ES2655540T3 - Inhibidores de factor XIa macrocíclicos condensados con heterociclos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: --- es un enlace opcional; el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1-4; R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH; R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que en el anillo esté presente únicamente un grupo R3; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN; R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9; R7 se selecciona independientemente entre H y F; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores de factor Xla macrocíclicos condensados con heterociclos Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos macrocíclicos, que son inhibidores del factor XIa o inhibidores duales del factor XIa y de la calicreína plasmática, a composiciones que los contienen y a métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que hay disponibles anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral, warfarina, inhibe la maduración postraduccional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina y ha demostrado ser eficaz en la trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso se ve limitado debido a su escaso índice terapéutico, a la lenta aparición de su efecto terapéutico, a numerosas interacciones con la dieta y farmacológicas y a la necesidad de supervisión y ajuste de la dosis. Por lo tanto, ha cobrado especial importancia el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes para la prevención y tratamiento de una gran variedad de trastornos tromboembólicos.
Una estrategia es inhibir la generación de trombina usando como diana la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmática implicada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo por la unión del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa al factor IX (FIX) y al factor X (FX), lo que da lugar a la producción de factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformación de la protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de inactivarse esta vía mediante el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Después, se propaga adicionalmente el proceso de coagulación mediante la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)). El fuerte incremento de trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que polimeriza formando el armazón estructural de un coágulo de sangre y activa a las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffinan, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombótica.
Una forma alternativa de iniciar la coagulación es operativa, cuando se expone la sangre a superficies artificiales. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción por la superficie del factor XII da lugar a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando de este modo la activación a moléculas de factor XII proteolíticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene una serie de proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI.
La precalicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa similar a tripsina y está presente en el plasma a razón de 35 a 50 |jg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI. En general, la secuencia de aminoácidos de la calicreína plasmática tiene un 58 % de homología con el factor XI. Se cree que la calicreína plasmática desempeña un papel clave en una serie de trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de serpina C1 esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de C1 esterasa padecen angioedema hereditario (HAE), que da como resultado un hinchamiento intermitente en la cara, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática, que escinde al cininógeno de alto peso molecular, liberando bradiquinina y causando un aumento de la permeabilidad vascular. El tratamiento con un inhibidor de proteína grande de la calicreína plasmática ha demostrado ser eficaz para tratar el HAE, impidiendo la liberación de bradiquinina, lo que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (Lehmann, "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
El sistema de calicreína-cinina es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares retinales en ratas diabéticas (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática, ASP-440, mejoró las anomalías tanto de permeabilidad vascular retinal como de flujo sanguíneo retinal en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicreína plasmática debería ser útil como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular asociada con la retinopatía diabética y con el edema macular diabético. Otras complicaciones de la diabetes, tales como hemorragias cerebrales, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas la cuales están asociadas con la calicreína plasmática, también pueden considerarse como dianas para un inhibidor de la calicreína plasmática.
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Hasta la fecha, no ha sido aprobado para uso médico ningún inhibidor sintético de molécula pequeña de la calicreína plasmática. Los inhibidores de molécula grande de la calicreína plasmática presentan riesgos de reacciones anafilácticas, como ya ha sido comunicado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de compuestos que inhiban la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que sean disponibles por vía oral. Además, las moléculas en la técnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es de sobra conocido que dichas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y por lo tanto para la disponibilidad por vía oral.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos macrocíclicos, sus estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos del factor XIa o inhibidores duales del factor XIa y de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatía diabética y con el edema macular diabético.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos agente o agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia):
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R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1.4; R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4,
haloalquilo C1.4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que esté presente únicamente un grupo R3 en el anillo;
R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN;
R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9;
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II a):
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3,
haloalquilo C1-3, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5 y cicloalquilo C3.4 opcionalmente sustituido con halógeno; R4 se selecciona independientemente entre H y F;
R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
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R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3;
R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIa) o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3,
CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIIa):
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R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3,
R4 se selecciona independientemente entre H y F;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OH CH2CH2OC(CH3)3, CH2C(O)OH, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo,
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 es Cl;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y
R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y
5
10
15
20
25
otras variables son como se definen en la Fórmula (la).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;
R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; y R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):
5
10
15
20
25
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1.3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;
R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH y alquilo C1-4; R2 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en H y F.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y metilo, etilo e isopropilo; R2 es H o F.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ilustrados en la presente solicitud.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre
Claims (11)
- 510152025301. Un compuesto de Fórmula (la):
imagen1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: — es un enlace opcional;el anillo A se selecciona independientemente entreimagen2 R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1-4;R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH;R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4,haloalquilo C1-4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que en el anillo esté presente únicamente un grupo R3;R4 se selecciona independientemente entre H, Oh, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN;R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9;R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2. - 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (II a):51015202530
imagen3 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen4 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3,haloalquilo C1-3, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5 y cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido con halógeno; R4 se selecciona independientemente entre H y F;R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen5 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3;R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2. - 3. El compuesto de la reivindicación 2 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:R se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,510152025
imagen6 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (IMa):
imagen7 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen8 R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3,imagen9 R4 se selecciona independientemente entre H y F;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,51015202530imagen10 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 5. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo,
imagen11 R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen12 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 es Cl;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 6. Un compuesto que tiene la Fórmula (IV):
imagen13 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:51015202530el anillo A se selecciona independientemente entreimagen14 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3; R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; y R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y CF3. - 7. Un compuesto que tiene la Fórmula (V):
imagen15 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen16 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen17 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.5 8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1,6 o 7 seleccionado de la lista que consiste en10imagen18 5imagen19 5imagen20 5imagen21 5imagen22 5imagen23 imagen24 5imagen25 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.10 - 9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un estereoisómero, un tautómero o 15 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su usocomo medicamento.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en5 las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
- 12. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus,10 aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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