Rb和Rc各自独立的选自氢、C1-6烷基，优选为氢或甲基；
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水，优选甲醇、乙醇；
优选地，所述反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠；
优选地，所述反应在酸性条件下进行，所述酸可选自盐酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸，更优选地，所述酸为甲酸、醋酸；
优选地，所述反应在温度为0-100℃的条件下进行，更优选在温度为15-50℃下进行。
2)当R16为＝O，R1为-OH时，化合物e通过还原反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000201
优选地，所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、THF、水、DMF、甲苯、醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)、正己烷，优选甲醇；
优选地，所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠，优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，所述还原反应在反应温度为0-100℃的条件下进行，更优选反应温度为0-50℃。
3)当R16为＝O，m为2，两个R1分别为OH和C1-6烷基时，化合物e与化合物k’反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000202
其中，化合物k’为C1-6烷基卤化金属试剂，所述的卤素为氯、溴；所述金属可选自锌、镁、锂，优选镁。优选地所述C1-6烷基为甲基；
优选地，所述反应在非质子性有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、烷烃类(正己烷、正戊烷、正庚烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲苯、苯，优选四氢呋喃、乙醚；
优选地，所述反应在反应温度为-78-100℃的条件下进行，更优选在温度为-78-50℃的条件下进行。
4)当R16为Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc，R1为H、-NH2或-NH(CH3)时，化合物e通过脱保护反应得到式I；
Figure FDA0002024204300000203
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙酸乙酯，优选二氧六环、二氯甲烷；
优选地，所述反应在酸性条件下进行，所述的酸为甲酸、二氯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸，优选三氟乙酸、盐酸；
优选地，所述反应优选在反应温度为-20-50℃的条件下进行，优选在反应温度为0-25℃的条件下进行；
其中，其中，R、R2、R3、A、B、Ra、Rb、Rc、m、n1、n2、r如权利要求1-25任一项所定义，X选自卤素、-OTf，优选地，X为氯、溴；PG选自C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素取代C1-6直链或支链烷基氧羰基、C2-6烯基-烷氧羰基、Cbz、苄基、9-芴甲氧羰基，优选地，PG选自Boc、Cbz；R16选自＝O、C1-6烷基、Boc、-NHBoc、-N(CH3)Boc；R17选自羟基、C1-6直链或支链烷基氧羰基、卤素，优选地，R17选自羟基、溴；R18选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者两个R18形成被一个或多个甲基取代的五元环。
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