ES2623175T3 - Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA - Google Patents

Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA Download PDF

Info

Publication number
ES2623175T3
ES2623175T3 ES13747625.5T ES13747625T ES2623175T3 ES 2623175 T3 ES2623175 T3 ES 2623175T3 ES 13747625 T ES13747625 T ES 13747625T ES 2623175 T3 ES2623175 T3 ES 2623175T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
methyl
chloro
nonadeca
hexaen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13747625.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Wu Yang
James R. Corte
Paul J. Gilligan
Donald J.P. Pinto PINTO
William R. Ewing
Andrew K. DILGER
Yufeng Wang
Tianan Fang
Kumar B. PABBISETTY
Leon M. Smith Ii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2623175T3 publication Critical patent/ES2623175T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Abstract

Un compuesto de Fórmula (XI):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dichos arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R4; el anillo B se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde dichos arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R3; G1 se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R8; X1 se selecciona independientemente entre CR7 y N; - - - es un enlace opcional; Y se selecciona independientemente entre -NH-C(O)- y -C(O)-NH-; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), hidroxilo y alcoxi (opcionalmente sustituido con R6) y cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con R6; R3 se selecciona independientemente entre H, >=O, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)R5, -(CH2)n-NR9C(NCN) NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N>=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(O)NR5R5, -(CH2)n-C(O)NR5R5, -(CH2)n- NR9C(S)NR9C(O)R5, -(CH2)n-S(O)pR12, -(CH2)n-S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pR12, -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclo y el heterociclo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6. R4 se selecciona independientemente entre H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; como alternativa, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R6; R6 se selecciona independientemente entre OH, >=O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n- C(>=O)OH, -(CH2)n-C(>=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R10; R7 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo, alcoxi, halógeno, metilo, etilo e isopropilo; R8 se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, NH2, alquilo C1-6, haloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros; opcionalmente, dos grupos R8 adyacentes en el carbociclo y el heterociclo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R10; R9 es H o alquilo C1-6; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -O-heterociclo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2, >=O, CO2H, -(CH2)n-Oalquilo C1-5, -(CH2)n-OR11 y -(CH2)n-NR11R11; R11, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o R11 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R12 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R11; m es un número entero seleccionado independientemente entre 0 y 1; n, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2 con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:**Fórmula** en la que el anillo A se selecciona independientemente entre**Fórmula** --- es un enlace opcional; R1 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo y alquilo C1-4; R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4 y CN; R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br; R8b se selecciona independientemente entre H y F; y R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
otras variables son como se definen en la Fórmula (XI) anterior. En una realización, G1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
imagen12
5 en la que R8 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y heterociclo de 4-6 miembros. 10 En otra realización, G1 es
imagen12
en la que R8 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, 15 metilo, etilo, CF3 CHF2, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 4-6 miembros.
En otra realización, G1 es
imagen12
y se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen13
25 y
imagen14
En otra realización, G1 es
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona independientemente entre
imagen20
el anillo B se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R3; G1
es
imagen12
15 X1 se selecciona independientemente entre CR7 y N; Y se selecciona independientemente entre -NH-C(O)-y -C(O)-NH-; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, F, metilo, etilo, isopropilo e hidroxilo; R3 se selecciona independientemente entre H, =O, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
20 con R6, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con R6, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con R6, CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(O)NR5R5, -(CH2)n-C(O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5, -(CH2)n-S(O)pR12 , -(CH2)n-S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pR12 , -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están
25 opcionalmente sustituidos con R6; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclo y heterociclo
pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6; R4
se selecciona independientemente entre H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-6, arilo y un heterociclo de 5 a 6 miembros, donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6;
R5
5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; como alternativa, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con
R6
; R6
10 se selecciona independientemente entre OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros y -O-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R10; R7 se selecciona independientemente entre H, F, metilo y etilo;
15 R8a se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, alquilo C1-3, C(O)alquilo C1-4, Oalquilo C1-3, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1-4, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 4-6 miembros; R8b se selecciona independientemente entre H y halógeno; y R8c se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi, NH2 y haloalcoxi; R9 es H o alquilo C1-6;
R10 R11
20 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-Oalquilo C1-5, -(CH2)n-OR11 y -(CH2)n-NR11R11; R11, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o R11 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente
25 sustituido con alquilo C1-4; R12 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R11; m es un número entero de 1; n, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2.
30 En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (XI):
imagen21
35 o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona independientemente entre
imagen22
el anillo B se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R3; G1
es
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
haloalquilo.
El término "carbonilo" se refiere a C(=O).
5 El término "carboxi" se refiere a C(=O)OH.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilcarbonilo" se refiere a un grupo haloalquilo unido a el resto molecular precursor mediante un grupo carbonilo.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilcarbonilamino" se refiere a -NHR, en donde R es un grupo haloalquilcarbonilo.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido enlazado a un carbonilo.
15 Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a el resto molecular precursor mediante un grupo carbonilo.
Los términos "hidroxi" o "hidroxilo" se refieren a OH.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Las expresiones "cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" incluyen grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definición de "cicloalquilo".
25 Como se usan en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende incluir cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8 miembros, o cualquier anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]biciclooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano (decalina), [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo,
35 ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "carbociclo bicíclico" o "grupo carbociclo bicíclico" significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o
45 insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento se puede sustituir en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupos carbocíclicos bicíclicos son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monocíclicos o policíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13.a ed.), Lewis, R.J., ed., J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10 " o "arilo C610" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "arilo C6 o C10" o arilo "C6-10" o "residuo aromático" pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos, preferentemente, 1 a 3 grupos, OH,
55 OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente, de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usan en el presente documento, los términos "heterociclo" o "anillo heterocíclico" significan un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7, 8, 9,
65 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
relativamente baja. La activación proteolítica en un enlace R369-I370 interno produce una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena liviana (238 aminoácidos). La última contiene una tríada catalítica tipo tripsina típica (H413, D464 y S557). Se cree que la activación del factor XI mediante trombina ocurre en superficies cargadas en forma negativa, más probablemente, en la superficie de las plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios
5 específicos (130-500/plaqueta) de alta afinidad (0,8 nM) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor XIa permanece unido en la superficie y reconoce al factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
Además de los mecanismos de retroactivación descritos anteriormente, la trombina activa el inhibidor de fibrinosis activada por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmática que escinde los residuos de lisina y arginina del terminal C en la fibrina, lo que reduce la capacidad de la fibrina de mejorar el activador del plasminógeno tipo tisular (tPA) dependiente de la activación del plasminógeno. En presencia de los anticuerpos de FXIa, la lisis del coágulo puede ocurrir con más rapidez independientemente de la concentración de TAFI en plasma. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).)Por ello, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y
15 profibrinolíticos.
La evidencia adicional de los efectos antritromboembólicos resultantes de dirigirse al factor XI deriva de ratones con insuficiencia de factor XI. Se ha demostrado que la carencia total de fXI protege a los ratones de la trombosis arterial carótica inducida por cloruro férrico (FeCl3) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)).Asimismo, la insuficiencia de factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de la carencia total de proteína C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)).Asimismo, los anticuerpos que bloquean la función de reactividad cruzada en babuinos con respecto al factor XI humano brindan protección contra la trombosis por derivación arterial-venosa en babuinos (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). La evidencia de un efecto antitrombótico de los inhibidores de moléculas pequeñas del factor XIa también se describe en la
25 publicación de la patente estadounidense N.° 2004/0180855 A1. Estos estudios sugieren, en conjunto, que dirigirse al factor XI reducirá la propensión de enfermedades trombóticas y tromboembólicas.
La evidencia genética indica que el factor XI no es necesario para la homeóstasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con mecanismos antitrombóticos competidores. En contraposición con la hemofilia A (insuficiencia de factor VIII) o hemofilia B (insuficiencia de factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que provocan insuficiencia de factor XI (hemofilia C) resultan solo en una diátesis hemorrágica de leve a moderada que se caracteriza, principalmente, por hemorragia posquirúrgica o postraumática, pero raramente espontánea. En la mayoría de los casos, la hemorragia posquirúrgica ocurre en tejido con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, la cavidad bucal y el sistema genitourinario). La
35 mayoría de los casos se descubren de manera accidental por la prolongación prequirúrgica del aPTT (sistema intrínseco) sin antecedentes de hemorragia.
El aumento de la seguridad de la inhibición de XIa como una terapia anticoagulante también está respaldado por el hecho de que los ratones con inactivación del factor XI, en los que no se puede detectar la proteína del factor XI, presentan un desarrollo normal y tienen una expectativa de vida normal. No se informa evidencia de hemorragia espontánea. El aPTT (sistema intrínseco) se prolonga en forma genética dependiente de la dosis. Curiosamente, incluso, después de la estimulación intensa del sistema de coagulación (transección de la cola), el tiempo de hemorragia no se prolonga de manera considerable en comparación con las camadas silvestres y heterocigotas. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134
45 144 (1997).)En conjunto, estas observaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor XIa se deberían tolerar. Esto surge en contraposición con los experimentos de direccionamiento génico con otros factores de coagulación, excluido el factor XII.
La activación in vivo del factor XI se puede determinar mediante la formación de complejos con el C1 inhibidor o con alfa 1 antitripsina. En un estudio de 50 pacientes con infarto de miocardio agudo (AMI), aproximadamente, el 25 % de los pacientes presentó valores superiores al rango normal máximo del complejo ELISA. Este estudio puede considerarse evidencia de que, al menos, en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye con la formación de trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre el alcance de la arteriosclerosis coronaria y el
55 factor XIa en un complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). En otro estudio, los niveles de factor XI superiores al percentil 90.° se asociaron a un aumento del riesgo de trombosis venosa de 2,2 veces (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
Asimismo, se prefiere encontrar compuestos nuevos con actividad mejorada en ensayos de coagulación in vitro, en comparación con inhibidores de serina proteasa, tal como el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de protrombina (PT).(para obtener una descripción de los ensayos aPTT y PT consulte Goodnight,
S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2.a edición, pp. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
65 Asimismo, se prefiere y resulta conveniente encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se
imagen44
imagen45
es considerable. Las tasas variantes de VTE en diferentes tipos de tumores están probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes con cáncer con riesgo de trombosis pueden poseer la totalidad o algunos de los siguientes factores de riesgo: (i) el estadio del cáncer (es decir, la presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) la cirugía y las terapias contra el cáncer, incluida la
5 quimioterapia y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por ello, la práctica clínica habitual es administrar a los pacientes que tienen tumores avanzados heparina o heparina de bajo peso molecular para prevenir trastornos tromboembólicos. Una cantidad de preparaciones con heparina de bajo peso molecular han sido aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para estas indicaciones.
10 Existen tres situaciones clínicas principales cuando se considera la prevención de VTE en un paciente con cáncer: (i) si el paciente se encuentra en cama durante largos períodos; (ii) si el paciente ambulatorio recibe quimioterapia o radiación; y (iii) si el paciente tiene catéteres venosos centrales permanentes. La heparina sin fraccionar (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitrombóticos eficaces en pacientes con cáncer a quienes se les realiza una cirugía. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
15
A. Ensayos In Vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la coagulación, factores XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, calicreína plasmática o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa purificada relevante, 20 respectivamente, y un sustrato sintético adecuado. La tasa de hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico mediante la serina proteasa relevante se midió tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato resultó en la liberación de pNA (para nitroanilina), que se controló en forma espectrofotométrica midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcoumarina), que se midió en forma espectrofotométrica midiendo el aumento de la absorbancia a 460 nm con
25 excitación a 380 nm. Una disminución en la tasa de cambio de absorbancia o fluorescencia indica la inhibición enzimática. Tales métodos son conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki.
Las determinaciones del factor XIa se realizaron en 50 mM de amortiguador HEPES a pH 7,4 que contenía 145 mM
30 de NaCl, 5 mM de KCl y 0,1 % de PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se realizaron usando factor XIa humano purificado a una concentración final de 25-200 pM (Haematologic Technologies), y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentración de 0,0002-0,001 M.
35 Las determinaciones del factor VIIa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, amortiguador HEPES 0,05 M que contenía 0,1 % de PEG 8000 a un pH de 7,5. Las determinaciones se realizaron usando factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración del ensayo final de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 10-40 nM, y el sustrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de
40 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del factor IXa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y 0,5 % de PEG 8000 a un pH de 7,4. Se añadió Refludan para inhibir pequeñas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales de factor IXa humano. Las determinaciones se
45 realizaron usando factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración del ensayo final de 20-100 nM, y el sustrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron en amortiguador de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que
50 contenía cloruro de sodio 0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración del ensayo final de 150-1000 pM, y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,0002-0,00035
M.
55 Las determinaciones del factor XIIa se realizaron en amortiguador HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenía NaCl 0,145 M, KCl 0,05 M y 0,1 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando factor XIIa humano purificado a una concentración de 4 nM (American Diagnostica), y el sustrato sintético SPECTROZYME® #312 (H-D-CHT-Gly-L-ArgpNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentración de 0,00015 M.
60 Las determinaciones de calicreína plasmática se realizaron en fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,1-0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando calicreína plasmática humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200 pM, y el sustrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,00008-0,0004 M.
imagen46
imagen47
53
0,08
54
0,08
55
2,73
56
16,49
57
35,56
58
15,13
59
3,31
60
>409,3
61
24,62
62
195,90
63
7,86
64
16,55
65
47,61
66
66,60
67
2,98
68
0,05
69
79,18
70
8,02
71
1,68
72
8,67
73
0,88
74
40,15
75
3,54
76
7,89
77
29,14
78
0,98
79
0,55
80
13,55
81
0,31
82
9,57
83
0,06
84
2,68
85
9,17
86
0,72
87
17,31
88
1,04
89
2,43
90
1,81
91
0,56
92
0,56
93
1,40
94
>407,6
95
46,53
96
>421,7
97
>407,6
98
30,05
99
125,90
100
0,09
101
>434,2
102
0,15
103
6,13
104
0,09
105
>342
106
>342
107
17,42
108
8,13
109
27,87
110
0,62
111
1,42
112
5,85
113
7,24
114
107,90
115
128,60
116
266,70
117
>398,20
118
>404,30
119
>424,20
120
146,50
121
2,56
122
320,80
123
20,11
124
345,60
125
15,17
126
16,08
127
3,61
128
10,26
129
8,29
130
8,51
131
7,22
132
2,56
133
4,77
134
33,56
135
0,05
136
45,26
137
69,57
138
36,17
139
>408,00
140
1,34
141
98,92
142
1,66
143
1,31
144
185,70
145
18,63
146
2,45
147
3,59
148
90,09
149
17,51
150
0,99
151
0,84
152
25,62
153
20,03
154
23,55
155
4,88
156
>446,40
157
74,94
158
>404,30
159
63,22
160
0,20
161
0,59
162
76,48
163
>398,20
164
>398,20
165
>398,20
166
6,38
167
0,81
168
>416,70
169
>416,70
170
46,60
171
0,17
172
139,80
173
0,42
174
>624,80
175
>624,80
176
>624,80
177
0,80
178
0,92
imagen48
6
303a
7
10a
8
173a
9
46a
1a
11
14a
12
1a
13
8a
14
25a
15
77a
16
1a
17
114a
18
4a
19
52a
973a
21
1a
22
352a
24
214a
25
12a
26
1a
27
15a
28
196a
29
3a
3a
31
3a
32
6a
33
3a
34
15a
35
26a
36
8a
37
1a
38
6a
39
2a
4a
41
2a
42
2a
45
7b
46
669b
47
66b
48
49b
49
3b
130b
51
38b
52
193b
53
2b
54
1b
55
19b
56
137b
57
351b
58
179b
59
68b
1090b
61
7b
62
1095b
63
48b
64
171b
65
53b
66
45b
67
19b
68
3b
69
338b
18b
71
60b
72
19b
73
6b
74
238b
75
4b
76
15b
77
67a
78
5a
79
3a
80
38b
81
1b
82
22b
83
7b
84
16b
85
47b
86
1b
87
63b
88
5b
89
5b
90
4a
91
3b
92
3b
93
3a
94
1027b
95
107b
96
1968b
98
36b
99
2402b
100
4b
103
13b
105
3920b
106
890b
107
88b
108
29b
109
40b
110
3,91b
111
3,25b
112
6,44b
113
15,62b
114
143,20b
115
362,20b
116
738,80b
117
>13020,00b
118
2027,00b
119
534,50b
120
187,40b
121
39,29b
122
9318,00b
123
26,10b
124
483,40b
125
11,60b
126
37,58b
127
9,97b
128
25,46b
129
21,67b
130
26,49b
131
20,82b
132
17,32b
133
12,61b
134
192,40b
135
0,56b
136
117,90b
137
91,28b
138
31,70b
139
6046,00b
140
28,71b
141
123,10b
142
7,76b
143
3,38b
144
107,90b
145
28,01b
146
56,46b
147
7,51b
148
118,10b
149
22,55b
150
2,27b
151
23,82b
152
24,3b
153
21,16b
154
117,50b
155
198,90b
156
3249,00b
157
108,00b
158
10900,00b
159
58,90b
160
2,00b
161
21,57b
162
124,90b
163
223,80b
164
442,20b
165
9471,00b
166
112,60b
167
20,08b
168
1916,00b
169
768,40b
170
7,73b
171
8,87b
172
-
173
-
174
1398,00b
175
3809,00b
176
522,60b
177
4,02b
178
5,68b
179
50,11b
180
2,42b
181
3,29b
182
14,31b
183
297,00b
184
2,51b
185
47,40b
186
60,46b
187
17,38b
188
23,16b
189
40,42b
190
1,11b
191
19,25b
192
181,60b
193
3,91b
194
310a
195
2,96b
196
1,52b
197
4,83b
198
1,00b
199
1,79b
200
28,71b
201
105,00b
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio de sodio-hidrógeno, agentes antiarrítmicos, antiateroescleróticos, anticoagulantes, antitrombóticos, protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, antidiabéticos, antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes contra la
5 osteoporosis, hormonoterapia restitutiva, moduladores del receptor hormonal, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos, antiproliferativos, antineoplásicos, agentes contra el reflujo ulceroso y gastroesofágico, hormonas del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos de la tiroides, antiinfecciosos, antivirales, antibacterianos, antifúngicos, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias del perfil lipídico, agentes que imitan el precondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento miocárdico o una combinación de estos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes antiarrítmicos, antihipertensores, anticoagulantes, antiplaquetarios, inhibidores de trombina, trombolíticos, fibrinolíticos, un bloqueador del canal de calcio, un
15 bloqueador del canal de potasio, un agente reductor del colesterol/lípidos o una combinación de estos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, dipiridamol, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador plasminógeno tisular, activador plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa o una combinación de estos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico
25 adicional es un agente antihipertensor seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de beta-adrenérgico, antagonistas del receptor de ETA, antagonistas del receptor dual de ETA/AT-1, inhibidores de renina (aliskiren) e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de inhibidores de IKur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de trombina, activadores contra la trombina III, activadores del cofactor de heparina II, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreína, antagonistas del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidor del factor IXa e inhibidor del factor Xa, o un inhibidor plaquetario seleccionado de bloqueadores de GPIIb/IIIa, bloqueadores de GP Ib/IX, antagonistas del receptor activado por proteasa 1 (PAR-1), antagonistas del receptor activado por proteasa 4 (PAR-4), antagonistas del receptor de EP3 de prostaglandina E2, antagonistas del receptor de colágeno, inhibidores fosfodiesterasa III, antagonistas del receptor de P2Y1,
35 antagonistas de P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigensa 1, aspirina o una combinación de estos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales consisten en un inhibidor plaquetario o en una combinación de estos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales consisten en el inhibidor plaquetario clopidogrel.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes
45 terapéuticos adicionales. Las expresiones "administrado en combinación" o "terapia combinada" significan que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que se trata. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes, agentes contra la trombina, inhibidores plaquetarios, fibrinolíticos, hipolipidémicos, antihipertensores y antiisquémicos.
55 Otros agentes anticoagulantes (o inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el comercio, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacáridos sintéticos, inhibidores de trombina de acción directa que incluyen hirudina y argatroban, así como otros inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY517717, DU-176b, DX-9065a y los descritos en WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa e inhibidores de los TAFI y PAI-1 activados conocidos en la técnica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibidores plaquetarios" (o agentes antiplaquetarios) significa
65 agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la acumulación, adhesión o secreción del contenido granular de las plaquetas. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos
imagen53
imagen54
imagen55
posteriormente, desproteger con TFA en DCM o HCl 4 M en dioxano para obtener la amina 1l. Los compuestos de las Fórmulas 1l se pueden convertir en los compuestos de la presente invención de acuerdo con los Esquemas 3-5.
imagen56
Los macrociclos que contienen piridina adicional útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1. Cuando el núcleo de piridina es 4-piridina (Z = N) en vez de 2-piridina (X = n), la conversión de 1h en 1j se puede lograr fácilmente usando un cloruro ácido de 1i. Los 10 intermedios de la Fórmula 1g en donde R3 = NO2 se pueden modificar adicionalmente para obtener intermedios en los que R3 = NH CO2-alquilo C1-4 ya sea antes del acoplamiento con ácido 1i o después del acoplamiento con ácido. La reducción del grupo nitro en un grupo amino se puede lograr con un agente reductor (por ejemplo, Zn-NH4Cl) en un disolvente inerte (por ejemplo, MeOH) para obtener un intermedio de la Fórmula 1h en donde R3 = NH2. Estos derivados de anilino se pueden acoplar con cloroalcanoatos de la fórmula ClCO2-alquilo C1-4 en presencia de una
15 base (por ejemplo, DIEA) en un disolvente inerte (por ejemplo, DCM) para obtener intermedios en donde R3 = NH CO2-alquilo C1-4.
La síntesis representativa de los compuestos de la presente invención, en donde el anillo A es metoxi-piridina y R3 es -NHCOOMe, se describe en el Esquema 2. La protección con acetal de 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo 2a, 20 seguido de hidrólisis del éster y la formación de azida de acilo produjeron el Intermedio 2c. A continuación se produjo el reordenamiento de Curtius en presencia de MeOH. Una vez que se llevó a cabo el tratamiento con TFA acuoso, el grupo acetal se convirtió en benzaldehído 2e que se usó en una reacción Horner-Wadsworth-Emmons con (1-(dimetoxifosforil)-2-oxohex-5-en-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo (síntesis previamente descrita) para obtener 2f. La enona 2f se convirtió en el intermedio clave 2g mediante el tratamiento con NH4OAc y el éster de piridinio, 25 seguido de la reducción del grupo nitro. La separación quiral de 2g fue necesaria debido a la racemización parcial durante la formación del anillo de piridona. La metilación del producto de separación quiral 2g2 produjo 2metioxipiridina 2h. La reducción del grupo nitro mediada por Zn produjo la anilina 21. El acoplamiento de anilina 2l con ácido 2-metilbut-3-enoico produjo la formación de 2j. La posterior metátesis con cierre de anillo produjo la formación de dos isómeros 2k1 y 2k2. La hidrogenación y la desprotección de 2k1 y 2k2 produjeron los intermedios 30 clave 211 y 212 que se pueden acoplar con varios ácidos para obtener los compuestos de la presente invención,
como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 2
imagen57
5 Los métodos para la síntesis de una gran variedad de compuestos de piridina sustituida útiles como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente invención son muy conocidos en la técnica y se han analizado extensamente. (Para obtener ejemplos de métodos útiles para la preparación de materiales de partida de piridina véase: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivatives", The
10 Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, Nueva York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, Nueva York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, Nueva York (1996)).
En aquellos casos en los que los ácidos borónicos sustituidos de manera adecuada no se encuentran disponibles en
15 el comercio, se puede modificar este enfoque por lo cual un haluro de arilo se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro, tal como diboro de bis(pinacolato) o bis(neopentil glicolato)diboro, para obtener los correspondientes intermedios 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano o 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborolano mediante el método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995)). De manera alternativa, este mismo intermedio se puede preparar mediante la reacción del intermedio haluro con el correspondiente
20 dialcoxihidroborano como se describe en Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997)). Los intermedios de pinacolato de boro se pueden usar en lugar de los ácidos borónicos para el acoplamiento con los haluros o triflatos de arilo/heteroarilo, o el intermedio de pinacolato de boro se puede convertir en los ácidos borónicos. De manera alternativa, los ácidos borónicos correspondientes pueden prepararse mediante el intercambio de metal-halógeno del haluro de arilo/heteroarilo, la inactivación con un reactivo de trialcoxiborato y una preparación acuosa para obtener
25 los ácidos borónicos (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
También se comprende que el alcance de la síntesis de los intermedios se puede extender más allá del uso de la metodología de acoplamiento de Suzuki-Miyaura ya que los precursores de los haluros o triflatos de arilo antes descritos también son precursores de las metodologías de acoplamiento cruzado de Stille, Negishi, Hiyama y
30 Kumada (Tsuji, J., Transition Metal Reagents y Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
Los compuestos representativos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3. Si se comienza del aldehído 3a, la adición de Grignard de vinilo y la posterior oxidación producen vinilcetona 3c. De
35 manera alternativa, se puede hacer reaccionar Grignard de vinilo con la amida de Weinreb 3g para producir la vinilcetona 3c. La adición de Michael de las amidas de los Esquemas 1, 2 y 6 y la posterior acilación con 3d producen los compuestos 3e que, después de la ciclización con la base, producen dihidropiridona 3f. Esquema 3
imagen58
imagen59
imagen60
mezcla de disolventes, tal como DMSO y H2O o DMF, usando un precatalizador, tal como el complejo Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2, produce 7b. El acoplamiento de Suzuki de ácido borónico 7b y bromuro 7c produce pirazol 7d. Los compuestos de las Fórmulas 7d se pueden convertir en los compuestos de la presente invención de acuerdo con los Esquemas 1 y 3.
Esquema 7
imagen61
Los intermedios representativos macrocíclicos de amida que contienen pirazol regiosiomérico útiles para la síntesis
10 de los compuestos de la presente invención se describen el Esquema 8. Se puede obtener hidrazina 8a calentando cloruro de piridina 7a con hidrato de NH2NH2. La posterior condensación de hidrazina 8a con cianocetona 8b produce aminopirazol 8c. Los compuestos de la Fórmula 8c se pueden convertir en los compuestos de la presente invención de acuerdo con los Esquemas 1 y 3.
15 Esquema 8
imagen62
La purificación de los intermedios y de los productos finales se realizó mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó con cartuchos de SiO2 previamente rellenados que se eluyeron 20 con gradientes de hexanos y acetato de etilo o DCM y MeOH, a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó con columnas C18 que se eluyeron con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm), con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y
25 disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100 mm, 25 min de gradiente de 0-100 % B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1
A menos que se indique lo contrario, el análisis de los productos finales se realizó mediante HPLC analítica de fase inversa.
30 Método A: La mayoría de las ejecuciones de la HPLC analítica fueron: SunFire (4,6 x 150 mm) (gradiente de 15 min -95:5 de H2O / ACN a 95:5 de ACN/H2O-0,05 % de TFA). Método B: La minoría de las ejecuciones de la HPLC analítica fueron: Zorbax (4,6 x 75 mm) (gradiente de 8
10:90 de MeOH / H2O a 90:10 de MeOH / H2O, 0,2 % de H3PO4).
35 Método C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 ºC; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego 0,75 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min. Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; fase móvil A: 5:95 de
40 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 ºC; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego 0,75 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min
La mayoría de las ejecuciones de espectros de masa fueron: CLEM (IEN) m/z: [M+H]+ Phenomenex Luna C18 (2 x 30 mm) (gradiente de 2min de 90 % de H2O /10 % de MeOH / 0,1 % de TFA a 90 % de MeOH / 10 % de H2O /0,1 % de TFA) (o) BEH C18 2,1 x 50 mm, gradiente de 2 min de 0-100 % de B. (A: 90/10/0,1 de H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0,1 de ACN/H2O/TFA).
5 Intermedio 1. 1-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ona
imagen63FO
F Cl
Intermedio 1A. 1-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol 10 imagen64F OH
F Cl En un matraz de fondo redondo seco de 100 ml que contenía bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (24 ml, 24,00 mmol) en Ar a 0 ºC, se añadió gota a gota 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (3,2 g, 18,13 mmol) en THF
15 (10 ml). La reacción se agitó durante 1 h y se inactivó con HCl 1 N a pH 2. La mezcla se extrajo con Et2O (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado (3,71 g, 100 %) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 (ddd, J = 8,9, 8,1, 5,8 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,23 (dddt, J = 17,2, 10,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 7,6, 6,7 Hz, 1H), 5,40 -5,31 (m, 1H), 5,28 (dt, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 2,38 (dt, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H).
20 Intermedio 1. A una solución de 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol (3,7 g, 18,08 mmol) en acetona (90 ml) a 0 ºC, se añadió gota a gota reactivo de Jones (8,77 ml, 23,51 mmol). Después de finalizar la adición del reactivo de Jones, la reacción se inactivó con isopropanol. La mezcla se concentró. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El
25 residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (3,45 g, 94 %) que se solidificó en el congelador. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,48 (ddd, J = 9,0, 8,0, 5,5 Hz, 1H), 7,05 -6,91 (m, 1H), 6,70 (ddt, J = 17,5, 10,5, 1,1 Hz, 1H), 6,29 -6,11 (m, 2H).
Intermedio 2. 1-(6-Bromo-3-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona. 30 imagen65Br O
F Cl Se preparó 1-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona usando un procedimiento análogo al del Intermedio 1, excepto por que se reemplazó 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído por 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído. RMN 1H
35 (500 MHz, CDCl3) δ 7,33 -7,41 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 17,6, 10,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 17,6 Hz, 1H).
Intermedio 3. 1-(3-Cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)prop-2-en-1-ona
imagen66
Se preparó 1-(3-cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)prop-2-en-1-ona usando un procedimiento análogo al del Intermedio 1,
imagen67
imagen68
El Intermedio 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Intermedio 1A, reemplazando 3-cloro-2,6difluorobenzaldehído por 1-bencil-1H-imidazol-5-carboxaldehído, seguido de oxidación de acuerdo con el
5 procedimiento descrito en el Intermedio 4. EM (IEN) m/z: 213,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,00 -7,84 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,40 -7,26 (m, 3H), 7,23 -7,12 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H).
Intermedio 8. (2-Cloro-2-oxoetil)fosfonato de dietilo. 10
imagen69
A una solución de ácido 2-(dietoxifosforil)acético (0,1 ml, 0,622 mmol) en CH2Cl2 (1 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (2 M en DCM) (0,622 ml, 1,244 mmol), seguido gota a gota de DMF. La reacción se agitó a temperatura
15 ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,24 (dc, J = 8,4, 7,1 Hz, 4H), 3,55 -3,47 (d, J = 21,46 Hz, 2H), 1,42 -1,38 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Intermedio 9. (R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propanal 20
imagen70
Intermedio 9A. (R)-1-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)but-3-en-1-ol: Una solución de alilbis((1S,2R,3S,5S)-2,6,6trimetilbiciclo[3,1.1]heptan-3-il)borano 1 M en pentano en THF anhidro (10 ml) se enfrió a -78 ºC. A la solución se 25 añadió gota a gota 4-cloro-3-fluoropicolinaldehído (0,5 g, 3,13 mmol) en 10 ml de THF durante 20 min. La solución resultante se agitó durante 1 h más. A la mezcla se añadió MeOH (1 ml), seguido de la adición de hidróxido de litio (0,300 g, 12,54 mmol), peróxido de hidrógeno (0,384 ml, 12,54 mmol) y 10 ml de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó en Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
30 para obtener el Intermedio 9A (0,54 g, 85 %). EM (IEN) m/z: 202,1 (M+H)+.
Intermedio 9B. (R)-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)but-3-en-1-il)-4-cloro-3-fluoropiridina: Una solución del Intermedio 9A (0,52 g, 2,58 mmol), TBS-Cl (0,466 g, 3,09 mmol), imidazol (0,211 g, 3,09 mmol) y DMAP (0,378 g, 3,09 mmol) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó en EtOAc (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso y
35 salmuera. La solución orgánica se concentró al vacío, lo que produjo un residuo oleoso, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el Intermedio 9B (0,42 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,38 -7,19 (m, 1H), 5,77 (ddt, J = 17,2, 10,1, 7,2 Hz, 1H), 5,16 -4,95 (m, 3H), 2,83 -2,45 (m, 2H), 0,94 -0,78 (m, 9H), 0,10 -0,03 (m, 3H), -0,02 --0,15 (m, 3H).
40 Intermedio 9. (R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propanal: A una solución del Intermedio 9B (1,0 g, 3,17 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (10 ml) en un baño de hielo, se añadió gota a gota ácido ósmico (4 % en peso) en agua (1,739 ml, 0,222 mmol), seguido de peryodato de sodio (1,693 g, 7,91 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción, se añadió agua y la solución resultante se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 y después se
45 concentraron para obtener el producto en bruto que se purificó usando cromatografía en gel de sílice. Las fracciones deseadas se agruparon y se combinaron para obtener el Intermedio 9 (0,93 g, 92 %). EM (IEN) m/z: 318,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 8,27 -8,13 (m, 1H), 7,28 -7,20 (m, 1H), 5,57 -5,45 (m, 1H), 3,04 -2,79 (m, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,14 (s, 3H).
Intermedio 10. Ácido (R)-2-metilbut-3-enoico
imagen71
5 Intermedio 10A. (R)-4-bencil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona: A la solución de ácido 2-metilbut-3-enoico (5,59 g, 55,9 mmol) y N-metilmorfolina (6,14 ml, 55,9 mmol) en THF (62 ml) a 0 ºC, se añadió gota a gota cloruro de pivaloilo (6,87 ml, 55,9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y se agitó durante ~2 h. En un matraz diferente: A la solución de (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (8,25 g, 46,6 mmol) en THF (126 ml) a -78 ºC, se añadió gota a gota N-butil litio (2,5 M en hexano) (20,49 ml, 51,2 mmol). Después de 35 min, esta reacción se transfirió mediante
10 una cánula a la primera reacción. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h, después se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se inactivó con NH4Cl saturado. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite amarillo (15 g). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el producto deseado (6,59 g, 55 %) en forma de un aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 282,1 (M+Na)+. RMN 1H
15 (500 MHz, CDCl3) δ7,36 -7,19 (m, 5H), 6,03 -5,93 (m, 1H), 5,23 -5,10 (m, 2H), 4,69 -4,63 (m, 1H), 4,51 -4,43 (m, 1H), 4,23 -4,15 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 13,5, 3,3 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. El otro diastereómero (R)-4-bencil-3-((S)-2-metilbut-3-enoil)oxazolidin-2-ona (4,6 g, 38 %) también se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 260,1 (M+H)+.
20 Intermedio 10. Ácido (R)-2-metilbut-3-enoico: A una solución incolora transparente del Intermedio 10A (6,05 g, 23,33 mmol) en THF (146 ml) a 0 ºC, se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (9,53 ml, 93 mmol) (acuoso al 30 %) seguido de hidróxido de litio 2 N (23,33 ml, 46,7 mmol). Después de 30 min, la reacción se inactivó con 25 ml de Na2SO3 saturado y 25 ml de NaHCO3 saturado. Después, la reacción se concentró para retirar el THF. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCl3 (3x). La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta obtener un
25 pH~3 y después se extrajo con EtOAc (3x). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado (2,15 g, 92 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,84 (s a, 1H), 5,94 (ddd, J = 17,4, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,22 -5,13 (m, 2H), 3,23 -3,15 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
30 Intermedio 11. 4-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)-5-hidroxi-2,5-dihidrofuran-2-ona
imagen72O
F O
OH F
Cl
Intermedio 11A. 1-Cloro-3-etenil-2,4-difluorobenceno: A una suspensión enfriada (-20 ºC) de bromuro de
35 metiltrifenilfosfonio (6,68 g, 18,69 mmol) en dietiléter (48,6 ml), se añadió gota a gota nBuLi (6,80 ml, 16,99 mmol). La suspensión amarilla resultante se calentó a 0 ºC y se agitó durante 2 h. En un matraz diferente, se preparó una solución de 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (3,0 g, 16,99 mmol) en dietiléter (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió la solución del iluro mediante una cánula para obtener una suspensión espesa. La suspensión se agitó a 0 ºC durante 30 min y después la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 22 h, la reacción se enfrió a
40 0 ºC y se añadió agua. La reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con dietiléter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido de color pardo anaranjado con un peso de 3,20 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo el producto deseado (0,510 g,13 %) como un líquido transparente e incoloro. RMN 1H (500 MHz, CHCl3) δ 7,22 (td, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H),
45 6,69 (dd, J = 18,0, 12,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 12,1, 1,1 Hz, 1H).
Intermedio 11. Se usó un procedimiento modificado descrito por van Niel (J. Med. Chem., 2005, 48, 6004). A una solución transparente incolora enfriada (-5 ºC) de tetraacetato de plomo (1,270 g, 2,86 mmol) en TFA (2,86 ml), se añadió gota a gota una solución transparente incolora del Intermedio 11A (0,500 g, 2,86 mmol) en DCM (2,8 ml). 50 Durante la adición, la temperatura de reacción no superó los 2 ºC. Después de la adición, la solución transparente de color amarillo pálido resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió agua (10 ml) gota a gota para obtener una suspensión de color pardo rojiza. La suspensión se filtró a través de Celite, eluyéndola con DCM. El filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (1x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 2-(3-cloro55 2,6-difluorofenil)acetaldehído (0,639 g) en forma de un aceite amarillo pálido transparente. Este material se usó en la
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
de éter y CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener N-metoxi-N,3-dimetilciclohexancarboxamida en bruto (1,1 g, 84 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillento transparente que se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 186,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 3,74 -3,65 (m, 3H), 3,20 -3,14 (m, 3H), 2,71 (m., 1H), 1,85 -1,12 (m, 10H), 0,94 -0,88 (m,
5 3H).
El Intermedio 24 se preparó usando un procedimiento análogo al del Intermedio 18, reemplazando 3-cloro-N-metoxiN-metilbenzamida por el Intermedio 24B. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el Intermedio 24 (363 mg, 73,6 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente y como una mezcla de isómeros
10 cis/trans. EM (IEN) m/z: 153,1 (M+H)+.
Intermedio 25. 1-(5-Cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-ona
imagen77
15 Intermedio 25A. 5-Cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído: 5-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,29 g, 7,89 mmol), 4H1,2,4-triazol (0,574 g, 7,89 mmol) y Cs2CO3 (2,83 g, 8,68 mmol) en DMSO (15,78 ml) se taparon y se calentaron a 45 ºC durante 4 h antes de enfriarlos a temperatura ambiente, y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y
20 se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el Intermedio 25A (674 mg, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 208,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 -7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Intermedio 25. El Intermedio 25 se preparó usando un procedimiento análogo al del Intermedio 1, excepto que se
25 reemplazó 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído por 5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,32 -8,27 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 -7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 -6,26 (m, 1H), 5,97 -5,82 (m, 2H).
Intermedio 26. 1-(5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-ona 30
imagen78
Intermedio 26A. 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldehído: 5-cloro-2-fluorobenzaldehído (503 mg, 3,08 mmol), 1H1,2,3-triazol (213 mg, 3,08 mmol) y Cs2CO3 (2005 mg, 6,15 mmol) en DMF se agitaron a temperatura ambiente
35 durante la noche. El sólido se filtró y se enjuagó con EtOAc, el filtrado se lavó con agua, la primera fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N a pH 5 y se volvió a extraer con EtOAc y las fases de EtOAc combinadas se lavaron con una abundante cantidad de agua y salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el Intermedio 26A (124 mg, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 208,1 (M+H)+.
40 Intermedio 26. El Intermedio 26 se preparó usando un procedimiento análogo al del Intermedio 1, excepto que se reemplazó 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído por 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldehído. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
45 Intermedio 27. 1-(3-Cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-ona
imagen79
El Intermedio 27 se preparó usando un procedimiento análogo al del Intermedio 1, excepto que se reemplazó 31H
cloro-2,6-difluorobenzaldehído por 3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)benzaldehído. RMN (500 MHz, 5 CLOROFORMO-d) δ 8,88 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,40 (dd,  = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 17,5, 10,5, 1,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 17,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 1
10 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen80
15 1A. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999). A una solución de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en diclorometano (14,13 ml), se añadieron secuencialmente sulfato de cobre(II) (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehído [1,0 g, 7,06 mmol, preparados de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi (Synthesis, 991 (1996))]. La suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la suspensión de color pardo se
20 filtró a través de CELITE®, que se eluyó con DCM para obtener un filtrado de color pardo transparente. La concentración produjo un aceite de color pardo que pesaba 1,85 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 1,31 g de 1A en forma de un aceite amarillo transparente. EM (IEN) m/z: 245,0 (M+H)+. 1B. (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida: A una mezcla enfriada (0-5 ºC) de cloruro de indio (III) (13,56 g, 61,3 mmol) en tetrahidrofurano (170 ml), se añadió gota a gota bromuro de
25 alilmagnesio (1 M en dietiléter) (62 ml, 61,3 mmol) durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 1A (10 g, 40,9 mmol) en etanol (170 ml). Después de 2-3 h, la reacción se concentró al vacío a 50-55 ºC. El material en bruto se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (1 x 50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron en
30 sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 1B (13,5 g, 106 %) en forma de un aceite amarillo. EM (IEN) m/z: 287,2 (M+H)+. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1C.1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: 1B (75 g, 261 mmol) se disolvió en metanol (1500 ml). Se añadió ácido clorhídrico (6 N) (750 ml, 4,5 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (2 l) y se lavó con acetato de etilo (500 ml).
35 La capa acuosa se basificó con solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo en acetato de etilo (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 1 l) y salmuera (1 x 1 l), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 50-55 ºC para obtener el producto en bruto (43 g, 90 %). EM (IEN) m/z: 183,2 (M+H)+. El producto en bruto (42 g, 230 mmol) se disolvió en diclorometano (420 ml), se añadió Et3N (32,1 ml, 230 mmol) y después se añadió gota a gota BOC2O (53,4 ml, 230 mmol). La reacción se agitó a
40 temperatura ambiente durante 2-3 h. La reacción se diluyó con exceso de DCM (1 l), y se lavó con agua (1 x 500 ml) y salmuera (1 x 500ml). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Después, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 1C (61 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z: 283,2 (M+H)+. 1D. 1-(4-(2-Amino-4-nitrofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: En un matraz de fondo redondo,
45 se añadieron 1C (3,33 g, 11,78 mmol), el Intermedio 14 (5,89 g, 23,55 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,962 g, 1,178 mmol) y fosfato de potasio tribásico (5,00 g, 23,55 mmol). El matraz de fondo redondo se equipó
imagen81
il]carbamato de metilo, sal de TFA: A 1I (3 g, 6,40 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadió TFA (14,80 ml, 192 mmol). Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 1J en forma de un sólido de color amarillo (3,8 g, 6,4 mmol). EM (IEN) m/z: 369,0 (M+H)+. 1J. (Alternativa, 2HCl): N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
5 1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de 2HCl: En un matraz que contenía 1I (0,880 g, 1,878 mmol), se añadió HCl 4,0 M en dioxano (21,13 ml, 85 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonido para obtener una solución de color amarillo transparente. Después de 5 a 10 min, se formó un precipitado. Después de 1 h, la reacción se detuvo y el precipitado se recolectó mediante filtración. El sólido se enjuagó con dioxano y se secó al vacío para obtener un sólido amarillo higroscópico. El sólido se disolvió en
10 metanol, se concentró y se liofilizó para obtener 1J (Alternativa, 2HCl) (0,7171 g, 87 %) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 369,3 (M+H)+. 1K. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9-oxo8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A 1J (75 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml), se añadió DIEA (0,12 ml, 0,69 mmol) y se sometió a ultrasonido minuciosamente.
15 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más, se añadió el Intermedio 3 (24 mg, 0,12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en N2 y se añadió el Intermedio 8 (62 mg, 0,29 mmol). Después de 15 min, se añadió NH4Cl acuoso concentrado para inactivar la reacción. Se separó la fase de DCM y se lavó con 100 ml x 10 de NaHCO3 acuoso, luego con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener un producto en bruto sólido amarillo pálido. El residuo
20 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 1K en forma de un sólido blanquecino (65 mg, 0,085 mmol, 74 %). EM (IEN) m/z: 761,3 (M+H)+.
Ejemplo 1. N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamate de metilo, sal de TFA: Se enfrió 1K
25 (65 mg, 0,085 mmol) en MeOH (1,7 ml) a 0 ºC en N2. Se añadió gota a gota metóxido de sodio (25 % en peso en MeOH) (55 mg, 0,26 mmol). Después de 10 min, la mezcla de reacción se inactivó con HCl (1 N en ac.) (0,27 ml, 0,34 mmol) a 0 ºC y después se concentró al vacío para retirar MeOH para obtener una solución lechada blanca, a la que se añadió DCM. La mezcla se dividió. La fase de DCM se volvió a lavar con NaHCO3 acuoso saturado, seguido de con salmuera; la fase de DCM se separó. Se concentró al vacío hasta obtener un volumen pequeño y se filtró, y
30 el sólido blanco se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 1 (24 mg, 46 %) como un producto sólido de color beige. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,68 (s, 1H), 8,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 -7,61 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,67 -3,75 (m, 2H), 2,73 -2,84 (m, 1H), 2,59 -2,73 (m, 2H), 2,26 -2,38 (m, 1H), 2,04 -2,14 (m, 1H), 1,87 -1,97 (m, 1H), 1,63 (m, J = 6,1 Hz, 1H), 1,26 -1,40 (m, 1H),
35 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 -1,02 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 607,2 (M+H)+.
Ejemplo 2
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,1640 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen82O
O HN
H N imagen83O imagen84
N O
F Cl
2A: N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16
45 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: 2A se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que el Intermedio 1 se reemplazó por el Intermedio 2. RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,56 -8,68 (m, 1H), 7,34 -7,67 (m, 8H), 5,92 (s a, 1H), 5,57 -5,71 (m, 1H), 3,89 -4,01 (m, 1H), 3,71 -3,84 (m, 4H), 2,51 -2,68 (m, 3H), 2,10 -2,29 (m, 1H), 1,80 -2,01 (m, 2H), 1,48 -1,63 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 -0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 657,0 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 8,1 min.
50 Ejemplo 2: En un tubo para microondas, se añadieron 2A (10 mg, 0,015 mmol), trifluorometilborato de potasio (1,859 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (14,90 mg, 0,046 mmol) en THF (290 µl) y agua (14,52 µl). La mezcla de reacción se hizo burbujear Ar a su través durante varios minutos y se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,245 mg, 1,525 µmol). Se cerró herméticamente y se calentó a 90 ºC durante 5 h, seguido de a temperatura ambiente durante el fin de semana. Para completar la reacción, se añadieron más THF, trifluorometilborato de
potasio y catalizador de Pd, se desgasificó, se cerró herméticamente y se calentó a 90 ºC durante la noche. Se
diluyó con DCM, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se volvió a disolver en
MeOH, y se añadió una gota de TFA y de DMF para garantizar que todo el producto se había diluido. La purificación
5 mediante HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 2 en forma de un sólido blanquecino (7,4 mg, 68 %). RMN 1H
(500 MHz, MeOD) δ 8,76 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,62 -7,70 (m, 1H), 7,52 -7,61
(m, 2H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 12,5, 4,7 Hz, 1H), 3,71 -3,83 (m,
5H), 2,69 -2,81 (m, 1H), 2,56 -2,68 (m, 2H), 2,22 -2,37 (m, 4H), 2,04 -2,15 (m, 1H), 1,86 -1,98 (m, 1H), 1,57 -1,69
(m, 1H), 1,25 -1,40 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 -1,02 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 591,2 (M+H)+. HPLC 10 analítica (método A): TR = 7,6 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 3
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,1615 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen85O H
HN Nimagen86O
imagen87O
O imagen88
CN
N N
F
Cl
En un tubo para microondas que contenía el Ejemplo 2A (10 mg, 0,015 mmol), se añadieron dicianozinc (3,58 mg,
20 0,030 mmol), zinc (0,299 mg, 4,57 µmol) y DMF (1 ml). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante varios minutos, y se añadió bis(tri-t-butilfosfin)paladio(0) (0,779 mg, 1,525 µmol). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 ºC en un baño de aceite durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó en EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado, H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 3 en forma de un sólido de color blanco (4 mg,
25 31 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 -7,92 (m, 1H), 7,64 -7,75 (m, 3H), 7,54 -7,60 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,72 -3,88 (m, 5H), 2,85 -2,95 (m, 1H), 2,75 -2,83 (m, 1H), 2,61 -2,68 (m, 1H), 2,25 -2,34 (m, 1H), 2,05 -2,15 (m, 1H), 1,86 -1,96 (m, 1H), 1,57 -1,69 (m, 1H), 1,28 -1,37 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 -1,02 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 602,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,9 min, pureza = 88 %.
30 Ejemplo 4
N-[(10R,14S)-14-[4-(2-ciano-6-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
35
imagen89
El Ejemplo 4 se obtuvo como un subproducto mientras se convertía el Ejemplo 2A en el Ejemplo 3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,64 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50 -7,70 (m,
40 5H), 6,15 (s, 1H), 5,47 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 3,73 -3,90 (m, 5H), 2,82 -2,92 (m, 1H), 2,72 -2,82 (m, 1H), 2,58 2,68 (m, 1H), 2,23 -2,33 (m, 1H), 2,01 -2,11 (m, 1H), 1,88 -1,98 (m, 1H), 1,54 -1,68 (m, 1H), 1,28 -1,38 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 -1,03 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 568,3 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,3 min.
Ejemplo 5 N-[(10R,14S)-14-[4-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen90
5 Cl
5A. 4-(1,3-dioxolan-2-il)-3-nitrobenzoato de metilo: A una solución de 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo (9,0 g, 43,0 mmol) en tolueno (150 ml), se añadió etilenglicol (7,20 ml, 129 mmol), seguido de p-TsOH (0,409 g, 2,152 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo con eliminación azeotrópica de H2O 10 usando una trampa Dean-Stark durante 4 h. La mezcla de reacción luego se enfrió y se diluyó con DCM. Después la capa de DCM se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un residuo. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 5A (8,53 g, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,00
15 (dt, J = 3,8, 1,9 Hz, 2H), 3,94 (dt, J = 3,8, 1,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm. 5B. Ácido 4-(1,3-dioxolan-2-il)-3-nitrobenzoico:Se añadió hidróxido de litio monohidrato (5,67 g, 135 mmol) a una solución de 5A (11,4 g, 45,0 mmol) en THF (120 ml), MeOH (120 ml) y H2O (40,0 ml). La mezcla anterior luego se calentó a 50 ºC durante 1 h. Después de 1 h, el calentamiento se redujo a temperatura ambiente, y la agitación continuó durante la noche. A la mezcla de reacción, después se añadió H2O (50 ml), y las capas
20 orgánicas se concentraron. La capa acuosa restante se acidificó con una solución de HCl 1,0 N para precipitar los sólidos. Los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con H2O y se secaron al vacío durante la noche para obtener 5B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s a, 1H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,05 -3,89 (m, 4H) ppm. 5C. (4-(1,3-dioxolan-2-il)-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A una solución de 5B (6,77 g, 28,3 mmol) en THF
25 (100 ml) a -5 ºC, se añadió TEA (7,89 ml, 56,6 mmol) en THF (25 ml) por goteo. La temperatura se mantuvo a 5 ºC, y se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (3,25 ml, 34,0 mmol) en THF (30 ml) durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió gota a gota una solución fría de azida de sodio (3,68 g, 56,6 mmol) en H2O (12,5 ml). Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se concentró al vacío (sin calentamiento). El residuo oleoso se disolvió en el Et2O (100 ml), se lavó con H2O y
30 salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró (sin calentamiento) para obtener la azida de acilo. Este material se disolvió en tolueno (100 ml) y se calentó a 110 ºC. Después de 1 h, la temperatura se redujo a 80 ºC, se añadió MeOH (60 ml), y el calentamiento continuó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 7C (5,01 g, 66 %) en forma de un sólido ámbar. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 -7,62 (m, 2H), 6,22 (s,
35 1H), 3,95 -3,90 (m, 4H), 3,69 (s, 3H). 5D. (4-formil-3-nitrofenil)carbamato de metilo: Se añadió 5C (5,00 g, 18,64 mmol) a una solución de TFA (27 ml) y H2O (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después 3 h, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de con salmuera. La capa orgánica luego se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para
40 obtener un sólido amarillo claro como 5D (3,83 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 -7,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H) ppm. 5E. 1-(dimetoxifosforil)-2-oxohex-5-en-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo: A una solución de metilfosfonato de dimetilo (13,98 ml, 131 mmol) en THF (87 ml) a -78 ºC, se añadió lentamente n-BuLi (82 ml, 131 mmol). Después de completar la adición, la reacción se agitó durante 40 min, y después se añadió lentamente una solución de 2
45 (terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoato de (S)-metilo (6,0 g, 26,2 mmol) en THF (30 ml). La agitación continuó durante 40 min más a -78 ºC. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H2O (2,357 ml, 131 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, solución saturada de NaHCO3, seguido de con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite transparente. El producto en bruto se purificó mediante
50 cromatografía en gel de sílice para obtener 5E (7,46 g, 89 %) en forma de un aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 343,9 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,63 -5,76 (1 H, m), 5,08 -5,17 (2 H, m), 4,33 -4,43 (1 H, m), 3,80 (3 H, d, J = 2,20 Hz), 3,77 (3 H, d, J = 2,20 Hz), 3,28 -3,37 (1 H, m), 3,05 -3,16 (1 H, m), 2,58 -2,69 (1 H, m), 2,42 (1 H, dt, J = 14,58, 7,29 Hz), 1,43 (9 H, s). 5F. (4-((1E,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxohepta-1,6-dien-1-il)-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A una solución agitada vigorosamente de 5E (4,47 g, 13,92 mmol) y 5D (2,6 g, 11,60 mmol) en THF (anhidro) (115 ml) y EtOH (absoluto) (1,148 ml) en nitrógeno, se añadió K2CO3 (anhidro) (2,56 g, 18,56 mmol) en porciones a 0 ºC. La mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, seguido de la mezcla se calentó a 55 ºC. La mezcla de reacción se filtró con la ayuda de EtOAc, y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo que se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 5F (4,38 g, 90 %) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 420,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 -7,73 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,77 (ddt, J = 17,0, 10,2, 6,7 Hz, 1H), 5,16 -5,01 (m, 2H), 4,32 (td, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,34 -2,23 (m, 1H), 1,36 (s, 9H) ppm. 5G. (4-(6-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A una solución de 5F (3,0 g, 7,15 mmol) y bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)piridinio (1,189 g, 7,15 mmol) en EtOH (130 ml), se añadió acetato de amonio (11,03 g, 143 mmol) en porciones. Después de 15 min, la mezcla se agitó a 75 ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1,0 N, H2O, solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía de fase normal para aislar 5G (2,2 g, 67 %) en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 459,3 (M+H)+. El racemato se sometió a separación quiral usando AD-H quiral de 21 x 250 mm, eluyéndolo con una mezcla de 35 % (50/50 EtOH, i-PrOH y 0,1 % de DEA) y 65 % de CO2, con una velocidad de flujo de 70 ml/min y 150 bar a 40 ºC para obtener el enantiómero 5G1 (pico 1) y el enantiómero 5G2 (pico 2). 5H. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoxipiridin-4-il}-3-nitrofenil)carbamato de metilo: A una solución agitada de 5G2 (3,0 g, 6,54 mmol) en cloroformo (131 ml) en una atmósfera de argón, se añadieron carbonato de plata (I) (50 % en Celite®) (3,61 g, 6,54 mmol) y yodometano (1,22 ml, 19,63 mmol), respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC. Después de agitarla durante 14 horas, la reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 5H (2,69 g, 87 %) en forma de un sólido de color tostado. EM (IEN) m/z: 473 (M+H)+. 5I. N-(3-amino-4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoxi-piridin-4-il}fenil)carbamato de metilo:5H (2,69 g, 5,69 mmol) en MeOH (60 ml) se trató con zinc en polvo (3,86 g, 59,0 mmol) y cloruro de amonio (0,632 g, 11,81 mmol), y se calentó a 65 ºC durante la noche. La suspensión se filtró en caliente a través de un tapón de Celite® y se concentró. Este residuo se volvió a disolver en EtOAc (con 10 % de MeOH), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener 5I. EM (IEN) m/z: 443 (M+H)+. 5J. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoxipiridin-4-il}-3-(2-metilbut-3enamido)fenil)carbamato de metilo: Se añadió DIPEA (3,02 ml, 17,29 mmol) a una solución de ácido 2-metilbut3-enoico (0,865 g, 8,64 mmol) y 7I (2,55 g, 5,76 mmol) en EtOAc (57,6 ml) a -10 ºC en argón. A continuación, se añadió gota a gota anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico (6,79 ml, 11,53 mmol; solución al 50 % en EtOAc), y la reacción se agitó durante 1 h en condiciones establecidas y, luego, se llevó a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 5J (2,52 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 525,1 (M+H)+. 5K2. N-[(10R,11Z,14S)-17-metoxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo y N[(10R,11E,14S)-17-metoxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo como una mezcla: Una solución de 5J (0,500 g, 0,953 mmol) y Ts-OH (0,199 g, 1,048 mmol) en DCM (112 ml) se calentó durante 0,5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se hizo burbujear con argón durante 0,5 h. A la solución se añadió dicloruro de triciclohexilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][bencilidin]rutenio(IV) (0,243 g, 0,286 mmol), y la solución resultante se hizo burbujear con argón durante 0,5 h más antes de calentarla a 45 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para obtener mezclas diastereoméricas, pico 1 (secundario, se eluyó primero) y pico 2 (primario, se eluyó último). El pico 2 se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo varias veces con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 5K2 (68 mg, 29 %). EM (IEN) m/z: 497,1 (M+H)+. 5L. N-[(10R,14S)-17-metoxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo-[13,3.1,02,7]nonadeca1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo: Se añadió óxido de platino(IV) (3,11 mg, 0,014 mmol) a una solución desgasificada de 5K2 (0,068 g, 0,137 mmol) en EtOH (10 ml), y se sometió a una atmósfera de hidrógeno (55 psi). Después de 16 horas, la suspensión se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. Este intermedio se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 499,1 (M+H)+. 5M. 5M se preparó de manera similar al Ejemplo 1J reemplazando 1I por 5L. 5N. N-[(10R,14S)-14-{[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]amino}-17-metoxi-10metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una mezcla del Intermedio 9 (32,5 mg, 0,102 mmol) y 5M (52,4 mg, 0,102 mmol) en DCE anhidro (4 ml) en nitrógeno, se añadió NaBH(OAc)3 (43,3 mg, 0,204 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5N (68 mg, 95 %) en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 700,0 (M+H)+. 5O. N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]-2(dietoxifosforil)acetamido}-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16hexaen-5-il]carbamato de metilo: A 5N (34,2 mg, 0,049 mmol) y DIPEA (0,017 ml, 0,098 mmol) en DCM anhidro (2 ml) en nitrógeno a 0 ºC, se añadió una solución de (2-cloro-2-oxoetil)fosfonato de dietilo (15,72 mg, 0,073 mmol) en DCM anhidro (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, seguido de a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con MeOH (1 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 5O (29 mg, 67 %) como un sólido. EM (IEN) m/z: 878,1 (M+H)+. 5P. N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroxipropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-17metoxi-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una mezcla de 5O (29 mg, 0,033 mmol) en THF anhidro (2 ml) en nitrógeno, se añadió TBAF (1 M en THF) (0,042 ml, 0,042 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener 5P (16 mg, 62 %). EM (IEN) m/z: 764,0 (M+H)+. 5Q. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-17-metoxi-10metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una solución de 5P (15,5 mg, 0,020 mmol) en DCM anhidro (4 ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (11,18 mg, 0,026 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5Q (15 mg, 99 %). EM (IEN) m/z: 762,0 (M+H)+.
Ejemplo 5. El Ejemplo 5 se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que 1K se reemplazó por 5Q. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J =5,2 Hz, 1H), 7,50 -7,44 (m, 3H), 7,16 (d, J =1,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J =1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J =0,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 -3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,09 -2,94 (m, 2H), 2,69 (dd, J =6,1, 3,3 Hz, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 2,05 -1,97 (m, 1H), 1,82 -1,72 (m, 1H), 1,59 -1,39 (m, 2H), 1,01 (d, J =7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 607,9 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 9,5 min, pureza = 92 %.
5M. 5M se preparó de manera similar al Ejemplo 1J reemplazando 1I por 5L. 5N.N-[(10R,14S)-14-{[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]amino}-17-metoxi-10metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una mezcla del Intermedio 9 (32,5 mg, 0,102 mmol) y 5M (52,4 mg, 0,102 mmol) en DCE anhidro (4 ml) en nitrógeno, se añadió NaBH(OAc)3 (43,3 mg, 0,204 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5N (68 mg, 95 %) en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 700,0 (M+H)+. 5O.N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]-2(dietoxifosforil)acetamido}-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16hexaen-5-il]carbamato de metilo: A 5N (34,2 mg, 0,049 mmol) y DIPEA (0,017 ml, 0,098 mmol) en DCM anhidro (2 ml) en nitrógeno a 0 ºC, se añadió una solución de (2-cloro-2-oxoetil)fosfonato de dietilo (15,72 mg, 0,073 mmol) en DCM anhidro (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, seguido de a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con MeOH (1 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 5O (29 mg, 67 %) como un sólido. EM (IEN) m/z: 878,1 (M+H)+. 5P.N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroxipropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-17-metoxi10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una mezcla de 5O (29 mg, 0,033 mmol) en THF anhidro (2 ml) en nitrógeno, se añadió TBAF (1 M en THF) (0,042 ml, 0,042 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener 5P (16 mg, 62 %). EM (IEN) m/z: 764,0 (M+H)+. 5Q.N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-17-metoxi-10metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una solución de 5P (15,5 mg, 0,020 mmol) en DCM anhidro (4 ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (11,18 mg, 0,026 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5Q (15 mg, 99 %). EM (IEN) m/z: 762,0 (M+H)+.
Ejemplo 5. El Ejemplo 5 se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que 1K se reemplazó por 5Q. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J =5,2 Hz, 1H), 7,50 -7,44 (m, 3H), 7,16 (d, J =1,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J =1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J =0,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J =12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 -3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,09 -2,94 (m, 2H), 2,69 (dd, J =6,1, 3,3 Hz, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 2,05 -1,97 (m, 1H), 1,82 -1,72 (m, 1H), 1,59 -1,39 (m, 2H), 1,01 (d, J =7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 607,9 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 9,5 min, pureza = 92 %.
Ejemplo 6 N-[(10R,14S)-14-[4-(4-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
H imagen91Nimagen92 imagen93O
imagen94O O N
N
O imagen95
OMe
Cl
5 El Ejemplo 6 se obtuvo como un subproducto mientras se convirtió 5Q en el Ejemplo 5. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 -7,44 (m, 3H), 7,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,72 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,40 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,01 -2,94 (m, 2H), 2,73 -2,65 (m, 1H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 2,06 -1,98 (m, 1H), 1,80 -1,71 (m, 1H), 1,58 -1,25 (m, 3H), 1,01
10 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 620,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 9,1 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 7
N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-diciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,1615 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen96O
H HN Nimagen97O
O O imagen98
CN N
O
F CN
7A. N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo
20 8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo:7A se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que en la etapa 1K, el Intermedio 1 se reemplazó por el Intermedio 2, y 1J se reemplazó por 5M. EM (IEN) m/z: 685,0 (M+H)+.
El Ejemplo 7 se aisló como un producto derivado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, excepto que el
25 compuesto 2A se reemplazó por 7A. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,33 (s, 1H), 7,88 -7,83 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 -7,32 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,32 (s a, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,80 -2,51 (m, 3H), 2,08 (s a, 1H), 1,95 -1,83 (m, 1H), 1,66 (s a, 1H), 1,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,63 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 623,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,9 min, pureza >95 %.
30 Ejemplo 8
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-ciano-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
35 En un vial para microondas, se añadieron el Ejemplo 7 (2,4 mg, 3,85 µmol), n-BuOH (1 ml) y, por último,
imagen99
monohidrato de hidrazina (100 µl, 2,056 mmol). El vial se cerró herméticamente con un septo y se calentó a 115 ºC
5 durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 8 (0,99 mg,
31,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,47 (s,
1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 -7,44 (m, 4H), 7,35 -7,33 (m, 1H), 7,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 6,25 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 12,7, 5,0 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1H), 4,05 -3,98 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,08
2,99 (m, 1H), 2,92 -2,85 (m, 1H), 2,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), 2,07 -1,98 (m, 1H), 1,79 (t, J = 10 12,2 Hz, 1H), 1,58 -1,43 (m, 2H), 1,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 635,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A):
TR = 7,4 min, pureza = 92 %.
Ejemplo 9
15 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-ciano-1,2-benzoxazol-7-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen100
20 A una solución de N-hidroxiacetamida (4,85 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron agua (0,2 ml) y K2CO3 (17,85 mg, 0,129 mmol), y la reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Esta solución se añadió al Ejemplo 7 sólido (13,4 mg, 0,022 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 9 (1,97 mg, 12,21 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 -7,67
25 (m, 1H), 7,51 -7,43 (m, 3H), 7,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,42 -6,39 (m, 1H), 5,73 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,01 -3,93 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,11 -3,00 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 17,2, 5,8 Hz, 1H), 2,69 (s a, 1H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,07 -1,98 (m, 1H), 1,84 -1,75 (m, 1H), 1,59 -1,45 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 636,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,8 min.
30 Ejemplo 10
N-[(10R,14S)-14-[4-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen101
El Ejemplo 10 se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, excepto que 5M se reemplazó por 1J. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J =
5 6,1, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 -7,53 (m, 3H), 6,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,75 -3,67 (m, 1H), 3,11 -2,96 (m, 2H), 2,65 (td, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 2,38 2,27 (m, 1H), 2,14 -2,03 (m, 1H), 1,92 (cd, J = 8,9, 5,5 Hz, 1H), 1,69 -1,57 (m, 1H), 1,41 -1,28 (m, 1H), 1,10 -1,02 (m, 3H), 0,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 577,9 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 4,0 min, pureza = 99 %.
10 Ejemplo 11
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
15
imagen102
11A. N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen5-il]carbamato de metilo: El Compuesto 1J (alternativo, 2HCl) (0,100 g, 0,227 mmol) se disolvió en metanol (1 ml)
20 para obtener una solución de color verde pálido transparente. La solución se añadió a un cartucho de resina previamente enjuagado Agilent StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP. La filtración por gravedad, que se eluyó con metanol, produjo un filtrado levemente rosa transparente. La concentración produjo 11A (0,080 g, 84 %) en forma de un sólido rosa. 11B.N-[(10R,14S)-14-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}amino)-10-metil-9-oxo-8,16
25 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: Se usó un procedimiento modificado descrito por Vidal (Chem. Eur. J., 1997, 3(10), 1691). A una suspensión rosa enfriada (0 ºC) de 11A (0,060 g, 0,163 mmol) en diclorometano (1,30 ml), se añadió gota a gota una solución incolora transparente de 3(4-cianofenil)-1,2-oxaziridin-2-carboxilato de terc-butilo (0,050 g, 0,204 mmol) en diclorometano (0,651 ml). La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 24 h, la mayor
30 parte del sólido se convirtió en solución, y la solución se tornó amarilla. La reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 11B (0,033 g, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z: 484,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 7,46 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,57 -2,48 (m, 1H), 1,92 1,80 (m, 1H), 1,73 -1,59 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,23 -1,11 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 -0,65 (m, 1H).
35 11C. N-[(10R,14S)-14-hidrazinil-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17hexaen-5-il]carbamato de metilo, 2HCl: Una solución de color amarillo transparente de 11B (0,033 g, 0,068 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2,0 ml, 8,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente. Gradualmente, se formó un precipitado. Después de 1 h, la reacción se concentró para obtener un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol y se concentró. Esto se repitió dos veces para obtener 11C (0,031 g, 84 %) en forma de un
40 sólido amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 384,2 (M+H)+.
Ejemplo 11. Una solución de color amarillo transparente de 11C (0,031 g, 0,068 mmol) y el Intermedio 11 (0,017 g, 0,068 mmol) en MeOH (0,679 ml) se calentó en el microondas a 150 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción resultante era de color pardo con un precipitado. La mezcla de reacción se diluyó con DMF (0,7 ml) y se añadieron dos gotas de TFA para obtener a solución. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo el Ejemplo 11 (0,0059 g, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo granular. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,63 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,18 -8,12 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,61 (d, J =
5 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 7,25 -7,17 (m, 2H), 6,22 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,75 -2,67 (m, 1H), 2,59 -2,49 (m, 1H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,70 -1,61 (m, 1H), 1,55 -1,46 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 -0,75 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 594,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 5,6 min, pureza = 98 %.
10 Ejemplo 12
(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
imagen103
15 12A: N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA: 12A se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que el Intermedio 3 se reemplazó por el Intermedio 1.
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 -7,45 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,33 -7,22 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,75 -3,64 (m, 4H), 2,67 -2,54 (m, 3H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,92 (s a, 1H), 1,73 -1,61 (m, 1H), 1,50 -1,38 (m, 1H), 1,31 -1,16 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,54 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 595,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,3 min.
25 Ejemplo 12: A una solución de 12A (270 mg, 0,454 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), se añadió yodometrimetilsilano (908 mg, 4,54 mmol). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante la noche antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de DCM, y se lavó tres veces con 10 % de solución acuosa de tiosulfato de sodio y NaHCO3 acuoso concentrado. La fase de DCM se volvió a lavar con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener un producto sólido crudo, que se purificó
30 mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el Ejemplo 12 (215 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 -7,29 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,07 -7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 4,07 -3,97 (m, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,75 -2,64 (m, 1H), 2,62 -2,52 (m, 1H), 2,48 -2,38 (m, 1H), 2,15 -2,06 (m, 1H), 1,94 -1,78 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,37 -1,21 (m, 3H), 1,06 (d, J =
35 6,9 Hz, 3H), 1,01 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 537,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 5,9 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 13
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciclo40 [13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
imagen104
Al Ejemplo 12 (17,6 mg, 0,033 mmol) en un vial de 2 dracmas, se añadió H3PO4 (85 %) (460 µl). Se calentó y se sometió a ultrasonido para disolverlo. La reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota nitrito de sodio (13,57 mg, 0,197 mmol) en agua (23,00 µl). Se añadió una solución helada de H3PO2 (50 % ac.) (172 µl), y el vial se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua helada, se vertió en un embudo de decantación 5 con DCM, y se añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado para basificar la mezcla. La solución resultante se extrajo 4x con DCM, y las capas orgánicas de DCM combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 13 en forma de un sólido blanquecino (13 mg, 63 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, 1H), 7,57 -7,51 (m, 2H), 7,35 (dd, J =
10 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 3,84 -3,68 (m, 2H), 2,92 2,80 (m, 1H), 2,79 -2,69 (m, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,31 (tdd, J = 12,8, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 2,14 -2,00 (m, 1H), 1,96 1,84 (m, 1H), 1,68 -1,51 (m, 1H), 1,39 -1,26 (m, 1H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 522,3 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 7,2 min, pureza = 99 %.
15 Ejemplo 14
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-fluoro-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen105
20
Al Ejemplo 12 (25 mg, 0,047 mmol) en un vial de 2 dracmas, se añadió tetrafluoroborato de nitrosonio (5,98 mg, 0,051 mmol) en 1 ml de DCM. Después de 5 min, se añadió más tetrafluoroborato de nitrosonio (5,98 mg, 0,051 mmol). La reacción se transfirió en un tubo para microondas, se cerró herméticamente y se calentó en el
25 microondas a 120 ºC durante 30 min antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa. La fracción que se eluyó primero produjo el Ejemplo 14 en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,32 mg, 14 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 -7,08 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,46 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77
30 (m, 1H), 2,90 -2,81 (m, 1H), 2,79 -2,71 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,34 -2,24 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,97 -1,87 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,42 -1,31 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,98 -0,84 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 540,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,6 min, pureza = 98 %.
Ejemplo 15
35 (10R,14S)-5-cloro-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen106
La fracción que se eluyó última del Ejemplo 14 produjo el Ejemplo 15 en forma de un sólido de color amarillo pálido (14,8 mg, 46 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 -7,50 (m, 2H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,43 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 3,92 -3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,91 -2,81 (m, 1H), 2,78 -2,69 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,95 -1,85 (m, 1H), 1,65 -1,54 (m, 1H), 1,41 -1,27 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 556,3 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,3 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 16
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de 2 TFA.
imagen107
10
0,060 mmol) en EtOH (1 ml) se calentó en el microondas a 150 ºC durante 30 min. Se añadió más 2-cloropirimidina
(10,24 mg, 0,089 mmol), y la reacción se calentó en el microondas a 150 ºC durante 1 h y después se enfrió a 15 temperatura ambiente. La purificación mediante HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 16 (0,013 g, 49,2 % de
rendimiento) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J =
4,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 -7,91 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57
-7,50 (m, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,36 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H),
3,82 -3,69 (m, 2H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,79 -2,64 (m, 2H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,15 -2,05 (m, 1H), 1,99 -1,90 (m, 20 1H), 1,69 -1,60 (m, 1H), 1,42 -1,32 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 -0,91 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 615,3
(M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,8 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 17
25 (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-metoxi-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen108
30 El Ejemplo 17 se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que el Intermedio 14 se reemplazó por 5-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,17 -6,99 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,15 -6,01 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,82 -3,65 (m, 2H), 2,94 -2,69 (m, 3H), 2,65 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,30 (s a, 1H), 2,17 -2,01 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz,
35 1H), 1,72 -1,55 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 -0,88 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 552,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,0 min, pureza > 95 %.
Ejemplo 18
40 (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroxi-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen109
A una solución del Ejemplo 17 (12 mg, 0,022 mmol) en DCM (1 ml), se añadió BBr3 (0,022 ml, 0,022 mmol) en una
porción a 0 ºC y la solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó
5 mediante la adición de MeOH (3 ml). La solución resultante se concentró al vacío y se produjo un aceite que se
purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 18 (7,8 mg, 0,011 mmol, 52,3 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,72 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 -7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,11 (s,
1H), 5,39 (dd, J = 12,2, 4,8 Hz, 1H), 3,80 -3,68 (m, 2H), 2,91 -2,69 (m, 2H), 2,69 -2,56 (m, 3H), 2,35 -2,21 (m, 1H), 10 2,08 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 1,31 (s a, 1H), 1,06 (d,
J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 538,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 5,3 min, pureza >95 %.
Ejemplo 19
15 (10R,14S)-4-cloro-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroxi-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen110
20 19A. A una solución del Ejemplo 17 (6,5 mg, 8,33 µmol) en acetonitrilo (1 ml), se añadió cloruro de sulfurilo (0,675 µl, 8,33 µmol) en una porción y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición MeOH (1 ml). La solución resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener 19A (3,9 mg, 5,57 µmol, 66,8 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 586,2 (M+H)+.
25 Ejemplo 19. A una solución de 19A (4 mg, 6,82 µmol) en DCM (1 ml), se añadió BBr3 (6,82 µl, 6,82 µmol) en una porción a 0 ºC y la solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (3 ml). La solución resultante se concentró al vacío, y se produjo un aceite que se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 19 (1,26 mg, 1,799 µmol, 26,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 -7,88 (m, 1H), 7,78 -7,65 (m, 2H), 7,54 (td, J =
30 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,16 -7,04 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,39 (dd, J = 12,2, 4,8 Hz, 1H), 3,80 3,68 (m, 2H), 2,91 -2,69 (m, 2H), 2,69 -2,56 (m, 3H), 2,35 -2,21 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 1,31 (s a, 1H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 572,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,0 min, pureza = 98 %.
35 Ejemplo 20
(10R,14S)-4,6-dicloro-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroxi-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen111
A una solución del Ejemplo 18 (8 mg, 0,012 mmol) en acetonitrilo (1 ml), se añadió cloruro de sulfurilo (3,31 mg, 0,025 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se 5 inactivó mediante la adición MeOH (1 ml). La solución resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 20 (2,22 mg, 3,02 µmol, 24,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 -7,61 (m, 2H), 7,53 (td, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,53 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,78 -3,58 (m, 2H), 2,76 -2,52 (m, 4H), 2,22 (s a, 1H), 2,08 -1,81 (m, 2H), 1,60 (dd, J = 14,9, 8,9 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 4H). EM (IEN) m/z: 606,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,5
10 min, pureza >98 %.
Ejemplo 21
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-215 il)amino]-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen112O H
HN Nimagen113O
O N N
F N
F Cl
21A. (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-isotiocianato-10-metil-8,16
20 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona: Una solución del Ejemplo 12 (14 mg, 0,026 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a 0 ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de 1,1'tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona) (1,644 mg, 7,08 µmol) en diclorometano (0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. La mezcla de producto en bruto se absorbió en 0,5 g de gel de sílice. Después el disolvente se retiró al vacío. El gel de sílice en polvo se cargó
25 en una columna equipada con un microfiltro. Se hizo correr acetato de etilo a través de un lecho de gel de sílice mediante gravedad. Se recolectó el filtrado para 10 ml. Después el disolvente se retiró al vacío del filtrado para obtener un sólido oleoso amarillo claro 21A (15 mg). EM (IEN) m/z: 579 (M+H)+. 21B. N-({[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamotioil}amino)acetamida: Una mezcla de
30 25A (7 mg, 0,012 mmol) y acetohidrazida (0,896 mg, 0,012 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h en una atmósfera de argón. El disolvente se retiró al vacío para obtener un aceite (8 mg). EM (IEN) m/z: 653 (M+H)+.
Ejemplo 21. Una mezcla de 21B (8 mg, 0,012 mmol), EDC (9,39 mg, 0,049 mmol) y trietilamina (10,24 µl,
35 0,073 mmol) en DMF (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de argón. La reacción se controló mediante CLEM hasta que se completó. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener un sólido amarillo pálido (3,2 mg). RMN 1H (500 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 8,57 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 8,44 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 6,97 (t, J = 9,22 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,27-5,36 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 2,46-2,70 (m, 6H), 1,90-2,00 (m,
40 2H), 1,69-1,80 (m, 3H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 0,47 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 619,0 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,3 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 22
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,12-dioxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen114O H HN Nimagen115O
imagen116OO O imagen117
F
N N
F Cl 22A. N-[(10R,14S)-11-hidroxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo y 22B.
N-[(10R,14S)-12-hidroxi-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (mezcla)
HO imagen118
O
imagen119O
HHO H
HN Nimagen120O HN Nimagen121O
Boc imagen122
O imagen123Boc imagen124
Oimagen125
N
N
H
H
N
N 15 A una solución de N-[(10R,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,11,15(19),16-heptaen-14-il]carbamato de terc-butilo (634 mg, 1,36 mmol) 1H en THF (13,6 ml) a 0 ºC, se añadió gota a gota complejo de borano tetrahidrofurano (4,08 ml, 4,08 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió 20 a 0 ºC y se añadió gota a gota acetato de sodio (9,06 ml, 27,2 mmol), seguido de peróxido de hidrógeno (4,16 ml, 40,8 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para obtener una mezcla de dos productos 22A y 22B (323 mg, 49 %) en forma de un sólido gris claro. EM (IEN) m/z: 485,1 (M+H)+. 25 22C. N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9,11-dioxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo y 22D
N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9,12-dioxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca30 1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo
imagen126O O
H imagen127H HN Nimagen128O Nimagen129O
Boc imagen130
O imagen131Boc imagen132
Oimagen133N N
H HN
A la mezcla de 22A y 22B (116 mg, 0,239 mmol) en DCM (2,4 ml), se añadió reactivo de Martin (132 mg,
35 0,311 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % /hexanos) para obtener una mezcla 1:1 de 22C y 22D (78 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 483,1 (M+H)+.
22E. N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,11-dioxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16hexaen-5-il]carbamato de metilo y 22F
N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,12-dioxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5il]carbamato de metilo (mezcla)
imagen134O O
imagen135O HO H
HN Nimagen136O HN Nimagen137O
O imagen138Oimagen139H2N
H2N N N
La mezcla de 22C y 22D (78 mg, 0,162 mmol) se suspendió en DCM (3 ml) y se añadió TFA (0,623 ml, 8,08 mmol). 10 La reacción se tornó una solución de color parduzco claro transparente y se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. La reacción se concentró para obtener una mezcla de dos regioisómeros 22E y 22F (105 mg, 100 %) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 383,1 (M+H)+.
22G. N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9,12-dioxo
15 8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo y 22H. N-[(10R,14S)14-{N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10-metil-9,11-dioxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo.
imagen140
de 22E y 22F. 22G se separó como un regioisómero de movimiento más lento en la HPLC preparativa. 22H se separó como un regioisómero de movimiento más rápido en la HPLC preparativa. EM (IEN) m/z: 763,0 (M+H)+.
25 Ejemplo 22: El Ejemplo 22 se preparó usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto que 1K se reemplazó por 22G. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,62 -7,69 (m, 3H), 7,53 -7,61 (m, 2H), 7,13 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 18,1, 12,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,64 -3,73 (m, 1H), 3,42 -3,51 (m, 1H), 2,99 -3,29 (m, 3H), 2,71 -2,81 (m, 2H), 2,36 2,45 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 609,1 (M+H)+.HPLC analítica (método B): TR = 8,6 min, pureza
30 =98%.
Ejemplo 23
(14R)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,1635 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-carbonitrilo, sal de TFA
imagen141
El Ejemplo 23 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ  J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 -7,80 (m, 2H), 7,74 -7,68 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,7,
5 5,5 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s a, 1H), 5,67 (dd, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,44 -4,37 (m, 1H), 3,51 -3,45 (m, 1H), 2,63 (s a, 1H), 2,33 -2,21 (m, 1H), 2,01 -1,88 (m, 2H), 1,66 -1,49 (m, 1H), 1,31 (s a, 2H), 1,07 -1,02 (m, 3H), 0,93 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 547,1 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 8,3 min, pureza = 95 %.
10 Ejemplo 24
N-[(14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-oxo-9,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen142
15
5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,198 g, 5,30 mmol) y (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 3,54 mmol) en DMSO (10 ml), se añadieron acetato de potasio (1,041 g,
20 10,61 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,289 g, 0,354 mmol). La reacción se purgó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó durante 12 h a 85 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo 24A (1,1 g, 77 %) en
25 forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 293,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,54 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,8, 0,6 Hz, 1H), 5,79 (ddt, J = 17,1, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,11 -5,03 (m, 2H), 4,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,69 -2,55 (m, 2H), 1,40 (s a, 9H) ppm. 24B. 2-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-nitrobenzoato de (S)-metilo: Una solución de 24A (0,2 g, 0,492 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (0,141 g, 0,542 mmol), Cs2CO3 (0,802 g,
30 2,462 mmol) en DME (8 ml) y agua (1,600 ml) se purgó en argón durante 5 min, después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,057 g, 0,049 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC. Después de 4 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua/salmuera y EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 24B (0,176 g, 84 %) en forma de un
35 sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 428,2 (M+H)+. 24C. 2-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((metoxicarbonil)amino)benzoato de (S)metilo: A una solución de 24B (0,33 g, 0,772 mmol) en MeOH (7,72 ml) se añadieron cloruro de amonio (0,413 g, 7,72 mmol) y zinc (0,505 g, 7,72 mmol). La reacción se agitó a 55 ºC durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO3 saturado, y
40 las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener la anilina (0,317 g, 103 %) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 398,2 (M+H)+. A una solución transparente enfriada (-78 ºC) de anilina (0,317 g, 0,798 mmol) y piridina (0,097 ml, 1,196 mmol) en DCM (7,98 ml), se añadió gota a gota clorocarbonato de metilo (0,074 ml, 0,957 mmol). La reacción se agitó a 78 ºC durante 1 h, se inactivó con NH4Cl saturado y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener una espuma de color pardo. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 24C
5 (0,304 g, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 456,2 (M+H)+. 24D. Ácido (S)-2-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((metoxicarbonil)amino)benzoico: A la solución de 24C (0,304 g, 0,667 mmol) en MeOH (6,67 ml), se añadió NaOH 1 N (2,67 ml, 2,67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h, la reacción se neutralizó con HCl 1 N y después se concentró para retirar el MeOH. El residuo se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se
10 lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 24D (0,291 g, 99 %) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 442,2 (M+H)+. 24E. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}-3-[(prop-2-en-1-il)carbamoil]fenil)carbamato de metilo: A una solución de 24D (0,06 g, 0,136 mmol), prop-2-en-1-amina (9,31 mg, 0,163 mmol), EDC (0,052 g, 0,272 mmol) y HOBT (0,042 g, 0,272 mmol) en DMF (1 ml), se añadió TEA
15 (0,057 ml, 0,408 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 24E (0,056 g, 86 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 481,3 (M+H)+. 24F. N-[(11E,14S)-14-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-8-oxo-9,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
20 1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 24E (0,056 g, 0,117 mmol), pTsOH monohidrato (0,024 g, 0,128 mmol) y diclorometano (9,71 ml). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la solución de color amarillo transparente se desgasificó con argón durante 30 min. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después, se añadió gota a gota una solución de Grubbs II (0,020 g, 0,023 mmol) en DCM (1 ml) a la mezcla de reacción. Después de 3 h a reflujo, la reacción
25 se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con Na2CO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un sólido de color pardo. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo 24F (0,026 g, 39,4 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 453,2 (M+H)+. 24G. N-[(14S)-14-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-8-oxo-9,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA: Se hizo burbujear hidrógeno a través de la
30 mezcla de 24F (0,026 g, 0,046 mmol) y 10 % de paladio sobre carbón (4,88 mg, 4,59 µmol) en MeOH (2 ml) durante 2 minutos; luego la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de 48 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite, enjuagándola con MeOH. El filtrado se concentró para obtener 24G (0,027 g, 103 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 455,2 (M+H)+.
35 Ejemplo 24. El Ejemplo 24 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, reemplazando 1l en la etapa 1J por 24G y reemplazando el Intermedio 3 en la etapa 1K por el Intermedio 1. EM (IEN) m/z: 581,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ8,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 -7,84 (m, 2H), 7,77 -7,70 (m, 3H), 7,54 (td, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,44 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 3,82 -3,66 (m, 5H), 2,97 -2,71 (m, 3H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,08 -1,93 (m, 2H), 1,50 -1,39 (m, 2H), 1,09 -0,97 (m, 1H)
40 ppm. HPLC analítica (método A) TR = 6,7 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 25
N-[(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo-8,1645 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen143O
H HN Nimagen144O
O O imagen145
CF3
N
F Cl
El Ejemplo 25 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,63
50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 -7,77 (m, 1H), 7,59 -7,64 (m, 2H), 7,46 -7,58 (m, 3H), 7,36 -7,42 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 3,83 -3,96 (m, 1H), 3,69 -3,81 (m, 4H), 2,51 -2,69 (m, 3H), 2,12 -2,22 (m, 1H), 1,83 -1,99 (m, 2H), 1,50 -1,60 (m, 1H), 1,24 -1,34 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 645,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,2 min, pureza = 97 %.
55 Ejemplo 26 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoxi-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen146O H HN Nimagen147O
imagen148O
O imagen149
CN
N N
O imagen150
F
Cl
5
El Ejemplo 26 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 reemplazando 2A por 7A. RMN 1H
(500 MHz, METANOL-d4) δ 7,75 -7,66 (m, 2H), 7,51 -7,44 (m, 3H), 7,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
6,20 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 12,7, 5,0 Hz, 1H), 4,47 -4,37 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 -3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,91
2,82 (m, 1H), 2,81 -2,73 (m, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 2,05 -1,97 (m, 1H), 1,83 -1,74 (m, 1H), 10 1,58 -1,41 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,74 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 632,1 (M+H)+. HPLC analítica (método A):
TR = 9,9 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 27
15 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-5-il]carbamato de terc-butilo, sal de TFA
imagen151O
H HN Nimagen152O
O
O
F
N
F
Cl
20 El Ejemplo 27 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,89 -9,17 (m, 1H), 8,73 -8,60 (m, 1H), 7,79 -7,63 (m, 1H), 7,59 -7,47 (m, 3H), 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,17 -7,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,65 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 3,93 -3,80 (m, 1H), 3,77 -3,65 (m, 1H), 2,76 -2,50 (m, 3H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,99 -1,81 (m, 2H), 1,63 -1,49 (m, 9H), 1,31 -1,19 (m, 2H), 1,14 -0,99 (m, 3H), 0,94 -0,81 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 602,3 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,9 min, pureza = 97 %
25 Ejemplo 28
Ácido (14S)-14-[4-(6-Bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-carboxílico, sal de TFA
30
O
O
HN
O
imagen153OH
Br
N
N
imagen154
F
Cl
El Ejemplo 28 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, H), 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 7,54 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 1H), 3,98 -4,12 (m, 1H), 3,78 -3,89 (m, 1H), 2,56 -2,66 (m, 3H), 2,13 -2,25 (m, 1H), 1,79 -1,97 (m, 2H), 1,47 -1,59 (m, 1H), 1,24 -1,38 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86
5 0,99 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 628,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,6 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 29
(14S)-14-[4-(6-Bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,1610 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-carboxamida, sal de TFA
imagen155
El Ejemplo 29 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,76
15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 -7,53 (m, 1H), 7,41 -7,46 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,58 (dd, J = 12,7, 4,7 Hz, 1H), 3,90 3,99 (m, 1H), 3,82 (ddd, J = 12,4, 9,2, 5,6 Hz, 1H), 2,58 -2,75 (m, 3H), 2,20 -2,29 (m, 1H), 1,88 -2,03 (m, 2H), 1,53 -1,62 (m, 1H), 1,24 -1,35 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 627,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,9 min, pureza = 99 %.
20 Ejemplo 30
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-dioxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
25
imagen156O H
HN Nimagen157O
imagen158O
O imagen159
CN N
HN
O
F
Cl
El Ejemplo 30 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,53 (s, 1H), 7,75 -7,66 (m, 2H), 7,56 -7,48 (m, 3H), 6,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,23 (t, J =
30 1,4 Hz, 1H), 5,24 -5,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (dt, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57 -2,47 (m, 1H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 1,99 -1,90 (m, 1H), 1,89 -1,79 (m, 1H), 1,70 (s a, 1H), 1,62 (ddd, J = 14,1, 9,7, 4,5 Hz, 1H), 1,23 (s a, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 618,0 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 7,4 min, pureza = 95 %.
35 Ejemplo 31
N-[(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-6-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo-8,18diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen160O H HN Nimagen161O
imagen162O OCHF2 O imagen163
N N
F Cl El Ejemplo 31 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3CN) δ 8,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
5 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 -7,54 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 -3,72 (m, 2H), 2,58 -2,77 (m, 2H), 2,45 -2,53 (m, 1H), 1,97 -2,12 (m, 2H), 1,74 -1,84 (m, 1H), 1,42 -1,53 (m, 1H), 1,22 -1,33 (m, 1H), 1,00 -1,11 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 643,0 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,7 min, pureza = 100 %.
10 Ejemplo 32
N-[(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-6-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen164O
H HN Nimagen165O
imagen166O OCHF2 O imagen167
N N
F
15 Cl
El Ejemplo 32 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3CN) δ 8,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 -7,54 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,45 (dd, J =
20 11,8, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 -3,72 (m, 2H), 2,58 -2,77 (m, 2H), 2,45 -2,53 (m, 1H), 1,97 -2,12 (m, 2H), 1,74 -1,84 (m, 1H), 1,42 -1,53 (m, 1H), 1,22 -1,33 (m, 1H), 1,00 -1,11 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 643,0 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 7,2 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 33
25 (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-carboxamida, sal de TFA
imagen168
El Ejemplo 33 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, reemplazando 2A por el Ejemplo
29. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 -8,02 (m, 2H), 7,77 -7,84 (m, 3H), 7,69 -7,74 (m, 1H), 7,64 -7,68 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,51 (dd, J = 12,1, 3,9 Hz, 1H), 3,87 -3,95 (m, 1H), 3,80 (ddd, J = 12,4, 9,6,
imagen169
imagen170
imagen171
imagen172
45A. (S,E)-N-((4-cloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999). A una solución de S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en diclorometano (14,13 ml), se añadieron secuencialmente sulfato de cobre(II) (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehído [1,0 g, 7,06 mmol, preparados de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi etc, Synthesis, 991 (1996)]. La suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la suspensión de color pardo se filtró a través de CELITE®, que se eluyó con DCM para obtener un filtrado de color pardo transparente. La concentración produjo un aceite de color pardo que pesaba 1,85 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 1,31 g de 45A en forma de un aceite amarillo transparente. EM (IEN) m/z: 245,0 (M+H)+. 45B. (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida: A una mezcla enfriada (0-5 ºC) de cloruro de indio(III) (13,56 g, 61,3 mmol) en THF (170 ml), se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1 M en dietiléter) (62 ml, 61,3 mmol) durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 45A (10 g, 40,9 mmol) en etanol (170 ml). Después de 2-3 h, la reacción se concentró al vacío a 50-55 ºC. El material en bruto se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (1 x 50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 45B (13,5 g, 106 %) en forma de un aceite amarillo. EM (IEN) m/z: 287,2 (M+H)+. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 45C. 1-(4-Cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: 45B (75 g, 261 mmol) se disolvió en metanol (1500 ml). Se añadió ácido clorhídrico (6 N, 750 ml, 4,5 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (2 l) y se lavó con acetato de etilo (500 ml). La capa acuosa se basificó con solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 1 l) y salmuera (1 x 1 l), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 50-55 ºC para obtener el producto en bruto (43 g, 90 %). EM (IEN) m/z: 183,2 (M+H)+. El producto en bruto (42 g, 230 mmol) se disolvió en diclorometano (420 ml), se añadió Et3N (32,1 ml, 230 mmol), y después se añadió en porciones Boc2O (53,4 ml, 230 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. La reacción se diluyó con exceso de DCM (1 l) y se lavó con agua (1 x 500 ml) y salmuera (1 x 500ml). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Después, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 45C (61 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z: 283,2 (M+H)+. 45D. N-[(1S)-1-[4-(2-aminofenil)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: 45C (2 g, 7,07 mmol), ácido (2aminofenil)borónico (1,065 g, 7,78 mmol) en DMSO (35,4 ml) y H2O (0,637 ml, 35,4 mmol) se desgasificaron durante 30 min. Después, se añadieron ácido fosfórico, sal de potasio (3,00 g, 14,15 mmol) y complejo de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocendicloro paladio(ii) diclorometano (0,518 g, 0,707 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se cerró herméticamente y se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite negro. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (2,0 g, 83 %) como una espuma de color parduzco claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 -7,28 (m, 2H), 7,27 -7,16 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,79 -5,58 (m, 2H), 5,12 -4,97 (m, 2H), 4,90 -4,80 (m, 1H), 3,80 (s a, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). EM (IEN) m/z: 340,1 (M+H)+. 45E. N-[(1S)-1-(4-{2-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil}piridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solución de 45D (1,4 g, 4,12 mmol), ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,58 g, 5,79 mmol) en EtOAc (41,2 ml), se añadió piridina (1,001 ml, 12,37 mmol). La reacción se enfrió a 0 ºC en Ar y se añadió gota a gota ácido propanfosfónico anhidro (4,91 ml, 8,25 mmol). Después, la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc, la fase acuosa combinada de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el
1H
producto deseado (1,47 g, 85 %) en forma de una espuma de color blanquecino. RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,65 -8,60 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 -7,36 (m, 2H), 7,24 -7,18 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 5,82 -5,62 (m, 3H), 5,10 -5,01 (m, 4H), 4,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,03 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,62 (tc, J = 14,1, 6,9 Hz, 2H), 1,49 -1,36 (m, 9H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 422,1 (M+H)+. 45F. N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen14-il]carbamato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo, se añadieron 45E (1,34 g, 3,18 mmol), pTsOH (0,665 g, 3,50 mmol) y diclorometano (265 ml). La solución de color amarillo claro se desgasificó con argón durante 30 min. Después, la reacción se calentó a 40 ºC durante 1 h. Después, se añadió gota a gota una solución de Grubbs II (0,486 g, 0,572 mmol) en DCM (4 ml) a la mezcla de reacción. Después de 4,5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un sólido de color pardo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (0,97 g, 78 %) como una espuma de color parduzco claro. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,57 -8,52 (m, 1H), 7,51 -7,41 (m, 3H), 7,34 -7,30 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,71 (ddd, J = 15,3, 10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 15,1, 9,4 Hz, 1H), 3,14 -3,07 (m, 1H), 2,72 (ddd, J = 8,6, 7,2, 3,7 Hz, 1H), 2,05 -1,95 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 394,1 (M+H)+. 45G. N-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14il]carbamato de terc-butilo: A 45F (974 mg, 2,475 mmol) en EtOAc (49,500 ml) se añadió óxido de platino(IV) (56,2 mg, 0,248 mmol). La mezcla de reacción se cargó con un globo de H2 y se sometió al vacío/H2 varias veces. La reacción se agitó a temperatura ambiente en H2 durante la noche. La reacción se filtró y se concentró para obtener el producto deseado (0,95 g, 97 %) en forma de un sólido de color parduzco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,47 -7,30 (m, 5H), 7,26 -7,22 (m, 1H), 6,79 (s a, 1H), 5,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (s a, 1H), 2,52 -2,42 (m, 1H), 2,18 -2,07 (m, 1H), 1,66 -1,57 (m, 1H), 1,51 -1,46 (m, 1H), 1,43
5 (s, 9H), 1,40 -1,33 (m, 1H), 1,07 (s a, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 396,2 (M+H)+. 45H. (10R,14S)-14-amino-10-metil-8,16-[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona: A una suspensión de 45G (950 mg, 2,402 mmol) en DCM (20,300 ml), se añadió gota a gota TFA (5,55 ml, 72,1 mmol) durante 10 min. La solución de color parduzco oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
10 de reacción se concentró para obtener el compuesto del Ejemplo 45H como una goma de color parduzco oscuro. Se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (IEN) m/z: 296,2 (M+H)+. 45I. ({[3-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-oxopropil][(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il]carbamoil}metil)fosfonato de dietilo: A una solución de 45H (0,52 g, 0,874 mmol) en DCM (17,48 ml), se añadió DIEA (0,916 ml, 5,25 mmol). La reacción se
15 agitó durante 45 min para obtener la sal como una base libre. Se añadió gota a gota el Intermedio 2 (0,230 g, 0,874 mmol) en DCM (1 ml). La reacción continuó durante 1 h antes de enfriarla en un baño de sal. Se añadió (2cloro-2-oxoetil)fosfonato de dietilo (0,413 g, 1,923 mmol) en DCM (1,0 ml) por goteo. Después de 5 min, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó dos veces con NH4Cl saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante
20 cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado (0,55 g, 85 %) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) (3:2 mezcla de rotámeros) δ 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 0,6H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 0,4H), 7,69 (s, 0,6H), 7,68 (s, 0,4H), 7,65 -7,58 (m, 1H), 7,56 -7,42 (m, 5H), 7,42 -7,28 (m, 1H), 5,49 5,43 (m, 0,4H), 5,08 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 0,6H), 4,84 -4,82 (m, 2H), 4,25 -4,11 (m, 5H), 3,92 -3,72 (m, 2H), 3,31 -3,17 (m, 2H), 2,57 -2,45 (m, 1H), 2,30 -2,07 (m, 2H), 1,96 -1,82 (m, 1H), 1,58 (dc, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H),
25 1,38 -1,30 (m, 7H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 739,9 (M+H)+.
Ejemplo 45. (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA: A una solución transparente de 45I (550 mg, 0,746 mmol) en MeOH (14,9 ml), se añadió NaOMe (25 % en MeOH) (484 mg, 2,239 mmol). La reacción
30 se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió NaOMe (25 % en MeOH) (968 mg, 4,5 mmol). Después, se añadieron 0,3 ml de HCl 1,25 N en MeOH y 2 ml de HCl 1 N y MeOH se retiró al vacío para obtener una suspensión sólida blanca. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto deseado
35 (0,396 g, 89 %) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,69 -8,62 (m, 1H), 7,69 -7,58 (m, 2H), 7,52 -7,39 (m, 5H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 5,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J = 12,6, 8,5, 6,2 Hz, 1H), 2,66 -2,53 (m, 3H), 2,18 (tdd, J = 12,9, 6,9, 3,4 Hz, 1H), 1,96 -1,83 (m, 2H), 1,59 -1,47 (m, 1H), 1,34 -1,21 (m, 1H), 1,07 -1,01 (m, 3H). EM (IEN) m/z: 582,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,4 min, pureza = 99 %.
40 Ejemplo 46
(10R,14S)-14-[4-(3,6-diciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
45
imagen173
N
El Ejemplo 46 se preparó como un producto secundario en el Ejemplo 49. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 -7,57 (m, 2H), 7,52 -7,40
50 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 4,00 (s a, 1H), 3,81 -3,71 (m, 1H), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,62 -2,54 (m, 1H), 2,14 -2,04 (m, 1H), 1,91 (s a, 1H), 1,78 -1,68 (m, 1H), 1,49 -1,39 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,58 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 520,3 (M+H)+.HPLC analítica (método D): TR = 1,1 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 47
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen174
Cl
El Ejemplo 47 se preparó como un producto secundario en el Ejemplo 49. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 -7,56 (m, 3H), 7,52 -7,38 (m, 4H), 7,32 -7,21 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,59 (dd, J =
10 12,5, 4,3 Hz, 1H), 4,00 -3,88 (m, 1H), 3,74 -3,65 (m, 1H), 2,79 -2,67 (m, 2H), 2,62 -2,54 (m, 1H), 2,14 -2,02 (m, 1H), 1,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,75 -1,63 (m, 1H), 1,49 -1,37 (m, 1H), 1,29 -1,16 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,60 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 504,3 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,7 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 48
15 (10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen175
Cl
20 Una mezcla del Ejemplo 45 (27 mg, 0,046 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (0,031 ml, 0,093 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (3,25 mg, 4,63 µmol) en tolueno (1,029 ml) se desgasificó y se calentó a 110 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente, después se diluyó con 2 ml de una mezcla 1:1 de HCl 1 N y THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los disolventes se retiraron. El residuo se purificó mediante HPLC
25 preparativa para obtener el producto deseado (22,2 mg, 71 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,74 8,66 (m, 1H), 7,84 -7,74 (m, 2H), 7,66 -7,57 (m, 2H), 7,53 -7,40 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,59 (dd, J = 12,7, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,80 -3,71 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,09 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,91 (s a, 1H), 1,77 -1,65 (m, 1H), 1,50 -1,38 (m, 1H), 1,23 (s a, 1H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,58 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 546,2 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,6 min, pureza = 95 %.
30 Ejemplo 49
4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14il]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitrilo, sal de TFA
35
imagen176
Cl
El Ejemplo 49 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, reemplazando 2A por el Ejemplo
45. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 -7,63 (m, 4H), 7,60 -7,48 (m,
5 2H), 7,33 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,52 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,93 -3,74 (m, 2H), 2,89 -2,71 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,32 -2,20 (m, 1H), 2,09 -1,97 (m, 1H), 1,95 -1,85 (m, 1H), 1,64 -1,53 (m, 1H), 1,35 -1,23 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 -0,92 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 529,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,5 min, pureza = 99 %.
10 Ejemplo 50
3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il]-6-oxo1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitrilo, sal de TFA
imagen177
15
El Ejemplo 50 se preparó como un producto secundario en el Ejemplo 49. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,76 -7,68 (m, 2H), 7,65 -7,53 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 3,91 -3,75 (m, 2H), 2,95 -2,76 (m, 2H),
20 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,15 -2,05 (m, 1H), 1,98 -1,88 (m, 1H), 1,68 -1,57 (m, 1H), 1,38 -1,28 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 -0,93 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 495,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,5 min, pureza = 98 %.
Ejemplo 51
25 (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen178
Cl
El Ejemplo 51 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, reemplazando 2A por el Ejemplo
45. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 -7,55 (m, 2H), 7,51 -7,36 (m, 4H), 7,27 -7,14 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,63 (dd, J = 12,7, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,79 -3,70 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,92 (s a, 1H), 1,77 -1,63 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,25 (s a, 1H), 0,94 -0,82 (m, 4H), 0,57 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 546,2 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,8 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 52
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciclopropil-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen179
Cl
10 El Ejemplo 52 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (500 MHz, METANOLd4) δ 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 -7,98 (m, 1H), 7,81 -7,77 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,61 -7,55 (m, 1H), 7,55 -7,50 (m, 1H), 7,37 -7,31 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 5,48 (dd, J =
15 12,5, 4,5 Hz, 1H), 3,88 -3,74 (m, 2H), 2,81 -2,56 (m, 3H), 2,29 (tdd, J = 12,8, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 2,10 -1,99 (m, 1H), 1,94 -1,84 (m, 2H), 1,65 -1,54 (m, 1H), 1,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,08 -1,02 (m, 3H), 1,01 -0,94 (m, 2H), 0,74 -0,70 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 543,9 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,0 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 53
20 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de 2-(terc-butoxi)etilo, sal de TFA
imagen180
25 A una solución transparente de color amarillo claro del Ejemplo 12 (60 mg, 0,112 mmol) en DCM (3 ml)/MeCN (3 ml) a 0 ºC, se añadió NaHCO3 (28,2 mg, 0,335 mmol), seguido de una solución de fosgeno (20 % en tolueno) (0,176 ml, 0,335 mmol). Después de 30 min, la reacción se concentró al vacío durante 30 min para eliminar el disolvente y el fosfeno adicional. El residuo se disolvió en MeCN (1 ml)/DCM (1 ml) y a esta solución a 0 ºC en argón, se añadieron
30 ácido 2-hidroxiacético (6,18 mg, 0,081 mmol) y Et3N (7,55 µl, 0,054 mmol). La mezcla turbia resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min, seguido de a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (17,4 mg, 19 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,74 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 -7,52 (m, 3H), 7,12 (td, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H),
35 5,39 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 4,30 -4,25 (m, 2H), 3,84 -3,71 (m, 2H), 3,70 -3,65 (m, 2H), 2,95 -2,85 (m, 1H), 2,81 -2,73 (m, 1H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,39 -2,28 (m, 1H), 2,16 -2,07 (m, 1H), 1,99 -1,89 (m, 1H), 1,71 -1,60 (m, 1H), 1,42 -1,31 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 -0,89 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 681,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,7 min, pureza = 99 %.
40 Ejemplo 54
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de 2-hidroxietilo, sal de TFA A una solución del Ejemplo 53 (15,8 mg, 0,020 mmol) en DCM (0,7 ml), se añadió TFA (0,153 ml, 1,987 mmol). La
imagen181
solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo
5 se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo
pálido (10 mg, 67 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,66 (s, 1H), 8,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84
(dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 7,66 -7,63 (m, 1H), 7,59 -7,50 (m, 3H), 7,10 (td, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,41 (dd,
J = 12,7, 4,7 Hz, 1H), 4,27 -4,22 (m, 2H), 3,82 -3,68 (m, 4H), 2,90 -2,59 (m, 3H), 2,29 (ddt, J = 16,0, 13,0, 3,3 Hz,
1H), 2,12 -2,01 (m, 1H), 1,97 -1,86 (m, 1H), 1,67 -1,55 (m, 1H), 1,32 (s a, 1H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 -0,88 10 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 625,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 5,8 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 55
(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,1615 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen182
Cl
En un tubo para microondas, se añadieron el Ejemplo 45 (19 mg, 0,033 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
20 dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (10,55 mg, 0,036 mmol), fosfato de potasio (32,6 µl, 0,098 mmol) y THF (326 µl). La mezcla de reacción se hizo burbujear Ar a su través durante varios minutos, y se añadió (DtBPF)PdCl2 (1,062 mg, 1,630 µmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 65 ºC durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Se añadieron 0,05 ml de MeOH y NaOH, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron unas pocas
25 gotas de MeOH y NaOH 1 N, y se calentó a 50 ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (10 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, 1H), 7,56 -7,51 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 3,70 -3,56
30 (m, 2H), 2,66 -2,52 (m, 2H), 2,49 -2,41 (m, 1H), 2,32 -2,22 (m, 1H), 2,09 -2,00 (m, 1H), 1,93 -1,82 (m, 1H), 1,64 1,54 (m, 1H), 1,29 (s a, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 570,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,3 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 56
35 (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(piridin-4-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen183
Cl
El Ejemplo 56 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (400 MHz, METANOLd4) δ 8,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz,
5 1H), 7,66 -7,62 (m, 2H), 7,58 -7,46 (m, 2H), 7,40 -7,28 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,43 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,75 3,54 (m, 2H), 2,68 -2,50 (m, 3H), 2,25 -2,10 (m, 1H), 1,97 -1,78 (m, 2H), 1,60 -1,46 (m, 1H), 1,34 -1,16 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 -0,93 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 581,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 5,0 min, pureza = 98 %.
10 Ejemplo 57
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluoro-6-fenilfenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen184
Cl
15 El Ejemplo 57 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (400 MHz, METANOLd4) δ 8,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,63 -7,49 (m, 3H), 7,43 -7,31 (m, 6H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,29 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H),
20 3,55 -3,36 (m, 2H), 2,60 (td, J = 7,3, 2,6 Hz, 1H), 2,52 -2,40 (m, 1H), 2,36 -2,15 (m, 2H), 2,01 -1,79 (m, 2H), 1,62 1,50 (m, 1H), 1,31 -1,19 (m, 1H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 -0,81 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 580,3 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,6 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 58
25 (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(piridin-3-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen185
Cl
El Ejemplo 58 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 8,00 -7,88 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 -7,51 (m, 3H), 7,50 -7,33 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,50 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,50 -3,41 (m, 2H), 2,56 (s a, 1H), 2,35 (s a, 2H), 1,99 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 1,87 (s a, 1H), 1,61 (s a, 1H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,19 (s a, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,51 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 581,2 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,8 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 59
(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen186
Cl 10
El Ejemplo 59 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s a, 1H), 8,66 (s a, 1H), 7,95 (s a, 2H), 7,58 (s a, 4H), 7,50 -7,38 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,87 (s a, 1H), 5,57 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,84 (s a, 3H), 3,62 (s a, 2H), 2,56 (s a, 1H), 2,35 (s a, 2H), 2,09 -1,98 (m, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,42 (s a, 1H), 1,21 (s a, 1H), 0,87 (s a, 3H), 0,55 (s a, 1H). EM
15 (IEN) m/z: 581,2 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,9 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 60
(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,1620 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen187
Cl
El Ejemplo 60 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 55. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ
25 9,70 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 -7,54 (m, 2H), 7,51 -7,38 (m, 3H), 7,37 -7,32 (m, 1H), 7,23 -7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,56 (dd, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,50 3,40 (m, 1H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,26 -2,14 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,02 -1,94 (m, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,67 -1,55 (m, 1H), 1,46 -1,34 (m, 1H), 1,27 -1,11 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,48 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 598,2 (M+H)+.HPLC analítica (método D): TR = 1,7 min, pureza = 96 %.
30 Ejemplo 61
(10R,14S)-5-Amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-yodo-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
35
imagen188O
O HN NH2F
N
N
I
F Cl
A la solución enfriada (0 ºC) del Ejemplo 12 (25 mg, 0,047 mmol) en MeOH (4 ml), se añadió gota a gota una solución de monocloruro de yodo (11,34 mg, 0,070 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml). Después de 5 min, la mezcla de 5 reacción se concentró para obtener un sólido amarillo. El sólido se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 58 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,59 -7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,10 (s a, 1H), 5,62 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,81 (s a, 1H),
10 3,73 -3,62 (m, 1H), 2,65 (s a, 2H), 2,54 (s a, 1H), 2,21 -2,09 (m, 1H), 1,98 -1,79 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,38 -1,14 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 663,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,9 min, pureza = 94 %.
Ejemplo 62
15 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-yodo-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen189
20 A una solución del Ejemplo 61(18 mg, 0,027 mmol) y piridina (4,30 mg, 0,054 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), se añadió carbonocloridato de metilo (3,08 mg, 0,033 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió exceso de carbonocloridato de metilo (5,13 mg, 0,054 mmol) y piridina (4,39 µl, 0,054 mmol). Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El
25 residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 62 en forma de un sólido de color amarillo pálido (16,54 mg, 71 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,30 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (td, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,53 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 1H), 4,22 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 3,85 (ddd, J = 12,3, 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 -2,89 (m, 1H), 2,81 -2,68 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,05 -2,00 (m, 1H), 1,97 -1,90 (m,
30 1H), 1,65 -1,53 (m, 1H), 1,49 -1,37 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,65 -0,50 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 721,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,2 min, pureza = 97 %.
Ejemplo 63
35 3-acetil-1-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]tiourea
imagen190
Al Ejemplo 12 (8 mg, 0,015 mmol) en acetona (0,5 ml), se añadió isotiocianato de acetilo (2,260 mg, 0,022 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló mediante CLEM. La mezcla de reacción se
5 concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa. La fracción deseada se neutralizó haciendo pasar un
cartucho de resina de NaHCO3 y después se concentró para obtener un sólido amarillo pálido (0,88 mg, 9 %). RMN
1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 -7,95 (m, 1H), 7,81 (dc, J = 4,5, 2,2 Hz, 2H), 7,66 -7,60
(m, 2H), 7,55 -7,46 (m, 1H), 7,44 -7,35 (m, 1H), 7,08 (td, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 12,7,
4,4 Hz, 1H), 3,95 (s a, 1H), 3,82 -3,70 (m, 1H), 2,74 -2,54 (m, 3H), 2,23 -2,12 (m, 4H), 2,00 -1,81 (m, 2H), 1,61 10 1,49 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 -0,77 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 638,2 (M+H)+.HPLC analítica
(método B): TR = 6,2 min, pureza = 92 %.
Ejemplo 64
15 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-5-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,0{2,7}]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA
imagen191O
O HN
H N imagen192O imagen193
NO
F Cl
20 64A (1-cloro-1-oxopropan-2-il)fosfonato de etilo: A una solución de ácido 2-(dietoxifosforil)propanoico (242 mg, 1,151 mmol, preparada de acuerdo con Luke, G. P.et al., J. Org. Chem., 73:6397 (2008) ) en CH2Cl2 (0,8 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (2M en DCM) (0,8 ml, 1,600 mmol), seguido de una gota de DMF y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 64A en forma de un aceite amarillo (263 mg, 100 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 4,27 -4,17 (m, 4H), 3,51 (dc, J = 23,4,
25 7,2 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 17,1, 7,2 Hz, 3H), 1,38 (m, 6H). 31P RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm: 18,82. 64B N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-5-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo se preparó de acuerdo con el procedimiento 1K cambiando el Intermedio 8 por 64A.
30 Ejemplo 64: A una solución de 64B (35 mg, 0,046 mmol) en THF (3 ml), se añadieron DBU (57,5 mg, 0,229 mmol) y cloruro de litio (19,44 mg, 0,459 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,22 mg, 3 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,63 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,73 -7,53 (m, 4H), 7,17 -7,09 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 12,9, 3,9 Hz, 1H), 3,86
35 3,68 (m, 5H), 2,72 -2,53 (m, 2H), 2,34 -2,20 (m, 1H), 2,11 -1,91 (m, 2H), 1,86 -1,57 (m, 5H), 1,42 -1,27 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 -0,85 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 609,1 (M+H)+.HPLC analítica (método B): TR = 4,1 min, pureza = 90 %.
Ejemplo 65
40 (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA En una solución del Ejemplo 45 (31 mg, 0,053 mmol), NH4OH (9,62 µl, 0,069 mmol), CuI (2,026 mg, 10,64 µmol), L
imagen194
prolina (2,449 mg, 0,021 mmol), K2CO (22,05 mg, 0,160 mmol) en DMSO (500 µl), se hizo burbujear Ar. La mezcla
5 de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 95 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó
mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (7,3 mg, 22 %).
RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,74 (s a, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,72 -7,64 (m, 2H), 7,63
-7,45 (m, 4H), 7,36 -7,26 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,72 -6,66 (m, 1H), 6,15 -6,03 (m, 1H), 2,77 -2,67 (m, 1H), 2,47
2,36 (m, 1H), 2,18 -2,08 (m, 1H), 2,07 -1,96 (m, 1H), 1,66 -1,46 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (s a, 1H). 10 EM (IEN) m/z: 502,0 (M+H)+.HPLC analítica (método B): TR = 8,5 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 66
(10R,14S)-14-[4-(6-Amino-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,1615 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen195
En una solución del Ejemplo 45 (31 mg, 0,053 mmol), NH4OH (9,62 µl, 0,069 mmol), CuI (2,026 mg, 10,64 µmol), L
20 prolina (2,449 mg, 0,021 mmol), K2CO3 (22,05 mg, 0,160 mmol) en DMSO (500 µl), se hizo burbujear Ar. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 95 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,4 mg, 3,5 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 88,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,62 -7,48 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 6,05
25 5,98 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,89 -3,71 (m, 2H), 2,72 -2,55 (m, 3H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 2,11 -1,86 (m, 2H), 1,69 -1,53 (m, 1H), 1,43 -1,23 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 519,1 (M+H)+.HPLC analítica (método B): TR = 6,6 min, pureza = 99 %.
Ejemplo 67
30 (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA El Ejemplo 67 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 45. RMN 1H (500 MHz, 1:1 MeOD:CDCl3 δ 8,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 -7,56 (m, 3H), 7,55 -7,48 (m, 2H), 7,47 -7,39 (m, 2H), 7,37 -7,32 (m,
imagen196
5 1H), 7,27 -7,21 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 12,9, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,83 -3,64 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 2H), 2,22 -2,09 (m, 1H), 1,96 -1,77 (m, 2H), 1,58 -1,46 (m, 1H), 1,32 -1,20 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 571,9 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 2,0 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 68
10 (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen197O
HN
NN O
N N
N N
F
Cl 15
El Ejemplo 68 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 45. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8,95
(s, 1H), 8,82 (s a, 1H), 8,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 7,7 Hz,
1H), 7,55 -7,49 (m, 2H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,32 -7,23 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 3,83
(d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 12,4, 8,9, 5,4 Hz, 1H), 2,80 -2,60 (m, 2H), 2,57 -2,35 (m, 2H), 1,98 -1,80 (m, 2H), 20 1,62 -1,49 (m, 1H), 1,37 (s a, 1H), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,62 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 571,8 (M+H)+.HPLC
analítica (método A): TR = 6,4 min, pureza >95 %.
Ejemplo 69
25 (10R,14S)-5-Bromo-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen198
30 A una solución de nitrito de terc-butilo (0,029 ml, 0,218 mmol) en MeCN (0,5 ml), se añadió CuBr2 (48,7 mg,
0,218 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió a una solución del Ejemplo 12 (78 mg, 0,145 mmol) en 3 ml de MeCN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N diluido en agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró el sólido, se concentró y se purificó mediante ISCO para obtener el producto deseado en forma de
5 un sólido blanquecino (63 mg, 69 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,63 -7,55 (m, 2H), 7,55 -7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 12,7, 4,5 Hz, 1H), 4,05 -3,93 (m, 1H), 3,82 -3,71 (m, 1H), 2,77 -2,52 (m, 3H), 2,22 -2,10 (m, 1H), 1,97 -1,78 (m, 2H), 1,58 -1,45 (m, 1H), 1,38 -1,22 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 0,93 -0,78 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 600,0 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 8,6 min, pureza >95 %.
10 Ejemplo 70
(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-16-io-16-olato, sal de TFA
15
imagen199
A una solución del Ejemplo 12 (20 mg, 0,033 mmol) en CH2Cl2 (1 ml), se añadió yodotrimetilsilano (65,5 mg, 0,327 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante 3 h. Después, la mezcla
20 de reacción se inactivó con 10 % de solución acuosa de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido (2,24 mg, 12 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s a, 1H), 8,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30 -7,20 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,44 (s a, 1H), 5,97 (s a, 1H), 5,50 (s a, 2H), 5,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,41 (s a, 1H), 3,23 -3,12 (m,
25 1H), 2,66 -2,54 (m, 2H), 2,40 -2,29 (m, 1H), 2,18 -2,04 (m, 1H), 1,95 -1,82 (m, 1H), 1,74 -1,64 (m, 1H), 1,56 (s a, 1H), 1,48 -1,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,99 -0,85 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 553,3 (M+H)+.HPLC analítica (método C): TR = 1,5 min, pureza = 98 %.
Ejemplo 71
30 (10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen200
35 71A 5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído: A un recipiente de reacción, se añadieron 5-cloro-2fluorobenzaldehído (1,29 g, 7,89 mmol), 4H-1,2,4-triazol (0,574 g, 7,89 mmol), Cs2CO3 (2,83 g, 8,68 mmol) y DMSO (15,78 ml). La mezcla se tapó y se calentó a 45 ºC durante 4 h antes de enfriarla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y
imagen12
40 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 71A como un producto sólido blanco (674 mg, 41 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 -7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
El Ejemplo 71 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 45 usando 71A como intermedio.
RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,64 -7,51 (m, 5H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,31 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,65 -3,50 (m, 2H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,44 -2,35 (m, 1H), 2,32 -2,21 (m, 2H), 2,06 -1,96 (m, 1H), 1,91 -1,82 (m, 1H), 1,63 -1,53 (m, 1H), 1,33 -1,22 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 -0,86
5 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 553,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 5,5 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 72
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5,8,1610 triazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA
imagen201O
HN NO
F
N N
F Cl
72A. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}piridin-3-il)carbamato de terc-butilo: A
15 1C (1,080 g, 3,82 mmol) y ácido (3-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (1 g, 4,20 mmol) en un matraz que puede cerrarse herméticamente, se añadieron THF (19,09 ml) y fosfato de potasio tribásico (5,09 ml, 15,28 mmol), y se desgasificó con Ar. Se añadió (DtBPF)PdCl2 (0,249 g, 0,382 mmol) y se volvió a desgasificar. La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC durante la noche. Después, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron
20 mediante ISCO para obtener 72A en forma de un sólido de color pardo (670 mg, 40 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,65 (s a, 1H), 8,62 -8,57 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,86 -5,75 (m, 1H), 5,15 -5,03 (m, 2H), 4,81 -4,75 (m, 1H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,55 -2,46 (m, 1H), 1,46 -1,27 (m, 18H). 72B 4-{2-[(1S)-1-aminobut-3-en-1-il]piridin-4-il}piridin-3-amina, sal de TFA: A una solución de 72A (670 mg,
25 1,521 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió TFA (3,52 ml, 45,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró para obtener 72B como un semisólido de color pardo amarillento (900 mg, 100 %). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,87 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, 1H), 7,74 -7,57 (m, 3H), 5,92 -5,73 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,94 -2,64 (m, 2H).
30 72C. N-[(1S)-1-[4-(3-aminopiridin-4-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solución de 72B (360 mg, 1,5 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió trietilamina (1 ml, 7,17 mmol). La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0 ºC y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (327 mg, 1,500 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante ISCO para obtener 72C en forma de un sólido de color amarillo pálido
35 (425 mg, 83 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,83 -5,73 (m, 1H), 5,09 -4,98 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H), 1,38 (s a, 9H). 72D. N-[(1S)-1-(4-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-4-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: A una solución de 72C (425 mg, 1,248 mmol) en CH2Cl2 (3 ml), se añadieron gota a gota piridina (1 ml,
40 12,36 mmol) y el Intermedio 12 (356 mg, 3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 min, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (325 mg, 62 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 9,45 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 -7,10 (m, 4H), 5,88 -5,62 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 5,17 -5,03 (m, 4H),
45 4,87 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,73 -2,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 72E N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-oxo-5,8,16-triazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen14-il]carbamato de terc-butilo: Una solución de 72D (220 mg, 0,521 mmol), pTsOH (194 mg, 1,020 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se desgasificó haciendo burbujear Ar a través de ella durante 10 min y se calentó a 40 ºC durante 10 min. Después, se añadió gota a gota Grubbs II (190 mg, 0,224 mmol) en 3 ml de DCM desgasificado
50 con Ar, mediante una bomba de jeringa en Ar y se calentó a 40 ºC durante un total de 24 h. La mezcla de reacción se neutralizó conNaHCO3 acuoso saturado, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y las fracciones deseadas se neutralizaron con NaHCO3 concentrado, se concentraron hasta obtener un volumen pequeño, se extrajeron con EtOAc, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 7,3 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,65 (dd, J = 11,4, 5,1 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,76 (ddd, J = 15,3, 10,6, 4,7 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 15,2, 9,5 Hz, 1H), 3,18 (dc, J = 9,3, 6,7 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 8,4, 7,3, 3,9 Hz, 1H), 2,04 (q, J = 11,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
5 El Ejemplo 72 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 usando 72E como intermedio. RMN1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,84 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,58 -7,48 (m, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 1H), 4,17 -4,06 (m, J = 12,5, 6,3, 6,3 Hz, 1H), 3,89 -3,77 (m, 1H), 2,87 -2,66 (m,
10 3H), 2,30 -2,17 (m, 1H), 2,02 -1,87 (m, 2H), 1,66 -1,51 (m, 1H), 1,47 -1,31 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 523,1 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,6 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 73
15 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA.
imagen202O
H HN Nimagen203O imagen204
O O
F N
F Cl
20 73A. 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metilprop-2-en-1-ol: A una solución de bromuro de prop-1-en-2-ilmagnesio (0,5 M en THF) (2 ml, 1,000 mmol), se añadió gota a gota 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (136 mg, 0,769 mmol) en THF (1 ml) a 0 ºC en Ar y se agitó a 0 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida produjo 73A en forma de un
25 aceite incoloro (87 mg, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,36 -7,28 (m, 1H), 6,91 -6,83 (m, 1H), 5,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,12 -5,06 (m, 1H), 5,04 -4,99 (m, 1H), 2,56 (dt, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H). 73B 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metilprop-2-en-1-ona: A #A (87 mg, 0,398 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), se añadió peryodinano de Dess-Martin (253 mg, 0,597 mmol) y se agitó a temperatura ambiente para obtener una solución turbia de color blanco. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3
30 concentrado y 10 % de solución de Na2S2O3, seguido de con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 73B en forma de un aceite incoloro (79 mg, 92 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,50 -7,38 (m, 1H), 6,98 -6,87 (m, 1H), 6,18 -6,06 (m, 1H), 5,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,11 -1,98 (m, 3H). 73C. N-[(10R,14S)-14-{[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-oxopropil]amino}-10-metil-9-oxo-8,16
35 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: A una solución de 73B (44 mg, 0,203 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y MeOH (1 ml), se añadieron 1J (74,8 mg, 0,203 mmol) y DIEA (0,142 ml, 0,813 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 37C en forma de un sólido de color amarillo (54,7 mg, 33 %). EM (IEN) m/z: 585,2 (M+H)+.
40 Ejemplo73: A una solución de 73C (24 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1 ml), se añadió gota a gota metóxido de sodio (25 % en peso en MeOH) (27,2 mg, 0,126 mmol) diluido en MeOH (0,3 ml) a 0 ºC en Ar y se agitó a 0 ºC. Después de 45 min, la mezcla de reacción se inactivó con 0,1 ml de HCl 1 N acuoso y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado en forma de un sólido cristalino amarillo pálido (12,5 mg, 54 %), sal de TFA, como
45 un par de diastereómeros, en una relación de aproximadamente 1:1. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,66 (s, 1H), 8,81 -8,73 (m, 1H), 8,11 -8,00 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 -7,63 (m, 1H), 7,62 -7,50 (m, 3H), 7,15 -7,04 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,53 -5,40 (m, 1H), 3,91 -3,71 (m, 4H), 3,54 -3,43 (m, 1H), 3,08 -2,86 (m, 1H), 2,68 -2,54 (m, 1H), 2,43 -2,24 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,98 -1,84 (m, 1H), 1,71 -1,56 (m, 1H), 1,40 -1,14 (m, 1H), 1,12 -0,85 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 609,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,1 min, pureza = 99 %.
50 Ejemplo 74
(10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA 74A 5-cloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una mezcla de 5cloro-2-fluorobenzaldehído (505 mg, 3,09 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (270 mg, 3,09 mmol), Cs2CO3 (1007 mg,
imagen205
5 3,09 mmol) en DMSO (6179 µl) se calentó a 45 ºC durante 4 h y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 74A como un producto sólido blanco (140 mg, 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,95 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,96 -7,88 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
10 El Ejemplo 74 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 45 usando 74A como intermedio. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,62 -7,47 (m, 5H), 7,32 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,65 -3,47 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,46 -2,33 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 -2,19 (m, 2H), 2,05
15 1,92 (m, 1H), 1,90 -1,78 (m, 1H), 1,62 -1,49 (m, 1H), 1,33 -1,19 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 567,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 5,7 min, pureza = 100 %.
Ejemplo 75
20 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]acetamida, sal de TFA
imagen206
25 A una solución transparente de color amarillo pálido enfriada (0 ºC) del Ejemplo 12 (0,025 g, 0,047 mmol) y piridina (0,019 ml, 0,233 mmol) en diclorometano (0,466 ml), se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo 1,0 M en diclorometano (0,047 ml, 0,047 mmol). La solución resultante de color amarillo brillante agitó a 0 ºC. Después de 30 min, se añadió más cloruro de acetilo 1,0 M en diclorometano (0,030 ml, 0,030 mmol).Gradualmente, se formó un precipitado blanco. Después de 1 h más, la reacción se detuvo, se dividió entre EtOAc y NaHCO3 saturado, y las
30 capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo el compuesto del título (0,0203 g, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo granular. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,66 -7,63 (m, 2H), 7,53 (td, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 1,7 Hz,
35 1H), 6,10 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,85 -3,78 (m, 1H), 3,76 -3,69 (m, 1H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 2,76 2,67 (m, 1H), 2,67 -2,59 (m, 1H), 2,31 -2,22 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,07 -1,98 (m, 1H), 1,96 -1,87 (m, 1H), 1,65 1,55 (m, 1H), 1,37 -1,28 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 -0,89 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 579,1 (M+H)+ y 581,1 (M+2+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,0 min, pureza = 98 %.
40 Ejemplo 76
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16
imagen207
imagen208
imagen209
imagen210
imagen211
imagen212
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
imagen218
imagen219
imagen220
imagen221
imagen222
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 -9,53 (m, 1H), 8,59 -8,51 (m, 1H), 7,67 (td, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,51 -7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 -7,19 (m, 2H), 6,78 -6,71 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,58 (dd, J = 12,7,
127
imagen232 4,4 Hz, 1H), 5,00 (s a, 1H), 4,96 -4,87 (m, 1H), 4,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 -3,62 (m, 2H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 3,25 -3,09 (m, 3H), 2,65 -
(10R,14S)-5-{[(3S,4R,5S,6R)-3-amino-4,5
2,52 (m, 3H), 2,09 -1,99 (m, 1H), 1,94 (s a, 1H),
dihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]amino}-14-[4-(3
1,66 (s, 1H), 1,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,29 -
cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6
1,15 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,58 (s a,
tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1H). EM (IEN) m/z: 698,4 (M+H)+ .
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
imagen233
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s a, 1H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 -7,61 (m, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,39 -7,14 (m, 3H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,59 (d, J =
128
imagen234 9,2 Hz, 1H), 5,15 -4,98 (m, 1H), 4,60 -4,44 (m, 1H), 3,65 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,08 (s a, 1H),
Ácido (2S,3S,4S,5R)-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro
2,66 -2,52 (m, 2H), 2,14 -1,85 (m, 1H), 1,66 (s
2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1
a, 1H), 1,44 (s a, 1H), 1,24 (s a, 1H), 0,88 (d, J
il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
= 6,4 Hz, 3H) EM (IEN) m/z: 713,4 (M+H)+ .
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]amino}-3,4,5
trihidroxioxan-2-carboxílico
imagen235
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 -9,45 (m, 1H), 8,64 -8,50 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 -7,62 (m, 1H), 7,54 -7,43 (m, 1H), 7,37 -7,17 (m, 3H), 6,83 -6,33 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,10
129
imagen236 (s a, 1H), 4,62 -4,43 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,60 -3,53 (m, 3H), 2,67 -2,53 (m, 3H), 2,06 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 1,94 (s a,
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo
1H), 1,66 (s a, 1H), 1,44 (s a, 1H), 1,23 (s a,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4S,5R,6R)
1H), 0,97 -0,82 (m, 3H), 0,67 -0,45 (m, 1H)
3,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-4-metoxioxan-2-
EM (IEN) m/z: 713,4 (M+H)+ .
il]amino}-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
imagen237
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 -9,42 (m, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 -7,39 (m, 2H), 7,37 -7,19 (m, 4H), 6,92 -6,73 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,21 -
130
imagen238 5,92 (m, 1H), 5,58 (s a, 1H), 5,00 -4,75 (m, 2H), 4,47 -4,12 (m, 2H), 3,75 -3,53 (m, 4H), 1,99 (s,
N-[(3S,4R,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6
3H), 1,66 (s a, 1H), 1,43 (s a, 1H), 1,21 (s a,
difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]10-metil-9-oxo-8,16
1H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H) EM (IEN) m/z: 740,6 (M+H)+ .
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]amino}-4,5-dihidroxi
6-(hidroximetil)oxan-3-il]acetamida
imagen239
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 -9,39 (m, 1H), 8,54 (dd, J = 11,3, 4,9 Hz, 1H), 7,77 -7,60 (m, 1H), 7,55 -7,42 (m, 1H), 7,38 -7,15 (m, 3H), 6,79 -6,65 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,58 (d, J
131
imagen240 = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,90 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,71 -3,56 (m, 2H), 3,21 -3,11 (m, 2H), 2,14 -1,86 (m, 2H), 1,66 (s a, 1H), 1,43 (s a,
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo
1H), 1,22 (s a, 1H), 0,89 (d, J = 3,4 Hz, 3H),
1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5
0,74 -0,52 (m, 1H)
{[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6(hidroximetil)oxan-2-il]amino}-8,16-
EM (IEN) m/z: 699,4 (M+H)+ .
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
imagen241
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s a, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,38 -7,20 (m, 3H), 7,01 -6,39 (m, 2H), 6,30 -6,17 (m, 1H), 6,04 (s, 1H),
132
imagen242 5,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,04 (s a, 2H), 4,48 (s a, 2H), 3,90 (s a, 2H), 2,04 (s a, 1H), 1,66 (s a,
N-[(3R,4S,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro
1H), 1,48 -1,31 (m, 9H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz,
2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1il]-10-metil-9-oxo-8,16
3H) EM (IEN) m/z: 798,6 (M+H)+ .
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]amino}-4,5-dihidroxi
6-(hidroximetil)oxan-3-il]carbamato de terc-butilo
imagen243
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 -9,38 (m,
imagen244
1H), 8,54 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,71 -7,54
imagen245
(m, 52H), 7,47 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,37 -7,08
133
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4R,5S,6R)-5{[(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4-dihidroxi-6-(hidroximetil)5-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6 (m, 3H), 6,81 -6,33 (m, 4H), 6,04 (s a, 1H), 5,67 -5,31 (m, 2H), 5,12 -4,89 (m, 2H), 4,54 (s a, 2H), 1,43 (s a, 1H), 1,26 -1,09 (m, 1H), 0,88 (s a, 3H) EM (IEN) m/z: 1023,5 (M+H)+ .
(hidroximetil)oxan-2-il]oxi}oxan-2-il]oxi}-3,4
dihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]amino}-10-metil
8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona
134
(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(acetiloxi)-6-{[(10R,14S)14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7 ]nonadeca- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,75 -7,57 (m, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,41 -7,32 (m, 1H), 7,31 -7,14 (m, 2H), 7,07 -6,90 (m, 1H), 6,87 -6,77 (m, 1H), 6,63 (s a, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,69 -5,31 (m, 3H), 5,15 -4,84 (m, 2H), 4,67 -4,38 (m, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,72 -3,59 (m, 6H), 2,65 -2,44 (m, 6H), 1,67 (s a, 1H), 1,44 (s a, 1H), 1,21 (s a, 1H), 0,89 (s a, 3H) EM (IEN) m/z: 798,6 (M+H)+ .
1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]amino}oxan-2carboxilato de metilo
imagen246
extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener una espuma naranja. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 135E (4,53 g, 81 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. La RMN de protón indicó una mezcla diastereomérica de 3:1. EM (IEN) m/z: 614,4 (M+H)+. 135F. N-[(10R,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero A) y 135G. N-[(10S,11E,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero B): A una solución de 135E (4,40 g, 7,17 mmol) en diclorometano (717 ml), se añadió pTsOH monohidrato (1,523 g, 7,89 mmol), y la mezcla se desgasificó con argón durante 30 min. Después, el matraz se equipó con un condensador de reflujo, y la reacción se calentó a 40 ºC durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución color burdeos de Grubbs II (2,440 g, 2,87 mmol) en 20 ml de DCM (desgasificado con argón) mediante una jeringa durante 35 a 40 min. Después de 21,5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener una espuma de color pardo. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 135F, Diastereómero A (1,71 g, 40,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino y una mezcla de 135F (Diastereómero A) y 135G (Diastereómero B) (1,4 g). EM (IEN) m/z: 586,3 (M+H)+. 135H. N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: Una solución de color pardo oscuro de 135F (1,71 g, 2,92 mmol) en EtOAc (97 ml) se desgasificó con argón durante 30 minutos. A continuación, se añadió óxido de platino (IV) (0,066 g, 0,292 mmol), y se hizo burbujear gas hidrógeno de un globo a través de la mezcla de reacción durante varios minutos. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de 24 h, se añadió una cantidad adicional de óxido de platino (IV) (0,192 g, 0,876 mmol), y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de 21 h, la reacción se detuvo. El recipiente se purgó con vacío/argón tres veces, después se añadió Celite, y la reacción se filtró mientras se enjuagaba con EtOAc. El filtrado resultante de color pardo amarillento transparente se concentró para obtener un sólido blanquecino que pesaba 1,66 g. La recristalización de metanol (30 ml) produjo 135H (0,575 g, 33,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 588,4(M+H)+. 135I. N-[(10R,14S)-17-cloro-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: A una solución de 135H (450 mg, 0,766 mmol) en CHCl3 (5,47 ml) y acetonitrilo (5,47 ml) en un tubo a presión, se añadió NCS (123 mg, 0,919 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 55 ºC. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió gradualmente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción progresó hasta ~40 % del producto deseado, según LC/EM. La mezcla se volvió a calentar a 55 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 135I (434 mg, 91 %) como un sólido. EM (IEN) m/z: 588 (M+H)+. 135J. N-[(10R,14S)-14-amino-17-cloro-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]-octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo:135I (0,476 g, 0,765 mmol) se trató con TFA (2,95 ml, 38,2 mmol) en DCM (15 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con fosfato de potasio 1,5 M. La capa orgánica se lavó otra vez con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Este material se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba. EM (IEN) m/z: 522,3 (M+H)+. 135K. N-[(10R,14S)-17-cloro-14-{N-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-oxopropil]-2-(dietoxifosforil)acetamido}-10metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen5-il]carbamato de metilo: A una suspensión de 135J (0,194 g, 0,372 mmol) en DCM (9,29 ml), se añadió DIEA (0,649 ml, 3,72 mmol). La mezcla se sometió a ultrasonido y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió el Intermedio 1 (0,075 g, 0,372 mmol) en DCM (1,0 ml). Después de 100 min, la reacción se enfrió a 0 ºC, y a continuación se añadieron gota a gota piridina (0,301 ml, 3,72 mmol) y ácido 2(dietoxifosforil)acético (0,179 ml, 1,115 mmol),, seguido de POCl3 (0,104 ml, 1,115 mmol). La reacción se llevó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener 135K (0,054 g, 0,060 mmol, 16,10 % de rendimiento) como una película pardo. EM (IEN) m/z: 902,4 (M+H)+.
Ejemplo 135. N-[(10R,14S)-17-cloro-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9oxo-8,16,18-triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA:A 135K (0,054 g, 0,060 mmol) en MeOH (8 ml), se añadió NaOMe (25 % en peso en MeOH) (0,082 ml, 0,359 mmol). Después de 30 min, se observó una relación prácticamente de 1:1 entre el producto protegido por SEM y el producto sin SEM. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición gota a gota de HCl 1,25 M en MeOH para hacer que la solución de color amarillo se convirtiera en incolora. La solución resultante se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para el Ejemplo 135 (0,008 g, 10,38 µmol, 17,35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d9,77 (s, 1H), 7,63 (td, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,37 -7,26 (m, 3H), 7,22 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,75 (dd, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 4,20 4,10 (m, 2H), 3,77 -3,67 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,72 -2,53 (m, 3H), 1,96 -1,80 (m, 2H), 1,54 (s a, 1H), 1,37 -1,15 (m, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 618,2 (M+H)+.HPLC analítica (método B): TR = 7,12 min, pureza = >95 %.
imagen247
imagen248
Ejemplo 140: A una mezcla del Ejemplo 138 (28 mg, 0,042 mmol), azida de sodio (13,77 mg, 0,212 mmol) y cloruro
de amonio (13,60 mg, 0,254 mmol) en un vial, se añadió DMF (424 µl). La mezcla se calentó a 90 ºC durante la
noche. Después, se añadieron 16 mg de NaN3 y 18 mg de NH4Cl. Se calentó a 90 ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 140 (18 mg, 59 %) en forma
5 de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19
(dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,57 -7,49 (m, 2H), 7,09 (td, J = 9,2,
1,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,54 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 12,5, 9,6,
5,4 Hz, 1H), 2,89 -2,62 (m, 3H), 2,27 (tt, J = 12,6, 4,8 Hz, 1H), 2,05 -1,87 (m, 2H), 1,65 -1,52 (m, 1H), 1,37 (td, J =
10,1, 5,5 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 590,2(M+H)+.HPLC analítica (método A): TR 10 = 6,9 min, pureza = 98 %.
Ejemplo 141
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,10-dimetil-8,1615 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
imagen249
Ejemplo 141: En un tubo para microondas, se añadieron el Ejemplo 137 (14 mg, 0,023 mmol), ácido metilborónico
20 (1,534 mg, 0,026 mmol), fosfato de potasio (0,023 ml, 0,070 mmol) y THF (0,5 ml). Se hizo burbujear Ar a través durante varios minutos y se añadió (DtBPF)PdCl2 (0,759 mg, 1,165 µmol). Se cerró herméticamente y se calentó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 141 (6 mg, 40 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 -7,36 (m, 2H), 7,33 -7,25 (m, 2H), 7,14 -7,07 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,61 (dd, J =
25 12,7, 4,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,69 (s a, 1H), 2,67 -2,58 (m, 2H), 2,43 -2,34 (m, 3H), 2,10 -2,01 (m, 1H), 1,95 1,84 (m, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,31 -1,09 (m, 4H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 536,1(M+H)+.HPLC analítica (método D): TR = 1,9 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 142
30 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen250
35 142A: Al Ejemplo 12A (106 mg, 0,178 mmol) en BuOH (10 ml), se añadió hidróxido de sodio (1 N, acuoso) (8 ml, 8,00 mmol), se cerró herméticamente y se agitó vigorosamente a 90 ºC durante 4 días. La reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, la capa de tBuOH y la capa acuosa se separaron, la capa de t-BuOH se quitó y el disolvente se eliminó mediante Biotage para obtener un sólido amarillo pálido. La capa acuosa se extrajo con DCM,
40 se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se combinó con el residuo de las capas de tBuOH y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo 142A en forma de una espuma de color blanquecino (83 mg, 87 %). CLEM (IEN) m/z: 537,2 (M+H)+.
imagen251
imagen252
imagen253
El Ejemplo 149 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 148 usando, en cambio, el Ejemplo 105 como material de inicio. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,47 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,85 -3,70 (m, 2H), 2,92 -2,58 (m, 3H), 2,30
5 (ddd, J = 16,2, 10,0, 3,1 Hz, 1H), 2,16 -2,02 (m, 1H), 1,99 -1,87 (m, 1H), 1,69 -1,56 (m, 1H), 1,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 -0,94 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 551,9 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,2 min, pureza = 85 %.
Ejemplo 150
10 4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-4-fluoro-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17hexaen-14-il]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitrilo
imagen254
15 (0,783 mg, 0,012 mmol) y DMF (1997 µl), y se hizo burbujear Ar a su través durante varios minutos. Se añadió bis(tri-t-butilfosfin)paladio(0) (2,041 mg, 3,99 µmol). Se cerró herméticamente y se calentó a 80 ºC durante 18 h. La reacción se volvió a tapar (no se desgasificó) y se calentó a 80 ºC durante la noche. La purificación mediante HPLC
20 preparativa produjo el Ejemplo 150 (5,3 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,77 -7,65 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,43 -7,31 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,59 -5,48 (m, 1H), 3,98 -3,75 (m, 2H), 2,97 -2,73 (m, 2H), 2,69 -2,56 (m, 1H), 2,37 -2,22 (m, 1H), 2,15 -2,01 (m, 1H), 1,99 -1,85 (m, 1H), 1,68 -1,53 (m, 1H), 1,39 -1,23 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s a, 1H). EM (IEN) m/z: 547,3 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 7,3 min, pureza = 99 %
25 Ejemplo 151
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-oxo-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo
30
imagen255
151. A N-[(10R,14S)-17-bromo-5-[(metoxicarbonil)amino]-10-metil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: En un matraz de
35 fondo redondo, se añadieron 135H (1320 mg, 2,246 mmol) y CHCl3 (100 ml). La reacción se enfrió a 0 ºC antes de agregar NBS (400 mg, 2,246 mmol) a la reacción. La reacción agitó a 0 ºC durante 20 min. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró y el producto en bruto se purificó usando el sistema ISCO (0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener 151A en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN) m/z: 666,3 (M+H)+.
40 151B. N-[(10R,14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-10,17-dimetil-9-oxo-16-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18triazatriciclo[13,2.1,02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: En un vial para
imagen256
imagen257
imagen258
imagen259
imagen260
imagen261
imagen262
imagen263
imagen264
imagen265
imagen266
El Ejemplo 176 se aisló como un producto secundario en la preparación del Ejemplo 163. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) δ 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,59 -7,51 (m, 3H), 7,47 -7,41 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,90 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 5,64 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,01 -3,95 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,67 -3,59 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 3,3, 1,4 Hz, 2H), 2,25 -2,14 (m,
5 2H), 2,03 -1,94 (m, 1H), 1,92 -1,81 (m, 1H), 1,81 -1,73 (m, 1H), 1,69 -1,61 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 12,5 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 641,1 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 11,45 min, pureza > 95 %.
Ejemplo 177
10 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo (quiralmente puro, isómero 1)
O
imagen267H HN Nimagen268O
O O
N
imagen269
imagen270
15 y Ejemplo 178
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo (quiralmente puro, isómero 2)
imagen271
imagen272O
H HN Nimagen273O imagen274
O O
F
N N
F
20 El Ejemplo 73 (20 mg) se sometió a separación mediante SFC quiral usando una columna Regis Whelk-O (R,R) de 250 x 30 mm, con una mezcla de 35 % de CO2, 65 % de MeOH y 0,1 % de DEA con una velocidad de flujo de 85 ml/min y 100 bar a 40 ºC. El Pico 1 se designó como el Ejemplo 177 (isómero 1, 5,2 mg, 99 %), y el pico 2 se
25 designó como el Ejemplo 178 (isómero 2, 6,88 mg, 99 %). EM (IEN) m/z: 609,2 (M+H)+ para ambos enantiómeros. HPLC analítica (método A): TR = 6,98 min, pureza = 100 % para ambos enantiómeros.
Ejemplo 177 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 -7,46 (m, 4H), 7,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,0, 1,7 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 3,87 -3,79 (m, 1H), 3,76 30 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,90 -2,80 (m, 1H), 2,62 -2,52 (m, 1H), 2,23 -2,10 (m, 1H), 1,99 -1,79 (m, 2H), 1,63 -1,49 (m, 1H), 1,35 -1,12 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 178 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ8,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 -7,45 (m, 4H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 12,9, 3,9 Hz, 1H), 3,86 -3,78 (m, 1H), 3,76 35 (s, 3H), 3,74 -3,66 (m, 1H), 2,86 -2,76 (m, 1H), 2,60 -2,50 (m, 1H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,98 -1,81 (m, 2H), 1,64 1,51 (m, 1H), 1,38 -1,09 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Ejemplo 179
40 N-(4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17hexaen-14-il]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen275
imagen276HN OO
N N F3C NH
F Cl
El Ejemplo 179 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,62 -7,49 (m, 3H),
5 7,34 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 12,3, 4,4 Hz, 1H), 3,85 -3,64 (m, 2H), 2,89 -2,56 (m, 3H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,08 -1,95 (m, 1H), 1,94 -1,82 (m, 1H), 1,67 -1,52 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 -0,88 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 553,2 (M+H)+.HPLC analítica (método A): TR = 6,86 min, pureza > 98 %.
10 Ejemplo 180
N-[(10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-11-fluoro-10-metil-9-oxo-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen277
Cl 15
180A N-[(10S,14S)-14-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-11-fluoro-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se agitó oxalato de hierro(III) hexahidrato (818 mg, 1,691 mmol) en agua (40 ml) en un baño de agua caliente para hacer que se 20 disolviera por completo en una solución de color amarillo transparente en 3 h. En un matraz de fondo redondo con forma de pera de 100 ml, se agitó vigorosamente 1H en MeCN (40 ml), parcialmente soluble. Se añadió EtOH (8 ml). Ambas soluciones se sometieron al vacío y se volvieron a llenar con Ar 3 veces. Se añadió Selectfluor (599 mg, 1,691 mmol) a la solución acuosa de oxalato de hierro(III) hexahidrato (818 mg, 1,691 mmol), y después se transfirió la solución de 1H a través de una cánula en Ar. Después, se añadió en porciones borohidruro de sodio (171 mg, 25 4,51 mmol). Después de una 1 h en total, la mezcla de reacción se inactivó con 15 ml de solución de NH3H2O (28 %30 % acuosa). Se extrajo varias veces con 200 ml de 10 % de MeOH en DCM, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró para obtener el producto en bruto y se purificó mediante HPLC preparativa y SFC para obtener 180A (81 mg). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 -7,41 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 5,06 -4,89 (m, 1H), 4,82 -4,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
30 3,12 -3,04 (m, 1H), 2,19 -2,07 (m, 1H), 1,75 -1,63 (m, 1H), 1,60 -1,46 (m, 1H), 1,41 -1,20 (m, 9H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,65 -0,41 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 487,2 (M+H)+
El Ejemplo 180 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, usando 180A en la etapa 1I. EM (IEN) m/z: 613,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 7,59 min, pureza > 99 %. RMN 1H (500 MHz, METANOL
35 d4) δ 9,62 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,61 -7,51 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,50 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 1H), 5,27 -5,12 (m, 1H), 4,25 4,15 (m, 1H), 3,90 -3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,22 -3,11 (m, 1H), 3,01 -2,90 (m, 1H), 2,81 -2,74 (m, 1H), 2,42 2,31 (m, 1H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 1,83 -1,68 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,73 -0,52 (m, 1H).
40 Ejemplo 181
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-etinil-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen278O
H H HN Nimagen279O imagen280
O O
N N
F
Cl
5 El Ejemplo 181 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z: 601,2 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 7,08 min, pureza >98 %. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 9,28 (s a, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,65 -7,49 (m, 2H), 7,42 -7,29 (m, 2H), 7,26 -7,12 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 -2,51 (m,
10 2H), 1,98 (m, 2H), 1,61 (s a, 1H), 1,50 -1,33 (m, 1H), 0,97 (s a, 3H), 0,57 (s a, 1H).
Ejemplo 182
N-[(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)phenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo15 8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen281
Ejemplo 182: En un vial de 1 dracma, el Ejemplo 181 (17,6 mg, 0,025 mmol) y yoduro de cobre(I) (1,172 mg,
20 6,15 µmol) se purgaron con un flujo suave de Ar, se añadieron DMF (0,5 ml) y MeOH (0,056 ml), se sometieron al vacío y se volvieron a llenar con Ar tres veces, se añadió azidotrimetilsilano (8,9 mg, 0,077 mmol) y la solución de color amarillo pálido se tornó de color amarillo brillante. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 8 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 182 como 3,42 mg de un sólido beige. Sal de TFA, 15 % de rendimiento. EM (IEN) m/z: 644,3 (M+H)+.
25 HPLC analítica (método A): TR = 5,99 min, pureza 94 %. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,68 (s, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,98 -7,78 (m, 1H), 7,70 -7,51 (m, 5H), 5,83 (s a, 1H), 5,57 -5,31 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 3,69 (m, 2H), 2,78 -2,51 (m, 3H), 2,38 -2,23 (m, 1H), 2,16 -1,88 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,42 -1,26 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 -0,94 (m, 1H).
30 Ejemplo 183
N-(4-cloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17
hexaen-14-il]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)acetamida
imagen282O
HN OO
NH
N N
F Cl
El Ejemplo 183 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 45. EM (IEN) m/z: 561,2 (M+H)+. HPLC analítica (método C): TR = 1,67 min, pureza 98 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s a, 1H), 9,58 (s a,
5 1H), 8,67 (s a, 1H), 7,61 -7,51 (m, 3H), 7,50 -7,37 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,79 (s a, 1H), 5,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,96 (s a, 2H), 2,53 -2,41 (m, 3H), 2,07 (s a, 1H), 2,02 -1,81 (m, 4H), 1,66 (s a, 1H), 1,43 (s a, 1H), 1,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 0,54 (s a, 1H)
Ejemplo 184
10 (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil8,16-diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
imagen283
15 El Ejemplo 184 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 68. EM (IEN) m/z: 589,9 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,78 min, pureza 100 %. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,54 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 -7,76 (m, 2H), 7,57 -7,48 (m, 2H), 7,39 -7,29 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,77 -3,67 (m, 1H), 3,66 -3,56 (m, 1H), 2,71 -2,48 (m, 3H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 2,04
20 -1,92 (m, 1H), 1,91 -1,79 (m, 1H), 1,63 -1,48 (m, 1H), 1,23 (s a, 1H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 -0,81 (m, 1H).
Ejemplo 185
(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-5,8,1625 triazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
El Ejemplo 185 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 200. EM (IEN) m/z: 521,3 (M+H)+.
imagen284
HPLC analítica (método C): TR = 1,699 min, pureza 88 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s a, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,75 (s a, 2H), 7,63 (s a, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,33 (s a, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,42 (s a, 1H), 6,09 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,70 (s a, 1H), 2,20 (s a, 1H), 2,02 (s a, 1H), 1,87 (s a, 1H), 1,56 1,31 (m, 2H), 0,86 (s a, 3H), 0,35 (s a, 1H).
5 Ejemplo 186
(10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-4-carboxilato de metilo
10
imagen285
Cl
El Ejemplo 186 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z: 629,9 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 8,37 min, pureza > 99 %. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 9,29 (s a, 1H), 8,76
15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 1H), 7,60 -7,44 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,36 (dd, J = 12,5, 5,3 Hz, 1H), 4,18 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s a, 1H), 3,08 -2,39 (m, 4H), 2,02 -1,83 (m, 2H), 1,65 -1,41 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,41 (s a, 1H).
Ejemplo 187
20 Ácido (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-4-carboxílico
imagen286O
HN
O OH
N N CF3 O
F
Cl
25 El Ejemplo 187 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z: 616,3 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 10,88 min, pureza >99 %. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 8,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 -7,72 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,56 (dd, J = 12,5, 4,8 Hz, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,84 (s a, 1H), 2,89 -2,55 (m, 3H), 2,35
30 2,23 (m, 1H), 2,08 -1,89 (m, 2H), 1,69 -1,54 (m, 1H), 1,47 -1,33 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 (s a, 1H)
Ejemplo 188
(10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil-8,1635 diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
imagen287
Cl
El Ejemplo 188 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z: 571,3 (M+H)+. HPLC analítica (método A): TR = 6,34 min, pureza > 99 %. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
5 8,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 7,59 -7,55 (m, 1H), 7,53 -7,48 (m, 1H), 7,36 -7,32 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,35 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,65 -3,46 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,36 -2,09 (m, 3H), 2,02 -1,91 (m, 1H), 1,90 -1,76 (m, 1H), 1,62 -1,48 (m, 1H), 1,22 (s a, 1H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 -0,82 (s a, 1H).
10 Ejemplo 189
(10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16
diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona
imagen288
15 El Ejemplo 189 se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z: 553,3 (M+H)+. HPLC analítica (método D): TR = 1,373 min, pureza 98 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 -7,66 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H),
20 7,48 -7,34 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,71 (s a, 2H), 2,54 (s a, 1H), 2,09 -1,92 (m, 3H), 1,86 (s a, 1H), 1,58 (dt, J = 11,3, 5,9 Hz, 1H), 1,46 -1,33 (m, 1H), 1,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,50 (s a, 1H)
Ejemplo190
25 N-[(10R,14S)-14-[4-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13,3.1,02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo
imagen289
imagen290
imagen291
imagen292
imagen293
imagen294
imagen295
imagen296
imagen297
imagen298
imagen299
imagen300
imagen301
imagen302
imagen303
imagen304
imagen305
imagen306
imagen307

Claims (8)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquilcarbonilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 4-6 miembros. R8a se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, alquilo C1-3, C(O)alquilo C1-4, OC1-3alquilo, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1-4, arilo, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 4-6 miembros;
    5 R8b se selecciona independientemente entre H y halógeno; y R8c se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi, NH2 y haloalcoxi.
  2. 6. El compuesto de la reivindicación 5, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, -(CH2)n-OR5, NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NR5R5, -C(O)NR5R5, -NHC(S)NHC(O)R5, -NHS(O)2alquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dichos
    15 carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; R3b se selecciona independientemente entre H, F, CN, C(O)OH y C(O)Oalquilo C1-4; R5
    se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo), -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; y
    R6 se selecciona independientemente entre OH, NH2, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n
    C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, =O, cicloalquilo C3-6, heterociclo de 4 a 10 miembros, -O-heterociclo de
    4 a 10 miembros, en donde dichos cicloalquilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R10 .
    25 7. El compuesto de la reivindicación 6, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR5, NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -NHC(O)OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NR5R5, -C(O)NR5R5, -NHC(S)NHC(O)R5, -NHS(O)2alquilo C1-4 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros seleccionado entre triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con R6; R3b se selecciona independientemente entre H, F, CN, C(O)OH y C(O)Oalquilo C1-4;
    R5
    se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo), -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros seleccionado
    35 entre pirazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxanilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con R6; y
    R6 se selecciona independientemente entre OH, -(CH2)n-OH, NH2, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)OH,
    -(CH2)n-C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, =O, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 4 a 10 miembros, en
    donde dichos cicloalquilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R10 .
  3. 8. El compuesto de la reivindicación 7, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    45 R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR5, NHR5, -(CH2)n-C(O)OR5, -NHC(O)OR5,-NHC(O)R5, -NHC(O)NR5R5, -C(O)NR5R5, -NHC(S)NHC(O)R5, -NHS(O)2alquilo C1-4 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros seleccionados entre triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con R6;
    R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4; -(CH2)1-3-OH, -(CH2)1-3-Oalquilo C1-4, -(CH2)1-3-
    C(O)OH, -(CH2)1-3-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)1-3-NH2, -(CH2)1-3-NHalquilo C1-4, -(CH2)1-3-N(alquilo C1-4)2, -(CH2)n
    carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros seleccionados entre
    imagen6
    194
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (65); (10R,14S)-14-[4-(6-amino-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (66); (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (67); (10R,14S)-14-{4-[3-cloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (68); (10R,14S)-5-bromo-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (69); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-16-io-16-olato, sal de TFA (70); (10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (71); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5,8,16triazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (72); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (73); (10R,14S)-14-{4-[5-cloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (74); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]acetamida, sal de TFA (75); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]metanosulfonamida, sal de TFA (76); N-[(10R,11E,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (77); N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (78); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-6-ciano-2-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (79); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3-fluoro-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, sal de TFA (80); (14R,18S)-18-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil-8,12,20-triazatetraciclo[17.3.1.02,11.04,9]tricosa-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaeno-7,13-diona, sal de TFA (81); ácido (2Z)-3-[(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-4-il]prop-2-enoico, 2 sal de TFA: (82); ácido (13R,17S)-17-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-12-oxo-7,11,19triazatetraciclo[16.3.1.02,10.04,8]docosa-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaeno-5-carboxílico, sal de TFA (83); (13R,17S)-17-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-13-metil-7,11,19-triazatetraciclo[16.3.1.02,10.04,8]docosa-1(22),2,4(8),9,18,20-hexaeno-6,12-diona, sal de TFA (84); (13R,17S)-17-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-7,11,19-triazatetraciclo[16.3.1.02,10.04,8]docosa-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-12-ona, sal de TFA (85); (14R,18S)-18-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil-8,12,20-triazatetraciclo[17.3.1.02,11.04,9]tricosa-1(23),2(11),3,9,19,21-hexaeno-7,13-diona, sal de TFA (86); 2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamoil}acetato de terc-butilo, sal de TFA (87); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-2-il)amino]-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (88); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-4-il)amino]-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (89); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-4-il)amino]8,16-diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (90); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (91); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (92); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirazin-2-il)amino]-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-ona, 2 sal de TFA (93); N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-10-metil-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (94); (10S,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-9-ona, sal de TFA (95); (10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,15(19),16-hexaen-9-ona, sal de TFA (96); N-[(1OR,14S)-10-metil-14-[4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, 2 sal de TFA (97);
    200
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    N-[(9R,13S)-13-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-8-oxo-2,3,7,15tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-il]carbamato de metilo (224); N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilciclohexil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-oxo-8,16diazatriciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-il]carbamato de metilo, sal de TFA (225) y (226); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-oxo-17-(pirimidin-5-il)8,16,18-triazatriciclo-[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo (227).
  4. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  5. 15.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.
  6. 16.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
  7. 17.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades cardíacas o en la circulación periférica.
  8. 18.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en donde la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
    205
ES13747625.5T 2012-08-03 2013-08-02 Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA Active ES2623175T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261679197P 2012-08-03 2012-08-03
US201261679197P 2012-08-03
US201361787081P 2013-03-15 2013-03-15
US201361787081P 2013-03-15
PCT/US2013/053416 WO2014022767A1 (en) 2012-08-03 2013-08-02 Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2623175T3 true ES2623175T3 (es) 2017-07-10

Family

ID=48949290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13747625.5T Active ES2623175T3 (es) 2012-08-03 2013-08-02 Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9409908B2 (es)
EP (1) EP2880026B1 (es)
JP (1) JP6082463B2 (es)
KR (1) KR20150038372A (es)
CN (2) CN108250199B (es)
AR (1) AR091981A1 (es)
AU (1) AU2013296259A1 (es)
BR (1) BR112015002081A2 (es)
CA (1) CA2880866A1 (es)
CY (1) CY1119004T1 (es)
DK (1) DK2880026T3 (es)
EA (1) EA028581B1 (es)
ES (1) ES2623175T3 (es)
HR (1) HRP20170506T1 (es)
HU (1) HUE032622T2 (es)
IL (1) IL237011A0 (es)
LT (1) LT2880026T (es)
MX (1) MX361759B (es)
PL (1) PL2880026T3 (es)
PT (1) PT2880026T (es)
RS (1) RS55975B1 (es)
SG (1) SG11201500271UA (es)
SI (1) SI2880026T1 (es)
TW (1) TW201410667A (es)
UY (1) UY34960A (es)
WO (1) WO2014022767A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
SI2906551T1 (en) 2012-10-12 2018-05-31 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALINOUS FORMATS OF XIA FACTOR INHIBITOR
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
JP6464176B2 (ja) * 2014-01-31 2019-02-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
NO2760821T3 (es) * 2014-01-31 2018-03-10
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
NO2721243T3 (es) * 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3310777B1 (en) * 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
JO3703B1 (ar) * 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
CN107849026B (zh) * 2015-07-29 2021-01-01 百时美施贵宝公司 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂
CN114874222A (zh) * 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10344039B2 (en) 2015-10-29 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor XIa inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
JP6892858B2 (ja) * 2015-10-29 2021-06-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 第ＸＩａ因子阻害剤
JP2019507167A (ja) 2016-03-02 2019-03-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害活性を有するジアミド大員環
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
WO2018133793A1 (zh) * 2017-01-18 2018-07-26 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
WO2019011166A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 大环酰胺化合物及其药物组合物和用途
KR20220002966A (ko) 2019-04-16 2022-01-07 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. XIa 인자 억제제로서의 거대고리 유도체
JP7286001B2 (ja) * 2019-07-23 2023-06-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体
CN113004284B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的四环类化合物及其用途
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
CA2726702A1 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US20060183771A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Seiffert Dietmar A Novel combination of selective factor VIIa and/or factor XIa inhibitors and selective plasma kallikrein inhibitors
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
JP5225098B2 (ja) 2005-12-14 2013-07-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AR067329A1 (es) 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
ES2380648T3 (es) 2008-03-13 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA
CA2789622C (en) * 2010-02-11 2018-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) * 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
IN2014CN04676A (es) 2011-12-21 2015-09-18 Ono Pharmaceutical Co
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2880026A1 (en) 2015-06-10
EA201590277A1 (ru) 2015-05-29
TW201410667A (zh) 2014-03-16
UY34960A (es) 2014-01-31
CN104507924A (zh) 2015-04-08
CN104507924B (zh) 2018-01-23
PL2880026T3 (pl) 2017-08-31
HUE032622T2 (en) 2017-10-30
BR112015002081A2 (pt) 2017-07-04
EA028581B1 (ru) 2017-12-29
MX2015000892A (es) 2015-04-17
CA2880866A1 (en) 2014-02-06
US20160340360A1 (en) 2016-11-24
RS55975B1 (sr) 2017-09-29
US9951071B2 (en) 2018-04-24
MX361759B (es) 2018-12-17
KR20150038372A (ko) 2015-04-08
US20150203492A1 (en) 2015-07-23
CY1119004T1 (el) 2018-01-10
AU2013296259A1 (en) 2015-03-19
CN108250199B (zh) 2021-07-16
AR091981A1 (es) 2015-03-11
US9409908B2 (en) 2016-08-09
EP2880026B1 (en) 2017-02-22
PT2880026T (pt) 2017-05-03
WO2014022767A1 (en) 2014-02-06
IL237011A0 (en) 2015-03-31
JP6082463B2 (ja) 2017-02-15
DK2880026T3 (en) 2017-06-06
SI2880026T1 (sl) 2017-04-26
CN108250199A (zh) 2018-07-06
LT2880026T (lt) 2017-04-25
SG11201500271UA (en) 2015-03-30
JP2015528022A (ja) 2015-09-24
HRP20170506T1 (hr) 2017-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2623175T3 (es) Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA
JP6630004B2 (ja) 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
ES2836270T3 (es) Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa
ES2733096T3 (es) Intermediarios para la síntesis de ligadores P1 cíclicos como inhibidores del factor XIA
ES2605824T3 (es) Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa
JP6419836B2 (ja) ヘテロサイクルと縮合した大環状第ｘｉａ因子阻害剤
ES2380648T3 (es) Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA
KR20180031037A (ko) 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
TW201311689A (zh) 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
KR20180030912A (ko) 알킬 또는 시클로알킬 P2' 모이어티를 갖는 인자 XIa 마크로시클릭 억제제
KR20180033267A (ko) 비-방향족 P2' 기를 갖는 인자 XIa 신규 마크로사이클