CN106459051B - 含杂环基团的大环fxia抑制剂 - Google Patents

含杂环基团的大环fxia抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106459051B
CN106459051B CN201580017759.3A CN201580017759A CN106459051B CN 106459051 B CN106459051 B CN 106459051B CN 201580017759 A CN201580017759 A CN 201580017759A CN 106459051 B CN106459051 B CN 106459051B
Authority
CN
China
Prior art keywords
independently selected
bases
compound
chloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580017759.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106459051A (zh
Inventor
A·K·迪尔格
J·R·科尔特
I·德卢卡
方天安
杨武
王裕丰
K·B·帕比塞蒂
W·R·尤因
朱晔恒
R·R·韦克斯勒
D·J·P·品托
M·J·奥瓦特
L·M·史密斯二世
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN106459051A publication Critical patent/CN106459051A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106459051B publication Critical patent/CN106459051B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。所述化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放素的双重抑制剂。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞及/或炎性病症的方法。

Description

含杂环基团的大环FXIA抑制剂
对相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年1月31日提交的美国临时专利申请61/933,948的优先权，在此并入本申请作为参考。
技术领域
本申请大体上涉及新颖的大环化合物及其类似物，其为凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂；含有其的组合物；及使用其的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症或用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍然是发达国家人口死亡的主要原因，尽管可得到抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成戊多糖及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷口服抗凝血剂华法林可抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶的翻译后成熟且对静脉和动脉血栓形成都具有经证实的有效性。然而，其用途由于其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多及需要监测和剂量调整而受到限制。因此，就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变得日益重要。
一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是在血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，而血液凝固通过组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合形成凝血因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF：FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，这导致凝血因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，然后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的凝血因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Gailani，D.etal.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507-2513(2007))。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，而纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman，M.，Blood Reviews，17：S1-S5(2003))。因此，凝血因子XIa在加强该放大回路中发挥关键作用且由此是抗血栓形成疗法中引人关注的靶标。
另一种引发凝血的途径是使血液暴露于人造表面的操作。此过程亦称为接触活化。凝血因子XII的表面吸附使凝血因子XII分子发生构象变化，由此有助于活化成具有蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶及凝血因子XI。
血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总之，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子XI具有58％同源性。据信血浆激肽释放酶在多种炎性病症中发挥作用。血浆激肽释放酶的重要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中存在遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手部、喉部、胃肠道及生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有大量血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原，释放缓激肽，导致血管通透性提高。已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂进行的治疗可通过防止释放导致血管通透性提高的缓激肽来有效治疗HAE(Lehmann，A.，“Ecallantide(DX-88)，a血浆激肽释放素inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the preventionof blood loss in on-pump cardiothoracic surgery”，Expert Opin.Biol.Ther.，8：1187-1199(2008))。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中是异常大量的。最近已发表血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促进视网膜血管功能障碍(Clermont，A.etal.，“血浆激肽释放素mediates retinal vascular dysfunction and induces retinalthickening in diabetic rats”，Diabetes，60：1590-1598(2011))。另外，给药血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440在糖尿病大鼠中使视网膜血管通透性及视网膜血流异常都得以改善。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该可用作旨在使与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性得以降低的治疗。糖尿病的其它并发症例如脑出血、肾病变、心肌病及神经病变，其都与血浆激肽释放酶相关，亦可被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
迄今尚未批准小分子合成性血浆激肽释放酶抑制剂用于医药用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如已针对艾卡拉肽所报道。因此，仍然需要以下抑制血浆激肽释放酶的化合物，其不诱导过敏反应且可口服。另外，在现有技术中已知的分子的特征在于高极性及可电离的胍或脒官能团。众所周知的是，上述官能团可限制肠通透性且因此限制口服利用度。
发明内容
本申请提供新颖的大环化合物、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其可用作选择性凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。
本申请亦提供用于制备本申请化合物的方法及中间体。
本申请亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
本申请化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
本申请化合物可在疗法中使用。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物。
本申请化合物可单独、与本申请其它化合物组合或与一或多种、优选一至两种其它药物组合使用。
本申请这些及其它特征随着本公开的继续将以展开形式描述。
实施方式
I.本发明的化合物
一方面，本发明提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
---为任选的键；
环A独立选自
和
R1和R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基和羟基；
R3在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和C3-6环烷基；
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基和CN；
R5独立选自H和C1-4烷基；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、芳基、C3-6环烷基和经R9取代的4-6元杂环；
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、C1-4烷基和卤素；以及
n在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立选自H和C1-4烷基；
R3独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和C3-6环烷基；
R5独立选自H和C1-4烷基；
R6独立选自H、F、CF3和经R9取代的三唑基；
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F和Cl；
R9独立选自H和卤素；和
n在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立选自H和CH3；
R3独立选自H、CH3、CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH和环丙基；
R6独立选自F、CF3和
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F和Cl；
R9独立选自H和Cl；以及
n在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1和R2独立选自H和C1-4烷基；
R3独立选自H、-(CH2)n-C(O)OH；
R6独立选自H、F、CF3和经R9取代的三唑基；
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F和Cl；
R9独立选自H和卤素；以及
n在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(II)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R6独立选自F、CF3和
R7独立选自H和F；
R8为Cl；
R9独立选自H和Cl；和
其它变量如式(II)中所定义。
另一方面，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R6独立选自F、CF3和
R7独立选自H和F；
R8为Cl；
R9独立选自H和Cl；和
其它变量如式(III)中所定义。
另一方面，本发明提供式(Ia)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
---为任选的键
环A独立选自
and
R1独立选自H、F、OH和C1-4烷基；
R2独立选自H、F和OH；
R3独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5、任选取代卤素的C3-6环烷基，以及包含碳原子和1-2个氮原子的6元杂芳基，所述杂芳基任选被R1取代，条件是所述环上仅存在一个R3基团；
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基和CN；
R5独立选自H和C1-4烷基；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、C3-6环烷基和经R9取代的5元杂环；
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、氰基、C1-4烷基、卤代烷基和卤素；和
n在每次出现时是选自1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(IIa)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
and
R1独立选自H和C1-3烷基；
R2独立选自H和F；
R3独立选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和任选取代卤素的C3-4环烷基；
R4独立选自H和F；
R5独立选自H和C1-4烷基；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、和
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、CHF2和CF3；
R9＇独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3；和
n在每次出现时是选自1和2的整数。
另一方面，本发明提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1独立选自H、CH3和CH(CH3)2；
R2独立选自H和F；
R3独立选自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、任选取代F的环丙基，以及环丁基；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、和
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、CHF2和CF3；和
R9＇独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3。
另一方面，本发明提供式(IIIa)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
and
R1独立选自H、CH3和CH(CH3)2；
R2独立选自H和F；
R3独立选自H、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)OCH2CH3，和
R4独立选自H和F；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、和
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、CHF2和CF3；和
R9＇独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3。
另一方面，本发明提供式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R3独立选自H、CH3、CD3、CH2CH3、CHF2、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、CH2C(O)OH、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)OCH2CH3、任选取代F的环丙基，环丁基、和
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、和
R7独立选自H和F；
R8为Cl；
R9独立选自H、CHF2和CF3；和
R9＇独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3；和
其它变量如式(Ia)中所定义。
另一方面，本发明提供式(IV)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
和
R1独立选自H和C1-3烷基；
R2独立选自H和F；
R3独立选自H、CD3、CHF2和CH3；
R4独立选自H和卤素；
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；和
R9独立选自H、F、Cl、CN和CF3。
另一方面，本发明提供式(V)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
和
R1独立选自H和C1-3烷基；
R2独立选自H和F；
R3独立选自H、CD3、CHF2和CH3；
R4独立选自H和卤素；
R6独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、CF3、OCHF2、和
R7独立选自H和F；
R8独立选自H、F、Cl和OCH3；
R9独立选自H、CHF2和CF3；和
R9＇独立选自H、F、Cl、CN、CHF2和CF3。
在其它实施方案中，R1独立选自H、OH和C1-4烷基；R2在每次独立出现时选自H和F。
在其它实施方案中，R1独立选自选自H、甲基、乙基和异丙基；R2为H或F。
另一方面，本发明提供选自本申请具体示例的化合物任何亚组列表。
在其它实施方案中，本申请提供化合物，其选自：
和
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本申请提供组合物，其包含至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本申请提供进一步包含一或多种其它治疗剂的药物组合物。在优选实施方案中，本申请提供药物组合物，其中所述一或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选地，所述抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其在疗法中使用。
在另一个实施方案中，本申请提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其在疗法中用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
在另一个实施方案中，本申请亦提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物且所述第二治疗剂为至少一种选自以下的药物：凝血因子Xa抑制剂(例如阿哌沙班、利伐沙班、贝曲沙班、依杜沙班)、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂(例如达比加群)、血栓溶解剂及纤维蛋白溶解剂。优选地，所述第二治疗剂为至少一种选自以下的药物：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原活化剂、改性组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。优选地，所述第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选地，所述抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林或其组合。
血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症的实例包括但不限于不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗和/或预防炎性病症的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。炎性病症的实例包括但不限于败血症、急性呼吸窘迫综合征及全身性炎性反应综合征。
在另一个实施方案中，本申请提供预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病况包括但不限于视觉敏锐度受损、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰脏炎、肾病变、心肌病、神经病变、炎性肠病、关节炎、炎症、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血及心肺旁路手术。
在另一个实施方案中，本申请提供本申请化合物及一或多种其它治疗剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供本申请化合物及一或多种其它治疗剂用于在治疗和/或预防血栓栓塞性病症中同时、分开或依序使用的组合制剂。
本申请可在不偏离本申请主旨或要义的情况下以其它具体形式实施。本申请包括本申请所记载的本申请优选方面的所有组合。应该理解的是，本申请任何和所有实施方案都可与任何其它实施方案或多个其它实施方案组合以描述额外的实施方案。亦应该理解的是，实施方案的每个单独要素本身即为独立的实施方案。另外，实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述额外的实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书通篇中，所给出的化学式或化学名称在存在立体异构体和光学异构体的情况下应该包括所有立体异构体和光学异构体及其外消旋体。除非另有说明，所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式都在本申请范围内。在化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的多种几何异构体且本申请包括所有此类稳定的异构体。描述了本申请化合物的顺式和反式(或E和Z)几何异构体且可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构形式。本申请化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式可如下制备：对外消旋形式进行拆分或由光学活性原料合成。用于制备本申请化合物的所有方法及在其中制备的中间体被视为本申请一部分。当制备对映异构产物或非对映异构产物时，它们可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。本申请最终产物基于工艺条件而以游离(中性)形式或盐形式得到。这些最终产物的游离形式和盐形式都在本申请范围内。可按需将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或游离酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物(游离形式及其盐)可按多种互变异构形式存在，其中氢原子换位到分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本申请范围内。
术语“立体异构体”是指组成相同但其原子空间排列不同的异构体。对映异构体及非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质组成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”及“S”表示取代基在手性碳原子周围的构形。异构体描述语“R”及“S”如本申请所述用于指示原子相对于核心分子的构形且意在如文献中所定义来使用(IUPACRecommendations 1996，Pure and Applied Chemistry，68：2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“均匀手性”是指镜像异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指均匀手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或通过至少一个氢被另一种化学基团代替而经取代。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意在表示直接键。“烷基”亦包括氘代烷基例如CD3。
“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的具有一或多个、优选一至三个可在链中任何稳定点存在的碳-碳双键的烃链。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基；例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的具有一或多个、优选一至三个可在链中任何稳定点存在的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。烷氧基亦包括氘代烷氧基例如OCD3。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烷基氨基”是指-NHR，其中R为环烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指经一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“羧基”是指C(＝O)OH。
本申请使用的术语“卤代烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的卤代烷基。
术语“羟基”是指OH。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
本申请使用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”是指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示，桥环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，形成桥环。优选的桥为一或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
本申请使用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”是指稳定的9或10元碳环环系，其含有两个稠环并由碳原子构成。在所述两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及所述第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在形成稳定结构的任何碳原子处与其侧基相连。本申请所述二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包括例如苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且参见例如Lewis，R.J.，ed.，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，13th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1997)。
“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的或经1至5个、优选1至3个基团取代，所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基代替的甲基，其中所述苯基可任选经1至5个、优选1至3个基团取代，所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的3、4、5、6或7元单环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一种取代基(若被定义))。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所述杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚二酮基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。杂环亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚二酮基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本申请使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指稳定的9或10元杂环环系，其含有两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时，第一环不是苯并的)。
二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所述二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。优选地，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基及1，2，3，4-四氢喹唑啉基。
本申请使用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”是指稳定的包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基是取代或未取代的。氮原子是取代或未取代的(即N或NR，其中R为H或另一种取代基(若被定义))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥环亦包括在杂环的定义中。当一或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳原子或氮原子连接起来时，形成桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。
当在环结构中使用虚线环时，其表示所述环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请使用的术语“取代”是指至少一个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。酮取代基不存在于芳族部分上。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其是指羰基或双键为环的一部分(即在环中)。本申请使用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当在本申请化合物中存在氮原子(例如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所显示和所主张的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-3个R基团，则所述基团可任选取代有至多3个R基团且R在每次出现时独立选自R的定义。另外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其余部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。
本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或无毒有机酸制备。例如，此类常规无毒盐包括源于无机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
本申请药用盐可通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：在水或有机溶剂或这二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Edition，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，在此将其所公开的内容引入作为参考。
另外，式I化合物可具有前药形式。任何可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是在本申请范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)及Widder，K.etal.，eds.，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，Chapter 5：“Design and Application of Prodrugs”，ATextbook of Drug Design and Development，pp.113-191，Krosgaard-Larsen，P.et al.，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.et al.，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；及
e)Kakeya，N.et al.，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以产生式I化合物本身而作为前药。此类前药优选口服给药，这是因为水解在多数情况下主要在消化酶的影响下发生。若酯本身是具有活性的或在水解发生在血液中的情况下，则可使用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它如在青霉素和头孢菌素领域中使用的众所周知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是众所周知的且参见例如King，F.D.，ed.，MedicinalChemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.et al.，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.，ed.，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，SanDiego，CA(1999)。
本申请意在包括存于本申请化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘及氚。氘在其原子核中具有一个质子及一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可通过符号例如“2H”或“D”来表示。本申请单独使用或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”是指用氘原子代替一或多个连接至碳的氢原子。碳的同位素包括13C及14C。
经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述方法类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替原本使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物结合至靶蛋白或受体的能力中用作标准品及试剂或用于在体内或在体外使结合至生物受体的本申请化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受由反应混合物分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选地，本申请化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”是指本申请化合物与一或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下将能够分离到溶剂化物，例如当一或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。溶剂化物的实例包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。
本申请使用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“RCM”表示环合易位，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“NOE”表示核奥弗豪泽效应光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 叔丁基氧基羰基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
aq 水溶液
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-
二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰胺负离子
(1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimidate)
Cbz 苄氧羰基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
CuI 碘化亚铜(I)
CuSO4 硫酸铜(II)
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
戴斯-马丁试剂 1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环
戊烯-3(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或许 二异丙基乙基胺
尼希碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1，2-二(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S，S)-EtDuPhosRh(I) 三氟甲磺酸(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯(1，5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
H2SO4 硫酸
IBX 2-碘氧基苯甲酸
InCl3 氯化铟(III)
Jones试剂 H2SO4水溶液中的2M CrO3
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 碳酸氢二钾
K3PO4 磷酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4COOH 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐/酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 炭载钯
Pd(dppf)Cl2 [1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四正丁基碘化铵
TBN 亚硝酸叔丁酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
本申请化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备，其更详细地描述于章节VI中。
IV.生物学
尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的，但是在多种病理情况下亦涉及血液凝固。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。可选择地，在称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此处凝块再次引起缺血及器官损伤。病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外，在与血液接触的人造表面(包括导管、支架、人造心脏瓣膜及血液透析膜)上发生血栓形成。
一些状况对发展出血栓形成的风险有促进作用。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成的改变。将这些风险因素统称为魏尔啸三联征(Colman，R.W.et al.，eds.，Hemostasis and Thrombosis，Basic Principles and Clinical Practice，FifthEdition，p.853，Lippincott Williams&Wilkins(2006))。
抗血栓药通常给药于因存在魏尔啸三联征中的一或多个易患病风险因素而处于发展出血栓栓塞性疾病风险中的患者以预防闭塞性血栓的形成(一级预防)。例如，在整形手术情况(例如髋部及膝部置换术)下，抗血栓药通常在手术程序前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激：血管流动的改变(淤滞)、潜在的手术性血管壁损伤及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在处于发展出血栓形成性心血管疾病风险中的患者中给药阿司匹林(一种血小板活化抑制剂)。熟知的在该情况下的风险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。
抗血栓药的适应症亦为最初血栓形成发作后的二级预防。例如，向具有凝血因子V突变(亦称为凝血因子V Leiden)及其它风险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下，阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。
抗血栓药亦在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过阻止其发展)。例如，患有深静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林或LMWH)治疗以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药物随时间亦导致病症的消退，这是因为促血栓形成因素和抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡以有利于后者的方式发生变化。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗以预防血管闭塞的进一步发展及最后导致血栓形成性闭塞的消退。
因此，抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防和二级预防(即预防或降低风险)及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.et al.，Blood，105：453-463(2005))。
启动凝血的另一种途径是当血液暴露于人造表面(例如血液透析期间、“带泵”心血管外科、脉管移植物、细菌性脓毒症)时在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA及细胞外基质上进行的。该过程亦称为接触活化。凝血因子XII的表面吸附使凝血因子XII分子发生构象变化，由此有助于活化成具有蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶及凝血因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化凝血因子XII，这导致接触活化的放大。可选择地，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化在细胞和基质的表面上形成的多蛋白复合体中与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar et al.，Blood，108：192-199(2006))。接触活化是一种由表面介导的部分地负责血栓形成和炎症调节的过程且至少部分地通过纤维蛋白溶解途径、补体途径、激肽原/激肽途径及其它体液和细胞途径来介导(参见Coleman，R.，“Contact Activation Pathway”，Hemostasis and Thrombosis，pp.103-122，Lippincott Williams&Wilkins(2001)；Schmaier，A.H.，“Contact Activation”，Thrombosis and Hemorrhage，pp.105-128(1998))。接触活化系统对于血栓栓塞性疾病的生物学关联性得到凝血因子XII缺陷小鼠的表型的支持。更具体地，凝血因子XII缺陷小鼠在几种血栓形成模型及中风模型中受到保护而免于血栓性血管闭塞，而XII缺陷小鼠的表型与XI缺陷小鼠相同(Renne et al.，J.Exp.Med.，202：271-281(2005)；Kleinschmitz etal.，J.Exp.Med.，203：513-518(2006))。凝血因子XI位于凝血因子XIIa下游的事实及XII和XI缺陷小鼠的相同表型表明接触活化系统可在凝血因子XI的体内活化中发挥主要作用。
凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化三联体(H413、D464和S557)。据信凝血因子XI通过凝血酶的活化发生在荷负电的表面上，最有可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有针对活化的凝血因子XI的高亲合性(0.8nM)特异性位点(130-500/血小板)。活化后，凝血因子XIa保持表面结合并识别凝血因子IX作为其正常大分子底物(Galiani，D.，TrendsCardiovasc.Med.，10：198-204(2000))。
除上述反馈活化机制外，凝血酶活化经凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)即血浆羧基肽酶，其裂解纤维蛋白上的C-末端赖氨酸和精氨酸残基，这降低纤维蛋白使组织型纤溶酶原活化物(tPA)依赖性纤溶酶原活化得以增强的能力。在FXIa的抗体存在下，血块溶解可较快速地发生而与血浆TAFI浓度无关(Bouma，B.N.et al.，Thromb.Res.，101：329-354(2001))。因此，预期凝血因子XIa的抑制剂是抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。
靶向于凝血因子XI的抗血栓栓塞作用的进一步证据得自凝血因子XI缺陷小鼠。已经证实完全的fXI缺陷保护小鼠免于由氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen etal.，Thromb.Haemost.，87：774-777(2002)；Wang et al.，J.Thromb.Haemost.，3：695-702(2005))。另外，凝血因子XI缺陷拯救完全蛋白C缺陷的围产期致命性表型(Chan et al.，Amer.J.Pathol.，158：469-479(2001))。另外，狒狒对人凝血因子XI的交叉反应性功能阻断抗体对抗狒狒动脉-静脉旁路血栓形成(Gruber et al.，Blood，102：953-955(2003))。凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成作用的证据还记载在所公开的美国专利申请公开文本2004/0180855A1中。综上，这些研究表明靶向于凝血因子XI将降低血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。
遗传证据表明凝血因子XI不是正常体内稳态所需要的，这暗示凝血因子XI机制具有比竞争性抗血栓形成机制优异的安全性。与血友病A(凝血因子VIII缺陷)或血友病B(凝血因子IX缺陷)不同，导致凝血因子XI缺陷(血友病C)的凝血因子XI基因的突变仅导致轻度至中度的主要以手术后或创伤后出血但很少自发性出血为特征的出血体质。手术后出血大部分发生在具有高度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大部分病例通过aPTT(内源性系统)的手术前延长偶然确定而没有任何先前出血史。
抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性提高还得到以下事实的支持：不具有可检测到的凝血因子XI蛋白的凝血因子XI敲除小鼠发育正常且具有正常寿命。尚未注意到自发性出血的任何证据。以基因剂量依赖性方式延长aPTT(内源性系统)。令人感兴趣的是，即使在强烈刺激凝血系统(尾横切术)后，出血时间与野生型和杂合同窝小鼠相比亦未显著延长(Gailani，D.，Frontiers in Bioscience，6：201-207(2001)；Gailani，D.et al.，BloodCoagulation and Fibrinolysis，8：134-144(1997))。综上，这些观察结果表明高水平抑制凝血因子XIa应该是良好耐受的。这与用其它凝血因子(不包括凝血因子XII)进行的基因靶向实验是不同的。
凝血因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来确定。在对50位急性心肌梗塞(AMI)患者进行的研究中，约25％的患者具有高于复合物ELISA上限正常范围的数值。该研究可被视为至少在AMI患者的亚群中凝血因子XI活化促进凝血酶形成的证据(Minnema，M.C.et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，20：2489-2493(2000))。另一项研究在冠状动脉硬化的程度和与α1抗胰蛋白酶复合的凝血因子XIa之间建立了正向关联(Murakami，T.et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，15：1107-1113(1995))。在另一项研究中，百分位数第九十位患者以上的凝血因子XI水平与增加2.2倍的静脉血栓形成风险相关(Meijers，J.C.M.et al.，N.Engl.J.Med.，342：696-701(2000))。
亦优选的是发现与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定例如活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定中具有改善的活性的新化合物(对aPTT和PT测定的描述参见Goodnight，S.H.et al.，“Screening Tests of Hemostasis”，Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，Second Edition，pp.41-51，McGraw-Hill，New York(2001))。
亦期望和优选的是发现在一或多个以下范畴中与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有有利和改善的性质的化合物，所述范畴以实例形式给出且不是限制性的：(a)药物代谢动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物性质；(c)剂量需求；(d)使血液浓度峰谷特征得以降低的因素；(e)使活性药物在受体处的浓度得以提高的因素；(f)使临床药物-药物相互作用的倾向性得以降低的因素；(g)使不利副作用的可能性得以降低的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；及(h)使制造成本或可行性得以改善的因素。
临床前研究证实小分子凝血因子XIa抑制剂在动脉和静脉血栓形成的兔和大鼠模型中在维持止血的剂量下具有显著的抗血栓形成作用(Wong P.C.et al.，Journal ofThrombosis and Thrombolysis，32(2)：129-137(Aug.2011)；Schumacher，Eur.J.Pharmacol.，167-174(2007))。另外，观察到通过特异性XIa抑制剂在体外延长aPTT是我们的血栓形成模型中良好的有效性预测指标。因此，体外aPTT试验可用作体内有效性的代替指标。已显示使用FXI反义(ASO)的临床前及临床研究在多种静脉和动脉血栓形成模型中是有效的，其与华法林或依诺肝素相当且不增加出血(Bueller et al.，DOI：10.1056/NEJMoa1405760(2014))。
本申请使用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请使用的“治疗”包括对哺乳动物特别是人类中的病症进行治疗且包括：(a)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症，即引起所述病症的消退。
本申请使用的“预防”或“防止”包括对哺乳动物特别是人类中的亚临床病症进行预防性治疗，其目的是降低临床病症发生的可能性。基于已知与一般人群相比使患上临床病症的风险得以增加的因素对患者进行选择以接受预防性疗法。可将“预防”治疗分成(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未表现出临床病症的患者中为了降低病症的风险或使病症的风险最小化而进行的治疗，而二级预防被定义为使相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险最小化或降低相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险。
本申请使用的“风险降低”包括使发展出临床病症的发生率得以降低的疗法。因此，一级预防疗法和二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意在包括本申请化合物当单独或组合给药时有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本申请所列病症的量。当组合施用时，该术语是指活性成分产生预防或治疗作用的组合量，无论是组合给药、顺序给药还是同时给药。
本申请使用的术语“血栓形成”是指血栓的形成或存在；在血管中的凝固，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请使用的术语“栓塞”是指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述凝块或异物已经被血流带到其沉积位点。本申请使用的术语“血栓栓塞”是指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流由初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”和“栓塞”病症二者(参见上文定义)。
本申请使用的术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请使用的术语“血栓栓塞性病症”亦包括选自但不限于以下的具体病症：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复用瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器、血管通路端口、心室辅助装置及人造心脏或心脏腔室及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成及肺栓塞。
在另一个实施方案中，本申请提供治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本申请提供治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤颤及由于医疗植入物和装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本申请提供对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本申请提供对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物和装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本申请提供对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本申请提供对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤颤及静脉血栓形成。
本申请使用的术语“中风”是指由于颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成而引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。
应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再次闭塞(例如在经皮腔内冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的情形所引起：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素作用及妊娠并发症。
血栓栓塞性病症常常与动脉粥样硬化患者相关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍及糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时亦是动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动常常与血栓栓塞性病症相关。动脉纤维性颤动及后续血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常及甲状腺毒症。
糖尿病常常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。较常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前变差的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病史或分娩“巨大儿”史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。
已经将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来，所述肿瘤类型为例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般人群中特定癌症类型的频率(Levitan，N.et al.，Medicine(Baltimore)，78(5)：285-291(1999)；Levine M.et al.，N.Engl.J.Med.，334(11)：677-681(1996)；Blom，J.W.et al.，JAMA，293(6)：715-722(2005))。因此，与血栓形成相关的最常见的癌症在男性中为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型之间的不同发现率极有可能与对患者群体的选择相关。处于血栓形成风险中的癌症患者可能具有任何或所有下列风险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在)；(ii)中央静脉导管的存在；(iii)手术和抗癌疗法(包括化学疗法)；及(iv)激素和抗血管生成药。因此，向患有晚期肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已经批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。
当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情形：(i)患者长期卧床不起；(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法；及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti，P.et al.，British Journal of Surgery，88：913-930(2001))。
体外测定
可分别使用相关的经纯化的丝氨酸蛋白酶及合适的合成底物来确定本申请化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性。在不存在及存在本申请化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物或荧光底物的速率。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其以荧光光度法通过在380nm处激发然后测量在460nm处发射的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度变化率或荧光度变化率的降低表明对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员已知的。将该测定的结果表示为抑制常数Ki。
在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人凝血因子XIa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix或AnaSpec)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为0.5-10nM的经纯化的人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织凝血因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。
在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M来匹卢定(Refludan)(Berlex)、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的商购制剂中加入来匹卢定以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的经纯化的人凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的经纯化的人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.4的含有0.145M NaCl、0.05M KCl及0.1％PEG 8000的0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的经纯化的人凝血因子XIIa(AmericanDiagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1-0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的经纯化的人血浆激肽释放酶(EnzymeResearch Laboratories)及浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的经纯化的人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在25℃或37℃在不存在抑制剂的情况下确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数即Km。Ki值通过在抑制剂存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)且测量速率(吸光度变化率或荧光度变化率对时间)。使用以下关系式来计算Ki值：
(Vmax*S)/(Km+S)
对于具有一个结合位点的竞争性抑制剂，(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))；或
vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；且
对于竞争性抑制剂，Ki＝IC50/(1+S/Km)
其中：
vo为对照在不存在抑制剂情况下的速率；
vs为在存在抑制剂情况下的速率；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；
IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物的浓度；且
Km为针对底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过针对给定的蛋白酶的Ki值与针对所关注的蛋白酶的Ki值的比值来评估(即与蛋白酶P相比对FXIa的选择性＝针对蛋白酶P的Ki/针对FXIa的Ki)。选择性比值＞20的化合物被视为具有选择性。
本申请化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准或修改的凝血测定来确定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该测定的结果可表达为ICl.5×或IC2×，其分别为与抑制剂不存在下的凝固时间相比凝固时间增加1.5倍或2倍所需要的抑制剂浓度。ICl.5×或IC2×如下确定：使用跨越ICl.5×或IC2×的抑制剂浓度由相对凝固时间对抑制剂浓度图进行线性插值。
凝固时间使用枸橼酸化的正常人血浆及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mM DMSO储备溶液开始将化合物稀释到血浆中。DMSO的最终浓度小于2％。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行。类似地，凝固时间可由用本申请化合物给药的实验室动物物种或人类来确定。
活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)使用(Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05mL)温热至37℃并保持1分钟。将(0.05mL)加到血浆中并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM，0.05mL)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙的时刻起直到检出血凝块为止的时间(以秒计)。
凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus或Innovin，Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05mL)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1mL)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶的时刻起直到检出血凝块为止的时间(以秒计)。
糜蛋白酶测定在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中进行。使用最终浓度为0.2-2nM的经纯化的人糜蛋白酶(Calbiochem)及浓度为0.0005-0.005M的合成底物S-2586(甲氧基-琥珀酰基-Arg-Pro-Tyr-pNA；Chromogenix)来进行测定。
胰蛋白酶测定在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中进行。使用最终测定浓度为0.1-1nM的经纯化的人胰蛋白酶(Sigma)及浓度为0.0005-0.005M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。
在上述凝血因子XIa测定中测试了下述示例性的实施例且发现其具有凝血因子XIa抑制活性。观察到凝血因子XIa抑制活性(Ki值)的范围≤10μM(10000nM)。
在上述血浆激肽释放酶测定中测试了下述示例性的实施例且一些实施例具有凝血因子XIa及血浆激肽释放酶抑制活性二者。对于观察到血浆激肽释放酶抑制活性(Ki值)≤10μM(10000nM)的那些实施例，报道了抑制活性。
在上述血浆激肽释放酶测定中测试了下述示例性的实施例且一些实施例具有凝血因子XIa及血浆激肽释放酶抑制活性二者。对于观察到血浆激肽释放酶抑制活性(Ki值)≤10μM(10000nM)的那些实施例，报道了抑制活性。
相比于WO 2014/022767 A1的化合物(X)(其中环B为吡唑，其经碳原子连接至大环)，本发明的化合物具有意料不到的FXIa抑制活性。
例如，WO 2014/022767第319页披露了实施例221，其具有下述结构：
且因子XIa Ki值为1317nM(表11，第89页)。不同的是，本发明化合物的因子XIa Ki值在每个实施例中均显示小于20nM。这些数据表明，本发明的化合物，例如式(I)、(II)、(III)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IV)和(V)化合物在抑制因子Xia方面是意料不到有利的。
B.体内测定
本申请化合物作为抗血栓药的有效性可使用相关的体内血栓形成模型来确定，包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型。
体内电诱导颈动脉血栓形成(ECAT)模型
Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，295：212-218(2000))所描述的兔ECAT模型可用于该研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于一段经分离的颈动脉上以监测血流量。可在血栓形成开始前或在血栓形成开始后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或媒介物。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成和降低血栓形成风险的能力进行建模，而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。通过使用外部不锈钢双极电极以4mA历时3分钟对颈动脉进行电刺激来引起血栓形成。历时90分钟连续测量颈动脉血流量以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形法来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成相对于总对照颈动脉血流量的百分比来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，而总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续维持90分钟的情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED50(使历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。
体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型
Wong等人(Wong，P.C.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))所描述的兔AV分流模型可用于该研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液由股动脉经由AV分流器流到股静脉中。流动的血液暴露于丝线，这引起明显血栓的形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或媒介物。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分比。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎作用可在使用Cl-酯酶抑制物缺陷小鼠的伊文思蓝染料渗出测定中得以证实。在该模型中，向小鼠给药本申请化合物，通过尾静脉注射伊文思蓝染料并通过分光光度法确定蓝色染料自组织提取物的渗出。
可在体外灌注系统中或通过在较大的哺乳动物(包括狗和狒狒)中进行带泵手术程序来测试本申请化合物减少或预防例如在带泵心血管程序期间观察到的全身炎性应答综合症的能力。评价本申请化合物益处的读取指标包括例如血小板缺失的减少、血小板/白血细胞复合物的减少、血浆中中性白细胞弹性蛋白酶水平的降低、补体凝血因子活化的减少及接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、Cl-酯酶抑制物)活化和/或消耗的减少。
本申请化合物亦可用作其它丝氨酸蛋白酶尤其是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。这些化合物由于其抑制作用而可用于预防或治疗上述类别的酶所催化的生理反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症及创伤愈合。具体地，所述化合物可用作以下药物，所述药物用于治疗由于上述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性提高而导致的疾病例如心肌梗塞和在出于诊断及其它商业目的而将血液加工成血浆的过程中用作抗凝血剂。
V.药物组合物、制剂及组合
本申请化合物可按口服剂型来给药，例如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们亦可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，其都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但是通常将与药物载体一起给药，所述药物载体基于所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。
术语“药物组合物”是指包含本申请化合物及至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型的性质。根据本领域技术人员所考虑的多种因素来配制药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质、含有药物的组合物所要给药的对象、组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体可包括多种不同的成分和添加剂，由于本领域技术人员所熟知的各种原因例如使活性剂、粘合剂等得以稳定而将上述其它成分包含在制剂中。合适的药用载体及在选择它们时涉及的因素参见各种容易得到的资料例如Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Edition(1990)。
当然，本申请化合物的给药方案可取决于已知的因素而变化，例如特定药物的药物动力学性质及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的作用。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症的进展所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导，每种活性成分当用于所指定的作用时的每日口服剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，优选约0.01至约100mg/kg体重/天且最优选约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间最优选的剂量为约0.001至约10mg/kg/分钟。本申请化合物可按单次每日剂量来给药或总每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本申请化合物亦可通过胃肠外给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给药或间歇给药。另外，可开发用于肌内和皮下递送的确保活性药物成份逐渐释放的制剂。在一个实施方案中，药物组合物为固体制剂例如喷雾干燥组合物，其可按原样使用或医生或患者在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
本申请化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮递送系统形式给药时，给药在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。
所述化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂来合适地选择并与常规的药学实践相一致。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与口服无毒药用惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与任何口服无毒药用惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。另外，当期望或需要时，亦可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本申请化合物亦可按脂质体递送系统形式给药，例如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本申请化合物亦可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外，本申请化合物可与一类可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。固体分散体亦称为固态分散体。在一些实施方案中，可将本申请所述任何化合物配制为喷雾干燥分散体(SDD)。SDD为药物于聚合物基质中的单相无定形分子分散体。其为通过将药物及聚合物溶解于溶剂(例如丙酮、甲醇等)中且将溶液喷雾干燥制备的固体溶液。溶剂自液滴快速蒸发，这使捕获有呈无定形形式的药物的聚合物及药物混合物得以快速固化为无定形分子分散体。
适于给药的剂型(药物组合物)可在每个剂量单位中含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊剂都可被制备成缓释产品以历时数小时提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩盖任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离或可以是肠溶衣的以在胃肠道中选择性地崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是注射液的合适载体。用于注射给药的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。亦可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
合适的药物载体参见本领域标准参考文献Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company。
若本申请化合物与其它抗凝血药联用，则每日剂量可例如为每千克患者体重约0.1至约100毫克本申请化合物和约0.1至约100毫克其它抗凝血药。对于片剂剂型，本申请化合物通常可按约5至约300毫克/剂量单位的量存在且第二抗凝血药可按约1至约500毫克/剂量单位的量存在。
若本申请化合物与抗血小板剂联用，则作为一般指导，每日剂量通常可为每千克患者体重约0.01至约300毫克本申请化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选约0.1至约4毫克本申请化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
若本申请化合物与血栓溶解剂联用，则每日剂量通常可为每千克患者体重约0.1至约100毫克本申请化合物且就血栓溶解剂而言，当与本申请化合物联用时，可使血栓溶解剂在单独给药时的通常剂量降低约50-80％。
特别地，当以单一剂量单位形式提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。出于该原因，当本申请化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，从而尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但是使活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不但可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，从而使这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一亦可包覆有以下材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放且亦可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。另外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，从而使该组分的释放仅发生在肠中。另一种措施涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分亦包覆有聚合物例如低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适材料以将活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本申请，这些及其它使本申请组合产品中组分之间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是显而易见的，无论是以单一剂型给药还是以分开形式但以相同方式同时给药。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂：钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、促溶栓剂、血纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素代替疗法、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食道返流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌剂、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布疗法及模拟缺血预处理和/或心肌顿抑的药物或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂：抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、血纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原活化剂、改性组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其中其它治疗剂为选自以下的抗高血压剂：ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑)及血管肽酶抑制剂；选自IKur抑制剂的抗心律不齐剂；选自以下的抗凝血剂：凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅凝血因子II活化剂、其它凝血因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗剂、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂及凝血因子Xa抑制剂；或选自以下的抗血小板剂：GPIIb/IIIa阻断剂、GPIb/IX阻断剂、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂及阿司匹林或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在另一个实施方案中，本申请提供一种药物组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
本申请化合物可单独给药或与一或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合疗法”的意思是将本申请化合物与一或多种其它治疗剂共同给药于所治疗的哺乳动物。当联合给药时，每种组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序先后给药。因此，每种组分可分开给药，但是在时间上足够接近以提供所期望的疗效。
可与本申请化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂及抗缺血剂。
可与本申请化合物联用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何商购低分子量肝素例如)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如阿匹西班、瑞瓦若西班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970所公开的那些物质)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。
本申请使用的术语“抗血小板剂”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药物，例如通过抑制血小板的聚集、附着或颗粒内容物分泌。上述药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)例如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及其药用盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(例如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153、SCH-205831)及其药用盐或前药。
在存在或不存在阿斯匹林的情况下适于与本申请化合物联用的抗血小板剂的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12是更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格雷洛和坎格雷洛及其药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷亦是优选的化合物，这是因为已知它们在使用时与阿斯匹林相比对胃肠道是较温和的。氯吡格雷是更优选的药物。
优选的实例为本申请化合物、阿司匹林及另一种抗血小板剂的三联组合。所述抗血小板剂优选为氯吡格雷或普拉格雷，更优选氯吡格雷。
本申请使用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)”是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种由凝血酶介导的过程例如由凝血酶介导的血小板活化(所述活化为例如血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且意在将这些抑制剂与本申请化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837及WO98/37075和WO02/044145所公开的那些物质及其药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C-末端α-氨基硼酸衍生物。本申请使用的术语“水蛭素”包括水蛭素的合适衍生物或类似物，在本申请中所指的是二价水蛭素例如二硫酸水蛭素。
本申请使用的术语“血栓溶解剂”(或纤维蛋白溶解剂)(或溶栓剂或纤溶剂)是指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤溶酶原活化剂(天然或重组TPA)及其改进形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化因子抑制物的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及经茴香酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药用盐或前药。本申请使用的术语“阿尼普酶”是指经茴香酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，参见例如欧洲专利申请028,489，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请使用的术语“尿激酶”是指双链尿激酶和单链尿激酶，后者在本申请中亦称为尿激酶原。
适于与本申请化合物联用的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布疗法的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺和考来替泊)、烟酸或其衍生物(例如)、GPRl09B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮)、具有用于调节PPARα、PPARγ和PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-Pick C1样转运蛋白抑制剂(例如依泽替米贝)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACATl/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、双重LXRα/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如在人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂酶抑制剂及活化胆固醇逆转运的HDL功能模拟物(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟物)。
本申请化合物亦可与可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂、ROMK抑制剂、ACE抑制剂、ATII抑制剂、ATR抑制剂、NEP抑制剂及其它化合物组合以治疗心脏衰竭。
本申请化合物亦可用作标准化合物或参照化合物，例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商业试剂盒形式提供，例如在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。例如，本申请化合物可用作测定中的参照品以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定被正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参照化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本申请化合物来测试其有效性。
本申请化合物亦可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定。例如，凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可如下确定：将相关发色底物(例如凝血因子XIa的底物为S2366)加到一系列含有试验样品及任选含有一种本申请化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但是在本申请化合物存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血因子XIa。
极具效力和选择性的本申请化合物即对靶标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的那些本申请化合物亦可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定。例如，血清样品中凝血因子XIa的量可如下确定：在相关发色底物即S2366存在下用本申请强效凝血因子XIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细滴定。
本申请亦包括制品。本申请使用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装。本申请制品包含：(a)第一容器；(b)放置在第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本申请化合物或其药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如上定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器中，而组分(c)放置在第二容器中或放置在第二容器外。放置在第一容器中和放置在第二容器中是指各个容器容纳物品于其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制备、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂)或用于制备、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧或可将其置于第二容器中而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。可选择地，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。可选择地，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。
包装说明书是记载与置于第一容器中的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(例如印刷或涂布的信息)的印刷材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背面涂胶的纸张或塑料等)。
本申请其它特征通过以下关于示例性实施方案的描述而将变得显而易见，给出这些示例性实施方案用于示例说明本申请而非意在限制本申请。已经使用本申请公开的方法制备、分离和表征了以下实施例。
VI.包括方案的通用合成
本发明化合物可通过有机化学领域的普通技术人员利用的多种方法合成(Maffrand，J.P等人，Heterocycles，16(1)：35-37(1981))。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。所述方案为说明性的且不欲限制本领域普通技术人员可用于制备本申请所披露化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域普通技术人员是显而易见的。另外，合成中的各种步骤可以以替代次序进行以得到所需化合物。
通过通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文阐述的中间物及实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域普通技术人员已知的技术来进行。举例而言，纯手性化合物可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可通过已知产生对映异构富集的产物的方法来制备。所述方法包括(但不限于)将手性助剂官能团并入用以控制转化的非对映选择性的外消旋中间物中，从而在手性助剂裂解后提供对映体富集的产物。
本发明的化合物可通过有机化学领域的普通技术人员已知的多种方式来制备。本发明的化合物可通过下述的方法连同合成有机化学已知的合成方法或者本领域技术人员所已知的各种变化形式来制备。优选的方法包括，但不限于，以下描述的那些。反应在对所使用的试剂和材料合适的和适合进行所述转换的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应当理解的是，分子上的官能团应当与所要进行的转换一致。这有时候将要求对合成步骤的顺序或从其它方法方案中选择一种具体的方法方案进行判断，从而获得所要的本发明化合物。
还需要认识的是，在本领域设计合成路径时需要考虑的另一因素是仔细选择保护集团，以用于保护本发明方法中存在的活性官能团。描述有关本领域技术人员熟知的多种方法的书籍参见Greene等人的(Protective Groups in Organic Synthesis，FourthEdition，Wiley-Interscience(2006))。
本发明的代表性化合物(其中环A为六元杂环(例如-吡啶))可衍生自中间物1h，其合成描述于方案1中。在无水硫酸铜或碳酸铯存在下，在溶剂(诸如DCM)中，使根据经修改的Negi描述的操作(Synthesis，991(1996))制备的醛1a与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，得到亚磺酰亚胺1b(Ellman，J.，J.Org.Chem.，64：1278(1999))。使用经修改的由Kuduk描述的操作(Tetrahedron Letters，45：6641(2004))，可向亚磺酰亚胺1b添加经适当取代的格氏试剂(Grignard reagent)(例如溴化烯丙基镁)，得到呈非对映异构体的混合物形式的亚磺酰胺1c，其可在工序的各阶段分离。根据经修改的Xu的操作(Xu，M-H，Organic Letters，2008，10(6)，1259)，向亚磺酰亚胺1b添加溴化烯丙基镁的非对映选择性可通过采用氯化铟(III)改良。可在两个步骤中实现保护基相互转化，得到1d。可在与Pd II盐(诸如Pd(OAc)2)一起加热后，在膦配体及碱(诸如碳酸钾)存在下，在溶剂(诸如DMF或DMA)中，在微波反应器中，如Sames所述(Goikhman，R.；Jacques，T.L.；Sames，D.J.Am.Chem.Soc.2009，131，3042)使此氯吡啶与4-硝基吡唑偶合。用锌/HOAc还原硝基吡唑，继而用经适当取代的羧酸酰胺化，得到1f。随后经由使用格拉布氏第二代钌催化剂(Grubb′s 2nd generation rutheniumcatalyst)进行闭环复分解实现大环化，得到1g。氢化所得烯烃且使保护基断裂，得到胺1h。可根据方案2及3使式1h的化合物转化为本发明的化合物。
方案1
代表性本发明化合物可如方案2所示制备。以醛2a为起始物质，添加乙烯基格氏试剂(得到烯丙醇2b)，继而氧化，得到乙烯基酮2c。将方案1的胺进行迈克尔加成(Michaeladdition)，继而用2d酰化，得到化合物2e，用碱环化后得到二氢吡啶酮2f。
方案2
含替代性区位选择性化学吡唑取代的本发明化合物可如方案3所示合成。当R为适当保护基(实施例-三甲基硅烷基乙氧基甲基)时，去除3a的保护基，得到3b，继而可在碱性条件下用烷基卤化物烷基化，或使3a在Cu(II)盐(诸如Cu(OAc)2)存在下与硼酸反应后，去除保护基，得到3b。在大多数情况下，进行烷基化，仅得到3c中所示的产物。在所选情形下，形成方案2中所示类型的产物作为次要组分。
方案3
方案4
本发明的代表性哒嗪酮化合物可如方案4所示制备。使用经修改的由Vidal描述的操作(Chem.Eur.J.，1997，3(10)，1691)，可使胺1h与氧杂氮杂环丙烷4a反应，得到经Boc保护的肼衍生物。用TFA的二氯甲烷溶液或4M HCl的二噁烷溶液去除保护基，得到肼4b。在高温下，在甲醇中使肼4b与经适当取代的羟基呋喃酮4c缩合，得到哒嗪酮4d。经适当取代的羟基呋喃酮衍生物4c可自苯乙烯4f根据经修改的由Niel描述的操作(J.Med.Chem.，2005，48，6004)在两个步骤中制备。可在TFA中用四乙酸铅氧化苯乙烯4f，得到相应乙醛衍生物，继而在高温下，在吗啉及及盐酸存在下与乙醛酸缩合，得到4c。
可根据方案5制备用于制备本发明化合物(其中R2为-F)的中间物。对烯烃1g进行氢氟化反应，生成多至4种的氟化烷。分离异构体之后，氨基保护基的脱保护通过TFA或HCl的作用进行，如方案1所示。根据方案2所述的操纵，对中间物5a进一步加工得到本发明的化合物。
方案5
烃1g进行氢氟化反应，生成多至4种的氟化烷。分离异构体之后，氨基保护基的脱保护通过TFA或HCl的作用进行，如方案1所示。根据方案2所述的操纵，对中间物5a进一步加工得到本发明的化合物。
本发明的化合物(其中吡啶酮连接至大环)可如下合成：在各种氧化条件下例如CuI/DMSO，或者枯烯/Pealman催化剂氧化2f，如方案6所示。
方案6
或者，本发明的化合物(6a)(其中吡啶酮连接至大环)可如方案7合成。用丙酰二氯处理1-乙氧基丙-1-烯，然后用乙醇猝灭，得到化合物7a，其可用KOH/EtOH水解，得到7b。化合物7b可用浓硫酸在高温处理，得到7c，其可与1h反应，得到7d。7d可转化成其三幅甲磺酸盐7e，经与各种硼酸进行Suzuki偶联，得到本发明化合物6a。
方案7
中间物1.制备1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
1A.制备1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇。
在0℃，在Ar下向100mL含有溴化乙烯基镁(1M THF溶液)(24mL，24.00mmol)的干燥圆底烧瓶中逐滴添加3-氯-2,6-二氟苯甲醛(3.2g，18.13mmol)于THF(10mL)中的溶液。搅拌反应物1小时且用1N HCl淬灭至pH 2。用Et2O(3×)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色油状的1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.71g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.34(ddd，J＝8.9，8.1，5.8Hz，1H)，6.90(td，J＝9.2，1.7Hz，1H)，6.23(dddt，J＝17.2，10.4，5.8，1.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，5.40-5.31(m，1H)，5.28(dt，J＝10.2，1.2Hz，1H)，2.38(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)。
1B.制备1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
在0℃向1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(3.7g，18.08mmol)于丙酮(90mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(8.77ml，23.51mmol)。完成琼斯试剂添加后，用iPrOH淬灭反应物。浓缩混合物。将残余物悬浮于水中且用DCM(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3.45g，94％)，将其在冷冻机中固化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.48(ddd，J＝9.0，8.0，5.5Hz，1H)，7.05-6.91(m，1H)，6.70(ddt，J＝17.5，10.5，1.1Hz，1H)，6.29-6.11(m，2H)。
中间物2.制备1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用类似于制备中间物1所用的操作通过用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.64(ddd，J＝8.0，7.4，0.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝17.6，10.7Hz，1H)，6.27(d，J＝10.7Hz，1H)，6.01(dd，J＝17.7，0.7Hz，1H)。
中间物3.制备1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
3A.制备5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
向隔片盖密封的小瓶中加入5-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，6.31mmol)、1H-1，2，3-三唑(3.0g，43.4mmol)及碳酸铯(2.260g，6.94mmol)。在90℃加热浓溶液1小时。通过硅胶色谱纯化，得到所要产物与未反应的三唑起始物质的混合物。添加约5-10mL水后，产物沉淀。过滤且真空干燥，得到呈白色固体状的5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(0.52，40％)。MS(ESI)m/z：208.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 9.85(s，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)。
3B.制备1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用类似于制备中间物1所用的操作通过使用5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛制备1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：234.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.82-7.78(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，6.25(dd，J＝17.6，10.7Hz，1H)，5.93(dd，J＝17.3，0.6Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.7，0.6Hz，1H)。
中间物4.制备1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
4A.制备2-叠氮基-5-氯苯甲醛。
在55℃搅拌5-氯-2-氟苯甲醛(1.38g，8.70mmol)及NaN3(0.58g，8.92mmol)于DMF(4mL)中的溶液8小时，随后冷却至室温。用乙醚及水稀释反应混合物，随后用1N HCl酸化至pH 4。依序用水(3×)及盐水(3×)洗涤乙醚层，随后经MgSO4干燥且过滤。随后真空浓缩有机层，得到1.47g呈浅黄色固体状的2-叠氮基-5-氯苯甲醛(93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ 10.30(s，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)
4B.制备5-氯-2-(4-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
在100℃加热2-叠氮基-5-氯苯甲醛(386mg，2.126mmol)及三丁基锡烷基乙炔(0.646mL，2.126mmol)于甲苯(5mL)中的溶液5小时，随后冷却至室温。5小时后，浓缩反应混合物且使用正相色谱法直接纯化，得到495mg呈浅黄色油状的5-氯-2-(4-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(43％)。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+。
4C.制备5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
向5-氯-2-(4-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(459mg，0.924mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加NCS(185mg，1.386mmol)，随后在60℃加热反应物15小时。15小时后，浓缩反应混合物且使用正相色谱法直接纯化，得到117mg呈白色固体状的5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(52％)。MS(ESI)m/z：242.0(M+H，氯同位素峰)+。
4D.制备1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用类似于制备中间物1所用的操作通过用5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛来制备1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：268.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.71-7.66(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，5.98-5.79(m，2H)。
中间物5.制备(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯。
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.1mL，0.622mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中依序添加2M(CO)2Cl2的DCM溶液(0.6mL，1.24mmol)及一滴DMF。在室温搅拌反应物2.5小时且真空浓缩，得到呈黄色油状物的(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 4.24(dq，J＝8.4，7.1Hz，4H)，3.55-3.47(d，J＝21.46Hz，2H)，1.42-1.38(t，J＝7.4Hz，6H)。
中间物6.制备(R)-2-甲基丁-3-烯酸。
6A.制备(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)嗯唑烷-2-酮。
在0℃向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g，55.9mmol)及NMM(6.14ml，55.9mmol)于THF(62mL)中的溶液中逐滴添加特戊酰氯(6.87ml，55.9mmol)。冷却反应混合物至-78℃且搅拌约2小时。在单独的烧瓶中：在-78℃向(R)-4-苯甲基嗯唑烷-2-酮(8.25g，46.6mmol)于THF(126mL)中的溶液中逐滴添加2.5M nBuLi的己烷溶液(20.49mL，51.2mmol)。35分钟后，将此反应物经由导管转移至第一反应物。在-78℃搅拌反应混合物2小时，随后移除冷浴液且用饱和NH4Cl淬灭反应物。用水稀释反应物且用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物(15g)。通过硅胶色谱纯化，得到呈无色油状的(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)嗯唑烷-2-酮(6.59g，55％)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.19(m，5H)，6.03-5.93(m，1H)，5.23-5.10(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.23-4.15(m，2H)，3.29(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.5，9.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)ppm。亦获得呈白色固体状的另一非对映异构体(R)-4-苯甲基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯酰基)嗯唑烷-2-酮(4.6g，38％)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
6B.制备(R)-2-甲基丁-3-烯酸。
在0℃向(R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)嗯唑烷-2-酮(6.05g，23.33mmol)于THF(146mL)中的透明无色溶液中添加CHCl3(3×)。用浓HCl酸化水层至pH约3，随后用EtOAc(3×)萃取。合并EtOAc层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色油状的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(2.15g，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 10.84(br.s.，1H)，5.94(ddd，J＝17.4，10.1，7.4Hz，1H)，5.22-5.13(m，2H)，3.23-3.15(m，1H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)。
中间物7.制备1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑。
将1,2-二氯乙烷(66ml)添加至4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.3mmol)、环丙基硼酸(2.28g，26.5mmol)、2,2'-联吡啶(2.1g，13.3mmol)及Na2CO3(2.81g，26.5mmol)于250mL圆底烧瓶中的溶液中。用Ar吹洗三次。添加Cu(OAc)2(2.41g，13.3mmol)，继而用Ar吹洗。随后在Ar下加热反应物6小时。反应完成后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩。用硅胶色谱纯化，得到呈白色固体状的1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.965g，47.5％)。
中间物8.制备1-乙基-4-硝基-1H-吡唑。
以与实施例1D中所述的制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同的方式通过用EtI替代MeI制备1-乙基-4-硝基-1H-吡唑。
中间物9.制备1-(2，2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑。
以与实施例1D中所述的制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同的方式通过用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯替代MeI来制备1-(2，2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，6.34-5.97(m，1H)，4.52(td，J＝13.5，4.1Hz，2H)。
中间物10.制备4-硝基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。
以与实施例1D中所述的制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同的方式通过用1，1，1-三氟-3-碘丙烷替代MeI来制备4-硝基-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，4.77(q，J＝8.1Hz，2H)。
中间物11.制备4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。
以与实施例1D中所述的制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑所用相同的方式通过用SEM-Cl替代MeI来制备4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，5.45(s，2H)，3.63(dd，J＝8.9，7.8Hz，3H)，0.98-0.90(m，3H)，0.02-0.02(m，10H)。
中间物12.制备1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
使用类似于中间物1的操作制备1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，但用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2,6-二氟苯甲醛。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.33-7.41(m，2H)，6.64(dd，J＝17.6，10.2Hz，1H)，6.25(d，J＝10.7Hz，1H)，6.07(d，J＝17.6Hz，1H)。
中间物13.制备1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用对于由3-氯-2,6-二氟苯甲醛合成中间物1所述的方法由2-溴-5-氯苯甲醛制备中间物13，得到呈透明无色油状的1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(1.4g，97％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.97(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.19-7.06(m，1H)，6.61-6.48(m，2H)。
中间物14.制备1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑。
将Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)悬浮于4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)及DMF(40mL)的溶液中。加热至120℃后维持5分钟后，以10等份经20分钟添加固体2-氯-2,2-二氟乙酸钠(13.48g，88mmol)。再加热10分钟后反应完成。将混合物添加至含有100mL水的分液漏斗中且用Et2O(2×50mL)萃取。浓缩经合并的有机层。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化，得到呈透明无色油状的1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g，42.9mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39-7.05(t，J＝60Hz，1H)。
中间物15.制备1-(2，2-二氟环丙基)-4-硝基-1H-吡唑。
15A.制备4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑。
将4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)及BTEAC(0.20g，0.884mmol)添加至含有DCE(5mL)及50％NaOH水溶液(3.5g，44.2mmol)的小瓶中。加热反应物至80℃后维持6小时。过滤反应物，真空浓缩滤液至干燥，且用正相色谱(己烷-EtOAc梯度)纯化残余物。分离到呈白色固体状的4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑(0.87g，71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，7.02(dd，J＝15.6，8.8Hz，1H)，5.80(dd，J＝15.5，1.9Hz，1H)，5.17(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)。
15B.制备1-(2，2-二氟环丙基)-4-硝基-1H-吡唑。
向4-硝基-1-乙烯基-1H-吡唑(0.2g，1.44mmol)及NaF(6mg，0.144mmol)于苯甲酸甲酯(1mL)中的混合物中缓慢滴加(经20分钟)2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基硅烷酯(0.57mL，2.88mmol)且加热溶液至105℃。添加完成后，反应完成。将混合物冷却至室温且直接进行正相色谱法(己烷-EtOAc梯度)，得到呈黄色结晶固体状的1-(2，2-二氟环丙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.084g，30.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，4.18(dddd，J＝10.4，8.4，6.2，2.3Hz，1H)，2.40-2.10(m，2H)。
中间物16.制备1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
16A.制备3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛。
在-78℃向1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯(400mg，2.04mmol)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加LDA于THF/庚烷/乙基苯中的溶液(1.4mL，2.4mmol)。在相同温度持续搅拌20分钟后，一次性添加DMF(0.2mL，2.44mmol)且在相同温度继续搅拌10分钟。依序添加HOAc(0.47mL，8.14mmol)及水(30mL)。接着用EtOAc萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机层且真空浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，得到呈透明无色油状的3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛(120mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.35(d，J＝0.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，1.2Hz，1H)，6.87-6.39(t，J＝72Hz，1H)。
16B.制备1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用对于由3-氯-2,6-二氟苯甲醛合成中间物1所述的方法由3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛制备1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，得到呈透明无色油状的3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醛(0.04g，67％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝8.9，8.1Hz，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，6.63-6.30(t，J＝73Hz，1H)，6.18(d，J＝10.5Hz，1H)，6.10(d，J＝17.6Hz，1H)。
中间物17.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
17A.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间物11)替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑来制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
17B.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
立即用HCl处理13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，得到13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.69-8.64(m，1H)，8.36-8.32(m，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.65(s，2H)，7.62-7.58(m，1H)，5.87-5.82(m，1H)，5.56-5.50(m，1H)，3.44-3.39(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.30-2.11(m，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.42-1.28(m，2H)，1.20-1.14(m，3H)。MS(ESI)m/z：543.6(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝4.71分钟，纯度＝>99.5％。
中间物18.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(中间物17)类似的方式通过用1-(3-氯-2,6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮来制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，得到(0.5mg，11％)。MS(ESI)m/z：5 12.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.68-8.59(m，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.1 8-7.05(m，1H)，6.19-6.09(m，1H)，5.75-5.61(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.73-3.56(m，2H)，2.82-2.59(m，3H)，2.26-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.76-1.63(m，1H)，1.45-1.26(m，2H)，1.25-1.18(m，2H)，1.14(d，J＝6.9Hz，5H)。分析HPLC(方法A)：RT＝5.67分钟，纯度＝100％。
中间物19.制备(9R，13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02.6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
19A.制备1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑。
将Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)悬浮于4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)及DMF(40mL)的溶液中。加热至120℃后维持5分钟后，以10等份经20分钟添加固体2-氯-2，2-二氟乙酸钠(13.48g，88mmol)。再加热10分钟后反应完成。将混合物添加至含有100mL水的分液漏斗中且用Et2O(2×50mL)萃取。浓缩经合并的有机层。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化，得到呈透明无色油状的1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g，42.9mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39-7.05(t，J＝60Hz，1H)。
19B.制备(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向N2冲洗的500mL圆底烧瓶中添加如实施例23中所述制备的(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，35.4mmol)、如实施例30A中所述制备的1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.34g，38.9mmol)及二嗯烷(100mL)。将溶液用N2鼓泡5分钟。Pd(OAc)2(0.40g，1.7mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(1.27g，3.5mmol)、K2CO3(14.7g，106mmol)及PvOH(1.08g，10.61mmol)。将反应混合物用N2鼓泡五分钟。随后加热至100℃后维持3小时。添加水(200mL)。接着用EtOAc(2×200mL)萃取反应混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化，得到呈浅黄色油状的(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(12.91g，31.5mmol，89％产率)。MS(ESI)m/z：410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.80(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.27-6.91(t，J＝58Hz，1H)，5.79-5.63(m，1H)，5.16-5.03(m，2H)，4.92(d，J＝5.9Hz，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，1.46(br.s.，9H)。
19C.制备(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向100mL 3颈圆底烧瓶中添加(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.90mmol)于MeOH(12mL)中的溶液及NH4Cl(1.02g，19mmol)于水(3mL)中的溶液。向溶液中添加Fe(0.53g，9.49mmol)。加热反应混合物至65℃后维持3小时。添加水(50mL)。在冷却至室温之后，经由垫过滤混合物且用MeOH(200mL)冲洗。真空浓缩滤液。将残余物分配于EtOAC(100mL)与水(100mL)之间。分离有机相，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过正相色谱用DCM/MeOH的梯度洗脱纯化，得到呈油状的(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.585g，1.54mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.28-6.97(t，J＝58Hz，1H)，5.80-5.66(m，1H)，5.65-5.53(m，1H)，5.13-5.03(m，2H)，4.87(br.s.，1H)，3.22(br.s.，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz，2H)，1.52-1.37(m，9H)。
19D.制备((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向N2冲洗的3颈250mL圆底烧瓶中添加(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，13.18mmol)及EtOAc(50mL)的溶液。将溶液冷却至-10℃且添加如实施例2中所制备的(R)-2-甲，基丁-3-烯酸(1.72g，17.13mmol)、吡啶(4.26mL，52.7mmol)及T3P(23.54mL，39.5mmol)。移除冷却浴且使溶液升温至室温，随后搅拌20小时。添加水(30mL)及EtOAc(30mL)且搅拌混合物30分钟。分离有机相且用EtOAc(30mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化，得到((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.69g，12.33mmol，94％产率)。MS(ESI)m/z：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.32(t，J＝59Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.20(s，1H)，5.97-5.85(m，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.56-5.44(m，1H)，5.28-5.19(m，2H)，5.12(d，J＝2.0Hz，2H)，4.91-4.82(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，1.48-1.43(s，9H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
19E.制备N-[(9R，10E，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N2冲洗的2L 3颈圆底烧瓶中添加((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，6.50mmol)于EtOAc(1300mL)中的溶液。将溶液用Ar鼓泡15分钟。一次性添加第二代格拉布氏催化剂(1.38g，1.63mmol)。加热反应混合物至回流后维持24小时。在冷却至室温之后，移除溶剂且通过正相色谱用DCM/MeOH的梯度洗脱纯化残余物，得到呈褐色固体状的N-[(9R，10E，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g，4.91mmol，76％产率)。MS(ESI)m/z：434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.27(t，J＝58Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.49-6.39(m，1H)，5.78(s，1H)，4.80(br.s.，2H)，3.18-3.08(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.51(s，9H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。
19F.制备N-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
将Pd/碳(0.60g，0.570mmol)添加至250mL含有N-[(9R，10E，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.46g，5.68mmol)于EtOH(100mL)中的溶液的氢化烧瓶中。用N2吹洗烧瓶且用H2加压至55psi，搅拌18小时。经过滤反应物且浓缩，得到呈褐色固体状的N-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，88％产率)。MS(ESI)m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.32(s，1H)，8.71(d，J＝5.0Hz，1H)，7.96(t，J＝58Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，4.66(d，J＝8.3Hz，1H)，2.62(br.s.，1H)，1.88(d，J＝12.8Hz，1H)，1.77-1.59(m，2H)，1.42-1.28(m，9H)，1.15(d，J＝18.2Hz，2H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)。
19G.制备(9R，13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
将4N HCl的二嗯烷溶液(3.88mL，15.5mmol)添加至N-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(2.25g，5.2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。在室温搅拌反应物2小时。在冰浴中冷却反应物，且添加7N NH3之MeOH溶液(13.3mL，93.0mmol)。5分钟后，用CH2Cl2(80mL)稀释反应物且过滤所形成之固体。浓缩滤液，得到(9R，13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(1.3g，3.88mmol，75％产率)。MS(ESI)m/z：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.33(s，1H)，8.71(d，J＝5.0Hz，1H)，7.94(t，J＝58Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(d，J＝5.0Hz，1H)，4.01(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，2.63-2.53(m，1H)，1.90-1.69(m，2H)，1.53-1.36(m，2H)，1.16-1.00(m，1H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例1.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，1 5-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
1A.制备(S，E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g，7.06mmol)于DCM(14.13mL)中的溶液中依序添加CuSO4(2.481g，15.54mmol)及4-氯吡啶甲醛(1.0g，7.06mmol)。在室温搅拌白色悬浮液。3小时后，经由过滤棕色悬浮液，用DCM洗脱，得到透明棕色滤液。浓缩，得到重量为1.85g的棕色油状物。通过正相色谱纯化，得到1.31g呈透明黄色油状的(S，E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
1B.制备(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向InCl3(13.56g，61.3mmol)于THF(170mL)中的冷却(0-5℃)混合物中经30分钟逐滴添加1M溴化烯丙基镁的Et2O溶液(62mL，61.3mmol)。使反应物升温至室温。在室温1小时后，添加(S，E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g，40.9mmol)于EtOH(170mL)中的溶液。2-3小时后，在真空在50-55℃浓缩反应物。使粗物质分配于EtOAc(200ml)与水(1×50ml)之间且分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并有机层且用盐水(1×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.5g，106％)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。
1C.制备(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。
将(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75g，261mmol)溶解于MeOH(1500mL)中。添加6N HCl水溶液(750ml，4.5mol)。在室温搅拌反应物2-3小时，随后浓缩。用水(2L)稀释残余物，用EtOAc(500ml)洗涤。用饱和NaHCO3碱化水层，用EtOAc(3×1L)萃取。用水(1×1L)及盐水(1×1L)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在50-55℃真空浓缩，得到粗产物(43g，90％)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。将粗产物(42g，230mmol)溶解于DCM(420mL)中，添加Et3N(32.1mL，230mmol)，继而逐滴添加BOC2O(53.4mL，230mmol)。在室温搅拌反应物2-3小时。用过量DCM(1L)稀释反应物，用水(1×500ml)及盐水(1×500ml)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。随后使用硅胶色谱纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(61g，86％)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。
1D.制备1-甲基-4-硝基-1H-吡唑。
向4-硝基-1H-吡唑(2.5g，22.11mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.973g，24.32mmol)且在室温搅拌混合物5分钟。随后向此悬浮液中添加MeI(1.382mL，22.11mmol)且在室温搅拌隔夜。随后用EtOAc稀释反应混合物且用盐水洗涤。浓缩有机层，继而使用正相色谱纯化，得到呈白色固体状的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.9g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，3.97(s，3H)。
1E.制备(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向压力小瓶中添加(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，10.61mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.348g，10.61mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(1.141g，3.18mmol)、特戊酸(0.369ml，3.18mmol)及K2CO3(4.40g，31.8mmol)。随后向反应混合物中添加DMF(21mL)且用Ar(3×)吹洗小瓶。随后向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.476g，2.122mmol)。密封小瓶且在120℃在油浴中加热隔夜。过滤反应混合物且分配于10％LiCl水溶液(15mL)与EtOAc(30mL)之间。用EtOAc(2×20mL)萃取水层，用盐水(15mL)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。随后使用正相色谱纯化粗产物，得到1.2g呈棕色油状的(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(29％)。MS(ESI)m/z：374.4(M+H)+。
1F.制备(S)-(1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
在油浴中加热(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.21mmol)于MeOH(10mL)及AcOH(1mL)中的溶液至60℃。随后向以上透明溶液中缓慢添加Zn(0.420g，6.43mmol)且在相同温度搅拌15分钟。随后经硅藻土过滤反应混合物且浓缩，得到粗产物。随后使用正相色谱纯化粗产物，得到0.88g呈浅棕色油状的(S)-(1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(76％)。MS(ESI)m/z：344.4(M+H)+。
1G.制备((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
在-10℃，在Ar下，向如中间物6中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(385mg，3.84mmol)、(S)-(1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(880mg，2.56mmol)及吡啶(0.620mL，7.69mmol)于EtOAc(40mL)中的溶液中逐滴添加T3P(50wt％EtOAc溶液)(3.05mL，5.12mmol)。在-10℃搅拌反应混合物，从而逐渐升温至室温。随后在室温搅拌反应混合物2小时。随后用EtOAc稀释反应混合物，继而用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。将有机层汇集在一起，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。随后使用正相色谱纯化粗产物，得到0.6g呈黄色油状的((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(52％)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。
1H.制备N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
通过用Ar在反应混合物中鼓泡吹洗((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.410mmol)于DCE(18mL)中的溶液，继而脱气3次。随后向以上经脱气溶液中添加第2代格拉布氏催化剂(480mg，0.564mmol)。用Ar吹洗反应混合物且再抽空3次。随后在120℃在微波小瓶中加热反应混合物30分钟。随后浓缩反应混合物且使用正相色谱纯化粗残余物，得到118mg呈棕色油状的N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(20％)。MS(ESI)m/z：398.5(M+H)+。
1I.制备N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.297mmol)于EtOH(12mL)中之经脱气溶液中添加Pd/碳(31.6mg，0.030mmol)，随后在H2下在55psi下搅拌反应混合物5小时。随后经由硅藻土过滤反应混合物且浓缩，得到呈棕色油状的N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(92mg，72％)。MS(ESI)m/z：400.4(M+H)+。
1J.制备(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.230mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)且在室温搅拌反应物1.5小时。随后真空浓缩反应混合物，得到86mg呈黄色固体状的(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：300.4(M+H)+。
1K.制备(9R，13S)-13-({3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}氨基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(34mg，0.091mmol)及1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(21.34mg，0.091mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(16μL，0.092mmol)。随后在室温搅拌反应物15分钟。在15分钟结束时，在下一步骤中使用粗反应混合物。MS(ESI)m/z：533.4(M+H)+。
1L.制备[({3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨甲酰基)甲基]膦酸酯。
在0℃，向粗反应混合物(9R，13S)-13-({3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}氨基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(49mg，0.092mmol)中添加(2-氯-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(276μl，0.276mmol)且在室温搅拌30分钟。随后使用0.2mL H2O淬灭反应混合物，继而使用反相HPLC纯化。浓缩使用V10浓缩所要洗脱份，得到43mg呈透明油状的[({3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨甲酰基)甲基]膦酸酯。MS(ESI)m/z：711.4(M+H)+。
1M.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
在0℃向[({3-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3-氧代丙基}[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨甲酰基)甲基]膦酸酯(43mg，0.060mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NaOMe(52.3mg，0.242mmol)。移除冰浴且在室温持续搅拌10分钟。随后用1N HCl(0.05mL)淬灭反应混合物且浓缩，得到粗产物。随后使用反相HPLC纯化粗产物，得到21mg呈浅黄色固体状的(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(d，J＝0.9Hz，1H)，7.85(d，J＝1.1Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.62-7.48(m，4H)，5.77(s，1H)，5.39(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57-2.45(m，1H)，2.23-2.06(m，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.61-1.48(m，1H)，1.34-1.24(m，1H)，1.13(d，J＝6.8Hz，2H)，1.07-1.02(m，3H)。MS(ESI)m/z：557.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝5.82分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝1.8nM，血浆激肽释放素Ki＝24nM。
实施例2.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(中间物1)替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物3制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.10(td，J＝9.2，2.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.56(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.33-2.19(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.69-1.56(m，1H)，1.21(br.s.，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：526.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.97分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝10nM，血浆激肽释放素Ki＝30nM。
实施例3.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物4替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物3制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝5.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.71-7.57(m，4H)，7.54(s，1H)，5.86(s，1H)，5.55(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.60(d，J＝5.7Hz，1H)，2.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18(d，J＝11.2Hz，1H)，2.04-1.84(m，2H)，1.68-1.52(m，1H)，1.45-1.31(m，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，2H)，1.13-1.08(m，3H)。MS(ESI)m/z：591.3(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.69分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝0.12nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例4.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}苯甲腈。
4A.制备(9R，13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向小瓶中如实施例30A中制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.060g，0.178mmol)、4-羟基-2H-哌喃-2-酮(如Chem.Ber.118，1985，741-752中所述制备)(0.020g，0.178mmol)的溶液中添加N-BuOH(0.8mL)及水(0.2mL)。将容器加帽且在110℃加热15小时，随后冷却至室温。浓缩反应混合物且通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的(9R，13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.0055g，7.2％)。MS(ESI)m/z：430.0(M+H)。
4B.制备三氟甲烷磺酸1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯。
向含有(9R，13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(5.5mg，0.013mmol)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(5.49mg，0.015mmol)的小瓶中添加Et3N(5.36μl，0.038mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液。在室温1小时后，浓缩反应混合物且通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的三氟甲烷磺酸1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯(1.8mg，25.03％产率)。MS(ESI)m/z：562.08(M+H)。
4C.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸盐。
向三氟甲烷磺酸1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯(1.8mg，3.21μmol)、(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(0.698mg，3.85μmol)的二噁烷(0.15mL)溶液中添加2M Na2CO3水溶液(3.21μl，6.41μmol)。用Ar吹洗溶液且添加Pd(PPh3)4(0.370mg，0.321μmol)。用Ar吹洗反应物数分钟，加帽且在100℃加热3小时，随后冷却至室温。浓缩反应混合物且通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸盐(1.62mg，2.370μmol，73.9％产率)。MS(ESI)m/z：549.4(M+H)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝5.0Hz，1H)，8.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(d，J＝4.1Hz，1H)，6.73(d，J＝1.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，6.19(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.55-1.41(m，1H)，1.38-1.29(m，1H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，0.70(br.s.，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.66分钟，纯度＝＞99％；因子XIa Ki＝3.2nM，血浆激肽释放素Ki＝19nM。
实施例5.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑，中间物7替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝5.5Hz，1H)，8.33(d，J＝1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝1.1Hz，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.59(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，5.84(t，J＝1.2Hz，1H)，5.56-5.48(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.27-2.11(m，3H)，2.03-1.94(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.67-1.53(m，1H)，1.39-1.28(m，1H)，1.28-1.18(m，1H)，1.16-1.03(m，8H)。MS(ESI)m/z：583.5(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝6.11分钟，纯度＝98％；因子XIaKi＝1.4nM，血浆激肽释放素Ki＝52nM。
实施例6.制备13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物2替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物3且通过用1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑，中间物7替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D制备13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.79(d，J＝5.7Hz，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.79(d，J＝17.2Hz，2H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.43(s，1H)，5.95(s，1H)，5.54-5.42(m，1H)，3.93-3.68(m，5H)，2.82-2.50(m，3H)，2.37-2.23(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)，1.30(br.s.，2H)，1.21-1.08(m，4H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：602.4(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝8.19分钟，纯度＝92％；因子XIa Ki＝1.7nM，血浆激肽释放素Ki＝7nM。
实施例7.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中间物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，8.35(d，J＝1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.62-7.55(m，2H)，5.84(s，1H)，5.48(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，3.51(dd，J＝7.9，6.2Hz，2H)，2.66-2.51(m，1H)，2.30-2.10(m，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.68-1.54(m，1H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(br.s.，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：571.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝9.150分钟，纯度＝97％；因子XIa Ki＝1.3nM，血浆激肽释放素Ki＝41nM。
实施例8.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(2，2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物9替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝5.5Hz，1H)，8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，7.91(d，J＝1.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.73(dd，J＝5.5，1.3Hz，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.61-7.56(m，1H)，6.48-6.15(m，1H)，5.84(s，1H)，5.49(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.85-4.72(m，2H)，3.59-3.45(m，2H)，2.64-2.52(m，1H)，2.26-2.12(m，3H)，1.99-1.84(m，2H)，1.59(td，J＝13.8，8.3Hz，1H)，1.43-1.31(m，1H)，1.23-1.14(m，1H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：607.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.521分钟，纯度＝97％；因子XIa Ki＝11nM，血浆激肽释放素Ki＝90nM。
实施例9.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-羟基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮。
9A.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮。
向微波小瓶中添加(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.045g，0.088mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己-1，2-二胺(0.013g，0.088mmol)、4-碘-2-甲氧基吡啶(0.041g，0.176mmol)、CuI(3.4mg，0.018mmol)、Cs2CO3(0.057g，0.176mmol)及DMF(2mL)。随后将混合物脱气且用Ar回填三次。密封微波帽后，随后在微波中加热反应物至125℃后维持30分钟。通过逆相色谱法纯化混合物，得到(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮(5.9mg，11％)。MS(ESI)m/z：619.4(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.68(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(d，J＝5.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝4.9Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.27(s，1H)，6.08(s，1H)，5.74-5.62(m，1H)，3.93(s，4H)，2.77-2.61(m，3H)，2.20-1.98(m，2H)，1.83-1.71(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.42-1.27(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85-0.65(m，1H)。分析HPLC(方法C)：RT＝1.64分钟，纯度＝100％。
9B.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-羟基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮。
将(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮(30mg，0.048mmol)溶解于THF(2mL)中且添加浓HCl(500μl，6.00mmol)。加热溶液至70℃后维持8小时。随后冷却反应物至室温且真空浓缩至干燥。通过逆相色谱法纯化残余物，得到(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-(2-羟基吡啶-4-基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮(12mg，32％)。MS(ESI)m/z：605.4(M+H)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.80-8.71(m，1H)，8.63(s，1H)，8.09-8.03(m，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.05-6.99(m，1H)，6.18-6.12(m，1H)，5.68-5.60(m，1H)，3.79-3.65(m，2H)，2.89-2.79(m，1H)，2.79-2.67(m，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.83-1.69(m，1H)，1.50-1.29(m，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.22分钟，纯度＝96％。因子XIa Ki＝14nM，血浆激肽释放素Ki＝14nM。
实施例10.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(中间物1)替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且通过用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中间物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(td，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.12(td，J＝9.2，1.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.56(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85-2.69(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)，2.10-1.88(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)，1.53(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(br.s.，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：540.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝11.04分钟，纯度＝97％。因子XIa Ki＝14nM，血浆激肽释放素Ki＝50nM。
实施例11.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
11A.制备3-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
将DMF(0.7ml)添加至含有4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑，4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑，中间物10(0.02g，0.037mmol)、Cs2CO3(0.024g，0.074mmol)及(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.026g，0.110mmol)的小瓶中。加热悬浮液至75℃后维持25分钟，此时起始物质耗尽且TLC上出现非极性产物。在后续步骤中使用粗产物。
11B.制备13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向3-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮中添加MeOH(0.7ml)及浓HCl(0.05ml，0.60mmol)且搅拌反应物10分钟。通过逆相制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(6mg，8.22μmol，22.2％产率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.76-8.70(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.60(s，3H)，5.89-5.81(m，1H)，5.59-5.50(m，1H)，4.44-4.38(m，2H)，4.05-3.97(m，3H)，3.51-3.45(m，2H)，2.61-2.51(m，1H)，2.23-2.09(m，3H)，1.99-1.81(m，2H)，1.65-1.53(m，1H)，1.39-1.28(m，2H)，1.19-1.12(m，2H)，1.12-1.08(m，3H)。MS(ESI)m/z：587.5(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝5.33分钟，纯度＝96％；因子XIa Ki＝5.5nM，血浆激肽释放素Ki＝140nM。
实施例12.制备2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸。
12A.制备2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸盐。
根据实施例11中所述的操作通过用2-溴乙酸乙酯替代(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69-8.62(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.63-7.58(m，1H)，5.89-5.82(m，1H)，5.48-5.38(m，1H)，5.17-5.13(m，2H)，4.34-4.23(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，2.03-1.87(m，2H)，1.76-1.64(m，1H)，1.61-1.49(m，1H)，1.32(s，4H)，1.26-1.20(m，3H)。MS(ESI)m/z：629.4(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝5.33分钟，纯度＝96％。
12B.制备2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸。
向2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸酯(16mg，0.025mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH(0.216mL，0.432mmol)且在室温搅拌反应物1小时。1小时后，真空浓缩反应混合物且进行反相HPLC纯化，得到9.5mg呈白色固体状的2-(13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-4-基)乙酸(50％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(d，J＝6.2Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.09(dd，J＝5.9，1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.1Hz，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.69-7.56(m，3H)，5.82(s，1H)，5.42(dd，J＝11.2，3.3Hz，1H)，5.11(d，J＝0.9Hz，2H)，3.49-3.39(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.67-2.54(m，1H)，2.34-1.94(m，5H)，1.79-1.64(m，1H)，1.63-1.49(m，1H)，1.31(d，J＝7.0Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：601.4(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝4.99分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝14nM，血浆激肽释放素Ki＝480nM。
实施例13.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，异构体A。
13A.制备N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
在250ml圆底烧瓶中，在温水浴中搅拌Fe2(C2O4)3·6H2O(449mg，0.928mmol)于水(20mL)中的溶液，直至溶解成透明黄色溶液。添加SelectfluorTM(329mg，0.928mmol)，继而添加如在实施例1中制备的N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.309mmol)于ACN(20mL)中的溶液，继而逐份添加NaBH4(94mg，2.476mmol)且在室温搅拌1小时。用10mlNH4OH溶液(28％-30％水溶液)淬灭反应混合物，用200ml 10％MeOH的DCM溶液萃取3次。用盐水洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过逆相色谱纯化，继而中和，得到呈白色固体状且为立体与区位非对映异构体的混合物形式的N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(35.4mg，27％)。MS(ESI)m/z：418.1(M+H)。
13B1及13B2.制备N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯，单一异构体A(13B1)及N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯，单一异构体B(13B2)。
通过手性SFC分离解析35.4mg N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)。管柱：Lux 5u Cellulose-4，21×250mm，5微米，移动相：15％MeOH-0.1％DEA/85％CO2，流动条件：45mL/min，150巴，40℃。第1个峰洗脱份得到20mg白色固体产物13B1，将其标记为单一异构体A；第2个峰洗脱份得到10mg白色固体产物13B2，将其标记为单一异构体B。
13C.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，异构体A。
根据实施例1中所述的操作通过使用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮及N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯，单一异构体A制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，单一异构体A(0.0150g，61％)。MS(ESI)m/z：609.1(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，5.78(s，1H)，5.67(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，5.27-5.09(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.01(s，3H)，3.70(ddd，J＝12.5，9.7，5.1Hz，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.71-1.55(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62-0.40(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.16分钟，纯度＝＞99％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例14.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物14替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D且用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物2替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(25mg，53％)。MS(ESI)m/z：612.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.87-8.73(m，1H)，7.82-7.36(m，7H)，5.93(s，1H)，5.66-5.52(m，1H)，4.23-4.03(m，1H)，3.97-3.83(m，1H)，3.82-3.66(m，1H)，2.73-2.46(m，3H)，2.34-2.17(m，1H)，1.66-1.48(m，2H)，1.38-1.18(m，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，4H)，0.85-0.71(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝9.88分钟，纯度＝94％；因子XIaKi＝1nM，血浆激肽释放素Ki＝110nM。
实施例15.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，异构体B。
根据实施例13中所述的操作通过用如中间物13B2制备的N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯，单一异构体B替代N-[(9S，13S)-10-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯，单一异构体A制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，单一异构体B(0.0081g，62％)。MS(ESI)m/z：609.1(M+H)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.72(dd，J＝5.5，1.4Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.59-7.57(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，5.84(d，J＝1.4Hz，1H)，5.67(dd，J＝12.9，2.8Hz，1H)，4.50-4.30(m，1H)，4.06(s，3H)，3.47-3.36(m，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.82-2.53(m，2H)，2.33-1.86(m，4H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)分析HPLC(方法A)：RT＝7.29分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝19nM，血浆激肽释放素Ki＝450nM。
实施例16.制备2-[(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-3-基]乙酸。
将如实施例35中所述制备的(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮；三氟乙酸盐(0.025g，0.040mmol)于丙酮(2mL)中的溶液冷却至0℃。随后向此冷却混合物中添加2.86摩尔琼斯试剂的溶液(0.028mL，0.080mmol)且使所得反应混合物经2小时升温至室温。随后用0.5mLIPA淬灭反应混合物且浓缩。通过制备型HPLC纯化来纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-[(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸盐(4.5mg，5.70μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74-8.65(m，1H)，8.47-8.44(m，1H)，7.68-7.47(m，6H)，5.82(s，1H)，5.54(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，5.20-5.06(m，2H)，4.21-4.07(m，1H)，3.61-3.43(m，2H)，2.62-2.49(m，2H)，2.30-2.05(m，3H)，1.99-1.77(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)，1.43-1.16(m，3H)。MS(ESI)m/z：635.4[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT＝6.74分钟，纯度＝＞95.0％；因子XIa Ki＝0.19nM，血浆激肽释放素Ki＝17nM。
实施例17.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
17A.制备1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑。
将DIAD(5.59mL，28.7mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(2.5g，22.11mmol)、CD3OD(0.898mL，22.11mmol)及Ph3P(结合树脂)(8.84g，26.5mmol)于THF(40mL)中的溶液中且搅拌隔夜。用水淬灭反应物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱用DCM/MeOH的梯度洗脱纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.92g，14.76mmol，66.7％产率)。MS(ESI)m/z：131.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝0.4Hz，1H)，8.05(s，1H)。
17B.制备N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向大微波小瓶中添加(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.61g，9.22mmol)、1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.69mmol)、二(金刚烷-基)(丁基)膦(0.413g，1.15mmol)、K2CO3(3.19g，23.06mmol)及特戊酸(0.268ml，2.306mmol)及DMF(15.37ml)。用Ar吹洗反应物10分钟，随后添加Pd(OAc)2(0.173g，0.769mmol)，密封小瓶且在115℃搅拌隔夜。随后使反应物分配于EtOAc与H2O之间。再用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化残余物，得到呈淡紫色发泡体状的N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.49g，3.96mmol，51.5％产率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.26(s，1H)，7.23(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.55(d，J＝6.8Hz，1H)，5.14-5.03(m，2H)，4.89(d，J＝6.8Hz，1H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
17C.制备N-[(1S)-1-{4-[4-氨基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
将N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g，3.85mmol)溶解于丙酮(15mL)/水(3mL)中，冷却至0℃，且添加NH4Cl(1.030g，19.26mmol)及锌(2.52g，38.5mmol)，继而移除冰浴。1小时后，过滤反应物且用水(30mL)及EtOAc(50ml)分配滤液。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用盐水(20ml)洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过正相色谱用DCM/MeOH梯度洗脱纯化残余物，得到所要产物(0.62g，46.5％)。MS(ESI)m/z：347.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.21(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.58(d，J＝7.3Hz，1H)，5.11-5.05(m，2H)，4.86(q，J＝6.6Hz，1H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，1.44(s，9H)。
17D.制备N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
在Ar下将(R)-2-甲，基丁-3-烯酸(233mg，2.327mmol)、N-[(1S)-1-{4-[4-氨基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(620mg，1.79mmol)、吡啶(0.433ml，5.37mmol)于EtOAc(17.900mL)中的溶液冷却至-10℃，继而逐滴添加(50wt％之EtOAc溶液)(2.131ml，3.58mmol)，随后使反应混合物逐渐升温至室温。3.5小时后，用EtOAc稀释反应混合物，依序用1.5M K2HPO4及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。随后通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化粗产物，得到呈黄色发泡体状的N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(529mg，1.234mmol，69.0％产率)。MS(ESI)m/z：429.2(M+H)+。
17E.制备N-[(9R，10E，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
向五个大微波小瓶中加入等量以下物质：N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.51g，1.190mmol)于经脱气DCE(90mL)中的溶液，在第2代格拉布氏催化剂(0.404g，0.476mmol)存在下在120℃照射30分钟。合并反应物，浓缩且通过正相管柱色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化残余物，得到呈棕色固体状的N-[(9R，10E，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.124g，26.0％)。MS(ESI)m/z：401.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J＝4.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.37(d，J＝7.5Hz，1H)，5.68(t，J＝11.2Hz，1H)，4.82-4.63(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)，1.93(q，J＝11.1Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.15(d，J＝5.9Hz，3H)。
17F.制备N-[(9R，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
将PtO2(6.80mg，0.030mmol)添加至N-[(9R，10E，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.300mmol)于EtOH(10mL)中之搅拌溶液中。使悬浮液经受H2氛围(55psi)1小时。经由硅藻土塞滤出催化剂且浓缩滤液。将产物(0.104g，86％)不经进一步纯化按原样向前运送至下一反应中。MS(ESI)m/z：403.2(M+H)+。
17G.制备(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
将4M HCl的二噁烷溶液(1.6ml)添加至N-[(9R，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.248mmol)于MeOH(3mL)中之搅拌溶液中。搅拌隔夜后，浓缩反应混合物至干且置放在高真空下。通过溶解于MeOH中将盐酸盐去碱，通过结合树脂之NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg，0.90mmol负载)且浓缩滤液。将该物质按原样向前运送至下一反应。MS(ESI)m/z：303.4(M+H)+。
17H.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
根据实施例1中所述的操作通过使用(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮及如对于中间物4所述制备的1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(14mg，33％)。MS(ESI)m/z：594.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz，甲醇-d4)δ8.78(br.s.，1H)，8.48(s，1H)，7.73-7.52(m，7H)，5.85(s，1H)，5.60-5.55(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，2.61-2.56(m，1H)，2.25(t，J＝6.7Hz，2H)，2.20-2.15(m，1H)，2.00-1.86(m，3H)，1.61(dd，J＝13.3，5.9Hz，1H)，1.23-1.19(m，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝5.94分钟，纯度＝92％；因子XIa Ki＝0.15nM，血浆激肽释放素Ki＝10nM。
实施例18.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1中所述的操作通过使用如对于实施例17G所述制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮及如对于中间物2所述制备的1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环-[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(17.6mg，39％)。MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz，CD3OD)δ8.78(br.s.，1H)，8.48(s，1H)，7.73-7.52(m，7H)，5.85(s，1H)，5.60-5.55(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，2.61-2.56(m，1H)，2.25(t，J＝6.7Hz，2H)，2.20-2.15(m，1H)，2.00-1.86(m，3H)，1.61(dd，J＝13.3，5.9Hz，1H)，1.23-1.19(m，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.26分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝2.8nM，血浆激肽释放素Ki＝30nM。
实施例19.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈。
19A.制备(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过使用1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮及1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(35mg，47％)。MS(ESI)m/z：604.2(M+H)及606.2(M+2+H)。
19B.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈。
自(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮经由实施例61中所述的相同方法制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈，得到4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈(9mg，26％)。MS(ESI)m/z：551.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85-7.71(m，4H)，7.71-7.36(m，4H)，6.20(s，1H)，5.53(dd，J＝12.7，4.3Hz，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.82-3.72(m，1H)，2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(td，J＝7.2，3.1Hz，1H)，2.28(dd，J＝6.4，3.5Hz，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.65-1.51(m，1H)，1.41-1.21(m，2H)，1.06-0.98(m，3H)，0.96-0.74(m，2H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.24分钟，纯度＝96％；因子XIa Ki＝1.4nM，血浆激肽释放素Ki＝10nM。
实施例20.制备(9S，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例13中所述的操作通过用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物2替代如中间物4制备的1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9S，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0144g，66％)。MS(ESI)m/z：594.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(d，J＝5.3Hz，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55-7.44(m，3H)，5.93(s，1H)，5.79(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，5.33-5.14(m，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.03(s，3H)，3.97-3.87(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.90-2.49(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.77-1.59(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.67-0.45(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.39分钟，纯度＝＞98％；因子XIa Ki＝1.4nM，血浆激肽释放素Ki＝40nM。
实施例21.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过使用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物14且用1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物16替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(28mg，79％)。MS(ESI)m/z：610.3(M+H)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85-8.74(m，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，2H)，7.65-7.51(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.92(s，1H)，6.03(s，1H)，5.69-5.60(m，1H)，3.93-3.81(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，2.75-2.57(m，3H)，2.33-2.16(m，1H)，2.06-1.87(m，2H)，1.72-1.53(m，1H)，1.41-1.19(m，2H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95-0.83(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝9.60分钟，纯度＝99％；因子XIa Ki＝0.69nM，血浆激肽释放素Ki＝40nM。
实施例22.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过使用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物14及1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物1制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(22mg，54％)。MS(ESI)m/z：562.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，2H)，7.15-7.01(m，1H)，6.08(s，1H)，5.67-5.55(m，1H)，3.93-3.80(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，2.67(s，2H)，2.62-2.47(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，1.66-1.47(m，1H)，1.41-1.16(m，2H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91-0.69(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝9.03分钟，纯度＝98％；因子XIa Ki＝8nM，血浆激肽释放素Ki＝50nM。
实施例23.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]丙-2-烯-1-酮，中间物16替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(21mg，0.025mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.79(dd，J＝5.6，1.4Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.13-7.05(m，1H)，6.89(s，1H)，6.71(s，1H)，6.00(s，1H)，5.53(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.67(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76-2.50(m，3H)，2.34-2.18(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.69-1.53(m，1H)，1.21(br.s.，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：574.3[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT＝7.63分钟，纯度＝＞95.0％；因子XIa Ki＝0.92nM，血浆激肽释放素Ki＝7nM。
实施例24.制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例2中所述的操作类似的方式通过用如实施例31A中所述制备的1-(3，6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(0.032g，0.039mmol)替代1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.016g，61％产率)。MS(ESI)m/z：542.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71(dd，J＝5.4，1.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.34(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，5.98(t，J＝1.3Hz，1H)，5.58(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73-2.53(m，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)，1.28-1.14(m，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.36分钟，99.5％纯度；因子XIa Ki＝2.7nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例25.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
25A.制备2-异丙基丁-3-烯酸。
向火焰干燥圆底烧瓶中添加2M DIA于THF(3.64ml，25.6mmol)及THF(58.1ml)中的溶液。冷却反应物至-78℃且添加1.6M正丁基锂的己烷溶液(15.97ml，25.6mmol)。在-78℃搅拌反应物30分钟，随后添加丁-3-烯酸(0.990ml，11.62mmol)且再搅拌反应物30分钟。随后在-78℃添加异丙基碘(1.739ml，17.42mmol)且使反应物经2小时缓慢升温至室温，随后在室温搅拌隔夜。用饱和NH4Cl水溶液(15ml)淬灭反应物，随后使用1N HCl调节溶液之pH值至＜4。用EtOAc(3×30mL)萃取反应物。用盐水(40mL)洗涤经合并的EtOAc层且经MgSO4干燥。过滤有机溶液且浓缩滤液。使用ISCO系统(0-50％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈透明液体状的2-异丙基丁-3-烯酸(800mg，6.24mmol，53.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.98-5.65(m，1H)，5.33-5.05(m，2H)，2.73(t，J＝8.8Hz，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.09-0.74(m，6H)。
25B.制备((1S-[1-(4-{1-甲基-4-[2-(丙-2-基)丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向圆底烧瓶中添加如实施例32C中所述制备的(S)-(1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(765mg，2.228mmol)、EtOAc(20mL)、2-异丙基丁-3-烯酸(286mg，2.228mmol)及吡啶(0.540mL，6.68mmol)。在盐水/冰浴中冷却溶液且添加50％(1.989mL，3.34mmol)。在0℃搅拌反应物10分钟，随后在室温搅拌60分钟。用EtOAc(30mL)稀释反应物且用饱和NaHCO3(20mL)、水(30mL)及盐水(30mL)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO系统(0-100％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈黄色固体状的非对映异构体混合物形式的((1S)-1-(4-(4-(2-异丙基丁-3-烯酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，1.874mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+。
25C1及25C2.制备N-[(9S，10E，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(9R，10E，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
向微波小瓶中添加((1S)-1-(4-(4-(2-异丙基丁-3-烯酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.551mmol)及DCE(15mL)。用Ar吹洗反应物1分钟，随后添加第2代格拉布氏催化剂(187mg，0.220mmol)。密封反应物且在微波下在120℃加热60分钟。随后浓缩反应物且使用逆相制备型HPLC纯化残余物，得到25C1，N-[(9S，10E，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(50mg，0.093mmol，16.8％产率)，(ESI)m/z：426.2(M+H)+，其具有较短保留时间，及25C2，N-[(9R，10E，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(50mg，0.093mmol，16.8％产率)，MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+，其具有较长保留时间。
25D.制备N-[(9S，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
向3颈圆底烧瓶中添加N-[(9R，10E，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(25C2)(15mg，0.028mmol)、EtOH(3mL)及PtO2(3.16mg，0.014mmol)。在H2氛围(气球压力)下搅拌反应物1小时。将反应物经硅藻土谨慎过滤且浓缩滤液，得到呈棕色固体状的N-[(9S，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.023mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z：618.2(M+H)+。
25E.制备(9S，13S)-13-氨基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向圆底烧瓶中添加N-[(9S，13S)-3-甲基-8-氧代-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.047mmol)、二噁烷(3mL)、4N HCl的二噁烷溶液(0.142mL，4.68mmol)及MeOH(0.5mL)。在室温搅拌反应物5分钟。浓缩反应物且使用逆相制备型HPLC纯化残余物，得到(9S，13S)-13-氨基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮盐酸盐。将产物添加至预先冲洗的Agilent StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP树脂柱。重力过滤，用MeOH洗脱，得到透明浅棕色滤液。浓缩，得到呈米色固体状的(9S，13S)-13-氨基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(1.5mg，3.43μmol，7.34％产率)。MS(ESI)m/z：328.2(M+H)+。
25F.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过使用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物4及(9R，13S)-13-氨基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.53(s，1H)，5.85(s，1H)，5.50(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.55-3.40(m，2H)，2.30-2.13(m，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.79(dt，J＝9.2，6.6Hz，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝3.1Hz，1H)，1.19-1.09(m，1H)，0.99(dd，J＝6.6，4.2Hz，6H)。MS(ESI)m/z：619.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.67分钟，纯度＝98％；因子XIa Ki＝0.47nM，血浆激肽释放素Ki＝16nM。
实施例26.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
26A.制备3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛。
在-78℃向1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(373mg，2.066mmol)于THF(6mL)中的溶液中逐滴添加LDA于THF/庚烷/乙基苯中的溶液(1.240mL，2.479mmol)。溶液变成深色。在相同温度持续搅拌20分钟后，添加DMF(0.191mL，2.479mmol)且在相同温度搅拌10分钟。依序添加AcOH(0.473mL，8.26mmol)及水(30mL)。用EtOAc(30ml)萃取反应物。用水(15ml)及盐水(15ml)洗涤EtOAc层、经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO系统(0-30％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(400mg，1.918mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.48(s，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.27(t，1H)。
26B.制备1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用类似于制备中间物1所用的操作通过用3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛替代3-氯-2，6-二氟苯甲醛制备1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.55(m，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.57(m，2H)，6.24-6.05(m，2H)。
26C.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.72(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.03-6.70(m，1H)，5.99(s，1H)，5.61(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72-2.54(m，3H)，2.32-2.19(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.64(dd，J＝14.5，8.8Hz，1H)，1.23(br.s.，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：558.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.13分钟，纯度＝98％；因子XIa Ki＝0.48nM，血浆激肽释放素Ki＝5nM。
实施例27.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
向含有如实施例23中所述制备的(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(21mg，0.037mmol)、CuI(6.97mg，0.037mmol)于DMSO(1mL)中之密封管中添加3-碘吡啶(15.00mg，0.073mmol)及Cs2CO3(47.7mg，0.146mmol)。用Ar吹洗反应混合物三次，随后在95℃搅拌隔夜。浓缩反应混合物且使用制备型HPLC纯化，得到呈透明膜状的(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(1.4mg，1.898μmol，5.19％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09-6.68(m，1H)，6.61(s，1H)，6.48(d，J＝7.7Hz，1H)，6.18(dd，J＝12.9，4.3Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.79-2.66(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.18-2.01(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)，1.47(br.s.，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z：572.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝11.21分钟，纯度＝93％；因子XIa Ki＝4.9nM，血浆激肽释放素Ki＝40nM。
实施例28.制备(9S，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
将含有如实施例20中所述制备的(9S，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.010g，0.014mmol)、3-碘吡啶(0.020g，0.098mmol)、CuI(0.008g，0.042mmol)、Cs2CO3(0.023g，0.071mmol)于DMSO(2mL)中的溶液的反应小瓶加帽且在100℃加热16小时。此后，冷却反应物至室温。过滤反应混合物且浓缩。通过逆相色谱纯化，得到呈米色固体状的(9S，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基}-10-氟-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0012g，11％)。MS(ESI)m/z：592.4(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.81(d，J＝5.1Hz，1H)，8.66(br.s.，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，5.49-5.29(m，1H)，4.07(s，3H)，3.25-3.13(m，1H)，2.44-2.19(m，2H)，1.91-1.70(m，1H)，1.43-1.28(m，1H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.76-0.52(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.26分钟，纯度＝＞92％；因子XIa Ki＝3nM，血浆激肽释放素Ki＝25nM。
实施例29.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
类似于实施例1中所述的操作通过使用如实施例17G中所述制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮及如对于实施例26所述制备的1-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(18mg，43％)。MS(ESI)m/z：561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.04-6.82(m，1H)，6.00(s，1H)，5.63(d，J＝10.3Hz，1H)，3.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.69-2.59(m，3H)，2.29-2.22(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.24(d，J＝4.2Hz，1H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.93分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝0.6nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例30.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
类似于实施例1中所述的操作通过使用如对于实施例17G所述制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮及1-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物16制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(2.1mg，18％)。MS(ESI)m/z：577.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)d7.61-7.54(m，2H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10-6.78(m，2H)，6.06(s，1H)，5.71(br.s.，1H)，3.85-3.73(m，2H)，2.71-2.60(m，3H)，2.27-2.21(m，1H)，2.04-1.95(m，2H)，1.65(td，J＝13.5，8.3Hz，1H)，1.28(d，J＝9.9Hz，1H)，1.22-1.15(m，1H)，1.16-1.07(m，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝9.98分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝1nM，血浆激肽释放素Ki＝7nM。
实施例31.制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
31A.制备1-(3，6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
以与对于制备1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物1所述的操作类似的方式通过用3，6-二氯-2-氟苯甲醛替代3-氯-2，6-二氟苯甲醛制备1-(3，6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。MS(ESI)m/z：219.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，6.23(d，J＝10.3Hz，1H)，6.06(d，J＝17.6Hz，1H)。
31B.制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
以与实施例22中所述的操作类似的方式通过用1-(3，6-二氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(8.94mg，0.041mmol)替代1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物1制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.014g，81％产率)。MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.83-7.67(m，3H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.34(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.62(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，3.93-3.73(m，2H)，2.73-2.54(m，3H)，2.30-2.18(m，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)，1.30-1.18(m，1H)，1.10-0.94(m，4H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.75min，100％纯度；因子XIa Ki＝1.9nM，血浆激肽释放素Ki＝11nM。
实施例32.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈。
类似于实施例1中所述的操作通过使用如实施例17G中所述制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮及如实施例19中所述制备的2-丙烯酰基-4-氯苯甲腈制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸盐(2.1mg，18％)。MS(ESI)m/z：518(M+H)+。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.80(br.s.，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.62(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.25(s，1H)，5.63(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.65-2.57(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.22分钟，纯度＝98％；因子XIa Ki＝2.4nM，血浆激肽释放素Ki＝4nM
实施例33.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
33A.制备1-氯-4-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯。
向管中添加1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(1g，5.79mmol)、CH2Cl2(10mL)及DAST(2.297mL，17.38mmol)。随后密封反应物且在45℃搅拌8小时。用冷饱和NaHCO3水溶液经30分钟谨慎淬灭反应物直至pH值＞7。分离有机层，用水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO系统(0-10％EtOAC/Hex梯度)纯化残余物，得到呈淡棕色液体状的1-氯-4-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯(30mg，0.154mmol，2.66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，1.90(t，J＝18.2Hz，3H)。
33B.制备3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛。
在-78℃向1-氯-4-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯(110mg，0.565mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LDA于THF/庚烷/乙基苯(0.339mL，0.678mmol)中的溶液。溶液变成深色。在相同温度持续搅拌20分钟后，添加DMF(0.052mL，0.678mmol)，随后在相同温度搅拌反应物10分钟。依序添加AcOH(0.129mL，2.261mmol)及水(30mL)。用EtOAc(30ml)萃取反应物。用水(15ml)及盐水(15ml)洗涤EtOAc层、经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO系统(0-30％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(100mg，0.449mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.31(m，1H)，2.08-2.00(m，3H)。
33C.制备1-(3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
使用类似于制备中间物1所用的操作通过用3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛替代3-氯-2，6-二氟苯甲醛制备1-(3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，6.22-6.16(m，1H)，6.03-5.94(m，1H)，1.91(t，J＝18.5Hz，3H)。
33D.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-6-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)8.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.61(d，J＝9.5Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.79-3.67(m，2H)，2.71-2.58(m，3H)，2.25(br.s.，1H)，2.06-1.87(m，5H)，1.71-1.56(m，1H)，1.22(br.s.，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：572.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝10.48分钟，纯度＝96％；因子XIa Ki＝5.7nM，血浆激肽释放素Ki＝50nM。
实施例34.制备(9R，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
34A.制备1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑。
将DIAD(8.60mL，44.2mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(5g，44.2mmol)、2-(叔丁氧基)乙醇(5.23g，44.2mmol)及PPh3(11.60g，44.2mmol)于THF(40mL)中的溶液中且在室温搅拌2小时。随后用水淬灭反应混合物且使用硅胶色谱纯化，得到1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(10.45g，44.1mmol，95％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.05(s，1H)，4.26(t，J＝5.1Hz，2H)，3.76-3.63(m，2H)，1.10(s，9H)。
34B.制备(S)-(1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯。
向N2冲洗的压力小瓶中添加如实施例1C中所述制备(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯之方式，通过用Cbz-Cl替代Boc2O制备的(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(3.0g，9.47mmol)，及如实施例34A中所述制备的1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1.34g，6.31mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.679g，1.894mmol)、PvOH(0.193ml，1.894mmol)及K2CO3(2.62g，18.94mmol)。随后向反应混合物中添加DMF(18mL)，且用N2吹洗小瓶5分钟。随后向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.283g，1.263mmol)。再次用N2简单吹洗反应混合物。将小瓶密封且在120℃在油浴中加热4小时。冷却反应混合物至室温且分配于10％LiCl水溶液(15mL)与EtOAc(30mL)之间。用EtOAc(2×20mL)萃取水层，用盐水(15mL)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。随后使用正相色谱纯化粗产物，得到呈棕色油状的(S)-(1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(2.2g，4.23mmol，67％产率)。MS(ESI)m/z：494.2(M+H)+。
34C.制备(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯。
在油浴中加热(S)-(1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(0.95g，1.925mmol)于MeOH(10mL)及CH3COOH(1.0mL)中的溶液至40℃。随后向以上透明溶液中缓慢添加Zn(0.252g，3.85mmol，分3部分(50：25：25％))且在相同温度搅拌5分钟。通过LCMS监测反应混合物且反应完成后，随后向冷却反应混合物中添加1.0gK2CO3(1g，对于1mL AcOH)及1.0mL水，随后搅拌5分钟。随后经 垫过滤反应混合物且真空浓缩，得到粗产物。使粗产物分配于EtOAc(40mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。随后使用正相色谱纯化粗产物，得到呈浅棕色油状的(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(0.49g，1.004mmol，52％产率)。MS(ESI)m/z：464.5(M+H)+。
34D.制备((S)-1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯。
向N2冲洗的3颈250mL圆底烧瓶中添加(S)-(1-(4-(4-氨基-1-(2-(叔丁氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(0.49g，1.057mmol)及EtOAc(15mL)。冷却溶液至-10℃且添加如中间物6中制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(106mg，1.057mmol)、吡啶(0.171mL，2.114mmol)及(0.944mL，1.586mmol)。移除冷却浴且使溶液升温至室温，随后搅拌20小时。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)且搅拌混合物30分钟。分离有机相且用EtOAc(20mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过正相色谱用己烷/EtOAc的梯度洗脱纯化，得到((S)-1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(0.35g，0.609mmol，58％产率)。MS(ESI)m/z：546.6[M+H]+。
34E.制备M[(9R，10E，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸苯甲酯。
向N2冲洗的250mL 3颈圆底烧瓶中添加((S)-1-(4-(1-(2-(叔丁氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸苯甲酯(350mg，0.641mmol)于DCE(18mL)中的溶液。将溶液用Ar鼓泡15分钟。一次性添加第2代格拉布氏催化剂(218mg，0.257mmol)。在微波中加热反应混合物至120℃后维持30分钟。在冷却至室温之后，移除溶剂且通过正相色谱用DCM/MeOH的梯度洗脱纯化残余物，得到呈褐色固体状的M[(9R，10E，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸苯甲酯(140mg，0.243mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z：518.5[M+H]+。
34F.制备(9R，13S)-13-氨基-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
将Pd/碳(0.033g，0.031mmol)添加至250mL含有M[(9R，10E，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-9-甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸苯甲酯(160mg，0.309mmol)于EtOH(10mL)中的溶液的氢化烧瓶中。用N2吹洗烧瓶且用H2加压至55psi，搅拌4小时。经由垫过滤反应物，得到呈褐色固体状的(9R，13S)-13-氨基-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(81mg，0.210mmol，68％产率)。MS(ESI)m/z：386.5[M+H]+。
实施例34G.(9R，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物4替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐，得到(9R，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(48mg，0.058mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.68-7.53(m，4H)，5.86-5.79(m，1H)，5.48(dd，J＝12.8，3.5Hz，1H)，4.51-4.33(m，2H)，3.94-3.78(m，2H)，3.53-3.34(m，2H)，2.58-2.46(m，1H)，2.26-2.14(m，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.66-1.51(m，1H)，1.30(br.s.，1H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.03(m，9H)。MS(ESI)m/z：677.5[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT＝7.93分钟，纯度＝＞95.0％；因子XIa Ki＝1.1nM，血浆激肽释放素Ki＝50nM。
实施例35.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向(9R，13S)-3-[2-(叔丁氧基)乙基]-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(32mg，0.047mmol))的DCM溶液中添加TFA(2mL)且在室温搅拌反应物1小时。随后真空浓缩反应混合物且使用制备型HPLC纯化来纯化，得到(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2-羟基乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(28.4mg，0.037mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝5.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.89(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.70-7.58(m，6H)，5.86(s，1H)，5.56(dd，J＝12.8，3.5Hz，1H)，4.47-4.40(m，2H)，4.07-3.98(m，3H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65-2.52(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，2.34-2.11(m，2H)，2.01-1.82(m，2H)，1.69-1.52(m，1H)，1.18(br.s.，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：621.5[M+H]+。分析HPLC(方法A)：RT＝6.42分钟，纯度＝＞95.0％；因子XIa Ki＝0.82nM，血浆激肽释放素Ki＝32nM。
实施例36.制备(9R，13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物12替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.37(m，4H)，5.93(s，1H)，5.65(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.91-3.69(m，2H)，2.65-2.53(m，3H)，2.27-2.13(m，1H)，2.04-1.80(m，2H)，1.66-1.51(m，1H)，1.37-1.17(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-0.93(m，1H)。MS(ESI)m/z：586.0(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.46分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝1.7nM，血浆激肽释放素Ki＝5nM。
实施例37.制备(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1M中所述的操作通过用1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.15g，0.611mmol)，中间物13替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.085g，20％产率)。MS(ESI)m/z：570.4(M+2+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.91(t，J＝1.2Hz，1H)，5.56(dd，J＝12.7，3.9Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.27-1.16(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.44分钟，96.5％纯度；因子XIa Ki＝4.7nM，血浆激肽释放素Ki＝16nM。
实施例38.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向可密封管中添加如实施例37中所述制备的(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.02g，0.029mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(7.86mg，0.032mmol)、3M K3PO4水溶液(0.039ml，0.117mmol)及THF(1ml)。使Ar鼓泡通过反应混合物数分钟且添加(DtBPF)PdCl2(0.95mg，1.464μmol)。密封反应物且在90℃加热。18小时后，使反应物冷却至室温且浓缩。通过逆相色谱纯化，得到呈白色固体状的(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(6.5mg，30％产率)。MS(ESI)m/z：606.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.77(br.s.，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.52(s，1H)，7.50(t，J＝59.6Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.35(t，J＝1.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.54(d，J＝9.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.99-1.88(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.23-1.14(m，2H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-77.60(s)，-96.03(s)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.39分钟，98.5％纯度；因子XIa Ki＝1.8nM，血浆激肽释放素Ki＝120nM。
实施例39.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-3-氟苯甲腈。
根据实施例19中所述的操作通过用(9R，13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，实施例36替代(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.63(m，3H)，7.54(s，1H)，6.19(t，J＝1.2Hz，1H)，5.59(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.81-3.71(m，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.63-2.52(m，1H)，2.31-2.18(m，1H)，2.05-1.91(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)，1.21(d，J＝4.2Hz，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝6.62分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝1.1nM，血浆激肽释放素Ki＝120nM。
实施例40.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
40A.制备5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛
使3，3，3-三氟丙-1-炔气体在2-叠氮基-5-氯苯甲醛(160mg，0.881mmol)及Cu2O(14mg，0.098mmol)于CH3CN(6ml)中之悬浮液中平缓地鼓泡3分钟。将反应容器加帽且在室温搅拌反应物隔夜。用EtOAc稀释反应物且用饱和NH4Cl及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且浓缩，得到呈米色固体状的5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(241mg，99％产率)。MS(ESI)m/z：276.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)
40B.制备1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇
在0℃向5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(241mg，0.874mmol)及THF(10mL)的溶液中逐滴添加氯化乙烯基镁(1.6M之THF溶液)(1.137mL，1.137mmol)。在0℃搅拌反应物30分钟，随后在室温搅拌1小时。随后用1N HCl水溶液淬灭反应物。使反应物分配于EtOAc与水之间且分离各层。用盐水洗涤有机层，浓缩且在正相色谱上纯化，得到呈黄色油状的1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇(224mg，84％产率)。MS(ESI)m/z：304.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87(ddd，J＝17.3，10.3，5.4Hz，1H)，5.20(dt，J＝6.0，1.2Hz，1H)，5.18-5.14(m，1H)，5.11(d，J＝4.0Hz，1H)，2.82(br.s.，1H)。
40C.制备1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮。
在0℃向1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-醇(124mg，0.408mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(0.16mL，0.408mmol)直至保持棕色。用IPA淬灭反应混合物，用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3碱化至pH 8。分离有机层且用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩，随后在正相色谱上纯化，得到呈黄色油状的1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(112mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝17.5，10.7Hz，1H)，6.10-5.91(m，2H)。MS(ESI)m/z：302.3(M+H)+。
40D.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(14mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(d，J＝0.7Hz，1H)，8.72(br.s.，1H)，7.69-7.55(m，5H)，7.50(s，1H)，5.80(s，1H)，5.52(d，J＝11.9Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.56-3.42(m，2H)，2.60-2.48(m，1H)，2.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.03-1.78(m，2H)，1.62-1.51(m，1H)，1.18(m.，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：625.1(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.44分钟，纯度＝97％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例41.制备(9R，13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例38中所述的操作通过用如实施例36中所述制备的(9R，13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.02g，0.034mmol)替代(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐制备(9R，13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(9.5mg，38％产率)。MS(ESI)m/z：624.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.50(s，1H)，7.49(t，J＝59.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.59(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.64-3.49(m，2H)，2.62-2.51(m，1H)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.01-1.83(m，2H)，1.64-1.53(m，1H)，1.27-1.03(m，5H).19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-77.45(s)，-96.21(s)，-117.57(s).分析HPLC(方法A)：RT＝7.47分钟，100％纯度。因子XIa Ki＝1nM，血浆激肽释放素Ki＝34nM。
实施例42.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用如实施例40C中所述制备的1-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且通过用如实施例18中所述制备的(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替代(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(21mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.94(d，J＝0.7Hz，1H)，8.77(br.s.，1H)，7.75(br.s.，2H)，7.69-7.59(m，4H)，7.52(s，1H)，5.79(s，1H)，5.47(d，J＝10.3Hz，1H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55(ddd，J＝9.3，6.5，3.3Hz，1H)，2.27(t，J＝6.7Hz，2H)，2.22-2.11(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)，1.64-1.52(m，1H)，1.17(br.s.，2H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)MS(ESI)m/z：628.2(M+H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.43分钟，纯度＝99％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝7nM。
实施例43.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
43A.制备(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.712g，14.13mmol)于DCM(61.4mL)中的溶液中依序添加Cs2CO3(6.91g，21.19mmol)及6-氯吡啶甲醛(2.0g，14.13mmol)。在室温搅拌所得白色悬浮液。17小时后，停止反应且过滤。用EtOAc(100ml)稀释滤液且用盐水(50mL×3)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.58g，104％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.79(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，1.28(s，10H)。
43B.制备(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺及43C.制备(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向(S）-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.73g，7.07mmol)及In(0.92g，10.60mmol)于THF(17.7ml)中的混合物中缓慢添加3-溴丙-1-烯(0.92g，10.60mmol)。在60℃加热反应物隔夜。冷却反应混合物至室温，经由过滤且浓缩滤液。通过正相色谱使用己烷及EtOAc纯化所得残余物，得到呈棕色半固体状的5.6：1(S）-N-[(1S）-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：(S）-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.42g，58％)作为主要产物。MS(ESI)m/z：287.4(M+H)+
43D.制备(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体A).及43E.制备(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体B)。
向N2冲洗的压力小瓶中添加5.6：1(S）-N-[(1S）-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：(S）-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.18g，7.60mmol)、如实施例32A中所述制备的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.966g，7.60mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.954g，2.66mmol)、PvOH(0.300ml，2.58mmol)、K2CO3(3.62g，26.2mmol)、Pd(OAc)2(0.341g，1.52mmol)及DMF(15.2mL)。用Ar吹洗小瓶。密封小瓶且在120℃在油浴中加热隔夜。冷却反应混合物至室温，分配于水与EtOAc之间且分离各层。用EtOAc(3×)萃取水层，合并有机层且浓缩。依序使用正相色谱及通过逆相色谱第二纯化来纯化粗产物，得到(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体A)(0.275g，13％)MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+，及
(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体B)(1.2g，57％)MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+。
43F.制备N-[(1S）-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
将(1S)-1-(6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(非对映异构体B)(1.2g，3.18mmol)溶解于MeOH(5mL)及二噁烷(25ml)中。添加4N HCl的二噁烷溶液(4.8ml，19.1mmol)。在室温搅拌反应物3小时，随后浓缩反应物。将残余物与甲苯(1×)一起共蒸发，溶解于DCM(40mL)中且冷却至0℃。依序添加TEA(4.43mL，31.8mmol)及BOC2O(0.738mL，3.18mmol)。在0℃搅拌反应物15分钟，随后使反应物升温至室温。2小时后，用DCM稀释反应物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤且浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈橙色油状的N-[(1S）-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(393mg，33％产率)。MS(ESI)m/z：374.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.84(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，5.77-5.58(m，1H)，5.40(br.s.，1H)，5.13-5.01(m，2H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.71-2.51(m，2H)，1.43(s，9H)。
43G.制备N-[(1S）-1-[6-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S）-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(393mg，1.05mmol)于MeOH(6.4mL)中的溶液中添加AcOH(0.64mL)。将反应烧瓶置于45℃预加热之浴液中，随后逐份添加Zn粉(206mg，3.16mmol)。1小时后，再添加Zn(198mg)。反应完成后，冷却混合物至室温，分配于DCM与饱和NaHCO3之间且分离各层。用DCM(2×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色发泡体状的N-[(1S）-1-[6-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(343mg，95％产率)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，5.70(ddt，J＝17.1，10.2，7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝6.8Hz，1H)，5.13-4.99(m，2H)，4.89(d，J＝6.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.71-2.53(m，2H)，1.49-1.30(m，9H)。
43H.制备N-[(1S）-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S）-1-[6-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(343mg，0.999mmol)于EtOAc(3.33ml)中的溶液中添加如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.150g，1.498mmol)于EtOAc(1ml)中的溶液。冷却混合物至0℃且添加吡啶(0.24ml，3.0mmol)，继而添加50％之EtOAc溶液(1.19ml，1.50mmol)。2小时后，使反应物分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间且分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤，随后浓缩。通过正相色谱纯化，得到呈黄色固体状的N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，85％)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(br.s.，1H)，8.30(s，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.19(m，1H)，6.01(ddd，J＝17.4，10.0，7.6Hz，1H)，5.78-5.57(m，1H)，5.35-5.04(m，5H)，4.91(br.s.，1H)，4.06(s，3H)，3.26-3.06(m，1H)，2.81-2.54(m，2H)，1.54-1.30(m，12H)。
43I.制备N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
用Ar吹洗N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.329mmol)于EtOAc(25ml)中的溶液20分钟。添加第2代格拉布氏催化剂(0.112g，0.132mmol)且在80℃加热反应混合物隔夜。冷却反应混合物至室温且浓缩。依序通过正相色谱及逆相色谱进行纯化。用饱和NaHCO3碱化(pH约8)含有所要产物的洗脱份，随后浓缩。使残余物分配于水与EtOAc之间且分离各层。用DCM(3×)及EtOAc(3×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤且浓缩，得到N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(96mg，66％产率)。MS(ESI)m/z：398.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.12(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.84(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，5.98-5.83(m，1H)，5.55(dd，J＝15.7，7.4Hz，1H)，5.41(d，J＝6.6Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.10-4.03(m，3H)，3.15(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，2.84-2.56(m，2H)，1.51-1.32(m，12H)。
43J.制备N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯及43K.制备N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-2(6)，4-二烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
在20psi H2下在PtO2(20mg)存在下氢化N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.096g，0.024mmol)于EtOH(4ml)中的溶液20小时。过滤混合物，用MeOH及EtOAc洗涤。
浓缩滤液，随后通过逆相色谱纯化，中和洗脱份且萃取后得到N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-2(6)，4-二烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，20.4％产率)，MS(ESI)m/z：406.2(M+H)+；及N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(68mg，70.5％产率)，MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。
43L.制备(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.088mmol)于DCM(0.5ml)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.60mmol)。搅拌1小时后，浓缩反应混合物至干且与CH3CN(1×)一起共蒸发。残余物通过溶解于MeOH中中和，通过NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg，0.90mmol负载)且浓缩滤液，得到呈透明玻璃状的(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(15mg，57％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z：300.5(M+H)+。
43M.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用如中间物4中所述制备的1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且通过用(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替代(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7，18-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(7mg，32％产率)。MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.58-7.53(m，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.68(dd，J＝11.1，1.9Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.93(ddd，J＝13.1，7.8，5.5Hz，1H)，2.65-2.52(m，1H)，2.51-2.39(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.83-1.64(m，3H)，1.60-1.49(m，1H)，1.32-1.19(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.46分钟，纯度＝99.6％；因子XIa Ki＝4.1nM，血浆激肽释放素Ki＝110nM。
实施例44.制备实施例102.制备(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
向含有如实施例31中所述制备的(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0127g，0.019mmol)、CuI(0.368mg，1.935μmol)于DMSO(1ml)中之可密封管中添加3-碘吡啶(7.93mg，0.039mmol)及Cs2CO3(0.025g，0.077mmol)。用Ar(3×)吹洗反应混合物，随后升温至80℃。44小时后，使反应物冷却至室温。通过逆相色谱纯化，得到呈白色固体状的(9R，13S)-13-[4-(3，6-二氯-2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(1.91mg，15％产率)。MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.39(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，6.17(dd，J＝12.8，4.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.74-2.64(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.15-1.99(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89-0.72(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.43分钟，97.9％纯度；因子XIa Ki＝2.2nM，血浆激肽释放素Ki＝5.7nM。
实施例45.制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮(中间物1)替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且通过用1-乙基-4-硝基-1H-吡唑，中间物8替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-[4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3-乙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(td，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.12(td，J＝9.2，1.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.56(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85-2.69(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)，2.10-1.88(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)，1.53(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(br.s.，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：540.2(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝11.04分钟，纯度＝97％。因子XIa Ki＝13nM，血浆激肽释放素Ki＝54nM。
实施例46.制备(9R，13S)-13-[4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
将(9R，13S)-13-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(18mg，0.031mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(20.72μl，0.061mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(2.153mg，3.07μmol)于甲苯(767μl)中的混合物脱气且在110℃加热隔夜。移除溶剂且添加2ml 1N HCl与THF之1∶1混合物。在室温搅拌混合物0.5小时且浓缩。随后使用反相HPLC纯化粗产物，得到(9R，13S)-13-[4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(9.6mg，46％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.59-7.44(m，3H)，7.27-7.00(m，1H)，5.71(s，1H)，5.60(d，J＝8.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.88(br.s.，1H)，3.70(d，J＝5.5Hz，1H)，3.51-3.38(m，5H)，2.17-1.93(m，2H)，1.69(br.s.，1H)，1.48(br.s.，1H)，1.28-1.10(m，1H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.66(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z：550.4(M+H)。分析HPLC(方法C)：RT＝1.40分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝3.5nM，血浆激肽释放素Ki＝46nM。
实施例47.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮。
47A.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物2替代，1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(262mg，0.387mmol，65％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.74-7.65(m，2H)，7.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.26-6.96(m，1H)，5.91(s，1H)，5.65(d，J＝8.9Hz，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.60(br.s.，1H)，2.65(br.s.，2H)，2.20-1.97(m，2H)，1.76(br.s.，1H)，1.51(br.s.，1H)，1.31(br.s.，1H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，0.81(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z：562.3[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT＝1.72分钟，纯度＝100.0％。
47B.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
根据实施例11中所述的操作通过用5-碘嘧啶替代(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2，5，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(7.5mg，9.85μmol，18％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.39(s，2H)，9.19(s，1H)，8.80(s，1H)，8.68(d，J＝4.9Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝4.3Hz，1H)，7.26-6.97(m，1H)，5.92(s，1H)，5.71(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(br.s.，1H)，3.67(br.s.，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.73(br.s.，1H)，2.19(br.s.，1H)，2.06(br.s.，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.56(br.s.，1H)，1.34(br.s.，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)，0.69(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z：640.1[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT＝1.84分钟，纯度＝99.0％；因子XIa Ki＝5.4nM，血浆激肽释放素Ki＝13nM。
实施例48.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
48A.制备叔丁基N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸酯。
向N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2g，6.13mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.779g，6.13mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.659g，1.839mmol)、特戊酸(0.213ml，1.839mmol)、K2CO3(2.54g，18.39mmol)中添加DMF(9ml)。将混合物用Ar脱气10分钟。添加Pd(OAc)2(0.275g，1.226mmol)且在120℃在油浴中加热反应物15小时。使反应物分配于水(50ml)与EtOAc(50ml)之间且经由滤纸过滤溶液且分离各层。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。用盐水洗涤(50ml)经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱使用己烷及EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到呈黄色油状的(S)-(1-(3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.186g，3.18mmol，51.9％产率)。MS(ESI)m/z：371.1(M-H)+。
48B.制备N-[(1S)-1-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.097g，0.260mmol)于冷却至0℃之丙酮(5ml)/水(1ml)中的溶液中添加NH4Cl(0.070g，1.302mmol)及Zn(0.170g，2.60mmol)。移除冰浴。3小时后，过滤反应物且使滤液分配于水(10ml)与EtOAc(30ml)之间。用EtOAc(2×20ml)萃取水层。用盐水(10ml)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱使用DCM及0-10％MeOH作为洗脱剂纯化残余物，得到N-[(1S)-1-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(76.6mg，86％)。MS(ESI)m/z：343.2(M+H)+。
48C.制备N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.076g，0.222mmol)于EtOAc(0.58ml)中的溶液中添加(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.027g，0.266mmol)，中间物6于0.3ml EtOAc中的溶液。冷却混合物至0℃且依序添加许尼希氏碱(0.116ml，0.666mmol)及50％之EtOAc溶液(0.264ml，0.444mmol)。3小时后，用饱和NaHCO3(5ml)及EtOAc(5ml)分配反应物。用EtOAc(2×10ml)萃取水层。用盐水(5ml)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱使用己烷及EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(69mg，73％)。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.05(br.s.，1H)，5.96-5.85(m，1H)，5.69(ddt，J＝17.0，10.1，7.0Hz，1H)，5.21-5.09(m，4H)，4.95(br.s.，1H)，4.77(br.s.，1H)，3.76(s，3H)，3.07(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.61-2.48(m，2H)，1.45-1.38(m，9H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)。
48D.制备N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
在第2代格拉布氏催化剂(0.055g，0.065mmol)存在下在微波中加热N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.069g，0.163mmol)于经脱气DCE(10ml)中的溶液至120℃后维持30分钟。通过正相色谱两次使用己烷及EtOAc作为洗脱剂直接纯化反应混合物，得到呈深色固体状的所要N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(33mg，51.2％)。MS(ESI)m/z：397.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.52(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(br.s.，1H)，6.83(s，1H)，5.63(ddd，J＝15.1，9.4，5.6Hz，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.89(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，4.69(br.s.，1H)，3.93-3.86(m，3H)，3.09-2.99(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.53-1.32(m，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。
48E.制备N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯。
在H2氛围下在55psi下氢化N-[(9R，10E，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.089g，0.224mmol)于EtOH(5ml)中的溶液3小时。经由塞过滤反应混合物且用EtOH/MeOH/DCM冲洗，得到呈白色固体状的N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(89mg，99％)。MS(ESI)m/z：399.4(M+H)+。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.53-7.43(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.68(br.s.，1H)，3.98(s，3H)，2.44(br.s.，1H)，1.93(d，J＝7.7Hz，1H)，1.85-1.63(m，2H)，1.42(br.s.，9H)，1.28-1.19(m，2H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(br.s.，1H)
48F.制备(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，盐酸盐。
用4N HCl的二噁烷溶液(3ml)历时5小时去除N-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.221mmol)之保护基。浓缩反应物，得到呈深色固体状的(70mg，95％)(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，盐酸盐。MS(ESI)m/z：299.08(M+H)+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.70-7.58(m，3H)，4.46(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H)，4.19-4.07(m，3H)，3.45-3.26(m，1H)，2.75-2.59(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.58(td，J＝14.3，8.3Hz，1H)，1.29-1.17(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94-0.82(m，1H)。
48G.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例1类似的方式通过使用1-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮及13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(23mg，86％)，白色固体。MS(ESI)m/z：590.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.51-7.35(m，6H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.46(dd，J＝12.8，3.1Hz，1H)，3.97-3.85(m，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.98-1.86(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(t，J＝12.7Hz，1H)。分析HPLC(方法A)RT＝8.52分钟，纯度＝97％；因子XIa Ki＝0.13nM，血浆激肽释放素Ki＝5.5nM。
实施例49.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例48类似的方式使用1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮及13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(10.3mg，59.1％)，白色固体。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.69(m，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.68(dd，J＝13.0，3.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.60-3.47(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.66-2.39(m，3H)，2.33-2.20(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝12.8Hz，1H)。分析HPLC(方法A)RT＝9.56分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝3.2nM，血浆激肽释放素Ki＝69nM。
实施例50.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10，16-二氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
50A.制备N-[(9S，13S)-10，16-二氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸酯。
将Fe2(C2O4)3·6H2O(2.16g，4.46mmol)添加至含有H2O(30ml)之圆底烧瓶(100ml)中。通过水浴(50℃)使悬浮液经升温以辅助溶解。3小时后，冷却透明黄色溶液至0℃且用Ar吹洗。20分钟后，添加SelectfluorTM(1.58g，4.46mmol)于ACN(5ml)中的溶液，继而逐滴添加如实施例29D中所述制备的N-[(9R，10E，13S)-16-氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，10，14，16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(0.370g，0.893mmol)于ACN(10ml)中的溶液。5分钟后，以两个各别部分经5分钟添加NaBH4(0.270g，7.14mmol)。15分钟后，使反应混合物变为室温。1小时后，用NH4OH(28-30％；15mL)水溶液淬灭反应混合物。30分钟后，过滤反应混合物，用EtOAc洗涤固体，用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗异构体混合物。使用Chiralpak IC，21×250mm，5微米，使用10％EtOH/90％CO2，45ml/min，150巴，40℃对该物质进行手性纯化。先洗脱的异构体确定为N-[(9S，13S)-10，16-二氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(99.5％ee；68mg，17.50％)，且第二洗脱的异构体为N-[(9R，13S)-11，16-二氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(99.5％ee；32mg，8.3％)。435(M+H)+。
50B.制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10，16-二氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐。
通过实施例1中所述的类似方法通过使用去除Boc保护基之N-[(9R，13S)-11，16-二氟-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯(先洗脱的异构体)及如对于中间物4所述制备的1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9S，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-10，16-二氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(10mg，6％)。通过手性纯化使用Chiralpak IC，21×250mm，5微米，使用15％MeOH/85％CO2，45ml/min，150巴，40℃，及后续逆相色谱(Phenomenex Luna AXIA C185u 30×100mm管柱，10-分钟梯度；溶剂A：20％MeOH-80％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)分离主要非对映异构体。MS(ESI)m/z：626(M+H)+。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.62-8.56(m，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.26(s，1H)，6.88(d，J＝9.9Hz，1H)，6.30-6.23(m，1H)，5.97-5.82(m，2H)，5.43-5.24(m，1H)，3.93-3.88(m，3H)，3.00(ddd，J＝10.8，6.9，4.1Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.65-1.49(m，1H)，1.25-1.10(m，1H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.66-0.44(m，1H)。分析HPLC(方法X)：RT＝6.25分钟，纯度＝100％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝8nM。
实施例51.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
51A.制备(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例48F中所述的(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮相同的方式通过用1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.28g，98％)，灰色固体。MS(ESI)m/z：302.5(M+H)+。
51B.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例48中所述的(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮类似的方式通过用(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替代(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(3mg，56.7％)。MS(ESI)m/z：593.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49-8.44(m，1H)，8.14(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.56-7.49(m，3H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，5.92-5.82(m，1H)，5.59(dd，J＝12.7，3.0Hz，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.51-2.38(m，1H)，2.25-2.11(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.91-1.78(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)，1.41-1.32(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.00(m，1H)。分析HPLC(方法A)RT＝8.17分钟，纯度＝90％；因子XIa Ki＝0.18nM，血浆激肽释放素Ki＝5nM。
实施例52.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮，中间物4替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮且通过用1-(2，2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物9替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟乙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.81(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.74(s，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.62-7.55(m，1H)，6.50-6.15(m，1H)，5.84(s，1H)，5.52(dd，J＝12.7，4.1Hz，1H)，4.83-4.71(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，2.64-2.53(m，1H)，2.32-2.13(m，3H)，1.99-1.84(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：641.1(M+H)+。分析HPLC(方法A)：RT＝11.43分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝0.76nM，血浆激肽释放素Ki＝22nM。
实施例53.制备(9R)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例1类似的方式通过用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备呈白色固体状的(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(6mg，9％)。MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.64(m，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，2H)，7.72-7.50(m，6H)，5.83(s，1H)，5.67-5.49(m，1H)，4.34-4.08(m，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.67-2.54(m，1H)，2.27-2.09(m，3H)，1.96(s，2H)，1.90-1.76(m，1H)，1.67-1.52(m，1H)，1.50-1.29(m，1H)，1.28-1.15(m，1H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，1.01-0.86(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝7.19分钟，纯度＝100％；因子XIa Ki＝0.87nM，血浆激肽释放素Ki＝37nM。
实施例54.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丁基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
54A.制备1-环丁基-4-硝基-1H-吡唑。
向干燥圆底烧瓶中添加4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol)及DMF(40mL)。冷却反应物至0℃且向反应物中依序添加NaH(1.415g，35.4mmol)及溴环丁烷(3.58g，26.5mmol)。使反应物缓慢升温至室温且在室温搅拌隔夜。HPLC展示大多数仍为起始物质。随后再添加1份等量NaH及溴环丁烷且再在65℃搅拌反应物4小时。用水(5ml)谨慎淬灭反应物且随后使反应物分配于水(50ml)与EtOAc(50ml)之间。用EtOAc(2×20ml)萃取水层。用水(2×40ml)及盐水(40ml)洗涤经合并的EtOAc层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO系统(0-50％EtOAc/Hex梯度)纯化残余物，得到呈透明油状的1-环丁基-4-硝基-1H-吡唑(640mg，3.83mmol，21.65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ88.16(s，1H)，8.09(s，1H)，4.78(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.65-2.39(m，4H)，2.04-1.79(m，2H)。MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+。
54B.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丁基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
根据实施例1中所述的操作通过用1-环丁基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丁基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.39(s，1H)，7.29-7.17(m，1H)，5.72(s，1H)，5.44(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，4.99(t，J＝8.3Hz，1H)，3.45(br.s.，1H)，3.42-3.30(m，1H)，2.74-2.57(m，2H)，2.51-2.41(m，1H)，2.35(dd，J＝7.7，5.7Hz，2H)，2.07-1.93(m，3H)，1.87-1.75(m，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)，1.25-1.17(m，2H)，1.07(d，J＝5.3Hz，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+。分析HPLC(方法B)：RT＝1.87分钟，纯度＝96％；因子XIa Ki＝7.1nM，血浆激肽释放素Ki＝150nM。
实施例55.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过用1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑且用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(45mg，66％)。MS(ESI)m/z：627.3(M+H)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73-7.62(m，4H)，7.62-7.55(m，2H)，5.88-5.78(m，1H)，5.63-5.50(m，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.63-3.51(m，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.27(d，J＝6.1Hz，2H)，2.24-2.11(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)，1.40-1.29(m，1H)，1.28-1.18(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03-0.86(m，1H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.36分钟，纯度＝98.8％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例56.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟环丙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过用1-(2，2-二氟环丙基)-4-硝基-1H-吡唑，中间物15替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑，实施例1D且用1-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-(2，2-二氟环丙基)-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(26mg，49％)。MS(ESI)m/z：653.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.79(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77-7.68(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，5.87(d，J＝9.7Hz，1H)，5.40-5.24(m，1H)，4.63-4.43(m，1H)，3.72-3.42(m，2H)，2.64-2.50(m，1H)，2.44-2.07(m，5H)，1.31(br.s.，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.10分钟，纯度＝99％；因子XIa Ki＝0.36nM，血浆激肽释放素Ki＝30nM。
实施例57.制备4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈。
用Ar冲洗如实施例37制备的(9R，13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0094g，0.012mmol)、二氰基锌(0.0007g，5.90μmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(0.0012g，2.36μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液，密封且在80℃加热3天。冷却反应混合物至室温，过滤且浓缩。通过逆相色谱纯化，得到呈白色固体状的产物4-氯-2-{1-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸盐(0.0015g，17％)。MS(ESI)m/z：515.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.75-7.59(m，4H)，7.55(s，1H)，6.26(s，1H)，5.65(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，4.12-4.08(m，3H)，3.88-3.70(m，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.67-2.56(m，1H)，2.32-2.17(m，1H)，2.09-1.90(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)，1.40-1.21(m，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)分析HPLC(方法A)：RT＝6.41分钟，纯度＝＞95％；因子XIa Ki＝4.0nM，血浆激肽释放素Ki＝14nM。
实施例58.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例10中所述类似的方式通过用1-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮，中间物4替代1-[5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(140mg，0.174mmol，73％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78-7.63(m，5H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，7.27-6.99(m，1H)，5.71(s，1H)，5.48(d，J＝11.3Hz，1H)，3.54(br.s.，1H)，3.38(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，1.72(br.s.，1H)，1.51(d，J＝6.4Hz，1H)，1.24(br.s.，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z.：577.1[M+H]+。分析HPLC(方法B)：RT＝1.431分钟，纯度＝96.0％；因子XIa Ki＝2.4nM，血浆激肽释放素Ki＝46nM。
实施例59.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
59A.制备(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向3-溴-5-氟苯甲醛(25g，123mol)溶解于DCM(200mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.96g，123mol)及Cs2CO3(40.2g，123mol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。此后，过滤反应混合物且浓缩，得到黄色油状物。使用120g硅胶ISCO管柱用己烷及EtOAc洗脱纯化黄色油状物，得到呈黄色油状的(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g，93％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.55(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.84-7.76(m，2H)，1.20(s，9H)。LCMS m/z 306.1(M+H)。
59B.制备(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
将N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2，2-二甲基丙酰胺(35g，114mol)溶解于3颈大RB烧瓶中之THF(500mL)中且用Ar冲洗。冷却溶液至0℃且添加In(18.4g，160mol)，继而逐滴添加烯丙基溴(15.2g，126mol)。在0℃搅拌反应物2小时，随后移除冰浴且在室温搅拌反应混合物隔夜。用水(2L)淬灭反应物且经由过滤凝胶状物质。真空浓缩滤液，得到油状物质。将粗物质溶解于水(2L)中且用EtOAc(4×200mL)萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。经由硅胶ISCO管柱纯化油状液体且用DCM/MeOH洗脱，得到呈半固体状的物质(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(34.9g，88％产率)。LCMS m/z 348.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.38(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，5.79-5.65(m，1H)，5.46-5.42(m，1H)，5.04-4.98(m，2H)，4.41-4.34(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，1.09(s，9H)。
59C.制备N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21.9g，100mol)溶解于MeOH(100mL)中之0℃冷却溶液中逐滴添加浓HCl(50mL)，随后在0℃搅拌48小时。此后，浓缩反应混合物，得到白色固体物质。将残余物溶解于水(1000mL)中且用EtOAc(2×200mL)萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到棕色油状物(11.5g)。用1NNaOH碱化水层且用EtOAc(2×300mL)萃取有机相，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到棕色油状物(18g)。将经合并的油状物溶解于DCM(500mL)中且向其中依序添加Boc2O(22g)及TEA(15mL)且在室温搅拌反应混合物隔夜。真空浓缩反应混合物且经由330g硅胶Isco管柱用己烷及EtOAc洗脱纯化，得到白色固体。用己烷湿磨白色固体且通过过滤收集沉淀物，得到叔丁基-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸酯(29.5g，87％产率)。
59D.制备(9R，13S)-13-氨基-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例48中所述的(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮相同的方式用叔丁基-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸酯替代叔丁基-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸酯制备(9R，13S)-13-氨基-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(19mg，92％)，深色固体。MS(ESI)m/z：317.4(M+H)+。
59E.制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以与实施例48中所述的(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮类似的方式用(9R，13S)-13-氨基-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替代(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮制备(9R，13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-16-氟-3，9-二甲基-3，4，7-三氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(32mg，63.5％)，白色固体。MS(ESI)m/z：608.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝9.5Hz，1H)，5.87-5.84(m，1H)，5.55(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.07-3.00(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.26-2.06(m，3H)，1.88-1.79(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09-1.00(m，1H)。分析HPLC(方法A)RT＝8.82分钟，纯度＝95％；因子XIa Ki＝0.1nM，血浆激肽释放素Ki＝4nM。
实施例60.制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。
以类似于实施例1之方式通过用1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑替代1-甲基-4-硝基-1H-吡唑且用1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮替代1-(5-氯-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮制备(9R，13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-环丙基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(30mg，39％)。MS(ESI)m/z：602.4(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.79(d，J＝5.7Hz，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.43(s，1H)，5.95(s，1H)，5.54-5.41(m，1H)，3.90-3.68(m，5H)，2.79-2.48(m，3H)，2.38-2.21(m，1H)，1.66-1.50(m，1H)，1.30(br.s.，2H)，1.22-1.08(m，4H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。分析HPLC(方法A)：RT＝8.19分钟，纯度＝92％；因子XIa Ki＝7.2nM，血浆激肽释放素Ki＝22nM。
实施例61
制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐
61A.制备1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑
向甲基三苯基溴化鏻(1.540g，4.31mmol)于Et2O(12mL)中的冷却(-20℃)悬浮液中，滴加2.5M nBuLi的hexane溶液(1.58mL，3.95mmol)。使所生成的黄色悬浮液温热至0℃，并且搅拌2小时。然后滴加5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯甲醛(0.99g，3.59mmol)(如实施例40A所制备)的Et2O(5mL)溶液，生成棕色悬浮液。将悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后将反应物温热至室温。17小时后，将反应冷却至0℃，然后加入饱和NH4Cl。将反应温热至室温，分离各层。水层用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黑色泡沫。经正相色谱纯化，得到1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.357g，36％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：274.0(M+H)+and 276.0(M+2+H)+。
61B.制备4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮
向Pb(OAc)4(0.567g，1.28mmol)于TFA(1.3ml)中的冷却的(-5℃)透明无色溶液中，滴加1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.350g，1.28mmol)于DCM(1.3mL)中的透明无色溶液。滴加期间，反应温度并未超过2℃。添加之后，将所生成的透明浅黄色溶液温热至室温。2小时后，将反应冷却至-5℃，滴加Pb(OAc)4(0.283g)于TFA(0.65mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温。2小时后，滴加水(10mL)，得到红棕色悬浮液。悬浮液经过滤，用DCM洗脱。分离两相滤液，水层用DCM萃取。合并有机层，并且浓缩，得到黄色油状物。将油溶解在DCM中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}乙醛(0.370g)，为浅黄色泡沫。将该物质用于下一步骤而没有进一步纯化。MS(ESI)m/z：290.3(M+H)+和292.3(M+2+H)+。向吗啉(0.12mL，1.34mmol)于二噁烷(1.7mL)中的溶液中，加入6M HCl(0.22ml，1.30mmol)，然后加入乙醛酸一水合物(0.112g，1.21mmol)。接着加入2-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}乙醛(0.370g，1.28mmol)于二噁烷(1.7mL)中的溶液。将反应混合物加热回流。5小时后，停止反应，并且冷却至室温。加入水和乙酸乙酯，分离各层。水层用EtOAc(1x)萃取。合并有机层，用盐水吸洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到金棕色泡沫。经正相色谱纯化，得到4-(3-氯-2，6-二氟苯基)-5-羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮(0.112g，28％产率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)m/z：346.2(M+H)+和348.3(M+2+H)+。
61C.制备N′-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02 ，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基](叔丁氧基)碳酰肼
向(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(0.083g，0.277mmol)(如实施例1所述制备的)于DCM(1.848ml)中的冷却的(0℃)紫色悬浮液中，滴加3-(4-氰基苯基)-1，2-氧杂氮杂环丙烷-2-羧酸叔丁酯(0.068g，0.277mmol)于DCM(1mL)中的无色透明溶液。滴加后，使反应混合物温热至室温。5.5小时后，停止反应并且浓缩。经正相色谱纯化，得到N′-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基](叔丁氧基)碳酰肼(0.0310g，27％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：415.5(M+H)+。
61D.制备(9R，13S)-13-肼基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐
将N′-[(9R，13S)-3，9-二甲基-8-氧代-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-13-基](叔丁氧基)碳酰肼(0.0310g，0.075mmol)于4M HCl/二噁烷(0.94ml，3.74mmol)中的悬浮液在室温搅拌。加入MeOH(0.2mL)，得到透明亮黄色溶液。1小时后，将反应混合物浓缩，得到黄色残余物。将残余物溶解在甲醇中并且浓缩。再重复该操作2次，得到(9R，13S)-13-肼基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐(0.029g，100％产率)，为黄色固体。直接使用该物质，而没有进一步纯化。MS(ESI)m/z：315.5(M+H)+。
61E.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐
将(9R，13S)-13-肼基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐(0.029g，0.075mm)和4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-羟基-2，5-二氢呋喃-2-酮(0.026g，0.075mmol)于MeOH(0.75ml)中的略微浑浊的黄色溶液在150℃在微波中加热30分钟。冷却至室温后，将DMF(0.75mL)加至反应混合物中。经反相色谱纯化，得到(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0021g，3.7％产率)，，为白色固体。MS(ESI)m/z：624.4(M+H)+and 626.4(M+2+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.51(s，1H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，6.00(dd，J＝12.1，4.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.11-1.03(m，4H).19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-62.65(s)，-77.57(s).分析HPLC(方法A)：RT＝7.42min，纯度＝99.5％。因子XIa Ki＝0.51nM，血浆激肽释放素Ki＝66nM。
实施例62
(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-2-氧代-1，2--二氢吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，三氟乙酸盐
向(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(30mg，0.048mmol)(如实施例42所制备)于DMF(0.5mL)中的悬浮液中，加入K2CO3(66.0mg，0.478mmol)、Pearlman催化剂(6.71mg，0.048mmol)和叔丁基过氧化氢(70％水溶液，0.066mL，0.478mmol)。在67小时后，添加3滴10％Na2S2O3停止反应。反应混合物经反相色谱纯化，得到(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮，三氟乙酸盐(0.0030g，8.4％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：626.4(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，J＝0.9Hz，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75-7.66(m，4H)，7.52-7.48(m，2H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.10-6.01(m，2H)，2.67(td，J＝7.0，3.2Hz，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.93(tt，J＝11.6，5.9Hz，1H)，1.66-1.53(m，1H)，1.47-1.34(m，1H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.77(m，1H).分析HPLC(方法A)：RT＝8.28min，纯度＝99.7％.因子XIa Ki＝0.10nM，血浆激肽释放素Ki＝6nM。
实施例63
(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐
63A.制备(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐
(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐(0.088g，43％两步产量，黄色固体)如下制备：根据实施例61C和61D所述的操作，将(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替换为(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：318.5(M+H)+。
63B.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐
(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮三氟乙酸盐(0.0034g，4.4％产率)如下制备：根据实施例61E所述操作，将(9R，13S)-13-肼基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐替换为(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐。MS(ESI)m/z：627.4(M+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86(d，J＝0.8Hz，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.77(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.01(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.13-1.02(m，4H).19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-62.46，-77.66.分析HPLC(方法A)：RT＝7.39min，纯度＝99.7％。因子XIa Ki＝0.52nM，血浆激肽释放素Ki＝77nM。
实施例64
(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮
64A.制备(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.03g，108mmol)和Cs2CO3(52.5g，161mmol)于DCM(400ml)中的搅拌悬浮液中，加入2-溴吡啶-4-甲醛(20g，108mmol)，历时10分钟。然后将反应混合物在室温搅拌18.5小时。反应混合物浓缩，残余物用EtOAc(50ml)洗涤，然后用盐水洗涤(3×20ml)。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩滤液。残余物经正相色谱纯化(使用己烷和乙酸乙酯洗脱)，得到(27.2g，87％)(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色固体。MS(ESI)m/z：289-291.0(M+H)+。
64B.制备(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
向(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.73g，2.52mmol)和铟(0.435g，3.79mmol)于THF(6ml)中的溶液中，缓慢加入3-溴丙-1-烯(0.458g，3.79mmol)，将所生成的溶液在60℃加热18小时。冷却反应混合物，经硅过滤，滤液浓缩。向残余物中加入EtOAc(100ml)和5％NaHCO3(水溶液)(1000ml)，立即形成乳液。悬浮液经滤纸过滤。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。所生成的残余物经正相色谱纯化(使用己烷和EtOAc作为洗脱液)，得到(0.62g，74％)(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，为黄色液体。MS(ESI)m/z：331-333.0(M+H)+。
64C.制备N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨甲酸叔丁酯
向(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.38g，4.17mmol)于MeOH(10ml)中的溶液中，加入4N HCl于二噁烷中的溶液(5.21mL，20.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。向所生成的残余物中加入ACN(10ml)、TEA(5.81ml，41.7mmol)和Boc2O(1.818g，8.33mmol)。18小时后，浓缩反应混合物，将残余物吸收在EtOAc中，用水洗涤，然后盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。所生成的残余物经正相色谱纯化(使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到(0.80g，58.7％)N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z：324-326.1(M+H)+。
64D.制备(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮
(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮以与(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(实施例17B至17G中所描述的)类似方式制备，(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(S)-(1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z：303.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，4.14-4.05(m，1H)，2.72(td，J＝6.7，3.5Hz，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.41-1.26(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.53(m，1H)。
64E.制备(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐
(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐(0.067g，35％两步产率，黄色固体)以与实施例61C和61D所述的操作类似，将(9R，13S)-13-氨基-3，9-二甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮替换为(9R，13S)-13-氨基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮.MS(ESI)m/z：318.5(M+H)+。
64F.制备(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮
(9R，13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]pheny}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮(2.7mg，2.7％)以与实施例61E类似的方式制备，将(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，15-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐(如实施例61D所述)替换为(9R，13S)-13-肼基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3，4，7，17-四氮杂三环[12.3.1.02，6]十八-1(18)，2(6)，4，14，16-五烯-8-酮二盐酸盐。MS(ESI)m/z：627.4(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(d，J＝0.7Hz，1H)，8.70-8.64(m，1H)，7.91-7.75(m，4H)，7.64-7.58(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.21(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11(dd，J＝12.1，4.2Hz，1H)，2.67(dt，J＝6.9，3.6Hz，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.09-1.97(m，2H)，1.64(dd，J＝14.1，5.7Hz，1H)，1.42-1.32(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，含有少量非对映异构体。分析HPLC(方法A)：RT＝8.32min，纯度＝95％。因子XIaKi＝0.71nM，血浆激肽释放素Ki＝52.6nM。

Claims (11)

1.化合物，其具有式(IIa)：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：
环A独立地选自
R1为C1-3烷基；
R2独立地选自H和F；
R3独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(O)OR5和任选经卤素取代的C3-4环烷基；
R4独立地选自H和F；
R5独立地选自H和C1-4烷基；
R6独立地选自F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、OCHF2、
R7独立地选自H和F；
R8独立地选自F和Cl；
R9为CHF2；
R9′独立选自H、F、Cl和CF3；以及
n在每次出现时为独立地选自1和2的整数。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：
R1独立地选自CH3和CH(CH3)2；
R2独立地选自H和F；
R3独立地选自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、任选经F取代的环丙基，以及和环丁基；
R6独立地选自F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、OCHF2、
R7独立地选自H和F；
R8独立地选自F和Cl；且
R9为CHF2；以及
R9′独立选自H、F、Cl和CF3。
3.化合物，其具有式(IIIa)：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：
环A为
R1为CH3；
R2为H；
R3独立地选自CH2C(＝O)OH、
R4为H；
R6独立地选自F、Cl、Br、CF3和
R7独立地选自H和F；
R8独立地选自F和Cl；以及
R9′为H。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：
R3独立地选自H、CH3、CD3、CH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、CH2CH2OC(CH3)3、-CH2C(O)OH、任选经F取代的环丙基，环丁基、
R6独立地选自F、Cl、Br、CN、CF3、C(O)CH3、CHF2、CCH3F2、OCHF2、
R7独立地选自H和F；
R8为Cl；
R9为CHF2；以及
R9′选自H、F、Cl和CF3。
5.式(IV)化合物:
或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中
环A独立选自
R1为C1-3烷基；
R2为H；
R3独立选自CD3和CH3；
R4为H；
R7为H；
R8独立选自F和Cl；以及
R9为CF3。
6.式(V)化合物:
或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：
环A为
R1为C1-3烷基；
R2独立选自H和F；
R3独立选自CD3、CHF2和CH3；
R4为H；
R6独立选自F、Cl、Br、CN、CF3、OCHF2和
R7独立选自H和F；
R8独立选自F和Cl；以及
R9′为CF3。
7.化合物，选自
或其立体异构体、互变异构体、药用盐。
8.一种药物组合物，其包含一或多种权利要求1至7中任一项的化合物和药用载剂或稀释剂。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
11.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。
CN201580017759.3A 2014-01-31 2015-01-30 含杂环基团的大环fxia抑制剂 Active CN106459051B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933948P 2014-01-31 2014-01-31
US61/933,948 2014-01-31
PCT/US2015/013647 WO2015116882A1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Macrocyclic factor xia inhibitors condensed with heterocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106459051A CN106459051A (zh) 2017-02-22
CN106459051B true CN106459051B (zh) 2018-10-16

Family

ID=52484569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580017759.3A Active CN106459051B (zh) 2014-01-31 2015-01-30 含杂环基团的大环fxia抑制剂

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20170057961A1 (zh)
EP (1) EP3099688B1 (zh)
JP (1) JP6419836B2 (zh)
CN (1) CN106459051B (zh)
AR (1) AR099228A1 (zh)
BR (1) BR112016016741B1 (zh)
CA (1) CA2937738C (zh)
CY (1) CY1120534T1 (zh)
DK (1) DK3099688T3 (zh)
EA (1) EA032650B1 (zh)
ES (1) ES2655540T3 (zh)
HR (1) HRP20172002T1 (zh)
HU (1) HUE038060T2 (zh)
LT (1) LT3099688T (zh)
MX (1) MX2016009385A (zh)
NO (1) NO2760821T3 (zh)
PL (1) PL3099688T3 (zh)
PT (1) PT3099688T (zh)
RS (1) RS56785B1 (zh)
SI (1) SI3099688T1 (zh)
TW (1) TWI703144B (zh)
UY (1) UY35972A (zh)
WO (1) WO2015116882A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
EP3189047B1 (en) 2014-09-04 2018-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
NO2721243T3 (zh) * 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
WO2017019819A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl p2' moieties
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
US10344039B2 (en) 2015-10-29 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor XIa inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
US10214512B2 (en) * 2015-10-29 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIA inhibitors
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
TW201808908A (zh) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 因子XIa抑制劑
US10765116B2 (en) 2016-11-23 2020-09-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[3-(alkylsulfonyl)-2H-indazol-2-yl]-3H-imidazo[4,5-B]pyridine derivatives and similar compounds as pesticides
WO2018130437A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018130443A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN110062757B (zh) * 2017-01-18 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
CN110922412A (zh) * 2018-09-20 2020-03-27 复旦大学 具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法
WO2020211781A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 南京明德新药研发有限公司 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
EP4006029A4 (en) * 2019-07-23 2023-06-21 Medshine Discovery Inc. MACROCYCLIC DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS
WO2022222960A1 (zh) * 2021-04-21 2022-10-27 上海美悦生物科技发展有限公司 FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011100401A1 (en) * 2010-02-11 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
WO2013022814A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors
WO2014022767A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507597A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
KR100928878B1 (ko) 1998-03-19 2009-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
PL344248A1 (en) 1998-05-26 2001-10-22 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
HUP0105437A3 (en) 1999-01-02 2003-03-28 Aventis Pharma Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
WO2000061608A2 (de) 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
AU5413600A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
WO2001085695A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AU2002322802A1 (en) 2001-07-27 2003-02-17 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
RU2345993C2 (ru) 2001-09-21 2009-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани ЛАКТАМСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003106438A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 The Scripps Research Institute Synthesis of diazonamide "a" core
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
AU2005271831A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
WO2006089005A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors
WO2007047608A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Epix Pharmaceuticals, Inc. Fibrin targeted therapeutics
EP1948639A2 (en) 2005-11-11 2008-07-30 F. Hoffmann-la Roche AG Novel carbocyclic fused cyclic amines
KR20080080173A (ko) 2005-12-14 2008-09-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
WO2007070826A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
TW200745062A (en) 2005-12-23 2007-12-16 Bristol Myers Squibb Co Macrocyclic factor VIIA inhibitors useful as anticoagulants
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
JP5318094B2 (ja) 2007-06-13 2013-10-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 凝固因子阻害剤としてのジペプチド類似体
JP5537442B2 (ja) 2008-03-13 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8513433B2 (en) 2009-07-02 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of PARP activity
AR077695A1 (es) 2009-08-04 2011-09-14 Schering Corp Derivados de pirimidina como inhibidores del factor ixa
EP2729150B1 (en) 2011-07-08 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013093484A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
GB2497806A (en) 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
US20140350034A1 (en) 2012-01-27 2014-11-27 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807157A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
TW201416362A (zh) 2012-07-19 2014-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co １－（環烷基羰基）脯胺酸衍生物
US20140038969A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
SI2906551T1 (en) 2012-10-12 2018-05-31 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALINOUS FORMATS OF XIA FACTOR INHIBITOR
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2934538B1 (en) 2012-12-19 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
ES2633248T3 (es) 2013-07-23 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de oxopiridina sustituidos y su uso como factor XIa e inhibidores de calicreína plasmática
EP3049403A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
US20160237045A1 (en) 2013-09-26 2016-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
US20160244437A1 (en) 2013-09-26 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
EP3049404A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
EP3049406A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
MX2016003588A (es) 2013-09-26 2016-06-02 Bayer Pharma AG Derivados de fenilalanina sustituidos.
WO2015044169A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
EP3049407A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2015047973A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
US20160257668A1 (en) 2013-10-07 2016-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa Inhibitors
JP6337750B2 (ja) 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
US9718840B2 (en) 2014-01-14 2017-08-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Condensed 5-oxazolidinone derivative
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
KR102256242B1 (ko) 2014-02-07 2021-05-26 엑시테라 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치료 화합물 및 조성물
WO2015123091A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
US9944643B2 (en) 2014-02-11 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
WO2015123090A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
WO2015120777A1 (zh) 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
DK3828173T3 (da) 2014-03-07 2022-11-07 Biocryst Pharm Inc Substituerede pyrazoler som humant plasma-kallikreininhibitorer
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
WO2015160634A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
KR20170005871A (ko) 2014-05-28 2017-01-16 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인자 XIa 억제제
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
RU2707887C2 (ru) 2014-12-10 2019-12-02 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное дигидроиндолизинона
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011100401A1 (en) * 2010-02-11 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
WO2013022814A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors
WO2014022767A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2655540T3 (es) 2018-02-20
US20180222907A1 (en) 2018-08-09
DK3099688T3 (en) 2018-01-15
CA2937738C (en) 2023-01-17
TWI703144B (zh) 2020-09-01
CA2937738A1 (en) 2015-08-06
WO2015116882A1 (en) 2015-08-06
NO2760821T3 (zh) 2018-03-10
MX2016009385A (es) 2016-09-16
PL3099688T3 (pl) 2018-03-30
AR099228A1 (es) 2016-07-06
BR112016016741A2 (zh) 2017-08-08
TW201615640A (zh) 2016-05-01
BR112016016741B1 (pt) 2023-01-17
PT3099688T (pt) 2018-01-15
CN106459051A (zh) 2017-02-22
EA201691561A1 (ru) 2017-01-30
RS56785B1 (sr) 2018-04-30
JP6419836B2 (ja) 2018-11-07
CY1120534T1 (el) 2019-07-10
LT3099688T (lt) 2017-12-27
EP3099688B1 (en) 2017-10-18
EA032650B1 (ru) 2019-06-28
HRP20172002T1 (hr) 2018-02-09
JP2017504640A (ja) 2017-02-09
UY35972A (es) 2015-07-31
US10273236B2 (en) 2019-04-30
US20170342071A1 (en) 2017-11-30
SI3099688T1 (sl) 2017-12-29
US20170057961A1 (en) 2017-03-02
HUE038060T2 (hu) 2018-09-28
EP3099688A1 (en) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106459051B (zh) 含杂环基团的大环fxia抑制剂
JP6937734B2 (ja) 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリミジノン
CN106132962B (zh) 作为凝血因子xia抑制剂的具有芳族p2’基团的大环化合物
CN108137549B (zh) 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN108250199B (zh) 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂
CN105228996A (zh) 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
CN108026083B (zh) 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN107849026B (zh) 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂
CN107074821A (zh) 作为fxia抑制剂的二胺大环化合物
CN107922393A (zh) 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant