TW201615640A - 含雜環基團之巨環ｆｘｉａ抑制劑 - Google Patents

含雜環基團之巨環ｆｘｉａ抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201615640A
TW201615640A TW104103315A TW104103315A TW201615640A TW 201615640 A TW201615640 A TW 201615640A TW 104103315 A TW104103315 A TW 104103315A TW 104103315 A TW104103315 A TW 104103315A TW 201615640 A TW201615640 A TW 201615640A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
independently selected
chloro
methyl
mmol
group
Prior art date
Application number
TW104103315A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI703144B (zh
Inventor
詹姆士Ｒ 柯德
印達瓦提 德魯卡
方天安
武 楊
王裕豐
安德魯Ｋ 戴爾傑
庫默 巴拉夏穆葛 帕比斯提
威廉Ｒ 艾文
怡恆 朱
露斯Ｒ 衛思爾
唐諾Ｊ 皮托
麥克Ｊ 歐華
黎爾Ｍ 二世 史密斯
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201615640A publication Critical patent/TW201615640A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI703144B publication Critical patent/TWI703144B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明提供式(Ia)化合物： □或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數如本文所定義。此等化合物為選擇性因子XIa抑制劑或FXIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。本發明亦關於包含此等化合物之醫藥組合物及使用其治療血栓栓塞及/或發炎性病症之方法。

Description

含雜環基團之巨環FXIA抑制劑
本發明大體上係關於作為因子XIa抑制劑或因子XIa與血漿激肽釋放素之雙重抑制劑的新穎巨環化合物及其類似物、含有其之組合物及使用其例如治療或預防血栓栓塞病症或治療與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫有關之視網膜血管通透性的方法。
儘管可利用抗凝血劑(諸如華法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五碳醣)及抗血小板劑(諸如阿司匹林(aspirin)及克羅匹多(clopidogrel)(PLAVIX®))，但血栓栓塞疾病仍為發達國家死亡之主要原因。經口抗凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後成熟，且已證實在靜脈與動脈血栓中有效。然而，其使用由於其治療指數窄、治療效果起始緩慢、多種膳食及藥物相互作用及需要監測及劑量調節而受限制。因此，發現及開發安全且有效經口抗凝血劑來預防及治療各種血栓栓塞病症已變得愈來愈重要。
一種方法為藉由靶向凝血因子XIa(FXIa)之抑制來抑制凝血酶產生。因子XIa為一種參與調節凝血之血漿絲胺酸蛋白酶，凝血活體內藉由組織因子(TF)結合於因子VII(FVII)而產生因子VIIa(FVIIa)引發。所得TF：FVIIa複合物活化因子IX(FIX)及因子X(FX)，從而產生因子 Xa(FXa)。所產生之FXa催化凝血酶原轉化為少量凝血酶，隨後此路徑由組織因子路徑抑制劑(TFPI)中斷。凝血過程隨後經由催化量凝血酶反饋活化因子V、VIII及XI而進一步傳播。(Gailani,D等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007))。所得大量凝血酶將血纖維蛋白原轉化為血纖維蛋白，其聚合形成血結塊之結構骨架且活化血小板，血小板為凝血之關鍵細胞組分(Hoffman,M.,Blood Reviews,17：S1-S5(2003))。因此，因子XIa在傳播此擴增迴路中發揮關鍵作用且因此為抗血栓療法之有吸引力之標靶。
血漿前激肽釋放素為胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35至50μg/mL存在於血漿中。其基因結構類似於因子XI。總體而言，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與因子XI具有58%同源性。認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中起作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制劑C1酯酶抑制劑。呈現有C1酯酶抑制劑遺傳缺乏症之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之水泡含有較高水準之血漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原，從而釋放緩激肽，使血管通透性增加。已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑治療藉由阻止使血管通透性增加之緩激肽的釋放來有效治療HAE(A.Lehmann「Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8，第1187-99頁)。
血漿激肽釋放素-激肽系統在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常多。最近已公佈血漿激肽釋放素促成糖尿病大鼠中視網膜血管功能障礙(A.Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60，第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440 改善糖尿病大鼠中之視網膜血管通透性與視網膜血流量異常。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應具有與減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫有關之視網膜血管通透性的治療相同的效用。糖尿病之其他併發症(諸如大腦出血、腎病、心肌病及神經病，其均與血漿激肽釋放素有關)亦可被認為是血漿激肽釋放素抑制劑之標靶。
迄今為止，尚無小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑被批准用於醫學用途。如對艾卡拉肽(Ecallantide)所報告，大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑存在過敏性反應之風險。因此，仍需要抑制血漿激肽釋放素而不誘發全身性過敏反應且經口可用的化合物。此外，已知技術中之分子具有高極性及可電離胍或脒官能基。熟知此類官能基可對腸通透性且因此對經口可用性具有限制性。
本發明提供適用作選擇性XIa抑制劑或因子XIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑的新穎巨環化合物、其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供製備本發明化合物之製程及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防血栓栓塞病症。
本發明化合物可用於治療與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫有關之視網膜血管通透性。
本發明化合物可用於治療中。
本發明化合物可用於製造用於治療及/或預防血栓栓塞病症之藥物。
本發明化合物可單獨使用、與其他本發明化合物組合或與一或多 種、較佳一種至兩種其他試劑組合使用。
本發明之此等及其他特徵將隨著揭示內容繼續而以展開形式闡述。
I.本發明之化合物
在一個態樣中，本發明尤其提供式(Ia)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：---為視情況存在之鍵；環A獨立地選自 B獨立地選自CH、N、NR3；其限制條件為當B為NR3時，其他R3不存在；R1獨立地選自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羥基；R2獨立地選自H及F；R3在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、 -(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5、視情況經鹵素之C3-6環烷基及包含碳原子及1-2個氮原子且視情況經OH取代之6員雜芳基；R4獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基及CN；R5獨立地選自H及C1-4烷基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、C3-6環烷基及經R9取代之5員雜環；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F、Cl及OCH3；R9獨立地選自H、C1-4烷基、鹵烷基及鹵素；且n在每次出現時為獨立地選自0、1及2之整數。
在另一個態樣中，本發明提供式(IIa)化合物，
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自 R1獨立地選自H及C1-3烷基；R2獨立地選自H及F； R3獨立地選自H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5及視情況經鹵素取代之C3-4環烷基；R4獨立地選自H及F；R5獨立地選自H及C1-4烷基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl；R9獨立地選自H、F、Cl及CF3；且n在每次出現時為獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自H、CH3及CH(CH3)2；R2獨立地選自H及F；R3獨立地選自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、視情況經F取代之環丙基及環丁基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl；且R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3.
在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自 B獨立地選自CH及N；R1獨立地選自H、CH3及CH(CH3)2；R2獨立地選自H及F； R3獨立地選自H、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、及 R4獨立地選自H及F；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl； R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)及(IIIa)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3獨立地選自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、CH2C(=O)OH、 CH2C(=O)OCH2CH3、視情況經F取代之環丙基及環丁基、及 R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8為Cl；R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3；且其他變數如式(IIa)及(IIIa)中所定義。
在另一實施例中，R1獨立地選自由H、OH及C1-4烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及F。
在另一實施例中，R1獨立地選自由以下組成之群：H及甲基、乙基及異丙基；R2為H或F。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任何子集清單的化合物。
在另一實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
II.本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物之中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含其他治療劑。在一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑或其組合。抗血小板劑較佳為克羅匹多及/或阿司匹林或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防血栓栓塞病症之方法，其包含投與需要此治療及/或預防之患者治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療以治療及/或預防血栓栓塞病症。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、 互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造供治療及/或預防血栓栓塞病症之藥物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防血栓栓塞病症之方法，其包含：投與有需要之患者治療有效量之第一及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且第二治療劑為至少一種選自以下之藥劑：因子Xa抑制劑，諸如阿派沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、貝曲沙班(betrixaban)、依度沙班(edoxaban)；抗凝血劑；抗血小板劑；凝血酶抑制劑，諸如達比加群(dabigatran)；溶血栓劑及血纖維蛋白溶解劑。第二治療劑較佳為至少一種選自以下之藥劑：華法林、未分化肝素、低分子量肝素、合成五碳醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶及鏈激酶。第二治療劑較佳為至少一種抗血小板劑。抗血小板劑較佳為克羅匹多及/或阿司匹林或其組合。
血栓栓塞病症包含動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症、動脈腦血管血栓栓塞病症及靜脈腦血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症之實例包括(但不限於)不穩定絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、初發性心肌梗塞、反覆性心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大 腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產生的血栓。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防發炎性病症之方法，其包含：投與需要此治療及/或預防之患者治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。發炎性病症之實例包括(但不限於)敗血症、急性呼吸窘迫症候群及全身性發炎反應症候群。
在另一實施例中，本發明提供一種預防涉及血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法，其包含投與需要此治療及/或預防之患者治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
涉及血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀包括(但不限於)視力損傷、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腎病、心肌病、神經病、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血及心肺繞通手術。
在另一實施例中，本發明提供用於在治療中同時、分別或依序使用之本發明化合物與其他治療劑的組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供用於在治療及/或預防血栓栓塞病症中同時、分別或依序使用之本發明化合物與其他治療劑的組合製劑。
本發明可在不背離其精神或基本屬性之情況下以其他特定形式實施。本發明涵蓋本文中所述之本發明較佳態樣的所有組合。應瞭解本發明之任何及所有實施例均可結合任何其他實施例來描述其他實施例。亦應瞭解實施例之各個別要素為其自身獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述其他實施例。
III.化學物質
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此等異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式屬於本發明之範疇。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。認為製備本發明化合物所使用之所有製程及其中所製備之中間物為本發明之一部分。當製備對映異構性或非對映異構性產物時，其可藉由例如層析或分步結晶之習知方法分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中性)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一鹽；本發明之異構體化合物之混合物可分離成個別異構體。本發明之化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子換位至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括於本發明中。
術語「立體異構體」係指具有相同構成之異構體，其不同之處在於其原子在空間中之排列。對映異構體及非對映異構體為立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指彼此為鏡像且不可重疊之分子物質對中之一者。術語「非對映異構體」係指不為鏡像之立體異構體。術語「外消旋體」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量兩種對映異構物質構成的組合物，其中所述組合物不含光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基的構形。異構體描述詞「R」及「S」如本文用於表明相對於核心分子之原子構形且意欲如文獻(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))中所定義般使用。
術語「對掌性」係指使得不可能將分子疊印於其鏡像上的分子的結構特徵。術語「純掌性」係指對映異構純度之狀態。術語「光學活性」係指純掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光之平面的角度。
如本文中所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1至C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如，「C1至C6烷基」或「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可不經取代或經取代，其中至少一個氫經另一化學基團置換。烷基實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或分支鏈構形之烴鏈，其具有一或多個、較佳一至三個可存在於沿鏈任何穩定位置中的碳-碳參鍵。舉例而言，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫基烷氧基」 表示指定數目之碳原子經由硫橋連接的如上文所定義之烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括指定數目之碳原子經一或多個鹵素取代的支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括指定數目之碳原子經一或多個氟原子取代的支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
如本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-。
如本文所用之術語「氰基」係指-CN。
如本文所用之術語「環烷基胺基」係指-NHR，其中R為環烷基。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。
術語「羰基」係指C(=O)。
術語「羧基」係指C(=O)OH。
如本文所用之術語「鹵烷基羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之鹵烷基。
術語「羥基」係指OH。
術語「環烷基」係指經環化之烷基，其包括單環、雙環或多環環系統。「C3至C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。分支鏈環烷基(諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
如本文所用之「碳環」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定3、4、5、6、7或8員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實 例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上所示，橋聯環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另有說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及茚滿基。當使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，出現橋聯環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環環轉變成三環環。當環經橋聯時，對於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
如本文所用之術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠環且由碳原子組成的穩定9或10員碳環環系統。在兩個稠環中，一個環為與第二個環稠合之苯環；且第二個環為飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員碳環。雙環碳環基可連接於其側基在產生穩定結構之任何碳原子上。本文中所述之雙環碳環基在所得化合物穩定時可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)：萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及茚滿基。
「芳基」指單環或多環芳族烴，其包括例如苯基、萘基及菲基。芳基部分為吾人所熟知且描述於例如Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13版)，Lewis,R.J.編，J.Wiley & Sons,Inc.,New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外說明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳族殘基」可不經取代或經1至5個基團、較佳1至3個基團OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3取代。
如本文所用之術語「苯甲基」係指一個氫原子經苯基置換的甲 基，其中該苯基可視情況經1至5個基團、較佳1至3個基團OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3取代。
如本文所用之術語「雜環」欲意謂穩定3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可連接於其側基在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子上。若所得之化合物為穩定的，本文中所述之雜環在所得化合物穩定時可在碳或氮原子上取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳為當雜環中S及O原子之總數超過1時，其中此等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。當使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖丁啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉 基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有例如上述雜環之稠環及螺化合物。
5至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚 基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述雜環之稠環及螺化合物。
如本文所用之術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子構成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯環，各稠合至第二個環。第二個環為飽和、部分不飽和或不飽和且包含5員雜環、6員雜環或碳環之5或6員單環環(其限制條件為當第二環為碳環時，第一環不為苯環)。
雙環雜環基可連接於其側基在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子上。本文中所述之雙環狀雜環基在所得化合物穩定時可在碳上或在氮原子上經取代。較佳為當雜環中S及O原子之總數超過1時，其中此等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環上之S及O原子之總數量不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文所用之術語「芳族雜環基」或「雜芳基」意欲意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。 雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋聯環亦包括於雜環之定義中。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，出現橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋總是將單環環轉變成三環環。當環經橋聯時，對於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
術語「相對離子」用於表示帶負電之物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
當在環結構中使用虛線環時，其指示該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
如本文中所提及，術語「取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即，=O)時，則原子上2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。當據稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲為環之一部分(亦即在環內)。如本文所用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，其可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，認為所展示及主張之氮原子覆蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組份或式中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立於其在所有其他情況下出現時之定義。因此，例如，若基團顯示經0-3個R取代，則該基團可視情況經至多3個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。此外，取代基及/或變數之組合 僅當此等組合產生穩定化合物時才為容許的。
當展示鍵結至取代基之鍵經展示跨越連接環中兩個原子之鍵時，則該取代基可鍵結於該環上之任何原子。當列出取代基而未指明該取代基鍵結於既定式之化合物的其餘部分所處的原子，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時為容許的。
本文使用片語「醫藥學上可接受」來指在合理醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症、與合理的受益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)：鹼性基團(諸如胺)之無機或有機酸鹽，及酸性基團(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機或有機酸形成的母化合物之習知無毒性鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式(I)之化合物)的任何化合物為在本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。關於此類前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成充當前藥之生理學上可水解之酯，其在體內被水解以產生式I化合物本身。此類前藥較佳經口投與，因為在許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。當酯本身有活性時，或在水解在血液中發生的情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之 其他熟知的生理學上可水解之酯。該等酯可由此項技術中已知之習知技術來製備。
前藥製備在此項技術中已熟知且描述於例如以下文獻中：King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之原子。作為一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之製程使用經同位素標記之適當試劑替代另外使用之未經標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合於標靶蛋白或受體之能力的標準物及試劑，或用於在活體內或活體外使結合於生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲表示足夠穩固以耐受自反應混合物分離成可用純度及調配成有效治療劑的化合物。本發明化合物較佳不含N-鹵基、S(O)2H，或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙 醇合物、甲醇合物及異丙醇化物。溶劑化方法在此項技術中一般已知。
如本文所用之縮寫如下定義：「1×」表示一次、「2×」表示兩次、「3×」表示三次、「℃」表示攝氏度、「eq」表示當量、「g」表示公克、「mg」表示毫克、「L」表示公升、「mL」表示毫升、「μL」表示微升、「N」表示正常、「M」表示莫耳、「mmol」表示毫莫耳、「min」表示分鐘、「h」表示小時、「rt」表示室溫、「RT」表示滯留時間、「RBF」表示圓底燒瓶、「atm」表示大氣壓、「psi」表示磅/平方吋、「conc.」表示濃、「RCM」表示閉環複分解、「sat」或「sat'd」表示飽和、「SFC」表示超臨界流體層析、「MW」表示分子量、「mp」表示熔點、「ee」表示對映異構體過量、「MS」或「Mass Spec」表示質譜、「ESI」表示電噴霧電離質譜、「HR」表示高解析度、「HRMS」表示高解析度質譜、「LCMS」表示液相層析質譜、「HPLC」表示高壓液相層析、「RP HPLC」表示逆相HPLC、「TLC」或「tlc」表示薄層層析、「NMR」表示核磁共振光譜法、「nOe」表示奧氏效應光譜法、「1H」表示質子、「δ」表示δ、「s」表示單峰、「d」表示二重峰、「t」表示三重峰、「q」表示四重峰、「m」表示多重峰、「br」表示寬峰、「Hz」表示赫茲且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者所知之多種方式製備。
IV.生物學
儘管凝血對調節生物體之止血為必要的，但其亦參與許多病理病 狀。在血栓中，血結塊或血栓可形成且阻塞局部循環，從而引起缺血及器官損傷。或者，在被稱為栓塞之過程中，結塊可移位且隨後被截獲於末梢血管中，在此處其再次引起缺血及器官損傷。由病理性血栓形成產生之疾病統稱為血栓栓塞病症且包括急性冠狀動脈症候群、不穩定絞痛、心肌梗塞、心腔血栓、局部缺血性中風、深靜脈血栓、周邊閉塞性動脈疾病、短暫局部缺血發作及肺栓塞。此外，與血液接觸之人造表面上會發生血栓，包括導管、血管內支架、人造心臟瓣膜及血液透析膜。
一些條件促成產生血栓之風險。舉例而言，血管壁變化、血液流速變化及血管隔室組成變化。此等風險因素統稱為斐爾科氏三聯體(Virchow's triad)。(Colman,R.W等人編，Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853頁，Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
經常給與由於存在一或多個斐爾科氏三聯體之易感染風險因素而具有產生血栓栓塞疾病之風險的患者抗血栓劑以預防閉塞性血栓之形成(初級預防)。舉例而言，在矯形外科手術配置(例如，髖及膝更換)下，經常在手術程序前投與抗血栓劑。抗血栓劑平衡了由血管流速變化、可能性手術血管壁損傷以及由於與手術相關之急性期反應所致的血液組成變化施加的促血栓刺激(穩定)。使用抗血栓劑進行初級預防之另一實例為給與具有產生血栓性心血管疾病之風險的患者阿司匹林(一種血小板活化抑制劑)。此配置下公認之風險因素包括年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質變化及肥胖。
抗血栓劑亦指定用於初次血栓發作後的次級預防。舉例而言，給與因子V(亦稱為因子V Leiden)突變及具有其他風險因素(例如懷孕)的患者抗凝血劑以預防靜脈血栓復發。另一實例需要次級預防具有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之病史之患者的心血管事件。在臨床 配置下，可使用阿司匹林與克羅匹多(或其他噻吩并吡啶)組合預防第二次血栓事件。
亦在疾病病況已經開始後給與抗血栓劑來治療疾病病況(亦即藉由遏制其發展)。舉例而言，用抗凝血劑(亦即肝素、華法林或LMWH)治療呈現深靜脈血栓之患者以阻止靜脈閉塞之進一步增長。此等藥劑亦隨時間引起疾病病況消退，因為促血栓因子及抗凝血劑/促血纖維蛋白溶解路徑之間的平衡以有利於疾病病況消退之方式變化。動脈血管床之實例包括用阿司匹林及克羅匹多治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之患者以阻止血管閉塞進一步增長且最終引起血栓性閉塞消退。
因此，抗血栓劑廣泛用於血栓栓塞病症之初級及次級預防(亦即預防或降低風險)以及已存在血栓病程之治療。抑制凝血之藥物或抗凝血劑為「預防及治療血栓栓塞病症之關鍵藥劑」(Hirsh,J等人，Blood,105：453-463(2005))。
引發凝血之替代性方式在血液暴露於人造表面(例如在血液透析、「泵上」心血管手術、血管移植、細菌性敗血症期間)、在細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及胞外基質上時有效。此過程亦稱為接觸活化。因子XII之表面吸收使因子XII分子構形變化，從而有助於對蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa及因子XIIf)進行活化。因子XIIa(或XIIf)具有多種標靶蛋白，包括血漿前激肽釋放素及因子XI。活性血漿激肽釋放素進一步活化因子XII，從而擴大接觸活化。或者，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化細胞及基質表面上所形成之多蛋白複合物中與高分子量激肽原複合的血漿激肽釋放素(Shariat-Madar等人，Blood,108：192-199(2006))。接觸活化為部分負責調節血栓及發炎的表面介導過程，且至少部分由血纖維蛋白溶解路徑、補體路徑、激肽原/激肽路徑及其他體液及細胞路徑介導(對於評 述，Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,「Contact Activation」,Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。接觸活化系統對於血栓栓塞疾病之生物關聯性由因子XII缺乏小鼠之表現型支持。更特定言之，在數個血栓模型以及中風模型中，因子XII缺乏小鼠免於血栓性血管閉塞，且XII缺乏小鼠之表現型與XI缺乏小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.,203：513-518(2006))。因子XI在因子XIIa下游以及XII及XI缺乏小鼠之表現型相同表明接觸活化系統可能在活體內因子XI活化中起主要作用。
因子XI為胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以相對低濃度存在於血漿中。內部R369-I370鍵處之蛋白水解活化產生重鏈(369個胺基酸)及輕鏈(238個胺基酸)。後者含有典型胰蛋白酶樣催化三聯體(H413、D464及S557)。由凝血酶活化因子XI被認為在帶負電之表面上、最可能在經活化血小板之表面上發生。血小板含有經活化因子XI之高親和力(0.8nM)特異性位點(130-500個/血小板)。活化後，因子XIa保持表面結合且識別因子IX作為其正常大分子受質。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10：198-204(2000))。
除上述反饋活化機構以外，凝血酶活化凝血酶活化的血纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)，一種血漿羧肽酶，其裂解血纖維蛋白上之C端離胺酸及精胺酸，從而降低血纖維蛋白提高組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)依賴性纖維蛋白溶酶原活化的能力。在FXIa之抗體存在下，可更快速地發生結塊溶解，而與血漿TAFI濃度無關。(Bouma,B.N等人，Thromb.Res.,101：329-354(2001))。因此，因子XIa之抑制劑預期為抗凝血劑及促血纖維蛋白溶解劑。
靶向因子XI之抗血栓栓塞作用的另一證據來源於缺乏因子XI之 小鼠。已展現完全fXI缺乏使小鼠免於氯化鐵(FeCl3)誘發性頸動脈血栓(Rosen等人，Thromb.Haemost.,87：774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.,3：695-702(2005))。此外，因子XI缺乏拯救完全蛋白C缺乏之圍產期致死性表現型。(Chan等人，Amer.J.Pathology,158：469-479(2001))。此外，人類因子XI之狒狒交叉反應功能阻斷抗體可預防狒狒動脈-靜脈分流血栓(Gruber等人，Blood,102：953-955(2003))。因子XIa之小分子抑制劑的抗血栓效果的證據亦揭示於已公開之美國專利公開案第2004/0180855 A1號中。綜合而言，此等研究表明靶向因子XI將減少血栓性及血栓栓塞疾病之傾向。
遺傳證據表明正常內穩定不需要因子XI，從而意指因子XI機構相較於競爭性抗血栓機構之優良安全分佈。與血友病A(因子VIII缺乏)或血友病B(因子IX缺乏)相比，引起因子XI缺乏(血友病C)之因子XI基因突變僅引起溫和至中等出血性素質，其主要為手術後或創傷後之特徵，而很少自發性出血。手術後出血主要發生於具有高濃度內源血纖維蛋白溶解活性的組織(例如口腔及泌尿生殖系統)中。大多數病例在無任何先前出血病史之情況下因aPTT(固有系統)手術前延長而偶然鑑別。
抑制XIa作為抗凝療法的安全性增加進一步由因子XI基因剔除小鼠支持，其無可偵測之因子XI蛋白，進行正常發育且具有正常壽命。未發現自發性出血之證據。aPTT(固有系統)以基因劑量依賴性方式延長。有趣的是，嚴重刺激凝血系統(尾部橫切)後，相較於野生型及異型接合後代配對者，出血時間並不顯著延長。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6：201-207(2001)；Gailani,D等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis,8：134-144(1997))。綜合而言，此等觀察結果表明因子XIa之高水準抑制將被充分耐受。此係相比於用除因子XII外之其他凝血因子進行的基因靶向實驗。
活體內活化因子XI可藉由與C1抑制劑或α1抗胰蛋白酶形成複合物確定。在50名患有急性心肌梗塞(AMI)之患者的研究中，約25%患者之值高於複合物ELISA之正常上限範圍。此研究可視為至少在患有AMI之患者的亞群中因子XI活化促成凝血酶形成的證據(Minnema,M.C等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20：2489-2493(2000))。第二個研究確定冠狀動脈硬化之程度及與α1抗胰蛋白酶形成之複合物中因子XIa之間正相關(Murakami,T等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者中高於第90個百分點的因子XI水準與增加2.2倍之靜脈血栓風險有關。(Meijers,J.C.M等人，N.Engl.J.Med.,342：696-701(2000))。
此外，較佳尋找相較於已知絲胺酸蛋白酶抑制劑在活體外凝固分析(諸如活化部分凝血活酶時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)分析)中具有改良活性的新穎化合物。(對於aPTT及PT分析之描述，參見Goodnight,S.H等人，「Screening Tests of Hemostasis」,Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，第41-51頁，McGraw-Hill,New York(2001))。
亦需要且較佳尋找相較於已知絲胺酸蛋白酶抑制劑在一或多個作為實例給出且不欲限制之以下類別方面具有有利及改良特徵的化合物：(a)藥物動力學特性，包括口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)劑量要求；(d)降低血液濃度峰谷特徵的因素；(e)提高受體處活性藥物濃度之因素；(f)降低臨床藥物與藥物相互作用之傾向的因素；(g)降低不利副作用(包括相對於其他生物標靶之選擇性)之可能性的因素；及(h)改良製造成本或可行性之因素。
臨床前研究展現保持止血之劑量的小分子因子XIa抑制劑在動脈血栓之兔及大鼠模型中的顯著抗血栓作用。(Wong P.C等人，American Heart Association Scientific Sessions,Abstract No.6118,11月12-15日， 2006；Schumacher,W等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(增刊1)：第1228頁(2005)；Schumacher,W.A等人，European Journal of Pharmacology,167-174(2007))。此外，觀察到活體外藉由特定XIa抑制劑延長aPTT為吾等血栓模型中功效之良好預測者。因此，活體外aPTT測試可用作活體內功效之替代。
如本文所用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文所用之「治療」覆蓋哺乳動物、尤其人類之疾病病況之治療，且包括：(a)抑制疾病病況，遏制其發展；及/或(b)緩解疾病病況，亦即引起疾病病況消退。
如本文所用之「預防」為疾病病況之防護性治療以藉由投與患者治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者減少疾病病況之風險及/或使風險達最小及/或降低疾病病況復發之風險。患者可基於已知相較於一般群體罹患臨床疾病病況之風險增加的因素而選用於預防療法。對於預防治療，臨床疾病病況之病狀可呈現或可尚未呈現。「預防」治療可分成(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為治療以減少尚未呈現臨床疾病病況之患者的疾病病況之風險或使該風險達最小，而次級預防定義為使相同或類似臨床疾病病況之復發或第二次發生的風險達最小或降低該風險。
如本文所用之「風險降低」覆蓋降低臨床疾病病況之發展的發生率的療法。因而，初級及次級預防療法為風險降低之實例。
「治療有效量」意欲包括本發明化合物在單獨或以組合形式投與時有效抑制因子XIa及/或血漿激肽釋放素及/或預防或治療本文所列之病症的量。當應用於組合時，該術語係指無論依序或同時以組合方式投與，產生預防或治療作用的活性成分的組合量。
如本文所用之術語「血栓」係指血栓之形成或存在；可引起局部 缺血之血管內結塊或由血管供給之組織的梗塞。如本文所用之術語「栓塞」係指由結塊或外來物質所引起之動脈之突發性阻斷，該結塊或外來物質藉由血流到達堆積位點。如本文所用之術語「血栓栓塞」係指由藉由血流自起始位點運載以填塞另一血管的血栓性物質來阻塞血管。術語「血栓栓塞病症」需要「血栓」與「栓塞」病症(如上文所定義)。
如本文所用之術語「血栓栓塞病症」包括動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞病症及心腔或周邊循環中之血栓栓塞病症。如本文所用之術語「血栓栓塞病症」亦包括選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、初發性或反覆性心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產生的血栓。醫學植入物或裝置包括(但不限於)：修復瓣膜、人造瓣膜、留置導管、血管內支架、血液充氧器、分流器、血管接入口、心室輔助裝置及人造心臟或心腔及血管移植物。該等程序包括(但不限於)：心肺繞通、經皮冠狀動脈介入術及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞病症」包括急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自不穩定絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產 生的血栓。在另一實施例中，本發明提供一種治療血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓、心房纖維顫動及由醫學植入物及裝置產生的血栓。
在另一實施例中，本發明提供一種初級預防血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自不穩定絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產生的血栓。在另一實施例中，本發明提供一種初級預防血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓及由醫學植入物及裝置產生的血栓。
在另一實施例中，本發明提供一種次級預防血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自不穩定絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、反覆性心肌梗塞、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產生的血栓。在另一實施例中，本發明提供一種次級預防血栓栓塞病症之方法，其中血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、心房纖維顫動及靜脈血栓。
如本文所用之術語「中風」係指由頸總動脈、頸內動脈或腦內動脈中之閉塞性血栓所引起之栓塞性中風或動脈粥樣硬化血栓性中風。
應注意，血栓包括血管閉塞(例如，在繞通後)及再閉塞(例如，在經皮經管腔冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞病症可由包括(但不限於)以下之病狀引起：動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長 期固定、動脈纖維性顫動、先天性易栓病、癌症、糖尿病、藥物或激素之作用及妊娠併發症。
血栓栓塞病症經常與患有動脈粥樣硬化之患者有關。動脈粥樣硬化之風險因素包括(但不限於)男性性別、年齡、高血壓、脂質病症及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因素同時為動脈粥樣硬化併發症(亦即血栓栓塞病症)之風險因素。
類似地，動脈纖維性顫動經常與血栓栓塞病症有關。動脈纖維性顫動及隨後血栓栓塞病症之風險因素包括心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣膜疾病、高血壓性心血管疾病、慢性肺病及多種混雜心肌異常以及甲狀腺中毒症。
糖尿病經常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞病症有關。最常見之2型的風險因素包括(但不限於)家族病史、肥胖、身體不活動、人種/種族、之前空腹葡萄糖或葡萄糖耐受性測試不通過、妊娠期糖尿病病史或娩出「巨嬰」、高血壓、低級、HDL膽固醇及多囊性卵巢症候群。
先天性易栓病之風險因素包括獲得凝血因子功能突變或喪失抗凝血劑路徑或血纖維蛋白溶解路徑之功能突變。
血栓已與多種腫瘤類型有關，例如胰臟癌、乳癌、腦瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腸胃惡性病及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)。近期研究表明患有血栓之患者的癌症頻率反映一般群體中特定癌症類型之頻率(Levitan,N等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W等人，JAMA,293(6)：715-722(2005))。因此，男性之與血栓有關之最常見癌症為前列腺癌、結腸直腸癌、腦癌及肺癌，且女性之與血栓有關之最常見癌症為乳癌、卵巢癌及肺癌。癌症患者中觀察到大比率之靜脈血栓栓塞(VTE)。不同腫瘤類型之間VTE之不同比率最可能與患者群體之選擇相 關。具有血栓風險之癌症患者可具有任何或所有以下風險因素：(i)癌症之階段(亦即癌轉移之存在)、(ii)中心靜脈導管之存在、(iii)手術及抗癌療法，包括化學療法及(iv)激素及抗血管生成藥物。因此，給與具有晚期腫瘤之患者肝素或低分子肝素以預防血栓栓塞病症為常見臨床實踐。多種低分子肝素製劑已經FDA批准用於此等適應症。
在考慮預防醫學癌症患者之VTE時存在三大臨床情況：(i)患者長時間臥床不起；(ii)能走動之患者接受化學療法或輻射；及(iii)患者留置中心靜脈導管。未分化肝素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)為進行手術之癌症患者之有效抗血栓劑。(Mismetti,P等人，British Journal of Surgery,88：913-930(2001))。
A.活體外分析
本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放素或凝血酶之抑制劑的有效性可分別使用相關經純化之絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定。可在不存在及存在本發明化合物之情況下量測相關絲胺酸蛋白酶水解發色或螢光受質之速率。受質水解引起pNA(對硝基苯胺)釋放，其藉由量測405nm下之吸光度增加以分光光度法監測，或引起AMC(胺基甲基香豆素)釋放，其藉由在380nm下激發下量測460nm之發射增加以分光螢光法監測。在抑制劑存在下吸光度或螢光變化速率降低表明酶抑制。此類方法為熟習此項技術者所熟知。此分析之結果表示為抑制常數Ki。
因子XIa測定在50mM pH值為7.4之HEPES緩衝液中進行，其含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇，JT Baker或Fisher Scientific)。使用最終濃度為25-200pM之經純化人類因子XIa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.001M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)進行測定。
因子VIIa測定在pH值為7.5之0.005M氯化鈣、0.15M氯化鈉、含有0.1% PEG 8000之0.05M HEPES緩衝液中進行。測定使用最終分析濃度為0.5-10nM之經純化人類因子VIIa(Haematologic Technologies)或重組人類因子VIIa(Novo Nordisk)、濃度為10-40nM之重組可溶性組織因子及濃度為0.001-0.0075M之合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIX®或BMPM-2；AnaSpec)進行。
因子IXa測定在pH值為7.4之0.005M氯化鈣、0.1M氯化鈉、0.0000001M Refludan(Berlex)、0.05M TRIS鹼及0.5% PEG 8000中進行。添加Refludan以抑制人類因子IXa之市售製劑中的少量凝血酶。測定使用最終分析濃度為20-100nM的經純化人類因子IXa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0004-0.0005M之合成受質PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)進行。
因子Xa測定在0.1M pH值為7.5之磷酸鈉緩衝液中進行，其含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000。測定使用最終分析濃度為150-1000pM之經純化人類因子Xa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.00035M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)進行。
因子XIIa測定在0.05M pH值為7.4之HEPES緩衝液中進行，其含有0.145M NaCl、0.05M KCl及0.1% PEG 8000。使用最終濃度為4nM之經純化人類因子XIIa(American Diagnostica)及濃度為0.00015M之合成受質SPECTROZYME® #312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)進行測定。
血漿激肽釋放素測定在0.1M pH值為7.5之磷酸鈉緩衝液中進行，其含有0.1-0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000。測定使用最終分析濃度為200pM之經純化人類血漿激肽釋放素(Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.00008-0.0004M之合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)進行。
凝血酶測定在0.1M pH值為7.5之磷酸鈉緩衝液中進行，其含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000。測定使用最終分析濃度為200-250pM之經純化人類α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.0002-0.0004M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)進行。
在25℃或37℃下在抑制劑不存在下測定各蛋白酶水解受質之米氏常數(Michaelis constant)Km。Ki值藉由使蛋白酶與受質在抑制劑存在下反應來測定。使反應進行20-180分鐘(視蛋白酶而定)，且量測速度(吸光度或螢光隨時間變化之速率)。使用以下關係計算Ki值：(Vmax*S)/(Km+S)
(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))，用於具有一個結合位點之競爭性抑制劑；或vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及Ki=IC50/(1+S/Km)，用於競爭性抑制劑
其中：vo為在不存在抑制劑之情況下對照之速度；vs為在存在抑制劑之情況下的速度；Vmax為最大反應速度；I為抑制劑之濃度；A為保留之最小活性(通常鎖定為零)；B為保留之最大活性(通常鎖定為1.0)；n為希爾係數(Hill coefficient)，潛在抑制劑結合位點之數目及協同性之量度；IC50為在分析條件下產生50%抑制之抑制劑的濃度； Ki為酶：抑制劑複合物之解離常數；S為受質濃度；且Km為受質之米氏常數。
化合物之選擇性可藉由獲取既定蛋白酶之Ki值與所關注蛋白酶之Ki值的比率來評估(亦即，相對於蛋白酶P對FXIa之選擇性=蛋白酶P之Ki/FXIa之Ki)。認為具有大於20之選擇性比率的化合物具有選擇性。
本發明化合物作為凝血之有效性可使用標準或經修改之凝固分析測定。在抑制劑存在下血漿凝固時間增加表明抗凝。相對凝固時間為在抑制劑存在下之凝固時間除以在抑制劑不存在下之凝固時間。此分析之結果可表示為IC1.5x或IC2x，即分別使凝固時間增加50或100%所需之抑制劑濃度。IC1.5x或IC2x藉由使用跨越IC1.5x或IC2x之抑制劑濃度自相對凝固時間相對於抑制劑濃度之曲線線性內插獲得。
凝固時間使用檸檬酸化正常人類血漿以及獲自多種實驗室動物物種(例如大鼠或兔)之血漿測定。以10mM DMSO儲備溶液開始將化合物用血漿稀釋。DMSO之最終濃度小於2%。在自動凝血分析器(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中執行血漿凝固分析。類似地，可自給與本發明化合物之實驗室動物物種或人類測定凝固時間。
活化部分凝血活酶時間(aPTT)使用ALEXIN®(Trinity Biotech,Ireland)或ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)遵循藥品說明書中之說明測定。使血漿(0.05mL)升溫至37℃後維持1分鐘。將ALEXIN®或ACTIN®(0.05mL)添加至血漿中且再培育2至5分鐘。將氯化鈣(25mM，0.05mL)添加至反應物中以引發凝血。凝固時間為氯化鈣添加之時至偵測到結塊之時間(秒)。
凝血酶原時間(PT)使用凝血活酶(凝血活酶C Plus或Innovin®,Dade-Behring,Illinois)遵循藥品說明書中之說明測定。使血漿(0.05mL)升溫至37℃後維持1分鐘。將凝血活酶(0.1mL)添加至血漿中以引 發凝血。凝固時間為添加凝血活酶之時至偵測到結塊之時間(秒)。
下文揭示之例示性實例在上述因子XIa分析中測試且發現具有因子XIa抑制活性。觀察到10μM(10000nM)之一系列因子XIa抑制活性(Ki值)。
下文揭示之例示性實例在上述血漿激肽釋放素分析中測試，其中一些實例具有因子XIa與血漿激肽釋放素抑制活性。對於觀察到血漿激肽釋放素抑制活性為10μM(10000nM)之(Ki值)的實例，報導抑制活性。
下文揭示之例示性實例在上述血漿激肽釋放素分析中測試，其中一些實例具有因子XIa與血漿激肽釋放素抑制活性。對於觀察到血漿激肽釋放素抑制活性為10μM(10000nM)之Ki值的實例，報導抑制活性。
相較於WO 2014/022767 A1中所報導的式(X)化合物(其中環B為經由其碳原子連接於巨環之吡唑)，本發明化合物展現出人意料之FXIa抑制活性。WO 2014/022767在第319頁揭示實例221，其具有以下化學結構
且其因子XIa Ki值在WO 2014/022767第89頁之表1中展示為1317nM。相比之下，本發明化合物之因子XIa Ki值小於20nM。此等資料說明本發明化合物(例如式(Ia)、(IIa)及(IIIa)之化合物)在抑制因子XIa方面出乎意料地有利。
B.活體內分析
本發明化合物作為抗血栓劑之有效性可使用活體內血栓模型(包括活體內電誘發之頸動脈血栓模型及活體內兔動靜脈分流血栓模型)來測定。
a.活體內電誘發之頸動脈血栓症(ECAT)模型：
Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295：212-218(2000))所述之兔ECAT模型可用於此研究中。將雄性紐西蘭白兔(New Zealand White rabbit)用氯胺酮(ketamine)(50mg/kg+50mg/kg/h，肌肉內)及甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg+10mg/kg/h，肌肉內)麻醉。需要時補充此等麻醉劑。將電磁流量探針置放於經分離之頸動脈之區段上以監測血流量。引發血栓之前或之後給與(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。使用引發血栓之前的藥物處理模擬測試藥劑預防且降低血栓形成之風險的能力，而使用引發後給藥來模擬治療現有血栓性疾病的能力。藉由在4mA下使用外部不鏽鋼雙極性電極電刺激頸動脈3分鐘誘發血栓形成。經90分鐘連續量測頸動脈血流量以監測血栓誘發之閉塞。藉由梯形規則計算經90分鐘之總頸動脈血流量。隨後藉由將經90分鐘之總頸動脈血流量轉化為總對照頸動脈血流量之百分比(在對照血流量持續維持90分鐘時獲得)來測定經90分鐘之平均頸動脈流量。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax方程式(Hill sigmoid Emax equation)(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)評估化合物之ED50(使經90分鐘之平均頸動脈血流量增加至對照之50%的劑量)。
b.活體內兔動靜脈(AV)分流血栓模型：
Wong等人(Wong,P.C等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))所述之兔AV分流模型可用於此研究中。將雄性紐西蘭白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌肉內)及甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h，肌肉內)麻醉。需要時補充此等麻醉劑。將股動脈、頸靜脈 及股靜脈分離且插入導管。在股動脈與股靜脈插管之間連接填充有生理食鹽水之AV分流裝置。該AV分流裝置由外部泰貢管(tygon tubing)件(長度=8cm，內徑=7.9mm)及一內部管件(長度=2.5cm，內徑=4.8mm)組成。AV分流器亦含有8cm長之2-0絲線(Ethicon,Somerville,NJ)。血液自股動脈經AV分流器流至股靜脈中。流動之血液暴露於絲線誘發顯著血栓之形成。四十分鐘後，將分流器斷開且稱量覆蓋有血栓之絲線。在打開AV分流器之前給與(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。對各處理組測試抑制血栓形成之百分比。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax方程式(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)評估化合物之ID50(產生血栓形成之50%抑制的劑量)。
可在伊凡氏藍色染料外滲分析(Evans Blue dye extravasation assay)中使用C1酯酶抑制劑缺乏小鼠展現此等化合物之消炎作用。在此模型中，給與小鼠本發明化合物，經由尾部靜脈注射伊凡氏藍色染料(Evans Blue dye)，且藉由分光光度法自組織提取物測定藍色染料之外滲。
可在活體外灌注系統中或藉由泵上手術程序測試較大哺乳動物(包括狗及狒狒)中本發明化合物降低或預防全身性發炎反應症候群(例如泵上心血管程序期間所觀察到之情形)之能力。評定本發明化合物之益處的讀取結果包括例如血小板損失降低、血小板/白血球複合物減少、血漿中嗜中性粒細胞彈性蛋白酶減少、補體因子活化減少及接觸活化蛋白(血漿激肽釋放素、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之活化及/或消耗減少。
本發明化合物亦可適用作其他絲胺酸蛋白酶、尤其人類凝血酶、人類血漿激肽釋放素及人類纖維蛋白溶酶之抑制劑。由於其抑制作用，此等化合物指定用於預防或治療生理反應，包括凝血、血纖維蛋白溶解、血壓調節及發炎及由上述類別之酶催化的創傷癒合。特定言 之，該等化合物可用作治療由提高之上述絲胺酸蛋白酶之凝血酶活性引起之疾病(諸如心肌梗塞)的藥物，且可用作作為出於診斷及其他商業目的將血液處理成血漿中的抗凝血劑來使用的藥劑。
V.醫藥組合物、調配物及組合
本發明之化合物可以諸如錠劑、膠囊(其中每一者包括持續釋放或定時釋放之調配物)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之口服劑型來投與。其亦可以靜脈內(團注或灌注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式來投與，其均使用一般熟習醫藥技術者所熟知之劑型。其可單獨投與，但一般與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐所選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少另一醫藥學上可接受之載劑之組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中用於將生物活性劑傳遞至動物、尤其哺乳動物的一般接受之介質，視投藥模式及劑型之性質而定，其包括(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、保藏劑、填充劑、流量調節劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑。醫藥學上可接受之載劑根據完全處於一般熟習此項技術者之範圍內的多種因素調配。其包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；待投與含藥劑組合物之個體；組合物之所欲投藥途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑可包括多種不同成分及除活性劑以外的添加劑，此類其他成分出於一般技術者熟知之多種原因包括於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。醫藥學上可接受之適合載劑及涉及其選擇之因素的描述見於多種可容易地獲得之來源中，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990).
當然，本發明化合物之給藥方案取決於已知因素，諸如特定藥劑 之藥物動力學特徵及其投藥模式及途徑；物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及接受者之體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投藥途徑；患者之腎及肝臟功能；及所要效應。醫師或獸醫可確定預防、對抗或遏止血栓栓塞病症之進程所需之藥物的有效量。
以一般導引之方式，在用於指定作用時，各活性成分之口服日劑量在每公斤體重0.001至約1000mg範圍內，較佳每天每公斤體重約0.01至約100mg範圍內，且最佳每天每公斤體重約0.1至約20mg範圍內。靜脈內投藥時，在恆定速率灌注期間最佳劑量在約0.001至約10毫克/公斤/分鐘範圍內。本發明化合物可以單一日劑量來投與，或總日劑量可以每天兩次、三次或四次之分次劑量投與。
本發明化合物亦可藉由非經腸投與(例如靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下)來投與。在靜脈內或動脈內投與時，劑量可連續或間歇給與。此外，可開發用於肌肉內及皮下傳遞之確保逐漸釋放活性藥物成分的調配物。在一個實施例中，醫藥組合物為固體調配物，例如噴霧乾燥組合物，其可按原樣使用或由醫師或患者在使用之前向其添加溶劑及/或稀釋劑。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適合之鼻內媒劑、或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片來投與。當以經皮傳遞系統之形式投與時，劑量投與在整個給藥方案中當然將為連續而非間歇性的。
化合物通常以與針對所欲投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式投與。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物)組合；對於以液體形式經口投與，口服藥物組分可與 任何口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。此外，必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉；明膠；天然糖，諸如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、黃芪膠(tragacanth)或海藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟；及其類似物。此等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。
本發明之化合物亦可以脂質體傳遞系統之形式來投與，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。
本發明化合物亦可與作為可靶向之藥物載劑的可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或聚氧化乙烯-經棕櫚醯基殘基取代之聚離胺酸。此外，本發明化合物可與適用於達成藥物之控制釋放的一類生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε-已內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。固體分散液亦稱為固態分散液。在一些實施例中，將本文所述之任何化合物調配為噴霧乾燥之分散液(SDD)。SDD為藥物於聚合物基質中之單相非晶形分子分散液。其為藉由將藥物及聚合物溶解於溶劑(例如丙酮、甲醇或其類似物)中且對溶液進行噴霧乾燥而製備之固溶體。溶劑自液滴快速蒸發，從而使聚合物及藥物混合物快速凝固，而以非晶形分子分散液形式截獲呈非晶形形式之藥物。
適合於投與之劑型(醫藥組合物)每劑量單位可含有約1毫克至約1000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常以以組合 物之總重量計約0.1-95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成分及粉末狀載劑(諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物)。可使用類似稀釋劑製造壓製錠劑。錠劑與膠囊均可製造為持續釋放產物形式以提供藥物在數小時內的連續釋放。壓製錠劑可經糖衣包覆或薄膜包覆以遮蓋任何令人不快之味道且保護錠劑免受大氣影響，或經腸溶衣包覆以使其在胃腸道中選擇性崩解。
經口投與之液體劑型可含有著色劑及調味劑以增加患者接受度。
一般而言，水、適合之油、生理食鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關糖溶液及二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)為非經腸溶液之適合載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成分之水溶性鹽、適合穩定劑及必要時緩衝物質。單獨或組合之諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸之抗氧化劑為適合穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉鹽。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適合醫藥載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(此領域中之標準參考文獻)中。
若本發明化合物與其他抗凝血劑組合，則例如日劑量可為每公斤患者體重約0.1至約100毫克本發明化合物及約0.1至約100毫克。對於錠劑劑型，本發明化合物大體上可以每劑量單位約5至約300毫克之量存在，且第二抗凝血劑以每劑量單位約1至約500毫克之量存在。
若本發明化合物與抗血小板劑組合投與，則以一般導引之方式，日劑量通常可為每公斤患者體重約0.01至約300毫克本發明化合物及約50至約150毫克抗血小板劑，較佳約0.1至約4毫克本發明化合物及約1至約3毫克抗血小板劑。
若本發明化合物與溶血栓劑組合投與，則通常日劑量可為每公斤 患者體重約0.1至100毫克本發明化合物，且在溶血栓劑之情形下，當與本發明化合物一起投與時，單獨投與時溶血栓劑之通常劑量可減少約50-80%。
特定言之，當以單一劑量單位之形式提供時，經組合活性成分之間可能存在化學相互作用。出於此原因，當將本發明化合物與第二治療劑組合為單一劑量單位時，其經調配以使得儘管將活性成分組合為單一劑量單位，但使活性成分之間的物理接觸最小(亦即，減少)。舉例而言，一種活性成分可經腸溶衣包覆。藉由將活性成分中之一者經腸溶衣包覆，不僅可使經組合之活性成分之間的接觸達最小，而且亦可控制此等組分中之一者在胃腸道中之釋放以使得此等組分中之一者不在胃中釋放而是在腸中釋放。活性成分中之一者亦可經影響整個胃腸管道中之持續釋放的材料包覆且亦用來使經組合之活性成分之間的物理接觸達最小。此外，持續釋放之組分可另外經腸溶衣包覆以使得此組分之釋放僅在腸中發生。另一方法涉及調配組合產物，其中一種組分經持續及/或腸釋放之聚合物包覆，且另一組分亦經聚合物(諸如低黏度等級之羥基丙基甲基纖維素(HPMC)或此項技術中已知之其他適當材料)包覆以進一步分隔活性組分。聚合物包衣用來形成與其他組分之相互作用的另一障壁。
在提供本揭示案後，使本發明之組合產物之組分(無論是以單一劑型投與或以各別形式但以相同方式同時投與)之間的接觸達最小的此等以及其他方式對於熟習此項技術者顯而易見。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：鉀通道開放劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換體抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血栓劑、凝血酶原溶解劑、血纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATP酶抑制劑、鹽皮質素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗 糖尿病劑、消炎劑、抗氧化劑、血管生成調節劑、抗骨質疏鬆劑、激素替代治療劑、激素受體調節劑、口服避孕劑、減肥劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食道逆流病之藥劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌物、甲狀腺模擬物、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低劑及調脂質治療劑及模擬局部缺血預處理及/或心肌頓抑之藥劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶血栓劑、血纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質降低劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：華法林、未分化肝素、低分子量肝素、合成五碳醣、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、雙嘧達莫(dipyridamol)、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、克羅匹多、替羅非班、埃替非巴肽、阿昔單抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶、尿激酶及鏈激酶或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑為選自以下之抗高血壓藥劑：ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、ηETA/AT-1受體雙重拮抗劑、腎素抑制劑(阿利吉侖(alliskerin))及血管肽酶抑制劑；選自IKur抑制劑之抗心律不整劑；選自以下之抗凝血劑：凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他因子XIa抑制劑、其他激肽釋放素抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI-1)拮抗劑、凝血酶可活化凝血酶活化的血纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、因子VIIa抑制 劑、因子IXa抑制劑及因子Xa抑制劑；或選自以下之抗血小板劑：GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體4(PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體EP3拮抗劑、膠原蛋白受體拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、血栓素受體拮抗劑、環加氧酶-1抑制劑及阿司匹林或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑克羅匹多。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意謂將本發明化合物與一或多種其他治療劑共同投與所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可同時投與或以任何次序在不同時間點依序投與。因此，各組分可單獨但在時間上充分接近地投與以提供所要治療作用。
可與本發明化合物組合投與之化合物包括(但不限於)抗凝血劑、抗凝血酶劑、抗血小板劑、血纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑及抗局部缺血劑。
可與本發明化合物組合使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)包括華法林、肝素(未分化肝素或任何市售低分子量肝素，例如LOVENOX®)、合成五碳糖、直接作用型凝血酶抑制劑(包括水蛭素及阿加曲班)以及其他因子VIIa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子Xa抑制劑(例如ARIXTRA®、阿派沙班利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中所揭示之抑制劑)、因子XIa抑制劑，及此項技術中已知之活化TAFI及PAI-1之抑制劑。
如本文所用之術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示抑制血小板 功能(例如，藉由抑制血小板之凝集、黏著或顆粒狀內含物分泌)之藥劑。此類藥劑包括(但不限於)各種已知非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如乙醯胺苯酚、阿司匹林、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentanyl)、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸(ketorolac)、甲芬那酸、嗎啡鹼(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、苯磺唑酮、舒林酸，及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在NSAID中，阿司匹林(乙醯水楊酸或ASA)及吡羅昔康較佳。其他適合血小板抑制劑包括醣蛋白IIb/IIIa拮抗劑(例如替羅非班、埃替非巴肽、阿昔單抗及依替非巴肽(integrelin))、血栓素-A2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素-A-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如雙嘧達莫、西洛他唑(cilostazol))，及PDE-V抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化之受體1(PAR1)拮抗劑(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)，及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在存在或不存在阿司匹林下，與本發明化合物組合使用之適合抗血小板劑的其他實例為ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑、較佳嘌呤受體P2Y1及P2Y12之拮，其中抗劑P2Y12之拮抗劑甚至更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包括克羅匹多、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)及坎格瑞洛(cangrelor)及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。噻氯匹定及克羅匹多亦為較佳化合物，因為已知在使用時其比阿司匹林對胃腸道溫和。克羅匹多為甚至更佳藥劑。
較佳實例為本發明化合物、阿司匹林及另一抗血小板劑之三重組合。抗血小板劑較佳為克羅匹多或普拉格雷，更佳為克羅匹多。
如本文所用之術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，可破壞各種凝血酶介導之過程，諸如凝血酶介導之血小板活化(亦即例如血小板凝集及/或血小板顆粒 狀內含物(包括血清素)分泌)及/或血纖維蛋白形成。許多凝血酶抑制劑為熟習此項技術者所已知且預期將此等抑制劑與本發明化合物組合使用。此類抑制劑包括(但不限於)：硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、達比加群、AZD-0837，及WO 98/37075及WO 02/044145中所揭示之抑制劑，及其醫藥學上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包括酸之N-乙醯基及肽衍生物，諸如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應之異硫金尿類似物之C末端a-胺基酸衍生物。如本文所用之術語水蛭素包括水蛭素之適合衍生物或類似物，在本文中稱為水蛭肽，諸如二硫酸水蛭素。
如本文所用之術語溶血栓(或血纖維蛋白溶解)藥劑(或溶血栓劑或血纖維蛋白溶解劑)表示溶解血結塊(血栓)之藥劑。此類藥劑包括組織纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA，天然或重組)及其經修飾形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase；TNK)、蘭替普酶(lanoteplase；nPA)、因子VIIa抑制劑、凝血酶抑制劑、因子IXa、Xa及XIa之抑制劑、PAI-I抑制劑(亦即，組織纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之鈍化劑)、經活化TAFI之抑制劑、α-2-抗血纖維蛋白溶酶抑制劑及對甲氧苯甲醯基化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如本文所用之術語阿尼普酶係指如(例如)歐洲專利申請案第028,489號中所述之對甲氧苯甲醯基化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，該申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。如本文所用之術語尿激酶意欲表示雙鏈及單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱為尿激酶原。
與本發明化合物組合使用之適合膽固醇/脂質降低劑及調脂質治療劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及其他他汀類)、低密度脂蛋 白(LDL)受體活性調節劑(例如HOE-402、PCSK9抑制劑)、膽酸螯合劑(例如消膽胺及考來替潑(colestipol))、菸鹼酸或其衍生物(例如NIASPAN®)、GPR109B(菸鹼酸受體)調節劑、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及其他過氧化體增殖物活化受體(PPAR)α調節劑、PPARδ調節劑(例如GW-501516)、PPARγ調節劑(例如羅格列酮(rosiglitazone))、具有多種功能以調節PPARα、PPARγ及PPARδ之各種組合之活性的化合物、普羅布可(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或Niemann-Pick C1樣轉運體抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如CP-529414)、角鯊烯合成酶抑制劑及/或角鯊烯環氧酶抑制劑或其混合物、醯基輔酶A：膽固醇基醯基轉移酶(ACAT)1抑制劑、ACAT2抑制劑、ACAT1/2雙重抑制劑、回腸膽汁酸轉運抑制劑(或頂端鈉依賴性膽酸轉運抑制劑)、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑、肝臟-X-受體(LXR)α調節劑、LXRβ調節劑、LXRηα/β雙重調節劑、FXR調節劑、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物固醇及/或植物固醇之脂肪酸酯(例如BENECOL®人造奶油中所用之穀固醇酯)、內皮脂肪酶抑制劑及活化反向膽固醇轉運之HDL功能模擬物(例如apoAI衍生物或apoAI肽模擬物)。
本發明化合物亦適用作涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素抑制之測試或分析中的標準物或參考化合物，例如作為品質標準物或對照。此類化合物可提供於市售套組中以例如用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可用作分析中之參考物以將其已知活性與具有未知活性之化合物比較。此將使實驗者確保分析適當進行且提供用於比較之基礎，尤其在測試化合物為參考化合物之衍生物時。當開發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之診斷分析。舉例而言，未知樣品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之存在可藉由向含有測試樣品及視情況含有本發明化合物中之一者的一系列溶液中添加相關發色受質(例如對於因子XIa，S2366)來確定。若在含有測試樣品之溶液中觀測到pNA產生，但在本發明化合物存在下未觀察到，則可斷定因子XIa存在。
極其有效且具選擇性之本發明化合物，即對於標靶蛋白酶之Ki值低於或等於0.001μM且對於其他蛋白酶大於或等於0.1μM的本發明化合物，亦可用於涉及血清樣品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素定量的診斷分析。舉例而言，血清樣品中因子XIa之量可藉由在相關發色受質S2366存在下用本發明之有效因子XIa抑制劑謹慎滴定蛋白酶活性來測定。
本發明亦涵蓋一種製品。如本文中所使用，製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器中之醫藥組合物，其中該組合物包含：包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一治療劑；及(c)陳述醫藥組合物可用於治療血栓栓塞及/或發炎性病症(如上文所定義)之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書陳述醫藥組合物可與第二治療劑組合(如上文所定義)用於治療血栓栓塞及/或發炎性病症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器中，且組分(c)位於第二容器中或外部。位於第一及第二容器中意謂各別容器將物品容納在其邊界內。
第一容器為用於容納醫藥組合物之容器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/批量出售。第一容器意欲覆蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如對於乳膏製劑)或任何其他用於製造、容納、儲存或分配醫藥產品之容器。
第二容器為用於容納第一容器及視情況藥品說明書之容器。第二容器之實例包括(但不限於)：盒(例如紙板或塑膠盒)、板條箱、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、囊及包。藥品說明書可經由膠帶、膠水、釘或其他附著方法物理性附著於第一容器外部，或可將其放置於第二容器內而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。或者，藥品說明書位於第二容器外部。當位於第二容器外部時，較佳藥品說明書較佳經由膠帶、膠水、釘或另一附著方法物理性附著。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸而非物理性附著。
藥品說明書為陳述與位於第一容器中之醫藥組合物相關之資訊的標記、標籤、標誌等。所陳述之資訊通常由管理製品銷售地區之管理機構(例如美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration))來確定。較佳地，藥品說明書明確陳述醫藥組合物批准用於之適應症。藥品說明書可由人可在上面讀取其中或其上所含之資訊的任何材料製成。較佳地，藥品說明書為其上已形成(例如，經印刷或塗覆)所要資訊之可印刷材料(例如，紙張、塑膠、紙板、箔片、背黏性紙張或塑膠等)。
本發明之其他特徵將於以下例示性實施例之描述過程中變得顯而易見，該等例示性實施例為說明本發明而給出，而非意欲限制本發明。以下實例已使用本文中所揭示之方法來製備、分離及表徵。
VI.包括流程之通用合成
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可利用之多種方法合成(Maffrand,J.P等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))下文描述用於製備本發明化合物之通用合成流程。此等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者顯而易見。另外，合成中之各種步驟可以替代次序進行以得到所需化合物。
藉由通用流程中所述之方法製備的本發明化合物之實例在下文闡述之中間物及實例部分中給出。純掌性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來進行。舉例而言，純掌性化合物可藉由對掌性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知產生對映異構增濃產物之方法來製備。此等方法包括(但不限於)將對掌性助劑官能基併入用以控制轉化之非對映選擇性的外消旋中間物中，從而在對掌性助劑裂解後提供對映體增濃產物。
環A為六員雜環(實例-吡啶)之代表性本發明化合物可衍生自中間物1h，其合成描述於流程1中。在無水硫酸銅或碳酸銫存在下，在溶劑(諸如DCM)中，使根據經修改之由Negi描述之程序(Synthesis,991(1996))製備的醛1a與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合，得到亞磺醯亞胺1b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64：1278(1999))。使用經修改之由Kuduk描述之程序(Tetrahedron Letters,45：6641(2004))，可向亞磺醯亞胺1b添加經適當取代之格林納試劑(Grignard reagent)(例如溴化烯丙基鎂)，得到呈非對映異構體之混合物形式之亞磺醯胺1c，其可在工序之各階段分離。根據經修改之Xu之程序(Xu,M-H,Organic Letters,2008,10(6),1259)，向亞磺醯亞胺1b添加溴化烯丙基鎂之非對映選擇性可藉由採用氯化銦(III)改良。可在兩個步驟中實現保護基相互轉化，得到1d。可在與Pd II鹽(諸如Pd(OAc)2)一起加熱後，在膦配體及鹼(諸如碳酸鉀)存在下，在溶劑(諸如DMF或DMA)中，在微波反應器中，如Sames所述(Goikhman,R.；Jacques,T.L.；Sames,D.J.Am.Chem.Soc. 2009,131,3042)使此氯吡啶與4-硝基吡唑偶合。用鋅/HOAc還原硝基吡唑，繼而用經適當取代之羧酸醯胺化，得到1f。隨後經由使用格拉布氏第二代釕催化劑(Grubb's 2nd generation ruthenium catalyst)進行閉環複分解實現巨環化，得到1g。氫化所得烯烴且使保護基裂解，得到胺1h。可根據流程2及3使式1h之化合物轉化為本發明之化合物。
代表性本發明化合物可如流程2所示製備。以醛2a為起始物質，添加乙烯基格林納試劑(得到烯丙醇2b)，繼而氧化，得到乙烯基酮2c。將流程1之胺進行邁克爾加成(Michael addition)，繼而用2d醯化，得到化合物2e，用鹼環化後得到二氫吡啶酮2f。
流程2
含替代性區位選擇性化學吡唑取代之本發明化合物可如流程3所示合成。當R為適當保護基(實例-三甲基矽烷基乙氧基甲基)時，去除3a之保護基，得到3b，繼而可在鹼性條件下用烷基鹵化物烷基化，或使3a在Cu(II)鹽(諸如Cu(OAc)2)存在下與酸反應後，去除保護基，得到3b。在大多數情況下，進行烷基化，僅得到3c中所示之產物。在所選情形下，形成流程2中所示類型之產物作為次要組分。
流程4
本發明之代表性噠嗪酮化合物可如流程4所示製備。使用經修改之由Vidal描述之程序(Chem.Eur.J.,1997,3(10),1691)，可使胺1h與噁吖丙啶4a反應，得到經Boc保護之肼衍生物。用TFA之二氯甲烷溶液或4M HCl之二噁烷溶液去除保護基，得到肼4b。在高溫下，在甲醇中使肼4b與經適當取代之羥基呋喃酮4c縮合，得到噠嗪酮4d。經適當取代之羥基呋喃酮衍生物4c可自苯乙烯4f根據經修改之由Niel描述之程序(J.Med.Chem.,2005,48,6004)在兩個步驟中製備。可在TFA中用四乙酸鉛氧化苯乙烯4f，得到相應乙醛衍生物，繼而在高溫下，在嗎啉及及鹽酸存在下與乙醛酸縮合，得到4c。
中間物1.製備1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
1A.製備1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇.
在0℃下，在Ar下向100mL含有溴化乙烯基鎂(1M THF溶液)(24mL，24.00mmol)之乾燥圓底燒瓶中逐滴添加3-氯-2,6-二氟苯甲醛(3.2g，18.13mmol)於THF(10mL)中之溶液。攪拌反應物1小時且用1N HCl 淬滅至pH 2。用Et2O(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.71g，100%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(ddd,J=8.9,8.1,5.8Hz,1H),6.90(td,J=9.2,1.7Hz,1H),6.23(dddt,J=17.2,10.4,5.8,1.2Hz,1H),5.60(dd,J=7.6,6.7Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),5.28(dt,J=10.2,1.2Hz,1H),2.38(dt,J=8.3,1.9Hz,1H)。
1B.製備1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
在0℃下向1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.7g，18.08mmol)於丙酮(90mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(8.77ml，23.51mmol)。完成瓊斯試劑添加後，用iPrOH淬滅反應物。濃縮混合物。將殘餘物懸浮於水中且用DCM(3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3.45g，94%)，將其在冷凍機中固化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(ddd,J=9.0,8.0,5.5Hz,1H),7.05-6.91(m,1H),6.70(ddt,J=17.5,10.5,1.1Hz,1H),6.29-6.11(m,2H)。
中間物2.製備1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用類似於製備中間物1所用之程序藉由用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛來製備1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64(ddd,J=8.0,7.4,0.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),6.69(dd,J=17.6,10.7Hz,1H),6.27(d,J=10.7Hz,1H),6.01(dd,J=17.7,0.7Hz,1H)。
中間物3.製備1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
3A.製備5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛.
向隔片蓋密封之小瓶中饋入5-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，6.31mmol)、1H-1,2,3-三唑(3.0g，43.4mmol)及碳酸銫(2.260g，6.94mmol)。在90℃下加熱濃溶液1小時。藉由矽膠層析純化，得到所要產物與未反應之三唑起始物質的混合物。添加約5-10mL水後，產物沈澱。過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(0.52，40%)。MS(ESI)m/z：208.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.85(s,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.97(d,J=1.1Hz,1H),7.94(d,J=0.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H)。
3B.製備1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用類似於製備中間物1所用之程序藉由使用5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛製備1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：234.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82-7.78(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.56-7.51(m,1H),6.25(dd,J=17.6,10.7Hz,1H),5.93(dd,J=17.3,0.6Hz,1H),5.82(dd,J=10.7,0.6Hz,1H)。
中間物4.製備1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
4A.製備2-疊氮基-5-氯苯甲醛.
在55℃下攪拌5-氯-2-氟苯甲醛(1.38g，8.70mmol)及NaN3(0.58g，8.92mmol)於DMF(4mL)中之溶液8小時，隨後冷卻至室溫。用乙醚及水稀釋反應混合物，隨後用1N HCl酸化至pH 4。依序用水(3×)及鹽水(3×)洗滌乙醚層，隨後經MgSO4乾燥且過濾。隨後在真空下濃縮有機層，得到1.47g呈淺黃色固體狀之2-疊氮基-5-氯苯甲醛(93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 10.30(s,1H),7.86(d,J=2.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H)
4B.製備5-氯-2-(4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛.
在100℃下加熱2-疊氮基-5-氯苯甲醛(386mg，2.126mmol)及三丁基錫烷基乙炔(0.646mL，2.126mmol)於甲苯(5mL)中之溶液5小時，隨後冷卻至室溫。5小時後，濃縮反應混合物且使用正相層析法直接純化，得到495mg呈淺黃色油狀之5-氯-2-(4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(43%)。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+。
4C.製備5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛.
向5-氯-2-(4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(459mg，0.924mmol)於ACN(5mL)中之溶液中添加NCS(185mg，1.386mmol)，隨後在60℃下加熱反應物15小時。15小時後，濃縮反應混合物且使用正相層析法直接純化，得到117mg呈白色固體狀之5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(52%)。MS(ESI)m/z：242.0(M+H，氯同位素峰)+。
4D.製備1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用類似於製備中間物1所用之程序藉由用5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛來製備1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：268.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.66(m,1H),7.62-7.52(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.29(dd,J=17.6,10.6Hz,1H),5.98-5.79(m,2H)。
中間物5.製備(2-氯-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯.
向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸(0.1mL，0.622mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中依序添加2M(CO)2Cl2之DCM溶液(0.6mL，1.24mmol)及一滴DMF。在室溫下攪拌反應物2.5小時且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之(2-氯-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.24(dq,J=8.4,7.1Hz,4H),3.55-3.47(d,J=21.46Hz,2H),1.42-1.38(t,J=7.4Hz,6H)。
中間物6.製備(R)-2-甲基丁-3-烯酸.
6A.製備(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮.
在0℃下向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g，55.9mmol)及NMM(6.14ml，55.9mmol)於THF(62mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(6.87ml，55.9mmol)。冷卻反應混合物至-78℃且攪拌約2小時。在各別燒瓶中：在-78℃下向(R)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(8.25g，46.6mmol)於THF(126mL)中之溶液中逐滴添加2.5M nBuLi之己烷溶液(20.49mL，51.2mmol)。35分鐘後，將此反應物經由導管轉移至第一反應物。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，隨後移除冷浴液且用飽和NH4Cl淬滅反應物。用水稀釋反應物且 用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物(15g)。藉由矽膠層析純化，得到呈無色油狀之(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(6.59g，55%)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.36-7.19(m,5H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm。亦獲得呈白色固體狀之另一非對映異構體(R)-4-苯甲基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(4.6g，38%)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
6B.製備(R)-2-甲基丁-3-烯酸.
在0℃下向(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(6.05g，23.33mmol)於THF(146mL)中之透明無色溶液中添加CHCl3(3×)。用濃HCl酸化水層至pH約3，隨後用EtOAc(3×)萃取。合併EtOAc層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(2.15g，92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)。
中間物7.製備1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑.
將1,2-二氯乙烷(66ml)添加至4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.3mmol)、環丙基酸(2.28g，26.5mmol)、2,2'-聯吡啶(2.1g，13.3mmol)及Na2CO3(2.81g，26.5mmol)於250mL RBF中之溶液中。用Ar吹洗三次。添加Cu(OAc)2(2.41g，13.3mmol)，繼而用Ar吹洗。隨後在Ar下加熱反應物6小時。反應完成後，經由Celite過濾混合物且濃縮。用矽膠層析純 化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.965g，47.5%)。
中間物8.製備1-乙基-4-硝基-1H-吡唑.
以與實例1D中所述之製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同之方式藉由用EtI替代MeI製備1-乙基-4-硝基-1H-吡唑。
中間物9.製備1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑.
以與實例1D中所述之製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同之方式藉由用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯替代MeI來製備1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.13(s,1H),6.34-5.97(m,1H),4.52(td,J=13.5,4.1Hz,2H)。
中間物10.製備4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑.
以與實例1D中所述之製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同之方式藉由用1,1,1-三氟-3-碘丙烷替代MeI來製備4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),8.16(s,1H),4.77(q,J=8.1Hz,2H)。
中間物11.製備4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑.
以與實例1D中所述之製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同之方 式藉由用SEM-Cl替代MeI來製備4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),8.10(s,1H),5.45(s,2H),3.63(dd,J=8.9,7.8Hz,3H),0.98-0.90(m,3H),0.02-0.02(m,10H)。
中間物12.製備1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
使用類似於中間物1之程序製備1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，但用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.33-7.41(m,2H),6.64(dd,J=17.6,10.2Hz,1H),6.25(d,J=10.7Hz,1H),6.07(d,J=17.6Hz,1H)。
中間物13.製備1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用對於由3-氯-2,6-二氟苯甲醛合成中間物1所述之方法由2-溴-5-氯苯甲醛製備中間物13，得到呈透明無色油狀之1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(1.4g，97%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.19-7.06(m,1H),6.61-6.48(m,2H)。
中間物14.製備1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑.
將Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)懸浮於4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)及DMF(40mL)之溶液中。加熱至120℃後維持5分鐘後，以10等份經20分鐘添加固體2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(13.48g，88mmol)。再加熱 10分鐘後反應完成。將混合物添加至含有100mL水之分液漏斗中且用Et2O(2×50mL)萃取。濃縮經合併之有機層。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化，得到呈透明無色油狀之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g，42.9mmol，97%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.39-7.05(t,J=60Hz,1H)。
中間物15.製備1-(2,2-二氟環丙基)-4-硝基-1H-吡唑.
15A.製備4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑.
將4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)及BTEAC(0.20g，0.884mmol)添加至含有DCE(5mL)及50% NaOH水溶液(3.5g，44.2mmol)之小瓶中。加熱反應物至80℃後維持6小時。過濾反應物，在真空中濃縮濾液至乾燥，且用正相層析(己烷-EtOAc梯度)純化殘餘物。分離到呈白色固體狀之4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑(0.87g，71%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),8.16(s,1H),7.02(dd,J=15.6,8.8Hz,1H),5.80(dd,J=15.5,1.9Hz,1H),5.17(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)。
15B.製備1-(2,2-二氟環丙基)-4-硝基-1H-吡唑.
向4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑(0.2g，1.44mmol)及NaF(6mg，0.144mmol)於苯甲酸甲酯(1mL)中之混合物中緩慢滴加(經20分鐘)2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽烷酯(0.57mL，2.88mmol)且加熱溶液至105℃。添加完成後，反應完成。將混合物冷卻至室溫且直接進行正相層析法(己烷-EtOAc梯度)，得到呈黃色結晶固體狀之1-(2,2-二氟環丙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.084g，30.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.12(s,1H),4.18(dddd,J=10.4,8.4,6.2,2.3Hz,1H),2.40-2.10(m,2H)。
中間物16.製備1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
16A.製備3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛.
在-78℃下向1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯(400mg，2.04mmol)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加LDA於THF/庚烷/乙基苯中之溶液(1.4mL，2.4mmol)。在相同溫度下持續攪拌20分鐘後，一次性添加DMF(0.2mL，2.44mmol)且在相同溫度下繼續攪拌10分鐘。依序添加HOAc(0.47mL，8.14mmol)及水(30mL)。接著用EtOAc萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由正相層析純化粗產物，得到呈透明無色油狀之3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛(120mg，21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.35(d,J=0.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.9,8.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.9,1.2Hz,1H),6.87-6.39(t,J=72Hz,1H)。
16B.製備1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用對於由3-氯-2,6-二氟苯甲醛合成中間物1所述之方法由3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛製備1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，得到呈透明無色油狀之3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛(0.04g，67%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,J=8.9,8.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.69-6.63(m,1H),6.63-6.30(t,J=73Hz,1H),6.18(d,J=10.5Hz,1H),6.10(d,J=17.6Hz,1H)。
中間物17.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
17A.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑，中間物11替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑來製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。
17B.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
立即用HCl處理13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，得到13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八 -1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.69-8.64(m,1H),8.36-8.32(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.82-7.77(m,2H),7.65(s,2H),7.62-7.58(m,1H),5.87-5.82(m,1H),5.56-5.50(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.69-2.60(m,1H),2.30-2.11(m,3H),2.10-1.93(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.42-1.28(m,2H),1.20-1.14(m,3H)。MS(ESI)m/z：543.6(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=4.71分鐘，純度=>99.5%。
中間物18.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，中間物17類似之方式藉由用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，得到(0.5mg,11%)。MS(ESI)m/z：512.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.68-8.59(m,1H),7.82(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.18-7.05(m,1H),6.19-6.09(m,1H),5.75-5.61(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.73-3.56(m,2H),2.82-2.59(m,3H),2.26-2.14(m,1H),2.13-2.03(m,1H),2.03-1.93(m,1H), 1.76-1.63(m,1H),1.45-1.26(m,2H),1.25-1.18(m,2H),1.14(d,J=6.9Hz,5H)。分析HPLC(方法A)：RT=5.67分鐘，純度=100%。
中間物19.製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
19A.製備1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑.
將Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)懸浮於4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)及DMF(40mL)之溶液中。加熱至120℃後維持5分鐘後，以10等份經20分鐘添加固體2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(13.48g，88mmol)。再加熱10分鐘後反應完成。將混合物添加至含有100mL水之分液漏斗中且用Et2O(2×50mL)萃取。濃縮經合併之有機層。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化，得到呈透明無色油狀之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g，42.9mmol，97%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.39-7.05(t,J=60Hz,1H)。
19B.製備(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
向N2沖洗之500mL RBF中添加如實例23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(10g，35.4mmol)、如實例30A中所述製備之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.34g，38.9mmol)及二噁烷(100mL)。將溶液用N2鼓泡5分鐘。Pd(OAc)2(0.40g，1.7mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(1.27g，3.5mmol)、K2CO3(14.7g，106mmol)及PvOH(1.08g，10.61mmol)。將反應混合物用N2鼓泡五分鐘。隨後加熱至100℃後維持3小時。添加水(200mL)。接著用EtOAc (2×200mL)萃取反應混合物。用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化，得到呈淺黃色油狀之(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(12.91g，31.5mmol，89%產率)。MS(ESI)m/z：410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.34(s,1H),7.31(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.27-6.91(t,J=58Hz,1H),5.79-5.63(m,1H),5.16-5.03(m,2H),4.92(d,J=5.9Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),1.46(br.s.,9H)。
19C.製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
向100mL 3頸RBF中添加(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.78g,1.90mmol)於MeOH(12mL)中之溶液及NH4Cl(1.02g，19mmol)於水(3mL)中之溶液。向溶液中添加Fe(0.53g，9.49mmol)。加熱反應混合物至65℃後維持3小時。添加水(50mL)。在冷卻至室溫之後，經由Celite®墊過濾混合物且用MeOH(200mL)沖洗。在真空下濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAC(100mL)與水(100mL)之間。分離有機相，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由正相層析用DCM/MeOH之梯度溶離純化，得到呈油狀之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.585g，1.54mmol，81%產率)。MS(ESI)m/z：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.32(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28-6.97(t,J=58Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),5.65-5.53(m,1H),5.13-5.03(m,2H),4.87(br.s.,1H),3.22(br.s.,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),1.52-1.37(m,9H)。
19D.製備((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(5g,13.18mmol)及EtOAc(50mL)之溶液。將溶液冷卻至-10℃且添加如實例2中所製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.72g，17.13mmol)、吡啶(4.26mL，52.7mmol)及T3P(23.54mL，39.5mmol)。移除冷卻浴且使溶液升溫至室溫，隨後攪拌20小時。添加水(30mL)及EtOAc(30mL)且攪拌混合物30分鐘。分離有機相且用EtOAc(30mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化，得到((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(5.69g，12.33mmol，94%產率)。MS(ESI)m/z：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.32(t,J=59Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.20(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.78-5.65(m,1H),5.56-5.44(m,1H),5.28-5.19(m,2H),5.12(d,J=2.0Hz,2H),4.91-4.82(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.72-2.62(m,2H),1.48-1.43(s,9H),1.33(d,J=6.8Hz,3H)。
19E.製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N2沖洗之2L 3頸RBF中添加((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(3g，6.50mmol)於EtOAc(1300mL)中之溶液。將溶液用Ar鼓泡15分鐘。一次性添加第二代格拉布氏催化劑(1.38g，1.63mmol)。加熱反應混合物至回流後維持24小時。在冷卻至室溫之後，移除溶劑 且藉由正相層析用DCM/MeOH之梯度溶離純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(2.13g，4.91mmol，76%產率)。MS(ESI)m/z：434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(t,J=58Hz,1H),6.87(s,1H),6.49-6.39(m,1H),5.78(s,1H),4.80(br.s.,2H),3.18-3.08(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.51(s,9H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
19F.製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
將Pd/碳(0.60g，0.570mmol)添加至250mL含有N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(2.46g，5.68mmol)於EtOH(100mL)中之溶液的Parr®氫化燒瓶中。用N2吹洗燒瓶且用H2加壓至55psi，攪拌18小時。經Celite®過濾反應物且濃縮，得到呈褐色固體狀之N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(2.17g,88%產率)。MS(ESI)m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),7.96(t,J=58Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J=4.8Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),4.66(d,J=8.3Hz,1H),2.62(br.s.,1H),1.88(d,J=12.8Hz,1H),1.77-1.59(m,2H),1.42-1.28(m,9H),1.15(d,J=18.2Hz,2H),0.83(d,J=7.0Hz,3H)。
19G.製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
將4N HCl之二噁烷溶液(3.88mL，15.5mmol)添加至N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(2.25g，5.2mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2小時。在冰浴中冷卻反應物，且添加7N NH3之MeOH溶液(13.3mL，93.0mmol)。5分鐘後，用CH2Cl2(80mL)稀釋反應物且過濾所形成之固體。濃縮濾液，得到(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.3g，3.88mmol，75%產率)。MS(ESI)m/z：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),7.94(t,J=58Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),4.01(dd,J=10.2,5.1Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),1.90-1.69(m,2H),1.53-1.36(m,2H),1.16-1.00(m,1H),0.85(d,J=7.0Hz,3H)。
實例1.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
1A.製備(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
向S-(-)-第三丁基-亞磺醯胺(0.856g，7.06mmol)於DCM(14.13mL)中之溶液中依序添加CuSO4(2.481g，15.54mmol)及4-氯吡啶甲醛(1.0g，7.06mmol)。在室溫下攪拌白色懸浮液。3小時後，經由CELITE® 過濾棕色懸浮液，用DCM溶離，得到透明棕色濾液。濃縮，得到重量為1.85g之棕色油狀物。藉由正相層析純化，得到1.31g呈透明黃色油狀之(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
1B.製備(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯yl)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
向InCl3(13.56g，61.3mmol)於THF(170mL)中之冷卻(0-5℃)混合物中經30分鐘逐滴添加1M溴化烯丙基鎂之Et2O溶液(62mL，61.3mmol)。使反應物升溫至室溫。在室溫下1小時後，添加(S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10g，40.9mmol)於EtOH(170mL)中之溶液。2-3小時後，在真空下在50-55℃下濃縮反應物℃使粗物質分配於EtOAc(200ml)與水(1×50ml)之間且分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水層。合併有機層且用鹽水(1×100ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.5g，106%)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。
1C.製備(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯.
將(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(75g，261mmol)溶解於MeOH(1500mL)中。添加6N HCl水溶液(750ml，4.5mol)。在室溫下攪拌反應物2-3小時，隨後濃縮。用水(2L)稀釋殘餘物，用EtOAc(500ml)洗滌。用飽和NaHCO3鹼化水層，用EtOAc(3×1L)萃取。用水(1×1L)及鹽水(1×1L)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在50-55℃下在真空下濃縮，得到粗產物(43g，90%)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。將粗產物(42g，230mmol)溶解於DCM(420mL)中，添加Et3N(32.1mL，230mmol)，繼而逐滴添加BOC2O(53.4mL，230mmol)。在室溫下攪拌反應物2-3小時。用過量DCM(1L) 稀釋反應物，用水(1×500ml)及鹽水(1×500ml)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。隨後使用矽膠層析純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(61g，86%)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。
1D.製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑.
向4-硝基-1H-吡唑(2.5g，22.11mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(0.973g，24.32mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。隨後向此懸浮液中添加MeI(1.382mL，22.11mmol)且在室溫下攪拌隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。濃縮有機層，繼而使用正相層析純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.9g，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),8.06(s,1H),3.97(s,3H)。
1E.製備(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
向壓力小瓶中添加(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(3.0g，10.61mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.348g，10.61mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(1.141g，3.18mmol)、特戊酸(0.369ml，3.18mmol)及K2CO3(4.40g，31.8mmol)。隨後向反應混合物中添加DMF(21mL)且用Ar(3×)吹洗小瓶。隨後向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.476g，2.122mmol)。密封小瓶且在120℃下在油浴中加熱隔夜。過濾反應混合物且分配於10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取水層，用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。隨後使用正相層析純化粗產物，得到1.2g呈棕色油狀之(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(29%)。MS(ESI)m/z：374.4(M+H)+。
1F.製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
在油浴中加熱(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，3.21mmol)於MeOH(10mL)及AcOH(1mL)中之溶液至60℃。隨後向以上透明溶液中緩慢添加Zn(0.420g，6.43mmol)且在相同溫度下攪拌15分鐘。隨後經Celite過濾反應混合物且濃縮，得到粗產物。隨後使用正相層析純化粗產物，得到0.88g呈淺棕色油狀之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(76%)。MS(ESI)m/z：344.4(M+H)+。
1G.製備((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯.
在-10℃下，在Ar下，向如中間物6中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(385mg，3.84mmol)、(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(880mg，2.56mmol)及吡啶(0.620mL，7.69mmol)於EtOAc(40mL)中之溶液中逐滴添加T3P(50wt% EtOAc溶液)(3.05mL，5.12mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物，從而逐漸升溫至室溫。隨後在室溫下攪拌反應混合物2小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，繼而用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層彙集在一起，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。隨後使用正相層析純化粗產物，得到0.6g呈黃色油狀之((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(52%)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。
1H.製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
藉由用Ar在反應混合物中鼓泡吹洗((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲 基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.410mmol)於DCE(18mL)中之溶液，繼而脫氣3次。隨後向以上經脫氣溶液中添加第2代格拉布氏催化劑(480mg，0.564mmol)。用Ar吹洗反應混合物且再抽空3次。隨後在120℃下在微波小瓶中加熱反應混合物30分鐘。隨後濃縮反應混合物且使用正相層析純化粗殘餘物，得到118mg呈棕色油狀之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(20%)。MS(ESI)m/z：398.5(M+H)+。
1I.製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(118mg，0.297mmol)於EtOH(12mL)中之經脫氣溶液中添加Pd/碳(31.6mg，0.030mmol)，隨後在H2下在55psi下攪拌反應混合物5小時。隨後經由Celite過濾反應混合物且濃縮，得到呈棕色油狀之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(92mg，72%)。MS(ESI)m/z：400.4(M+H)+。
1J.製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(92mg,0.230mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)且在室溫下攪拌反應物1.5小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，得到86mg呈黃色固體狀之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8- 酮。MS(ESI)m/z：300.4(M+H)+。
1K.製備(9R,13S)-13-({3-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-側氧基丙基}胺基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(34mg，0.091mmol)及1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(21.34mg，0.091mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DIEA(16μL，0.092mmol)。隨後在室溫下攪拌反應物15分鐘。在15分鐘結束時，在下一步驟中使用粗反應混合物。MS(ESI)m/z：533.4(M+H)+。
1L.製備[({3-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-側氧基丙基}[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺甲醯基)甲基]膦酸酯.
在0℃下，向粗反應混合物(9R,13S)-13-({3-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-側氧基丙基}胺基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(49mg，0.092mmol)中添加(2-氯-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯(276μl，0.276mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。隨後使用0.2mL H2O淬滅反應混合物，繼而使用逆相HPLC純化。濃縮使用V10濃縮所要溶離份，得到43mg呈透明油狀之[({3-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-側氧基丙基}[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺甲醯基)甲基]膦酸酯。MS(ESI)m/z：711.4(M+H)+。
1M.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
在0℃下向[({3-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-側氧基丙 基}[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺甲醯基)甲基]膦酸酯(43mg，0.060mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中添加NaOMe(52.3mg，0.242mmol)。移除冰浴且在室溫下持續攪拌10分鐘。隨後用1N HCl(0.05mL)淬滅反應混合物且濃縮，得到粗產物。隨後使用逆相HPLC純化粗產物，得到21mg呈淺黃色固體狀之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.76(d,J=6.4Hz,1H),8.27(d,J=0.9Hz,1H),7.85(d,J=1.1Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.62-7.48(m,4H),5.77(s,1H),5.39(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.42(t,J=6.9Hz,2H),2.57-2.45(m,1H),2.23-2.06(m,3H),1.95-1.82(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.34-1.24(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,2H),1.07-1.02(m,3H)。MS(ESI)m/z：557.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=5.82分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=1.8nM，血漿激肽釋放素Ki=24nM。
實例2.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中 間物3製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),7.84-7.73(m,2H),7.59-7.48(m,2H),7.10(td,J=9.2,2.0Hz,1H),6.12(s,1H),5.56(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),2.79-2.68(m,2H),2.65-2.53(m,1H),2.33-2.19(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.69-1.56(m,1H),1.21(br.s.,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：526.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.97分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=10nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例3.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物4替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物3製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=5.3Hz,1H),8.48(s,1H),7.71-7.57(m,4H),7.54(s,1H),5.86(s,1H),5.55(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.60-3.49(m,2H),2.60(d,J=5.7Hz,1H),2.26(t, J=6.8Hz,2H),2.18(d,J=11.2Hz,1H),2.04-1.84(m,2H),1.68-1.52(m,1H),1.45-1.31(m,2H),1.20(d,J=6.6Hz,2H),1.13-1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z：591.3(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.69分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=0.12nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例4.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}苯甲腈.
4A.製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向小瓶中如實例30A中製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.060g，0.178mmol)、4-羥基-2H-哌喃-2-酮(如Chem.Ber.118,1985,741-752中所述製備)(0.020g，0.178mmol)之溶液中添加N-BuOH(0.8mL)及水(0.2mL)。將容器加帽且在110℃下加熱15小時，隨後冷卻至室溫。濃縮反應混合物且藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮 (0.0055g，7.2%)。MS(ESI)m/z：430.0(M+H)。
4B.製備三氟甲烷磺酸1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯.
向含有(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(5.5mg，0.013mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(5.49mg，0.015mmol)之小瓶中添加Et3N(5.36μl，0.038mmol)於DMF(0.3mL)中之溶液。在室溫下1小時後反應完成。濃縮反應混合物且藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之三氟甲烷磺酸1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(1.8mg，25.03%產率)。MS(ESI)m/z：562.08(M+H)。
4C.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸鹽.
向三氟甲烷磺酸1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(1.8mg，3.21μmol)、(5-氯-2-氰基苯基)酸(0.698mg，3.85μmol)之二噁烷(0.15mL)溶液中添加2M Na2CO3水溶液(3.21μl，6.41μmol)。用Ar吹洗溶液且添加Pd(PPh3)4(0.370mg，0.321μmol)。用Ar吹洗反應物數分鐘，加帽且在100℃下 加熱3小時，隨後冷卻至室溫。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸鹽(1.62mg，2.370μmol，73.9%產率)。MS(ESI)m/z：549.4(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=5.0Hz,1H),8.36(d,J=6.9Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.52(d,J=4.1Hz,1H),6.73(d,J=1.9Hz,1H),6.64(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),6.19(dd,J=13.1,4.3Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.70-1.57(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.38-1.29(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.66分鐘，純度=>99%；因子XIa Ki=3.2nM，血漿激肽釋放素Ki=19nM。
實例5.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑，中間物7替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.33(d,J=1.1Hz, 1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.70-7.63(m,3H),7.59(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.49(s,1H),5.84(t,J=1.2Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.55-3.46(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.27-2.11(m,3H),2.03-1.94(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.16-1.03(m,8H)。MS(ESI)m/z：583.5(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=6.11分鐘，純度=98%；因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=52nM。
實例6.製備13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物2替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物3且藉由用1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑，中間物7替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D製備13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.79(d,J=5.7Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.79(d,J=17.2Hz,2H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.43(s,1H),5.95(s,1H),5.54-5.42(m,1H),3.93-3.68(m,5H),2.82-2.50(m,3H),2.37-2.23(m,1H),1.66-1.52(m,1H),1.30(br.s.,2H),1.21-1.08(m,4H),1.04(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：602.4(M+H)+。分析HPLC(方 法A)：RT=8.19分鐘，純度=92%；因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=7nM。
實例7.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中間物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),8.35(d,J=1.1Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.62-7.55(m,2H),5.84(s,1H),5.48(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.51(dd,J=7.9,6.2Hz,2H),2.66-2.51(m,1H),2.30-2.10(m,3H),2.02-1.83(m,2H),1.68-1.54(m,1H),1.52(t,J=7.3Hz,3H),1.17(br.s.,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：571.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=9.150分鐘，純度=97%；因子XIa Ki=1.3nM，血漿激肽釋放素Ki=41nM。
實例8.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物9替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=5.5Hz,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),7.91(d,J=1.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(dd,J=5.5,1.3Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),7.61-7.56(m,1H),6.48-6.15(m,1H),5.84(s,1H),5.49(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.85-4.72(m,2H),3.59-3.45(m,2H),2.64-2.52(m,1H),2.26-2.12(m,3H),1.99-1.84(m,2H),1.59(td,J=13.8,8.3Hz,1H),1.43-1.31(m,1H),1.23-1.14(m,1H),1.09(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：607.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.521分鐘，純度=97%；因子XIa Ki=11nM，血漿激肽釋放素Ki=90nM。
實例9.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮.
9A.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮.
向微波小瓶中添加(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.045g，0.088mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(0.013g，0.088mmol)、4-碘-2-甲氧基吡啶(0.041g，0.176mmol)、CuI(3.4mg，0.018mmol)、Cs2CO3(0.057g，0.176mmol)及DMF(2mL)。隨後將混合物脫氣且用Ar回填三次。密封微波帽後，隨後在微波中加熱反應物至125℃後維持30分鐘。藉由逆相層析法純化混合物，得到(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(5.9mg，11%)。MS(ESI)m/z：619.4(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J=5.8Hz,1H),7.59(d,J=4.9Hz,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),6.08(s,1H),5.74-5.62(m,1H),3.93(s,4H),2.77-2.61(m,3H),2.20-1.98(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.42-1.27(m,1H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),0.85-0.65(m,1H)。分析HPLC(方法C)：RT=1.64分鐘，純度=100%。
9B.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮.
將(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(30mg，0.048mmol)溶解於THF(2mL) 中且添加濃HCl(500μl，6.00mmol)。加熱溶液至70℃後維持8小時。隨後冷卻反應物至室溫且在真空中濃縮至乾燥。藉由逆相層析法純化殘餘物，得到(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(12mg，32%)。MS(ESI)m/z：605.4(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.80-8.71(m,1H),8.63(s,1H),8.09-8.03(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.17-7.08(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.12(m,1H),5.68-5.60(m,1H),3.79-3.65(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.83-1.69(m,1H),1.50-1.29(m,3H),1.19(d,J=6.9Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.22分鐘，純度=96%。因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=14nM。
實例10.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且藉由用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中間物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d, J=5.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(dd,J=5.7,1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(td,J=8.7,5.5Hz,1H),7.12(td,J=9.2,1.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.56(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.85-2.69(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.38-2.20(m,1H),2.10-1.88(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.53(t,J=7.3Hz,3H),1.22(br.s.,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：540.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=11.04分鐘，純度=97%。因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=50nM。
實例11.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
11A.製備3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
將DMF(0.7ml)添加至含有4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑，4-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑，中間物10(0.02g，0.037mmol)、 Cs2CO3(0.024g，0.074mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.026g，0.110mmol)之小瓶中。加熱懸浮液至75℃後維持25分鐘，此時起始物質耗盡且TLC上出現非極性產物。在後續步驟中使用粗產物。
11B.製備13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮中添加MeOH(0.7ml)及濃HCl(0.05ml，0.60mmol)且攪拌反應物10分鐘。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(6mg，8.22μmol，22.2%產率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.76-8.70(m,1H),8.34-8.30(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.68-7.62(m,3H),7.60(s,3H),5.89-5.81(m,1H),5.59-5.50(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.05-3.97(m,3H),3.51-3.45(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.23-2.09(m,3H),1.99-1.81(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.28(m,2H),1.19-1.12(m,2H),1.12-1.08(m,3H)。MS(ESI)m/z：587.5(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=5.33分鐘，純度=96%；因子XIa Ki=5.5nM，血漿激肽釋放素Ki=140nM。
實例12.製備2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸.
12A.製備2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸鹽.
根據實例11中所述之程序藉由用2-溴乙酸乙酯替代(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.62(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.31-8.26(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,1H),5.89-5.82(m,1H),5.48-5.38(m,1H),5.17-5.13(m,2H),4.34-4.23(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.32(s,4H),1.26-1.20(m,3H)。MS(ESI)m/z：629.4(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=5.33分鐘，純度=96%。
12B.製備2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸.
向2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸酯(16mg，0.025mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加LiOH(0.216mL，0.432mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。1小時後，在真空中濃縮反應混合物且進行逆相HPLC純化，得到9.5mg呈白色固體狀之2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基)乙酸(50%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=6.2Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.09(dd,J=5.9,1.5Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.90-7.89(m,1H),7.69-7.56(m,3H),5.82(s,1H),5.42(dd,J=11.2,3.3Hz,1H),5.11(d,J=0.9Hz,2H),3.49-3.39(m,1H),3.42-3.40(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.34-1.94(m,5H),1.79-1.64(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.31(d,J=7.0Hz,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：601.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=4.99分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=480nM。
實例13.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，異構體A.
13A.製備N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
在250ml RBF中，在溫水浴中攪拌Fe2(C2O4)3．6H2O(449mg，0.928mmol)於水(20mL)中之溶液，直至溶解成透明黃色溶液。添加SelectfluorTM(329mg，0.928mmol)，繼而添加如在實例1中製備之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(123mg，0.309mmol)於ACN(20mL)中之溶液，繼而逐份添加NaBH4(94mg，2.476mmol)且在室溫下攪拌1小時。用10ml NH4OH溶液(28%-30%水溶液)淬滅反應混合物，用200ml 10% MeOH之DCM溶液萃取3次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析純化，繼而中和，得到呈白色固體狀且為立體與區位非對映異構體之混合物形式之N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(35.4mg，27%)。MS(ESI)m/z：418.1(M+H)。
13B1及13B2.製備N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯，單一異構體A(13B1)及N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯，單一異構體B(13B2).
藉由對掌性SFC分離解析35.4mg N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體之混合物)。管柱：Lux 5u Cellulose-4，21×250mm，5微米，移動相：15% MeOH-0.1% DEA/85% CO2，流動條件：45mL/min，150巴，40℃。第1個峰溶離份得到20mg白色固體產物13B1，將其標記為單一異構體A；第2個峰溶離份得到10mg白色固體產物13B2，將其標記為單一異構體B。
13C.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，異構體A.
根據實例1中所述之程序藉由使用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮及N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯，單一異構體A製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，單一異構體A(0.0150g，61%)。MS(ESI)m/z：609.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=5.3Hz,1H),8.44(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.47-7.44(m,2H),5.78(s,1H),5.67(dd,J=12.7,5.4Hz,1H),5.27-5.09(m,1H),4.22-4.14(m,1H),4.01(s,3H),3.70(ddd,J=12.5,9.7,5.1Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.71-1.55(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.62-0.40(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.16分鐘，純度=>99%；因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例14.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物14替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D且用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物2替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(25mg,53%)。MS(ESI)m/z：612.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.87-8.73(m,1H),7.82-7.36(m,7H),5.93(s,1H),5.66-5.52(m,1H),4.23-4.03(m,1H),3.97-3.83(m,1H),3.82-3.66(m,1H),2.73-2.46(m,3H),2.34-2.17(m,1H),1.66-1.48(m,2H),1.38-1.18(m,3H),1.01(d,J=6.8Hz,4H),0.85-0.71(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=9.88分鐘，純度=94%；因子XIa Ki=1nM，血漿激肽釋放素Ki=110nM。
實例15.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，異構體B.
根據實例13中所述之程序藉由用如中間物13B2製備之N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯，單一異構體B替代N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯，單一異構體A製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，單一異構體B(0.0081g，62%)。MS(ESI)m/z：609.1(M+H)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.72(dd,J=5.5,1.4Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.59-7.57(m,2H),7.56-7.54(m,2H),5.84(d,J=1.4Hz,1H),5.67(dd,J=12.9,2.8Hz,1H),4.50-4.30(m,1H),4.06(s,3H),3.47-3.36(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.82-2.53(m,2H),2.33-1.86(m,4H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)分析HPLC(方法A)：RT=7.29分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=19nM，血漿激肽釋放素Ki=450nM。
實例16.製備2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸.
將如實例35中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；三氟乙酸鹽(0.025g，0.040mmol)於丙酮(2mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後向此冷卻混合物中添加2.86莫耳瓊斯試劑之溶液(0.028mL，0.080mmol)且使所得反應混合物經2小時升溫至室溫。隨後用0.5mL IPA淬滅反應混合物且濃縮。藉由製備型HPLC純化來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基) 苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(4.5mg，5.70μmol，14%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74-8.65(m,1H),8.47-8.44(m,1H),7.68-7.47(m,6H),5.82(s,1H),5.54(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),5.20-5.06(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.61-3.43(m,2H),2.62-2.49(m,2H),2.30-2.05(m,3H),1.99-1.77(m,2H),1.66-1.50(m,1H),1.43-1.16(m,3H)。MS(ESI)m/z：635.4[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT=6.74分鐘，純度=>95.0%；因子XIa Ki=0.19nM，血漿激肽釋放素Ki=17nM。
實例17.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
17A.製備1-( 2 H 3 )甲基-4-硝基-1H-吡唑.
將DIAD(5.59mL，28.7mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(2.5g，22.11mmol)、CD3OD(0.898mL，22.11mmol)及Ph3P(結合樹脂)(8.84g，26.5mmol)於THF(40mL)中之溶液中且攪拌隔夜。用水淬滅反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析用DCM/MeOH之梯度溶離純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.92g，14.76mmol，66.7%產率)。MS(ESI)m/z：131.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=0.4Hz,1H),8.05(s,1H)。
17B.製備N-[(1S)-1-{4-[1-( 2 H 3 )甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向大微波小瓶中添加(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(2.61g，9.22mmol)、1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.69mmol)、二(金剛烷-基)(丁基)膦(0.413g，1.15mmol)、K2CO3(3.19g，23.06mmol)及特戊酸(0.268ml，2.306mmol)及DMF(15.37ml)。用Ar吹洗反應物10分鐘，隨後添加Pd(OAc)2(0.173g，0.769mmol)，密封小瓶且在115℃下攪拌隔夜。隨後使反應物分配於EtOAc與H2O之間。再用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化殘餘物，得到呈淡紫色發泡體狀之N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.49g，3.96mmol，51.5%產率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.26(s,1H),7.23(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),5.78-5.65(m,1H),5.55(d,J=6.8Hz,1H),5.14-5.03(m,2H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
17C.製備N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-( 2 H 3 )甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
將N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.45g，3.85mmol)溶解於丙酮(15mL)/水(3mL)中，冷卻至0℃，且添加NH4Cl(1.030g，19.26mmol)及鋅(2.52g，38.5mmol)，繼而移除冰浴。1小時後，過濾反應物且用水(30mL)及EtOAc(50ml)分配濾液。用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用鹽水(20ml)洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由正相層析用DCM/MeOH梯度溶離純化殘餘物，得到所要產物(0.62g，46.5%)。MS(ESI)m/z：347.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.21(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),5.11-5.05(m,2H),4.86(q,J=6.6Hz,1H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),1.44(s,9H)。
17D.製備N-[(1S)-1-{4-[1-( 2 H 3 )甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
在Ar下將(R)-2-甲基丁-3-烯酸(233mg，2.327mmol)、N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(620mg，1.79mmol)、吡啶(0.433ml，5.37mmol)於EtOAc(17.900mL)中之溶液冷卻至-10℃，繼而逐滴添加®T3P(50wt%之EtOAc溶液)(2.131ml,3.58mmol)，隨後使反應混合物逐漸升溫至室溫。3.5小時後，用EtOAc稀釋反應混合物，依序用1.5M K2HPO4及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化粗產物，得到呈黃色發泡體狀之N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(529mg，1.234mmol，69.0%產率)。MS(ESI)m/z：429.2(M+H)+。
17E.製備N-[(9R,10E,13S)-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
向五個大微波小瓶中饋入等量以下物質：N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.51g，1.190mmol)於經脫氣DCE(90mL)中之溶液，在第2代格拉布氏催化劑(0.404g，0.476mmol)存在下在120℃下照射30分鐘。合併反應物，濃縮且藉由正相管柱層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3) 甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.124g，26.0%)。MS(ESI)m/z：401.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.37(d,J=7.5Hz,1H),5.68(t,J=11.2Hz,1H),4.82-4.63(m,2H),3.12-2.93(m,2H),1.93(q,J=11.1Hz,1H),1.48(s,9H),1.15(d,J=5.9Hz,3H)。
17F.製備N-[(9R,13S)-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
將PtO2(6.80mg，0.030mmol)添加至N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.120g，0.300mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液中。使懸浮液經受H2氛圍(55psi)1小時。經由Celite®塞濾出催化劑且濃縮濾液。將產物(0.104g，86%)不經進一步純化按原樣向前運送至下一反應中。MS(ESI)m/z：403.2(M+H)+。
17G.製備(9R,13S)-13-胺基-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
將4M HCl之二噁烷溶液(1.6ml)添加至N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.100g，0.248mmol)於MeOH(3mL)中之攪拌溶液中。攪拌隔夜後，濃縮反應混合物至乾且置放在高真空下。藉由溶解於MeOH中將鹽酸鹽去鹼，通過結合樹脂之NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg，0.90mmol負載)且濃縮濾液。將該物質按原樣向前運送至下一反應。MS(ESI)m/z：303.4(M+H)+。
17H.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側 氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
根據實例1中所述之程序藉由使用(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及如對於中間物4所述製備之1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14mg，33%)。MS(ESI)m/z：594.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz，甲醇-d4)δ 8.78(br.s.,1H),8.48(s,1H),7.73-7.52(m,7H),5.85(s,1H),5.60-5.55(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.25(t,J=6.7Hz,2H),2.20-2.15(m,1H),2.00-1.86(m,3H),1.61(dd,J=13.3,5.9Hz,1H),1.23-1.19(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=5.94分鐘，純度=92%；因子XIa Ki=0.15nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例18.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1中所述之程序藉由使用如對於實例17G所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及如對於中間物2所述製 備之1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環-[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(17.6mg，39%)。MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz,CD3OD)δ 8.78(br.s.,1H),8.48(s,1H),7.73-7.52(m,7H),5.85(s,1H),5.60-5.55(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.25(t,J=6.7Hz,2H),2.20-2.15(m,1H),2.00-1.86(m,3H),1.61(dd,J=13.3,5.9Hz,1H),1.23-1.19(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.26分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=2.8nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例19.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈.
19A.製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由使用1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮及1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(35mg，47%)。MS(ESI)m/z：604.2(M+H)及606.2(M+2+H)。
19B.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈.
自(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮經由實例61中所述之相同方法製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈，得到4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈(9mg，26%)。MS(ESI)m/z：551.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),7.85-7.71(m,4H),7.71-7.36(m,4H),6.20(s,1H),5.53(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.81(t,J=6.6Hz,2H),2.56(td,J=7.2,3.1Hz,1H),2.28(dd,J=6.4,3.5Hz,1H),1.95-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.41-1.21(m,2H),1.06-0.98(m,3H),0.96-0.74(m,2H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.24分鐘，純度=96%；因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例20.製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例13中所述之程序藉由用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物2替代如中間物4製備之1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0144g，66%)。MS(ESI)m/z：594.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=5.3Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.55-7.44(m,3H),5.93(s,1H),5.79(dd,J=12.7,5.4Hz,1H),5.33-5.14(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.03(s,3H),3.97-3.87(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.90-2.49(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.77-1.59(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.45(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.39分鐘，純度=>98%；因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=40nM。
實例21.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由使用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物14且用1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物16替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(28mg，79%)。MS(ESI)m/z：610.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.85-8.74(m,1H),7.79(s,1H),7.69(s,2H),7.65-7.51(m,2H),7.16-7.09(m,1H),6.92(s,1H),6.03(s,1H),5.69-5.60(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.69(m,1H),2.75-2.57(m,3H),2.33-2.16(m,1H),2.06-1.87(m,2H),1.72-1.53(m,1H),1.41-1.19(m,2H),1.09(d,J=6.9Hz,3H),0.95-0.83(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=9.60分鐘，純度=99%；因子XIa Ki=0.69nM，血漿激肽釋放素Ki=40nM。
實例22.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由使用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物14及1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(22mg，54%)。MS(ESI)m/z：562.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.78(d,J=5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.53(s,2H),7.15-7.01(m,1H),6.08(s,1H),5.67-5.55(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.67(s,2H),2.62-2.47(m,2H),2.30-2.17(m,1H),1.66-1.47(m,1H),1.41-1.16(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.91-0.69(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=9.03分 鐘，純度=98%；因子XIa Ki=8nM，血漿激肽釋放素Ki=50nM。
實例23.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]丙-2-烯-1-酮，中間物16替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(21mg，0.025mmol，31%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(dd,J=5.6,1.4Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.13-7.05(m,1H),6.89(s,1H),6.71(s,1H),6.00(s,1H),5.53(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.67(t,J=6.9Hz,2H),2.76-2.50(m,3H),2.34-2.18(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.69-1.53(m,1H),1.21(br.s.,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：574.3[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT=7.63分鐘，純度=>95.0%；因子XIa Ki=0.92nM，血漿激肽釋放素Ki=7nM。
實例24.製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例2中所述之程序類似之方式藉由用如實例31A中所述製備之1-(3,6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.032g，0.039mmol)替代1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.016g，61%產率)。MS(ESI)m/z：542.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.79(d,J=5.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.34(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),5.98(t,J=1.3Hz,1H),5.58(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.74(t,J=7.0Hz,2H),2.73-2.53(m,3H),2.31-2.19(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.28-1.14(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.36分鐘，99.5%純度；因子XIa Ki=2.7nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例25.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
25A.製備2-異丙基丁-3-烯酸.
向火焰乾燥圓底燒瓶中添加2M DIA於THF(3.64ml，25.6mmol)及THF(58.1ml)中之溶液。冷卻反應物至-78℃且添加1.6M正丁基鋰之己烷溶液(15.97ml，25.6mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，隨後添加丁-3-烯酸(0.990ml，11.62mmol)且再攪拌反應物30分鐘。隨後在-78℃下添加異丙基碘(1.739ml，17.42mmol)且使反應物經2小時緩慢升溫至室溫，隨後在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(15ml)淬滅反應物，隨後使用1N HCl調節溶液之pH值至<4。用EtOAc(3×30mL)萃取反應物。用鹽水(40mL)洗滌經合併之EtOAc層且經MgSO4乾燥。過濾有機溶液且濃縮濾液。使用ISCO系統(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，得到呈透明液體狀之2-異丙基丁-3-烯酸(800mg，6.24mmol，53.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.98-5.65(m,1H),5.33-5.05(m,2H),2.73(t,J=8.8Hz,1H),2.08-1.95(m,1H),1.09-0.74(m,6H)。
25B.製備((1S-[1-(4-{1-甲基-4-[2-(丙-2-基)丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向圓底燒瓶中添加如實例32C中所述製備之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(765mg，2.228mmol)、EtOAc(20mL)、2-異丙基丁-3-烯酸(286mg，2.228mmol)及吡啶(0.540mL，6.68mmol)。在鹽水/冰浴中冷卻溶液且添加 50% ®T3P(1.989mL，3.34mmol)。在0℃下攪拌反應物10分鐘，隨後在室溫下攪拌60分鐘。用EtOAc(30mL)稀釋反應物且用飽和NaHCO3(20mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO系統(0-100%EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之非對映異構體混合物形式的((1S)-1-(4-(4-(2-異丙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(850mg，1.874mmol，84%產率)。MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+。
25C1及25C2.製備N-[(9S,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯及N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
向微波小瓶中添加((1S)-1-(4-(4-(2-異丙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.551mmol)及DCE(15mL)。用Ar吹洗反應物1分鐘，隨後添加第2代格拉布氏催化劑(187mg，0.220mmol)。密封反應物且在微波下在120℃下加熱60分鐘。隨後濃縮反應物且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到25C1,N-[(9S,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(50mg，0.093mmol，16.8%產率)，(ESI)m/z：426.2(M+H)+，其具有較短滯留時間，及25C2,N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側 氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(50mg，0.093mmol，16.8%產率)，MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+，其具有較長滯留時間。
25D.製備N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
向3頸圓底燒瓶中添加N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(25C2)(15mg，0.028mmol)、EtOH(3mL)及PtO2(3.16mg,0.014mmol)。在H2氛圍(氣球壓力)下攪拌反應物1小時。將反應物經Celite謹慎過濾且濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(10mg，0.023mmol，84%產率)。MS(ESI)m/z：618.2(M+H)+。
25E.製備(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向圓底燒瓶中添加N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.047mmol)、二噁烷(3mL)、4N HCl 之二噁烷溶液(0.142mL，4.68mmol)及MeOH(0.5mL)。在室溫下攪拌反應物5分鐘。濃縮反應物且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽。將產物添加至預先沖洗之Agilent StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶離，得到透明淺棕色濾液。濃縮，得到呈米色固體狀之(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.5mg，3.43μmol，7.34%產率)。MS(ESI)m/z：328.2(M+H)+。
25F.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由使用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物4及(9R,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(d,J=5.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.78(s,1H),7.74(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.53(s,1H),5.85(s,1H),5.50(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.55-3.40(m,2H),2.30-2.13(m,3H),2.10-1.90(m,3H),1.79(dt,J=9.2,6.6Hz,1H),1.61(d,J=6.6Hz,1H),1.35(d,J=3.1Hz,1H),1.19-1.09(m,1H),0.99(dd,J=6.6,4.2Hz,6H)。MS(ESI)m/z：619.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.67分鐘，純度=98%；因子XIa Ki=0.47nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM。
實例26.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基 -1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
26A.製備3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛.
在-78℃下向1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(373mg，2.066mmol)於THF(6mL)中之溶液中逐滴添加LDA於THF/庚烷/乙基苯中之溶液(1.240mL，2.479mmol)。溶液變成深色。在相同溫度下持續攪拌20分鐘後，添加DMF(0.191mL，2.479mmol)且在相同溫度下攪拌10分鐘。依序添加AcOH(0.473mL，8.26mmol)及水(30mL)。用EtOAc(30ml)萃取反應物。用水(15ml)及鹽水(15ml)洗滌EtOAc層、經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(400mg，1.918mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.48(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.27(t,1H)。
26B.製備1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用類似於製備中間物1所用之程序藉由用3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛製備1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯 基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64-7.55(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.95-6.57(m,2H),6.24-6.05(m,2H)。
26C.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.81(d,J=5.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.03-6.70(m,1H),5.99(s,1H),5.61(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.10(s,3H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),2.72-2.54(m,3H),2.32-2.19(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.64(dd,J=14.5,8.8Hz,1H),1.23(br.s.,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：558.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.13分鐘，純度=98%；因子XIa Ki=0.48nM，血漿激肽釋放素Ki=5nM。
實例27.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
向含有如實例23中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧 基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(21mg，0.037mmol)、CuI(6.97mg，0.037mmol)於DMSO(1mL)中之密封管中添加3-碘吡啶(15.00mg，0.073mmol)及Cs2CO3(47.7mg，0.146mmol)。用Ar吹洗反應混合物三次，隨後在95℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化，得到呈透明膜狀之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.4mg，1.898μmol，5.19%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),7.09-6.68(m,1H),6.61(s,1H),6.48(d,J=7.7Hz,1H),6.18(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),4.08(s,3H),2.79-2.66(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.18-2.01(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.47(br.s.,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),0.83(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：572.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=11.21分鐘，純度=93%；因子XIa Ki=4.9nM，血漿激肽釋放素Ki=40nM。
實例28.製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
將含有如實例20中所述製備之(9S,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基 -3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.010g，0.014mmol)、3-碘吡啶(0.020g，0.098mmol)、CuI(0.008g，0.042mmol)、Cs2CO3(0.023g，0.071mmol)於DMSO(2mL)中之溶液的反應小瓶加帽且在100℃下加熱16小時。此後，冷卻反應物至室溫。過濾反應混合物且濃縮。藉由逆相層析純化，得到呈米色固體狀之(9S,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0012g，11%)。MS(ESI)m/z：592.4(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.66(br.s.,1H),7.85-7.77(m,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.50(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.56(s,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),5.49-5.29(m,1H),4.07(s,3H),3.25-3.13(m,1H),2.44-2.19(m,2H),1.91-1.70(m,1H),1.43-1.28(m,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.76-0.52(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.26分鐘，純度=>92%；因子XIa Ki=3nM，血漿激肽釋放素Ki=25nM。
實例29.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
類似於實例1中所述之程序藉由使用如實例17G中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及如對於實例26所述製備之1-(3-氯 -6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(18mg，43%)。MS(ESI)m/z：561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(br.s.,1H),7.76(br.s.,1H),7.71-7.66(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.04-6.82(m,1H),6.00(s,1H),5.63(d,J=10.3Hz,1H),3.76(t,J=6.9Hz,2H),2.69-2.59(m,3H),2.29-2.22(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.24(d,J=4.2Hz,1H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.93分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=0.6nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例30.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
類似於實例1中所述之程序藉由使用如對於實例17G所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物16製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.1mg，18%)。MS(ESI)m/z：577.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)d 7.61-7.54(m,2H),7.15(d,J=9.1Hz,1H), 7.10-6.78(m,2H),6.06(s,1H),5.71(br.s.,1H),3.85-3.73(m,2H),2.71-2.60(m,3H),2.27-2.21(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.65(td,J=13.5,8.3Hz,1H),1.28(d,J=9.9Hz,1H),1.22-1.15(m,1H),1.16-1.07(m,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=9.98分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=1nM，血漿激肽釋放素Ki=7nM。
實例31.製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
31A.製備1-(3,6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
以與對於製備1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1所述之程序類似之方式藉由用3,6-二氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛製備1-(3,6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：219.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),6.63(dd,J=17.6,10.6Hz,1H),6.23(d,J=10.3Hz,1H),6.06(d,J=17.6Hz,1H)。
31B.製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
以與實例22中所述之程序類似之方式藉由用1-(3,6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(8.94mg，0.041mmol)替代1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基 -1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.014g,81%產率)。MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H),7.83-7.67(m,3H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.34(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),5.97(s,1H),5.62(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),3.93-3.73(m,2H),2.73-2.54(m,3H),2.30-2.18(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.66-1.54(m,1H),1.30-1.18(m,1H),1.10-0.94(m,4H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.75min,100%純度；因子XIa Ki=1.9nM，血漿激肽釋放素Ki=11nM。
實例32.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈.
類似於實例1中所述之程序藉由使用如實例17G中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及如實例19中所述製備之2-丙烯醯基-4-氯苯甲腈製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸鹽(2.1mg，18%)。MS(ESI)m/z：518(M+H)+。1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ 8.80(br.s.,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.62(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.56(s,1H),6.25(s,1H),5.63(dd,J=12.4,3.2 Hz,1H),3.84-3.74(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.22分鐘，純度=98%；因子XIa Ki=2.4nM，血漿激肽釋放素Ki=4nM
實例33.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
33A.製備1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯.
向管中添加1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(1g，5.79mmol)、CH2Cl2(10mL)及DAST(2.297mL，17.38mmol)。隨後密封反應物且在45℃下攪拌8小時。用冷飽和NaHCO3水溶液經30分鐘謹慎淬滅反應物直至pH值>7。分離有機層，用水(10ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO系統(0-10% EtOAC/Hex梯度)純化殘餘物，得到呈淡棕色液體狀之1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(30mg，0.154mmol，2.66%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49-7.42(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,1H),1.90(t,J=18.2Hz,3H)。
33B.製備3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛.
在-78℃下向1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(110mg，0.565mmol) 於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加LDA於THF/庚烷/乙基苯(0.339mL，0.678mmol)中之溶液。溶液變成深色。在相同溫度下持續攪拌20分鐘後，添加DMF(0.052mL，0.678mmol)，隨後在相同溫度下攪拌反應物10分鐘。依序添加AcOH(0.129mL，2.261mmol)及水(30mL)。用EtOAc(30ml)萃取反應物。用水(15ml)及鹽水(15ml)洗滌EtOAc層、經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO系統(0-30%EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(100mg，0.449mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.45-7.31(m,1H),2.08-2.00(m,3H)。
33C.製備1-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮.
使用類似於製備中間物1所用之程序藉由用3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛製備1-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),6.64(dd,J=17.6,10.6Hz,1H),6.22-6.16(m,1H),6.03-5.94(m,1H),1.91(t,J=18.5Hz,3H)。
33D.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)8.81 (d,J=5.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(br.s.,1H),7.65-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.61(d,J=9.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.79-3.67(m,2H),2.71-2.58(m,3H),2.25(br.s.,1H),2.06-1.87(m,5H),1.71-1.56(m,1H),1.22(br.s.,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：572.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=10.48分鐘，純度=96%；因子XIa Ki=5.7nM，血漿激肽釋放素Ki=50nM。
實例34.製備(9R,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
34A.製備1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑.
將DIAD(8.60mL，44.2mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(5g，44.2mmol)、2-(第三丁氧基)乙醇(5.23g，44.2mmol)及PPh3(11.60g，44.2mmol)於THF(40mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。隨後用水淬滅反應混合物且使用矽膠層析純化，得到1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(10.45g，44.1mmol，95%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.05(s,1H),4.26(t,J=5.1Hz,2H),3.76-3.63(m,2H),1.10(s,9H)。
34B.製備(S)-(1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯.
向N2沖洗之壓力小瓶中添加如實例1C中所述製備(S)-(1-(4-氯吡 啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯之方式，藉由用Cbz-Cl替代Boc2O製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(3.0g，9.47mmol)，及如實例34A中所述製備之1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1.34g，6.31mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.679g，1.894mmol)、PvOH(0.193ml，1.894mmol)及K2CO3(2.62g，18.94mmol)。隨後向反應混合物中添加DMF(18mL)，且用N2吹洗小瓶5分鐘。隨後向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.283g，1.263mmol)。再次用N2簡單吹洗反應混合物。將小瓶密封且在120℃下在油浴中加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫且分配於10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取水層，用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。隨後使用正相層析純化粗產物，得到呈棕色油狀之(S)-(1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(2.2g，4.23mmol，67%產率)。MS(ESI)m/z：494.2(M+H)+。
34C.製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-(第三丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯.
在油浴中加熱(S)-(1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(0.95g，1.925mmol)於MeOH(10mL)及CH3COOH(1.0mL)中之溶液至40℃。隨後向以上透明溶液中緩慢添加Zn(0.252g，3.85mmol，分3部分(50：25：25%))且在相同溫度下攪拌5分鐘。藉由LCMS監測反應混合物且反應完成後，隨後向冷卻反應混合物中添加1.0g K2CO3(1g，對於1mL AcOH)及1.0mL水，隨後攪拌5分鐘。隨後經Celite®墊過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到粗產物。使粗產物分配於EtOAc(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。隨後使用正相層析純化粗產物，得到呈淺棕色油狀之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-(第 三丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(0.49g，1.004mmol，52%產率)。MS(ESI)m/z：464.5(M+H)+。
34D.製備((S)-1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯.
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-(第三丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(0.49g，1.057mmol)及EtOAc(15mL)。冷卻溶液至-10℃且添加如中間物6中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(106mg，1.057mmol)、吡啶(0.171mL，2.114mmol)及T3P®(0.944mL，1.586mmol)。移除冷卻浴且使溶液升溫至室溫，隨後攪拌20小時。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)且攪拌混合物30分鐘。分離有機相且用EtOAc(20mL)萃取水層。用鹽水(15mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由正相層析用己烷/EtOAc之梯度溶離純化，得到((S)-1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(0.35g，0.609mmol，58%產率)。MS(ESI)m/z：546.6[M+H]+。
34E.製備N-[(9R,10E,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸苯甲酯.
向N2沖洗之250mL 3頸RBF中添加((S)-1-(4-(1-(2-(第三丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯(350mg，0.641mmol)於DCE(18mL)中之溶液。將溶液用Ar鼓泡15分鐘。一次性添加第2代格拉布氏催化劑(218mg，0.257mmol)。在微波中加熱反應混合物至120℃後維持30分鐘。在冷卻至室溫之後，移除溶劑且藉由正相層析用DCM/MeOH之梯度溶離純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之N-[(9R,10E,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙 基]-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸苯甲酯(140mg，0.243mmol，38%產率)。MS(ESI)m/z：518.5[M+H]+。
34F.製備(9R,13S)-13-胺基-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
將Pd/碳(0.033g，0.031mmol)添加至250mL含有N-[(9R,10E,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸苯甲酯(160mg，0.309mmol)於EtOH(10mL)中之溶液的Parr®氫化燒瓶中。用N2吹洗燒瓶且用H2加壓至55psi，攪拌4小時。經由Celite®墊過濾反應物，得到呈褐色固體狀之(9R,13S)-13-胺基-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(81mg，0.210mmol，68%產率)。MS(ESI)m/z：386.5[M+H]+。
實例34. (9R,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物4替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，得到(9R,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(48mg，0.058mmol，27%產率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),8.49-8.44(m,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.68-7.53(m,4H),5.86-5.79(m,1H),5.48(dd,J=12.8,3.5Hz,1H),4.51-4.33(m,2H),3.94-3.78(m,2H),3.53-3.34(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.26-2.14(m,3H),2.02-1.83(m,2H),1.66-1.51(m,1H),1.30(br.s.,1H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.08-1.03(m,9H).MS(ESI)m/z：677.5[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT=7.93分鐘，純度=>95.0%；因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=50nM。
實例35.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向(9R,13S)-3-[2-(第三丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(32mg，0.047mmol))之DCM溶液中添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌反應物1小時。隨後在真空中濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化來純化，得到(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(28.4mg，0.037mmol，78%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=5.3Hz,1H),8.48(s,1H),7.89(dd,J=5.3,1.3Hz,1H),7.70-7.58(m,6H),5.86(s,1H),5.56(dd,J=12.8,3.5Hz,1H),4.47-4.40 (m,2H),4.07-3.98(m,3H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),2.65-2.52(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.34-2.11(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.69-1.52(m,1H),1.18(br.s.,1H),1.12(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：621.5[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT=6.42分鐘，純度=>95.0%；因子XIa Ki=0.82nM，血漿激肽釋放素Ki=32nM。
實例36.製備(9R,13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物12替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.52-7.37(m,4H),5.93(s,1H),5.65(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.91-3.69(m,2H),2.65-2.53(m,3H),2.27-2.13(m,1H),2.04-1.80(m,2H),1.66-1.51(m,1H),1.37-1.17(m,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),1.02-0.93(m,1H)。MS(ESI)m/z：586.0(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.46分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=5nM。
實例37.製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八 -1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1M中所述之程序藉由用1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.15g，0.611mmol)，中間物13替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.085g，20%產率)。MS(ESI)m/z：570.4(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(d,J=5.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J=2.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.91(t,J=1.2Hz,1H),5.56(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.72(t,J=6.9Hz,2H),2.73(t,J=6.8Hz,2H),2.62-2.53(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.27-1.16(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.44分鐘，96.5%純度；因子XIa Ki=4.7nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM。
實例38.製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向可密封管中添加如實例37中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.02g，0.029mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(7.86mg，0.032mmol)、3M K3PO4水溶液(0.039ml，0.117mmol)及THF(1ml)。使Ar鼓泡通過反應混合物數分鐘且添加(DtBPF)PdCl2(0.95mg，1.464μmol)。密封反應物且在90℃下加熱。18小時後，使反應物冷卻至室溫且濃縮。藉由逆相層析純化，得到呈白色固體狀之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(6.5mg，30%產率)。MS(ESI)m/z：606.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.77(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.52(s,1H),7.50(t,J=59.6Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.35(t,J=1.2Hz,1H),5.99(s,1H),5.54(d,J=9.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),2.60-2.52(m,1H),2.37(t,J=6.9Hz,2H),2.22-2.13(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.23-1.14(m,2H),1.09(d,J=6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.60(s),-96.03(s)。分析HPLC(方法A)：RT=7.39分鐘，98.5%純度；因子XIa Ki=1.8nM，血漿激肽釋放素Ki=120nM。
實例39.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜 三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-氟苯甲腈.
根據實例19中所述之程序藉由用(9R,13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，實例36替代(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.75-7.63(m,3H),7.54(s,1H),6.19(t,J=1.2Hz,1H),5.59(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.81-3.71(m,2H),2.84-2.69(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.21(d,J=4.2Hz,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=6.62分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=120nM。
實例40.製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
40A.製備5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛
使3,3,3-三氟丙-1-炔氣體在2-疊氮基-5-氯苯甲醛(160mg，0.881mmol)及Cu2O(14mg，0.098mmol)於CH3CN(6ml)中之懸浮液中平緩地鼓泡3分鐘。將反應容器加帽且在室溫下攪拌反應物隔夜。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NH4Cl及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(241mg，99%產率)。MS(ESI)m/z：276.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.26(d,J=0.9Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H)
40B.製備1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇
在0℃下向5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(241mg，0.874mmol)及THF(10mL)之溶液中逐滴添加氯化乙烯基鎂(1.6M之THF溶液)(1.137mL，1.137mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。隨後用1N HCl水溶液淬滅反應物。使反應物分配於EtOAc與水之間且分離各層。用鹽水洗滌有機層，濃縮且在正相層析上純化，得到呈黃色油狀之1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇(224mg，84%產率)。MS(ESI)m/z：304.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=0.7Hz,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),5.87(ddd,J=17.3,10.3,5.4Hz,1H),5.20(dt,J=6.0,1.2Hz,1H),5.18-5.14 (m,1H),5.11(d,J=4.0Hz,1H),2.82(br.s.,1H)。
40C.製備1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮.
在0℃下向1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇(124mg，0.408mmol)於丙酮(5mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(0.16mL，0.408mmol)直至保持棕色。用IPA淬滅反應混合物，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3鹼化至pH 8。分離有機層且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，濃縮，隨後在正相層析上純化，得到呈黃色油狀之1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(112mg，91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),6.41(dd,J=17.5,10.7Hz,1H),6.10-5.91(m,2H)。MS(ESI)m/z：302.3(M+H)+。
40D.製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14mg,36%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(d,J=0.7Hz,1H),8.72(br.s.,1H),7.69-7.55(m,5H),7.50(s,1H),5.80(s,1H),5.52(d,J=11.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.56-3.42(m,2H),2.60-2.48(m,1H),2.24(t,J=6.6Hz,2H),2.13(m,1H),2.03-1.78(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.18(m.,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z： 625.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.44分鐘，純度=97%；因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例41.製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例38中所述之程序藉由用如實例36中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.034mmol)替代(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.5mg,38%產率)。MS(ESI)m/z：624.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.49(t,J=59.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),5.96(s,1H),5.59(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.64-3.49(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.42(t,J=6.7Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),2.01-1.83(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.27-1.03(m,5H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.45(s),-96.21(s),-117.57(s). 分析HPLC(方法A)：RT=7.47分鐘，100%純度。因子XIa Ki=1nM，血漿激肽釋放素Ki=34nM。
實例42.製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用如實例40C中所述製備之1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且藉由用如實例18中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(21mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 8.94(d,J=0.7Hz,1H),8.77(br.s.,1H),7.75(br.s.,2H),7.69-7.59(m,4H),7.52(s,1H),5.79(s,1H),5.47(d,J=10.3Hz,1H),3.50(t,J=6.6Hz,2H),2.55(ddd,J=9.3,6.5,3.3Hz,1H),2.27(t,J=6.7Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.64-1.52(m,1H),1.17(br.s.,2H),1.08(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z：628.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.43分鐘，純度=99%；因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=7 nM。
實例43.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
43A.製備(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.712g，14.13mmol)於DCM(61.4mL)中之溶液中依序添加Cs2CO3(6.91g，21.19mmol)及6-氯吡啶甲醛(2.0g，14.13mmol)。在室溫下攪拌所得白色懸浮液。17小時後，停止反應且過濾。用EtOAc(100ml)稀釋濾液且用鹽水(50mL×3)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.58g，104%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.79(t,J=7.7Hz,1H),7.45(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),1.28(s,10H)。
43B.製備(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及43C.製備(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
向(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.73g，7.07mmol)及In(0.92g，10.60mmol)於THF(17.7ml)中之混合物中緩慢添加3-溴丙-1-烯(0.92g，10.60mmol)。在60℃下加熱反應物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經由Celite®過濾且濃縮濾液。藉由正相層析使用己烷及EtOAc純化所得殘餘物，得到呈棕色半固體狀 之5.6：1(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.42g，58%)作為主要產物。MS(ESI)m/z：287.4(M+H)+
43D.製備(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體A).及43E.製備(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體B).
向N2沖洗之壓力小瓶中添加5.6：1(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.18g，7.60mmol)、如實例32A中所述製備之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.966g，7.60mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.954g，2.66mmol)、PvOH(0.300ml，2.58mmol)、K2CO3(3.62g，26.2mmol)、Pd(OAc)2(0.341g，1.52mmol)及DMF(15.2mL)。用Ar吹洗小瓶。密封小瓶且在120℃下在油浴中加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，分配於水與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc(3×)萃取水層，合併有機層且濃縮。依序使用正相層析及藉由逆相層析第二純化來純化粗產物，得到(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體A)(0.275g，13%)MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+，及(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體B)(1.2g，57%)MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+。
43F.製備N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
將(1S)-1-(6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(非對映異構體B)(1.2g，3.18mmol)溶解於MeOH(5mL)及二噁烷 (25ml)中。添加4N HCl之二噁烷溶液(4.8ml，19.1mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，隨後濃縮反應物。將殘餘物與甲苯(1×)一起共蒸發，溶解於DCM(40mL)中且冷卻至0℃。依序添加TEA(4.43mL，31.8mmol)及BOC2O(0.738mL，3.18mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，隨後使反應物升溫至室溫。2小時後，用DCM稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈橙色油狀之N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(393mg，33%產率)。MS(ESI)m/z：374.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),5.77-5.58(m,1H),5.40(br.s.,1H),5.13-5.01(m,2H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.71-2.51(m,2H),1.43(s,9H)。
43G.製備N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(393mg，1.05mmol)於MeOH(6.4mL)中之溶液中添加AcOH(0.64mL)。將反應燒瓶置於45℃下預加熱之浴液中，隨後逐份添加Zn粉(206mg，3.16mmol)。1小時後，再添加Zn(198mg)。反應完成後，冷卻混合物至室溫，分配於DCM與飽和NaHCO3之間且分離各層。用DCM(2×)萃取水層。合併有機層且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色發泡體狀之N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(343mg，95%產率)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),5.70(ddt,J=17.1,10.2,7.0Hz,1H),5.46(d,J=6.8Hz,1H),5.13-4.99(m,2H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.01 (s,3H),2.71-2.53(m,2H),1.49-1.30(m,9H)。
43H.製備N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(343mg，0.999mmol)於EtOAc(3.33ml)中之溶液中添加如實例2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.150g，1.498mmol)於EtOAc(1ml)中之溶液。冷卻混合物至0℃且添加吡啶(0.24ml，3.0mmol)，繼而添加50% ®T3P之EtOAc溶液(1.19ml，1.50mmol)。2小時後，使反應物分配於飽和NaHCO3與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。合併有機層且用鹽水洗滌，隨後濃縮。藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(360mg，85%)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(br.s.,1H),8.30(s,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.32-7.19(m,1H),6.01(ddd,J=17.4,10.0,7.6Hz,1H),5.78-5.57(m,1H),5.35-5.04(m,5H),4.91(br.s.,1H),4.06(s,3H),3.26-3.06(m,1H),2.81-2.54(m,2H),1.54-1.30(m,12H)。
43I.製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
用Ar吹洗N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(140mg，0.329mmol)於EtOAc(25ml)中之溶液20分鐘。添加第2代格拉布氏催化劑(0.112g，0.132mmol)且在80℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。依序藉由正相層析及逆相層析進行純化。用飽和NaHCO3鹼化(pH約8)含有所要產物之溶離份，隨後濃縮。使殘餘物分配於水與EtOAc之間且分離各層。用DCM(3×)及EtOAc(3×)萃取水 層。合併有機層且用鹽水洗滌，乾燥MgSO4，過濾且濃縮，得到N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(96mg，66%產率)。MS(ESI)m/z：398.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.84(t,J=7.9Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),5.98-5.83(m,1H),5.55(dd,J=15,7,7.4Hz,1H),5.41(d,J=6.6Hz,1H),5.04(m,1H),4.10-4.03(m,3H),3.15(五重峰，J=7.3Hz,1H),2.84-2.56(m,2H),1.51-1.32(m,12H)。
43J.製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯及43K.製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-2(6),4-二烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
在20psi H2下在PtO2(20mg)存在下氫化N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.096g，0.024mmol)於EtOH(4ml)中之溶液20小時。過濾混合物，用MeOH及EtOAc洗滌。
濃縮濾液，隨後藉由逆相層析純化，中和溶離份且萃取後得到N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-2(6),4-二烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，20.4%產率)，MS(ESI)m/z：406.2(M+H)+；及N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(68mg，70.5%產率)，MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。
43L.製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.035g，0.088mmol)於DCM(0.5ml)中之溶液中添加TFA(0.2mL，2.60mmol)。攪拌1小時後，濃縮反應混合物至乾且與CH3CN(1×)一起共蒸發。殘餘物藉由溶解於MeOH中中和，通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg，0.90mmol負載)且濃縮濾液，得到呈透明玻璃狀之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg，57%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：300.5(M+H)+。
43M.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用如中間物4中所述製備之1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且藉由用(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(7mg，32%產率)。MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),7.95(t,J=7.8Hz,1H),7.66-7.60(m,3H),7.58-7.53(m,2H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),5.83(s,1H),5.68(dd,J=11.1,1.9Hz,1H),4.05(s,3H),2.93(ddd,J=13.1,7.8,5.5Hz,1H),2.65-2.52(m,1H),2.51-2.39(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.83-1.64(m,3H),1.60-1.49(m,1H),1.32-1.19(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.46分鐘，純 度=99.6%；因子XIa Ki=4.1nM，血漿激肽釋放素Ki=110nM。
實例44.製備實例102.製備(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
向含有如實例31中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0127g，0.019mmol)、CuI(0.368mg，1.935μmol)於DMSO(1ml)中之可密封管中添加3-碘吡啶(7.93mg，0.039mmol)及Cs2CO3(0.025g，0.077mmol)。用Ar(3×)吹洗反應混合物，隨後升溫至80℃。44小時後，使反應物冷卻至室溫。藉由逆相層析純化，得到呈白色固體狀之(9R,13S)-13-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.91mg，15%產率)。MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.23(d,J=7.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.39(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.42(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),6.17(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.06(s,3H),2.74-2.64(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.15-1.99(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.89-0.72(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.43分鐘，97.9%純度；因子XIa Ki=2.2nM，血漿激肽釋放素Ki=5.7nM。
實例45.製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物1替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且藉由用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中間物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=5.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(dd,J=5.7,1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(td,J=8.7,5.5Hz,1H),7.12(td,J=9.2,1.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.56(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.85-2.69(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.38-2.20(m,1H),2.10-1.88(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.53(t,J=7.3Hz,3H),1.22(br.s.,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：540.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=11.04分鐘，純度=97%。因子XIa Ki=13nM，血漿激肽釋放素Ki=54nM。
實例46.製備(9R,13S)-13-[4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
將(9R,13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(18mg，0.031mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(20.72μl，0.061mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(2.153mg，3.07μmol)於甲苯(767μl)中之混合物脫氣且在110℃下加熱隔夜。移除溶劑且添加2ml 1N HCl與THF之1：1混合物。在室溫下攪拌混合物0.5小時且濃縮。隨後使用逆相HPLC純化粗產物，得到(9R,13S)-13-[4-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.6mg，46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),8.74(d,J=5.2Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.59-7.44(m,3H),7.27-7.00(m,1H),5.71(s,1H),5.60(d,J=8.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.88(br.s.,1H),3.70(d,J=5.5Hz,1H),3.51-3.38(m,5H),2.17-1.93(m,2H),1.69(br.s.,1H),1.48(br.s.,1H),1.28-1.10(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：550.4(M+H)。分析HPLC(方法C)：RT=1.40分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=3.5nM，血漿激肽釋放素Ki=46nM。
實例47.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮.
47A.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物2替代，1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(262mg,0.387mmol,65%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),8.59(d,J=4.3Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.44(d,J=4.9Hz,1H),7.26-6.96(m,1H),5.91(s,1H),5.65(d,J=8.9Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),3.60(br.s.,1H),2.65(br.s.,2H),2.20-1.97(m,2H),1.76(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.31(br.s.,1H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.81(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：562.3[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT=1.72分鐘，純度=100.0%。
47B.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
根據實例11中所述之程序藉由用5-碘嘧啶替代(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15- 四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.5mg,9.85μmol,18%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),9.39(s,2H),9.19(s,1H),8.80(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=4.3Hz,1H),7.26-6.97(m,1H),5.92(s,1H),5.71(d,J=8.8Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.67(br.s.,1H),3.44-3.36(m,1H),2.73(br.s.,1H),2.19(br.s.,1H),2.06(br.s.,1H),1.76(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.34(br.s.,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.69(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：640.1[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT=1.84分鐘，純度=99.0%；因子XIa Ki=5.4nM，血漿激肽釋放素Ki=13nM。
實例48.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
48A.製備第三丁基 N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯.
向N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(2g，6.13mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.779g，6.13mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.659g，1.839mmol)、特戊酸(0.213ml，1.839mmol)、K2CO3(2.54g，18.39mmol)中添加DMF(9ml)。將混合物用Ar脫氣10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.275g，1.226mmol)且在120℃下在油浴中加熱反應物15小時。使反應物分配於水(50ml)與EtOAc(50ml)之間且經由 濾紙過濾溶液且分離各層。用EtOAc(2×50ml)萃取水層。用鹽水洗滌(50ml)經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-(1-(3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.186g，3.18mmol，51.9%產率)。MS(ESI)m/z：371.1(M-H)+。
48B.製備N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.097g，0.260mmol)於冷卻至0℃之丙酮(5ml)/水(1ml)中之溶液中添加NH4Cl(0.070g，1.302mmol)及Zn(0.170g，2.60mmol)。移除冰浴。3小時後，過濾反應物且使濾液分配於水(10ml)與EtOAc(30ml)之間。用EtOAc(2×20ml)萃取水層。用鹽水(10ml)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析使用DCM及0-10% MeOH作為溶離劑純化殘餘物，得到N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(76.6mg，86%)。MS(ESI)m/z：343.2(M+H)+。
48C.製備N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯.
向N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.076g，0.222mmol)於EtOAc(0.58ml)中之溶液中添加(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.027g，0.266mmol)，中間物6於0.3ml EtOAc中之溶液。冷卻混合物至0℃且依序添加許尼希氏鹼(0.116ml，0.666mmol)及50% ®T3P之EtOAc溶液(0.264ml，0.444mmol)。3小時後，用飽和NaHCO3(5ml)及EtOAc(5ml)分配反應物。用EtOAc(2×10ml)萃取水層。用鹽水(5ml)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物， 得到呈黃色油狀之N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(69mg,73%)。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.05(br.s.,1H),5.96-5.85(m,1H),5.69(ddt,J=17.0,10.1,7.0Hz,1H),5.21-5.09(m,4H),4.95(br.s.,1H),4.77(br.s.,1H),3.76(s,3H),3.07(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.61-2.48(m,2H),1.45-1.38(m,9H),1.30(d,J=7.0Hz,3H)。
48D.製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
在第2代格拉布氏催化劑(0.055g，0.065mmol)存在下在微波中加熱N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(0.069g，0.163mmol)於經脫氣DCE(10ml)中之溶液至120℃後維持30分鐘。藉由正相層析兩次使用己烷及EtOAc作為溶離劑直接純化反應混合物，得到呈深色固體狀之所要N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(33mg，51.2%)。MS(ESI)m/z：397.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.93(br.s.,1H),6.83(s,1H),5.63(ddd,J=15.1,9.4,5.6Hz,1H),5.18(br.s.,1H),4.89(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),4.69(br.s.,1H),3.93-3.86(m,3H),3.09-2.99(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.53-1.32(m,9H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
48E.製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯.
在H2氛圍下在55psi下氫化N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基] 胺基甲酸第三丁酯(0.089g，0.224mmol)於EtOH(5ml)中之溶液3小時。經由小Celite®塞過濾反應混合物且用EtOH/MeOH/DCM沖洗，得到呈白色固體狀之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(89mg，99%)。MS(ESI)m/z：399.4(M+H)+。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.53-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29(s,1H),6.44(s,1H),4.90(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),3.98(s,3H),2.44(br.s.,1H),1.93(d,J=7.7Hz,1H),1.85-1.63(m,2H),1.42(br.s.,9H),1.28-1.19(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(br.s.,1H)
48F.製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，鹽酸鹽.
用4N HCl之二噁烷溶液(3ml)歷時5小時去除N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(88mg，0.221mmol)之保護基。濃縮反應物，得到呈深色固體狀之(70mg，95%)(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，鹽酸鹽。MS(ESI)m/z：299.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.58(m,3H),4.46(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),4.19-4.07(m,3H),3.45-3.26(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.58(td,J=14.3,8.3Hz,1H),1.29-1.17(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.94-0.82(m,1H)。
48G.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側 氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例1類似之方式藉由使用1-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮及13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(23mg，86%)，白色固體。MS(ESI)m/z：590.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.51-7.35(m,6H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),5.72(s,1H),5.46(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),3.97-3.85(m,3H),2.94-2.81(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.79-1.63(m,2H),1.57-1.40(m,2H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=12.7Hz,1H)。分析HPLC(方法A)RT=8.52分鐘，純度=97%；因子XIa Ki=0.13nM，血漿激肽釋放素Ki=5.5nM。
實例49.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例48類似之方式使用1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮及13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲 基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10.3mg，59.1%)，白色固體。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78-7.69(m,1H),7.65-7.58(m,3H),7.56-7.51(m,2H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),5.99(s,1H),5.68(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.60-3.47(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.66-2.39(m,3H),2.33-2.20(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.09(t,J=12.8Hz,1H)。分析HPLC(方法A)RT=9.56分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=3.2nM，血漿激肽釋放素Ki=69nM。
實例50.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
50A.製備N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸酯.
將Fe2(C2O4)3．6H2O(2.16g，4.46mmol)添加至含有H2O(30ml)之圓底燒瓶(100ml)中。藉由水浴(50℃)使懸浮液經升溫以輔助溶解。3小時後，冷卻透明黃色溶液至0℃且用Ar吹洗。20分鐘後，添加SelectfluorTM(1.58g，4.46mmol)於ACN(5ml)中之溶液，繼而逐滴添加如實例29D中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(0.370g，0.893mmol)於ACN(10ml)中之溶液。 5分鐘後，以兩個各別部分經5分鐘添加NaBH4(0.270g，7.14mmol)。15分鐘後，使反應混合物變為室溫。1小時後，用NH4OH(28-30%；15mL)水溶液淬滅反應混合物。30分鐘後，過濾反應混合物，用EtOAc洗滌固體，用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗異構體混合物。使用Chiralpak IC，21×250mm，5微米，使用10% EtOH/90% CO2，45ml/min，150巴，40℃對該物質進行對掌性純化。先溶離之異構體確定為N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(99.5% ee；68mg，17.50%)，且第二溶離之異構體為N-[(9R,13S)-11,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(99.5% ee；32mg，8.3%)。435(M+H)+。
50B.製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽.
藉由實例1中所述之類似方法藉由使用去除Boc保護基之N-[(9R,13S)-11,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁酯(先溶離之異構體)及如對於中間物4所述製備之1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10mg，6%)。藉由對掌性純化使用Chiralpak IC，21×250mm，5微米，使用15% MeOH/85% CO2，45ml/min，150巴，40℃，及後續逆相層析(Phenomenex Luna AXIA C18 5u 30×100mm管柱，10-分鐘梯度；溶劑A：20% MeOH-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B： 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)分離主要非對映異構體。MS(ESI)m/z：626(M+H)+。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.62-8.56(m,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.41-7.32(m,2H),7.26(s,1H),6.88(d,J=9.9Hz,1H),6.30-6.23(m,1H),5.97-5.82(m,2H),5.43-5.24(m,1H),3.93-3.88(m,3H),3.00(ddd,J=10.8,6.9,4.1Hz,1H),2.34-2.23(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.25-1.10(m,1H),0.81(d,J=7.0Hz,3H),0.66-0.44(m,1H)。分析HPLC(方法X)：RT=6.25分鐘，純度=100%；因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例51.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
51A.製備(9R,13S)-13-胺基-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例48F中所述之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮相同之方式藉由用1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.28g，98%)，灰色固體。MS(ESI)m/z：302.5(M+H)+。
51B.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-( 2 H 3 )甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例48中所述之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮類似之方式藉由用(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3mg，56.7%)。MS(ESI)m/z：593.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49-8.44(m,1H),8.14(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.56-7.49(m,3H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),5.92-5.82(m,1H),5.59(dd,J=12.7,3.0Hz,1H),3.07-2.94(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.72-1.53(m,2H),1.41-1.32(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.10-1.00(m,1H)。分析HPLC(方法A)RT=8.17分鐘，純度=90%；因子XIa Ki=0.18nM，血漿激肽釋放素Ki=5nM。
實例52.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中間物4替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且藉由用1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物9替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.81(d,J=5.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.63(m,4H),7.62-7.55(m,1H),6.50-6.15(m,1H),5.84(s,1H),5.52(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.83-4.71(m,2H),3.63-3.49(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.32-2.13(m,3H),1.99-1.84(m,2H),1.66-1.52(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.24-1.14(m,1H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：641.1(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT=11.43分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=0.76nM,血漿激肽釋放素Ki=22nM。
實例53.製備(9R)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例1類似之方式藉由用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備呈白色固體狀之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(6mg，9%)。MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93-8.64(m,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,2H),7.72-7.50(m,6H),5.83(s,1H),5.67-5.49(m,1H),4.34-4.08(m,1H),3.75-3.62(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.27-2.09(m,3H),1.96(s,2H),1.90-1.76(m,1H),1.67-1.52(m,1H),1.50-1.29(m,1H),1.28-1.15(m,1H),1.06(d,J=7.0Hz,3H),1.01-0.86(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=7.19分鐘，純度=100%；因子XIa Ki=0.87nM，血漿激肽釋放素Ki=37nM。
實例54.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丁基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
85A.製備1-環丁基-4-硝基-1H-吡唑.
向乾燥圓底燒瓶中添加4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol)及DMF(40mL)。冷卻反應物至0℃且向反應物中依序添加NaH(1.415g，35.4mmol)及溴環丁烷(3.58g，26.5mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。HPLC展示大多數仍為起始物質。隨後再添加1份等量NaH及溴環丁烷且再在65℃下攪拌反應物4小時。用水(5ml)謹慎淬滅反應物且隨後使反應物分配於水(50ml)與EtOAc(50ml)之間。用EtOAc(2×20ml)萃取水層。用水(2×40ml)及鹽水(40ml)洗滌經合併之EtOAc層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO系統(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，得到呈透明油狀之1-環丁基-4-硝基-1H-吡唑(640mg，3.83mmol，21.65%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 88.16(s,1H),8.09(s,1H),4.78(五重峰，J=8.3Hz,1H),2.65-2.39(m,4H),2.04-1.79(m,2H)。MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+。
85B.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丁基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
根據實例1中所述之程序藉由用1-環丁基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丁基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(s,1H),7.58-7.43(m,4H),7.39(s,1H),7.29-7.17(m,1H),5.72(s,1H),5.44(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.99(t,J=8.3Hz,1H),3.45(br.s.,1H),3.42-3.30(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.35(dd,J=7.7, 5.7Hz,2H),2.07-1.93(m,3H),1.87-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.25-1.17(m,2H),1.07(d,J=5.3Hz,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+。分析HPLC(方法B)：RT=1.87分鐘，純度=96%；因子XIa Ki=7.1nM，血漿激肽釋放素Ki=150nM。
實例55.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑且用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(45mg，66%)。MS(ESI)m/z：627.3(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=5.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.78(s,1H),7.73-7.62(m,4H),7.62-7.55(m,2H),5.88-5.78(m,1H),5.63-5.50(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.27(d,J=6.1Hz,2H),2.24-2.11(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.40-1.29(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.07(d,J=6.9Hz,3H),1.03-0.86(m,1H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.36分鐘，純度=98.8%；因子XIa Ki=0.1nM，血 漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例56.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟環丙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由用1-(2,2-二氟環丙基)-4-硝基-1H-吡唑，中間物15替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，實例1D且用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟環丙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(26mg，49%)。MS(ESI)m/z：653.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.79(d,J=5.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.77-7.68(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,2H),5.87(d,J=9.7Hz,1H),5.40-5.24(m,1H),4.63-4.43(m,1H),3.72-3.42(m,2H),2.64-2.50(m,1H),2.44-2.07(m,5H),1.31(br.s.,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.10分鐘，純度=99%；因子XIa Ki=0.36nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例57.製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈.
用Ar沖洗如實例37製備之(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0094g，0.012mmol)、二氰基鋅(0.0007g，5.90μmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(0.0012g，2.36μmol)於DMF(0.5mL)中之溶液，密封且在80℃下加熱3天。冷卻反應混合物至室溫，過濾且濃縮。藉由逆相層析純化，得到呈白色固體狀之產物4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸鹽(0.0015g，17%)。MS(ESI)m/z：515.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.75-7.59(m,4H),7.55(s,1H),6.26(s,1H),5.65(dd,J=12.4,3.4Hz,1H),4.12-4.08(m,3H),3.88-3.70(m,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.67-2.56(m,1H),2.32-2.17(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.40-1.21(m,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)分析HPLC(方法A)：RT=6.41分鐘，純度=>95%；因子XIa Ki=4.0nM，血漿激肽釋放素Ki=14nM。
實例58.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例10中所述類似之方式藉由用1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮，中間物4替代1-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(140mg，0.174mmol，73%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.82(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.78-7.63(m,5H),7.56(d,J=4.6Hz,1H),7.27-6.99(m,1H),5.71(s,1H),5.48(d,J=11.3Hz,1H),3.54(br.s.,1H),3.38(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),1.72(br.s.,1H),1.51(d,J=6.4Hz,1H),1.24(br.s.,1H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),0.88(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：577.1[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT=1.431分鐘，純度=96.0%；因子XIa Ki=2.4nM，血漿激肽釋放素Ki=46nM。
實例59.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
59A.製備(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
向3-溴-5-氟苯甲醛(25g，123mol)溶解於DCM(200mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14.96g，123mol)及Cs2CO3(40.2g，123mol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。此後，過濾反應混合物且濃縮，得到黃色油狀物。使用120g矽膠ISCO管柱用己烷及EtOAc溶離純化黃色油狀物，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35g，93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.55(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.84-7.76(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS m/z 306.1(M+H)。
59B.製備(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺.
將N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2,2-二甲基丙醯胺(35g，114mol)溶解於3頸大RB燒瓶中之THF(500mL)中且用Ar沖洗。冷卻溶液至0℃且添加In(18.4g，160mol)，繼而逐滴添加烯丙基溴(15.2g，126mol)。在0℃下攪拌反應物2小時，隨後移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水(2L)淬滅反應物且經由Celite®過濾凝膠狀物質。在真空中濃縮濾液，得到油狀物質。將粗物質溶解於水(2L)中且用EtOAc(4×200mL)萃取有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。經由矽膠ISCO管柱純化油狀液體且用DCM/MeOH溶離，得到呈半固體狀之物質(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34.9g，88%產率)。LCMS m/z 348.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.79-5.65(m,1H),5.46-5.42(m,1H),5.04-4.98(m,2H),4.41-4.34(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.09(s,9H)。
59C.製備N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯
向(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21.9g，100mol)溶解於MeOH(100mL)中之0℃冷卻溶液中逐滴添加濃HCl(50mL)，隨後在0℃下攪拌48小時。此後，濃縮反應混合物，得到白色固體物質。將殘餘物溶解於水(1000mL)中且用EtOAc(2×200mL)萃取有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物(11.5g)。用1N NaOH鹼化水層且用EtOAc(2×300mL)萃取有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物(18g)。將經合併之油狀物溶解於DCM(500mL)中且向其中依序添加Boc2O(22g)及TEA(15mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物且經由330g矽膠Isco管柱用己烷及EtOAc溶離純化，得到白色固體。用己烷濕磨白色固體且藉由過濾收集沈澱物，得到第三丁基-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯(29.5g，87%產率)。
59D.製備(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例48中所述之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮相同之方式用第三丁基-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯替代第三丁基-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯製備(9R,13S)-13-胺 基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(19mg，92%)，深色固體。MS(ESI)m/z：317.4(M+H)+。
59E.製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以與實例48中所述之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮類似之方式用(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(32mg，63.5%)，白色固體。MS(ESI)m/z：608.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.37(s,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=9.5Hz,1H),5.87-5.84(m,1H),5.55(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.07-3.00(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.26-2.06(m,3H),1.88-1.79(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.00(m,1H)。分析HPLC(方法A)RT=8.82分鐘，純度=95%；因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=4nM。
實例60.製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0 2,6 ]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮.
以類似於實例1之方式藉由用1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑且用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-3-環丙基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(30mg，39%)。MS(ESI)m/z：602.4(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.79(d,J=5.7Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.43(s,1H),5.95(s,1H),5.54-5.41(m,1H),3.90-3.68(m,5H),2.79-2.48(m,3H),2.38-2.21(m,1H),1.66-1.50(m,1H),1.30(br.s.,2H),1.22-1.08(m,4H),1.04(d,J=6.8Hz,3H)。分析HPLC(方法A)：RT=8.19分鐘，純度=92%；因子XIa Ki=7.2nM，血漿激肽釋放素Ki=22nM。

Claims (11)

  1. 一種式(Ia)化合物， 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽，其中：---為視情況存在之鍵；環A獨立地選自 B獨立地選自CH、N、NR3；其限制條件為當B為NR3時，其他R3不存在；R1獨立地選自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羥基；R2獨立地選自H及F；R3在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5、視情況經鹵素取代之C3-6環烷基及包含碳原子及1-2個氮原子且視情況經OH取代之6員雜芳基；R4獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基及CN；R5獨立地選自H及C1-4烷基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、 CHF2CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、C3-6環烷基及經R9取代之5員雜環；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F、Cl及OCH3；R9獨立地選自H、C1-4烷基、鹵烷基及鹵素；且n在每次出現時為獨立地選自0、1及2之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(IIa)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽，其中：環A獨立地選自 R1獨立地選自H及C1-3烷基；R2獨立地選自H及F；R3獨立地選自H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5及視情況經鹵素取代之C3-4環烷基；R4獨立地選自H及F；R5獨立地選自H及C1-4烷基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl；R9獨立地選自H、F、Cl及CF3；且n在每次出現時為獨立地選自0、1及2之整數。
  3. 如請求項2之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自H、CH3及CH(CH3)2；R2獨立地選自H及F；R3獨立地選自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、視情況經F取代之環丙基及環丁基；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl；且R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(IIIa)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽，其中：環A獨立地選自 B獨立地選自CH及N；R1獨立地選自H、CH3及CH(CH3)2；R2獨立地選自H及F； R3獨立地選自H、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、及 R4獨立地選自H及F；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8獨立地選自H、F及Cl；R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3。
  5. 如請求項2或4之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上 可接受之鹽，其中：R3獨立地選自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)OCH2CH3、視情況經F取代之環丙基及 環丁基、及；R6獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2CCH3F2、 CF3、OCHF2、及；R7獨立地選自H及F；R8為Cl；且R9獨立地選自H、Cl、CHF2及CF3。
  6. 一種化合物，其選自由以下組成之清單： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療及/或預防血栓栓塞病症之藥物。
  9. 如請求項8之用途，其係用於製造用於治療血栓栓塞病症之藥物。
  10. 如請求項8或9之用途，其中該血栓栓塞病症係選自動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症及心腔或周邊循環中之血栓栓塞病症。
  11. 如請求項10之用途，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定絞痛、急 性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、短暫局部缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓、深靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎臟栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露於促進血栓形成之人造表面的醫學植入物、裝置或程序產生的血栓。
TW104103315A 2014-01-31 2015-01-30 含雜環基團之巨環ｆｘｉａ抑制劑 TWI703144B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933948P 2014-01-31 2014-01-31
US61/933,948 2014-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201615640A true TW201615640A (zh) 2016-05-01
TWI703144B TWI703144B (zh) 2020-09-01

Family

ID=52484569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104103315A TWI703144B (zh) 2014-01-31 2015-01-30 含雜環基團之巨環ｆｘｉａ抑制劑

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20170057961A1 (zh)
EP (1) EP3099688B1 (zh)
JP (1) JP6419836B2 (zh)
CN (1) CN106459051B (zh)
AR (1) AR099228A1 (zh)
BR (1) BR112016016741B1 (zh)
CA (1) CA2937738C (zh)
CY (1) CY1120534T1 (zh)
DK (1) DK3099688T3 (zh)
EA (1) EA032650B1 (zh)
ES (1) ES2655540T3 (zh)
HR (1) HRP20172002T1 (zh)
HU (1) HUE038060T2 (zh)
LT (1) LT3099688T (zh)
MX (1) MX2016009385A (zh)
NO (1) NO2760821T3 (zh)
PL (1) PL3099688T3 (zh)
PT (1) PT3099688T (zh)
RS (1) RS56785B1 (zh)
SI (1) SI3099688T1 (zh)
TW (1) TWI703144B (zh)
UY (1) UY35972A (zh)
WO (1) WO2015116882A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI586651B (zh) 2011-10-14 2017-06-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
US9738655B2 (en) 2013-03-25 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors
CN110845498B (zh) 2014-01-31 2023-02-17 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
WO2016036893A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
NO2721243T3 (zh) * 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
CN107849026B (zh) * 2015-07-29 2021-01-01 百时美施贵宝公司 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂
EP3368036B1 (en) * 2015-10-29 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocyclic pyridine-n-oxide derivatives as factor xia inhibitors
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
WO2018095953A1 (de) 2016-11-23 2018-05-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[3-(alkylsulfonyl)-2h-indazol-2-yl]-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und ähnliche verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3568392B1 (de) 2017-01-10 2021-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Imidazol-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20230020566A (ko) 2017-01-10 2023-02-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
CN110062757B (zh) * 2017-01-18 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
CN110922412A (zh) * 2018-09-20 2020-03-27 复旦大学 具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法
KR102709654B1 (ko) * 2019-04-16 2024-09-26 차이나 리소어시즈 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 XIa 인자 억제제로서의 거대고리 유도체
EP3997492A4 (en) * 2019-07-08 2023-11-15 Meta Platforms Technologies, Llc HIGH CONTRAST COLLIMATORS BASED ON COMPACT POLARIZATION
JP7286001B2 (ja) * 2019-07-23 2023-06-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体
TW202246268A (zh) * 2021-04-21 2022-12-01 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 FXIa抑制劑及其藥物組合物、製備方法和用途

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891352A4 (en) 1996-04-03 2001-08-16 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
NZ528282A (en) 1998-03-19 2005-05-27 Vertex Pharma Interleukin-1 beta converting enzyme inhibitors
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
TR200101903T2 (tr) 1999-01-02 2001-11-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Yeni malonik asit türevleri, bunların preparasyon işlemleri.
MXPA01010114A (es) 1999-04-09 2002-07-30 Basf Ag Inhibidores de peso molecular bajo de las proteasas complemento.
CA2383008A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Amanda Jane Lyons Compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
EP1280777B1 (en) 2000-05-11 2005-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AU2002322802A1 (en) 2001-07-27 2003-02-17 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
RS20080517A (en) 2001-09-21 2009-07-15 Bristol-Myers Squibb Company, Lactam containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003106438A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 The Scripps Research Institute Synthesis of diazonamide "a" core
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
WO2005014533A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1773348A4 (en) 2004-07-12 2009-05-20 Idun Pharmaceuticals Inc TETRA PEPTIDE ANALOGS
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
WO2006089005A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors
US20070111947A1 (en) 2005-10-14 2007-05-17 Mcmurry Thomas J Fibrin targeted therapeutics
CA2627426A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
EP1966141A1 (en) 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CA2633252A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
TW200745062A (en) 2005-12-23 2007-12-16 Bristol Myers Squibb Co Macrocyclic factor VIIA inhibitors useful as anticoagulants
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US8367709B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors
CN102026996B (zh) 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
WO2010151317A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8513433B2 (en) 2009-07-02 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of PARP activity
US8609676B2 (en) 2009-08-04 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme, Corp. 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
JP5841547B2 (ja) * 2010-02-11 2016-01-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
EP2729150B1 (en) 2011-07-08 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) * 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
IN2014CN02805A (zh) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
TWI586651B (zh) 2011-10-14 2017-06-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
SG11201403402VA (en) 2011-12-21 2015-01-29 Ono Pharmaceutical Co Compounds
GB2497806A (en) 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
CN104684932B (zh) 2012-05-10 2019-03-12 拜耳药业股份公司 能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其用途
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
AU2013291098A1 (en) 2012-07-19 2015-02-05 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
HUE031582T2 (en) * 2012-08-03 2017-07-28 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone as xia factor inhibitors
PL2880026T3 (pl) * 2012-08-03 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
EP2934538B1 (en) 2012-12-19 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
US9738655B2 (en) 2013-03-25 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
JP6410819B2 (ja) 2013-07-23 2018-10-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換オキソピリジン誘導体および第ＸＩａ因子／血漿としてのその使用
US20160244437A1 (en) 2013-09-26 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
WO2015044173A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
AU2014327297A1 (en) 2013-09-26 2016-04-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
EP3049408A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
US20160280699A1 (en) 2013-09-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
EP3049406A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
EP3049407A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
UY35745A (es) 2013-09-26 2015-04-30 Bayer Pharma AG Derivados sustituidos de fenilalanina
US20160229839A1 (en) 2013-09-27 2016-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa Inhibitors
WO2015054087A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
JP6337750B2 (ja) 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
EP3095786A4 (en) 2014-01-14 2017-10-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Condensed 5-oxazolidinone derivative
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
CN110845498B (zh) 2014-01-31 2023-02-17 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
EP3102200B1 (en) 2014-02-07 2023-04-05 Exithera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3104702B1 (en) 2014-02-11 2022-08-10 Merck Sharp & Dohme LLC Factor xia inhibitors
WO2015123090A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
EP3138839B1 (en) 2014-02-14 2020-10-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof
MX2016011468A (es) 2014-03-07 2017-01-23 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de calicreína plasmática humana.
EP3131896B1 (en) 2014-04-16 2019-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
RU2016150410A (ru) 2014-05-28 2018-06-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы фактора xia
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
US10065955B2 (en) 2014-12-10 2018-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環

Also Published As

Publication number Publication date
US20180222907A1 (en) 2018-08-09
CA2937738C (en) 2023-01-17
SI3099688T1 (sl) 2017-12-29
JP2017504640A (ja) 2017-02-09
AR099228A1 (es) 2016-07-06
US20170342071A1 (en) 2017-11-30
RS56785B1 (sr) 2018-04-30
LT3099688T (lt) 2017-12-27
MX2016009385A (es) 2016-09-16
TWI703144B (zh) 2020-09-01
CN106459051B (zh) 2018-10-16
US20170057961A1 (en) 2017-03-02
BR112016016741A2 (zh) 2017-08-08
UY35972A (es) 2015-07-31
EP3099688A1 (en) 2016-12-07
PL3099688T3 (pl) 2018-03-30
HUE038060T2 (hu) 2018-09-28
JP6419836B2 (ja) 2018-11-07
CA2937738A1 (en) 2015-08-06
EA201691561A1 (ru) 2017-01-30
PT3099688T (pt) 2018-01-15
WO2015116882A1 (en) 2015-08-06
BR112016016741B1 (pt) 2023-01-17
DK3099688T3 (en) 2018-01-15
EP3099688B1 (en) 2017-10-18
US10273236B2 (en) 2019-04-30
CY1120534T1 (el) 2019-07-10
NO2760821T3 (zh) 2018-03-10
CN106459051A (zh) 2017-02-22
HRP20172002T1 (hr) 2018-02-09
EA032650B1 (ru) 2019-06-28
ES2655540T3 (es) 2018-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI703144B (zh) 含雜環基團之巨環ｆｘｉａ抑制劑
JP7317905B2 (ja) 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリミジノン
JP7325464B2 (ja) ヘテロ環式ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
CN108137549B (zh) 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN108250199B (zh) 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂
TWI520965B (zh) 作為因子ｘｉａ抑制劑之巨環類
CN108026083B (zh) 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN107849026B (zh) 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂
CN114805365A (zh) 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环