JP5844287B2

JP5844287B2 - 第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環

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Publication number: JP5844287B2
Application number: JP2012552984A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・アール・コート; ファン・ティアナン; カール・ピー・デチッコ; ドナルド・ジェイ・ピー・ピント; カレン・エイ・ロッシ; ジルン・フ; ユーン・ジェオン; ミミ・エル・クワン; ジョアン・エム・スモールヒーア; ユーフェン・ワン; ウー・ヤン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2031-02-10
Also published as: CN102834397B; TW201130847A; CO6551666A2; US9079918B2; KR101843542B1; AU2011215898B2; JP2013519679A; AU2011215898A1; US20120041190A1; KR20170135981A; CA2789622C; CL2012002229A1; WO2011100401A1; PE20160841A1; KR101901545B1; US8940720B2; US20140343276A1; MY162936A; BR112012019925B1; CN102753555B

Description

本発明は、概して第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である新規マクロ環化合物およびそれらのアナログ、それらを含む組成物、ならびに、例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防におけるそれらの使用方法に関連する。

血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（COUMADIN^{（登録商標）}）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類のような抗凝固薬ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（PLAVIX^{（登録商標）}）のような抗血小板薬が利用可能であるにもかかわらず、依然として先進国における死因の第１位のままである。経口抗凝固薬ワルファリンは、血液凝固因子ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、動脈および静脈の血栓症に有効であることが証明されている。しかしながら、ワルファリンは治療指数が低く、治療効果の発現が遅く、多くの食物および薬剤と相互作用し、モニタリングおよび用量の調整が必要であるため、その使用は限定されている。故に、広い範囲の血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ有効な経口抗凝固薬の発見および開発がますます重要となっている。

アプローチの１つは、凝固第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）の阻害を標的とすることによるトロンビン産生の阻害である。第ＸＩａ因子は、インビボにおいて組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合して第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）が産生されることにより開始される血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。この結果生じるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、それにより第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生が引き起こされる。産生されたＦＸａは、この経路が組織因子経路インヒビターによりシャットダウンされる前にプロトロンビンの小量のトロンビンへの変換を触媒する。凝固過程は、次いで、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化にさらに伝播される（Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507−2513 (2007)）。この結果であるトロンビンのバーストにより、フィブリノーゲンは、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換される（Hoffman, M., Blood Reviews, 17：S1−S5 (2003)）。故に、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播に重要な役割を果たし、それ故に抗血栓治療の魅力的な標的となる。

本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用な新規マクロ環化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むそれらのアナログを提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を製造するための工程および中間体を提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いることができる。

本発明の化合物は治療に用いることができる。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療薬および／または予防薬の製造に用いることができる。

本発明の化合物は単独で用いられてもよく、本発明の化合物の別の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上、好ましくは１から２個の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。

本発明のこれらのおよび別の特徴は、本開示の続きにおいて拡張された形態で説明される。

（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：

［式中、
環Ａは、独立して、Ｃ_３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
環Ｂは、独立して、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、独立して、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨＲ^５−、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−、

−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、Ｃ_３−８アルキレン、Ｃ_３−８アルケニレン、およびＣ_４−８アルキニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ_２、−ＮＨＣＯＮＨ−、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）、またはＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯで適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ_２−、および−ＮＨＳＯ_２−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−Ｃ_３−６アルキレン−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および０−２個のＲ^ａで置換されたフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、独立して、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、独立して、Ｈ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^９からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＯ）_０−１（ＣＨ_２）_０−３−Ｃ_３−６炭素環、および−（ＣＨ_２）_０−１−（ＣＯ）_０−１−（Ｗ）_０−１−（ＣＨ_２）_０−２−（炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該炭素環およびヘテロ環は０−２個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環であり；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

第２の態様において、本発明は、
環Ａが、独立して、６員の炭素環、９から１０員の炭素環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
環Ｂが、独立して、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびベンゼンからなる群より選択され；
環Ｃが、独立して、ベンゼン、ピリジン、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、およびキナゾリンからなる群より選択される、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

第３の態様において、本発明は、
環Ａが、独立して、ベンゼン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、イソオキサゾリン、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンであり；

が、独立して、

からなる群より選択され；

が、独立して、

からなる群より選択される、
第１または第２の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

第４の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

［式中、

が、独立して、

からなる群より選択され；
Ｌ_１が、独立して、結合、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ^５＝ＣＨＲ^５−、

−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、Ｃ_３−８アルキレンおよびＣ_３−８アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＳＯ_２ＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−Ｃ_３−６アルキレン−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２は、独立して、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_０−１Ｒ^９からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２(Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＨ_２）_１−３Ｐｈ、Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_０−１−（ＣＯ）_０−１−（Ｗ）_０−１−（ＣＨ_２）_０−２−（炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環であり；
Ｗは、独立して、ＯおよびＮＨからなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内にある式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：

の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

第６の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内にある式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：

第７の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内にある式（ＩＩｅ）または式（ＩＩｆ）：

第８の態様において、本発明は、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、

および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、Ｃ_３−７アルキレンおよびＣ_３−７アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙが、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが−（ＣＨ_２）_３−６−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_０−１Ｒ^９からなる群より選択される、
任意の前記の態様の範囲内にある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第９の態様において、本発明は、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

からなる群より選択される、
任意の前記の態様の範囲内にある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第１０の態様において、本発明は、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、：−（ＣＨ_２）_３−６−、−（ＣＨ_２）_２−４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_０−２−、−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_０−３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_０−２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_１−２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３−４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_３−４ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４−５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４−５ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_１−３ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４−、−（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ（ＣＨ_２）_１−２−、−（ＣＨ_２）_２−４Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_０−２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが−（ＣＨ_２）_３−６−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

第１１の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）：

［式中、
式（ＩＩＩａ）におけるＬ_１は、独立して、結合および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−であり；
式（ＩＩＩａ）におけるＲ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
式（ＩＩＩ）におけるＲ^１ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
式（ＩＩＩａ）におけるＲ^２は、独立して、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員のヘテロ環であり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する

第１２の態様において、本発明は、
Ｌが、独立して、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^６が、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、

からなる群より選択される、
第１１の態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第１３の態様において、本発明は、
Ｌ−Ｙが、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_５Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ_２）_３ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第１４の実施態様において、本発明は、
Ｌ−Ｙが、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

第１５の態様において、本発明は、
Ｌ−Ｙが、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｅｔ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｉ−Ｐｒ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｍｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＭｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｍｅ）(ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｍｅ−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−（ｎ−Ｐｒ）−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１，３−ジ−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−４−Ｃｌ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ(Ｅｔ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯＭｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、独立して、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＭｅ_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＭｅ、

第１６の態様において、本発明は、
Ｌ−Ｙが、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

第１７の態様において、本発明は、
Ｌ−Ｙが、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｅｔ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｉ−Ｐｒ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｍｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＭｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｍｅ−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−（ｎ−Ｐｒ）−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１，３−ジ−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−４−Ｃｌ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ(Ｅｔ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯＭｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、独立して、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＭｅ_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＭｅ、

第１８の態様において、本発明は、第１から１０の態様のいずれか１つの範囲内にある式（ＩＶ）：

［式中、

は、独立して、

からなる群より選択され；
Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、−ＣＯＮＨ−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２は、独立して、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される５員のヘテロ環であり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第１９の態様において、本発明は、第１８の態様の範囲内にある式（ＩＶａ）：

［式中、

は、独立して、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、−ＣＯＮＨ−またはＮＨであり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｆ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第２０の態様において、本発明は、第１、２、または３の態様の範囲内にある式（Ｖ）：

［式中、
環Ｂは、独立して、イミダゾールおよびピリジンからなる群より選択され；
Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＨ_２ＮＨ_２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
環Ｂが、独立して、

からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−からなる群より選択され；
Ｙが、独立して、−ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、およびＮＨからなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＭｅからなる群より選択され；
Ｒ^６ａが、独立して、Ｈおよび−ＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される、
式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

第２１の態様において、本発明は、実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の一態様において、本発明は、第２４の態様の範囲内にある任意のサブセットのリストの化合物から選択される化合物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、

が、独立して、

からなる群より選択される、第４の態様の範囲内にある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。別の一態様において、

は、独立して、

からなる群より選択される。別の一態様において、

は、

である。

別の一態様において、本発明は、

が、独立して、

は、独立して、

からなる群より選択される。別の一態様において、

は、独立して、

からなる群より選択される。別の一態様において、

は、

である。別の一態様において、

は、

である。

別の一態様において、本発明は、
Ｒ^２が、独立して、０−１個のＲ^２ａで置換された５員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ^２ａが、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択される、
任意の前記の態様の範囲内にある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、Ｒ^２が、独立して、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される、任意の前記の態様の範囲内にある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一実施態様において、環Ａは、独立して、フェニル、シクロヘキシル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される。

別の一実施態様において、環Ａはフェニルである。

別の一実施態様において、環Ａはシクロヘキシルである。

別の一実施態様において、環Ａはテトラヒドロイソキノリンである。

別の一態様において、環Ａは、

（ここで、Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択される）である。

別の一態様において、環Ａは、独立して、

からなる群より選択される

である。

別の一実施態様において、環Ｂは、独立して、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、およびベンゼンからなる群より選択される。

別の一実施態様において、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、

は、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、

は、独立して、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、

は、独立して、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、

は、

である。

別の一実施態様において、Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、

および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｌ_１は結合である。

別の一実施態様において、Ｌ_１は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の一実施態様において、Ｌは、独立して、Ｃ_３−７アルキレンおよびＣ_３−７アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で置き換わっていてもよい。

別の一実施態様において、Ｌは、独立して、Ｃ_３−７アルキレンおよびＣ_４−７アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換わっていてもよい。

別の一実施態様において、ＬはＣ_３−７アルキレンであり、ここで、該アルキレンは１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換わっていてもよい。

別の一実施態様において、ＬはＣ_４−７アルケニレンであり、ここで、該アルケニレンは１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換わっていてもよい。

別の一実施態様において、Ｙは、独立して、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｙは、独立して、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｙは−ＣＯＮＨ−である。

別の一実施態様において、Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨＦ_２、およびＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^２は、０−１個のＲ^２ａで置換された５員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、独立して、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^２は、独立して、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^２はテトラゾリルである。

別の一実施態様において、Ｒ^３は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、およびシクロプロピルからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^３は、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^３は、独立して、ＨおよびＣｌからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^３はＨである。

別の一実施態様において、Ｒ^３はＣｌである。

別の一実施態様において、Ｒ^４はＨである。

別の一実施態様において、Ｒ^５は、各出現において独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ_２からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ_２からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６は、各出現において独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、およびＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、およびＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^６ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）、Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＯ）_０−１−（炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^８で置換される。

別の一実施態様において、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択される。

別の一実施態様において、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択される。

別の一態様において、本発明は、特に、式（Ｉ−１）：

［式中、
環Ａは、Ｃ_３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
環Ｂは、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
Ｌ_１は、結合、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌは、Ｃ_３−８アルキレン、Ｃ_４−８アルケニレンおよびＣ_４−８アルキニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルキレンおよびアルケニレンの１つまたはそれ以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＳＯ_２ＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ_２−、および−ＮＨＳＯ_２−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ^４は、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、および−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、
環Ａが、６員の炭素環または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンであり；
環Ｂが、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびベンゼンからなる群より選択され；
環Ｃが、ベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される、
式（Ｉ−１）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、
環Ａが、ベンゼン、シクロヘキサン、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンからなる群より選択され；

が、

からなる群より選択され；

が、

からなる群より選択される、
式（Ｉａ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、式（ＩＩ−１）：

［式中、

は、

からなる群より選択され；
Ｌ_１は、結合、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ^５＝ＣＨＲ^５−、

−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌは、Ｃ_３−８アルキレンおよびＣ_４−８アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ−、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ^４は、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、

が、

からなる群より選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、

が

である、式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、

が、

からなる群より選択される、式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

別の一態様において、本発明は、

が、

別の一実施態様において、本発明は、

が

別の一実施態様において、本発明は、

が

別の一態様において、本発明は、
Ｒ^２が、０−１個のＲ^２ａで置換された５員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ^２ａが、各出現において独立して、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、Ｒ^２が、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される、式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌ_１が、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、

および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、Ｃ_３−７アルキレンおよびＣ_４−７アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、１−２個のＲ^７で適宜置換されていてもよく；該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙが、ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、および−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ_２からなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌ_１が、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ_２からなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌ_１が、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、−ＣＨ_２−、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＮ、およびＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＯＭｅ、およびＣＨＦ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｍｅ、およびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^３が、ＨおよびＣｌからなる群より選択される、
前記の態様のいずれか１つの範囲内にある式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

一態様において、本発明は、

が、

からなる群より選択される、式（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^３が、ＨおよびＣｌからなる群より選択される、
式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、

が

別の一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌは、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、およびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｆ、ＮＨ_２、およびＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂが、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３が、ＨおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ^６ａが、Ｈ、Ｆ、ＮＨ_２、およびＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^３が、ＨおよびＣｌからなる群より選択される、
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、前記の態様のいずれか１つの範囲内にある式（ＩＶ）：

［式中、

は、

からなる群より選択され；
Ｌは、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_５−からなる群より選択され；
Ｙは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ^３は、ＨおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｆ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一態様において、本発明は、
環Ｂが、

からなる群より選択され；
Ｌが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２−、および−（ＣＨ_２）_４−からなる群より選択され；
Ｙが、ＣＨ_２および−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^３が、ＨおよびＣｌからなる群より選択され；
Ｒ^６ａが、Ｈおよび−ＮＨＣＯ_２Ｍｅからなる群より選択される、
式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。

別の一実施態様において、本発明の化合物は、≦１０μＭの第ＸＩａ因子のＫｉ値を有する。

別の一実施態様において、本発明の化合物は、≦１μＭの第ＸＩａ因子のＫｉ値を有する。

別の一実施態様において、本発明の化合物は、≦０．５μＭの第ＸＩａ因子のＫｉ値を有する。

別の一実施態様において、本発明の化合物は、≦０．１μＭの第ＸＩａ因子のＫｉ値を有する。

ＩＩ.本発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明の化合物の製造方法を提供する。

別の一実施態様において、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、追加的な治療薬（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、追加的な治療薬（複数可）が抗血小板薬またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板薬（複数可）は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。

別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性疾患の治療および／または予防方法を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療および／または予防のための処置に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の一実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の第１の治療薬および第２の治療薬を患者に投与することを特徴とし、第１の治療薬が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療薬が、第２の第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１つの薬剤である、血栓塞栓性疾患の治療および／または予防方法を提供する。好ましくは、第２の治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療薬は、少なくとも１つの抗血小板薬である。好ましくは、該抗血小板薬（複数可）は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。

血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進するような人造物の表面に血液が曝されるようなメディカルインプラント、デバイス、もしくは方法により引き起こされる血栓症である。

別の一実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、例えば、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群である。

別の一実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物および追加的な治療薬（複数可）の合剤を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物および追加的な治療薬（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。

本発明は、その精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明の任意および全ての実施態様が任意の他の実施態様（単数または複数）と組み合わされてさらなる実施態様が記載され得ることは明らかである。実施態様のそれぞれの個々の要素がそれ自体の独立した実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素が任意の実施態様の任意および全ての別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様が記載されると理解される。

ＩＩＩ．化学
本明細書中および付属の請求項を通し、与えられた化学式または化学名は存在する全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそれらのラセミ体を包含する。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体の形態が本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も本発明の化合物に存在し得、全てのかかる安定な異性体が本明細書中に包含されると理解される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体も開示され、異性体の混合物または別々の異性体の形態として単離することができる。本発明の化合物は光学活性またはラセミ体の形態で単離することができる。光学活性な形態は、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造することができる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部分であると見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの製造物が製造される場合、それらは一般的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができる。工程の条件に応じて、本発明の最終産物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終産物の遊離型および塩の両方が本発明の範囲に包含される。必要な場合、化合物の一方の形態を他の形態に変換することができる。遊離塩基または酸は塩に変換することができ；塩は遊離化合物または別の塩に変換することができ；本発明の異性体の混合物は個々の異性体に分離することができる。本発明の化合物、その遊離型および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態で存在してもよい。存在する限り、全ての異性体の形態が本発明に包含されることは明らかである。

用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同じ組成の異性体を意味する。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、それぞれが鏡像体であり重ね合わせることができない分子種のペアーの一方を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像体ではない立体異性体を意味する。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等量の２つのエナンチオマー種からなる組成物を意味し、該組成物は光学活性を有さない。

記号「Ｒ」および「Ｓ」は、不斉炭素原子（複数可）周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書中で用いられるように、コア分子に対する相対的な原子配置（複数可）の指示に使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68：2193−2222 (1996)）で定義されるように用いられると意図される。

用語「キラル」は、一方をその鏡像体に重ね合わせることが不可能となるような分子の構造的特徴を意味する。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー純度の状態を意味する。用語「光学活性」は、ホモキラルな分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合いを意味する。

本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ_１からＣ_１０アルキル」または「Ｃ_１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば、「Ｃ_１からＣ_６アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でもよく、あるいは、少なくとも１つの水素原子が別の１つの化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）である。「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味すると意図される。

「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子ならびに該鎖内の任意の安定な位置において存在し得る１つまたはそれ以上、好ましくは１から２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基を含むと意図される。アルケニルの例は、例えば、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルである。

「アルキニル」または「アルキニレン」は、指定された数の炭素原子ならびに該鎖内の任意の安定な位置において存在し得る１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含むと意図される。

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ_１からＣ_６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むと意図される。アルコキシ基の例は、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の指定された数の炭素原子を有するアルキル基を表し；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、例えば、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例には、指定された数の炭素原子を有し、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合するハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１からＣ_６ハロアルコキシ」または「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、例えば、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合するハロアルキルを表し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。

用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基を意味し、単環式、二環式または多環式環系を包含する。「Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル」または「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルである。分枝のシクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルも「シクロアルキル」の定義に包含される。

本明細書中で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式もしくは三環式環を意味すると意図され、そのいずれも飽和、一部分不飽和、不飽和または芳香族でもよい。炭素環の例は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）である。前記のように、架橋された環も炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）に含まれる。好ましい炭素環は、特に指定されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を包含すると意図される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結する場合に出現する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋により、単環式環が常に三環式環に変換されることは記しておくべきであろう。環が架橋される場合、該環に列挙される置換基は架橋上にも存在し得る。

本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員の炭素環系を意味すると意図される。２つの縮合した環の内、一方の環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、一部分不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、任意の炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書中で提示される二環式炭素環式基は、その結果生じる化合物が安定であるなら、いずれの炭素において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、例えば、限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。

「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素であり、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニル（phenanthranyl）を含む。アリール部分は周知のものであり、例えば、Hawley’s condensed Chemical Dictionary (13th Edition), Lewis, R.J., ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または「Ｃ_６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。特に断らない限り、「アリール」、「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または「Ｃ_６−１０アリール」または「芳香族残基」は非置換でもよく、あるいは、１から５個の基、好ましくは、１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

用語「ベンジル」は、本明細書中で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基を意味し、ここで、該フェニル基は１から５個の基、好ましくは、１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部分不飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、または７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の多環式ヘテロ環式基を意味すると意図され、上と同義の任意のヘテロ環式基がベンゼン環に縮合した任意の多環式基を包含する。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換または非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基と結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書中で提示されるヘテロ環式環は、その結果生じる化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むと意図される。

ヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルである。例えば、上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。

５から１０員のヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルである。

５から６員のヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。例えば、上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。

本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合した環からなり、炭素原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む安定な９または１０員のヘテロ環式環を意味すると意図される。２つの縮合した環の内、一方は５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香環であり、それぞれが第２の環に縮合する。第２の環は、飽和、一部分不飽和、または不飽和の５または６員の単環式環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第２の環が炭素環の場合、第１の環はベンゾではない）。

二環式ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書中で提示される二環式ヘテロ環式環は、その結果生じる構造が安定であるなら、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが望ましい。

二環式ヘテロ環式環の例は、例えば、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。

本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリールは、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の１つの置換基である）。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。

架橋された環もヘテロ環の定義に包含される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの非隣接炭素原子または窒素原子を連結する場合に出現する。架橋された環は、例えば、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋により、単環式環が常に三環式環に変換されることは記しておくべきであろう。環が架橋される場合、該環に列挙される置換基は架橋上にも存在し得る。

用語「対イオン」は、負に帯電したもの、例えば、塩素、臭素、ヒドロキシド、酢酸、および硫酸を表すために用いられる。

環構造内で点線の環が用いられる場合、これは、この環が飽和、一部分飽和、または不飽和でもよいことを意味する。

本明細書中で言及されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素原子ではない基で置き換えられていることを意味するが、ただし、通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、該原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部位には存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されると記載される場合、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部分（即ち、該環内にある）ことを意味すると意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。

本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物となっていてもよい。故に、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体も包含すると見做される。

任意の変数が化合物の成分または式中で１回以上出現する場合、各出現におけるその定義は他のそれぞれの出現における定義と独立しているものとする。故に、例えば、基が０−３個のＲ基で置換されると示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、各出現におけるＲは、Ｒの定義から独立して選択されるものとする。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。

置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、かかる置換基は環上の任意の原子に結合していてもよい。置換基と与えられた化学式の化合物の残りの部分が結合する原子が指示されることなく置換基が示される場合、かかる置換基は置換基の任意の原始を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。

本明細書中で用いられる成句「医薬的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内において、患者の組織または臓器と接触する使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく合理的なベネフィット／リスク比に見合って適切であり、意図される使用に効果的である化合物、原料、組成物、および／または投与剤形を意味する。

本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を形成するよう修飾された本開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、例えば、限定されないが、アミンといった塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸といった酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒な無機酸または有機酸から調製される親化合物の一般的な無毒な塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、塩酸、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸といった無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸といった有機酸から調製される塩である。

本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から、標準の化学的方法により合成することができる。通常、かかる塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、もしくはそれら２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般的に、非水性の媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に記載され、その開示を引用により本明細書中に取り込む。

加えて、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグの形態を有し得る。インビボにおいて変換され生物活性な薬剤（即ち、式（Ｉ）の化合物）を提供する全ての化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), および Methods in Enzymology, 112：309−396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5：「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)．

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解され式（Ｉ）の化合物となることによりプロドラッグとして用いられる生理的に加水分解されるエステルを形成することができる。多くの例において、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、かかるプロドラッグは、好ましくは経口投与される。非経口投与は、エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられる。式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解されるエステルの例は、例えば、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野における生理的に加水分解される周知の別のエステルである。かかるエステルは、当該分野で周知の一般的技法により製造することができる。

プロドラッグの製造は当該分野で周知であり、例えば、以下に記載される： Medicinal Chemistry： Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)； Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)； The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999)。

本発明は、本発明の化合物に存在する全ての原子の同位体を包含すると意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数である原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の一般的技法により、あるいは通常用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用い、本明細書中に記載されるものと類似の方法により、製造することができる。かかる化合物は、様々な使用の可能性、例えば、医薬的化合物の候補と標的タンパク質もしくは受容体との結合能を測定する際のスタンダードおよび試薬、あるいは、インビボもしくはインビトロで生物学的受容体と結合する本発明の化合物のイメージングの使用の可能性を有する。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるに足る強固な化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが望ましい。

用語「溶媒和物」は、無機溶媒または有機溶媒にかかわらず、１つまたはそれ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置において存在し得る。溶媒和物は化学論量または非化学論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、例えば、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。

本明細書中で用いられるように、略語を以下のように定義する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」：濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー連結質量分析、「ＨＰＬＣ」：高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「^１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、ならびに、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体記号である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸
ＡｌＣｌ_３：塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＢＣｌ_３：三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ_３：ジューテロ−クロロホルム
ＣＤＣｌ_３：クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）_２：酢酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ_２ＮＭｅ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
デス−マーチン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：相補鎖ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＭＦ：ガラスマイクロファイバー濾紙
Ｇｒｕｂｂｓ（ＩＩ）：（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ_２ＳＯ_４：硫酸
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ_３ＰＯ_４：リン酸カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：脱離基
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ_３：アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＯＴｆ：トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ)−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ_３ＰＣｌ_２：トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：保護基
ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥ：固相陰イオン交換
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＳ：ポリスチレン
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ_２：二酸化ケイ素
ＳｎＣｌ_２：塩化スズ（ＩＩ）
ＴＢＡＩ：テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ_２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物
ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン

本発明の化合物は有機合成分野の当業者に周知の多くの経路により製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法を合成有機化学分野で周知の合成方法と共に用いることにより、あるいは当業者によりなされる変法により合成することができる。好ましい方法は、例えば、限定されないが、以下に記載されるものである。反応は、用いられる試薬および材料に適当であり、行われる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中において実施される。分子上に存在する官能性が提案される変換に適合するべきであることは、有機合成分野の当業者には明らかであろう。これは、時には、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序の変更すること、または特定のプロセスのスキームを他のものに替えて選択することの判断を必要とすることがある。

この分野の任意の合成経路の計画における主に考慮すべき別の事柄が、本明細書中に記載される化合物に存在する反応性の官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも明らかであろう。熟練した実施者のための多くの選択肢を記載する権威ある文献はGreene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience (2006))である。

本発明の化合物の製造に有用なイミダゾール誘導体は、スキーム１に概説される一般的な方法により製造することができる（Contour−Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5)：741−745 (2001)）。適当に保護または誘導体化されたアルファアミノ酸１ａのカリウムまたはセシウムカルボキシレートを適切に置換されたアルファ−ブロモケトン１ｂ（環Ｃは、アリールまたはヘテロアリール）でアルキル化することにより、ケトエステル１ｃが得られる。イミダゾール１ｄは、トルエンまたはキシレンといった適切な溶媒中、過剰量の酢酸アンモニウムの存在下でディーン・スタークトラップを用いてケトエステル１ｃを加熱還流して水を除去することにより調製される。イミダゾールの調製は、ケトエステル１ｃおよび酢酸アンモニウムを、キシレンもしくはエタノールといった溶媒またはジメチルホルムアミドおよびエタノールといった溶媒の混合物（１：１）中でマイクロ波加熱を用いて混合することによっても行うことができる。イミダゾール１ｄは、次いで、適当な保護基で保護することができる。例えば、イミダゾール１ｄは、水酸化ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミンといった適当な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランといった溶媒中でＳＥＭ−Ｃｌと反応し、１ｅが得られる。

本発明のイミダゾール含有マクロ環（ここで、Ｙは−ＣＨ_２−である）は、スキーム２に従って製造することができる。酸化銀（Ｉ）、および炭酸カリウムといった塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体といったプレ触媒を用いた、テトラヒドロフランといった溶媒中、高温における２ａ（スキーム１の記載により製造）と適切に置換されたアルキルボロン酸２ｂの鈴木・宮浦カップリングにより、２ｃ（Falck, J.R., Tetrahedron Letters, 42：7213 (2001)）が得られる。Lovely（Tetrahedron Letters, 44：1379 (2003)）により記載される方法の変法を用い、２ｃは、ｐ−トルエンスルホン酸による前処理してイミダゾリウムイオンを形成した後、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはトルエンといった適切な溶媒中、高温におけるグラブス（ＩＩ）といった触媒を用いた閉環メタセシスにより環化し、イミダゾール含有マクロ環がオレフィン異性体の混合物（Ｅ−アルケン２ｄおよびＺ−アルケン２ｅ）として得られる。オレフィンは分離可能であり、高温、５Ｍ塩酸水溶液／メタノールまたはエタノール中におけるＢｏｃおよびＳＥＭ基の脱保護により、アミン２ｆおよび２ｇが得られる。あるいは、脱保護は、高温、４Ｍ塩酸／ジオキサンを用いた無水条件下で行ってもよい。オレフィン異性体（Ｅ−アルケン２ｄおよびＺ−アルケン２ｅ）は、パラジウム炭素または酸化白金で還元でき、次いで、上記のように脱保護することにより飽和アミン２ｈが得られる。ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、および塩基といった適切なカップリング試薬を用いたアミン２ｆ−ｈと適当な置換されたカルボン酸２ｋのアミドカップリングにより、２ｍ−ｏが得られる（他のカップリング試薬については、Han, S.−Y. et al., Tetrahedron, 60：2447 (2004)を参照）。あるいは、アミン２ｆ−ｈは、ヒューニッヒ塩基といった塩基の存在下、ジメチルホルムアミドといった溶媒中において活性化カルボン酸２ｌとカップリングし、２ｍ−ｏが得られる。イミダゾール環へのさらなる官能基の導入は、塩化メチレン、アセトニトリルまたはクロロホルムといった溶媒を用いたイミダゾール環のＣ−５のＮ−クロロスクシンイミドよる塩素付加により行われ、化合物２ｐ−ｒが得られる。イミダゾール環へのさらなる官能基の導入は、炭酸ナトリウムといった塩基の存在下においてジメチルホルムアミドといった適切な溶媒を用いたイミダゾール環のＣ−５のＡｃｃｕｆｌｕｏｒによるフッ素付加により行うこともできる。

本発明のイミダゾール含有マクロ環（ここで、Ｙは、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣＯ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、およびＮＨＳＯ_２である）はスキーム３に従って製造することができる。Ma（Synthesis, 3：496 (2005)）に記載される方法の変法を用い、ブロミド２ａは、炭酸カリウムといった塩基の存在下、ジメチルスルホキシドといった溶媒中、高温においてヨウ化銅（Ｉ）およびＬ−プロリンを用いることにより適当に置換されたアミン３ａとカップリングし、置換アニリン３ｇが得られる。あるいは、ブロミド２ａは、同様の反応条件下において非置換のアニリン３ｂに変換することができる（Chang, S., Chem. Commun., 3052 (2008)）。アニリン３ｂは、次いで、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でＴ３Ｐを用いることにより適当に置換されたカルボン酸３ｃとカップリングし、アミド３ｈが得られる。アニリン３ｂは、適当に置換されたクロロホルメート３ｄ、イソシアネート３ｅ、またはスルホニルクロリド３ｆとカップリングすることもでき、カルバメート３ｋ、ウレア３ｌ、およびスルホンアミド３ｍがそれぞれ得られる。式３ｇ、３ｈ、および３ｋ−ｍの化合物は、スキーム２に従って化合物３ｎ−ｒに変換することができる。式３ｎの化合物の製造では、スキーム２に記載されるように、ＢｏｃおよびＳＥＭを除去するための好ましい方法は、高温における無水４Ｍ塩酸／ジオキサンを用い、システインまたはＯ−メチルヒドロキシルアミンをホルムアルデヒドのスカベンジャーとして用いるものである。

本発明のイミダゾール含有マクロ環（ここで、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＨである）は、スキーム４に従って製造することができる。２ａをメチルリチウムで処理し、次いで、ｎ−ブチルリチウムを用いた金属−ハロゲン交換反応ならびに二酸化炭素による中間体アニオンのクエンチングを行うことにより、カルボン酸４ａが得られる。３ｂから３ｈの変換で前述したように、適当に置換されたアミン４ｂとのアミドカップリングによりアミド４ｃが得られる。アミド４ｃは、スキーム２に従い、化合物４ｄ−ｆに変換することができる。

市販されていないいくつかの２−ブロモアセトフェノンアナログ（１ｂ、Ｃ＝アリール）は、市販の出発物質からスキーム６の記載に従って製造することができる。アセトフェノン誘導体６ａをクロロホルムといった溶媒中において臭素といったブロモ化試薬で処理することにより、６ｂが得られる。あるいは、アセトフェノン誘導体６ａを酢酸エチルといった溶媒中、高温において臭化銅（ＩＩ）で処理することにより、またはテトラヒドロフランといった溶媒中、低温においてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドで処理することにより、６ｂが得られる。安息香酸誘導体６ｃは、数滴のＤＭＦを含むジクロロメタンといった適切な溶媒中におけるオキサリルクロリド、次いでアセトニトリルおよびヘキサンといった適切な溶媒中におけるトリメチルシリルジアゾメタンで順に処理することができる。中間体ジアゾケトンを単離し、臭化水素酸水溶液およびジクロロメタンで処理することにより６ｂが得られる。あるいは、安息香酸誘導体６ｃは、スキーム６に記載される３つの工程によりアセトフェノン誘導体６ａに変換してもよい。あるいは、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドといったパラジウム触媒を用いた、トルエンといった適切な溶媒中、高温における適切に置換されたアリールハライドまたはトリフレートとトリブチル−（１−エトキシビニル）スタナンのスティルカップリングにより、エノールエーテル６ｅが得られる。得られたエノールエーテル６ｅは、Ｎ−ブロモスクシンイミドで６ｂに変換することができる。

スキーム２に概説される本発明のアミド化合物の合成に有用な式２ｋの適当に置換されたカルボン酸（ここで、Ａ＝アリールであり、Ｌ_１＝−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、

−ＯＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｐＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＮＨ−である）の合成は、ＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００９／１１４６７７号（０９／１７／２００９公開）に記載され、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。さらに、スキーム２に概説される本発明のアミド化合物の合成に有用な１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸は米国特許出願第２００５／０２８２８０５号（１２／２２／２００５公開）に記載され、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。

本発明の代表的なピリジン（環Ｂ＝ピリジン）含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨＣＯである）は、スキーム７に示されるように製造することができる。Negi（Synthesis, 991 (1996)）により記載される方法の変法により製造されたアルデヒド７ａの、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いた無水硫酸銅の存在下におけるジクロロメタンといった溶媒中の縮合により、スルフィンイミン７ｂが得られる（Ellman, J., J. Org. Chem., 64：1278 (1999).）。Kuduk（Tetrahedron Letters, 45：6641 (2004)）により記載される変法を用い、適切に置換されたグリニャール試薬（例えば、アリルマグネシウムブロミド）をスルフィンイミン７ｂに加えると、スルフィンアミド７ｃが、反応順序のさまざまな段階で分離可能なジアステレオマーの混合物として得られる。リン酸カリウムといった塩基の存在下におけるジメチルスルホキシドおよび水またはジメチルホルムアミドといった溶媒の混合物中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体といったプレ触媒を用いる４−クロロピリジン７ｃと適当に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル７ｄの鈴木−宮浦カップリングにより、７ｅが得られる。保護基の相互変換は２工程で行われ、７ｆが得られる。次いで、アニリン７ｆは、適当に置換されたカルボン酸３ｃと、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を用いてカップリングし、アミド７ｇが得られる。スキーム２で前述したような閉環メタセシスにより、ピリジン含有マクロ環７ｈが、Ｅ−アルケンとして得られる。ＴＦＡ／ジクロロメタンまたは４Ｍ塩酸／ジオキサンを用いた７ｈのＢｏｃ脱保護反応により、アミン７ｋが得られる。あるいは、７ｈの水素付加、次いで、ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いたＢｏｃ脱保護反応により、アミン７ｌが得られる。化合物７ｋおよび７ｌは、スキーム２に従い、化合物３ｍおよび３ｎに変換することができる。

さらなる本発明のピリジン（環Ｂ＝ピリジン）含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨＣＯ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、およびＮＨＳＯ_２である）は、３ｃを適当に置換されたクロロホルメート３ｄ、イソシアネート３ｅ、またはスルホニルクロリド３ｆで置き換えることにより、スキーム７に従って製造することができる。スキーム７に基づくピリジン位置異性体を含有するさらなるマクロ環は、類似の一連の反応により製造することができる。

本発明の化合物の製造に有用な様々な置換ピリジン化合物の合成は技術分野で周知であり、広くレビューされている（ピリジン出発物質の製造に有用な方法の例は：Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976)；「pyridine and Its Derivatives」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1−4), Abramovitch, R.A., ed., John Wiley & Sons, New York (1974)； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2：165−524, Boulton, A.J. et al., eds., Pergamon Press, New York (1984)； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5：1−300, McKillop, A., ed., Pergamon Press, New York (1996)を参照）。

適切に置換されたボロン酸が市販されていない場合、Ishiyama, T. et al. （J. Org. Chem., 60(23)：7508−7510 (1995)）の方法を用いてアリールハライドをジボロン類（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン）とパラジウム触媒カップリングさせ、対応する４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体を得るこのアプローチの変法を適用してもよい。あるいは、この同じ中間体は、Murata et al. （J. Org. Chem., 62(19)：6458−6459 (1997)）により、中間体ハライドを対応するジアルコキシヒドロボランと反応させて製造することもできる。ボロンピナコレート中間体はボロン酸の代わりにアリール／ヘテロアリールハライドまたはトリフレートへのカップリングに用いることができるか、または、ボロンピナコレート中間体はボロン酸に変換することができる。あるいは、対応するボロン酸から、アリール／ヘテロアリールハライドの金属−ハロゲン交換反応、トリアルコキシボレート試薬を用いたクエンチング、および水性のワークアップによりボロン酸が得られる（Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95：2457 (1995)）。

前記の前駆物質アリールハライドまたはトリフレートがスティル、根岸、檜山および熊田タイプのカップリング法の前駆物質でもあるため、中間体合成の範囲が鈴木−宮浦カップリング法を超えてさらに拡張され得ることは明らかであろう（Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts： Innovations in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons (2000）； Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts： Innovations in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons (1996).）。

本発明の代表的なフェニル（環Ｂ＝フェニル）含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨＣＯである）はスキーム８に示されるように製造することができる。Hart（J. Org. Chem., 48(3)：289−294 (1983)）に記載される方法の変法を用いた、適切に置換されたベンズアルデヒド８ａおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからのＮ−トリメチルシリルアルドイミン類のインサイツ合成、次いでグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬８ｂ（例えば、アリルマグネシウムブロミド）の付加により、水性のワークアップ後、アミン８ｃが得られる。アミンはＢｏｃとして保護することができる。式８ｅおよび８ｆの化合物は、スキーム７に記載される反応順序に従い、７ｃを８ｄで置き換えることにより製造することができる。

本発明の代表的なピリダジン（環Ｂ＝ピリダジン）含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨＣＯである）はスキーム９に示されるように製造することができる。適当に保護されたまたは誘導体化されたアルファアミノ酸１ａおよび３，６−ジクロロピリダジン９ａは、Cowden（Org. Lett., 5：4497−4499 (2003)）に記載されるミニスキー反応の変法を用い、高温、硝酸銀、過硫酸アンモニウムおよび酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下、水または水／ジメチルホルムアミド混合物などの溶媒中においてカップリングすることができ、式９ｂの化合物が得られる。適当に保護された１ａのグリシン誘導体を用いて製造された化合物９ｂ（ここで、Ｒ＝Ｈである）は、さらにｓｅｃ−ＢｕＬｉによる脱保護、次いで、適当に置換されたアルキルハライド（例えば、アリルブロミド）によるアルキル化によりさらに官能化され、化合物９ｃが得られる。リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドおよび水またはジメチルホルムアミドなどの溶媒の混合物中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体といったプレ触媒を用いたクロロピリダジン９ｃと適当に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル７ｄの鈴木−宮浦カップリングにより９ｄが得られる。式９ｅおよび９ｆの化合物は、スキーム７に記載される反応順序に従い、７ｆを９ｄで置き換えることにより製造することができる。

本発明の化合物の製造に有用な様々な置換ピリダジン類の合成方法は技術分野で周知である（ピリダジン出発物質の製造に有用な方法の例は：「Pyridazines」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 28, Castle, R.N., ed., John Wiley & Sons, New York (1973)；「The pyridazines」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 57(Suppl. 1), Brown, D.J., ed., John Wiley & Sons, New York (2000)； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 6：1−93, Boulton, A.J., ed., Elsevier Science Inc., New York (1996)を参照）。

本発明の化合物の合成に有用なオキサジアゾール誘導体は、スキーム１０に概説される一般的方法により製造されてもよい。適切に保護されたアミノ酸１ａを、式１０ａのヒドラジドと、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐといったカップリング試薬の存在下でカップリングするとアシルヒドラジド１０ｂが得られ、それをバージェス試薬の存在下においてＴＨＦといった適切な溶媒中で加熱すると対応するオキサジアゾール１０ｃに環化する。

本発明の代表的なオキサジアゾール（環Ｂ＝オキサジアゾール）含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨＣＯである）はスキーム１０ａに示されるようにして製造することができる。故に、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンおよび適切に置換された２−ニトロフェニルヒドラジンから式１０ｄの化合物が得られ、次いで、スキーム７で前述したものと同様の化学を用いて本発明のマクロ環化合物に変換することができる。

本発明のさらなるマクロ環化合物が、スキーム２に記載される閉環メタセシスストラテジーに限定されることなく別の環化ストラテジーにより製造され得ることは有機合成分野の当業者に明らかであろう。例えば、スキーム１１に記載されるように、マクロラクタム化が用いられてもよい。１１ａおよびヒューニッヒ塩基のＤＭＦ溶液をＢＯＰ試薬のジクロロメタンおよびＤＭＦ溶液にゆっくりと加えることにより、マクロ環１１ｂが得られる。Ｃｂｚの水素化分解によりアミン１１ｃが得られる。スキーム２に記載されるように、アミン１１ｃと２ｋまたは２ｌのアミドカップリングおよび全般的な脱保護により、１１ｄが得られる。

さらなる本発明のイミダゾール含有マクロ環（ここで、ＹはＮＨである）はスキーム１４に従い製造することができる。Ma（Synthesis, 3：496 (2005)）により記載される方法の変法を用いて、ブロミド２ａを適当に置換されたアミンまたはアミノ酸（Ｒ^７＝ＣＯ_２Ｈ）１４ａと、ヨウ化銅（Ｉ）およびＬ−プロリンを用い、炭酸カリウムといった塩基の存在下、ジメチルスルホキシドといった溶媒中、高温においてカップリングし、次いで、カルボン酸部位をメチルヨージドといったアルキルヨージドでアルキル化することにより、置換アニリン１４ｂを得ることができる。あるいは、１４ｂはZhao（Synthesis, 19：3189 (2006)）により記載される方法の変法を用いて製造されてもよい。アニリン３ｂを適当に置換されたアルデヒド１４ｃと、マレイン酸およびアリルトリブチルスズの存在下において結合させることにより、１４ｂが得られる。あるいは、アニリン３ｂはトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールと縮合し、次いで、アリルマグネシウムブロミドといったグリニャール試薬を加えると、１４ｄが得られる。式１４ｂおよび１４ｄの化合物は、スキーム２に従い、１４ｅおよび１４ｆの化合物に変換することができる。式１４ｅおよび１４ｆの化合物を製造するためのＢｏｃおよびＳＥＭを除去する好ましい方法は、スキーム２に記載されるように、無水４Ｍ塩酸／ジオキサンを高温でホルムアミドのスカベンジャーとしてのシステインまたはＯ−メチルヒドロキシルアミンと共に用いるものである。当業者に周知の方法を用いたＲ^７におけるさらなる官能基の導入により、さらなる本発明の化合物が得られる。

本発明のさらなるイミダゾールマクロ環（ここで、Ｒ^３はＣＮである）はスキーム１５に従い製造することができる。中間体１５ｇおよび１５ｈの脱保護、次いで、前記のようなアミドカップリングにより、さらなる本発明の化合物が提供される。当業者に周知の、および以下の実施例に例示されるような方法を用いたＲ^７およびＲ^３におけるさらなる官能基の導入により、さらなる本発明の化合物が得られる。

さらなる本発明のイミダゾール含有マクロ環はスキーム１６に従い製造することができる。２,４−ジブロモイミダゾールをＳＥＭ−Ｃｌにより位置選択的に保護すると１６ｂが得られる。１６ｂのｎ−ＢｕＬｉを用いた金属−ハロゲン交換反応、次いで、ジメチルホルムアミドによるクエンチにより、Ｃ２およびＣ４アルデヒドの混合物が得られる。Ｃ２−アルデヒドと（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの、無水硫酸銅の存在下、ジクロロメタンといった溶媒中における縮合によりスルフィンイミン１６ｃが得られる。適当に置換されたグリニャール試薬、例えば、アリルマグネシウムブロミドをスルフィンイミン１６ｃに加えるとスルフィンアミン１６ｄがジアステレオマーの混合物として得られ、それは反応順序の様々な段階で分離可能である。あるいは、２，４，５−トリブロモイミダゾール１６ｅは、以下の４工程により１６ｈに変換することができる。イソプロピルマグネシウムクロリドを用いた１６ｈの位置選択的なハロゲン−マグネシウム交換反応、次いで、飽和塩化アンモニウムによるクエンチにより、１６ｄが得られる。ブロモイミダゾール１６ｄと適当に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル７ｄの、炭酸カリウムといった塩基の存在下、ジオキサンといった溶媒中におけるＰｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２といった触媒を用いた鈴木−宮浦カップリングにより１６ｋが得られる。保護基の相互変換は２工程で行うことができ、３ｂが得られる。化合物３ｂは、スキーム３に従い、化合物３ｏに変換することができる。

代表的な本発明のピリドン（環Ｂ＝ピリドン）含有マクロ環は、スキーム１７に記載されるように製造することができる。化合物１７ｄは、Resmini（Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 15：1847 (2004)）に記載される方法の変法により２工程で製造することができる。適切に置換されたアミノエステル１７ａは、リチウムジメチルメチルホスフェートで処理することにより対応するβ−ケトホスフェート１７ｂに変換することができる。１７ｂおよび適切に置換されたアルデヒド１７ｃの、炭酸カリウムといった塩基の存在下、エタノールまたはテトラヒドロフランといった溶媒中におけるホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、α，β−不飽和ケトン１７ｄが得られる。１７ｄと１−（エトキシカルボニルメチル）−ピリジニウムクロリドまたは１−（カルバモイルメチル）−ピリジニウムクロリドの、酢酸アンモニウムの存在下、エタノールまたは氷酢酸といった溶媒中における縮合により、ピリドン１７ｅが得られる。ニトロ基は、亜鉛および塩化アンモニウム／メタノールによりアニリン１７ｆに還元することができる。あるいは、ピリドン１７ｅのセシウム塩をヨウ化メチルでアルキル化し、次いで、ニトロを上記のように還元することにより、Ｎ−Ｍｅピリドン誘導体１７ｇを得てもよい。式１７ｆおよび１７ｇの化合物は、スキーム７に従い化合物１７ｈ−ｋに変換されるか、スキーム１４に従い化合物１７ｌ−ｍに変換される。

代表的な本発明のピリミジン（環Ｂ＝ピリミジン）含有マクロ環は、スキーム１８に示されるようにして製造することができる。Maibaum（J. Org. Chem., 53：869 (1988)）の変法により製造したβ−ケトエステル１８ｂと適切に置換されたアミジンの、メタノール中のホルムアミドおよびナトリウムメトキシドといった塩基性条件下における縮合により、ピリミドン１８ｃが得られる。該ピリミドンはオキシ塩化リンを用いて２工程でクロロピリミジン１８ｄに変換でき、次いで、アミンは無水Ｂｏｃで再保護される。あるいは、該ピリミドンは、水素化ナトリウムおよびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで対応するトリフレート１８ｅに直接変換してもよい。１８ｄまたは１８ｅと適当に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル７ｄの、リン酸カリウムといった塩基の存在下、ジメチルスルホキシドおよび水、またはジメチルホルムアミドといった溶媒の混合物中におけるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体を用いた鈴木−宮浦カップリングにより１８ｆが得られる。式１８ｆの化合物は、スキーム７に従い化合物１８ｇ−ｈに変換されるか、スキーム１４に従い化合物１８ｉに変換することができる。

代表的な本発明のピリダジノン（環Ｂ＝ピリダジノン）含有マクロ環は、スキーム１９に示されるようにして製造することができる。１７ｂのカリウム塩と適切に置換されたα−ケトエステル１９ａ（市販またはDomagala（Tetrahedron Lett., 21：4997−5000）に記載される方法の変法により製造したもの）のテトラヒドロフランといった溶媒中における縮合により、α，β−不飽和ケトン誘導体が得られ、それは、次いで、適切に置換されたヒドラジン誘導体と縮合し、ピリダジノン１９ｂが得られる。ニトロ基はメタノール中の亜鉛および塩化アンモニウムにより還元され、アニリン１９ｃが得られる。式１９ｃの化合物は、スキーム１４に従い、化合物１９ｄに変換することができる。

スキーム１−１９で得た化合物について、当業者に周知の方法を用いたさらなる脱保護工程およびさらなる官能基の導入によりさらなる本発明の化合物が提供されることは明らかである。

中間体および最終産物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーを用いて行われた。順相クロマトグラフィーは、特に断らない限り、プレパックＳｉＯ_２カートリッジを用いてヘキサンおよび酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントで溶出して行った。逆相クロマトグラフィーは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエント、または溶媒Ａ（９０％水、１０％アセトニトリル、０．１%ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエント、または溶媒Ａ（９８％水、２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％アセトニトリル、２％水、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）のグラジエントで溶出して行った。

特に断らない限り、最終産物の分析は、ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅカラム（３．５μｍＣ１８、３．０ｘ１５０ｍｍ）を用いた逆相分析ＨＰＬＣで行った。１０−１００％溶媒Ｂ（１２分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（３分間）のグラジエント溶出（１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた。溶媒Ａ：（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。方法Ｂ：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸ^{（登録商標）}（３．５μｍＣ１８、４．６ｘ７５ｍｍ）、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％Ｈ_３ＰＯ_４；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、ＵＶ２２０ｎｍ）の８分間のグラジエント、２．５ｍＬ／ｍｉｎで溶出。方法Ｃ：ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅカラム（３．５μｍＣ１８、４．６ｘ１５０ｍｍ）、１０−１００％溶媒Ｂ（１０分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）のグラジエント、１ｍＬ／ｍｉｎで溶出（Ａ：０．０１ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３／水：メタノール９５：５．Ｂ：０．０１ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３／水：メタノール５：９５．ＵＶ２５４ｎｍ）。方法Ｄ：ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅカラム（３．５μｍＣ１８、３．０ｘ１５０ｍｍ）、１０−１００％溶媒Ｂ（１０分間）、次いで１００％溶媒Ｂ（５分間）のグラジエント溶出（１．０ｍＬ／ｍｉｎ）、溶媒Ａ：（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）。

ＩＶ．生物学
血液凝固は臓器の止血の制御に必須であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症において、血餅または血栓が形成されると血流を局所的に妨げ、虚血および組織損傷が引き起こされることがある。あるいは、塞栓形成として知られる過程において、血餅が剥がれ、次いで離れた血管でトラップされ、そこにおいても虚血および組織損傷が起こり得る。病的な血栓形成から起こる疾患は血栓塞栓性障害と総称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢性閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症を含む。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工弁、および血液透析膜においても起こり得る。

血栓症の発症のリスクにはいくつかの条件が寄与する。例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化である。これらの危険因子は、ウィルヒョーの３要素と総称される（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Colman, R.W. et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins (2006)）。

抗血栓薬は、閉塞性血栓形成を予防する（一次予防）目的で、ウィルヒョーの３要素の１つまたはそれ以上の素因危険因子を有するために血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者にしばしば投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓薬は外科手術に先立ってしばしば投与される。抗血栓薬は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性応答による血液組成の変化と均衡する。一次予防のために抗血栓薬を用いる別の一例は、血栓性循環器疾患のリスクを有する患者への血小板活性化阻害剤アスピリンの投与である。この場合におけるよく知られた危険因子は、年齢、男性であること、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満である。

抗血栓薬はまた、初回血栓性エピソード後の二次予防にも使用が指示され得る。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）を有する患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固薬が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場においては、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の組み合わせが２回目の血栓性イベントの予防に用いられ得る。

抗血栓薬はまた、既に発症後の疾患状態の治療（即ち、その進行を停止させることによる）にも投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固薬（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。徐々に、これらの薬剤は、血栓形成促進性因子と抗凝固薬／線維素溶解促進性経路のバランスを後者よりに変えることにより、疾患状態の退縮を引き起こしす。動脈血管に関する例は、例えば、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠症候群患者のアスピリンおよびクロピドグレルによる治療である。

故に、抗血栓薬は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓性過程の治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬剤、または抗凝固薬は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J. et al., Blood, 105：453−463 (2005)）を参照。

血液凝固開始の別の経路は、血液が人工物の表面（例えば、血液透析中、「オンポンプ」心臓血管外科手術、血管移植、細菌性敗血症）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックスに曝された場合に発動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子分子の構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は多くの標的タンパク、例えば、血漿カリクレインおよび第ＸＩ因子を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロピルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化することができる（Shariat−Madar et al., Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面により仲介される過程であり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に仲介される（レビュー： Coleman, R., 「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)； Schmaier, A.H., 「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によりサポートされる。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renne et al., J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)； Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流であることを第ＸＩＩ因子欠損マウスおよび第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。

第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低濃度において血漿中に存在する。分子内Ｒ３６９−Ｉ３７０結合のタンパク質分解的な切断により、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が産生される。後者がトリプシン様の触媒三残基（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は第ＸＩ因子に高親和性の（０．８ｎＭ）特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその高分子基質として認識する（Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。

前記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター依存的なプラスミノーゲン活性化促進能を減弱する血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。抗第ＸＩａ因子抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度非依存的により迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。故に、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。

第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果をさらに証明する証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ_３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosen et al., Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)； Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chan et al., Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruber et al., Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤の抗血栓性効果の証明は、米国特許出願番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。合わせると、これらの研究から、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患傾向が低減されることが示唆される。

遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べ第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは逆に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異では、主に術後または外傷後であるが稀である突発性出血を特徴とする軽度から中度の出血素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高濃度である組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半のケースは、幸運なことに、出血性の病歴がなくても術前のａＰＴＴ（内因系）の延長により特定される。

抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害のさらなる安全性は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらにサポートされる。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量依存的に延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に延長されなかった（Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害がよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。

インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により判定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の５０人の患者の研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の亜集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。第２の研究により、冠状動脈硬化症、およびアルファ１アンチトリプシンと複合体を形成する第ＸＩａ因子との間の正の相関関係が確立された（Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究では、患者における９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが静脈血栓症の２．２倍に上昇したリスクと相関した（Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。

血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中で３５から５０μｇ／ｍＬにおいて存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のものと類似している。全体的に見ると、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。第ＸＩＩａ因子による分子内のＩ３８９−Ｒ３９０結合におけるタンパク質分解的活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が産生される。血漿カリクレインの活性部位は軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤を含むプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下におけるアンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を著しく促進する。血中において、血漿カリクレインの大部分はＨＭＷＫと複合体を形成して循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを遊離型ブラジキニンに切断する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張が亢進する（レビュー： Coleman, R., 「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombin, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)； Schmaier A.H., 「Contact Activation」, Thrombin and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。

また、インビトロ凝血アッセイ、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイにおいて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて優れた活性を有する新たな化合物を発見することが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H. et al., 「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis： A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照）。

以下に例としてあげるが限定はされない１つまたはそれ以上のカテゴリーにおいて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ優れた特性を有する化合物を発見することもまた、望ましく好ましい：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の可能性を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子。

前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持されるような投与量における小分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された（Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12−15, 2006； Schumacher, W. et al., J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1)：P1228 (2005)； Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロにおけるａＰＴＴの延長は、我々の血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子となる。故に、インビトロａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代用物として用いることができる。

本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。

本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（a）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（b）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。

本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。

本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療を包含する。従って、一次および二次予防の治療は、リスクの軽減の例である。

「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含すると意図される。組み合わせに適用される場合、該用語は、単独または組み合わせて時間差もしくは同時に投与される場合に予防または治療効果が得られるような活性成分の組み合わせの量を意味する。

用語「血栓症」は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成を意味する。用語「塞栓形成」は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断を意味する。用語「血栓塞栓形成」は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞を意味する。用語「血栓塞栓性障害」は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。

用語「血栓塞栓性障害」は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。用語「血栓塞栓性障害」はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の一実施態様において、用語「血栓塞栓性障害」は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。

別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の一実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。

用語「脳卒中」は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。

血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。

血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム動脈硬化症の患者に伴って起こる。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。

同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。

糖尿病はしばしば、アテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴う。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「big baby」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。

後天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。

血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)； Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)； Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移していること）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。

医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓薬である（Mismetti, P. et al., Brit. J. Surg., 88：913−930 (2001)）。

Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起における４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。

第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７．４における５０ｍＭＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２−０．００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX^{（登録商標）}またはAnaSpec）を用いて行った。

第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５ＭＨＥＰＥＳバッファー（０．１％ＰＥＧ８０００含有、ｐＨ７．５）中で行った。測定は、最終濃度０．５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０．００１−０．００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288； CHROMOGENIX^{（登録商標）}またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行った。

第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０．０５ＭＴＲＩＳ塩基および０．５％ＰＥＧ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００４−０．０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H−D−Leu−Ph’Gly−Arg−AMC； CenterChem）を用いて行った。

第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００２−０．０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz−Ile−Glu (gamma−OMe, 50%)−Gly−Arg−pNA； CHROMOGENIX^{（登録商標）}）を用いて行った。

第ＸＩＩａ因子の測定は、５０ｍＭＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４、１４５ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME^{（登録商標）} #312（H−D−CHT−Gly−L−Arg−pNA.2AcOH； American Diagnostica）を用いて行った。

血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．１−０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S−2302（H−(D)−Pro−Phe−Arg−pNA； CHROMOGENIX^{（登録商標）}）を用いて行った。Ｋｉの算出に用いたＫｍ値は０．００００５から０．００００７Ｍであった。

トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０．０００２−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA； CHROMOGENIX^{（登録商標）}またはAnaSpec）を用いて行った。

各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃においてラインウィーバー・バーク法により決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより求めた。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）行い、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
(vo−vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)) （結合部位が１個の場合の競合阻害剤）；または
vs/vo = A + ((B−A)/1 + ((IC50/(I)n)))；
Ki = IC50/(1 + S/Km) （競合阻害剤、ここで、
voは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
vsは阻害剤の存在下における速度；
Iは阻害剤濃度；
Aは残存最小活性（通常は０に固定）；
Bは残存最大活性（通常は１．０に固定)；
nはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
IC₅₀はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Kiは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Sは基質濃度；
Kmは基質のミカエリス定数である）。

化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。選択性の比＞１００を有する化合物が好ましく、選択性の比＞５００の化合物がさらに好ましい。

血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間を割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント延長させることに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。

血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex, Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ALEXIN^{（登録商標）}（Trinity Biotech, アイルランド）またはACTIN^{（登録商標）}（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ALEXIN^{（登録商標）}またはACTIN^{（登録商標）}（０．０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

以下に開示される実施例を前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。≦１０μＭ（１００００ｎｍ）の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。表１は、下記の実施例について測定された第ＸＩａ因子に関するＫｉ値を示す。

Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓薬としての有効性を関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定した。

ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wong et al.（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ_５０（９０分間の平均頸動脈血流をコントロールの５０％増加させた投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非直線最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。

ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wong et al.（Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ = 8 cm；内径= 7.9 mm）の外部部品およびチューブ（長さ = 2.5 cm；内径 = 4.8 mm）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ_５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。

これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。

本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。

本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固薬としての有用性を有する。

Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。

用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。

本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。

一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。

本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。

本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。

該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。

例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。

本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。

本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。

投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在するであろう。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。

経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。

一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。

適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。

本発明の化合物が別の抗凝固薬と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１から約１００ミリグラムの別の抗凝固薬となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約１００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固薬は約１から約５０ミリグラム／投与単位で存在する。

本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０．０１から約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。

本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。

特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。

本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。

別の一実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ^＋／Ｈ^＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬（複数可）を含む医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬（複数可）を含む医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬（複数可）を含む医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固薬、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ_１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ_１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。.

別の一実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。

別の一実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固薬、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。

本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固薬（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX^{（登録商標）}）、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA^{（登録商標）}、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。

用語「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。

本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ_１およびＰ２Ｙ_１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ_１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ_１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。

好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。

用語「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。用語「ヒルジン」は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。

用語「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。用語「アニストレプラーゼ」は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。

本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN^{（登録商標）}）、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL^{（登録商標）}マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。

本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。

標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力かつ選択的な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。

本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。

第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。

第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。

パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。

本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。

中間体１．（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート

該合成は、中間体１としてＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００９／１１４６７７号（０９／１７／２００９公開）に記載される。

中間体２．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸

該合成は、中間体１ＢとしてＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００９／１１４６７７号（０９／１７／２００９公開）に記載される。

中間体３．（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

中間体３Ａ．（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：中間体３Ａの合成は中間体７としてＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００９／１１４６７７号（０９／１７／２００９公開）に記載される。

中間体３．かすかに濁った中間体３Ａ（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．８７０ｍＬ）混合物に１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．４７１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．６３８ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、長時間経過後、白色の沈殿物が形成された。該混合物を吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、減圧乾燥し、中間体３（０．９８ｇ、収率７２．０％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 366.2 (M+H)⁺．

中間体４．（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリル酸

中間体４Ａ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリレート：脱気した１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２．０４１ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．２５５ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（０．４５６ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９６ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物を濾過し、固形物をＤＭＦで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体４Ａ（０．７６０ｇ、６３％）を茶色の油状物として得た。MS (ESI) m/z： 225.0 (M−C₄H₈+H)⁺.

中間体４．中間体４Ａ（０．０４８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ/ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、中間体４（０．０３８ｇ、収率１００％）を黄色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z： 225.1 (M+H)⁺.

中間体５．１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸

該合成は、実施例１４７、パートＥとして、米国特許出願第２００５／０２８２８０５号（１２／２２／２００５公開）に記載される。

中間体６．２−ブロモ−１−（２−（ブト−３−エニルオキシ）フェニル）エタノン

中間体６Ａ．１−（２−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−エタノン：白色の炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のアセトン（２９．４ｍＬ）懸濁液に５−ブロモブト−１−エン（３．７３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．４２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた灰白色の懸濁液を還流状態で加熱し、終夜撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１．１２ｇ（１５％）の中間体６Ａを暗紫色の油状物として得た。MS (ESI) m/z： 205.2 (M+H)⁺.

中間体６．中間体６Ａ（１．１１５３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（２．６２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０．４７ｍＬ）懸濁液を還流状態に加熱した。１時間後、該懸濁液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、濾液を濃縮し、緑−茶色の残渣を得た。緑−茶色の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にとり、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、０．７７３ｇ（４４％）の中間体６を黄色の油状物として得た。MS (ESI) m/z： 271.1 (M+H)⁺.

中間体７．メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−（ブト−３−エニルオキシ）フェニルカルバメート

中間体７Ａ．１−（４−アミノ−２−（ブト−３−エニルオキシ）フェニル）エタノン：１−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、４−ブロモブト−１−エン（６．０４ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６．４６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）懸濁液を密閉チューブ内において６０℃で加熱した。１８時間後、さらに２ｅｑ．の４−ブロモブト−１−エンを加え、該反応物を６０℃で１８時間加熱した。この工程をさらに１回繰り返し、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１．０５５ｇ（１４．２４％）の中間体７Ａを黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z： 206.0 (M+H)⁺.

中間体７Ｂ．メチル４−アセチル−３−（ブト−３−エニルオキシ）フェニルカルバメート：冷却した（０℃）透明で黄色の中間体７Ａ（１．０５５ｇ）のＤＣＭ（９．４２ｍＬ）およびピリジン（０．２５２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）溶液にクロロギ酸メチル（０．２３０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで精製し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。該固形物をＤＣＭでトリチュレートして精製した。該固形物をブフナー漏斗による濾過で回収し、ＤＣＭ（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、風乾し、減圧乾燥し、０．９１ｇの中間体７Ｂを白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z： 264.0 (M+H)⁺.

中間体７は、中間体６で記載される方法により、中間体６Ａを中間体７Ｂで置き換えて製造した。該物質をさらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z： 341.9 (M+H)⁺ と 343.9 (M+2+H)⁺.

中間体８．［３−ブロモ−４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル

中間体８Ａ．１−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）エタノン：（注：爆発の危険の可能性あり！）無色透明な１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（２２．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）溶液および水酸化アンモニウム（６８．２ｍＬ、０．５２６ｍｏｌ）を１９本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分注した。該バイアルを密閉し、１５０℃で１．５時間マイクロ波照射し、次いで室温に冷却した。全ての反応物を合わせ、ＤＣＭおよび水（４００ｍＬ）で分液処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３５ｇの中間体８Ａをオレンジ色の油状物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。MS (ESI) m/z： 212.4 (M+H)⁺ と 214.4 (M+2+H)⁺.

中間体８は、中間体７で記載される方法により、中間体７Ａを中間体８Ａで置き換えて製造された。MS (ESI) m/z： 352.1 (M+H)⁺ および 354.1 (M+2+H)⁺.

中間体８の別の製造を以下に記す：
別の中間体８Ａ．１−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）エタノン：中間体１０Ｃ（１９ｇ、０．０７７ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（７４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。添加後、該反応物を終夜加熱還流した。該反応物を濃縮し、残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解した。該溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、油状物を得た。石油エーテル（２５ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。該石油エーテルをデカントし、固形物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで懸濁した。該固形物を回収し、１４ｇの中間体８Ａを得た。

別の中間体８Ｂ．（４−アセチル−３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（１０℃）別の中間体８Ａ（１４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２．７ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１４０ｍＬ）混合物にクロロギ酸メチル（７．４ｇ、０．０７８ｍ）を滴下して加えた。３時間後、該反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。イソプロパノールでトリチュレートして精製し、１４ｇの別の中間体８Ｂを得た。MS (ESI) m/z： 271.7 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ： 2.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.53 − 7.56 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H).

別の中間体８．冷却した（１０℃）別の中間体８Ｂ（９０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（９００ｍＬ）溶液に臭素（５２．９ｇ、０．３３ｍｏｌ）のジオキサン（４３０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下して加えた。２時間後、氷冷した水（５００ｍＬ）を加え、該反応物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１１０ｇの粗生成物を得た。粗生成物のエタノール（１Ｌ）懸濁液を５０℃に加熱した。透明な溶液を形成した後、水（１．０Ｌ）を滴下して加え、該混合物を徐々に３５℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過により回収し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、次いで５０℃で３０分間減圧乾燥し、７０ｇの別の中間体８を得た。

中間体９．メチル 4−（２−ブロモアセチル）−３−ニトロフェニルカルバメート

中間体９Ａ．メチル４−ヨード−３−ニトロフェニルカルバメート：冷却した（０℃）黄色の４−ヨード−３−ニトロアニリン（８．４６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２０ｍＬ）およびピリジン（２．８５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）溶液にクロロギ酸メチル（２．６１ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた透明な薄黄色の溶液を０℃で撹拌した。１．５時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭ（〜１００ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（６００ｍＬ）を加え、黄色の懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、次いで乾燥し、中間体９Ａ（１０．３ｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z： 321.3 (M−H)⁻.

中間体９Ｂ．メチル４−（１−エトキシビニル）−３−ニトロフェニルカルバメート：中間体９Ａ（６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（７．５５ｍＬ、２２．３６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６５４ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３７．３ｍＬ）溶液を１１０℃で加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応混合物を０．４５ミクロンのＧＭＦに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体９Ｂ（３．５９ｇ、収率７２．４％）を茶色の固形物として得た。MS (ESI) m/z： 267.4 (M+H)⁺.

中間体９．かすかに濁ったオレンジ色の中間体９Ｂ（３．５９ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）混合物にＮＢＳ（２．４００ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な黄色の溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、該反応物をＥｔＯＡｃ／ブラインで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体９（４．２８ｇ、収率１００％）を黄色の泡状物質として得た。該物質をさらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z： 317.3 (M+H)⁺, 319.3 (M+2+H)⁺.

あるいは、中間体９Ｂを１ＮＨＣｌで加水分解し、メチルケトンを得、次いで、中間体６で記載されるようにそれを臭化銅（ＩＩ）で臭素付加することもできる。

中間体１０．２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）エタノン

中間体１０Ａ．２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸：加熱した（８０℃）ピリジン（５００ｍＬ）の水（１．０Ｌ）溶液に４−ニトロ−２−ブロモトルエン（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をそれが透明になるまで撹拌した。次に、ＫＭｎＯ_４（６００ｇ、３．８ｍｏｌ）を１．５時間かけて何回かに分けて加えた。該反応物を終夜撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。１５分後、該反応物を濾過し、固形物を除去した。該固形物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。透明な水層を１０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。水層をＭＴＢＥ（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、７２ｇの中間体１０Ａを得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ： 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 − 8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 14.1 (br. s, 1H).

中間体１０Ｂ．２−（２−ブロモ−４−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチルエステル：中間体１０Ａ（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。該反応物を１５℃に冷却し、クロロギ酸エチル（２４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合した無水溶液を０℃に冷却した。

別のフラスコ内において：削り屑状マグネシウム（Mg turnings）（５．４ｇ）の乾燥エーテル（３００ｍＬ）懸濁液にエタノール（３．０ｍＬ）、四塩化炭素（２．０ｍＬ）、およびジエチルマロネート（３４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。該混合物を４０℃で１時間撹拌し、マグネシウムが完全に溶解したことを確認した。反応物が透明な溶液となった後、それを混合無水物の冷却した溶液に加えた。２時間後、該反応物を２Ｎ硫酸（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、８０ｇの中間体１０Ｂを得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。

中間体１０Ｃ．１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−エタノン：中間体１０Ｂ（８０ｇ、０．２ｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）および硫酸（４００ｍＬ）混合物を１０５℃で撹拌した。３時間後、該反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４３．０ｇの中間体１０Ｃを得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.66 (s, 3H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 − 8.24 (dd, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

中間体１０．冷却した（１０℃）中間体１０Ｃ（４３ｇ、０．１７ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４３０ｍＬ）溶液に臭素（３１ｇ）のジオキサン（４３０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。該反応物を３０分間撹拌し、次いで、氷冷水（１５０ｍＬ）を加えた。該反応物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、３０ｇの中間体１０を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.46 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 − 8.27 (dd, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

中間体１１．メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−（ペント−４−エニルオキシ）フェニルカルバメート

この化合物は、４−ブロモブト−１−エンを５−ブロモペント−１−エンで置き換えることにより、中間体７で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 355.9 (M+H)⁺, 357.9 (M+2+H)⁺.

中間体１２．２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−ニトロ−フェニルアミン

２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０．０g、４６．1ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３．０１g、５７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．５７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．９４１ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を含み、還流冷却器を装着した火炎乾燥したフラスコにＤＭＳＯ（１３２ｍＬ）を加えた。得られた暗赤−茶色の懸濁液をアルゴンで３０分間脱気し、該反応物を８０℃で加熱した。４時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。該反応物を激しく撹拌した氷冷水（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、茶色の懸濁液を得た。１０分間撹拌後、懸濁液を濾過して固形物を回収した。該固形物を（３ｘ１２５ｍＬ）で洗浄し、風乾し、次いで減圧乾燥し、茶色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、４．３６ｇの中間体１２をオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 183.1 (M−C5H8+H)⁺.

中間体１３．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル

中間体１３Ａ．４−ブロモ−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル：メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４１９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．８６６ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で２時間撹拌した。該反応物を６０℃に昇温し、４時間撹拌した。室温に冷却後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体１３Ａ（０．３６ｇ、収率１０．３％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 404.0/406.0 (M+H)⁺.

中間体１３は、中間体１２で記載された方法に従い、２−ブロモ−５−ニトロアニリンを中間体１３Ａで置き換え、反応をアセトニトリル中において９０℃で行うことにより製造された。 MS (ESI) m/z： 352.1 (M+H)⁺.

中間体１４．［３−［（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル

中間体１４Ａ．ベンジル５−アミノ−２−ブロモベンジル（メチル）カルバメート：ベンジル２−ブロモ−５−ニトロベンジル（メチル）カルバメート（３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）混合物に塩化アンモニウム（２．１１６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）および亜鉛（２．５９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温に昇温し、アルゴン下で３時間撹拌した。固形物を濾去し、溶媒を除去し、中間体１４Ａ（２．７２ｇ、収率９８％）を薄黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 350.8 (M+H)⁺.

中間体１４は、中間体９で記載された方法に従い、４−ヨード−３−ニトロアニリンを中間体１４Ａで置き換えることにより製造された。 MS (ESI) m/z： 449.0 (M+H)⁺.

中間体１５．（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸

中間体１５Ａ．３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド：（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール（１．０７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（３．０５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、該反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体１５Ａ（０．９４ｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 177.1 (M+H)⁺.

中間体１５Ｂ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリレート：中間体１５Ａ（０．９４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１．１９４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．８９６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体１５Ｂ（０．８６６ｇ、収率５９．２％）を透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 219.2 (M−tBu+H)⁺.

中間体１５．中間体１５Ｂ（０．８６６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、該反応物を濃縮し、残渣を減圧乾燥し、中間体１５（０．６８９ｇ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 219.1 (M+H)⁺.

中間体１７．２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン

該合成は、ＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００５／０１４５６６号（０２／１７／２００５公開）の９２ページ目に、方法Ａ−１として記載される。

中間体１８．（Ｅ）−３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸

中間体１８Ａ．２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸：冷却した（−７８℃）ＤＩＥＡ（４．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１３２ｍＬ、２．３ｅｑ、２．５Ｍ溶液）を滴下して加えた。該混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を再度−７８℃に冷却し、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間かけて加えた。該反応物を−７８℃で終夜撹拌した。翌日、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、該反応物を−７８℃でさらに２時間、次いで、室温で４時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで洗浄した。水層を１．５ＮＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１８Ａ（３０ｇ、８３．３％）を得た。 MS (ESI) m/z： 252.6 (M−H)⁺.

中間体１８Ｂ．ジエチル２−（（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロネート：中間体１８Ａ（１４．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（６．６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を還流状態で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥し、酸塩化物を薄茶色の固形物として得た。

冷却した（０℃）水素化ナトリウム（３．６６ｇ（６０％）、９１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液にジエチルマロネート（０．６１２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、酸塩化物（１６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加後、該反応物を室温に昇温した。３０分後、溶媒を除去し、残渣を冷却した（０℃）１．２ＭＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１８Ｂ（２０ｇ、８７％）を固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 395/397 (M+H)⁺.

中間体１８Ｃ．１−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン：中間体１８Ｂ（１８．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（２．０ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間撹拌した。大半の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、１ＮＮａＯＨ、およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、中間体１８Ｃ（１０ｇ、８４％）を低温融解性の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ： 7.42 (q, J = 6.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.24 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.5 (s, 3H).

中間体１８Ｄ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート：中間体１８Ｃ（５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（５０．９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）にＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体１８Ｄ（３０ｇ、５０．８％）を薄黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 242.7 (M+H)⁺.

中間体１８．中間体１８Ｄ（２５ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３３０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を濃縮し、中間体１８（１９．５ｇ、９７．０）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ： 12.69 (bs, 1 H), 7.80−7.76 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J =2.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.6 (s, 3H). MS (ESI) m/z： 241 (M−H)⁺.

中間体１９．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体１９Ａ．２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（０．９０３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１９Ａ（０．８８ｇ、収率８０％）を透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 261.2 (M+Na)⁺.

中間体１９Ｂ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−(ジフルオロメチル）フェニル）アクリレート：中間体１９Ａ（０．８８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．４０１ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２７０ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０８２ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を９０℃に昇温した。５時間後、該反応物を室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、中間体１９Ｂ（２３２ｍｇ、収率２２％）を黄褐色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 233.1(M−tBu)⁺.

中間体１９．中間体１９Ｂ（２３２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において室温で撹拌した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を乾燥し、中間体１９（１９１ｍｇ、収率１００％）を黄褐色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.99 (dt, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 − 7.48 (m, 1H), 7.01 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ −111.67 (s, 2F). MS (ESI) m/z： 233.1(M+H)⁺.

中間体２０．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸

中間体２０Ａ．５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド：５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．６３４ｇ、４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２９０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．５６４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を５０℃で撹拌した。２０時間後、該反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、それを濾過した。固形物をヘキサンで洗浄し、風乾し、減圧乾燥し、０．２２ｇ（２６．５％）の中間体２０Ａを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 208.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).

中間体２０Ｂ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリレート：ＮａＨ（６０％、０．１００ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．５３０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。濁った反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次に、中間体２０Ａ（０．３７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物はオレンジ色に変化した。３０分後、該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで、該反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、0.178ｇ（２６％）の中間体２０Ｂを黄色のゴム状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 306.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 6.38 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.34 − 7.42 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H).

中間体２０．中間体２０Ｂ（０．１７８ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて白色の懸濁液を得た。固形物を濾過により回収し、少量のエタノールで洗浄した。該固形物を風乾し、減圧乾燥し、０．０７６ｇ（５２％）の中間体２０を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 250.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 6.65 (d, 15.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, 15.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H).

中間体２１．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アクリル酸

中間体２１Ａ．４−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール：４−クロロ−２−ヨードアニリン（０．７６０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ホルミルホルモヒドラジド（０．７９３ｇ、９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）懸濁液にクロロトリメチルシラン（５．７１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（２．８４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を１００℃で加熱した。４時間後、該反応物を室温に冷却し、濃縮し、固形物を得た。該固形物を水に懸濁し、濾過により回収し、水で洗浄した。該固形物を風乾し、減圧乾燥し、０．８ｇを灰白色の固形物として得た。順相クロマトグラフィーで精製し、０．５９ｇ（６４％）の中間体２１Ａを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 306.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.78 (s, 2 H).

中間体２１Ｂ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アクリレート：脱気した中間体２１Ａ（０．４８ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０．７４９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．１５１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．８６ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、０．１６７ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１００℃で１８時間加熱した。追加的なｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．１５１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１００℃でさらに４８時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、０．４５μｍのＧＭＦに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーで精製し、０．１２２ｇ（２５％）の中間体２１Ｂを白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.47 (s, 9 H), 6.51 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.86 (s, 2 H).

中間体２１．中間体２１Ｂ（０．１２２ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、０．１００ｇ（１００％）の中間体２１を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 249.9 (M+H)⁺.

中間体２２．４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）安息香酸，２ＮａＯＨ塩

中間体２２Ａ．メチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート：メチル４−シアノベンゾエート（１．００３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３４ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、白色の固形物を得た。水およびＤＣＭを加えて懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄し、風乾し、１．１４ｇ（９４％）の中間体２２Ａを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 7.74 − 7.77 (m, 2 H), 8.01 − 8.04 (m, 2 H). 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

中間体２２Ｂ．メチル４−カルバムイミドイルベンゾエート，１酢酸塩：中間体２２Ａ（１．１４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（２ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物は白色のゲル状物質に変化した。１０分後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、次いでパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、０．６２５ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを数分間反応混合物に通してバブルし、次いで、該反応物をＨ_２バルーン下で撹拌した。２４時間後、該反応物を０．４５μｍＧＭＦに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、１．３２ｇ（９４％）の中間体２２Ｂを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 179.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.90 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H).

中間体２２Ｃ．メチル４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）ベンゾエート：中間体２２Ｂ（１．８２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０２ｍＬ）懸濁液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で撹拌した。長時間経過後、該反応物は透明な溶液となった。７２時間後、追加的な二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｅｑ、０．８７９ｇ）を加え、該反応物を室温で撹拌した。さらに２４時間後、反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、０．８４ｇ（３０％）の中間体２２Ｃを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 277.3 (M−H)⁻. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 3.93 (s, 3 H), 7.86 − 7.91 (m, 2 H), 8.07 − 8.10 (m, 2 H).

中間体２２．中間体２２Ｃ（０．８４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．０９ｍＬ）溶液に１ＮＮａＯＨ（６．０４ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、濁った白色の混合物を得た。追加的なＭｅＯＨ（１５．０９ｍＬ）を加え、得られた透明な溶液を室温で撹拌した。２４時間後、該反応物を濃縮し、０．８９５ｇ（８６％）の中間体２２を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 265.3 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

中間体２３．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−１，２，３−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸

中間体２３Ａ．５−クロロ−２−１，２，３−トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒドおよび中間体２３Ｂ．５−クロロ−２−１，２，３−トリアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド：５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．６ｍＬ）に１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３６５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．１１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１８時間撹拌した。水を該反応物に加え、得られた懸濁液を１ＮＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、次いで該反応物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンでトリチュレートし、０．３５ｇの中間体２３Ａおよび中間体２３Ｂの混合物を黄色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

中間体２３Ｃ．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−１，２，３−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび中間体２３Ｄ．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−１，２，３−トリアゾール−２−イル−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：表題化合物は、中間体２０Ａを中間体２３Ａおよび中間体２３Ｂの混合物で置き換えることにより、中間体２０Ｂで記載された方法に従い製造された。トリアゾール位置異性体を順相クロマトグラフィーで分離し、０．１４７ｇ（２８．５％）の中間体２３Ｃを得た。 MS (ESI) m/z： 306.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 6.36 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 − 7.52 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.1 Hz, 1 H).

中間体２３．表題化合物は、中間体２０Ｂを中間体２３Ｃで置き換えることにより、中間体２０で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 250.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.51 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=0.83 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=0.83 Hz, 1 H).

中間体２４．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸

中間体２４Ａ．（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（０℃）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．５２８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温に昇温した。４時間後、該反応物に飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチした。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、550ｍｇ（７４％）の中間体２４Ａを白色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.77 (1H, d, J=16.31 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.51 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.66, 2.64 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.78 Hz), 6.52 (1H, t, J=72.78 Hz) 6.40 (1H, d, J=16.31 Hz), 1.53 (9H, s). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm −81.11. MS (ESI) m/z： 327.0 (M+Na)⁺.

中間体２４．中間体２４Ａ（４５８ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体２４を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 249.0 (M+H)⁺.

中間体２５．３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸

該合成は、ＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ２００７／０７０８２６号（０６／２１／２００７公開）に実施例６３Ａとして記載される。

中間体２６：３−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸

中間体２６は、米国特許番号第４，８８９，５５１Ａ１号（１９８９）に記載される方法により製造された。

中間体２７：３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸

中間体２７は、Gruenanger, F., Gazz. Chim. Ital., 89：598−609 (1959) に記載される方法により製造された。

中間体２８：１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸

中間体２８は、Sader Al, B.H. et al., Tetrahedron Letters, 4661−4664 (1985) に記載される方法により製造された。

中間体２９．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２，６−ジフルオロ−安息香酸

中間体２９Ａ．４−シアノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸：冷却した（−７８℃）無色透明な３，５−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．８ｍＬ）溶液に１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（４．４９ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、赤−オレンジ色の溶液を得た。４５分後、二酸化炭素（ドライアイスをDRIERITEタワーに通して昇華させた）を反応物に通してバブルし、最終的に濃厚な灰白色の懸濁液を得た。２５分後、該反応物を１ＭＨＣｌ水溶液でクエンチし、室温に昇温した。該反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の残渣を得た。粗残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＭＮａＯＨ水溶液で分液処理し、層を分離した。有機層を１ＮＮａＯＨ水溶液（２ｘ）で抽出した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄した。次いで、水層をｐＨ〜２に酸性化し、白色の濁った懸濁液を得た。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、９２２．５ｍｇ（６５．３％）の中間体２９Ａを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 184.0 (M+H)⁺.

中間体２９Ｂ．４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−安息香酸：黒色の中間体２９Ａ（９２２．５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２６８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０．４ｍＬ）溶液を水素（バルーン）で数分間脱気した。該反応物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。該反応物をＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}に通して濾過した（１ＭＨＣｌ（水溶液）およびＭｅＯＨで溶出）。濾液を淡黄色の固形物に濃縮した。該固形物を１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解し、層を分離した。水層をｐＨ７に中性化し、１５％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。水層に未だいくらかの生成物が含まれていたため、有機層および水層を濃縮し、合わせて中間体２９Ｂを灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 188.0 (M+H)⁺. 生成物をさらに精製することなく用いた。

中間体２９．中間体２９Ｂ（９４３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２．３５１ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＣ２Ｏ（１．０７７ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて混合を促進した。１．５時間撹拌後、かすかに紫がかった懸濁液を水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。１ＮＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ〜７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粘稠性のピンク色の油状物を得た。順相クロマトグラフィー（０−１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、８０３．２ｍｇ（５５．０％）の中間体２９を透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 232.2 (M − C4H8 + H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ： 1.46 (s, 9 H), 4.24 (s, 2 H), 6.95 (d, J=9.3 Hz, 2 H).

中間体３０．４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸

中間体３０Ａ．３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン：１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（８．４７ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、油状物を得、さらに精製することなく次工程に用いたに。 MS (ESI) m/z： 189.2 (M+H)⁺.

中間体３０Ｂ．４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：中間体３０Ａ（１．０６３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間加熱した。濃縮後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、油性の混合物を得た。それを順相カラムクロマトグラフィーで精製し、中間体３０Ｂ（０．３９ｇ、４１．１％）を得た。

中間体３０．（引用文献：ＷＯ２００９／０８３５２６）中間体３０Ｂ（２２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（０．７４ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。該溶液にブロモトリメチルシラン（０．１７５ｍＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１５分間撹拌した.該溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（１．２９８ｍＬ、１．６８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０．５時間撹拌した。次いで、該溶液をドライアイス（２片）のＴＨＦ溶液に注いだ。該溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、１ＮＨＣｌを加えて反応物をクエンチし、室温に昇温した。該反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、中間体３０（１２１ｍｇ、４１．０％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H). MS(ESI) m/z： 213.0 (M+H)⁺.

中間体３１．４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸

中間体３１Ａ．（Ｅ）−１−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジリデン)ヒドラジン：モノメチルヒドラジン（２．１５８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、油性の残渣を得、それをさらに精製することなく次反応に用いた。 MS (ESI) m/z： 189.4 (M+H)⁺.

中間体３１Ｂ．４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：中間体３１Ａ（８．８４ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５．００ｍＬ）溶液を９０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、油性の混合物を得、それを順相クロマトグラフィーで精製し、中間体３１Ｂ（２．３ｇ、２９．１％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.55 (td, J=9.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z： 169.0 (M+H)⁺.

中間体３１．中間体３１Ｂ（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＬＤＡ（０．８９μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、得られた暗色の溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。該溶液に数片のドライアイスを加えた。得られた溶液を−７８℃で０．５時間、および２５℃で０．５時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得、それを逆相クロマトグラフィーで精製し、中間体３１（０．２６ｇ、８２％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.27 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H). MS (ESI) m/z： 212.9 (M+H)⁺.

中間体３２：４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸

中間体３２Ａ．４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール：該合成はＷＯ２００９／０５０２３５に記載される。

中間体３２．火炎乾燥した２５ｍｌの丸底フラスコ内で、ジイソプロピルアミン（０．３５２ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）／１０ｍｌ乾燥ＴＨＦをアルゴン下で０℃に冷却し、ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン）（１．５７１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。中間体３２Ａ（３８２ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）／２ｍｌ乾燥ＴＨＦを滴下して加え、−７８℃で１時間撹拌し、ドライアイスを該反応物に加えた。該反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。該反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、再度ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化すると、直ちに白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮し、中間体３２を淡黄色の固形物（１７７ｍｇ、３８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 212.1 (M+H)⁺.

中間体３３：４−アミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸

中間体３３Ａ．４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチルエステル：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬメタノール溶液にＴＭＳ−Ｃｌ（１．１ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をＮ_２下において６０℃で終夜加熱した。さらなる１ｍＬＴＭＳ−Ｃｌを加え、加熱を６０℃でさらに４時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を希ＮａＯＨ水溶液で洗浄して未反応の出発物質を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、中間体３３Ａを淡ピンク色の固形物（０．８６ｇ、８１％）として得た。 MS (ESI) m/z： 251.05 (M+H)⁺.

中間体３３Ｂ．４−（ベンズヒドリデン−アミノ）−２，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル：中間体３３Ａ（０．６００ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３２４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに量り、Ｎ_２をフラッシュした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．７３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、次いで７．５ｍＬのトルエンを加えた。ベンゾフェノンイミン（０．５２１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、該反応物を１００℃で終夜撹拌した。該反応混合物を〜５０ｍＬのＥｔ_２Ｏで希釈し、濾過した。濾液をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、中間体３３Ｂを黄色の油状物として得、さらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 352.2 (M+H)⁺.

中間体３３．中間体３３Ｂ（０．８４０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４９０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を〜１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をＥｔＯＨ（〜１２ｍＬ）に溶解し、１ＭＮａＯＨ（６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌで中性化し、エバポレートしてエタノールを除去した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、エバポレートし（２ｘ）、無機塩の大半を除去した。濾液をエバポレートし、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、中間体３３（０．３６ｇ、８８％）を白色の固形物の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 5.99 (s, 2 H) 6.10 (d, J=10.99 Hz, 2 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO−d₆) δ ppm −111.82 (s, 2 F).

中間体３４．４，６−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

中間体３４は、メチルアミンを２−フルオロエタンアミン，ＨＣｌで置き換えることにより、中間体３０で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 245.1 (M+H)⁺.

中間体３５．７−クロロ−４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸

中間体３５Ａ．２−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン：中間体３０Ａ（１．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．７８１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を７０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、黄色の固形物を得、それをＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、油性の残渣を得、それを順相クロマトグラフィーで精製し、中間体３５Ａ（０．７８ｇ、６０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 222.9/224.8 (M+H)⁺.

中間体３５．中間体３５は、中間体３０Ａを中間体３５Ａで置き換えることにより、中間体３０で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z： 246.9/248.8 (M+H)⁺.

中間体３６．４，６−ジフルオロ−１−フルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

中間体３６Ａ．４，６−ジフルオロ−１−(フルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：（引用文献： Tetrahedron, 63：10569−10575 (2007).）４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（５７．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。該溶液を−７８℃に冷却し、ＦＣＨ_２Ｃｌを１０分間バブルした。次いで、該反応混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、８０℃で２時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、中間体３６Ａ（５２ｍｇ、４３％）を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.02 (d, 2 H), 7.29 − 7.40 (m, 1 H), 7.00 − 7.13 (m, 1 H), 6.82 − 6.98 (m, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 6.18 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 1.59 (s, 2 H). MS (ESI) m/z： 187.0 (M+H)⁺.

中間体３６．中間体３６は、中間体３０Ｂを中間体３６Ａで置き換えることにより、中間体３０で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 231.1 (M+H)⁺.

中間体３７．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−[４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−アミド

中間体３７Ａ．２，４，５−トリブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール：冷却した（０℃）水素化ナトリウム（０．９ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に２，４，５−トリブロモイミダゾール（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。１時間後、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（３ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、該反応物を酢酸エチル［３ｘ１００ｍＬ］で抽出した。有機層を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、７．２ｇの中間体３７Ａを淡黄色の油状物として得、静置して固化させた。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 435 (M+2+H)⁺.

中間体３７Ｂ．４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド：冷却した（−７８℃）中間体３７Ａ（１６ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬ、３Ｍ／ヘキサン；０．０４ｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、ＤＭＦ（１４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、該反応物を室温に昇温した。該反応物を酢酸エチル［２ｘ１００ｍＬ］で抽出した。有機層を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで濃縮した。順相クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルのグラジエント溶出）で精製し、１１．５ｇ（４０％）の中間体３７Ｂを得た。 MS (ESI) m/z： 384.1 (M)+.

中間体３７Ｃ．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４，５−ジブロモ−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：中間体３７Ｂ（３５ｇ、０．０９ｍｏｌ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２２ｇ、０．１８ｍｏｌｅ）および無水硫酸銅（７２ｇｃ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で撹拌した。２０時間後、該反応物をＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}に通して濾過した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルのグラジエント溶出）で精製し、４２ｇ（９４％）の中間体３７Ｃを淡黄色の油状物として得、静置して固化させた。 MS (ESI) m/z： 487.3 (M+H)⁺.

中間体３７Ｄ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−アミド：冷却した（−７８℃）中間体３７Ｃ（１７ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液にアリルマグネシウムブロミド（１Ｍ／ジエチルエーテル、５２．３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液で該反応物をクエンチし、室温に昇温した。該反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルのグラジエント溶出）で精製し、２５ｇ（６７％）の中間体３７Ｄを淡黄色の油状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ： 5.71 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.28 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.57 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 8.4Hz), 3.55 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, 7.2 Hz), 1.2 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), −0.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z： 529.4 (M+H)⁺.

中間体３７．中間体３７Ｄ（５．２５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３．１ｍＬ）溶液をアルゴンで１５分間脱気した。該溶液を−３℃（氷／ブライン）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム複合体／ＴＨＦ（８．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、添加中、温度を０℃未満に維持した。３０分後、第２の当量のイソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム複合体ＴＨＦ（８．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、添加中、温度を０℃未満に維持した。３０分後、該反応物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、室温に昇温した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、透明な黄色の粘稠性の油状物（４．６７ｇ）を得、順相クロマトグラフィーで精製し、３．９８ｇ（８９％）の中間体３７を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 5.69 − 5.82 (m, 1 H), 5.49 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.51 − 3.67 (m, 2 H), 2.69 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 1.20 (s, 9 H), 0.85 − 1.04 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H). MS (ESI) m/z： 450.1 (M+H)⁺. [α］D23.6 = + 70.13 (c = 1.70；クロロホルム).

あるいは、中間体３７は以下の反応順序により製造することができる：
中間体３７Ｅ．２，４−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール：冷却した（０℃）ＮａＨ（１．０６２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４．３ｍＬ）懸濁液に、透明な淡黄色の２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（５．００ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下して加えた。得られた紫−灰色の懸濁液を０℃で１時間撹拌した。次に、ＳＥＭＣｌ（４．７１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を０℃で１時間維持し、次いで、飽和塩化アンモニウムをゆっくりと加えてクエンチした。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮し、透明な液体（９．０６ｇ）を得た。それを順相クロマトグラフィーで精製し、５．９７ｇ（７６％）の中間体３７Ｅを無色透明な液体として得た。ＨＰＬＣによる位置異性体の比は１４．７：１であった。 MS (ESI) m/z： 357.0 (M+2+H)⁺.

中間体３７Ｆ．４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド：冷却した（−７８℃）無色透明な中間体３７Ｅ（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．３６ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．９３０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた透明な黄金色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．０８７ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−７８℃で１時間撹拌し、該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温に昇温した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、０．１３０ｇ（１６％）の中間体３７Ｆを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 339.1 (M+CH₄O+2+H)⁺，アルデヒドへのメタノール付加によるヘミアセタールと一致していた。

中間体３７．中間体３７は、中間体３７Ｃで記載された方法に従い、中間体３７Ｂを中間体３７Ｆで置き換え；次いで、中間体３７Ｄで記載された方法に従い製造され、９：１のジアステレオマーの混合物が得られた。

中間体３８．４，６−ジフルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸

中間体３８Ａ．４，６−ジフルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール：Ｋ_２ＣＯ_３（１．１９１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および酸化銅（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブに量り取った。脱気およびＡｒ充填を数回繰り返した。メチルヒドラジン（０．３６３ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃に冷却した。１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（０．７６７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該チューブを油浴内に置き、１００℃で４時間加熱し、次いで、室温で終夜冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。順相クロマトグラフィーで精製し、８７７ｍｇ（８４％）の中間体３８Ａを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 183.0 (M+H)⁺.

中間体３８．火炎乾燥した２５ｍｌの丸底フラスコ内で、ジイソプロピルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１４．６８ｍＬ）をＡｒ下で０℃に冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン）（１．５７１ｍＬ、２．５1ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。４，６−ジフルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（５３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ドライアイスを該反応物に加えた。該反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。該反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化した。それを濾過し、白色の固形物を真空乾燥機で乾燥し、１６０ｍｇ（２４％）の中間体３８を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 227.0 (M+H)⁺.

中間体３９．４−アミノ−３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−安息香酸メチルエステル

メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエート（２．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３．０７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．２２２ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を含み、還流冷却器を装着した火炎乾燥したフラスコに脱気したＤＭＳＯ（３１．０ｍＬ）を加えた。得られた暗赤−茶色の懸濁液を８５℃に昇温した。２．５時間後、得られた暗黒色の反応物を室温に冷却し、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を得た。該懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の固形物（３．１ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、１．６４ｇ（５５％）の中間体３９を淡黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.53, 2.20 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 4 H), 1.03 (s, 6 H). MS (ESI) m/z： 196.0 (M−C₅H₈+H)⁺.

中間体４０．（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体４０は、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−クロロ−２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えることにより、中間体２４で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 292 (M+Na)⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (1H, dd, J=16.17, 2.02 Hz), 7.49 − 7.62 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J=16.30, 1.39 Hz).

実施例１．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（Ｅ）−（Ｓ）−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

１Ａ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エン酸２−（２−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（５１５ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（０．２８８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．００ｍＬ）懸濁液を室温で２０分間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、中間体６（０．７７３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温した。終夜撹拌後、該反応物を０℃に冷却し、冷水に注ぎ、白色の懸濁液を得た。この白色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１．０７２ｇの１Ａを黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z： 304.3 (M−C₅H₈O₂+H)⁺.

１Ｂ．｛（Ｓ）−１−［４−（２−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：化合物１Ａ（１．０７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をキシレン（２６．６ｍＬ）に溶解し、２本の２０−ｍＬマイクロ波バイアルに均等に分注した。次に、酢酸アンモニウム（２．０４７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を各バイアルに加えた。該バイアルに１４０℃で３０分間マイクロ波を照射した。得られた薄オレンジ色の溶液を合わせ、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、桃色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、０．６２６ｇ（６２％）の１Ｂを棒状の黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 384.4(M+H)⁺.

１Ｃ．｛（Ｓ）−１−［４−（２−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（０℃）ＮａＨ（５８．７ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０６ｍＬ）懸濁液に１Ｂ（５３６．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られたオレンジ色の溶液を室温に昇温した。１時間後、該反応物を０℃に冷却し、ＳＥＭＣｌ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた桃色の溶液を室温に昇温した。１時間４５分後、濁った黄色の混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。該反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、４６２．５ｍｇ（６４％）の１Ｃを淡黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 514.3(M+H)⁺.

１Ｄ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩；および１Ｅ．［（Ｚ）−（Ｓ）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩：（フラスコ１）：火炎乾燥した丸底フラスコに、グラブス（ＩＩ）（６８１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコをアルゴンで数分間脱気し、次いで、脱気したＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、透明なバーガンディ色の溶液を得た（フラスコ２）。火炎乾燥した別の丸底フラスコに、１Ｃ（４１２ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ｐＴｓＯＨ一水和物（１６８ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７７９ｍＬ）を加えた。該フラスコに還流冷却器を装着し、該溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、該反応物を４０℃に昇温した。１時間後、グラブス（ＩＩ）の溶液を滴下して加えた。１時間後、該反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、淡茶色油状物を得た。さらに逆相クロマトグラフィーで精製し、７８．６ｍｇ（２０％）の１Ｄ（Ｅ−アルケン）を淡茶色の油状物として、３３．２ｍｇ（９％）の１Ｅ（Ｚ−アルケン）を淡茶色の油状物として得た。１Ｄ： MS (ESI) m/z： 486.5 (M+H)⁺. １Ｅ： MS (ESI) m/z： 486.5 (M+H)⁺.

１Ｆ．（Ｅ）−（Ｓ）−（８−Ｐｘａ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル）アミン,２ＴＦＡ：黄色の１Ｄ（５９．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の５ＭＨＣｌ（２．５０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２．４４ｍＬ）溶液を５０℃に加熱した。終夜撹拌後、該反応物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、残った水層を飽和Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ＞１０に調整した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０２４６ｇ（４２％）の１Ｆを無色透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 256.3 (M+H)⁺.

１Ｇ．実施例１：中間体１（３３．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および１Ｆ（２４．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３２１ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．０８４ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、水を懸濁液に加えた。固形物を濾過により回収した。逆相クロマトグラフィーで精製し、濃縮および凍結乾燥後、０．０１９５ｇ（３３％）の実施例１を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40 − 2.71 (m, 3 H), 2.76 − 2.88 (m, 1 H), 3.68 − 3.84 (m, 1 H), 4.21 − 4.42 (m, 1 H), 5.13 − 5.28 (m, 2 H), 5.77 − 5.91 (m, 1 H), 6.81 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.14 − 7.23 (m, 2 H), 7.29 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.47 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.57 − 7.62 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 488.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.35 分．

実施例２．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

２Ａ．（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エノエート：無色透明な（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（３．３３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８．７ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（１．８５９ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却した。次に、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノン（４．３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８．７ｍＬ）溶液を滴下して加え、該反応物を室温に昇温した。３時間後、該反応物を０℃に冷却し、氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２Ａ（６．３７ｇ）を黄色の油状物として得、冷凍保存して固化した。 MS (ESI) m/z： 410.2 (M−H)⁻、412.2 (M+2−H)⁻. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

２Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：無色透明な２Ａ（６．３７ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）のキシレン（１５５ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（１１．９１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をディーン・スターク装置で加熱還流し、共沸して水を除去した。４時間後、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、２Ｂ（２．７６８ｇ、４５．７％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 392.3 (M+H)⁺, 394.3 (M+2+H)⁺.

２Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−ブロモフェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：冷却した（０℃)ＮａＨ（６０％分散液／ミネラル油、０．２９９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）懸濁液に２Ｂ（２．６６８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。気体の発生が観察された。２Ｂを含むフラスコをＴＨＦ（２．２ｍＬ）で洗浄し、この溶液を該反応混合物に加えた。得られた透明なオレンジ色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２０６ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたオレンジ色の溶液を０℃に維持した。３時間後、該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、透明なオレンジ色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、２Ｃ（２．７６ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 522.5 (M+H)⁺, 524.5 (M+2+H)⁺.

２Ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−(ペント−４−エニル）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：火炎乾燥した厚壁型バイアルに２Ｃ（１．０８５ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）、ペント−４−エニルボロン酸（０．７５７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、酸化銀（１．２０３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１７０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を入れた。該バイアルにアルゴンを数分間パージし、脱気したＴＨＦ（８．３ｍＬ）を加えた。該バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートしたねじ蓋で密閉し。黒色の懸濁液を８０℃に加熱した。１６時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ−茶色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、２Ｄおよび出発物質の混合物である無色透明な油状物を得た。該物質を逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。純粋なフラクションを飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２Ｄ（０．２１ｇ、２０％）を無色透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 512.6 (M+H)⁺.

２Ｅ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２Ｆ．［（Ｚ）−（Ｓ）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（フラスコ１）：火炎乾燥したフラスコに、グラブス（ＩＩ）（０．１３９ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコをアルゴンで数分間脱気し、次いで、脱気したＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、透明なバーガンディ色の溶液を得た。
（フラスコ２）：別の火炎乾燥した丸底フラスコに、２Ｄ（０．２１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８６ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加えた。該フラスコに還流冷却器を装着し、該溶液をアルゴンで３０分間脱気した。該反応物を４０℃に加熱した。１時間後、グラブス（ＩＩ）の溶液を滴下して加えた。１時間後、該反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の泡状物質を得た。逆相クロマトグラフィーで精製し、中和および２Ｄに記載される抽出ワークアップの後、２Ｅ（０．０９ｇ、４５．３％、Ｅ−アルケン）を黄色の固形物として、２Ｆ（０．０３５ｇ、１７．６％、Ｚ−アルケン）を黄色の固形物として得た。２Ｅ： MS (ESI) m/z： 484.6 (M+H)⁺. ２Ｆ： MS (ESI) m/z： 484.6 (M+H)⁺.

２Ｇ．［（Ｓ）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２Ｅおよび２Ｆ（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）（０．０４９ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１０．７８ｍｇ、１０．１３μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＨ_２バルーン下で撹拌した。２時間後、該反応物を０．４５μｍガラスマイクロファイバー濾紙（ＧＭＦ）に通して濾過し、Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、２Ｇ（０．０４６ｇ、９３％）を無色透明な残渣として得た。 MS (ESI) m/z： 486.7 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

２Ｈ．実施例２は、工程１Ｆで記載された方法に従い（１Ｄを２Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇにより製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 − 7.49 (m, 3 H), 7.32 − 7.39 (m, 2 H), 7.18 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=15.7, 3.6 Hz, 1 H), 4.99 − 5.04 (m, 1 H), 2.52 − 2.60 (m, 1 H), 2.40 − 2.48 (m, 1 H), 2.18 − 2.26 (m, 1 H), 1.84−1.90 (m, 1 H), 1.31 − 1.58 (m, 4 H), 1.21 − 1.29 (m, 2 H), 0.87−1.01 (m, 1 H), 0.40−0.54 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 488.0 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間 = 5.78 分．

実施例３．２ＴＦＡ塩

３Ａ．（Ｅ）−（Ｓ）−（１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル）アミン，２ＴＦＡ塩：この化合物は、１Ｄを２Ｅで置き換えることにより、１Ｆで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 254.5 (M+H)⁺.

３Ｂ．｛４−［（Ｅ）−（Ｓ）−（１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル）カルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３Ａ（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（８．２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０１１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．９１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０１５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、懸濁液を得た。固形物を濾取し、該固形物を水で洗浄し、風乾し、真空乾燥機（５０℃）で２時間乾燥し、３Ｂ（０．０１０ｇ、６９．８％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 293.7 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

３Ｃ．実施例３：３Ｂ（０．０１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、実施例３（０．００９５ｇ、７３．７％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 7.40 − 7.45 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 − 7.37 (m, 2 H), 5.48 − 5.56 (m, 1 H), 5.07 − 5.15 (m, 1 H), 5.01 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1 H), 2.75 − 2.84 (m, 3 H), 2.58 − 2.66 (m, 1 H), 2.43 − 2.51 (m, 2 H), 2.35−2.45 (m, 1 H), 1.82 − 2.03 (m, 6 H), 1.44 − 1.69 (m, 4 H), 1.20 − 1.30 (m, 1 H), 1.06 − 1.18 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 393.6 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.70 分．

実施例４．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例４は、工程２Ａで記載された方法に従い、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体８で置き換え；次いで、工程２Ｂ−２Ｅ；１Ｆ；および１Ｇにより製造された。 ¹H NMR (50℃, 500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 − 7.37 (m, 2 H), 7.19 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.50 − 5.60 (m, 1 H), 5.09 − 5.19 (m, 1 H), 5.02 − 5.09 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.77 − 2.86 (m, 1 H), 2.40 − 2.60 (m, 3 H), 1.95 − 2.05 (m, 1 H), 1.85 − 1.95 (m, 1 H), 1.49 − 1.62 (m, 1 H), 1.25 − 1.38 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 559.1 (M+H)⁺ および 561.1 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 5.42 分．

実施例５．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１７−クロロ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

５Ａ．[（Ｓ）−１７−クロロ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２Ｇ（０．０６８ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）／ＣＨＣｌ_３（０．５ｍＬ）溶液にＮＣＳ（０．０２２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートしたねじ蓋で密閉し、反応物を６５℃に加熱した。３時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、純粋なフラクションを中和し、工程２Ｄに記載されるようにしてワークアップを行い、０．０２０ｇ（２７．５％）の５Ａを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 520.7 (M+H)⁺.

５Ｂ．実施例５は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを５Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 − 7.39 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.26 − 7.31 (m, 2 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.48 − 2.56 (m, 1 H), 2.36 − 2.43 (m, 1 H), 2.08 − 2.16 (m, 1 H), 1.60 − 1.70 (m, 1 H), 1.33 − 1.55 (m, 3 H), 1.11 − 1.31 (m, 3 H), 0.97 − 1.08 (m, 1 H), 0.28−0.41 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 522.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 8.48 分．

実施例６．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例６は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体８で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ−２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；次いで、１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.41 − 7.44 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.47 − 2.56 (m, 1 H), 2.36 − 2.44 (m, 1 H), 2.17 − 2.25 (m, 1 H), 1.82 − 1.91 (m, 1 H), 1.31 − 1.56 (m, 4 H), 1.23−1.26 (m, 2 H), 0.87 − 0.98 (m, 1 H), 0.38−0.53 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 561.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.45 分．

実施例７．
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例６（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）/クロロホルム（０．３００ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２．８５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートされたねじ蓋で密閉し、該反応物を６５℃に加熱した。４時間後、追加的なＮＣＳ（２．８５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、該反応物を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．００４０ｇ３０．９％）の実施例７を黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 − 2.52 (m, 1 H), 2.31 − 2.40 (m, 1 H), 2.05 − 2.15 (m, 1 H), 1.57 − 1.68 (m, 1 H), 1.10 − 1.53 (m, 6 H), 0.95 − 1.07 (m, 1 H), 0.26−0.38 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 561.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 7.48 分．

実施例８．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例８は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体７で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ−２Ｃ；２Ｅ／２Ｆ−２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.48 − 7.52 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.82 − 3.88 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.67 − 3.72 (m, 1 H), 2.19 − 2.28 (m, 1 H), 1.84 − 1.99 (m, 2 H), 1.46 − 1.62 (m, 2 H), 1.35 − 1.45 (m, 1 H), 1.11 − 1.21 (m, 1 H), 0.88 − 0.99 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 562.9 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.65 分．

実施例９．
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例８（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）/クロロホルム（０．５００ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（６．６９μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＮＣＳ（３．０８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートされたねじ蓋で密閉し、該反応物を６５℃に加熱した。４時間後、追加的なＮＣＳ（３．０８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、該反応物を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．００５０ｇ（３５．５％）の実施例９を黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 − 7.51 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.80 − 3.85 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.64 − 3.70 (m, 1 H), 2.13 − 2.22 (m, 1 H), 1.81 − 1.92 (m, 2 H), 1.49 − 1.61 (m, 2 H), 1.30 − 1.41 (m, 1 H), 1.10 − 1.20 (m, 1 H), 0.89 − 1.01 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 597.0 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 8.09 分．

実施例１０．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

１０Ａ．｛３−ブロモ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体８で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 467.1 (M+2+H)⁺.

１０Ｂ．｛３−ブロモ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：（以下は方法２Ｃの別の製造方法である。）冷却した（０℃）１０Ａ（１５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（７．５２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（６．２９ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に昇温した。１８時間後、黄色の該懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１２．２４ｇ（６３．８％）の１０Ｂを灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 595.1 (M+H)⁺ and 597.2 (M+2+H)⁺.

１０Ｃ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｂ（２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．１５５ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６．７２ｍＬ）を含む厚壁型バイアルを減圧し、アルゴンを３回バックフィルした。次いで、２８％水酸化アンモニウム水溶液（０．６０７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートされたねじ蓋で密閉し、該反応物を８５℃に加熱した。２０時間後、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１．０５ｇ（５８．８％）の１０Ｃを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 532.5 (M+H)⁺.

１０Ｃ（別経路）．化合物１０Ｂ（１．０ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０５８ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１３１ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの圧力チューブに加えた。次に、ＥｔＯＨ（２．５２ｍＬ）、水（０．８３９ｍＬ）、および１ＮＮａＯＨ（０．５０４ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応容器を減圧し、アルゴンを３回バックフィルした。バイトンＯ−リングを含んだテフロン^{（登録商標）}ねじ蓋で該圧力チューブを密閉し、該反応物を９５℃に加熱した。２０時間後、該反応物を室温に冷却し、追加的なアジ化ナトリウム（０．１３１ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０５８ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５０４ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２．５２ｍＬ）を加えた。該バイアルを密閉し、該反応物を９５℃に加熱した。さらに２４時間後、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、０．４７５ｇ（５３．２％）の１０Ｃをオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 532.4 (M+H)⁺.

１０Ｄ．｛３−ブト−３−エノイルアミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（−1０℃）ヒューニッヒ塩基（０．３００ｍＬ、１．７１５ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン酸（０．０４９ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および１０Ｃ（０．３０４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６．３４ｍＬ）溶液に１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（５０％／ＥｔＯＡｃ、０．６７４ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、該反応物を室温に昇温した。室温で１時間後、該反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、０．３０ｇ（８７％）の１０Ｄを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 600.3 (M+H)⁺.

１０Ｅ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル；および１０Ｆ．［（Ｚ）−（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル：化合物１０Ｅ、Ｅ−アルケン、および化合物１０Ｆ、Ｚ−アルケンは、２Ｄを１０Ｄで置き換えることにより、２Ｅ／２Ｆで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 572.2 (M+H)⁺.

１０Ｇ．［（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｅ（０．２５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム炭素（０．０４７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５分間水素をバブルし、次いで、該反応物を水素雰囲気下（バルーン）で激しく撹拌した。２４時間後、該反応物を０．４５μｍＧＭＦに通して濾過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、０．２２０ｇ（８８％）の１０Ｇを灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 574.4 (M+H)⁺.

１０Ｈ．（（Ｓ）−１４−アミノ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，２ＨＣｌ塩：密閉したチューブ内の１０Ｇ（０．０９９ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で加熱した。２時間後、黄色の懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏに懸濁した。固形物を濾取した。該固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、風乾し（非常に吸湿性が高い）、０．０５３ｇ（７３．８％）の１０Ｈを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 344.2 (M+H)⁺.

１０Ｉ．実施例１０は、１Ｆを１０Ｈで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 − 2.52 (m, 1 H), 2.17 − 2.29 (m, 1 H), 2.05 − 2.15 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.51 − 1.71 (m, 2 H), 1.36 − 1.49 (m, 1 H), 0.92 − 1.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 576.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.60 分．

実施例１１．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１１は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをブト−３−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程１０Ｅ／Ｆ；１０Ｇ（メタノール／ＥｔＯＡｃ混合物をＥｔＯＡｃで置き換えることによる）；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16 − 3.24 (m, 1 H), 2.93 (t, J=11.5 Hz, 1 H), 2.00 − 2.20 (m, 3 H), 1.82 − 1.92 (m, 1 H), 1.62 − 1.76 (m, 2 H), 1.27 − 1.41 (m, 1 H), 0.78−0.87 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 562.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.59 分．

実施例１２．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１２は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを１０Ｅで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 − 7.72 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.73 − 5.82 (m, 1 H), 5.21 − 5.29 (m, 1 H), 5.10 (dd, J=9.1, 5.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.91 − 3.03 (m, 2 H), 2.81 − 2.89 (m, 1 H), 2.48−2.59 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 574.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.78 分．

実施例１３．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１３は、１Ｆを１０Ｈで置き換え、中間体１を中間体３で置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.78 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.40 − 7.52 (m, 4 H), 7.00 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 − 2.51 (m, 1 H), 2.16 − 2.26 (m, 1 H), 2.04 − 2.13 (m, 1 H), 1.89 − 2.00 (m, 1 H), 1.51 − 1.69 (m, 2 H), 1.36 − 1.48 (m, 1 H), 0.90 − 1.03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 594.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.79 分．

実施例１４．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１４は、工程１Ｇで記載された方法に従い、１Ｆを１０Ｈで置き換え、中間体１を中間体４で置き換え、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびトリエチルアミンを用いることにより製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.50 − 7.55 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.45 − 2.53 (m, 1 H), 2.20 − 2.31 (m, 1 H), 2.05 − 2.15 (m, 1 H), 1.92 − 2.02 (m, 1 H), 1.55 − 1.72 (m, 2 H), 1.40 − 1.52 (m, 1 H), 0.94 − 1.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 550.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.01 分．

実施例１５．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

１５Ａ．｛（Ｓ）−１−［４−（２−ニトロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−（２−ニトロフェニル）エタノンで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ（キシレンをトルエンで置き換えることによる）；および２Ｃに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 489.4(M+H)⁺.

１５Ｂ．｛（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：黄色の１５Ａ（１．０４４１ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．１５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１．３９７ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１４３ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。灰色の懸濁液を室温で激しく撹拌した。１時間後、該フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を６０℃に加熱した。１時間後、該反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。０．４５μｍのＧＭＦに通して該反応物を濾過した（メタノールで溶出）。濾液を濃縮し、黄色の固形物を得た。該固形物をＥｔＯＡｃおよび０．５ＭＨＣｌ水溶液で分液処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過し、濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、０．８１８ｇ（８３％）の１５Ｂを黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 459.4(M+H)⁺.

１５Ｃ．（Ｓ）−１４−アミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−オン，２ＨＣｌ：この化合物は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ（水素バルーンを水素（５０−５５ｐｓｉ）で置き換えることによる）；および１０Ｈに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 489.4(M+H)⁺.

１５Ｄ．実施例１５：中間体２（０．０７４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、１５Ｃ（０．１１３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９５ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．０７６ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６５ｍＬ）懸濁液ならびにヒューニッヒ塩基（０．１７２ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。水を茶色の溶液に加えて懸濁液を得た。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０９６４ｇ（４７％）の実施例１５を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.96 − 1.13 (m, 1 H), 1.37 − 1.50 (m, 1 H), 1.51 − 1.72 (m, 2 H), 1.90 − 2.01 (m, 1 H), 2.05 − 2.15 (m, 1 H), 2.18 − 2.28 (m, 1 H), 2.44 − 2.50 (m, 1 H), 5.13 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 503.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.72 分．

実施例１６．
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩

１６Ａ．［４−（（Ｓ）−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、３Ａを１５Ｃで置き換えることにより、３Ｂで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 510.4(M+H)⁺.

１６Ｂ．実施例１６は、３Ｂを１６Ａで置き換えることにより、３Ｃで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.91 − 1.18 (m, 3 H), 1.28 − 1.75 (m, 6 H), 1.84 − 1.98 (m, 5 H), 2.07 − 2.23 (m, 2 H), 2.33 (tt, J=12.1, 3.3 Hz, 1 H), 2.43 − 2.53 (m, 1 H), 2.79 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J=10.7, 6.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z： 410.4(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 1.56, 2.10分.

実施例１７．
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 (（Ｓ）−１７−クロロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩

１７Ａ．［４−（（Ｓ）−１７−クロロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：化合物１６ＡをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１６Ａの遊離塩基を得た。１６Ａの遊離塩基（０．０６７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．３２ｍＬ）およびクロロホルム（１．３２ｍＬ）懸濁液にＮＣＳ（０．０１８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。該厚壁型バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートされたねじ蓋で密閉し、該反応物を６５℃で抽出した。１時間３５分後、該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０１８ｇ（１７％）の１７Ａを白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 544.3(M+H)⁺.

１７Ｂ．実施例１７は、３Ｂを１７Ａで置き換えることにより、３Ｃで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.93 − 1.17 (m, 3 H), 1.34 − 1.80 (m, 7 H), 1.86 − 2.10 (m, 6 H), 2.25 − 2.34 (m, 1 H), 2.36 − 2.43 (m, 1 H), 2.80 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.93 (dd, J=10.7, 6.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z： 444.2(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 3.36 分．

実施例１８．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジオキソ−９λ ^６ −チア−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

１８Ａ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（プロプ−２−エン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｃ（１７８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃に冷却した。次に、プロプ−２−エン−１−スルホニルクロリド（５４．５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。該反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、１８Ａを淡黄色の固形物（１２４ｍｇ、５８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 636.4 (M+H)⁺.

１８Ｂ．実施例１８は、工程２Ｅ／２Ｆで記載された方法に従い（２Ｄを１８Ａで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 − 7.75 (m, 2 H), 7.54 − 7.64 (m, 2 H), 7.43 − 7.54 (m, 2 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.92 − 3.01 (m, 2 H), 2.16 − 2.27 (m, 1 H), 1.88 − 1.98 (m, 1 H), 1.69 − 1.81 (m, 1 H), 1.52 − 1.66 (m, 1 H), 1.08 − 1.25 (m, 1 H), 0.72 − 0.93 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 612.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.92 分 (方法Ｂ).

実施例１９．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジオキソ−９λ ^６ −チア−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１９は、工程２Ｅで記載された方法（２Ｄを１８Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 − 7.62 (m, 1 H), 7.46 − 7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.88 − 6.06 (m, 1 H), 5.07 − 5.22 (m, 2 H), 3.85 − 4.08 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.81 − 2.95 (m, 1 H), 2.47 − 2.64 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 610.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.49 分 (方法Ｂ).

実施例２０．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１２，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

２０Ａ．｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２Ａで記載された方法に従い、（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸を（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸で置き換え、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体８で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；および１０Ｂに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 720.5(M+H)⁺.

２０Ｂ．｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ブロモ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、３Ｂを２０Ａで置き換えることにより、３Ｃで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 620.3(M+H)⁺.

２０Ｃ．３−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル：密閉したマイクロ波チューブ内の２０Ｂ（２０４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（０．０８９ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．６４９ｍｍｏｌ）の混合物にイソプロピルアルコール（３ｍＬ）を加えた。該反応物を８０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、２０Ｃ（２０８ｍｇ、収率９０％）をベージュ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 706.4(M+H)⁺.

２０Ｄ．３−（｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル：２０Ｃ（２０８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２９５２μＬ）溶液（０℃）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４．４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．６１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で撹拌し、ゆっくりと室温に昇温した。４時間後、該反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、２０Ｄ（１８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 806.2(M+H)⁺.

２０Ｅ．３−（｛（Ｓ）−２−［４−（２−アミノ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸：この化合物は、１０Ｂを２０Ｄで置き換えることにより、１０Ｃ（別経路）で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 727.6(M+H)⁺.

２０Ｆ．（Ｓ）−１４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１２，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＢＯＰ（５０．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４．９００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４４９ｍＬ）溶液（室温）に２０Ｅ（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をシリンジポンプで５時間かけて加えた。該反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで精製し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、２０Ｆ（２８ｍｇ、収率８７％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 709.3(M+H)⁺.

２０Ｇ．実施例２０は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを２０Ｆで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇ；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD−d₄) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.79, 2.2 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.42 (m, 3 H) 7.22 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 5.40 (dd, J=6.05, 2.75 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.51−3.69 (m, 2 H) 3.25−3.39 (m, 2 H) 2.89−2.98 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 577.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.72分．

実施例２１．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−１１−オキソ−８，１２，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２１は、工程１０Ｃ（別経路）で記載された方法（アジ化ナトリウムを３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸で置き換え、１０Ｂを２０Ａで置き換えることによる）；次いで、３Ｃ；２０Ｆ；２Ｇ；１Ｇ；および３Ｃに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 613.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.24 分．

実施例２２．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

２２Ａ．（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート：この化合物は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸を（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタエン酸で置き換え、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１０で置き換えることにより、２Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 565.4 (M+2−H)⁻.

２２Ｂ．（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）−２−オキソエチル５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート：２２Ａ（２．６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．５７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を簡単に混合し、次いで、１．０Ｍ塩酸水溶液（２．２９９ｍＬ、２．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃に加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して濾過した（酢酸エチルで溶出）。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２Ｂ（１．９５４ｇ、収率７９％）を黄色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 537.4 (M+2+H)⁺.

２２Ｃ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程中間体７Ｂで記載された方法（中間体７Ａを２２Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｂ；１０Ｂ；および１０Ｃ（別経路）に従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 640.5 (M+H)⁺.

２２Ｄ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：２２Ｃ（０．４４６ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．０８１ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で５分間撹拌し、１０％パラジウム炭素（０．０７４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。数分間水素を該反応物にバブルし、該反応物を水素雰囲気下（バルーン）で激しく撹拌した。１７時間後、該反応物を０．４５ミクロンのＧＭＦに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２２Ｄ（０．３５ｇ、９１％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 550.4 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

２２Ｅ．[（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１０−オキサ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２２Ｄ（０．１９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０３ｍＬ）溶液（０℃）にＴＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）、次いで４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．０７７ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、該反応物を室温に昇温した。１８時間後、該反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、２２Ｅ（０．０４９ｇ、２４．６３％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 576.5 (M+H)⁺.

２２Ｆ．実施例２２は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｅを２２Ｅで置き換え、エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.42 (s, 1 H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 − 7.68 (m, 2 H), 7.46 − 7.55 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.08 − 2.22 (m, 2 H), 1.54 − 1.74 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 578.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.70 分．

実施例２３．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−１２−オキソ−１１，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

２３Ａ．（Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル：この化合物は、２Ａで記載された方法（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸を（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシン酸４−ベンジルエステルで置き換え、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体８で置き換え、炭酸水素カリウムを炭酸カリウムで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ（キシレンをトルエンで置き換えることによる）；次いで、１０Ｂに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 703.3, 705.3 (M+H)⁺.

２３Ｂ．メチル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル：Ｎ−メチルプロプ−２−イン−１−アミン（３．５０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（８．４７ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（７．９５ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で１時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２３Ｂ（１０．０２ｇ、収率９７％）を透明な油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 204.1 (M+H)⁺.

２３Ｃ．（Ｓ）−３−［４−｛２−[３−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロプ−１−イニル］−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル｝−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル：２３Ａ（２００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２３Ｂ（６９．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．８３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３２．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物にアルゴンを３分間パージし、アルゴン下において９０℃で６時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、２３Ｃ（２０５ｍｇ、収率８７％）を固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 826.5 (M+H)⁺.

２３Ｄ．（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４−(メトキシカルボニルアミノ）−２−(３−（メチルアミノ）プロピル）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸，ＴＦＡ塩：この化合物は、２Ｅを２３Ｃで置き換えることにより、工程２Ｇで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 606.4 (M+H)⁺.

２３Ｅ．［（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１１−メチル−１２−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１１，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＡＰ（２３．１９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６６ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１６８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に２３Ｄ（１１５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温でシリンジポンプにより１．５時間かけて加えた。添加時、該反応物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、２３Ｅ（４４ｍｇ、収率３９．４％）を固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 588.4 (M+H)⁺.

２３Ｆ．実施例２３は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを２３Ｅで置き換え、エタノールをメタノールで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, rotamers) δ ppm 9.52 (two singlets, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.49 − 7.43 (m, 1H), 7.41 − 7.33 (m, 3H), 7.19 (two doublets, J = 16.0 Hz, 1H), 6.81 (two doublets, J = 15.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 7.3, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 3.75 (two singlets, 3H), 3.55 − 3.43 (m, J = 9.2, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 3.00 (two singlets, 3H), 2.81 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.69 − 2.57 (m, 2H), 2.48 − 2.28 (m, 1H), 1.91 − 1.76 (m, 1H), 1.64 − 1.44 (m, 1H). LC−MS (ESI) m/z： 590.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.328 分．

実施例２４．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例２４は、工程２Ｄで記載された方法（ペント−４−エニルボロン酸をヘキサ−５−エニルボロン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１Ｆ；１Ｇ；および７に従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 − 7.35 (m, 4 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 2.68 − 2.76 (m, 1 H), 2.39 − 2.48 (m, 1 H), 2.06 − 2.14 (m, 1 H), 1.89 − 1.99 (m, 1 H), 1.56 − 1.65 (m, 1 H), 1.23 − 1.45 (m, 7 H), 0.76 − 0.86 (m, 1 H), 0.49 − 0.59 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 536.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 8.84 分．

実施例２５．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２５は、工程２Ｄで記載された方法（２Ｃを１０Ｂで置き換え、ペント−４−エニルボロン酸をヘキサ−５−エニルボロン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を５０−７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.64 − 7.70 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.37 − 7.46 (m, 2 H), 7.32 − 7.35 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.48 − 5.58 (m, 1 H), 5.22 − 5.31 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.81 − 2.89 (m, 1 H), 2.69 − 2.78 (m, 1 H), 2.52 − 2.62 (m, 1 H), 2.38 − 2.48 (m, 1 H), 2.06 − 2.23 (m, 2 H), 1.38 − 1.59 (m, 2 H), 1.09 − 1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 573.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.63 分．

実施例２６．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２６は、工程２Ｄで記載された方法（２Ｃを１０Ｂで置き換え、ペント−４−エニルボロン酸をヘキサ−５−エニルボロン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を５０−７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 − 7.46 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.56 − 2.67 (m, 2 H), 2.21 − 2.30 (m, 1 H), 2.03 − 2.13 (m, 1 H), 1.66 − 1.76 (m, 1 H), 1.25 − 1.57 (m, 7 H), 0.47−0.60 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 575.5 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.73 分．

実施例２７．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２７は、工程２Ｄで記載された方法（２Ｃを１０Ｂで置き換え、ペント−４−エニルボロン酸をヘキサ−５−エニルボロン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｆ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を５０−７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.33 − 5.48 (m, 2 H), 5.10 − 5.17 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.71 − 2.97 (m, 3 H), 2.44 − 2.61 (m, 1 H), 1.99 − 2.23 (m, 2 H), 1.48 − 1.58 (m, 2 H), 0.99 − 1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 573.5 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.67 分．

実施例２８．
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２８は、実施例６を実施例２６で置き換えることにより、７で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.62 − 2.73 (m, 1 H), 2.35 − 2.45 (m, 1 H), 2.07 − 2.16 (m, 1 H), 1.89 − 1.99 (m, 1 H), 1.56 − 1.67 (m, 1 H), 1.22 − 1.45 (m, 7 H), 0.72 − 0.86 (m, 1 H), 0.47−0.58 (d, 1 H). MS (ESI) m/z： 609.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 7.81 分．

実施例２９．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例２９は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１１で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；２Ｃ；２Ｅ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.66 − 5.74 (m, 1 H), 5.48 − 5.56 (m, 1 H), 5.11 (dd, J=10.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.09 − 4.16 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.69 − 2.77 (m, 1 H), 2.52 − 2.61 (m, 1 H), 2.33 − 2.47 (m, 2 H), 2.01 − 2.09 (m, 1 H), 1.91 − 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 575.0 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.15 分．

実施例３０．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３０は、工程２Ａ（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１１で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；２Ｃ；２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.33 − 7.38 (m, 2 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.05 − 4.10 (m, 1 H), 3.93 (td, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.19 − 2.27 (m, 1 H), 1.94 − 2.03 (m, 1 H), 1.69 − 1.83 (m, 2 H), 1.49 − 1.63 (m, 4 H), 0.91 − 1.09 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 577.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.16 分．

実施例３１．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３１は工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１１で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；２Ｃ；２Ｆ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.15 − 7.21 (m, 2 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.41 − 5.51 (m, 2 H), 5.20 − 5.25 (m, 1 H), 3.74 − 3.82 (m, 4 H), 3.66 − 3.72 (m, 1 H), 2.95 − 3.06 (m, 1 H), 2.79 − 2.89 (m, 1 H), 2.47 − 2.58 (m, 1 H), 2.23 − 2.34 (m, 1 H), 1.89 − 2.03 (m, 1 H), 1.65−1.77 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 575.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.94 分．

実施例３２．
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３２は、実施例８を実施例３０で置き換えることにより、９で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 − 7.37 (m, 2 H), 7.15 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.00 − 4.06 (m, 1 H), 3.88 − 3.94 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.12 − 2.20 (m, 1 H), 1.75 − 1.93 (m, 2 H), 1.65 − 1.74 (m, 1 H), 1.46 − 1.60 (m, 4 H), 1.0 −1.12 (m, 1 H), 0.92 − 1.02 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 610.9 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 7.74 分．

実施例３３．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−メチル−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例３３は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをペント−４−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ（Ｎ−メチル化はメタノールの存在下における水素付加中に起こった）；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 − 7.71 (m, 2 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.08 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.87 − 2.92 (m, 2 H), 2.15 − 2.22 (m, 2 H), 1.66 − 1.85 (m, 2 H), 1.39 − 1.65 (m, 4 H), 0.75 − 0.87 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 590.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.26 分．

実施例３４．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３４は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 − 7.45 (m, 3 H), 7.12 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.28 − 2.41 (m, 2 H), 2.15 − 2.25 (m, 1 H), 1.95 − 2.07 (m, 1 H), 1.41 − 1.76 (m, 4 H), 0.71 − 0.98 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 590.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.96 分．

実施例３５．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例３５は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをペント−４−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ（ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃで置き換えることによる）；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇを得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 − 7.59 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09 − 3.24 (m, 2 H), 2.31 − 2.43 (m, 1 H), 1.89 − 2.10 (m, 2 H), 1.53 − 1.85 (m, 5 H), 1.07 − 1.27 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 576.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.91 分．

実施例３６．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例３６は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをペント−４−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程２Ｅ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.28 − 7.32 (m, 2 H), 7.18 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.69 − 5.79 (m, 1 H), 5.45 − 5.54 (m, 1 H), 5.15 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.03 − 3.20 (m, 2 H), 2.72 − 2.82 (m, 1 H), 2.56 − 2.68 (m, 1 H), 2.28 − 2.48 (m, 2 H), 1.82 − 2.03 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 574.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.85 分．

実施例３７．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例３７は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをペント−４−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程２Ｆ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 7.86 − 7.95 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.54 − 7.58 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.52 − 5.60 (m, 1 H), 5.36 − 5.44 (m, 1 H), 5.30 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.10 − 3.28 (m, 3 H), 2.60 − 2.76 (m, 2 H), 2.36 − 2.47 (m, 1 H), 2.15 − 2.25 (m, 1 H), 1.96 − 2.07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 574.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.88 分．

実施例３８．
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３８は、実施例６を実施例３４で置き換えることにより、７で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆+2 drops of D₂O) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 − 7.36 (m, 2 H), 6.77 − 6.84 (m, 2 H), 4.76 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.07 − 2.21 (m, 2 H), 1.83 − 1.91 (m, 1 H), 1.56 − 1.66 (m, 1 H), 1.44 − 1.54 (m, 1 H), 1.34 − 1.44 (m, 1 H), 1.19 − 1.31 (m, 2 H), 0.85 − 0.96 (m, 1 H), 0.38 − 0.49 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 624.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.32 分．

実施例３９．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

３９Ａ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 586.4 (M+H)⁺.

３９Ｂ．実施例３９は、工程１０Ｈで記載された方法（（１０Ｇを３９Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.37 − 7.41 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.50 − 5.59 (m, 1 H), 5.37 − 5.45 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.76 − 2.84 (m, 1 H), 2.32 − 2.60 (m, 5 H). MS (ESI) m/z： 588.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.79 分．

実施例４０．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例４０は、中間体７Ｂで記載された方法（中間体７Ａを１０Ｃで置き換え、クロロギ酸メチルをクロロギ酸アリルで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.34 − 7.43 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.83 − 5.93 (m, 1 H), 5.68 − 5.76 (m, 1 H), 5.13 (dd, J=10.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.28 − 4.43 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.88 − 2.97 (m, 1 H), 2.53 − 2.65 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 590.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.90 分．

実施例４１．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例４１は、中間体７Ｂで記載された方法（中間体７Ａを１０Ｃで置き換え、クロロギ酸メチルをクロロギ酸アリルで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ（メタノールをＥｔＯＡｃで置き換え；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で２時間行った）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 − 7.47 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1 H), 4.13 − 4.26 (m, 1 H), 3.89 − 4.03 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.18 − 2.31 (m, 1 H), 1.84 − 1.98 (m, 1 H), 1.42 − 1.65 (m, 3 H), 1.19 − 1.35 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 592.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.11 分．

実施例４２．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ（ジアステレオマーの混合物）

実施例４２（ジアステレオマーの混合物）は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を３−メチルペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50, 9.51 (s, 1 H), 7.94 − 7.98 (m, 1 H), 7.64 − 7.69 (m, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.37 − 7.44 (m, 3 H), 7.08 − 7.15 (m, 1 H), 6.70 − 6.82 (m, 1 H), 4.96 − 5.02 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.38 − 2.47 (m, 1 H), 2.19 − 2.26 (m, 0.5 H), 2.10 − 2.18 (m, 0.5 H), 1.87 − 2.07 (m, 3 H), 1.54 − 1.70 (m, 1 H), 1.36 − 1.52 (m, 1 H), 0.95 − 1.02 (m, 3.5 H), 0.80 − 0.89 (m, 0.5 H), 0.67 − 0.77 (m, 0.5 H), 0.46 − 0.55 (m, 0.5 H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.11 分．

実施例４３．
｛（１１Ｓ，１５Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
実施例４４．
｛（１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例４２のジアステレオマーを CHIRALCEL^{（登録商標）} OD−Hカラム（均一溶媒；３０％１：１ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ／ヘプタン；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ検出）で分離した。純粋なフラクションを濃縮し、２滴のＴＦＡを含んだメタノールに溶解し、濃縮し、凍結乾燥し、０．００４７ｇの実施例４３を灰白色の固形物、０．００４２ｇの実施例４４を白色の固形物として得た。

実施例４３： ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 − 7.62 (m, 2 H), 7.37 − 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.18 − 2.30 (m, 1 H), 1.84 − 1.98 (m, 3 H), 1.61 − 1.74 (m, 1 H), 1.34 − 1.49 (m, 1 H), 0.93 − 1.05 (m, 4 H), 0.46 − 0.58 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺ および 606.2 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.63 分． CHIRALCEL^{（登録商標）} OD (40% 1：1 MeOH：EtOH/ヘプタン； 4.6 x 250 mm； 1mL/分．； 220ｎｍ）： 10.08 分． (>99% de).

実施例44： ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.60 (s, 1H, exchangeable), 9.50 (s, 1 H), 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 − 7.45 (m, 3 H), 7.11 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.08 − 2.19 (m, 1 H), 1.91 − 2.08 (m, 3 H), 1.56 − 1.65 (m, 1 H), 1.41 − 1.52 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.81 − 0.94 (m, 1 H), 0.69 − 0.79 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺ および 606.2 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.69 分． CHIRALCEL^{（登録商標）} OD (40% 1：1 MeOH：EtOH/ヘプタン； 4.6 x 250 mm； 1mL/分．； 220ｎｍ）： 13.74 分． (>99% de).

実施例４５．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例４５は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを３９Ａで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｂ（ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５０℃で行うことによる）；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 − 7.40 (m, 2 H), 5.46 − 5.56 (m, 1 H), 5.34 − 5.43 (m, 1 H), 4.98 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.71 − 2.82 (m, 3 H), 2.27 − 2.55 (m, 6 H), 1.83 − 1.99 (m, 4 H), 1.56 − 1.67 (m, 1 H), 1.39 − 1.53 (m, 2 H), 1.01 − 1.17 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 495.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 1.8, 2.4 分．

実施例４６．
｛（Ｓ）−４，１８−ジクロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例３４（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）／クロロホルム（１．０００ｍＬ）溶液にＮＣＳ（５．２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。該厚壁型バイアルをテフロン^{（登録商標）}コートされたねじ蓋で密閉し、該反応物を６５℃に加熱した。６時間後、追加的なＮＣＳ（５．２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、該反応物を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、実施例４６（０．００６ｇ、２３．２％）を黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.93 − 8.02 (m, 2 H), 7.62 − 7.68 (m, 1 H), 7.53 − 7.59 (m, 2 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.79 − 4.98 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.26 − 2.37 (m, 2 H), 2.01 − 2.12 (m, 1 H), 1.84 − 1.95 (m, 1 H), 1.59 − 1.72 (m, 2 H), 1.32 − 1.50 (m, 2 H), 1.05 − 1.19 (m, 1 H), 0.73 − 0.86 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 656.4 (M−H)⁻. 分析 HPLC：保持時間 = 7.49 分．

実施例４７．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例４７は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を４−メチルペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.62 (m, 2 H), 7.33 − 7.44 (m, 3 H), 7.15 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.14 − 5.21 (m, 1 H), 5.06 (dd, J=10.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.75 − 2.83 (m, 1 H), 2.48 − 2.69 (m, 3 H), 2.34 − 2.42 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H). MS (ESI) m/z： 602.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.09 分．

実施例４８．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例４８は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、２Ｆ；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.25 − 3.00 (m, 6 H), 5.14 − 5.24 (m, 1 H), 5.41 − 5.54 (m, 1 H), 5.57 − 5.70 (m, 1 H), 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 − 7.40 (m, 3 H), 7.48 − 7.54 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 515.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.06 分．

実施例４９．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例４９は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.32 − 2.62 (m, 5 H), 2.77 − 2.86 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 5.38 − 5.47 (m, 1 H), 5.52 − 5.61 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 515.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.00分．

実施例５０．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５０は、１６Ａを実施例４９で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.30 − 2.53 (m, 5 H), 2.66 − 2.76 (m, 1 H), 4.97 (dd, J=10.3, 4.3 Hz, 1 H), 5.32 − 5.42 (m, 1 H), 5.49 − 5.59 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.48 − 7.53 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 549.2(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.87分．

実施例５１．
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩

実施例５１は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；３Ｂ；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.03 − 1.17 (m, 2 H), 1.40 − 1.53 (m, 2 H), 1.56 − 1.67 (m, 1 H), 1.83 − 2.00 (m, 4 H), 2.29 − 2.45 (m, 4 H), 2.45 − 2.55 (m, 2 H), 2.72 − 2.81 (m, 3 H), 5.00 (dd, J=10.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.35 − 5.44 (m, 1 H), 5.47 − 5.56 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.42 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z： 422.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 1.62分．

実施例５２．
｛（Ｒ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１３−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

５２Ａ．（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル：この化合物は、Organic Letters, 10(17)：3883 (2008)に記載された方法により製造された。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンメチルエステル（０．７８１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に炭酸アリルメチル（０．５２４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液にＮ_２をパージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。該容器を密閉し、６０℃で終夜加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、５２Ａ（５５０ｍｇ、収率５５．２％）を黄色の油状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.75 − 5.94 (m, 1 H) 5.32 − 5.47 (m, 1 H) 5.11 − 5.29 (m, 2 H) 4.35 − 4.53 (m, 1 H) 3.92 − 4.03 (m, 2 H) 3.80 − 3.89 (m, 1 H) 3.76 (m, 3 H) 3.61 − 3.70 (m, 1 H) 1.46 (m, 9 H).

５２Ｂ．（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸：５２Ａ（１０００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４８６ｍｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ、水およびＭｅＯＨ溶液を室温で４時間撹拌した。該溶液を５ＭＨＣｌ／水で酸性化した（ｐＨ〜３）。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、５２Ｂ（０．９６ｇ、収率１００％）を黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 146.0 (M+H−boc)⁺.

５２Ｃ．（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：５２Ｂ（０．９５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および中間体１０（１．３７６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（０．４６５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５２Ｃ（１．８２ｇ、収率９６％）を濃いオレンジ色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 389.0(M+H−boc)⁺.

５２Ｄ．（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：５２Ｃ（１７００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および鉄（３８９６ｍｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）混合物に１２Ｍ濃ＨＣｌ（０．２０４ｍＬ、２．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を５０℃で２時間加熱した。暗色の懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、５２Ｄ（１．７ｇ、１００％）を得た。 MS (ESI) m/z： 359.0(M+H−boc)⁺.

５２Ｅ．（Ｓ）−３−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：冷却した（氷浴）５２Ｄ（１６７０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（０．２９７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１０分間撹拌し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、５２Ｅ（１．８ｇ、収率９６％）を黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 417.1(M+H−boc)⁺.

５２Ｆ．｛４−［２−（（Ｒ）−２−アリルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−アミノ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程１Ｂ（１Ａを５２Ｅで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｂ；および１０Ｃ（別経路）に従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 562.3(M+H)⁺ .

５２Ｇ．｛３−アクリロイルアミノ−４−［２−（（Ｒ）−２−アリルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：５２Ｆ（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。アクリロイルクロリド（１０μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて該溶液に加えた。次いで、氷浴を取り外し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に不溶なゲル様物質である油性の残渣を得た。残渣の可溶性部分を順相クロマトグラフィーで精製し、５２Ｇ（４３ｍｇ、収率７８％）を得た。 MS(ESI) m/z： 616.4 (M+H)⁺.

５２Ｈ．実施例５２は、工程２Ｅ／２Ｆ（２Ｄを５２Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.94 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.50 − 7.62 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 6.60 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 5.22 (br. s., 1 H) 4.04 − 4.18 (m, 1 H) 3.92 − 4.02 (m, 1 H) 3.78 (s, 4 H) 3.60 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 3.28 − 3.49 (m, 1 H) 2.81 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 2.34 (s, 1 H) 2.05 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 0.88 (t, J=6.90 Hz, 2 H). MS(ESI) m/z： 592.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.16 分．

実施例５３．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

５３Ａ．｛（Ｓ）−１−［４−［２−（３−メチル−ペント−４−エノイルアミノ）−フェニル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸を３−メチル−４−ペンテン酸で置き換えることにより、１０Ｄで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 555.5(M+H)⁺.

５３Ｂ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−１７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＡ；５３Ｃ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−１７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＢ；および５３Ｄ．［（Ｚ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−１７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩

これらの化合物は、２Ｄを５３Ａで置き換えることにより、２Ｅ／２Ｆで記載された方法に従い製造された。逆相クロマトグラフィーで精製し、５３Ｂ、ジアステレオマーＡ（１６．３ｍｇ、収率２．２９１％）を淡紫色の泡状物質；５３Ｃ、ジアステレオマーＢ（１８０．６ｍｇ、収率２５．４％）を淡紫色の泡状物質；および５３Ｄ（９０．５ｍｇ、収率１２．７２％）を淡紫色の泡状物質として得た。

５３Ｅ．実施例５３は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを５３Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.13 (dd, J=13.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.43 − 2.53 (m, 2 H), 2.65 − 2.77 (m, 1 H), 2.83 − 2.91 (m, 1 H), 5.05 (dd, J=11.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.28 (ddd, J=15.1, 9.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.53 (ddd, J=15.1, 10.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.39 − 7.44 (m, 2 H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 529.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.39 分．

実施例５４．
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩

実施例５４は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；３Ｂ；１７Ａ；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.02 − 1.18 (m, 2 H), 1.40 − 1.55 (m, 2 H), 1.56 − 1.68 (m, 1 H), 1.84 − 1.98 (m, 4 H), 2.26 − 2.53 (m, 6 H), 2.68 − 2.76 (m, 1 H), 2.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.88 − 4.92 (m, 1 H), 5.33 − 5.43 (m, 1 H), 5.46 − 5.55 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.43 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z： 456.2(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 3.36分．

実施例５５．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５５は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを５３Ｄで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.08 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=12.4, 2.5 Hz, 1 H), 2.58 − 2.67 (m, 1 H), 2.83 − 2.96 (m, 1 H), 2.99 − 3.08 (m, 1 H), 5.14 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1 H), 5.33 (td, J=11.5, 3.4 Hz, 1 H), 5.46 − 5.54 (m, 1 H), 6.74 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 − 7.42 (m, 2 H), 7.47 − 7.53 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 529.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.35 分．

実施例５６．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５６は、１６Ａを実施例５３で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.16 (dd, J=13.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.30 − 2.39 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=13.9, 3.2 Hz, 1 H), 2.64 − 2.79 (m, 2 H), 4.92 (dd, J=11.8, 4.1 Hz, 1 H), 5.19 (ddd, J=15.1, 9.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.52 (ddd, J=14.9, 10.7, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.51 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 563.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.22 分．

実施例５７．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５７は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを５３Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.26 (dd, J=14.3, 11.6 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J=14.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.63 − 2.75 (m, 3 H), 5.18 (dd, J=6.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=15.5, 8.7 Hz, 1 H), 5.55 − 5.64 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.50 − 7.56 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 529.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.03 分．

実施例５８．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５８は、１６Ａを実施例５５で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.16 (t, J=12.1 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J=12.8, 2.3 Hz, 1 H), 2.54 − 2.63 (m, 1 H), 2.81 − 2.96 (m, 2 H), 4.97 (dd, J=12.0, 4.3 Hz, 1 H), 5.35 (td, J=11.5, 3.4 Hz, 1 H), 5.50 (td, J=10.6, 1.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 563.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.93 分．

実施例５９．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例５９は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを５３Ｂおよび５３Ｃの混合物で置き換え、水素バルーンを水素（５０ｐｓｉ）で置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 531.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.79 分．

実施例６０．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例６０は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを５３Ｃで置き換え、水素バルーンを水素（５０ｐｓｉ）で置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.48 − 0.60 (m, 1 H), 0.98 − 1.02 (m, 4 H), 1.34 − 1.49 (m, 1 H), 1.58 − 1.74 (m, 1 H), 1.86 − 2.02 (m, 3 H), 2.22 − 2.29 (m, 1 H), 2.40 − 2.47 (m, 1 H), 5.00 (dd, J=9.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 − 7.47 (m, 2 H), 7.51 − 7.60 (m, 3 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 531.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.01分．

実施例６１．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＡ；
実施例６２．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＢ

６１Ａ．（Ｓ）−メチルＮ−４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メチルペント−４−エンアミド）フェニルメタンイミドペルオキソエート（peroxoate）：この化合物は、ブト−３−エン酸を４−メチルペント−４−エン酸で置き換えることにより、１０Ｄで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 628.2 (M+H)⁺.

６１Ｂ．６１Ａ（０．０６６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液にグラブス（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を減圧し、アルゴンを３回バックフィルし、次いで、マイクロ波バイアルをキャップした。該反応物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射し、室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、６１Ｂ（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）（０．０２６ｇ、３４．６％）を茶色の固形物として得た。両方のピーク：MS (ESI) m/z： 600.5 (M+H)⁺ ．

６１Ｃ．実施例６１および実施例６２は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを６１Ｂ（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）で置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。次いで、ジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーで分離し、実施例６１（ジアステレオマーＡ）および実施例６２（ジアステレオマーＢ）を得た。

実施例６１： ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 − 7.60 (m, 2 H), 7.38 − 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.47 − 2.54 (m, 1 H), 2.23 − 2.33 (m, 2 H), 1.91 − 2.00 (m, 1 H), 1.53 − 1.61 (m, 1 H), 1.37 − 1.51 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.27 − 0.36 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.28 分．

実施例６２： ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.40 − 7.45 (m, 3 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=9.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.41 − 2.48 (m, 1 H), 2.24 − 2.32 (m, 1 H), 2.11 − 2.21 (m, 2 H), 1.60 − 1.69 (m, 1 H), 1.44 − 1.53 (m, 1 H), 1.27 − 1.42 (m, 2 H), 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.68 − 0.78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.36 分．

実施例６３．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例６３は、１６Ａを実施例６０で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.65 − 0.76 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.08 − 1.18 (m, 1 H), 1.31 − 1.45 (m, 1 H), 1.47 − 1.61 (m, 1 H), 1.80 − 1.91 (m, 1 H), 1.93 − 2.01 (m, 2 H), 2.06 − 2.15 (m, 1 H), 2.35 − 2.38 (m, 1 H), 4.90 (dd, J=10.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38 − 7.44 (m, 1 H), 7.48 − 7.53 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 565.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.41 分．

実施例６４．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例６４は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを１５Ｂで置き換え、ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｆ；２Ｇ（水素バルーンを水素（５０ｐｓｉ）で置き換えることによる）；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.72 − 0.82 (m, 1 H), 0.83 − 0.94 (m, 1 H), 1.42 − 1.59 (m, 2 H), 1.59 − 1.77 (m, 2 H), 1.98 − 2.10 (m, 1 H), 2.16 − 2.25 (m, 1 H), 2.29 − 2.44 (m, 2 H), 5.05 (dd, J=10.0, 4.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 − 7.45 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 − 7.58 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 517.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.02 分．

実施例６５．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例６５は、１６Ａを実施例６４で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.75 − 0.94 (m, 1 H), 1.07 − 1.21 (m, 1 H), 1.33 − 1.54 (m, 2 H), 1.62 − 1.72 (m, 2 H), 1.86 − 1.99 (m, 1 H), 2.05 − 2.16 (m, 1 H), 2.30 − 2.36 (m, 2 H), 4.90 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 551.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.98 分．

実施例６６．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

６６Ａ．２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−安息香酸：１０Ｂ（２３０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（−７８℃、アルゴン下）にメチルリチウム／ＴＨＦ（０．５１５ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ブチルリチウム／ＴＨＦ（０．２３２ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、固体のドライアイスを該反応物に加え、該混合物を−７８℃で３０分撹拌した。該反応混合物を濃ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。それをエーテルで抽出し、エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６６Ａを白色の固形物として得た。これは生成物と出発物質の混合物であった。該混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 561.2 (M+H)⁺.

６６Ｂ．実施例６６は、工程３Ｂで記載された方法（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を６６Ａで置き換え、３Ａをブト−３−エン−１−アミンで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 − 7.70 (m, 2 H), 7.54 − 7.63 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 − 7.24 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.70 − 6.81 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 4.99 − 5.13 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.25 − 3.35 (m, 2 H), 2.24 − 2.44 (m, 1 H), 1.87 − 2.09 (m, 1 H), 1.42 − 1.82 (m, 4 H), 0.60 − 0.89 (m, 1 H), 0.30 − 0.60 (m, 1 H) MS (ESI) m/z： 590.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.28 分 (方法Ｂ).

実施例６７．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例６７は、工程３Ｂで記載された方法（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を６６Ａで置き換え、３Ａをブト−３−エン−１−アミンで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 − 7.71 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.59 − 5.73 (m, 1 H), 5.29 − 5.41 (m, 1 H), 5.05 − 5.14 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 − 3.46 (m, 2 H), 2.72 − 2.87 (m, 1 H), 2.51 − 2.65 (m, 1 H), 2.41 − 2.51 (m, 1 H), 2.34 (none, 1 H) MS (ESI) m/z： 588.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.60 分 (方法Ｂ).

実施例６８．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例６８は、工程３Ｂで記載された方法（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を６６Ａで置き換え、３Ａをブト−３−エン−１−アミンで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 − 7.70 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.46 − 7.54 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 − 7.36 (m, 1 H), 7.13 − 7.17 (m, 1 H), 6.71 − 6.85 (m, 1 H), 5.50 − 5.62 (m, 1 H), 5.10 − 5.29 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.95 − 3.21 (m, 1 H), 2.63 − 2.87 (m, 1 H), 2.29 − 2.51 (m, 1 H), 2.06 − 2.29 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 588.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.62 分． (方法Ｂ).

実施例６９．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１０，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

６９Ａ．｛（Ｓ）−１−［４−［２−（３−アリル−ウレイド）−フェニル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（０℃）オレンジ色の１５Ｂ（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６．５μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０８μＬ）溶液にアリルイソシアネート（２８．９μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３５分後、さらなるアリルイソシアネート（２８．９μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１．３１ｍＬ）を加え、該反応物を激しく撹拌した。該反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。該反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の１：１混合物で分液処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、６９Ａ（１０９．８ｍｇ、収率５９．５％）を淡黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 542.5(M+H)⁺.

６９Ｂ．実施例６９は、工程２Ｅで記載された方法（２Ｄを６９Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.52 − 2.70 (m, 1 H), 2.81 − 2.93 (m, 1 H), 3.48 − 3.59 (m, 2 H), 5.15 (dd, J=10.0, 5.4 Hz, 1 H), 5.56 − 5.73 (m, 2 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.33 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.46 − 7.50 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 516.2(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.77分．

実施例７０．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例７０は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを３９Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄ（中間体２を中間体４で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換えることによる）に従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 − 7.43 (m, 3 H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.54 − 5.62 (m, 1 H), 5.38 − 5.46 (m, 1 H), 5.13 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.79 − 2.87 (m, 1 H), 2.34 − 2.63 (m, 8 H). MS (ESI) m/z： 562.5 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.36 分．

実施例７１．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１０，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例７１は、１６Ａを実施例６９で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.40 − 2.57 (m, 1 H), 2.72 − 2.84 (m, 1 H), 3.45 − 3.68 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=9.9, 4.9 Hz, 1 H), 5.37 − 5.53 (m, 1 H), 5.54 − 5.67 (m, 1 H), 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.28 − 7.34 (m, 2 H), 7.43 − 7.48 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 − 8.00 (m, 1 H), 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 550.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.48 分．

実施例７２．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−１３−オキソ−１２，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

７２Ａ．（Ｓ）−３−［４−（２−アリル−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル：２３Ａ（０．３０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタナン（０．２８２ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．１６２ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびトリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（０．１７３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を共にジオキサン（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴン下において９０℃で加熱した。２．５時間後、さらなる２当量のアリルトリブチルスタナンおよびＣｓＦ、ならびに触媒量のＰｄ_２ｄｂａ_３およびトリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンを加えた。該混合物をアルゴン下において９０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。該ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、７２Ａ（０．２６ｇ、収率９２％）を得た。 MS (ESI) m/z： 665.3 (M+H)⁺.

７２Ｂ．（Ｓ）−３−（４−（２−アリル−４−(メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸：７２Ａ（０．２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、２ＮＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。該混合物をアルゴン下において室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、１ＮＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、７２Ｂ（０．２４ｇ、収率１００％）を得た。 MS (ESI) m/z： 575.3 (M+H)⁺.

７２Ｃ．｛３−アリル−４−[２−[（Ｓ）−２−(アリル−メチル−カルバモイル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：７２ＢのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびメチルアリルアミン（０．７１ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をアルゴン下において室温で１．５時間撹拌した。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、７２Ｃ（０．１６ｇ、収率６４％）を得た。 MS (ESI) m/z： 628.4 (M+H)⁺.

７２Ｄ．実施例７２は、工程２Ｅ／２Ｆで記載された方法（２Ｄを７２Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｇ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換えることによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, rotamers) δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 14.56 and 2.26 Hz, 1H), 7.64 − 7.77 (m, 1 H), 7.55 − 7.63 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.42 and 2.13 Hz, 1H), 7.36 − 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 15.69 and 5.14 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.75 (two singlets, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.92 (two singlets, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). LC−MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.22/6.49 分 (２つの回転異性体).

実施例７３．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例７３は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２，２−ジフルオロペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 − 7.62 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38 − 7.47 (m, 2 H), 7.12 − 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 − 6.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.69 − 5.81 (m, 1 H), 5.23 − 5.35 (m, 1 H), 5.06 − 5.14 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.75 − 3.00 (m, 3 H), 2.53 − 2.68 (m, 1 H) MS (ESI) m/z： 624.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.31 分． (方法Ｂ).

実施例７４．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例７４は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２，２−ジフルオロペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.52 − 7.76 (m, 3 H), 7.27 − 7.52 (m, 3 H), 7.04 − 7.27 (m, 1 H), 6.66 − 6.87 (m, 1 H), 5.50 − 5.75 (m, 2 H), 5.09 − 5.29 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.52 − 3.18 (m, 4 H). MS (ESI) m/z： 624.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.24 分． (方法Ｂ).

実施例７５．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１３，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

７５Ａ．（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：この化合物は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸を（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸で置き換え、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンをメチル４−（２−ブロモアセチル）−３−ヒドロキシフェニルカルバメートで置き換えることにより、２Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 546.3 (M+H)⁺.

７５Ｂ．（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−（２−アリルオキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：７５Ａ（３．３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２５４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、次いで、３−ブロモプロプ−１−エン（０．５８０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱した。該反応混合物は暗赤色に変化した。それを冷却し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、７５Ｂを淡黄色の泡状物質（２．０５ｇ、５８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 586.4 (M+H)⁺.

７５Ｃ．｛４−［２−（（Ｓ）−２−アリルアミノ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−アリルオキシ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程２Ｂで記載された方法（２Ａを７５Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｃ；および７５Ｂに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 636.5 (M+H)⁺.

７５Ｄ．実施例７５は、工程２０Ｄで記載された方法（２０Ｃを７５Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１Ｇ；および１０Ｈに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.23 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.98 − 7.02 (m, 1 H), 6.68 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J=7.1, 3.3 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 − 3.59 (m, 1 H), 3.42 − 3.49 (m, 1 H), 3.10 − 3.22 (m, 2 H), 1.95 − 2.09 (m, 4 H). MS (ESI) m/z： 578.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.63 分． (方法Ｂ).

実施例７６．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

７６Ａ．［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３９Ａ（０．３７ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）／クロロホルム（３ｍＬ）溶液にＮＣＳ（０．１０１ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を６５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、７６Ａ（０．２０５ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、５２．３％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 620.1 (M+H)⁺.

７６Ｂ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１５−アミノ−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，２ＨＣｌ塩：密閉チューブ内７６Ａ（０．２０５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）混合物を７５℃で加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却した。固形物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、７６Ｂ（０．１２ｇ、９３％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 390.1 (M+H)⁺.

７６Ｃ．実施例７６は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を中間体４で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換えることにより、工程１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.97 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.52 − 5.60 (m, 1 H), 5.34 − 5.42 (m, 1 H), 5.02 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.72 − 2.79 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.32 − 2.53 (m, 5 H). MS (ESI) m/z： 596.0 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.86 分．

実施例７７．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例７７は、１Ｆを７６Ｂで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆ +2 drops D₂O) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 − 6.87 (m, 2 H), 5.37 − 5.47 (m, 1 H), 5.12 − 5.21 (m, 1 H), 4.87 (dd, J=10.2, 4.1 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.12 − 2.33 (m, 6 H). MS (ESI) m/z： 622.0 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.46 分．

実施例７８．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル１ＴＦＡ塩

実施例７８は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２，２−ジフルオロペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.47 − 7.50 (m, 1 H), 7.11 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.53 − 5.65 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 1.95 − 2.29 (m, 4 H), 1.56 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 0.68 − 0.94 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 626.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.27 分． (方法Ｂ).

実施例７９．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１３−オキソ−８，１２，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

７９Ａ．（Ｓ）−ベンジル３−（４−（２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−４−(メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート：２３Ａ（２００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液にベンジル３−アミノプロピルカルバメート，ＨＣｌ塩（８３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（６．５４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．４１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物にアルゴンを３分間パージした。該反応物を８０℃で１６時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、７９Ａ（４７ｍｇ、収率２０％）を薄茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 831.4 (M+H)⁺.

７９Ｂ．実施例７９は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅを７９Ａで置き換えることによる）；次いで、工程２３Ｅ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換えることによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.26 Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 − 7.71 (2H, m), 7.55 − 7.62 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 7.21 (1H, d, J=15.56 Hz), 6.74 (1H, d, J=15.56 Hz), 5.60 (1H, dd, J=9.29, 4.27 Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 − 3.71 (1H, m), 3.43 − 3.51 (1H, m), 3.34 − 3.40 (2H, m), 2.85 − 2.94 (1H, m), 2.75 − 2.84 (1H, m), 2.13 − 2.27 (2H, m). LC−MS (ESI) m/z： 591.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.836 分．

実施例８０．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例８０は、工程３Bで記載された方法（３Ａを７６Ｂで置き換え、反応を５５℃で行うことによる）；次いで、工程３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.46 − 5.54 (m, 1 H), 5.27 − 5.36 (m, 1 H), 4.79 − 4.90 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.79 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 2.58 − 2.66 (m, 1 H), 2.26 − 2.48 (m, 6 H), 1.85 − 1.98 (m, 4 H), 1.57 − 1.67 (m, 1 H), 1.42 − 1.55 (m, 2 H), 1.03 − 1.16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 529.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.31 分．

実施例８２．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例８２は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５５℃で行うことにより、工程１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆+2 drops D₂O) δ ppm 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.40 − 5.48 (m, 1 H), 5.17 − 5.24 (m, 1 H), 5.06 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.37 − 2.43 (m, 1 H), 2.24 − 2.36 (m, 6 H), 2.15 − 2.22 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 544.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.67 分．

実施例８３．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例８３は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を４−メチルシクロヘキサンカルボン酸で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５５℃で行うことにより、工程１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆+2 drops D₂O) δ ppm 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.37 − 5.45 (m, 1 H), 5.13 − 5.21 (m, 1 H), 4.81 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.14 − 2.38 (m, 6 H), 2.03 − 2.11 (m, 1 H), 1.56 − 1.70 (m, 4 H), 1.16 − 1.32 (m, 3 H), 0.75 − 0.89 (m, 5 H). MS (ESI) m/z： 514.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.84 分．

実施例８４．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−アミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩（ジアステレオマーの混合物）

実施例８４は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を中間体５で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５５℃で行うことにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆+2 drops D₂O) δ ppm 7.65 − 7.70 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.35 − 7.39 (m, 1 H), 7.28 − 7.33 (m, 1 H), 6.69 − 6.74 (m, 1 H), 5.42 − 5.51 (m, 1 H), 5.16 − 5.26 (m, 1 H), 4.86 − 4.92 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.77 − 2.85 (m, 2 H), 2.63 − 2.72 (m, 1 H), 2.45 − 2.53 (m, 1 H), 2.18 − 2.44 (m, 7 H), 2.00 − 2.09 (m, 1 H), 1.63 − 1.78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 564.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.56 分．

実施例８５．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１５−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

８５Ａ．｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩：この化合物は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５５℃で行うことにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 623.3 (M+H)⁺.

８５Ｂ．実施例８５は、３Ｂを８５Ａで置き換えることにより、３Ｃで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆+2 drops D₂O) δ ppm 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.52 − 5.60 (m, 1 H), 5.24 − 5.32 (m, 1 H), 5.15 (dd, J=9.4, 4.7 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.23 − 2.54 (m, 6 H). MS (ESI) m/z： 523.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.44 分．

実施例８７．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例８７は、工程６９Ａで記載された方法（アリルイソシアネートをクロロギ酸アリルで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.53 − 2.69 (m, 1 H), 2.88 − 2.98 (m, 1 H), 4.28 − 4.43 (m, 2 H), 5.16 (dd, J=10.5, 5.2 Hz, 1 H), 5.63 − 5.79 (m, 1 H), 5.84 − 5.94 (m, 1 H), 6.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48 − 7.54 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z： 517.2(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.12 分．

実施例８８．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

８８Ａ．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：引用文献：Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64：1278 (1999). Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィンアミド（０．８５６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．１３ｍＬ）溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２．４８１ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）および４−クロロピコリンアルデヒド［１．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、Negi (Synthesis, 991 (1996))に記載される方法の変法により製造］を順に加えた。白色の懸濁液を室温で撹拌した。３時間後、茶色の懸濁液をＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}に通して濾過し（ＤＣＭで溶出）、透明な茶色の濾液を得た。濃縮により、１．８５ｇの茶色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、１．３１ｇの８８Ａを透明な黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 245.0 (M+H)⁺.

８８Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：Kuduk (Tetrahedron Letters, 45：6641 (2004))に記載される方法の変法により製造した。冷却した（−７８℃）、透明な黄色の８８Ａ（２．５０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４．０ｍＬ）溶液にアリルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／ジエチルエーテル、１４．３０ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下して加えた。得られたオレンジ−茶色の懸濁液を−７８℃で撹拌した。３０分後、さらなるアリルマグネシウムブロミド（１．４０ｍＬ）を加えた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることにより反応を停止させた。得られたオレンジ−茶色の懸濁液を室温に昇温した。該反応物を水およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３．２２ｇの青色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、２．５５ｇ（８７％）の８８Ｂをオレンジ色−茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣに基づく反応混合物の鏡像体過剰率は、１：５．７ジアステレオマーＡ：ジアステレオマーＢであった。 MS (ESI) m/z： 287.1 (M+H)⁺.

８８Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：丸底フラスコに８８Ｂ（１．４０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、中間体１２（２．４４１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３９９ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（２．０７２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該丸底フラスコに還流冷却器を装着し、該装置にアルゴンを数分間パージした。次に、脱気したＤＭＳＯ（２４．４１ｍＬ）、次いで、脱気した水（０．４４０ｍＬ、２４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。鮮オレンジ色の懸濁液を９０℃に加熱した。５時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。黒色の混合物を濾過して固形物を除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３．８ｇの濃厚な黒色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、１．７０ｇをジアステレオマーの混合物として得た。該ジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーで分離した。ジアステレオマーＡの純粋なフラクションを中和し、２Ｄに記載されるようにワークアップを行い、０．１３９ｇのジアステレオマーＡをオレンジ色の泡状物質として得た。ジアステレオマーＢの純粋なフラクションを中和し、２Ｄに記載されるようにワークアップを行い、０．９９６ｇの８８Ｃをオレンジ色の泡状物質として得た。ジアステレオマーＢ： MS (ESI) m/z： 389.2 (M+H)⁺.

８８Ｄ．｛（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：透明なオレンジ色の８８Ｃ（１．２２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３１．４ｍＬ）溶液に４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１５．７０ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。触れたところ該反応物はかすかに発熱していたため、水浴を用いた。１時間後、オレンジ色の溶液を濃縮し、オレンジ色の残渣を得た。該残渣をＤＣＭに懸濁し、濃縮した。残渣を再度ＤＣＭに懸濁し、濃縮し、アミンをオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 285.2 (M+H)⁺. オレンジ色の固形物をＤＣＭ（１０．４６ｍＬ）に懸濁し、ＢＯＣ_２Ｏ（０．８０２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（１．７５０ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えると、該反応物はオレンジ−茶色の懸濁液となった。該反応物を室温で撹拌した。２時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗茶色の泡状物質（１．５３ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、１．１５ｇ（９５％）の８８Ｄを黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： (M+H)⁺.

８８Ｅ．｛（Ｓ）−１−［４−（４−ニトロ−２−ペント−４−エノイルアミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（−５℃）、透明な黄色の８８Ｄ（０．４１３ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）およびペント−４−エン酸（０．２２０ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．７４ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．５６３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびプロパンホスホン酸無水物（１．２６６ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、該反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。１７．５時間後、さらなるペント−４−エン酸（２ｘ０．２２０ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２ｘ０．５６３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびプロパンホスホン酸無水物（２ｘ１．２６６ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油状物（０．７３９ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、０．４４８ｇ（８８％）の８８Ｅを淡黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 467.3 (M+H)⁺.

８８Ｆ．｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−３−ペント−４−エノイルアミノ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：透明な黄色の８８Ｅ（０．３３０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．１５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（０．４６３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３７８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。灰色の懸濁液を室温で激しく撹拌した。２時間後、反応を停止させ、０．４５ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過した（メタノールで溶出）。濾液を濃縮し、透明な淡黄色の残渣を得た。該残渣をＥｔＯＡｃおよび０．２５ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）で分液処理し、層を分離した。有機層を０．２５ＭＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。酸の層を１．５ＭＫ_２ＨＰＯ_４で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、アニリンを淡黄色の泡状物質（０．３０４７ｇ）として得た。 MS (ESI) m/z： 437.3 (M+H)⁺. 冷却した（−５℃）、透明な淡黄色のアニリン（０．３０４７ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．９８ｍＬ）溶液にピリジン（０．０５６ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０５４ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加えた。鮮黄色の溶液を−５℃で１時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の泡状物質（０．３４５ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、０．３１２ｇ（９０％）の８８Ｆを白色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 495.3 (M+H)⁺.

８８Ｇ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩：火炎乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、８８Ｆ（０．１１６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ｐＴｓＯＨ一水和物（０．０４９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２３５ｍＬ）を加えた。該フラスコに還流冷却器を装着し、無色透明な溶液をアルゴンで３０分間脱気した。該反応物を、次いで４０℃で１時間加熱した。別途、火炎乾燥した丸底フラスコにグラブス（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、該フラスコにアルゴンを数分間パージした。脱気したＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、透明なバーガンディ色の溶液を得た。グラブス（ＩＩ）の溶液を上記の反応物に５分間かけて滴下して加えた。得られた透明な黄色の溶液を４０℃で撹拌した。合計１．５時間後、反応を停止させた。室温に冷却する際、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗茶色の固形物（０．１３４ｇ）を得た。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．１０２ｇ（７５％）の８８ｇを灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 467.3 (M+H)⁺.

８８Ｈ．実施例８８は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを８８Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆ and D₂O) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 − 7.48 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.98 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.37 − 5.48 (m, 1 H), 5.18 − 5.28 (m, 1 H), 4.93 (dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.50 − 2.55 (m, 1 H), 2.17 − 2.37 (m, 5 H). MS (ESI) m/z： 599.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.57 分．

実施例８９．
｛（Ｅ）−１７−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１８，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

８９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ブト−３−エニルカルバメート：冷却した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メチルカルバメート（３．２８ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）（Cowden, C.J., Org. Lett., 4497−4499 (2003)の文献的方法により製造した）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＴＭＥＤＡ（１．７８０ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ／シクロヘキサン、２１．０６ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。該反応物を３０分間かけて−４０℃に昇温し、−７８℃に冷却した。アリルブロミド（１．４９６ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。該反応物をアルゴン下において−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、８９Ａ（１．４９ｇ、収率４０％）を固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 318.1 (M+H)⁺.

８９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−３−クロロピリダジン−４−イル）ブト−３−エニルカルバメート：８９Ａ（１．４９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−ニトロアニリン（１．７５６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８１ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を含んだフラスコにアルゴンをパージした。それにジオキサン（４０ｍＬ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２０４ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２ｄｂａ_３（０．４２９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物をアルゴン下において９０℃で３時間撹拌した。該反応物を室温に冷却した。固形物を濾去し、溶媒を除去し、暗色の固形物を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、８９Ｂ（０．６６ｇ、収率３４％）を暗茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 420.2 (M+H)⁺.

８９Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロ−６−（４−ニトロ−２−ペント−４−エンアミドフェニル）ピリダジン−４−イル）ブト−３−エニルカルバメート：８９Ｂ（０．６６ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．４３８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）およびペント−４−エノイルクロリド（０．２０８ｍＬ、１．８８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、８９Ｃ（０．７９ｇ、収率１００％）を茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 502.2 (M+H)⁺.

８９Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（４−アミノ−２−ペント−４−エンアミドフェニル）−３−クロロピリダジン−４−イル）ブト−３−エニルカルバメート：８９Ｃ（０．７９ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（０．５１５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．８４２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応物をアルゴン下において室温で４時間撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して固形物を濾過し、濾液を濃縮し、８９Ｄ（０．７４ｇ、収率１００％）を暗茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 472.4 (M+H)⁺.

８９Ｅ．｛４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−６−クロロ−ピリダジン−３−イル］−３−ペント−４−エノイルアミノ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：８９Ｄ（０．７４ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）（より可溶性を高めるため）溶液にピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１２１ｍＬ、１．５６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で３０分間撹拌した。水を加えて反応物をクエンチした。大半のＤＣＭをエバポレートした。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、８９Ｅ（５０１ｍｇ、収率６０％）を茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 530.3⁺.

８９Ｆ．（（Ｅ）−１７−クロロ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１８，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−１５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：８９Ｅ（３５０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にグラブス（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液にアルゴンを３分間パージし、次いで、アルゴン下において還流状態で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色の固形物を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、８９Ｆ（１８５ｍｇ、収率５６％）を茶色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 502.3 (M+H)⁺.

８９Ｇ．実施例８９は、工程３Ｃ（３Ｂを８９Ｆで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 − 5.11 (m, 2H), 4.58 − 4.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 − 2.96 (m, 1H), 2.64 − 2.51 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 17.9, 11.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H). LC−MS (ESI) m/z： 634.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 7.596 分．

実施例９０．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例９０は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを８８Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｂ；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.70 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.53 − 7.63 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.46 − 5.59 (m, 1 H), 5.36 (dd, J=15.7, 5.5 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.77 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.67 − 2.75 (m, 1 H), 2.44 − 2.58 (m, 2 H), 2.30 − 2.44 (m, 4 H), 1.79 − 1.97 (m, 4 H), 1.51 − 1.65 (m, 1 H), 1.32 − 1.50 (m, 2 H), 0.99 − 1.15 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 506.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC (方法 C)：保持時間 = 6.97 分．

実施例９１．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１６，１８−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

９１Ａ．（（Ｓ）−１５−アミノ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１６，１８−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩：化合物９１Ａは、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを８８Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｃに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 369.1 (M+H)⁺.

９１Ｂ．実施例９１は、１Ｆを９１Ａで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆)) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.37 − 7.43 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.93 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.76 − 4.83 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.09 − 2.20 (m, 2 H), 1.76 − 1.88 (m, 1 H), 1.56 − 1.68 (m, 2 H), 1.30 − 1.42 (m, 1 H), 1.07 − 1.26 (m, 3 H), 0.70 − 0.82 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 601.3 (M+H)⁺ and 603.2 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.56 分．

実施例９２．
｛１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１８，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１６，１８−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

実施例９２は、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅを８９Ｆで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 − 7.59 (m, 1H), 7.55 − 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.76 − 4.64 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.37 − 2.23 (m, 2H), 2.04 − 1.91 (m, 1H), 1.82 − 1.70 (m, 1H), 1.58 − 1.17 (m, 6H). LC−MS (ESI) m/z： 602.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.253 分．

実施例９３．
｛（Ｅ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

９３Ａ．［１−（３−ブロモ−フェニル）−ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：リチウムヘキサメチルジシラザン溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、７．３０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）３−ブロモベンズアルデヒド（１．３３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、冷却したまま０．５時間撹拌した。該反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、アリルＭｇＢｒ（１Ｍ、７．３０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却した反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、徐々に室温に昇温した。有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、油状物（１．１ｇ）にエバポレートした。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52(s, 1H), 7.45−7.2(m, 3H), 5.77−5.68(m, 1H), 5.15−5.09(m, 2H), 3.99−3.95(m, 1H), 2.49−2.30(m, 2H). MS (ESI) m/z： 326.0 (M+H)⁺. 粗反応混合物をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、これにＢｏｃ_２Ｏ（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、その後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、目的生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、徐々に固化する半固形物（１．２５ｇ、７９％）にエバポレートした。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45−7.18(m, 4H), 5.66−5.61(m, 1H), 5.17−5.08(m, 2H), 4.89(bs, 1H), 4.68(bs, 1H), 2.48(bm, 2H), 1.41(bs, 9H)ppm. MS (ESI) m/z： 3499 (M+Na)⁺.

９３Ｂ．実施例９３は、工程８８Ｃで記載された方法（８８Ｂを９３Ａで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｅ；８８Ｆ（メタノールをアセトンで置き換え、固体の塩化アンモニウムを飽和塩化アンモニウム水溶液で置き換えることによる）；８８Ｇ（反応をｐＴｓＯＨなしで行うことによる）；３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.68(bs, 1H), 9.12(s, 1H), 8.61(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.40−7.10(m, 4H), 6.95(s, 1H), 6.81(q, 2H), 5.40−5.20, m, 2H), 4.78(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.25(m, 4H), 1.16(m, 2H)ppm. MS (ESI) m/z： 598.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.851 分．

実施例９４．
１６−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸メチルエステル

９４Ａ．４−［５−（２−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−６−クロロ−ピリダジン−３−イル］−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）（Cowden, C.J., Org. Lett., 4497−4499 (2003)の文献的方法により製造した）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に中間体１３（３０８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８２ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１３．６１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液にアルゴンを２分間パージし、次いで、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（２１．４８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において９０℃で２時間撹拌した、固形物を濾去し、溶媒を除去した。粗混合物を順相クロマトグラフィーで精製し、９４Ａ（１２８ｍｇ、収率３８％）を黄色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 715.2 (M+H)⁺.

９４Ｂ．４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−６−クロロ−ピリダジン−３−イル］−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル：９４Ａ（１２８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）（ＥｔＯＡｃにより溶解度が高い）に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。該反応物を水素バルーン下において室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を除去し、９４Ｂ（１０２ｍｇ、収率９１％）を黄色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 625.2 (M+H)⁺.

９４Ｃ．３−（２−アミノ−エトキシ）−４−[５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−６−クロロ−ピリダジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル，ＴＦＡ塩：９４Ｂ（１０２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．１ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物をアルゴン下において還流状態で３０分間撹拌し、溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーで精製し、９４Ｃ（２５ｍｇ、収率２５．２％）を固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 495.1 (M+H)⁺.

９４Ｄ．１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１６−クロロ−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸メチルエステル：ＢＯＰ試薬（３６．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．０２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に９４Ｃ（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を２時間かけてシリンジポンプを介して室温で加えた。添加後、該反応物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、９４Ｄ（３．０ｍｇ、収率１５．３２％）を黄褐色の固形物として得た。 LC−MS (ESI) m/z： 477.1 (M+H)⁺.

９４Ｅ．実施例９４は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを９４Ｄで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMF−d₇) δ ppm 9.84 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=8.03 Hz), 8.33 (1H, s), 8.19 − 8.28 (1H, m), 8.11 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.28 Hz), 7.73 − 7.80 (4Ｈ、 m), 7.00 − 7.09 (1H, m), 6.90 − 6.99 (1H, m), 5.47 − 5.63 (1H, m), 4.24 (2H, dd, J=5.65, 1.88 Hz), 3.94 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=5.90 Hz), 3.03 − 3.14 (2H, m). LC−MS (ESI) m/z： 609.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.620 分．

実施例９５．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

９５Ａ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩：この化合物は、工程８８Ｅで記載された方法（ペント−４−エン酸をブト−３−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｆ；および８８Ｇに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 453.3 (M+H)⁺.

９５Ｂ．実施例９５は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを９５Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=6.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.46 − 7.52 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.79 − 5.90 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.89 − 4.99 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.98 (dd, J=11.5, 8.8 Hz, 1 H), 2.75 − 2.89 (m, 2 H), 2.40 − 2.53 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 585.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 5.07 分．

実施例９６．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

９６Ａ．（（Ｓ）−１４−アミノ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩：化合物９６Ａは、工程２Ｇで記載された方法（２Ｅ／２Ｆを９５Ａで置き換えることによる）；次いで、工程３Ｃに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 355.2 (M+H)⁺.

９６Ｂ．実施例９６は、１Ｆを９６Ａで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.66 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.68 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.54 − 7.58 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.06 − 5.15 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.47 − 2.56 (m, 1 H), 2.08 − 2.19 (m, 1 H), 1.63 − 2.02 (m, 4 H), 1.33 − 1.44 (m, 1 H), 0.66 − 0.81 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 587.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.37 分．

実施例１１３．
{（Ｒ）−１６−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１４−オキサ−８，１８，２０−トリアザ−トリシクロ［１５．２．１．０ ^２，７］イコサ−１（１９），２，４，６，１７（２０）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１１３は、工程１０Ｄで記載された方法（１０Ｃを５２Ｆで置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.59 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.66 − 7.70 (m, 1 H) 7.56 − 7.61 (m, 1 H) 7.45 − 7.48 (m, 1 H) 7.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.36 − 7.42 (m, 1 H) 7.16 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=4.14 Hz, 1 H) 3.84 − 3.97 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.58 − 3.69 (m, 1 H) 3.43 − 3.55 (m, 1 H) 2.26 − 2.44 (m, 2 H) 1.54 − 1.75 (m, 4 H). MS(ESI) m/z： 606.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.28分．

実施例１１５．
｛（Ｓ）−１６−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１４−オキソ−８，１３，１８，２０−テトラアザ−トリシクロ［１５．２．１．０ ^２，７］イコサ−１（１９），２，４，６，１７（２０）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１１５は、７９Ａのベンジル３−アミノプロピルカルバメートＨＣｌ塩をベンジル４−アミノブチルカルバメートＨＣｌ塩で置き換えることにより、実施例７９で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.52 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=2.26 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.57 − 7.62 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.51 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=15.56 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 6.77 (1H, d, J=15.81 Hz), 5.54 (1H, dd, J=8.53, 5.02 Hz), 3.75 (3H, s), 3.19 − 3.43 (4Ｈ、 m), 2.80 − 2.93 (1H, m), 1.56 − 1.81 (4Ｈ、 m). LC−MS (ESI) m/z： 605.2 (M+H)⁺. 分析HPLC, 保持時間 = 4.950 分．

実施例１１６．
｛（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＡ

１１６Ａ．実施例１０Ｃ（５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６４ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（体積：３０ｍＬ）をＡｒ下で０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１．４５８ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、該反応混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、５．２６ｇ（９７％）の１１６Ａを淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 628.1 (M+H)⁺.

１１６Ｂ．ベンジル２−メチルブト−３−エノエート：２−メチルブト−３−エン酸（２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３８．０ｍＬ）溶液にフェニルメタノール（１．９６６ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．９２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３２ｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）を加えた（わずかに発熱性であった）。該反応物を室温で４時間撹拌した。該反応物を濾過して固形物を除き、ヘキサンで洗浄し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、３．５５ｇ（９８％）の１１６Ｂを無色の油状物として得た。

１１６Ｃ．（６Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−（４−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルヘキサ−３−エノエート：１１６Ａ（０．８４１ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（体積：２６．８ｍＬ）にｐＴｓＯＨ（０．２５５ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒを３０分間バブルすることにより該反応混合物を脱気し、該混合物をＡｒ下において４０℃で４０分間撹拌し、１１６Ｂ（１．５３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、グラブス（ＩＩ）（０．３４１ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）／脱気したＤＣＭ（２ｍｌ）を滴下して加えた。該反応物を４０℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で該反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、５２２ｍｇ（４９％）の１１６Ｃを薄茶色がかった油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 790.4 (M+H)⁺.

１１６Ｄ．（６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−（４−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルヘキサン酸：１１６Ｃ（８１０ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．５ｍＬ）溶液を減圧し、Ａｒを再充填し、Ｐｄ／Ｃ１０重量％（１０９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、減圧し、Ｈ_２を再充填し、Ｈ_２バルーン下において室温で終夜撹拌した。該反応混合物を濾過し、洗浄し、濃縮し、さらに精製することなく１１６Ｄを薄緑がかった泡状物質（７０９ｍｇ、９９％）として得た。MS (ESI) m/z： 702.5 (M+H)⁺.

１１６Ｅ．（６Ｓ）−６−（４−（２−アミノ−４−(メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルヘキサン酸：１１６Ｄ（７０９ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．１００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２Ｎ水溶液）（３．５４ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、６０℃で５時間加熱した。該反応物を冷却し、濃縮した。１ＮＨＣｌ水溶液で該反応物をｐＨ〜６に調整し、水層に生成物がなくなるまでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮し、１１６Ｅを暗黒色の泡状物質（６４０ｍｇ、１００％）として得、さらに精製することなく用いた。 MS (ESI) m/z： 606.4 (M+H)⁺.

１１６Ｆ．ＢＯＰ（１．１１７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５１８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（比：２５、体積：３２４ｍＬ）およびＤＭＦ（比：１．０００、体積：１２．９５ｍＬ）溶液に１１６Ｅ（０．６１２ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２３５ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液をシリンジポンプで８時間かけて滴下して加えた。室温で終夜撹拌した。該反応物を密閉したビンに移し、６０℃で５時間加熱し、次いで週末にかけて室温に冷却した。ＭｅＯＨを加えて該反応物をクエンチした。該反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１１６Ｆ（２８７ｍｇ、４８％）を薄黄色の固形物として得た。逆相クロマトグラフィーで１１６Ｆを分離し、２つのジアステレオマーを得た。

１１６Ｇ．［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１０−メチル−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：溶出が速い方の異性体． MS (ESI) m/z： 588.3 (M+H)⁺.

１１６Ｈ．［（１０Ｓ，１４Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１０−メチル−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：溶液が遅い方の異性体． MS (ESI) m/z： 588.3 (M+H)⁺.

１１６Ｉ．実施例１１６は、１Ｆで記載された方法（１Ｄを１１６Ｇで置き換えることによる）；次いで、１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.48 − 7.54 (m, 1 H), 7.41 − 7.48 (m, 2 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 − 2.56 (m, 1 H), 2.16 − 2.29 (m, 1 H), 1.83 − 1.97 (m, 1 H), 1.57 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 1.21 − 1.36 (m, 2 H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 − 1.18 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 590.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.16 分． (方法Ｂ).

実施例１１７．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１１，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

１１７Ａ．｛３−ブロモ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｂ（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．００ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１０５ｍＬ、８．３９μｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を撹拌し、ゆっくりと室温に昇温し、次いで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、茶色の固形物に濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、１１７Ａを茶色の固形物（５０ｍｇ、収率４９．８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 631.5(M+H)⁺.

１１７Ｂ．（｛（Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸：１１７Ａ（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）溶液に２−（メチルアミノ）酢酸（６７．１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸（０．０１ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を超音波処理し、室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１９ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で該反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１１７Ｂを得た。 MS (ESI) m/z： 672.3(M+H)⁺.

１１７Ｃ．実施例１１７は、工程１０Ｃ（別経路)で記載された方法（１０Ｂを１１７Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程２０Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD−d₄) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.53, 2.2 Hz, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.52, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=15.68 Hz, 1H) 6.69 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 5.26 (br s, 1 H) 3.93 (m, 1 H) 3.75 (m, 4 H) 3.27 (m, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z： 591.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.48分．

実施例１１８．
｛（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル１ＴＦＡ塩

実施例１１８は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１１６Ｈで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 − 7.62 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.35 − 7.42 (m, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.68 − 2.80 (m, 1 H), 2.12 − 2.26 (m, 1 H), 1.90 − 2.05 (m, 1 H), 1.51 − 1.72 (m, 3 H), 1.03 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 0.70 (br. s., 1 H). MS (ESI) m/z： 590.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.08 分． (方法Ｂ).

実施例１１９．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−オキソ−８，１１，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１１９は、７９Ａのベンジル３−アミノプロピルカルバメートＨＣｌ塩をベンジル２−アミノエチルカルバメートで置き換えることにより、実施例７９で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.26 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.51 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.55 − 7.61 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.53, 2.01 Hz), 7.21 (1H, d, J=15.81 Hz), 6.76 (1H, d, J=15.56 Hz), 5.48 − 5.64 (1H, m), 3.78 − 3.93 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.33 − 3.72 (3H, m), 2.81 (2H, d, J=7.03 Hz). LC−MS (ESI) m/z： 577.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.621 分．

実施例１２０．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩

実施例１２０は、工程１０Ｈで記載された方法（１０Ｇを３９Ａで置き換え、反応を７５℃で２０時間行うことによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.71 − 6.80 (m, 3 H), 5.50 − 5.60 (m, 1 H), 5.35 − 5.44 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=9.9, 4.9 Hz, 1 H), 2.74 − 2.83 (m, 1 H), 2.31 − 2.61 (m, 5 H). MS (ESI) m/z： 530.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.24 分．

実施例１２１．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１２１は、１６Ａを実施例８７で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.48 − 2.60 (m, 1 H), 2.81 − 2.93 (m, 1 H), 4.37 (br. s., 2 H), 5.05 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1 H), 5.60 − 5.73 (m, 1 H), 5.76 − 5.89 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 − 7.56 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H) MS (ESI) m/z： 551.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.25 分．

実施例１２２．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド、および（Ｚ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド

１２２Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−ニトロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソペント−４−エン−２−イルカルバメート：［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（０．５００ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６２３ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物を窒素下において室温で３日間撹拌した。該混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、アシルヒドラジド（０．７ｇ、収率７９．６．０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 379.3 (M+H)⁺； 323.3 (M+H−tBu)⁺； 279.3 (M+H−Boc)⁺.

１２２Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：１５０ｍＬの圧力容器に１２２Ａ（０．５７ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を入れ、バージェス試薬（１．０７７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該容器をＡｒ下で密閉し、該混合物を７５℃の油浴によりブラストシールド後で２時間撹拌しながら加熱した。反応物を室温に冷却し、換気し、室温で終夜静置した。少量のＭｅＯＨを用いて反応混合物を丸底フラスコに移し、エバポレートして乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オキサジアゾール生成物（０．３２７ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。 MS (ESI) m/z 383.3 (M+Na)⁺ 305.3 (M+H−tBu)⁺.

１２２Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：１２２Ｂ（０．３２５ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．００７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１−２分間撹拌し、次いで、０．１ＭＨＣｌ（４．５１ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を窒素下において５０℃の油浴で１．５撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して２回濾過し、固形物を水、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで精製し、廃棄した。濾液をエバポレートし、水性の残渣をＮａＨＣＯ_３で希釈し（ｐＨ８に）、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、アミンを白色の結晶性の固形物（０．２１６ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、収率７２．５％）として得た。 MS (ESI) m/z： 331.4 (M+H)⁺； 275.3 (M+H−tBu)⁺； 231.3 (M+H−Boc)⁺.

１２２Ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−ペント−４−エンアミドフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：１２２ＣをＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１０５ｍＬ、１．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を氷／塩水浴で〜０℃に冷却し、次いで、４−ペンテノイルクロリド（０．０７２ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に昇温した。２時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、アミド（０．２４２ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 413.4 (M+H)⁺； 357.3 (M+H−tBu)⁺； 313,4 (M+H−Boc)⁺.

１２２Ｅ．（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および（（Ｚ）−（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１２２Ｄ（１３５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を５本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分注した。該バイアルにアルゴンを１０−１５分間フラッシュし、次いで、無水ＤＣＭ（４．８ｍＭ）およびグラブス（ＩＩ）（３６ｍｏｌ％）を加えた。全ての操作はアルゴン下で行い、全てを添加したバイアルにアルゴンをさらに数分間フラッシュし、次いでキャップし、密閉し、マイクロ波により７５℃で９０分間加熱し、終夜静置した。５本のバイアルの内容物を合わせ、濃縮してＤＣＭを除去し、ＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製し、マクロ環式アルケンをトランス／シス異性体の混合物（３４ｍｇ、２７％）として得た。 MS (ESI) m/z： 385.2 (M+H)⁺； 329.1 (M+H−tBu)⁺.

１２２Ｅ．実施例１２２：１２２Ｅ（３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で５時間撹拌し、揮散して乾燥した。残渣をＭｅＯＨにとり、揮散（２ｘ）し、真空ポンプで乾燥した。クルードなアミンのトリフルオロ酢酸塩（MS (ESI) m/z： 285.2 (M+H)⁺；３３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート（４６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色の溶液をアルゴンブランケット下で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、超音波処理を行い、濾過した。固形物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１４ｍｇ、２３％、MS (ESI) m/z： 517.3 (M+H)⁺）を〜５：１のトランス／シス二重結合異性体の混合物として得た（ＮＭＲおよびＨＰＬＣで決定）。分析 HPLC：メジャーなトランス異性体：保持時間 = 7.53 分；マイナーな異性体：保持時間 = 7.41.

実施例１２３．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１３，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１２３は、工程１１７Ｂで記載された方法（１１７Ａを４−オキソブタン酸で置き換え、２−（メチルアミノ）酢酸を２０Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程２０Ｄ；１０Ｃ（別経路）；２０Ｆ；２Ｇ；１Ｇ；および１０Ｈに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD−d₄) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.48 − 7.56 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.37 − 7.43 (m, 1 H), 7.24 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.42 − 3.61 (m, 2 H), 3.24 − 3.29 (m, 2 H), 2.50 − 2.78 (m, 2 H), 2.02 − 2.33 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 591.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 3.88分． (方法Ｂ).

実施例１２４．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１２４は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１７で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；２Ｃ；１０Ｃ；１０Ｄ（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；２Ｅ；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.33 − 2.62 (m, 5 H), 2.75 − 2.84 (m, 1 H), 5.05 − 5.12 (m, 1 H), 5.37 − 5.47 (m, 1 H), 5.52 − 5.62 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.11 − 7.21 (m, 3 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.50 − 7.56 (m, 1 H), 7.56 − 7.61 (m, 1 H), 7.66 − 7.71 (m, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 9.51 (br. s., 1 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CD₃OD) δ ppm −111.20. MS (ESI) m/z： 533.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.03 分．

実施例１２５．
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１２５は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｆ；１０Ｈ（反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.64 − 7.68 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.57 − 5.64 (m, 1 H), 5.42 − 5.50 (m, 1 H), 5.16 − 5.22 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.87 − 2.97 (m, 1 H), 2.68 − 2.77 (m, 1 H), 2.47 − 2.64 (m, 2 H), 2.31 − 2.43 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 588.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.86 分．

実施例１２６．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１２６は、１６Ａを実施例１２４で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.31 − 2.50 (m, 5 H), 2.66 − 2.74 (m, 1 H), 4.96 (dd, J=10.5, 4.4 Hz, 1 H), 5.30 − 5.40 (m, 1 H), 5.50 − 5.59 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.11 − 7.18 (m, 3 H), 7.48 − 7.53 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CD₃OD) δ ppm −112.21. MS (ESI) m/z： 567.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.41 分．

実施例１２７．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１２，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

１２７Ａ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｃ（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液（０℃）にトリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６４ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌおよびよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、１２７Ａ（２７１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、収率１１５％）を黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 628.5(M+H)⁺.

１２７Ｂ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−(２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、１０Ｂを１２７Ａで置き換えることにより、１１７Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 630.4(M+H)⁺.

１２７Ｃ．３−（｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−［４−メトキシカルボニルアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピオン酸：１２７Ｂ（９７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に３−（メチルアミノ）プロパン酸（２３．８３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸を加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（４．８４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで該反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１２７Ｃ（８６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率７８％）を薄オレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 717.5(M+H)⁺.

１２７Ｄ．[（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１１−メチル−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１１，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１２７Ｃ（８６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、週末にかけて−１０℃で保存した。水（０．１５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を５０℃で４時間加熱した。逆相クロマトグラフィーで精製し、１２７Ｄ（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を暗オレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 621.2(M+H)⁺.

１２７Ｅ．実施例１２７は、工程２３Ｅで記載された方法（２３Ｄを１２７Ｄで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.69 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.40 (1H, dd, J=7.4, 3.9 Hz), 3.71 − 3.78 (3H, m), 3.60 (1H, br. s.), 3.39 − 3.49 (1H, m), 3.01 (3H, s), 2.84 − 2.92 (2H, m), 2.38 − 2.46 (2H, m). MS (ESI) m/z： 605.4(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.55 分．

実施例１２８．
｛（Ｅ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

実施例１２８は、工程９３Ａで記載された方法（３−ブロモベンズアルデヒドを３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｃ；８８Ｅ；８８Ｆ（メタノールをアセトンで置き換え、固体の塩化アンモニウムを飽和塩化アンモニウム水溶液で置き換えことによる）；８８Ｇ（反応をｐＴｓＯＨ無しで行うことによる）；３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD/DMSO−d₆) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.01(d, J = 2.0Hz, 1H), 6.72−6.63(dd, J = 2.0 & 8.3Hz, 3H), 6.63(dd, J = 2.0 & 8.2Hz, 1H), 6.32−6.20m, 5H), 6.09−6.05(d, J = 15.4Hz, 1H), 5.94−5.91(d, J = 15.6Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.47(m, 2H), 2.80(s, 3H), 1.67(m, 1H), 1.51−1.46(m, 4H)ppm. MS (ESI) m/z： 616.0 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.55 分．

実施例１２９．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１２９は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２，２−ジフルオロペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；３Ｂ；および３Ｃに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.38 − 7.46 (m, 2 H), 5.66 − 5.80 (m, 1 H), 5.20 − 5.31 (m, 1 H), 4.99 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.73 − 3.00 (m, 5 H), 2.48 − 2.61 (m, 1 H), 2.26 − 2.39 (m, 1 H), 1.83 − 2.00 (m, 3 H), 1.54 − 1.69 (m, 1 H), 1.38 − 1.54 (m, 2 H), 1.01 − 1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 531.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 1.73 分． (方法Ｂ).

実施例１３０．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１３０は、工程２Ａで記載された方法（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンを中間体１７で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｂ；２Ｃ；１０Ｃ；１０Ｄ（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；２Ｆ；１０Ｇ（水素バルーンを水素（５５ｐｓｉ）で置き換えることによる）；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.81 − 0.91 (m, 1 H), 0.94 − 1.05 (m, 1 H), 1.41 − 1.60 (m, 2 H), 1.61 − 1.78 (m, 2 H), 1.99 − 2.09 (m, 1 H), 2.16 − 2.24 (m, 1 H), 2.30 − 2.42 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.10 − 7.19 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.55 − 7.62 (m, 2 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CD₃OD) δ ppm −111.56. MS (ESI) m/z： 535.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.18 分．

実施例１３１．
｛１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１６，１８−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

実施例１３１は、工程９３Ａで記載された方法（３−ブロモベンズアルデヒドを３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｃ；８８Ｅ；８８Ｆ（メタノールをアセトンで置き換え、固体の塩化アンモニウムを飽和塩化アンモニウム水溶液で置き換えことによる）；８８Ｇ（反応をｐＴｓＯＨ無しで行うことによる）；２Ｇ（水素バルーンを水素（５５ｐｓｉ）で置き換えことによる）；３Ｃ（ＴＦＡをＤＣＭ（４ＭＨＣｌ／ジオキサンを含有する）で置き換えことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.83(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.77(bs, 1H), 8.54(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.73−7.69(m, 2H), 7.50−7.42(m, 2H), 7.29−7.23(m, 3H), 6.83(s, 2H), 4.98(m, 1H), 3.69(s, 3H), 2.50−2.25(m, 4H), 1.90(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.50−1.01(m, 4H). MS (ESI) m/z： 618.1 (M+Na)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.95 分．

実施例１３２．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

１３２Ａ．２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミン：この化合物は、２−ブロモ−５−ニトロアニリンを２−ブロモ−５−フルオロアニリンで置き換えることにより、中間体１２で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 224.3(M+H)⁺.

１３２Ｂ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ブト−３−エニル｝−アミド：丸底フラスコに８８Ｂ（０．３７７ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、１３２Ａ（０．５８６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．５５８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、脱気し、Ａｒを３回フラッシュした。ＤＭＳＯ（６．５７ｍＬ）および水（０．１１８ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を再度脱気し、Ａｒを３回フラッシュした。該反応物を９０℃で２時間加熱し、次いで、室温で終夜放置した。該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}の小さなパッドに通して濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製した。メインピークのフラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、オレンジ色の残渣である１３２Ｂ（０．２８０ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た。 MS (ESI) m/z： 362.3(M+H)⁺.

１３２Ｃ．（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−１５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、８８Ｄ、５２Ｄ、８８Ｅおよび８８Ｇの化合物で記載された方法に従い、１３２Ｂから、ｔ−ブチルスルフィンアミドの切断、Ｂｏｃ保護基の導入、対応するアニリンへのニトロの還元、４−ペンテン酸とのカップリングおよび続く得られたジエンのＲＣＭの４つの工程において製造された。 MS (ESI) m/z： 412.3(M+H)⁺.

１３２Ｄ．実施例１３２は、工程３Ｃおよびよび１Ｇに従い、１３２Ｃから、Ｂｏｃ保護基の導入および中間体１とのカップリングにより製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.85 (1H, s) 9.46 (1H, s) 8.64 (1H, d, J=7.70 Hz) 8.61 (1H, d, J=4.95 Hz) 7.97 (1H, d, J=1.65 Hz) 7.69 − 7.76 (2H, m) 7.40 (1H, dd, J=7.97, 6.32 Hz) 7.28 (1H, d, J=4.95 Hz) 7.17 − 7.25 (2H, m) 7.06 (1H, d, J=15.39 Hz) 7.01 (1H, s) 6.81 (1H, d, J=15.39 Hz) 5.44 (1H, ddd, J=15.12, 7.42, 7.15 Hz) 5.22 (1H, ddd, J=15.53, 5.22, 5.08 Hz) 4.87 − 4.96 (1H, m) 2.19 − 2.40 (6H, m). MS (ESI) m/z： 544.3(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.18分．

実施例１３３．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０ ^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１３３は、工程２Ｇ、３Ｃおよび１Ｇで記載された方法に従い、１３２Ｃから、二重結合の水素付加、Ｂｏｃ保護基の脱保護および中間体１とのカップリングにより製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.84 (1H, s) 9.50 (1H, s) 8.67 (1H, d, J=4.95 Hz) 8.62 (1H, d, J=7.70 Hz) 7.94 (1H, d, J=1.65 Hz) 7.69 − 7.77 (2H, m) 7.48 (1H, dd, J=9.07, 6.32 Hz) 7.33 (1H, dd, J=4.95, 1.65 Hz) 7.21 − 7.28 (2H, m) 7.15 (1H, s) 6.99 (1H, d, J=15.39 Hz) 6.79 (1H, d, J=15.94 Hz) 4.88 (1H, ddd, J=11.54, 7.42, 4.12 Hz) 2.21 (2H, t, J=5.77 Hz) 1.88 (1H, dd, J=13.19, 9.34 Hz) 1.71 (2H, t, J=12.09 Hz) 1.42 (1H, dd, J=13.74, 4.40 Hz) 1.32 (1H, br. s.) 1.11 − 1.26 (2H, m) 0.91 (1H, d, J=4.40 Hz). MS (ESI) m/z： 546.4(M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.34 分．

実施例１３４．
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

実施例１３４は、１６Ａを実施例１３０で置き換えることにより、１７Ａで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.81 − 0.94 (m, 1 H), 1.04 − 1.21 (m, 1 H), 1.34 − 1.54 (m, 2 H), 1.63 − 1.72 (m, 2 H), 1.90 − 2.01 (m, 1 H), 2.04 − 2.15 (m, 1 H), 2.28 − 2.38 (m, 2 H), 4.91 − 4.95 (m, 1 H), 6.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.13 − 7.20 (m, 2 H), 7.52 − 7.58 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CD₃OD) δ ppm −112.04. MS (ESI) m/z： 569.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.54 分．

実施例１３５．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１３５は、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをブト−３−エニルアミンで置き換え、反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程１０Ｅ；１Ｆ（エタノールをメタノールで置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, 50℃, CD₃OD) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.62 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.87 − 5.96 (m, 1 H), 5.20 − 5.28 (m, 1 H), 5.13 (ddd, J=15.3, 7.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29 − 3.35 (m, 2 H), 2.54 − 2.68 (m, 2 H), 2.43 − 2.50 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 560.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.53 分．

実施例１３６．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１３６は、１５Ｃを７６Ｂで置き換え、中間体２を４−シアノ−安息香酸で置き換え、ヒューニッヒ塩基をトリエチルアミンで置き換え、反応を５５℃で行うことにより、工程１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆, 1 drop of D₂O) δ ppm 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.29 − 7.37 (m, 2 H), 5.51 (ddd, J=15.3, 7.6, 7.4 Hz, 1 H), 5.22 − 5.32 (m, 1 H), 5.07 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.19 − 2.61 (m, 6 H). MS (ESI) m/z： 519.0 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.12 分．

実施例１３７．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１，１２−ジヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＡ：Ｂ（１：１．３）

１３７Ａ．[（Ｓ）−１１，１２−ジヒドロキシ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＡ：Ｂ（１：１．３）および１３７Ｂ．[（Ｓ）−１１，１２−ジヒドロキシ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＣ：密閉したバイアルの内容物である１ｇのＯｓＯ_４を２００ｍｌのｔ−ブタノールに溶解した。淡緑色の溶液を３滴の３０％Ｈ_２Ｏ_２で処理し、室温に終夜維持した。該溶液が暗色に変わった場合、淡緑色が継続した状態になるまで３０％Ｈ_２Ｏ_２の滴加を繰り返した。化合物１０Ｅ（６７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）／アセトン（１．１７ｍＬ）を０℃に冷却した。次いで、Ｈ_２Ｏ（０．０２１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２１．２３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．２９３ｍＬ、５．８６μｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃で撹拌し、終夜かけて徐々に室温に昇温した。ＭｇＳＯ_４を該反応混合物に加えた。固形物を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、黒色の粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィーで精製し、９ｍｇの１３７ＡをジアステレオマーＡ：Ｂ（１：１．３）混合物である白色の固形物として、７ｍｇの１３７Ｂ（ジアステレオマーＣ）を白色の固形物として得た。 137A： MS (ESI) m/z： 606.4 (M+H)⁺. 137B： MS (ESI) m/z： 606.4 (M+H)⁺.

１３７Ｃ．実施例１３７は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１３７Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 608.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.90, 4.06 min, ratio 1.3 ：1. (方法Ｂ).

実施例１３８．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−５，８，１６−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩

１３８Ａ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（３’−アミノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−ブト−３−エニル］−アミド：マイクロ波チューブ内の０８８Ｂ（５９１ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）にジオキサン（９ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（２．４８３ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを数分間バブルすることにより該混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（１９１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、バブルを数分間続けた。キャップし、１００℃で終夜加熱した。さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（８０ｍｇ）を加え、該反応物を１００℃でさらに５時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、濃縮してジオキサンを除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、３５０ｍｇ（５０％）の１３８Ａをかすかに茶色がかった泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 345.2 (M+H)⁺.

１３８Ｂ．実施例１３８は、工程８８Ｄ（８８Ｃを１３８Ａで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｅ（ペンテン酸をブト−３−エン酸で置き換えることによる）；８８Ｇ（１．１ｅｑ．のｐＴｓＯＨを２．２ｅｑ．のｐＴｓＯＨで置き換えることによる）；２Ｇ；３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.75 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87 − 7.95 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J=5.5, 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.4 Hz), 5.12 (1H, dd, J=11.0, 5.5 Hz), 2.47 − 2.59 (1H, m), 2.04 − 2.18 (1H, m), 1.53 − 2.01 (5H, m), 1.29 − 1.49 (1H, m), 0.63 (1H, none). MS (ESI) m/z： 515.5 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.17 分 (方法Ｂ).

実施例１４４．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−６，８，１６−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩

実施例１４４は、工程１３８Ａで記載された方法（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメートで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｄ；８８Ｅ（ペンテン酸をブト−３−エン酸で置き換えることによる）；８８Ｇ（１．１ｅｑ．のｐＴｓＯＨを２．２ｅｑ．のｐＴｓＯＨで置き換えることによる）；２Ｇ；３Ｃ；およびよび１Ｇに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 515.2(M+H)⁺.

実施例１４５
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１，１２−ジヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩，ジアステレオマーＣ

実施例１４５は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１３７Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 − 7.62 (m, 2 H), 7.43 − 7.50 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=10.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.91 − 3.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.01 (m, 1 H), 2.63 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1 H), 2.42 − 2.58 (m, 2 H), 2.02 − 2.12 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 608.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.21 分． (方法Ｂ).

実施例１５２．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

１５２Ａ．[（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０Ｅ／１０Ｆ（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体（０．２９４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加後、氷水浴を取り外し、該反応物を室温に昇温した。２時間後、反応混合物を再度０℃に冷却し、酢酸ナトリウム水溶液（０．６５３ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。過酸化水素（０．３００ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、該反応物を室温に昇温し、室温で２時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃを合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して固形物を除去し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、１５２Ａ（３．８ｍｇ、淡黄色の固形物）、１５２Ｂ（３ｍｇ、淡黄色の固形物）および１５２Ｃ（７．８ｍｇ、淡黄色の固形物）を得た。

152A： MS (ESI) m/z： 590.4 (M+H)⁺. 分析HPLC(方法B)：保持時間 = 6.09 分．

152B： MS (ESI) m/z： 590.4 (M+H)⁺. 分析HPLC(方法B)：保持時間 = 6.17 分．

152C： MS (ESI) m/z： 590.4 (M+H)⁺. 分析HPLC(方法B)：保持時間 = 6.44 分．

１５２Ｄ．実施例１５２は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１５２Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.93 − 8.00 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.46 − 7.52 (m, 1 H), 7.42 − 7.46 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.18 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.11 − 5.18 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.19 − 3.27 (m, 1 H), 2.42 − 2.49 (m, 2 H), 2.16 − 2.24 (m, 2 H), 1.86 − 1.95 (m, 1 H), 1.21 − 1.34 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 592.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.76 分 (方法Ｂ).

実施例１５３．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩

１５３Ａ．（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、１３２Ｂから、化合物８８Ｄ、８８Ｅ（ペンテンをブト−３−エン酸で置き換えることによる）、および８８Ｇに従い、ｔ−ブチルスルフィンアミドの切断およびＢｏｃ保護基の導入、３−ブテン酸とのカップリングおよびそれに続くジエンのＲＣＭにより製造された。 MS (ESI) m/z： 398.3(M+H)⁺.

１５３Ｂ．実施例１５３は、１５３Ａから、化合物２Ｇ、３Ｃおよび１Ｇで記載された方法に従い、水素付加、Ｂｏｃ脱保護および中間体１とのカップリングにより製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.85 (1H, s) 9.84 (1H, s) 8.74 (1H, d, J=6.60 Hz) 8.71 (1H, d, J=5.23 Hz) 7.93 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.70 − 7.77 (2H, m) 7.62 − 7.68 (2H, m) 7.53 (1H, d, J=4.40 Hz) 7.31 (1H, td, J=8.46, 2.61 Hz) 7.11 (1H, dd, J=9.77, 2.61 Hz) 6.93 − 6.99 (1H, m) 6.81 − 6.86 (1H, m) 4.99 − 5.06 (1H, m) 2.35 (1H, dd, J=10.32, 6.74 Hz) 1.85 − 1.93 (1H, m) 1.73 − 1.81 (1H, m) 1.61 − 1.73 (2H, m) 1.48 (1H, ddd, J=11.14, 6.74, 4.40 Hz) 1.21 (1H, dd, J=6.33, 4.40 Hz) 0.51 − 0.62 (1H, m). MS (ESI) m/z： 532.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.90分．

実施例１５４．
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

１５４Ａ．｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−[２，２，２−トリフルオロ−エト−（Ｅ）−イリデンアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｃ（０．８０５ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．３ｍＬ）溶液に１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４３６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、５オングストロームモレキュラーシーブ（５ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を４０℃に昇温した。２日後、さらなる１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４３６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１２日後、該反応物を０．４５ミクロンＧＭＦフィルターに通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエン（３ｍＬ）を加え、次いで濃縮した。この過程をさらに１回繰り返し、１５４Ａ（０．９２６ｇ、収率１００％）を茶色の油状物として、ジアステレオマーの混合物として得た。 MS (ESI) m/z： 612.6 (M+H)⁺. これをさらに精製することなく次工程に用いた。

１５４Ｂ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１−トリフルオロメチル−ブト−３−エニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（０℃）１５４Ａ（０．９２６ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にアリルマグネシウムブロミド（１Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該反応物を室温に昇温した。１．５時間後、該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。次いで、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１５４Ｂ（０．４９ｇ、収率４９．５％）を黄色の固形物として、ジアステレオマーの混合物として得た。 MS (ESI) m/z： 654.5 (M+H)⁺.

１５４Ｃ．［（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩（ジアステレオマーＡ）および１５４Ｄ．［（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩（ジアステレオマーＢ）．閉環メタセシス生成物（Ｅ−およびＺ−アルケン異性体ならびにアルファアミンにおけるジアステレオマーの混合物）を、２Ｄを１５４Ｂで置き換えることにより、工程２Ｅ／２Ｆで記載された方法に従い製造した。閉環メタセシス生成物（１．０１ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３２．３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２４９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．１７２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応容器を水素で５５ｐｓｉに加圧した。３日後、反応を停止させ、該反応物を０．４５μｍＧＭＦに通して濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０７４ｇ（５．４％）の１５４Ｃ（ジアステレオマーＡ）および０．４１０ｇ（３０％）の１５４Ｄ（ジアステレオマーＢ）を得た。 MS (ESI) m/z： 628.4 (M+H)⁺. あるいは、パラジウム炭素触媒は酸化白金で置き換えることもできる。

１５４Ｅ．（（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル．かすかに濁った１５４Ｄ（ジアステレオマーＢ）（０．０５９０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（０．０４２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１．５５１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）混合物を含んだテフロン^{（登録商標）}コートしたねじ蓋付の高圧力容器を７５℃に加熱した。長時間経過後、白色の沈殿物が形成された。１．５時間後、反応を停止させ、濃縮して固形物を得た。該固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３に溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１５４Ｅを淡黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 398.1 (M+H)⁺.

１５４Ｆ．実施例１５４は、１５Ｃを１５４Ｅで置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 − 7.14 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.13 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.93 − 3.01 (m, 1 H), 2.34 − 2.43 (m, 1 H), 1.95 − 2.04 (m, 1 H), 1.62 − 1.75 (m, 2 H), 1.48 − 1.59 (m, 2 H), 1.35 − 1.46 (m, 1 H), 0.48 − 0.59 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD) δ ppm −75.22. MS (ESI) m/z： 630.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.13 分．

あるいは、以下の方法により、１０Ｃは１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノールと縮合し、イミン（１５４Ａ）ではなく１５４Ｇを得ることもできる。化合物１５４Ｇは、工程１５４Ｂにおいて１５４Ａの代わりとなることができる。

１５４Ｇ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：透明な暗黄色の１０Ｃ（２．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５２ｍＬ）溶液に１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７３４ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をマイクロ波により１２０℃で３時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１．７５ｇ（６６％）の１５４Ａをオレンジ色の泡状物質として、ジアステレオマーの混合物として得た。 MS (ESI) m/z： 658.4 (M+H)⁺.

実施例１５５．
｛（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

１５５Ａ．（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル．化合物１５５Ａは、１５４Ｄを１５４Ｃ（ジアステレオマーＡ）で置き換えることにより、１５４Ｅで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 398.1 (M+H)⁺.

１５５Ｂ．実施例１５５は、１５Ｃを１５５Ａで置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 − 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=11.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.90 − 2.99 (m, 1 H), 2.24 − 2.37 (m, 1 H), 1.97 − 2.08 (m, 1 H), 1.67 − 1.84 (m, 2 H), 1.43 − 1.63 (m, 3 H), 0.30 − 0.42 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD) δ ppm −74.66. MS (ESI) m/z： 630.4 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.29 分．

実施例１５６．
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例１５６は、実施例６を実施例１１で置き換えることにより、実施例７で記載された方法に従い合成された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.18 − 3.25 (m, 1 H), 2.92 − 3.00 (m, 1 H), 1.97 − 2.19 (m, 3 H), 1.82 − 1.90 (m, 1 H), 1.62 − 1.72 (m, 2 H), 1.33 − 1.43 (m, 1 H), 0.76 − 0.87 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 596.5 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.01 分．

実施例１５９．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ塩

１５９Ａ．３−アミノ−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−ベンゾニトリル：この化合物は、２−ブロモ−５−ニトロアニリンを３−アミノ−４−ブロモベンゾニトリルで置き換えることにより、中間体１２で記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 163.1(M+H)⁺.

１５９Ｂ．（（Ｅ）−（Ｓ）−５−シアノ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は、１５９Ａから、化合物８８Ｃ、８８Ｄ、８８Ｅ（３−ブテン酸を４−ペンテン酸の代わりに用いることによる）、および８８Ｇで記載された方法に従い、８８Ｂへの鈴木カップリング、ｔ−ブチルスルフィンアミドの切断およびＢｏｃ保護基の導入、３−ブテン酸とのカップリングおよびそれに続くジエンのＲＣＭによる４つの工程において製造された。 MS (ESI) m/z： 405.2(M+H)⁺.

１５９Ｃ．（（Ｓ）−５−アミノメチル−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１５５Ｂ（０．０２３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下の１０％Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ（１−２ｍＬ）を含むフラスコに移した。該混合物を脱気し、Ａｒ（３ｘ）をバックフィルし、次いで、１ａｔｍの水素下で３日間撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}に通して触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄し；濾液を濃縮し、１５５Ｃ（０．０２３ｇ、９９％）を得た。 MS (ESI) m/z 411.3(M+H)⁺.

１５９Ｄ．［（Ｓ）−５−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１５５Ｃ（０．０２３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷／塩水浴中においてアルゴン下で撹拌した。クロロギ酸メチル（４．５６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を冷混合物に滴下して加えた。該反応物を氷浴が溶けるにつれ徐々に２時間かけて室温に昇温した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で簡単に乾燥し、濾過し、エバポレートし、１５９Ｄを黄色のガラス状物質（０．０１７ｇ、６４．８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 469.3(M+H)⁺.

１５９Ｅ．実施例１５９は、工程３Ｃおよび１Ｇで記載される方法に従い、１５９ＤからＢｏｃ脱保護および中間体１とのカップリングにより製造された。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.48 (1H, s) 8.71 (1H, d, J=5.78 Hz) 7.97 (2H, d, J=1.93 Hz) 7.77 (1H, dd, J=5.64, 1.51 Hz) 7.62 − 7.69 (2H, m) 7.57 (1H, d, J=8.53 Hz) 7.42 (1H, d, J=7.98 Hz) 7.23 (1H, s) 7.10 (1H, d, J=15.68 Hz) 6.79 (1H, d, J=15.68 Hz) 5.11 (1H, dd, J=10.87, 5.64 Hz) 4.36 (2H, s) 3.67 (3H, s) 2.46 − 2.53 (1H, m) 2.07 − 2.18 (1H, m) 1.83 − 2.00 (2H, m) 1.70 − 1.81 (1H, m) 1.60 − 1.70 (1H, m) 1.35 − 1.44 (1H, m) 0.70 − 0.81 (1H, m). MS (ESI) m/z： 601.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.54分．

実施例１６０．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１６０は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１５２Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.91 − 8.01 (m, 1 H), 7.65 − 7.72 (m, 1 H), 7.55 − 7.63 (m, 2 H), 7.43 − 7.52 (m, 2 H), 7.34 − 7.43 (m, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.08 − 5.19 (m, 1 H), 3.85 − 3.95 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.68 − 2.76 (m, 1 H), 2.40 − 2.54 (m, 1 H), 2.12 − 2.23 (m, 1 H), 1.93 − 2.06 (m, 1 H), 1.39 − 1.51 (m, 1 H), 1.21 − 1.34 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 592.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.86 分 (方法Ｂ).

実施例１６１．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

実施例１６１は、工程１Ｆで記載された方法（１Ｄを１５２Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 7.92 − 8.04 (m, 1 H), 7.64 − 7.72 (m, 1 H), 7.56 − 7.63 (m, 2 H), 7.50 − 7.56 (m, 1 H), 7.41 − 7.49 (m, 2 H), 7.17 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.26 − 5.38 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 − 3.72 (m, 1 H), 2.51 − 2.64 (m, 1 H), 2.30 − 2.44 (m, 2 H), 1.95 − 2.05 (m, 1 H), 1.65 − 1.78 (m, 1 H), 1.30 − 1.47 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 592.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.69 分 (方法Ｂ).

実施例１６７．
｛（Ｅ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

１６７Ａ．（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（５．０ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にカルボニルジイミド（４．５２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物をアルゴン下において室温で５時間撹拌した。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（４．６０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を含む別のフラスコにイソプロピルマグネシウムクロリド（３４．８ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加後、該反応物を０℃で３０分間、室温で３０分間、次いで、４８℃で３０分間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、第１のフラスコに調製した冷却した溶液（０℃）に移し、ミルク様の懸濁液を得た。該反応物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をゆっくりと０℃の１．０ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぐと、気体が発生した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色透明な油状物を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、１６７Ａ（５．３６ｇ、収率８１％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.61 − 5.78 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=3.26 Hz), 5.13 (2H, d, J=2.26 Hz), 4.32 − 4.50 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.28 Hz), 3.47 − 3.64 (2H, m), 2.52 − 2.70 (1H, m), 2.35 − 2.52 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, t, J=7.15 Hz). MS (ESI) m/z： 308.1 (M+Na)⁺.

１６７Ｂ．［１−（６−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．アセトイミドアミドＨＣｌ塩（０．９２８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド溶液（２５％ｗｔ／ｗｔ、４．４９ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）および１６７Ａ（２．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。該反応物をアルゴン下において室温で３時間撹拌した。該反応物を１．０ＮＨＣｌで中和した。溶媒の大半を除去した。該反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、１６７Ｂ（１．８２ｇ、収率９３％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 280.1 (M+H)⁺.

１６７Ｃ．［１−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．１６７Ｂ（１．８２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＰＯＣｌ_３（１２．１５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該懸濁液をアルゴン下において５０℃で撹拌すると、該懸濁液は透明な薄茶色の溶液に変化した。２時間後、過剰なＰＯＣｌ_３を減圧除去し、残渣をトルエンで２回共沸し、暗色のタール状物質を得た。この中間体をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．４６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（１．８１７ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、１６７Ｃ（０．６５ｇ、収率３４％）を薄黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.30 (1H, s), 5.70 − 5.88 (1H, m, J=17.13, 10.16, 6.93, 6.93 Hz), 5.02 − 5.15 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=8.28, 5.27 Hz), 2.64 (3H, s), 2.54 − 2.62 (1H, m), 2.36 − 2.49 (1H, m), 1.43 (9H, s). MS (ESI) m/z： 298.1 (M+H)⁺.

１６７Ｄ．｛３−ブト−３−エノイルアミノ−４−［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：この化合物は、工程８８Ｃで記載された方法（８８Ｂを１６７Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程８８Ｅ；および８８Ｆに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.23 (1H, s), 7.63 − 7.72 (2H, m), 7.40 (1H, s), 5.92 − 6.07 (1H, m, J=17.07, 10.10, 7.00, 7.00 Hz), 5.61 − 5.72 (1H, m), 5.19 − 5.30 (2H, m), 5.08 (2H, d, J=12.05 Hz), 4.62 − 4.78 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.18 (2H, d, J=7.03 Hz), 2.73 (3H, s), 2.45 − 2.64 (2H, m), 1.40 (9H, br. s.). MS (ESI) m/z： 496.1 (M+H)⁺.

１６７Ｅ．（（Ｅ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．１６７Ｄ（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にアルゴンをパージし、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液を還流状態に加熱し、グラブス（ＩＩ）触媒（１７．１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において還流状態で４時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーで精製し、１６７Ｅ（５．１ｍｇ、収率２２％）を暗茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 468.0 (M+H)⁺.

１６７Ｆ．実施例１６７は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを１６７Ｅで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.55 (1H, s), 9.50 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=2.26 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.59 − 7.63 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.66, 2.13 Hz), 7.11 (1H, d, J=15.56 Hz), 6.96 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=15.56 Hz), 5.74 − 5.85 (1H, m), 4.96 − 5.03 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=11.80, 9.29 Hz), 2.75 − 2.85 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.21 − 2.33 (1H, m). MS (ESI) m/z： 600.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.383 分．

実施例１６８．

１６８Ａ．メチル４−アミノ−２−ニトロベンゾエート：４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液を窒素下において撹拌しながら氷／塩水浴で冷却し、その間ＳＯＣｌ_２（０．６０１ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた琥珀色の溶液を終夜還流状態で加熱した。反応物を室温に冷却し、エバポレートしてＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、エステルを黄−オレンジ色の固形物（０．９５ｇ、８８％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) d ppm 7.61 (1H, d, J=8.53 Hz) 6.83 (1H, d, J=2.20 Hz) 6.74 (1H, dd, J=8.67, 2.34 Hz) 6.54 (2H, s) 3.72 (3H, s).

１６８Ｂ．メチル４−（ヒドラジンカルボニル）−３−ニトロフェニルカルバメート：１６８Ａ（０．９４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．７７５ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素下で撹拌しながら氷浴で冷却した。次いで、クロロギ酸メチル（０．３９０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を冷混合物に滴下して加えた。撹拌を氷浴中で〜３０分間、次いで、室温で４時間続けた。反応物をさらなるＤＣＭで希釈し、１ＭＨＣｌ（２ｘ）、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、薄オレンジ色の固形物にエバポレートした。得られた固形物（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）で懸濁し、ヒドラジン（２．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃の油浴中で終夜撹拌しながら還流状態で加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。淡黄色の固形物をＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、風乾した。濾液をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ/Ｈ_２Ｏで懸濁した。分離した固形物を濾取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、第１の固形物と合わせた。クルードなヒドラジドをＭｅＯＨで懸濁し、１０−１５超音波処理を行い、不溶性の固形物を濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液のエバポレートにより生成物１６８Ｂを明黄色の固形物（０．３６３ｇ、３０．２％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) d ppm 10.28 (1H, s) 9.60 − 9.71 (1H, m) 8.13 (1H, d, J=1.93 Hz) 7.71 (1H, dd, J=8.39, 2.06 Hz) 7.51 (1H, d, J=8.53 Hz) 4.45 (2H, d, J=4.13 Hz) 3.72 (3H, s).

１６８Ｃ．｛４−［５−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１６８Ｂ（０．３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（０．０８５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの丸底フラスコ内でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、５０％／ＥｔＯＡｃ（０．２９３ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その間、混合物を窒素下において室温で撹拌した。該フラスコに還流冷却器を装着し、得られた混合物を８０℃の油浴中で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、｛４−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−エノイル）−ヒドラジノカルボニル］−３−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（０．４６ｇ、８６％）を薄黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。該固形物（０．４６ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、該溶液を７５ｍＬの圧力フラスコに移した。バージェス試薬（１．３３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、該フラスコを減圧弁付キャップで密閉し、ブラストシールド後において７５℃の油浴中で２時間加熱し、室温で終夜静置した。反応混合物をロータリーエバポレーターでエバポレートした。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、１６８Ｃを薄黄色の泡状物質（０．３１５ｇ、７１．３％）として得た。 MS (ESI) m/z： 434.3 (M+H)⁺ 378.3 (M+H−tBu)⁺.

１６８Ｄ．｛３−アミノ−４−[５−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１６８Ｃ（０．３１５ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．８１２ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１−２分間撹拌し、次いで、０．１ＭＨＣｌ（３．６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を窒素下において撹拌しながら５０℃の油浴で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して濾過し、固形物を水、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、廃棄した。濾液をエバポレートし、水性の残渣をＮａＨＣＯ_３で希釈してｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒をエバポレートし、１６８Ｄを結晶性の固形物（０．２５７ｇ、８８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 404.3 (M+H)⁺ 348.3 (M+H−tBu)⁺.

１６８Ｅ．−[５−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ペント−４−エノイルアミノ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１６８Ｄ（０．２７５ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１１０ｍＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を氷／塩水浴で〜０℃に冷却し、４−ペンテノイルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０−５℃で１時間撹拌し、室温に昇温した。室温でさらに２時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、１６８Ｅを白色の固形物（０．２７６ｇ、８３％）として得た。 MS (ESI) m/z： 486.3 (M+H)⁺ 430.3 (M+H−tBu)⁺

１６８Ｆ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：セプタム、還流冷却器およびアルゴンインレットを装着し、火炎乾燥した１Ｌの３つ口フラスコ内で１６８Ｅ（０．１５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５００ｍＬ）に溶解した。Ａｒを該溶液に３０分間バブルすることにより、該溶液を脱気した。グラブス（ＩＩ）（０．０９４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）触媒をアルゴン下で計量し、脱気した５ｍＬのＤＣＥに溶解し、この暗赤色の溶液を上記の溶液に５−１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を７５℃の油浴中で２時間加熱した。含有を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＤＣＭにとり、０．３７５ｇのトリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンおよび０．７８ｍＬのＴＥＡを加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水を加え、激しい撹拌を１５分間続けた。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１６８Ｆ、トランス異性体を主要な生成物（２７ｍｇ、１９．１％）として得た。 MS (ESI) m/z： 458.3 (M+H)⁺ 402.1 (M+H−tBu)⁺.

１６８Ｇ：実施例１６８は、化合物３Ｃおよび１Ｇで記載された方法に従い、１６８Ｆから、Ｂｏｃ保護基の除去および中間体１とのカップリングにより製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 10.04 (1H, s) 9.91 (1H, s) 9.84 (1H, s) 9.04 (1H, d, J=7.33 Hz) 7.96 (1H, d, J=1.77 Hz) 7.64 − 7.81 (3H, m) 7.52 (1H, s) 7.41 (1H, dd, J=8.46, 1.64 Hz) 6.91 (1H, d, J=16.00 Hz) 6.81 (1H, d, J=16.00 Hz) 5.43 − 5.63 (2H, m) 5.11 − 5.22 (1H, m) 3.70 (3H, s) 2.57 − 2.70 (1H, m) 2.35 − 2.47 (3H, m) 2.15 − 2.27 (2H, m). MS (ESI) m/z： 590.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC 保持時間 = 5.80 分．

特に断らない限り、以下の表に記載された化合物は、実施例１−１６８で記載される方法を用い、有機合成分野の当業者が製造することができるものである。

実施例Ｉ−１からＩ−１７（表Ｉ−１）は、工程１５Ｄで記載されるカップリング条件を用いた１０Ｈと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリングにより製造された。実施例Ｉ−４、Ｉ−１２、およびＩ−１５の場合、工程３Ｃに記載されるさらなるＢｏｃ脱保護工程が必要である。実施例Ｉ−１８は、工程１５Ｄで記載されるカップリング条件を用いた１０Ｈおよび適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリング、次いで、実施例７で記載されるクロル化により製造された。

実施例Ｉ−２０．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−２０Ａ．（（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：茶色の１０Ｈ（７４．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６２ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１２時間撹拌した。該溶液にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および１００μｌの飽和ＮＨ_４ＯＨを加え、反応をクエンチした。次いで、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、油性の混合物を得、それを順相カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ/Ｈｅｘ）で精製し、４０ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ、収率５０．７％）のＩ−２０Ａを薄茶色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 444.2 (M+1)⁺.

Ｉ−２０Ｂ．（（Ｓ）−１４−アミノ−１７−フルオロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：Ｉ−２０Ａ（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１２．４３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５０％／アルミナ）（６２．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をそれぞれ何回かに分けて加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相クロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１７−フルオロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステルおよび（（Ｓ）−１４−アミノ−１７−フルオロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステルを得た。該混合物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜撹拌した。該溶液を濃縮し、１１ｍｇのＩ−２０Ｂ（３４％）を得た。

Ｉ−２０Ｃ．実施例Ｉ−２０は、ＩＦをＩ−２０Ｂで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.40 − 9.59 (m, 1 H), 7.88 − 8.10 (m, 1 H), 7.62 − 7.85 (m, 1 H), 7.53 − 7.62 (m, 1 H), 7.31 − 7.52 (m, 2 H), 7.07 − 7.22 (m, 1 H), 6.71 − 6.94 (m, 1 H), 4.92 − 5.03 (m, 1 H), 2.36 − 2.50 (m, 1 H), 1.94 − 2.30 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 2 H), 1.45 (br. s., 2 H), 0.99 (br. s., 1 H). MS(ESI) m/z： 594.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.79 分．

実施例Ｉ−２２．
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−［（２Ｅ）−３−[５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］プロプ−２−エンアミド］−１７−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバメート，トリフルオロ酢酸．

Ｉ−２２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１４Ｓ）−１７−ブロモ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］カルバメート：冷却した（＜０℃）１０Ｇ（０．５３ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．１６４ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２２Ａ（０．５８ｇ、９６％）を固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 652.2 (M+H)⁺ and 654.2 (M+2+H)⁺.

Ｉ−２２Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１７−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］カルバメート：Ｉ−２２Ａ（０．５３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にＮａ_２ＣＯ_３（０．４３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０９７ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物にアルゴンをパージし、次いで、該反応物をアルゴン下において８０℃で５時間撹拌した。該反応物を室温に冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。より純度の高い精製を行うためにｄｅｓ−Ｂｒ副産物を除去する目的で、Ｉ−２２Ａで記載される方法に従い該副産物をブロモイミダゾール出発物質に逆変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２２Ｂ（４４ｍｇ、収率１０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 588.4 (M+H)⁺.

Ｉ−２２Ｃ．実施例Ｉ−２２は、１０Ｈで記載された方法（１０ＧをＩ−２２Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.57 (1H, s, br), 9.50 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2.01 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.55 − 7.61 (2H, m), 7.39 − 7.47 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=15.56 Hz), 6.73 (1H, d, J=15.81 Hz), 5.03 (1H, dd, J=10.16, 6.40 Hz), 3.76 (3H, s), 2.37 − 2.48 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.15 − 2.28 (1H, m), 2.00 − 2.12 (1H, m), 1.84 − 1.97 (1H, m), 1.41 − 1.66 (3H, m), 0.96 − 1.18 (1H, m). MS (ESI) m/z： 590.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.38 分．
表Ｉ−１：実施例Ｉ−１からＩ−２３

実施例Ｉ−２４およびＩ−２５（表Ｉ−２）は、２−メチルブト−３−エン酸を３−メチルブト−３−エン酸で置き換えることにより、実施例１１６および１１８で記載された方法に従い製造された。
表Ｉ−２：実施例Ｉ−２４およびＩ−２５

実施例Ｉ−２６からＩ−３４（表Ｉ−３）は、実施例１１６および１１８で記載される一般的方法により製造された。実施例Ｉ−２６およびＩ−２７は、ベンジル２−メチルブト−３−エノエートをメチル２−ヒドロキシブト−３−エノエートで置き換えることにより実施例１１６Ｃの記載に従い、次いで、１１６Ｄ、ＤＡＳＴによりヒドロキシル基をフッ素で置換するさらなる工程；次いで、工程１１６Ｅ；１１６Ｆ；および１１６Ｉにより製造された。実施例Ｉ−３０およびＩ−３１は、ベンジル２−メチルブト−３−エノエートをメチル２−メトキシブト−３−エノエートで置き換えることにより実施例１１６Ｃの記載に従い製造された。実施例Ｉ−２８、Ｉ−２９およびＩ−３３は、ベンジル２−メチルブト−３−エノエートをベンジル２−エチルブト−３−エノエートまたはベンジル２−イソプロピルブト−３−エノエートで置き換えることにより実施例１１６Ｃの記載に従い製造された。実施例Ｉ−３２は、ベンジル２−メチルブト−３−エノエートをメチル２−ヒドロキシブト−３−エノエートで置き換えることにより実施例１１６Ｃで記載されるようにして；次いで、１１６Ｄ；デス・マーチン試薬によるヒドロキシル基のケトンへの酸化のさらなる工程、次いで、ＤＡＳＴによるフッ素付加；次いで、工程１１６Ｅ；１１６Ｆ；および１１６Ｉに従い、製造された。実施例Ｉ３５−Ｉ３８は、実施例７に記載される実施例１１６Ｇ、１１６Ｈ、Ｉ−３３、およびＩ−３４のクロル化により製造された。実施例Ｉ−３９からＩ−５９は、工程１５Ｄに記載されるカップリング条件を用いたマクロ環コアと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリングにより製造された。実施例Ｉ−４０、Ｉ−４４、Ｉ−４９からＩ−５１、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５７、Ｉ−５９は、工程１５Ｄに記載されるカップリング条件を用いたマクロ環コアと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリング、次いで、実施例７に記載されるクロル化により製造された。
表Ｉ−３：実施例Ｉ−２６からＩ−５９

実施例Ｉ−６０は、実施例６を実施例１５４で置き換えることにより、実施例７で記載された方法に従い製造された。

実施例Ｉ−６１．
｛（９Ｓ，１４Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−６１ＡおよびＩ−６１ＡＡ．［（９Ｓ，１４Ｓ）−１７−クロロ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ＴＦＡ塩（Ｉ−６１Ａ）および［（９Ｓ，１４Ｓ）−４，１７−ジクロロ−５−メトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ＴＦＡ塩（Ｉ−６１ＡＡ）：１５４Ｃ（ジアステレオマーＡ）（０．１２４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）/クロロホルム（１．０００ｍＬ）溶液にＮＣＳ（０．０２９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４４時間撹拌した。別のＮＣＳ（０．０２９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２．５時間後、該反応混合物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０２４ｇ（１８．６％）のＩ−６１Ａを黄色の固形物として、０．０１０ｇ（７．５％）のＩ−６１ＡＡを白色の固形物として得た。Ｉ−61A： MS (ESI) m/z： 662.4 (M+H)⁺. Ｉ−61AA： MS (ESI) m/z： 696.3 (M+H)⁺.

Ｉ−６１Ｂ．（（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１７−クロロ−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，３ＴＦＡ塩：Ｉ−６１Ａ（０．０３２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に５ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（２５−３０ｗｔ．％／水、０．０５５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７５℃で１時間加熱し、室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−６１Ｂ（０．０２ｇ、７１．９％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 432.2 (M+H)⁺.

Ｉ−６１Ｃ．実施例Ｉ−６１は、１５ＣをＩ−６１Ｂで置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 − 7.34 (m, 2 H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.84 − 2.92 (m, 1 H), 2.13 − 2.22 (m, J=13.0, 13.0, 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 1.87 − 1.95 (m, 1 H), 1.63 − 1.81 (m, 2 H), 1.39 − 1.55 (m, 3 H), 0.44 − 0.55 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (471MHz, CD₃OD) δ −74.96, −77.49. MS (ESI) m/z： 664.3 (M+H)⁺. 分析HPLC, 保持時間 = 8.89 分．

実施例Ｉ−６２からＩ−６４は、１５Ｄに記載されるカップリング条件を用い、アミン１５５Ａと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリングにより合成された。Ｉ−６２およびＩ−６３の場合、工程３Ｃに記載されるようなさらなるＢｏｃ脱保護工程が必要である。

実施例Ｉ−６７．
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−６７Ａ．２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ｝−ペント−４−エン酸エチルエステル．透明な黄色−茶色の１０Ｃ（４．５０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびマレイン酸（０．９８２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３３．９ｍＬ）溶液に５０％エチル２−オキソアセテートのトルエン溶液（２．５２ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）、次いで、アリルトリブチルスズ（４．７２ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色の溶液を激しく撹拌した。１８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０ＮＮａＯＨ（７５ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粘稠性のオレンジ色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、３．９６ｇ（７６％）のＩ−６７Ａをオレンジ色の泡状物質として得た。¹H NMRにより、約１：１のジアステレオマーの混合物であることが示された。 MS (ESI) m/z： 658.4 (M+H)⁺.

Ｉ−６７Ｂ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマーＡ），２ＴＦＡ塩およびＩ−６７Ｃ．（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマーＢ），２ＴＦＡ塩.

化合物Ｉ−６７Ｂ（ジアステレオマーＡ）およびＩ−６７Ｃ（ジアステレオマーＢ）は、Ｉ−７４Ｃで記載された方法（Ｉ−７４ＢをＩ−６７Ａで置き換えることによる）；次いで、工程Ｉ−７４Ｄに従い、製造された。ジアステレオマーは逆相クロマトグラフィーにより分離された。 MS (ESI) m/z： 632.5 (M+H)⁺.

Ｉ−６７Ｄ．実施例Ｉ−６７は、１５４Ｅで記載された方法（１５４ＤをＩ−６７Ｃ（ジアステレオマーＢ）で置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28 − 7.35 (m, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 − 7.15 (m, 2 H), 6.77 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.15 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.96 − 4.12 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.31 − 2.42 (m, 1 H), 1.94 − 2.07 (m, 1 H), 1.56 − 1.79 (m, 2 H), 1.44 − 1.55 (m, 3 H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.54 − 0.66 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 634.3 (M+H)⁺ および 636.2 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 4.9 分．

実施例Ｉ−６８．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−６８Ａ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル：化合物Ｉ−６８Ａは、１５４ＤをＩ−６７Ｂ（ジアステレオマーＡ）で置き換えることにより、１５４Ｅで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 632.5 (M+H)⁺.

Ｉ−６８Ｂ．実施例Ｉ−６８は、１５ＣをＩ−６８Ａで置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 − 7.19 (m, 2 H), 6.77 (dd, J=15.4, 2.2 Hz, 1 H), 5.20 − 5.30 (m, 1 H), 3.94 − 4.11 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.05 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.22 − 2.37 (m, 1 H), 1.96 − 2.07 (m, 1 H), 1.72 − 1.93 (m, 2 H), 1.37 − 1.62 (m, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.30 − 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 634.3 (M+H)⁺ および 636.2 (M+2+H)⁺. 分析 HPLC (方法 D)：保持時間 = 5.2 分．

実施例Ｉ−６９は、１５ＣをＩ−６８Ａで置き換え、中間体２を中間体３Ａで置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。
表Ｉ−４：実施例Ｉ−６０からＩ−６９

実施例Ｉ−７２およびＩ−７３は、エチル２−オキソアセテートを適当に置換されたアルデヒドで置き換えることにより、実施例Ｉ−６７で記載された方法に従い製造された。

実施例Ｉ−７４．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−７４Ａ．（Ｒ）−２−（２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−(メトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ペント−４−エン酸：厚壁フラスコに１０Ｂ（５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６０ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノペント−４−エン酸（１．１６０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６．８ｍＬ）を加えた。該フラスコを減圧し、アルゴンを３回バックフィルし、次いで、該フラスコをテフロン^{（登録商標）}ねじ蓋で密閉した。該反応物をキャップし、９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、Ｉ−７４Ａ（５．５ｇ、８３％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 630.4 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

Ｉ−７４Ｂ．（Ｒ）−２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ｝−ペント−４−エン酸メチルエステル：Ｉ−７４Ａ（５．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．９６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４３７ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２４時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−７４Ｂ（２．３６ｇ、５２．５％）を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 644.5 (M+H)⁺.

Ｉ−７４Ｃ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−９−カルボン酸メチルエステル：Ｉ−７４Ｂ（０．４ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、グラブス（ＩＩ）（０．２１１ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５．５３ｍＬ）溶液をマイクロ波により１２０℃で２０分間加熱した。該反応物を室温に冷却した。同じ反応をさらに８回繰り返した。９つ全ての反応物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−７４Ｃ（１．０３ｇ、３０％）を茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 616.5 (M+H)⁺.

Ｉ−７４Ｄ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル（ジアステレオマーＡ），２ＴＦＡ塩およびＩ−７４Ｅ．（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル（ジアステレオマーＢ），２ＴＦＡ塩．Ｉ−７４Ｃ（１．０３ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２５８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．１７８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。水素を反応混合物に５分間通してバブルした。該反応物を水素バルーン下で４日間撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}を含む０．４５μｍＧＭＦに該反応物を通して濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−７４Ｄ（０．３ｇ、収率２９．０％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 618.4 (M+H)⁺. Ｉ−７４ＤおよびＩ−７４Ｅの混合物（０．５５ｇ）も黄色の固形物として得た。この混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、０．３２５ｇ（２３．０％）のＩ−７４Ｄ（ジアステレオマーＡ）を白色の固形物として、０．２３ｇ（１６．３％）のＩ−７４Ｅ（ジアステレオマーＢ）を白色の固形物として得た。Ｉ−74D： MS (ESI) m/z： 618.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 5.66 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 3.65 − 3.77 (m, 5 H), 3.51 (s, 3 H), 3.03 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.07 − 2.16 (m, 2 H), 1.68 − 1.81 (m, 2 H), 1.31 − 1.55 (m, 12 H), 0.90 − 1.04 (m, 2 H), 0.26 − 0.38 (m, 1 H), 0.01 (s, 9 H). [α］ = −6.9 (c = 1.23, MeOH).

Ｉ−74E： MS (ESI) m/z： 618.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.13 − 7.17 (m, 1 H), 5.85 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 5.13 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 3.70 − 3.76 (m, 5 H), 3.52 − 3.57 (m, 3 H), 3.09 (dd, J=9.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.27 − 2.36 (m, 1 H), 1.91 − 2.00 (m, 1 H), 1.70 − 1.79 (m, 1 H), 1.31 − 1.69 (m, 13 H), 0.89 − 1.07 (m, 2 H), 0.43 − 0.54 (m, 1 H), 0.00 (s, 9 H).

Ｉ−７４Ｆ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：化合物Ｉ−７４Ｆは、１５４ＤをＩ−７４Ｄ（ジアステレオマーＡ）で置き換えることにより、１５４Ｅで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 388.1 (M+H)⁺.

Ｉ−７４Ｇ．実施例Ｉ−７４は、１ＦをＩ−７４Ｆで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 − 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 − 7.21 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J=11.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.07 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.25 − 2.36 (m, 1 H), 1.97 − 2.06 (m, 1 H), 1.72 − 1.90 (m, 2 H), 1.38 − 1.62 (m, 3 H), 0.30 − 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 620.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.66 分．

実施例Ｉ−７５は、実施例６を実施例Ｉ−７４で置き換え、反応を室温、アセトニトリル中で行うことにより、実施例７で記載された方法に従い製造された。

実施例Ｉ−７６．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ塩

Ｉ−７６Ａ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，３ＨＣｌ塩：透明な淡黄色のＩ−７４Ｆ（０．０７９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４０８ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５５℃で１．５時間激しく撹拌し、室温に冷却し、１．０ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、濃縮し、Ｉ−７６Ａ（０．０９８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 374.1 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

Ｉ−７６Ｂ．実施例Ｉ−７６は、１ＦをＩ−７６Ａで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=11.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.04 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 2.26 − 2.35 (m, J=13.3, 13.3, 7.2, 3.0 Hz, 1 H), 1.98 − 2.06 (m, 1 H), 1.73 − 1.94 (m, 2 H), 1.44 − 1.63 (m, 3 H), 0.35 − 0.46 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 606.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.47 分．

実施例Ｉ−７７．
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−ヒドロキシメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−７７Ａ．［（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシメチル−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（０℃）Ｉ−７４Ｄ（０．２２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．１７８ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）（２Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。該反応物を０℃で撹拌した。１時間後、さらなるＬＡＨ（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）（２Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。さらに１時間後、該反応物を１ＮＨＣｌ（水溶液、１ｍＬ）でクエンチした。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．２１７ｇ（１０３％）のＩ−７７Ａを黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 590.5 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

Ｉ−７７Ｂ．実施例Ｉ−７７は、１５４Ｅで記載された方法（１５４ＤをＩ−７７Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.65 − 7.71 (m, 2 H), 7.53 − 7.61 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=11.1, 6.7 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 (dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.39 − 3.43 (m, 1 H), 2.82 − 2.88 (m, 1 H), 2.16 − 2.26 (m, J=13.0, 13.0, 6.9, 3.4 Hz, 1 H), 1.98 − 2.09 (m, 2 H), 1.86 − 1.94 (m, 1 H), 1.44 − 1.64 (m, 3 H), 0.58 − 0.69 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 592.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.62 分．

実施例Ｉ−７８．
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−ジメチルカルバモイル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−７８Ａ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＨＣｌ塩：化合物Ｉ−７８Ａは、Ｉ−７４ＦをＩ−７４Ｄで置き換えることにより、Ｉ−７６Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 604.5 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

Ｉ−７８Ｂ．［（９Ｒ，１４Ｓ）−９−ジメチルカルバモイル−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｉ−７８Ａ（０．０８８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＥＤＣ（０．０２８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン，ＨＣｌ（７．２６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で撹拌した。１８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．０４７ｇ（１００％）のＩ−７８Ｂを茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 631.5 (M+H)⁺. 該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

Ｉ−７８Ｃ．実施例Ｉ−７８は、１５４Ｅで記載された方法（１５４ＤをＩ−７８Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 − 7.63 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=11.3, 7.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.52 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.26 − 2.36 (m, 1 H), 1.87 − 2.06 (m, 2 H), 1.68 − 1.77 (m, 1 H), 1.56 − 1.66 (m, 1 H), 1.43 − 1.54 (m, 1 H), 1.25 − 1.33 (m, 1 H), 0.32 − 0.43 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 633.5 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.64 分．

実施例Ｉ−７９．
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−メチルカルバモイル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

実施例Ｉ−７９は、中間体２を実施例Ｉ−７６で置き換え、１５Ｃをメタンアミン塩酸塩で置き換えることにより、１５Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.37 − 7.41 (m, 1 H), 7.25 − 7.29 (m, 2 H), 7.16 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=11.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.03 (dd, J=11.7, 1.5 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.24 − 2.33 (m, 1 H), 1.76 − 2.03 (m, 3 H), 1.41 − 1.58 (m, 2 H), 1.26 − 1.34 (m, 1 H), 0.43 − 0.54 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 619.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.78 分．

実施例Ｉ−８０およびＩ−８１は、メタンアミン塩酸塩を適当に置換されたアミンで置き換えることにより、実施例Ｉ−７９で記載された方法に従い製造された。実施例Ｉ−８２からＩ−８５は、Ｉ−７４からＩ−７７に記載された方法により製造された。実施例Ｉ−８６からＩ−１００は、エチル２−オキソアセテートを適当に置換されたアルデヒドで置き換えることにより、実施例Ｉ−６７に記載された方法により製造された。化合物Ｉ−９９およびＩ−１００の製造では、ＢｏｃおよびＳＥＭの脱保護は、４ＭＨＣｌ／ジオキサン、７５℃におけるシステインを５ＭＨ_２ＳＯ_４水溶液、７５℃、メタノール中のシステインで置き換えることにより行われた。
表Ｉ−５：実施例Ｉ−７０からＩ−１００

実施例Ｉ−１０３．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル

Ｉ−１０３Ａ．２−｛（Ｅ）−２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルイミノ｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステル：実施例１０Ｃ（１６４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノエート（３９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５μｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）の１ｍｌトルエン溶液（体積：１０２８μｌ）（０℃、Ａｒ下）に塩化チタン（ＩＶ）（１Ｍ／ＤＣＭ）（３０８μｌ、０．３０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、氷浴を取り外し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液でクエンチし、水およびＤＣＭでクエンチし、ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、固形物を濾去し、濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１０３Ａ（９５ｍｇ、４６％）をオレンジ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 670.4 (M+H)⁺.

Ｉ−１０３Ｂ．２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−アミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ｝−２−トリフルオロメチル−ペント−４−エン酸メチルエステル：Ｉ−１０３Ａ（８７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（体積：２ｍＬ）にアリルトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＡｒ下で−７８℃に冷却した。ペルクロロスタナン（１Ｍ／ＤＣＭ）（０．１６２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、ドライアイスアセトン浴を取り外し、該反応物を室温に昇温し、２日間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１０３Ｂ（３５ｍｇ、４４％）を淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 612.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１０３Ｃ．２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ｝−２−トリフルオロメチル−ペント−４−エン酸メチルエステル：Ｉ−１０３Ｂ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（体積：０．３ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２０ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．２２９ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１０３Ｃ（２０ｍｇ、４９％）を淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 712.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１０３Ｄ．実施例Ｉ−１０３は、Ｉ−７４Ｃで記載された方法（Ｉ−７４ＢをＩ−１０３Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程Ｉ−７４Ｄ／Ｉ−７４Ｅ；Ｉ−７４Ｆ；Ｉ−７４Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.54 − 7.61 (m, 1 H), 7.36 (s, 3 H), 7.11 − 7.22 (m, 2 H), 6.71 − 6.81 (m, 1 H), 5.03 − 5.12 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.77 − 2.90 (m, 1 H), 1.99 − 2.17 (m, 2 H), 1.55 − 1.73 (m, 2 H), 1.42 − 1.54 (m, 1 H), 0.93 − 1.07 (m, 1 H), 0.80 − 0.93 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 688.3 (M+H)⁺.

実施例Ｉ−１０６．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１０，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（９０７５５−０９８）

Ｉ−１０６Ａ．[（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１０，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１５２Ａ、１５２Ｂおよび１５２Ｃの混合物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌＤＣＭ溶液（−７８℃、Ａｒ下）にメタンスルホニルクロリド（５．８３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）／０．５ｍｌＤＣＭを滴下して加えた。５分後、トリエチルアミン（１０．２９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応槽を氷−塩浴に取替え、徐々に０℃に昇温した。該反応混合物を水およびＤＣＭで分液処理した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１０６Ａ（５．３ｍｇ、２７％）を淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 572.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１０６Ｂ．実施例Ｉ−１０６は、１Ｆで記載された方法（１ＤをＩ−１０６Ａで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.65 − 9.77 (m, 1 H), 9.51 − 9.56 (m, 1 H), 7.92 − 8.06 (m, 1 H), 7.65 − 7.74 (m, 1 H), 7.56 − 7.64 (m, 2 H), 7.36 − 7.55 (m, 3 H), 7.18 − 7.28 (m, 1 H), 6.61 − 6.76 (m, 1 H), 5.21 − 5.48 (m, 1 H), 4.40 − 4.64 (m, 1 H), 3.74 − 3.80 (m, 3 H), 2.09 − 2.61 (m, 4 H). MS (ESI) m/z： 574.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 3.91 分． (方法Ｂ).

実施例Ｉ−１０７．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，８，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−１０７Ａ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１４−アミノ−１７−フルオロ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，８，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：黄色のＩ−２０Ｂ（１８．６７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）（０．４３０ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。それを密閉し、６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。該溶液にＭｅＯＨ、次いで、０．５ｍｌＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン）を加えた。該反応混合物を密閉し、室温で終夜保存した。該反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで抽出し、Ｉ−１０７Ａ（４ｍｇ、２５％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.31 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=9.98, 3.41 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=11.37, 4.04 Hz, 1 H) 3.68 − 3.77 (m, 3 H) 2.11 − 2.32 (m, 1 H) 1.43 − 2.03 (m, 6 H) 0.68 − 0.97 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 329.3 (M+H−ＮＨ_３)+.

Ｉ−１０７Ｂ．実施例１−１０７は、１ＦをＩ−１０７Ａで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 8.02 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.50 − 7.59 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 6.73 − 6.90 (m, 2 H) 5.74 (br. s., 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.03 − 2.19 (m, 1 H) 1.55 − 1.97 (m, 5 H) 1.07 − 1.23 (m, 2 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ ppm −139.71 (br. s., 1 F). MS(ESI) m/z： 578.3 (M+H)⁺.

実施例Ｉ−１０９．
｛（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−１０９Ａ．（（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，３ＨＣｌ塩：Ｉ−１０９Ａは、１Ｄを１１６Ｇで置き換えることにより、１Ｆで記載された方法に従い製造された。

Ｉ−１０９Ｂ．（（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，３ＴＦＡ塩：黄色のＩ−１０９ＡＨＣｌ塩（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）（１．１６２ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物は無色透明となった。それを密閉し、６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。ＭｅＯＨ、次いで、１ｍｌＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン）を加えた。該反応物を密閉し、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、固形物を濾去した。逆相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１０９Ｂ（５．３ｍｇ、２７％）を淡黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 344.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１０９Ｃ．実施例Ｉ−１０９は、１ＦをＩ−１０９Ｂで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.71 − 7.76 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 − 7.49 (m, 1 H), 7.23 − 7.32 (m, 3 H), 6.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=11.3, 6.3 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.02 − 3.04 (m, 1 H), 2.99 − 3.02 (m, 1 H), 2.67 − 2.74 (m, 1 H), 2.24 − 2.39 (m, 2 H), 2.05 − 2.15 (m, 1 H), 1.83 − 1.92 (m, 1 H), 1.54 − 1.65 (m, 1 H), 1.40 − 1.51 (m, 1 H), 0.96 (d, J=7.2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z： 576.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.26 分．

実施例Ｉ−１１５．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

Ｉ−１１５Ａ．[（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｉ−１１５Ａは、１０Ｂから、工程１０Ｃで記載された方法（水酸化アンモニウムをブト−３−エニルで置き換え、アミン反応を９０℃で行うことによる）；次いで、工程２Ｅ／Ｆ；および１０Ｇ（２当量のＴＦＡを加え、メタノール／ＥｔＯＡｃ混合物をＥｔＯＡｃで置き換えることによる）に従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 560.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１５Ｂ．［（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１１５Ａ（１．２１ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６２ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０．８１ｍＬ）混合物をアルゴン下で０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（０．３３６ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で〜２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１５Ｂを灰白色の泡状物質（１．１４ｇ、８０％）として得た。 MS (ESI) m/z： 656.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１５Ｃ．［（Ｓ）−１７−ブロモ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（＜０℃）Ｉ−１１５Ｂ（１．１４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（５．７９ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．３２５ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴン下において０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１５Ｃを薄ピンク色の泡状物質（１．３ｇ、１０２％）として得た。 MS (ESI) m/z： 734.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１５Ｄ．［（Ｓ）−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：マイクロ波バイアル内で、Ｉ−１１５Ｃ（０．１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をシアン化亜鉛（０．０１６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７２ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を減圧し、Ａｒを３回フラッシュし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８６ｍｇ、６．８１μｍｏｌ）を加えた。該バイアルを再度減圧し、Ａｒを３回フラッシュし、キャップし、マイクロ波により１２０℃で２０分間加熱した。さらに０．０５ｅｑ．の触媒（７．８６ｍｇ）を加え、反応バイアルをキャップし、減圧し、Ａｒを３回フラッシュし、マイクロ波により１２０℃でさらに２０分間撹拌した。反応物をエバポレートして乾燥し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１５Ｄを白色の固形物（０．０８８ｇ、９５％）として得た。 MS (ESI) m/z： 681.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１５Ｅ．実施例Ｉ−１１５は、Ｉ−１１５Ｄから、工程Ｉ−６１Ｂおよび１Ｇに記載される方法に従って製造され、実施例１１５を白色の固形物（０．００７７ｇ、１９．８％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.91 (1H, s) 9.55 (1H, d, J=1.10 Hz) 8.07 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.97 (1H, dd, J=8.25, 4.40 Hz) 7.69 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.59 − 7.63 (1H, m) 7.41 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.19 − 7.25 (1H, m) 6.83 (1H, dd, J=15.95, 2.20 Hz) 5.29 (1H, dd, J=11.00, 6.05 Hz) 3.76 (3H, s) 3.28 (1H, br. s.) 2.99 − 3.07 (1H, m) 2.14 − 2.23 (1H, m) 2.04 − 2.14 (2H, m) 1.85 − 1.93 (1H, m) 1.69 (2H, t, J=12.92 Hz) 1.42 (1H, t, J=9.62 Hz) 0.88 (1H, q, J=11.18 Hz). MS (ESI) m/z： 587.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.83 分．

実施例Ｉ−１１６.
｛（Ｓ）−１７−ブロモ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−１１６は、Ｉ−１１５Ｃから、工程Ｉ−６１Ｂおよび１Ｇに記載される方法に従って製造され、白色の固形物（０．０４６ｇ、７８％）として得られた。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.75 (1H, s) 9.55 (1H, s) 8.88 (1H, d, J=4.40 Hz) 8.02 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.98 (1H, d, J=8.80 Hz) 7.96 (1H, br. s.) 7.70 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.60 − 7.64 (1H, m) 7.33 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.24 (1H, d, J=15.40 Hz) 6.81 (1H, d, J=15.40 Hz) 5.22 (1H, dd, J=11.00, 6.60 Hz) 3.73 (3H, s) 3.19 − 3.25 (1H, m) 2.95 (1H, t, J=12.10 Hz) 2.10 − 2.19 (1H, m) 1.97 − 2.09 (2H, m) 1.82 − 1.91 (1H, m) 1.68 (2H, t, J=12.37 Hz) 1.37 (1H, br. s.) 0.72 − 0.84 (1H, m). MS (ESI) m/z： 640.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.34 分．

実施例Ｉ−１１８．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−１１８Ａ．（Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸エチルエステル，３ＴＦＡ：Ｉ−１１５Ｄ（０．０８６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０．１０μｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物をＡｒ下において９０℃で終夜還流した。さらなるＥｔＯＨ（２ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．２ｍＬ）を加え、該反応物を９０℃でさらに１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、冷水に注いだ。水層を１ＮＮａＯＨでｐＨ〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｉ−１１８Ａ（０．０１９ｇ、２０．２％）を得た。 MS (ESI) m/z： 402.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１１８Ｂ．実施例Ｉ−１１８は、工程１Ｇに記載された方法により、Ｉ−１１８Ａから薄黄色の固形物（０．０１４ｇ、５８．５％）として得られた。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.78 (1H, s) 9.52 (1H, s) 8.32 (1H, dd, J=8.67, 1.51 Hz) 8.03 (1H, d, J=2.20 Hz) 8.01 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.68 (1H, dd, J=8.39, 2.34 Hz) 7.60 (1H, d, J=8.53 Hz) 7.32 (1H, d, J=8.80 Hz) 7.19 (1H, d, J=15.41 Hz) 6.80 (1H, d, J=15.41 Hz) 5.32 (1H, dd, J=10.04, 6.46 Hz) 4.32 − 4.41 (2H, m) 3.77 (3H, s) 3.21 (1H, ddd, J=12.52, 4.13, 3.99 Hz) 2.93 − 3.03 (1H, m) 2.09 − 2.19 (1H, m) 1.81 − 2.05 (3H, m) 1.68 (2H, t, J=12.24 Hz) 1.37 (3H, t, J=7.15 Hz) 1.30 (1H, d, J=6.88 Hz) 0.69 − 0.81 (1H, m). MS (ESI) m/z： 634.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.46 分．

実施例Ｉ−１１９.
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９,１６,１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩

Ｉ−１１９Ａ．｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ホルミル−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：１０Ｂ（３５１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液（−７８℃）にメチルリチウム（０．７８６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ブチルリチウム（０．５５２ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）／ヘキサンを滴下して加えた。３０分後、ＤＭＦ（０．０５５ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該反応物を−７８℃で撹拌し、濃ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテル（２ｘ）で抽出し、エーテル層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１９Ａを淡黄色の泡状物質（１８７ｍｇ、５８％）として得た。 MS (ESI) m/z： 545.2 (M+H)⁺.

Ｉ−１１９Ｂ．｛３−アリルアミノメチル−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：Ｉ−１１９Ａ（１８７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．４３３ｍＬ）溶液にプロプ−２−エン−１−アミン（１９．６０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを加えた。該反応物を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０９ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１９Ｂを白色の泡状物質（１４５ｍｇ、７２％）として得た。 MS (ESI) m/z： 586.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１９Ｃ．［（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−９，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｉ−１１９Ｃは、２Ｅ／２Ｆで記載された方法（２ＤをＩ−１１９Ｂで置き換えることによる）；次いで、２Ｇに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 560.4 (M+H)⁺.

Ｉ−１１９Ｄ．（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−９，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：Ｉ−１１９Ｃ（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（体積：１ｍＬ）にクロロギ酸メチル（１．９６７μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）／０．４ｍｌＤＣＭ、次いで、ＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して固形物を除去し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１１９Ｄを白色の固形物（７ｍｇ、５５％）として得た。 MS (ESI) m/z： 618.5 (M+H)⁺.

Ｉ−１１９Ｅ．実施例Ｉ−１１９は、１Ｆで記載された方法（１ＤをＩ−１１９Ｄで置き換えることによる）；次いで、１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 − 9.53 (m, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.67 − 7.72 (m, 2 H), 7.55 − 7.61 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.92 − 4.98 (m, 1 H), 4.31 − 4.52 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.62 − 3.65 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.04 − 3.18 (m, 1 H), 2.98 − 3.01 (m, 1 H), 2.13 − 2.28 (m, 1 H), 1.77 − 1.92 (m, 1 H), 1.51 − 1.69 (m, 1 H), 1.20 − 1.43 (m, 2 H). MS (ESI) m/z： 620.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 4.56 分． (方法Ｂ).
表Ｉ−６：実施例Ｉ−１０１からＩ−１２１

実施例Ｉ−１２３．
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−１２３Ａ．｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０Ｂ（１．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に溶解して撹拌した溶液に１ＮＮａＯＨ（５０．４ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。該反応物を還流冷却器下において８５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／水で分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物Ｉ−１２３Ａ（１．４２ｇ、１０５％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： = 537.2 (M+H)⁺.

Ｉ−１２３Ｂ．｛３−ブロモ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル：Ｉ−１２３Ａ（１．４２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６．４ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．８５５ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−メトキシエチルカルボノクロリデートを０℃で加えた。該反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。さらに２当量の２−メトキシエチルカルボノクロリデート（０．４３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１２３Ｂ（１．２３ｇ、７２．８％）を黄色の油性の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： = 639.3/641.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１２３Ｃ．｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル：Ｉ−１２３Ｃは、Ｉ−１２３Ｂから、１１５Ａ、６１Ｂおよび１Ｇで記載された方法に従い製造された。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： = 606.4 (M+H)⁺.

Ｉ−１２３Ｄ．実施例Ｉ−１２３：Ｉ−１２３Ｃ（．０８５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）／クロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０８６ｍＬ、１．１２２ｍｍｏｌ）、次いで、ＮＣＳ（０．０２２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｓＡｒ下において６５℃で１．７５時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、実施例Ｉ−１２３（０．０５６ｇ、４４．６％）を黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.79 (1H, br. s.), 9.54 (1H, s), 8.90 (1H, d, J=5.50 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.93 (1H, br. s.), 7.86 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.67 − 7.72 (1H, m), 7.58 − 7.64 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 7.18 − 7.28 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=15.95 Hz), 5.20 (1H, dd, J=11.27, 6.32 Hz), 4.17 − 4.29 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=4.67 Hz), 3.37 (3H, s), 3.18 − 3.26 (1H, m), 2.90 − 3.02 (1H, m), 1.94 − 2.21 (3H, m), 1.78 − 1.91 (1H, m), 1.62 − 1.74 (2H, m), 1.30 − 1.45 (1H, m), 0.72 − 0.91 (1H, m). MS (ESI) m/z： = 640.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.9 分．
表Ｉ−７：実施例Ｉ−１２２からＩ−１２７

実施例Ｉ−１３４．
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−[（２Ｅ）−３−[５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］プロプ−２−エンアミド］−９−オキソ−１８−オキサ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバメート，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−１３４Ａ．メチル４−（２−アミノアセチル）−３−ブロモフェニルカルバメート：中間体８（３．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にナトリウムジホルムアミド（０．９７５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液をアルゴン下において室温で５時間撹拌した。該混合物を濾過し、固形物を温ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を黄褐色の固形物に濃縮した。次に、４ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流状態に加熱した。２時間後、透明な反応物を室温に冷却し、該溶液を濃縮し、２．４５ｇ（１００％）のＩ−１３４Ａを薄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 287.0 (M+H)⁺ and 288.9 (M+2+H)⁺.

Ｉ−１３４Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２−｛２−ブロモ−４−[(メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）カルバモイル］ブト−３−エン−１−イル］カルバメート：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（５１５ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（４７６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５９６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、Ｉ−１３４Ａ（７７４ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４１８ｍＬ、２．３９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応物をアルゴン下において室温で２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１．０５ｇ（９１％）のＩ−１３４Ｂを黄褐色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 484.0 (M+H)⁺ and 485.9 (M+2+H)⁺.

Ｉ−１３４Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（５−｛２−ブロモ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル］カルバメート：Ｉ−１３４Ｂ（９００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（１７７１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１２０℃で１２分間マイクロ波を照射した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物および順相クロマトグラフィーで精製し、３９８ｍｇ（４６％）のＩ−１３４Ｃを固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 466.0 (M+H)⁺ and 468.0 (M+2+H)⁺.

Ｉ−１３４Ｄ．実施例Ｉ−１３４は、１０Ｃ（別経路）で記載された方法（１０ＢをＩ−１３４Ｃで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｄ；２Ｅ／２Ｆ（ＤＣＭをＤＣＥで置き換え、反応を７０℃で行うことによる）；２Ｇ；３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 9.72 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.59 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=7.53 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.01 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.66, 1.88 Hz), 7.16 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.13 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=15.56 Hz), 6.68 (1H, d, J=15.56 Hz), 4.91 − 5.02 (1H, m), 3.53 (3H, s), 1.84 − 1.94 (1H, m), 1.73 − 1.84 (1H, m), 1.60 − 1.73 (2H, m), 1.40 − 1.54 (1H, m), 1.12 − 1.25 (1H, m), 0.73 − 0.91 (1H, m). MS (ESI) m/z： 577.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.39 分．

実施例Ｉ−１３６．

Ｉ−１３６Ａ．５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：硝酸ナトリウム（２．１８９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の水（６．２９ｍＬ）溶液に４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロアニリン（J. Org. Chem., 44：4609 (1979)に従い製造）（７．３３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７９３ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物をアルゴン下において室温で終夜撹拌した。該混合物を濃縮し、油性の残渣を得た。水を加えて粗生成物を沈殿させ、それを濾取し、水で洗浄し、減圧濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。該混合物を凍結乾燥し、Ｉ−１３６Ａ（６．７７ｇ、８８％）を得た。 (M+H)⁺ MS (ESI) m/z： 242.1 (M+H)⁺.

Ｉ−１３６Ｂ．５−（１−エトキシビニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：Ｉ−１３６Ａ（７．６５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（１２．８１ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（１．１０９ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）のトルエン（６３．２ｍＬ）溶液をアルゴン下において１１５℃で加熱した。該反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、減圧乾燥し、暗茶色の油状物を得、それをＤＣＭに溶解し、シリカゲルのパッドに吸着させた。該パッドをヘキサンおよびＥｔＯＡｃで順に洗浄した。ＥｔＯＡｃフラクションを暗茶色の油状物に濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、出発物質の生成物に対する比が〜３：１の混合物を得た。この混合物をジオキサンに溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（３．４６ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９２ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、アルゴン下において１１０℃で３時間加熱し、室温で終夜静置した。該反応物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を茶色の油状物に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１３６Ｂをオレンジ色の油状物（１．９３ｇ、６１．１％）として得た。 MS (ESI) m/z： 234.1 (M+H)⁺.

Ｉ−１３６Ｃ．２−ブロモ−１−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン：Ｉ−１３６Ｂ（１．３９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．８３ｍＬ）および水（３．０９ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．０６１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で〜４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで分液処理した。ブライン層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、２．０１ｇのオレンジ色の固形物を得、２回目の製造物と合わせ、少量の塩化メチレンに溶解した。不溶な黄褐色の固形物を濾取し、０．３８１ｇ（１６．６％）の生成物を得た。濾液を順相クロマトグラフィーで精製し、さらなる０．７８３のＩ−１３６Ｃ（３４％）を得た。 MS (ESI) m/z： 284.1 (M+H)⁺.

実施例Ｉ−１３６Ｄ．表題化合物は、Ｉ−１３６Ｃから、２Ａ；１Ｂ；１０Ｂ；１２２Ｃ；１０Ｄ；２Ｅ；２Ｇ；１０Ｈ；および１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 14.27 (1H, br. s.) 13.26 (1H, s) 9.86 (1H, s) 9.63 (1H, br. s.) 8.89 (1H, br. s.) 8.17 (1H, s) 7.99 (1H, s) 7.92 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.72 − 7.80 (2H, m) 7.64 (1H, br. s.) 7.43 (1H, br. s.) 6.91 − 6.97 (1H, m) 6.80 − 6.85 (1H, m) 5.04 (1H, dt, J=9.83, 4.85 Hz) 2.34 − 2.40 (1H, m) 2.10 (1H, br. s.) 2.00 (1H, br. s.) 1.82 (1H, br. s.) 1.63 (1H, br. s.) 1.39 (1H, br. s.) 1.28 (1H, br. s.) 0.89 (1H, br. s.). MS (ESI) m/z： 543.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.8 分．

実施例Ｉ−１４０．

Ｉ−１４０Ａ．３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド：３−アミノ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６５ｍＬ）およびＴＥＡ（２３．０５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．９３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．３３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．０７ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＡｒ下において室温で終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。洗浄水溶液を合わせてＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたオレンジ色の残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、生成物を無色の油状物（２．８７ｇ、４４．７％）として得た。 MS (ESI) m/z： 195.1 m/z (M+H)⁺.

Ｉ−１４０Ｂ．５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド：ＮＢＳ（２．５２ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）をＩ−１４０Ａ（２．７５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．３ｍＬ）溶液に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、沈殿物を濾取し、生成物を白色の固形物（１．５３ｇ、３９．６％）として得た。濾液を順相クロマトグラフィーで精製し、さらなる生成物（１．１３ｇ、２９．２％）を得た。 MS (ESI) m/z： 273.1 m/z (M+H)⁺.

Ｉ−１４０Ｃ．５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド：この化合物は、Ｉ−１４０Ｂ（２．６６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）から、工程Ｉ−１３６Ａで記載された方法に従い製造された。生成物は黄色の固形物（２．５５ｇ、９２％）として単離された。 MS (ESI) m/z： 284.1 m/z (M+H)⁺.

Ｉ−１４０Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：Ｉ−１４０Ｃ（２．５５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）Ｏ２（４．７９ｍＬ、２０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．６５８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４．９ｍＬ）溶液をＡｒ下において室温で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で分液処理した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を順相クロマトグラフィーで分離し、Ｉ−１４０Ｄを薄黄色の泡状物質（３．２３ｇ、９４％）として得た。 MS (ESI) m/z： 384.1 m/z (M+H)⁺

Ｉ−１４０Ｅ．１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン：３つ口フラスコ内の０℃のＩ−１４０Ｄ（３．１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１ｍＬ）溶液に４ｅｑ．のメチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ／ＴＨＦ：トルエン、２３．０５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。得られた黄色の溶液をアルゴン下において０℃で撹拌した。得られた黄色の溶液をアルゴン下において０℃で撹拌した。添加開始から〜１．５時間後、さらなる３ｅｑのメチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ／ＴＨＦ：トルエン、１７．２９ｍＬ、２４．２０ｍｍｏｌ）を冷溶液に滴下して加えた。次いで、該混合物をＡｒ下において終夜撹拌し、該反応物を徐々に室温に昇温させた。ワークアップを行う前に、さらなる１．５ｅｑ．のメチルマグネシウムブロミド(１．４Ｍ／ＴＨＦ：トルエン、８．６４ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて滴下して加え、該反応物をＡｒ下において室温で３時間撹拌した。該反応物を０℃でＭｅＯＨによりクエンチした。次いで、少量の水を加え、ＥｔＯＡｃで希釈した。該懸濁液をｐＨ５に調整して固形物を溶解させ、次いで、ＴＨＦをエバポレートして留去した。さらなるＥｔＯＡｃを加え、有機物を希酸（ｐＨ〜５）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１４０Ｅを白色の固形物（１．４５ｇ、７５％）として得た。 MS (ESI) m/z： 239.1 m/z (M+H)⁺

Ｉ−１４０Ｆ．２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン：Ｉ−１４０Ｅ（１．４５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．３ｍＬ）にとり、三臭化ピリジニウム（１．９５９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＡｒ下において室温で１５分間、次いで４０℃で２０分間撹拌した。該反応物をエバポレートし、得られた淡黄色の固形物をＥｔＯＡｃ／水で分液処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の一臭化生成物Ｉ−１４０Ｆ（１．１４ｇ、５９％）を得た。 MS (ESI) m/z： 319.0 m/z (M+H)⁺

実施例Ｉ−１４０．表題化合物は、Ｉ−１４０Ｆから、２Ａ；１Ｂ；１０Ｂ；１０Ｃ（３−ブテンアミンを水酸化アンモニウムで置き換えることによる）；２Ｅ／Ｆ；１５４Ｃ／Ｄ；Ｉ−６１Ｂ；および１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.56 (1H, s) 8.18 (1H, d, J=1.10 Hz) 8.02 (1H, d, J=2.75 Hz) 7.79 (1H, s) 7.69 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz) 7.62 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.60 (1H, br. s.) 7.51 (1H, s) 7.25 (1H, d, J=15.40 Hz) 6.85 (1H, d, J=15.95 Hz) 5.28 (1H, dd, J=11.00, 6.60 Hz) 3.20 (1H, d, J=12.65 Hz) 2.94 (1H, t, J=12.37 Hz) 2.13 − 2.22 (1H, m) 2.09 (2H, t, J=12.65 Hz) 1.86 − 1.94 (1H, m) 1.61 − 1.79 (2H, m) 1.30 − 1.40 (1H, m) 0.73 (1H, d, J=12.65 Hz). MS (ESI) m/z： 529.4 m/z (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.43 分．

実施例Ｉ−１４１．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−カルボン酸アミド，２ＴＦＡ

Ｉ−１４１−Ａ．（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−カルボン酸，２ＴＦＡ：Ｉ−１４１Ａは、実施例１４２で記載された方法に従い、３−ブロモ−４−メチル安息香酸を４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに用いて製造された。 MS (ESI) m/z： 533.3 m/z (M+H)⁺.

実施例Ｉ−１４１．Ｉ−１４１Ａ（．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．０２８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化アンモニウム（８．４３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．９０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．６３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で４８時間撹拌し、揮散して乾燥し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.53 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=5.50 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.91 − 7.98 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.65 − 7.70 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.25 Hz), 7.18 (1H, d, J=15.40 Hz), 6.80 (1H, d, J=15.95 Hz), 5.30 (1H, dd, J=10.72, 6.32 Hz), 3.24 − 3.29 (1H, m), 2.95 − 3.06 (1H, m), 1.98 − 2.22 (3H, m), 1.80 − 1.96 (1H, m), 1.58 − 1.78 (2H, m), 1.24 − 1.44 (1H, m), 0.76 − 1.00 (1H, m). MS (ESI) m/z： 532.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.94 分．

実施例Ｉ−１４２．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−４−カルボン酸，２ＴＦＡ

Ｉ−１４２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート：氷浴中、Ｎ_２下の４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミド（３．５０ｍＬ、１９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．１６５ｍＬ、１．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に昇温し、終夜撹拌した。該混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、１．５ＭＫ_２ＨＰＯ_４溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートし、固形物を濾去した。濾液をエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１４２Ａを薄桃色の油状物として得た（２．１４１ｇ、６０．６％）。 MS (ESI) m/z： 293.1/295.1 (M+Na)⁺ 271.2/273.1 (M+H)⁺ 215,1/217.1 (M+H−tBu)⁺.

Ｉ−１４２Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート：Ｉ−１４２Ａ（２．１４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３９．５ｍＬ）およびＮＢＳ（３．０９ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）に溶解し、過酸化ベンゾイル（０．１９１ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下、９０℃の油浴中において還流状態で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物（３．３９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）に溶解し、該混合物を窒素下において６０℃の油浴で終夜撹拌した。室温に冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、〜３０分間撹拌した。固形物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、５％クエン酸水溶液（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。,残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−１４２Ｂを白色の固形物（１．８８５ｇ、８４％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.39 (1H, s) 8.47 (1H, d, J=2.20 Hz) 8.05 (1H, dd, J=8.25, 2.20 Hz) 7.73 (1H, d, J=8.53 Hz) 1.61 (9H, s).

Ｉ−１４２Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート：Ｉ−１４２ＢをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。冷却した溶液にメチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ／ＴＨＦ、２．８６ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を１０−１５分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１時間続け、その時、該反応物を１０％ＫＨＳＯ_４水溶液でクエンチし、室温に昇温した。該混合物を水およびＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した、抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（１．１８ｇ、５９．６％）を発見された出発物質と共に得た（４２５ｇ、２２％）。 MS (ESI) m/z： 301.1/303.1 (M+H)⁺ 245.1/247.1 (M+H−tBu)⁺.

Ｉ−１４２Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−４−ブロモベンゾエート：Ｉ−１４２Ｃ（１．１８６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で撹拌しながらＰＣＣ（１．０２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して濾過した。濾液をエバポレートして乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を無色の液状物(０．９３８ｇ、８０％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.88 (1H, dd, J=8.25, 2.20 Hz) 7.67 (1H, d, J=8.25 Hz) 2.65 (3H, s) 1.59 (9H, s).

Ｉ−１４２Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）ベンゾエート：Ｉ−１４２Ｄ（０．２０９ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、三臭化ピリジニウム（０．２２６ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を室温で〜３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、少量の出発物質が混入したＩ−１４２Ｅ（０．２１４ｇ、８１％）を得た。 MS (ESI) m/z： 323.0 (M+H−tBu)⁺.

実施例１４２．Ｉ−１４２Ｅは、Ｉ−１４０Ｆの実施例１４０への変換に記載されるものと同じ一連の工程を用いて製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s) 8.29 (1H, d, J=1.65 Hz) 7.95 − 8.03 (2H, m) 7.64 − 7.74 (2H, m) 7.59 (1H, d, J=8.53 Hz) 7.43 (1H, d, J=8.53 Hz) 7.18 (1H, d, J=15.68 Hz) 6.78 (1H, d, J=15.68 Hz) 5.28 (1H, dd, J=10.45, 6.33 Hz) 3.07 − 3.17 (1H, m) 2.83 − 2.94 (1H, m) 2.10 − 2.26 (1H, m) 1.86 − 2.05 (3H, m) 1.55 − 1.72 (2H, m) 1.32 − 1.45 (1H, m) 0.78 − 0.95 (1H, m). MS (ESI) m/z： 533.2 (M+H)⁺ 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.71 分．
表Ｉ−８：実施例Ｉ−１２８からＩ−１４２

実施例Ｉ−１４３からＩ−１４７は、工程１０Ｈ（１０Ｇを３９Ａで置き換えことによる）；次いで、工程１５Ｄ（中間体２を適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）で置き換えることによる）に記載される一連の製造方法に従い製造された。実施例Ｉ−１４８からＩ−１５７は、工程１０Ｈ（１０Ｇを３９Ａで置き換えことによる）；次いで、工程１５Ｄ（中間体２を適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）で置き換えることによる）；最後に、３Ｃに記載されるＢｏｃ脱保護反応に従い製造された。実施例Ｉ−１５８からＩ−１６１は、工程１５Ｄに記載されるカップリング条件を用いた７６Ｂと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリングにより製造された。実施例Ｉ−１５８の場合、工程３Ｃに記載されるＢｏｃ脱保護工程がさらに必要である。実施例Ｉ−１６２からＩ−１７６は、上記と同様の方法により製造された。
表Ｉ−９：実施例Ｉ−１４３からＩ−１７６

実施例Ｉ−１７７．
Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−アセチルアミノ−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ

Ｉ−１７７Ａおよび１７７−Ｂ．（Ｅ）−（Ｓ）−５，１５−ジアミノ−１８−クロロ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−９−オンおよび（（Ｅ）−（Ｓ）−１５−アミノ−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル：７６Ｂ（０．３７７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．３ｍＬ）、水（９．８ｍＬ）、およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１５６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、１ＭＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで単離し、Ｉ−１７７Ａ（０．５５９ｇ）およびＩ−１７７Ｂ（３０ｍｇ）を得、さらに精製することなく用いた。

Ｉ−１７７Ｃ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾエート：２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１．８ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１．４７１ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２．００ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物をＮ_２下において室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をエバポレートした。残渣をＭｅＯＨで再懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。残った白色の固形物を減圧乾燥し、Ｉ−１７７Ｃ（２．８０ｇ、９０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 155.1 (M+H)⁺.

Ｉ−１７７Ｄ（実施例Ｉ−１８４．Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド）：Ｉ−１７７Ｄは、Ｉ−１７７Ａから、中間体１をＩ−１７７Ｃで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.17 (1H, d, J=8.25 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.80 Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.25, 2.20 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.20 Hz), 5.49 − 5.61 (1H, m), 5.23 − 5.34 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=9.35, 3.85 Hz), 2.55 − 2.66 (1H, m), 2.41 − 2.52 (1H, m), 2.33 − 2.41 (7H, m). MS (ESI) m/z： 486.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.92 分．

実施例Ｉ−１７７．Ｉ−１７７Ｄ（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（６．３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２．６ｍｇ、３１．６％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 11.45 (1H, br. s.), 10.08 − 10.13 (1H, m), 9.32 (1H, br. s.), 9.21 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.63 (1H, br. s.), 7.44 (1H, d, J=10.45 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.25 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.41 − 5.61 (1H, m), 5.20 − 5.35 (1H, m), 5.04 − 5.19 (1H, m), 2.39 − 2.45 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.29 − 2.40 (2H, m), 2.16 − 2.31 (2H, m), 2.04 (3H, s). MS (ESI) m/z： 528.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.05 分．

実施例Ｉ−１７８．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル，ＴＦＡ

Ｉ−１７７ＣをＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、２−メトキシエチルカルボノクロリデート（８．５５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該反応物を濃縮乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例Ｉ−１７８を白色の固形物（１０．６ｍｇ、２４．２１％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 11.38 (1H, br. s.), 9.96 (1H, br. s.), 9.33 (1H, br. s.), 9.22 (1H, d, J=8.25 Hz), 7.45 (1H, br. s.), 7.35 − 7.41 (1H, m), 7.27 − 7.35 (1H, m), 6.99 (2H, d, J=8.25 Hz), 5.45 − 5.58 (1H, m), 5.20 − 5.34 (1H, m), 5.05 − 5.18 (1H, m), 4.17 − 4.27 (2H, m), 3.47 − 3.61 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.43 − 2.50 (2H, m), 2.31 − 2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.18 − 2.28 (2H, m). MS (ESI) m/z： 588.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.8 分．

実施例Ｉ−１７９．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル，ＴＦＡ

実施例Ｉ−１７９は、Ｉ−１７７ＡをＩ−１７７Ｂで置き換えることにより、Ｉ−１７７Ｄで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 11.26 (1H, br. s.), 9.65 (1H, s), 9.19 (1H, br. s.), 9.00 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.50 (1H, br. s.), 7.38 − 7.45 (1H, m), 7.31 − 7.36 (1H, m), 6.92 − 7.03 (2H, m), 5.49 − 5.62 (1H, m), 5.23 − 5.36 (1H, m), 5.07 − 5.22 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=6.97 Hz), 2.40 − 2.50 (2H, m), 2.33 − 2.43 (5H, m), 2.25 − 2.33 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.02 Hz). MS (ESI) m/z： 558.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.35 分．

実施例Ｉ−１８０．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル，ＴＦＡ

Ｉ−１８０Ａ．（Ｒ）−４−ニトロフェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカーボネート：４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に（Ｒ）−ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチリウム（０．２ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．６６ｍＬ）／ピリジン（０．１６２ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間維持し、終夜かけて室温に昇温した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｉ−１８０Ａ（０．４４２ｇ、８３％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 290.2 (M+Na)⁺

実施例Ｉ−１８０．Ｉ−１７７Ｄ（０．０２６ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解した。Ｉ−１８０Ａ（０．０２９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＭＡＰ（６．５４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。さらに２当量のＩ−１８０Ａを加え、該混合物をさらに２時間撹拌し、次いでエバポレートした。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５．６ｍｇ、１３．８０％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.63 (1H, br. s.), 7.55 (1H, s), 7.36 − 7.46 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.45 − 5.64 (1H, m), 5.29 − 5.46 (1H, m), 5.06 − 5.23 (1H, m), 4.04 − 4.32 (3H, m), 3.85 − 3.96 (1H, m), 3.70 − 3.84 (1H, m), 2.70 − 2.84 (1H, m), 2.21 − 2.62 (8H, m), 2.00 − 2.14 (1H, m), 1.81 − 2.01 (2H, m), 1.52 − 1.80 (1H, m). MS (ESI) m/z： 614.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.65 分．

実施例Ｉ−１８１．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸ピリジン−２−イルメチルエステル，ＴＦＡ

実施例Ｉ−１８２．
Ｎ−［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ

Ｉ−１７７Ｄ（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶出した。ＴＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（１０．８１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ピリジン−２−イルメタノール（９．９３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物をエバポレートし、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、実施例Ｉ−１８１（１．６ｍｇ、９．８３％）を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.68 (1H, d, J=4.95 Hz), 8.22 (1H, td, J=7.84, 1.37 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.64 − 7.70 (1H, m), 7.56 − 7.60 (1H, m), 7.43 − 7.46 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.47 − 5.61 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.26 − 5.40 (1H, m), 5.08 − 5.17 (1H, m), 2.67 − 2.80 (1H, m), 2.26 − 2.55 (8H, m). MS (ESI) m/z： 623.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.31 分．, and 実施例Ｉ−182 (5.6ｍｇ、43.8%). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.79 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.53, 2.20 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.53 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.48 − 5.60 (1H, m), 5.32 − 5.44 (1H, m), 5.09 − 5.19 (1H, m), 2.69 − 2.79 (1H, m), 2.29 − 2.57 (8H, m). MS (ESI) m/z： 582.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.06 分．

実施例１８３．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−１８３は、ピリジン−２−イルメタノールを２−（ジメチルアミノ）エタノールで置き換えることにより、実施例Ｉ−１８１で記載される方法を用いて製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.44 − 7.47 (2H, m), 6.90 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.49 − 5.59 (1H, m), 5.28 − 5.41 (1H, m), 5.07 − 5.15 (1H, m), 4.49 − 4.55 (2H, m), 3.46 − 3.56 (2H, m), 3.00 (6H, s), 2.60 − 2.75 (2H, m), 2.25 − 2.56 (7H, m). MS (ESI) m/z： 601.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.66 分．

実施例１８５．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸アゼチジン−３−イルエステル，２ＴＦＡ

実施例１８６をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、該反応混合物をエバポレートして乾燥し、表題化合物を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.44 − 7.50 (1H, m), 7.33 − 7.41 (2H, m), 6.80 − 6.86 (2H, m), 5.38 − 5.52 (1H, m), 5.23 − 5.34 (2H, m), 5.00 − 5.07 (1H, m), 4.33 − 4.43 (2H, m), 4.09 − 4.19 (2H, m), 2.61 − 2.73 (1H, m), 2.17 − 2.49 (8H, m). MS (ESI) m/z： 585.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.53 分．

実施例１８６．
３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イルカルバモイルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ＴＦＡ

実施例１８６は、工程Ｉ−１８０Ａの（Ｒ）−ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチリウムをｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートで置き換えることにより、実施例Ｉ−１８０で記載される方法を用いて製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.81 (1H, br. s.), 7.52 − 7.58 (1H, m), 7.37 − 7.48 (2H, m), 6.90 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.45 − 5.59 (1H, m), 5.29 − 5.41 (1H, m), 5.16 − 5.24 (1H, m), 5.07 − 5.16 (1H, m), 4.23 − 4.35 (2H, m), 3.85 − 3.99 (2H, m), 2.68 − 2.78 (1H, m), 2.25 − 2.56 (8H, m), 1.44 (9H, s). MS (ESI) m/z： 685.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.63 分．

実施例Ｉ−１８７．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イルカルバモイルオキシ］−酢酸，ＴＦＡ

実施例Ｉ−１８７は、実施例１８１で記載された方法（ピリジン−２−イルメタノールをエチル２−ヒドロキシアセテートで置き換えることによる）、次いで、ＴＨＦ中のＬｉＯＨによるクルードなエチルエステルの加水分解により製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.80 (1H, br. s.), 7.57 (1H, s), 7.43 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.47 − 5.62 (1H, m), 5.29 − 5.41 (1H, m), 5.01 − 5.20 (1H, m), 4.66 (2H, s), 2.68 − 2.79 (1H, m), 2.25 − 2.56 (8H, m). MS (ESI) m/z： 588.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.08 分．

実施例Ｉ−１８８．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルエステル，ＴＦＡ

実施例１８８は、工程Ｉ−１８０Ａ（Ｒ）−ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチリウムを２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールで置き換えることにより、実施例Ｉ−１８０と同様にして製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (1H, br. s.), 7.50 (1H, s), 7.37 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.40 − 5.58 (1H, m), 5.22 − 5.33 (1H, m), 5.08 (1H, dd, J=10.17, 4.12 Hz), 4.13 − 4.21 (2H, m), 3.56 − 3.64 (2H, m), 2.59 − 2.70 (1H, m), 2.34 (8H, s), 1.17 (9H, s). MS (ESI) m/z： 630.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.0 分．

実施例Ｉ−１８９．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル，ＴＦＡ

Ｉ−１８９Ａ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルボノクロリデート：２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（０．４４４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、２ｍＬのエーテルに溶解したトリホスゲン（０．３３１ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃に１時間維持した。反応混合物を濾過し、濃縮し、クルードな２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルボノクロリデート（０．４２４ｇ、６９．３％）を透明な油状物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.38 − 4.43 (2H, m), 3.60 − 3.65 (2H, m), 1.20 (9H, s).

実施例Ｉ−１８９．この化合物は、Ｉ−１７７Ｄから、工程Ｉ−１２３Ｂで記載された方法（２−メトキシエチルカルボノクロリデートをＩ−１８９Ａで置き換えることによる）、次いで、クルードなｔ−ブチルエーテルのＴＦＡ／ＤＣＭによる脱保護により製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.57 (1H, br. s.), 7.55 − 7.66 (1H, m), 7.39 − 7.51 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.48 − 5.61 (1H, m), 5.32 − 5.46 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=10.59, 4.54 Hz), 4.21 − 4.34 (2H, m), 3.77 − 3.86 (2H, m), 2.74 − 2.84 (1H, m), 2.31 − 2.59 (8H, m). MS (ESI) m/z： 574.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.77 分．

実施例１９０．
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル，ＴＦＡ

実施例Ｉ−１９０は、工程Ｉ−１８９Ａにおける２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールを（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールで置き換え、ＴＦＡ処理を省くことにより、実施例Ｉ−１８９で記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (1H, br. s.), 8.25 (1H, d, J=9.35 Hz), 7.47 − 7.53 (1H, m), 7.24 − 7.45 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.41 − 5.57 (1H, m), 5.24 − 5.35 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J=10.72, 4.12 Hz), 4.06 − 4.28 (1H, m), 3.94 − 4.04 (1H, m), 3.74 − 3.87 (2H, m), 3.63 − 3.73 (1H, m), 3.53 − 3.62 (1H, m), 2.62 − 2.74 (1H, m), 2.53 − 2.63 (1H, m), 2.20 − 2.50 (8H, m), 1.90 − 2.10 (1H, m), 1.58 − 1.75 (1H, m). MS (ESI) m/z： 614.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.86 分．
表Ｉ−１０：実施例Ｉ−１７７からＩ−１９０

実施例Ｉ−１９２は、実施例４７で記載された方法に従い製造された。実施例Ｉ−１９３からＩ−１９５は、１５Ｂを１０Ｃで置き換えることにより、実施例５３で記載された方法に従い製造された。

実施例Ｉ−１９６．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−１９６Ａ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−ヒドロキシ−ペント−４−エン酸（０．０６４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｔ３Ｐ（０．３２６ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、エバポレートし、緑がかった半固体の物質を得た。順相クロマトグラフィーで粗物質を精製した。純粋なフラクションを回収し、濃縮し、淡黄色の固形物（０．１１ｇ、６２％）を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.39 (m, 1H), 7.58−7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.55−5.05 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (m. 2H), 2.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (ESI) m/z： 630.3 (M+H)⁺.

Ｉ−１９６Ｂ．Ｉ−１９６Ａからの生成物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、脱気した。０．５時間後、ｐＴｓＯＨ（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を脱気しながらさらに０．５時間撹拌した。この溶液にグラブスＩＩ触媒（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、リン酸ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、茶色の油状物にエバポレートした。粗物質を順相クロマトグラフィーで精製し、目的のマクロ環を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 602.2 (M+H)⁺.

Ｉ−１９６Ｃ．Ｉ−１９６Ｂからの生成物の実施例１（工程１Ｆ）におけるもののようなＢｏｃおよびＳｅｍ保護基の除去、次いで、実施例１（工程１Ｇ）に記載されるような中間体１とのカップリングにより、表題化合物を白色の固形物（１０ｍｇ、２３％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.50 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.3 & 8.5Hz, 1H), 7.60−7.57 (m, 2H), 7.41−7.37 (m, 2H), 7.18−7.13 (dd, J = 4.3 & 8.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.84−5.73 (m, 1H), 5.55−5.43 (m, 1H), 5.17−5.09 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.9−2.45 (m, 5H). MS (ESI) m/z： 604.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.12 分．

実施例Ｉ−１９７．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

実施例２（工程２Ｇ）と同様のＩ−１９６Ｂの還元、実施例１（工程１Ｆ）におけるもののようなＢｏｃおよびＳｅｍ保護基の脱保護、および実施例１（工程１Ｇ）に記載されるような中間体１とのカップリングにより、表題化合物を茶色の固形物（７ｍｇ、１３％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.3 & 8.3Hz, 1H), 7.69−7.66(m, 1H), 7.61−7.56(m, 1H), 7.44−7.41(m, 2H), 7.16−7.10(t, 1H), 6.79−6.69 (dd, J = 15.6Hz, 2H), 5.05−4.97 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.66−2.63 (m, 1H), 2.34−2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38−1.22 (m, 2H), 1.00−0.74 (m, 2H). MS (ESI) m/z： 606.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.36 分．

実施例Ｉ−１９８．
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，１１−ジオキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

実施例２（工程２Ｇ）と同様のＩ−１９６Ｂの還元、次いで、デス・マーチンペルヨージナン（０．０３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いた還元産物（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の酸化、実施例１（工程１Ｆ）におけるもののようなＢｏｃおよびＳｅｍ保護基の脱保護、実施例１（工程１Ｇ）に記載されるような中間体１とのカップリングにより、表題化合物を茶色の固形物（６ｍｇ、１５％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.52−7.45 (m, 4H), 7.40−7.30 (m, 4H), 7.04 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, 1H). 3.18−3.10 (m, 1H), 2.25−2.05 (m, 2H), 1.75 (bm, 2H). MS (ESI) m/z： 604.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.79 分．

実施例Ｉ−１９９．
酢酸（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１１−イルエステル，トリフルオロ酢酸塩

実施例２（工程２Ｇ）と同様のＩ−１９６Ｂの還元、次いで、還元産物の酢酸無水物を用いたアセチル化、実施例１（工程１Ｆ）におけるもののようなＢｏｃおよびＳｅｍ保護基の脱保護、および実施例１（工程１Ｇ）に記載されるような中間体１とのカップリングにより、表題化合物を茶色の固形物（４ｍｇ、５％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.39 (s, 1H), 7.88−7.85 (dd, J = 2.3 & 8.8Hz, 1H), 7.63−7.56 (m, 1H), 7.54−7.47 (m, 2H), 7.48−7.39 (m, 2H), 7.08−7.03 (m, 1H), 6.69−6.57 (q, 2H), 5.12−4.98 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.40−2.30 (m, 1H), 2.12 (bm, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.51−1.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z： 648.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.93 分．

実施例Ｉ−２００およびＩ−２０１は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２−メチルペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。実施例Ｉ−２０２およびＩ−２０３は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２−メチルペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；２Ｇ；１０Ｈ；およびよび１Ｇに従い、製造された。

実施例Ｉ−２０５およびＩ−２０６
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ

Ｉ−２０５Ａ．メチル２−ヒドロキシ−４−(メトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート：メチル４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５．３２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４．８７ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を１．５時間撹拌し、次いで、１．５Ｍ第２リン酸カリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を１ＭＨＣｌ（２ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｉ−２０５Ａ（１４．２ｇ）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 226.2 (M+H)⁺.

Ｉ−２０５Ｂ．メチル２−（アリルオキシ）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾエート：Ｉ−２０５Ａ（１４．２２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２１０ｍＬ）に溶解した。アリルブロミド（１６．３９ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、炭酸カリウム（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をＡｒ下および還流冷却器下において６０℃で８時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で精製し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２０５Ｂ（８．０３ｇ、４７．９％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 266.1 (M+H)⁺

Ｉ−２０５Ｃ．メチル３−（アリルオキシ）−４−（２−クロロアセチル）フェニルカルバメート：トリメチルスルホキソニウムクロリド（１２．１２ｇ、９４ｍｍｏｌ）および１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（９９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）に８０ｍＬのＴＨＦを加えた。該混合物を２時間還流し、室温に冷却した。Ｉ−２０５Ｂ（５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を滴下して加えた。該反応物をＡｒ下において室温で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンにとり、濾過した。濾液を順相クロマトグラフィーで精製し、生成物を含むフラクションを上記で不溶であった固形物と合わせ、中間体スルホニウム類（５．７６ｇ、９４％、 MS (ESI) m/z： 326.1 (M+H)⁺）を得、それをＴＨＦ（８９ｍＬ）に溶解した。４ＭＨＣｌ／ジオキサン（８．８５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、該混合物を密閉チューブ内において７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２０５Ｃ（２．０１ｇ、４０．０％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 284.1 (M+H)⁺

Ｉ−２０５Ｄ．｛３−アリルオキシ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：工程２Ａ（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタノンをＩ−２０５Ｃで置き換えることによる）；２Ｂ；および１０Ｂに記載される方法に従い、Ｉ−２０５Ｄを製造した。 MS (ESI) m/z： 573.4 (M+H)⁺.

Ｉ−２０５Ｅ．｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ヒドロキシ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：Ｉ−２０５Ｄ（．６６３ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５．７９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４８０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）と共に３つ口フラスコに加えた。該フラスコを脱気し、Ａｒ（３ｘ）をバックフィルした。（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＡｒ気流下で加えた。該混合物を脱気し、さらに３回Ａｒをバックフィルした。該反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、炭酸カリウムのさらなる一部（０．４８０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＡｒ気流下で加え、該混合物をＡｒ下において１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し；水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し；合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２０５Ｅ（０．４５ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、７３．０％）を白色の固形物の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 533.4 (M+H)⁺.

Ｉ−２０５Ｆ．５−ヨード−３−メチルペント−１−エン：冷却した（０℃）１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＥｔ_２Ｏ（２１．９０ｍＬ、２１．９０ｍｍｏｌ）溶液および１０ｍＬのさらなるエーテルに、１５ｍＬのエーテルに溶解した３−メチルペント−４−エン酸（１．０６４ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。該反応物を小量ずつ注意深く氷に注ぎ、１５ｍＬの５ＭＨ_２ＳＯ_４を加えて大部分の塩を溶解させた。水相をエーテル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クルードな３−メチルペント−４−エン−１−オールを得、さらに精製することなく次に用いた。そのアルコール（０．８７７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、トリフェニルホスフィン（２．９９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８９４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ素（２．８９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＤＣＭ溶液を滴下して加えた。０℃で３０分後、該反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。該反応物を１０％硫酸ナトリウム水溶液（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を収量のパッドで濾過し（ペンタンで溶出）、ヨージド（０．９３７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５０．９％）を透明な油状物として得た。

Ｉ−２０５Ｇ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３−メチル−ペント−４−エニルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：Ｉ−２０５Ｅ（．２０６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、７９％）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２９２ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）およびＩ−２０５Ｆ（０．４４４ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉チューブ内において５５℃で１時間撹拌し、次いで７０℃で終夜撹拌した。該反応物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２０５Ｇ（０．２０６ｇ、７９％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 615.5 (M+H)⁺.

実施例Ｉ−２０５およびＩ−２０６．表題化合物は、工程２Ｅ／Ｆおよび２Ｇで記載される方法を用いてＩ−２０５Ｇから４工程で製造され、ジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーで分離し、それぞれ、工程１０Ｈおよび１Ｇで記載される方法を用いた脱保護およびアミドカップリング工程に進んだ。実施例Ｉ−205 (ジアステレオマーＡ)： ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.53, 2.48 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.40 (1H, s), 7.33 − 7.40 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=15.41 Hz), 7.02 − 7.09 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=15.41 Hz), 5.14 (1H, dd, J=8.80, 4.40 Hz), 3.99 − 4.13 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.22 − 2.41 (1H, m), 1.71 − 1.91 (3H, m), 1.55 − 1.71 (2H, m), 1.41 − 1.55 (1H, m), 0.94 − 1.05 (2H, m), 0.95 (3H, d, J=6.60 Hz). MS (ESI) m/z： 591.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.98 分．実施例Ｉ−206 (ジアステレオマーＢ)： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.79, 2.20 Hz), 7.52 − 7.62 (1H, m), 7.40 − 7.43 (1H, m), 7.37 − 7.40 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.25 Hz), 7.14 (1H, d, J=15.39 Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.25, 1.65 Hz), 6.70 (1H, d, J=15.94 Hz), 5.01 (1H, dd, J=9.89, 4.95 Hz), 3.94 − 4.12 (2H, m), 3.75 (3H, s), 1.99 − 2.25 (2H, m), 1.47 − 1.81 (4Ｈ、 m), 0.96 − 1.34 (3H, m), 0.94 − 1.03 (3H, m). MS (ESI) m/z： 591.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.976 分．

実施例Ｉ−２０７およびＩ−２０８は、中間体Ｉ−２０５Ｅを出発物質とし、工程Ｉ−２０５Ｆにおいて２−メチルペント−４−エン酸を３−メチルペント−４−エン酸の代わりに用いることにより、Ｉ−２０５およびＩ−２０６と同様の方法により製造された。

実施例Ｉ−２０９からＩ−２１２は、アリルマグネシウムブロミドをブト−３−エニルマグネシウムブロミドで置き換えることにより、実施例１５４および１５５で記載された方法に従い製造された。実施例Ｉ−２１３からＩ−２１５は、ペント−４−エン酸をヘキサ−５−エン酸で置き換えることにより、実施例１２５、３９、および３４の製造で記載された方法により製造された。
表Ｉ−１１：実施例Ｉ−１９１からＩ−２１５

実施例Ｉ−２１６は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を３−メチル−４−ペンテン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ；１０Ｈ；および１５Ｄ（中間体２を２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸で置き換えることによる）に従い、製造された。実施例Ｉ−２１７は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を３−メチル−４−ペンテン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；１０Ｇ；１０Ｈ；および１５Ｄ（中間体２を２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸で置き換えることによる）に従い、製造された。実施例Ｉ−２１８からＩ−２１９は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を３−エチルペント−４−エン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１５Ｄ（中間体２を２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸で置き換えることによる）に従い、製造された。実施例Ｉ−２２０およびＩ−２２１は、工程１０Ｄで記載された方法（ブト−３−エン酸を２−メチル−４−ペンテン酸で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１５Ｄ（中間体２を２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸で置き換えることによる）に従い、製造された。
表Ｉ−１２：実施例Ｉ−２１６からＩ−２２１

実施例Ｉ−２２６．
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−４−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−２２６Ａ．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−アミド：中間体３７（４０９．６ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロフェニルボロン酸（３３６ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．８２ｍＬ）および水（１．４６ｍＬ）混合物を含むマイクロ波バイアルをアルゴンで５分間脱気した。次に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを密閉し、マイクロ波により１３０℃で１０分間加熱した。さらなる５−フルオロ−２−ニトロフェニルボロン酸（１ｅｑ）および炭酸カリウム（１ｅｑ）を該バイアルに加え、該バイアルをアルゴンで５分間脱気した。さらなるビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを密閉し、マイクロ波により１３０℃で１０分間加熱した。さらなる５−フルオロ−２−ニトロフェニルボロン酸（１ｅｑ）および炭酸カリウム（１ｅｑ）を該バイアルに加え、該バイアルをアルゴンで５分間脱気した。さらなるビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを密閉し、マイクロ波により１３０℃で１０分間加熱した。該反応物を水および酢酸エチルで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、濃厚な茶色油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、１６８．４ｍｇ（３６．３％）のＩ−２２６Ａを黄色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 511.2 (M+H)⁺.

Ｉ−２２６Ｂ．｛（Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：暗黄色のＩ−２２６Ａ（３１４．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．１６ｍＬ）溶液に４ＭＨＣｌ／ジオキサン（０．７７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を室温に昇温した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴加して該反応物をクエンチし、濃縮し、薄茶色の油状物を得た。次いで、該油状物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＤＣＭで分液処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２０４．７ｍｇ（８２％）のアミンをオレンジ色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 407.1 (M+H)⁺.

アミン（１９６．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．１１４ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液処理し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、オレンジ色の油状物に濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、１９５．７ｍｇ（８７％）のＩ−２２６Ｂを黄色−緑色の残渣として得た。 MS (ESI) m/z： 507.3 (M+H)⁺.

Ｉ−２２６Ｃ．実施例Ｉ−２２６は、１５Ｂで記載された方法（１５ＡをＩ−２２６Ｂで置き換えることによる）；次いで、工程１０Ｄ（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１５Ｄに従い、製造された。 MS (ESI) m/z： 533.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ： 2.33 − 2.51 (m, 4 H), 2.53 − 2.61 (m, 1 H), 2.77 − 2.86 (m, 1 H), 5.09 (dd, J=9.9, 4.7 Hz, 1 H), 5.37 − 5.46 (m, 1 H), 5.52 − 5.60 (m, 1 H), 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.27 − 7.38 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
表Ｉ−１３：実施例Ｉ−２２２からＩ−２３０

実施例Ｉ−２４１およびＩ−２４２
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩、および（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩

これらの化合物は、化合物Ｉ−６７およびＩ−６８の製造に用いられた方法の変法を用いて製造された。

Ｉ−２４１Ａ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：実施例１０Ｃ（３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）懸濁液（０℃）にＥｔ_３Ｎ（０．９４４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）、次いで、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（０．７９７ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、黄色の泡状物質（３．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。 MS (ESI) m/z： 628.5.

Ｉ−２４１Ｂ．［４−［５−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：実施例Ｉ−２４１Ａ（１．０ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）溶液（０℃）に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．２８４ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製した。 MS (ESI) m/z：708.

Ｉ−２４１Ｃ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：マイクロ波バイアル内の実施例Ｉ−２４１Ｃ（２００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（８５ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１４８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間アルゴンを通してバブルすることにより脱気したジオキサン（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を再度１５分間脱気した。この混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４６．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、直ちに密閉し、マイクロ波により１５０℃で２５分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。 MS (ESI) m/z = 642.3.

Ｉ−２４１Ｄ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：Ｉ−２４１Ｃ（４２０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。 MS (ESI) m/z： 546.3.

実施例Ｉ−２４１およびＩ−２４２．合成は、実施例１０Ｃの代わりに実施例Ｉ−２４１Ｄを用い、Ｉ−６７およびＩ−６８の方法に従った。これにより、メチルエステルジアステレオマーの代わりにエチルエステルジアステレオマーが得られた。各ジアステレオマーは、別々に、実施例Ｉ−６７およびＩ−６８に記載される残りの反応シークエンスを進めた。

実施例Ｉ−241： ¹H NMR (500MHz, CD₃CN) δ 9.11 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 − 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 − 7.16 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.09 − 3.94 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 2.30 − 2.21 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.63 − 1.50 (m, 2H), 1.45 − 1.31 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.75 − 0.65 (m, 1H).

実施例Ｉ−242, ¹H NMR (500MHz, CD₃CN) δ： 10.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 − 7.15 (m, 2H), 7.15 − 7.10 (m, 1H), 6.79 − 6.72 (m, 1H), 6.63 − 6.58 (m, 1H), 5.84 (dt, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 4.02 − 3.88 (m, 2H), 3.74 − 3.67 (m, 3H), 2.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 − 2.31 (m, 4H), 2.17 − 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.76 − 1.63 (m, 2H), 1.56 − 1.44 (m, 2H), 1.44 − 1.32 (m, 1H), 1.11 − 1.02 (m, 3H), 0.44 − 0.32 (m, 1H).

実施例Ｉ−２４３．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−２４３Ａ．（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−(メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ペント−４−エノエート：実施例Ｉ−７４Ｂ（３．６６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（１．５８５ｍＬ、１１．３7ｍｍｏｌ）、次いで、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（０．９６４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７２時間かけて室温に昇温した。該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーで精製した。 Wt = 500 mg； MS (ESI) m/z： 740.

Ｉ−２４３Ｂ．（Ｅ）−（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−９−カルボン酸メチルエステル：実施例Ｉ−２４３Ａ（５００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｉ−７４Ｃに記載される方法に従ってグラブスＩＩ触媒と反応させた。ワークアップを行い、順相クロマトグラフィーで精製し、固形物（Ｗｔ＝７３０ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z： 712.5.

Ｉ−２４３Ｃ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：実施例Ｉ−２４３Ｃは、Ｉ−７４Ｄで記載される方法に従い、前駆体Ｉ−２４３Ｂ（７３０ｍｇ）を用いて製造された。ワークアップおよび順相クロマトグラフィーにより、目的の中間体（Ｗｔ＝５２０ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z： 714.

Ｉ−２４３Ｄ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１７−ブロモ−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：実施例Ｉ−２４３Ｃ（５２０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１２３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃で撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製した（Ｗｔ＝２２５ｍｇ）： MS (ESI) m/z： 795, 793. ¹H NMR (500 MHz, MeOH−d3) δ ppm 9.57 (1H, br. s.), 7.83 − 7.95 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.25, 1.65 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.25 Hz), 5.75 (1H, d, J=11.55 Hz), 5.42 (1H, d, J=11.00 Hz), 4.97 − 5.02 (1H, m), 4.48 − 4.62 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.58 − 3.71 (1H, m), 2.22 − 2.36 (1H, m), 1.84 − 1.97 (1H, m), 1.64 − 1.81 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.84 − 1.05 (3H, m), 0.00 (9H, s).

Ｉ−２４３Ｅ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：マイクロ波バイアル内の実施例Ｉ−２４３Ｄ（７８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１０．５７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１８．４６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間アルゴンを通してバブルして脱気したジオキサン（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を再度１５分間脱気した。この混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５．７７ｍｇ、７．０６μｍｏｌ）を加え、反応バイアルを直ちに密閉し、マイクロ波により１５０℃で１５分間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、固形物（Ｗｔ＝３３ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z： 696.4.

Ｉ−２４３Ｆ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，２塩酸塩：実施例Ｉ−２４３Ｆは、実施例Ｉ−２４３Ｅ（４２．７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から、実施例Ｉ−６１Ｂで記載された方法により製造された。ワークアップおよび逆相クロマトグラフィーにより、トリフルオロ酢酸塩である固形物（Ｗｔ＝１１ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z： 402.3.

実施例Ｉ−２４３．実施例Ｉ−２４３Ｆ（１１ｍｇ、０．０１５）および（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート（５．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｇの方法に従って反応させた。ワークアップおよび逆相クロマトグラフィーにより、目的生成物をビス−トリフルオロ酢酸塩（Ｗｔ＝６ｍｇ）として得た： MS (ESI) m/z： 634.4. ¹H NMR (500MHz, CD₃CN) δ 9.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 − 7.42 (m, 3H), 7.26 − 7.06 (m, 3H), 6.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.65 − 6.57 (m, 1H), 5.80 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 3.76 − 3.65 (m, 3H), 3.55 − 3.46 (m, 3H), 3.01 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.39 − 2.31 (m, 3H), 2.19 − 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2 H) 1.77 − 1.62 (m, 2H), 1.56 − 1.32 (m, 3H), 0.46 − 0.29 (m, 1H).

実施例Ｉ−２４４．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シクロプロピル−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩

この化合物の合成は、実施例Ｉ−２４３Ｅの合成の工程におけるシクロプロピルボロン酸をメチルボロン酸の代わりに用い、実施例Ｉ−２４３の方法に従った。実施例Ｉ−２４４は、ビス−トリフルオロ酢酸塩として単離された。 MS (ESI) m/z： 660.3； ¹H NMR (500MHz, CD₃CN) δ 10.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 − 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 − 6.98 (m, 2H), 6.63 − 6.56 (m, 2H), 5.97 − 5.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.14 − 2.02 (m, 2H), 1.75 − 1.42 (m, 6H), 1.34 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.08 − 0.98 (m, 1H), 0.94 − 0.77 (m, 3H), 0.32 − 0.16 (m, 1H).

実施例Ｉ−２４５．
｛（Ｓ）−１７−カルバモイル−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−１１５Ｄ（０．０５０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．３６７ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３０％過酸化水素（０．０８３ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。濃厚な白色の沈殿物が形成された。該反応物をＡｒ下において室温で５．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、生成物、部分的に脱保護された生成物（トリフルオロアセトアミドが欠損）および出発物質の混合物を得た。この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して未反応の出発物質を除去し、工程Ｉ−６１Ｂで記載された方法を用いて生成物を完全に脱保護し、次いで、得られたアミンを中間体１と工程１Ｇで記載された方法を用いてカップリングし、実施例Ｉ−２４５を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.71 (1H, s) 9.55 (1H, s) 7.94 (1H, d, J=1.65 Hz) 7.89 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.86 (1H, br. s.) 7.61 − 7.67 (1H, m) 7.55 − 7.60 (1H, m) 7.26 (1H, dd, J=8.52, 1.92 Hz) 7.23 (1H, d, J=15.40 Hz) 6.79 (1H, d, J=15.40 Hz) 5.15 (1H, dd, J=10.45, 6.60 Hz) 3.73 (3H, s) 3.20 (1H, d, J=12.65 Hz) 2.97 (1H, t, J=12.65 Hz) 2.09 − 2.18 (1H, m) 2.00 (1H, t, J=11.27 Hz) 1.79 − 1.92 (2H, m) 1.61 (2H, t, J=13.75 Hz) 1.32 (1H, br. s.) 0.62 (1H, d, J=12.65 Hz). MS (ESI) m/z： 605.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.98 分．

実施例Ｉ−２４６．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−１１５Ｄ（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．０５０ｍＬ）を室温で加えた。該反応物をＡｒ下において７５℃で終夜加熱し、生成物（Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル(Ｉ−２４６Ａ）をメチルカルバメートの切断からの（Ｓ）−５，１４−ジアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２４６Ｂ）と共に得た。該反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。工程Ｉ−６１Ｂで記載される方法を用いてＩ−２４６Ａを脱保護し、得られたアミンを中間体１と工程１Ｇで記載される方法を用いてカップリングし、実施例Ｉ−２４６を得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 13.28 (1H, br. s.) 10.76 (1H, br. s.) 10.18 (1H, br. s.) 9.86 (1H, s) 8.43 (1H, d, J=5.50 Hz) 8.03 (1H, d, J=7.15 Hz) 7.99 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.95 (1H, br. s.) 7.69 − 7.79 (2H, m) 7.44 (1H, d, J=7.70 Hz) 6.84 − 6.93 (2H, m) 5.19 − 5.28 (1H, m) 3.80 (3H, s) 3.72 (3H, s) 3.05 (1H, d, J=11.00 Hz) 2.83 (1H, t, J=11.28 Hz) 1.91 − 2.00 (1H, m) 1.79 (2H, br. s.) 1.66 (1H, q, J=10.73 Hz) 1.36 − 1.49 (2H, m) 1.17 (1H, br. s.) 0.61 (1H, d, J=13.75 Hz). MS (ESI) m/z： 620.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.55 分．

実施例Ｉ−２４７.
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−２４７Ａ．（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（２−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）−１−（（２−(トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−(メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ペント−４−エノエート：Ｉ−７４Ｂ（１２ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．３５７ｍＬ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（２．１７２ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加え、該反応物を室温に昇温し、Ａｒ下において室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、少量の不純物を含む目的のトリフルオロアセトアミドを得、シリカゲルによる分離は行わなかった。この粗生成物をさらに精製することなく用いた。

Ｉ−２４７Ｂ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１６−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：アルゴンインレットおよび還流冷却器を装着した丸底フラスコ内において、Ｉ−２４７Ａ（６．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０８ｍＬ）に溶解した。該溶液にＡｒを１５分間バブルすることにより脱気した。該反応混合物を８４℃に加熱し、１５ｍＬのＤＣＥに溶解したグラブスＩＩ（１．０５９ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ下において８４℃で１５時間加熱した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でさらに１回、およびブラインで１回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＲＣＭ生成物を〜３７％の収率においてシス／トランス異性体の混合物として得た。この中間体の一部分（１．９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２６．７ｍＬ）にとり、Ｐｄ／Ｃ（０．２８４ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を５０ｐｓｉのＨ_２下において室温で４８時間撹拌し、触媒を除去し、溶媒をエバポレートした後、Ｉ−１２７−Ｂ（１．６６ｇ、８７％）を得た。 MS (ESI) m/z： 714.3 (M+H)⁺.

Ｉ−２４７Ｃ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：（９Ｒ，１４Ｓ）−１７−ブロモ−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１１５Ｃで記載された方法に従い、Ｉ−２４７Ｂから製造された）（２．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．６１ｍＬ）を加えた。シアン化亜鉛（０．１７８ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒを１５分間バブルすることにより該反応物を脱気した。（Ｐｈ_３）_４Ｐｄ（０．２９２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をＡｒ下において１２０℃で１０時間撹拌した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（４ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．４４ｇのシアノ生成物と出発物質のブロミドの３：１の混合物を得た。この混合物で上記の反応条件および単離を再度実行し、クロマトグラフィー後、Ｉ−２４７Ｃを〜６０％の収率で得た。 MS (ESI) m/z： 739.3 (M+H)⁺.

Ｉ−２４７Ｄ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，３ＴＦＡ：Ｉ−２４７Ｃ（０．１０６ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのＨ_２Ｏ溶液（２５％ｗ／ｗ、０．１３５ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。該混合物を密閉チューブ内で撹拌しながら７５℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いで、室温で終夜撹拌した。該混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｉ−２４７Ｄ（０．０３１ｇ、２８．６％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 413.3 (M+H)⁺.

Ｉ−２４７Ｅ．実施例Ｉ−２４７は、工程１Ｇで記載される方法を用いて中間体１とカップリングすることにより、Ｉ−２４７Ｄから製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (1H, br. s.), 8.00 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.25 Hz), 7.42 − 7.45 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 7.10 (1H, d, J=15.40 Hz), 6.80 (1H, d, J=15.95 Hz), 5.19 (1H, dd, J=10.72, 6.87 Hz), 3.74 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.01 − 3.07 (1H, m), 2.05 − 2.17 (1H, m), 1.80 − 1.92 (2H, m), 1.69 − 1.80 (1H, m), 1.32 − 1.53 (4Ｈ、 m), 0.33 − 0.51 (1H, m). MS (ESI) m/z： 645.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.23 分．

実施例Ｉ−２４８．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９，１７−ジカルボン酸ジメチルエステル，２ＴＦＡ

Ｉ−２４８Ａ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１７−カルバモイル−５−メトキシカルボニルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１６−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル：Ｉ−２４７Ｃ（６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒドオキシム（９．９０μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．２６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８２３ｍｇ、８．１２μｍｏｌ）を１ドラムの圧力バイアルに量り、エタノール（０．２ｍＬ）および水（０．０５０ｍＬ）を加えた。該バイアルにアルゴンをフラッシュし、キャップし、該反応混合物を撹拌しながら８０℃で〜１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通して濾過し、さらにＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物で洗浄し、濾液を揮散して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２４８Ａ（４２．１ｍｇ、６８．５％）を得た。 MS (ESI) m/z： 757.4 (M+H)⁺

Ｉ−２４８Ｂ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９，１７−ジカルボン酸ジメチルエステル，３ＴＦＡ：Ｉ−２４８Ｂは、工程Ｉ−６１Ｂで記載される方法を用いてＩ−２４８Ａから得、逆相クロマトグラフィー後、トリス−ＴＦＡ塩として単離した。

Ｉ−２４８Ｃ．実施例Ｉ−２４８は、工程１Ｇで記載される方法を用いて中間体１とカップリングすることにより、Ｉ−２４８Ｂから製造した。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.09 − 7.16 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=15.4 Hz), 5.18 (1H, dd, J=11.0, 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=11.5 Hz), 2.21 − 2.33 (1H, m), 1.99 − 2.08 (1H, m), 1.67 − 1.78 (2H, m), 1.51 − 1.62 (1H, m), 1.37 − 1.50 (2H, m), 0.40 − 0.55 (1H, m). MS (ESI) m/z： 678.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.52 分．

実施例Ｉ−２５０．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ

Ｉ−２５０Ａ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，３ＴＦＡ：密閉した５ｍＬの圧力バイアル内のＩ−２４７Ｃ（１６５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｏ−メトキシアミン塩酸塩（３０％／水、０．２４５ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）、６ＭＨＣｌ（１．２９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を７５℃の油浴で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＬＣＭＳにより、メチルエステルおよび酸生成物の〜１：１の混合物であることが分かった。該混合物を揮散して乾燥し、４ｍＬのＴＨＦ、２．５ｍＬの１ＭＬｉＯＨおよび〜０．５ｍＬのＭｅＯＨの混合物に再溶解し、窒素下において室温で終夜撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌで中和し、揮散して乾燥した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｉ−２５０Ａ（２９．３ｍｇ、２９．６％）および対応するメチルエステルＩ−２４７Ｄ（２３．２ｍｇ、２２．７８％）を得た。Ｉ−250A MS (ESI) m/z： 399.2 (M+H)⁺.

Ｉ−２５０Ｂ．実施例Ｉ−２５０は、工程１Ｇで記載される方法を用い、中間体１とカップリングすることによりＩ−２５０Ａから製造された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 12.98 (1H, br. s.), 9.86 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.67 − 7.80 (2H, m), 7.34 (1H, br. s.), 7.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.82 − 6.96 (2H, m), 5.14 − 5.27 (1H, m), 5.00 (1H, br. s.), 3.67 (3H, s), 2.68 − 2.85 (1H, m), 1.99 (1H, br. s.), 1.59 − 1.79 (3H, m), 1.17 − 1.36 (3H, m), 0.33 (1H, br. s.). MS (ESI) m/z： 631.4 (M+H)⁺ 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.66 分．

実施例Ｉ−２５１．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−２５１．実施例Ｉ−２５０（１５．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳ−Ｃｌ（５．６４μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。少量の目的生成物しか観察されなかったため、〜０．２ｍＬのさらなるＥｔＯＨを洗浄に用いて該溶液を圧力バイアルに移した。さらに２０μＬのＴＭＳ−Ｃｌを加え、該バイアルをキャップし、撹拌しながら７５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳによりエチルエステルへの変換が完了したことが示された。反応混合物を揮散して乾燥し、粗生成物をＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例Ｉ−２５１（６．８ｍｇ、４０．４％）を白色の固形物の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃CN) δ ppm 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.52 (2H, dd, J=11.8, 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.30 (1H, ddd, J=10.9, 7.0, 6.9 Hz), 3.92 − 4.07 (2H, m), 3.71 (3H, s), 2.94 − 3.05 (1H, m), 2.05 − 2.16 (1H, m), 1.66 − 1.83 (3H, m), 1.32 − 1.57 (3H, m), 1.10 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.42 (1H, d, J=12.7 Hz). MS (ESI) m/z： 659.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 9.00 分．
表Ｉ−１４：実施例Ｉ−２３１からＩ−２５１

実施例Ｉ−２５２．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

Ｉ−２５２Ａ．３−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（Molander, G.A., Organic Letters, 10(9)：1795 (2008).）カリウム３−トリフルオロボラトプロピオネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、１０Ｂ（５．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（０．１４１ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−Ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（Ｒｕ−Ｐｈｏｓ）（０．５８８ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を含む厚壁型の１５０ｍＬのねじ口フラスコにアルゴンを数分間パージした。次に、脱気したトルエン（３３．６ｍＬ）および脱気した水（８．４ｍＬ）を加え、アルゴンのブランケット下でセプタムをViton Ｏリングを有するテフロン^{（登録商標）}のねじ蓋と交換した。２相のオレンジ色の混合物を８５℃に加熱した。２４時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、重量６．６３ｇの黄色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントで溶出）で精製し、１．４５ｇ（２７％）のＩ−２５２Ａを白色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 645.4 (M+H)⁺.

Ｉ−２５２Ｂ．２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−ベンジル｝−ペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：冷却した（−７８℃）ジイソプロピルアミン（１．１６７ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（４．６５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた透明な淡黄色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。次に、透明な淡黄色のＩ−２５２Ａ（１．２０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱気済み、９ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を−７８℃で激しく撹拌した。１．５時間後、アリルブロミド（０．１６１ｍＬ、１．８６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を−７８℃で撹拌した。１時間後、透明な淡黄色の溶液をゆっくりと−１５℃に昇温した。該反応物に飽和塩化アンモニウムを滴下して加えてクエンチし、室温に昇温した。該反応物を水およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントで溶出）で精製し、１．０４ｇ（７０％）をＩ−２５２Ａ：Ｉ−２５２Ｂ＝１：２．６の混合物として得た。化合物Ｉ−２５２Ｂはジアステレオマーの混合物であった。 MS (ESI) m/z： 686.7 (M+H)⁺.

Ｉ−２５２Ｃ．（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＡ）およびＩ−２５２Ｄ．（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＢ）．表題化合物Ｉ−２５２Ｃ（ジアステレオマーＡ）およびＩ−２５２Ｄ（ジアステレオマーＢ）は、２Ｅ／２Ｆで記載された方法（２ＤをＩ−２５３Ａ：Ｉ−２５３Ｂ＝１：２．６の混合物で置き換えることによる）；次いで、工程２Ｇ（メタノールをエタノールで置き換えることによる）に従い、製造された。ジアステレオマーは逆相クロマトグラフィーで分離した。

Ｉ−２５２Ｅ．実施例Ｉ−２５２は、工程１０Ｈで記載された方法（１０ＧをＩ−２５２Ｃ（ジアステレオマーＡ）で置き換え、反応を７５℃で行うことによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ５０℃, δ ppm 9.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 − 7.52 (m, 3 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.18 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.79 − 2.91 (m, 2 H), 2.18 − 2.27 (m, 2 H), 1.97 − 2.06 (m, 1 H), 1.30 − 1.67 (m, 4 H), 1.05 − 1.16 (m, 1 H), 0.40 − 0.55 (m, 1 H). MS (ESI) m/z： 605.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 8.82 分．

実施例Ｉ−２５３からＩ−２５５は、前記の実施例で記載された方法に従い、Ｉ−２５２Ｃ（ジアステレオマーＡ）から製造された。実施例Ｉ−２５６からＩ−２５９は、前記の実施例で記載された方法に従い、Ｉ−２５２Ｄ（ジアステレオマーＢ）から製造された。
表Ｉ−１５：実施例Ｉ−２５２からＩ−２５９

表Ｉ−１６：実施例Ｉ−２６０からＩ−２６４

実施例２６６．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−２６６は、アニリン、Ｉ−２４６Ｂから、工程Ｉ−１２３Ｂで記載されるものと同様の方法により製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.53 (1H, s) 8.34 (1H, d, J=8.80 Hz) 8.03 (1H, br. s.) 8.02 (1H, d, J=2.20 Hz) 7.67 − 7.71 (1H, m) 7.59 − 7.62 (1H, m) 7.31 (1H, dt, J=8.80, 1.10 Hz) 7.19 (1H, d, J=15.95 Hz) 6.80 (1H, d, J=15.40 Hz) 5.31 (1H, dd, J=10.17, 6.32 Hz) 4.26 − 4.32 (2H, m) 3.89 (3H, s) 3.65 (2H, t, J=4.67 Hz) 3.39 (3H, s) 3.18 − 3.24 (1H, m) 2.98 (1H, t, J=11.27 Hz) 2.09 − 2.19 (1H, m) 1.99 (1H, br. s.) 1.83 − 1.96 (2H, m) 1.67 (2H, t, J=12.10 Hz) 1.31 (1H, br. s.) 0.69 − 0.82 (1H, m). MS (ESI) m/z： 664.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.65 分．

実施例Ｉ−２６７．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−１３１（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に溶解し、密閉したバイアル内において５５℃で１．５時間、次いで４５℃で９時間加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例Ｉ−２６７（４．４１ｍｇ、３２．７％）を黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃CN) δ ppm 9.43 (1H, br. s.), 9.09 (1H, s), 7.73 − 7.89 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.25, 2.20 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.25 Hz), 7.39 (1H, s), 7.21 − 7.29 (2H, m), 7.09 − 7.18 (1H, m), 6.82 − 6.93 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=15.95 Hz), 5.59 − 5.76 (1H, m), 4.13 − 4.31 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=4.40 Hz), 3.33 (3H, s), 3.26 (1H, s), 3.01 (1H, d, J=11.55 Hz), 2.08 − 2.18 (1H, m), 1.97 − 2.08 (1H, m), 1.64 − 1.77 (2H, m), 1.35 − 1.55 (3H, m), 0.21 − 0.37 (1H, m). MS (ESI) m/z： 650.4 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 5.18 分．

実施例Ｉ−２７０．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジフルオロ−８−オキソ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ塩

Ｉ−２７０Ａ．２，２−ジフルオロ−１−モルホリノペント−４−エン−１−オン：２，２−ジフルオロペント−４−エン酸（７０１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍｌ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を氷浴で冷却した。該溶液にオキサリルクロリド（０．４６０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。

次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＥＡ（１．４３６ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４９７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、油性の残渣を得、それを順相クロマトグラフィーで精製し、６３３ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ、収率６０％）のＩ−２７０Ａを薄茶色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 206.1 (M+1)⁺.

Ｉ−２７０Ｂ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジフルオロ−ペント−４−エノイル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：Ｎ_２下の１０Ｂ（０．１４５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２．５ＭＢｕＬｉ／ヘキサン（０．４８７ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌し、該溶液にＩ−２７０Ａ／ＴＨＦ（３ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加えた。該反応混合物を室温に昇温した。次いで、該反応物にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、油性の残渣を得、それを順相クロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２７０ＢＴＦＡ（４３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、２３．６％）を得た。

Ｉ−２７０Ｃ．［（Ｅ）−（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：化合物Ｉ−２７０Ｃは、２ＤをＩ−２７０Ｂで置き換えることにより、工程２Ｅ／２Ｆで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z ： 607.2 (M+1)⁺.

Ｉ−２７０Ｄ．[（Ｓ）−９，９−ジフルオロ−５−メトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−１６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｉ−２７０Ｃ（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で１４時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、Ｉ−２７０Ｄ（１４ｍｇ、１００％）を得、さらに精製することなく次反応に用いた。 MS (ESI) m/z： 609.3 (M+H)⁺.

Ｉ−２７０Ｅ．実施例Ｉ−２７０は、工程１０Ｈで記載された方法（１０ＧをＩ−２７０Ｄで置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹⁹F NMR (376 MHz, acetonitrile−d₃) δ ppm −76.47 (2 F, br. s.). MS (ESI) m/z： 611.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 5.59 分．

実施例Ｉ−２８０．
［（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−９−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ

実施例Ｉ−２５０（０．０２０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．８３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０．０１５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合物をＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ下において室温で終夜撹拌した。反応物をエバポレートしてＤＭＦを除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例Ｉ−２８０（０．０１９６ｇ、９２％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.55 − 7.61 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=17.9, 1.9 Hz), 7.28 − 7.33 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J=15.7, 1.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.22 (1H, dd, J=11.0, 6.6 Hz), 4.33 − 4.47 (1H, m), 4.04 − 4.12 (1H, m), 3.79 − 4.06 (1H, m), 3.59 − 3.67 (1H, m), 3.38 − 3.62 (1H, m), 3.13 − 3.18 (1H, m), 2.12 − 2.21 (1H, m), 1.77 − 2.01 (3H, m), 1.45 − 1.56 (2H, m), 1.31 (1H, t, J=14.0 Hz), 0.42 − 0.55 (1H, m). MS (ESI) m/z： 686.1 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 6.98 分．

実施例Ｉ−２８３．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例Ｉ−２５０（０．０３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液（室温）にｔ−ＢｕＯＨ（０．５００ｍＬ）、およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート（０．０４８ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、エバポレートして乾燥する前にPL−HCO₃ MP SPEカートリッジに通して中和し、実施例Ｉ−２８３（１２ｍｇ、３６．４％）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.53 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.48 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.53, 2.20 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.25 Hz), 7.05 − 7.18 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=15.68 Hz), 5.22 (1H, dd, J=10.73, 6.88 Hz), 3.77 (3H, s), 2.77 − 2.87 (1H, m), 2.09 − 2.19 (1H, m), 1.78 − 1.96 (2H, m), 1.64 − 1.78 (1H, m), 1.40 − 1.53 (2H, m), 1.28 − 1.40 (10Ｈ、 m), 0.39 − 0.55 (1H, m). MS (ESI) m/z： 687.2 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 9.28 分．

実施例Ｉ−２８４は、８８Ｃで記載された方法（８８Ｂを中間体３７で置き換え、中間体１２を中間体３９で置き換えることによる）；次いで、工程Ｉ−２２６Ｂ；１０Ｄ（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；および１Ｇに従い、製造された。実施例Ｉ−２８６は、８８Ｃで記載された方法（８８Ｂを中間体３７で置き換え、中間体１２を中間体３９で置き換えることによる）；次いで、工程Ｉ−２２６Ｂ；１０Ｄ（ブト−３−エン酸をペント−４−エン酸で置き換えることによる）；２Ｅ／２Ｆ；１０Ｈ；４５℃における１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液／メタノールを用いたメチルエステルのけん化；および１Ｇにより製造された。
表Ｉ−１７：実施例Ｉ−２６５からＩ−３３４

実施例ＩＩ−１およびＩＩ−２は、工程１５Ｄで記載されるカップリング条件を用いた９１Ａと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）のカップリング、次いで、工程３Ｃに記載されるＢｏｃ脱保護工程の２工程から製造された。実施例ＩＩ−３は、工程３Ｃで記載された方法（３Ｂを８８Ｇで置き換えることによる）；次いで、工程１５Ｄ（中間体２を適当に置換されたカルボン酸で置き換えることによる）；次いで、Ｂｏｃ脱保護工程３Ｃにより製造された。実施例ＩＩ−４およびＩＩ−５は、工程１５Ｄに記載されるカップリング条件を用いた９６Ａと適当に置換されたカルボン酸誘導体のカップリングにより製造された。ＩＩ−５の場合、工程３Ｃに記載されるようなさらなるＢＯＣ脱保護工程が必要である。

実施例ＩＩ−６．
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸アミド，ＴＦＡ

ＩＩ−６Ａ．（Ｓ）−ベンジル１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：８８Ｂ（１．１３５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３９．６ｍＬ）にとり、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１９．７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒ下において室温で〜２時間撹拌し、次いで、エバポレートしてＭｅＯＨを除去し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ）でトリチュレートし、（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブト−３−エン−１−アミン，２ＨＣｌ（１．００５ｇ、９９％、MS (ESI) m/z： 183.1 (M+H)⁺）を得、ＭｅＯＨ（１３．１１ｍＬ）にとり、ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボネート（１．０７８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０６０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、揮散して乾燥し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−６Ａ（１．１９ｇ、９６％）を無色の油状物として得た。 MS (ESI) m/z： 317.2 (M+H)⁺

ＩＩ−６Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）ピリジン−４−イルボロン酸，ＴＦＡ：密閉チューブ内のＩＩ−６Ａ（０．７５ｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．８０２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６９７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１：１）（０．１９３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７．８９ｍＬ）の混合物を減圧して脱気し、Ａｒ（３ｘ）をバックフィルし、次いで、該反応物を８０℃で６−８時間加熱し、室温で終夜放置した。第２の反応を同様にして行った。２つの反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、小さなＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}のパッドに通して濾過し、パッドを３回ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、Ｈ_２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、再びＣＥＬＩＴＥ^{（登録商標）}で濾過し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、暗茶色の油状物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、ＩＩ−６Ｂを白色の泡状物質（１．３２５ｇ、６３．６％）として得た。 MS (ESI) m/z： 327.3 (M+H)⁺.

ＩＩ−６Ｃ．（Ｓ）−ベンジル１−（４−（２−アミノ−４−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート，２ＴＦＡ：２０ｍＬのマイクロ波チューブ内のＩＩ−６Ｂ（０．４４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−ブロモベンゾニトリル（０．１６４ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）（８１３７８−０５１−０１）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０１３ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．２４９ｍＬ、２．４９９ｍｍｏｌ）にトルエン（６．９２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．８８ｍＬ）を加え、該溶液に、脱気／アルゴン（３ｘ）フラッシュを行った。（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルにさらに脱気／アルゴン（３ｘ）フラッシュを行った。さらに２本のバイアルを同じようにして調製した。３つ全てのバイアルをキャップし、油浴により９５℃で終夜加熱した。次いで、該反応物を室温で３日間撹拌した。バイアルの内容物を合わせてＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−６Ｃ（０．７５８ｇ、４８．４％）を薄黄色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 399.3 (M+H)⁺.

ＩＩ−６Ｄ．（（Ｅ）−（Ｓ）−５−シアノ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：ＩＩ−６Ｄは、工程１０Ｄおよび２Ｅ／Ｆに記載された方法を用い、ＩＩ−６Ｃから２工程で製造された。 MS (ESI) m/z： 439.2(M+H)⁺.

ＩＩ−６Ｅ．（（Ｅ）−（Ｓ）−５−カルバモイル−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：ＩＩ−６Ｄ（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）（８１３７８−０６９−０１）をＤＭＳＯ（０．１７１ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０１４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．０３８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。薄黄色の懸濁液を窒素下において室温で〜１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クルードなアミドを無色の残渣（０．０２２ｇ）として得、さらに精製することなく次工程に用いた。 MS (ESI) m/z： 457.3 (M+H)⁺.

実施例ＩＩ−６．表題化合物は、工程１０Ｆおよび１Ｇに記載される方法を用いてＩＩ−６Ｅから製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (1H, s) 8.76 (1H, d, J=5.78 Hz) 8.00 (1H, d, J=1.10 Hz) 7.95 − 7.99 (2H, m) 7.82 (1H, dd, J=5.78, 1.65 Hz) 7.80 (1H, d, J=1.65 Hz) 7.77 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.66 (1H, dd, J=8.39, 2.34 Hz) 7.57 (1H, d, J=8.53 Hz) 7.10 (1H, d, J=15.41 Hz) 6.79 (1H, d, J=15.68 Hz) 5.12 (1H, dd, J=10.73, 5.78 Hz) 2.50 (1H, ddd, J=12.52, 6.74, 1.93 Hz) 2.07 − 2.19 (1H, m) 1.93 − 2.01 (1H, m) 1.82 − 1.92 (1H, m) 1.70 − 1.80 (1H, m) 1.60 − 1.69 (1H, m) 1.33 − 1.42 (1H, m) 0.71 − 0.86 (1H, m). MS (ESI) m/z： 557.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 4.95 分．

実施例ＩＩ−７は、８８Ｂから、工程ＩＩ−６Ａで記載された方法（ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボネートを二炭酸ジ−t−ブチルで置き換えることによる）；８８Ｃ（８８Ｂを（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）ピリジン−４−イルボロン酸および中間体１２をメチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエートで置き換えることによる）；１０Ｄ；２Ｅ／Ｆ；および２Ｇ；次いで、１ＭＬｉＯＨ／ＴＨＦによるメチルエステルの加水分解；次いで、工程３Ａおよび１Ｇにより製造された。実施例ＩＩ−８は、工程ＩＩ−６Ｃに記載される方法（（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エニル）ピリジン−４−イルボロン酸をＩＩ６−Ｂの代わりに用い、４−アミノ−３−ブロモベンゾニトリルを３−アミノ−４−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いることによる）；１０Ｄ、２Ｅ／Ｆ、３Ｃおよび１Ｇと同様にして製造された。

実施例ＩＩ−１１．
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

ＩＩ−１１Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：化合物ＩＩ−１１Ａは、８８Ｂを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブト−３−エニルカルバメートで置き換えることにより、工程８８Ｃで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) 385.1 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−(２，４−ジアミノフェニル）ピリジン−２−イル）ブト−３−エニルカルバメート：透明なオレンジ色のＩＩ−１１Ａ（２．９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（４．９３ｇ、７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．０４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた懸濁液を激しく４時間撹拌した。反応を停止させ、０．４５ミクロンのＧＭＦ（メタノールで溶出）に通して濾過し、透明な黄色の濾液を得た。該濾液を濃縮し、黄色−黒色の残渣を得た。該残渣をＥｔＯＡｃおよび０．２５ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）で分液処理し、層を分離した。有機層を０．２５ＭＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせて１．５ＭＫ_２ＨＰＯ_４で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＩＩ−１１Ｂ（２．６３ｇ、９８％）を茶色の泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 355.2 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１Ｃ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（−７８℃）透明な茶色のＩＩ−１１Ｂ（２．６３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６００ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７４．２ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（０．５１６ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。該反応物を−７８℃で撹拌した。１．５時間後、該反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、室温に昇温した。該反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブライン、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（〜１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ヘキサン（〜３００ｍＬ）を加え、底に茶色のガム状の棒状物質を有する茶色の懸濁液を得た。該混合物を超音波処理し、底に茶色の物質を有するほぼ透明な溶液を得た。該溶液をデカントし、底にある物質をヘキサンで洗浄し、乾燥し、ＩＩ−１１Ｃ（２．７ｇ、８８％）をかすかに茶色がかった泡状物質として得た。 LCMS (ES) 413.2 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１Ｄ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−３−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：透明な黄色のＩＩ−１１Ｃ（２．２９６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ｐＴｓＯＨ（０．０５３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（２．６３ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．１３ｍＬ）溶液に１２０℃で３時間マイクロ波を照射した。該反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−１１Ｄ（１．６１ｇ、５３．７％）を黄色の固形物、ジアステレオマーの混合物として得た。 MS (ESI) m/z： 539.2 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１Ｅ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−３−（１−トリフルオロメチル−ブト−３−エニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：冷却した（−２０℃）ＩＩ−１１Ｄ（１．８１６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３．７ｍＬ）溶液にアリルマグネシウムブロミド（１Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１５．１７ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた濁った赤色の混合物を−２０℃で撹拌した。３時間後、さらにアリルマグネシウムブロミド（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、該反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、該反応物を室温に昇温した。該反応物を水およびＥｔＯＡｃで分液処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−１１Ｅ（１．４５ｇ、８０％）を黄色の泡状物質、ジアステレオマーの混合物として得た。 MS (ESI) m/z： 535.3 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１ＦおよびII−11Ｇ．（（Ｅ）−（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：化合物ＩＩ−１１Ｆ（ジアステレオマーＡ）およびＩＩ−１１Ｇ（ジアステレオマーＢ）は、８８ＦをＩＩ−１１Ｅで置き換えることにより、８８Ｇで記載された方法に従い製造された。II−11F： MS (ESI) m/z： 507.2 (M+H)⁺. II−11G： MS (ESI) m/z： 507.3 (M+H)⁺.

ＩＩ−１１Ｈ．実施例ＩＩ−１１は、工程３Ｃ（３ＢをＩＩ−１１Ｆ（ジアステレオマーＡ）で置き換えることによる）；次いで、工程１Ｇに従い、製造された。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.09 − 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.59 − 5.72 (m, 1 H), 5.06 − 5.24 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.43 − 3.57 (m, 1 H), 2.83 − 2.94 (m, 1 H), 2.47 − 2.65 (m, 2 H), 2.26 − 2.39 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (471MHz, CD₃OD) δ −75.49, −77.15 . MS (ESI) m/z： 639.2 (M+H)⁺. 分析HPLC, 保持時間 = 6.74 分．
表ＩＩ−１：実施例ＩＩ−１からＩＩ−１１

実施例ＩＩ−１２．
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩

ＩＩ−１２Ａ．（（Ｓ）−５−メトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＩＩ−１１Ｆ（ジアステレオマーＡ）（０．４６ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．０７０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０９７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。バルーンから水素を該反応物に数分間通してバブルし、Ｈ_２バルーン下において２４時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．０７０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物をさらにＨ_２バルーン下で２４時間撹拌した。該反応物を０．４５μｍのＧＭＦに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶出し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−１２Ａ（０．４ｇ、収率８７％）を黄色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 509.3 (M+H)⁺.

ＩＩ−１２Ｂ．（（Ｓ）−１４−アミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル，３ＴＦＡ塩：化合物ＩＩ−１２Ｂは、３ＢをＩＩ−１２Ａで置き換えることにより、３Ｃで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 409.1 (M+H)⁺.

ＩＩ−１２Ｃ．実施例ＩＩ−１２は、１ＦをＩＩ−１２Ｂで置き換えることにより、工程１Ｇで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=11.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.95 − 3.05 (m, 1 H), 2.20 − 2.31 (m, 1 H), 1.84 − 1.99 (m, 2 H), 1.71 − 1.80 (m, 1 H), 1.51 − 1.62 (m, 2 H), 1.41 − 1.50 (m, 1 H), 0.33 − 0.45 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (471MHz, CD₃OD) δ −75.06, −77.30 . MS (ESI) m/z： 641.3 (M+H)⁺. 分析ＨＰＬＣ：保持時間= 7.06 分．

実施例ＩＩ−１３およびＩＩ−１４は、工程１５Ｄに記載されるカップリング条件を用いたＩＩ−１２Ｂと適当に置換されたカルボン酸誘導体（Ｒ−ＣＯ_２Ｈ）とのカップリング、次いで、工程３Ｃに記載されるＢｏｃ脱保護により製造された。

実施例ＩＩ−１５は、ＩＩ−１２で記載された方法（ＩＩ−１１ＦをＩＩ−１１Ｇで置き換えることによる）；次いで、ＩＩ−１４に従い、製造された。

実施例ＩＩ−１７．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ジアステレオマーＡ，２ＴＦＡ塩

ＩＩ−１７Ａ．２−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ｝−ペント−４−エン酸エチルエステル：化合物ＩＩ−１７Ａは、１０ＣをＩＩ−１１Ｃで置き換えることにより、Ｉ−６７Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 539 (M+H)⁺.

ＩＩ−１７Ｂ．（Ｅ）−（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−９−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマーＡ）およびＩＩ−１７Ｃ．（Ｅ）−（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−９−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマーＢ）：化合物ＩＩ−１７Ｂ（ジアステレオマーＡ）およびＩＩ−１７Ｃ（ジアステレオマーＢ）は、８８ＦをＩＩ−１７Ａで置き換えることにより、８８Ｇで記載された方法に従い製造された。ジアステレオマーはキラル（ＯＪカラム、２０：２０：６０ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ヘプタン）で分離した。
II−17Ｂ（ジアステレオマーＡ）： MS (ESI) m/z： 512, 511 (M+H)⁺. ¹H NMR (MeOH−d₄, 400 MHz)： δ ppm 8.56 (d, 1H, J = 5), 7.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 5), 7.20 (d, 1H, J = 8), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 9), 5.44 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.12 (q, 2H, J = 7), 3.73 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (m, 3H).
II−17C（ジアステレオマーＢ）： MS (ESI) m/z： 512, 511 (M+H)⁺； ¹H NMR (MeOH−d₄, 400 MHz)： δ ppm 8.56 (d, 1H, J = 5), 7.49 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 9), 5.66 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (t, 3H, J = 7).

ＩＩ−１７Ｄ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル：化合物ＩＩ−１７Ｄは、ＩＩ−１１ＦをＩＩ−１７Ｂ（ジアステレオマーＡ）で置き換えることにより、ＩＩ−１２Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 514, 513 (M+H)⁺.

ＩＩ−１７Ｅ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，３ＨＣｌ塩：ＩＩ−１７Ｄ（１７５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および塩化水素（１．７１ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）（４Ｍ／ジオキサン）の混合物および酢酸エチル（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、薄黄褐色の固形物（１３０ｍｇ）を得た。： MS (ESI) m/z： 414, 413 (M+H)⁺. 該生成物をさらに精製することなく用いた。

ＩＩ−１７Ｆ．実施例ＩＩ−１７は、１ＦをＩＩ−１７Ｅで置き換えることにより、１Ｇで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 647, 645 (M+H)⁺. ¹H NMR (MeOH−d₄, 400 MHz)： 9.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 9), 7.97 (d, 1H, J = 2), 7.77 (d, 1H, J = 9), 7.67 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.57 (d, 1H, J = 9), 7.47 (d, 1H, J = 8),7.38 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.11 (d, 1H, J = 15), 6.80 (d, 1H, J = 15), 5.15 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (d, 1H, J = 9), 2.20 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.12 (t, 3H, J = 7), 0.42 (m, 2H).
表ＩＩ−２：実施例ＩＩ−１２からＩＩ−２２

実施例ＩＩ−２４．
（Ｒ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１８−オキソ−８，１６，１７−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル

ＩＩ−２４Ａ．（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ヘキサ−５−エニル）−ホスホン酸ジメチルエステル：ジメチルメチルホスホネート（６．９９ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３．６ｍＬ）溶液（−７８℃）にＢｕＬｉ（４０．９ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、該反応物を４０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エノエート（３ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下して加えた。撹拌を−７８℃でさらに４０分間続けた。水、次いでＥｔＯＡｃを加えることにより該反応物をクエンチした。それを１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、透明な油状物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−２４Ａを無色の油状物（４．１９ｇ、９９％）として得た。 MS (ESI) m/z： 344.0 (M+Na)⁺.

ＩＩ−２４Ｂ．（４−メトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−オキソ−酢酸：メチル４−アセチル−３−ニトロフェニルカルバメート（１０．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４４．１ｍＬ）溶液に二酸化セレン（７．３４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。該反応物をアルゴン下において６０℃で終夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、大部分のピリジンを除去するために数時間減圧した。１．０ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、１ＮＨＣｌで洗浄した。該固形物を４５℃の真空乾燥機に終夜入れた。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を濃縮し、１３．８ｇのＩＩ−２４Ｂを茶色がかった泡状物質として得た。 MS (ESI) m/z： 269.0, 223.0 (M+NH)⁺.

ＩＩ−２４Ｃ．（４−メトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル：赤い油状物である０℃のＩＩ−２４Ｂ（５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５７．３ｍＬ）にＴＥＡ（３．１３ｍＬ、２２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を超音波処理して赤色の溶液に溶解した。メチルカルボノクロリデート（１．７３９ｍＬ、２２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。５分後、該反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、赤色の固形物を得た。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過した。固形物をＤＣＭ／Ｈｅｘで洗浄し、真空乾燥機内において４５℃で終夜乾燥し、２．７９ｇ（６２％）のＩＩ−２４Ｃを薄茶色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 223.0 (fragmentation).

ＩＩ−２４Ｄ．｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−３−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：透明なＩＩ−２４Ａ（９１１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液（室温）に炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターおよび真空ポンプにより溶媒を除去した。ＴＨＦ（体積：３０．０ｍＬ）を加え、次いで、ＩＩ−２４Ｃを加えた。３時間後、ヒドラジン（０．３５６ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で３日間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−２４Ｄを黄色の泡状物質（３８０ｍｇ、２９％）として得た。 MS (ESI) m/z： 460.2 (M+NH)⁺.

ＩＩ−２４Ｅ．｛４−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−３−アミノ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：実施例ＩＩ−２４Ｅは、１５ＡをＩＩ−２４Ｄで置き換えることにより、１５Ｂで記載された方法に従い製造された。

ＩＩ−２４Ｆ．実施例ＩＩ−２４は、Ｉ−６７Ａで記載された方法（１０ＣをＩＩ−２４Ｅで置き換えることによる）；次いで、工程ＩＩ−１７Ｂ／ＩＩ−１７Ｃ；ＩＩ−１７Ｄ；ＩＩ−１７Ｅ；およびＩＩ−１７Ｆで記載された方法に従い製造された。 ¹H NMR (500MHz, CD₃OD) d 9.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 − 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 − 7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=11.4, 5.9 Hz, 1H), 4.14 − 3.92 (m, 2H), 3.83 − 3.72 (m, 2H), 3.51 − 3.39 (m, 1H), 2.21 − 2.01 (m, 1H), 1.63 − 1.40 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.96 − 0.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z： 662.2 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 9.81 分． (方法 D).

実施例ＩＩ−２６．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ジアステレオマーＡ，２ＴＦＡ塩

ＩＩ−２６Ａ．（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：実施例ＩＩ−２６Ａは、４−クロロピコリンアルデヒドを５−ブロモニコチンアルデヒドで置き換え、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いることにより、８８Ａで記載された方法に従い製造された。 MS (ESI) m/z： 291.2 (M+H)⁺.

ＩＩ−２６Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：Lin (Organic Letters, 10：1259 (2008)を参照）．臭化ナトリウム（６００ｍＬ）の飽和水溶液に粉末のＩＩ−２６Ａ（８．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびインジウム（１３．１８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。シリンジポンプを通してアリルブロミド（１３．６６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた薄オレンジ色の懸濁液を室温で終夜撹拌し、ベージュ色の泡状物質を得た。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、重さ８ｇの綿毛状のオレンジ色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、４．２５ｇのＩＩ−２６Ｂをベージュ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z： 333.0 (M+H)⁺.

ＩＩ−２６Ｃ．実施例ＩＩ−２６は、８８Ｄで記載された方法（８８ＣをＩＩ−２６Ｂで置き換えることによる）；次いで、８８Ｃ；８８Ｆ；Ｉ−６７Ａ；８８Ｇ；２Ｇ；ＩＩ−１７Ｅ；および１Ｇで記載される工程により製造された。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (1H, s), 9.36 (1H, d, J=13.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.54 (1H, br. s.), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.75 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.11 − 5.19 (1H, m), 3.94 − 4.06 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.12 (1H, d, J=11.6 Hz), 2.14 − 2.22 (1H, m), 1.69 − 1.95 (3H, m), 1.36 − 1.51 (3H, m), 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.57 (1H, d, J=11.6 Hz) MS (ESI) m/z： 645.1 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 6.82 分． (方法 D).

実施例ＩＩ−２８．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−オキシ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル、ジアステレオマーＡ，ＴＦＡ塩

ＩＩ−２８Ａ．実施例ＩＩ−２６（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨで希釈し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジに通して濾過することにより遊離塩基を調製した。濾液を濃縮し、得られた固形物にＤＣＭ（１ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（５．７８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−２８（８．７ｍｇ、６５％）を淡黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.49 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.27 − 7.39 (2H, m), 7.05 − 7.22 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=15.4 Hz), 5.01 − 5.12 (1H, m), 3.88 − 4.07 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J=11.8, 1.4 Hz), 2.05 − 2.19 (1H, m), 1.79 − 1.94 (1H, m), 1.67 − 1.79 (2H, m), 1.35 − 1.53 (3H, m), 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.56 − 0.72 (1H, m) MS (ESI) m/z： 661.3 (M+H)⁺. 分析 HPLC：保持時間 = 7.91 分． (方法 D).

実施例ＩＩ−２９．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

ＩＩ−２９Ａ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−５−メトキシカルボニルアミノ−フェニル｝−アミノ）−ペント−４−エン酸エチルエステル，２塩酸塩：実施例ＩＩ−１７Ａ（１２５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（２８．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．１１９ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。次いで、順相クロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した。 MS (ESI) m/z： 639.

ＩＩ−２９Ｂ．（Ｅ）−（Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−８，９−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−エチルエステル：この化合物は、８８ＦをＩＩ−２９Ａで置き換えることにより、８８Ｇで記載された方法に従い製造された。ジアステレオマーの混合物としての該化合物を逆相クロマトグラフィーで分離した。 MS (ESI) m/z： 611.

ＩＩ−２９Ｃ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−８，９−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−エチルエステル：この実施例は、ＩＩ−１１ＦをＩＩ−２９Ｂで置き換えることにより、ＩＩ−１２Ａで記載された方法に従い製造された。実施例ＩＩ−２９Ｃのジアステレオマーは、逆相クロマトグラフィーで分離された。ジアステレオマー１（短い保持時間）およびジアステレオマー２（長い保持時間）；それぞれ、一トリフルオロ酢酸塩；MS (ESI) m/z： 613．

ＩＩ−２９Ｄ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−８，９−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９−エチルエステル：実施例ＩＩ−２９Ｃ、ジアステレオマー２（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合後、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧除去し、遊離塩基を得た。次いで、これをＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈した。ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１１．５２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。 MS (ESI) m/z： 629.

ＩＩ−２９Ｅ．（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル：実施例ＩＩ−２９ＤをＨＣｌのジオキサン溶液と混合し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製することなく２塩酸塩として次反応に用いた。 MS (ESI) m/z： 429.

実施例ＩＩ−２９．実施例１Ｇの製造に用いられた方法を用い、（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＩＩ−２９Ｅ（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下において室温で４時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液を加えた。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、粗生成物を得、逆相クロマトグラフィーで精製した。溶媒を凍結乾燥により減圧除去し、固形物（Ｗｔ＝９ｍｇ、収率２１％）を得た。 MS (ESI) m/z： 660.4； ¹H NMR (500MHz, CD₃CN) δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 − 8.23 (m, 2H), 7.96 − 7.80 (m, 2H), 7.64 − 7.44 (m, 3H), 7.32 − 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.50 − 5.37 (m, 1H), 4.01 − 3.83 (m, 3H), 3.76 − 3.69 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 2.32 (br. s., 1H), 1.95 (m, 1H) 1.92 − 1.72 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 3H), 1.15 − 0.93 (m, 3H).
表ＩＩ−３：実施例ＩＩ−２３からＩＩ−２９

表ＩＩ−４：実施例ＩＩ−３０からＩＩ−３８

実施例ＩＩ−３９．
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩

実施例ＩＩ−３９の合成は、ＩＩ−１７で記載される一般的方法に従った。実施例ＩＩ−３９ＡＥ（下記）を化合物ＩＩ−１７Ａの代わりに用いた。実施例ＩＩ−１７Ｂに対応するジアステレオマー、ジアステレオマーＡおよびＢは分離しなかった。それらを水素化し、ＨＰＬＣで分離し、化合物ＩＩ−１７Ｃに対応するジアステレオマーおよびそのジアステレオマーを得た。次いで、これらのジアステレオマーを別々に実施例ＩＩ−３９およびＩＩ−４０（下記）に変換した。以下のデータは実施例ＩＩ−３９について収集したものである： MS (ESI) m/z 689.3, 691.3； ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)： δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 6), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2), 7.55 (dd, 1H, J = 8, 2), 7.46 (d, 1H, J = 8), 7.27 (d, 1H, J = 8), 7.24 (d, 1H, J = 2), 6.99 (d, 1H, J = 16), 6.74 (d, 1H, J = 16), 5.07 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 6), 3.94 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6), 3.29 (s, 3H), 3.20 (m, 5H), 3.12 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.03 (t, 3H, J = 7), 0.58 (m, 1H).

ＩＩ−３９ＡＡ．（（Ｓ）−１−｛４−［４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：−７８℃の実施例ＩＩ−１１Ａ（０．４０ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（体積：９ｍＬ）にＥｔ_３Ｎ（０．４３５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、次いで、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（０．１５４ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を徐々に室温に昇温し、２０．７５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）で１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過、溶媒の減圧除去、および残渣の順相クロマトグラフィーによる精製により、油状物（Ｗｔ＝２３９ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z： 481.2.

ＩＩ−３９ＡＢ．(（Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：透明な黄色のＩＩ−３９ＡＡ（０．２６９ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．６０ｍＬ）溶液に亜鉛（０．３６６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（０．３００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた懸濁液を６．５時間激しく撹拌した。該反応混合物を０．４５ミクロンのＧＭＦ（メタノールで溶出）に通して濾過し、透明な黄色の濾液を濃縮し、暗黄色の残渣を得た。該残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で３回分液処理し、層を分離した。合わせた水層を１ＮＮａＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ〜８、リトマス紙による）、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物（Ｗｔ＝２００ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z = 451.3.

ＩＩ−３９ＡＣ．［４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル：ＩＩ−３９ＡＢ（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８０ｍＬ、２．２２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液をアルゴン下において撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、２−メトキシエチルカルボノクロリデート（０．１０３ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を５０分間撹拌し、０℃で２時間撹拌した。５０μＬのクロロギ酸メチル試薬を加え、室温で１７．７５時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２．２ｍＬの１ＮＨＣｌで１回、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、透明な淡黄色の油状物（Ｗｔ＝１６０ｍｇ）を得た。 MS (ESI) m/z = 553.3. ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz)： δ 11.94 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 5), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 10, 2), 8.20 (d, 1H, J = 10), 8.17 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 17), 5.81 (d, 1H, J = 9), 5.48 (M, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (m, 1H).

ＩＩ−３９ＡＤ．｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル：実施例ＩＩ−３９ＡＣ（１６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、１ＭＬｉＯＨ水溶液（０．２９０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物を〜２０時間撹拌した。０．２ｍＬの１ＭＬｉＯＨ溶液を加え、撹拌を２４時間続けた。１ＮＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物（Ｗｔ＝１０３ｍｇ）を得た：目的生成物：MS (ESI) m/z = 457 (ES+)．

ＩＩ−３９ＡＥ．２−［２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−フェニルアミノ］−ペント−４−エン酸エチルエステル：実施例ＩＩ−３９ＡＥの合成は、ＩＩ−１７Ａに従い、ただし、実施例ＩＩ−３９ＡＤを実施例ＩＩ−１１Ｃの代わりに用いた。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物を得た：目的生成物：MS (ESI) m/z = 583.4 (ES+)．

実施例ＩＩ−４０．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩

実施例ＩＩ−４０の合成はＩＩ−１７で記載される一般的方法に従った。実施例ＩＩ−３９ＡＥ（下記）を実施例ＩＩ−１７Ａの代わりに用いた。実施例ＩＩ−１７Ｂに対応するジアステレオマー、ジアステレオマーＡおよびＢは分離しなかった。それらを水素化し、順相クロマトグラフィーで精製し、実施例ＩＩ−１７Ｃに対応するジアステレオマーおよびそのジアステレオマーを得た。該ジアステレオマーを別々に実施例ＩＩ−３９およびＩＩ−４０（下記）に変換した。以下のデータは、実施例ＩＩ−４０について収集した： MS (ESI) m/z 689.3, 691.3； ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)： δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 6), 7.99 (d, 1H, J = 2), 7.72 (d, 1H, J = 3), 7.67 (dd, 1H, J = 8, 2), 7.57 (d, 1H, J = 9), 7.46 (d, 1H, J = 9), 7.38 (d, 1H, J = 2), 7.22 (dd, 1H, J = 9, 2), 7.11 (d, 1H, J = 16), 6.81 (d, 1H, J = 16), 5.15 (dd, 1H, J = 11, 5), 4.28 (t, 2H, J = 5), 4.00 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 4), 3.40 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.08 (d, 1H, J = 11), 2.19 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7), 0.37 (m, 1H).

実施例ＩＩ−４１．
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

この実施例は、実施例ＩＩ−２９で記載された一般的方法に従い製造された。

ＩＩ−４１Ａ（下記）を実施例ＩＩ−２９Ａの代わりに用いた。以下のデータは実施例ＩＩ−４１について収集した。 MS (ESI) m/z = 705.3, 707.3. ¹H NMR (CD₃ＣＮ、 500 MHz)： δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 8), 8.17 (d, 1H, J = 6), 7.85 (d, 1H, J = 3), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 11, 2), 7.41 (d, 1H, J = 8), 7.26 (d, 1H, J = 3), 7.19 (d, 1H, J = 8), 6.92 (d, 1H, J = 16), 6.66 (d, 1H, J = 16), 5.53 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6), 3.86 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6), 3.25 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 12), 2.38 (m, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 0.97 (t, 3H, J = 7).

ＩＩ−４１Ａ．２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブト−３−エニル）−ピリジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−アミノ｝−ペント−４−エン酸エチルエステル：実施例ＩＩ−３９ＡＥ（８３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１７．４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（６８．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。次いで、粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、油状物（Ｗｔ＝９８ｍｇ）を得た： MS (ESI) m/z = 681.3．

化合物ＩＩ−４７（ジアステレオマーＡ）およびＩＩ−４８（ジアステレオマーＢ）は、アミドカップリング工程８８Ｅで記載される方法（８８ＤをＩＩ−１１Ｃで置き換え、ペント−４−エン酸を２−メチルブト−３−エン酸で置き換えることによる）；次いで、閉環メタセシス工程８８Ｇ；水素化工程２Ｇ（ジアステレオマーをキラルプレパラティブＨＰＬＣ［Chiralcel OD、８０％イソプロパノール／ヘプタンで溶出］で分離し、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た）；Ｂｏｃ脱保護工程３Ｃ；および１Ｇに従い、製造された。
表ＩＩ−５：実施例ＩＩ−３９からＩＩ−７２

Claims

式（Ｉ）：

[式中、
環Ａは、独立して、Ｃ_３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
環Ｂは、独立して、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、独立して、ベンゼン環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨＲ^５−、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−、

−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、Ｃ_３−８アルキレン、Ｃ_３−８アルケニレン、およびＣ_４−８アルキニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ_２、−ＮＨＣＯＮＨ−、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）、またはＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯで適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ_２−、および−ＮＨＳＯ_２−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−Ｃ_３−６アルキレン−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および０−２個のＲ^ａで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ^２は、独立して、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、独立して、Ｈ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^９からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＯ）_０−１（ＣＨ_２）_０−３−Ｃ_３−６炭素環、および−（ＣＨ_２）_０−１−（ＣＯ）_０−１−（Ｗ）_０−１−（ＣＨ_２）_０−２−（炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該炭素環およびヘテロ環は０−２個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環であり；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
環Ａが、独立して、６員の炭素環、９から１０員の炭素環、または炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環であり；
環Ｂが、独立して、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびベンゼンからなる群より選択され；
環Ｃが、独立して、ベンゼン、ピリジン、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、およびキナゾリンからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
環Ａが、独立して、ベンゼン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、イソオキサゾリン、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピリジン、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択され；

が、独立して、

からなる群より選択され；

が、独立して、

からなる群より選択される、
請求項２の化合物。
式（ＩＩ）：

［式中、

は、独立して、

からなる群より選択され；
Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^５−、−ＣＲ ^５＝ＣＲ ^５ −、

−ＯＣＨ_２−、−ＣＨＲ^５ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、および−ＣＲ^５Ｒ^５−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、Ｃ_３−８アルキレンおよびＣ_３−８アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＳＯ_２ＮＨ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−Ｃ_３−６アルキレン−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２は、独立して、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^２ａは、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、および−ＮＨＣＯ_２(ＣＨ_２）_０−１Ｒ^９からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＨ_２）_１−３Ｐｈ、Ｃ_１−４アルキル、および−（ＣＨ_２）_０−１−（ＣＯ）_０−１−（Ｗ）_０−１−（ＣＨ_２）_０−２−（炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該ヘテロ環は０−２個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４から６員のヘテロ環であり；
Ｗは、独立して、ＯおよびＮＨからなる群より選択され；
ｐは、各出現において独立して、０、１、および２からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：

を有する請求項４の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）：

を有する請求項４の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩｅ）または式（ＩＩｆ）：

を有する請求項４の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、

および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、Ｃ_３−７アルキレンおよびＣ_３−７アルケニレンからなる群より選択され；ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは０−２個のＲ^７で置換され、該アルキレンおよびアルケニレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）で適宜置き換えられていてもよく；
Ｙが、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが−（ＣＨ_２）_３−６−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_０−１Ｒ^９からなる群より選択される、
請求項１−７のいずれか一項の化合物。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

からなる群より選択される、
請求項１−７のいずれか一項の化合物。
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）におけるＬ_１が、独立して、結合および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌが、独立して、−（ＣＨ_２）_３−６−、−（ＣＨ_２）_２−４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_０−２−、−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_０−３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_０−２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_１−２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３−４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_３−４ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４−５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２)−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４−５ＣＨ（ＣＦ_３)−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_１−３ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４−、−（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ（ＣＨ_２）_１−２−、−（ＣＨ_２）_２−４Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_０−２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−４−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙが、独立してＣＨ_２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが、−（ＣＨ_２）_３−６−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

からなる群より選択される、
請求項１−７のいずれか一項の化合物。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）：

［式中、
式（ＩＩＩａ）におけるＬ_１は、独立して、結合および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｃ（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨ_２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙは−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−であり；
式（ＩＩＩａ）におけるＲ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
式（ＩＩＩ）におけるＲ^１ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
式（ＩＩＩａ）におけるＲ^２は、独立して、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される５員のヘテロ環であり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯＣＦ_３、

からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌが、独立して、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２C（ハロ）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ハロ）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ハロ）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ（ハロ）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ハロ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）−、

からなる群より選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、および−ＳＯ_２ＮＨ−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｌ−Ｙが−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ^６が、独立してハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、

からなる群より選択される、
請求項１１の化合物。
式（ＩＩＩ）（式中：
Ｌ−Ｙは、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ)ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（（ＣＨ_２）_３Ｐｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−（ＣＨ_２）_５Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ_２）_３ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される）
を有する、請求項１１の化合物。
式（ＩＩＩ）（式中：
Ｌ−Ｙは、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立してハロゲン、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される）
を有する、請求項１１の化合物。
式（ＩＩＩ）（式中：
Ｌ−Ｙは、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｅｔ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｉ−Ｐｒ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｍｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＭｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（Ｍｅ）(ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｍｅ−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−（ｎ−Ｐｒ）−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１，３−ジ−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−４−Ｃｌ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｅｔ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯＭｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＭｅ_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＭｅ、

からなる群より選択される）
を有する、請求項１１の化合物。
式（ＩＩＩ）（式中：
Ｌ−Ｙは、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルコキシ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｃ_１−４アルキル−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｃ_１−４アルキル−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−３−Ｃ_１−４アルキル−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｃ_１−４アルキル−４−ハロ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルコキシ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル））ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、

からなる群より選択される）
を有する、請求項１１の化合物。
式（ＩＩＩ）（式中：
Ｌ−Ｙは、独立して、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_６Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｅｔ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｉ−Ｐｒ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（Ｍｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＭｅ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮＨ（ＯＢｎ））ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２）ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（３−Ｍｅ−オキセタン−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ−ピロリジン−１−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（チアゾール−４−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（４−Ｍｅ−チアゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−イミダゾール−２−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−（ｎ−Ｐｒ）−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１，３−ジ−Ｍｅ−ピラゾール−５−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（１−Ｍｅ−４−Ｃｌ−ピラゾール−３−イル）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ(Ｅｔ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨＦＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＣＯＭｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＯＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ＝Ｎ−、

からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂは、独立して、ＨおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＭｅ_２、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｆ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＭｅ、

からなる群より選択される）
を有する、請求項１１の化合物。
式（ＩＶ）：

［式中、

は、独立して、

からなる群より選択され；
Ｌ_１は、独立して、結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｌは、独立して、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル））−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル））−、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ（ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２）−、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、−ＣＯＮＨ−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ^１は、各出現において独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２は、独立して、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される５員のヘテロ環であり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
を有する、請求項１−７のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＶａ）：

［式中、

は、独立して、

からなる群より選択され；
Ｙは、独立して、−ＣＯＮＨ−またはＮＨであり；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｆ、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、および−ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）からなる群より選択される］
を有する請求項１８の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｖ）：

［式中、
環Ｂは、独立して、イミダゾールおよびピリジンからなる群より選択され；
Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＨ_２ＮＨ_２からなる群より選択される］
を有する、請求項１−３のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（Ｅ）−（Ｓ）−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；

２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１７−クロロ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩；
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 (（Ｓ）−１７−クロロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジオキソ−９λ^６−チア−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジオキソ−９λ^６−チア−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１２，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−１１−オキソ−８，１２，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−１２−オキソ−１１，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−メチル−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（１１Ｓ，１５Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−４，１８−ジクロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｒ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１３−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アミド，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｚ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−１１−メチル−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキソ−９，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−８，１０，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１０，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−１３−オキソ−１２，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８−オキサ−１３，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１３−オキソ−８，１２，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニル）−アミノ］−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１５−（４−アミノメチル−ベンゾイルアミノ）−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１６，１８−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
１６−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸メチルエステル；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
{（Ｒ）−１６−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−１４−オキサ−８，１８，２０−トリアザ−トリシクロ［１５．２．１．０^２，７］イコサ−１（１９），２，４，６，１７（２０）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１６−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１４−オキソ−８，１３，１８，２０−テトラアザ−トリシクロ［１５．２．１．０^２，７］イコサ−１（１９），２，４，６，１７（２０）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−９−オキソ−８，１１，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−オキソ−８，１１，１６，１８−テトラアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−アミノ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−１０−オキサ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド；
（Ｚ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−１９−オキサ−８，１７，１８−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１３，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｚ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−メチル−９−オキソ−８，１２，１７，１９−テトラアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１２，１６，１８−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−[（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１０，１０−ジフルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２，４，６，１６，１８−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１２，１６，１８−ヘプタエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０^２，７］イコサ−１（２０），２（７），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１８−クロロ−５−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１５−イル）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１，１２−ジヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−５，８，１６−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−９−オキソ−６，８，１６−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１，１２−ジヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１２−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−フルオロ−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル）−アクリルアミド，１ＴＦＡ塩；
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｅ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；

；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−［（２Ｅ）−３−[５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］プロプ−２−エンアミド］−１７−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバメート，トリフルオロ酢酸；
｛（９Ｓ，１４Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ塩；
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−ヒドロキシメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−ジメチルカルバモイル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−メチルカルバモイル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９−トリフルオロメチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１０，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−フルオロ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，８，１５（１８）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１７−ブロモ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９,１６,１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，１ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１７−クロロ−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル，２ＴＦＡ；
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−[（２Ｅ）−３−[５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］プロプ−２−エンアミド］−９−オキソ−１８−オキサ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバメート，トリフルオロ酢酸塩；

；

；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−カルボン酸アミド，２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−４−カルボン酸，２ＴＦＡ；
Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−アセチルアミノ−１８−クロロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸ピリジン−２−イルメチルエステル，ＴＦＡ；
Ｎ−［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−９−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル］−２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル，２ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸アゼチジン−３−イルエステル，２ＴＦＡ；
３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イルカルバモイルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イルカルバモイルオキシ］−酢酸，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル，ＴＦＡ；
［（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−１５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル，ＴＦＡ；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−1１−ヒドロキシ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，１１−ジオキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
酢酸（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−１１−イルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
｛（Ｓ）−１５−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１１−メチル−８−オキサ−１７，１９−ジアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１６（１９）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ；
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（（Ｅ）−（Ｓ）−４−フルオロ−９−オキソ−８，１７，１９−トリアザ−トリシクロ［１４．２．１．０^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１２，１６（１９）−ヘキサエン−１５−イル）−アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−メチル−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シクロプロピル−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
｛（Ｓ）−１７−カルバモイル−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９，１７−ジカルボン酸ジメチルエステル，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１７−カルボン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸，２ＴＦＡ；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９，９−ジフルオロ−８−オキソ−１６，１８−ジアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，ＴＦＡ塩；
［（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−９−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−１７−シアノ−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６，１８−トリアザ−トリシクロ［１３．２．１．０^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸アミド，ＴＦＡ；
｛（Ｅ）−（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
｛（Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−９−トリフルオロメチル−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル｝−カルバミン酸メチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（Ｒ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１８−オキソ−８，１６，１７−トリアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５−ペンタエン−９−カルボン酸エチルエステル；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，２ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１７−オキシ−８，１７−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ＴＦＡ塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−メトキシカルボニルアミノ−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ，１４Ｓ）−１４−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−５−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−１６−オキシ−８，１６−ジアザ−トリシクロ［１３．３．１．０^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩。