CN110922412A - 具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法 - Google Patents

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CN110922412A
CN110922412A CN201811100501.1A CN201811100501A CN110922412A CN 110922412 A CN110922412 A CN 110922412A CN 201811100501 A CN201811100501 A CN 201811100501A CN 110922412 A CN110922412 A CN 110922412A
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雷新胜
麻巧宁
林国强
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
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Abstract

本发明属药物合成技术领域，涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法，本方法按不同的合成路线分别制备如下通式化合物中的四个异构体如12SS或12SR和12RS或12RR；本方法制得的不同立体异构体将对不同亚型的选择性以及对ɑ2C‑AR的抑制、激动或拮抗等作用产生意想不到的影响。

Description

具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法
技术领域
本发明属药物合成技术领域，具体涉及涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物ORM10921的不对称合成方法
背景技术
据文献报道，精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾患，调查研究显示，该精神疾患为严重影响人类健康的疾病，在人群中的发病率约为l％，由此病引起的直接或问接经济损失每年200～300亿美元。
临床研究显示，精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时，也常发生如锥体外系副反应(EPS)、体质量增加、心电图改变(如QTr延长)、高血糖、高血脂症等不良反应。各类抗精神病药物由于结构不同，其作用机制也不同，其中，以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺D2受体，可减少前脑部位多巴胺的传递，其疗效确切，但存在严重锥体外系副反应(EPS)；而以氯氮平等为代表的非经典抗精神病药物，主要是通过拮抗5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)受体及调节谷氨酸受体等发挥作用，不仅对精神分裂症的阳性症状有效，而且还能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，并且有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的药物，但非典型抗精神病药常引起如头晕、嗜睡、失眠、癫痫等的中枢神经系统不良反应、血糖血脂升高以及粒细胞缺乏症等；因此，开发具有新型作用机制的治疗精神病的药物已成为本领域研究的热点之一。
近年来人们对ɑ肾上腺素受体(ɑ-AR)的认识逐步加深，发现ɑ-AR分为ɑ1-AR 和ɑ2-AR两种类型，其中ɑ2-AR又存在三种亚型，即ɑ2A-AR，ɑ2B-AR和ɑ2C-AR，这三种亚型具有截然不同的组织分布和生理功能，如ɑ2C-AR只集中在中枢神经系统，在中枢神经系统支配的特定行为和生理反应起作用。近年来，有大量的文献报道ɑ2C-AR拮抗剂可能在治疗精神分裂症方面具有潜在的用途，如Orion Corporation发现ORM10921是一个强效、高选择性的ɑ2C-AR拮抗剂，并在动物模型中得到了验证(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2013,113, 239–249)，因此，ORM10921是一个有开发前景的抗精神病药物。
ORM10921的分子结构如下所示：
Figure BDA0001806552680000021
它是一个由苯并呋喃稠合了一个喹啉环的四环结构，存在两个手性中心，其中一个是全碳季碳手性中心，共四个立体异构体。虽然文献已报道了ORM10921 的相对构型，即上式所示的手性碳上的H与季碳中心的甲氧基甲基处于同面，但绝对构型上尚不清楚(|Org.Process Res.Dev.2011,15,666–672)。尤其是，ɑ2-AR存在三种不同亚型，因此不同立体异构体可能对不同亚型的选择性以及对ɑ2C-AR的抑制、激动或拮抗等作用会产生意想不到的影响,同时，目前尚未见有关于ORM10921不对称合成方法的报道。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种可以制备ORM10921的不同异构体的新方法。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种制备ORM10921的不同异构体的新方法。具体涉及化合物ORM10921的不对称合成方法。
具体的，本发明提供了通式(I)表示的化合物的制备方法：
Figure BDA0001806552680000022
其中：
通式(I)存在两个手性中心，分别在通式(I)的1-和13-位，其立体构型立体构型可以是R或S-构型，共有四个立体异构体，如12SS或12SR和12RS或12RR；
本发明中，通式(I)所述化合物的制备方法按照如下合成路线进行，制备通式化合物中的两个异构体，如12SS或12SR：
Figure BDA0001806552680000031
其中：
P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C6H4O；
XN选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：
Figure BDA0001806552680000032
R2选自Me、i-Pr、Bn、MeSCH2、MeOCH2、Et(Me)CH；
X选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
本发明涉及通式(I)所述化合物的制备方法还按照如下合成路线进行，制备通式化合物中的另外两个异构体，如12RS或12RR：
Figure BDA0001806552680000041
其中在上文所述中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：
Ac：Acetyl；
(R)-BINAL-H:
2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyl lithium aluminum hydride
Boc：tert-Butoxycarbonyl；
Crabtree:(SP-4)tris(cyclohexyl)phosphane[(1-2-η:5-6-η)-cycloocta-1,5-diene] pyridine iridium hexafluoridophosphate,[C8H12IrP(C6H11)3C5H5N]PF6
DIBALH：Diisobutylaluminium hydride；
DCE：Dichloromethane；
DCM：Dichloromethane；
DIPEA：Diisopropylethyamine；
DME：1,2-Ethanedioldimethylether；
DMAP：4-Dimethylamino pyridine；
DMF：N,N-Dimethylformamide；
DMP：Dess-Martin periodinane；
DMSO：Dimethylsulfoxide；
DPPA：Diphenylphosphonic azide；
DMPU：1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；
EA：Ethyl Acetate；
EDCI：Dimethylaminopropyl-N’-enthylcarbodiimide hydrochloride；
LDA：Lithium diisopropylamide；
L-selectride：LiBH2(s-Bu)2
MeCN：Acetonitrile；
NaHMDS：Sodiumbis(trimethylsilyl)amide；
PE:Petroleum ether
PMB:4-MeO-C6H4-CH2
Py：Pridine；
Red-Al:Sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride
(R)-TsDPEN-RuII:Chloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethyl] (4-toluenesulfonyl)amido}(mesitylene)ruthenium(II)；
THF：Tetrahydrofuran；
TMS：Me3Si；
TES：Et3Si；
TBS:t-Bu(Me)2Si；
TBDPS:t-Bu(Ph)2Si；
TFA：Trifluoroacetic acid；
TMSOTf：Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate；
Tol：Toluene；
本发明的基于现有技术的现状，提供了新的制备ORM10921的不同异构体的方法；本方法制得的不同立体异构体将对不同亚型的选择性以及对ɑ2C-AR的抑制、激动或拮抗等作用产生意想不到的影响。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1 ORM10921的两个立体异构体12SS和12SR的合成
Figure BDA0001806552680000061
第一步：
化合物4(4.70g,21mmol)在二氯亚砜(25mL)中室温搅拌2h，冷却，减压蒸除二氯亚砜，并用无水甲苯稀释，再次减压蒸除残留的二氯亚砜，所得残留物为酰氯，溶于无水THF(50mL)中；
另取手性辅剂(R)-(+)-4-Isopropyl-2-oxazolidinone(4.20g,32mmol)溶于无水THF(200mL)中，在-78℃下，滴加1.6M的n-BuLi的THF(14.4mL,23mmol) 溶液，加毕，在-78℃下搅拌0.5h，随后滴加酰氯溶液，并在在-78℃下搅拌0.5 h，自然升温至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应(20mL)，减压浓缩，EA 萃取(4*20mL)，饱和NaHCO3溶液洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩、柱层析纯化(PE/EA5/1)得6R无色油状物5.70g，收率83％。TLC:Rf＝0.20(silica gel,20％ethyl acetate in petroleum ether)；[α]D 20＝-49.5(c1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,5H),6.11(m,1H),4.52(s,2H), 4.52-4.48(m,1H),4.31(m,1H),4.17(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),3.58(t,J＝6.8Hz, 2H),2.52(m,2H),2.36(m,1H),1.92(s,3H),0.92-0.89(m,6H).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ171.6,153.5,138.2,135.1,132.3,128.3,127.5,72.9,68.5,63.3,58.2, 29.0,28.2,17.8,15.0,13.7.HRMS(m/z):calculated for C19H25NO4Na+[M+Na]+: 354.1676,found:354.1664.
第二步：
向6R(7.70，23mmol)的甲苯(250mL)溶液在-78℃下滴加NaHMDS 的THF溶液(2.0M,23mL,46mmol)，然后在-78℃下搅拌1.5h，随后滴加 MOMCl(5.30mL,69mmol)，加毕，继续在-50℃下搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应(50mL)，减压浓缩，EA萃取(3*50mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩、柱层析纯化(PE/DCM/EA10/1/1)得7R无色油状物4.50g，收率50％。TLC:Rf＝0.42(silica gel,petroleum ether/dichlormethane /ethyl acetate＝5/1/1)；[α]D 20＝-45.9(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36–7.25(m,5H),6.06(d,J＝16.0Hz,1H),5.54(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),4.52– 4.47(m,1H),4.47(s,2H),4.25–4.15(m,3H),4.00(d,J＝6.0Hz,2H),3.43(d,J＝ 8.8Hz,1H),3.33(s,3H),2.35(m,1H),1.49(s,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,2H),8.86(d, J＝6.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.0,152.0,137.7,134.0,127.7, 127.2,126.9,125.5,77.0,71.1,69.9,62.5,59.3,58.6,50.7,27.6,22.2,17.4,13.9. HRMS(m/z):calculated forC21H29NO5Na+[M+Na]+:398.1938,found:398.1940.
第三步：
化合物7R(5.00g,13mmol)溶于MeOH(80mL)中，加入10％的Pd/C(2.50 g)，在室温下氢气气氛中搅拌过夜，过滤，蒸除溶剂，得无色油状物8R，直接用于下一步。TLC:Rf＝0.30(silica gel,50％ethyl acetate in petroleum ether)；[α]D 20＝-40.5(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.54(m,1H),4.28(m,1H), 4.19(m,1H),3.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(d,J＝9.0Hz, 1H),3.31(s,3H),2.31(m,1H),2.11(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.67(m,1H),1.45 (m,1H),1.38(s,3H),0.91–0.88(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.7, 152.5,76.1,62.7,62.3,59.8,58.4,49.5,29.5,27.6,27.1,20.4,17.4,13.8.HRMS (m/z):calculated for C14H25NO5Na+[M+Na]+:310.1625,found:310.1610.
第四步：
向8R(0.648g,2.3mmol)、三乙胺(1.0mL,6.8mmol)和DMAP(28mg,0.23 mmol)的无水DCM(25mL)溶液在0℃下加入对甲苯磺酰氯(0.860g,14.5 mmol)，搅拌10分钟后，升温至室温，反应至原料8R消失，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应(20mL)，减压浓缩，EA萃取(3*25mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩、柱层析纯化(PE/EA 4/1)得9R无色油状物0.802 g，两步收率81％。TLC:Rf＝0.20(silica gel,30％ethyl acetate inpetroleum ether)； [α]D 20＝-32,7(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H), 7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(m,1H),4.29(m,1H),4.18(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H), 3.99(m,2H),3.87(d,J＝9.0Hz,1H),3.51(d,J＝9.0Hz,1H),3.27(s,3H),2.45(s,3H),2.27(m,1H),2.04(m,1H),1.69–1.53(m,3H),1.32(s,3H),0.90-0.86(m,6H). 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.9,153.1,144.7,133.1,129.8,127.9,76.4,70.6, 63.4,60.4,59.0,50.0,30.2,28.3,24.3,21.6,20.8,18.0,14.5.HRMS(m/z): calculated for C21H31NO7SNa+[M+Na]+:464.1713,found:464.1702.
第五步：
向9R(1.01g,2.48mmol)的乙腈(30mL)加入2-(3-苯并呋喃基)乙胺，混合物加热回流4小时，减压浓缩，水(20mL)稀释，EA萃取(3*25mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩、柱层析纯化(PE/EA3/1)得 10R无色油状物0.500g，收率67％。TLC:Rf＝0.37(silica gel,50％ethyl acetate in petroleum ether)；[α]D 20＝2.10(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67– 7.66(m,1H),7.48–7.45(m,2H),7.31–7.22(m,2H),3.74(d,J＝8.4Hz,1H),3.64 (m,2H),3.34(s,3H),3.25(m,1H),3.16–3.11(m,2H),2.95(m,2H),2.08(m,1H), 1.75(m,2H),1.50(m,1H),1.14(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.0,154.7,141.3,127.5,123.6,121.8,119.1,116.8,110.8,79.1,58.6,48.7,47.2,42.5,30.6,22.4,20.8,19.1.HRMS(m/z):calculated for C18H24NO3 +[M+H]+:302.1751,found: 302.1752.
第六步：制备亚铵盐11S：
10R(0.050g,0.16mmol)的三氯氧磷(5mL)回流6小时，冷却，减压浓缩，DCM(15mL)稀释，加入高氯酸锂水溶液(1.0M,5.0mL)，室温搅拌10 分钟，分出有机相，水相用DCM萃取(3*10mL)，合并有机相，高氯酸锂水溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得无定型固体，每次制备的粗品直接用于下一步还原反应；
亚铵盐11S的还原：
(1)用NaBH4还原
在亚铵盐11S的甲醇(10mL)中0℃下加入硼氢化钠(0.398g,10.5mmol)，混合物搅拌过夜，过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得22％的12SS和55％的12SR；
12SS：TLC:Rf＝0.55(silica gel,50％ethyl acetate in petroleum ether)；[α]D 20＝ -33.2(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43-7.41(m,2H),7.23-7.18(m,2H),4.03(d,J＝9.0Hz,1H),3.47(s,3H),3.43(s,1H),3.36(d,J＝9.0Hz,1H),3.00 (m,1H),2.94(m,1H),2.97(m,1H),2.59(m,1H),2.51(m,1H),2.38(m,1H),1.95– 1.85(m,2H),1.58(m,1H),1.49(m,1H),0.83(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3) δ153.9,153.1,127.4,122.5,121.6,117.9,112.9,110.4,80.3,63.9,58.6,55.7,52.9, 37.9,34.1,21.5,20.6,16.6.HRMS(m/z):calculated for C18H24NO2 +[M+H]+: 286.1802,found:286.1792.
12SR：TLC:Rf＝0.35(silica gel,50％ethyl acetate in petroleum ether)；[α]D 20＝ 46.9(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43–7.41(m,2H),7.24–7.19 (m,2H),3.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.22(s,3H),3.14(s,1H),3.00–2,97(m,3H),2.84 (m,1H),2.55–2.50(m,2H),2.37(m,1H),2.02(m,1H),1.86(m,1H),1.54(m,1H), 1.45(s,3H),1.17(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.9,152.4,127.3,122.7, 121.7,117.9,112.8,110.6,74.0,68.3,58.5,55.9,52.9,37.7,33.7,24.8,21.8,20.5. HRMS(m/z):calculated forC18H24NO2 +[M+H]+:286.1802,found:286.1804.
(2)用Zn(BH4)2还原
在亚铵盐11S的DCM(2.0mL)中-78℃下加入硼氢化锌的乙醚溶液(0.25 M,6.0mL,1.65mmol)，继续搅拌3.5小时，用甲醇淬灭反应，升至室温、减压浓缩，柱层析纯化，得20％的12SS和39％的12SR；
(3)用LiBHEt3还原
在亚铵盐11S的DCM(10mL)中-78℃下加入LiBHEt3的THF溶液(1.0M, 0.8mL,0.8mmol)，继续搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温、 DCM萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得27％的12SS和54％的12SR；
(4)用L-selectride还原
在亚铵盐11S的THF(4.0mL)中-78℃下滴加L-selectride的THF溶液(1.0 M,0.33mL,0.33mmol)，继续搅拌4小时，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温、EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得13％的12SS和25％的12SR；
(5)用Catecholborane还原
在亚铵盐11S的THF(3.0mL)中-78℃下加入Catecholborane(0.99mg,0.8 mmol)，升至室温，搅拌过夜，用甲醇和酒石酸钠钾溶液淬灭反应，EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得3％的12SS和 5％的12SR；
(6)用BH3·SMe2还原
在亚铵盐11S的THF(2.5mL)中-78℃下滴加BH3·SMe2的THF溶液(10 M,0.08mL,0.08mmol)，继续搅拌2小时，用甲醇淬灭反应，升至室温、EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得35％的12SS 和63％的12SR；
(7)用BH3·SMe2/(R)-CBS还原
向(R)-Me-CBS(1.0M,0.17mL)的THF溶液中室温下滴加BH3·SMe2的THF 溶液(10M,0.08mL,0.08mmol)，继续搅拌0.5小时，冷却至-78℃，加入亚铵盐11S，继续反应4小时，用甲醇淬灭反应，升至室温、EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得26％的12SS和71％的12SR；
(8)用BH3·SMe2/(S)-CBS还原
向(S)-Me-CBS(1.0M,0.17mL)的THF溶液中室温下滴加BH3·SMe2的THF 溶液(10M,0.08mL,0.08mmol)，继续搅拌0.5小时，冷却至-78℃，加入亚铵盐11S，继续反应4小时，用甲醇淬灭反应，升至室温、EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得20％的12SS和75％的12SR。
(9)用(R)-BINALH还原
向新制的(R)-BINALH(0.6mmol)的THF(3.0mL)溶液中冷却至-78℃，加入亚铵盐11S，继续反应1小时，用甲醇和2.0M的盐酸淬灭反应，升至室温，调pH值至8-9，DCM萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得33％的12SS和62％的12SR；
(10)用(S)-BINALH还原
向新制的(S)-BINALH(0.6mmol)的THF(3.0mL)溶液中冷却至-78℃，加入亚铵盐11S，继续反应1小时，用甲醇和2.0M的盐酸淬灭反应，升至室温，调pH值至8-9，DCM萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得38％的12SS和60％的12SR；
(11)用DIBALH还原
向在亚铵盐11S的DCM(5mL)中-78℃下滴加DIBALH的甲苯溶液(1.5 M,0.15mL,0.2mmol)，继续搅拌1小时，用1.0M盐酸淬灭反应，升至室温，调pH值至8-9，DCM萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得67％的12SS和31％的12SR；
(12)用Red-Al还原
向在亚铵盐11S的THF(5mL)中-78℃下滴加Red-Al的甲苯溶液(3.5M, 0.10mL,0.36mmol)，继续搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温，EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得 23％的12SS和74％的12SR；
(13)用LiAlH4/Me3Al还原
在-78℃下向LiAlH4(0.063g,1.65mmol)和Me3Al(2.0M in toluene,0.83 mL,1.65mmol)的THF溶液(5.0mL)加入亚铵盐11S，继续搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温，EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得9％的12SS和16％的12SR；
(14)用LiAlH(OBut)3还原
向亚铵盐11S的THF(2mL)溶液在0℃下加入LiAlH(OBut)3(0.135g,0.53 mmol)，继续搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温，EA萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得24％的12SS和 61％的12SR；
(15)用H2–Pd/C还原
在亚铵盐11S的DMF(3mL)溶液中加入10％的Pd/C(0.88mg)，在氢气气氛下室温搅拌4.5小时，过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得20％的12SS和48％的12SR。
实施例2 合成ORM10921的两个立体异构体12RS和12RR
Figure BDA0001806552680000121
立体异构体12RS和12RR的制备按照如上合成路线进行，实验操作同实施例1，区别是在第一步，所用手性辅剂为(S)-(-)-4-Isopropyl-2-oxazolidinone。

Claims (4)

1.通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其包括：分别制备通式化合物中的两个异构体如12SS或12SR和两个异构体如12RS或12RR；
Figure FDA0001806552670000011
其中：
通式(I)存在两个手性中心，分别在通式(I)的1-和13-位，其立体构型立体构型是R或S-构型，有如12SS或12SR，12RS或12RR四个立体异构体。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备所述的异构体12SS或12SR：
Figure FDA0001806552670000012
其中：
P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C6H4O；
XN选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：
Figure FDA0001806552670000013
Figure FDA0001806552670000021
R2选自Me、i-Pr、Bn、MeSCH2、MeOCH2、Et(Me)CH；
X选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
或，
按如下合成路线制备异构体12RS或12RR：
Figure FDA0001806552670000022
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备异构体12RS或12RR的方法中包括步骤：
第一步：羧酸化合物4与手性辅基发生缩合，制备含手性辅基的化合物6，所述的反应是羧酸化合物4先与二氯亚砜或特戊酰氯发生反应，生成酰氯或酸酐，相应的手性辅剂在合适溶剂中，经碱的预处理后，与酰氯发生反应，生成化合物6；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Et3N/LiCl；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；
第二步：化合物6在合适溶剂和温度下，经碱的预处理后，与MeOCH2Cl发生反应，生成化合物7S；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe；所述的温度是指-78至50℃；
第三步：化合物7S在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8S；所述的催化还原反应是指Pd/C催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；
第四步：化合物8S的羟基在合适溶剂中，转变成离去基团X，生成化合物9S；
第五步：化合物9S在合适溶剂和温度下，与2-(3-苯并呋喃基)乙胺反应生成化合物10S；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；所述的温度是指-78至110℃；
第六步：化合物10S在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物11R；所述的氯化剂选自POCl3、SOCl2、SO2Cl2或(COCl)2/DMF，所述的温度选自0-110℃；生成的氯离子盐经LiClO4或AgOTf处理获得相应阴离子亚胺盐；随后化合物11R在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物12RS或12RR，或者二者的混合物，经柱色谱分离纯化，制备光学纯的12RS或12RR；
所述的还原剂选自NaBH4、Zn(BH4)2、LiBHEt3、L-selectride、Catecholborane、BH3·SMe2、BH3·SMe2/(R)-Me-CBS、BH3·SMe2/(S)-Me-CBS、Et3SiH/CF3CO2H、PhMe2SiH/CF3CO2H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH4、LiAlH(OBut)3、H2–Pd/C、H2–Crabtree、H2–Crabtree、H2–(R)-TsDPEN-RuII或者H2–(S)-TsDPEN-RuII；所述的溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯；所述的温度是-78–110℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备异构体12SS或12SR的方法中包括步骤：
第一步：羧酸化合物4与手性辅基发生缩合，制备含手性辅基的化合物6，所述的反应是羧酸化合物4先与二氯亚砜或特戊酰氯发生反应，生成酰氯或酸酐，相应的手性辅剂在合适溶剂中，经碱的预处理后，与酰氯发生反应，生成化合物6；
所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Et3N/LiCl；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；
第二步：化合物6在合适溶剂和温度下，经碱的预处理后，与MeOCH2Cl发生反应，生成化合物7R；
所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；
所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe；
所述的温度是指-78至50℃；
第三步：化合物7R在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8R；
所述的催化还原反应是指Pd/C催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；
第四步：化合物8R的羟基在合适溶剂中，转变成离去基团X，生成化合物9R；
第五步：化合物9R在合适溶剂和温度下，与2-(3-苯并呋喃基)乙胺反应生成化合物10R；
所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；
所述的温度是-78至110℃；
第六步：化合物10R在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物11S；
所述的氯化剂选自POCl3、SOCl2、SO2Cl2或(COCl)2/DMF；所述的温度选自0-110℃；生成的氯离子盐经LiClO4或AgOTf处理获得相应阴离子亚胺盐；随后化合物11S在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物12SS或12SR，或者二者的混合物，经柱色谱分离纯化，制得光学纯的12SS或12SR；
所述的还原剂选自NaBH4、Zn(BH4)2、LiBHEt3、L-selectride、Catecholborane、BH3·SMe2、BH3·SMe2/(R)-Me-CBS、BH3·SMe2/(S)-Me-CBS、Et3SiH/CF3CO2H、PhMe2SiH/CF3CO2H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH4、LiAlH(OBut)3、H2–Pd/C、H2–Crabtree、H2–Crabtree、H2–(R)-TsDPEN-RuII或者H2–(S)-TsDPEN-RuII；
所述的溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯
所述的温度是指-78–110℃。
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