CN111138366B - 吡唑氨基甲酰类衍生物、及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示吡唑氨基甲酰类衍生物，其制备方法以及其在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

Description

吡唑氨基甲酰类衍生物、及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡唑氨基甲酰类衍生物，及其制备方法以及其在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。
凝血因子Ⅺ(FⅪ)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子Ⅺa。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的临床资料，以及动物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FⅪ及FⅪa是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对FⅪ及FⅪa靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发凝血因子Ⅺa抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。
特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式(Ⅰ)结构的化合物。
本发明另一个目的是提供具有通式(Ⅰ)结构的化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式(Ⅰ)结构的化合物在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示的化合物，
Figure BDA0002260692510000021
其中：
R1选自-(C＝O)R2、6元杂环或6元碳环，所述杂环或碳环任选进一步被0～1个选自F、氨基、-NH(C＝O)R3、5～6元氧代杂环所取代；
R2选自6元含氮杂环，所述杂环进一步被0～1个C1-6烷基酰基取代；
R3选自n个C1-3烷基取代的3～6元环烷基；
n选自0、1、2、3和4；
本发明优选方案，一种通式(Ⅰ)所示的化合物，
其中：
R1选自-(C＝O)R2、吡啶环或苯环，所述苯环任选进一步被0～1个选自F、-NH(C＝O)R3、
Figure BDA0002260692510000022
所取代；
X选自C、O、NH或CH3N；
R2选自哌嗪和吗啉环，所述杂环进一步被0～1个乙酰基取代；
R3选自n个甲基取代的3～6元环烷基；
n选自0、1和2；
在本发明某些优选的实施方案中，所述通式(Ⅰ)所示的化合物选自如下化合物：
Figure BDA0002260692510000023
Figure BDA0002260692510000031
本发明涉及本发明通式(Ⅰ)所述的任意化合物在制备预防/治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途。
在本发明范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高(STEMI)和不带有ST段抬高(无STEMI)的心肌梗塞，稳定/不稳定心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓塞型脑卒中。
所述的血栓栓塞性疾病还包括心脏性血栓栓塞，例如中风、脑缺血、全身血栓栓塞和缺血，还例如急性、间歇性或持续性心脏心律不齐、心脏复律、心脏瓣膜疾病或人造心脏瓣膜。
所述的血栓栓塞性疾病还包括动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病(如运动系统风湿性疾病)，以及由其他疾病(如糖尿病、肿瘤疾病，特别是进行了大外科介入或放/化疗的患者)引起的血栓栓塞。
所述的血栓栓塞性疾病还包括弥散型内渗凝血(DIC)。
所述的血栓栓塞并发症包括微血管溶血性贫血，诸如血液透析和心脏瓣膜修复术的体外血液循环情况下发生的并发症。
本发明涉及一种治疗与凝血因子Ⅺa有关的疾病的方法，所述方法包括给药本发明所述的化合物来制备的药物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C、14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基、杂环烷巯基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环可以被取代，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。杂环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括，环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃、四氢吡咯基、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧基或羧酸酯。
“任选”、“任选的”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
本发明化合物的合成方法
路线1：
Figure BDA0002260692510000061
其中：R1的定义与通式(Ⅰ)一致，PG为羧酸的保护基团。
步骤一：化合物A与中间体1通过缩合反应生成化合物B；
步骤二：化合物B脱除保护基PG生成化合物C；
步骤三：化合物C与中间体2通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物。
路线2：
Figure BDA0002260692510000071
其中：R1的定义与通式(Ⅰ)一致。
步骤一：化合物D与中间体2通过缩合反应生成化合物E；
步骤二：化合物E脱除保护基Boc生成化合物F；
步骤三：化合物F与中间体1通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物。
路线3：
Figure BDA0002260692510000072
其中：R1和R2的定义与通式(Ⅰ)一致，PG为羧酸的保护基团。
步骤一：化合物G与中间体1通过缩合反应生成化合物H；
步骤二：化合物H与中间体2通过缩合反应生成化合物I；
步骤三：化合物I脱除保护基PG生成化合物J；
步骤四：化合物J与6元杂环化合物R2H通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物。
本发明提供了一类未见文献报道的吡唑氨基甲酰类FⅪa抑制剂，具有明显的FⅪa抑制活性和抗凝血活性。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
化合物的结构上通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AV400型核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定是用Thermo scientific(finnigan lcq ad)(ESI)质谱仪进行的。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于百灵威科技，阿拉丁科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L溶剂的氢气气球。
实施例中如无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应温度是室温。
室温为最适宜的反应温度，为20～30℃。
中间体1：4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸的合成
Figure BDA0002260692510000081
4-氨基苯甲酸(1a)(13.7g，100mmol)溶于100mL二氧六环中，加入无水硫酸钠，加热至75℃；在该温度下，滴加氯甲酸甲酯(9.45g，100mmol)的二氧六环(20mL)溶液；加毕，反应0.5h。将反应液降至室温，加入50mL水，旋蒸除溶剂；加入100mL水，搅拌，抽滤。将所得固体用200mL乙酸乙酯在60℃溶解，经活性炭脱色，旋蒸得到悬浊液，抽滤，得到标题化合物中间体1(13.0g，产率66.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.62(1H,s),9.99(1H,s),7.84-7.87(2H,d),7.54-7.56(2H,d),3.68(3H,s).
MS m/z＝194.11[M-1].
中间体2：3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑的合成
Figure BDA0002260692510000091
第一步：3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2b)的合成
Figure BDA0002260692510000092
将3-氯-2-氟苯甲酸(2a)(10.0g，57.8mmol)溶于150mL甲醇中，冰浴下滴加SOCl2，滴加完毕移至油浴，回流3.0h。减压浓缩，得无色油状标题化合物3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(10.7g，98％)，无须处理直接进行下一步反应。
第二步：3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(2c)的合成
Figure BDA0002260692510000093
将乙腈(8.7g，212.2mmol)溶于200mL四氢呋喃中，-78℃冷却下滴加2.5M的正丁基锂溶液(53mL，132.5mmol)，继续搅拌30min，滴加3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2b)(10.0g，53.0mmol)的四氢呋喃溶液20mL。-78℃下继续搅拌30min，加入NH4Cl饱和水溶液(10.0mL)淬灭反应，2N稀盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得黄色固体标题化合物3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(2c)(9.1g，87.0％)，无须处理直接进行下一步反应。
第三步：3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)的合成
Figure BDA0002260692510000101
将3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(2c)(5.1g，26.0mmol)溶于120mL无水乙醇中，室温搅拌下滴加一水合肼(5.3g，105.8mmol)，滴加完毕移至油浴，回流4h。减压浓缩，析出大量固体，抽滤，得黄色固体标题化合物3-氨基-5-苯基-1H-吡唑(5.0g，产率90％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(1H,s),7.79(1H,t),7.46(1H,td),7.22(1H,td),5.77(1H,s),5.00(2H,s).
MS m/z＝212.31[M+1]
实施例1
(S)-{4-[[1-羰基-3-苯基-1-(3-(2-氟-3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物1)的合成
Figure BDA0002260692510000102
第一步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯(3a)的合成
Figure BDA0002260692510000111
将4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸(中间体1)(2.3g，11.6mmol)和L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(3.0g，11.6mmol)溶于30mLDMF中，加入PyBOP(7.2g，13.8mmol)和DIEA(4.5g，34.9mmol)，室温搅拌反应。2.0h后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，依次用5％碳酸钠溶液(50mL×2)、10％酒石酸溶液(50mL×2)、水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得标题化合物(R)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯呈浅黄色油状物(4.5g，97.0％)，无须处理直接进行下一步反应。
第二步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸(3b)的合成
Figure BDA0002260692510000112
(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸叔丁酯(3a)(4.5g，11.3mmol)溶于125mL二氯甲烷中，在10℃，缓慢加入60mL三氟乙酸，室温搅拌反应。2.5h后，降温至10℃。缓慢加入200mL水，分层。有机层析出固体，用水洗至pH＝3，减压浓缩，得标题化合物(R)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸(2.7g，产率70.6％)。
第三步：(S)-{4-[[1-羰基-3-苯基-1-(3-(2-氟-3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物1)的合成
Figure BDA0002260692510000113
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-苯基丙酸(3b)(172mg，0.50mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(100mg，0.47mmol)溶于5mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入吡啶(160mg，1.04mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(65mg，0.82mmol)，继续搅拌2h，加入水(2mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，水(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(R)-{4-[[1-羰基-3-苯基-1-(3-(2-氟-3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(179mg，产率71％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(1H,s),10.82(1H,s),9.89(1H,s),8.5(1H,s),7.77-7.75(3H,m),7.57(1H,t),7.49(2H,d),7.38(1H,d),7.35-7.25(3H,m),7.16(1H,t),6.97(1H,s),4.86-4.84(1H,m),3.67(3H,s),3.17-2.98(3H,m).
MS m/z＝536.21[M+1]
实施例2
(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物2)的合成
Figure BDA0002260692510000121
/>
第一步：(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(4b)的合成
Figure BDA0002260692510000122
将N-Boc-4-氟-L-苯丙氨酸(4a)(406mg，1.43mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(297mg，1.40mmol)溶于10mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入吡啶(524mg，6.62mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(343mg，2.24mmol)，继续搅拌2h，加入水(2mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(4b)(487mg，产率73％)。
第二步：(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-5-1H-吡唑基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺(4c)的合成
Figure BDA0002260692510000131
将(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(4b)(470mg，0.99mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯饱和溶液(40mL)，室温搅拌6h，加10％碳酸钾水溶液调至碱性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相，合并有机相，分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，得标题化合物(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-5-1H-吡唑基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺(4c)(350mg，94.0％)，无须处理直接进行下一步反应。
第三步：(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物2)的合成
Figure BDA0002260692510000132
将(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-5-1H-吡唑基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺(4c)(373mg，0.99mmol)和4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸(中间体1)(192mg，0.98mmol)溶于10mLDMF，依次加入HOBt(233mg，1.54mmol)、EDCI(292mg，1.52mmol)、DIEA(540mg，4.18mmol)，室温搅拌8h，加水(100mL)析出固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-氟苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物2)(472mg，产率87％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(1H,s),10.81(1H,s),9.89(1H,s),8.50(1H,d),7.78-7.74(3H,m),7.59(1H,t),7.51-7.44(4H,m),7.33(1H,t),7.10(2H,t),6.98(1H,s),4.84(1H,s),3.68(3H,s),3.16-3.05(2H,m).
MS m/z＝533.94[M+1]
实施例3
(S)-{4-[[1-羰基-3-(3-氟苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物3)的合成
Figure BDA0002260692510000141
化合物3的合成方法参照化合物2的合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(1H,s),10.84(1H,s),9.90(1H,s),8.52(1H,d),7.77-7.75(2H,m),7.58(1H,t),7.52-7.49(2H,d),7.34-7.27(4H,m),7.01-6.98(2H,m),4.87(1H,s),3.68(3H,s),3.19-3.09(2H,m).
MS m/z＝553.92[M+1]
实施例4
(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物4)的合成
Figure BDA0002260692510000151
第一步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-硝基苯基)-丙酸甲酯(5b)的合成
Figure BDA0002260692510000152
将N-Boc-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(5a)(3.73g，14.31mmol)和4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸(中间体1)(2.80g，14.34mmol)溶于20mLDMF，依次加入HOBt(3.24g，21.44mmol)、EDCI(4.11g，21.44mmol)、DIEA(10mL，60.37mmol)，室温搅拌8h，加水(200mL)析出白色固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-硝基苯基)-丙酸甲酯(5b)(5.28g，产率92％)。无须分离直接进行下一步反应。
第二步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯(5c)的合成
Figure BDA0002260692510000161
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-硝基苯基)-丙酸甲酯(5b)(2.05g，5.11mmol)溶于乙酸乙酯/甲醇的混合溶液(乙酸乙酯70mL、甲醇50mL)，加入10％的Pd/C(540mg，0.51mmol)，H2氛围下室温搅拌反应16h，以乙酸乙酯冲洗硅藻土滤除钯碳，滤液减压浓缩得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯(5c)(1.69g，产率89％)。无须分离直接进行下一步反应。
第三步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸甲酯(5d)的合成
Figure BDA0002260692510000162
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯(5c)(1.50g，4.04mmol)和甲基环丙基丙酸(404mg，4.04mmol)溶于40mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入吡啶(959mg，12.12mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(990mg，6.46mmol)，继续搅拌2h，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，分别用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸甲酯(5d)(1.36g，产率74％)。
第四步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸(5e)的合成
Figure BDA0002260692510000171
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸甲酯(5d)(1.30g，2.87mmol)溶于甲醇/水的混合溶液(甲醇20mL、水10mL)，加入LiOH(137mg，5.71mmol)，室温搅拌5h，减压蒸除大部分溶剂，加水(20mL),1N盐酸调酸至析出大量固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸(1.03g，产率82％)。
第五步：(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物4)的合成
Figure BDA0002260692510000172
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基]-丙酸(5e)(132mg，0.30mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(64mg，0.30mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴入吡啶(100mg，1.26mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(62mg，0.40mmol)，继续搅拌2h，加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，分别用水(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-甲基环丙烷基-1-甲酰胺基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(142mg，产率75％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(1H,s),10.78(1H,s),9.99(1H,d),9.89(1H,s),8.47(1H,s),7.77-7.75(3H,m),7.57(1H,t),7.51-7.44(3H,m),7.31-7.22(3H,m),6.96(1H,s),4.82(1H,m),3.67(3H,s),3.31-2.97(4H,m),1.49-1.45(1H,m),1.05(3H,d),0.97-0.93(1H,m),0.67-0.57(1H,m).
MS m/z＝633.03[M+1]
实施例5
(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物5)的合成
Figure BDA0002260692510000181
第一步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸甲酯(6a)的合成
Figure BDA0002260692510000182
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯(5c)(1.50g，4.04mmol)和5-溴-戊酸(731mg，4.04mmol)溶于40mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入吡啶(959mg，12.12mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(990mg，6.46mmol)，继续搅拌2h，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，分别用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸甲酯(6a)(1.48g，产率81％)。
第二步：(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸(6b)的合成
Figure BDA0002260692510000191
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸甲酯(6a)(1.40g，3.09mmol)溶于甲醇/水的混合溶液(甲醇20mL、水10mL)，加入LiOH(148mg，6.18mmol)，室温搅拌5h，减压蒸除大部分溶剂，加水(20mL),1N盐酸调酸至析出大量固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸(1.05g，产率77％)。
第三步：(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物5)的合成
Figure BDA0002260692510000192
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-丙酸(6b)(150mg，0.34mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(76mg，0.36mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴入吡啶(100mg，1.26mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(69mg，0.45mmol)，继续搅拌2h，加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，分别用水(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(168mg，产率78％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(s,1H),9.89(s,1H),8.52(s,1H),7.77(d,3H),7.58(t,1H),7.50(d,2H),7.41(d,2H),7.31(t,1H),7.17(d,2H),4.85(s,1H),3.67(s,3H),3.54(t,2H),3.10(m,2H),2.34(t,2H),1.80(m,4H).
MS m/z＝633.10[M+1]
实施例6
(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-(2-氧代吡咯-1-基)苯基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物6)的合成
Figure BDA0002260692510000201
化合物6的合成方法参照化合物5的合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),10.06(s,1H),9.90(s,1H),9.65(s,1H),8.48(s,1H),7.75(d,2H),7.57(d,1H),7.48(dd,4H),7.31(d,2H),4.81(s,1H),3.67(s,3H),3.03(m,2H),1.73(d,1H),1.23(d,5H).
MS m/z＝618.95[M+1]
实施例7
(S)-{4-[[1-羰基-3-(2-吡啶基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物7)的合成
Figure BDA0002260692510000202
第一步：(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(2-吡啶基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(7b)的合成
Figure BDA0002260692510000211
将N-Boc-3-(2-吡啶基)-L-丙氨酸(7a)(685mg，2.57mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(550mg，2.60mmol)溶于15mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入吡啶(1.65g，20.86mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(638mg，4.16mmol)，继续搅拌2h，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，分别用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(2-吡啶基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(7b)(804mg，产率68％)。
第二步：(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(2-吡啶基)丙酰胺(7c)的合成
Figure BDA0002260692510000212
将(S)-{1-[(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]-3-(2-吡啶基)-1-氧代丙基-2-基}氨基甲酸叔丁酯(7b)(343mg，0.75mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯饱和溶液(30mL)，室温搅拌6h，加10％碳酸钾水溶液调至碱性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相，合并有机相，分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，得标题化合物(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(2-吡啶基)丙酰胺(7c)(246mg，91.0％)，无须处理直接进行下一步反应。
第三步：(S)-{4-[[1-羰基-3-(2-吡啶基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物7)的合成
Figure BDA0002260692510000221
将(S)-2-氨基-N-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(2-吡啶基)丙酰胺(7c)(273mg，0.76mmol)和4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸(中间体1)(150mg，0.77mmol)溶于6mLDMF，依次加入HOBt(109mg，0.81mmol)、EDCI(193mg，1.01mmol)、DIEA(350mg，2.71mmol)，室温搅拌8h，加水(70mL)析出白色固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-{4-[[1-羰基-3-(2-吡啶基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物7)。(371mg，产率91％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(1H,s),10.64(1H,s),9.90(1H,s),8.57-8.50(2H,m),7.76-7.68(3H,m),7.59(1H,t),7.52-7.50(3H,m),7.34(1H,d),7.30(1H,t),7.22-7.19(1H,m),6.95(1H,s),5.06-5.03(1H,m),3.68(3H,s),3.33-3.26(2H,m).
MS m/z＝537.06[M+1]
实施例8
(S)-{4-[[1-羰基-3-(4-吡啶基)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基-2-基]胺甲酰基]苯基}氨基甲酸甲酯(化合物8)的合成
Figure BDA0002260692510000222
化合物8的合成方法参照化合物7的合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.85(s,1H),9.90(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,2H),7.76(d,3H),7.59(s,1H),7.50(d,2H),7.42(d,1H),7.33(d,1H),6.97(s,1H),4.92(s,1H),3.67(s,3H),3.13(m,2H).
MS m/z＝536.98[M+1]
实施例9
(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)丙基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物9)的合成
Figure BDA0002260692510000231
第一步：(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸甲酯(8a)的合成
Figure BDA0002260692510000232
将(S)-2-{4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酰胺基}-3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯(5c)(2.30g，6.20mmol)、2-(2-氯乙氧基)乙酸(900mg，6.50mmol)和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(1.84g，7.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，60℃搅拌4h，冷却至室温再加入氢化钠(60％，372mg，9.30mmol),室温搅拌5h，加入氯化铵的饱和水溶液(2mL)，减压蒸干溶剂，对所得粗品进行柱层析分离得标题化合物(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸甲酯(8a)(2.15g，产率76％)。
MS m/z＝456.23[M+1]
第二步：(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸(8b)的合成
Figure BDA0002260692510000241
将(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸甲酯(8a)(2.00g，4.39mmol)溶于甲醇/水的混合溶液(甲醇15mL、水8mL)，加入LiOH(211mg，8.80mmol)，室温搅拌5h，减压蒸除大部分溶剂，加水(20mL),1N盐酸调至析出大量固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸(8b)(1.72g，产率89％)。
第三步：(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)丙基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物9)的合成
Figure BDA0002260692510000242
将(S)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-氧代吗啉)苯基)丙酸(8b)(132mg，0.30mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(64mg，0.30mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴入吡啶(100mg，1.26mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(62mg，0.40mmol)，继续搅拌2h，加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，分别用水(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)丙基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物9)(135mg，产率70％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.84(s,1H),9.89(s,1H),8.52(d,1H),7.77(d,3H),7.59(t,1H),7.48(dd,4H),7.32(t,3H),6.98(s,1H),4.86(m,1H),4.15(m,2H),3.92(m,2H),3.68(m,5H),3.11(m,2H).
MS m/z＝635.00[M+1]
实施例10
(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-吗啉-1,4-二氧代丁基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物10)的合成
Figure BDA0002260692510000251
第一步：(S)-4-(叔丁氧基)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酸(9b)的合成
Figure BDA0002260692510000252
将4-[(甲氧羰基)氨基]苯甲酸(中间体1)(3.10g，15.88mmol)溶于20mLDMF，依次加入HOBt(2.25g，16.65mmol)、EDCI(3.33g，17.37mmol)、DIEA(9.2mL，55.54mmol)，室温搅拌0.5h，再加入L-天门冬氨酸-4-叔丁酯(9a)(3.02g，15.96mmol)，室温下继续搅拌5h。加水(200mL)析出白色固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-4-(叔丁氧基)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酸(9b)(5.00g，产率86％)。
第二步：(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代叔丁酯(9c)的合成
Figure BDA0002260692510000261
将(S)-4-(叔丁氧基)-2-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酸(9b)(1.81g，4.94mmol)和3-氨基-5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑(中间体2)(938mg，4.43mmol)溶于40mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴入吡啶(1.47g，18.58mmol)，-10℃冷却下滴入POCl3(1.24g，8.09mmol)，继续搅拌2h，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，分别用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，经柱层析分离得标题化合物(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代叔丁酯(9c)(2.06g，产率83％)。
第三步：(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰基)-4-氧代丁酸(9d)的合成
Figure BDA0002260692510000262
将(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-4-氧代叔丁酯(9c)(650mg，1.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌1h，减压蒸干溶剂，得标题化合物(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰基)-4-氧代丁酸(9d)，无须分离直接进行下一步反应。
第四步：(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-吗啉-1,4-二氧代丁基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物10)的合成
Figure BDA0002260692510000263
将(S)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯甲酰基)-4-氧代丁酸(9d)(78mg，0.16mmol)和吗啉(20mg，0.23mmol)溶于2mLDMF，依次加入HOBt(34mg，0.25mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、DIEA(80mg，0.62mmol)，室温搅拌8h，加水(20mL)析出白色固体，抽滤，干燥，得标题化合物(S)-(4-((1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-吗啉-1,4-二氧代丁基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物10)(72mg，产率81％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.50(s,1H),9.91(s,1H),8.48(s,1H),7.83(d,3H),7.54(d,3H),7.31(t,1H),6.94(s,1H),4.98(m,1H),3.68(s,3H),3.49(m,8H),2.90(m,2H).
MS m/z＝573.07[M+1]
实施例11
(S)-(4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-((3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1,4-二氧代丁基-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(化合物11)的合成
Figure BDA0002260692510000271
化合物11的合成方法参照化合物10的合成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.09(s,1H),10.48(s,1H),9.97(s,1H),8.61(s,1H),7.85(d,3H),7.54(d,3H),7.30(t,1H),6.94(s,1H),4.98(q,1H),3.67(s,3H),3.46(m,8H),2.96(s,2H),2.00(d,3H).
MS m/z＝614.06[M+1]
实施例12
本发明化合物对凝血因子Ⅺa体外酶活性抑制作用
以下方法可用来测定本发明化合物体外对人源凝血因子Ⅺa活性的抑制作用，用IC50表示。
FⅪa酶购自：Haematologic Technologies；
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物购自：HYPHEN BioMed；
溶液配制：反应缓冲液：0.05M Tris，0.3M NaCl，pH＝7.4，Tris 606mg,NaCl1753mg，加ddH2O 80mL，用HCl调pH＝7.4，定容至100mL。
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物储备液(10mM):一支BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物(25mg)溶于5mL无菌去离子水，4℃保存，避光。
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物工作液：临用前用反应缓冲液稀释4倍使用。
FⅪa工作液：储备液浓度为50μg/ml，-20℃冻存，临用前稀释1000倍。
方法：在96孔板中加入15μL受试样品溶液(对照组加入15μL DMSO)、15μL FXIa工作液和100μL缓冲液，混匀，37℃孵育5分钟,加入CS-21(66)底物工作液30μL,启动反应，测定405nm处吸光值，每5分钟测定一次，在线性反应期内对信号值-时间做线性回归分析，计算斜率为反应速率。按以下公式计算酶活抑制率，用spass16.0计算各受试样品的IC50值。
抑制率％＝(V0-Vi)/V0 x100％
式中：V0为对照孔(不加待测化合物，用相同体积的DMSO代替)的反应速率，Vi为待测化合物的反应速率。
结果如表1所示
表1：体外凝血因子Ⅺa酶活性测定实验结果
化合物编号 因子Ⅺa IC<sub>50</sub>(μM)
1 0.51
2 0.39
3 8.34
4 0.18
5 1.78
6 1.26
7 0.52
8 2.16
9 0.66
10 105.25
11 136.13
实施例13
本发明化合物对体外凝血的影响
试剂：aPTT试剂购自美德太平洋(天津)生物科技有限公司。
凝血途径包括外源性凝血途径和内源性凝血途径。与外源性凝血途径相关的参数为凝血酶原时间，用PT(prothrombin time)表示；与内源性凝血途径相关的参数为活化部分凝血活酶时间，用aPTT(activated partial thromboplatin time)表示。
aPTT(活化部分凝血活酶时间)检测方法：
兔血液抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，加入待测化合物，使待测化合物的终浓度为0.83-13.32μM，混匀后37℃孵育，然后把样品放入凝血分析仪进行aPTT的检测。空白血浆中加入等体积的溶剂DMSO，记录样本与空白血浆的aPTT值。以aPTT值对样品相对应的浓度做直线回归，以回归方程计算受试样品相对于空白样品延长aPTT一倍的时间，结果见表2.
表2.实施例9化合物对兔aPTT的影响
aPTT EC<sub>2x</sub>
实施例9 44.88μM
注：aPTT ED2x：相对空白样品延长aPTT一倍的浓度
由表2可见，与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入本发明44.88μM的实施例9化合物后，aPTT延长一倍，表明本发明化合物通过抑制凝血因子Ⅺa而达到抗内源性凝血的效果。

Claims (6)

1.一种式(Ⅰ)所示的化合物：
Figure QLYQS_1
其中：
R1选自-(C＝O)R2、吡啶环或苯环，所述苯环任选进一步被0～1个选自F、-NH(C＝O)R3、
Figure QLYQS_2
所取代；
X选自C、O、NH或CH3N；
R2选自哌嗪和吗啉环，所述哌嗪和吗啉环进一步被0～1个乙酰基取代；
R3选自n个甲基取代的3～6元环烷基；
n选自0、1和2。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物，选自如下化合物：
Figure QLYQS_3
3.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物的方法，包括如下步骤：
(1)化合物A与中间体1通过缩合反应生成化合物B；
(2)化合物B脱除保护基PG生成化合物C；
(3)化合物C与中间体2通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物；
Figure QLYQS_4
其中R1定义如权利要求1所述。
4.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物的方法，包括如下步骤：
(1)化合物D与中间体2通过缩合反应生成化合物E；
(2)化合物E脱除保护基Boc生成化合物F；
(3)化合物F与中间体1通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物；
Figure QLYQS_5
其中：R1的定义如权利要求1所述。
5.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物的方法，包括如下步骤：
(1)化合物G与中间体1通过缩合反应生成化合物H；
(2)化合物H与中间体2通过缩合反应生成化合物I；
(3)化合物I脱除保护基PG生成化合物J；
(4)化合物J与6元杂环化合物R2H通过缩合反应生成式(Ⅰ)化合物；
Figure QLYQS_6
其中：R1、R2的定义如权利要求1所述。
6.权利要求1～2任一项所述的式(Ⅰ)所示的化合物在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
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