ES2713624T3 - Derivados de oxopiridina sustituidos - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 representa un grupo de fórmula**Fórmula** en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina, R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno, cloro o flúor, R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metilcarbonilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2- pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-etoxiprop- 1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi, en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que está constituido por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, iso-propoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, dihidro-oxazolilo, fenilo, piridilo y cicloalquiloxi C3-C6, en el que terc-butoxi e iso-propoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que está constituido por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi, y en el que oxo-heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que está constituido por oxo, flúor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo, y en el que oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo y dihidro-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que está constituido por metilo, etilo y ciclopropilo, y en el que cicloalquiloxi puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo que está constituido por flúor y metilo, R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo de fórmula
Description
DESCRIPCION
Derivados de oxopiridina sustituidos
La invencion se refiere a derivados de oxopiridina sustituidos y a procedimientos para su preparacion asf como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas asf como de edemas, como tambien de enfermedades oftalmologicas.
La coagulacion sangumea es un mecanismo protector del organismo con cuya ayuda pueden “sellarse” defectos en la pared de los vasos sangumeos de forma rapida y fiable. Asf, una perdida de sangre puede evitarse o bien mantenerse a un mmimo. La hemostasia despues de la lesion de los vasos sangumeos se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulacion, en el cual se desencadena una cascada enzimatica de las reacciones complejas de las protemas plasmaticas. En este caso estan involucrados numerosos factores de coagulacion sangumea, cada uno de los cuales convierte, mediante activacion, respectivamente el proximo precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada se encuentra la conversion del fibrinogeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se produce un coagulo de sangre. En la coagulacion sangumea, tradicionalmente se distingue entre el sistema intrmseco y el sistema extrmseco, que finalizan en una ruta de reaccion conjunta final. Segun esto, los factores Xa y IIa (trombina) cumplen funciones claves: El factor Xa agrupa las senales de las dos vfas de coagulacion dado que este se produce tanto mediante el factor Vlla/tissue factor (ruta extrmseca) como mediante el complejo tenasa (ruta intrmseca) a traves de la conversion del factor X. La serina proteasa Xa activada escinde la protrombina para dar trombina, la cual, mediante una serie de reacciones, transfiere los impulsos desde la cascada hasta el estado de coagulacion de la sangre.
En el pasado reciente se ha modificado la teona tradicional de las dos zonas separadas de la cascada de coagulacion (ruta extrmseca o bien intrmseca) debido a nuevos conocimientos: en estos modelos se inicia la coagulacion mediante union del factor Vila activado al factor tisular (TF). El complejo producido activa al factor X, lo que a su vez conduce a la generacion de trombina con preparacion posterior de fibrina y la activacion de trombocitos (via PAR-1) como productos finales de hemostasia que cierran la lesion. En comparacion con la posterior fase de amplificacion/propagacion es baja la velocidad de la preparacion de trombina en esta fase y esta temporalmente limitada mediante la aparicion de TFPI como inhibidor del complejo TF-FVIIa-FX.
Un componente central del paso desde la iniciacion hacia la amplificacion y propagacion de la coagulacion es el factor Xla: La trombina activa en bucles de reacoplamiento positivos ademas del factor V y el factor Vlll tambien al factor XI para dar el factor Xla, el factor IX reacciona para dar el factor IXa y a traves del complejo de factor IXa/factor Villa asf generado estimula mucho la activacion del factor X y con ello a su vez la formacion de trombina, lo que conduce a un fuerte crecimiento del trombo y estabiliza el trombo.
Ademas se coloca en el foco de atencion que ademas de la estimulacion a traves del factor tisular puede realizarse la activacion del sistema de coagulacion en superficies en particular cargadas negativamente, a las que pertenecen ademas de estructuras superficiales de celulas foraneas para el cuerpo (por ejemplo bacterias) tambien superficies artificiales tal como protesis vasculares, endoprotesis y sistemas circulatorios extracorporeos. Sobre la superficie tiene lugar en primer lugar la activacion del factor XII (FXlI) para dar el factor Xlla, que a continuacion activa el factor XI unido a superficies celulares para dar el factor XIa. Esto conduce, tal como se ha descrito anteriormente, a la activacion posterior de la cascada de coagulacion. Ademas, el factor XIIa activa igualmente a la procalicrema plasmatica unida para dar calicrema plasmatica (PK), que por un lado conduce a la posterior activacion del factor XII en el contexto de un bucle de potenciacion, lo que tiene como consecuencia en total un refuerzo de la iniciacion de la cascada de coagulacion. Adicionalmente, PK representa una proteasa importante que libera bradicinina, que conduce por consiguiente entre otras cosas al aumento de la permeabilidad endotelial. Como otros sustratos se han descrito prorenina y prourocinasa, cuya activacion puede influir en los procesos reguladores del sistema de reninaangiotensina y de la fibrinolisis. Con ello representa la activacion de PK un importante eslabon entre procesos coaguladores e inflamatorios.
Una activacion no controlada del sistema de coagulacion o una inhibicion defectuosa de los procesos de activacion puede conducir a la formacion de trombosis locales o embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfaticos) o cavidades cardfacas. Ademas, una hipercoagulacion sistemica puede conducir a la amplia formacion de trombos y finalmente a la coagulopatfa de consumo en el contexto de una coagulacion intravasal diseminada. Las complicaciones tromboembolicas ademas se encuentran en los sistemas circulatorios extracorporeos, tal como por ejemplo durante una hemodialisis, asf como en las protesis vasculares o bien valvulares y endoprotesis vasculares. En el curso de muchas enfermedades cardiovasculares y metabolicas, debido a los factores sistemicos tales como por ejemplo hiperlipidemia, diabetes o tabaquismo, debido a cambios en el flujo sangumeo con estasis, tal como por ejemplo en la fibrilacion auricular, o debido a cambios patologicos en las paredes de los vasos, por ejemplo, disfunciones endoteliales o aterosclerosis, hay una creciente tendencia a la activacion de la coagulacion y activacion de trombocitos. Esta activacion indeseada y sobreabundante de la coagulacion puede conducir, mediante la formacion de trombos ricos en fibrina y plaquetas, a enfermedades tromboembolicas y complicaciones tromboticas con estados potencialmente mortales. Segun esto pueden estar involucrados tambien procesos inflamatorios. Las
enfermedades tromboembolicas pertenecen por tanto ahora como antes a las causas mas frecuentes de morbilidad y mortalidad en la mayona de los pafses industrializados.
Los anticoagulantes conocidos por el estado de la tecnica, es decir sustancias para inhibir o evitar la coagulacion sangumea, tienen varias desventajas. Un procedimiento de tratamiento eficaz o bien profilaxis de enfermedades tromboticas/tromboembolicas resulta en la practica por tanto como muy diffcil e insuficiente.
En el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembolicas, en primer lugar se hace uso de heparina la cual se administra de forma parenteral o subcutanea. Debido a las propiedades farmacocineticas mas favorables, se da creciente preferencia en estos dfas a la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, las desventajas conocidas descritas a continuacion, que existen en el tratamiento con heparina, no se pueden evitar de esta manera tampoco. Asf, la heparina es ineficaz por via oral y solo tiene un tiempo de vida media comparativamente bajo. Ademas, hay un alto riesgo de hemorragia, en particular pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede haber trombopenia, alopecia por medicamentos u osteoporosis. Las heparinas de bajo peso molecular tienen una probabilidad mas baja de conducir al desarrollo de trombocitopenia inducida por heparina, sin embargo, igualmente solo se pueden administrar por via subcutanea. Esto ademas se aplica al fondaparinux, un inhibidor del factor Xa selectivo producido de forma sintetica con un tiempo de vida media largo.
Una segunda clase de anticoagulantes son los antagonistas de la vitamina K. Estos incluyen, por ejemplo, 1,3-indanodionas y sobre todo sin embargo compuestos tales como warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben de forma no selectiva la smtesis de varios productos de ciertos factores de coagulacion dependientes de la vitamina K en el hngado. Debido al mecanismo de accion, el inicio de la accion es muy lento (latencia al inicio de accion de 36 a 48 horas). Los compuestos se pueden administrar por via oral, sin embargo, debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho mdice terapeutico, se requiere un ajuste individual complicado y control del paciente. Ademas, se han descrito otros efectos secundarios tales como problemas gastrointestinales, perdida de cabello y necrosis cutaneas.
Enfoques mas recientes para anticoagulantes orales estan en varias fases de evaluacion clmica o en uso clmico y han demostrado su actividad en distintos estudios. Sin embargo, tambien con la toma de estos farmacos en particular en caso de pacientes predispuestos puede llegarse a complicaciones de hemorragia. Por tanto es de central importancia en el caso de farmacos antitromboticos el espectro terapeutico: La distancia entre la dosis activa de forma terapeutica para la inhibicion de la coagulacion y la dosis con la que se pueden producir hemorragias debe ser tan grande como sea posible de modo que se consiga una actividad terapeutica maxima con un perfil de riesgo mmimo.
En distintos modelos in-vitro e in-vivo con por ejemplo anticuerpos como inhibidores del factor XIa, sin embargo tambien en modelos de desactivacion del factor XIa, se documento el efecto anti-trombotico en caso de baja/ninguna prolongacion del tiempo de hemorragia o aumento del volumen sangumeo. En estudios clmicos estaban asociados un elevado nivel de factor XIa con un aumento de tasa de acontecimiento. Por el contrario, la deficiencia del factor XI (hemofilia C) no conduda a hemorragias espontaneas y saltaba a la vista solo en el contexto de operaciones y traumatismos, sin embargo mostraba una proteccion frente a determinados acontecimientos tromboembolicos. Ademas esta asociada la calicrema plasmatica (PK) con otras enfermedades que van acompanadas de elevadas permeabilidades vasculares o enfermedades inflamatorias cronicas, tal como es esto el caso por ejemplo en la retinopatfa diabetica, el edema macular y el angioedema hereditario o bien enfermedades intestinales inflamatorias cronicas. La retinopatfa diabetica tiene como base en primer lugar una debilidad microvascular, en consecuencia de la cual se llega a un espesamiento de la membrana basal de los vasos sangumeos y a la perdida de pericitos que envuelven los vasos sangumeos, posteriormente a la obliteracion vascular con isquemia retiniana, que debido a la hipoxia retiniana producida puede conducir a permeabilidad vascular reforzada con posterior formacion de un edema macular y debido a todos estos procesos en cuestion a la perdida de vision del paciente. En el caso de angioedema hereditario (HAE), mediante la formacion reducida del inhibidor fisiologico de la calicrema inhibidor de Cl-esterasa se llega a la activacion no controlada de calicrema plasmatica y con ello a inflamaciones con formacion de edema fulminante y dolores fuertes. A partir de planteamientos experimentales con animales existen indicios de que la inhibicion de calicrema plasmatica inhibe la elevada permeabilidad vascular y por consiguiente puede impedir la formacion de un edema macular o bien de la retinopatfa diabetica o bien puede mejorar la sintomatologfa aguda del HAE. Los inhibidores de calicrema plasmatica orales pudieron usarse igualmente para la profilaxis del HAE.
En el caso de la progresion de enfermedades intestinales inflamatorias cronicas (CED) tienen sobre todo las cininas generadas por medio de la calicrema plasmatica un papel fundamental. Su accion pro-inflamatoria a traves de la activacion de receptores de bradicinina induce y potencia el desarrollo de la enfermedad. Los estudios en pacientes con enfermedad de Crohn muestran una correlacion entre la concentracion de calicrema en el epitelio intestinal y el grado de la inflamacion intestinal. Una activacion del sistema de calicrema-cinina se observo igualmente en estudios experimentales con animales. Una inhibicion de la smtesis de bradicinina mediante inhibidores de calicrema podna usarse segun esto tambien para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias cronicas. Ademas puede ser especialmente atractiva tambien la combinacion de principios antitromboticos y antiinflamatorios para muchas enfermedades, para impedir el refuerzo redproco de coagulacion e inflamacion.
Un objetivo de la presente invention es, por tanto, la facilitation de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular de enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas, y/o enfermedades edematosas, y/o enfermedades oftalmologicas, en particular de retinopatia diabetica o bien del edema macular, en seres humanos y animales, que presenten un gran espectro terapeutico.
El documento WO2007/131179 describe derivados de 1-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)-1H-imidazol como inhibidores del factor Xa para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular enfermedades tromboticas. El documento w O 2006/030032 describe entre otras cosas piridinonas sustituidas como moduladores alostericos del receptor mGluR2 y el documento WO 2008/079787 describe piridin-2-onas sustituidas y su uso como activadores de glucocinasa. Los documentos WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 y WO 2015/063093 describen piridin-2-onas sustituidas y su uso como inhibidores del factor XIa.
El objeto de la invencion son compuestos de formula
en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrogeno, cloro o fluor,
R2 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo, 2.2- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2.2.2- trifluoroetoxi, metilcarbonilo o ciclopropilo,
R3 representa hidrogeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por fluor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, iso-propoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2.2- difluoroetoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, dihidro-oxazolilo, fenilo, piridilo y cicloalquiloxi C3-C6,
en el que terc-butoxi y iso-propoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes fluor,
y
en el que cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por fluor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
y
en el que oxo-heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por oxo, fluor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo,
y
en el que oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo y dihidro-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por metilo, etilo y ciclopropilo, y
en el que cicloalquiloxi puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por fluor y metilo,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno, cloro, fluor o metoxi,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno o alquilo C1-C4,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Los compuestos de acuerdo con la invention son los compuestos de la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y ademas los compuestos comprendidos en la formula (I) y que se especifican de aqm en adelante como ejemplos de realization, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos en la medida que los compuestos comprendidos en la formula (I) y que se especifican de aqm en adelante no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden, dependiendo de su estructura, existir en diferentes formas estequiometricas, es decir, en la forma de isomeros configuracionales o ademas opcionalmente como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, incluyendo aquellos en el caso de atropisomeros). La presente invencion, por lo tanto, abarca los enantiomeros y diastereomeros, y las respectivas mezclas de los mismos. Los constituyentes estereoisomericamente uniformes se pueden aislar de estas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros de manera conocida; preferentemente se usan procedimientos de cromatografia para esto, en particular la cromatografia HPLC sobre una fase aquiral o quiral.
Si los compuestos de acuerdo con la invencion pueden presentarse en formas tautomericas, la presente invencion abarca todas las formas tautomericas.
La presente invencion ademas abarca todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende en esta memoria descriptiva que significa un compuesto en el cual al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion ha sido intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica diferente que la masa atomica que usualmente o predominantemente se produce en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en un compuesto de acuerdo con la invencion son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Las variantes isotopicas particulares de un compuesto de acuerdo con la invencion, especialmente aquellos en los cuales se han incorporado uno o mas isotopos radioactivos, pueden ser beneficiosos, por ejemplo, para el analisis del mecanismo de action o de la distribution del principio activo en el cuerpo; debido a la preparation y detection comparativamente facil, especialmente los compuestos marcados con isotopos 3H o 14C son adecuados para este fin. Mas aun, la incorporation de isotopos, por ejemplo de deuterio, puede conducir a ventajas terapeuticas particulares como consecuencia de mayor estabilidad metabolica del compuesto, tal como por ejemplo una extension de la semivida en el cuerpo o una reduction en la dosis activa requerida; estas modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden, por lo tanto, en algunos casos, constituir ademas una forma de realizacion preferente de la presente invencion. Las variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica, asi por ejemplo mediante los procedimientos que se describen a continuation y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realizacion, usando las correspondientes modificaciones isotopicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, ademas estan comprendidas las sales que no son en si mismas adecuadas para las aplicaciones farmaceuticas pero se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purification de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido titrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien incluyen sales de bases convencionales, como a modo de ejemplo y con preferencia las sales de metal alcalino (por ej., sales de sodio
y potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amomaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de carbono, como a modo de ejemplo y con preferencia etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina y colina.
Como solvatos se designan en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que, en estado solido o liquido, forman un complejo por coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en la que la coordinacion es con agua.
En el sentido de la presente invencion, el termino “tratamiento” o “que trata” incluye la inhibicion, el retardo, la contencion, el alivio, la atenuacion, la restriccion, la reduccion, la supresion, el rechazo o la curacion de una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o un problema de salud, el desarrollo, el curso o el avance de estos estados y/o los smtomas de estos estados. El termino “terapia” se entiende aqm como sinonimo del termino “tratamiento”.
Los terminos “prevencion”, “profilaxis” o “exclusion” se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y se refieren a la evitacion o reduccion del riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o problema de salud, un desarrollo o un avance de estos estados y/o los smtomas de estos estados.
El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o un problema de salud puede ser parcial o completo.
En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:
Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 5 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono, de manera especialmente preferente de 1 a 3 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 2-metil-prop-1-ilo, n-butilo, ferc-butilo y 2,2-dimetilprop-1-ilo.
Alcoxi representa un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, 2-metil-prop-1-oxi, n-butoxi y ferc-butoxi.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo monodclico con 3 a 6 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente para cicloalquilo se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definicion del resto R3 representa un resto monodclico saturado con 4 a 6 atomos de anillo, en el que un atomo de anillo es un atomo de oxigeno, a modo de ejemplo y preferentemente representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidro-2H-piranilo.
Tio-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definicion del resto R3 representa un resto monodclico saturado con 4 a 6 atomos de anillo, en el que un atomo de anillo es un atomo de azufre, a modo de ejemplo y preferentemente representa tientanilo, tetrahidrotienilo y tetrahidro-2H-tiopiranilo.
En las formulas del grupo que puede representar R1, el punto de extremo de la lmea, junto al que se encuentra en cada caso un *, no representa un atomo de carbono o bien un grupo CH2 sino que es parte constituyente del enlace al atomo al que esta unido R1.
En las formulas del grupo que puede representar R5, el punto de extremo de la lmea, junto al que se encuentra en cada caso una #, no representa un atomo de carbono o bien un grupo CH2 sino que es parte constituyente del enlace al atomo al que esta unido R5.
Se prefieren compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
R7 representa bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrogeno, cloro o fluor,
R2 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2.2- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2.2.2- trifluoroetoxi, metilcarbonilo o ciclopropilo,
R3 representa hidrogeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por fluor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxoheterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, fenilo y piridilo,
en el que cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por fluor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
y
en el que oxo-heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido poroxo, fluor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo, y
en el que oxazolilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por metilo y etilo,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno o fluor,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno o alquilo C1-C4,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa fluor, ciano, difluorometilo o difluorometoxi,
R8 representa hidrogeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo, etilo, n-propilo o n-butilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que ciclobutilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por hidroxi y metoxi,
y
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo, n-propilo y n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno o fluor,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno, metilo o etilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa fluor o ciano,
R8 representa hidrogeno,
R2 representa cloro, metoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo o etilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por tetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano,
R8 representa hidrogeno,
R2 representa cloro o metoxi,
R3 representa metilo o etilo,
en el que metilo esta sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por tetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno,
R10 representa fluor,
R11 representa hidrogeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano,
R8 representa hidrogeno.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que R2 representa cloro o metoxi.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R3 representa metilo o etilo, en el que metilo esta sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido portetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno,
R10 representa fluor,
R11 representa hidrogeno o metilo.
Se prefieren tambien compuestos que presentan la formula (la)
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se ha definido anteriormente.
El objeto de la invention es ademas un procedimiento para la preparation de los compuestos de formula (I), o sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales, en el que
[A] los compuestos de formula
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente,
se hacen reaccionar en la primera etapa con compuestos de formula
en la que
R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente,
en presencia de un reactivo de deshidratacion y
eventualmente se hacen reaccionar en una segunda etapa mediante escision de ester acida o basica para dar compuestos de formula (I),
o
[B] los compuestos de formula
en la que
R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente, y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
se hacen reaccionar con compuestos de formula
en la que
R1 tiene el significado indicado anteriormente y
Q representa -B(OH)2, un ester de acido boronico, preferentemente ester pinacolico de acido boronico, o -BF3-K+,
en condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar compuestos de formula (I).
La reaccion de la primera etapa segun el procedimiento [A] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, si fuera apropiado en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente con presion atmosferica.
Como reactivos de deshidratacion son adecuados segun esto, por ejemplo, carbodiimidas tal como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N, N'-diisopropil-, N,N"-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilamino-isopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (opcionalmente en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimida-N‘-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo tal como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tal como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino tal como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o antudrido propanofosfonico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilamino-metilio (TBTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o ciano(hidroxi-imino)acetato de etilo (oxima), o hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU), o hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metilmetanoaminio, o 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfina (T3P), o mezclas de estos, con bases. Preferentemente se realiza la condensacion con HATU o con T3P.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases organicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, o piridina. Preferentemente se realiza la condensacion con diisopropiletilamina o piridina.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como benceno, u otros disolventes tales como nitrometano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefiere especialmente dimetilformamida.
Los compuestos de formula (III) se conocen, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos descritos en la parte de ejemplos.
La reaccion de la segunda etapa segun el procedimiento [A] se realiza con una escision de ester acida en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta 60 °C con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, o eteres tal como tetrahidrofurano o dioxano, prefiriendose diclorometano. Los acidos son, por ejemplo, acido trifluororacetico o acido clorhudrico en dioxano, prefiriendose acido trifluororacetico.
La reaccion de la segunda etapa segun el procedimiento [A] se realiza con una escision de ester basica en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tal como metanol o etanol, eteres tal como dietileter, metil-tercbutileter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, prefiriendose una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Las bases son, por ejemplo, hidroxidos alcalinos tal como hidroxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o alcoholatos tal como terc-butilato de potasio o sodio, prefiriendose hidroxido de litio.
La reaccion segun el procedimiento [B] se realiza en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, eventualmente en presencia de un reactivo de adicion, eventualmente en un microondas, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta 150 °C con de presion normal a 300 kPa.
Los catalizadores son, por ejemplo, catalizadores de paladio habituales para condiciones de reaccion de Suzuki, prefiriendose catalizadores tal como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, tetraquistrifenilfosfinapaladio(0), acetato de paladio(II)/trisciclohexilfosfina, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de bis-(difenilfosfanferrocenil)-paladio-(II), dfmero de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden(1,4-naftoquinona)paladio, alil(cloro)-(1,3-dimesitil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden)paladio, acetato de paladio(II)/diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfina,
aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(N)-monodidorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(doro)paladio-dicidohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], prefiriendose tetraquistrifenilfosfina-paladio(O), aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-monodiclorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)].
Los reactivos de adicion son por ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, potasio o de sodio, terc-butilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, pudiendose encontrar estos en solucion acuosa, prefiriendose reactivos de adicion tal como carbonato de potasio o solucion acuosa de fosfato de potasio.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, eteres tal como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, o amidas de acido carboxflico tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfoxidos tal como dimetilsulfoxido, o N-metilpirrolidona o acetonitrilo, o mezclas de los disolventes con alcoholes tal como metanol o etanol y/o agua, prefiriendose tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. Los compuestos de formula (V) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
Los compuestos de formula (II) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar
[C] compuestos de formula
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente y
R30 representa terc-butilo,
con un acido,
o
[D] compuestos de formula
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente y
R30 representa metilo o etilo,
con una base.
Los compuestos de formulas (Via) y (VIb) forman juntos la cantidad de los compuestos de formula (VI).
La reaccion segun el procedimiento [C] se realiza en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta 60 °C con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, o eteres tal como tetrahidrofurano o dioxano, prefiriendose diclorometano. Los acidos son, por ejemplo, acido trifluororacetico o acido clorhidrico en dioxano, prefiriendose acido trifluororacetico.
La reaccion segun el procedimiento [D] se realiza en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tal como metanol o etanol, eteres tal como dietileter, metil-tercbutileter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, prefiriendose una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Las bases son, por ejemplo, hidroxidos alcalinos tal como hidroxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o alcoholatos tal como terc-butilato de potasio o sodio, prefiriendose hidroxido de litio.
Los compuestos de formula (VI) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar
[E] compuestos de formula
en la que
R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente,
con compuestos de formula
en la que
R3 tiene el significado indicado anteriormente,
R30 representa metilo, etilo o terc-butilo y
X2 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
o
[F] compuestos de formula
en la que
R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente,
R30 representa metilo, etilo o terc-butilo y
X3 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula (V) en condiciones de acoplamiento de Suzuki.
La reaction segun el procedimiento [E] se realiza en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tal como metanol o etanol, eteres tal como dietileter, metil-tercbutileter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, prefiriendose dimetilformamida.
Las bases son, por ejemplo, hidroxidos alcalinos tal como hidroxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio o una
mezcla de estas bases o una mezcla de hidruro de sodio y bromuro de litio, prefiriendose carbonato de potasio o hidruro de sodio.
Los compuestos de formula (VIII) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
La reaction segun el procedimiento [F] se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [B].
Los compuestos de formula (VII) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente,
con clorhidrato de piridinio o bromhidrato de piridinio.
La reaccion se realiza en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de 80 °C a 120 °C con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, u otros disolventes tal como nitrometano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefiere especialmente dimetilformamida.
Los compuestos de formula (X) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R2 tiene el significado indicado anteriormente y
X4 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula (V) en condiciones de acoplamiento de Suzuki.
La reaccion se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [B].
Los compuestos de formula (XI) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
Los compuestos de formula (IX) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R2 tiene el significado indicado anteriormente, y
X3 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula (VIII).
La reaccion se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [E].
Los compuestos de formula (XII) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
Los compuestos de formula (IV) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula (III) en presencia de un reactivo de deshidratacion.
La reaccion se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [A].
Los compuestos de formula (XIII) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar
[G] compuestos de formula
en la que
R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente,
R31 representa terc-butilo y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con un acido,
o
[H] compuestos de formula
en la que
R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente,
R31 representa metilo o etilo, y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con una base.
Los compuestos de formulas (XlVa) y (XlVb) forman juntos la cantidad de los compuestos de formula (XIV). La reaccion segun el procedimiento [G] se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [C].
La reaccion segun el procedimiento [H] se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [D].
Los compuestos de formula (XIV) se conocen o pueden prepararse, haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R2 tiene el significado indicado anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula
en la que
R3 tiene el significado indicado anteriormente,
R31 representa metilo, etilo o terc-butilo y
X5 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.
La reaccion se realiza tal como se ha descrito para el procedimiento [E].
Los compuestos de formula (XV) y (XVI) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
En un procedimiento alternativo pueden prepararse los compuestos de formula (VI) haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente y
R30 representa metilo, etilo o terc-butilo,
con compuestos de formula
R— X6 (XVIII),
en la que
R3 tiene el significado indicado anteriormente y
X6 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o para-toluenosulfoniloxi.
La reaccion se realiza en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de -78 °C hasta temperatura ambiente con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, eteres tales como dietileter, metil-tercbutileter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, prefiriendose tetrahidrofurano.
Las bases son, por ejemplo, terc-butilato de potasio o de sodio, hidruro de sodio, N-butil-litio o bis- (trimetilsilil)-amida de litio, prefiriendose bis-(trimetilsilil)-amida de litio.
Los compuestos de formula (XVII) se conocen o pueden sintetizarse segun los procedimientos descritos anteriormente, por ejemplo el procedimiento [E], a partir de los correspondientes compuestos de partida.
Los compuestos de formula (XVIII) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
En un procedimiento alternativo pueden prepararse los compuestos de formula (II), haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente,
con compuestos de formula
en la que
R3 tiene el significado indicado anteriormente y
X7 representa cloro, bromo o yodo.
La reaccion se realiza en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de -10 °C a 90 °C con presion normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, eteres tales como dietileter, metil-tercbutileter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, prefiriendose tetrahidrofurano.
Las bases son, por ejemplo, terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio o bis-(trimetilsilil)-amida de litio o una mezcla de di-terc-butilato de magnesio y terc-butilato de potasio, prefiriendose una mezcla de di-terc-butilato de magnesio y terc-butilato de potasio.
Los compuestos de formula (XIX) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
En un procedimiento alternativo pueden prepararse los compuestos de formula (XIII), haciendo reaccionar compuestos de formula
en la que
R2 tiene el significado indicado anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de formula
en la que
R3 tiene el significado indicado anteriormente, y
X8 representa cloro, bromo o yodo.
La reaccion se realiza tal como se ha descrito para la reaccion de compuestos de formula (VII) con compuestos de formula (XIX).
Los compuestos de formula (XX) se conocen o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.
La preparation de los compuestos de partida y de los compuestos de formula (I) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de slntesis.
Esquema 1:
Los compuestos de acuerdo con la invention tienen un espectro util impredecible de actividad farmacologica y un buen comportamiento farmacocinetico. A este respecto se trata de compuestos que modulan la actividad proteolltica de la serina proteasa factor XIa (FXIa) y/o de la serina proteasa calicrelna plasmatica (PK). Los compuestos de acuerdo con la invencion inhiben la escision enzimatica catalizada con FXIa y/o PK de sustratos que adoptan una funcion esencial en la activation de la coagulation sangulnea, en la agregacion plaquetaria por medio de reduction de la trombina necesaria para la activacion de PAR-1 de las plaquetas y en procesos inflamatorios que incluyen conjuntamente en particular un aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto son adecuados para su uso como farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.
Es posible el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas y/o complicaciones tromboticas o bien tromboembolicas, y/o enfermedades oftalmologicas, en particular de retinopatla diabetica o bien del edema macular y/o enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que estan relacionadas con la actividad excesiva de calicrelna plasmatica, tal como por ejemplo el angioedema hereditario (HAE) o enfermedades inflamatorias cronicas, en particular del intestino, tal como por ejemplo enfermedad de Crohn.
El factor XIa (FXIa) es una enzima importante en el contexto de la coagulacion que puede activarse tanto mediante trombina como tambien factor XIIa (FXIIa) y por consiguiente esta implicado en dos procesos esenciales de la coagulacion: es un componente central del paso desde la initiation hacia la amplification y propagation de la coagulacion: La trombina activa en bucles de reacoplamiento positivos ademas del factor V y el factor VIII tambien al factor XI para dar el factor XIa, el factor IX reacciona para dar el factor IXa y a traves del complejo de factor IXa/factor VIIIa as! generado estimula mucho la activacion del factor X y con ello a su vez la formation de trombina, lo que conduce a un fuerte crecimiento del trombo y estabiliza el trombo.
Ademas es el factor XIa un componente importante de la iniciacion intrlnseca de la coagulacion: ademas de la estimulacion a traves del factor tisular (tissue factor, TF) puede realizarse la activacion del sistema de coagulacion en superficies en particular cargadas negativamente, a las que pertenecen ademas de estructuras superficiales de celulas foraneas para el cuerpo (por ejemplo bacterias) tambien superficies artificiales tal como protesis vasculares, endoprotesis y sistemas circulatorios extracorporeos. Sobre la superficie tiene lugar en primer lugar la activacion del factor XII (FXII) para dar el factor Xlla, que a continuation activa el factor XI unido a superficies celulares para dar el factor XIa. Esto conduce, tal como se ha descrito anteriormente, a la activacion posterior de la cascada de coagulacion.
Por el contrario, la generation de trombina en la fase de iniciacion a traves de TF/factor VIIa y activacion del factor X y finalmente la formacion de trombina, permanece insensible a la reaction fisiologica en lesiones vasculares. Esto podrla aclarar por que no se encontraron prolongaciones de los tiempos de coagulacion en ratones con FXIa desactivado, como tambien en conejos y otras especies con administracion del inhibidor de FXIa. Esta baja tendencia a la hemorragia provocada por la sustancia es de gran importancia para su administration en seres humanos en particular en pacientes con elevado riesgo de hemorragia.
Ademas, el factor XIIa activa en el contexto de la activacion intrlnseca igualmente procalicrelna plasmatica para dar calicrelna plasmatica (PK), que conduce entre otras cosas a la activacion posterior del factor XII en el contexto de un
bucle de potenciacion, lo que tiene como consecuencia en total un refuerzo de la iniciacion de la cascada de coagulacion en superficies. Una actividad inhibidora de PK de un compuesto de acuerdo con la invencion reducira por tanto la coagulacion por medio de la activacion de superficie y por consiguiente actuara de manera anticoagulante. Una ventaja podna encontrarse en la combinacion de actividad inhibidora de factor XIa y de PK, que permite una accion antitrombotica equilibrada.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o complicaciones que surgen o pueden surgir de la formacion de coagulos.
A las “enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas” en el sentido de la presente invencion pertenecen enfermedades que se producen tanto en la vasculatura arterial como en la venosa y que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular enfermedades en las arterias coronarias del corazon, tales como smdrome coronario agudo (ACS), infarto de miocardio con elevacion del segmento ST (STEMI) y sin elevacion del segmento ST (no-STEMI), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis despues de intervenciones coronarias tales como angioplastia, implantacion de endoprotesis vascular o derivacion aortocoronaria, pero ademas enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas en otros vasos que conducen a enfermedades oclusivas arteriales perifericas, embolias pulmonares, tromboembolias venosas, trombosis venosas, en particular en venas profundas de la pierna, y venas renales, ataques isquemicos transitorios y ademas accidente cerebrovascular trombotico y accidente cerebrovascular tromboembolico.
La estimulacion del sistema de coagulacion puede producirse por varias causas o bien enfermedades asociadas. En el contexto de las intervenciones quirurgicas, inmovilidad, encamado, infecciones, inflamacion o un cancer o tratamiento de cancer, entre otras cosas puede estar el sistema de coagulacion extremadamente activado y puede haber complicaciones tromboticas, en particular trombosis venosas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para la profilaxis de trombosis en el contexto de intervenciones quirurgicas en pacientes que sufren de cancer. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para la profilaxis de trombosis en pacientes que tienen un sistema de coagulacion activado, por ejemplo en las situaciones de estimulacion descritas.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien son adecuados para la prevencion y el tratamiento de tromboembolias cardiogenas tales como, por ejemplo, isquemias cerebrales, accidentes cerebrovasculares y tromboembolias sistemicas e isquemias, en pacientes con arritmias cardfacas agudas, intermitentes o persistentes tales como, por ejemplo, fibrilacion auricular, y en pacientes que experimentan cardioversion, ademas en pacientes con enfermedades en valvulas cardfacas o con protesis valvulares.
Ademas son adecuados los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y la prevencion de una coagulacion intravasal diseminada (DIC), que puede producirse entre otras cosas en el contexto de una septicemia, sin embargo tambien como consecuencia de intervenciones quirurgicas, enfermedades tumorales, quemaduras u otras lesiones y mediante microtrombosis puede conducir a graves danos de organos.
Las complicaciones tromboembolicas se producen ademas en caso de anemias hemoltticas microangiopaticas y mediante contacto de la sangre con superficies extranas al cuerpo en el contexto de circulaciones sangumeas extracorporeas, tal como por ejemplo la hemodialisis, ECMO (“extracorporal membrane oxygenation"), LVAD (‘‘left ventricular assist device") y procedimientos similares, fistulas AV, endoprotesis vascular asf como protesis valvulares.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en consideracion para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que involucran la formacion de microcoagulos o bien depositos de fibrina en vasos sangumeos cerebrales que pueden conducir a enfermedades de demencia tales como la demencia vascular o enfermedad de Alzheimer. Aqm, el coagulo puede contribuir a la enfermedad tanto mediante oclusiones como mediante la union de otros factores relevantes de la enfermedad.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en consideracion en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades donde, ademas del componente pro-coagulante, tambien el componente proinflamatorio cumple una funcion esencial. La potenciacion mutua de la coagulacion y la inflamacion se puede prevenir en particular mediante los compuestos de acuerdo con la invencion y por tanto se puede reducir de forma decisiva la probabilidad de una complicacion trombotica. A este respecto pueden contribuir tanto el componente inhibidor del factor XIa (a traves de la inhibicion de la produccion de trombina) como tambien el componente inhibidor de PK a la accion anticoagulante y antiinflamatoria (por ejemplo por medio de bradicinina). Por tanto se puede considerar entre otras cosas el tratamiento y/o la profilaxis, en el contexto de enfermedades vasculares ateroscleroticas, inflamaciones en el contexto de enfermedades reumaticas del sistema locomotor, enfermedades inflamatorias del pulmon, tales como por ejemplo fibrosis pulmonar, enfermedades inflamatorias del rinon, tales como por ejemplo glomerulonefritis, enfermedades inflamatorios del intestino, tales como por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o enfermedades que pueden estar presentes en el contexto de una enfermedad diabetica subyacente, tales como por ejemplo retinopatfa diabetica o bien nefropatfa.
En el caso de la progresion de enfermedades intestinales inflamatorias cronicas (CED) tienen entre otras cosas las cininas generadas por medio de la calicrema plasmatica un papel fundamental. Su accion pro-inflamatoria a traves de la activacion de receptores de bradicinina induce y potencia el desarrollo de la enfermedad. Los estudios en pacientes con enfermedad de Crohn muestran una correlacion entre la concentracion de calicrema en el epitelio intestinal y el grado de la inflamacion intestinal. Una activacion del sistema de calicrema-cinina se observo igualmente en estudios experimentales con animales. Una inhibicion de la smtesis de bradicinina mediante inhibidores de calicrema podria usarse segun esto tambien para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias cronicas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar para inhibir el desarrollo de tumores y la formacion de metastasis, y ademas para la profilaxis y/o el tratamiento de complicaciones tromboembolicas, tales como, por ejemplo, tromboembolias venosas, en pacientes con tumor, en particular los que se someten a intervenciones quirurgicas importantes o a quimioterapia o radioterapia.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en consideracion tambien para la profilaxis y/o el tratamiento de hipertension pulmonar.
En el contexto de la presente invencion, el termino “hipertension pulmonar” incluye hipertension arterial pulmonar, hipertension pulmonar asociada con enfermedades del hemicardio izquierdo, hipertension pulmonar asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxia e hipertension pulmonar debida a tromboembolias cronicas (CTEPH).
La “hipertension arterial pulmonar” comprende hipertension arterial pulmonar idiopatica (IPAH), inicialmente denominada tambien hipertension pulmonar primaria), hipertension arterial pulmonar familiar (FPAH) e hipertension arterial pulmonar asociada (APAH), la cual esta asociada con colagenosis, derivacion pulmonar-sistemica congenita, hipertension portal, infecciones por VIH, la ingestion de ciertas drogas y medicamentos, con otras enfermedades (enfermedades de la glandula tiroidea, enfermedades por deposito de glucogeno, enfermedad de Gaucher, teleangiectasia hereditaria, hemoglobinoparias, trastornos mieloproliferativos, esplenectoirna), con enfermedades que tienen una contribucion capilar/venosa significativa, tales como enfermedad pulmonar-venosa oclusiva y hemangiomatosis pulmonar-capilar, y ademas hipertension pulmonar persistente de neonatos.
La hipertension pulmonar asociada con enfermedades del hemicardio izquierdo comprende la enfermedad de la auricula o el ventriculo izquierdo y defectos en la valvula mitral o aorta.
La hipertension pulmonar asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxia comprende enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, enfermedad pulmonar intersticial, smdrome de apnea del sueno, hipoventilacion alveolar, mal de las alturas cronico y defectos inherentes.
La hipertension pulmonar debida a tromboembolias cronicas (CTEPH) comprende la oclusion tromboembolica de las arterias pulmonares proximales, la oclusion tromboembolica de las arterias pulmonares distales y las embolias pulmonares no tromboticas (tumor, parasitos, cuerpos extranos).
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertension pulmonar asociada con sarcoidosis, histiocitosis X y linfangiomatosis.
Ademas, las sustancias de acuerdo con la invencion se tienen en consideracion tambien para el tratamiento de fibrosis pulmonar y hepatica.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en consideracion tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de la coagulacion intravascular diseminada en el contexto de una enfermedad infecciosa, y/o del smdrome inflamatorio sistemico (SIRS), disfuncion organica septicemica, insuficiencia organica septicemica e insuficiencia multiorganica, smdrome disneico agudo (SDA), lesion aguda del pulmon (ALI), choque septicemico y/o insuficiencia organica septicemica.
En el curso de una infeccion, puede haber una activacion generalizada del sistema de coagulacion (“coagulacion intravascular diseminada” o “coaguloparia de consumo”, denominada a continuacion como “DIC”) con microtrombosis en varios organos y complicaciones hemorragicas secundarias. Ademas, puede haber dano endotelial con aumento de permeabilidad de los vasos y filtracion de fluidos y protemas dentro del lumen extravasal. En el transcurso posterior puede haber insuficiencia de un organo (por ejemplo insuficiencia renal, insuficiencia hepatica, insuficiencia respiratoria, deficit del sistema nervioso central e insuficiencia cardiovascular) o insuficiencia multiorganica.
En el caso de DIC, hay una activacion masiva del sistema de coagulacion en la superficie de las celulas endoteliales danadas, las superficies de cuerpos extranos o del tejido extravascular lesionado. Como consecuencia, hay coagulacion en pequenos vasos de varios organos con hipoxia y posterior disfuncion organica. Un efecto secundario es el consumo de factores de coagulacion (por ejemplo factor X, protrombina y fibrinogeno) y plaquetas, que reduce la capacidad de coagulacion de la sangre y pueden producirse hemorragias graves.
Los compuestos de acuerdo con la invencion, que inhiben calicrema plasmatica sola o en combinacion con factor XIa, se tienen en consideracion adicionalmente para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en cuyo desarrollo esta implicada la calicrema plasmatica. Adicionalmente a la actividad anticoagulante, la calicrema plasmatica representa una importante proteasa que libera bradicinina, que por consiguiente conduce entre otras cosas al aumento de la permeabilidad endotelial. Los compuestos pueden usarse, por consiguiente, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, que van acompanadas de formaciones de edema, tal como por ejemplo enfermedades oftalmologicas, en particular la retinopatfa diabetica o el edema macular o el angioedema hereditario.
A las “enfermedades oftalmologicas” en el sentido de la presente invencion pertenecen en particular enfermedades tal como retinopatfa diabetica, edema macular diabetico (diabetic macular edema, DME), edema macular, edema macular asociado con oclusion venosa retiniana, degeneracion macular asociada a la edad (AMD), neovascularizacion coroidea (CNV), membranas neovasculares coroideas (CNVM), edema macular cistoide (cystoid macula edema, CME), membranas epiretinales (ERM) y perforaciones de la macula, neovascularizacion coroidea asociada a miopfa, estnas angioides o bien vasculares (angioid streaks, vascular streaks), desprendimiento de retina, alteraciones atroficas de epitelio pigmentario de la retina, alteraciones hipertroficas del epitelio pigmentario de la retina, oclusion venosa retiniana, oclusion venosa retiniana coroidea, retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt, retinopatfa del prematuro, glaucoma, enfermedades inflamatorias del ojo tal como por ejemplo uveitis, escleritis o endoftalmitis, cataratas, anomalfas de refraccion tal como por ejemplo miopfa, hipermetropfa o astigmatismo y queratocono, enfermedades del ojo delantero tal como por ejemplo angiogenesis corneal como consecuencia de por ejemplo queratitis, trasplante de cornea o queratoplastia, angiogenesis corneal como consecuencia de hipoxia (por ejemplo al llevar mucho tiempo lentes de contacto), Pterygium conjunctivae, edema subcorneal y edema intracorneal.
Ademas se tienen en cuenta los compuestos de acuerdo con la invencion para la profilaxis primaria de enfermedades tromboticas o tromboembolicas y/o enfermedades inflamatorias y/o enfermedades con elevada permeabilidad vascular en pacientes en los que las mutaciones genicas conducen a actividad reforzada de las enzimas o niveles elevados de los zimogenos y estos se determinan mediante correspondientes ensayos/mediciones de la actividad enzimatica o bien concentraciones de zimogenos.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar para prevenir la coagulacion ex vivo, por ejemplo para la proteccion de organos a ser trasplantados contra el dano del organo originado por la formacion de coagulos y para proteger al receptor del organo contra la tromboembolia del organo trasplantado, para conservar los hemoderivados y derivados plasmaticos, para limpiar/pretratar cateteres y otros medios auxiliares e instrumentos medicos, para recubrir las superficies sinteticas de los medios auxiliares e instrumentos medicos que se usan in vivo o ex vivo o para muestras biologicas que podnan comprender el factor XIa o calicrema plasmatica.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para prevenir la coagulacion de la sangre in vitro, en particular en muestras de sangre en bancos o muestras biologicas que pueden contener el factor XIa o calicrema plasmatica o las dos enzimas, que se caracteriza porque se agrega una cantidad anticoagulante efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• hipolipemiantes, en particular inhibidores de HMG-CoA-(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) reductasa tales como, por ejemplo, lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol) y atorvastatina (Lipitor);
• agentes terapeuticos coronarios/vasodilatadores, en particular inhibidores de ACE (enzima convertidora de la angiotensina) tales como, por ejemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril y perindopril, o antagonistas del receptor AII (angiotensina II) tales como, por ejemplo, embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan y temisartan, o antagonistas p-adrenoceptores tales como, por ejemplo, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol y timolol, o antagonistas del adrenoceptor alfa-1 tales como, por ejemplo, prazosina, bunazosina, doxazosina y terazosina, o diureticos, tales como, por ejemplo, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida y dihidralazina, o bloqueadores del canal de calcio,
tales como, por ejemplo verapamilo y diltiazem, o derivados de dihidropiridinas tales como, por ejemplo, nifedipino (Adalat) y nitrendipino (Bayotensin), o preparaciones nitro tales como, por ejemplo, 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida y trinitrato de glicerol, o sustancias que originan un incremento en el guanosina monofosfato dclico (cGMP) tales como, por ejemplo, estimuladores de guanilato ciclasa soluble, por ejemplo riociguat;
activadores del plasminogeno (tromboltticos/fibrinoltticos) y compuestos que promueven la trombolisis/fibrinolisis tales como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno (inhibidores de PAI) o inhibidores del inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (inhibidores de TAFI) tales como, por ejemplo, activador tisular del plasminogeno (tPA, por ejemplo Actilyse®), estreptocinasa, reteplasa y urocinasa o sustancias moduladoras de plasminogeno, que conducen a un refuerzo de la formacion de plasmina;
sustancias anticoagulantes (anticoagulantes), tales como, por ejemplo, heparina (UFH), heparinas de bajo peso molecular (NMH), tales como, por ejemplo, tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoid, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) y EP-42675/ORG42675;
inhibidores directos de la trombina (DTI) tales como, por ejemplo, pradaxa (Dabigatran), atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudina y tanogitran (BlBT-986 y el profarmaco BIBT-1011), hirudina; inhibidores directos del factor Xa tales como, por ejemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673/RPR-130673), letaxaban (TAK-442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986 y el profarmaco BIBT-1011), idraparinux y fondaparinux,
sustancias inhibidoras de la agregacion plaquetaria (inhibidores de agregacion plaquetaria, inhibidores de agregacion trombodtica) tales como, por ejemplo, acido acetilsalfcilico (por ejemplo aspirina), antagonistas de P2Y12 tales como por ejemplo ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, antagonistas de PAR-1 tal como por ejemplo vorapaxar, antagonistas de PAR-4, antagonistas de EP3 tales como por ejemplo DG041;
inhibidores de la adhesion plaquetaria tales como antagonistas de GPVI y/o GPIb tales como por ejemplo revacept o caplacizumab;
antagonistas del receptor del fibrinogeno (antagonistas de la glucoprotema Mb/IMa) tales como, por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, lamifiban, lefradafiban y fradafiban;
protema C activada humana recombinante tal como, por ejemplo, Xigris o trombomodulina recombinante; asf como agentes antiarntmicos;
inhibidores de la ruta de senalizacion VEGF y/o PDGF tal como por ejemplo aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH-902, pegaptanib, ramucirumab, escualamina o bevasiranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vatalanib, vargatef y E-10030;
inhibidores de la ruta de senalizacion de angiopoyetina Tie tal como por ejemplo AMG386;
inhibidores del receptor de tirosina cinasa Tie2;
inhibidores de la ruta de senalizacion de integrina tal como por ejemplo volociximab, cilengitid y ALG1001; inhibidores de la ruta de senalizacion de PI3K-Akt-mTor tal como por ejemplo XL-147, perifosina, MK2206, sirolimus, temsirolimus y everolimus;
corticosteroide tal como por ejemplo anecortave, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocinolona y fluocinolonacetonid;
inhibidores de la ruta de senalizacion de ALK1-Smad1/5 tal como por ejemplo ACE041;
inhibidores de ciclooxigenasa tal como por ejemplo bromfenaco y nepafenaco;
inhibidores del sistema de calicrema-cinina tal como por ejemplo safotibant y ecallantid;
inhibidores de la ruta de senalizacion de 1-fosfato de esfingosina tal como por ejemplo sonepcizumab; inhibidores del receptor complemento-C5a tal como por ejemplo eculizumab;
inhibidores del receptor 5HT1 a tal como por ejemplo tandospirona;
• inhibidores de la ruta de senalizacion de Ras-Raf-Mek-Erk; inhibidores de la ruta de senalizacion de MAPK; inhibidores de la ruta de senalizacion de FGF; inhibidores de la proliferacion de celulas endoteliales; principios activos que inducen a la apoptosis;
• terapia fotodinamica, que esta constituida por un principio activo y la accion de la luz, siendo el principio activo por ejemplo verteporfina.
Por “combinaciones” en el sentido de la invencion se entiende no solo formas farmaceuticas que contienen todos los componentes (las denominadas combinaciones fijas), y paquetes de combinaciones que contienen los componentes separados entre sf, sino ademas componentes que se administran de forma simultanea o secuencial, en la medida que se empleen para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. De igual modo es posible combinar dos o mas principios activos entre sf, es decir, se trata a este respecto en cada caso de combinaciones de dos componentes o multicomponentes.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar de forma sistemica y/o local. A este fin, se pueden administrar de una manera adecuada, por ejemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica, o en forma de un implante o endoprotesis vascular.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden administrar en las formas de administracion adecuadas para estas vfas de administracion.
Son formas de administracion adecuadas para la administracion oral aquellas que funcionan de acuerdo con el estado de la tecnica y proporcionan los compuestos de acuerdo con la invencion de forma rapida y/o de una manera modificada, y que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entericos o recubrimientos que son insolubles o se disuelven de una manera retardada, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se disgregan rapidamente en la boca, o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azucar, granulos, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral puede realizarse con evitacion de una etapa de absorcion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusion de una absorcion (por ejemplo, por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas de administracion adecuadas para la administracion parenteral incluyen formulaciones para inyeccion e infusion en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para la administracion extraocular (topica) son adecuadas formas de administracion que funcionan segun el estado de la tecnica que proporcionan el principio activo de manera rapida y/o modificada o bien controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, aerosoles), polvos para gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado), preparaciones oculares semisolidas (por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in-situ, cremas y pomadas), insertos oculares (preparaciones solidas y semisolidas, por ejemplo bioadhesivos, pelfculas/obleas, comprimidos, lentes de contacto).
La administracion intraocular comprende por ejemplo la administracion intravftrea subretinal, subescleral, intracoroidea, subconjuntival, retrobulbar y subtenonica. Para la administracion intraocular son adecuadas formas de administracion que funcionan segun el estado de la tecnica que proporcionan el principio activo de manera rapida y/o modificada o bien controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo inyecciones y concentrados para inyecciones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, polvos para inyecciones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado)), geles para inyecciones (preparaciones semisolidas, por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in-situ) e implantes (preparaciones solidas, por ejemplo implantes biodegradables y no biodegradables, bombas implantables).
Se prefiere la administracion oral o bien en caso de enfermedades oftalmologicas la administracion extraocular y la administracion intraocular.
Para las otras vfas de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas para inhalacion (incluyendo inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o pulverizaciones nasales; comprimidos para administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones oftalmologicas u oculares, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ej., parches), leche, pastas, espumas, polvos para espolvoreo, implantes o endoprotesis vascular.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden convertir en las formas de administracion mencionadas. Esto se puede hacer de una manera conocida per se, mezclandolos con coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Estos coadyuvantes incluyen entre otros vehuculos (por ejemplo celulosa
microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles Kquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sodico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorganicos, tales como por ejemplo oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, preferentemente junto con uno o mas coadyuvantes inertes no toxicos, farmaceuticamente adecuados, y el uso de los mismos para los fines mencionados anteriormente.
En el caso de administracion parenteral, en general se ha hallado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 5 a 250 mg cada 24 horas para obtener resultados efectivos. En el caso de administracion oral, la cantidad es aproximadamente de 5 a 500 mg cada 24 horas.
Sin embargo, puede ser necesario donde sea apropiado desviarse de las cantidades establecidas, espedficamente en funcion del peso corporal, la via de administracion, la respuesta individual al principio activo, la naturaleza de la preparacion y el momento o el intervalo en el que tiene lugar la administracion.
Los porcentajes en las pruebas y en los ejemplos que siguen son, a menos que se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, las relaciones de dilucion y las cifras de concentracion para las soluciones lfquido/lfquido se refieren en cada caso al volumen. La indicacion “p/v” significa “peso/volumen”. Asf, por ejemplo “10% p/v” significa: 100 ml de solucion o suspension contienen 10 g de sustancia.
A) Ejemplos
Abreviaturas:
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Ejm. ejemplo
aprox. circa
d dfa(s), doblete (en RMN)
CCF cromatograffa de capa fina
DCM diclorometano
DCI ionizacion qrnmica directa (en EM)
dd doblete de dobletes (en r Mn )
DIC W,W-diisopropilcarbodiimida
DIEA W,W-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
d. t. de la teona (en rendimiento)
eq. equivalente(s)
ESI ionizacion por electropulverizacion (en EM)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC cromatograffa lfquida de alta resolucion, alta presion
HV alto vado
CL-EM cromatograffa lfquida acoplada a espectroscopfa de masa
LDA diisopropilamida de litio
m multiplete (en RMN)
min minuto(s)
EM espectroscopfa de masas
RMN espectroscopfa de resonancia nuclear
oxima hidroxiiminocianoacetato de etilo
q cuarteto o cuadrupleto (en RMN)
cuant. cuantitativo
quin quinteto (en RMN)
RP fase inversa (en HPLC)
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retencion (en HPLC)
s singulete (en RMN)
sxt sexteto (en RMN)
SFC cromatograffa de lfquidos supercnticos (con dioxido de carbono supercntico como fase movil) t triplete (en RMN)
THF tetrahidrofurano
TFA acido trifluoroacetico
T3P 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfina
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-dicidohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], J.
Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075
Procedimientos de HPLC, CL/EM y CG:
Procedimiento 1: instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 |i 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0.40 ml/min; deteccion UV: 208-400 nm.
Procedimiento 2: instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 |i 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente: 0,0 min 95 % de A ^ 6,0 min 5 % de A ^ 7,5 min 5 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0,35 ml/min; deteccion UV: 210-400 nm.
Procedimiento 3: instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 |i 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % de A ^ 0,5 min 97 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0,3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 4: instrumento MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: YMC-Triart C183 |i 50 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol de carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 2,75 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; horno: 40 °C; flujo: 1,25 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 5: instrumento MS: Waters (Micromass) QM; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C183,0 mm x 50 mm 3,5 micrometros; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol de carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98 % de A ^ 0,2 min 98 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; horno: 40 °C; flujo: 1,75 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 6: instrumento MS: Waters (Micromass) ZQ; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C183,0 mm x 50 mm 3,5 micrometros; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol de carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98 % de A ^ 0,2 min 98 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; horno: 40 °C; flujo: 1,75 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 7: instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 |im x 0,33 |im; flujo constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (mantener durante 3,33 min).
Procedimiento 8: instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 |i 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 0,3 min 90 % de A ^ 1,7 min 5 % de A ^ 3,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; flujo: 1,20 ml/min; deteccion UV: 205-305 nm.
Procedimiento 9: instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; columna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 |im x 0,33 |im; flujo constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (mantener durante 3,33 min).
Procedimiento 10: tipo de aparato de EM: Thermo Scientific FT-MS; tipo de aparato de UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; columna: Waters, HSST3, 2,1 mm x 75 mm, C181,8 |im; eluyente A: 1 l de agua 0,01 % de acido formico; eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,01 % de acido formico; gradiente: 0,0 min 10 % de B ^ 2,5 min 95 % de B ^ 3,5 min 95 % de B; horno: 50 °C; flujo: 0,90 ml/min; deteccion UV: 210 nm/ trayectoria optima de integracion 210 300 nm.
Procedimiento 11: instrumento de EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrumento Waters UPLC Acquity; columna: Waters BEH C18 1,7 |i 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol de formiato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 95 % de A ^ 0,1 min 95 % de A ^ 2,0 min 15 % de A ^ 2,5 min 15 % de A ^ 2,51 min 10 % de A ^ 3,0 min 10 % de A; horno: 40 °C; flujo: 0,5 ml/min; deteccion UV: 210 nm. Microondas: Como reactor de microondas se uso un aparato de “modo unico” del tipo Emrys™ Optimizer.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invencion se purifican por HPLC preparativa usando los procedimientos descritos anteriormente en los cuales las fases moviles contienen aditivos, tales como, por ejemplo, acido trifluoroacetico, acido formico o amomaco, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden obtener en forma de sal, por ejemplo, como trifluoroacetato, formiato o sal de amonio, siempre que los compuestos de acuerdo con la
invencion contengan una funcionalidad lo suficientemente acida o basica. Este tipo de sal se puede convertir en la correspondiente base libre o acido libre mediante varios procedimientos conocidos por el experto en la tecnica. Si, en los intermedios de smtesis y los ejemplos de realizacion de la invencion descritos mas adelante se da un compuesto en la forma de una sal de la correspondiente base o acido, en general no se conoce la composicion estequiometrica exacta de esta sal como se ha obtenido mediante el respectivo procedimiento de preparacion y/o purificacion. A menos que se especifique en mas detalle, las adiciones a los nombres y formulas estructurales, tales como “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sodio” o “x HCl”, “x CF3COOH”, “x Na+” no se deben entender de forma estequiometrica en el caso de estas sales, sino que solo tienen caracter descriptivo con respecto a los componentes formadores de sales contenidos en las mismas.
Esto se aplica de igual manera si los intermedios de smtesis y los ejemplos de realizacion o las sales de los mismos se obtuvieron mediante los procedimientos de preparacion y/o purificacion descritos en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, cuya composicion estequiometrica (si es de un tipo definido) no se conoce.
Compuestos de partida
Procedimiento general 1A: preparacion de un acido boronico
Una solucion del correspondiente derivado de piridina en tetrahidrofurano (aprox. 3 ml/mmol) se mezclo a -78 °C con diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno), se agito durante de 2 a 4 h y a continuacion se mezclo rapidamente con borato de triisopropilo. La mezcla de reaccion se mantuvo durante otras de 2 a 3 h a -78 °C y a continuacion se descongelo lentamente durante la noche hasta TA. Tras la adicion de agua se separo el tetrahidrofurano a vacm y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifico con acido clorhfdrico acuoso (2 M), precipitandose por regla general un precipitado que se filtro, se lavo con agua y se seco. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio o de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacfo.
Procedimiento general 2A: acoplamiento de Suzuki
En un matraz calentado, lavado con argon se dispusieron 1,0 eq. de los correspondientes acidos boronicos, 1,0 eq. del bromuro de arilo o yoduro de arilo, 3,0 eq. de carbonato de potasio y 0,1 eq. de aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-monodiclorometano o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). El matraz se evacuo a continuacion tres veces y se aireo siempre de nuevo con argon. La mezcla de reaccion se mezclo con dioxano (aprox. 6 ml/mmol) y se agito durante varias horas hasta completar en gran parte la reaccion a 110 °C. La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de Celite, el filtrado se concentro a vacm. El residuo se mezclo con agua. Tras la adicion de acetato de etilo y separacion de fases se lavo la fase organica una vez con agua y una vez con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio o de magnesio), se filtro y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatograffa de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 3A: separacion de metoxipiridina
Una solucion de la correspondiente metoxipiridina en dimetilformamida (10-12,5 ml/mmol) se mezclo con 20 eq. de clorhidrato de piridinio o bromhidrato de piridinio y se agito a 100 °C durante de varias horas a dfas, eventualmente se mezclo con clorhidrato de piridinio o bromhidrato de piridinio adicional, hasta completar en gran parte la reaccion. A continuacion se concentro a vacfo la solucion de reaccion y se mezclo mediante agitacion el residuo con agua. El precipitado producido se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo.
Procedimiento general 4A: W-alquilacion de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de ester de acido 2-bromo- o 2-cloropropanoico en presencia de carbonato de potasio
Una solucion de 1,0 eq. del correspondiente derivado de 2-piridinona en dimetilformamida (5-10 ml/mmol) se mezclo bajo argon a TA con 1,2 eq. del correspondiente derivado de ester de acido 2-bromo- o 2-cloropropanoico y 1,5 eq. de carbonato de potasio y se agito a 100 °C. Tras la separacion de la dimetilformamida y adicion de agua/acetato de etilo y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio o de magnesio), se filtro y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatograffa de fase normal (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 5A: acoplamiento de amida con HATU/DIEA
Una solucion del correspondiente acido carboxflico (1,0 eq.) en dimetilformamida (7-15 ml/mmol) se mezclo bajo argon a TA con la amina (1,1 eq.), con W,A/-diisopropiletilamina (2,2 eq.) y una solucion de HATU (1,2 eq.) en por ejemplo dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agito a TA. Tras la adicion de agua/acetato de etilo y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a vacm. El producto bruto se purifico a continuacion
o bien por medio de cromatograffa de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol). Procedimiento general 5B: acoplamiento de amida con T3P/piridina
Una solucion del correspondiente acido carbox^lico o clorhidrato de acido carbox^lico (1 eq.) y de la correspondiente amina o clorhidrato de amina (1,1-1,9 eq.) en piridina (aprox. 0,1 M) se calento hasta 60 °C y se mezclo gota a gota con T3P (al 50 % en acetato de etilo, 1,5-15 eq.). Como alternativa se anadio T3P a TA y despues se agito a TA o se calento hasta de 50 a 90 °C. Tras de 1 a 20 h se enfrio la mezcla de reaccion hasta Ta y o bien se purifico directamente por medio de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol), o se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa de tampon (pH=5), con solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico eventualmente a continuacion o bien por medio de cromatograffa de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6A: saponificacion de un ester ferc-butilico o de una amina protegida con Boc por medio de TFA
Una solucion de 1,0 eq. del correspondiente derivado de ester ferc-bufflico en diclorometano (aprox. 5-10 ml/mmol) se mezclo a TA con 20 eq. de TFA y se agito a TA durante de 1 a 8 h. A continuacion se concentro a vado la mezcla de reaccion, se evaporo conjuntamente el residuo varias veces con diclorometano y tolueno y se seco a vado. El producto bruto se purifico eventualmente a continuacion o bien por medio de cromatograffa de fase normal (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de aguaacetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6B: saponificacion de un ester ferc-butffico por medio de acido clorhdrico en dioxano
Una solucion de 1,0 eq. del correspondiente derivado de ester ferc-bufflico en acido clorhfdrico 4 M en dioxano (concentracion del derivado de ester ferc-bufflico de aprox. 0,1 M) se agito o bien a TA durante de 2 a 48 h o se trato en un bano de ultrasonido durante de 2 a 5 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a vado, el residuo se evaporo varias veces conjuntamente con tetrahidrofurano y se seco a vado. El producto bruto se hizo reaccionar sin purificacion posterior.
Procedimiento general 6C: saponificacion de un ester ferc-butffico con hidroxido de litio
Una solucion de 1,0 eq. del correspondiente ester terc-bufflico en tetrahidrofurano/etanol (1:2, 15-50 ml/mmol) se mezclo a TA con hidroxido de litio (2-5 eq.). La mezcla de reaccion se agito a de TA hasta 60 °C, a continuacion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio y se ajusto con acido clorlffdrico acuoso (1 N) hasta pH 1. Tras la adicion de agua/acetato de etilo y separacion de fases se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio cromatograffa de fase normal (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 7A: preparacion de triflatos
Una solucion del correspondiente alcohol (1 eq.) se dispuso en diclorometano (0,1 M) y se mezclo a -20 °C sucesivamente con lutidina (1,1-1,5 eq.) o trietilamina (1,1-1,5 eq.) y con anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico (1,05-1,5 eq.). La mezcla de reaccion se agito posteriormente durante 1 h a -20 °C y se diluyo a continuacion con el triple de cantidad (con respecto al volumen de reaccion) de metil-ferc-butileter. La fase organica se lavo tres veces con una mezcla 3:1 de solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio/acido clorhfdrico 1 N y finalmente con solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seco (sulfato de sodio o de magnesio), se filtro y se separo el disolvente con presion reducida. El producto bruto se uso sin purificacion posterior en la siguiente etapa.
Procedimiento general 8A: alquilacion de esteres de acido acetico con triflatos
Una solucion del correspondiente ester de acido acetico (1 eq.) en tetrahidrofurano (0,1-0,2 M) se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1,0 M en THF, 1,1-1,3 eq.) y se agito durante 15 min. A continuacion se el co arñraedsipóondiente triflato de alquilo (1,5-2,0 eq.) como sustancia pura o solucion en THF. La mezcla de reaccion resultante se agito posteriormente durante 15 min a -78 °C y durante 1 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatograffa de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 8B: alquilacion de esteres de acido acetico con haluros
Una solucion del correspondiente ester de acido acetico en THF (aprox. 10 ml/mmol) se mezclo con argon a -78 °C con 1,1 eq. de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1,0 M en THF) y se agito durante 10 min a -78 °C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con una solucion del correspondiente yoduro/bromuro/cloruro en THF, se agito durante 10 min a -78 °C y posteriormente en un bano de hielo y a continuacion se extinguio con agua. Tras la adicion de acetato de etilo y separacion de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 9A: reduccion de nitro con hierro
El correspondiente compuesto nitro se disolvio en una mezcla de etanol/agua (5:1) (aprox. 2-3 M) y se mezclo con acido clorddrico concentrado (0,5-1 eq.) y polvo de hierro (3-8 eq.). La mezcla de reaccion se calento hasta de 80 a 100 °C hasta completar la reaccion (aprox. de 1 a 6 h). La mezcla de reaccion se filtro a continuacion en caliente a traves de tierra de diatomeas. La torta de filtro se lavo con metanol y el filtrado se concentro a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de aguaacetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Ejemplo 1.1A
2-Fluoro-4-nitrobenzamida
Segun el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 5,00 g (27 mmol) de acido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y 2,17 g (40,5 mmol, 1,5 eq.) de cloruro de amonio. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: diclorometano/metanol 2-5 %). Rendimiento: 2,65 g (53 % d. t.)
Cl/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,48 min; EM (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,19 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,86 (dd, 1H).
Ejemplo 1.1B
4-Amino-2-fluorobenzamida
Segun el procedimiento general 9A se hicieron reaccionar 2,65 g (14,4 mmol) de 2-fluoro-4-nitrobenzamida. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: diclorometano/metanol 5-10 %). Rendimiento: 1,64 g (74 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 5]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 155 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,48 (t, 1H), 7,15 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,93 (s, 2H).
Ejemplo 1.1C
2-Fluoro-N-metil-4-nitrobenzamida
Segun el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 1,00 g (5,40 mmol) de acido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y 547 mg (8,10 mmol, 1,5 eq.) de clorhidrato de metilamina. Rendimiento: 1,07 g (94 % de pureza, 94 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,56 min; EM (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,58 (s a, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 2,80 (d, 3H).
Ejemplo 1.1D
4-Amino-2-fluoro-N-metilbenzamida
Segun el procedimiento general 9A se hicieron reaccionar 1,07 g (5,07 mmol) de 2-fluoro-N-metil-4-nitrobenzamida. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: diclorometano/metanol 5-10 %). Rendimiento: 624 mg (72 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 5]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,54 (s a, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,72 (d, 3H).
Ejemplo 1.2A
2-Fluoro-4-nitrobenzoato de ferc-butilo
Una solucion de 500 mg (2,7 mmol) de acido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y 1,03 g (5,4 mmol, 2,0 eq.) de cloruro de acido para-toluenosulfonico en 5,4 ml de piridina se mezclo a 0 °C con 0,258 ml (2,7 mmol, 1,0 eq.) de ferc-butanol, se agito durante 60 min y se mezclo con otros 0,258 ml (2,7 mmol, 1,0 eq.) de ferc-butanol. La mezcla de reaccion se agito posteriormente durante 18 h y se concentro a vado. El residuo se mezclo con solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo del 14-20 %). Rendimiento: 524 mg (75 % d. t.).
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESIneg): m/z = 226 (M-CH3)-,
RMN-1H (400 MHz, DMSO^): 8 [ppm] = 8,21 (dd, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 1.2B
4-Amino-2-fluorobenzoato de ferc-butilo
Una solucion de 1,109 g (20,73 mmol, 10 eq.) de cloruro de amonio en 6,25 ml de etanol y 3,125 ml de agua se calento hasta 95 °C y se mezclo con 500 mg (2,07 mmol) de 2-fluoro-4-nitrobenzoato de ferc-butilo. A esto se anadieron 347 mg (6,22 mmol, 3 eq.) de polvo de hierro en pequenas porciones durante 1 h. La mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 30 min a 95 °C y se filtro en caliente a traves de tierra de diatomeas. La torta de filtro se lavo con etanol y el filtrado se libero a vado de etanol. La fase acuosa se extrajo tres veces con en cada caso 20 ml de dietileter. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo del 30-50 %). Rendimiento: 280 mg (51 % d. t.).
C l/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,18 min; EM (ESIneg): m/z = 210 (M-H)-,
RMN-1H (400 MHz, DMSO^): 8 [ppm] = 7,49 (t, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,15 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.3A
4-Amino-2-cloro-N-metilbenzamida
Se dispusieron en 5,0 ml de DMF 250 mg (1,46 mmol) de acido 4-amino-2-clorobenzoico y 2,19 ml (4,37 mmol, 3 eq.) de metanoamina 2 N en THF, se mezclaron con 685 |al (3,93 mmol, 2,7 eq.) de N,N-diisopropiletilamina y 776 mg (2,04 mmol, 1,4 eq.) de HATU y se agitaron durante 2 dias a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 5-10 %). Rendimiento: 227 mg (84 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,32 min; EM (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,89 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,69 (d, 3H).
Ejemplo 1.4A
4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoato de metilo
En un vial de microondas se dispusieron 900 mg (3,59 mmol) de 4-bromo-2,6-difluorobenzoato de metilo, 1680 mg (14,34 mmol, 4 eq.) de carbamato de terc-butilo, 40 mg (0,18 mmol, 0,05 eq.) de acetato de paladio(II), 207 mg (0,36 mmol, 0,10 eq.) de Xantphos y 5841 mg (17,93 mmol, 5 eq.) de carbonato de cesio, se aireo con argon y a continuation se mezclo con 36 ml de dioxano. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a 140 °C en el microondas. La suspension enfriada se distribuyo entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron una vez con agua, a continuacion con solution acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/ acetato de etilo, 0-50 %). Rendimiento: 1,67 g (60 % de pureza, 97 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,09 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.4B
Acido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoico
Se disolvieron 1,67 g (3,49 mmol, 80 % de pureza) de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoato de metilo en 36 ml de metanol, se mezclaron con 2,27 g (6,98 mmol, 1,5 eq.) de carbonato de cesio y 9 ml de agua y se agitaron durante 4 h a 60 °C. La mezcla de reaccion se separo del metanol, el residuo acuoso se diluyo con 15 ml de agua y se extrajo a continuacion con 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se ajusto con solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico hasta pH 3, se agito durante 10 min, se separo por filtration con suction y se lavo con agua. El residuo se seco a alto vado. Rendimiento: 380 mg (39 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,10 min; EM (ESIneg): m/z = 272 (M-H)-,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,43 (s a, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.4C
(4-Carbamoil-3,5-difluorofenil)carbamato de terc-butilo
Se disolvieron 280 mg (1,03 mmol) de acido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoico y 274 mg (5,12 mmol, 5 eq.) de cloruro de amonio en 8,4 ml de DMF y se mezclaron con 482 |al (2,77 mmol, 2,7 eq.) de N,N-diisopropiletilamina. A continuation se anadieron 545 mg (1,44 mmol, 1,4 eq.) de HATU con enfriamiento en bano de hielo, se agitaron durante 10 min y entonces se agitaron hasta TA durante la noche. La mezcla de reaction se concentro y el residuo se distribuyo entre acetato de etilo y solution acuosa, semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se lavo una vez con solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se seco y se concentro. El residuo se disolvio en 3 ml de DMSO y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,15 % de acido formico). Rendimiento: 110 mg (39 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,86 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.4D
Clorhidrato de 4-amino-2,6-difluorobenzamida
Se mezclaron 110 mg (0,404 mmol) de (4-carbamoil-3,5-difluorofenil)carbamato de terc-butilo con 5 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 5 h a TA. La mezcla de reaccion se concentro, se disolvio en acetonitrilo/agua 1:1 y se liofilizo. Rendimiento: 85 mg (cuant.).
CL/EM [procedimiento 11]: Rt = 0,55 min; EM (ESIpos): m/z = 173 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,58 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,17 (d, 2H).
Ejemplo 1.5A
2-Metoxi-4-nitrobenzamida
Se dispusieron 1,50 g (7,61 mmol) de acido 2-metoxi-4-nitrobenzoico y 1,22 g (22,83 mmol, 3 eq.) de cloruro de amonio en 26 ml de piridina, se calentaron hasta 60 °C, se mezclaron con 7,23 ml (30,43 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 18 h a 60 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se mezclo con 100 ml de acetato de etilo y 30 ml de solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A continuacion se separaron acetato de etilo y piridina en un rotavapor. La suspension acuosa se filtro y el solido que queda se lavo con agua, isopropanol y a continuacion pentano y se seco. Rendimiento: 1,15 g (74 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,56 min; EM (ESIpos): m/z = 197 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO^): 8 [ppm] = 7,90-7,84 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,98 (s, H).
Ejemplo 1.5B
4-Amino-2-metoxibenzamida
Una solution de 1,15 g (5,86 mmol) de 2-metoxi-4-nitrobenzamida en 17 ml de etanol y 2,5 ml de agua se mezclo con 0,241 ml (2,93 mmol, 0,5 eq.) de acido clor^drico concentrado y se calento hasta 80 °C. En un espacio de tiempo de una hora se anadieron 2,13 g (38,11 mmol, 6,5 eq.) de polvo de hierro en 4 porciones y se agitaron durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reaction se separo por filtration en caliente a traves de tierra de diatomeas, se lavo con etanol y el filtrado se concentro. A continuation se purifico el residuo por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 0-5 %). Rendimiento: 520 mg (53 % d. t.).
Cl/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 167 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,62 (d, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 2.1A
Acido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilboronico
Segun el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 11,53 g (82,9 mmol) de 2,5-dimetoxipiridina. Tras acidificar la fase acuosa precipito el producto deseado como precipitado. Rendimiento: 9,53 g (61 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,47 min; EM (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+
Ejemplo 2.1B
4-Cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Segun el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 7,87 g (95 % de pureza, 40,86 mmol) de 2,5-acido dimetoxipiridin-4-ilboronico con 8,85 g (40,86 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de monoaducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-diclorometano. Rendimiento: 6,23 g (92 % de pureza, 51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
Ejemplo 2.1C
4-Cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Segun el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 7,23 g (92 % de pureza, 24,21 mmol) 4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 6,66 g (91 % de pureza, 96 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,45 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,29 (s a, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 2.2A
2-Bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno
Se dispusieron 1,50 g (6,84 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzalde^do en 18 ml de diclorometano, se mezclaron a 0 °C con 1,36 ml (10,25 mmol, 1,5 eq.) de N-etil-N-(trifluoro-lambda4-sulfanil)etanamina y se agitaron durante 3 h a TA. A continuation se anadieron gota a gota 80 ml de solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajeron dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 1,6 g (92 % de pureza, 89 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 3,22 min; EM (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,95 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,13 (s, 1H)
Ejemplo 2.2B
4-[5-Cloro-2-(difluorometil)fenil]-2,5-dimetoxipiridina
Se dispusieron 1,36 g (5,08 mmol) de (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borato de diisopropilo, 2,11 g (15,24 mmol, 3 eq.) de carbonato de potasio y 0,415 g (0,508 mmol, 0,1 eq.) de aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-diclorometano en un matraz, a continuacion se evacuo tres veces y se aireo con argon. Se anadieron 1,60 g (6,10 mmol, 1,2 eq) de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno y 37 ml de dioxano, se hizo pasar argon durante 2 min y se agito durante la noche a 100 °C. La mezcla de reaction se filtro a traves de tierra de diatomeas, se lavo con acetonitrilo y se concentro el filtrado. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-17 %). Rendimiento: 1,06 g (68 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (s, 1H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (m, 3H).
Ejemplo 2.2C
4-[5-Cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona
Se mezclaron 1,06 g (3,47 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2,5-dimetoxipiridina y 4,44 g (27,73 mmol, 8 eq.) de bromhidrato de piridina con 38 ml de DMF y se agitaron durante 5 h a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro y se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion de cloruro de amonio acuosa, saturada y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El residuo se mezclo con 5 ml de diclorometano y se dejo en reposo durante la noche. Los cristales producidos se separaron por filtration con suction y se lavaron con poco diclorometano y se secaron. El filtrado se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 0-5 %). Rendimiento en total: 790 mg (79 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,32 (s a, 1H), 7,78-7,60 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 2.3A
2-(2,5-Dimetoxipiridin-4-il)-4-metilbenzonitrilo
Se dispusieron 2,50 g (9,36 mmol) de (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borato de diisopropilo, 3,88 g (28,08 mmol, 3 eq.) de carbonato de potasio y 0,764 g (0,936 mmol, 0,1 eq.) de aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(N)-didorometano en un matraz, a continuacion se evacuo tres veces y se aireo con argon. Se anadieron 2,27 g (11,23 mmol, 1,2 eq) de 2-bromo-4-metilbenzonitrilo y 68 ml de dioxano, se hizo pasar argon durante 2 min y se agito durante la noche a 100 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, se lavo con diclorometano/metanol 9:1 y se concentro el filtrado. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-40 %). Rendimiento: 1,72 g (71 % d. t.).
Cl/Em [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 2.3B
2-(5-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-metilbenzonitrilo
Se mezclaron 1,72 g (6,63 mmol) de 2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)-4-metilbenzonitrilo y 8,49 g (53,03 mmol, 8 eq.) de bromhidrato de piridina con 72 ml de DMF y se agitaron durante 4 h a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro. El residuo se mezclo mediante agitacion con 40 ml de agua, se separo por filtracion con succion y se lavo con agua. A continuacion se suspendio el residuo dos veces en acetonitrilo, se concentro y se seco a alto vado. Rendimiento en total: 1,35 g (90 % de pureza, 76 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,63 min; EM (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s a, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 3.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de ferc-butilo (racemato)
Una solucion de 5,0 g (13,3 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 100 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 14,0 ml (1,0 M en THF, 14,0 mmol, 1,05 eq.) de Bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 15 min a -78 °C. A continuacion se anadieron gota a gota 2,6 g (14,7 mmol, 1,1 eq.) de trifluorometanosulfonato de etilo como sustancia pura. El bano frio se separo y se agito posteriormente la mezcla de reaccion durante 1 h a TA. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con metil-ferc-butileter. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (340 g de gel de sflice, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo 8:1,4:1). Las fracciones que contienen producto se combinaron y
se concentraron a vado. El residuo se disolvio en el calor en metil-ferc-butileter, la solucion se dejo abierta, cristalizandose tras 10 min casi completamente la mezcla. El cristalizado se filtro y se lavo dos veces con metil-fercbutileter. Los filtrados combinados se concentraron a vado y el residuo se recristalizo otra vez tal como se ha descrito. Los dos cristalizados se combinaron y se secaron a vado. Rendimiento: 4,2 g (78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,03 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 3.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Una solucion de 4,1 g (10,2 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de ferc-butilo (racemato) en 40 ml de diclorometano se mezclo bajo argon a TA con 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de acido trifluororacetico, se agito durante 1 h a TA, se mezclo con otros 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de acido trifluororacetico, se agito durante 1 h a TA, se mezclo con otros 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de acido trifluororacetico y se agito durante 1 h a TA. Tras completar la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro a vado, el residuo se evaporo conjuntamente en cada caso tres veces con diclorometano y una vez con tolueno y se seco a vado. El residuo se suspendio en 100 ml de acetato de etilo y se lavo varias veces con una solucion acuosa muy diluida de hidrogenocarbonato de sodio (no debiendo superar el valor del pH del agua de lavado pH 3-4, dado que el producto por lo demas se disuelve bien en agua). La fase organica se seco a continuacion (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo mediante agitacion en metil-ferc-butileter, se filtro, se lavo dos veces con metil-ferc-butileter y se seco a vado. Rendimiento: 2,9 g (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,97 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,09 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 3.1C
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 150 mg (0,43 mmol, 1,0 eq.) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 152 mg (0,65 mmol, 1,5 eq.) de 2-fluoro-4-aminofenilcarboxilato de ferc-butilo. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo del 20-50 %). Rendimiento: 250 mg (93 % de pureza, 99% d. t.) Cl/Em [procedimiento 8]: Rt = 1,51 min; EM (ESIneg): m/z = 538 (M-H)-RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,95 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,75-7,66 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 3.1D
Acido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoico (racemato)
Segun el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 249 mg (0,43 mmol) de 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoato de ferc-butilo (racemato). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo-0,1 % de acido formico). Rendimiento: 145 mg (65 % d. t.)
CL/Em [procedimiento 8]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,99 (s a, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H),
RMN-19F (376,54 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -107,7.
Ejemplo 4.1A
[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo
Segun el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 516 mg (91 % de pureza, 1,8 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 eq. de bromoacetato de ferc-butilo a 100 °C. Rendimiento: 464 mg (68% d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
Ejemplo 5.1A
5-(Bromometil)-1,3-oxazol
Una solucion de 1,83 ml (13,12 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina y 1,0 g (10,09 mmol, 1 eq.) de 1,3-oxazol-5-ilmetanol en 14 ml de N,N-dimetilformamida se mezclo bajo argon a 0 °C gota a gota con 1,02 ml (13,12 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de acido metanosulfonico y se agito durante 1 h a 0 °C. A continuation se anadieron 2,45 g (28,26 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio, y esta mezcla de reaction se agito durante 1 h a 0 °C. Tras la adicion de agua se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vatio. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: diclorometano). Rendimiento 1,23 g (80 % de pureza, 60 % d. t.)
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,93 (s, 2H).
Ejemplo 5.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 1,5 g (4,00 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo con 1,78 g (51 % de pureza, 5,60 mmol, 1,4 eq.) de 5-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 1,89 g (60 % de pureza, 62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+.
Ejemplo 5.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,89 g (60 % de pureza, 2,48 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 28 ml de diclorometano con 14 ml (435 mmol) de TFA. Rendimiento: 597 mg (80 % de pureza, 48 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,24 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,32 (dd, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 4H).
Ejemplo 6.1A
4-(Bromometil)-1,3-oxazol
Una solucion de 1,91 ml (13,72 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina y 1,05 g (10,56 mmol) de 1,3-oxazol-4-ilmetanol en 15 ml de N,N-dimetilformamida se mezclo bajo argon a 0 °C gota a gota con 1,06 ml (13,72 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de acido metanosulfonico y se agito durante 1 h a 0 °C. A continuation se anadieron 2,57 g (29,56 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y la mezcla de reaction se agito durante 1 h a 0 °C. Tras la adicion de agua se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vatio. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional. Rendimiento 1,97 g (50 % de pureza, 58 % d. t.)
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,59 (s, 2H).
Ejemplo 6.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-4-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 813 mg (2,17 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo con 983,8 mg (50 % de pureza, 3,04 mmol, 1,4 eq.) de 4-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 655 mg (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,34 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 6.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-4-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 655 mg (1,41 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-4-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 14 ml de diclorometano con 7 ml (90,86 mmol) de TfA. Rendimiento: 403 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,14 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78-7,65 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,36 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H).
Ejemplo 7.1A
Metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo
Una solution de 4,00 g (36,65 mmol) de piridin-2-ilmetanol y 11,24 ml (80,64 mmol, 2,2 eq.) de trietilamina en 122 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a 0 °C gota a gota con una solucion de 2,84 ml (36,65 mmol, 1 eq.) de cloruro de acido metanosulfonico en 24 ml de tetrahidrofurano y se agito durante 3 h. Se separo tetrahidrofurano con presion reducida. El producto bruto se disolvio a continuation en diclorometano y la mezcla resultante se lavo con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (20-50 %)). Rendimiento 4,72 g (68 % d. t.)
Cl/Em [procedimiento 3]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,67-8,48 (m, 1H), 7,89 (td, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 7.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Una solution de 1,50 g (4,00 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 30 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 4,60 ml (1,0 M en THF, 1,15 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 15 min.
A continuation se anadieron 1,06 g (5,6 mmol, 1,4 eq.) de metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo como sustancia pura. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 1,5 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de diclorometano-metanol (2-5 %)). Rendimiento 1,99 g (93 % de pureza, 99 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.
Ejemplo 7.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,99 g (93 % de pureza, 3,98 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 40 ml de diclorometano con 20 ml (259,6 mmol) de TfA. Rendimiento: 220 mg (93 % de pureza, 13 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,64 min; EM (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,08 (s a, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,55 (t, 1H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,49 (s, 3H).
Ejemplo 8.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 2,40 g (6,40 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 48 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 16,01 ml (1,0 M en THF, 2,5 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 20 min. A continuation se anadieron 2,27 g (8,96 mmol, 1,4 eq.) de bromhidrato de 3-(bromometil)piridina. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 1,5 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano/acetato de etilo (0-100 %). Rendimiento 2,0 g (90 % de pureza, 62 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = ppm 8,43 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,32 (dd, 1H), 3,54-3,38 (m, 5H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 8.1B
Clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 2,0 g (3,86 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) y 39 ml de una solucion (4 M) de acido clorhidrico en dioxano. Rendimiento: 1,8 g (88 % de pureza, 92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,57 min; EM (ESIpos): m/z = 410 (m+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,89 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 7,63 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,50 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 9.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solucion de 2,25 g (6,00 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 48 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 15,01 ml (1,0 M en THF, 2,5 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 20 min. A continuacion se anadieron 2,13 g (8,40 mmol, 1,4 eq.) de bromhidrato de 4-(bromometil)piridina. La mezcla de reaccion resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 1,5 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano/acetato de etilo (0-100 %)). Rendimiento 2,0 g (87 % de pureza, 62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,46-8,37 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 5,36 (t, 1H), 3,53-3,40 (m, 5H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 9.1B
Clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 2,1 g (3,97 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) y 40 ml de una solucion (4 M) de acido clorhidrico en dioxano. Rendimiento: 1,9 g (93 % de pureza, 100 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,58 min; EM (ESIpos): m/z = 410 (m+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,78 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo 10.1A
6- Metoxipiridin-3-ol
Una solucion de 46,0 g (392 mmol) de N-oxido de N-metilmorfolina en 500 ml de diclorometano se mezclo a TA con 50 g (327 mmol) de acido 6-metoxipiridin-3-ilboronico y se agito durante 14 h a 50 °C. Se anadio aun N-oxido de N-metilmorfolina adicional hasta completar la reaccion. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el producto bruto se purifico por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 32,9 g (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,37 min; EM (ESIpos): m/z = 126 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,27 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 10.1B
2-Metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridina
Una solucion de 10,0 g (79,9 mmol) de 6-metoxipiridin-3-ol en 150 ml de diclorometano se mezclo con 10,1 g (119,9 mmol, 1,5 eq.) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 1,4 g (8,0 mmol, 0,1 eq.) de acido 4-toluenosulfonico y se agito durante 5 dias a TA. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. Rendimiento: 17,3 g (100% d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 210 (M+H)+.
Ejemplo 10.1C
4-Yodo-2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridina
Una solucion de 16,2 g (75,1 mmol) de 2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridina en 250 ml de THF se mezclo a -78 °C con 13,6 ml (90,1 mmol, 1,2 eq.) de 1,2-bis(dimetilamino)etano y 54,0 ml (86,4 mmol, 1,15 eq.) de n-butil-litio y se agito durante 1 h a -78 °C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con 24,8 g (97,6 mmol, 1,3 eq.) de yodo, se agito durante 1 h a -78 °C y entonces se dejo llegar durante la noche hasta TA. La mezcla de reaccion se extinguio con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion saturada de tiosulfato de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. Rendimiento: 25,1 g (82 % de pureza, 82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+.
Ejemplo 10.1D
4-Yodo-6-metoxipiridin-3-ol
Una solucion de 25,1 g (82 % de pureza, 61,3 mmol) de 4-yodo-2-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridina en 50 ml de dioxano y 50 ml de agua se mezclo con 50 ml (3 molar, 150 mmol) de acido clorddrico y se agito durante 2 h a TA. A continuacion se filtro la mezcla de reaccion, el precipitado se lavo posteriormente con agua y se seco a alto vado. Rendimiento: 13,5 g (93 % de pureza, 81 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,70 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 10.1E
5-(Difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridina
Una solucion de 600 mg (93 % de pureza, 2,22 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-ol en 4,8 ml de acetonitrilo se mezclo con 4,8 ml de solucion acuosa de hidroxido de potasio (6 M), se enfrio en el bano de hielo y se mezclo con fuerte agitacion con 863 | l (75 % de pureza, 3,56 mmol, 1,6 eq.) de trifluorometanosulfonato de difluorometilo [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]. La mezcla de reaccion se agito durante 2 min y se diluyo con 33 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con en cada caso 40 ml de dietileter. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron a vado y se secaron. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice, mezclas de ester de petroleo-acetato de etilo (12-20 %)). Rendimiento: 407 mg (90 % de pureza, 55 % d. t.)
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 10.1F
4-Cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo
Segun el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 460 mg (90 % de pureza, 1,38 mmol) de 5-(difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridina con 299 mg (1,65 mmol, 1,2 eq.) de acido 5-cloro-2-cianofenilboronico en presencia de monoaducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(N)-didorometano. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sfiice, mezclas de eter de petroleo-acetato de etilo (10-15 %)). Rendimiento: 230 mg (80 % de pureza, 43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 10.1G
4-Cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo
Segun el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 230 mg (80 % de pureza, 0,59 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo con bromhidrato de piridinio. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice, mezclas de diclorometano-metanol (3-25 %)). Rendimiento: 167 mg (95 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,88 (s a, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80-7,65 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.1A
[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo
Segun el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 1,19 g (92 % de pureza, 3,69 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 1,2 eq. de bromoacetato de ferc-butilo a 100 °C. Rendimiento: 1,30 g (95 % de pureza, 81 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,09-7,97 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 11.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Una solution de 800 mg (1,85 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 18 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 2,13 ml (1,0 M en THF, 1,15 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 15 min. A continuation se anadieron 533 mg (91 % de pureza, 2,59 mmol, 1,4 eq.) de metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo como sustancia pura. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 1,5 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (0-75 %)). Rendimiento 250 mg (95 % de pureza, 26 % d. t.)
c L/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; e M (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,48 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,63 (t, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 11.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico-acido trifluororacetico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 250 mg (0,47 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 8 ml de diclorometano con 4 ml de TfA. Rendimiento: 300 mg (86 % de pureza, 97 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,65 (d, 1H), 8,12-7,98 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,82-7,67 (m, 2H), 7,58-7,46 (m, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H).
Ejemplo 12.1A
4-(5-Cloro-2-fluorofenil)-2,5-dimetoxipiridina
Segun el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 200 mg (1,09 mmol) de acido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borico con 274 mg (1,31 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno en presencia de monoaducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-diclorometano. Tras el procesamiento se purifico el producto bruto a
continuation por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, mezclas de ciclohexano-diclorometano-0-20 %). Rendimiento: 150 mg (50 % d. t.)
c L/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,00 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H)
Ejemplo 12.1B
4-(5-Cloro-2-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2(1H)-ona
Segun el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 4,45 g (16,46 mmol) de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dimetoxipiridina con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 4,00 g (80 % de pureza, 77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,32 (s a, 1H), 7,53 (ddd, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 12.1C
[4-(5-Cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo
Segun el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 4,0 g (80 % de pureza, 12,62 mmol) de 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxipiridin-2(1H)-ona con 1,2 eq. de bromoacetato de ferc-butilo a 100 °C. Rendimiento: 3,85 g (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min, EM (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 87,58-7,51 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 9 H).
Ejemplo 12.1D
2-[4-(5-Cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Una solution de 1,00 g (2,72 mmol) de [4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 6,80 ml (1,0 M en THF, 2,5 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 15 min. A continuacion se anadieron 963 mg (3,81 mmol, 1,4 eq.) de bromhidrato de 2-(bromometil)piridina. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 1,5 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se
concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (0-70 %)). Rendimiento 1,04 g (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,49 (dd, 1H), 7,78-7,62 (m, 1H), 7,53 (ddd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,29-7,12 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 12.1E
Clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 1,04 g (2,22 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoato de terc-butilo (racemato) y 22,4 ml de una solution (4 M) de acido clorhidrico en dioxano. Rendimiento: 1,15 g (75 % de pureza, 88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,78 (d, 1H), 8,41-8,32 (m, 1H), 7,92-7,74 (m, 2H), 7,54 (ddd, 1H), 7,50 7,41 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,65-5,57 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 13.1A
Acido (5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)boronico
Segun el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 10,0 g (69,65 mmol) de 5-cloro-2-metoxipiridina. El producto deseado precipito como precipitado durante la acidification con acido clorhidrico (2 N). Rendimiento: 10,44 g (91 % de pureza, 73 % d. t.)
c L/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,50 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,64 (s a, 2H), 8,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 13.1B
4-Cloro-2-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Segun el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 5,36 g (91 % de pureza, 26,03 mmol) de acido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilboronico con 5,12 g (23,66 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de monoaducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-diclorometano. Tras el procesamiento se purifico el producto bruto a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, mezclas de ciclohexanodiclorometano). Rendimiento: 4,11 g (91 % de pureza, 52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+.
Ejemplo 13.1C
4-Cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Segun el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 6,34 g (93 % de pureza, 21,12 mmol) de 4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 4,23 g (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 265 (M+H)+.
Ejemplo 13.1D
[5-Cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo
Segun el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 3,1 g (11,46 mmol) de 4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 eq. de bromoacetato de ferc-butilo a 100 °C. Rendimiento: 3,65 g (84 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,34 min, EM (ESIneg): m/z = 377 (M-H)-,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,20 (s, 1H), 8,09-8,20 (m, 1H), 7,85-7,72 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 13.1E
2-[5-Cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 1,00 g (2,34 mmol) de [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 3,56 ml (1,0 M en THF, 1,35 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 15 min. A continuation se anadieron 568 mg (3,03 mmol, 1,15 eq.) de metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo como sustancia pura. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 15 min a -78 °C y durante 45 min a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (20-50 %)). Rendimiento 698 mg (56 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,49 (dd, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,69 (td, 1H), 7,26 7,17 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,69-5,55 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
Ejemplo 13.1F
Acido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 698 mg (1,48 mmol) de 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 24 ml de diclorometano con 6 ml (78 mmol) de TFA. El producto bruto se purifico a continuation por medio de HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo-0,1 % de acido formico). Rendimiento: 298 mg (49 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,30 (s a, 1H), 8,52-8,41 (m, 1H), 8,15-7,93 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,67 (td, 1H), 7,28-7,11 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,79-5,50 (m, 1H), 3,63 (d, 2H).
Ejemplo 14.1A
2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano (racemato)
A una suspension de 9,47 g (237 mmol, 60 % en aceite mineral) de hidruro de sodio en 500 ml de THF se anadio gota a gota a 0 °C una solution de 25,0 g (215 mmol) de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol (racemato) en 500 ml de THF lentamente y tras completar la adicion se agito posteriormente durante 30 min a 0 °C. A continuacion se anadieron 25,7 ml (215 mmol) de bromuro de bencilo y se agitaron posteriormente durante 30 min a 0 °C y durante 1 h a temperatura ambiente. La reaction se finalizo mediante adicion de 200 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de metil-ferc-butileter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se separo el disolvente con presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (gradiente de acetato de etilociclohexano, 340 g de cartucho de sflice, flujo: 100 ml/min) y se obtuvo el compuesto del trtulo. Rendimiento: 41,9 g (94 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,37-7,25 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,47-3,28 (m, 4H), 1,80 1,72 (m, 1H), 1,58-1,37 (m, 4H), 1,25-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 14.1B
(ft)-2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano
La separation de enantiomeros de 41,9 g del racemato del ejemplo 3.12A dio como resultado 16,7 g del compuesto del trtulo del ejemplo 3.12B (enantiomero 1): HPLC quiral: Rt = 5,28 min; 99 % de ee, 93 % de pureza.
Angulo de rotation: [a]58920,0 = 14,9 ° (c 0,43 g/100 cm3, cloroformo)
Procedimiento de separacion: columna: OD-H 5 |am 250 mm x 20 mm; eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2-propanol; temperatura: 25 °C; flujo: 25 ml/min; detection UV: 210 nm.
Analisis: columna: OD-H 5 |am 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2-propanol; flujo: 1 ml/min; deteccion UV: 220 nm.
Ejemplo 14.1C
(S)-2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano
La separation de enantiomeros de 41,9 g del racemato del ejemplo 3.12A dio como resultado 17,0 g del compuesto del trtulo del ejemplo 3.12C (enantiomero 2): HPLC quiral: Rt = 7,36 min; 96 % de ee, 96 % de pureza.
Angulo de rotation: [a]58920,0 = -13,9° (c 0,61 g/100 cm3, cloroformo)
Procedimiento de separacion: columna: OD-H 5 |am 250 mm x 20 mm; eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2 propanol; temperatura: 25 °C; flujo: 25 ml/min; detection UV: 210 nm.
Analisis: columna: OD-H 5 |am 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2-propanol; flujo: 1 ml/min; deteccion UV: 220 nm.
Ejemplo 14.1D
(2S)-Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol
A una solution de 17,0 g (82,4 mmol) de (S)-2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano (96 % de ee, 96 % de pureza) en 120 ml de etanol se anadieron 3,51 g (3,30 mmol) de paladio sobre carbon (al 10 %) y se hidrogenaron durante la noche a temperatura ambiente y presion normal. A continuation se anadieron aun otra vez 1,75 g (1,65 mmol) de paladio sobre carbon (al 10 %) y se hidrogenaron durante otras 72 h a temperatura ambiente. A continuacion se filtro la mezcla de reaction a traves de Celite y se concentro el filtrado. El residuo se purifico mediante cromatografia (sflice, gradiente de diclorometano/metanol) y las fracciones de producto se liberaron del disolvente a < 25 °C y > 5 kPa. Rendimiento: 8,23 g (86 % d. t.)
Angulo de rotacion: [a]589200 = 9,1 ° (c 0,36 g/100 cm3, cloroformo), vease A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett.
2011,13, 1330-1333.
GC/EM [procedimiento 7]: Rt = 1,82 min; EM: m/z = 116 (M)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,51 (t, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,59 1,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H).
Ejemplo 14.1E
Trifluorometanosulfonato de (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 330 mg (2,84 mmol) de (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol con 0,57 ml (3,41 mmol, 1,2 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 0,48 ml (3,41 mmol, 1,2 eq.) de trietilamina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,32 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,48 3,39 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 4H), 1,28-1,14 (m, 1H).
Ejemplo 14.1F
2-[5-Cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoato de ferc-butilo (mezcla de diastereomeros)
De acuerdo con el procedimiento general 8A se llevaron a reaccion 2,13 g (5,60 mmol) de 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoato de ferc-butilo, 1,70 g (90 % de pureza, 6,16 mmol) de trifluorometanosulfonato de (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo y 5,56 ml (5,56 mmol) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en 90 ml de THF. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto
a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (15-40 %)). Rendimiento 1,61 g (95 % de pureza, 57 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 477 (M-15)+.
Ejemplo 14.1G
Acido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereomeros)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,61 g (95 % de pureza, 3,20 mmol) de 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoato de ferc-butilo (mezcla de diastereomeros) en 64 ml de diclorometano con 12,8 ml de TFA. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo-0,1 % de acido formico). Rendimiento: 1,05 g (78 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,09 (s a, 1H), 8,14-8,01 (m, 2H), 7,86-7,74 (m, 2H), 6,67-6,56 (m, 1H), 5,39-5,13 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,27-2,74 (m, 2H), 2,44-2,22 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,64-1,09 (m, 5H).
Ejemplo 15.1A
2-[5-Cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-4-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 600 mg (1,58 mmol) de [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo con 717,6 mg (50 % de pureza, 2,22 mmol, 1,4 eq.) de 4-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 530 mg (73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,29 (s, 1H), 8,11-7,97 (m, 2H), 7,87-7,69 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,45-5,25 (m, 1H), 3,55-3,38 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 15.1B
A c id o 2 -[5 -c lo ro -4 -(5 -c lo ro -2 -c ia n o fe n il)-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(1 ,3 -o x a z o l-4 - il)p ro p a n o ic o (race m a to )
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 530 mg (1,15 mmol) de 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-4-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 12 ml de diclorometano con 6 ml (77,9 mmol) de TfA. Rendimiento: 359 mg (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,36 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11-7,98 (m, 2H), 7,87-7,67 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,42 (dd, 1H), 3,59-3,41 (m, 1H), 3,38-3,28 (m, 1 H).
Ejemplo 16.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 600 mg (1,39 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo con 421 mg (80 % de pureza, 2,08 mmol, 1,5 eq.) de 5-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 320 mg (47 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,35 (dd, 1H), 3,68-3,48 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 16.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 320 mg (0,65 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 10 ml de diclorometano con 5 ml (64,9 mmol) de TfA. Rendimiento: 290 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,42 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81-7,69 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,37 (dd, 1H), 3,64 (dd, 2H), 3,53 (dd, 1H).
Ejemplo 17.1A
2-[5-Cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 610 mg (1,61 mmol) de [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo con 1,57 g (23 % de pureza, 2,25 mmol, 1,4 eq.) de 5-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 468 mg (83 % de pureza, 52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+.
Ejemplo 17.1B
Acido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 468 mg (83 % de pureza, 0,84 mmol) de 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) en 9 ml de diclorometano con 4,5 ml (58,4 mmol) de TFA. Rendimiento: 290 mg (85 % de pureza, 72 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,48 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,39 (s a, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H).
Ejemplo 18.1A
Trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo
Se dispusieron 16,3 g (57,8 mmol) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en 20 ml de diclorometano a -78 °C y se aña gdoitóa a gota lentamente una solucion de 4,00 g (52,6 mmol) de 2-metoxietanol y 5,85 g (57,8 mmol) de trietilamina en 20 ml de diclorometano de modo que no superara la temperatura interna -50 °C. Se dejo agitar posteriormente durante 15 min a -78 °C y se calento entonces hasta TA. Se diluyo con 100 ml de metil-terc-butileter y se lavo tres veces con en cada caso 50 ml de una mezcla 3:1 de solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio y acido clorhidrico 1 N. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vado a TA. Se obtuvieron 13 g del producto bruto que se hizo reaccionar posteriormente de manera directa.
Ejemplo 18.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de ferc-butilo (racemato)
Se dispusieron 8,09 g (21,6 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 180 ml de THF y se enfriaron hasta -78 °C. Se anadieron gota a gota 23,7 ml de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) y se dejo agitar posteriormente durante 15 min. Entonces se anadieron gota a gota 8,99 g (43,2 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo y se dejaron agitar durante 15 min a -78 °C y durante otros 45 min a TA. Se anadio entonces solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vado. Se purifico el residuo por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-50, gradiente de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 7,87 g (95 % de pureza, 80 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,01-7,96 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,11 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 18.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Se dispusieron 7,87 g (95 % de pureza, 17,3 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de ferc-butilo (racemato) en 175 ml de diclorometano. Se anadieron 42 ml (545 mmol) de acido trifluororacetico y se dejo agitar durante 3 h a TA. Se concentro la mezcla de reaccion a vado, se suspendio el residuo varias veces en diclorometano y se concentro de nuevo. Entonces se anadieron dos veces tolueno y se concentro de nuevo. El residuo se mezclo mediante agitacion con acetonitrilo y se separo por filtracion con succion. Rendimiento 5,81 g (95 % de pureza, 84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESlpos): m/z = 377 (M+H)+,
RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,40-12,67 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,14 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,13 (dt, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 19.1A
2-[4-(5-Cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato)
Una solution de 900 mg (2,45 mmol) de [4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en 18 ml de tetrahidrofurano se mezclo bajo argon a -78 °C gota a gota con 3,06 ml (1,0 M en THF, 1,25 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 635 mg (3,43 mmol, 1,4 eq.) de 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oxazol. La mezcla de reaction resultante se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C y durante 90 min a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio. Tras la separation de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro con presion reducida. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo (0-38 %)). Rendimiento: 1,00 g (88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,54 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,35 (dd, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,40 (m, 9H).
Ejemplo 19.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 1,06 g (3,20 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (racemato) y 23 ml de una solucion (4 M) de acido clorhidrico en dioxano. Rendimiento: 0,98 g (90 % de pureza, 95 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,26 (s a, 1H), 7,61-7,41 (m, 2H), 7,41-7,24 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,39 (dd, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 20.1A
Trifluorometanosulfonato de 2-etoxietilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 1,00 g (11,10 mmol) de 2-etoxietanol a 0-5 °C con 2,80 ml (16,64 mmol, 1,5 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 2,90 ml (16,64 mmol, 1,5 eq.) de N,N-diisopropiletilamina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa. CG/EM [procedimiento 9]: Rt= 1,67 min; EM (EI): m/z = 177 (M-OEt)+,
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 4,62 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,56 (q, 2H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 20.1 B
2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-4 -e to x ib u ta n o a to de fe rc -b u tilo (race m a to )
Segun el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 500 mg (1,33 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en presencia de 1,60 ml (1,60 mmol, 1,2 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) con 362 mg (1,47 mmol, 1,1 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-etoxietilo. Rendimiento: 500 mg (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
Ejemplo 20.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-etoxibutanoico
Segun el procedimiento general 6C se saponificaron 499 mg (1,12 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-etoxibutanoato de ferc-butilo (racemato) con hidroxido de litio en etanol/tetrahidrofurano. Rendimiento: 436 mg (99 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+.
Ejemplo 21.1A
rifluorometanosulfonato de 2-isopropoxietilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 0,50 g (4,8 mmol) de 2-isopropoxietanol a 0 °C con 1,2 ml (7,2 mmol, 1,5 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 0,84 ml (7,2 mmol, 1,5 eq.) de 2,6-dimetilpiridina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 4,60 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 1,18 (d, 6H).
Ejemplo 21.1B
2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-4 - is o p ro p o x ib u ta n o a to de fe rc -b u tilo (race m ato )
De acuerdo con el procedimiento general 8A se llevaron a reaction 1,00 g (2,67 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo, 1,13 g (4,80 mmol, 1,8 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-isopropoxietilo y 3,47 ml (3,47 mmol, 1,3 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en 27 ml de THF. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto por medio de cromatografia ultrarrapida (50 g de cartucho de sflice, flujo: 50 ml/min, mezcla de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 784 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,13 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,03 (d, 3H).
Ejemplo 21.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-isopropoxibutanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6C se hicieron reaccionar 784 mg (1,70 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-isopropoxibutanoato de ferc-butilo (racemato) en 50 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano en presencia de 204 mg (8,50 mmol, 5,0 eq.) de hidroxido de litio. Rendimiento: 681 mg (99 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
Ejemplo 22.1A
Trifluorometanosulfonato de 2-(ciclobutiloxi)etilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 0,50 g (4,3 mmol) de 2-(ciclobutiloxi)etanol a 0 °C con 1,1 ml (6,5 mmol, 1,5 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 1,1 ml (6,5 mmol, 1,5 eq.) de N,N-diisopropiletilamina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 4,60 (t, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 22.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(ciclobutiloxi)butanoato de ferc-butilo (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 8A se llevaron a reaction 500 mg (1,33 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo, 405 mg (90 % de pureza, 1,47 mmol, 1,1 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-(ciclobutiloxi)etilo y 1,60 ml (1,60 mmol, 1,2 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en 25 ml de THF. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto por medio de cromatografia ultrarrapida (50 g de cartucho de sflice, flujo: 50 ml/min, mezcla de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 493 mg (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,14 (dd, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 1H, junto a DMSO), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,48-1,4 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 22.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(cidobutiloxi)butanoico
(racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6C se hicieron reaccionar 491 mg (1,04 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H}-il]-4-(ciclobutiloxi)butanoato de ferc-butilo (racemato) en 28 ml de etanol y 14 ml de tetrahidrofurano en presencia de 124 mg (5,19 mmol, 5,0 eq.) de hidroxido de litio. Rendimiento: 510 mg (cuant.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
Ejemplo 23.1A
Trifluorometanosulfonato de 2-ferc-butoxietilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 0,50 g (4,2 mmol) de 2-ferc-butoxietanol a 0 °C con 1,1 ml (6,3 mmol, 1,5 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 0,74 ml (6,3 mmol, 1,5 eq.) de N,N-diisopropiletilamina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 4,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 23.1B
4-ferc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de ferc-butilo (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 8A se llevaron a reaccion 953 mg (2,54 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo, 1,06 g (4,22 mmol, 1,7 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-ferc-butoxietilo y 3,31 ml (3,31 mmol, 1,3 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en 25 ml de THF. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto por medio de cromatografia ultrarrapida (50 g de cartucho de sflice, flujo: 50 ml/min, mezcla de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 900 mg (75 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,15 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 23.1C
Acido 4-ferc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6C se hicieron reaccionar 900 mg (1,90 mmol) de 4-ferc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de ferc-butilo (racemato) en 50 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano en presencia de 227 mg (9,47 mmol, 5,0 eq.) de hidroxido de litio. Rendimiento: 609 mg (74 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
Ejemplo 24.1A
Trifluorometanosulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)etilo
Segun el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 0,50 g (4,2 mmol) de 2-(2,2-difluoroetoxi)etanol a 0 °C con 1,0 ml (5,9 mmol, 1,5 eq.) de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 1,04 ml (5,9 mmol, 1,5 eq.) de 2,6-dimetilpiridina. El producto bruto se hizo reaccionar sin purification adicional en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 5,88 (tt, 1H), 4,63 (dd, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,75 (td, 2H).
Ejemplo 24.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)butanoato de ferc-butilo (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 8A se llevaron a reaccion 500 mg (1,33 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo, 474 mg (1,47 mmol, 1,1 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2 (2,2-difluoroetoxi)etilo y 1,60 ml (1,60 mmol, 1,2 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en 25 ml de THF. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto por medio de cromatografia ultrarrapida (50 g de cartucho de sflice, flujo: 50 ml/min, mezcla de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 550 mg (84 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,11 (tt, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,69-3,55 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,42-3,34 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 24.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)butanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6C se hicieron reaccionar 547 mg (1,13 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)butanoato de ferc-butilo (racemato) en 31 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano en presencia de 136 mg (5,66 mmol, 5,0 eq.) de hidroxido de litio. Rendimiento: 294 mg (60 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+.
Ejemplo 25.1A
2-(2,5-Dimetoxipiridin-4-il)-4-metoxibenzonitrilo
Segun el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 984 mg (5,38 mmol) de acido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilboronico con 950 mg (4,48 mmol) de 2-bromo-4-metoxibenzonitrilo en presencia de monoaducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-diclorometano. Tras completar la reaccion se combino la mezcla de reaccion con una mezcla de ensayo previa de 50 mg (0,24 mmol) de 2-bromo-4-metoxibenzonitrilo y se separo el disolvente a vado. El residuo se suspendio en agua, el precipitado producido se filtro, se lavo con agua y se seco a vado. Rendimiento: 1,18 g (86 % de pureza, 80 % d. t.)
Las lejias madres combinadas se extrajeron a continuacion dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas, combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado y se secaron. El residuo se purifico
por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, mezclas de ciclohexano-diclorometano). Rendimiento: 195 mg (15 % d. t.)
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+.
Ejemplo 25.1B
4-Metoxi-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Segun el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 1,18 g (86 % de pureza, 3,76 mmol) de 2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)-4-metoxibenzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 1,33 g (78 % de pureza, cuant.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,59 min; EM (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+.
Ejemplo 25.1C
[4-(2-Ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo
Segun el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 1,55 g (78 % de pureza, 4,77 mmol) de 4-metoxi-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 eq. de bromoacetato de ferc-butilo en presencia de 1,5 eq. de carbonato de potasio. Tras el procesamiento acuoso se purifico el residuo por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 849 mg (48 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
Ejemplo 25.1D
2-[4-(2-Ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de ferc-butilo (racemato)
Segun el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 849 mg (2,29 mmol) de [4-(2-ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de ferc-butilo en presencia de 2,98 ml (2,98 mmol, 1,3 eq.) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) con 716 mg (3,44 mmol, 1,5 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo. Rendimiento: 709 mg (94 % de pureza, 68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
Ejemplo 25.1E
Acido 2-[4-(2-ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Segun el procedimiento general 6A se saponificaron 709 mg (94 % de pureza, 1,56 mmol) de 2-[4-(2-ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de ferc-butilo (racemato) con TFA, que se hicieron reaccionar posteriormente como producto bruto. Rendimiento: 743 mg.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+.
Ejemplo 26.1A
(4-Bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de terc-butilo
Se dispusieron 2,97 g (14,6 mmol) de 4-bromo-5-metoxipiridin-2(1H)-ona y 3,02 g (21,8 mmol, 1,5 eq.) de carbonato de potasio en 66 ml de DMF, con 2,63 ml (17,5 mmol, 1,2 eq.) de bromoacetato de terc-butilo y se agitaron durante 70 min a 50 °C. A continuation se concentro la mezcla de reaction. El residuo se mezclo con 30 ml de agua, se agito durante 5 min, se separo por filtration con suction, se lavo con agua, se suspendio en acetonitrilo y se concentro. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 0-8 %). Rendimiento: 3,70 g (80 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,53 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 26.1B
2-(4-Bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 4,26 g (13,4 mmol) de (4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de terc-butilo en 170 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 18,1 ml (18,1 mmol, 1,35 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 20 min. A continuacion se anadieron 2,37 ml (15,4 mmol, 1,15 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo, se agitaron durante 15 min a -70 ° C y a continuacion hasta TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -70 °C y de nuevo se mezclo con 5,4 ml (5,4 mmol, 0,4 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y tras 15 min se anadieron 0,72 ml (4,7 mmol, 0,35 eq.) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo, se agitaron durante 15 min a -70 °C y a continuacion durante 2 h a Ta . La mezcla de reaccion se mezclo con 40 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 40 ml de agua y 350 ml de acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seco y se concentro. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-60 %). Rendimiento: 3,65 g (70 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,36 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,20-3,03 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 26.1C
4-Metoxi-2-[5-metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butilo (racemato)
Se dispusieron 3,05 g (8,1 mmol) de 2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (racemato), 2,26 g (8,9 mmol, 1,1 eq.) de bis(pinacolato)diboron y 2,39 g (24,3 mmol, 3 eq.) de acetato de potasio bajo argon en 84 ml de dioxano, se mezclaron con 199 mg (0,24 mmol, 0,03 eq) de complejo de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agitaron durante 6 h a 80 °C. La mezcla de reaccion se enfrio, se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo posteriormente con acetato de etilo/THF. El filtrado se concentro, se mezclo dos veces con THF y se concentro. A continuation se disolvio el residuo en dieetileter, se concentro de nuevo y se seco a 40 °C a alto vatio. Rendimiento: 4,60 g (70 % de pureza, 94 % d. t.).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,09 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,00 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,36-3,27 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (s, 12H).
Ejemplo 27.1A
2-Bromo-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo
Se disolvio 1,0 g (2,98 mmol) de 1-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-yodobenceno en 17,5 ml de DMF y se mezclo con 185 mg (1,58 mmol, 0,53 eq.) de cianuro de cinc. A traves de la mezcla de reaccion se condujo argon durante 5 min. A continuacion se anadieron 286 mg (0,25 mmol, 0,08 eq.) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se agitaron durante la noche a 70 °C. Se calento hasta 90 °C y se agito durante la noche a 90 °C. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-10 %). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron. El residuo se mezclo con dietileter, a continuacion se filtro y el filtrado se concentro. Rendimiento: 0,34 g (89 % de pureza, 43 % d. t.).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
Ejemplo 27.1B
2-[4-(5-Cloro-2-ciano-4-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxi-butanoato de terc-butilo (racemato)
Se mezclaron 500 mg (0,65 mmol, 55 % de pureza) de 4-metoxi-2-[5-metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butilo (racemato), 171 mg (0,65 mmol, 89 % de pureza) de 2-bromo-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo y 269 mg (1,95 mmol, 3 eq.) de carbonato de potasio con 6,6 ml de dioxano. A traves de la mezcla de reaccion se condujo argon durante 5 min. A continuacion se anadieron 16 mg (0,02 mmol, 0,03 eq) de complejo de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agitaron durante 3 dias a 80 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, se lavo con diclorometano/acetonitrilo y se concentro el filtrado. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-45 %). Rendimiento: 280 mg (60 % de pureza, 57 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 8,22 (d, 1H), 7,97-7,89 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,16-5,04 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 4H), 2,39-2,25 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
Ejemplo 27.1C
Acido 2-[4-(5-doro-2-ciano-4-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Se mezclaron 280 mg (0,37 mmol, 60 % de pureza) de 2-[4-(5-cloro-2-ciano-4-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de terc-butilo con 3,64 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaction se concentro, se mezclo con THF y se concentro de nuevo. El residuo se seco a alto vatio. Rendimiento: 260 mg (56 % de pureza, 99 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 10]: Rt = 1,44 min; Em (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 12,98 (s a, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,20 5,07 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H).
Ejemplo 28.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 900 mg (2,4 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 18 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 3,0 ml (3,0 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 623 mg (3,4 mmol, 1,4 eq.) de 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oxazol, se agitaron durante 30 min a -70 ° C y a continuacion hasta TA durante 90 min. La mezcla de reaccion se mezclo con 15 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 15 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-38 %). Rendimiento: 1,10 g (95 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,03-7,93 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,36 (dd, 1H), 3,72-3,51 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,40 (s, 9H)
Ejemplo 28.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 1,10 g (2,27 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 23 ml de acido clor^drico 4 N en dioxano y se agitaron durante 24 h a tA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo mediante agitacion dos veces en THF, se concentro de nuevo y se seco a alto vado. Rendimiento: 1,05 g (89 % de pureza, 99 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,28 (s a, 1H), 8,05-7,92 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,39 (dd, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 4H), 2,13 (s, 3H)
Ejemplo 29.1A
Mezcla de: 3-(bromometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol y 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Bajo argon se disolvieron 0,95 g (7,91 mmol, 95 % de pureza) de (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol y 1,43 ml (10,28 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina en 11 ml de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. A esta temperatura se anadieron gota a gota 0,796 ml (10,28 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de metanosulfonilo y se agito durante 1 h a 0 °C. A continuacion se anadieron 1,92 g (22,14 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y se agitaron durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con 60 ml de agua y 15 g de cloruro de sodio y se extrajo cuatro veces con dietileter. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano, entonces diclorometano/metanol 20:1). Rendimiento: 610 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,80 min; EM (ESIneg): m/z = 175 (M-H)-,
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 133 (M+H)+.
Ejemplo 29.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solucion de 900 mg (2,40 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de terc-butilo en 18 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 3,0 ml (3,0 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuacion se anadieron 607 mg (3,36 mmol, 1,4 eq.) de una mezcla de 3-(bromometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol y 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, se agitaron durante 30 min a -70 °C y a continuacion hasta TA durante 90 min. La mezcla de reaccion se mezclo con 15 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 15 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico dos veces por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-50 %). Rendimiento: 560 mg (49 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,97 (d, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,46 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 29.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 560 mg (1,17 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 11,7 ml de acido clorddrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 18 h a tA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo mediante agitacion dos veces en THF, se concentro de nuevo y se seco durante la noche a alto vado. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 415 mg (86 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+, RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,24 (s a, H), 8,04-7,91 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,52 (m, 5H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 30.1A
{4-[5-Cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acetato de terc-butilo
Se mezclaron 0,790 g (2,71 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona, 0,490 ml (3,25 mmol, 1,2 eq.) de bromoacetato de terc-butilo y 0,532 g (4,07 mmol, 1,5 eq.) de carbonato de potasio con 16 ml de DMF y se agitaron durante 90 min a 100 °C. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo se mezclo con acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio y a continuacion con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-50 %). Rendimiento: 790 mg (73 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,77-7,61 (m, 2H), 7,53-7,42 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)
Ejemplo 30.1B
2-{4-[5-Cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solucion de 790 mg (1,98 mmol) de {4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acetato de terc-butilo en 15 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 4,94 ml (4,94 mmol, 2,50 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 15 min. A continuation se anadieron 700 mg (2,77 mmol, 1,4 eq.) de bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, se agitaron durante 30 min a -70 ° C y a continuacion hasta TA durante 90 min. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 70 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-45 %). Rendimiento: 760 mg (77 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,49 (d, 1H), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 3H), 6,83-6,34 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,68-5,45 (m, 1H), 3,70-3,39 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 30.1C
Clorhidrato de acido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 760 mg (1,52 mmol) de 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 15,7 ml de acido clortidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 18 h a tA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo mediante agitation dos veces en THF, se concentro de nuevo y se seco durante la noche a alto vatio. Rendimiento: 800 mg (85 % de pureza, 95 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,90-8,70 (m, 1H), 8,50-8,35 (m, 1H), 8,00-7,78 (m, 2H), 7,77-7,57 (m, 2H), 7,57-7,34 (m, 2H), 6,90-6,50 (m, 1H), 6,40-6,19 (m, 1H), 5,84-5,40 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 3H).
Ejemplo 31.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 750 mg (2,00 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de terc-butilo en 15 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 2,50 ml (2,50 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 273 | l (2,66 mmol, 1,33 eq.) de 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol, se agitaron durante 30 min a -70 °C y hasta TA durante la noche. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico a continuacion por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 20-75 %). Rendimiento: 448 mg (47% d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,37 (s, 9H)
Ejemplo 31.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 448 mg (0,93 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 9,0 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 150 mg (85 % de pureza, 33 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 2]: Rt = 1,76 min; EM (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,30 (s a, 1H), 8,03-7,95 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
Ejemplo 32.1A
2-(Bromometil)-1,3-oxazol
Bajo argon se disolvieron 0,50 g (5,05 mmol) de 1,3-oxazol-2-ilmetanol y 0,91 ml (6,56 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina en 7,0 ml de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. A esta temperatura se anadieron gota a gota 0,508 ml (6,56 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de metanosulfonilo y se agitaron durante 1 h a 0 °C. A continuacion se anadieron 1,23 g (14,13 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y se agitaron durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano). Rendimiento: 450 mg (90 % de pureza, 50 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,21 min; EM (ESIneg): m/z = 162 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, C D C ^ ) : 8 [ppm] = 7,68 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,63 (s, 2H).
Ejemplo 32.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 642 mg (1,71 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 13 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 2,14 ml (2,14 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 410 mg (2,28 mmol, 90 % de pureza, 1,33 eq.) de 2-(bromometil)-1,3-oxazol, se agitaron durante 30 min a -70 °Cya continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-66 %). Rendimiento: 570 mg (71 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,01-7,95 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,45 (dd, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H), 1,37 (s, 9H)
Ejemplo 32.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 570 mg (1,21 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 12 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 18 h a tA. Se anadieron otra vez 10 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 3 dias a TA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo con THF y se concentro. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 400 mg (81 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,21 (s a, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,49-5,39 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,56 (s, 3H)
Ejemplo 33.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 737 mg (1,97 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 15 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 2,46 ml (2,46 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 500 mg (2,76 mmol, 1,40 eq.) de 3-(bromometil)-5-metil-1,2-oxazol, se agitaron durante 30 min a -70 ° Cy a continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-35 %). Rendimiento: 800 mg (87 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,01-7,93 (m, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05-7,98 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,55-3,38 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,40 (s, 9H)
Ejemplo 33.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 800 mg (1,70 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 17 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 24 h a TA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo dos veces con THF y se concentro. Rendimiento: 780 mg (88 % de pureza, 97 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,22 (s a, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,99-5,93 (m, 1H), 5,36 (dd, 1H), 3,59-3,40 (m, 5H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 34.1A
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 750 mg (2,00 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 15 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 2,50 ml (2,50 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 725 mg (1,91 mmol, 0,95 eq., 46 % de pureza) de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol, se agitaron durante 30 min a -70 ° C y a continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 0-10 %). Rendimiento: 1,01 g (85 % de pureza, 92 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,97 (d, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,37 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 1,41 (s, 9H)
Ejemplo 34.1B
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 1,02 g (1,85 mmol, 85 % de pureza) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 18 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a Ta . La mezcla de reaccion se concentro y se liofilizo. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 620 mg (81 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,05 (s a, 1H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H)
Ejemplo 35.1A
2-(Bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol
Bajo argon se disolvieron 1,0 g (7,14 mmol) de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol y 1,29 ml (9,28 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina en 9,9 ml de Dm F y se enfriaron hasta 0 °C. A esta temperatura se anadieron 0,72 ml (9,28 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de metanosulfonilo y se agitaron durante 1 h a 0 °C. A continuacion se anadieron 1,74 g (19,98 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y se agitaron durante 1 h a 0°C. La mezcla de reaccion se mezclo con 60 ml de agua y 15 g de cloruro de sodio y se extrajo cuatro veces con dietileter. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano). Rendimiento: 470 mg (90 % de pureza, 29 % d. t.)
RMN-1H (400 MHz, CDCls-d6): 8 [ppm] = 4,64 (s, 2H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4H).
Ejemplo 35.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de tercbutilo (racemato)
Una solution de 587 mg (1,57 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de terc-butilo en 12 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 1,96 ml (1,96 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 470 mg (2,08 mmol, 1,33 eq., 90 % de pureza) de 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol, se agitaron durante 30 min a -70 °Cya continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-66 %). Rendimiento: 530 mg (66% d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,41 (dd, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 4H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,13-1,05 (m, 2H), 0,98-0,87 (m, 2H).
Ejemplo 35.1C
Acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 530 mg (1,04 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 10 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante 8 h a TA. La mezcla de reaccion se concentro, se disolvio en THF y se concentro de nuevo. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 310 mg (80 % de pureza, 54 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,33 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,73 (dd, H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,96-0,85 (m, 2H).
Ejemplo 36.1A
Mezcla de: 4-(bromometil)-2-metil-1,3-oxazol y 4-(clorometil)-2-metil-1,3-oxazol
Bajo argon se disolvieron 1,00 g (8,84 mmol) de (2-metil-1,3-oxazol-4-il)metanol y 1,60 ml (11,49 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina en 12,5 ml de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. A esta temperatura se anadieron gota a gota 0,890 ml (11,49 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de metanosulfonilo y se agito durante 1 h a 0 °C. A continuacion se anadieron 2,15 g (24,75 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y se agito durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa,
saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano). Rendimiento: 3,00 g (38 % de pureza, 73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,73 min; EM (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+,
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,19 min; EM (ESIpos): m/z = 133 (m+h)+.
Ejemplo 36.1B
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 1,00 g (2,67 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de terc-butilo en 26 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 3,34 ml (3,34 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 1,09 mg (2,35 mmol, 0,9 eq., 38 % de pureza) de la mezcla de 4-(bromometil)-2-metil-1,3-oxazol y 4-(clorometil)-2-metil-1,3-oxazol, se agitaron durante 30 min a -70 °C y a continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 10 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 10 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 50-100 %). Rendimiento: 1,11 g (99 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; Em (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,97 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,31 (dd, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 36.1C
Clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 1,11 g (2,34 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 25 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro y se liofilizo. Rendimiento: 893 mg (94 % de pureza, 79 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; e M (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,02-7,93 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,32 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 37.1A
4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}but-2-in-1-ol
Se dispusieron 5,00 g (58,08 mmol) de but-2-in-1,4-diol en 62,5 ml de DMF, con 2,97 g (43,56 mmol, 0,75 eq.) de IH-imidazol y 5,25 g (34,85 mmol, 0,6 eq.) de terc-butil(doro)dimetilsilano y se agitaron durante 24 h a TA. La mezcla de reaction se mezclo con 20 ml de metanol y 60 ml de agua y a continuation se concentro. El residuo acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solution acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 1-10 %). Rendimiento: 4,30 g (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 3,74 min; EM (ESIpos): m/z = 143 (M-C4Hg)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 5,14 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,08 (dt, 2H), 0,90-0,85 (m, 9H), 0,11-0,06 (m, 6H).
Ejemplo 37.1B
2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-in-1-il)oxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una solucion de 4,30 g (20,82 mmol,) de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-in-1-ol, 4,08 g (24,98 mmol. 1,2 eq.) de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3(2H)-diona y 8,19 g (31,23 mmol, 1,5 eq.) de trifenilfosfina en 40 ml de diclorometano se enfrio hasta 0 °C, se mezclo con 6,13 ml (31,23 mmol, 1,5 eq.) de (E)-diazen-1,2-dicarboxilato de diisopropilo, se agito durante 30 min a 0 ° C y a continuacion hasta TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 25-50 %). Rendimiento: 7,67 g (82 % de pureza, 88 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,88 (s, 4H), 4,94 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 0,81-0,78 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).
Ejemplo 37.1C
{[4-(Aminooxi)but-2-in-1-il]oxi}(terc-butil)dimetilsilano
Una solucion de 7,67 g (18,21 mmol, 82 % de pureza) de 2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-in-1-il)oxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 90 ml de diclorometano se enfrio hasta 0 °C, se mezclo con 8,05 ml (91,03 mmol, 5 eq., 55 % de pureza) de hidrato de hidrazina y se agito durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA, se diluyo a continuacion con 90 ml de una solucion acuosa al 5 % de carbonato de sodio y se extrajo tres veces con en cada caso 90 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-35 %). Rendimiento: 3,59 g (81 % de pureza, 74 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 4,24 min; EM (ESIpos): m/z = 158 (M-C4Hg)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,10 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 0,88-0,86 (m, 9H), 0,10-0,08 (m, 6H).
Ejemplo 37.1D
3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol
Se disolvieron 2,00 g (7,52 mmol, 81 % de pureza) de {[4-(aminooxi)but-2-in-1-il]oxi}(terc-butil)dimetilsilano en 75 ml de diclorometano, se mezclaron con 116 mg (0,15 mmol, 0,02 eq.) de monoaducto de hexafluoroantimonato de [(2-bifeniOdi-ferc-butilfosfina^ro^-acetonitrilo y se agitaron durante 30 min a TA. A continuation se anadieron 1,05 ml (7,52 mmol, 1 eq.) de trietilamina, la mezcla de reaction se filtro a traves de gel de sflice y se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-10 %). Rendimiento: 1,36 g (89 % de pureza, 75 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 4,19 min; EM (ESIpos): m/z = 158 (M-C4Hg)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,40 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 0,90-0,85 (m, 9H), 0,09-0,07 (m, 6H).
Ejemplo 37.1E
4,5-Dihidro-1,2-oxazol-3-ilmetanol
Se dispusieron 1,36 g (5,62 mmol, 89 % de pureza) de 3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol en 125 ml de THF, se mezclaron con 8,43 ml (8,43 mmol, 1,5 eq.) de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 N en THF y se agitaron durante 1 h a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con 6,3 g de gel de sflice, se concentro y el residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, elucion isocratica: 50 % de acetato de etilo, entonces 30 % de acetato de etilo; a continuacion diclorometano/metanol: 25 %). Rendimiento: 598 mg (81 % de pureza, 85 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 3,06 min; EM (ESIpos): m/z = 101 (M)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 5,24 (t, 1H), 4,22-4,15 (m, 4H), 2,98 (t, 2H).
Ejemplo 37.1F
Mezcla de: 3-(bromometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol y 3-(clorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol
Bajo argon se disolvieron 598 mg (4,79 mmol, 81 % de pureza) de 4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-ilmetanol y 868 | l (6,23 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina en 8,5 ml de DMF y se enfriaron hasta 0 °C. A esta temperatura se anadieron gota a gota 482 | l (6,23 mmol, 1,3 eq.) de cloruro de metanosulfonilo y se agitaron durante 1 h a 0 °C. A continuacion se anadieron 1,17 g (13,41 mmol, 2,8 eq.) de bromuro de litio y se agitaron durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solution acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano). Rendimiento: 631 mg (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 3,26 min; Em (ESIneg): m/z = 162 (M-H)-,
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 2,74 min; EM (ESIpos): m/z = 121 (M+H)+.
Ejemplo 37.1G
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solution de 1,00 g (2,67 mmol) de [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]acetato de terc-butilo en 26 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 3,34 ml (3,34 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min. A continuation se anadieron 638 mg (3,74 mmol, 1,4 eq.) de la mezcla de 3-(bromometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol y 3-(clorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol, se agitaron durante 30 min a -70 ° C y a continuacion hasta TA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 20 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 20 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 50-100 %). Rendimiento: 875 mg (70 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,03-7,95 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,22-4,06 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 37.1H
Clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 875 mg (1,87 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 20 ml de acido clorhidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro y se liofilizo. Rendimiento: 743 mg (94 % de pureza, 85 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,20 (s a, 1H), 8,03-7,95 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,20-4,02 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,33-3,16 (m, 2H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H).
Ejemplo 38.1A
[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
Se mezclaron 1,35 g (5,06 mmol, 90 % de pureza) de 2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-metilbenzonitrilo, 0,914 ml (6,07 mmol, 1,2 eq.) de bromoacetato de terc-butilo y 1,05 g (7,59 mmol, 1,5 eq.) de carbonato de potasio con 31 ml de DMF y se agitaron durante 90 min a 100 °C. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo se disolvio en 6 ml de diclorometano y se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/ acetato de etilo, 0-70 %). Rendimiento: 1,29 g (72 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,81 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 38.1B
2-[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato)
Una solucion de 0,90 g (2,54 mmol) de [4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo en 19 ml de THF se mezclo bajo argon a -70 °C con 3,17 ml (3,17 mmol, 1,25 eq.) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N en THF y se agito durante 30 min.
A continuation se anadieron 543 mg (3,56 mmol, 1,4 eq.) de la mezcla de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol y 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol, se agitaron durante 30 min a -70 °Cya continuacion hasta tA durante 2 h. La mezcla de reaction se mezclo con 15 ml de solucion acuosa, saturada de cloruro de amonio, 15 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, a continuacion se secaron y se concentraron. El producto bruto se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: diclorometano/metanol, 0-5 %). Las fracciones de producto se combinaron y se purificaron por medio de Hp LC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 640 mg (58 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,79 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3 H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 38.1C
Clorhidrato de acido 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato)
Se mezclaron 640 mg (1,33 mmol) de 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (racemato) con 13 ml de acido clortidrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro y se seco a alto vatio. El residuo se mezclo dos veces con THF y se concentro de nuevo. Rendimiento: 700 mg (80 % de pureza, 98 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,31 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 39.1A
2-[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de terc-butilo (racemato)
Se dispusieron 0,545 g (2,70 mmol) de 2-bromo-4-metilbenzonitrilo, 1,87 g (2,70 mmol, 1 eq., 61 % de pureza) de 4-metoxi-2-[5-metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butilo (racemato) y 1,12 g (8,08 mmol, 3 eq.) de carbonato de potasio bajo argon en 27 ml de dioxano, se mezclaron con 66 mg (0,08 mmol, 0,03 eq) de complejo de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-dicloropaladio-diclorometano y se agitaron durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reaccion se enfrio, se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con diclorometano y acetonitrilo. El filtrado se concentro y a continuacion se purifico por medio de Biotage-Isolera (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 0-70 %). Rendimiento: 1,04 g (85 % de pureza, 80 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 10]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,80 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,38-2,29 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 39.1B
Acido 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Se mezclaron 1,04 g (2,14 mmol, 85 % de pureza) de 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoato de terc-butilo (racemato) con 20,4 ml de acido clorddrico 4 N en dioxano y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se disolvio dos veces en THF, se concentro de nuevo y se seco a alto vado. Rendimiento: 890 mg (99 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 10]: Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,96 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,18-5,09 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40-2,31 (m, 2H).
Ejemplos de realizacion
Procedimiento general 1: acoplamiento de amida con HATU/DIEA
Una solucion del correspondiente acido carboxflico (1,0 eq.) en dimetilformamida (7-15 ml/mmol) se mezclo bajo argon a TA con la amina (1,1 eq.), con N,N-diisopropiletilamina (2,2 eq.) y una solucion de HATU (1,2 eq.) en por ejemplo dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agito a TA. Tras la adicion de agua/acetato de etilo y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 2: acoplamiento de amida con T3P/piridina
Una solucion del correspondiente acido carboxflico o clorhidrato de acido carboxflico (1 eq.) y de la correspondiente amina o clorhidrato de amina (1,1-1,9 eq.) en piridina (aprox. 0,1 M) se calento hasta 60 °C y se mezclo gota a gota con T3P (al 50 % en acetato de etilo, 1,5-15 eq.). Como alternativa se anadio T3P a TA y despues se agito a TA o se
calento hasta de 50 a 90 °C. Tras de 1 a 20 h se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA y o bien se purifico directamente por medio de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol), o se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa de tampon (pH=5), con solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico eventualmente a continuacion o bien por medio de cromatografia de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Los siguientes ejemplos 1 a 8 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general 1.
(Continuacion)
(Continuation)
(Continuation)
Los siguientes ejemplos 9 a 17 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general 2.
(Continuation)
(Continuation)
(Continuation)
5 (m, 5 (m,
(Continuation)
Ejemplo 18
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-etoxibutanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 50 mg (0,13 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-etoxibutanoico (racemato) y 30 mg (0,19 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 2 ml de piridina a 80 °C con 0,30 ml (0,51 mmol, 4,0 eq.) de anhidrido de acido propilfosfonico
(T3P, al 50 % en acetato de etilo). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 |am, 125 mm x 30 mm, eluyente: gradiente de agua/0,1 % de acido formico (de 0 a 3 min 10 % de acetonitrilo, hasta 35 min de 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)]. Rendimiento: 40 mg (59 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,64 (m, 4H), 7,57-7,50 (m a, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Ejemplo 19
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-isopropoxibutanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 80 mg (0,20 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-isopropoxibutanoico (racemato) y 46 mg (0,30 mmol, 1,5 eq.) de 4 amino-2-fluorobenzamida en 3 ml de piridina a 80 °C con 0,46 ml (0,79 mmol, 4,0 eq.) de anhidrido de acido propilfosfonico (T3P, al 50 % en acetato de etilo). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 |am, 125 mm x 30 mm, eluyente: gradiente de agua/0,1 % de acido formico (de 0 a 3 min 10 % de acetonitrilo, hasta 35 min 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)]. Rendimiento: 11 mg (11 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 541 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,64 (m, 4H), 7,57-7,50 (m a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,39 (m, 2H), 3,3-3,25 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 1,02 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 20
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(ciclobutiloxi)-butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 60 mg (0,14 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(ciclobutiloxi)butanoico (racemato) y 32 mg (0,21 mmol, 1,5 eq.) de 4 amino-2-fluorobenzamida en 2 ml de piridina a 80 °C con 0,32 ml (0,55 mmol, 4,0 eq.) de anhidrido de acido propilfosfonico (T3P, al 50 % en acetato de etilo). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 |am, 125 mm x 30 mm, eluyente: gradiente de agua/0,1 % de acido formico (de 0 a 3 min 10 % de acetonitrilo, hasta 35 min 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)]. Rendimiento: 27 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,82 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,64 (m, 4H), 7,57-7,50 (m a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,75 (t, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,39-3,3 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,82-1,63 (m 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H).
Ejemplo 21
4-({4-ferc-Butoxi-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 80 mg (0,19 mmol) de acido 4-terc-butoxi-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 43 mg (0,28 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 3 ml de piridina a 80 °C con 0,43 ml (0,74 mmol, 4,0 eq.) de anhidrido de acido propilfosfonico (T3P, al 50 % en acetato de etilo). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 ^m, 125 mm x 30 mm, eluyente: gradiente de agua/0,05 % de acido formico (de 0 a 3 min 10 % de acetonitrilo, hasta 35 min 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)]. Rendimiento: 43 mg (41 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,80 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,57-7,50 (m a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,76 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,3-3,23 (m, 1H), 2,43 2,35 (m, 2H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 22
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)-butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)butanoico (racemato) y 27 mg (0,18 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,8 ml de piridina a 80 °C con 0,27 ml (0,47 mmol, 4,0 eq.) de anhidrido de acido propilfosfonico (T3P, al 50 % en acetato de etilo). El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 |am, 125 mm x 30 mm, eluyente: gradiente de agua/0,1 % de acido formico (de 0 a 3 min 10 % de acetonitrilo, hasta 35 min 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)]. Rendimiento: 15 mg (22 % d. t.)
Cl/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,58-7,50 (m a, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,06 (tt, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,73-3,55 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,52-3,44 (m, 1H), 2,5 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 23
4-({2-[4-(2-Ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
De manera analoga al procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 47 mg (80 % de pureza supuesta que corresponde al rendimiento teorico, 0,10 mmol) de acido 2-[4-(2-ciano-5-metoxifenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato), 23 mg (0,15 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en presencia de 4,5 eq. de T3P (al 50 % en dimetilformamida) a Ta en 1,0 ml de piridina. Tras el procesamiento acuoso se purifico el producto bruto por medio de RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 22 mg (42 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,52 (m a, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,3-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H).
Ejemplo 24
4-({2-[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (enantiomero 1)
La separacion de enantiomeros de 115 mg de 4-({2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato) dio como resultado 30 mg del compuesto del trtulo del ejemplo 24 (enantiomero 1), Hp LC quiral: Rt = 7,25 min, 100 % de ee., y 29 mg de enantiomero 2 (HPLC quiral: Rt = 11,10 min).
Procedimiento de separacion: columna: Daicel Chiralpak IC 5 ^m, 250 mm x 20 mm; eluyente: dioxido de carbono 65 % / isopropanol 35 %; temperatura: 40 °C; flujo: 80 ml/min; presion: 10.000 kPa; deteccion UV: 210 nm.
Analisis: columna: Chiralpak IC 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 65 % de dioxido de carbono, 35 % de isopropanol; flujo: 3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 8 ppm 10,79 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 5,76-5,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,46-2,34 (m, 5H)
Ejemplo 25
4 -({2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o -4 -flu o ro fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-4 -m e to x ib u ta n o il}-a m in o )-2 -flu o ro b e n z a m id a (race m a to )
Se dispusieron 65 mg (0,092 mmol, 56 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-ciano-4-fluorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) y 21 mg (0,138 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina a TA, se mezclaron con 87 |al (0,368 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 90 min a 50 °C. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 48 mg (97 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 531 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,80 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,76-5,68 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,46-2,37 (m, 2H)
Ejemplo 26
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-N-metilbenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,137 mmol, 95 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 31 mg (0,205 mmol, 1,5 eq.) de 4-Amino-N-metilbenzamida en 1,2 ml de piridina, se calentaron hasta 60 °C, se mezclaron con 130 |al (0,548 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 30 min a 60 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron una vez con solucion de tampon acuosa (pH = 5) y una vez con solucion acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 65 mg (96 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,12 min; EM (ESIneg): m/z = 477 (M-H)-,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,69 (s, 1H), 8,37-8,29 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,77-7,67 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 2,27-2,08 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
Ejemplo 27
2-Cloro-4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-N-metilbenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,137 mmol, 95 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 39 mg (0,205 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-cloro-N-metilbenzamida en 1,0 ml de piridina, se calentaron hasta 60 °C, se mezclaron con 130 |al (0,548 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se
agitaron durante 30 min a 60 °C. La mezcla de reaction se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron una vez con solution de tampon acuosa (pH = 5) y una vez con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 58 mg (82 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,75 (s, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 28
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (enantiomero 1)
La separation de enantiomeros de 1400 mg de 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato) dio como resultado 556 mg del compuesto del trtulo del ejemplo 28 (enantiomero 1), HPLC quiral: Rt = 6,30 min, 100% de ee., y 565 mg de enantiomero 2 (HPLC quiral: Rt = 9,25 min).
Procedimiento de separacion: columna: Daicel Chiralpak IC 5 |am, 250 mm x 20 mm; eluyente: dioxido de carbono 65 % / isopropanol 35 %; temperatura: 40 °C; flujo: 80 ml/min; presion: 10.000 kPa; detection UV: 210 nm.
Analisis: columna: Chiralpak IC-3 3 |am 50 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % de isohexano, 50 % de etanol; flujo: 1 ml/min; deteccion UV: 220 nm.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74-7,63 (m, 5H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,63 (s, 3H)
Ejemplo 29
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (enantiomero 2)
La separacion de enantiomeros de 130 mg de 44-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato) dio como resultado 24 mg de enantiomero 1 (HPLC quiral: Rt = 17,3 min) y 26 mg del compuesto del trtulo del ejemplo 29 (enantiomero 2): HPLC quiral: Rt = 36,25 min; 100 % de ee.
Procedimiento de separacion: columna: Chiralcel OX-H 5 |am, 250 mm x 20 mm; eluyente: dioxido de carbono 75 % / etanol 25 %; temperatura: 40 °C; flujo: 100 ml/min; presion: 10.000 kPa; deteccion UV: 210 nm.
Analisis: columna: Daicel OX-35 |m 250 mm x 4,6 mm; eluyente: gradiente de dioxido de carbono/etanol, 5-60 %; flujo: 3 ml/min; detection UV: 210 nm.
c L/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^): 8 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 8,47-8,40 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,74-7,63 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 2H)
Ejemplo 30
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoil}-amino)-2-fluoro-N-metilbenzamida (racemato)
Se dispusieron 75 mg (0,168 mmol) de clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3- (piridin-2-il)propanoico (racemato) y 43 mg (0,252 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida en 1,5 ml de piridina, se mezclaron con 159 | l (0,672 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 3 h a 50 °C. La mezcla de reaction se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron y se filtraron por medio de cartucho de hidrogenocarbonato. Rendimiento: 23 mg (25 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^): 8 [ppm] = 10,92 (s, 1H), 8,52-8,45 (m, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74-7,61 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (dd, 1 H), 7,34 (d, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,77 (d, 3H).
Ejemplo 31
4- ({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,121 mmol, 91 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) y 28 mg (0,182 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 115 | l (0,485 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 5 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 46 mg (74 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cf6): 8 [ppm] = 10,80 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,76-7,64 (m, 4H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 2H)
Ejemplo 32
4 -({2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(3 -m e til-1 ,2 -o x a z o l-5 - il)p ro p a n o il}a m in o )-2 -f lu o ro b e n z a m id a (race m a to )
Se dispusieron 60 mg (0,129 mmol, 89 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)propanoico (racemato) y 30 mg (0,194 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 123 | l (0,516 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 63 mg (88 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESlpos): m/z = 550 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,86 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,55 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,71-3,60 (m, 4H), 2,14 (s, 3H)
Ejemplo 33
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,121 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (racemato) y 28 mg (0,181 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 114 | l (0,482 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 90 min a 50 °C. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 61 mg (91 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,84 min; EM (ESlpos): m/z = 551 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,62 (m, 4H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,95 (dd, 1H), 3,78-3,61 (m, 5H), 2,53 (s, 3H)
Ejemplo 34
4-{[2-{4-[5-Cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoil]amino}-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 70 mg (0,126 mmol, 85 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato) y 29 mg (0,189 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 120 | l (0,505 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaction se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvio en poco acetonitrilo/agua 1:1, se purifico por medio de un cartucho de hidrogenocarbonato y se liofilizo la solution. Rendimiento: 19 mg (95 % de pureza, 25 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,85 (s a, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,75-7,61 (m, 5H), 7,57-7,31 (m, 5H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,90-6,35 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,17-6,00 (m, 1H), 3,75-3,59 (m, 2H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 35
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,102 mmol, 85 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico (racemato) y 24 mg (0,154 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 97 | l (0,410 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P, se agitaron durante 60 min a 50 °C y a continuation durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se mezclo con 4 ml de agua y 4 ml de solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se agito durante 10 min, a continuacion se separo por filtration con suction, se lavo con agua y tres veces con 2 ml de acetonitrilo. Rendimiento: 31 mg (53 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,81 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76-7,60 (m, 4H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99-5,90 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 36
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 40 mg (0,098 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-2-il)propanoico (racemato) y 23 mg (0,147 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 0,81 ml de piridina, se mezclaron con 93 | l (0,392 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se mezclo con 6 ml de solucion acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se agito durante 10 min y a continuacion se separo por filtracion con succion. El residuo se lavo con agua, 500 | l de isopropanol y a continuacion pentano. Rendimiento: 43 mg (82 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,83 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,76-7,60 (m, 4H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,02-5,94 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 37
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,106 mmol, 88 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)propanoico (racemato) y 25 mg (0,159 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 101 | l (0,425 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaction se mezclo con 4 ml de agua y 4 ml de solution acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se agito durante 10 min y a continuation se separo por filtration con suction. El residuo se lavo con agua, tres veces con 2 ml de acetonitrilo y a continuacion se liofilizo. Rendimiento: 56 mg (95 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,86 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75-7,63 (m, 4H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (dd, 1H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,57-3,49 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 38
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,121 mmol) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato) y 28 mg (0,182 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 115 | l (0,484 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 47 mg (71 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,74-7,63 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,54-3,40 (m, 2H).
Ejemplo 39
4 -({2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(5 -c ic lo p ro p il-1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - il)p ro p a n o il}a m in o )-2 -f lu o ro b e n z a m id a (race m a to )
Se dispusieron 55 mg (0,10 mmol, 80 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico (racemato) y 23 mg (0,15 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 95 |J (0,40 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 90 min a 50 °C. La mezcla de reaction se mezclo con 4 ml de agua y 4 ml de solution acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se agito durante 10 min y a continuation se separo por filtration con suction. El residuo se lavo con agua, isopropanol y a continuacion pentano. Rendimiento: 41 mg (70 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; Em (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,81 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99-5,92 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,10-1,02 (m, 2H), 0,93-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 40
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)-propanoil}amino)-2,6-difluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 30 mg (0,06 mmol, 80 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (racemato) y 19 mg (0,09 mmol, 1,5 eq.) de clorhidrato de 4-amino-2,6-difluorobenzamida en 0,6 ml de piridina, se mezclaron con 57 |al (0,24 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 15 mg (45 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H).
Ejemplo 41
4 -({2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(2 -m e til-1 ,3 -o x a z o l-4 - il)p ro p a n o il}a m in o )-2 -f lu o ro b e n z a m id a (race m a to )
Se dispusieron 50 mg (0,10 mmol, 94 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)propanoico (racemato) y 24 mg (0,16 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 99 | l (0,42 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 4 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 53 mg (92 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,61 (m, 5H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 42
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,10 mmol, 94 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il)propanoico (racemato) y 25 mg (0,16 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 102 | l (0,43 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 40 mg (68 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,86 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,91 (dd, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,96 (t, 2H).
Ejemplo 43
4 -({2 -[4 -(2 -C ia n o -5 -m e tilfe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-3 - il)p ro p a n o il}a m in o )-2 -f lu o ro b e n z a m id a (race m a to )
Se dispusieron 50 mg (0,09 mmol, 80 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato) y 22 mg (0,14 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 0,8 ml de piridina, se mezclaron con 86 | l (0,37 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 40 mg (81 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 529 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 4H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,55-3,38 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 44
4-({2-[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoil}amino)-2-fluoro-N-metilbenzamida (racemato)
Se dispusieron 50 mg (0,09 mmol, 80 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato) y 24 mg (0,14 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida en 0,8 ml de piridina, se mezclaron con 89 | l (0,37 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 40 mg (79 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,54-3,39 (m, 2H), 2,77 (d, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 45
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (enantiomero 2)
La separation de enantiomeros de 80 mg de 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato) dio como resultado 35 mg de enantiomero 1 (HPLC quiral: Rt = 4,75 min) y 33 mg del compuesto del trtulo del ejemplo 45 (enantiomero 2): HPLC quiral: Rt = 7,45 min; 100% de ee.
Procedimiento de separacion: columna: Chiralcel OD-H 5 |am, 250 mm x 20 mm; eluyente: dioxido de carbono 75 % / metanol 25 %; temperatura: 40 °C; flujo: 80 ml/min; presion: 10.000 kPa; detection UV: 210 nm.
Analisis: columna: Daicel Chiralpak OD 5 |am 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 80 % de dioxido de carbono, 20 % de metanol; flujo: 3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 10,86 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,93 (dd, 1H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1H).
Ejemplo 46
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoil}amino)-2-metoxibenzamida (racemato)
Se dispusieron 45 mg (0,10 mmol, 94 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propanoico (racemato) y 26 mg (0,15 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-metoxibenzamida en 0,8 ml de piridina, se mezclaron con 97 |al (0,41 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaction se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (Rp18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 45 mg (79 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,55 (s a, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 2H).
Ejemplo 47
4 -({2 -[4 -(5 -C lo ro -2 -c ia n o fe n il)-5 -m e to x i-2 -o x o p ir id in -1 (2 H )- il]-3 -(2 -m e til-1 ,3 -o x a z o l-4 - il)p ro p a n o il}a m in o )-2 -flu o ro -N -m e tilb e n za m id a (race m a to )
Se dispusieron 50 mg (0,10 mmol, 94 % de pureza) de clorhidrato de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)propanoico (racemato) y 26 mg (0,16 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 99 | l (0,42 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 40 mg (68 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 8,13-8,02 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,57 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 1H), 2,76 (d, 3H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 48
4-({2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-2-metoxibenzamida (racemato)
Se dispusieron 40 mg (0,097 mmol, 91 % de pureza) de acido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) y 24 mg (0,145 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-metoxibenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 92 | l (0,386 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 32 mg (60 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,67 (s, 1H), 8,05-7,94 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,61-7,47 (m, 3H), 7,43 (s a, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 2H).
Ejemplo 49
4-({2-[4-(2-Ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-2-fluorobenzamida (racemato)
Se dispusieron 40 mg (0,11 mmol) de acido 2-[4-(2-ciano-5-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) y 25 mg (0,16 mmol, 1,5 eq.) de 4-amino-2-fluorobenzamida en 1,0 ml de piridina, se mezclaron con 102 | l (0,43 mmol, al 50 % en acetato de etilo, 4,0 eq.) de T3P y se agitaron durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reaction se enfrio y se purifico por medio de HPLC preparativa (RP18 columna, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico). Rendimiento: 41 mg (76 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+,
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 5,77-5,66 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 5H).
B) Evaluation de la actividad fisiologica
La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la invention para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas se puede demostrar en los siguientes sistemas de ensayo:
a) Descripciones del ensayo (in vitro)
a.1) Medicion de la inhibicion de FXIa
Para la determination de la inhibicion del factor XIa de las sustancias de acuerdo con la invencion se usa un sistema de ensayo bioqmmico, en el que se usa la reaccion de un sustrato del factor XIa peptidico para la determinacion de la actividad enzimatica de factor XIa humano. A este respecto, el factor XIa escinde del sustrato del factor XIa peptidico la aminometilcoumarina (AMC) C-terminal, cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se realizan en placas de microtitulacion.
Las sustancias de prueba se disuelven en dimetilsulfoxido y se diluyen en serie en dimetilsulfoxido (de 3000 |M a 0,0078 |M; concentraciones finales resultantes en el ensayo: de 50 |M a 0,00013 |M). En cada caso se dispone 1 | l de las soluciones de sustancia diluidas en las cavidades de placas de microtitulacion blancas de la empresa Greiner (384 cavidades). A continuation se anaden sucesivamente 20 | l de tampon de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,4; cloruro de sodio 100 mM; cloruro de calcio 5 mM; albumina de suero bovino al 0,1 %) y 20 | l de factor XIa de la empresa Kordia (0,45 nM en tampon de ensayo). Tras 15 min de incubation se inicia la reaccion enzimatica mediante adicion de 20 | l del sustrato del factor XIa disuelto en tampon de ensayo Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 |M en tampon de ensayo) de la empresa Bachem, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22 °C) y a continuacion se realiza una medicion de fluorescencia (excitation: 360 nM, emision: 460 nM). Las emisiones medidas de los conjuntos de ensayo con sustancia de prueba se comparan con las de conjuntos control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfoxido) y a partir de las relaciones de concentration-action se calculan valores CI5o. Los datos de action de este ensayo estan mencionados en la siguiente tabla A:
Tabla A
continuacion
a.2) Determinacion de la selectividad
Para demostrar la selectividad de las sustancias con respecto a la inhibicion de FXIa se examinan las sustancias de prueba con respecto a su inhibicion de otras serina proteasas humanas, tal como factor Xa, tripsina y plasmina. Para determinar la actividad enzimatica del factor Xa (1,3 nmol/l de Kordia), tripsina (83 mU/ml de Sigma) y plasmina (0,1 |ig/ml de Kordia), estas enzimas se disuelven (50 mmol/l de tampon Tris [C,C,C-tris(hidroximetil)aminometano], 100 mmol/l de cloruro de sodio, 0,1 % de BSA [albumina de suero bovino], 5 mmol/l de cloruro de calcio, pH 7,4) y se incuban durante 15 min con sustancia de prueba en varias concentraciones en dimetilsulfoxido y con dimetilsulfoxido sin sustancia de prueba. La reaccion enzimatica luego se inicia adicionando los correspondientes sustratos (5 |imol/l de Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC de Bachem para FXa y tripsina, 50 |imol/l de MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC de Bachem para plasmina). Despues de un tiempo de incubacion de 30 min a 22 °C se mide la fluorescencia (excitacion: 360 nm, emision: 460 nm). Las emisiones medidas de los conjuntos de ensayo con sustancia de prueba se comparan con los conjuntos control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfoxido) y a partir de las relaciones de concentracion-actividad se calculan los valores de CI50.
a.3) Ensayo de generacion de trombina (trombograma)
La accion de las sustancias de prueba en el trombograma (ensayo de generacion de trombina de acuerdo con Hemker) se determina in vitro en plasma humano (Octaplas® de la empresa Octapharma).
En el ensayo de generacion de trombina de acuerdo con Hemker, la actividad de trombina en el plasma de coagulacion se determina midiendo los productos de escision fluorescentes del sustrato I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). Las reacciones se realizan en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o del correspondiente disolvente. Para iniciar la reaccion se usan los reactivos de la empresa Thrombinoscope (30 pM o 0,1 pM de factor tisular recombinante, 24 |iM de fosfolfpidos en HEPES). Ademas, se usa un calibrador de trombina de la empresa Thrombinoscope cuya actividad amidolttica es necesaria para calcular la actividad de trombina en una muestra con cantidad desconocida de trombina. La realizacion del ensayo se lleva a cabo segun las indicaciones del fabricante (Thrombionsocpe BV): se incuban 4 |il de sustancia de ensayo o del disolvente, 76 |il de plasma y 20 |il de reactivo PPP o calibrador de trombina a 37 °C durante 5 min. Despues de la adicion de 20 |il de 2,5 mM de sustrato de trombina en 20 mM de HEPES, 60 mg/ml de BSA, 102 mM de cloruro de calcio, se mide la generacion de trombina cada 20 s durante un penodo de 120 min. La medicion se lleva a cabo mediante el uso de un fluorometro (Fluoroskan Ascent) de la empresa Thermo Electron, que esta equipado con un par de filtros 390/460 NM y un distribuidor.
Mediante el uso del “software Thrombinoscope”, se calcula el trombograma y se representa mediante un grafico. Se calculan los siguientes parametros: tiempo muerto, tiempo al pico, pico, ETP (potencial de trombina endogena) y la cola de inicio.
a.4) Determinacion de la accion anticoagulante
La accion anticoagulante de las sustancias de prueba se determina in vitro en plasma humano y de rata. A este fin, se extrae sangre en una relacion de mezclado de citrato de sodio/sangre de 1:9 usando una solucion de citrato de sodio de 0,11 molar como patron. Inmediatamente despues de haberse extrafdo la sangre, se mezcla bien y se centrifuga a aprox. 4000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se pipetea.
Se determina el tiempo de protrombina (PT, sinonimos: tiempo de tromboplastina, ensayo rapido) en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o el correspondiente disolvente mediante el uso del kit de ensayo comercial (Neoplastin® de la empresa Boehringer Mannheim o Hemoliance® RecombiPlastin de la empresa Instrumentation Laboratory). Los compuestos de prueba se incuban con el plasma a 37 °C durante 3 minutos. Luego se inicia la coagulacion por adicion de tromboplastina y se determina el momento del comienzo de la coagulacion. Se determina la concentracion de la sustancia de prueba que efectua una duplicacion del tiempo de protrombina. Se determina el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) en presencia de concentraciones variables de la sustancia de prueba o el correspondiente disolvente mediante el uso de un kit de ensayo comercial (reactivo PTT de la empresa Roche). Los compuestos de prueba se incuban con el plasma y el reactivo PTT (cefalina, caolm) a 37 °C durante 3 minutos. Luego se inicia la coagulacion adicionando 25 mM de cloruro de calcio y se determina el momento del comienzo de la coagulacion. Se determina la concentracion de la sustancia de prueba que efectua una prolongacion al 50 % o bien una duplicacion del APTT.
a.5) Determinacion de la actividad de calicrema plasmatica
Para la determinacion de la inhibicion de calicrema plasmatica de las sustancias de acuerdo con la invencion se usa un sistema de ensayo bioqmmico, en el que se usa la reaccion de un sustrato de calicrema plasmatica peptfdica para la determinacion de la actividad enzimatica de calicrema plasmatica humana. A este respecto, la calicrema plasmatica escinde del sustrato de calicrema plasmatica peptfdica la aminometilcoumarina (AMC) C-terminal, cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se realizan en placas de microtitulacion.
Las sustancias de prueba se disuelven en dimetilsulfoxido y se diluyen en serie en dimetilsulfoxido (de 3000 |iM a 0,0078 |iM; concentraciones finales resultantes en el ensayo: de 50 |iM a 0,00013 |iM). En cada caso se dispone 1 |il de las soluciones de sustancia diluidas en las cavidades de placas de microtitulacion blancas de la empresa Greiner (384 cavidades). A continuacion se anaden sucesivamente 20 |il de tampon de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,4; solucion de cloruro de sodio 100 mM; solucion de cloruro de calcio 5 mM; albumina de suero bovino al 0,1 %) y 20 |il de calicrema plasmatica de la empresa Kordia (0,6 nM en tampon de ensayo). Tras 15 min de incubacion se inicia la reaccion enzimatica mediante adicion de 20 |il del sustrato disuelto en tampon de ensayo H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 |iM en tampon de ensayo) de la empresa Bachem, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22 °C) y a continuacion se realiza una medicion de fluorescencia (excitacion: 360 nM, emision: 460 nM). Las emisiones medidas de los conjuntos de ensayo con sustancia de prueba se comparan con las de conjuntos control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfoxido) y a partir de las relaciones de concentracion-accion se calculan valores CI50.
Tabla B
(continuacion)
a.6) Determinacion de la integridad endotelial
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion se caracteriza por medio de un ensayo de permeabilidad in-vitro en celulas de la vena del cordon umbilical humano “human umbilical venous cells" (HUVEC). Por medio del aparato EOS (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) pueden medirse continuamente diferencias de la resistencia electrica transendotelial (TEER) a traves de una monocapa de celulas endoteliales que se coloco en placa a traves de electrodos de oro. Las HUVEC se siembran en una placa de electrodos con detector de 96 pocillos (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried). Se induce una hiperpermeabilidad de la monocapa de celulas confluente producida por medio de estimulacion con cininogeno, precalicrema y factor XII (en cada caso 100 nM). Los compuestos de acuerdo con la invencion se anaden antes de la adicion de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son 1 x 10' 10 a 1 x 10-6 M.
a. 7) Determinacion de la permeabilidad in-vitro de celulas endoteliales
En otro modelo de hiperpermeabilidad se determina la actividad de las sustancias sobre la modulacion de la permeabilidad macromolecular. Las HUVEC se siembran en una membrana de filtro trans-pocillo revestida con fibronectina (placas de 24 pocillos, inserto de 6,5 mm con membrana de policarbonato 0,4 pM; Costar #3413). La membrana de filtro separa el espacio de cultivo celular superior del inferior con la capa de celulas endoteliales confluente sobre la base del espacio de cultivo celular superior. Al medio del espacio superior se anaden 250 g/ml de FITC-dextrano 40 kDa (Invitrogen, D1844). Se induce una hiperpermeabilidad de la monocapa por medio de estimulacion con cininogeno, precalicrema y factor XII (en cada caso 100 nM). Se extraen muestras de medio cada 30 min desde la camara inferior y se determina la fluorescencia relativa, como parametro de las modificaciones de la permeabilidad macromolecular dependiendo del tiempo, con un fluonmetro. Los compuestos de acuerdo con la invencion se anaden antes de la adicion de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son 1 x 10'10 a 1 x 10'6 M.
b) Determinacion de la accion antitrombotica (in vivo)
b. 1) Modelo de trombosis arterial (trombosis inducida por cloruro de hierro(II)) en combinacion con tiempo de hemorragia en la oreja en el conejo
La actividad antitrombotica de los inhibidores de FXIa se somete a ensayo en un modelo de trombosis arterial. A este respecto se desencadena la formacion de trombos mediante dano qmmico de una zona de la arteria carotida en el conejo. De manera simultanea se determina el tiempo de hemorragia en la oreja.
Se anestesian conejos macho (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) con dieta normal con un peso de 2,2 - 2,5 kg de peso corporal mediante administracion intramuscular de xilacina y ketamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg y Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg de peso corporal). La anestesia se respalda ademas mediante administracion intravenosa de los mismos preparados (bolo: infusion continua) a traves de la vena de la oreja derecha.
Tras la exposicion de la arteria carotida derecha se genera el dano vascular de manera que un trozo de papel de filtro (10 mm x 10 mm) sobre una tira de Parafilm® (25 mm x 12 mm) se enrolla alrededor de la arteria carotida, sin alterar debido a ello el flujo sangumeo. El papel de filtro contiene 100 |il de una solucion al 13 % de cloruro de hierro(II) (Sigma) en agua. Tras 5 min se separa el papel de filtro y se lava el vaso dos veces con solucion acuosa al 0,9 % de cloruro de sodio. 30 min tras la lesion se disecciona la arteria carotida en la zona del dano y se extrae y se pesa el material trombotico eventualmente existente.
Las sustancias de prueba se administran por via intravenosa a traves de la vena femoral a los animales anestesiados o por via oral por medio de alimentacion forzada a los animales despiertos en cada caso 5 min o bien 2 h antes del dano.
El tiempo de hemorragia en la oreja se determina 2 min tras el dano de la arteria carotida. Para ello se rasura la oreja izquierda y se coloca un corte definido de 3 mm de longitud (numero de articulo de Klinge 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Alemania) de manera paralela al eje longitudinal de la oreja. A este respecto se presta atencion a no lesionar ningun vaso visible. La sangre que sale eventualmente se absorbe en intervalos de 15 segundos con trozos de papel de filtro pesados de manera precisa, sin tocar directamente la herida. El tiempo de hemorragia se calcula como el intervalo de tiempo desde la colocacion del corte hasta el momento en el que ya no es detectable sangre en el papel de filtro. El volumen de sangre que ha salido se calcula tras pesada de los trozos de papel de filtro.
c) Determinacion de la accion sobre la extravasacion/formacion de edema y/o neovascularizacion en el ojo (in vivo)
c.1) Ensayo de la actividad de sustancias en el modelo de neovascularizacion coroidea inducida por laser Este estudio sirve para someter a estudio la actividad de una sustancia de prueba sobre la reduccion de la extravasacion/formacion de edema y/o la neovascularizacion coroidea en el modelo de rata de la neovascularizacion coroidea inducida por laser.
Para ello se seleccionan ratas pigmentadas de la especie Brown-Norway, que no presentan smtomas de enfermedades oftalmologicas, y se asignan a grupos de tratamiento segun el principio aleatorio. En el dfa 0 se narcotizan los animales por medio de inyeccion intraperitoneal (15 mg/kg de xilacina y 80 mg/kg de ketamina). Tras la instilacion de una gota de una solucion al 0,5 % de tropicamida para la dilatacion de las pupilas se desencadena la neovascularizacion coroidea por medio de un fotocoagulador de laser de argon de 532 nm en seis sitios definidos alrededor del nervio optico (50-75 |im de diametro, 150 mW de intensidad, 100 ms de duracion). La sustancia de prueba y el vehticulo correspondiente (por ejemplo PBS, solucion isotonica de cloruro de sodio) se administran o bien sistemicamente por via oral o bien por via intraperitoneal o localmente en el ojo mediante multiple administracion como gotas oculares o bien inyeccion intravtirea. El peso corporal de todos los animales se determina antes del inicio del estudio y a continuacion diariamente durante el estudio.
En el dfa 21 se realiza una angiogratia por medio de un retinografo de fluorescencia (por ejemplo Kowe, HRA). En narcosis y tras una nueva dilatacion de la pupila se inyecta un colorante de fluorescema sodica al 10 % por via subcutanea (s.c.). 2-10 min mas tarde se registran imagenes del fondo de ojo. La intensidad de la extravasacion/del edema, representada mediante la fuga de fluorescema, se evalua por de dos a tres observadores ciegos y se clasifica en grados de gravedad de 0 (ninguna extravasacion) a 3 (fuerte coloracion a traves de la propia lesion). Tras la muerte de los animales en el dfa 23 se extraen los ojos y se fijan en solucion al 4 % de paraformaldehtido durante una hora a temperatura ambiente. Tras un paso de lavado se cristaliza cuidadosamente la retina y se colorea el complejo coroideoescleral con un anticuerpo anti FITC-isolectina B4 y a continuacion se coloca de manera plana sobre un portaobjetos. Los preparados asf obtenidos se evaluan por medio de un microscopio de fluorescencia (Apotom, Zeiss) con una longitud de onda de excitacion de 488 nm. La superficie o bien el volumen de la neovascularizacion coroidea (en |im2 o bien |im3) se calcula mediante analisis morfometrico por medio del software Axiovision 4,6.
c.2) Ensayo de la actividad de sustancias en el modelo de retinopatia inducida por oxigeno
Se mostro que una retinopatia inducida por oxfgeno representa un modelo animal valioso para el estudio de la angiogenesis retiniana patologica. Este modelo se basa en la observacion de que una hiperoxia durante el desarrollo postnatal temprano en la retina conduce a la detencion o a la ralentizacion del crecimiento de vasos sangumeos retinianos normales. Tan pronto como los animales volvieron tras una fase de hiperoxia de 7 dfas al aire ambiente normoxico, es esto sinonimo de una relativa hipoxia, dado que en la retina faltan los vasos normales que son necesarios para garantizar un suministro suficiente del tejido neural en condiciones normoxicas. La situacion isquemica generada debido a ello conduce a la neovascularizacion anomala que muestra algunas similitudes con la neovascularizacion fisiopatologica en enfermedades oculares tal como AMD humeda. Ademas, la neovascularizacion producida es muy reproducible, cuantificable y un importante parametro para el estudio de los mecanismos patologicos y posibles tratamientos de las mas diversas formas de enfermedades de la retina.
El objetivo de este estudio es estudiar la actividad de dosis administradas diariamente de manera sistemica del compuesto de prueba sobre el crecimiento de los vasos retinianos en el modelo de retinopatia inducida por oxfgeno.
Neonatos de ratones C57B1 / 6 y sus madres se exponen en el dfa 7 postnatal (PD7) a una hiperoxia (70 % de oxfgeno) durante 5 dfas. A partir de PD12, se mantienen los ratones en condiciones normoxicas (aire ambiente, 21 % de oxfgeno) hasta el PD17. Desde el dfa 12 hasta el d^ a 17 se tratan los ratones diariamente con la sustancia de prueba o el correspondiente vehnculo. En el dfa 17 se narcotizan todos los ratones con isofluran y a continuacion se sacrifican mediante desnucamiento. Los ojos se extraen y se fijan en un 4 % de formalina. Tras el lavado en solucion de cloruro de sodio tamponada con fosfato se prepara la retina, se genera un preparado plano de ello y se colorea este con anticuerpo anti-isolectina B4. La cuantificacion de los vasos que crecen de nuevo se realiza usando un Zeiss ApoTome.
C) Ejemplos de realizacion de composiciones farmaceuticas
Las sustancias de acuerdo con la invencion se pueden convertir en preparaciones farmaceuticas de la siguiente forma:
Comprimido:
Composicion:
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidon de mafz, 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparacion:
La mezcla del compuesto del ejemplo 1, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (m/m) de la PVP en agua. Despues del secado, el granulado se mezcla con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa de preparacion de comprimidos convencional (vease anteriormente el formato del comprimido).
Suspension oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel (goma xantana) (empresa FMC, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 10 ml de suspension oral. Preparacion:
El Rhodigel se suspende en etanol, se anade el compuesto del ejemplo 1 a la suspension. El agua se adiciona mientras se agita. La mezcla se agita durante aprox. 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.
Solucion o suspension para la administracion topica en el ojo (gotas oculares):
Una preparacion farmaceutica esteril para la administracion topica en el ojo puede prepararse mediante reconstitucion de un liofilizado del compuesto de acuerdo con la invencion en solucion esteril de cloruro de sodio. Como conservante para una solucion o suspension de este tipo es adecuado, por ejemplo, cloruro de benzalconio, tiomersal o nitrato de fenilmercurio en un intervalo de concentracion del 0,001 al 1 por ciento en peso.
Solucion o suspension para la administracion topica en el ojo (gotas oculares):
Una preparacion farmaceutica esteril para la administracion topica en el ojo puede prepararse mediante reconstitucion de un liofilizado del compuesto de acuerdo con la invencion en solucion esteril de cloruro de sodio. Como conservante para una solucion o suspension de este tipo es adecuado, por ejemplo, cloruro de benzalconio, tiomersal o nitrato de fenilmercurio en un intervalo de concentracion del 0,001 al 1 por ciento en peso.
Claims (13)
1. Compuesto de formula
en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrogeno, cloro o fluor,
R2 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2.2- difluoroetilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, alcoxi Ci-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2 ,2-difluoroetoxi, 2.2.2- trifluoroetoxi, metilcarbonilo o ciclopropilo,
R3 representa hidrogeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
en el que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por fluor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, iso-propoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2.2- difluoroetoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, dihidro-oxazolilo, fenilo, piridilo y cicloalquiloxi C3-C6,
en el que terc-butoxi e iso-propoxi pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes fluor,
y
en el que cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por fluor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
y
en el que oxo-heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido poroxo, fluor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo,
y
en el que oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo y dihidro-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por metilo, etilo y ciclopropilo, y
en el que cicloalquiloxi puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por fluor y metilo,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno, cloro, fluor o metoxi,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno o alquilo C1-C4 ,
o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado porque
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa fluor, ciano, difluorometilo o difluorometoxi,
R8 representa hidrogeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que ciclobutilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente entre si seleccionados del grupo que esta constituido por hidroxi y metoxi,
y
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo, n-propilo y n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno o fluor,
R10 representa hidrogeno o fluor,
R11 representa hidrogeno, metilo o etilo,
o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
3. Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de enlace al anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano,
R8 representa hidrogeno,
R2 representa cloro o metoxi,
R3 representa metilo o etilo,
en el que metilo esta sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que esta constituido por tetrahidro-2H-piranilo, oxazolilo y piridilo,
en el que oxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo,
y
en el que etilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en la que # es el sitio de enlace al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidrogeno,
R10 representa fluor,
R11 representa hidrogeno o metilo,
o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
4 Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I) o una de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales segun la reivindicacion 1, caracterizado porque o bien
[A] un compuesto de formula
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1,
se hace reaccionar en la primera etapa con un compuesto de formula
en la que
R4y R5 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1,
en presencia de un reactivo de deshidratacion y
se hace reaccionar eventualmente en una segunda etapa mediante escision de ester acida o basica para dar un compuesto de formula (I),
o
[B] un compuesto de formula
en la que
R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1 y X1 representa cloro, bromo o yodo, se hace reaccionar con un compuesto de formula
R1— Q (V),
en la que
R1 tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y
Q representa -B(OH)2, un ester de acido boronico, preferentemente ester pinacolico de acido boronico, o -BF3-K+, en condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar un compuesto de formula (I).
5. Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.7
7. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas.
8. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmologicas.
9. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
10. Farmaco que contiene un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
11. Farmaco segun la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboticas o bien tromboembolicas.
12. Farmaco segun la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmologicas.
13. Farmaco segun la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn o Colitis ulcerosa.
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