JP6419836B2 - ヘテロサイクルと縮合した大環状第xia因子阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2014年1月31日出願の米国仮特許出願番号61/933,948について35U.S.C.第119条(e)に従って優先権が付与されるものであり、それらの内容は本明細書に取り込まれるものとする。
本発明は、一般に、第XIa因子の阻害剤、または第XIa因子および血漿カリクレインの二元阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
一の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
「−−−」は任意の結合であり;
環Aは
R1およびR2は、H、F、C1−4アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルより独立して選択され;
R3は、各々、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、および−CNより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキル、およびR9で置換される4−6員のヘテロサイクルより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、C1−4アルキル、およびハロゲンより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、および2より独立して選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1およびR2は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、CF3、およびR9で置換されるトリアゾールより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、およびClより独立して選択され;
R9は、H、およびハロゲンより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、および2より独立して選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1およびR2が、H、および−CH3より独立して選択され;
R3が、H、CH3、CH2CH3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OH、およびシクロプロピルより独立して選択され;
R6が、F、CF3、および
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8が、H、F、およびClより独立して選択され;
R9が、H、およびClより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、および2より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1およびR2は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R3は、H、および−(CH2)n−C(O)OHより独立して選択され;
R6は、H、F、CF3、およびR9で置換されるトリアゾールより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、およびClより独立して選択され;
R9は、H、およびハロゲンより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、および2より独立して選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R6が、F、CF3、および
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8がClであり;
R9が、H、およびClより独立して選択され;および
他の可変基が式(II)にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R6が、F、CF3、および
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8がClであり;
R9が、H、およびClより独立して選択され;および
他の可変基が式(III)にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
「−−−」は任意の結合であり;
環Aは
R1は、H、F、OH、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、H、F、およびOHより独立して選択され;
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、ハロゲンで所望により置換されてもよいC3−6シクロアルキル、および炭素原子と1−2個の窒素原子を含み、R1で所望により置換されてもよい5ないし6員のヘテロアリールより独立して選択される;ただし、環上にはR3基は1つしか存在しない;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、およびR9で置換される5員のヘテロサイクルより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、シアノ、C1−4アルキル、ハロアルキル、およびハロゲンより独立して選択され;および
nは、各々、1、および2より選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは
R1は、H、およびC1−3アルキルより独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、およびハロゲンで所望により置換されてもよいC3−4シクロアルキルより独立して選択され;
R4は、H、およびFより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;
R9’は、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
nは、各々、1、および2より選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、H、CH3、およびCH(CH3)2より独立して選択され;
R2が、H、およびFより独立して選択され;
R3が、H、CH3、CD3、CH2CH3、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、−CH2C(O)OH、Fで所望により置換されてもよいシクロプロピル、およびシクロブチルより独立して選択され;
R6が、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8が、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9が、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’が、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
R1は、H、CH3、およびCH(CH3)2より独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、
R4は、H、およびFより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’はH、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R3が、H、CH3、CD3、CH2CH3、CHF2、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、CH2C(O)OH、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、Fで所望により置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、
R6が、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8がClであり;
R9が、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;
R9’が、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
他の可変基が式(Ia)にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは
R1は、H、およびC1−3アルキルより独立して選択され;
R2は、HおよびFより独立して選択され;
R3は、H、CD3、CHF2、およびCH3より独立して選択され;
R4は、H、およびハロゲンより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;および
R9は、H、F、Cl、CN、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
R1は、H、およびC1−3アルキルより独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、CD3、CHF2、およびCH3より独立して選択され;
R4は、H、およびハロゲンより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’は、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
Et: エチル
Pr: プロピル
i−Pr: イソプロピル
Bu: ブチル
i−Bu: イソブチル
t−Bu: tert−ブチル
Ph: フェニル
Bn: ベンジル
BocまたはBOC: tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O: ジ−tert−ブチルジカーボネート
AcOHまたはHOAc: 酢酸
AlCl3: 塩化アルミニウム
AIBN: アゾビスイソブチロニトリル
BBr3: 三臭化ホウ素
aqueous: 水性
BCl3: 三塩化ホウ素
BEMP: 2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−
ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
BOP試薬: ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬: 1−メトキシ−N−トリエチルアンモニオスルホニル−
メタンイミデート
Cbz: カルボベンジルオキシ
DCMまたはCH2Cl2: ジクロロメタン
CH3CNまたはACN: アセトニトリル
CDCl3: 重水素クロロホルム
CHCl3: クロロホルム
mCPBAまたはm−CPBA: メタ−クロロ過安息香酸
Cs2CO3: 炭酸セシウム
Cu(OAc)2: 酢酸銅(II)
Cy2NMe: N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン
CuI: ヨウ化銅(I)
CuSO4: 硫酸銅(II)
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE: 1,2−ジクロロエタン
DEA: ジエチルアミン
デス・マーチン: 1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−
1,2−ベニジオドキソール−3−(1H)−オン
DICまたはDIPCDI: ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEAまたはヒューニッヒ塩基: ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
cDNA: 相補的DNA
Dppp: (R)−(+)−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
DuPhos: (+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチル
ホスホラノ)ベンゼン
EDC: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
・塩酸塩
EDTA: エチレンジアミンテトラ酢酸
(S,S)−EtDuPhosRh(I): (+)−1,2−ビス((2S,5S)
−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(1,5−シクロオクタジエン)
ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホナート
Et3NまたはTEA: トリエチルアミン
EtOAc: 酢酸エチル
Et2O: ジエチルエーテル
EtOH: エタノール
GMF: ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスII: (1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−
イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリス
シクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
HCl: 塩酸
HATU: O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HEPES: 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
Hex: ヘキサン
HOBtまたはHOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
H2O2: 過酸化水素
H2SO4: 硫酸
IBX: 2−ヨードキシ安息香酸
InCl3: 塩化インジウム(III)
ジョーンズ試薬: 水性H2SO4中2M CrO3
K2CO3: 炭酸カリウム
K2HPO4: 二塩基性リン酸カリウム
K3PO4: 三塩基性リン酸カリウム
KOAc: 酢酸カリウム
K3PO4: リン酸カリウム
LAH: 水素化アルミニウムリチウム
LG: 脱離基
LiOH: 水酸化リチウム
MeOH: メタノール
MgSO4: 硫酸マグネシウム
MsOHまたはMSA: メチルスルホン酸
NaCl: 塩化ナトリウム
NaH: 水素化ナトリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3: 炭酸ナトリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
Na2SO3: 亜硫酸ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NBS: N−ブロモコハク酸イミド
NCS: N−クロロコハク酸イミド
NH3: アンモニア
NH4Cl: 塩化アンモニウム
NH4OH: 水酸化アンモニウム
NH4COOH: ギ酸アンモニウム
NMM: N−メチルモルホリン
OTf: トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム(II)
Pd/C: パラジウム炭素
Pd(dppf)Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph3PCl2: トリフェニルホスフィンジクロリド
PG: 保護基
POCl3: オキシ塩化リン
i−PrOHまたはIPA: イソプロパノール
PS: ポリスチレン
rt: 室温
SEM−Cl: 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SiO2: シリカオキシド
SnCl2: 塩化スズ(II)
TBAI: ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBN: 亜硝酸t−ブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TMSCHN2: トリメチルシリルジアゾメタン
T3P(登録商標): 無水プロパンホスホン酸
TRIS: トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
pTsOH: p−トルエンスルホン酸
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
本発明の化合物の、血液凝固第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでpNA(パラニトロアニリン)が放出され、それを吸光度(405nm)の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるAMC(アミノメチルクマリン)を、380nmの励起に伴う460nmの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
(Vmax*S)/(Km+S);
(vo−vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))(結合部位が1個の場合の競合阻害剤について);または
vs/vo=A+((B−A)/1+((IC50/(I)n)));および
Ki=IC50/(1+S/Km)(競合阻害剤について)
ここで、
voは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度;
vsは阻害剤の存在下における速度;
Vmaxは最大反応速度;
Iは阻害剤濃度;
Aは残存最小活性(通常は0に固定);
Bは残存最大活性(通常は1.0に固定);
nはヒル係数(予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度);
IC50はアッセイ条件下において50%の阻害が得られる阻害剤濃度;
Kiは酵素−阻害剤複合体の解離定数;
Sは基質濃度;
Kmは基質のミカエリス定数である。
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、関連するインビボ血栓症モデル(インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて測定された。
Wongら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212−218 (2000))により記載されるウサギECATモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニター観察するため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデル化するために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデル化するために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により4mAで3分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を90分間継続的に測定した。90分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、90分間の総頚動脈血流を対照の総頸動脈血流のパーセントに変換することにより90分間の平均頸動脈血流を求めたが、これは対照の血流が90分間継続して維持された場合の結果である。化合物のED50(90分間の平均頸動脈血流を対照の50%増加させる投与量)をヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph; SPSS Inc., シカゴ, IL)。
Wongら(Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351−357 (2000))により記載されるウサギAVシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。AVシャント装置はタイゴンチューブ(長さ=8cm;内径=7.9mm)の外部部品およびチューブ(長さ=2.5cm;内径=4.8mm)の内部部品から構成される。AVシャントはまた、8cmの長さの2−0絹糸(Ethicon, サマービル、 NJ)を含む。血流は大腿動脈からAVシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはAVシャント開口前または開口後に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ID50値(血栓形成の50%阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph; SPSS Inc., シカゴ, IL)。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16(1):35-37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(3.7g、18.08ミリモル)の0℃でのアセトン(90mL)中溶液に、ジョーンズ(Jones)試薬(8.77ml、23.51ミリモル)を滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加が終了すると、その反応物をiPrOHでクエンチさせた。混合物を濃縮させた。残渣を水に懸濁させ、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンを黄色油(3.45g、94%)として得、それを冷凍庫中で固化させた。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.48(ddd,J=9.0、8.0、5.5Hz,1H)、7.05−6.91(m,1H)、6.70(ddt,J=17.5、10.5、1.1Hz,1H)、6.29−6.11(m,2H)
1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンは、5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、中間体1の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。MS(ESI) m/z:234.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.82−7.78(m,2H)、7.66−7.59(m,2H)、7.56−7.51(m,1H)、6.25(dd,J=17.6、10.7Hz,1H)、5.93(dd,J=17.3、0.6Hz,1H)、5.82(dd,J=10.7、0.6Hz,1H)
5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.38g、8.70ミリモル)およびNaN3(0.58g、8.92ミリモル)のDMF(4mL)中溶液を55℃で8時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をEt2Oおよび水で希釈し、次にそれを1N HClでpH4の酸性にした。有機層を水(3x)で、つづいてブライン(3x)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させて濾過した。次に有機層を濃縮して1.47gの2−アジド−5−クロロベンズアルデヒド(93%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3−d) δ 10.30(s,1H)、7.86(d,J=2.6Hz,1H)、7.58(dd,J=8.7、2.5Hz,1H)、7.24(d,J=8.6Hz,1H)
2−アジド−5−クロロベンズアルデヒド(386mg、2.126ミリモル)およびトリブチルスタニルアセチレン(0.646mL、2.126ミリモル)のトルエン(5mL)中溶液を100℃で5時間加熱し、次に室温に冷却した。5時間後、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直ちに精製し、495mgの5−クロロ−2−(4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(43%)を淡黄色油として得た。MS(ESI) m/z:498.1(M+H)+
5−クロロ−2−(4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(459mg、0.924ミリモル)のACN(5mL)中溶液に、NCS(185mg、1.386ミリモル)を添加し、次に反応物を60℃で15時間加熱した。15時間後、その反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて直ちに精製した、117mgの5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(52%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:242.0(M+H、塩素同位体ピーク)+
1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンは、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、中間体1の調製に使用される操作と同様の方法を用いて調製された。MS(ESI) m/z:268.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.71−7.66(m,1H)、7.62−7.52(m,2H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、6.29(dd,J=17.6、10.6Hz,1H)、5.98−5.79(m,2H)
2−メチルブタ−3−エン酸(5.59g、55.9ミリモル)およびNMM(6.14ml、55.9ミリモル)の0℃でのTHF(62mL)中溶液に、塩化ピバロイル(6.87ml、55.9ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、約2時間攪拌した。別個のフラスコ中、(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(8.25g、46.6ミリモル)の−78℃でのTHF(126mL)中溶液に、2.5M nBuLi/ヘキサン(20.49mL、51.2ミリモル)を滴下して加えた。35分後、この反応物をカニューレを介して最初の反応物に移した。その反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和NH4Clでクエンチさせた。反応物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油(15g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.59g、55%)を無色油として得た。MS(ESI) m/z:282.1(M+Na)+;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.36−7.19(m,5H)、6.03−5.93(m,1H)、5.23−5.10(m,2H)、4.69−4.63(m,1H)、4.51−4.43(m,1H)、4.23−4.15(m,2H)、3.29(dd,J=13.5、3.3Hz,1H)、2.79(dd,J=13.5、9.6Hz,1H)、1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm;他のジアステレオマーの(R)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(4.6g、38%)も白色固体として得られた。MS(ESI) m/z:260.1(M+H)+
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.05g、23.33ミリモル)の0℃でのTHF(146mL)中透明な無色溶液に、CHCl3(3x)を加えた。水層を濃HCLでpHを約3の酸性にし、次にそれをEtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(2.15g、92%)を無色油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.84(brs,1H)、5.94(ddd,J=17.4、10.1、7.4Hz,1H)、5.22−5.13(m,2H)、3.23−3.15(m,1H)、1.31(d,J=7.2Hz,3H)
4−ニトロ−1H−ピラゾール(1g、8.84ミリモル)およびBTEAC(0.20g、0.884ミリモル)をDCE(5mL)および50%水性NaOH(3.5g、44.2ミリモル)を願有するバイアルに添加した。その反応物を80℃で6時間加熱した。該反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固させ、残渣を順相クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAcの勾配)に付して精製した。4−ニトロ−1−ビニル−1H−ピラゾール(0.87g、収率71%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.31(s,1H)、8.16(s,1H)、7.02(dd,J=15.6、8.8Hz,1H)、5.80(dd,J=15.5、1.9Hz,1H)、5.17(dd,J=8.8、2.0Hz,1H)
2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸トリメチルシリル(0.57mL、2.88ミリモル)を4−ニトロ−1−ビニル−1H−ピラゾール(0.2g、1.44ミリモル)およびNaF(6mg、0.144ミリモル)の安息香酸メチル(1mL)中混合物にゆっくりと(20分間にわたって)滴下し、該溶液を105℃に加熱した。添加終了後、反応は完了した。その混合物を室温に冷却し、直ちに順相クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAcの勾配)に供し、1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.084g、収率30.9%)を黄色結晶固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.26(s,1H)、8.12(s,1H)、4.18(dddd,J=10.4、8.4、6.2、2.3Hz,1H)、2.40−2.10(m,2H)
1−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロベンゼン(400mg、2.04ミリモル)の−78℃でのTHF(8mL)中溶液に、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中のLDA(1.4mL、2.4ミリモル)を滴下して加えた。その同じ温度で攪拌を20分間続けた後、DMF(0.2mL、2.44ミリモル)を一度に加え、その同じ温度で攪拌を10分間続けた。HOAc(0.47mL、8.14ミリモル)を加え、つづけて水(30mL)を添加した。次に水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロベンズアルデヒド(120mg、21%)を無色透明な油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.35(d,J=0.9Hz,1H)、7.63(dd,J=8.9、8.0Hz,1H)、7.07(dd,J=8.9、1.2Hz,1H)、6.87−6.39(t,J=72Hz,1H)
1−(3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンは、中間体1を3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドから合成するのに記載される方法を用い、3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロベンズアルデヒドから調製され、3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロベンズアルデヒド(0.04g、収率67%)を無色透明な油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.48(dd,J=8.9、8.1Hz,1H)、7.08−7.01(m,1H)、6.69−6.63(m,1H)、6.63−6.30(t,J=73Hz、1H)、6.18(d,J=10.5Hz,1H)、6.10(d,J=17.6Hz,1H)
13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−アミノ−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
Cs2CO3(14.41g、44.2ミリモル)を4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.00g、44.2ミリモル)およびDMF(40mL)の溶液に懸濁させた。120℃で5分間加熱した後、固形の2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(13.48g、88ミリモル)を20分間にわたって10回に等分して添加した。さらに10分間加熱した後、反応は完了した。その混合物を100mLの水を含有する分離漏斗に加え、Et2O(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、1−(ジフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(6.99g、42.9ミリモル、収率97%)を無色透明な油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.58(s,1H)、8.22(s,1H)、7.39−7.05(t,J=60Hz,1H)
N2をフラッシュした500mLのRBFに、(S)−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(実施例1Cにて記載されるように調製)(10g、35.4ミリモル)、1−(ジフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(中間体14)(6.34g、38.9ミリモル)およびジオキサン(100mL)を添加した。その溶液にN2を5分間吹き込み、Pd(OAc)2(0.40g、1.7ミリモル)、ジ(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィン(1.27g、3.5ミリモル)、K2CO3(14.7g、106ミリモル)およびPvOH(1.08g、10.61ミリモル)を添加した。その反応混合物にN2を5分間吹き込んだ。それを100℃で3時間加熱した。水(200mL)を添加した。次に反応混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、(S)−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12.91g、31.5ミリモル、収率89%)を黄色がかった油として得た。MS(ESI) m/z:410.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.80(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.34(s,1H)、7.31(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.27−6.91(t,J=58Hz,1H)、5.79−5.63(m,1H)、5.16−5.03(m,2H)、4.92(d,J=5.9Hz,1H)、2.67(t,J=6.4Hz,2H)、1.46(brs,9H)
100mLの三ツ口RBFに、(S)−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.78g、1.90ミリモル)のMeOH(12mL)中溶液、およびNH4Cl(1.02g、19ミリモル)の水(3mL)中溶液を添加した。その溶液にFe(0.53g、9.49ミリモル)を加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱した。水(50mL)を添加した。室温に冷却した後、その混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、MeOH(200mL)で濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOHの勾配で溶出して精製し、(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.585g、1.54ミリモル、収率81%)を油状物として得た。MS(ESI) m/z:380.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.70(dd,J=5.0、0.7Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.36(s,1H)、7.32(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、7.28−6.97(t,J=58Hz,1H)、5.80−5.66(m,1H)、5.65−5.53(m,1H)、5.13−5.03(m,2H)、4.87(brs,1H)、3.22(brs,2H)、2.65(t,J=6.5Hz,2H)、1.52−1.37(m,9H)
N2をフラッシュした250mLのRBFに、(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5g、13.18ミリモル)およびEtOAc(50mL)の溶液を添加した。該溶液を−10℃に冷却し、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(中間体6)(1.72g、17.13ミリモル)、ピリジン(4.26mL、52.7ミリモル)およびT3P(登録商標)(23.54mL、39.5ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、ついで20時間にわたって攪拌した。水(30mL)およびEtOAc(30mL)を加え、その混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、((S)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.69g、12.33ミリモル、収率94%)を得た。MS(ESI) m/z:462.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.75(dd,J=5.0、0.6Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.32(t,J=59Hz,1H)、7.28(brs,1H)、7.20(s,1H)、5.97−5.85(m,1H)、5.78−5.65(m,1H)、5.56−5.44(m,1H)、5.28−5.19(m,2H)、5.12(d,J=2.0Hz,2H)、4.91−4.82(m,1H)、3.20−3.11(m,1H)、2.72−2.62(m,2H)、1.48−1.43(s,9H)、1.33(d,J=6.8Hz,3H)
N2をフラッシュした2Lの三ツ口RBFに、((S)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3g、6.50ミリモル)のEtOAc(1300mL)中溶液を添加した。該溶液をArで15分間パージした。第2世代グラブス触媒(1.38g、1.63ミリモル)を一度に添加した。反応混合物を還流温度で24時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOHの勾配で溶出して精製し、N−[(9R,10E,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.13g、4.91ミリモル、収率76%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:434.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=5.1Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.44−7.40(m,1H)、7.36(brs,1H)、7.27(t,J=58Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.49−6.39(m,1H)、5.78(s,1H)、4.80(brs,2H)、3.18−3.08(m,1H)、3.08−2.98(m,1H)、2.06−1.93(m,1H)、1.51(s,9H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)
炭素上Pd(0.60g、0.570ミリモル)を、N−[(9R,10E,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.46g、5.68ミリモル)のEtOH(100mL)中溶液を含有する250mLのパール(Parr)水添フラスコに添加した。該フラスコをN2でパージし、H2で55psiに加圧し、18時間攪拌させた。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮してN−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.17g、収率88%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:436.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.32(s,1H)、8.71(d,J=5.0Hz,1H)、7.96(t,J=58Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.32(d,J=4.8Hz,1H)、7.22(d,J=7.3Hz,1H)、4.66(d,J=8.3Hz,1H)、2.62(brs,1H)、1.88(d,J=12.8Hz,1H)、1.77−1.59(m,2H)、1.42−1.28(m,9H)、1.15(d,J=18.2Hz,2H)、0.83(d,J=7.0Hz,3H)
ジオキサン中4N HCl(3.88mL、15.5ミリモル)をN−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.25g、5.2ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に添加した。反応物を室温で2時間攪拌させた。反応物を氷浴中で冷却し、MeOH中7N NH3(13.3mL、93.0ミリモル)を添加した。5分後、反応物をCH2Cl2(80mL)で希釈し、形成した固体を濾過した。濾液を濃縮して(9R,13S)−13−アミノ−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(1.3g、3.88ミリモル、収率75%)を得た。MS(ESI) m/z:336.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.33(s,1H)、8.71(d,J=5.0Hz,1H)、7.94(t,J=58Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.40(s,1H)、7.32(d,J=5.0Hz,1H)、4.01(dd,J=10.2、5.1Hz,1H)、2.63−2.53(m,1H)、1.90−1.69(m,2H)、1.53−1.36(m,2H)、1.16−1.00(m,1H)、0.85(d,J=7.0Hz,3H)
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
S−(−)−t−ブチル−スルフィンアミド(0.856g、7.06ミリモル)のDCM(14.13mL)中溶液に、CuSO4(2.481g、15.54ミリモル)および4−クロロピコリンアルデヒド(1.0g、7.06ミリモル)を連続して添加した。その白色懸濁液を室温で攪拌した。3時間後、褐色懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過し、DCMで希釈し、透明な褐色濾液を得た。濃縮して重さが1.85gの褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、1.31gの(S,E)−N−((4−クロロピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを当メナ油として得た。MS(ESI) m/z:245.0(M+H)+
冷却(0−5℃)した、InCl3(13.56g、61.3ミリモル)のTHF(170mL)中混合物に、Et2O中1M臭化アリルマグネシウム溶液(62mL、61.3ミリモル)を30分間にわたって滴下して加えた。その反応物を室温に加温させた。室温で1時間経過した後、(S,E)−N−((4−クロロピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10g、40.9ミリモル)のEtOH(170mL)中溶液を添加した。2−3時間後、該反応物を真空下で50−55℃にて濃縮した。その粗材料をEtOAc(200ml)および水(50ml)の間に分配し、層を分けた。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して(S)−N−((S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エニル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.5g、106%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z:287.2(M+H)+
(S)−N−((S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エニル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75g、261ミリモル)をMeOH(1500mL)に溶かした。水性6N HCl(750ml、4.5モル)を加えた。反応物を室温で2−3時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水(2L)で希釈し、EtOAc(500ml)で洗浄した。水層を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAc(3x1L)に抽出した。有機層を合わせ、水(1L)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下にて50−55℃で濃縮し、粗生成物(43g、90%);MS(ESI) m/z:183.2(M+H)+を得た。その粗生成物(42g、230ミリモル)をDCM(420mL)に溶かし、Et3N(32.1mL、230ミリモル)を加え、つづいてBoc2O(53.4mL、230ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を室温で2−3時間攪拌した。該反応物を過剰量のDCM(1L)で希釈し、水(500ml)およびブライン(500ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、(S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(61g、86%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:283.2(M+H)+
4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.5g、22.11ミリモル)のTHF(50mL)中溶液に、NaH(0.973g、24.32ミリモル)を添加し、その混合物を室温で5分間攪拌した。ついでこの懸濁液に、MeI(1.382mL、22.11ミリモル)を添加し、室温で一夜攪拌した。該反応混合物を次にEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールを白色固体(1.9g、80%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.12(s,1H)、8.06(s,1H)、3.97(s,3H)
圧力バイアルに、(S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エニルカルバミン酸tert−ブチル(3.0g、10.61ミリモル)、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール、(1.348g、10.61ミリモル)、ジ(アダマンタ−1−イル)(ブチル)ホスフィン(1.141g、3.18ミリモル)、ピバリン酸(0.369ml、3.18ミリモル)およびK2CO3(4.40g、31.8ミリモル)を添加した。次に該反応混合物にDMF(21mL)を加え、該バイアルをAr(3x)でパージした。ついでこの混合物に、Pd(OAc)2(0.476g、2.122ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、油浴中にて120℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、水性10%LiCl(15mL)とEtOAc(30mL)との間に分配させた。水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次に順相クロマトグラフィーを用いて精製し、1.2gの(S)−(1−(4−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(29%)を褐色油として得た。MS(ESI) m/z:374.4(M+H)+
(S)−(1−(4−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、3.21ミリモル)のMeOH(10mL)およびAcOH(1mL)中溶液を油浴中で60℃に加熱した。ついで上記の透明溶液に、Zn(0.420g、6.43ミリモル)をゆっくりと添加し、その同じ温度で15分間攪拌させた。次に該反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をついで順相クロマトグラフィーを用いて精製し、0.88gの(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(76%)を淡褐色油として得た。MS(ESI) m/z:344.4(M+H)+
(R)−2−メチルブタ−3−エン酸、中間体6、(385mg、3.84ミリモル)、(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(880mg、2.56ミリモル)およびピリジン(0.620mL、7.69ミリモル)の−10℃でAr下でのEtOAc(40mL)中溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%)(3.05mL、5.12ミリモル)を滴下して加えた。該反応混合物を−10℃で攪拌し、それを室温にまで徐々に加温させた。次に該反応混合物を室温で2時間攪拌させた。反応混合物を次にEtOAcで希釈し、つづいてNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を一緒にプールし、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、0.6gの((S)−1−(4−(1−メチル−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(52%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z:426.5(M+H)+
((S)−1−(4−(1−メチル−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(600mg、1.410ミリモル)のDCE(18mL)中溶液を、Arを該反応混合物に吹き込むことによりパージした。次に第2世代グラブス触媒(480mg、0.564ミリモル)を添加した。反応混合物をArでパージし、再び脱気させた(3x)。反応混合物を次にマイクロ波バイアルにて120℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、その粗残渣を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、118mgのN−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(20%)を褐色油として得た。MS(ESI) m/z:398.5(M+H)+
N−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(118mg、0.297ミリモル)の脱気処理したEtOH(12mL)中溶液に、炭素上Pd(31.6mg、0.030ミリモル)を添加し、該反応混合物を次に55psiでのH2下で5時間攪拌した。該反応混合物を次にセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮してN−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(92mg、72%)を褐色油として得た。MS(ESI) m/z:400.4(M+H)+
N−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(92mg、0.230ミリモル)のMeOH(3mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(3mL、12.00ミリモル)を添加し、反応物を室温で1.5時間攪拌した。次に該反応混合物を真空下で濃縮して86mgの(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:300.4(M+H)+
(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(34mg、0.091ミリモル)および1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(21.34mg、0.091ミリモル)のDCM(2mL)中溶液に、DIEA(16μL、0.092ミリモル)を添加した。ついで該反応物を室温で15分間攪拌した。15分間の終わりに、その粗反応混合物を次の工程に用いた。MS(ESI) m/z:533.4(M+H)+
その粗反応混合物の0℃での(9R,13S)−13−({3−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−オキソプロピル}アミノ)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(49mg、0.092ミリモル)に、(2−クロロ−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル(276μl、0.276ミリモル)を添加し、その反応混合物を徐々に室温に加温し、室温で30分間攪拌した。該反応混合物を次に0.2mLのH2Oを用いてクエンチさせ、つづいて逆相HPLCを用いて精製した。ついで所望のフラクションをBIOTAGE(登録商標)V10を用いて濃縮し、43mgの[({3−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−オキソプロピル}[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバモイル)メチル]ホスホナートを透明油として得た。MS(ESI) m/z:711.4(M+H)+
[({3−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−オキソプロピル}[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバモイル)メチル]ホスホン酸(43mg、0.060ミリモル)の0℃でのMeOH(1.5mL)中溶液に、NaOMe(52.3mg、0.242ミリモル)を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を室温にて10分間続けた。ついで反応混合物を1N HCl(0.05mL)でクエンチさせ、濃縮して粗生成物を得た。次にその粗生成物を逆相HPLCを用いて精製し、21mgの(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD−d4) δ 8.76(d,J=6.4Hz,1H)、8.27(d,J=0.9Hz,1H)、7.85(d,J=1.1Hz,1H)、7.81−7.77(m,2H)、7.62−7.48(m,4H)、5.77(s,1H)、5.39(dd,J=12.5、3.7Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.42(t,J=6.9Hz,2H)、2.57−2.45(m,1H)、2.23−2.06(m,3H)、1.95−1.82(m,2H)、1.61−1.48(m,1H)、1.34−1.24(m,1H)、1.13(d,J=6.8Hz,2H)、1.07−1.02(m,3H);MS(ESI) m/z:557.4(M+H);HPLC分析(方法A):RT=5.82分、純度=>95%;第XIa因子 Ki=1.8nM、血漿カリクレイン Ki=24nM
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリルの調製
1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル トリフルオロスルホナート(1.8mg、3.21マイクロモル)、(5−クロロ−2−シアノフェニル)ボロン酸(0.698mg、3.85マイクロモル)のジオキサン(0.15mL)溶液に、水性2M Na2CO3(3.21μl、6.41マイクロモル)を添加した。該溶液をArでパージし、Pd(PPh3)4(0.370mg、0.321マイクロモル)を添加した。反応物をArで数分間パージし、次に栓をして100℃で3時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCに付して精製し、4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩(1.62mg、2.370マイクロモル、収率73.9%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:549.4(M+H);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.74(d,J=5.0Hz,1H)、8.36(d,J=6.9Hz,1H)、7.87(d,J=8.3Hz,1H)、7.79−7.72(m,1H)、7.71(d,J=1.9Hz,1H)、7.68−7.64(m,2H)、7.52(d,J=4.1Hz,1H)、6.73(d,J=1.9Hz,1H)、6.64(dd,J=7.3、2.1Hz,1H)、6.19(dd,J=13.1、4.3Hz,1H)、2.76−2.67(m,1H)、2.38−2.27(m,1H)、2.13−1.98(m,2H)、1.70−1.57(m,1H)、1.55−1.41(m,1H)、1.38−1.29(m,1H)、1.02(d,J=6.9Hz,3H)、0.70(brs,1H);HPLC分析(方法A):RT=8.66分、純度=>99%;第XIa因子 Ki=3.2nM、血漿カリクレイン Ki=19nM
13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−シクロプロピル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−エチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2,2−ジフルオロエチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(0.045g、0.088ミリモル)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.013g、0.088ミリモル)、4−ヨード−2−メトキシピリジン(0.041g、0.176ミリモル)、CuI(3.4mg、0.018ミリモル)、Cs2CO3(0.057g、0.176ミリモル)、およびDMF(2mL)をマイクロ波バイアルに添加した。次に該混合物を脱気処理に付し、Ar(3x)で埋め戻した。そのマイクロ波バイアルを栓で密封して、ついで該反応物を125℃で30分間加熱した。該混合物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オン(5.9mg、11%)を得た。MS(ESI) m/z:619.4(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.83(s,1H)、8.68(d,J=4.9Hz,1H)、8.29(d,J=5.8Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.68(d,J=5.8Hz,1H)、7.59(d,J=4.9Hz,2H)、7.34(s,1H)、7.27(s,1H)、6.08(s,1H)、5.74−5.62(m,1H)、3.93(s,4H)、2.77−2.61(m,3H)、2.20−1.98(m,2H)、1.83−1.71(m,1H)、1.64−1.50(m,1H)、1.42−1.27(m,1H)、0.98(d,J=6.7Hz,3H)、0.85−0.65(m,1H);HPLC分析(方法C):RT=1.64分、純度=100%
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オン(30mg、0.048ミリモル)をTHF(2mL)に溶かし、濃HCl(500μl、6.00ミリモル)を添加した。該溶液を70℃で8時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−4−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オン(12mg、32%)を得た。MS(ESI) m/z:605.4(M+H);1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.80−8.71(m,1H)、8.63(s,1H)、8.09−8.03(m,1H)、8.01−7.95(m,1H)、7.69−7.62(m,1H)、7.61−7.52(m,1H)、7.17−7.08(m,2H)、7.05−6.99(m,1H)、6.18−6.12(m,1H)、5.68−5.60(m,1H)、3.79−3.65(m,2H)、2.89−2.79(m,1H)、2.79−2.67(m,2H)、2.33−2.21(m,1H)、2.19−2.05(m,2H)、1.83−1.69(m,1H)、1.50−1.29(m,3H)、1.19(d,J=6.9Hz,3H);HPLC分析(方法A):RT=6.22分、純度=96%;第XIa因子 Ki=14nM、血漿カリクレイン Ki=14nM
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−エチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
3−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンに、MeOH(0.7ml)および濃HCl(0.05ml、0.60ミリモル)を添加し、反応物を10分間攪拌した。粗生成物を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを白色固体(6mg、8.22マイクロモル、収率22.2%)として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.76−8.70(m,1H)、8.34−8.30(m,1H)、7.93−7.88(m,1H)、7.84−7.78(m,1H)、7.68−7.62(m,3H)、7.60(s,3H)、5.89−5.81(m,1H)、5.59−5.50(m,1H)、4.44−4.38(m,2H)、4.05−3.97(m,3H)、3.51−3.45(m,2H)、2.61−2.51(m,1H)、2.23−2.09(m,3H)、1.99−1.81(m,2H)、1.65−1.53(m,1H)、1.39−1.28(m,2H)、1.19−1.12(m,2H)、1.12−1.08(m,3H);MS(ESI) m/z:587.5(M+H)+;HPLC分析(方法A):RT=5.33分、純度=96%;第XIa因子 Ki=5.5nM、血漿カリクレイン Ki=140nM
2−(13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−4−イル)酢酸の調製
2−(13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−4−イル)酢酸エステル(16mg、0.025ミリモル)のTHF(1mL)中溶液に、LiOH(0.216mL、0.432ミリモル)を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。1時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC精製に付して精製し、9.5mgの2−(13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−4−イル)酢酸(50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.71(d,J=6.2Hz,1H)、8.34(d,J=1.1Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.09(dd,J=5.9、1.5Hz,1H)、7.92(d,J=1.1Hz,1H)、7.90−7.89(m,1H)、7.69−7.56(m,3H)、5.82(s,1H)、5.42(dd,J=11.2、3.3Hz,1H)、5.11(d,J=0.9Hz,2H)、3.49−3.39(m,1H)、3.42−3.40(m,1H)、2.67−2.54(m,1H)、2.34−1.94(m,5H)、1.79−1.64(m,1H)、1.63−1.49(m,1H)、1.31(d,J=7.0Hz,1H)、1.19(d,J=7.0Hz,3H);MS(ESI) m/z:601.4(M+H);HPLC分析(方法A):RT=4.99分、純度=>95%;第XIa因子 Ki=14nM、血漿カリクレイン Ki=480nM
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(異性体A)の調製
250mlのRBFにて、Fe2(C2O4)3・6H2O(449mg、0.928ミリモル)/水(20mL)を、溶けて透明な黄色溶液になるまで、温水浴中で攪拌した。SELECTFLUOR(登録商標)(329mg、0.928ミリモル)を加え、つづいてN−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(123mg、0.309ミリモル)(実施例1に記載されるように調製された)/ACN(20mL)を添加し、つづいてNaBH4(94mg、2.476ミリモル)を少しずつ加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を28%−30%水性NH4OH(10ml)でクエンチさせ、10%MeOH/DCM(200ml、3x)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、つづいて中和し、N−[(9S,13S)−10−フルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.4mg、27%)を白色固体として、そして立体−および位置−ジアステレオマーの混合物として得た。MS(ESI) m/z:418.1(M+H)
N−[(9S,13S)−10−フルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.4mg)(ジアステレオマーの混合物)をキラルSFC分離により分割した。カラム:ラックス(Lux)5μ Cellulose−4、21x250mm、5μ;移動相:15%MeOH−0.1%DEA/85%CO2、流速条件:45mL/分、150バール、40℃;第1ピークのフラクションは20mgの13B1を白色固体として有し、それを単一異性体Aとし;第2ピークフラクションを濃縮し、10mgの13B2を白色固体として得、それを単一異性体Bと分類した。
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(異性体A)(0.0150g、61%)は、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン、およびN−[(9S,13S)−10−フルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:609.1(M+H);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.72(d,J=5.3Hz,1H)、8.44(s,1H)、7.63−7.59(m,2H)、7.57−7.50(m,2H)、7.47−7.44(m,2H)、5.78(s,1H)、5.67(dd,J=12.7、5.4Hz,1H)、5.27−5.09(m,1H)、4.22−4.14(m,1H)、4.01(s,3H)、3.70(ddd,J=12.5、9.7、5.1Hz,1H)、3.12−3.01(m,1H)、2.43−2.32(m,1H)、2.31−2.21(m,1H)、2.20−2.10(m,1H)、2.03−1.92(m,1H)、1.71−1.55(m,1H)、0.93(d,J=6.8Hz,3H)、0.62−0.40(m,1H);HPLC分析(方法A):RT=8.16分、純度=>99%;第XIa因子 Ki=0.1nM、血漿カリクレイン Ki=6nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(異性体B)の調製
2−[(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−3−イル]酢酸の調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
DIAD(5.59mL、28.7ミリモル)を、4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.5g、22.11ミリモル)、CD3OD(0.898mL、22.11ミリモル)およびPh3P(樹脂結合)(8.84g、26.5ミリモル)のTHF(40mL)中溶液に添加し、一夜攪拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOHの勾配で溶出して精製し、1−(2H3)メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.92g、14.76ミリモル、収率66.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:131.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.13(d,J=0.4Hz,1H)、8.05(s,1H)
ラージマイクロ波バイアルに、(S)−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.61g、9.22ミリモル)、1−(2H3)メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.0g、7.69ミリモル)、ジ(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィン(0.413g、1.15ミリモル)、K2CO3(3.19g、23.06ミリモル)、ピバリン酸(0.268ml、2.306ミリモル)およびDMF(15.37ml)を添加した。反応物をArで10分間パージし、ついでPd(OAc)2(0.173g、0.769ミリモル)を添加し、該バイアルを密封し、115℃で一夜攪拌した。次に該反応物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、N−[(1S)−1−{4−[1−(2H3)メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.49g、3.96ミリモル、収率51.5%)を薄紫色の泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:377.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.77(d,J=4.8Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.26(s,1H)、7.23(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、5.78−5.65(m,1H)、5.55(d,J=6.8Hz,1H)、5.14−5.03(m,2H)、4.89(d,J=6.8Hz,1H)、2.66(t,J=6.6Hz,2H)、1.44(s,9H)
N−[(1S)−1−{4−[1−(2H3)メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.45g、3.85ミリモル)をアセトン(15mL)/水(3mL)に溶かし、0℃に冷却し、NH4Cl(1.030g、19.26ミリモル)およびZn(2.52g、38.5ミリモル)を添加し、反応物を室温にまで加温させた。1時間後、反応物を濾過し、濾液を水(30mL)およびEtOAc(50ml)で分配させた。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOHの勾配で溶出して精製し、N−[(1S)−1−{4−[4−アミノ−1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.62g、46.5%)を得た。MS(ESI) m/z:347.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.67(dd,J=5.1、0.7Hz,1H)、7.26−7.23(m,2H)、7.21(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、5.79−5.66(m,1H)、5.58(d,J=7.3Hz,1H)、5.11−5.05(m,2H)、4.86(q,J=6.6Hz,1H)、2.64(t,J=6.7Hz,2H)、1.44(s,9H)
(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(233mg、2.327ミリモル)、N−[(1S)−1−{4−[4−アミノ−1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(620mg、1.79ミリモル)、ピリジン(0.433ml、5.37ミリモル)/EtOAc(17.900mL)をAr下で−10℃に冷却し、つづいてT3P(登録商標)(EtOAc中50重量%)(2.131ml、3.58ミリモル)を滴下して加え、次に反応混合物を徐々に室温にまで加温させた。3.5時間後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、1.5M K2HPO4で、つづいてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、N−[(1S)−1−{4−[1−(2H3)メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル.(529mg、1.234ミリモル、収率69.0%)を黄色泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:429.2(M+H)+
5個のラージマイクロ波バイアルに、以下の材料を等量部で充填した:N−[(1S)−1−{4−[1−(2H3)メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−2−イル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.51g、1.190ミリモル)/脱気処理したDCE(90mL)に、第2世代グラブス触媒(0.404g、0.476ミリモル)の存在下、マイクロ波を照射し、120℃で30分間加熱した。反応物を合わせ、濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、N−[(9R,10E,13S)−3−(2H3)メチル−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.124g、26.0%)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:401.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.19(d,J=4.8Hz,1H)、6.80(s,1H)、6.37(d,J=7.5Hz,1H)、5.68(t,J=11.2Hz,1H)、4.82−4.63(m,2H)、3.12−2.93(m,2H)、1.93(q,J=11.1Hz,1H)、1.48(s,9H)、1.15(d,J=5.9Hz,3H)
PtO2(6.80mg、0.030ミリモル)を、N−[(9R,10E,13S)−3−(2H3)メチル−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.120g、0.300ミリモル)のEtOH(10mL)中攪拌溶液に添加した。その懸濁液をH2雰囲気(55psi)に1時間供した。触媒をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物(0.104g、86%)をさらに精製することなく次の反応にそのまま持ち越した。MS(ESI) m/z:403.2(M+H)+
ジオキサン中4M HCl(1.6ml)をN−[(9R,13S)−3−(2H3)メチル−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.100g、0.248ミリモル)のMeOH(3mL)中攪拌溶液に添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を濃縮乾固させ、高真空下に置いた。その塩化水素塩をMeOHに溶かすことで遊離塩基とし、樹脂結合したNaHCO3カートリッジ(ストラト・スフェア(StratoSpheres)SPE;500mg、0.90ミリモルのローディング)に通し、濾液を濃縮した。その材料を次の反応にそのまま持ち越した。MS(ESI) m/z:303.4(M+H)+
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(14mg、収率33%)は、実施例1に記載の操作に従って、(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンおよび1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体4)を用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:594.1(M+H)+;1H NMR:(500MHz、メタノール−d4) δ 8.78(brs,1H)、8.48(s,1H)、7.73−7.52(m,7H)、5.85(s,1H)、5.60−5.55(m,1H)、3.58−3.51(m,2H)、2.61−2.56(m,1H)、2.25(t,J=6.7Hz,2H)、2.20−2.15(m,1H)、2.00−1.86(m,3H)、1.61(dd,J=13.3、5.9Hz,1H)、1.23−1.19(m,1H)、1.10(d,J=6.9Hz,3H);HPLC分析(方法A):RT=5.94分、純度=92%;第XIa因子 Ki=0.15nM、血漿カリクレイン Ki=10nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリルの調製
(9R,13S)−13−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(35mg、47%)は、実施例1と同様の方法にて、1−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンおよび1−(ジフルオロメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:604.2(M+H)および606.2(M+2+H)
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリルは、(9R,13S)−13−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンより、実施例1に記載の操作と同様の方法にて調製され、4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリル(9mg、26%)を得た。MS(ESI) m/z:551.3(M+H);1H NMR(400MHz、CD3CN) δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H)、7.85−7.71(m,4H)、7.71−7.36(m,4H)、6.20(s,1H)、5.53(dd,J=12.7、4.3Hz,1H)、3.95−3.83(m,1H)、3.82−3.72(m,1H)、2.81(t,J=6.6Hz,2H)、2.56(td,J=7.2、3.1Hz,1H)、2.28(dd,J=6.4、3.5Hz,1H)、1.95−1.85(m,2H)、1.65−1.51(m,1H)、1.41−1.21(m,2H)、1.06−0.98(m,3H)、0.96−0.74(m,2H);HPLC分析(方法A):RT=8.24分、純度=96%;第XIa因子 Ki=1.4nM、血漿カリクレイン Ki=10nM
(9S,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−メチル−9−(プロパン−2−イル)−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−メチル−9−(プロパン−2−イル)−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンは、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体4)、および(9R,13S)−13−アミノ−3−メチル−9−(プロパン−2−イル)−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを用いることにより調製された。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.79(d,J=5.3Hz,1H)、8.47(s,1H)、7.78(s,1H)、7.74(dd,J=5.4、1.2Hz,1H)、7.68−7.57(m,3H)、7.53(s,1H)、5.85(s,1H)、5.50(dd,J=12.5、3.5Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.55−3.40(m,2H)、2.30−2.13(m,3H)、2.10−1.90(m,3H)、1.79(dt,J=9.2、6.6Hz,1H)、1.61(d,J=6.6Hz,1H)、1.35(d,J=3.1Hz,1H)、1.19−1.09(m,1H)、0.99(dd,J=6.6、4.2Hz,6H);MS(ESI) m/z:619.2(M+H);HPLC分析(方法A):RT=6.67分、純度=98%;第XIa因子 Ki=0.47nM、血漿カリクレイン Ki=16nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンは、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(3−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンを用いることにより調製された。1H NMR(400MHz、CD3OD−d4) δ 8.81(d,J=5.3Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.72(dd,J=5.3、1.5Hz,1H)、7.68(t,J=7.8Hz,1H)、7.57−7.49(m,2H)、7.03−6.70(m,1H)、5.99(s,1H)、5.61(dd,J=12.7、3.9Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.75(t,J=6.8Hz,2H)、2.72−2.54(m,3H)、2.32−2.19(m,1H)、2.08−1.92(m,2H)、1.64(dd,J=14.5、8.8Hz,1H)、1.23(brs,2H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI) m/z:558.1(M+H);HPLC分析(方法A):RT=7.13分、純度=98%;第XIa因子 Ki=0.48nM、血漿カリクレイン Ki=5nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
(9S,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル}−10−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンは、1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体1)の調製について記載される操作と同様の方法にて、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、3,6−ジクロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:219.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.42(t,J=8.1Hz,1H)、7.20(dd,J=8.7、1.4Hz,1H)、6.63(dd,J=17.6、10.6Hz,1H)、6.23(d,J=10.3Hz,1H)、6.06(d,J=17.6Hz,1H)
(9R,13S)−13−[4−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(0.014g、収率81%)は、実施例22に記載の操作と同様の方法にて、1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(8.94mg、0.041ミリモル)を用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:578.1(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H)、7.83−7.67(m,3H)、7.61(d,J=4.8Hz,1H)、7.55−7.46(m,1H)、7.34(dd,J=8.7、1.7Hz,1H)、5.97(s,1H)、5.62(dd,J=12.7、3.9Hz,1H)、3.93−3.73(m,2H)、2.73−2.54(m,3H)、2.30−2.18(m,1H)、2.01−1.87(m,2H)、1.66−1.54(m,1H)、1.30−1.18(m,1H)、1.10−0.94(m,4H);HPLC分析(方法A):RT=8.75分、100%純度;第XIa因子 Ki=1.9nM、血漿カリクレイン Ki=11nM
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3−(2H3)メチル−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリルの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
管に、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(1g、5.79ミリモル)、CH2Cl2(10mL)およびDAST(2.297mL、17.38ミリモル)を添加した。次に反応物を密封し、45℃で8時間攪拌した。その反応物を飽和冷水溶液のNaHCO3で30分間にわたってそのpHが>7になるまで注意してクエンチさせた。有機層を分離し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をISCOシステム(0−10%EtOAc/ヘキサンの勾配)を用いて精製し、1−クロロ−4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロベンゼン(30mg、0.154ミリモル、収率2.66%)を明褐色液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.49−7.42(m,1H)、7.32−7.27(m,1H)、7.25−7.20(m,1H)、1.90(t,J=18.2Hz,3H)
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロフェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンは、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(3−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンを用いることにより調製された。1H NMR(400MHz、CD3OD−d4)、8.81(d,J=5.3Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.71(brs,1H)、7.65−7.58(m,1H)、7.57−7.52(m,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、5.92(s,1H)、5.61(d,J=9.5Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.79−3.67(m,2H)、2.71−2.58(m,3H)、2.25(brs,1H)、2.06−1.87(m,5H)、1.71−1.56(m,1H)、1.22(brs,2H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI) m/z:572.2(M+H);HPLC分析(方法A):RT=10.48分、純度=96%;第XIa因子 Ki=5.7nM、血漿カリクレイン Ki=50nM
(9R,13S)−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
DIAD(8.60mL、44.2ミリモル)を4−ニトロ−1H−ピラゾール(5g、44.2ミリモル)、2−(tert−ブトキシ)エタノール(5.23g、44.2ミリモル)、およびPPh3(11.60g、44.2ミリモル)のTHF(40mL)中溶液に添加し、室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(10.45g、44.1ミリモル、収率95%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.24(s,1H)、8.05(s,1H)、4.26(t,J=5.1Hz,2H)、3.76−3.63(m,2H)、1.10(s,9H)
N2をフラッシュした圧力バイアルに、Boc2Oの代わりにCbz−Clを用いることで(S)−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(実施例1Cにて調製)と同様にして調製した(S)−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(3.0g、9.47ミリモル)、および1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.34g、6.31ミリモル)、ジ(アダマンタ−1−イル)(ブチル)ホスフィン(0.679g、1.894ミリモル)、PvOH(0.193ml、1.894ミリモル)およびK2CO3(2.62g、18.94ミリモル)を添加した。次に該反応混合物にDMF(18mL)を添加し、該バイアルをN2で5分間パージした。次にこの混合物にPd(OAc)2(0.283g、1.263ミリモル)を添加した。反応混合物を再びN2で軽くパージした。そのバイアルを密封し、油浴中にて120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%水性LiCl(15mL)とEtOAc(30mL)の間に分配した。水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついで該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)−(1−(4−(1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(2.2g、4.23ミリモル、収率67%)を褐色油として得た。MS(ESI) m/z:494.2(M+H)+
(S)−(1−(4−(1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(0.95g、1.925ミリモル)のMeOH(10mL)およびAcOH(1.0mL)中溶液を油浴中40℃で加熱した。次にその上記の透明溶液に、Zn(0.252g、3.85ミリモル)をゆっくりと3回(50:25:25%)に分けて添加し、その同じ温度で5分間攪拌させた。反応混合物をLCMSでモニター観察し、反応が終了した時点で、その冷却した反応混合物に1.0gのK2CO3(1mLのAcOHにつき1g)および1.0mLの水を添加し、ついで5分間攪拌した。次に反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(40mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)の間に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(0.49g、1.004ミリモル、収率52%)を淡褐色油として得た。MS(ESI) m/z:464.5(M+H)+
N2をフラッシュした250mLのRBFに、(S)−(1−(4−(4−アミノ−1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(0.49g、1.057ミリモル)およびEtOAc(15mL)を添加した。該溶液を−10℃に冷却し、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(中間体6において調製)(106mg、1.057ミリモル)、ピリジン(0.171mL、2.114ミリモル)およびT3P(登録商標)(0.944mL、1.586ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、次に20時間のわたって攪拌した。水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出して精製し、((S)−1−(4−(1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(0.35g、0.609ミリモル、収率58%)を得た。MS(ESI) m/z:546.6[M+H]+
N2をフラッシュした、250mLの三ツ口RBFに、((S)−1−(4−(1−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−4−((R)−2−メチルブタ−3−エンアミド)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸ベンジル(350mg、0.641ミリモル)のDCE(18mL)中溶液を添加した。該溶液をArで15分間パージした。第2世代グラブス触媒(218mg、0.257ミリモル)を一度に添加した。その反応混合物をマイクロ波にて120℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOHの勾配で溶出して精製し、N−[(9R,10E,13S)−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸ベンジル(140mg、0.243ミリモル、収率38%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:518.5[M+H]+
炭素上Pd(0.033g、0.031ミリモル)を、N−[(9R,10E,13S)−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−9−メチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸ベンジル(160mg、0.309ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液を含有する250mLのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをN2でパージし、H2で55psiに加圧し、4時間攪拌させた。反応物をセライト(登録商標)のパッドを介して濾過し、濃縮して(9R,13S)−13−アミノ−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(81mg、0.210ミリモル、収率68%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:386.5[M+H]+
(9R,13S)−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体4)を用いることにより調製され、(9R,13S)−3−[2−(tert−ブトキシ)エチル]−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(48mg、0.058ミリモル、収率27%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H)、8.49−8.44(m,1H)、8.23(d,J=5.5Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.68−7.53(m,4H)、5.86−5.79(m,1H)、5.48(dd,J=12.8、3.5Hz,1H)、4.51−4.33(m,2H)、3.94−3.78(m,2H)、3.53−3.34(m,2H)、2.58−2.46(m,1H)、2.26−2.14(m,3H)、2.02−1.83(m,2H)、1.66−1.51(m,1H)、1.30(brs,1H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.08−1.03(m,9H);MS(ESI) m/z:677.5[M+H]+;HPLC分析(方法A):RT=7.93分、純度=>95.0%;第XIa因子 Ki=1.1nM、血漿カリクレイン Ki=50nM
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3−フルオロベンゾニトリルの調製
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
3,3,3−トリフルオロプロパ−1−インを、2−アジド−5−クロロベンズアルデヒド(160mg、0.881ミリモル)およびCu2O(14mg、0.098ミリモル)のCH3CN(6ml)中懸濁液に3分間緩やかに吹き込んだ。その反応容器に栓をし、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(241mg、収率99%)をベージュ色固体として得た。MS(ESI) m/z:276.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.88(s,1H)、8.26(d,J=0.9Hz,1H)、8.10(d,J=2.4Hz,1H)、7.78(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)
5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(241mg、0.874ミリモル)およびTHF(10mL)の0℃での溶液に、THF中1.6M塩化ビニルマグネシウム(1.137mL、1.137ミリモル)を滴下して加えた。反応物を0℃で30分間、ついで室温で1時間攪拌した。次に反応物を1N HClでクエンチさせた。反応物をEtOAcと水の間に分配させ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オール(224mg、収率84%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z:304.4(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.18(d,J=0.7Hz,1H)、7.72(d,J=2.2Hz,1H)、7.47(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,1H)、5.87(ddd,J=17.3、10.3、5.4Hz,1H)、5.20(dt,J=6.0、1.2Hz,1H)、5.18−5.14(m,1H)、5.11(d,J=4.0Hz,1H)、2.82(brs,1H)
1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オール(124mg、0.408ミリモル)の0℃でのアセトン(5mL)中溶液に、ジョーンズ試薬(0.16mL、0.408ミリモル)を、褐色が持続されるまで、滴下して加えた。反応混合物をIPAでクエンチさせ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3でpHを8の塩基性にした。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(112mg、収率91%)を黄色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.11(s,1H)、7.71−7.66(m,1H)、7.65(d,J=2.2Hz,1H)、7.54(d,J=8.4Hz,1H)、6.41(dd,J=17.5、10.7Hz,1H)、6.10−5.91(m,2H);MS(ESI) m/z:302.3(M+H)+
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(14mg、収率36%)は、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンを用いることにより調製された。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.93(d,J=0.7Hz,1H)、8.72(brs,1H)、7.69−7.55(m,5H)、7.50(s,1H)、5.80(s,1H)、5.52(d,J=11.9Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.56−3.42(m,2H)、2.60−2.48(m,1H)、2.24(t,J=6.6Hz,2H)、2.13(m,1H)、2.03−1.78(m,2H)、1.62−1.51(m,1H)、1.18(m,1H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI) m/z:625.1(M+H);HPLC分析(方法A):RT =7.44分、純度=97%;第XIa因子 Ki=0.1nM、血漿カリクレイン Ki=6nM
(9R,13S)−13−(4−{3−クロロ−6−[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.712g、14.13ミリモル)のDCM(61.4mL)中溶液に、Cs2CO3(6.91g、21.19ミリモル)および6−クロロピコリンアルデヒド(2.0g、14.13ミリモル)を連続して添加した。その得られた白色懸濁液を室温で攪拌した。17時間後、反応を停止させ、濾過した。濾液をEtOAc(100ml)で希釈し、ブライン(50mLx3)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、(S)−N−[(1E)−(6−クロロピリジン−2−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.58g、104%)を黄色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.65(s,1H)、7.99−7.94(m,1H)、7.79(t,J=7.7Hz,1H)、7.45(dd,J=7.9、0.7Hz,1H)、1.28(s,10H)
43C. (S)−N−[(1R)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
(S)−N−[(1E)−(6−クロロピリジン−2−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.73g、7.07ミリモル)およびIn(0.92g、10.60ミリモル)のTHF(17.7ml)中混合物に、3−ブロモプロパ−1−エン(0.92g、10.60ミリモル)をゆっくりと添加した。その反応物を60℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、それにより5.6:1の(S)−N−[(1S)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:(S)−N−[(1R)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.42g、58%)を主たる生成物として、褐色半固体として得た。MS(ESI) m/z:287.4(M+H)+
43E. (S)−2−メチル−N−[(1S)−1−[6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマーB)の調製
N2をフラッシュした圧力バイアルに、5.6:1の(S)−N−[(1S)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:(S)−N−[(1R)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.18g、7.60ミリモル)、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.966g、7.60ミリモル)(実施例1Dにて記載されるように調製)、ジ(アダマンタ−1−イル)(ブチル)ホスフィン(0.954g、2.66ミリモル)、PvOH(0.300ml、2.58ミリモル)、K2CO3(3.62g、26.2ミリモル)、Pd(OAc)2(0.341g、1.52ミリモル)およびDMF(15.2mL)を添加した。該バイアルをArでパージした。そのバイアルを密封し、油浴中120℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcの間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、つづいて逆相クロマトグラフィーによる第2の精製に付し、(S)−2−メチル−N−[(1R)−1−[6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマーA)(0.275g、13%)MS(ESI) m/z:274.4(M+H)+;および(S)−2−メチル−N−[(1S)−1−[6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマーB)(1.2g、57%)MS(ESI) m/z:274.4(M+H)+を得た。
(1S)−1−(6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−アミン(ジアステレオマーB)(1.2g、3.18ミリモル)をMeOH(5mL)およびジオキサン(25ml)に溶かした。ジオキサン中4N HCl(4.8ml、19.1ミリモル)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌し、次に反応物を濃縮した。残渣をトルエンと共に蒸発させ、DCM(40mL)に溶かし、0℃に冷却した。TEA(4.43mL、31.8ミリモル)を加え、つづいてBOC2O(0.738mL、3.18ミリモル)を添加した。反応物を0℃で15分間攪拌し、ついで反応物を室温にまで加温させた。2時間後、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、N−[(1S)−1−[6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(393mg、収率33%)を橙色油として得た。MS(ESI) m/z:374.5(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.19(s,1H)、7.84(t,J=7.8Hz,1H)、7.55(d,J=7.7Hz,1H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、5.77−5.58(m,1H)、5.40(brs,1H)、5.13−5.01(m,2H)、4.92(d,J=6.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.71−2.51(m,2H)、1.43(s,9H)
N−[(1S)−1−[6−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(393mg、1.05ミリモル)のMeOH(6.4mL)中溶液に、AcOH(0.64mL)を添加した。反応フラスコを予め45℃に加熱した浴に入れ、Zn粉末(206mg、3.16ミリモル)を少しずつ加えた。1時間後、さらにZn(198mg)を添加した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、DCMと飽和NaHCO3の間に分配し、層を分離した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、N−[(1S)−1−[6−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(343mg、収率95%)を黄色泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:344.5(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.74(t,J=7.8Hz,1H)、7.39(dd,J=7.8、0.8Hz,1H)、7.25−7.18(m,1H)、7.14(d,J=7.7Hz,1H)、5.70(ddt,J=17.1、10.2、7.0Hz,1H)、5.46(d,J=6.8Hz,1H)、5.13−4.99(m,2H)、4.89(d,J=6.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、2.71−2.53(m,2H)、1.49−1.30(m,9H)
N−[(1S)−1−[6−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(343mg、0.999ミリモル)/EtOAc(3.33ml)に、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.150g、1.498ミリモル)(中間体6)のEtOAc(1ml)中溶液を添加した。該混合物を0℃に冷却し、ピリジン(0.24ml、3.0ミリモル)を加え、つづいてEtOAc中50%T3P(登録商標)溶液(1.19ml、1.50ミリモル)を添加した。2時間後、反応物を飽和NaHCO3とEtOAcの間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次に濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、N−[(1S)−1−(6−{1−メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(360mg、85%)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:426.5(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.35(brs,1H)、8.30(s,1H)、7.82(t,J=7.8Hz,1H)、7.40(d,J=7.9Hz,1H)、7.32−7.19(m,1H)、6.01(ddd,J=17.4、10.0、7.6Hz,1H)、5.78−5.57(m,1H)、5.35−5.04(m,5H)、4.91(brs,1H)、4.06(s,3H)、3.26−3.06(m,1H)、2.81−2.54(m,2H)、1.54−1.30(m,12H)
N−[(1S)−1−(6−{1−メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル}ピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(140mg、0.329ミリモル)のEtOAc(25ml)中溶液をArで20分間パージした。第2世代グラブス触媒(0.112g、0.132ミリモル)を添加し、反応混合物を80℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを飽和NaHCO3で塩基性(pH約8)にし、次に濃縮した。残渣を水とEtOAcの間に分配し、層を分離した。水層をDCM(3x)およびEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、N−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(96mg、収率66%)を得た。MS(ESI) m/z:398.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 11.12(brs,1H)、8.08(s,1H)、7.84(t,J=7.9Hz,1H)、7.39(dd,J=7.9、0.7Hz,1H)、7.32−7.24(m,1H)、5.98−5.83(m,1H)、5.55(dd,J=15.7、7.4Hz,1H)、5.41(d,J=6.6Hz,1H)、5.04(m,1H)、4.10−4.03(m,3H)、3.15(q,J=7.3Hz,1H)、2.84−2.56(m,2H)、1.51−1.32(m,12H)
43K. N−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−2(6),4−ジエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチルの調製
N−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.096g、0.024ミリモル)のEtOH(4ml)中溶液を、PtO2(20mg)の存在下、20psiのH2で20時間水素添加した。混合物を濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、フラクションを中和し、抽出した後に、N−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−2(6),4−ジエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(20mg、収率20.4%);MS(ESI) m/z:406.2(M+H)+;およびN−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(68mg、収率70.5%);MS(ESI) m/z:400.2(M+H)+を得た。
N−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.035g、0.088ミリモル)のDCM(0.5ml)中溶液に、TFA(0.2mL、2.60ミリモル)を添加した。1時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、CH3CNと共に蒸発させた。残渣をMeOHに溶かし、NaHCO3カートリッジ(ストラト・スフェアSPE;500mg、0.90ミリモルのローディング)に通すことで中和させ、その濾液を濃縮して(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(15mg、収率57%)を透明なガラス体として得、それをさらに精製することなく用いた。MS(ESI) m/z:300.5(M+H)+
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(7mg、収率32%)が、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体4に記載されるように調製された)、および(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,18−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを用いて調製された。MS(ESI) m/z:591.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.43(s,1H)、7.95(t,J=7.8Hz,1H)、7.66−7.60(m,3H)、7.58−7.53(m,2H)、7.34(d,J=7.7Hz,1H)、5.83(s,1H)、5.68(dd,J=11.1、1.9Hz,1H)、4.05(s,3H)、2.93(ddd,J=13.1、7.8、5.5Hz,1H)、2.65−2.52(m,1H)、2.51−2.39(m,1H)、2.19−2.09(m,1H)、2.02−1.91(m,1H)、1.83−1.64(m,3H)、1.60−1.49(m,1H)、1.32−1.19(m,1H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H);HPLC分析(方法A):RT=8.46分、純度=99.6%;第XIa因子 Ki=4.1nM、血漿カリクレイン Ki=110nM
(9R,13S)−13−[4−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3−エチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−[4−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル]−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(262mg、0.387ミリモル、収率65%)は、実施例1に記載の操作に従って、1−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに、1−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体2)を用いることにより調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.25(s,1H)、8.59(d,J=4.3Hz,1H)、7.91−7.79(m,2H)、7.74−7.65(m,2H)、7.44(d,J=4.9Hz,1H)、7.26−6.96(m,1H)、5.91(s,1H)、5.65(d,J=8.9Hz,1H)、3.91−3.81(m,1H)、3.60(brs,1H)、2.65(brs,2H)、2.20−1.97(m,2H)、1.76(brs,1H)、1.51(brs,1H)、1.31(brs,1H)、0.95(d,J=7.0Hz,3H)、0.81(brs,1H);MS(ESI) m/z:562.3[M+H]+;HPLC分析(方法B):RT=1.72分、純度=100.0%
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2,5,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(7.5mg、9.85マイクロモル、収率18%)は、実施例11に記載の操作に従って、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランの代わりに、5−ヨードピリミジンを用いることにより調製された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.58(s,1H)、9.39(s,2H)、9.19(s,1H)、8.80(s,1H)、8.68(d,J=4.9Hz,1H)、7.85(t,J=7.8Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.70(d,J=8.5Hz,1H)、7.60(d,J=4.3Hz,1H)、7.26−6.97(m,1H)、5.92(s,1H)、5.71(d,J=8.8Hz,1H)、3.97(brs,1H)、3.67(brs,1H)、3.44−3.36(m,1H)、2.73(brs,1H)、2.19(brs,1H)、2.06(brs,1H)、1.76(brs,1H)、1.56(brs,1H)、1.34(brs,1H)、0.97(d,J=6.7Hz,3H)、0.69(brs,1H);MS(ESI) m/z:640.1[M+H]+;HPLC分析(方法B):RT=1.84分、純度=99.0%;第XIa因子 Ki=5.4nM、血漿カリクレイン Ki=13nM
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
N−[(1S)−1−(3−ブロモフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2g、6.13ミリモル)、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.779g、6.13ミリモル)、ジ(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィン(0.659g、1.839ミリモル)、ピバリン酸(0.213ml、1.839ミリモル)、K2CO3(2.54g、18.39ミリモル)に、DMF(9ml)を添加した。その混合物をArで10分間脱気処理に付した。Pd(OAc)2(0.275g、1.226ミリモル)を加え、反応物を油浴中120℃で15時間加熱した。反応物を水(50ml)とEtOAc(50ml)の間に分配し、その溶液を濾紙を通して濾過し、層を分離した。水層をEtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、(S)−(1−(3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.186g、3.18ミリモル、収率51.9%)を黄色油として得た。MS(ESI) m/z:371.1(M−H)+
0℃に冷却したN−[(1S)−1−[3−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.097g、0.260ミリモル)/アセトン(5ml)および水(1ml)に、NH4Cl(0.070g、1.302ミリモル)およびZn(0.170g、2.60ミリモル)を添加した。氷浴を取り外した。3時間後、反応液を濾過し、濾液を水(10ml)とEtOAc(30ml)の間に分配した。水層をEtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、DCMおよび0−10%MeOHを溶出液として用いて精製し、N−[(1S)−1−[3−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(76.6mg、86%)を得た。MS(ESI) m/z:343.2(M+H)+
N−[(1S)−1−[3−(4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.076g、0.222ミリモル)/EtOAc(0.58ml)に、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.027g、0.266ミリモル)(中間体6)/EtOAc(0.3ml)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基(0.116ml、0.666ミリモル)を、つづいてEtOAc中50%T3P(登録商標)(0.264ml、0.444ミリモル)を添加した。3時間後、反応物を飽和NaHCO3(5ml)およびEtOAc(5ml)で分配させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(5ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、(69mg、73%)のN−[(1S)−1−(3−{1−メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチルを黄色油として得た。MS(ESI) m/z:425.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.04(s,1H)、7.52−7.45(m,1H)、7.37(d,J=7.9Hz,1H)、7.26−7.18(m,2H)、7.05(brs,1H)、5.96−5.85(m,1H)、5.69(ddt,J=17.0、10.1、7.0Hz,1H)、5.21−5.09(m,4H)、4.95(brs,1H)、4.77(brs,1H)、3.76(s,3H)、3.07(q,J=7.2Hz,1H)、2.61−2.48(m,2H)、1.45−1.38(m,9H)、1.30(d,J=7.0Hz,3H)
N−[(1S)−1−(3−{1−メチル−4−[(2R)−2−メチルブタ−3−エンアミド]−1H−ピラゾール−5−イル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.069g、0.163ミリモル)の脱気したDCE(10ml)中溶液を、第2世代グラブス触媒(Second Generation Grubbs Catalyst)(0.055g、0.065ミリモル)の存在下、マイクロ波にて30分間120℃に加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液として2回ヘキサンおよびEtOAcを用いて直ちに精製し、所望のN−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(33mg、51.2%)を暗色固体として得た。MS(ESI) m/z:397.1(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.61−7.52(m,1H)、7.46−7.40(m,1H)、7.33−7.25(m,1H)、7.20(d,J=7.5Hz,1H)、6.93(brs,1H)、6.83(s,1H)、5.63(ddd,J=15.1、9.4、5.6Hz,1H)、5.18(brs,1H)、4.89(dd,J=15.2、8.8Hz,1H)、4.69(brs,1H)、3.93−3.86(m,3H)、3.09−2.99(m,1H)、2.69−2.58(m,1H)、2.17−2.08(m,1H)、1.53−1.32(m,9H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)
N−[(9R,10E,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.089g、0.224ミリモル)のEtOH(5ml)中溶液を55psiのH2雰囲気下で3時間水素添加に供した。反応混合物を小さなプラグのセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOH/MeOH/DCMで濯ぎ、N−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(89mg、99%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:399.4(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.53−7.43(m,2H)、7.43−7.36(m,1H)、7.29(s,1H)、6.44(s,1H)、4.90(brs,1H)、4.68(brs,1H)、3.98(s,3H)、2.44(brs,1H)、1.93(d,J=7.7Hz,1H)、1.85−1.63(m,2H)、1.42(brs,9H)、1.28−1.19(m,2H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、0.96(brs,1H)
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(23mg、86%)は、実施例1と同様の方法にて、1−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]プロパ−2−エン−1−オンおよび13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを用いることにより白色固体として調製された。MS(ESI) m/z:590.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.33(s,1H)、7.58−7.51(m,2H)、7.51−7.35(m,6H)、7.25(d,J=7.7Hz,1H)、5.72(s,1H)、5.46(dd,J=12.8、3.1Hz,1H)、3.97−3.85(m,3H)、2.94−2.81(m,1H)、2.36−2.25(m,1H)、2.13−1.98(m,2H)、1.98−1.86(m,1H)、1.79−1.63(m,2H)、1.57−1.40(m,2H)、1.05(d,J=6.8Hz,3H)、0.93(t,J=12.7Hz,1H);HPLC分析(方法A)RT=8.52分、純度=97%;第XIa因子 Ki=0.13nM、血漿カリクレイン Ki=5.5nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10,16−ジフルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
Fe2(C2O4)3・6H2O(2.16g、4.46ミリモル)をH2O(30ml)含有のRBFに添加した。その懸濁液を水浴(50℃)で加温して溶解しやくすした。3時間後、透明な黄色溶液を0℃に冷却し、Arでパージした。20分後、セレクトフルオール(SELECTFLUOR(登録商標))(1.58g、4.46ミリモル)/ACN(5ml)を添加して、つづいてN−[(9R,10E,13S)−16−フルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,10,14,16−ヘキサエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.370g、0.893ミリモル)/ACN(10ml)を滴下して加えた。5分後、NaBH4(0.270g、7.14ミリモル)を5分間にわたって2回に分けて添加した。15分後、反応混合物を室温になるようにした。1時間後、該反応混合物を水性28−30%NH4OH(15mL)でクエンチさせた。30分後、該反応混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して異性体の粗混合物を得た。その材料をキラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)IC、21x250mm、5μを用い、10%EtOH/90%CO2を45ml/分、150バール、40℃で用いるキラル精製に供した。最初に溶出する異性体をN−[(9S,13S)−10,16−ジフルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(99.5%ee;68mg、17.50%)とし、次に溶出する異性体をN−[(9R,13S)−11,16−ジフルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(99.5%ee;32mg、8.3%)とした。435(M+H)+
(9S,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−10,16−ジフルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(10mg、6%)は、実施例1にて記載される同様の方法により、Boc−保護されたN−[(9R,13S)−11,16−ジフルオロ−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]カルバミン酸tert−ブチル(最初に溶出する異性体)および1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(中間体4に記載されるように調製)を用いることにより調製された。主たるジアステレオマーは、キラルパック(登録商標)IC、21x250mm、5μを用い、15%MeOH/85% CO2を45ml/分、150バール、40℃で用いるキラル精製に付し、その後で逆相クロマトグラフィー(フェノメネクス(PHENOMENEX)(登録商標)ルナ・アキシア(Luna Axia) 5μ 30x100mmカラム、10分間の勾配;溶媒A:20%MeOH−80%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA)に付して単離した。MS(ESI) m/z:626(M+H)+;1H NMR:(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.62−8.56(m,1H)、8.12(d,J=7.5Hz,1H)、7.75−7.67(m,3H)、7.41−7.32(m,2H)、7.26(s,1H)、6.88(d,J=9.9Hz,1H)、6.30−6.23(m,1H)、5.97−5.82(m,2H)、5.43−5.24(m,1H)、3.93−3.88(m,3H)、3.00(ddd,J=10.8、6.9、4.1Hz,1H)、2.34−2.23(m,1H)、1.89−1.78(m,1H)、1.65−1.49(m,1H)、1.25−1.10(m,1H)、0.81(d,J=7.0Hz,3H)、0.66−0.44(m,1H);HPLC分析(方法X):RT=6.25分、純度=100%;第XIa因子 Ki=0.1nM、血漿カリクレイン Ki=8nM
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(3mg、56.7%)は、(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(実施例48に記載される)と同様の方法にて、(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの代わりに用いることにより製造された。MS(ESI) m/z:593.5(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.49−8.44(m,1H)、8.14(s,1H)、7.69−7.64(m,2H)、7.60−7.56(m,2H)、7.56−7.49(m,3H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、5.92−5.82(m,1H)、5.59(dd,J=12.7、3.0Hz,1H)、3.07−2.94(m,1H)、2.51−2.38(m,1H)、2.25−2.11(m,2H)、2.12−2.00(m,1H)、1.91−1.78(m,2H)、1.72−1.53(m,2H)、1.41−1.32(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.10−1.00(m,1H);HPLC分析(方法A)RT=8.17分、純度=90%;第XIa因子 Ki=0.18nM、血漿カリクレイン Ki=5nM
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2,2−ジフルオロエチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R)−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−シクロブチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−シクロブチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンは、実施例1に記載の操作に従って、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールの代わりに、1−シクロブチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールを用いることにより調製された。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.80(s,1H)、7.58−7.43(m,4H)、7.39(s,1H)、7.29−7.17(m,1H)、5.72(s,1H)、5.44(dd,J=12.5、3.7Hz,1H)、4.99(t,J=8.3Hz,1H)、3.45(brs,1H)、3.42−3.30(m,1H)、2.74−2.57(m,2H)、2.51−2.41(m,1H)、2.35(dd,J=7.7、5.7Hz,2H)、2.07−1.93(m,3H)、1.87−1.75(m,3H)、1.73−1.61(m,1H)、1.52−1.39(m,1H)、1.25−1.17(m,2H)、1.07(d,J=5.3Hz,1H)、0.94(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI) m/z:597.1(M+H)+;HPLC分析(方法B):RT=1.87分、純度=96%;第XIa因子 Ki=7.1nM、血漿カリクレイン Ki=150nM
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(ジフルオロメチル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
4−クロロ−2−{1−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ベンゾニトリルの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−16−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
DCM(200mL)に溶かした3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(25g、123モル)に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(14.96g、123モル)およびCs2CO3(40.2g、123モル)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。この時間の経過した後、反応混合物を濾過して濃縮し、黄色油を得た。該黄色油を120gシリカゲルのISCOカラムを用い、ヘキサンおよびEtOAcで溶出して精製し、(R)−N−[(1E)−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(35g、93%)を黄色油として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.58−8.55(m,1H)、8.05−7.98(m,1H)、7.84−7.76(m,2H)、1.20(s,9H);LCMS m/z 306.1(M+H)
N−[(1E)−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチリデン]−2,2−ジメチルプロパンアミド(35g、114モル)を、大きな三ツ口RBフラスコ中のTHF(500mL)に溶かし、Arでフラッシュ処理に付した。該溶液を0℃に冷却し、In(18.4g、160モル)を添加し、つづいて臭化アリル(15.2g、126モル)を滴下して加えた。その反応物を0℃で2時間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水(2L)でクエンチさせ、そのゼラチン材料をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で油状の塊にまで濃縮した。粗材料を水(2L)に溶かし、有機液をEtOAc(4x200mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、油状物を得た。その油状液をシリカゲルISCOカラムを介し、DCM/MeOHで溶出して精製し、(R)−N−[(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(34.9g、収率88%)を半固体の塊として得た。LCMS m/z 348.2(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.44−7.38(m,2H)、7.26−7.20(m,1H)、5.79−5.65(m,1H)、5.46−5.42(m,1H)、5.04−4.98(m,2H)、4.41−4.34(m,1H)、2.69−2.59(m,1H)、2.49−2.43(m,1H)、1.09(s,9H)
(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−16−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(32mg、63.5%)は、実施例48に記載される(9R,13S)−13−{4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンと同じ方法にて、(9R,13S)−13−アミノ−16−フルオロ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを、(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7−トリアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの代わりに用いることにより白色固体として製造された。MS(ESI) m/z:608.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.46(s,1H)、7.69−7.63(m,2H)、7.62−7.57(m,1H)、7.53−7.48(m,1H)、7.37(s,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,1H)、7.13(d,J=9.5Hz,1H)、5.87−5.84(m,1H)、5.55(dd,J=12.5、3.1Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.07−3.00(m,1H)、2.47−2.40(m,1H)、2.26−2.06(m,3H)、1.88−1.79(m,2H)、1.68−1.55(m,2H)、1.17(d,J=6.8Hz,3H)、1.09−1.00(m,1H);HPLC分析(方法A)RT=8.82分、純度=95%;第XIa因子 Ki=0.1nM、血漿カリクレイン Ki=4nM
(9R,13S)−13−{4−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−3−シクロプロピル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの調製
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
冷却した(−20℃)臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.540g、4.31ミリモル)のEt2O(12mL)中懸濁液に、ヘキサン中2.5M nBuLi溶液(1.58mL、3.95ミリモル)を滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を0℃にまで加温させ、2時間攪拌した。次に5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ベンズアルデヒド(0.99g、3.59ミリモル)(実施例40Aにて記載されるように調製)のEt2O(5mL)中溶液を滴下して加え、褐色懸濁液を得た。該懸濁液を0℃で30分間攪拌し、ついで該反応物を室温にまで加温させた。17時間後、該反応物を0℃に冷却し、次に飽和NH4Clを添加した。反応物を室温にまで加温し、層を分離した。水層をEt2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黒色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、1−(4−クロロ−2−エテニルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.357g、収率36%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:274.0(M+H)+および276.0(M+2+H)+
Pb(OAc)4(0.567g、1.28ミリモル)の冷却(−5℃)したTFA(1.3ml)中透明無色な溶液に、1−(4−クロロ−2−エテニルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.350g、1.28ミリモル)の透明無色なDCM(1.3mL)中溶液を滴下して加えた。添加する間に、反応温度は2℃を越えることはなかった。添加した後、得られた透明な淡黄色溶液を室温にまで加温させた。 2時間後、該反応物を−5℃に冷却し、さらなるTFA(0.65mL)中Pb(OAc)4(0.283g)を滴下して加えた。その反応物を室温にまで加温させた。2時間後、水(10mL)を滴下して加え、赤褐色懸濁液を得た。該懸濁液をセライト(登録商標)を通し、DCMで溶出して濾過した。二相濾液を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して黄色油を得た。その油状物をDCMに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、2−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}アセトアルデヒド(0.370g)を淡黄色泡沫体として得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI) m/z:290.3(M+H)+、および292.3(M+2+H)+。モルホリン(0.12mL、1.34ミリモル)のジオキサン(1.7mL)中溶液に、6M HCl(0.22ml、1.30ミリモル)を、つづいてグリオキシル酸・一水和物(0.112g、1.21ミリモル)を添加した。次に、2−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}アセトアルデヒド(0.370g、1.28ミリモル)のジオキサン(1.7mL)中溶液を添加した。反応混合物を加温して還流させた。5時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。水およびEtOAcを添加し、層を分離した。水層をEtOAc(1x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、金褐色泡沫体を得た順相クロマトグラフィーに付して精製し、4−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(0.112g、収率28%)を淡黄色泡沫体として得た。MS(ESI) m/z:346.2(M+H)+および348.3(M+2+H)+
冷却した(0℃)(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(0.083g、0.277ミリモル)(実施例1にて記載されるように調製)のDCM(1.848ml)中紫色懸濁液に、3−(4−シアノフェニル)−1,2−オキサジリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.068g、0.277ミリモル)の透明無色なDCM(1mL)中溶液を滴下して加えた。添加した後、反応物を室温に加温させた。5.5時間後、反応を停止させ、反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、N’−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル](tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.0310g、収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:415.5(M+H)+
N’−[(9R,13S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−13−イル](tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.0310g、0.075ミリモル)のジオキサン中4M HCl(0.94ml、3.74ミリモル)中懸濁液を室温で攪拌した。MeOH(0.2mL)を添加して透明な明黄色溶液を得た。1時間後、反応物を濃縮し、黄色残渣を得た。該残渣をMeOHに溶かして濃縮した。この操作を2回以上繰り返し、(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩(0.029g、収率100%)を黄色固体として得た。この材料をさらに精製することなく用いた。MS(ESI) m/z:315.5(M+H)+
わずかに混濁した(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩(0.029g、0.075 mm)および4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(0.026g、0.075ミリモル)のMeOH(0.75ml)中黄色溶液をマイクロ波にて150℃で30分間加熱した。室温に冷却して、DMF(0.75mL)を該反応混合物に添加した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(0.0021g、収率3.7%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:624.4(M+H)+および626.4(M+2+H)+;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.85(d,J=0.6Hz,1H)、8.62(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=2.2Hz,1H)、7.79−7.76(m,2H)、7.74−7.70(m,1H)、7.58−7.54(m,2H)、7.51(s,1H)、6.82(d,J=2.5Hz,1H)、6.00(dd,J=12.1、4.1Hz,1H)、4.05(s,3H)、2.63−2.55(m,1H)、2.48−2.39(m,1H)、2.10−2.00(m,1H)、2.00−1.91(m,1H)、1.63−1.55(m,1H)、1.36−1.26(m,1H)、1.11−1.03(m,4H);19F NMR(471MHz、CD3OD) δ −62.65(s)、−77.57(s);HPLC分析(方法A):RT=7.42分、純度=99.5%;第XIa因子 Ki=0.51nM、血漿カリクレイン Ki=66nM
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩
(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩(0.088g、2工程にわたって43%、黄色固体)は、実施例61Cおよび61Dに記載の操作に従って、(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの代わりに、(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:318.5(M+H)+
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・トリフルオロ酢酸塩(0.0034g、収率4.4%)は、実施例61Eにて記載されるように、(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩の代わりに、(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩を用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:627.4(M+H)+;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.86(d,J=0.8Hz,1H)、8.64(d,J=5.2Hz,1H)、7.82−7.80(m,2H)、7.77(dd,J=8.5、2.5Hz,1H)、7.72(d,J=8.5Hz,1H)、7.60−7.58(m,1H)、7.57(d,J=2.2Hz,1H)、7.51(s,1H)、6.83(d,J=2.2Hz,1H)、6.01(dd,J=12.4、4.1Hz,1H)、2.63−2.55(m,1H)、2.48−2.38(m,1H)、2.11−2.01(m,1H)、2.00−1.91(m,1H)、1.64−1.55(m,1H)、1.36−1.26(m,1H)、1.13−1.02(m,4H);19F NMR(471MHz、CD3OD) δ −62.46、−77.66;HPLC分析(方法A):RT=7.39分、純度=99.7%;第XIa因子 Ki=0.52nM、血漿カリクレイン Ki=77nM
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン
(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.03g、108ミリモル)およびCs2CO3(52.5g、161ミリモル)のDCM(400ml)中攪拌懸濁液に、2−ブロモピリジン−4−カルボアルデヒド(20g、108ミリモル)を10分間にわたって添加した。次に反応混合物を室温で18.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)で希釈し、ブライン(3x20ml)で洗浄した。 有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、ついで濾液を濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、(27.2 g、87%)の(R)−N−[(1E)−(2−ブロモピリジン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを白色固体として得た。MS(ESI) m/z:289−291.0(M+H)+
(R)−N−[(1E)−(2−ブロモピリジン−4−イル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.73g、2.52ミリモル)およびインジウム(0.435g、3.79ミリモル)のTHF(6ml)中溶液に、3−ブロモプロパ−1−エン(0.458g、3.79ミリモル)をゆっくりと添加し、得られた溶液を60℃で18時間加熱した。その反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣にEtOAc(100ml)および5%NaHCO3(水性)(1000ml)を加え、エマルジョンを直ちに形成させた。懸濁液を濾紙を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ 濾過し、濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、(0.62g、74%)の(R)−N−[(1S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルホンアミドを黄色液体として得た。MS(ESI) m/z:331−333.0(M+H)+
(R)−N−[(1S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.38g、4.17ミリモル)のMeOH(10ml)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(5.21mL、20.83ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣に、ACN(10ml)、TEA(5.81ml、41.7ミリモル)およびBoc2O(1.818g、8.33ミリモル)を添加した。18時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびEtOAcを用いて精製し、(0.80 g、58.7%)のN−[(1S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色油として得た。MS(ESI) m/z:324−326.1(M+H)+
(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンは、実施例17Bないし17Gにて記載されるように、(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンと同様の方法にて、(S)−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチルの代わりに、(S)−(1−(2−ブロモピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:303.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.70(d,J=5.3Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.50−7.42(m,2H)、4.14−4.05(m,1H)、2.72(td,J=6.7、3.5Hz,1H)、2.06−1.94(m,2H)、1.65−1.50(m,2H)、1.41−1.26(m,1H)、1.02(d,J=6.8Hz,3H)、0.70−0.53(m,1H)
(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩(0.067g、2工程にわたって35%、黄色固体)は、実施例61Cおよび61Dに記載の操作に従って、(9R,13S)−13−アミノ−3,9−ジメチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンの代わりに、(9R,13S)−13−アミノ−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17 テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オンを用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:318.5(M+H)+
(9R,13S)−13−(4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−1−イル)−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン(2.7mg、2.7%)は、実施例61Eと同様の方法にて、(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,15−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩(実施例61Dにて記載)の代わりに、(9R,13S)−13−ヒドラジニル−3−(2H3)メチル−9−メチル−3,4,7,17−テトラアザトリシクロ[12.3.1.02,6]オクタデカ−1(18),2(6),4,14,16−ペンタエン−8−オン・ビス−塩酸塩を用いることにより調製された。MS(ESI) m/z:627.4(M+H)+;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.90(d,J=0.7Hz,1H)、8.70−8.64(m,1H)、7.91−7.75(m,4H)、7.64−7.58(m,1H)、7.53−7.48(m,1H)、7.21(dd,J=5.3、1.5Hz,1H)、6.90(d,J=2.4Hz,1H)、6.10(dd,J=12.1、4.2Hz,1H)、2.67(dt,J=6.9、3.6Hz,1H)、2.57−2.45(m,1H)、2.09−1.97(m,2H)、1.64(dd,J=14.1、5.7Hz,1H)、1.42−1.32(m,1H)、1.25−1.19(m,1H)、1.10(d,J=7.0Hz,3H);マイナーなジアステレオマーを含む;HPLC分析(方法A):RT=8.32分、純度=95%;第XIa因子 Ki= 0.71nM、血漿カリクレイン Ki=52.6nM
Claims (12)
- 式(Ia):
「−−−」は任意の結合であり;
環Aは
R1は、H、F、OH、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、H、F、およびOHより独立して選択され;
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、ハロゲンで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、および炭素原子と1−2個の窒素原子を含み、R1で置換されてもよい5ないし6員のヘテロアリールより独立して選択される;ただし、環上にはR3基は1つしか存在しない;
R4は、H、OH、F、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、およびR9で置換される5員のヘテロサイクルより独立して選択され;
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、シアノ、C1−4アルキル、ハロアルキル、およびハロゲンより独立して選択され;および
nは、各々、1、および2より選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IIa):
環Aは
R1は、H、およびC1−3アルキルより独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n−C(O)OR5、およびハロゲンで置換されてもよいC3−4シクロアルキルより独立して選択され;
R4は、H、およびFより独立して選択され;
R5は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;
R9’は、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
nは、各々、1、および2より選択される整数である]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R1が、H、CH3、およびCH(CH3)2より独立して選択され;
R2が、H、およびFより独立して選択され;
R3が、H、CH3、CD3、CH2CH3、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、−CH2C(O)OH、Fで置換されてもよいシクロプロピル、およびシクロブチルより独立して選択され;
R6が、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7が、H、およびFより独立して選択され;
R8が、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9が、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’が、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IIIa):
環Aは、
R1は、H、CH3、およびCH(CH3)2より独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、
R4は、H、およびFより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’は、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R3が、H、CH3、CD3、CH2CH3、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、−CH2C(O)OH、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、Fで置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、
R6が、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7が、HおよびFより独立して選択され;
R8がClであり;
R9が、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’が、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
環Aは、
R1は、H、およびC1−3アルキルより独立して選択され;
R2は、H、およびFより独立して選択され;
R3は、H、CD3、CHF2、およびCH3より独立して選択され;
R4は、H、およびハロゲンより独立して選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、
R7は、H、およびFより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、およびOCH3より独立して選択され;
R9は、H、CHF2、およびCF3より独立して選択され;および
R9’は、H、F、Cl、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 請求項1−8のいずれか一項に記載の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性障害の治療剤および/または予防剤であって、その血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける、または末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、治療剤および/または予防剤。
- 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療移植片により、装置により、または血液が人工物表面に曝され血栓形成を促進する操作によりもたらされる血栓症より選択される、請求項10に記載の治療剤および予防剤。
- 血栓塞栓性障害を治療するための医薬の製造における請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用。
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