ES2822130T3 - Macrociclos como inhibidores del factor XIa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: benceno, ciclohexano, indano, tetrahidronaftaleno, naftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina; **(Ver fórmula)** se selecciona independientemente del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** se selecciona independientemente del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** L1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH- y - C(Me)=CH. L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C3-7; en donde dichos alquileno y alquenileno estan sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o dos de los atomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno se pueden reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o CON(alquilo C1-4); Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C1-4), -NHCO-, - CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquilo C1-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-; como alternativa, L-Y es -alquileno C3-6-CH=N-; R1 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halogeno y alquilo C1-4; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, y alquilo C1-4; R6 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1- 4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquilo C1-4)O(alquilo C1- 4), **(Ver fórmula)** R7 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2)1-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), CO2(haloalquilo C1-4), CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(alcoxi C1-4), -CO2(CH2)2O(alquilo C1- 4), -CO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CON(alquilo C1- 4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)(CH2)2N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0- 1(CH2)0-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dicho carbociclo y heterociclo estan sustituidos con 0-2 R8; R8 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2 y alquilo C1-4; Ra se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CF3, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4; W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, NH y N(alquilo C1-4) y p se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: 0, 1, y 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Macrociclos como inhibidores del factor Xla
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos macrocíclicos y sus análogos, que son inhibidores del factor XIa y/o de calicreína plasmática, las composiciones que los contienen y los métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que hay disponibles anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWh) y pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral, warfarina, inhibe la maduración postraduccional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina y ha demostrado ser eficaz en la trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso se ve limitado debido a su escaso índice terapéutico, a la lenta aparición de su efecto terapéutico, a numerosas interacciones con la dieta y farmacológicas y a la necesidad de supervisión y ajuste de la dosis. Por lo tanto, ha cobrado especial importancia el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y tratamiento de una gran variedad de trastornos tromboembólicos.
Un enfoque es inhibir la generación de trombina usando como diana la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmática implicada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo por la unión del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa al factor IX (FIX) y al factor X (FX), lo que da lugar a la producción de factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformación de la protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de inactivarse esta vía mediante el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Después, se propaga adicionalmente el proceso de coagulación mediante la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) El fuerte incremento de trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que polimeriza formando el armazón estructural de un coágulo de sangre y activa a las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y, por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombótica. El documento WO 99/15530 A1 describe análogos de rapamicina que contienen tetrazol como agentes inmunomoduladores y reivindica su utilidad en el tratamiento de restenosis y enfermedades inmunes y autoinmunes. También se divulgan composiciones que inhiben el cáncer, el crecimiento fúngico, la restenosis, el rechazo de tejido postrasplante y enfermedades inmunes y autoinmunes y un método para inhibir el cáncer, el crecimiento fúngico, la restenosis, el rechazo de tejido postrasplante y enfermedades inmunes y autoinmunes en un mamífero.
El documento WO 2008/079836 A2 describe inhibidores macrocíclicos del factor VIIA que son útiles como anticoagulantes. El documento WO20077070826 describe análogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetil urea como inhibidores del factor XIA.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos macrocíclicos, sus análogos, incluidos estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasas, especialmente del factor XIa y/o de la calicreína plasmática. Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en: benceno, ciclohexano, indano, tetrahidronaftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzimidazol, quinolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina;
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH- y -C(Me)=CH.
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquileno C3-7 y alquenileno C3-7; en donde dichos alquileno y alquenileno están sustituidos con 0-2 R7 y opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno se pueden reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o CON(alquilo C1-4);
Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C1-4), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquilo Ci-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
como alternativa, L-Y es - alquileno C3-6-CH=N-;
R1 se selecciona, de manera independiente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2 F, OCHF2 , OCF3 , CN, NH2 , NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci -4)2 , CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2 , -C(=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra ;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona, de manera independiente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquilo Ci-4)O(alquilo C1-4),
R7 se selecciona, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, NH2 , CH2NH2 , haloalquilo C1-4, OCH2 F, OCHF2 , OCF3 , -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 , alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2) i-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), CO2 (haloalquilo C1-4), CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -OCO(alquilo 1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(alcoxi C1-4), -CO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -CO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci -4)2 , -CON(alquilo Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci -4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , alquilo C1-4, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)oi (CH2)o-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)o-i-(CO)o-i-(W)o-i-(CH2)o-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R8 ;
R8 se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CHF2 , CF3 , alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 y alquilo C1-4;
Ra se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CF3 , alcoxi C1-4 y alquilo C1-4;
W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, NH y N(alquilo C1-4) y
p se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno a dos, agente(s).
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Y MÁS COMPUESTOS DIVULGADOS EN EL PRESENTE DOCUMENTO
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
el anillo A es independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
el anillo B es independientemente un anillo de benceno o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;
el anillo C es independientemente un anillo de benceno o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -CeC-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5R5-;
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -alquileno C3-8, -alquenileno C3-8 y alquinileno C4-8; en donde dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o más de los átomos de carbono de dicho alquileno y alquenileno pueden reemplazarse por O, S, NH, N(alquilo C1-4), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2 , -NHCONH, -SO2NH, NHSO2 , CON(alquilo C1-4) o N(alquil Ci -4)c O;
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2 , CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci-4)2, CO, O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), -N(alquil Ci-4)CH2-, -N(CO2(alquil Ci-4))CH2, -N(CH2CO2 (alquil Ci-4))CH2 , -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci-4)CH2-, -OCONH-, -OCON(alquil C1-4)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- y -NHSO2-;
como alternativa, L-Y es alquilen C3-6-CH=N-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CN, NH2 , -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C i-4)2 , -CO2 (alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 , -C(=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra ;
R2 es independientemente un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2 a ;
R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3 , OCF3, CN, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), COalquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci-4)2, -SO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo Ci-4^ ;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, =O, halógeno, OH, NH2 , CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci -4)2 , -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH y alquilo C1-4;
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), NHCOCF3 , -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (C H )2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 ,
NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci-4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci-4)2 , -CH2CONH2 y -NHCO2(CH2)o-2R9 ;
R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, NH2 , CH2NH2 , haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2 , alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2) i-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), CO2 (haloalquilo C1-4), CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4), CH2CO2 H, CH2CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -OCO(alquilo C1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(alcoxi C1-4), -CO2 (CH2)2O(alquilo Ci-4), -CO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), CONH((CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -CON(alquilo C i-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , alquilo C1-4, -CONH(CH2)2o(alquilo C1-4 , -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)o - i(CH2)o-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)o -i-(CO)o -i-(W)o-i-(CH2)o-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, Nh, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dicho carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-2 R8 ;
R8 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CHF2 , CF3 , alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , y alquilo C1-4;
R9 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), O y S(O)p;
Ra se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CF3 , alcoxi C1-4 y alquilo C1-4;
W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, NH y N(alquilo (C1-4) y
p se selecciona independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:
el anillo A es independientemente un carbociclo de 6 miembros, un carbociclo de 9 a 10 miembros o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
el anillo B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: imidazol, oxazol, oxadiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina y benceno; y
el anillo C se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: benceno, piridina, indazol, indol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y quinazolina.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance del primer o segundo aspecto, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: benceno, ciclohexano, indano, tetrahidronaftaleno, naftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina;
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Ċ
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5R5-;
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -alquileno C3-8 y -alquenileno C3-8 ; en donde dicho alquileno y alquenileno está sustituido con 0-2 R7 y opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dicho alquileno y alquenileno pueden reemplazarse por O, CO, S, NH, N(alquilo C1-4), CONH-, NHCO, OCONH, SO2NH o CON(alquilo C1-4);
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2 , CO, CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci-4)2 , O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), -N(alquil Ci-4)CH2 , -N(CO2 (alquil Ci-4))CH2-, -N(CH2CO2 (alquil Ci-4))CH2--CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil C i-4)CH2-, -OCONH-, -OCON(alquilo C1-4)-, -NHCONH- y -SO2NH-;
como alternativa, L-Y es alquilen C3-6=N-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , Cn, NH2 , NH(alquilo Ci-4)2 , N(alquilo Ci-4)2 , CO2 (alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), - -SO2NH2 y -C(=NH)NH2 ;
R2 es independientemente un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2 a ; R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3 , CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), COCalquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo Ci-4)2 ;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, OH, NH2 , CN, CF3 , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2 H, CO2(alquilo C1-4), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH y alquilo C1-4;
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci-4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -CH2CONH2 , NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -NHCOCF3 y -NHCO2 (CH2)o-i R9 ;
R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), CO2CH2CF3 , CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci -4)2 , -OCO(alquilo C1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CO2 (CH2)2N(alquilo Ci -4)2 , -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci -4)2 , -CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci -4)2 , -CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci -4)2 , -CONH(alcoxi C1-4), -CONHBn, -CONH(OBn), -(CH2) i-3Ph, alquilo C1-4 y -(CH2)o-i-(CO)o-i-(W)o -i-(CH2)o-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R8 ;
R8 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CHF2 , CF3 , alcoxi C1-4 y alquilo C1-4; y
R9 es un heterociclo de 4 a t miembros que comprende: átomos de carbono y 14 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), O y S(O)p;
W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O y NH y
p se selecciona independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.
En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IIa) o Fórmula (IIb):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance del cuarto aspecto.
En un sexto aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IIc) o Fórmula (IId):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance del cuarto aspecto.
En un séptimo aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IIe) o Fórmula (IIf):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance del cuarto aspecto.
En un octavo aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf) un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -CeC- y -CH2NH- en la Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) o (IIf);
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C3-7; en donde dichos alquileno y alquenileno están sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquinileno se pueden reemplazar por O, CO, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o
CON(alquilo Ci-4);
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2 , CO, CH(alquilo Ci-4), C(alquilo Ci-4)2 , O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), -N(alquil C i -4)CH2-, -N(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -N(CH2CO2 (alquil Ci-4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
como alternativa, L-Y es -(C H )3-6-CH=N-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OH, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), NH2 , NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2 , -C(=NH)NH2 , -C(O)NH2 , -CH2NH2 , y -SO2NH2 ;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, OH, NH2 , CN, CF3 , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), C(o )n H2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci-4)2 , -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6 y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci-4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C i-4)2 , NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -NHCOCF3 y -NHCO2 (CH2)o - iR9.
En un noveno aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH- en la Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) o (IIf);
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CH2F, CHF2 , CF3 , OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CO(alquilo C1-4), NH2 , NH(alquilo Ci-4)2 , N(alquilo Ci -4)2 , -CH2NH2 , y -C(=NH)NH2 ;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, CN, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), alquilo C1-4, CONH2 , CON(alquilo Ci-4)2 y cicloalquilo C3-6 y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -NHCOCF3 ,
En un décimo aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance uno cualquiera de los anteriores aspectos, en donde:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace y -CH=CH en la Fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) o (Ilf);
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)3-6-, -(CH2)2-4CH(alquil Ci-4)(CH2)o-2-, -(CH2) i-2-CH=CH-(CH2)o-3-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2) i-2-, -CH2-C(alquil Ci-4)-(CH2) i-2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquil C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci-4)-(CH2)o-2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-,-CH2-CH=CH-(CH2) i-2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3-4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3-4CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CH2 (alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2 K 5CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil Ci -4)(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2 (alquilo Ci-4))-, -(CH2)4CH(CONH2))-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo Ci-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2o(alquilo Ci-4))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(alquilo Ci-4))-, (CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-,-(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2N(alquilo
Ci -4)2)-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CON(alquil
Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci ^ )-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2 K 5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -(CH2) i-3CH(OH)(CH2) i-2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci-4))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)2-4-, -CH2NH(CH2)2-4-, -(CH2)2.3NH(CH2) i-2-, -(CH2)2-4N(alquil Ci-4)(CH2)o-2-, -CH2CONH(CH2)2-4-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)2-4-, -CH2NHCOC(halo)2CH2-, -(CH2)4CH(3-alquil Ci-4-oxetan-3-ilo)-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil C1-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4cH(1-alquil Ci-4-3-alquil C1-4 -pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4cH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en: CH2 , CO, O, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo
C1-4)), -N(alquil Ci-4)CH2-, -N(CO2 (alquil Ci-4))CH2-, -N(CH2CO2 (alquil Ci-4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil C i-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH- y
como alternativa, L-Y es -(C H )3-6-CH=N-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4,
OH, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CN, CH2F, CHF2, CF3 , OCHF2 , NH2 , N(alquilo Ci-4)2 , -CH2NH2 y -C(=NH R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-4, CN, CO2 (alquilo C1-4),
CONH2 , CON(alquilo Ci-4)2 y cicloalquilo C3-6 y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 , -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo Ci-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -NHCOCF3 ,
En un 11° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (III) o Fórmula (Illa):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace y-CH=CH en la Fórmula (Illa); L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)4CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)(CH2)V, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci-4)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CH2 (alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)5CH(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil
Ci-4)(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil C1-4WCH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)2-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4cH(1-alquil C1-4 -pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=cH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil C1-4 -3-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(l-alquil C i-4-4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2 , CO, O, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2 (alquilo C1-4)), -N(alquilo Ci -4)CH2-, -N(CO2 (alquilo Ci -4))CH2-, -N (CH2CO2 (alquil Ci -4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquilo Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
como alternativa, L-Y es -(C H )4-CH=N-;
R1 se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo,
OH, alcoxi, CO(alquilo C1-4), CN, CH2F, CHF2 , CF3 , OCHF2 , NH2 , N(alquilo Ci-4)2 , -CH2NH2 y -C(=NH)N Fórmula (IlIa);
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno en la Fórmula (III);
R2 es independientemente un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre: triazolilo y tetrazolilo en la Fórmula
(Ilia);
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-4, CN, CO2 (alquilo
C 1-4), CONH2 , CON(alquilo Ci-4)2 y cicloalquilo C3-6 y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CONH2 , CO2 (alquilo
C1-4), -NHCO2 (alquilo Ci-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo Ci-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo Ci-4), -NHCO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2 , -NHCOCF3 ,
En un 12a aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (111) o Fórmula (Mía) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance del 11° aspecto, en donde:
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(alquilo Ci-4)-, -(CH2)4CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)V, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH -CH(alquil Ci-4)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CH2 (alcoxi C1-4))-, -(CH2)3CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2^CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2 H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)5CH(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2o(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2K -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci-4))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2N(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-ilo)-, -(Ch )4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-ilo)-, -(Ch 2)4Ch (1 -alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquilo Ci -4)CH2-, -N(alquil Ci -4)CH2-, -N(CO2 (alquilo Ci -4))CH2-, -N(CH2CO2 (alquilo Ci -4))CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
como alternativa, L-Y es -(C H )4-CH=N- y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CONH2, -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H,
En un 13° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (111) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)CH2-, -(CH2)4CF2CO-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(alquilo Ci -4)(CH2)3-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)4-, -(CH2)4N(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)4N(CO2 (alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2 (alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)20-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)CH2O-, -CH2CONH(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)2O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi Ci -4))NH-,-(CH2)4CH(C02H)NH-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-,-(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-,
(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)5CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2 (alquil Ci -4))n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquil Ci-4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquil Ci -4^)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)NH-,-CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -CH2NHCOCF2CH2NH-, -CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(C H )4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)s N(alquilo C1-4)-, -(CH2)5N(CO2 (alquilo C1-4))-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)s CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2 (alquil Ci -4)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci-4)CH2CONH-, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -(CH2)3OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-4, CN, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CON(alquilo Ci-4)2 y cicloalquilo C3-6 y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CONH2, -NHCO2 (alquilo C1-.4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4),
En un 14° aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (III) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)3-, -(CH2)5O-, -(CH2)s O-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)s NH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2Oh)n H-, -(CH2)4CH(CH2 (alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)5CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2 (alquil Ci -4))n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquil Ci-4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquil Ci -4)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-,-CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-alquil Ci-4-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-il)NH-, -(C H )4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(alquil 1-Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4N(CO2 (alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2 (alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)s CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH (alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(C H )2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2CH=CH-CH2CH(alquil Ci -4)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-,-(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-,-CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-,
(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-4, CN, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CON(alquilo Ci-4)2 y ciclopropilo y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CONH2, -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4) y
y 
En un 15° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (111) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(CH3)(CH2)3-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -CH2CONH(CH2)4NH-, -(CH2)4CH(CO2 (i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2 (t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, (CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2Me)NH-,-(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2K)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4C(Me)(CO2Me)NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Meimidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-Mepirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CHCH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y F;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, CH3 , CN, CO2Me, CO2Et, CONH2 , CONMe2 y ciclopropilo y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2 , CO2H, CONH2 , -NHCO2Me, -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2OMe, -NHCO2 (CH2^OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe y
En un 16° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (III) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2(alquil Ci -4))c H2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)20-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2alcoxi Ci-4))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)5CH(CO2 (alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquil Ci -4)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)n H-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-alquil Ci-4-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil C i-4-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil C3-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquil Ci -4)CONH-,
CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-C(alquil Ci -4)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo_Ci-4 , CN, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CON(alquilo C-i -4)2 y ciclopropilo y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2 , CO2H, -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4) y
y 
En un 17° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (111) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2Me)CH2-,-(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, (CH2)s NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(C H )4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2^CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -(CH2)4CH(CO2 (i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2 (t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2Me)NH-,-(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-,-(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(C H )4CH(1-Meimidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)s CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)C0NH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-,-(CH2)2N(Me)CH2CONH-,-(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, (CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, (CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y F;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, CH3 , CN, CO2Me, CO2Et, CONH2 , CONMe2 y ciclopropilo y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2 , CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2OMe, -NHCO2 (CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe y
En un 18° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (IV):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance de cualquiera del primer al décimo aspectos, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH-;
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(C H )4-, -(C H )5-, -(CH2)3CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -CH2CONH(CH2)2-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2 (CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-,
Y es independientemente -CONH-, O o NH;
R1 se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre: halógeno, CN, OCF3 , CHF2 , CF3 , alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), NH2 , -C(=NH)NH2 , -C(O)NH2 y -CH2NH2 ;
R2 es independientemente un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre: pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4 y
R6 se selecciona, independientemente cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en: H, halógeno, -CN, -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), CO2H y CONH2.
En un 19° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (IVa:)
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance del 18° aspecto, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Y es independientemente -CONH- o NH;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl y alquilo C1-4 y
R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, -NHCO2 (alquilo C1-4), CH2NHCO2 (alquilo C1-4), CO2H, CONH2 y -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4).).
En un 20° aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (V):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance del primer, el segundo o el tercer aspecto, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: imidazol y piridina y
R1 se selecciona, independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4 y CH2NH2.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (V): o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
y 
L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-(CH2)2-;-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -(CH2)4- y -(CH2)4CH(CF3)-;
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-. -CH2-, -CONH- y NH;
R3 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl y Me y
R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y -NHCO2Me.
En un 21° aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos indicados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance del 24° aspecto.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (Ilc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance del cuarto aspecto, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto en donde:
se selecciona independiente entre el grupo que 
En otro aspecto en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto, en donde:
es
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), (II), (Ila), (IIc) o (Ile) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance del cuarto aspecto, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
y 
En otro aspecto en donde:
En otro aspecto en donde:
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa) o (IIb), un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
R2 es independientemente un heterociclo de 5 miembros sustituido con 0-1 R2 a , en donde dicho heterociclo se selecciona entre: pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo; y
R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, NH2 , CH2OH, CO2H, alquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo Ci-4)2.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa) o (IIb), un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
R2 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo.
En otra realización, el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: fenilo, ciclohexilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo.
En otra realización, el anillo A es fenilo.
En otra realización, el anillo A es ciclohexilo.
En otra realización, el anillo A es tetrahidroisoquinolina.
En otro aspecto, el anillo A es
en donde R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CN, CH2F, CHF2 , OCHF2 , NH2 , N(alquilo Ci-4)2 , -CH2NH2 , -CH2NHCO2 (alquilo C1-4) y -C(=NH)NH2.
En otro aspecto, el anillo A es
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otra realización, el anillo B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: imidazol, oxadiazol, piridina, piridazina y benceno.
En otra realización,
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otra realización,
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otra realización,
En otra realización,
En otra realización,
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
En otra realización,
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
y
En otra realización,
En otra realización,
En otra realización,
es
En otra realización,
En otra realización, Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -CeC- y -CH2NH-.
En otra realización, Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH- y -C(Me)=CH.
En otra realización, Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH-.
En otra realización, Li es un enlace.
En otra realización, Li es -CH=CH-.
En otra realización, L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C3-7 en donde dicho alquileno y alquenileno están sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dicho alquileno y alquenileno se puede reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o CON(alquilo C1-4).
En otra realización, L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C4-7; en donde dicho alquileno y alquinileno está opcionalmente sustituido con 1-2 R7 ; opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dicho alquileno o alquinileno se puede reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH o CON(alquilo C1-4).
En otra realización, L es alquileno C3-7, en donde dicho alquileno está opcionalmente sustituido con 1-2 R7 ; opcionalmente, uno o dos de los átomos de dicho alquileno se puede reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH o CON(alquilo C1-4).
En otra realización, L es alquenileno C4-7, en donde dicho alquenileno está opcionalmente sustituido con 1-2 R7 ; opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dicho alquenileno se puede reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH o CON(alquilo C1-4).
En otra realización, Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C i-4), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-.
En otra realización, Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-.
En otra realización, Y es -CONH-.
En otra realización, R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, CH2F, CHF2, CF3 , OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CN, NH2 , NH(alquilo Ci -4)2, N(alquilo Ci -4)2 , CO2 (alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo Ci-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2.
En otra realización, Ri se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo Ci -6 , alcoxi Ci - 4 , alquiltio Ci - 4 , OH, CHF2 , CF3 , OCF3 , CN, NH2 , CO2 (alquilo Ci-4), CO(alquilo Ci-4), -OCH2CO2H, -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo Ci-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2.
En otra realización, R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OH, CH2F, CHF2 , CF3 , OCH2F, OCHF2 , OCF3 , alquilo Ci -4 , alcoxi Ci -4 , CO(alquilo Ci-4), NH2 , NH(alquilo Ci -4)2 , N(alquilo Ci -4)2 , -C(=NH)NH2 , -C(O)NH2 , -CH2NH2 , -CH2NHCO2 (alquilo Ci-4) y -SO2NH2.
En otra realización, R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OH, OCF3 , CHF2 , CF3 , alquilo Ci -4 , alcoxi Ci - 4 , CO(alquilo Ci-4), NH2 , -C(=NH)NH2 , -C(O)NH2, -CH2NH2 y -SO2NH2.
En otra realización, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo Ci -4 , CHF2 , y CO(alquilo Ci-4).
En otra realización, R2 es un heterociclo de 5 miembros sustituido con 0-1 R2 a , en donde dicho heterociclo se selecciona independientemente entre: pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
En otra realización, R2 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo.
En otra realización, R2 es tetrazolilo.
En otra realización, R3 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-4, CN, CO2(alquilo C1-4), CONH2 y ciclopropilo.
En otra realización, R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halógeno.
En otra realización, R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno.
En otra realización, R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y Cl.
En otra realización, R3 es H.
En otra realización, R3 es Cl.
En otra realización, R4 es H.
En otra realización, R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4.
En otra realización, R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H y metilo.
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquil NHCO2 (CH2)3 O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci -4)O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci -4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -C(O)NH(CH2)2O(alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci -4)2 , -CH2CONH2 ,
y 
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3 O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo
C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci -4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4) y -CONH2.
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -CONH2 , -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(alquil Ci -4)O(alquilo C1-4),
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci -4)2 , -NHCO2 (alqui CH2NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil
Ci-4)0(alquilo ¿ 1 - 4 ) ,
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4) y -CONH2.
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), NH2 , NHCO2(alquilo C1-4) y -CH2NHCO2 (alquilo C1-4).
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , NHCO2 (alquilo C1-4) y -CH2NHCO2(alquilo C1-4).
En otra realización, R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: F, NH2 , NHCO2Me y -CH2NHCO2 Me.
En otra realización, R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, NH2 , CO2H, CONH2 , -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci -4)O(alquilo
C1-4),
En otra realización, R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno, NH(alquilo
C1-4) y NHCO2(alquilo C1-4).
En otra realización, R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y NHCO2 (alquilo C1-4).
En otra realización, R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F y NHCO2Me.
En otra realización, R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno,
OH, CHF2 , CF3 , alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2 (alquilo C1-4), CONH2 , CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci -4)2 , -OCO(alquilo C1-4), -CON(alquil Ci -4)(CH2)2 N(alquilo Ci -4)2 , -CONH(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 y -(CO)o-i-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dicho heterociclo está sustituido con
0-2 R8.
En otra realización, R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4 y N(alquilo Ci -4)2.
En otra realización, R7 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: halógeno y alquilo C1-4.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I-1):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
el anillo A es un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;
el anillo B es un anillo de benceno o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;
el anillo C es un anillo de benceno o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;
Li se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -CHR5 CHR5-, -CR5 =CR5-, -CeC-, -OCH2-, -CHR5 NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5 R5-;
L se selecciona entre el grupo que consiste en: alquileno C3-8, alquenileno C4-8 y alquinileno C4-8; ;en donde dichos alquileno, alquenileno y alquinileno se pueden reemplazar opcionalmente con 1-2 R7 ; opcionalmente, uno o más de los átomos de carbono de dicho alquileno y alquenileno se puede reemplazar por O, S, NH, N(alquilo C1-4), CO, CONH, NHCO, OCONH, SO2NH o CON(alquilo C1-4);
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: O, S, NH, N(alquilo C1-4), CH2 , CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci -4 )2 , -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -OCON(alquil C1-4)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- y -NHSO2-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, CHF2 , CF3 , OCF3, CN, NH2 , -CO2 (alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2 ;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2a;
R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3 , OCF3 , CN, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), COCalquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci -4)2 , -SO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo Ci -4)2 ; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH, NH2 , CF3 , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -C(o )n H2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci -4)2 y -CH2CO2H;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH y alquilo C1 -4 ;
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3 O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -CH2 NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci -4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci -4)2 y -CH2CONH2 ;
R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, NH2 , -CH2NH2 , CHF2 , CF3 , -NH(alquilo C1-4), -N((alquilo Ci -4)2 , alcoxi C1-4 y alquilo C1-4 y
p se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
el anillo A es un carbociclo de 6 miembros o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina;
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en: imidazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina y benceno y
el anillo C se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno y piridina.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (la), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, ciclohexano y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina;
se selecciona entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II-1):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: alquileno C3-8 y alquenileno C4-8; en donde dichos alquileno y alquenileno están opcionalmente sustituidos con 1-2 R7 ; opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno pueden reemplazarse con O, S, NH, N(alquilo C1-4), CONH- o CON(alquilo C1-4); Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci -4)2 , O, S, NH, N(alquilo C1-4), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -OCON(alquil C1-4)-, -NHCONH- y -SO2NH-; R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, CHF2 , CF3 , OCF3 , CN, NH2 , CO2 (alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -SO2NH2 , y -C(=NH)NH2 ;
R2 es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2a;
R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3 , CN, NH2 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), COCalquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo Ci -4)2 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH, NH2 , CF3 , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -C(o )n H2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci -4)2 y -CH2CO2H;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH y alquilo C1-4;
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3 O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -CH2 NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci -4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2 NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2 , -C(O)NH(CH2)2O(alquilo C1-4) y -CH2CONH2 ;
R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CF3 , alcoxi C1-4 y alquilo C1-4; y
p se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I), (II), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
y 
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
y 
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIc) o (IIe), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa) o (IIb), un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
R2 es un heterociclo de 5 miembros sustituido con 0-1 R2a, en donde dicho heterociclo se selecciona entre: pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo; y
R2a se selecciona, independientemente en cada aparición, seleccionado entre el grupo que consiste en: OH, NH2 , CH2OH, CO2H, alquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo Ci -4)2
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa) o (IIb), un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
Li se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -CeC- y -CH2NH-;
L se selecciona entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y -alquenileno C4-7; en donde dicho alquileno y alquenileno están opcionalmente sustituidos con 1-2 R7 ; opcionalmente uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno pueden reemplazarse con O, NH, N(alquilo C1-4), CONH o CON(alquilo C1-4); Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci -4)2 , O, S, NH, N(alquilo C1-4), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OH, OCF3 , CHF2 , CF3 , alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), NH2 , -C(=NH)NH2 , -C(O)NH2 , -CH2NH2 , y -SO2NH2 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, OH, NH2 , CF3 , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -C(o )n H2 , -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci -4)2 y -CH2CO2H y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2 (CH2)3 O(alquilo
C1-4), -NHCO2 (CH2)2OH, -NHCO2 (CH2)2NH2 , -CH2 NHCO2 (alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo Ci -4)2 , -NHSO2 (alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4) y -CONH2.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
Li se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH-;
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, alquilo C1-4, CHF2 , CF3, CO(alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , y -C(=NH)NH2 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, CF3 , CO2H, CO2(alquilo C1-4) y alquilo C1-4; y R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3 , CO2H, CO2 (alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2 (alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2 (alquilo C1-4), -CH2NHCO2 (alquilo C1-4) y -CONH2.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH-;
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)-CH2-, -CH2-C(alquil Ci -4)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3 CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2 -, -(CH2)3 CH(alquil Ci -4)(CH2)2-, -(CH2)3 CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)3 -, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6 -, -CH2 O(CH2)3 -, -CH2 O(CH2)4-, -(CH2)4 CF2-, -(CH2)4 CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2 NH(CH2)3-, -CH2 NH(CH2 )4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(alquil Ci -4)-(CH2)2-, -CH2-CON(alquil Ci -4)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2^-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2 CH(OH)CH(OH)CH2 -;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C1-4), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2 NH-;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halógeno; y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, CO2H, CO2 (alquilo C1-4), NH2 , NHCO2 (alquilo C1-4) y -CH2NHCO2 (alquilo C1-4).
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)-CH2-, -CH2-C(alquil Ci -4)=CH-(CH2)2-, -(CH2)3 CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)3 CH(alquil Ci -4)(CH2)2 -, -(CH2)3 CH(alquil C1-4)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(CH2)6 -, -CH2 O(CH2)3 -, -CH2 O(CH2)4-, -(CH2)4 CF2-, -(CH2)4 CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2 -, -CH2 NHCOCF2 CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2 NH(CH2)3-, -CH2 NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)3 -, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(alquil Ci -4)-(CH2)2 -, -CH2-CON(alquil Ci -4)-(CH2)3-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, n H, N(alquilo C1-4), -Nh c O-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2 NH-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, CHF2 , CN y CO(alquilo C1-4);
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halógeno; y
R6 es, independientemente en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2 , NHCO2 (alquilo C1-4) y -CH2NHCO2(alquilo C1-4).
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (I-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3 )-(CH2 )2-, -CH2 -CH=CH-CH(CH3)CH2 -, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3 CH(CH3)-, -(CH2)3 -, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(CH2)6-, -CH2 O(CH2)3-, -CH2 O(CH2)4-, -(CH2)4CF2-, -(CH2)4CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2 -, -CH2 NHCOCF2 CH2-, -CH2 NH(CH2)2 -, -CH2 NH(CH2)3-, -CH2 NH(CH2)4-, -(CH2)2 NHCH2 -, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2 )2-, -CH2-CONH-(CH2)2 -, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3 -, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2 CH(OH)CH(OH)CH2 -;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Me, COMe y CHF2 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me y Cl; y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: F, NH2, NHCO2Me y CH2NHCO2Me.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (1-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance uno cualquiera de los anteriores aspectos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(CH2)6-, -CH2 O(CH2)3-, -CH2 O(CH2)4 -, -(CH2)4 CF2-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2-, -CH2 NH(CH2)2 -, -CH2 NH(CH2)3-, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2 -, -CH2-CONH-(CH2)3 -, -CH2 -CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-; y
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (1-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (lId), (IIe) o (IIf) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2 -CH=CH-CH(CH3)CH2 -, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3 CH(CH3)-, -(CH2)3 -, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(C H )6 -, -CH2O(CH2)3-, -CH2 O (CH)4-, -(CH2)4 CF2-, -(CH2)4 CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2 NH(CH2)3-, -CH2 NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH)2-, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4 -, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3 -, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2 CH(OH)CH(OH)CH2 -;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Me, COMe y CHF2 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me y Cl y
R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: F, NH2 , NHCO2Me y CH2NHCO2Me.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (1-1), (II-1), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2- CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(CH2)s -, -CH2 O(CH2)3-, -CH2 O(CH2)4 -, -(CH2)4 CF2-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2-, -CH2 NH(CH2)2 -, -CH2 NH(CH2)3-, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2 -, -CH2-CONH-(CH2)3 -, -CH2 -CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH- y
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (IIe) o (IIf) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
y
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (III):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2 -CH=CH-CH(CH3)CH2 -, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)3 CH(CH3)-, -(CH2)3 -, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(C H )6 -, -CH2O(CH2)3-, -CH2 O (CH ) 4 -, -(CH2)4 CF2-, -(CH2)4 CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2CF2-, -CH2NHCOCF2CH2-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2 NH(CH2)3 -, -CH2 NH(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)V, -CH2-CONH-(CH2)3-, -CH2-CONH-(CH2)4 -, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)3 -, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2, O, NH, NMe, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me y Cl y
R6a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, NH2 y NHCO2Me.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (III) o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco del mismo, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5 -, -(CH2)6-, -CH2 O(CH2)3-, -CH2 O(CH2)4 -, -(CH2)4 CF2-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2-, -CH2 NH(CH2)2 -, -CH2 NH(CH2)3-, -(CH2)2 N(CH3)CH2-, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2 -, -CH2-CONH-(CH2)3 -, -CH2 -CONH-(CH2)4-, -CH2-CON(CH3)-(CH2)2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl; y
R6a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, NH2 , y NHCO2Me.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (III), o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3 -, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH(CH3)CH2-, -(CH2)3 CH(CH3)-, -(CH2)3 CH(CH3)CH2-, -(CH2)2 CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)4-, -(C H )5-, -(C H )6-, -CH2 O(CH2)3-, -CH2 O(CH2)4-, -(CH2)4 CF2-, -(CH2)4 CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH2 CF2-, -CH2 NH(CH2)2-, -CH2 NH(CH2)3-, -CH2 NH(CH2)4-, -(CH2)2 N(CH3)CH2 -, -(CH2)2 N(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2- y -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 , O, NH, -COn H-, -Nh Co -, -OCONH-, -NHCONH-, -CONHCH2- y -SO2NH-; y
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (IV):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, dentro del alcance de uno cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
se selecciona entre el grupo que consiste en:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)4- y -(CH2)5-; Y es -CONH-;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl y
R6a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, -NHCO2Me y -CH2NHCO2Me.
En otro aspecto, la presente divulgación incluye compuestos de Fórmula (V): o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un profármaco de los mismos, en donde:
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en:
L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CF2- y -(CH2)4-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: CH2 y -CONH-;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl; y
R6a se selecciona entre el grupo que consiste en: H y -NHCO2Me.
En otra realización, os compuestos de la presente divulgación tienen valores del Factor XIa Ki < 10 |jM.
En otra realización, os compuestos de la presente divulgación tienen valores del Factor XIa Ki < 1 j M.
En otra realización, os compuestos de la presente divulgación tienen valores del Factor XIa Ki < 0,5 j M.
En otra realización, os compuestos de la presente divulgación tienen valores del Factor XIa Ki < 0,1 j M.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además, un agente o agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente o los agentes terapéuticos adicionales de la composición farmacéutica son un agente antiplaquetas o una combinación del mismo. Preferentemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos para su uso en un método para el
tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o de un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
En otra realización, la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado de un segundo factor inhibidor de Xa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, desulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferentemente, el(los) agente(s) antiplaquetario(s) es(son) clopidogrel y/o aspirina o una combinación de los mismos.
El trastorno tromboembólico incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. Los ejemplos de trastornos tromboembólicos incluyen, pero sin limitación, angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra realización, la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico que comprende: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, pero sin limitación, septicemia, síndrome del malestar respiratorio agudo y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
En otra realización la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y un agente o agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y un agente o agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se debe entender que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se debe entender que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, cualquier elemento de una realización está destinado a combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A través de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los isómeros estereofónicos y ópticos y sus racematos cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados en la misma se considera que son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir tanto grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C a Cío " o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci , C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9, y C ío . Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo Ci a Ce" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado con otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a Ce" o "alquenilo C2-e" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2 , C3 , C4 , C5 , y Ce . Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal o ramificada que tiene uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a Ce" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3 , C4 , C5 y Ce ; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi Ci a Ce" o "alcoxi Ci-e" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi Ci , C2 , C3 , C4 , C5 y Ce . Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi,
propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir tanto grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2.2.2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluye "fluoroalquilo" que se pretende incluir tanto grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C6" o "haloalcoxi Ci -6 ", pretende incluir grupos haloalcoxi Ci , C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2.2.2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono, bi o policíclicos.
"Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3 , C4 , C5 , C6 , grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo,
[3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo.
Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo unido por puentes se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está unido por puentes, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un benzo anillo condesado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13a edición.), Lewis, R. J., ed., J. Wiley y Sons, Inc., Nueva York (1997). "arilo C6 o C10" o "arilo
C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique otra cosa, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Ci , F,
Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH3)2 , CF3 , OCF3 , C(=O)CH3 , SCH3 , S(=O)CH3 , S(=O)2 CH3 , C CO2 CH3.
El término "bencilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Ci , F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH3)2 , CF3 , OCF3 , C(=O)CH3 , SCH3, S(=O)CH3 , S(=O)2 CH3 , CH3 , CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" indique un anillo heretocíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico o bicíclico o de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros policíclico que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N,
O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresión frase "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo condensado, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende indicar
hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
También se incluyen los anillos unidos por puentes en la definición de heterociclo. Un anillo unido por puentes se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) conectan dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillo unidos por puentes incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está unido por puentes, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el enlace doble formen parte (es decir, estén dentro) del anillo. Los dobles enlaces en anillos, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (porejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada aparición, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo en el que tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, después tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, proporcionado con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto precursor se modifica haciendo sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de compuesto parental que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:
a) Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), y Methods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pág. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres hidrolizables en condiciones fisiológicas que sirven como profármacos al ser hidrolizados en el cuerpo para producir compuestos de fórmula I en sí mismos. Tales profármacos se administran preferiblemente por vía oral ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo Ci-6, alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Tales compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas disolventes, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica.
Las abreviaturas usadas en el presente documento, se definen del siguiente modo: "1 x" para una vez, "2 x" para
dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "kpa (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat" o "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
/-Pr isopropilo
Bu butilo
/-Bu isobutilo
t-Bu terc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCl3 cloruro de aluminio
AIBN azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCI3 tricloruro de boro
BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
CH2 Cl2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CDCl3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
Cs2 CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2 NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2 dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base diisopropiletilamina
de Hunig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetil formamida
DMSO dimetilsulfóxido
cDNA ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)
Et3 N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2 O éter dietílico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidene)dicloro(fenilmetileno)
(triiciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etansulfónico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2SO4 ácido sulfúrico
K2CO3 carbonato potásico
KOAc acetato potásico
K3PO4 fosfato potásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCI cloruro sódico
NaH hidruro sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
Na2 CO3 carbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2 SO3 sulfito sódico
Na2 SO4 sulfato sódico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4CI cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
OTf triflato o trifluorometansulfonato
Pd2 (dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3 PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
PL-HCO3 MP SPE Intercambio aniónico fase sólida
POCl3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P anhídrido de ácido propanofosfónico
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o mediante variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolvente adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).
Los derivados de imidazol útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención se pueden sintetizar de acuerdo con el método general indicado en el Esquema 1 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). La alquilación del carboxilato de potasio o de cesio de un alfa-aminoácido 1a apropiadamente protegido o derivatizado con una alfa-bromocetona adecuadamente sustituida 1b (el anillo C es arilo o heteroarilo) proporciona el cetoéster 1c. El imidazol 1d se forma calentando el cetoéster 1c a reflujo en un disolvente adecuado, tal como tolueno o xilenos, en presencia de acetato amónico en exceso usando un purgador Dean-Stark para retirar agua. La formación del imidazol también puede llevarse a cabo combinando el cetoéster 1c y el acetato de amonio en un disolvente adecuado, tal como xileno o etanol o una combinación de disolventes tales como dimetilformamida y etanol (1:1) y usando calentamiento por microondas. El imidazol 1d puede protegerse entonces como un grupo protector adecuado. Por ejemplo, el imidazol 1d puede hacerse reaccionar con SEM-Cl, en presencia de una base, tal como hidruro sódico o diciclohexilmetil amina, y en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano para dar 1e.
Esquema 1
Los macrociclos que contienen imidazol de esta invención en los que Y es -CH2- pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 2a, preparado como se describe en el Esquema 1, y un ácido alquilborónico 2b adecuadamente sustituido en presencia de óxido de plata (I) y una base, tal como carbonato potásico, usando un precatalizador, tal como un complejo Pd-(dppf)Cl2^CH2Cl2 , en un disolvente tal como tetrahidrofurano a temperatura elevadas proporciona 2c (Falck, J.R., Tetrahedron Letters, 42:7213 (2001)). Usando un procedimiento modificado descrito por Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)), 2c, después del pretratamiento con ácido p-toluenosulfónico para formar el ion imidazolio, puede ciclarse mediante metátesis de cierre de anillo usando un catalizador, tal como Grubbs (II), en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno a temperatura elevada, para dar el macrociclo que contiene imidazol como una mezcla de isómeros de olefina (E-alqueno 2d y Z-alqueno 2e). Las olefinas pueden separarse, y después la desprotección de los grupos Boc y Se M con ácido clorhídrico acuoso 5 M en metanol o etanol a temperatura elevada proporciona las aminas 2f y 2g. Como alternativa, la desprotección puede realizarse en condiciones anhidras con ácido clorhídrico 4 M en dioxano a temperaturas elevadas. La mezcla de isómeros de olefina (E-alqueno 2d y Z-alqueno 2e) puede reducirse con hidrógeno sobre paladio sobre carbono u óxido de platino y la posterior desprotección como se describe anteriormente da la amina saturada 2h. El acoplamiento de amida entre aminas 2f-h, con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente 2 k, empleando reactivos de acoplamiento adecuados, tal como EDCI, HOBt y una base genera 2m-o (para reactivos de acoplamiento alternativos, véase: Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447 (2004)). Como alternativa, las aminas 2f-h pueden acoplarse con un éster carboxílico activado 21 en presencia de una base tal como la base de Hunig y en un disolvente tal como dimetilformamida para dar 2m-o. La incorporación
adicional del grupo funcional en el anillo de imidazol se puede lograr mediante la cloración del C-5 del anillo de imidazol con N-clorosuccinimida, usando un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o cloroformo para dar los compuestos 2p-r. La incorporación adicional del grupo funcional en el anillo de imidazol también se puede lograr mediante la fluoración del C-5 del anillo de imidazol con Accufluor, usando un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base, tal como carbonato sódico.
Esquema 2
Los macrociclos que contienen imidazol de esta invención en donde Y es NH, NHC(O), NHCO2 , NHC(O)NH y NHSO2 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3. Usando un procedimiento modificado descrito por Ma (Synthesis, 3:496 (2005)), el bromuro 2a puede acoplarse con una amina 3a apropiadamente sustituida empleando yoduro de cobre (I) y L-prolina en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido a temperatura elevada para dar la anilina 3g sustituida. Como alternativa, el bromuro 2a can puede convertirse a la anilina 3b sin sustituir en condiciones de reacción similares (Chang, S., Chem. Commun., 3052 (2008)). La anilina 3b puede acoplarse después con un ácido carboxílico 3c apropiadamente sustituido usando T3P en un disolvente, tal como acetato de etilo o dimetilformamida para dar la amida 3h. La anilina 3b también puede acoplarse en un cloroformiato 3d apropiadamente sustituido, isocianato 3e o cloruro de sulfonilo 3f para proporcionar el carbamato 3k, urea 3l y la sulfonamida 3m, respectivamente. Los compuestos de la fórmula 3g, 3h y 3km pueden convertirse a los compuestos 3n-r de acuerdo con el Esquema 2. Para la preparación de compuestos de las fórmulas 3n, el método preferido para retirar tanto Boc como SEM, como se describe en el Esquema 2, emplea ácido clorhídrico 4 M anhidro en dioxano a temperaturas elevadas con cisteína u O-metilhidroxilamina como secuestrante de formaldehído.
Esquema 3
l L- r lin
Los macrociclos que contienen imidazol de esta invención en donde Y es C(O)NH pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4. Sometiendo 2a a metil-litio seguido de intercambio de metal-halógeno con n-butil-litio y enfriando el anión intermedio con dióxido de carbono proporciona el ácido carboxílico 4a. El acoplamiento de amida con una amina 4b apropiadamente sustituida, como se describe previamente para la conversión de 3b a 3h, da la amida 4c. La amida 4c pueden convertirse a los compuestos 4d-f de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 4
Ciertos análogos de 2-bromoacetofenona (1b, C = arilo) que no están disponibles comercialmente se pueden sintetizar a partir de materiales de partida disponibles en el mercado como se describe en el Esquema 6. Los derivados de acetofenona 6a pueden tratarse con un reactivo de bromación tal como bromo en un disolvente tal como cloroformo para dar 6b. Como alternativa, los derivados de acetofenona 6a se pueden tratar con bromuro de cobre (II) en un disolvente tal como acetato de etilo a temperatura elevada o tribromuro de feniltrimetilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a baja temperatura para proporcionar 6b. Los derivados de ácido benzoico 6c
pueden tratarse secuencialmente con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, que contiene unas pocas gotas de DMF, y después se trata con trimetilsilildiazometano en una combinación de solvente o solvente adecuada, tal como acetonitrilo y hexano. El intermedio diazocetona se aísla y se trata con ácido bromhídrico acuoso y diclorometano para proporcionar 6b. Como alternativa, los derivados de ácido benzoico 6c se pueden convertir a los derivados de acetofenona 6a en tres etapas como se describe en el Esquema 6. Como alternativa, el acoplamiento de Stille entre un haluro de arilo o triflato adecuadamente sustituido y tributil-(1 -etoxivinil) estannano con un catalizador de paladio, tal como dicloruro de b/s-(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperatura elevada produce el enol éter 6e. El enol éter 6e resultante puede convertirse a 6b con N-bromosuccinimida.
Esquema 6
R = alcoxi, N02
La síntesis de ácidos carboxílicos apropiadamente sustituidos de fórmulas 2k, en donde A = arilo y en donde Li = -CH2CH2-, -CH=CH-, -CeC-, -OCH2-, -S(O)pCH2- o -CH2NH-, útiles para la síntesis de compuestos amida de esta invención como se describe en el Esquema 2 se describen en la Solicitud Internacional PCT n.° WO 2009/114677 publicada el 17/09/2009. Además, el ácido 1-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico útil para la síntesis de compuestos de amida de esta invención como se describe en el Esquema 2 se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2005/0282805 publicada el 22/12/2005.
Los macrociclos que contienen piridina representativa (anillo B = piridina) de esta invención en donde Y es NHCO pueden prepararse como se muestra en el Esquema 7. La condensación del aldehído 7a, preparado de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi (Synthesis, 991 (1996)), con (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en presencia de sulfato de cobre anhidro en un disolvente, tal como diclorometano da la sulfinimina 7b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999).) Usando un procedimiento modificado descrito por Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)), reactivos Grignard sustituidos de manera adecuada, por ejemplo, bromuro de alilmagnesio, puede añadirse a sulfinimina 7b para dar una sulfinamida 7c, en forma de una mezcla de diastereómeros que puede separarse en distintas etapas de la secuencia. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 4-cloropiridina 7c y un éster o ácido aril o heteroarilborónico 7d apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como fosfato potásico
en una mezcla disolvente, tal como dimetilsulfóxido y agua o dimetilformamida, usando un precatalizador, tal como complejo Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 proporciona 7e. La interconversión de grupo protector puede lograrse en dos etapas para proporcionar 7f. Después, la anilina 7f puede acoplarse con un ácido carboxílico 3c apropiadamente sustituido usando ácido propano fosfónico anhídrido (T3P) para dar la amida 7g. La metátesis de cierre del anillo, como se describió previamente en el Esquema 2, proporciona el macrociclo 7h que contiene piridina, como el E-alqueno. La desprotección Boc en 7h con TFA en diclorometano o ácido clorhídrico 4 M en dioxano da la amina 7k. Como alternativa, la hidrogenación de 7h seguido de desprotección Boc con TFA en diclorometano proporciona la amina 7l. Los compuestos 7k y 7l pueden convertirse a los compuestos 3m y 3n de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 7
Co
, -saturado 7n, saturado
Los macrociclos que contienen piridina adicional (anillo B = piridina) de esta invención en donde Y es NHCO2 , NHC(O)NH, y NHSO2 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7 reemplazando 3c con un cloroformiato 3d apropiadamente sustituido, isocianato 3e o cloruro de sulfonilo 3f. Las estructuras de piridina regioisoméricas que contienen macrociclos adicionales a los descritos en el Esquema 7 pueden prepararse mediante una secuencia
análoga.
Los métodos para la síntesis de una gran variedad de compuestos de piridina sustituidos útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica y se han revisado ampliamente. (Para ejemplos de métodos útiles para la preparación de materiales de partida de piridina, véase: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); "Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14 (Supl. 1-4), Abramovitch, R.A., ed., John Wiley y Sons, Nueva York (1974); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Boulton, A.J. et al., eds., Pergamon Press, Nueva York (1984); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, McKillop, A., ed., Pergamon Press, Nueva York (1996)).
En los casos en donde los ácidos borónicos adecuadamente sustituidos no están disponibles en el mercado, puede adoptarse una modificación de este enfoque en la que un haluro de arilo se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diboro para proporcionar el correspondiente 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano o los productos intermedios 5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborolano usando el método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995)). Como alternativa, este mismo intermedio puede prepararse mediante la reacción del haluro intermedio con el dialcoxihidroborano correspondiente como se describe por Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997)). Los intermedios de pinalato de boro pueden usarse en lugar de ácidos borónicos para acoplarse a los haluros o triflatos de arilo/heteroarilo o el intermedio de pinalato de boro puede convertirse en los ácidos borónicos. Como alternativa, los ácidos borónicos correspondientes puede prepararse mediante intercambio metal-halógeno del haluro de arilo/heteroarilo, inactivando con un reactivo de trialcoxiborato y tratamiento acuoso para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
También se comprende que el alcance de la síntesis intermedia puede extenderse más allá del uso de la metodología de acoplamiento de Suzuki-Miyaura ya que los haluros o triflatos de arilo precursores anteriormente también son precursores de Stille, Negishi, Hiyama, y metodologías de acoplamiento cruzado tipo Kumada (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley y Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1996).)
Los macrociclos que contienen fenilo representativo (anillo B = fenilo) de esta invención en donde Y es NHCO pueden prepararse como se muestra en el Esquema 8. Usando una modificación del procedimiento descrito por Hart (J. Org. Chem., 48(3):289-294 (1983)), la generación in situ de N-trimetilsililaldiminas a partir de un benzaldehído 8a adecuadamente sustituido y b/s(trimetilsilil)amida de litio, seguido de la adición de reactivos de Grignard o alquillitio 8b, por ejemplo, bromuro de alilmagnesio, da, después del tratamiento la amina 8c. La amina puede desprotegerse como el Boc. Los compuestos de las fórmulas 8e y 8f pueden prepararse siguiendo la secuencia descrita en el Esquema 7, reemplazando 7c con 8d.
Esquema 8
Los macrociclos que contienen piridazina representativa (anillo B = piridazina) de esta invención en donde Y es NHCO pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. Usando una modificación de la reacción de Minisci
descrita por Cowden (Org. Lett., 5:4497-4499 (2003)), un alfa aminoácido 1a y 3,6-dicloropiridazina 9a apropiadamente protegido o derivatizado puede acoplarse a temperatura elevada en presencia de nitrato de plata, persulfato de amonio y un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente, tal como agua o una mezcla de agua/dimetilformamida, para dar compuestos de las fórmulas 9b. El compuesto 9b en donde R = H, preparado usando un derivado de glicina apropiadamente protegido de 1a, puede funcionalizarse adicionalmente por desprotonación con sec-BuLi y alquilación posterior con un haluro de alquilo apropiadamente sustituido, por ejemplo, bromuro de alilo, para dar el compuesto 9c. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre cloropiridazina 9c y un éster o ácido aril o heteroarilborónico 7d apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como fosfato potásico en una mezcla disolvente, tal como dimetilsulfóxido y agua o dimetilformamida, usando un precatalizador, tal como complejo Pd(dppf)Ch^CH2Cl2 proporciona 9d. Los compuestos de las fórmulas 9e y 9f pueden prepararse siguiendo la secuencia descrita en el Esquema 7, reemplazando 7f con 9d.
Los métodos para la síntesis de una gran variedad de piridazinas sustituidas útiles para la preparación de compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica. (Para ejemplos de métodos útiles para la preparación de materiales de partida de piridazina, véase: "Pyridazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 28, Castle, R.N., ed., John Wiley y Sons, Nueva York (1973); "The Pyridazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 57 (Supl. 1), Brown, D.J., ed., John Wiley y Sons, Nueva York (2000); Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 6:1-93, Boulton, A.J., ed., Elsevier Science Inc., Nueva York (1996)).
Esquema 10
Los derivados de oxadiazol útiles para la síntesis de los compuestos de esta invención se pueden sintetizar de acuerdo con el método general indicado en el Esquema 10. Un aminoácido 1a adecuadamente protegido se acopla a una hidrazida de fórmula 10a en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU o T3P para proporcionar acilhidrazida 10b que se cicla al correspondiente oxadiazol 10c por calentamiento en presencia de reactivo de Burgess en un disolvente adecuado como THF.
Los macrociclos que contienen oxadiazol representativa (anillo B = oxadiazol) de esta invención en donde Y es NHCO pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10a. De esta manera, a partir de N-Boc-alilglicina y una 2-nitrofenilhidrazina adecuadamente sustituida, pueden obtenerse los compuestos de la fórmula 10d y después pueden convertirse en compuestos macrocíclicos de esta invención usando una química similar a la descrita
anteriormente en el Esquema 7.
Un experto en la materia de la síntesis orgánica debería reconocer que los compuestos macrocíclicos adicionales de esta invención se pueden preparar mediante estrategias de ciclación alternativas que no están limitadas a la estrategia de metátesis de cierre de anillo descrita en el Esquema 2. Por ejemplo, también puede usarse la macrolactamización como se describe en el Esquema 11. La adición lenta de una solución 11a y base de Hunig en DMF a una solución de reactivo BOP en una mezcla diclorometano y DMF, proporciona el macrociclo 11b. La hidrogenolisis del Cbz proporciona la amina 11c. El acoplamiento de amida de la amina 11c con 2k o 2l, como se describe en el Esquema 2, y la desprotección global da 11d.
Los macrociclos que contienen imidazol adicional de esta invención en donde Y es C(O)NH pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 14. Usando un procedimiento modificado descrito por Ma (Synthesis, 3:496 (2005)), el bromuro 2a puede acoplarse con una amina o aminoácido (R7 = CO2H) 14a apropiadamente sustituido empleando yoduro de cobre (I) y L-prolina en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido a temperatura elevada, seguido de alquilación del resto de ácido carboxílico con un yoduro de alquilo, tal como yoduro de metilo, da la anilina 14b sustituida. Como alternativa, el 14b puede prepararse usando un procedimiento modificado descrito por Zhao (Synthesis, 19:3189 (2006)). La combinación de anilina 3b con aldehídos 14c apropiadamente sustituidos en presencia de ácido maleico y aliltributilestaño proporciona 14b. Como alternativa, la anilina 3b puede condensarse con trifluoroacealdehído etil hemiacetal seguido de la adición de reactivos de Grignard, tal como bromuro de alilmagnesio, que da 14d. Los compuestos de la fórmula 14b y 14d pueden convertirse a los compuestos 14e y 14f de acuerdo con el Esquema 2. Para la preparación de los compuestos de las fórmulas 14e y 14f, el método preferido para retirar tanto Boc como SEM, como se describe en el Esquema 2, emplea ácido clorhídrico 4 M anhidro en dioxano a temperaturas elevadas con cisteína u O-metilhidroxilamina como secuestrante de formaldehído. La manipulación adicional de grupos funcionales en R7 usando métodos conocidos por un experto en la materia de la síntesis orgánica, proporcionará compuestos adicionales de la invención.
Esquema 14
Los macrociclos de imidazol adicional de esta invención en donde R3 es CN, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 15. La desprotección de los compuestos intermedios 15g y 15h seguida de acoplamiento de amida como se describió anteriormente proporcionará después compuestos adicionales de esta invención. La manipulación adicional de grupos funcionales en R7 y R3 usando métodos conocidos por un experto en la materia de la síntesis orgánica y como se ejemplifica en los ejemplos específicos dados a continuación dará compuestos adicionales de la invención.
Los macrociclos que contienen imidazol adicional de esta invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16. La protección regioselectiva del 2,4-dibromoimidazol con SEM-Cl proporciona 16b. El intercambio de metalhalógeno de 16b con n-BuLi seguido de inactivación con dimetilformamida proporciona una mezcla de los aldehídos C2 y C4. La condensación del aldehído C2 con (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en presencia de sulfato de cobre anhidro en un disolvente tal como diclorometano proporciona la sulfinimina 16c. Los reactivos Grignard sustituidos de manera apropiada, por ejemplo, bromuro de alilmagnesio, pueden añadirse a sulfinimina 16c para dar sulfinamina 16d, en forma de una mezcla de diastereómeros que puede separarse en distintas etapas de la secuencia. Como
alternativa, el 2,4,5-tribromo imidazol 16e puede convertirse a 16h de acuerdo con la cuarta secuencia de etapa descrita anteriormente. El intercambio regioselectivo de halógeno-magnesio de 16h con cloruro de isopropilmagnesio, seguido de enfriamiento con cloruro de amonio saturado, proporciona 16d. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre bromoimidazol 16d y un éster o ácido aril o heteroarilborónico 7d apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como carbonato potásico en un disolvente, tal como dioxano, usando un catalizador tal como Pd(tBu3P)2 proporciona 16k. La interconversión de grupo protector puede lograrse en dos etapas para proporcionar 3b. El compuesto amida 3b pueden convertirse al compuesto 3o de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 16
Los macrociclos que contiene piridona representativa (anillo B = piridona) de esta invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 17. El compuesto 17d se puede preparar en dos pasos de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Resmini (Resmini, M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 15:1847 (2004)). Un aminoéster 17a sustituido adecuadamente puede convertirse en el correspondiente p-cetofosfonato 17b por tratamiento con dimetilmetilfosfonato de litio. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de 17b y un aldehido 17c adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano da la cetona a,p-insaturada 17d. La condensación de 17d con cloruro de 1-(etoxicarbonilmetil)piridinio o cloruro de 1-(carbamoilmetil)piridinio en presencia de acetato de amonio en un disolvente tal como etanol o ácido acético glacial genera la piridona 17e. El grupo nitro se puede reducir a la anilina 17f con zinc y cloruro de amonio en metanol. Como alternativa, la alquilación de la sal de cesio de la piridona 17e con yoduro de metilo, seguido de la reducción del nitro como se ha descrito anteriormente, puede producir el derivado de piridona N-Me 17g. Los compuestos de la fórmula 17f y 17 g pueden convertirse a los compuestos 17hk, de acuerdo con el Esquema 7, o a los compuestos 17l-m, de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 17
Los macrociclos que contienen la pirimidina representativa (anillo B = pirimidina) de esta invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 18. La condensación del p-cetoéster 18b, preparada de acuerdo con un procedimiento modificado de Maibaum (J. Org. Chem., 53:869 (1988)), con una amidina adecuadamente sustituida en condiciones básicas, tal como formamidina y metóxido sódico en metanol, produce la pirimidona 18c. La pirimidona puede convertirse al cloro pirimidina 18d en dos etapas con oxicloruro de fósforo y después la reprotección de la amina con Boc-anhídrido. Como alternativa, la pirimidona puede convertirse directamente al triflato correspondiente 18e con hidruro sódico y N-feniltrifluorometanosulfonimida. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 18d o 18e y un éster o ácido aril o heteroarilborónico 7d apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como fosfato potásico en una mezcla disolvente, tal como dimetilsulfóxido y agua o dimetilformamida, usando un precatalizador, tal como complejo Pd(dppf)Ch^CH2Cl2 proporciona 18f. Los compuestos de la fórmula 18f pueden convertirse a los compuestos 18g-h, de acuerdo con el Esquema 7, o a los compuestos 18i, de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 18
Los macrociclos que contiene piridazinona representativa (anillo B = piridazinona) de esta invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 19. La condensación de la sal potásica de 17b con un a-cetoéster 19a adecuadamente sustituido, que está disponible en el mercado o se prepara usando un procedimiento modificado descrito por Domagala (Tetrahedron Lett., 21:4997-5000), en un disolvente, tal como tetrahidrofurano genera el derivado de a,p-insaturado cetona que después, puede condensarse con un derivado de hidrazina adecuadamente sustituido para dar piridazinona 19b. El grupo nitro se puede reducir a la anilina 19c con zinc y cloruro de amonio en metanol. Los compuestos de la fórmula 19c pueden convertirse a los compuestos 19d de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 19
Debe reconocerse que las etapas de desprotección adicionales y las manipulaciones de grupos funcionales adicionales de los compuestos obtenidos a través de los Esquemas 1-19 usando métodos conocidos en la técnica proporcionarán después compuestos adicionales de esta invención.
La purificación de intermedios y productos finales se realizó a través de cromatografía normal o bien en fase inversa. La cromatografía en fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo con gradientes de hexanos y acetato de etilo o diclorometano y metanol a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, metanol al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, metanol al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes del Disolvente A (agua al 90 %, acetonitrilo al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, acetonitrilo al 90 %,
TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes del Disolvente A (agua al 98 %, acetonitrilo al 2 %, TFA al 0,05 %) y Disolvente B (acetonitrilo al 98 %, agua al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).
A menos que se indique otra cosa, el análisis de los productos finales se llevó a cabo mediante HPLC analítica de fase inversa usando la columna Waters SunFire (3,5 |jm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución en gradiente (1,0 ml / min) del Disolvente B al 10-100 % durante 12 min y después Disolvente B al 100 % durante 3 minutos. El Disolvente A es (agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 %) y el Disolvente B es (agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 254 nm). Método B: Agilent ZORBAX® (3,5 jm C18, 4,6 x 75 mm) eluyó a 2,5 ml/min con un gradiente de 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, agua al 89,9 %, H3PO4 al 0,1 %; B: agua al 10 %, metanol al 89,9 %, H3PO4 al 0,1 %, UV 220 nm). Método C: La columna Waters SunFire (3,5 |jm C18, 4,6 x 150 mm) eluyó a 1 ml/min con un gradiente de Disolvente B al 10-100 % durante 10 minutos y después Disolvente B al 100 % durante 5 minutos. (A: NH4HCO3 0,01 M en agua:metanol 95:5. B: NH4HCO3 0,01 M en agua:metanol 5:95. UV 254 nm). Método D: Columna Waters SunFire (3,5 jm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución en gradiente (1,0 ml/min) del Disolvente B al 10-100 % durante 10 min y después Disolvente B al 100 % durante 5 minutos. El Disolvente A es (agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 %) y el Disolvente B es (agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).
IV. BIOLOGÍA
Aunque la coagulación de la sangre es esencial para regular la hemostasia de un organismo, también está implicada en muchas afecciones patológicas. En la trombosis, un coágulo de sangre o trombo, se puede formar y obstruir la circulación localmente, causando isquemia y daño orgánico. Como alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coágulo puede desprenderse y posteriormente quedar atrapado en un vaso distante, donde provoca isquemia y daño orgánico. Las enfermedades que surgen a causa de la formación patológica de trombos se citan colectivamente como trastornos tromboembólicos e incluyen síndrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, trombosis en la cavidad del corazón, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periférica, ataque isquémico transitorio y embolia pulmonar. Además, la trombosis se produce en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo catéteres, endoprótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y membranas para hemodiálisis.
Algunas afecciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, alteraciones de la pared venosa, cambios en el flujo de sangre y alteraciones en la composición del compartimento vascular. Estos factores de riesgo se conocen comúnmente como la triada de Virchow. (Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5a Ed., p. 853, Colman, R.W. et al., eds., Lippincott Williams y Wilkins (2006))
Normalmente se administran agentes antitrombóticos a pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembólica debido a la presencia de uno o más factores de riesgo predisponentes de la triada de Virchow para prevenir la formación de un trombo oclusivo (prevención primaria). Por ejemplo, en el caso de una cirugía ortopédica (por ejemplo, normalmente se administra un agente antitrombótico antes de un procedimiento quirúrgico. El agente antitrombótico contrarresta el estímulo protrombótico ejercido por las alteraciones del flujo vascular (estasia), la potencial lesión quirúrgica de la pared vascular, así como cambios en la composición de la sangre debido a la respuesta de fase aguda relacionada con la cirugía. Otro ejemplo de uso de un agente antitrombótico para la prevención primaria es la administración de aspirina, un inhibidor de la activación de las plaquetas, en pacientes en riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular trombótica. Los factores de riesgo bien conocidos en esta situación incluyen la edad, género masculino, hipertensión, diabetes mellitus, alteraciones lipídicas y obesidad.
Los agentes antitrombóticos también están indicados para la prevención secundaria, después de un episodio trombótico inicial. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones en el factor V (también conocido como factor V Leiden) y con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, embarazo), reciben dosis de anticoagulantes para evitar la recurrencia de la trombosis venosa. Otro ejemplo implica la prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con historial de infarto agudo de miocardio o de síndrome coronario agudo. En una situación clínica, puede usarse una combinación de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) para prevenir un segundo evento trombótico.
También se administran agentes antitrombóticos para tratar la patología (es decir, deteniendo su desarrollo) después de que ya haya comenzado. Por ejemplo, los pacientes que presentan trombosis venosa profunda son tratados con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina o LMWH) para prevenir el crecimiento adicional de la oclusión venosa. Con el tiempo, estos agentes también provocan la regresión de la patología debido a que se cambia el equilibrio entre factores protrombóticos y las vías de anticoagulación/fibrinolíticas en favor de estas últimas. Los ejemplos en el lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo o con síndrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento adicional de oclusiones vasculares y en última instancia, provocando una regresión de las oclusiones trombóticas.
Por lo tanto, los agentes antitrombóticos se usan ampliamente para la prevención primaria y secundaria (es decir, profilaxis o reducción del riesgo) de trastornos tromboembólicos, así como el tratamiento de un proceso trombótico ya existente. Los medicamentos que inhiben la coagulación sanguínea o los anticoagulantes, son "agentes
fundamentales para la prevención y el tratamiento de los trastornos tromboembólicos” (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
Una forma alternativa de iniciar la coagulación es operativa, cuando se expone la sangre a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular con "circulación extracorpórea", injerto de vasos, septicemia bacteriana), sobre superficies celulares, receptores celulares, restos celulares, ADN, ARN y matrices extracelulares. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción por la superficie del factor XII da lugar a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando de este modo la activación de moléculas de factor XII proteolíticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene una serie de proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI. La calicreína plasmática en su forma activa también activa al factor XII, lo que ocasiona una amplificación de la activación por contacto. Como alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar a la calicreína plasmática en complejo con el cininógeno de elevado peso molecular en un complejo multiproteína formado sobre la superficie de células y matrices (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie responsable en parte de la regulación de la trombosis y la inflamación y está mediada, al menos en parte, por las vías fibrinolíticas, de complemento, de cininógeno/cinina y por otras vías humorales y celulares (véase para una revisión, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pág. 103-122, Lippincott Williams y Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)). La relevancia biológica del sistema de activación por contacto para las enfermedades tromboembólicas está soportada por el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII. Más específicamente, los ratones con deficiencia del factor XII estaban protegidos frente a la oclusión vascular trombótica en varios modelos de trombosis, así como en modelos de ictus y el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII era idéntico a los ratones con deficiencia del factor XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). El hecho de que el factor XI se encuentre aguas abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo idéntico de los ratones con deficiencia de XII y XI sugiere que el sistema de activación por contacto podría tener un papel crucial en la activación del factor XI in vivo.
El factor XI es un zimógeno de una serina proteasa similar a la tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica en un enlace R369-I370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). Esta última contiene una triada catalítica típica similar a la tripsina (H413, D464 y S557). Se cree que la activación del factor XI por la trombina se produce en las superficies con carga negativa, más probablemente en la superficie de las plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios específicos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor XIa permanece unido a la superficie y reconoce al factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000))
Además de los mecanismos de activación por retroalimentación descritos anteriormente, la trombina activa al inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmática que escinde los restos de lisina y arginina C-terminales en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para potenciar la activación del plasminógeno dependiente del activador de plasminógeno de tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos para FXIa, puede producirse más rápidamente la lisis del coágulo independientemente de la concentración de TAFI plasmático. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Por lo tanto, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y fibrinolíticos.
Se obtienen pruebas adicionales de los efectos anti-tromboembólicos del uso como diana del factor XI mediante ratones con deficiencia de factor XI. Se ha demostrado que una deficiencia completa de FXI protegió a los ratones frente a la trombosis arterial carotídea inducida por cloruro férrico (FeCb) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Además, la deficiencia de factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de deficiencia completa de proteína C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Además, los anticuerpos con función bloqueante con reactividad cruzada con babuino para el factor XI protegió a los babuinos frente a la trombosis por derivación arteriovenosa (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). También se han desvelado pruebas de un efecto antitrombótico para inhibidores de molécula pequeña del factor XIa en la solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada n.° 2004/0180855A1. En conjunto, estos estudios sugieren que el uso como diana del factor XI reducirá la propensión a las enfermedades trombóticas y tromboembólicas.
Las pruebas genéticas indican que el factor XI no es necesario para una homeostasia normal, lo que implica que el mecanismo del factor XI tiene un perfil de seguridad superior en comparación con los mecanismos antitrombóticos de competición. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia de factor VIII) o la hemofilia B (deficiencia de factor IX), las mutaciones en el gen del factor XI que provocan deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado una diátesis de sangrado de leve a moderada caracterizada principalmente por una hemorragia postoperatoria o postraumática, pero rara vez espontánea. El sangrado posoperatorio se produce principalmente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, la cavidad oral y el sistema urogenital). La mayoría de los casos se identifican de manera fortuita por una prolongación preoperatoria de la aPTT (sistema intrínseco) sin ningún tipo de antecedentes de sangrado.
La mayor seguridad en la inhibición de XIa como terapia anticoagulante se ve soportada además por el hecho de
que los ratones con supresión génica del factor XI, que no tienen proteína de factor XI detectable, tienen un desarrollo normal y una esperanza de vida normal. No se han observado pruebas de sangrado espontáneo. La aPTT (sistema intrínseco) se prolonga de un modo dependiente de la dosis del gen. Curiosamente, incluso después de una estimulación severa del sistema de coagulación (transección de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparación con el de ratones de tipo salvaje y hermanos de camada heterocigotos. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997).) En conjunto, estas observaciones sugieren que deberían tolerarse bien altos niveles de inhibición del factor XIa. Esto contrasta con los experimentos en los que se usan como diana genes de otros factores de coagulación, excluyendo al factor XII.
La activación in vivo del factor XI puede determinarse mediante la formación de complejos con inhibidor de C1 o con alfa 1 antitripsina. En un estudio con 50 pacientes con infarto agudo de miocardio (AMI), aproximadamente el 25 % de los pacientes tuvo valores en el intervalo por encima de lo normal del ELISA del complejo. Este estudio puede interpretarse como una prueba de que al menos en una subpoblación de pacientes con a M i, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre el alcance de la arteriesclerosis coronaria y el factor XIa en complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). En otro estudio, se asociaron los niveles de factor XI por encima del percentil 90 con un aumento del riesgo de trombosis venosa de 2,2 veces (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
La calicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa similar a tripsina y está presente en el plasma a razón de 35 a 50 |jg/ml. La estructura génica es similar a la del factor Xl. En su conjunto, la secuencia de aminoácidos de la calicreína plasmática tiene un 58 % de homología con el factor XI. La activación proteolítica por el factor Xlla en un enlace 389-R390 interno proporciona una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos). El sitio activo de la calicreína plasmática está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreína plasmática reacciona con inhibidores de la proteasa, incluida la macroglobulina alfa 2 y el inhibidor de C1. Curiosamente, la heparina acelera significativamente la inhibición de la calicreína plasmática por antitrombina III en presencia de cininógeno de alto peso molecular (HMWK). En sangre, la mayoría de la calicreína plasmática circula en complejo con HMWK. La calicreína plasmática escinde HMWK para liberar bradicinina. La liberación de bradicinina produce un aumento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación (véase para revisión, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pág. 103-122, Lippincott Williams y Wilkins (2001); Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)).
Además, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad mejorada en ensayos de coagulación in vitro, en comparación con inhibidores de serina proteasa conocidos, tales como los ensayos de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o de tiempo de protrombina (PT). (para una descripción de los ensayos de aPTT y PT véase, Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2a edición., pág. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
También es deseable y preferible hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que reducen el potencial de efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) factores que mejoran los costes o la factibilidad de fabricación.
Los estudios preclínicos demostraron efectos antitrombóticos significativos de los inhibidores de molécula pequeña del factor XIa en modelos de conejo y rata de trombosis arterial y venosa, a dosis que preservaron la hemostasia. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., J. Thromb. Haemost., Vol. 3 (Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., pp. 167-174 (2007)). Además, se observó que la prolongación in vitro de la aPTT por los inhibidores específicos de XIa es un buen factor de predicción de la eficacia en los presentes modelos de trombosis. Por lo tanto, puede usarse la prueba de la aPTT in vitro como subrogado para la eficacia in vivo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la patología.
Tal como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" cubren el tratamiento preventivo de un estado subclínico de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigido a reducir la probabilidad de la ocurrencia de un estado de enfermedad clínico. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basada en
factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica para la población general. Las terapias de "profilaxis" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma o similar patología clínica.
Tal como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" abarca terapias que reducen la incidencia del desarrollo de una patología clínica. Por tanto, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
Se pretende que con "cantidad terapéuticamente eficaz" se incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir el factor XIa y/o la calicreína plasmática y/o para prevenir o tratar los trastornos listados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.
El término "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación o presencia de un trombo (por ejemplo, trombos); la coagulación dentro de un vaso sanguíneo que puede causar una isquemia o infarto de los tejidos que reciben el suministro por ese vaso. El término "embolia", como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o un material exógeno que ha sido transportado hasta su sitio de anclaje por el torrente sanguíneo. El término "tromboembolismo", como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con un material trombótico transportado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresión "trastornos tromboembólicos" abarca trastornos tanto "trombóticos" como "embólicos" (definidos anteriormente).
La expresión "trastornos tromboembólicos", tal como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. La expresión "trastornos tromboembólicos", tal como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados entre, pero sin limitación, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres permanentes, endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cámaras cardíacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra realización, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis a causa de implantes y dispositivos médicos.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis a causa de implantes y dispositivos médicos.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario
agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre síndrome coronario agudo, ictus, fibrilación auricular y trombosis venosa.
El término "ictus", como se usa en el presente documento, se refiere a ictus isquémico o a ictus aterotrombótico que surge a causa de una trombosis oclusiva en las arterias carótida común, carótida interna o arterias intracerebrales.
Se observa que la trombosis incluye la oclusión del vaso (por ejemplo, después de una derivación) y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen, pero sin limitación, la ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación auricular, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.
Los trastornos tromboembólicos se asocian con frecuencia con pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, pero sin limitación, pertenecer al género masculino, edad, hipertensión, trastornos lipídicos y diabetes mellitus. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis son iguales a los factores de riesgo para las complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.
De manera similar, la fibrilación auricular se asocia con frecuencia con los trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para la fibrilación auricular y los posteriores trastornos tromboembólicos incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca reumática, enfermedad no reumática de la válvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica y una serie de anomalías cardíacas misceláneas así como tirotoxicosis.
La diabetes mellitus se asocia frecuentemente con la ateroesclerosis y con los trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para la más común, la de tipo 2, incluyen, pero sin limitación, antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebé grande", hipertensión, bajo colesterol de HDL y síndrome del ovario poliquístico.
Los factores de riesgo para la trombofilia congénita incluyen mutaciones de ganancia de función en los factores de coagulación o mutaciones de pérdida de función en las vías anticoagulantes o fibrinolíticas.
La trombosis se ha asociado con una serie de tipos de tumores, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cáncer concreto en la población general (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). De este modo, los cánceres más comunes en hombres asociados con la trombosis son los cánceres de próstata, colorrectal, de cerebro y de pulmón y en mujeres son los cánceres de mama, ovario y pulmón. La tasa de tromboembolismo venoso (VTE) observada en los pacientes con cáncer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor están muy probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes de cáncer en riesgo de trombosis pueden tener cualquier o todos los factores de riesgo a continuación: (i) el estadio del cáncer (es decir, presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) terapias quirúrgicas y anticáncer incluyendo quimioterapia y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por lo tanto, en la práctica clínica es frecuente administrar heparina o heparina de bajo peso molecular a los pacientes que tienen tumores avanzados para prevenir los trastornos tromboembólicos. Para estas indicaciones, la FDA ha aprobado una serie de preparaciones de heparina de bajo peso molecular.
Principalmente, hay tres situaciones clínicas cuando se toma en consideración la prevención de la VTE en un paciente con cáncer: (i) el paciente se encuentra encamado durante periodos de tiempo prolongados; (ii) el paciente ambulatorio está recibiendo quimioterapia o radiación; y (iii) el paciente tiene implantado un catéter venoso central permanente. La heparina no fraccionada (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitrombóticos eficaces en pacientes con cáncer que se someten a cirugía. (Mismetti, P. et al., Brit. J. Surg., 88:913-930 (2001).)
A. Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, calicreína plasmática o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa relevante purificada, respectivamente y un sustrato sintético adecuado. Se midió la velocidad de la hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico por la serina proteasa relevante tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente
invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de pNA (para-nitroanilina), que se monitorizó espectrofotométricamente midiendo el aumento en la absorbancia a 405 nm o la liberación de AMC (amino metilcoumarina), que se monitorizó espectrofluorométricamente midiendo el aumento en la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción en la absorbancia o un cambio en la fluorescencia en presencia de inhibidor indica inhibición enzimática. Dichos métodos son conocidos por los expertos en la materia. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante de inhibición, Ki.
Las determinaciones del factor XIa se efectuaron en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 al 0,1 % (polietilenglicol; JT Baker or Fisher Scientific). Las determinaciones se efectuaron usando factor XIa humano purificado a una concentración final de 25-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintético S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentración de 0,0002 0,001 M.
Las determinaciones del factor VIIa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, tampón HEPES 0,05 M que contenía PEG 8000 al 0,1 % a un pH de 7,5. Las determinaciones se efectuaron usando factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración final de ensayo de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 10-40 nM y el sustrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del factor IXa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y PEG 8000 al 0,5 % a un pH de 7,4. El Refludan se añadió para inhibir pequeñas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales de factor IXa humano. Las determinaciones se efectuaron usando factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración final de ensayo de 20-100 nM y el sustrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones de factor Xa se efectuaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración final de ensayo de 150-1000 pM y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,0002-0,00035 M.
Las determinaciones del factor XIIa se efectuaron en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 al 0,1 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor XIIa humano purificado a una concentración final de 4 nM (American Diagnostica) y el sustrato sintético SPECTROZYME® n.° 312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentración de 0,00015 M.
Las determinaciones de calicreína plasmática se efectuaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,1-0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando calicreína plasmática humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración final de ensayo de 200 pM y el sustrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,00008-0,0004 M. El valor Km utilizado para el cálculo de Ki fue de 0,00005 a 0,00007 M.
Las determinaciones de trombina se efectuaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando alfa-trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración final de ensayo de 200-250 pM y el sustrato sintético S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentración de 0,0002-0,0004 M.
Se determinó la constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis de sustrato por parte de cada proteasa, a 25 °C usando el método de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores de Ki permitiendo que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia de inhibidor. Se dejó que las reacciones procedieran durante periodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (velocidad de cambio en la absorbancia o la fluorescencia frente al tiempo). Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores de Ki:
para un inhibidor competitivo con un sitio de unión; o
y
K i = IC50/(l + S /K m)
para un inhibidor competitivo donde:
vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
vs es la velocidad en presencia de inhibidor;
I es la concentración del inhibidor;
A es la actividad mínima restante (normalmente bloqueada en cero);
B es la actividad máxima restante (normalmente bloqueada a 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medida del número y la cooperatividad de los sitios de unión al inhibidor potenciales;
CI50 es la concentración de inhibidor que produce una inhibición del 50 % en las condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociación del complejo enzima:inhibidor;
S es la concentración de sustrato; y
Km es la constante de Michaelis para el sustrato.
La selectividad de un compuesto puede evaluarse tomando la relación del valor de Ki para una proteasa dada con el valor de Ki para la proteasa de interés (es decir, selectividad para FXIa frente a proteasa P = Ki para proteasa P/Ki para FXIa). Se considera que los compuestos con relaciones de selectividad >20 son selectivos. Se prefieren los compuestos con relaciones de selectividad> 100 y son más preferidos los compuestos con relaciones de selectividad > 500.
Puede determinarse la eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la coagulación usando un ensayo de coagulación convencional o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulación plasmática en presencia de inhibidor es indicativo de anticoagulación. El tiempo de coagulación relativo es el tiempo de coagulación en presencia de un inhibidor dividido entre el tiempo de coagulación en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este experimento pueden expresarse como CI1,5x o CI2x, la concentración de inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulación en 50 o 100 por ciento, respectivamente. La CI1,5x o CI2x se obtiene mediante interpolación lineal a partir de gráficas de tiempo de coagulación relativo frente a la concentración de inhibidor usando una concentración de inhibidor que abarca la CI1,5x o CI2x.
Los tiempos de coagulación se determinan usando plasma humano normal citrado así como plasma obtenido de una serie de especies de animales de laboratorio (por ejemplo, rata o conejo). Se diluye un compuesto en plasma comenzando con una solución madre de DMSO 10 mM. La concentración final de DMSO es menor del 2 %. Los ensayos de coagulación de plasma se efectúan en un analizador de coagulación automatizado (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). De manera similar, pueden determinarse los tiempos de coagulación de especies de animales de laboratorio o seres humanos a los que se hayan dosificado los compuestos de la invención.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se determina usando ALEXIN® (Trinity Biotech, Ireland) o ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones en el prospecto adjunto. El plasma (0,05 ml) se calienta a 37°C durante 1 minuto. Se añade ALEXIN® o ACTIN® (0,05 ml) al plasma y se incuba durante un periodo adicional de 2 a 5 minutos. Se añade cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reacción para que se inicie la coagulación. El tiempo de coagulación es el tiempo en segundos desde el momento en que se añade cloruro de calcio hasta que se detecta un coágulo.
El tiempo de protrombina (PT) se determina usando tromboplastina (Thromboplastin C Plus, Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones del prospecto. El plasma (0,05 ml) se calienta a 37°C durante 1 minuto. Se añade tromboplastina (0,1 ml) al plasma para que se inicie la coagulación. El tiempo de coagulación es el tiempo en segundos desde el momento en que se añade tromboplastina hasta que se detecta un coágulo.
Los ejemplos representados divulgados a continuación se probaron en el ensayo de Factor Xla descrito anteriormente y se encontró que tenían actividad inhibidora del Factor XIa. Se observó un intervalo de actividad inhibidora de factor XIa (valores de Ki) de < 10 |jM (10000 nM). La Tabla 1 a continuación enumera los valores de Ki de Factor XIa medidos para los siguientes ejemplos.
TABLA 1
continuación
continuación
B. Ensayos in vivo
Puede determinarse la eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos usando modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo modelos de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo y modelos de trombosis por derivación arteriovenosa en conejos in vivo.
a. Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo (ECAT)
Puede usarse en este estudio el modelo de ECAT de conejo, descrito por Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)). Se anestesia con ketamina a conejos New Zealand White macho (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Estos agentes anestésicos se administran según sea necesario. Se coloca una sonda de flujo electromagnético en un segmento de una arteria carótida para monitorizar el flujo sanguíneo. Se administrarán los agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes o después del inicio de la trombosis. El tratamiento farmacológico antes de iniciar la trombosis se usa para modelar la capacidad de los agentes de ensayo para prevenir y reducir el riesgo de formación de trombos, mientras que la dosificación después del inicio se usa para modelar la capacidad para tratar una enfermedad trombótica existente. La formación del trombo se induce mediante estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo de la arteria carótida se mide de manera continua durante un periodo de 90 min para monitorizar la oclusión inducida por el trombo. Se calcula el flujo sanguíneo carotídeo a lo largo de 90 min mediante la regla trapezoidal. Después, se determina el flujo carotídeo medio a lo largo de 90 min convirtiendo el flujo carotídeo a lo largo de 90 min en el porcentaje del flujo sanguíneo carotídeo total de control, que podría ser el resultado en caso de haberse mantenido el flujo sanguíneo continuo durante 90 min. Las DE50 (dosis que aumentó el flujo carotídeo medio a lo largo de 90 min al 50 % del control) de los compuestos se estiman mediante un programa de regresión no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación de Emáx sigmoidal de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. Modelo de trombosis por derivación arteriovenosa (AV) en conejos in vivo
Puede usarse en este estudio el modelo de derivación AV de conejo, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 292:351-357 (2000)). Se anestesia con ketamina a conejos New Zealand White macho (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Estos agentes anestésicos se administran según sea necesario. Se aíslan y cateterizan la arteria femoral, la vena yugular y la vea femoral. Se conecta un dispositivo de derivación AV relleno de suero salino entre las cánulas de la arteria femoral y la vena femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en una pieza externa de tubo Tygon (longitud = 8 cm; diámetro interno = 7,9 mm) y una pieza interna de tubo (longitud = 2,5 cm; diámetro interno = 4,8 mm). La derivación AV también contiene un filamento de seda 2-0 de 8 cm de longitud (Ethicon, Somerville, NJ). La sangre fluye desde la arteria femoral a través de la derivación AV al interior de la vena femoral. La exposición del flujo de sangre a un filamento de seda induce la formación de un trombo significativo. Cuarenta minutos después, se desconecta la derivación y se pesa el filamento de seda recubierto con el trombo. Se administrarán los agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes de la apertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombos se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI50 (dosis que produce una inhibición del 50 % de la formación de trombos) se estiman mediante un programa de regresión no lineal de mínimos cuadrados usando la ecuación de Emáx sigmoidal de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Puede demostrarse el efecto antiinflamatorio de estos compuestos en un ensayo de extravasación de colorante azul de Evans usando ratones deficientes para inhibidor de C1-esterasa. En este modelo, se administra a los ratones un compuesto de la presente invención, el colorante azul de Evans se inyecta a través de la vena caudal y se determina la extravasación del colorante azul por medios espectrofotométricos a partir de extractos de tejido.
Puede evaluarse en sistemas de perfusión in vitro la capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, por ejemplo, cuando se observa durante procedimientos cardiovasculares con circulación extracorpórea o mediante procedimientos quirúrgicos con circulación extracorpórea en animales más grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, una reducción en la pérdida de
plaquetas, una reducción de los complejos de plaquetas/glóbulos blancos, niveles reducidos de elastasa de neutrófilos en plasma, reducción de la activación de factores de complemento y activación y/o consumo reducido de las proteínas de activación por contacto (calicreína plasmática, factor XII, factor XI, cininógeno de alto peso molecular, inhibidores de esterasa C1).
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, de manera destacable, trombina humana, calicreína plasmática humana y plasmina humana. Debido a su actividad inhibidora, estos compuestos están indicados para su uso en la prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo la coagulación de la sangre, la fibrinólisis, la regulación de la presión sanguínea y la inflamación y la curación de heridas catalizada por las clases de enzimas anteriormente mencionadas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen a causa de una actividad de trombina elevada de las serina proteasas anteriormente mencionadas, tales como infarto de miocardio y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de la sangre en plasma con fines diagnósticos y otros fines comerciales.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las que incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas de dosificación bien conocidas por aquellos expertos en la materia farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero, normalmente, se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración escogida y en la práctica farmacéutica convencional.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se vaya a formular; el sujeto al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición. (1990).
La pauta posológica para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, el estado médico y el peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno tromboembólico.
De manera orientativa, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra intra-venosa o intra-arterial, la dosis puede darse continuamente o intermitente. Además, la formulación puede desarrollarse para la administración intramuscular y subcutánea que aseguren una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos.
Cuando se administra en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Los compuestos se administran normalmente en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y de forma consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes orales del fármaco se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar a la mezcla también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de transporte de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y los vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden estar recubiertos de forma gastrorresistente para la desintegración selectiva en el tracto intestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito de sodio o el ácido ascórbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilpabareno y clorobutanol.
Los vehículos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
En los casos donde se combinan los compuestos de la presente invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal
del paciente. Para una forma de dosificación en comprimidos, los compuestos de la presente invención de manera general, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 miligramos por unidad de dosificación y el segundo anti, en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos por unidad de dosificación.
En los casos donde los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetario, de manera orientativa, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
En los casos donde los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente trombolítico, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 miligramos del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente un 50-80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invención.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una dosis unitaria individual, se formulan de tal forma que, aunque se combinen los principios activos en una dosis unitaria individual, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de tal forma que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino que se libera en el intestino. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida por todo el tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede además recubrirse entéricamente de tal forma que la liberación de este componente se produce únicamente en el intestino. Todavía otro enfoque implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una sola forma de dosificación o se administren en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que además comprende agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre abridores de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de los intercambiadores de sodiohidrógeno, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes anti-osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico y agentes que imitan el precondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento miocárdico o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrítmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol/lípidos o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, ximelagatrán, disulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular,
activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente anti-hipertensivo seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas de receptor ETA, antagonistas duales del receptor ETA/AT-1, inhibidores de renina (aliskerina) e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado entre inhibidores de IKur, un anticoagulante seleccionado entre inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III, activadores de cofactor II de heparina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreína, antagonistas del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa e inhibidores del factor Xa o un agente antiplaquetario seleccionado entre bloqueantes de GPIIb/IIIa, bloqueantes de GPIb/IX, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), antagonistas del receptor 4 activado por proteasa (PAR-4), antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina e2, antagonistas de receptor de colágeno, inhibidores de la fosfodiesterasa III, P2Yi, antagonistas de receptores, antagonistas de P2Yi2, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1 y aspirina o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente o los agentes terapéuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Por lo tanto, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes, agentes anti-trombina, agentes antiplaquetarios, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensivos y agentes anti-isquémicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible comercialmente, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa, incluyendo hirudina y argatrobán, así como otros inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixabán, rivaroxabán, LY-517717, DU-176b, DX-9065a y aquellos divulgados en los documentos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa e inhibidores de TAFI y PAI-1 activados conocidos en la técnica.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo, inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción del contenido granular de las plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tales como acetaminofeno, aspirina, codeína, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindaco y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De entre los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa (por ejemplo, tirofibán, eptifibatida, abciximab e integrelina), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de la tromboxano A sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de PDE-V (tales como sildenafilo), antagonistas del receptor 1 activado por proteasas (PAR-1) (por ejemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831) y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, son antagonistas del receptor de ADP (adenosín difosfato), preferentemente, antagonistas de los receptores prurinérgicos P2Yi, y P2Yi2, prefiriéndose especialmente P2Yi2. Los antagonistas del receptor P2Yi2 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor y cangrelor y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La ticlopidina y el clopidogrel también son compuestos preferidos, ya que se sabe que cuando se usan son menos dañinos que la aspirina en el tracto gastrointestinal. El clopidogrel es un agente aún más preferido.
Un ejemplo preferido es una triple combinación de un compuesto de la presente invención, aspirina y otro agente
antiplaquetario. Preferentemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel o prasugrel, más preferentemente clopidogrel.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la serina proteasa trombina. Al inhibir la trombina, se detienen diversos procesos mediados por la trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción de los contenidos granulares de las plaquetas, incluyendo serotonina) y/o la formación de fibrina. Los expertos en la materia conocen una serie de inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatrobán, dabigatrán, AZD-0837, y aquellos divulgados en los documentos WO 98/37075 y WO 02/044145 y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como derivados C-terminales de ácido a-aminoborónico de la lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, citados en el presente documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina.
La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminógeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores de trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa y XIa, Inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de inhibidores del activador del plasminógeno tisular), inhibidores de TAFI activado, inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de plasminógeno estreptocinasa anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador de plasminógeno estreptocinasa anisoilado. El término urocinasa, como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a urocinasa de cadena tanto dual como sencilla, citándose esta última también como prourocinasa.
Los ejemplos de agentes reductores del colesterol/lípidos adecuados y de terapias para el perfil lipídico para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), moduladores de la actividad del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (por ejemplo, inhibidores de HOE-402, PCSK9), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), ácido nicotínico o derivados del mismo (por ejemplo, NIASPAN®), moduladores de GPR109B (receptor del ácido nicotínico), derivados de ácido fenofíbrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y otros moduladores de los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR) alfa, moduladores de PPAR delta (por ejemplo, GW-501516), moduladores de PPAR gamma (por ejemplo, rosiglitazona), compuestos que tienen múltiples funcionalidades para modular las actividades de diversas combinaciones de PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR delta, probucol o sus derivados (por ejemplo, AGI-1067), inhibidores de la absorción de colesterol y/o inhibidores del vehículo similar a C1 de Niemann-Pick (por ejemplo, ezetimibe), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414), inhibidores de la escualeno sintasa y/o inhibidores de la escualeno epoxidasa o mezclas de los mismos, acil coenzima A: inhibidores de colesteril aciltransferasa (ACAT) 1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores del transporte de ácidos biliares del íleon (o inhibidores del transporte de ácidos biliares codependiente de sodio apical), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos, moduladores del receptor X hepático (LXR) alfa, moduladores de LXR beta, moduladores duales de LXR alfa/beta, moduladores de FXR, ácidos grasos omega 3 (por ejemplo, 3-PUFA ), estanoles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de estanoles vegetales (por ejemplo, éster de sitostanol utilizado en la margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial y miméticos funcionales del HDL que activan el transporte inverso del colesterol (por ejemplo, derivados de apoAI o peptidomiméticos de apoAI).
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón de calidad o control, en pruebas o ensayos que impliquen la inhibición de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicreína plasmática. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicreína plasmática. XIa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que la prueba se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos de acuerdo con la presente invención para probar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos diagnósticos que implican trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicreína plasmática. Por ejemplo, puede determinarse la presencia de trombina, factor VIIa, IXa, Xa XIa y/o calicreína plasmática en una muestra desconocida mediante la adición del sustrato cromogénico relevante, por ejemplo, S2366 para el factor XIa, a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. En caso de que se observe producción de
pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, podría llegarse a la conclusión de que estaba presente el factor Xla.
Los compuestos extremadamente potentes y selectivos de la presente invención, aquellos que tienen valores de Ki menores o iguales a 0,001 |jM frente a la proteasa diana y mayores o iguales a 0,1 |jM contra las otras proteasas, también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican la cuantificación de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, Xla y/o la calicreína plasmática en muestras de suero. Por ejemplo, puede determinarse la cantidad de factor Xla en muestras de suero mediante la cuidadosa titulación de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogénico relevante, S2366, con un potente y selectivo inhibidor del factor Xla de la presente invención.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, un artículo de fabricación se entiende que incluye, pero sin limitación a, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que afirma que puede usarse la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (tal como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente se destina a cubrir una botella, tarro, un vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), cajones de embalaje, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar fijado físicamente en el exterior del primer recipiente a través de cinta, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede acomodarse dentro del segundo recipiente sin otro medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto esté fijado físicamente a través de cinta, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente a o tocando el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente fijado.
El prospecto es una pegatina, etiqueta, marcador, etc. que recita información con respecto a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información recitada se determinará habitualmente por la agencia reguladora que gobierna el área en la que ha de venderse el artículo de fabricación (por ejemplo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, folio, papel o plástico con la parte de atrás adhesiva, etc.) en el cual se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, imprimida o aplicada).
Otras características de la invención serán evidentes en el curso de las descripciones siguientes de las realizaciones a modo de ejemplo que se dan a modo de ilustración de la invención y que no pretenden ser limitantes de la misma. Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.
Intermedio 1.3-(5-Cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo
La síntesis se describió como en el Intermedio 1 en la Solicitud Internacional PCT n.° WO 2009/114677 publicada el 17/09/2009.
Intermedio 2. Ácido (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico
La síntesis se describió como en el Intermedio 1B en la Solicitud Internacional PCT n.° WO 2009/114677 publicada el 17/09/2009.
Intermedio 3. 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido (E)-3-(3-Cloro-2-fluoro-6-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico
Intermedio 3A. Ácido (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrílico: La síntesis del Intermedio 3A se describió como en el Intermedio 7 en la Solicitud Internacional p Ct n.° WO 2009/114677 publicada el 17/09/2009.
Intermedio 3. A una mezcla ligeramente turbia del Intermedio 3A (1,0 g, 3,72 mmol) en THF (18,70 ml) y DMF (1,870 ml) se le añadió 1 -hidroxipirrolidin-2,5-diona (0,471 g, 4,09 mmol) y DIC (0,638 ml, 4,09 mmol). La reacción se agitó a ta y un precipitado de color blanco formado a lo largo del tiempo. El sólido se recogió por filtración por succión y se lavó con MeOH, agua, MeOH, se secó al aire y se secó al vacío para dar Intermedio 3 (0,98 g, rendimiento del 72,0 %), en forma de un sólido de color blanco. Em (IEN) m/z: 366,2 (M+H)+.
Intermedio 4. Ácido (E)-3-(2-acetil-5-clorofenil)acrílico
Intermedio 4A. 3-(2-Acetil-5-clorofenil)acrilato de (E)-feru-butilo: A una solución desgasificada de 1-(2-bromo-4-clorofenil)etanona (1,0 g, 4,28 mmol), tributilamina (2,041 ml, 8,57 mmol) y acrilato de terc-butilo (1,255 ml, 8,57 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron paladio sobre carbono (0,456 g, 0,428 mmol) y acetato de paladio (II) (0,096 g, 0,428 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Después de 16 h, la reacción se enfrió a ta. La reacción se filtró y el sólido se aclaró con DMF. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó el Intermedio 4A (0,760 g, 63 %), en forma de un aceite de color pardo. EM (IEN) m/z: 225,0 (M-C4H8+H)+.
Intermedio 4. Una solución del Intermedio 4A (0,048 g, 0,171 mmol) en TFA al 50 %/DCM (2 ml) se agitó a ta. Después de 1 h, la reacción se concentró para dar el Intermedio 4 (0,038 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 225,1 (M+H)+.
Intermedio 5. Ácido 1-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico
La síntesis se describió como en el Ejemplo 147, Parte E en la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2005/0282805 publicada el 22/12/2005.
Intermedio 6. 2-bromo-1-(2-(but-3-eniloxi)fenil)etanona
Intermedio 6A. 1-(2-But-3-eniloxi-fenil)-etanona: A una suspensión de color blanco de carbonato potásico (15,2 g, 110 mmol) en acetona (29,4 ml) se le añadieron 5-bromobut-1-eno (3,73 ml, 36,7 mmol) y 1-(2-hidroxifenil)etanona (4,42 ml, 36,7 mmol). La suspensión de color blanquecino resultante se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La reacción se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 1,12 g (15 %) del Intermedio 6A, en forma de un aceite de color púrpura oscuro. EM (IEN) m/z: 205,2 (M+H)+.
Intermedio 6. Una suspensión del Intermedio 6A (1,1153 g, 5,86 mmol) y bromuro de cobre (II) (2,62 g, 11,73 mmol) en EtOAc (10,47 ml) se calentó a reflujo. Después de 1 h, la suspensión se enfrió a ta, se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo de color verduzco-pardo. El residuo de color verduzco-pardo se recogió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 0,773 g (44 %) del Intermedio 6, en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 271,1 (M+H)+.
Intermedio 7.4-(2-bromoacetil)-3-(but-3-eniloxi)fenilcarbamato de metilo
Intermedio 7A. 1-(4-amino-2-(but-3-eniloxi)fenil)etanona: Una suspensión de 1-(4-amino-2-hidroxifenil)etanona (3 g, 19,85 mmol), 4-bromobut-1-eno (6,04 ml, 59,5 mmol) y K2CO3 (16,46 g, 119 mmol) en acetona (30 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 60 °C. Después de 18 h, se añadieron otros 2 equiv. de 4-bromobut-1-eno y la reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. Este proceso se repitió una vez más y la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó 1,055 g (14,24 %) del Intermedio 7A, en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 206,0 (M+H)+.
Intermedio 7B. 4-Acetil-3-(but-3-eniloxi)fenilcarbamato de metilo: A una solución de color amarillo, transparente, enfriada (0 °C) del Intermedio 7A (1,055 g) en DCM (9,42 ml) y piridina (0,252 ml, 3,11 mmol) se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,230 ml, 2,97 mmol). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc/bicarbonato sódico sat. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por trituración a partir de DCM. El sólido se recogió a través de filtración en un embudo Buchner y se enjuagó con DCM (3 x 2 ml), se secó al aire, y se secó al vacío para dar 0,91 g de Intermedio 7B como un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 264,0 (M+H)+.
Se preparó el Intermedio 7 siguiendo el procedimiento descrito en Intermedio 6, reemplazando el Intermedio 6A con el Intermedio 7B. El material se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 341,9 (M+H)+ y 343,9 (M+2+H)+.
Intermedio 8. Éster metílico del ácido [3-bromo-4-(2-bromo-acetil)-fenil]-carbámico
Intermedio 8A. 1-(4-amino-2-bromofenil)etanona: (Precaución, ¡peligro de posible explosión!) Una solución incolora, transparente de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanona (22,8 g, 0,105 mol) en DMSO (105 ml) e hidróxido de amonio (68,2 ml, 0,526 mol) se dividió en diecinueve viales de microondas de 20 ml. Los viales se cerraron herméticamente, se sometieron a microondas a 150 °C durante 1,5 h y después se enfriaron a ta. Todas las reacciones se combinaron, se repartieron entre DCM y agua (400 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 35 g del Intermedio 8A en forma de un aceite de color naranja. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 212,4 (M+H)+ y 214,4 (M+2+H)+.
Se preparó el Intermedio 8 siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 7, reemplazando el Intermedio 7A con el Intermedio 8A. EM (IEN) m/z: 352,1 (M+H)+ y 354,1 (M+2+H)+.
Una preparación alternativa del Intermedio 8 se destaca a continuación:
Intermedio alternativo 8A. 1-(4-amino-2-bromofenil)etanona: A una solución del Intermedio 10C (19 g, 0,077 mol) en etanol (400 ml) se le añadió en porciones cloruro de estaño (II) (74 g, 0,39 mol). Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en hidróxido sódico ac. al 10 % (200 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar un aceite. Se añadió éter de petróleo (25 ml) para dar una suspensión. El éter de petróleo se decantó y el sólido se suspendió en acetato de etilo al 20 %/éter de petróleo. El sólido se recogió para proporcionar 14 g del Intermedio 8A.
Intermedio alternativo 8B. Éster metílico del ácido (4-acetil-3-bromo-fenil)-carbámico: A una mezcla enfriada (10 °C) del Intermedio alternativo 8A (14 g, 0,065 mol) y base de Hunig (12,7 g, 0,098 mol) en dioxano seco (140 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (7,4 g, 0,078 m). Después de 3 h, la reacción se detuvo con agua (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por la trituración del isopropanol proporcionó 14 g del Intermedio alternativo 8B. EM (IEN) m/z: 271,7 (M+H)+. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,50 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H).
Intermedio alternativo 8. A una solución enfriada (10 °C) del Intermedio alternativo 8B (90 g, 0,33 mol) en dioxano seco (900 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromo (52,9 g, 0,33 mol) en dioxano (430 ml) durante 1 h. Después de 2 h, se añadió agua enfriada con hielo (500 ml) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar 110 g del producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto en etanol (1 l) se calentó a 50 °C. Después de formarse una solución transparente, se añadió gota a gota agua (1,0 l) y la mezcla gradualmente se enfrió a 35 °C. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol (200 ml), se secó al aire y después se secó a 50 °C al vacío durante 30 min para producir 70 g del Intermedio alternativo 8.
Intermedio 9.4-(2-bromoacetil)-3-nitrofenilcarbamato de metilo
Intermedio 9A. 4-Yodo-3-nitrofenilcarbamato de metilo: A una suspensión de color amarillo enfriada (0 °C), de 4-yodo-3-nitroanilina (8,46 g, 32,0 mmol) en DCM (320 ml) y piridina (2,85 ml, 35,2 mmol) se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (2,61 ml, 33,6 mmol). La solución de color amarillo clara, transparente resultante se agitó a 0 °C. Después de 1,5 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM (~100 ml) y después se añadió hexano (600 ml) para dar una suspensión de color amarillo. La suspensión se filtró, y el sólido se aclaró con hexano y después se secó para dar Intermedio 9A (10,3 g, 100 %), en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 321,3 (M-H)-.
Intermedio 9B. 4-(1-Etoxivinil)-3-nitrofenilcarbamato de metilo: Una solución del Intermedio 9A (6 g, 18,63 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (7,55 ml, 22,36 mmol) y bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (0,654 g, 0,932 mmol) en tolueno (37,3 ml) se calentó a 110 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 micrómetros, aclarándose con EtOAc. El filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio el Intermedio 9B (3,59 g, rendimiento del 72,4 %), en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 267,4 (M+H)+.
Intermedio 9. A una mezcla de color naranja, ligeramente turbia del Intermedio 9B (3,59 g, 13,48 mmol) en THF (20 ml) y agua (7 ml) se le añadió NBS (2,400 g, 13,48 mmol). La solución de color amarillo, transparente resultante
se agitó a ta durante 20 min y después la reacción se repartió entre EtOAc/salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el Intermedio 9 (4,28 g, rendimiento del 100 %), en forma de una espuma de color amarillo. Este material se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 317,3 (M+H)+, 319,3 (M+2+H)+.
Como alternativa, el Intermedio 9B puede hidrolizarse con HCl 1 N acuoso para dar la metil cetona que después, puede bromarse con bromuro de cobre (II) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Intermedio 6.
Intermedio 10. 2-bromo-1-(2-bromo-4-nitrofenil)etanona
Intermedio 10A. Ácido 2-bromo-4-nitro-benzoico: A una solución caliente (80 °C) de piridina (500 ml) y agua (1,0 l) se le añadió 4-nitro-2-bromo tolueno (100 g, 0,46 mol). La suspensión resultante se agitó hasta que se convirtió en una solución transparente. A continuación, se añadió en porciones KMnO4 (600 g, 3,8 mol) durante 1,5 h. La reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y después se añadió hidróxido sódico ac. al 10 % (200 ml). Después de 15 min, la reacción se filtró para retirar el sólido. El sólido se aclaró con hidróxido sódico ac. al 10 % (5 x 100 ml). El filtrado se extrajo con MTBe (3 x 250 ml). La capa acuosa transparente se enfrió a 10 °C y después se acidificó con HCl concentrado. La capa acuosa se extrajo con MTBE (4 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar 72 g del Intermedio 10A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,28 - 8,48 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 14,1 (s a, 1H).
Intermedio 10B. Éster dietílico del ácido 2-(2-bromo-4-nitro-benzoil)-malónico: A una solución del Intermedio 10A (50 g, 0,2 mol) en tolueno (500 ml) se le añadió trietilamina (24,6 g, 0,24 mol). La reacción se enfrió a 15 °C y se añadió cloroformiato de etilo (24 g, 0,22 mol). Después de 45 min, la solución de anhídrido mezcla se enfrió a 0 °C.
En un matraz separado: A una suspensión de virutas de Mg (5,4 g) en éter seco (300 ml) se le añadieron etanol (3,0 ml), tetracloruro de carbono (2,0 ml) y malonato de dietilo (34 ml, 0,22 mol). La mezcla se agitó a 40 °C durante una hora para asegurar que el magnesio se había disuelto completamente. Después de que la reacción se convirtiese en una solución transparente, se añadió a la solución enfriada del anhídrido mezcla. Después de 2 h, la reacción se interrumpió con ácido sulfúrico 2 N (200 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (4 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 80 g del Intermedio 10B. Este se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 10C. 1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-etanona: Una mezcla del Intermedio 10B (80 g, 0,2 mol) en ácido acético (400 ml) y ácido sulfúrico (400 ml) se agitó a 105 °C. Después de 3 h, la reacción se enfrió a TA y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico ac. al 20 %, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 43,0 g del Intermedio 10C. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 2,66 (s, 3H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 - 8,24 (dd, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Intermedio 10. A una solución enfriada (10 °C) del Intermedio 10C (43 g, 0,17 mol) en dioxano seco (430 ml) se le añadió a gota a gota durante 1,5 h una solución de bromo (31 g) en dioxano (430 ml). La reacción se agitó durante 30 min y después se añadió agua enfriado con hielo (150 ml). La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal (éter de petróleo/acetato de etilo) dio 30 g del Intermedio 10. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 54,46 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 - 8,27 (dd, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Intermedio 11. 4-(2-bromoacetil)-3-(pent-4-eniloxi)fenilcarbamato de metilo
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Intermedio 7, reemplazando 4-bromobut-1-eno con 5-bromopent-1-eno. EM (IEN) m/z: 355,9 (M+H)+, 357,9 (M+2+H)+.
Intermedio 12. 2-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-nitro-fenilamina
A un matraz secado en llama, equipado con un condensador de reflujo, que contenía 2-bromo-5-nitroanilina (10,0 g, 46,1 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (13,01 g, 57,6 mmol), acetato potásico (13,57 g, 138 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,941 g, 1,152 mmol) se le añadió DMSO (132 ml). La suspensión de color rojo-pardo oscuro resultante se desgasificó con argón durante 30 min. y después la reacción se calentó a 80 °C. Después de 4 h, la reacción se interrumpió y se enfrió a ta. La reacción se vertió lentamente en agua enfriada con hielo vigorosamente agitada (300 ml) para dar una suspensión de color pardo. Después de agitar durante 10 min, la suspensión se filtró para recoger el sólido. El sólido se aclaró con agua (3 x 125 ml), se secó al aire y después se secó al vacío para dar un sólido de color pardo. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 4,36 g del Intermedio 12 en forma de un sólido de color naranja. EM (IEN) m/z: 183,1 (M-C5H8+H)+.
Intermedio 13. Éster metílico del ácido 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-benzoico
Intermedio 13A. Éster metílico del ácido 4-bromo-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-benzoico: A una solución de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,66 mmol) y 2-(2-bromoetil)isoindolin-1,3-diona (2,419 g, 9,52 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (0,866 g, 21,64 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La reacción se agitó en argón a 0 °C durante 2 h. La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio el Intermedio 13A (0,36 g, rendimiento del 10,3 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 404,0/406,0 (M+H)+.
Se preparó el Intermedio 13 siguiendo el procedimiento descrito en Intermedio 12, reemplazando 2-bromo-5-nitroanilina con el Intermedio 13A y ejecutando la reacción en acetonitrilo a 90 °C. EM (IEN) m/z: 352,1 (M+H)+.
Intermedio 14. Éster metílico del ácido [3-[(benciloxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-(2-bromo-acetil)-fenil]-carbámico
Intermedio 14A. 5-amino-2-bromobencil(metil)carbamato de bencilo: A una mezcla de 2-bromo-5-nitrobencil(metil)carbamato de bencilo (3,0 g, 7,91 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió cloruro de amonio (2,116 g, 39,6 mmol) y zinc (2,59 g, 39,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó en argón durante 3 h. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se retiró para dar el Intermedio 14A (2,72 g, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color castaño claro. EM (IEN) m/z: 350,8 (M+H)+.
Se preparó el Intermedio 14 siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 9, reemplazando 4-yodo-3-nitroanilina con el Intermedio 14A. EM (IEN) m/z: 449,0 (M+H)+.
In te rm e d io 15. Á c id o (E )-3 -(3 -c lo ro -2 ,6 -d iflu o ro -fe n il)-a c rílico
Intermedio 15A. 3-Cloro-2,6-difluorobenzaldehído: A una solución de (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanol (1,07 g, 5,99 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (3,05 g, 7,19 mmol). Después de 2 h, la reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio el Intermedio 15A (0,94 g, rendimiento del 89 %), en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 177,1 (M+H)+.
Intermedio 15B. 3-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)acrilato de (E)-terc-butilo: A una solución del Intermedio 15A (0,94 g, 5,32 mmol) en THF (30 ml) se le añadieron 2-(dimetoxifosforil)acetato de terc-butilo (1,194 g, 5,32 mmol) y K O B (0,896 g, 7,99 mmol). Después de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó el Intermedio 15B (0,866 g, rendimiento del 59,2 %), en forma de un aceite incoloro transparente. EM (IEN) m/z: 219,2 (M-fBu+H)+.
Intermedio 15. A una solución del Intermedio 15B (0,866 g, 3,15 mmol) en DCM (7,0 ml) se le añadió TFA (3,0 ml, 38,9 mmol). Después de 1,5 h, la reacción se concentró y el residuo se secó al vacío para dar el Intermedio 15 (0,689 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 219,1 (M+H)+.
Intermedio 17. 2-bromo-1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanona
La síntesis se describe como en el Método A-1, página 92 en la Solicitud Internacional PCT n.° WO 2005/014566 publicada el 17/02/2005.
Intermedio 18. Ácido (E)-3-(6-acetil-3-cloro-2-fluoro-fenil)-acrílico
Intermedio 18A. Ácido 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico: A una solución fría (-78 °C) de DIEA (4,9 ml, 48 mmol) en THF se le añadió gota a gota n-BuLi (132 ml, 2,3 equiv., solución 2,5 M). La mezcla se agitó a -30 °C durante 30 min. De nuevo, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico (25 g, 143 mmol) en THF durante 1 h. La reacción se agitó a -78 °C durante una noche. Al día siguiente se añadió una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (87 g, 267 mmol) en THF y la reacción se agitó a -78 °C durante un adicional de 2 h y después a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y después se extrajo en EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar Intermedio 18A (30 g, 83,3 %). EM (IEN) m/z: 252,6 (M-H)+.
Intermedio 18B. 2-((2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)(hidroxi)metileno)malonato de dietilo: A una suspensión del Intermedio 18A (14,6 g, 57 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió cloruro de tionilo (6,6 ml, 88 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se secó al vacío para dar el cloruro de ácido en forma de un sólido de color pardo claro.
A una suspensión enfriada (0 °C) de hidruro sódico (3,66 g (60 %), 91,5 mmol) en THF se le añadió una solución de malonato de dietilo (0,612 g, 3,82 mmol) en THF (5 ml). Después de 10 min, se añadió lentamente una solución del cloruro de ácido (16,4 g, 60 mmol) en THF (160 ml). Después de la adición, la reacción se calentó a TA. Después de 30 min, el disolvente se retiró y el residuo se trató con HCl 1,2 M frío (0 °C) (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 18B (20 g, 87 %) en forma de un sólido. EM (IEN) m/z: 395/397 (M+H)+.
Intermedio 18C. 1-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)etanona: Una solución del Intermedio 18B (18,6 g, 47 mmol) en ácido acético (200 ml), H2O (150 ml) y H2SO4 (2,0 ml) se agitó a 110 °C durante 4 h. La mayoría del disolvente se retiró y el residuo se diluyó con EtOAc (400 ml), se lavó con agua (5 x 20 ml), NaHCO3 saturado, NaOH 1 N y salmuera. El disolvente se retiró para dar el Intermedio 18C (10 g, 84 %) en forma de un sólido de bajo punto de fusión. RMN 1H (400 M Hz, DMSO-ds) 5: 7,42 (c, J = 6,8, 6,4 Hz, 1 H), 7,24 (c, J = 6,4, 5,2 Hz, 1 H), 2,5 (s, 3H).
Intermedio 18D. 3-(6-Acetil-3-cloro-2-fluorofenil)acrilato de (E)-terc-butilo: A la mezcla del Intermedio 18C (50 g, 198 mmol), acrilato de terc-butilo (50,9 g, 397 mmol) y TEA (55 ml, 397 mmol) en DMF (500 ml) se le añadió Pd(OAc)2 (8,9 g, 39,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante una noche. La reacción se enfrió a TA, se filtró y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio el Intermedio 18D (30 g, 50,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (IEN) m/z: 242,7 (M+H)+.
Intermedio 18. Una solución del Intermedio 18D (25 g, 84 mmol) en DCM (330 ml) y TFA (330 ml) se agitó a TA. Después de 1,5 h, el disolvente se concentró para dar el Intermedio 18 (19,5 g, 97,0) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 M Hz, DMSO-ds) 5: 12,69 (s a, 1 H), 7,80-7,76 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1 H), 2,6 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 241 (M-H)+.
Intermedio 19. Ácido (E)-3-(5-cloro-2-(difluorometil)fenil)acrílico
Intermedio 19A. 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno: A una solución de 2-bromo-4-clorobenzaldehído (1 g, 4,56 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió DAST (0,903 ml, 6,83 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar Intermedio 19A (0,88 g. rendimiento del 80 %) en forma de un aceite transparente. EM (IEN) m/z: 261,2 (M+Na)+.
Intermedio 19B. 3-(5-Cloro-2-(difluorometil)fenil)acrilato de (E)-terc-butilo: A una solución del Intermedio 19A (0,88 g, 3,64 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió acrilato de terc-butilo (1,401 g, 10,93 mmol), TEA (1,270 ml, 9,11 mmol) y acetato de paladio (0,082 g, 0,364 mmol). La reacción se calentó a 90 °C. Después de 5 h, la reacción se enfrió a ta y después se filtró para retirar el sólido. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio el Intermedio 19B (232 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un aceite de color castaño. EM (IEN) m/z: 233,1 (M-tBu)+.
Intermedio 19. Una solución del Intermedio 19B (232 mg, 0,804 mmol) en DCM (2,0 ml) se añadió TFA (2,0 ml, 26,0 mmol). La reacción se agitó en argón a ta. Después de 1 h, el disolvente se retiró y el residuo se secó para dar el Intermedio 19 (191 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) 57,99 (dt, J = 15,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,01 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H). RMN 19F (376 M Hz, CD3OD) 5 -111,67 (s, 2F). EM (IEN) m/z: 233,1 (M+H)+.
Intermedio 20. Ácido (E)-3-(5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acrílico
Intermedio 20A. 5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído: Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzaldehído (0,634 g, 4 mmol), 1H-1,2,4-triazol (0,290 g, 4,20 mmol) y carbonato de cesio (1,564 g, 4,80 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a 50 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió a TA, se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en DCM (5 ml) y después se filtró. El sólido se lavó con hexano, se secó al aire y se secó al vacío para proporcionar 0,22 g (26,5 %) del intermedio 20A, en forma de un sólido de color amarillo. m S (ESI) m/z: 208,1 (M+H)+. RMN 1H (400 M Hz, CDCb) 5: 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
Intermedio 20B. 3-(5-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-terc-butilo: a una suspensión de NaH (60 %, 0,100 g, 2,495 mmol) en THF (4 ml) se le añadió gota a gota 2-(dimetoxifosforil)acetato de terc-butilo (0,530 ml, 2,67 mmol). La mezcla de reacción turbia se agitó a TA durante 45 min y después se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió una solución del intermedio 20A (0,37 g, 1,78 mmol) en THF (14 ml). La mezcla de reacción cambió a color naranja. Después de 30 min, la reacción se inactivó con NH4CI saturado y después la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal proporcionó 0,178 g (26 %) del intermedio 20B, en forma de una goma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 306,3 (M+H)+. RMN 1H (400 M Hz, CDCb) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 6,38 (d, ,J = 15,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1h ), 8,29 (s, 1H).
Intermedio 20. A una solución del intermedio 20B (0,178 g, 0,582 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 y después se concentró a sequedad. Se añadió MeOH (3 ml) para dar una suspensión de color blanco. El sólido se recogió por filtración, aclarando con una pequeña cantidad de metanol. El sólido se secó al aire y se secó al vacío para proporcionar 0,076 g (52 %) del intermedio 20 forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 250,1 (M+H)+. RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) 5 ppm 6,65 (d, 15,9 Hz, 1H), 7,21 (d, 15,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 12,64 (s, 1H).
Intermedio 21. Ácido (E)-3-(5-cloro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)acrílico
Intermedio 21A. 4-(4-cloro-2-yodofenil)-4H-1,2,4-triazol: a una suspensión de 4-cloro-2-yodoanilina (0,760 g, 3 mmol) y N'-formilformohidrazida (0,793 g, 9 mmol) en piridina (12 ml) se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (5,71 ml, 45 mmol) seguido de TEA (2,84 ml, 20,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Después de 4 h, la reacción se enfrió a ta y se concentró para dar un sólido. El sólido se suspendió en agua y se recogió el sólido por filtración, lavándolo con agua. El sólido se secó al aire y se secó al vacío para dar 0,8 g en forma de un sólido de color blanquecino. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó 0,59 g (64 %) del intermedio 21 A, en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 306,1 (M+H)+. Rm N 1H (400 M Hz, DMSO-d6) 5 ppm 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 2H).
Intermedio 21B. 3-(5-cloro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)acrilato de (E)-terc-butilo: A una solución desgasificada del intermedio 21A (0,48 g, 1,571 mmol), tributilamina (0,749 ml, 3,14 mmol) y acrilato de terc-butilo (1,151 ml, 7,86 mmol) en d Mf (7,86 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10 % p/p, 0,167 g, 0,157 mmol) y acetato de paladio (II) (0,035 g, 0,157 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. Se añadió más acrilato de terc-butilo (1,151 ml, 7,86 mmol) y acetato de paladio (II) (0,035 g, 0,157 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante otras 48 h. La reacción se enfrió a TA, se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm y se aclaró con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal seguida por cromatografía de fase inversa dio 0,122 g (25 %) del intermedio 21B, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 1,47 (s, 9H), 6,51 (d, ,J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (s, 2H).
Intermedio 21. A la solución del intermedio 21B (0,122 g, 0,399 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, después esta se concentró para proporcionar 0,100 g (100 %) del intermedio 21, en forma de un sólido de color blanco. Ms (ESI) m/z: 249,9 (M+H)+.
Intermedio 22. Ácido 4-(N-(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil)benzoico, sal 2 NaOH
Intermedio 22A. 4-(N-hidroxicarbamimidoil)benzoato de metilo: a una solución de 4-cianobenzoato de metilo
(1,003 g, 6,22 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,162 g, 31,1 mmol) y TEA (4,34 ml, 31,1 mmol). La reacción se agitó a ta durante 24 h, después la reacción se concentró para dar un sólido de color blanco. Se añadieron agua y DCM para dar una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido se aclaró con agua y después se secó al aire para dar 1,14 g (94 %) del intermedio 22A, en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 195,0 (M+H)+. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 3,91 (s, 3H), 7,74 - 7,77 (m, 2H), 8,01 - 8,04 (m, 2H). El material se llevó a la etapa siguientes sin más purificación.
Intermedio 22B. 4-carbamimidoilbenzoato de metilo, sal 1 ácido acético: a una solución del intermedio 22A (1,14 g, 5,87 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió anhídrido acético (2 ml, 21,20 mmol). La reacción se convirtió en un gel de color blanco. Después de 10 min, se añadió MeOH (50 ml) seguido de paladio sobre carbono (10 % p/p, 0,625 g, 0,587 mmol). Se burbujeó hidrógeno en gas a través de la mezcla de reacción durante unos pocos minutos, después la reacción se agitó en una atmósfera de H2. Después de 24 h, la reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm aclarando con MeOH. El filtrado se concentró para dar 1,32 g (94 %) del intermedio 22B en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 179,0 (M+H)+. RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) 5 ppm 1,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Intermedio 22C. 4-(N-('terc-butoxicarbonil)carbamimidoil)benzoato de metilo: a una suspensión de color blanco del intermedio 22B (1,82 g, 7,64 mmol) en d Cm (102 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,452 g, 11,24 mmol) y TEA (4,27 ml, 30,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de este tiempo, la reacción se convirtió en una solución transparente. Después de 72 h, se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (0,4 eq, 0,879 g) y la reacción se agitó a ta. Después de 24 h más, la reacción se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó 0,84 g (30 %) del intermedio 22C en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 277,3 (M-H)-. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 1,52 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 7,86 - 7,91 (m, 2H), 8,07 - 8,10 (m, 2H).
Intermedio 22. A una solución del intermedio 22C (0,84 g, 3,02 mmol) en MeOH (15,09 ml) se le añadió NaOH 1 N (6,04 ml, 6,04 mmol) para dar una mezcla turbia de color blanco. Se añadió más MeOH (15,09 ml) y la solución transparente resultante se agitó a ta. Después de 24 h, la reacción se concentró para dar 0,895 g (86 %) del intermedio 22, en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 265,3 (M+H)+. El material se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Intermedio 23. Ácido (E)-3-(5-cloro-2-1,2,3-triazol-1-il-fenil)-acrílico
Intermedio 23A. 5-cloro-2-1,2,3-triazol-1-il-benzaldehído e intermedio 23B. 5-cloro-2-1,2,3-triazol-2-il-benzaldehído: a una solución de 5-cloro-2-fluorobenzaldehído (1 g, 6,31 mmol) en DMF (12,6 ml) se le añadió 1H-1,2,3- triazol (0,365 ml, 6,31 mmol) y CS2CO3 (4,11 g, 12,61 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadió agua a la reacción y la suspensión resultante se acidificó con HCl 1 N a pH < 3 y después la reacción se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La trituración con DCM/hexano dio 0,35 g en forma de una mezcla del intermedio 23A y el intermedio 23B en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó en la etapa siguientes sin más purificación.
Intermedio 23C. Terc-butil éster del ácido (E)-3-(5-cloro-2-1,2,3-triazol-1-il-fenil)-acrílico e intermedio 23D. terc-butil éster del ácido (E)-3-(5-cloro-2-1,2,3-triazol-2-il-fenil)-acrílico: los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el intermedio 20B, reemplazando el intermedio 20a con una mezcla del intermedio 23 A y el intermedio 23B. Los regioisómeros de triazol se separaron mediante cromatografía de fase normal lo que proporcionó 0,147 g (28,5 %) del intermedio 23C. MS (ESI) m/z: 306,1 (M+H)+. RMN 1H (500 M Hz, CDCb) 5 ppm 1,48 (s, 9H), 6,36 (d, ,J = 16,0 Hz, 1H), 7,21 (d, ,J = 16,0 Hz, 1H), 7,44 (d, ,J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Intermedio 23. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el intermedio 20, reemplazando el intermedio 20B con el intermedio 23C. MS (ESI) m/z: 250,0 (M+H)+. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,83 Hz, 1H).
In te rm e d io 24. Á c id o (E )-3 -(5 -c lo ro -2 -d iflu o ro m e to x i- fe n il)-a c rílico
Intermedio 24A. Éster ferc-butílico del ácido (E)-3-(5-doro-2-difluorometoxi-fenil)-acrílico: A una solución enfriada (0 °C) de ferc-butóxido potásico (0,407 g, 3,63 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 2-(dimetoxifosforil)acetato de ferc-butilo (0,528 ml, 2,66 mmol) y 5-cloro-2-(difluorometoxi)benzaldehído (0,50 g, 2,420 mmol). La reacción se dejó calentar a TA. Después de 4 h, la reacción se interrumpió con la adición de cloruro de amonio sat. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con cloruro de amonio sat., NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 550 mg (74 %) del Intermedio 24A en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 M Hz, CDCb) 5 ppm 7,77 (1 H, d, J = 16,31 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 2,51 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 8,66, 2,64 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 6,52 (1 H, t, J=72,78 Hz) 6,40 (1 H, d, J = 16,31 Hz), 1,53 (9 H, s). RMN 19F (376 M Hz, CDCb) 5 ppm -81,11. EM (IEN) m/z: 327,0 (M+Na)+.
Intermedio 24. A una solución del Intermedio 24A (458 mg, 1,503 mmol) en DCM (4,0 ml) se le añadió TFA (2,0 ml, 26,0 mmol). La reacción se agitó en argón a TA durante 1 h. El disolvente se retiró para dar el Intermedio 24 en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 249,0 (M+H)+.
Intermedio 25. Ácido 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico
La síntesis se describió como el Ejemplo 63A en la Solicitud Internacional PCT n.° WO 2007/070826 publicada el 21/06/2007.
Intermedio 26: ácido 3-(3-clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxílico
El intermedio 26 se obtuvo mediante el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos n.° 4.889.551 A1 (1989).
Intermedio 27: ácido 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico
El intermedio 27 se obtuvo mediante el procedimiento descrito por Gruenanger, F., Gazz. Chim. Ital., 89:598-609 (1959).
In te rm e d io 28: á c id o 1 -(3 -c lo ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 -ca rb o x ílico
El intermedio 28 se obtuvo mediante el procedimiento descrito por Sader Al, B.H. et al., Tetrahedron Letters, 4661 4664 (1985).
Intermedio 29. Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2,6-difluoro-benzoico
Intermedio 29A. Ácido 4-ciano-2,6-difluoro-benzoico: A una solución incolora, transparente, enfriada (-78 °C) de 3,5-difluorobenzonitrilo (1 g, 7,19 mmol) en THF (28,8 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio 1,6 M en hexano (4,49 ml, 7,19 mmol) para dar una solución de color rojo anaranjado. Después de 45 min, se burbujeó dióxido de carbono (sublimación de hielo seco pasando a través de una torre de Drierite) a través de la reacción para dar finalmente una suspensión espesa de color blanquecino. Después de 25 min, la reacción se inactivó con HCl 1 M (ac.) y la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un residuo de color blanco. El residuo en bruto se repartió entre EtOAc y NaOH 1 M (ac.) y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con NaOH 1 N (ac.) (2x). Las capas acuosas se combinaron y después se lavaron con EtOAc (2x). Después la capa acuosa se acidificó a pH ~ 2 para dar una suspensión turbia de color blanco. La capa acuosa se extrajo después con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 922,5 mg (65,3 %) del intermedio 29A en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 184,0 (M+H)+.
Intermedio 29B. Ácido 4-aminometil-2,6-difluoro-benzoico: Una suspensión de color negro del intermedio 29A (922,5 mg, 5,04 mmol) y Pd/C (268 mg, 0,126 mmol) en EtOH (50,4 ml) se desgasificó con hidrógeno (globo) durante varios minutos. La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h. La reacción se filtró a través de CELITE® eluyendo con HCL 1 M (ac.) y MeOH. El filtrado se concentró hasta un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en (1:1) HCl 1 N y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se neutralizó a pH 7 y se extrajo con isopropanol al 15 %/cloroformo. La capa acuosa aún contenía algo de producto, por lo que las capas tanto orgánica como acuosa se concentraron y se combinaron para dar el intermedio 29B en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 188,0 (M+H)+. El producto se usó tal cual sin más purificación.
Intermedio 29. A una suspensión del intermedio 29B (943 mg, 4,22 mmol) en DCM (14,1 ml) se le añadió trietilamina (2,351 ml, 16,87 mmol) seguido de BOC2O (1,077 ml, 4,64 mmol). Se añadió DMF (5 ml) para facilitar el mezclado. Después de agitar durante 1,5 h, la suspensión de color ligeramente púrpura se diluyó con agua y DCM y las capas se separaron. La capa acuosa se neutralizó a pH ~ 7 usando HCl 1 N (ac.) y después se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite viscoso de color rosa. La purificación mediante cromatografía de fase normal (DCM al 0 10 %:MeOH) dio 803,2 mg (55,0 %) del intermedio 29, en forma de un aceite transparente. MS (ESI) m/z: 232,2 (M -C4H8 H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 1,46 (s, 9 H), 4,24 (s, 2 H), 6,95 (d, J= 9,3 Hz, 2 H).
Intermedio 30. 4,6-difluoro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Intermedio 30A. 3,5-difluoro-N-metil-2-nitroanilina: una solución de 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno (1,0 g, 5,65 mmol) y metanamina (8,47 ml, 16,94 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó durante 4 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo un aceite, que se sometió a la reacción siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 189,2 (M+H)+.
Intermedio 30B. 4,6-difluoro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol: una solución del intermedio 30A (1,063 g, 5,65 mmol) en
ácido fórmico (5 ml) se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción después de concentrar se diluyó en EtOAc (100 ml) y se lavó con NaOH ac. 1 N. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, produciendo una mezcla oleosa. Esta se purificó mediante cromatografía en columna de fase normar para proporcionar el intermedio 30B (0,39 g, 41,1 %).
Intermedio 30. (Referencia: documento WO 2009/083526) A una solución del intermedio 30B (227 mg, 1,35 mmol) en THF (10 ml) se le añadió BuLi (0,74 ml, 1,485 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. A la solución se le añadió bromotrimetilsilano (0,175 ml, 1,350 mmol) gota a gota y la solución se agitó durante 15 min. A la solución se le añadió sec-butillitio (1,298 ml, 1,688 mmol) gota a gota y la solución se agitó durante 0,5 h. La solución se vertió después en una solución en THF de hielo seco (2 piezas). La solución se agitó durante 1 h a -78 °C. La reacción se inactivó después mediante la adición de HCl 1 N y la reacción se calentó a TA. La reacción se concentró y después se purificó mediante cromatografía de fase inversa, lo que dio el intermedio 30 (121 mg, 41,0 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,80 (s, 1 H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H). MS(ESI) m/z: 213,0 (M+h)+.
Intermedio 31. Ácido 4,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-5-carboxílico
Intermedio 31A. (E)-1-metil-2-(2,4,6-trifluorobenzilideno)hidrazina: una solución de monometil hidrazina (2,158 g, 46,8 mmol) y 2,4,6-trifluorobenzaldehído (2,5 g, 15,6 mmol) en THF (20 ml) se agitó a Ta durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo un residuo oleoso, que se sometió a la reacción siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 189,4 (m H)+.
Intermedio 31B. 4,6-difluoro-1-metil-1H-indazol: una solución del intermedio 31A (8,84 g, 47 mmol) en DMF (5 ml) y piridina (5,00 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando una mezcla oleosa, que se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el intermedio 31B (2,3 g, 29,1 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,94 (s, 1 H), 6,78 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,55 (td, J=9,1, 1,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 169,0 (M+H)+.
Intermedio 31. A una solución de intermedio 31B (250 mg, 1,48 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LDA (0,89 |jl, 1,78 mmol) en varias porciones y la solución oscura resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. A la solución se le añadieron unas pocas piezas de hielo seco. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 h y a 25 °C durante 0,5 h. Se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con HCl 1 N. La solución orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, produciendo un aceite, que se purificó después mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el intermedio 31 (0,26 g, 82 %).RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,15 (s, 1 H), 7,27 (d, ,J=10,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 212,9 (M+H)+.
Intermedio 32: ácido 4,6-difluoro-1-etilmetil-1H-indol-5-carboxílico
Intermedio 32A. 4,6-difluoro-1-metil-1H-indol: la síntesis se describe en el documento WO 2009/050235.
Intermedio 32. En un matraz de fondo redondo secado a la llama, de 25 ml, diisopropilamina (0,352 ml, 2,51 mmol) en 10 ml de THF seco se enfrió a 0 °C en atmósfera de Ar, se añadió butillitio (1,6 M en hexano) (1,571 ml, 2,51 mmol), se agitó a 0 °C durante 30 min, antes de enfriar a -78 °C. Se añadió gota a gota el intermedio 32A (382 mg, 2,285 mmol) en 2 ml de THF seco, se agitó a -78 °C durante 1 h, antes de añadir hielo seco a la reacción. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó hasta ta y se agitó a ta durante una noche. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, se lavó otra vez con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N, inmediatamente se formó un precipitado de color blanco. Este se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se eliminó el sólido por filtración, se concentró para dar el intermedio 32 en forma de un sólido de color amarillo claro (177 mg, 38 %). MS (ESI) m/z: 212,1 (M+H)+.
In te rm e d io 33: á c id o 4 -a m in o -2 ,6 -d iflu o ro -b e n z o ic o
Intermedio 33A. Metil éster del ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico: a una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (1,00 g, 4,22 mmol) en 30 ml de metanetanol se le añadió TMS-Cl (1,1 ml, 8,61 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C en atmósfera de N2 durante una noche. Se añadió 1 ml más de TMS-Cl y el calentamiento continuó a 60 °C durante 4 h más. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con NaOH ac. Después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con el NaOH ac. diluido para eliminar el material de partida sin reaccionar, después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener el intermedio 33A en forma de un sólido de color rosa claro (0,86 g, 81 %) MS (ESI) m/z: 251,05 (M+H)+.
Intermedio 33B. Metil éster del ácido 4-(benzidriliden-amino)-2,6-difluoro-benzoico: se pesaron el intermedio 33A (0,600 g, 2,390 mmol) y carbonato de cesio (1,324 g, 4,06 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 50 ml y se rociaron con N2. Se añadieron acetato de paladio (II) (10,73 mg, 0,048 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 '-binaftilo racémico (0,045 g, 0,072 mmol), seguidos de 7,5 ml de tolueno. Después se añadió benzofenona imina (0,521 ml, 3,11 mmol) a la mezcla anterior y la reacción se calentó con agitación a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con ~ 50 ml de Et2O y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el intermedio 33B en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin más purificación en la etapa siguiente. MS (ESI) m/z: 352,2 (M+H)+.
Intermedio 33. El intermedio 33B (0,840 g, 2,39 mmol) se disolvió en MeOH (16 ml) y se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,332 g, 4,78 mmol) y acetato de sodio (0,490 g, 5,98 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante ~ 1 h y después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en EtoH (~ 12 ml) y se añadió NaOH 1 M (6 ml, 6,0 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 M y después se evaporó para eliminar el etanol. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se evaporó (2X) para eliminar la mayoría de las sales inorgánicas. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el intermedio 33 (0,36 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 5,99 (s, 2 H) 6,10 (d, ,J=10,99 Hz, 2 H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm - 111,82 (s, 2F).
Intermedio 34. Ácido 4,6-difluoro-1-(2-fluoro-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El intermedio 34 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el intermedio 30, reemplazando la metilamina con 2-fluoretanamina, HCl. MS (ESI) m/z: 245,1 (M+H)+.
Intermedio 35. Ácido 7-cloro-4,6-difluoro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Intermedio 35A. 2-cloro-3,5-difluoro-N-metil-6-nitroanilina: una solución del intermedio 30A (1,1 g, 5,85 mmol) y NCS (0,781 g, 5,85 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agitó durante 12 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo un sólido de color amarillo, que se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. y salmuera. La concentración de la solución orgánica proporcionó un residuo oleoso, que se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el intermedio 35A (0,78 g, 60 %). MS (ESI) m /z: 222,9/224,8 (M+H)+.
Intermedio 35. El intermedio 35 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el intermedio 30, reemplazando el intermedio 30A con el intermedio 35A. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,18 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H). MS (ESI) m /z: 246,9/248,8 (M+H)+.
Intermedio 36. Ácido 4,6-difluoro-1 -fluoroetilmetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Intermedio 36A. 4,6-difluoro-1-(fluorometil)-1H-benzo[d]imidazol: (Referencia : Tetrahedron, 63:10569-10575 (2007).) A una solución de 4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (100 mg, 0,649 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (57,1 mg, 1,43 mmol) y la solución resultante se agitó durante 0,5 h a ta. La solución se enfrió hasta -78 °C y se le burbujeó FCH2CI durante 10 min. Después la mezcla de reacción se cerró herméticamente en un recipiente de microondas y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con HCl 1 N (20 ml), después NH4CI ac. La solución orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el intermedio 36A (52 mg, 43 %). RMN 1H (500 Mh z , CDCb) 5 ppm 8,02 (d, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H), 7,00 - 7,13 (m, 1 H), 6,82 - 6,98 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,18 (d, J= 5,5 Hz, 2 h), 6,07 (s, 1 H), 1,59 (s, 2 H). MS (ESl) m/z: 187,0 (M+H)+.
Intermedio 36. El intermedio 36 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 30, reemplazando el intermedio 30B con el intermedio 36a . MS (ESl) m/z: 231,1 (M+H)+.
Intermedio 37. ((S)-1-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-amida de ácido 2-metilpropan-2-sulfínico
Intermedio 37A. 2,4,5-tribromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol: A una suspensión enfriada (0 °C) de hidruro de sodio (0,9 g, 0,03 moles) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2, 4, 5-tribromo imidazol (5 g, 0,016 mol) en THF (50 ml). Después de 1 h, se añadió gota a gota una solución de cloruro de trimetilsililetoximetilo (SEMCl) (3 ml, 0,017 mol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y después la reacción se extrajo con acetato de etilo [3 x 100 ml]. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución al 10 % de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 7,2 g del intermedio 37A en forma de un aceite de color amarillo claro, que se solidificó al reposar. El material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 435 (M+2+H)+.
Intermedio 37B. 4,5-dibromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído: a una solución enfriada ( 78 °C) del intermedio 37A (16 g, 0,03 mol) en THF (160 ml) se le añadió una solución de n-BuLi (13,5 ml, 3 M en hexano; 0,04 mol) gota a gota. Después de 1 h, se añadió DMF (14 ml, 0,2 mol) gota a gota. Después de 1 h, la reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y después la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se extrajo con acetato de etilo [2 x 100 ml]. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución al 10 % de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y después se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal (elución en gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo) dio 11,5 g (40 %) del intermedio 37B. MS (ESI) m/z: 384,1 (M)+.
Intermedio 37C. (S,E)-N-((4,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida: a una solución del intermedio 37B (35 g, 0,09 mol) en cloruro de metileno (350 ml) se le añadió (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (22 g, 0,18 moles) y sulfato de cobre anhidro (72 gc 0,45 mol). La suspensión resultante se agitó a TA. Después de 20 h, la reacción se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró y la purificación mediante cromatografía de fase normal (elución en gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo) dio 42 g (94 %) del intermedio 37C en forma de un aceite de color amarillo claro que se solidificó al reposar. MS (ESI) m/z: 487,3 (M+H)+.
Intermedio 37D. ((S)-1-[4,5-dibromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-amida del ácido 2
metil-propan-2-sulfínico: a una solución enfriada (-78 °C) del intermedio 37C (17 g, 0,03 moles) en THF (170 ml) se le añadió bromuro de alilmagnesio (1 M en dietiléter, 52,3 ml, 0,05 mol) gota a gota. Después de 1 h, la reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y después la reacción se dejó calentar a TA. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y después se dejó que la reacción se calentara a TA. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, salmuera, agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal (elución en gradiente; hexano:acetato de etilo) dio 25 g (67 %) del intermedio 37D, en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 5,71 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,28 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,55 (m, 2h ), 2,70 (t, 2H, 7,2 Hz), 1,2 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 529,4 (M+h)+.
Intermedio 37. Una solución del intermedio 37D (5,25 g, 9,92 mmol) en THF (33,1 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La solución se enfrió a -3 °C (hielo/salmuera) y se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio en THF (8,00 ml, 10,4 mmol) gota a gota durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C durante la adición. Después de 30 min, el segundo equivalente de complejo de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio en THF (8,00 ml, 10,4 mmol) se añadió gota a gota durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C durante la adición. Después de 30 min, la reacción se inactivó con cloruro de amonio sat. (30 ml) y la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se repartió entre EtOAc y cloruro de amonio sat. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 sat. salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite viscoso transparente, de color amarillo que pesaba 4,67 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 3,98 g (89 %) del intermedio 37, en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,20 (s, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 5,49 (d, J= 11,3 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J=17,1, 1,7 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 4,62 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 3,51 - 3,67 (m, 2 H), 2,69 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 1,20 (s, 9 H), 0,85 - 1,04 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H). MS (ESI) m /z: 450,1 (M+H)+. [a]D236= 70,13 (c = 1,70; cloroformo).
Como alternativa, el intermedio 37 se puede preparar mediante la secuencia siguiente:
Intermedio 37E. 2,4-dibromo-1-(2-trimetilsilanil-etioximetil)-1H-imidazol: a una suspensión enfriada (0 °C) de NaH (1,062 g, 26,6 mmol) en THF (44,3 ml) se le añadió gota a gota durante 20 min. Una solución transparente, de color amarillo claro de 2,4-dibromo-1H-imidazol (5,00 g, 22,14 mmol) en THF (20 ml). La suspensión de color púrpura grisáceo resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió SEMCl (4,71 ml, 26,6 mmol) gota a gota. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 h y después se inactivó mediante la adición lenta de cloruro de amonio sat. la reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre sulfato, se filtraron y se concentraron para dar un líquido transparente que pesaba 9,06 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 5,97 g (76 %) del intermedio 37E, en forma de un líquido incoloro transparente. La proporción de regioisómeros por HPLC fue 14,7:1. MS (ESI) m/z: 357,0 (M+2+H)+.
Intermedio 37F. 4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído: a una solución incolora, transparente, enfriada (-78 °C) del intermedio 37E (1,0 g, 2,81 mmol) en THF (9,36 ml) se le añadió gota a gota durante 10 min. n-BuLi (1,930 ml, 3,09 mmol). La solución transparente, de color amarillo dorado, resultante, se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió DMF (1,087 ml, 14,04 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y después la reacción se inactivó con cloruro de amonio sat. y la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 0,130 g (16 %) del intermedio 37F, en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m /z: 339,1 (M+CH4O+2+H)+, consistente con hemiacetal de adición de metanol al aldehído.
Intermedio 37. El intermedio 37 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el intermedio 37C, reemplazando el intermedio 37B con el intermedio 37F; seguido por el procedimiento descrito en el intermedio 37D que dio una mezcla 9:1 de diastereómeros.
Intermedio 38. Ácido 4,6-difluoro-1,3-dimetil-1 H-indazol-5-carboxílico
Intermedio 38A. 4,6-difluoro-1,3-dimetil-1H-indazol: se pesaron K2CO3 (1,191 g, 8,61 mmol) y óxido de cobre (II) (0,023 g, 0,287 mmol) en un tubo de microondas. Se vació y se rellenó con Ar varias veces. Se añadió metilhidrazina (0,363 ml, 6,89 mmol). La reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 1-(2,4,6-trifluorofenil)etanona (0,767 ml, 5,74 mmol) gota a gota. El tubo se colocó en un baño de aceite y se calentó a 100 °C durante 4 h, después se enfrió
a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 877 mg (84 %) del intermedio 38A en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 183,0 (M+H)+.
Intermedio 38. En un matraz de fondo redondo secado a la llama, de 25 ml, se enfrió diisopropilamina (0,494 ml, 3,52 mmol) en THF (14,68 ml) hasta 0 °C en atmósfera de Ar. Se añadió butillitio (1,6 M en hexano) (1,571 ml, 2,51 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, antes de enfriar hasta -78 °C. Se añadió gota a gota 4,6-difluoro-1,3-dimetil-1H-indazol (535 mg, 2,94 mmol) en 4 ml de THF seco. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, antes de añadir hielo seco a la reacción. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó hasta ta y se agitó a ta durante una noche. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N. Se filtró y el sólido de color blanco se secó en un horno al vacío para dar 160 mg (24 %) del intermedio 38 en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 221,0 (M+H)+.
Intermedio 39. Metil éster del ácido 4-amino-3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-benzoico
Un matraz secado a la llama, equipado con un condensador de reflujo, que contenía 4-amino-3-bromobenzoato de metilo (2,5 g, 10,87 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diboro (3,07 g, 13,58 mmol), acetato de potasio (3,20 g, 32,6 mmol) y aducto de pdcb(dppf)-CH2Cl2 (0,222 g, 0,272 mmol) se le añadió Dm So desgasificado (31,0 ml). La suspensión de color rojo parduzco resultante se calentó a 85 °C. Después de 2,5 h, la reacción de color negro resultante se enfrió a TA y se vertió en agua fría (100 ml) para dar una suspensión. La suspensión se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color pardo que pesaba 3,1 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,64 g (55 %) del intermedio 39 en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm (s, a, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 4 H), 1,03 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: 196,0 (M- C5H8+H)+.
Intermedio 40. Ácido (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)acrílico
Se preparó el Intermedio 40 siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 24, reemplazando 5-cloro-2-(difluorometoxi) benzaldehído con 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído. EM (IEN) m/z: 292 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,87 (1 H, dd, J=16,17, 2,02 Hz), 7,49 - 7,62 (2 H, m), 6,67 (1 H, dd, J=16,30, 1,39 Hz).
Ejemplo 1.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-N-(E)-(S)-8-oxa-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il-acrilamida, sal 1 t Fa
1A. 2-(2-But-3-eniloxi-fenil)-2-oxo-etil éster del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pent-4-enoico: Una suspensión de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoico (515 mg, 2,394 mmol) e hidrogenocarbonato potásico (0,288 g, 2,87 mmol) en DMF (12,00 ml) se agitó a ta durante 20 min. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió el Intermedio 6 (0,773 g, 2,87 mmol). La solución de color amarillo resultante se dejó calentar a ta. Después de agitar durante una noche, la reacción se enfrió a 0 °C y después se vertió en agua frío para dar una suspensión de color blanco. Después, la solución de color blanco se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1,072 g de
1A en forma de un aceite de color amarillo. Este se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 304,3 (M-C5H8O2+H)4".
1B. Éster ferc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(2-but-3-eniloxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: El compuesto 1A (1,07 g, 2,66 mmol) se disolvió en xileno (26,6 ml) y se dividió uniformemente entre dos viales de microondas de 20 ml. A continuación, se añadió acetato amónico (2,047 g, 26,6 mmol) a cada vial. Los viales se calentaron en el microondas a 140 °C durante 30 min. Las soluciones de color naranja brillante resultantes se combinaron, se repartieron entre EtOAc y NaHCO3 sat. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color melocotón. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio ave 0,626 g (62 %) de 1B en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. EM (IEN) m/z: 384,4 (M+H)+.
1c . Éster ferc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(2-but-3-eniloxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: A una suspensión enfriada (0 °C) de NaH (58,7 mg, 1,468 mmol) en DMF (2,06 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1B (536,2 mg, 1,40 mmol) en DMF (1,3 ml). La solución de color naranja resultante se dejó calentar a ta. Después de 1 h, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota SEMCl (0,27 ml, 1,52 mmol). La solución de color melocotón resultante se dejó calentar a ta. Después de 1 h y 45 min, la mezcla de color amarillo turbio se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (20 ml). La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 6 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 462,5 mg (64 %) de 1C en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z: 514,3 (M+H)+.
1D. Éster ferc-butílico del ácido [(E)-(S)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8-oxa-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico, sal 1 TFA; y 1E. Éster ferc-butílico del ácido [(Z)-(S)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8-oxa-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico, sal 1 TFA: (Matraz 1): A un RBF secado a la llama se le añadió Grubbs (II) (681 mg, 0,802 mmol). El matraz se desgasificó con argón durante varios minutos y después se añadió DCM desgasificado (10 ml) para dar una solución de color burdeos, transparente. (Matraz 2): A un RBF secado por llama separado se le añadieron 1C (412 mg, 0,802 mmol), monohidrato de TsOH (168 mg, 0,882 mmol) y DCM (779 ml). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la solución se desgasificó con argón durante 30 min. Después, la reacción se calentó a 40 °C. Después de 1 h, se añadió gota a gota la solución de Grubbs (II). Después de 1 h, la reacción se enfrió a ta y se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio un aceite de color pardo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía de fase inversa dio 78,6 mg (20 %) de 1D (E-alqueno) en forma de un aceite de color pardo pálido y 33,2 mg (9 %) de 1E (Z-alqueno) en forma de un aceite de color pardo pálido. Para 1D: EM (IEN) m/z: 486,5 (M+H)+. Para 1E: EM (IEN) m/z: 486,5 (M+H)+.
1F. (E)-(S)-(8-Pxa-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il)amina, 2 TFA: Una solución de color amarillo de 1D (59,2 mg, 0,122 mmol) en HCl 5 M (2,50 ml, 82 mmol) y EtoH (2,44 ml) se calentó a 50 °C. Después de agitar durante una noche, la reacción se concentró para retirar EtOH y la capa acuosa restante se ajustó a pH > 10 con K2CO3 sat. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo de color pardo. La purificación por cromatografía de fase inversa dio 0,0246 g (42 %) de 1F en forma de un aceite incoloro, transparente. EM (IEN) m/z: 256,3 (M+H)+.
1g . Ejemplo 1: A una solución del Intermedio 1 (33,5 mg, 0,096 mmol) y 1F (24,6 mg, 0,096 mmol)) en DMF (0,321 ml) se le añadió base de Hunig (0,084 ml, 0,482 mmol). Después de 45 min, se añadió agua para dar una suspensión. El sólido se recogió por filtración. La purificación por cromatografía de fase inversa dio después d la concentración y la liofilización 0,0195 g (33 %) del Ejemplo de Referencia 1 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) 5 ppm 2,40 - 2,71 (m, 3 H), 2,76 - 2,88 (m, 1 H), 3,68 - 3,84 (m, 1 H), 4,21 - 4,42 (m, 1 H), 5,13 - 5,28 (m, 2 H), 5,77 - 5,91 (m, 1 h ), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). EM (IEN) m/z: 488,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,35 min.
Ejemplo 2.
(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-(S)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilacrilamida, sal 1 TFA
2A. 2-(ferc-Butoxicarbonilamino)pent-4-enoato de (S)-2-(2-bromofenil)-2-oxoetilo: A una solución incolora, transparente de ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoico (3,33 g, 15,47 mmol) en DMF (38,7 ml) se le
añadió hidrogenocarbonato potásico (1,859 g, 18,57 mmol). La reacción se agitó durante 20 min a ta y después se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona (4,3 g, 15,47 mmol) en DMF (38,7 ml) y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 3 h, la reacción se enfrió a 0 °C, se vertió en agua enfriada con hielo y después se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x) y salmuera (1x), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 2A (6,37 g) en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en el almacenamiento en el congelador. EM (IEN) m/z: 410,2 (M-H)-, 412,2 (M+2-H)-. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2B. 1-(5-(2-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butílico: A una solución de color amarillo transparente de 2A (6,37 g, 15,45 mmol) en xileno (155 ml) se le añadió acetato amónico (11,91 g, 155 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark para retirar agua de manera azeotrópica. Después de 4 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (500 ml) y después se lavó con bicarbonato sódico sat., salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo de color pardo. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó 2B (2,768 g, 45,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 392,3 (M+H)+, 394,3 (M+2+H)+.
2C. 1-(4-(2-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: A una suspensión enfriada (0 °C), de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,299 g, 7,48 mmol) en THF (10,0 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2B (2,668 g, 6,80 mmol) en THF (15,0 ml). Se observó desprendimiento de gas. El matraz que contenía 2B se aclaró con THF (2,2 ml) y después esta solución se añadió a la mezcla de reacción. La solución de color naranja resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió gota a gota SEM-Cl (1,206 ml, 6,80 mmol). La solución de color naranja resultante se mantuvo a 0 °C. Después de 3 h, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio sat. y se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color naranja transparente. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 2C (2,76 g, 78 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 522,5 (M+H)+, 524,5 (M+2+H)+.
2D. 1-(4-(2-(pent-4-enil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-tercbutílico: A un vial de pared gruesa y secado a la llama se le colocaron 2C (1.085 g, 2.076 mmol), ácido pent-4-enilborónico (0.757 g, 6.64 mmol), óxido de plata (1.203 g, 5.19 mmol), carbonato potásico (1,722 g, 12,46 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,170 g, 0,208 mmol). El vial se purgó con argón durante varios minutos y después añadió THF desgasificado (8,3 ml). El vial se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto de teflón y la suspensión negra se calentó a 80 °C. Después de 16 h, la reacción se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato sódico sat., salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo de color naranja-pardo. La purificación mediante cromatografía en fase normal produjo un aceite incoloro, transparente que fue una mezcla de 2D y material de partida. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa. Las fracciones puras se neutralizaron con bicarbonato sódico sat. y después se concentraron para retirar el disolvente orgánico. El residuo restante se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2D (0,21 g, 20 %) en forma de un aceite incoloro transparente. EM (IEN) m/z: 512,6 (M+H)+.
2e . Éster terc-butílico del ácido [(E)-(S)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico y 2F. Éster terc-butílico del ácido [(Z)-(S)-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico: (Matraz 1): A un matraz secado a la llama se le añadió Grubbs (II) (0,139 g, 0,164 mmol). El matraz se desgasificó con argón durante varios minutos y después se añadió DCM desgasificado (2 ml) para dar una solución de color burdeos, transparente. (Matraz 2): A un RBF secado por llama separado se le añadieron 2D (0,21 g, 0,410 mmol), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,086 g, 0,451 mmol) y DCM (420 ml). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la solución se desgasificó con argón durante 30 min. La reacción se calentó a 40 °C. Después de 1 h, se añadió gota a gota la solución de Grubbs (II). Después de 1 h, la reacción se enfrió a ta, se lavó con bicarbonato sódico sat., salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color pardo. La purificación por cromatografía de fase inversa dio, después de la neutralización y el tratamiento de extracción como se describe en 2D, 2E (0,09 g, 45,3 %, E-alqueno) en forma de un sólido de color amarillo y 2F (0,035 g, 17,6 %, Z-alqueno) en forma de un sólido de color amarillo. Para 2E: EM (IEN) m/z: 484,6 (M+H)+. Para 2F: EM (IEN) m/z: 484,6 (M+H)+.
2G. Éster terc-butílico del ácido [(S)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: A la solución de 2E y 2f (mezcla de isómeros E/Z) (0,049 g, 0,101 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (10,78 mg, 10,13 |jmol). La mezcla de reacción se agitó en un globo de H2. Después de 2 h, la reacción se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0,45 jm (GMF) y el Pd/C con MeOH. El filtrado se concentró para dar 2G (0,046 g, 93 %) en forma de un residuo incoloro, transparente. EM (IEN) m/z: 486,7 (M+H)+. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2H. El Ejemplo 2 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 2G; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (500 M Hz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,47 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 3 h), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 15,7, 3,6 Hz, 1 H), 4,99 - 5,04 (m, 1 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,40 - 2,48 (m, 1 H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 1,84-1,90 (m, 1 H), 1,31 - 1,58 (m, 4 H), 1,21 - 1,29 (m, 2 H), 0,87-1,01 (m, 1 H), 0,40-0,54 (m, 1 H). EM (IEN) m/z: 488,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,78 min.
Ejemplo 3. Sal 2 TFA
3A. (E)-(S)-(16,18-Diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il)amina, sal 2 TFA: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 1F, reemplazando 1D con 2E. EM (IEN) m/z: 254,5 (M+H)+.
3B. Éster ferc-butílico del ácido {4-[(E)-(S)-(16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il)carbamoil]-cidohexilmetil}-carbámico: A una solución de 3A (0,014 g, 0,029 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadieron ácido (1r,4r)-4-((fen>butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxílico (8,23 mg, 0,032 mmol), EDC (0,011 g, 0,058 mmol), HOBt (8,91 mg, 0,058 mmol) y base de Hunig (0,015 g, 0,116 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h y después se detuvo con agua para dar una suspensión. El sólido se recogió por filtración y después el sólido se aclaró con agua, se secó al aire, y después se secó en un horno de vacío (50 °C) durante 2 h para proporcionar 3B (0,010 g, 69,8 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 293,7 (M+H)+. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
3C. Ejemplo 3: A una solución de 3B (0,01 g, 0,020 mmol) en DCM (0,3 ml) se le añadió TFA (0,3 ml, 3,89 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el Ejemplo de Referencia 3 (0,0095 g, 73,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 M Hz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 7,40 - 7,45 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 5,48 - 5,56 (m, 1 H), 5,07 - 5,15 (m, 1 H), 5,01 (dd, J = 10,4, 4,9 Hz, 1 H), 2,75 - 2,84 (m, 3 h), 2,58 - 2,66 (m, 1 H), 2,43 - 2,51 (m, 2 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 1,82 - 2,03 (m, 6 H), 1,44 - 1,69 (m, 4 H), 1,20 - 1,30 (m, 1 H), 1,06 - 1,18 (m, 2 H). EM (IEN) m/z: 393,6 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,70 min.
Ejemplo 4.
Metil éster del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 4 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 8; seguido de las etapas 2B-2E; 1F y 1G. RMN 1H (50 °C, 500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,47 (s, 1 H), 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 7,19 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,4 Hz, 1 h), 5,50 - 5,60 (m, 1 H), 5,09 -5,19 (m, 1 H), 5,02 - 5,09 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,77 - 2,86 (m, 1 H), 2,40 - 2,60 (m, 3 H), 1,95 - 2,05 (m, 1 H), 1,85 -1,95 (m, 1 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 1,25 - 1,38 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 559,1 (M+H)+ y 561,1 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 5,42 min.
Ejemplo 5.
(E)-W-((S)-17-cloro-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
5A. Terc-butil éster del ácido [(S)-17-cloro-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: a una solución de 2G (0,068 g, 0,140 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml)/CHCl3 (0,5 ml) se le añadió NCS (0,022 g, 0,168 mmol). El recipiente se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto con teflón y la reacción se calentó a 65 °C. Después de 3 h, la reacción se enfrió a ta. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio, después de la neutralización de las fracciones puras y el procedimiento tal como se describe en la etapa 2D, 0,020 g (27,5 %) de 5A en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 520,7 (M+H)+.
5B. El ejemplo 5 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 5a, seguido de la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,39 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 2 H), 7,14 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,86 (dd, J=10,4, 5,5 Hz, 1 H), 2,48 - 2,56 (m, 1 H), 2,36 - 2,43 (m, 1 H), 2,08- 2,16 (m, 1 H), 1,60- 1,70 (m, 1 H), 1,33 - 1,55 (m, 3 H), 1,11 - 1,31 (m, 3 H), 0,97 - 1,08 (m, 1 H), 0,28 0,41 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 522,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,48 min.
Ejemplo 6.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5 -cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acryloylamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1617),2,4,6,15118)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 6 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2a, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 8; seguido de las etapas 2B-2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C; y 1G. RMN 1H (500 m Hz , 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,47 (s, 1 H), 7,95 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 2,2 Hz, 1 h), 7,41 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, ,J=15,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,01 (dd, J=9,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,47 - 2,56 (m, 1 H), 2,36 - 2,44 (m, 1 H), 2,17 - 2,25 (m, 1 H), 1,82 - 1,91 (m, 1 H), 1,31 - 1,56 (m, 4 H), 1,23-1,26 (m, 2 H), 0,87 - 0,98 (m, 1 H), 0,38-0,53 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 561,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,45 min.
Ejemplo 7.
Metil éster del ácido ((S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-,l}-carbámico, sal 1 TFA
A la solución del ejemplo 6 (0,012 g, 0,018 mmol) en acetonitrilo (0,3 ml)/cloroformo (0,300 ml) se le añadió NCS (2,85 mg, 0,021 mmol). El recipiente se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto con teflón y la reacción se calentó a 65 °C. después de 4 h, se añadió más NCS (2,85 mg, 0,021 mmol). Después de 1 h más, la reacción se enfrió a ta y después se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 0,0040 g (30,9 %) del ejemplo 7 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,85 (dd, J=10,4, 5,5 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,43 - 2,52 (m, 1 H), 2,31 - 2,40 (m, 1 h), 2,05 - 2,15 (m, 1 h), 1,57 -1,68 (m, 1 H), 1,10 - 1,53 (m, 6 H), 0,95 - 1,07 (m, 1 H), 0,26-0,38 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 561,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,48 min.
Ejemplo 8.
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 8 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el Intermedio 7; seguido de las etapas 2B-2C; 2E/2F-2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol y ejecutando la reacción a 75 °C; y 1G. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,14 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1 H), 3,82 -3,88 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 - 3,72 (m, 1 H), 2,19 - 2,28 (m, 1 H), 1,84 - 1,99 (m, 2 H), 1,46 - 1,62 (m, 2 H), 1,35 -1,45 (m, 1 H), 1,11 - 1,21 (m, 1 H), 0,88 - 0,99 (m, 1 H). EM (IEN) m/z: 562,9 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,65 min.
Ejemplo 9.
Éster metílico del ácido {(S)-17-aloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
A una solución del Ejemplo 8 (0,013 g, 0,019 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml)/cloroformo (0,500 ml) se le añadió base de Hunig (6,69 |jl, 0,038 mmol). La reacción se agitó a ta durante 10 min, después se añadió NCS (3,08 mg, 0,023 mmol). El vial se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto de teflón y la reacción se calentó a 65 °C. Después de 4 h, se añadió NCS adicional (3,08 mg, 0,023 mmol). Después de otras 2 h, la reacción se enfrió a ta y después se concentró. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó 0,0050 g (35,5 %) del Ejemplo 9 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 M Hz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,47 - 7,51 (m, 2 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,05 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1 H), 3,80 - 3,85 (m, 1 h), 3,75 (s, 3 H), 3,64 - 3,70 (m, 1 H), 2,13 - 2,22 (m, 1 H), 1,81 - 1,92 (m, 2 H), 1,49 - 1,61 (m, 2 h), 1,30 - 1,41 (m, 1 H), 1,10 -1,20 (m, 1 H), 0,89 - 1,01 (m, 1 h). EM (IEN) m/z: 597,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,09 min.
Ejemplo 10.
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
IOA. Éster metílico del ácido {3-bromo-4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el Intermedio 8; seguido de la etapa 2B. EM (IEN) m/z: 467,1 (M+2+H)+. IOB. Éster metílico del ácido {3-bromo-4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil)-carbámico: (El siguiente es un procedimiento alternativo al procedimiento 2C). A una solución enfriada (0 °C) de 10A (15 g, 32,2 mmol) en THF (77 ml) se le añadió N,N-diciclohexilmetilamina (7,52 ml, 35,5 mmol) seguido de la adición gota a gota de SEM-Cl (6,29 ml, 35,5 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y después se dejó calentar lentamente a ta. Después de 18 h, la suspensión de color amarillo se
diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico sat., salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 12,24 g (63,8 %) de 10B en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 595,1 (M+H)+ y 597,2 (M+2+H)+.
IOC. Éster metílico del ácido {3-amino-4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil)-carbámico: Un vial de paredes gruesas que contenía 10B (2 g, 3,36 mmol), yoduro de cobre (I) (0,128 g, 0,672 mmol), L-prolina (0,155 g, 1,343 mmol) y carbonato potásico (1,392 g, 10,07 mmol) en DMSO (6,72 ml) se puso al vacío y se volvió a llenar tres veces con argón. Después se añadió hidróxido de amonio ac. al 28 % (0,607 ml, 4,37 mmol). El vial se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto de teflón y la reacción se calentó a 85 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó 1,05 g (58,8 %) de 10C en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 532,5 (M+H)+.
10C (Ruta alternativa). El compuesto 10B (1,0 g, 1,679 mmol), yoduro de cobre (I) (0,032 g, 0,168 mmol), L-prolina (0,058 g, 0,504 mmol) y azida sódica (0,131 g, 2,015 mmol) se añadieron a un tubo de presión de 35 ml. A continuación, se añadieron EtOH (2,52 ml), agua (0,839 ml) y NaOH 1 N (0,504 ml, 0,504 mmol). El recipiente de reacción se puso al vacío y se volvió a llenar tres veces con argón. El tubo de presión se cerró herméticamente con un tapón de rosca de teflón, que contenía una junta tórica de vitón, y después la reacción se calentó a 95 °C. Después de 20 h, la reacción se enfrió a ta, y se añadieron azida sódica adicional (0,131 g, 2.015 mmol), L-prolina (0,058 g, 0,504 mmol), yoduro de cobre (I) (0,032 g, 0,168 mmol), NaOH (0,504 ml, 0,504 mmol) y EtOH (2,52 ml). El recipiente se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 95 °C. Después de otras 24 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 0,475 g (53,2 %) de 10C en forma de un sólido de color naranja. EM (IEN) m/z: 532,4 (M+H)+.
IOD. Éster metílico del ácido {3-but-3-enoilamino-4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil)-carbámico: A una solución enfriada (-10 °C) de base de Hunig (0,300 ml, 1,715 mmol), ácido but-3-enoico (0,049 g, 0,572 mmol) y 10C (0,304 g, 0,572 mmol) en acetato de etilo (16,34 ml) se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P) (50 % en EtOAc, 0,674 ml, 1,143 mmol). Después de 5 min, la reacción se dejó calentar a ta. Después de 1 h a ta, la reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 0,30 g (87 %) de 10D en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 600,3 (M+H)+.
IOE. Éster metílico del ácido [(E)-(S)-14-terc-butoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il]-carbámico; y 10F. Éster metílico del ácido [(Z)-(S)-14-terc-butoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il]-carbámico: El Compuesto 10E, el E-alqueno y el compuesto 10F, el Z-alqueno, se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en 2E/2F, reemplazando 2D con 10D. EM (IEN) m/z: 572,2 (M+H)+.
IOG. Éster metílico del ácido [(S)-14-terc-butoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico: A una suspensión de 10E (0,25 g, 0,437 mmol) en MeOH (10 ml)/EtOAc (5 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,047 g, 0,044 mmol). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min y después la reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de 24 h, la reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm, aclarando con MeOH, DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y la purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 0,220 g (88 %) de 10G, en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 574,4 (M+H)+.
IOH. Éster metílico del ácido ((S)-14-amino-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico, sal 2 Hcl: Una mezcla de 10G (0,099 g, 0,173 mmol) y HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 50 °C. Después de 2 h, la suspensión de color amarillo se enfrió a ta y después se concentró. El residuo se suspendió en MeOH (0,2 ml) y Et2O. El sólido se recogió por filtración. El sólido se aclaró con Et2O, se secó al aire (muy higroscópico) para proporcionar 0,053 g (73,8 %) de 10H en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 344,2 (M+H)+.
I OI. El Ejemplo 10 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con 10H. RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, =J=15,9 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,2, 6,3 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 h), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 2,17 - 2,29 (m, 1 H), 2,05 -2.15 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,51 - 1,71 (m, 2 H), 1,36 - 1,49 (m, 1 H), 0,92 - 1,07 (m, 1 H). EM (IEN) m/z: 576,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,60 min.
Ejemplo 11.
Metil éster del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 11 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando el hidróxido de amonio con but-3-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido de las etapas 10E/F; 10G, reemplazando la mezcla de metanol/EtOAc con EtOAc; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 8,01 (d, J= 2,2 Hz, 1 h), 7,82 (s, 1 H), 7,69 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,28 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, ,J=15,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J=10,7, 6,3 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,16-3,24 (m, 1 H), 2,93 (t, J=11,5 Hz, 1 H), 2,00 - 2,20 (m, 3 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,62 - 1,76 (m, 2 H), 1,27 - 1,41 (m, 1 H), 0,78-0,87 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 562,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,59 min.
Ejemplo 12.
Metil éster del ácido ((E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 12 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 10E; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 h ), 7,16 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,73 -5,82 (m, 1 H), 5,21 - 5,29 (m, 1 H), 5,10 (dd, J=9,1, 5,2 Hz, 1 h), 3,75 (s, 3 H), 2,91 - 3,03 (m, 2 h), 2,81 - 2,89 (m, 1 H), 2,48-2,59 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 574,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,78 min.
Ejemplo 13.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 13 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con 10H y reemplazando el intermedio 1 con el intermedio 3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,78 (t, J=8,2 Hz, 1 h), 7,56 (s, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 4 H), 7,00 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,9, 6,6 Hz, 1 h), 3,75 (s, 3 H), 2,42 - 2,51 (m, 1 H), 2,16 - 2,26 (m, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 1 H), 1,89 - 2,00 (m, 1 H), 1,51 - 1,69 (m, 2 H), 1,36 -1,48 (m, 1 H), 0,90 - 1,03 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 594,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,79 min.
Ejemplo 14.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 14 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1G, reemplazando 1F con 10H, reemplazando el intermedio 1 con el intermedio 4 y usando EDC, HOBt y trietilamina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,97 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, ,J=8,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J=10,2, 6,3 Hz, 1 h), 3,76 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,45 - 2,53 (m, 1 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,05 - 2,15 (m, 1 h), 1,92 - 2,02 (m, 1 H), 1,55 - 1,72 (m, 2 H), 1,40 - 1,52 (m, 1 H), 0,94 - 1,07 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,01 min.
Ejemplo 15.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((S)-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-acrilamida, sal 1 TFA
15A. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(2-nitro-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con 2-bromo-1-(2-nitrofenil)etanona; seguido de las etapas 2B, reemplazando xileno con tolueno; y 2C. EM (IEN) m/z: 489,4 (M+H)+.
15B. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(2-amino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: A una solución de color amarillo de 15A (1,0441 g, 2,137 mmol) en MeOH (14,15 ml) se le añadieron polvo de zinc (1,397 g, 21,37 mmol) y cloruro de amonio (1,143 g, 21,37 mmol). La suspensión de color gris se agitó vigorosamente a ta. Después de 1 h, el matraz se equipó con un condensador de reflujo y la reacción se calentó a 60 °C. Después de 1 h, la reacción se enfrió a ta y se dejó agitar durante una noche. La reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm, que eluyó con metanol. El filtrado se concentró para dar un sólido de color amarillo. El sólido se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 M (ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía en fase normal dio 0,818 g (83 %) de 15B en forma de una espuma de color amarillo. EM (IEN) m/z: 459,4 (M+H)+.
15C. (S)-14-amino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-ona, 2HCl: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos en la etapa 10d , reemplazando 10C con 15B; seguido de las etapas 2E/2F; 2g , reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (0,34-0,38 MPa(50-55 psi)); y 10H. EM (IEN) m/z: 489,4 (M+H)+.
15D. Ejemplo 15: Una suspensión del Intermedio 2 (0,074 g, 0,296 mmol), 15C (0,113 g, 0,329 mmol), EDC (0,095 g, 0,494 mmol) y HOBT (0,076 g, 0,494 mmol) en DMF (1,65 ml) y base de Hunig (0,172 ml, 0,988 mmol) se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua a la solución de color pardo para dar una suspensión. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase inversa dio 0,0964 g (47 %) del Ejemplo 15 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,96 -1,13 (m, 1 H), 1,37 - 1,50 (m, 1 H), 1,51 - 1,72 (m, 2 H), 1,90 - 2,01 (m, 1 H), 2,05 - 2,15 (m, 1 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 2,44 - 2,50 (m, 1 H), 5,13 (dd, J = 10,2, 6,3 Hz, 1 h), 6,75 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,44 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,53 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). EM (IEN) m/z: 503,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,72 min.
Ejemplo 16
((S)-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal 2 TFA
16A. Terc-butil éster del ácido [4-((S)-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilcarbamoil)-cidohexilmetil]-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3B, reemplazando 3A con 15C. MS (ESI) m/z: 510,4(M+H)+.
16B. El ejemplo 16 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3C, reemplazando 3B con 16A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,91-1,18 (m, 3 H), 1,28 - 1,75 (m, 6 H), 1,84 - 1,98 (m, 5 H), 2,07 - 2,23 (m, 2 H), 2,33 (tt, ,J = 12,1, 3,3 Hz, 1 H), 2,43 - 2,53 (m, 1 H), 2,79 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 5,05 (dd, J=10,7, 6,3 Hz, 1 h), 7,32 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,44 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,53 (td, J=7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 410,4(M+H)+. HPLC analítica: TR = 1,56, 2,10 min.
Ejemplo 17.
((S)-17-cloro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal 2 TFA
17A. Terc-butil éster del ácido [4-((S)-17-cloro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[ 13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilcarbamoil)-ciclohexilmetil]-carbámico: el compuesto 16A se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar la base libre de 16A. A una suspensión de la base libre de 16A (0,067 g, 0,131 mmol) en acetonitrilo (1,32 ml) y cloroformo (1,32 ml) se le añadió NCS (0,018 mg, 0,131 mmol). El recipiente de paredes gruesas se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto con teflón y la reacción se calentó a 65 °C. Después de 1 h y 35 min, la reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 0,018 g (17 %) de 17A en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 544,3(M+H)+.
17B. El ejemplo 17 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3C, reemplazando 3B con 17A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,93 - 1,17 (m, 3 H), 1,34 - 1,80 (m, 7 H), 1,86 - 2,10 (m, 6 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 2,36 - 2,43 (m, 1 H), 2,80 (d, ,J=7,2 Hz, 2 H), 4,93 (dd, ,J=10,7, 6,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 h), 7,41 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,46 (td, ,J=7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=1,4, 1,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 444,2(M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,36 min.
Ejemplo 18.
Metil éster del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-dioxo-9A6-tia-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
18A. Metil éster del ácido [4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(prop-2-en-1-sulfonilamino)-fenil]-carbámico: a una solución de 10C (178 mg, 0,335 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió DIEA (0,117 ml, 0,670 mmol). La reacción se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió una solución de cloruro de prop-2-en-1-sulfonilo (54,5 mg, 0,368 mmol) en DCM (1 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se concentró y la purificación mediante cromatografía de fase normal dio 18A en forma de un sólido de color amarillo claro (124 mg, 58 %). MS (ESI) m/z: 636,4 (M+H)+.
18B. El ejemplo 18 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E/2F, reemplazando 2D con 18A; seguido de las etapas 2G; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,75 (m, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,43 - 7,54 (m, 2 H), 7,16 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=9,3, 4,9 Hz, 1 h), 3,75 (s, 3 h), 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 2,16 - 2,27 (m, 1 h), 1,88 - 1,98 (m, 1 H), 1,69-1,81 (m, 1 H), 1,52 - 1,66 (m, 1 H), 1,08 - 1,25 (m, 1 H), 0,72 - 0,93 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 612,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,92 min (Método B).
Ejemplo 19.
Metil éster del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-dioxo-9As-tia-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 19 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E, reemplazando 2D con 18A; seguido de las etapas 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,98 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,17 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 5,88 - 6,06 (m, 1 H), 5,07 - 5,22 (m, 2 H), 3,85 - 4,08 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,81 - 2,95 (m, 1 H), 2,47 - 2,64 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 610,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,49 min (Método B).
Ejemplo 20.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,12,16,18-tetraazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 t Fa
20A. Terc-butil éster del ácido ((S)-2-benziloxicarbonilamino-2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]etil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoico con ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-feru-butoxicarbonilamino-propiónico y reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 8; seguido de las etapas 2B y 10B. MS (ESI) m/z: 720,5(M+H)+.
20B. Metil éster del ácido (4-[2-((S)-2-amino-1-benziloxicarbonilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-bromo-fenil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3C, reemplazando 3B con 20A. MS (ESI) m/z: 620,3(M+H)+.
20C. Metil éster del ácido 3-((S)-2-benziloxicarbonilamino-2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etilamino}-propiónico: a una mezcla de 20B (204 mg, 0,330 mmol), acrilato de metilo (0,089 ml, 0,989 mmol) y trietilamina (0,230 ml, 1,649 mmol) se le añadió alcohol isopropílico (3 ml) en un tubo de microondas cerrado herméticamente. La reacción se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar 20C (208 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. MS (ESI) m/z: 706,4(M+H)+.
20D. Metil éster del ácido 3-(((S)-2-benziloxicarbonilamino-2-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-terc-butoxicarbonil-amino)-propiónico: a una solución de 20C (208 mg, 0,295 mmol) en CH2Cl2 (2952 |jl) a 0 °C se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (64,4 mg, 0,295 mmol) y DMAP (3,61 mg, 0,030 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se dejó calentar lentamente a ta. Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 20D (180 mg, 0,224 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 806,2(M+H)+.
20E. Ácido 3-(((S)-2-[4-(2-amino-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-2-benciloxicarbonilamino-etil}-terc-butoxicarbonil-amino)-propiónico: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 10C (ruta alternativa), reemplazando 10B con 20D. MS (ESI) m/z: 727,6(M+H)+.
20F. Terc-butil éster del ácido (S)-14-benziloxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,12,16,18-tetraaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-12-carboxílico: a una solución de BOP (50,2 mg, 0,113 mmol) en DCM (44,900 ml) y DMF (0,449 ml) a ta se le añadió una solución de 20E (33 mg, 0,045 mmol) y DIEA (0,079 ml, 0,454 mmol) en DMF (3 ml) mediante una bomba de jeringa durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el DCM, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de fase normal dio 20F (28 mg, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 709,3(M+H)+.
20G. El ejemplo 20 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con 20F; seguido de las etapas 1G y 3C. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 9,49 (s, 1 H) 7,93 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J= 8,79, 2,2 Hz, 1 H) 7,57 (d, ,J=8,24 Hz, 2 H) 7,42 (m, 3 H) 7,22 (d, ,J=15,94 Hz, 1 H) 6,62 (d, ,J=15,39 Hz, 1 H) 5,40 (dd, J=6,05, 2,75 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,51-3,69 (m, 2 H) 3,25-3,39 (m, 2 H) 2,89-2,98 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 577,3(M+h)+. HPLC analítica: TR = 4,72 min.
Ejemplo 21.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10,10-difluoro-11-oxo-8,12,16,18-tetraaza-triciclo[13,2.1,02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 21 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C (ruta alternativa), reemplazando la azida de sodio con ácido 3-amino-2,2-difluoropropanoico y reemplazando 10B con 20A; seguido de las etapas 3C; 20F; 2G; 1G y 3C. MS (ESI) m/z: 613,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,24 min.
Ejemplo 22.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-10-oxa-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
22A. 5-(benciloxi)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pentanoato de (S)-2-(2-bromo-4-nitrofenil)-2-oxoetilo: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 2A, reemplazando el ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)pent-4-enoico con ácido (S)-5-(benziloxi)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pentenoico y reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 10. MS (ESI) m/z: 565,4 (M+2-H)-.
22B. 5-(benciloxi)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pentanoato de (S)-2-(4-amino-2-bromofenil)-2-oxoetilo: a una solución de 22A (2,6 g, 4,60 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió polvo de hierro (2,57 g, 46,0 mmol). La suspensión se mezcló brevemente y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 M (2,299 ml, 2,299 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de CELITE®, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentró, se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 22B (1,954 g, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 537,4 (M+2+H)+.
22C. Metil éster del ácido {3-amino-4-[2-((S)-4-benciloxi-1-terc-butoxicarbonilamino-butil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa intermedio 7B, reemplazando el intermedio 7A con 22B; seguido de las etapas 1B; 10B y 10C (alternas). MS (ESI) m/z: 640,5 (M+H)+.
22D. Metil éster del ácido (3-amino-4-[2-((S)-1-feru-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: a una solución de 22C (0,446 g, 0,697 mmol) en EtOAc (10 ml) se le añadió TFA (0,081 ml, 1,046 mmol). La reacción se agitó a ta durante 5 min, después se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,074 g, 0,070 mmol). Se burbujeó hidrógeno a través de la reacción durante algunos minutos, después la reacción se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno (globo). Después de 17 h, la reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 micrómetros, aclarando con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 22D (0,35 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 550,4 (M+H)+. El material se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
22E. Terc-butil éster del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil etoximetil)-10-oxa-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: a una solución de 22D (0,19 g, 0,346 mmol) en DCM (15,03 ml) a 0 °C se le añadió TEA (0,096 ml, 0,691 mmol) seguido de carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0,077 g, 0,380 mmol). Después de 1 h, la reacción se calentó a ta. Después de 18 h, la reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 22E (0,049 g, 24,63 %), en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 576,5 (M+H)+.
22F. El ejemplo 22 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1E con 22E, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,42 (s, 1 H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,46 - 7,55 (m, 2 H), 7,22 (d, ,J=8,3 Hz, 1 H), 7,16 (dd, ,J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 5,26 (t, J=1,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,61 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,08 - 2,22 (m, 2 H), 1,54 - I. 74 (m, 2 H). MS (ESl) m/z: 578,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,70 min.
Ejemplo 23.
Metil éster del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-12-oxo-11,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,Í5(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
23A. Éster bencílico del ácido (S)-3-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: 23A. Éster bencílico del ácido (S)-3-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 2A, reemplazando ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)pent-4-enoico con 4-bencil éster del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-succínico, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el Intermedio 8 y reemplazando hidrogenocarbonato potásico con carbonato potásico; seguido de las etapas 2B, reemplazando xileno con tolueno; y 10B. EM (IEN) m/z: 703,3, 705,3 (M+H)+.
23B. Éster bencílico del ácido metil-prop-2-inil-carbámico: A una solución de N-metilprop-2-in-1-amina (3,50 g, 50,6 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron TEA (8,47 ml, 60,8 mmol) y Cbz-Cl (7,95 ml, 55,7 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó en argón a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 23B (10,02 g, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite transparente. EM (IEN) m/z: 204,1 (M+H)+.
23C. Éster bencílico del ácido (S)-3-[4-{2-[3-(benciloxicarbonil-metil-amino)-prop-1-inil]-4-metoxicarbonilaminofenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico: A una solución de 23A (200 mg, 0,284 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron 23B (69,3 mg, 0,341 mmol), CuI (10,83 mg, 0,057 mmol), Te a (0,119 ml, 0,853 mmol) y Pd(Ph3P)4 (32,8 mg, 0,028 mmol). La reacción se purgó con argón durante 3 min y después se agitó en argón a 90 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 23C (205 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN) m/z: 826,5 (M+H)+.
23D. Ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4-(metoxicarbonilamino)-2-(3-(metilamino)propil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)propanoico, sal TFA: Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 2G, reemplazando 2E con 23C. EM (IEN) m/z: 606,4 (M+H)+.
23E. Éster terc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-11-metil-12-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-11,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: A una solución de DMAP (23,19 mg, 0,190 mmol), DIEA (0,166 ml, 0,949 mmol) y BOp (168 mg, 0,380 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió una solución de 23D (115 mg, 0,190 mmol) en DMF (2 ml) a ta a través de una bomba de jeringa durante 1,5 h. Tras la adición, la reacción se agitó durante otros 30 min y el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó
por cromatografía de fase inversa para dar 23E (44 mg, rendimiento del 39,4 %) en forma de un sólido. EM (IEN) m/z: 588,4 (M+H)+.
23F. El Ejemplo 23 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 23E y reemplazando el etanol con metanol; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotámeros) 5 ppm 9,52 (dos singletes, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,6, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,19 (dos dobletes, J = 16,0 Hz, 1H), 6,81 (dos dobletes, J = 15,6 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1h), 4,12 (ddd, J = 7,3, 6,0,3,7 Hz, 1H), 3,75 (dos singletes, 3H), 3,55 - 3,43 (m, J = 9,2, 7,6, 5,9 Hz, 1H), 3,00 (dos singletes, 3H), 2,81 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,48 - 2,28 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 1H). CL-EM (IEN) m/z: 590,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,328 min.
Ejemplo 24
(E)-N-((S)-18-cloro-17,19-diaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 24 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2D, reemplazando el ácido pent-4-enilborónico con ácido hex-5-enilborónico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 1F; 1G y 7. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,45 (s, 1 H), 7,95 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,24 -7,35 (m, 4 H), 7,13 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=9,6, 4,1 Hz, 1 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,06 - 2,14 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 1,56 - 1,65 (m, 1 H), 1,23 - 1,45 (m, 7 H), 0,76 - 0,86 (m, 1 H), 0,49 - 0,59 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 536,4 (M+h)+. HPLC analítica: TR = 8,84 min.
Ejemplo 25.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.2’7]nonadeca-1('18),2,4,6,12,16( 19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 25 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2D, reemplazando 2C con 10B y reemplazando ácido pent-4-enilborónico con ácido hex-5-enilborónico; seguido por las etapas 2E; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 50-75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 1 H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1 h ), 7,19 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=15,9 Hz, 1 h), 5,48 - 5,58 (m, 1 H), 5,22 - 5,31 (m, 1 H), 5,09 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,81 - 2,89 (m, 1 H), 2,69 - 2,78 (m, 1 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 2,38 -2,48 (m, 1 H), 2,06 - 2,23 (m, 2 H), 1,38 - 1,59 (m, 2 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 573,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,63 min.
Ejemplo 26.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 26 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2D, reemplazando 2C con 10B y reemplazando ácido pent-4-enilborónico con ácido hex-5-enilborónico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 50-75 °C y iG . RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,41 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,4 Hz, 1 h), 6,77 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 h ), 2,56 - 2,67 (m, 2 H), 2,21 - 2,30 (m, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 1 H), 1,66 - 1,76 (m, 1 H), 1,25 - 1,57 (m, 7 H), 0,47-0,60 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 575,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,73 min.
Ejemplo 27.
Éster metílico del ácido ((Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 27 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2D, reemplazando 2C con 10B y reemplazando ácido pent-4-enilborónico con ácido hex-5-enilborónico; seguido por las etapas 2F; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 50-75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (dd, J= 8,3, 4,7 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=15,4 Hz, 1 h ), 5,33 - 5,48 (m, 2 H), 5,10 - 5,17 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,71 - 2,97 (m, 3 h), 2,44 - 2,61 (m, 1 H), 1,99 - 2,23 (m, 2 H), 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 0,99 - 1,25 (m, 2 h). MS (ESI) m/z: 573,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,67 min.
Ejemplo 28.
Éster metílico del ácido ((S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 28 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 7, reemplazando el ejemplo 6 con el ejemplo 26. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,45 (s, 1 H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=8,2 Hz, 1 h), 7,13 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,90 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,62 - 2,73 (m, 1 H), 2,35 - 2,45 (m, 1 H), 2,07 - 2,16 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 h), 1,56 - 1,67 (m, 1 H), 1,22 - 1,45 (m, 7 H), 0,72 - 0,86 (m, 1 H), 0,47-0,58 (d, 1 H). MS (ESI) m/z: 609,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,81 min.
Ejemplo 29.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 29 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 11; seguido por las etapas 2B; 2C; 2E; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,99 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,37 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,66 - 5,74 (m, 1 H), 5,48 - 5,56 (m, 1 H), 5,11 (dd, J=10,2, 3,6 Hz, 1 h), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,69 - 2,77 (m, 1 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,33 - 2,47 (m, 2 H), 2,01 - 2,09 (m, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 575,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,1 5 min.
Ejemplo 30.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 30 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 11; seguido por las etapas 2B; 2C; 2E/2F; 2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 2 H), 7,14 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 4,05 - 4,10 (m, 1 H), 3,93 (td, J=8,2, 2,7 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 h ), 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 1,94 - 2,03 (m, 1 H), 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 1,49 - 1,63 (m, 4 H), 0,91 - 1,09 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 577,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,16 min.
Ejemplo 31.
Éster metílico del ácido ((Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 31 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 11; seguido por las etapas 2B; 2C; 2F; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 m Hz , CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1 h ),
7,15 - 7,21 (m, 2 H), 6,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,41 - 5,51 (m, 2H), 5,20 - 5,25 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 4 H), 3,66 -3,72 (m, 1 H), 2,95 - 3,06 (m, 1 H), 2,79 - 2,89 (m, 1 h), 2,47 - 2,58 (m, 1 H), 2,23 - 2,34 (m, 1 H), 1,89 - 2,03 (m, 1 H), 1,65-1,77 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 575,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,94 min.
Ejemplo 32.
Éster metílico del ácido ((S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.102’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 32 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 9, reemplazando el ejemplo 8 con el ejemplo 30. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 7,15 (d, ,J=15,9 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J=9,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,00 - 4,06 (m, 1 H), 3,88 - 3,94 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 h), 1,75 - 1,93 (m, 2 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,46 - 1,60 (m, 4 H), 1,0 - 1,12 (m, 1 h), 0,92 - 1,02 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 610,9 (M+H)+. Hp Lc analítica: TR = 7,74 min.
Ejemplo 33.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-metil-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 t Fa
El ejemplo 33 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando hidróxido de amonio con pent-4-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 2E/2F; 2G (tuvo N-metilación durante la etapa de hidrogenación en presencia de metanol); 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,08 (t, J=6,9 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,87 - 2,92 (m, 2 H), 2,15 - 2,22 (m, 2 H), 1,66 - 1,85 (m, 2 H), 1,39 - 1,65 (m, 4 H), 0,75 - 0,87 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 590,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,26 min.
Ejemplo 34.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 34 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 3 H), 7,12 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,01 (dd, J=10,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,28 - 2,41 (m, 2 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 1,41 - 1,76 (m, 4 H), 0,71 - 0,98 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 590,1 (M+h)+. HPLC analítica: TR = 4,96 min.
Ejemplo 35.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 35 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando hidróxido de amonio con pent-4-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 2E/2F; 2G reemplazando MeOH con EtOAc; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,95 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,66 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,56 - 7,59 (m, 2 H), 7,26 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,9, 3,3 Hz, 1 h), 3,76 (s, 3 H), 3,09 - 3,24 (m, 2 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 1,89 - 2,10 (m, 2 H), 1,53 - 1,85 (m, 5 H), 1,07 - 1,27 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 576,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,91 min.
Ejemplo 36.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 36 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando hidróxido de amonio con pent-4-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 2E; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2 H), 7,18 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,69 - 5,79 (m, 1 H), 5,45 - 5,54 (m, 1 H), 5,15 (dd, J=9,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 h), 3,03 - 3,20 (m, 2 H), 2,72 - 2,82 (m, 1 H), 2,56 - 2,68 (m, 1 h), 2,28 - 2,48 (m, 2 H), 1,82 - 2,03 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 574,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,85 min.
Ejemplo 37.
Éster metílico del ácido ((Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 37 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando hidróxido de amonio con pent-4-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 2F; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,48 (s, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 2 H), 7,69 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 2 H), 7,33 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,52 - 5,60 (m, 1 H), 5,36 - 5,44 (m, 1 H), 5,30 (dd, J=9,9, 3,3 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,10 - 3,28 (m, 3 H), 2,60 - 2,76 (m, 2 h), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 1,96 - 2,07 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 574,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,88 min.
Ejemplo 38.
Éster metílico del ácido ((S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 38 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 7, reemplazando el ejemplo 6 con el ejemplo 34.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds 2 gotas de D2O) 5 ppm 9,76 (s, 1 H), 7,90 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 4,76 (dd, J=10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,07 - 2,21 (m, 2 H), 1,83 - 1,91 (m, 1 H), 1,56 - 1,66 (m, 1 H), 1,44- 1,54 (m, 1 H), 1,34- 1,44 (m, 1 h ), 1,19 - 1,31 (m, 2 H), 0,85 -0,96 (m, 1 H), 0,38 - 0,49 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 624,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,32 min.
Ejemplo 39.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
39A. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-terc-butoxicarbonilamino-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il)-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por la etapa 2E. MS (ESI) m/z: 586,4 (M+H)+.
39B. El ejemplo 39 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 39A; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 3 H), 7,14 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,50 - 5,59 (m, 1 H), 5,37 - 5,45 (m, 1 H), 5,08 (dd, J=10,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,76 - 2,84 (m, 1 H), 2,32 - 2,60 (m, 5 H). MS (ESI) m/z: 588,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,79 min
Ejemplo 40.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 40 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el intermedio 7B, reemplazando el intermedio 7A con 10C y reemplazando cloroformiato de metilo con cloroformiato de alilo; seguido por las etapas 2E; 10H y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,50 (s a, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 3 H), 7,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 5,83 - 5,93 (m, 1 H), 5,68 - 5,76 (m, 1 H), 5,13 (dd, J=10,2, 5,2 Hz, 1 h), 4,28 - 4,43 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,88 - 2,97 (m, 1 H), 2,53 -2,65 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 590,2 (M+h )+. HPLC analítica: TR = 4,90 min.
Ejemplo 41.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.0-7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16119)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 41 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el intermedio 7B, reemplazando el intermedio 7A con 10C y reemplazando cloroformiato de metilo con cloroformiato de alilo; seguido por las etapas 2E/2F; 2G, reemplazando metanol con EtOAc; 1F, reemplazando el etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C durante 2 h y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,43 - 7,47 (m, 2 H), 7,39 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J=10,4, 4,9 Hz, 1 H), 4,13 - 4,26 (m, 1 H), 3,89 - 4,03 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,18 - 2,31 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 1 H), 1,42 - 1,65 (m, 3 H), 1,19 - 1,35 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 592,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,11 min.
Ejemplo 42.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA. Mezcla de diastereómeros
El ejemplo 42 (mezcla de diastereómeros) se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando ácido but-3-enoico con 3-metilpent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 10H y 1G. RMN 1H
(500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50, 9,51 (s, 1 H), 7,94 - 7,98 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,37 -7,44 (m, 3 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H), 6,70 - 6,82 (m, 1 H), 4,96 - 5,02 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 h), 2,38 - 2,47 (m, 1 H), 2,19 -2,26 (m, 0,5 H), 2,10 - 2,18 (m, 0,5 H), 1,87 - 2,07 (m, 3 H), 1,54 - 1,70 (m, 1 H), 1,36 - 1,52 (m, 1 H), 0,95 - 1,02 (m, 3,5 H), 0,80 - 0,89 (m, 0,5 H), 0,67 - 0,77 (m, 0,5 H), 0,46 - 0,55 (m, 0,5 H). MS (ESl) m/z: 604,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,11 min.
Ejemplo 43.
Éster metílico del ácido ((11S,15S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA y
Ejemplo 44.
Éster metílico del ácido ((11R,15S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
Los diastereómeros del ejemplo 42 se separaron en una columna CHIRALCEL® OD-H (isocrática; 30 % 1:1 MeOH:EtOH/heptano; 20 ml/min; detección a 254 nm). Las fracciones puras se concentraron, se disolvieron en metanol que contenía dos gotas de TFA, se concentraron y después se liofilizaron para dar 0,0047 g del ejemplo 43, en forma de un sólido de color blanco y 0,0042 g del ejemplo 44, en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 43: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 3 h), 7,14 (d, ,J=15,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J=9,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,43 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 2,18 - 2,30 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 3 H), 1,61 - 1,74 (m, 1 H), 1,34 -1,49 (m, 1 H), 0,93 - 1,05 (m, 4 H), 0,46 - 0,58 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 604,3 (M+H)+ y 606,2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,63 min. CHIRALCEL® OD (40 % 1:1 MeOH:EtOH/heptano; 4,6 x 250 mm; 1 m/min.; 220 nm): 10,08 min. (> 99 % de d.e.).
Ejemplo 44: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,60 (s, 1 H, intercambiable), 9,50 (s, 1 H), 7,95 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s a, 1 h), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,36 -7,45 (m, 3 H),7,11 (d, ,J=15,9 Hz, 1 h), 6,71 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J=10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,42 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 2,08 - 2,19 (m, 1 h ), 1,91 - 2,08 (m, 3 H), 1,56 - 1,65 (m, 1 H), 1,41 - 1,52 (m, 1 H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,81 - 0,94 (m, 1 H), 0,69 -0,79 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 604,3 (M+H)+ y 606,2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,69 min. CHIRALCEL® OD (40 % 1:1 MeOH:EtoH/heptano; 4,6 x 250 mm; 1 ml/min.; 220 nm): 13,74 min. (> 99 % de d.e.).
Ejemplo 45.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 45 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 39A; seguido por las etapas 3B, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 50 °C y 3C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,55 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,37 - 7,40 (m, 2 H), 5,46 - 5,56 (m, 1 H), 5,34 - 5,43 (m, 1 H), 4,98 (dd, J=10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,71 - 2,82 (m, 3 H), 2,27 -2,55 (m, 6 H), 1,83 - 1,99 (m, 4 H), 1,56 - 1,67 (m, 1 H), 1,39 - 1,53 (m, 2 H), 1,01 - 1,17 (m, 2 H). MS (ESl) m/z:
495,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 1,8, 2,4 min.
Ejemplo 46.
Éster metílico del ácido ((S)-4,18-dicloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
A una solución del ejemplo 34 (0,023 g, 0,033 mmol) en acetonitrilo (1 ml)/cloroformo (1,000 ml) se le añadió NCS (5,23 mg, 0,039 mmol). El recipiente de paredes gruesas se cerró herméticamente con un tapón de rosca recubierto con teflón y la reacción se calentó a 65 °C. Después de 6 h, se añadió más NCS (5,23 mg, 0,039 mmol). Después de otras 4 h, la reacción se enfrió a ta y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 46 (0,006 g, 23,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 2 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,10 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,79 - 4,98 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,26 - 2,37 (m, 2 H), 2,01 - 2,12 (m, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 2 H), 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 1,05 - 1,19 (m, 1 H), 0,73 - 0,86 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 656,4 (M-H)-. HPLC analítica: TR = 7,49 min.
Ejemplo 47.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 47 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando ácido but-3-enoico con ácido 4-metilpent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 10H y 1G. Rm N 1H (400 Mh z , CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,33 - 7,44 (m, 3 H), 7,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 5,06 (dd, J=10,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,75 - 2,83 (m, 1 H) 2,48 - 2,69 (m, 3 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 1,56 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 602,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,09 min.
Ejemplo 48.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((Z)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 48 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 15B y
reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por 2F; 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,25 - 3,00 (m, 6 H), 5,14 - 5,24 (m, 1 H), 5,41 - 5,54 (m, 1 h), 5,57 - 5,70 (m, 1 H), 6,75 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 3 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 515,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,06 min.
Ejemplo 49.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
[00503] El ejemplo 49 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 15B y reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2E; 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,32 - 2,62 (m, 5 H), 2,77 - 2,86 (m, 1 H), 5,09 (dd, J=10,2, 4,7 Hz, 1 H), 5,38 - 5,47 (m, 1 H), 5,52 - 5,61 (m, 1 h), 6,76 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,41 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,55 (td, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 515,3(M+h)+. HPLC analítica: TR = 5,00 min.
Ejemplo 50.
(E)-W-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[ 14.2.1.027]nonadeca- 1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 50 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 49. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,30 - 2,53 (m, 5 H), 2,66 - 2,76 (m, 1 H), 4,97 (dd, J=10,3, 4,3 Hz, 1 H), 5,32 - 5,42 (m, 1 H), 5,49 - 5,59 (m, 1 H), 6,77 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,40 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 549,2(M+h)+. HPLC analítica: TR = 6,87 min.
Ejemplo 51.
((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal 2 TFA
El ejemplo 51 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 15B y reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2E; 1 üH; 3B y 3C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,03 - 1,17 (m, 2 H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,56 - 1,67 (m, 1 H), 1,83 - 2,00 (m, 4 H), 2,29 - 2,45 (m, 4 H), 2,45 - 2,55 (m, 2 H), 2,72 - 2,81 (m, 3 h), 5,00 (dd, J=10,6, 4,8 Hz, 1 H), 5,35 - 5,44 (m, 1 H), 5,47 - 5,56
(m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,42 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,55 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 422,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 1,62 min.
Ejemplo 52.
Éster metílico del ácido {(R)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-13-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
52A. Éster metílico del ácido (S)-3-aliloxi-2-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico: Este compuesto se preparó siguiendo un procedimiento descrito en Organic Letters, 10(17):3883 (2008). A una solución de éster metílico de N-(ferc-butoxicarbonil)-L-serina (0,781 ml, 3,85 mmol) en THF (15 ml) se añadió alil metil carbonato (0,524 ml, 4.61 mmol). La solución se purgó con N2, seguido de la adición de fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (444 mg, 0,385 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se concentró. La purificación mediante cromatografía en fase normal proporcionó 52A (550 mg, rendimiento del 55,2 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, EDCb) 5 ppm 5,75 - 5,94 (m, 1 H) 5,32 - 5,47 (m, 1 H) 5,11 -5,29 (m, 2 H) 4,35 - 4,53 (m, 1 H) 3,92 - 4,03 (m, 2 H) 3,80 - 3,89 (m, 1 H) 3,76 (m, 3 H) 3,61 - 3,70 (m, 1 H) 1,46 (m, 9 H).
52B. Ácido (S)-3-aliloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: Una solución de 52A (1000 mg, 3,86 mmol) e hidróxido de litio (486 mg, 11,57 mmol) en THF, agua y MeOH se agitó a ta durante 4 h. La solución se acidificó usando HCl 5 M en agua (pH ~3). La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar 52B (0,96 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 146,0 (M+H-boc)+.
52C. 2-(2-bromo-4-nitro-fenil)-2-oxo-etil éster del ácido (S)-3-aliloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: A una solución de 52B (0,95 g, 3,87 mmol) y el Intermedio 10 (1,376 g, 4,26 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió bicarbonato potásico (0,465 g, 4,65 mmol). Después de 1,5 h a ta, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 52C (1,82 g, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite oleoso espeso. EM (IEN) m/z: 389,0(M+H-boc)+.
52D. 2-(4-amino-2-bromo-fenil)-2-oxo-etil éster del ácido (S)-3-aliloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: A una mezcla de 52C (1700 mg, 3,49 mmol) y hierro (3896 mg, 69,8 mmol) en etanol (15 ml) y agua (15,00 ml) se le añadió HCl conc. 12 M (0,204 ml, 2,442 mmol). La suspensión se calentó a 50° durante 2 h. La suspensión de color oscuro se filtró, se lavó con metanol y se concentró para dar 52D (1,7 g, 100 %). EM (IEN) m/z: 359,0 (M+H-boc)+. 52E. 2-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etil éster del ácido (S)-3-aliloxi-2-tercbutoxicarbonilamino-propiónico: A una solución enfriada (baño de hielo) de 52D (1670 mg, 3,65 mmol) y piridina (0,325 ml, 4,02 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (0,297 ml, 3,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 52E (1,8 g, rendimiento del 96 %) en forma de una espuma de color amarillo. EM (IEN) m/z: 417,1 (M+H-boc)+.
52F. Éster metílico del ácido {4-[2-((R)-2-aliloxi-1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-amino-fenil}-carbámico: Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1B, reemplazando 1A con 52E; seguido de las etapas 10B; y 10C (alternativa). EM (IEN) m/z: 562,3 (M+H)+.
52G. Éster metílico del ácido {3-acriloilamino-4-[2-((R)-2-aliloxi-1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: Una solución de 52F (50 mg, 0,089 mmol) y DIEA (50 |jl, 0,286 mmol) en THF (2 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de acriloílo (10 j l , 0,123 mmol) en la solución en una porción. Después, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. A la mezcla de reacción se añadió NaHCO3 sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar un residuo oleoso, que tiene un material similar al gel insoluble en CH2Cl2. La porción insoluble del residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 52G (43 mg, rendimiento del 78 %). EM (IEN) m/z: 616,4 (M+H)+.
52H. EL Ejemplo 52 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E/2F, reemplazando 2D con 52G; seguido de las etapas 2G; 10H; y 1G. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,94 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,50 -7.62 (m, 1 H) 7,42 (t, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,10 (s a, 1 H) 6,60 (d, J = 15,31 Hz, 1 H) 5,22 (s a, 1 H) 4,04 - 4,18 (m, 1 H) 3,92 - 4,02 (m, 1 H) 3,78 (s, 4 H) 3,60 (d, J = 6,27 Hz, 2 h) 3,28 - 3,49 (m, 1 H) 2,81 (t, J = 7,28 Hz, 1 H) 2,34 (s, 1 H) 2,05 (d, J = 5,02 Hz, 2 H) 1,63 (s a, 1 H) 0,88 (t, J = 6,90 Hz, 2 H). EM (IEN) m/z: 592,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,16 min.
Ejemplo 53.
(E )-3 -(5 -c lo ro -2 -te tra zo l-1 - il- fe n il)-W -((E )-(S )-11 -m e til-9 -o xo -8 ,17 ,19 -tr ia za -tn c ic lo [14.2.1.02’7]n o n a d e c a -1 ( l8 ),2 ,4 ,6 ,12 ,16 (19 )-h e x a e n -15 - il) -a c r ila m id a , sa l 1 T F A
53A. Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-[4-[2-(3-metil-pent-4-enoilamino)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 10D, reemplazando 10C con 15B y reemplazando ácido but-3-enoico con ácido 3-metil-4 pentenoico. MS (ESI) m/z: 555,5(M+H)+.
53B. Éster terc-butílico del ácido [(E)-(S)-11l-metil-9-oxo-17-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero A; 53C. Éster terc-butílico del ácido [(E)-(S)-11-metil-9-oxo-17-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero B; y 53D. Éster terc-butílico del ácido [(Z)-(S)-11-metil-9-oxo-17-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-carbámico, sal 1 TFA
Estos compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en 2E/2F, reemplazando 2D con 53A. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 53B, diastereómero A (16,3 mg, 2,291 % de rendimiento) en forma de una espuma de color púrpura claro; 53C, diastereómero B (180,6 mg, 25,4 % de rendimiento) en forma de una espuma de color púrpura claro y 53D (90,5 mg, 12,72 % de rendimiento) en forma de una espuma de color púrpura claro.
53E. El ejemplo 53 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 53C; seguido por la etapa 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,13 (dd, J=13,9, 11,7 Hz, 1 H), 2,43 - 2,53 (m, 2 H), 2,65 - 2,77 (m, 1 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 h), 5,05 (dd, ,J=11,8, 4,7 Hz, 1 H), 5,28 (ddd, J=15,1, 9,4, 1,1 Hz, 1 H), 5,53 (ddd, J=15,1, 10,5, 4,1 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 2 H), 7,51 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,56 (td, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 529,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,39 min.
Ejemplo 54.
((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal 2 TFA
El ejemplo 54 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 15B y reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2E; 10H; 3B; 17A y 3C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,02 - 1,18 (m, 2 H), 1,40 - 1,55 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 4 H), 2,26 -2,53 (m, 6 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 2,79 (d, J= 7,2 Hz, 2 H), 4,88 - 4,92 (m, 1 H), 5,33 - 5,43 (m, 1 H), 5,46 - 5,55 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 h), 7,43 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=1,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,55 (td, J=1,1, 1,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 456,2(M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,36 min.
Ejemplo 55.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((Z)-(S)-ll-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 55 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 53D; seguido por la etapa 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,08 (t, ,J=12,0 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J=12,4, 2,5 Hz, 1 H), 2,58 - 2,67 (m, 1 h), 2,83 - 2,96 (m, 1 H), 2,99 - 3,08 (m, 1 H), 5,14 (dd, J=12,4, 4,4 Hz, 1 H), 5,33 (td, J=11,5, 3,4 Hz, 1 H), 5,46 - 5,54 (m, 1 H), 6,74 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,47 - 7,53 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 h), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 529,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,35 min.
Ejemplo 56.
(E)-N-((E)-(S)-18-cloro-11 -metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 56 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 53. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,16 (dd, J=13,9, 11,7 Hz, 1 H), 2,30 - 2,39 (m, 1 H), 2,42 (dd, J=13,9, 3,2 Hz, 1 H), 2,64 - 2,79 (m, 2 H), 4,92 (dd, J=11,8, 4,1 Hz, 1 H), 5,19 (ddd, J=15,1, 9,4, 1,1 Hz, 1 H), 5,52 (ddd, J=14,9, 10,7, 4,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=15,7 Hz, 1 h ), 7,15 (d, J=15,7 Hz, 1 h ), 7,32 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,40 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,51 (td, J=7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 h), 7,67 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 563,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,22 min.
Ejemplo 57.
(E )-3 -(5 -c lo ro -2 -te tra zo l-1 - il- fe n il)-W -((E )-(S )-11 -m e til-9 -o xo -8 ,17 ,19 -tr ia za -tn c ic lo [14.2.1.02’7]n o n a d e c a -1 ( l8 ),2 ,4 ,6 ,12 ,16 (19 )-h e x a e n -15 - il) -a c r ila m id a , sa l 1 T F A
El ejemplo 57 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 53B; seguido por la etapa 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,08 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,26 (dd, J=14,3, 11,6 Hz, 1 H), 2,49 (dd, J=14,4, 3,7 Hz, 1 H), 2,63 - 2,75 (m, 3 H), 5,18 (dd, J=6,7, 5,4 Hz, 1 H), 5,44 (dd, J=15,5, 8,7 Hz, 1 H), 5,55 - 5,64 (m, 1 H), 6,76 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,7 Hz, 1 h), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,40 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 529,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,03 min.
Ejemplo 58.
(E)-N-((Z)-(S)-18-cloro-1 1-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca- 1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 58 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 55. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,16 (t, J=12,1 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J=12,8, 2,3 Hz, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 1 H), 2,81 - 2,96 (m, 2 H), 4,97 (dd, J=12,0, 4,3 Hz, 1 H), 5,35 (td, J=11,5, 3,4 Hz, 1 H), 5,50 (td, ,J=10,6, 1,7 Hz, 1 H), 6,71 (d, ,J=15,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,39 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,50 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 563,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,93 min.
Ejemplo 59.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 59 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con una mezcla de 53B y 53C y reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (344,74 kPa); seguido por las etapas 10H y 15D. MS (ESI) m/z: 531,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,79 min.
Ejemplo 60.
(E )-3 -(5 -c lo ro -2 -te tra zo l-1 - il- fe n il)-W -((S )-11 -m e til-9 -o xo -8 ,17 ,19 -tr ia za -tr ic ic lo [14.2.1.02’7]n o n a d e c a -1 ( l8 ),2 ,4 ,6 ,16 (19 )-p e n ta e n -15 - il) -a c rila m id a , sa l 1 T F A
El ejemplo 60 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con 53C y reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (344,74 kPa); seguido por las etapas 10H; y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,48 - 0,60 (m, 1 H), 0,98 - 1,02 (m, 4 H), 1,34 - 1,49 (m, 1 H), 1,58 - 1,74 (m, 1 H), 1,86 - 2,02 (m, 3 H), 2,22 - 2,29 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 5,00 (dd, J= 9,6, 4,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, ,J=15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 2 H), 7,51 - 7,60 (m, 3 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 531,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,01 min.
Ejemplo 61.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero A y
Ejemplo 62.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero B
61A. W-4-(2-(1-(fen>butoxicarbonilamino)but-3-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-3-(4-metilpent-4-enamido}fenilmetanimidoperoxoato de (S)-metilo: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 10D, reemplazando ácido but-3-enoico con ácido 4-metilpent-4-enoico. MS (ESI) m/z: 628,2 (M+H)+.
61B. A una solución de 61A (0,066 g, 0,105 mmol) en DCE (1 ml) se le añadió Grubbs (II) (0,018 g, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se vació y se volvió a rellenar con argón tres veces y después el recipiente de microondas se tapó. La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 20 min, se enfrió a ta y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 61B (mezcla de isómeros E/Z) (0,026 g, 34,6 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 600,5 (M+H)+ para ambos picos.
61C. El ejemplo 61 y el ejemplo 62 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con 61B (mezcla de isómeros E/Z); seguido por las etapas 10H y 1G. Los diastereómeros se separaron después mediante cromatografía de fase inversa para dar el ejemplo 61 (diastereómero A) y el ejemplo 62 (diastereómero B).
Ejemplo 61: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,60 (m, 2 H), 7,38 - 7,44 (m, 3 H), 7,14 (d, ,J=15,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J=10,6, 4,5 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,47 - 2,54 (m, 1 h), 2,23 - 2,33 (m, 2 h), 1,91 - 2,00 (m, 1 h), 1,53 - 1,61 (m, 1 h ), 1,37 - 1,51 (m, 3 H), 0,86 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,27 - 0,36 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 604,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,28 min.
Ejemplo 62: 1H RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (s, 1 H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,40 - 7,45 (m, 3 H), 7,12 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J=9,5, 5,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,41 - 2,48 (m, 1 H), 2,24 - 2,32 (m, 1 H), 2,11 - 2,21 (m, 2 H), 1,60 - 1,69 (m, 1 H), 1,44 - 1,53 (m, 1 H), 1,27 - 1,42 (m, 2 H), 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,68 - 0,78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 604,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,36 min.
Ejemplo 63.
(E )-W -((S )-18 -c lo ro -11 -m e til-9 -o xo -8 ,17 ,19 -tr ia za -tr ic ic lo [ 14.2.1.027]n o n a d e ca -1 (18 ),2 ,4 ,6 ,16 (19 )-p e n ta e n -15 -il) -3 -(5 -d o ro -2 -te tra z o l-1 - il- fe n il)-a c r ila m id a , sa l 1 T F A
El ejemplo 63 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 60. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,65 - 0,76 (m, 1 H), 0,99 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,08 - 1,18 (m, 1 H), 1,31 - 1,45 (m, 1 H), 1,47-1,61 (m, 1 H), 1,80 - 1,91 (m, 1 H), 1,93 - 2,01 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 2,35 - 2,38 (m, 1 H), 4,90 (dd, J=10,2, 4,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 2 H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, ,J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 2,5 Hz, 1 h ), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 565,3(M+H)+. HPLC analítica: t R = 7,41 min.
Ejemplo 64.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 64 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 15B y reemplazando ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2F; 2G, reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (344,74 kPa); 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,72 - 0,82 (m, 1 H), 0,83 -0,94 (m, 1 H), 1,42 - 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,77 (m, 2 H), 1,98 - 2,10 (m, 1 H), 2,16 - 2,25 (m, 1 H), 2,29 - 2,44 (m, 2 H), 5,05 (dd, J=10,0, 4,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J= 15,7 Hz, 1 h ), 7,11 (d, J= 15,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, ,J=8,0 Hz, 1 H), 7,40 -7,45 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 3 H), 7,65 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 517,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,02 min.
El ejemplo 65.
(E)-N-((S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 65 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 64. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,75 - 0,94 (m, 1 H), 1,07 - 1,21 (m, 1 H), 1,33 - 1,54 (m, 2 H), 1,62 - 1,72 (m, 2 H), 1,86 -1,99 (m, 1 H), 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 2,30 - 2,36 (m, 2 H), 4,90 (dd, J=10,6, 4,5 Hz, 1 H), 6,75 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,41 (td, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,50 (td, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 (dd,
J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 551,3(M+h)+. HPLC analítica: TR = 6,98 min.
Ejemplo 66.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxo-9,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
66A. Ácido 2-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino- benzoico: A una solución of 10B (230 mg, 0,386 mmol) en THF seco (2 ml) a -78 °C en atmósfera de Ar se le añadió metillitio en THF (0,515 ml, 0,772 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min después de lo cual se añadió butillitio en THF (0,232 ml, 0,579 mmol) gota a gota. Después de 30 min, se añadió hielo seco a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4CI conc. (ac.). Esta se extrajo con éter y la capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró parar proporcionar 66A en forma de un sólido de color blanco. Este era una mezcla de producto y material de partida. La mezcla se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 561,2 (M+H)+.
66B. El ejemplo 66 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3B, reemplazando ácido (1R,4R)-4-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxílico con 66A y reemplazando 3A con but-3-en-1-amina; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,14 - 7,24 (d, J= 15,7 Hz, 1 H), 6,70 - 6,81 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,99 - 5,13 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,25 - 3,35 (m, 2 H), 2,24 - 2,44 (m, 1 H), 1,87 - 2,09 (m, 1 h), 1,42 - 1,82 (m, 4 H), 0,60 - 0,89 (m, 1 H), 0,30 - 0,60 (m, 1 H) MS (ESI) m/z: 590,3 (m H)+. HPLC analítica: TR = 4,28 min (Método B).
Ejemplo 67.
Éster metílico del ácido ((Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxo-9,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 67 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3B, reemplazando el ácido (1r,4r)-4-((íerc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxílico con 66A y reemplazando 3A con but-3-en-1-amina; seguido por las etapas 2F; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,53 - 7,71 (m, 4 H), 7,41 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,59 - 5,73 (m, 1 H), 5,29 - 5,41 (m, 1 h), 5,05 - 5,14 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,33 - 3,46 (m, 2 H), 2,72 - 2,87 (m, 1 H), 2,51 - 2,65 (m, 1 h ), 2,41 - 2,51 (m, 1 h), 2,34 (ninguno, 1 H) MS (ESI) m/z: 588,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,60 min (Método B).
Ejemplo 68.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxo-9,17,19-triazatricido[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 68 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3B, reemplazando el ácido (1r,4r)-4-((feru-butoxicarbonilamino)metil)cidohexanocarboxílico con 66A y reemplazando 3 A con but-3-en-1-amina; seguido por las etapas 2E; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,46 - 7,54 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 1 H), 7,13 -7,17 (m, 1 H), 6,71 -6,85 (m, 1 H), 5,50 - 5,62 (m, 1 H), 5,10 - 5,29 (m, 1 h), 3,69 (s, 3 H), 2,95 - 3,21 (m, 1 h), 2,63 - 2,87 (m, 1 H), 2,29 -2,51 (m, 1 h ), 2,06 - 2,29 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 588,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,62 min. (Método B).
Ejemplo 69.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-9-oxo-8,10,17,19-tetraaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
69A. Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-[4-[2-(3-alil-ureido)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: A una solución de color naranja enfriada (0 °C), de 15B (150 mg, 0,327 mmol) y piridina (26,5 |jl, 0,327 mmol) en DCM (1308 |jl) se le añadió gota a gota isocianato de alilo (28,9 |jl, 0,327 mmol). Después de 35 min, se añadió más isocianato de alilo (28,9 j l , 0,327 mmol). Después de 30 min más, se añadió NaHCO3 sat (ac.) (1,31 ml) y la reacción se agitó vigorosamente. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La reacción se repartió entre una mezcla 1:1 de DCM y sat. NaHCO3(ac.) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color naranja. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 69A (109,8 mg, 59,5 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 542,5(M+H)+.
69B. El ejemplo 69 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E, reemplazando 2D con 69A; seguido por las etapas 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,52 - 2,70 (m, 1 H), 2,81 - 2,93 (m, 1 H), 3,48 - 3,59 (m, 2 H), 5,15 (dd, J=10,0, 5,4 Hz, 1 H), 5,56 - 5,73 (m, 2 H), 6,77 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,33 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 516,2(M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,77 min.
Ejemplo 70.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 70 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con 39A; seguido por la etapa 15D, reemplazando el intermedio 2 con el intermedio 4 y reemplazando la base de Hunig con
trietilamina. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,98 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,54 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,41 - 7,43 (m, 3 H), 6,55 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,54 - 5,62 (m, 1 H), 5,38 - 5,46 (m, 1 h), 5,13 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,79 - 2,87 (m, 1 H), 2,34 - 2,63 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: 562,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,36 min.
Ejemplo 71.
(E)-W-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,10,17,19-tetraaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 71 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 69. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,40 - 2,57 (m, 1 H), 2,72 - 2,84 (m, 1 H), 3,45 - 3,68 (m, 2 H), 5,03 (dd, J= 9,9, 4,9 Hz, 1 H), 5,37 - 5,53 (m, 1 H), 5,54 - 5,67 (m, 1 H), 6,78 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 - 8,00 (m, 1 H), 9,52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,48 min.
Ejemplo 72.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-13-oxo-12,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
72A. Éster bencílico del ácido (S)-3-[4-(2-alil-4-metoxicaxbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico: 23A (0,30 g, 0,426 mmol), aliltributilestannano (0,282 g, 0,853 mmol), CsF (0,162 g, 1,065 mmol), Pd2dba3 (0,020 g, 0,021 mmol) y tri-(ferc-butil)fosfina (0,173 g, 0,085 mmol) se añadieron junto con dioxano (10 ml). La mezcla se calentó a 90 °C en una atmósfera de argón. Después de 2,5 h, se añadieron dos equivalentes adicionales de aliltributilestannano y CsF, y una cantidad catalítica de Pd2dba3 y tri-(íerc-butil)fosfina. La mezcla se agitó a 90 °C en argón durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La solución de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 72A (0,26 g, rendimiento del 92 %). EM (IEN) m/z: 665,3 (M+H)+.
72B. Ácido (S)-3-(4-(2-Alil-4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-3-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico: Se disolvió 72A (0,26 g, 0,39 mmol) en THF (6 ml) y se añadió LiOH 2 N (2 ml). La mezcla se agitó a ta en argón durante 20 h. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH aproximadamente 5 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 72B (0,24 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN) m/z: 575,3 (M+H)+.
72C. Éster metílico del ácido {3-alil-4-[2-[(S)-2-(alil-metil-carbamoil)-1-terc-butoxicarbonilamino-etil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: A una solución de 72B en DMF (4 ml) se le añadieron PyBOP (0,26 g, 0,47 mmol), Et3N (0,22 ml, 1,56 mmol) y metilalilamina (0,71 g, 0,998 mmol). La mezcla se agitó a ta en argón durante 1,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 72C (0,16 g, rendimiento del 64 %). EM (IEN) m/z: 628,4 (M+H)+.
72D. EL Ejemplo 72 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E/2F, reemplazando 2D con 72C; seguido de las etapas 2G; 1F, reemplazando el etanol con metanol; y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotámeros) 5 ppm 9,52 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (dd, J= 14,56 y 2,26 Hz, 1H), 7,64 - 7,77 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 10,42 y 2,13 Hz, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,35 (d, J= 1,25 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,03 Hz,
1H), 7,21 (dd, J = 15,69 y 5,14 Hz, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,75 (dos singletes, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,25(m, 1H), 2,92 (dos singletes, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,29 (m, 1H). CL-EM (IEN) m/z: 604,3 (M+H)+. HPLC analítica: TA = 6,22/6,49 min (dos isómeros rotacionales).
Ejemplo 73.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil}-acriloilamino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 73 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2,2-difluoropent-4-enoico; seguido por las etapas 2E; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 2 H), 7,12 - 7,16 (d, ,J=15,4 Hz, 1 H), 6,74 - 6,78 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,69 - 5,81 (m, 1 H), 5,23 - 5,35 (m, 1 H), 5,06 - 5,14 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,75 - 3,00 (m, 3 H), 2,53 - 2,68 (m, 1 H) MS (ESI) m/z: 624,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,31 min. (Método B).
Ejemplo 74.
Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 74 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2,2-difluoropent-4-enoico; seguido por las etapas 2F; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,52 - 7,76 (m, 3 H), 7,27 - 7,52 (m, 3 H), 7,04 - 7,27 (m, 1 H), 6,66 - 6,87 (m, 1 h), 5,50 -5,75 (m, 2 H" 5,09 - 5,29 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,52 - 3,18 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 624,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,24 min. (Método B).
Ejemplo 75.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-13,17,19-triazatriciclo[14,2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 t Fa
75A. Éster 2-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-tercbutoxicarbonilamino-propiónico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 2A,
reemplazando el ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoico con ácido (S)-2-benzoiloxicarbonilamino-3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico y reemplazando la 2-bromo-1-(2- bromofenil}etanona con 4-(2-bromoacetil)-3-hidroxifenilcarbamato de metilo. m S (ESI) m/z: 546,3 (M+H)+.
75B. Éster 2-(2-aliloxi-4-metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etílico del ácido (S)-2-benzoiloxicarbonilamino-3-íercbutoxicarbonilamino-propiónico: A una solución de 75A (3,3 g, 6,05 mmol) en DMF (8,5 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,254 g, 9,07 mmol), seguido de la adición de 3-bromoprop-1-eno (0,580 ml, 6,65 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió a rojo oscuro. Se enfrió, se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se eliminó el sólido por filtración y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 75B en forma de una espuma de color amarillo claro (2,05 g, 58 %). MS (ESI) m/z: 586,4 (M+H)+.
75C. Éster metílico del ácido (4-[2-((S)-2-alilamino-1-benzoiloxicarbonilamino-etil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-aliloxi-fenil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2B, reemplazando 2A con 75B; seguido por las etapas 3C y 75B. MS (ESI) m/z: 636,5 (M+H)+.
75D. El ejemplo 75 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 20D, reemplazando 20C con 75C; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 1G y 10H. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,23 (d, J= 15,9 Hz, 1 h ), 6,98 - 7,02 (m, 1 H), 6,68 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 5,42 (dd, J=7,1, 3,3 Hz, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,42 - 3,49 (m, 1 H), 3,10 - 3,22 (m, 2 H), 1,95 - 2,09 (m, 4 h). MS (ESI) m/z: 578,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,63 min. (Método B).
Ejemplo 76.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-fenil)-acriloilamino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14,2.1.02’7]nonadeca-118),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
76A. Éster terc-butílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-17-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,17,19-triaza-triciclo 14,2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-carbámico: A una solución de 39A (0,37 g, 0,632 mmol) en acetonitrilo (3 ml)/cloroformo (3 ml) se le añadió NCS (0,101 g, 0,758 mmol). La reacción se calentó a 65 °C durante 3 h, se enfrió a ta y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 76A (0,205 g, 0,331 mmol, 52,3 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 620,1 (M+H)+.
76B. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-amino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il)-carbámico, sal 2 HCl: la mezcla de 76A (0,205 g, 0,279 mmol) y Hcl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) en un tubo cerrado al vacío se calentó a 75 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a ta. El sólido se recogió por filtración, se aclaró con hexano y después se secó para proporcionar 76B (0,12 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 390,1 (M+H)+.
76C. El ejemplo 76 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 con el intermedio 4 y reemplazando la base de Hunig con trietilamina. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,97 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, ,J=8,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, ,J=2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,41 (s, 2 h), 6,55 (d, ,J=15,9 Hz, 1 H), 5,52 - 5,60 (m, 1 H), 5,34 - 5,42 (m, 1 H), 5,02 (dd, ,J=10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 h), 2,72 - 2,79 (m, 1 h), 2,59 (s, 3 H), 2,32 - 2,53 (m, 5 H). MS (ESI) m/z: 596,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,86 min.
Ejemplo 77.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 77 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con 76B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds 2 gotas de D2O) 5 ppm 9,76 (s, 1 H), 7,92 (d, ,J=2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, ,J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,31 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 1 h), 6,77 - 6,87 (m, 2 H), 5,37 - 5,47 (m, 1 H), 5,12 - 5,21 (m, 1 H), 4,87 (dd, J=10,2, 4,1 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 2,12 - 2,33 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 622,0 (m H)+. HPLC analítica: TR = 6,46 min.
Ejemplo 78.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.0-7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico sal 1 TFA
El ejemplo 78 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2,2-difluoropent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 10H y 1g . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 7,11 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 5,53 -5,65 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 1,95 - 2,29 (m, 4 H), 1,56 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 0,68 - 0,94 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 626,3 (M+H)+. HPLC analítica: t R = 4,27 min. (Método B).
Ejemplo 79.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil}-acriloilamino]-13-oxo-8,12,17,19-tetraazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
79A. 3-(4-(2-(3-(Benciloxicarbonilamino)propilamino)-4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-bencilo: A una solución de 23A (200 mg, 0,284 mmol) en DMSO se le añadieron 3-aminopropilcarbamato de bencilo, sa1 HCl (83 mg, 0,341 mmol), L-prolina (6,54 mg, 0,057 mmol), Cul (5,41 mg, 0,028 mmol) y K2CO3 (118 mg, 0,853 mmol). La reacción se purgó con argón durante 3 min. La reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 79A (47 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color castaño claro. CL-EM (IEN) m/z: 831,4 (M+H)+.
79B. El Ejemplo 79 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E con 79A; seguido de las etapas 23E; 1F, reemplazando el etanol con metanol; y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,64 - 7,71 (2 H, m), 7,55 - 7,62 (2 H, m), 7,25 (1 H, dd, J = 8,53, 2,01 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 5,60 (1 H, dd, J = 9,29, 4,27 Hz),
3,77 (3 H, s), 3,61 - 3,71 (1 H, m), 3,43 - 3,51 (1 H, m), 3,34 - 3,40 (2 H, m), 2,85 - 2,94 (1 H, m), 2,75 - 2,84 (1 H, m), 2,13 - 2,27 (2 H, m). CL-EM (IEN) m/z: 591,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,836 min.
Ejemplo 80.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 80 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3B, reemplazando 3A con 76B y llevando a cabo la reacción a 55 °C; seguido por la etapa 3C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,53 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 5,46 - 5,54 (m, 1 H), 5,27 - 5,36 (m, 1 H), 4,79 - 4,90 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,79 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 2,58 - 2,66 (m, 1 H), 2,26 - 2,48 (m, 6 H), 1,85 - 1,98 (m, 4 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,03 - 1,16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 529,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,31 min.
Ejemplo 82.
Éster metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 82 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 con ácido 2,6-difluoro-4-metil benzoico, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 55 °C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 2 gotas de D2O) 5 ppm 7,39 (d, ,J=1,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,40 - 5,48 (m, 1 H), 5,17 - 5,24 (m, 1 H), 5,06 (dd, J=9,1,4,1 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,37 - 2,43 (m, 1 H), 2,24 - 2,36 (m, 6 h), 2,15 - 2,22 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 544,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,67 min.
Ejemplo 83.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-18-cloro-15-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 83 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 con ácido 4-metilciclohexanocarboxílico, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 55 °C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 2 gotas de D2O) 5 ppm 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 5,37 - 5,45 (m, 1 H), 5,13 - 5,21 (m, 1 h), 4,81 (dd, J=9,6, 4,1 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,14 - 2,38 (m, 6H), 2,03 -2,11 (m, 1 h), 1,56- 1,70 (m, 4 H), 1,16- 1,32 (m, 3 H), 0,75 -0,89 (m, 5 H). MS (ESl) m/z: 514,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,84 min.
Ejemplo 84.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(1-amino-5,6,7,8-tetrahydro-isoquinolin-6-carbonil)-amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA (mezcla de diastereómeros)
El ejemplo 84 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 con el intermedio 5, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 55 °C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds 2 gotas de D2O) 5 ppm 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 6,69 - 6,74 (m, 1 H), 5,42 - 5,51 (m, 1 H), 5,16 - 5,26 (m, 1 H), 4,86 - 4,92 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 h ), 2,77 - 2,85 (m, 2 H), 2,63 - 2,72 (m, 1 h), 2,45 - 2,53 (m, 1 H), 2,18 - 2,44 (m, 7 H), 2,00 - 2,09 (m, 1 H), 1,63 - 1,78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 564,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,56 min.
Ejemplo 85.
Éster metílico del ácido [(E)-(S)-15-(4-aminometil-benzoilamino)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, sal 2 TFA
85A. Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[4-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoilamino]-18-chloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 con ácido 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)benzoico, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 55 °C. MS (ESI) m/z: 623,3 (M+H)+.
85B. El ejemplo 85 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3C, reemplazando 3B con 85A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds 2 gotas de D2O) 5 ppm 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,52 - 5,60 (m, 1 H), 5,24 - 5,32 (m, 1 H), 5,15 (dd, J=9,4, 4,7 Hz, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,23 - 2,54 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 523,1 (M+h)+. HPLC analítica: TR = 3,44 min.
Ejemplo 87.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 87 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 69A, reemplazando el isocianato de alilo con cloroformiato de alilo; seguido por las etapas 2E; 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,53 - 2,69
(m, 1 H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 4,28 - 4,43 (m, 2 H), 5,16 (dd, J=10,5, 5,2 Hz, 1 H), 5,63 - 5,79 (m, 1 H), 5,84 - 5,94 (m, 1 H), 6,78 (d, ,J=15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 517,2(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,12 min.
Ejemplo 88.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
88A. (S,E)-W-((4-cloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida: referencia: Liu, G. et al, J. Org. Chem., 64:1278 (1999). A una solución of S-(-)-t-butil-sulfinamida (0,856 g, 7,06 mmol) en diclorometano (14,13 ml) se le añadió secuencialmente sulfato de cobre (II) (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-cloropicolinaldehído [1,0 g, 7,06 mmol, preparado de acuerdo con una modificación descrita por Negi (Synthesis, 991 (1996))]. La suspensión de color blanco se agito a ta. Después de 3 h, la suspensión de color pardo se filtró a través de CELITE®, eluyendo con DCM, para dar un filtrado transparente de color pardo. La concentración dio un aceite de color pardo que pesaba 1,85 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,31 g de 88A en forma de un aceite transparente de color amarillo. MS (ESI) m/z: 245,0 (M+H)+.
88B. (S)-N-((S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida: usando un procedimiento modificado descrito por Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)). A una solución transparente de color amarillo enfriada (-78 °C), de 88A (2,50 g, 10,21 mmol) en THF (34,0 ml) se le añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter dietílico, 14,30 ml, 14,30 mmol) durante 25 min. La suspensión de color naranja parduzco resultante se agitó a -78 °C. Después de 30 min, se añadió más bromuro de alilmagnesio (1,40 ml). Después de 1 h, la reacción se detuvo inactivando con NH4CI sat. La suspensión de color naranja parduzco resultante se dejó calentar a ta. La reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color azul que pesaba 3,22 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 2,55 g (87 %) de 88B en forma de un sólido de color naranja parduzco. El exceso diastereomérico basado en HPLC de la mezcla de reacción fue de 1:5,7 diastereómero A:diastereómero B. MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+.
88C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-mino-4-nitrofenil)piridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfmamida: a un matraz de fondo redondo se le añadió 88B (1,40 g, 4,88 mmol), el intermedio 12 (2,441 g, 9,76 mmol), aducto de PdCb(dppf)-CH2Cl2 (0,399 g, 0,488 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (2,072 g, 9,76 mmol). El matraz de fondo redondo se equipó con un condensador de reflujo después el aparato se purgó con argón durante varios minutos. A continuación, se añadió DMSO desgasificado (24,41 ml) seguido de agua desgasificada (0,440 ml, 24,41 mmol). La suspensión de color naranja brillante se calentó a 90 °C. Después de 5 h, la reacción se detuvo y se enfrió a ta. La mezcla de color negro se filtró para eliminar el sólido, aclarando con EtOAc. El filtrado se repartió después entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite espeso que pesaba 3,8 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,70 g en forma de mezcla de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía de fase inversa. Las fracciones puras del diastereómero A se neutralizaron y se procesaron como se describe en 2D para dar 0,139 g del diastereómero A en forma de una espuma de color naranja. Las fracciones puras del diastereómero B se neutralizaron y se procesaron como se describe en 2D para dar 0,996 g de 88C, en forma de una espuma de color naranja. Diastereómero B: MS (ESI) m/z: 389,2 (M+H)+.
88D. Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-[4-(2-amino-4-nitro-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}-carbámico: a una solución transparente de color naranja de 88C (1,22 g, 3,14 mmol) en metanol (31,4 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (15,70 ml, 62,8 mmol). La reacción era ligeramente exotérmica al tacto, por lo que se usó un baño de agua. Después de 1 h, la solución de color naranja se concentró para dar un residuo de color naranja. El residuo se suspendió en DCM y se concentró. El residuo se suspendió otra vez en DCM y después se concentró para dar la amina en forma de un sólido de color naranja. m S (ESI) m/z: 285,2 (M+H)+. El sólido de color naranja se suspendió en DCM (10,46 ml) y después se añadió BOC2O (0,802 ml, 3,45 mmol). A continuación, se añadió trietilamina (1,750 ml, 12,56 mmol) y la reacción se convirtió en una suspensión de color naranja parduzco. La reacción se agitó a ta. Después de 2 h, la reacción se diluyó con NaHCO3 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron para dar una espuma de color pardo oscuro que pesaba 1,53 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,15 g (95 %) de 88D en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: (M+H)+.
88E. Éster ferc-butílico del ácido ((S)-1-[4-(4-nitro-2-pent-4-enoilamino-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}-carbámico: a una solución transparente de color amarillo enfriada (-5 °C) de 88D (0,413 g, 1,074 mmol) y ácido pent-4-enoico (0,220 ml, 2,149 mmol) en acetato de etilo (10,74 ml) se le añadió base de Hunig (0,563 ml, 3,22 mmol) y anhídrido de ácido propano fosfónico (1,266 ml, 2,149 mmol), después de la adición, la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. Después de 17,5 h, se añadieron más ácido pent-4-enoico (2 x 0,220 ml, 2.149 mmol), base de Hunig (2 x 0,563 ml, 3,22 mmol) y anhídrido de ácido propano fosfónico (2 x 1,266 ml, 2.149 mmol). Después de 24 h más, la reacción se detuvo, se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color naranja que pesaba 0,739 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 0,448 g (88 %) de 88E en forma de una espuma de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 467,3 (M+H)+.
88F. Éster metílico del ácido (4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-pent-4-enoilaminofenil}-carbámico: A una solución transparente de color amarillo de 88E (0,330 g, 0,707 mmol) en MeOH (14,15 ml) se le añadió polvo de cinc (0,463 g, 7,07 mmol) y cloruro de amonio (0,378 g, 7,07 mmol). La suspensión de color gris se agitó vigorosamente a ta. Después de 2 h, la reacción se detuvo y se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 micrómetros, eluyendo con metanol. El filtrado se concentró para dar un residuo transparente de color amarillo claro. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,25 M (20 ml) las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con HCl 0,25 M (2 x 10 ml). La capa ácida se basificó con K2HPO41,5 M y después se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar la anilina en forma de una espuma de color amarillo claro que pesaba 0,3047 g. MS (ESI) m/z: 437,3 (M+H)+. A una solución transparente, de color amarillo claro, enfriada (-5 °C) de la anilina (0,3047 g, 0,698 mmol) en diclorometano (6,98 ml) se le añadió piridina (0,056 ml, 0,698 mmol) y cloroformiato de metilo (0,054 ml, 0,698 mmol). La solución de color amarillo brillante resultante se agitó a -5 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con sat. NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar a espuma de color banco que pesaba 0,345 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 0,312 g (90 %) de 88F, en forma de una espuma de color banco. IMS (ESI) m/z: 495,3 (M+H)+.
88G. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-ferc-butoxicarbonilamino-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il)-carbámico, sal 1 TFA: a un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama se le añadió 88F (0,116 g, 0,235 mmol), pTsOH monohidrato (0,049 g, 0,258 mmol) y DCM (235 ml). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la solución transparente incolora se desgasificó con argón durante 30 min. Después la reacción se calentó a 40 °C durante 1 h. En un matraz de fondo redondo secado a la llama separado, se añadió Grubbs (II) (0,020 g, 0,023 mmol) y el matraz se purgó con argón durante varios minutos. El DCM desgasificado (2 ml) se añadió para dar una solución transparente de color borgoña. La solución de Grubbs (II) se añadió gota a gota durante 5 min a la reacción anterior. La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a 40 °C. La reacción de detuvo después de un total de 1,5 h. Después de enfriar a ta, la reacción se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un sólido de color pardo oscuro que pesaba 0,134 g. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 0,102 g (75 %) de 88 G, en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 467,3 (M+H)+.
88H. El ejemplo 88 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 88G; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds y D2O) 5 ppm 9,89 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,48 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 h), 7,18 (s, 1 H), 6,98 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,37 - 5,48 (m, 1 H), 5,18 - 5,28 (m, 1 H), 4,93 (dd, J = 9,1, 3,6 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,50 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,37 (m, 5 H). MS (ESI) m/z: 599,3 (M+h)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,57 min.
Ejemplo 89.
Éster metílico del ácido {(E)-17-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,18,19-triazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico
89A. 1-(3,6-didoropiridazin-4-il)but-3-enilcarbamato de terc-butilo: A una solución enfriada (-78 °C) de (3,6-didoropiridazin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (3,28 g, 11,79 mmol) preparada siguiendo un procedimiento bibliográfico (Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)) en THF (15 ml) se le añadió TMEDA (1,780 ml, 11,79 mmol). Después, se añadió gota a gota sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 21,06 ml, 29,5 mmol) a -78 °C. La reacción se calentó a - 40 °C durante 30 min, antes de enfriarse a -78 °C. Se añadió bromuro de alilo (1,496 ml, 17,69 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó en argón a -78 °C durante 30 min y después se detuvo con una solución de NH4O. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 89A (1,49 g, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN) m/z: 318,1 (M+H)+.
89B. 1-(6-(2-amino-4-nitrofenil)-3-cloropiridazin-4-il)but-3-enilcarbamato de terc-butilo: Un matraz que contenía 89A (1,49 g, 4,68 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-nitroanilina (1,756 g, 7,02 mmol) y Cs2CO3 (3,81 g, 11,71 mmol) se purgó con argón. A este se le añadieron dioxano (40 ml), tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfina (0,204 g, 0,702 mmol) y Pd2dba3 (0,429 g, 0,468 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se retiró para dar un sólido de color oscuro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 89B (0,66 g, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color pardo oscuro. CL-EM (IEN) m/z: 420,2 (M+H)+.
89C. 1-(3-Cloro-6-(4-nitro-2-pent-4-enamidofenil)piridazin-4-il)but-3-enilcarbamato de terc-butilo: A una solución de 89B (0,66 g, 1,572 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron TEA (0,438 ml, 3,14 mmol) y cloruro de pent-4-enoílo (0,208 ml, 1,886 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en argón a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 89C (0,79 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM (IEN) m/z: 502,2 (M+H)+.
89D. 1-(6-(4-amino-2-pent-4-enamidofenil)-3-cloropiridazin-4-il)but-3-enilcarbamato de terc-butilo: A una solución de 89C (0,79 g, 1,574 mmol) en metanol (30 ml) se le añadieron polvo de zinc (0,515 g, 7,87 mmol) y cloruro de amonio (0,842 g, 15,74 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en argón a ta durante 4 h. El sólido se filtró a través de una capa de CELITE® y el filtrado se concentró para dar 89D (0,74 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color pardo oscuro. CL-EM (IEN) m/z: 472,4 (M+H)+.
89E. Éster metílico del ácido {4-[5-(1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-pent-4-enoilamino-fenil}-carbámico: A una solución de 89D (0,74 g, 1,568 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (2 ml)(para hacerlo más soluble) se le añadieron piridina (0,254 ml, 3,14 mmol) y cloroformiato de metilo (0,121 ml, 1,568 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en argón a 0 °C durante 30 min. Se añadió agua para detener la reacción. La mayoría del DCM se evaporó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 89E (501 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM (IEN) m/z: 530,3+.
89F. Éster terc-butílico del ácido ((E)-17-cloro-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-8,18,19-triazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-15-il)-carbámico: A una solución de 89E (350 mg, 0,660 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió Grubbs (II) (168 mg, 0,198 mmol) a ta. La solución se purgó con argón durante 3 min y después se agitó en argón a reflujo durante 1 h. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en EtOAc, que se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color oscuro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 89F (185 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM (IEN) m/z: 502.3 (M+H)+.
89G. El Ejemplo de Referencia 89 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 89F; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (400 Mh z , MeOD) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1 h), 7,45 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,34 - 5,11 (m, 2H), 4,58 - 4,36 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,19 (dd, J = 17,9, 11,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 h). CL-EM (IEN) m/z: 634,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,596 min.
Ejemplo 90.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14,3.1,027]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 90 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 88G; seguido
por las etapas 3B; y 3C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,70 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,46 - 5,59 (m, 1 H), 5,36 (dd, J = 15,7, 5,5 Hz, 1 H), 4,97 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 1.\Hz, 2 H), 2,67 - 2,75 (m, 1 h), 2,44 - 2,58 (m, 2 H), 2,30 - 2,44 (m, 4 H), 1,79 - 1,97 (m, 4 H), 1,51 - 1,65 (m, 1 H), 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 0,99 - 1,15 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 506,4 (M+H)+. HPLC analítica (Método C): TR = 6,97 min.
Ejemplo 91.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
91 A. Éster metílico del ácido (S)-15-amino-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-5-il)-carbámico, sal 2 TFA: El compuesto 91A se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con 88G; seguido por la etapa 3C. MS (ESI) m/z: 369,1 (M+H)+.
91B. El ejemplo 91 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1G, reemplazando 1F con 91A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds)) 5 ppm 9,81 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 h), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,93 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,76 - 4,83 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 1,76 - 1,88 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 2 H), 1,30 - 1,42 (m, 1 H), 1,07 - 1,26 (m, 3 H), 0,70 - 0,82 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 601,3 (M+H)+ y 603,2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,56 min.
Ejemplo 92.
Éster metílico del ácido {15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,18,19-triazatriciclo[14,3.1,027]icosa-1 (20),2,4,6,16,18-hexaen-5-il}-carbámico
El ejemplo 92 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E con 89F; seguido por las etapas 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,44 (s, 1H), 9,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 h), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1h), 6,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 2H), 2,04 -1,91 (m, 1 h), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,58 - 1,17 (m, 6H). LC-MS (ESI) m/z: 602,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,253 min.
Ejemplo 93.
Éster metílico del ácido {(E)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8-aza-triciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico
93A. Éster ferc-butílico del ácido [1-(3-bromo-fenil)-but-3-enil]-carbámico: se añadió solución de hexametildisilazno de litio (1 M en THF, 7,30 ml, 7,3 mmol) a una solución fría (0 °C) en THF (25 ml) del 3-bromobenzaldehído (1,33 g, 7,3 mmol) y se agitó frío durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, seguido de la adición de alil MgBr (1 M, 7,30 ml, 7,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción fría se agitó a esta temperatura durante 1,5 h, después se inactivó con NH4CI sat. y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta un aceite (1,1 g). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,52(s, 1H), 7,45-7,2(m, 3H), 5,77-5,68(m, 1H), 5,15-5,09(m, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,49-2,30(m, 2H). MS (ESI) m/z: 326,0 (M+H)+. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en dioxano (50 ml) y a esto se le añadió Boc2O (0,74 g, 3,4 mmol) seguido de la adición de TEA (1 ml) y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con agua (100 ml) y las fracciones deseadas se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta una masa semisólida que se solidificó gradualmente (1,25 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,45-7,18(m, 4H), 5,66-5,61(m, 1H), 5,17-5,08(m, 2H), 4,89(s a, 1H), 4,68(s a, 1H), 2,48(m a, 2H), 1,41(s a, 9H)ppm. MS (ESI) m/z: 3499 (M+Na)+.
93B. El ejemplo 93 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 88C, reemplazando 88B con 93A; seguido por las etapas 88E; 88F, reemplazando el metanol con acetona y reemplazando el cloruro de amonio sólido con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio; 88G, llevando a cabo la reacción sin pTsOH; 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,77(s, 1H), 9,68(s a, 1H), 9,12(s, 1H), 8,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98(s, 1H), 7,66(m, 2H), 7,40-7,10(m, 4H), 6,95(s, 1H), 6,81(q, 2H), 5,40-5,20, m, 2H), 4,78(m, 1H), 3,62(s, 3H), 2,25(m, 4H), 1,16(m, 2H)ppm. MS (ESI) m/z: 598,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,851 min.
Ejemplo de referencia 94.
Éster metílico del ácido 16-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-oxo-8-oxa-11,17,18-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-5-carboxílico
94A. Éster metílico del ácido 4-[5-(2-benciloxicarbonil-1-ferc-butoxicarbonilamino-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-benzoico: A una solución de 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(3,6-dicloropiridazin-4-il)propanoato de bencilo (200 mg, 0,469 mmol) preparado siguiendo un procedimiento bibliográfico (Cowden, C.J., Org. Lett., 4497-4499 (2003)) en dioxano (10 ml) se le añadieron el Intermedio 13 (308 mg, 0,704 mmol), Cs2CO3 (382 mg, 1,173 mmol) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfina (13,61 mg, 0,047 mmol). La solución se purgó con argón durante 2 min y después se añadió Pd2dba3 (21,48 mg, 0,023 mmol). La reacción se agitó en argón a 90 °C durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se retiró. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal para dar 94A (128 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM (IEN) m/z: 715,2 (M+H)+.
94B. Éster metílico del ácido 4-[5-(1-ferc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-benzoico: A una solución de 94A (128 mg, 0,179 mmol) en MeOH (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) (más soluble en EtOAc) se le añadió una cantidad catalítica de Pd al 10 %/C. La reacción se agitó en un globo de hidrógeno a ta durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró para dar 94B (102 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-Em (IEN) m/z: 625,2 (M+H)+. 94C. Éster metílico del ácido 3-(2-amino-etoxi)-4-[5-(1-ferc-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil)-6-cloro-piridazin-3-il]-benzoico, sal TFA: A una solución de 94B (102 mg, 0,163 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió hidrazina (0,1 ml, 3,19 mmol) a ta. La reacción se agitó en argón a reflujo durante 30 min. El disolvente se retiró. La purificación por cromatografía de fase inversa dio 94C (25 mg, rendimiento del 25,2 %) en forma de un sólido. CL-EM (IEN) m/z: 495,1 (M+H)+.
94D. Éster metílico del ácido 14-ferc-butoxicarbonilamino-16-cloro-12-oxo-8-oxa-11,17,18-triaza
triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaeno-5-carboxílico: A una solución de reactivo de BOP (36,3 mg, 0,082 mmol), DIEA (0,036 ml, 0,205 mmol) y DMAP (5,02 mg, 0,041 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió una solución de 94C (25 mg, 0,041 mmol) en DMF (2,0 ml) a través de una bomba de jeringa durante 2 h a ta. Tras la adición, la reacción se agitó durante otros 30 min y el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 94D (3,0 mg, rendimiento del 15,32 %) en forma de un sólido de color castaño. CL-EM (IEN) m/z: 477,1 (M+H)+.
94E. El Ejemplo 94 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 94D; seguido de la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, DMF-d7) 5 ppm 9,84 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 8,33 (1 H, s), 8,19 - 8,28 (1 H, m), 8,11 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,73 - 7,80 (4 H, m), 7,00 - 7,09 (1 H, m), 6,90 - 6,99 (1 H, m), 5,47 - 5,63 (1 H, m), 4,24 (2 H, dd, J = 5,65, 1,88 Hz), 3,94 (3 H, s), 3,61 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 3,03 - 3,14 (2 H, m). CL-EM (IEN) m/z: 609,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,620 min.
Ejemplo 95.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
95A. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-fen>butoxicarbonilamino-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,ll,15,17-heptaen-5-il)-carbámico, sal 1 TFA: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 88E, reemplazando el ácido pent-4-enoico con ácido but-3-enoico; seguido por las etapas 88F y 88G. MS (ESI) m/z: 453,3 (M+H)+.
95B. El ejemplo 95 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 95A; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,65 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,63 (s a, 1 h), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,10 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,79 -5,90 (m, 1 H), 5,08 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,98 (dd, J = 11,5, 8,8 Hz, 1 H), 2,75 - 2,89 (m, 2 H), 2,40 - 2,53 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 585,3 (M+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 5,07 min.
Ejemplo 96.
((S)-14- Éster metílico del ácido [(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
96A. Éster metílico del ácido ((S)-14-amino-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il)-carbámico, sal 2 TFA: el compuesto 96A se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2G, reemplazando 2E/2F con 95A; seguido por la etapa 3C. MS (ESI) m/z: 355,2 (M+H)+.
96B. El ejemplo 96 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1G, reemplazando 1F con 96A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,66 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1 h), 7,66 (dd, ,J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, ,J = 8,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 5,06-5,15 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,47 - 2,56 (m, 1 h), 2,08 - 2,19 (m, 1 H), 1,63 - 2,02 (m, 4 H), 1,33 - 1,44 (m, 1 H), 0,66 - 0,81 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 587,3 (M+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,37 min.
Ejemplo 113.
Éster metílico del ácido {(RJ-16-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-14-oxa-8,18,20- triazatriciclo[15,2.1.o2’7]icosa-1-(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 113 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando 10C con 52F; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,59 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,66 - 7,70 (m, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,45 - 7,48 (m, 1 H) 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,36 - 7,42 (m, 1 H) 7,16 (d, J = 15,81 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 15,56 Hz, 1 H) 5,29 (t, J = 4,14 Hz, 1 H) 3,84 - 3,97 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 3,43 - 3,55 (m, 1 H) 2,26 - 2,44 (m, 2 H) 1,54 - 1,75 (m, 4 H). MS(ESl) m/z: 606,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,28 min.
Ejemplo 115.
Éster metílico del ácido ((S)-16-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-14-oxo-8,13,18,20-tetraazatriciclo[15,2.1,02’7]icosa-1(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TfA
El ejemplo 115 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 79 reemplazando el 3-aminopropilcarbamato de bencilo, sal HCl con 4-aminobutilcarbamato de bencilo, sa1HCl en 79A. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,57 - 7,62 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,19 (1 H, d, ,J = 15,56 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8,53, 2,01 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 15,81 Hz), 5,54 (1 H, dd, J = 8,53, 5,02 Hz), 3,75 (3 H, s), 3,19 - 3,43 (4 H, m), 2,80 - 2,93 (1 H, m), 1,56 - 1,81 (4 H, m). LC-MS (ESI) m/z: 605,2 (M+H)+. HPLC analítica, TR = 4,950 min.
Ejemplo 116.
Éster metílico del ácido {(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero A
116A. Una solución del ejemplo 10C (5 g, 9,40 mmol) y trietilamina (1,564 ml, 11,28 mmol) en EtOAc (volumen: 30 ml) se enfrió hasta 0 °C en atmósfera de Ar, se añadió anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (1,458 ml, 10,34 mmol) gota a gota. Después de 1 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, el sólido se eliminó por filtración, se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 5,26 g
(97 %) de 116A en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 628,1 (M+H)+.
116B. 2-metilbut-3-enoato de butilo: A una solución of ácido 2-metilbut-3-enoico (2 g, 18,98 mmol) en CH2Ch (38,0 ml) se le añadió fenilmetanol (1,966 ml, 18,98 mmol), DCC (3,92 g, 18,98 mmol) y DMAP (0,232 g, 1,898 mmol) (ligera exotermia). La reacción se agitó a ta durante cuatro horas. La reacción se filtró para eliminar el sólido, se aclaró con hexano, se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 3,55 g (98 %) de 116B en forma de un aceite incoloro.
116C. 6-(teru-butoxicarbonilamino)-6-(4-(4-(metoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilhex-3-enoato de (6S,E)-bencilo: a una solución de 116a (0,841 g, l , 340 mmol) en DCM (volumen: 26,8 ml) se le añadió pTsOH (0,255 g, 1,340 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando en Ar durante 30 min, después la mezcla se agitó en atmósfera de Ar a 40 °C durante 40 min, se añadió 116B (1,53 g, 8,04 mmol), seguido de Grubbs(II) (0,341 g, 0,402 mmol) en 2 ml de DCM desgasificado gota a gota. La reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se eliminó el sólido por filtración, se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 522 mg (49 %) de 116C en forma de un aceite de color parduzco claro. MS (ESI) m/z: 790,4 (M+H)+.
116D. Ácido (6S)-6-(teru-butoxicarbonilamino)-6-(4-(4-(metoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilhexanoico: Una solución de 116C (810 mg, 1,025 mmol) en MeOH (20,5 ml) se sometió a vacío y se rellenó con Ar, después se añadió Pd/C al 10 % en peso (109 mg, 0,103 mmol), se sometió a vacío y se rellenó con H2, se agitó en un globo con atmósfera de H2 a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se aclaró y se concentró para dar 116D en forma de una espuma de color verde claro (709 mg, 99 %) sin más purificación. Ms (ESI) m/z: 702,5 (M+H)+.
116E. Ácido (6S)-6-(4-(2-amino-4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)-6-(teru-butoxicarbonilamino)-2-metilhexanoico: A una solución de 116D (709 mg, 1,010 mmol) en MeOH (10,100 ml) se le añadió hidróxido de litio (2 N, ac.) (3,54 ml, 7,07 mmol), se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante 5 h. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se ajustó con HCl 1 N en agua a pH ~ 6, se extrajo con EtOAc hasta que no quedó más producto en la capa acuosa. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se eliminó el sólido por filtración, se concentró para dar 116E en forma de una espuma de color negro (640 mg, 100 %) y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 606,4 (M+H)+.
116F. A una solución de BOP (1,117 g, 2,53 mmol) y DMAP (0,518 g, 4,24 mmol) en CH2Ch (proporción: 25, volumen: 324 ml) y DMF (proporción: 1,000, volumen: 12,95 ml) se le añadió gota a gota mediante una bomba de jeringa una solución de 116E (0,612 g, 1,010 mmol) y DIEA (1,235 ml, 7,07 mmol) en 8 ml de DMF durante 8 h. Se agitó a ta durante una noche. La reacción se transfirió a una botella cerrada herméticamente y se calentó a 60 °C durante 5 h, después se enfrió a ta y se agitó a ta durante el fin de semana. Se añadió MeOH para inactivar la reacción. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O (2x), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 116F (287 mg, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. La separación de 116F mediante cromatografía de fase inversa proporcionó dos diastereómeros.
116G. Éster terc-butílico del ácido [(10R,14S)-5-metoxicarbonilamino-10-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: isómero de elución rápida. MS (ESI) m/z: 588,3 (M+H)+.
116H. Éster terc-butílico del ácido [(10S,14S)-5-metoxicarbonilamino-10-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: isómero de elución lenta. MS (ESI) m/z: 588,3 (M+H)+.
116I. El ejemplo 116 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 1F, reemplazando 1D con 116G; seguido por 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,41 - 7,48 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,43 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,29 (m, 1 h), 1,83 -1,97 (m, 1 H), 1,57 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,05-1,18 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 590,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,16 min. (Método B).
Ejemplo 117.
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-9-oxo-8,11,16,18-tetraazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 T fA
117A. Éster metílico del ácido {3-bromo-4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-3-oxo-propil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: A una solución de 10B (100 mg, 0,168 mmol) en acetonitrilo (4,00 ml) se le añadió agua (1 ml), peryodato de sodio (144 mg, 0,672 mmol) y tetraóxido de osmio (0,105 ml, 8,39 |jmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar lentamente a ta, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La cromatografía de fase normal dio 117A en forma de un sólido de color pardo (50 mg, 49,8 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 631,5(M+H)+.
117B. Ácido ({(S)-3-[4-(2-bromo-4-metoxicarbonilamino-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-ferc-butoxicarbonilamino-propil}-metil-amino)-acético: A una solución de 117A (300 mg, 0,502 mmol) en DCE (6 ml) se le añadió ácido 2-(metilamino)acético (67,1 mg, 0,753 mmol) y 1 gota de ácido acético (0,01 ml, 0,175 mmol). La mezcla de reacción se sometió a sonicación y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (319 mg, 1,506 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio , se filtraron y se concentraron para proporcionar 117B. MS (ESI) m/z: 672,3(M+H)+.
117C. El ejemplo 117 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 10C alternativo), reemplazando 10B con 117B; seguido por las etapas 20F; 10H y 1G. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 9,52 (s, 1 h) 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J = 8,53, 2,2 Hz, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,52, 2,2 Hz, 1H) 7,19 (d, ,J = 15,68 Hz, 1H) 6,69 (d, ,J = 15,41 Hz, 1 h)5,26(s a, 1 H) 3,93 (m, 1 h)3,75 (m, 4 H) 3,27 (m, 1 H) 3,00 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 2,44 (s a, 1 H) 2,37 (s a, 1 H). MS (ESI) m/z: 591,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,48 min.
Ejemplo 118.
Éster metílico del ácido ((10S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico sal 1 TFA
El ejemplo 118 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 116H; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,14 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,68 - 2,80 (m, 1 H), 2,12 - 2,26 (m, 1 H), 1,90 - 2,05 (m, 1 H), 1,51 - 1,72 (m, 3 H), 1,03 (d, J = 7,1 Hz, 3 h), 0,70 (s a, 1 H). MS (ESI) m/z: 590,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,08 min. (Método B).
Ejemplo 119.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-oxo-8,11,16,18-tetraazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 119 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 79 reemplazando 3-aminopropilcarbamato de bencilo sal HCl con 2-aminoetilcarbamato de bencilo en 79A. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,92 (1 H, d, ,J = 1,51 Hz), 7,75 (1 H, d, ,J = 8,53 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,55 - 7,61 (2 H, m), 7,34 (1 H, dd, J = 8,53, 2,01 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 15,81 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 5,48 - 5,64 (1 H, m), 3,78 - 3,93 (1 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,33 - 3,72 (3 H, m), 2,81 (2 H, d, J = 7,03 Hz). LC-MS (ESI) m/z: 577,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,621 min.
Ejemplo 120.
(E)-W-((E)-(S)-5-amino-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-doro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 2 TFA
El ejemplo 120 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 10H, reemplazando 10G con 39A y llevando a cabo la reacción a 75 °C durante 20 h; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,71 - 6,80 (m, 3 H), 5,50 - 5,60 (m, 1 H), 5,35 - 5,44 (m, 1 H), 5,08 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1 H), 2,74 - 2,83 (m, 1 H), 2,31 - 2,61 (m, 5 H). MS (ESI) m/z: 530,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,24 min.
Ejemplo 121.
(E)-W-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 121 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 87. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,48 - 2,60 (m, 1 H), 2,81 - 2,93 (m, 1 H), 4,37 (s a, 2 H), 5,05 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1 H), 5,60 - 5,73 (m, 1 H), 5,76 - 5,89 (m, 1 H), 6,77 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,49 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,56 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H) MS (ESI) m/z: 551,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,25 min.
Ejemplo 122.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-acrilamida y (Z)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-acrilamida
122A. 1-(2-(2-nitrobenzoil)hidrazinil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo: una mezcla de ácido [(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enoico (0,500 g, 2,323 mmol), HATU (1,060 g, 2,79 mmol) y DIPEA (1,623 ml, 9,29 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con más DCM, después se lavó con agua, ácido cítrico ac. al 5 %, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, después se secó sobre Mg2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar la acilhidrazida (0,7 g, 79,60 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 379,3 (M+H)+; 323,3 (M+H-tBu)+;
279,3 (M+H-Boc)+.
122B. 1-(5-(2-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: en un recipiente a presión de 150 ml se cargó una solución de 122A (0,57 g, 1,506 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se añadió reactivo de Burgess (1,077 g, 4,52 mmol). El recipiente se cerró herméticamente en atmósfera de Ar y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 75 °C con agitación tras un escudo de explosión durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ventiló y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo con la ayuda de un poco de MeOH y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto de oxadiazol (0,327 g, 0,907 mmol, 60,2 % de rendimiento) MS (ESI) m/z 383,3 (M+Na)+ 305,3 (M+H- tBu)+.
122C. 1-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: 122B (0,325 g, 0,902 mmol) se disolvió en etanol (4,5 ml) y se añadió hierro en polvo (1,007 g, 18,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 min después se añadió HCl 0,1 M (4,51 ml, 0,451 mmol) y la reacción se calentó con agitación en atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 50 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró dos veces a través de un lecho de CELITE® y los sólidos se lavaron con agua, EtOH y EtOAc después se descartaron. El filtrado se evaporó y los acuosos restantes se diluyeron con NaHCO3 (a pH 8) y se extrajeron 3x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar la amina en forma de un sólido cristalino de color blanco, (0,216 g, 0,654 mmol, 72,5 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 331,4 (M+H)+; 275,3 (M+H- tBu)+; 231,3 (M+H-Boc)+.
122D. 1-(5-(2-pent-4-enamidofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: 122C se disolvió en DCM (3,5 ml) y se añadió piridina (0,105 ml, 1,302 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo/sal a ~ 0 °C, después se añadió cloruro de 4-pentenoílo (0,072 ml, 0,651 mmol) gota a gota con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante 1 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HCl 1 M, NaHCO3 ac. saturado y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la amida (0,242 g, 0,587 mmol, 90 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 413,4 (M+H)+; 357,3 (M+H-tBu)+; 313,4 (M+H-Boc)+.
122E. Éster terc-butílico del ácido ((E)-(S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-carbámico y éster terc-butílico del ácido ((Z)-(S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-carbámico: 122D (135 mg, 0,327 mmol) se dividió entre cinco recipientes de microondas de 20 ml. Los recipientes se lavaron con argón durante 10-15 min seguido de la adición de DCM anhidro (4,8 mM) y Grubbs (II) (36 % en moles). Todas las operaciones se realizaron en atmósfera de argón y los recipientes completamente cargados se lavaron unos minutos más con argón, se cerraron, se sellaron y se calentaron durante 90 min a 75 °C en el microondas, después se dejaron reposar una noche. Los contenidos de los cinco recipientes se combinaron y se concentraron para eliminar el DCM, se volvieron a disolver en MeOH, se filtraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el alqueno macrocíclico en forma de una mezcla de isómeros trans/cis (34 mg, 27 %). MS (ESI) m/z: 385,2 (M+H)+; 329,1 (M+H-tBu)+.
122E. Ejemplo 122: 122E (34 mg, 0,088 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante ~ 5 h, después se destiló a sequedad. El residuo se recogió en MeOH y se destiló (2X) después se secó en una bomba de vacío. La sal de ácido trifluoroacético en bruto de la amina (MS (ESI) m/z: 285,2 (M+H)+; 33 mg, 0,116 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (46 mg, 0,132 mmol) y se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,573 mmol). La solución oscura resultante se agitó en un lecho de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyo con agua y se extrajo 3X con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con sol. ac. al 5 % de ácido cítrico, sol. ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a suspender en MeOH, se sometió a sonicación y se filtró. El sólido se disolvió en una mezcla 1:1 de DMSO/MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 23 %). MS (ESI) m/z: 517,3 (M+H)+ en forma de una mezcla ~ 5:1 de los isómeros de doble enlace trans/cis según se determinó mediante RMN 1H y HPLC. HPLC analítica: isómero trans principal: TR = 7,53 min; isómero secundario TR = 7,41.
Ejemplo 123.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,13,17,19-tetraazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 123 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 117B, reemplazando 117A con ácido 4-oxobutanoico y reemplazando el ácido 2-(metilamino)acético con 20B; seguido por las etapas 20D; 10C (alternativa); 20F; 2G; 1G y 10H. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 h), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,24 (d, ,J = 15,9 Hz, 1 H), 6,69 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 5,52 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,42 - 3,61 (m, 2 H), 3,24 -3,29 (m, 2 H), 2,50 - 2,78 (m, 2 H), 2,02 - 2,33 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 591,3 (M+h )+. HPLC analítica: TR = 3,88 min. (Método B).
Ejemplo 124.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
ejemplo 124 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2A, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 17; seguido por las etapas 2B; 2C; 10C; 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; 2E; 10H y 15D. r Mn 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,33 - 2,62 (m, 5 H), 2,75 - 2,84 (m, 1 H), 5,05 - 5,12 (m, 1 H), 5,37 - 5,47 (m, 1 H), 5,52 - 5,62 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,11-7,21 (m, 3 H), 7,43 (s a, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,97 (s a, 1 h), 9,51 (s a, 1 H). RMN 19F (471 MHz, CD3OD) 5 ppm -111,20. MS (ESI) m/z: 533,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,03 min.
Ejemplo 125.
Éster metílico del ácido ((Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 1 TfA
El ejemplo 125 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; seguido por las etapas 2F; 10H, llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,18 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,57 - 5,64 (m, 1 H), 5,42 - 5,50 (m, 1 H), 5,16 - 5,22 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,87 - 2,97 (m, 1 H), 2,68 - 2,77 (m, 1 H), 2,47 - 2,64 (m, 2 h), 2,31 - 2,43 (m, 2 h). MS (ESI) m/z: 588,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,86 min.
Ejemplo 126.
(E)-N-((E)-(S)-18-cloro-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02-7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 126 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 124. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,31 - 2,50 (m, 5 H), 2,66 - 2,74 (m, 1 H), 4,96 (dd, J = 10,5, 4,4 Hz, 1 H), 5,30 - 5,40 (m, 1 H), 5,50 - 5,59 (m, 1 H), 6,77 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 3 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 h). RMN 19F (471 MHz, CD3OD) 5 ppm -112,21. MS (ESI) m/z: 567,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,41 min.
Ejemplo 127.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,12,17,19-tetraazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
127A. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: a una suspensión de 10C (200 mg, 0,376 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (0,157 ml, 1,128 mmol), seguido de anhídrido trifluoroacético (0,064 ml, 0,451 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a ta durante 1 h, después se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 127A (271 mg, 0,432 mmol, 115 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) m/z: 628,5(M+H)+.
127B. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-propil)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il)]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 117A, reemplazando 10B con 127A. MS (ESI) m/z: 630,4(M+H)+.
127C. Ácido 3-(((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-3-[4-[4-metoxicarbonilamino-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-2-il]-propil}-metil-amino)-propiónico: A una solución de 127B (97 mg, 0,154 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió ácido 3-(metilamino)propanoico (23,83 mg, 0,231 mmol) y 1 gota de ácido acético, después se añadió cianoborohidruro de sodio (4,84 mg, 0,077 mmol) y la reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio sat., se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 127C (86 mg, 0,120 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja claro. MS (ESI) m/z: 717,5(M+H)+.
127D. Éster terc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-11-metil-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,11,16,18-tetraaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: a una mezcla de 127C (86 mg, 0,120 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió carbonato de potasio (116 mg, 0,840 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después se almacenó a -10 °C durante el fin de semana. Se añadieron agua (0,150 ml) e hidróxido de sodio ac. 1 N (0,4 ml, 0,400 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante cuatro horas. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 127D (41 mg, 0,066 mmol, 55,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja oscuro. MS (ESI) m/z: 621,2(M+H)+.
127E. El ejemplo 127 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 23E, reemplazando 23D con 127D; seguido por las etapas 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,19 (1 H, d, ,J = 15,7 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 5,40 (1 H, dd, J = 7,4, 3,9 Hz), 3,71 - 3,78 (3 H, m), 3,60 (1 H, s. a.), 3,39 - 3,49 (1 H, m), 3,01 (3 H, s), 2,84 - 2,92 (2 H, m), 2,38 - 2,46 (2 H, m). MS (ESI) m/z: 605,4(M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,55 min.
Ejemplo 128.
Éster metílico del ácido ((E)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-9-oxo-8-aza
triciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico
El ejemplo 128 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 93A, reemplazando el 3-bromobenzaldehído con 3-bromo-6-fluorobenzaldehído; seguido por las etapas 88C; 88E; 88F, reemplazando el metanol con acetona y reemplazando el cloruro de amonio sólido con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio; 88G, llevando a cabo la reacción sin pTsOH; 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, MeOD/DMSO- d6) 5 ppm 9,38 (s, 1H), 8,60(s, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72-6,63(dd, J = 2,0 y 8,3 Hz, 3H), 6,63(dd, J = 2,0 y 8,2 Hz, 1H), 6,32 6,20 m, 5H), 6,09-6,05(d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,94-5,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,58(m, 1H), 4,47(m, 2H), 2,80(s, 3H), 1,67(m, 1H), 1,51-1,46(m, 4H)ppm. MS (ESI) m/z: 616,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,55 min.
Ejemplo 129.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TfA
[00629] El ejemplo 129 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2,2-difluoropent-4-enoico; seguido por las etapas 2E; 10H; 3B y 3C. r Mn 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,67 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 2 H), 5,66 - 5,80 (m, 1 H), 5,20 - 5,31 (m, 1 h), 4,99 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,73 - 3,00 (m, 5 H), 2,48 - 2,61 (m, 1 H), 2,26 - 2,39 (m, 1 H), 1,83 - 2,00 (m, 3 H), 1,54 - 1,69 (m, 1 H), 1,38 - 1,54 (m, 2 H), 1,01 - 1,19 (m, 2 H). MS (ESl) m/z: 531,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 1,73 min. (Método B).
Ejemplo 130.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 130 se preparó siguiendo los procedimientos de la etapa 2A, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con el intermedio 17; seguido por las etapas 2B; 2C; 10C; 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; 2F; 10G, reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (379,21 kPa); 10H y 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,81 - 0,91 (m, 1 H), 0,94 - 1,05 (m, 1 H), 1,41 - 1,60 (m, 2 H), 1,61 - 1,78 (m, 2 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,16 - 2,24 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 5,03 (dd, ,J = 10,2, 4,7 Hz, 1 H), 6,74 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 h), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). RMN 19F (471 MHz, CD3OD) 5 ppm -111,56. MS (ESl) m/z: 535,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,18 min.
Ejemplo 131.
Éster metílico del ácido {15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-9-oxo-8-azatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1 (20),2,4,6,16,18-hexaen-5-il}-carbámico
El ejemplo 131 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 93A, reemplazando el 3-bromobenzaldehído con 3-bromo-6-fluorobenzaldehído; seguido por las etapas 88C; 88E; 88F, reemplazando el metanol con acetona y reemplazando el cloruro de amonio sólido con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio; 88G, llevando a cabo la reacción sin pTsOH; 2G, reemplazando el globo de hidrógeno con hidrógeno (379,21 kPa); 3C, reemplazando el TFA y DCM con HCl 4 M en dioxano y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,83(s, 1H), 9,76(s, 1h), 9,20(s, 1H), 8,77(s a, 1H), 8,54(d, 1H), 7,90(s, 1H), 7,73-7,69(m, 2H), 7,50-7,42(m, 2H), 7,29-7,23(m, 3H), 6,83(s, 2H), 4,98(m, 1h), 3,69(s, 3H), 2,50-2,25(m, 4H), 1,90(m, 1H), 1,7(m, 1H), 1,50-1,01(m, 4H). MS (ESI) m/z: 618,1 (M+Na)+. HPLC analítica: TR = 7,95 min.
Ejemplo 132.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
132A. 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-fluoro-fenilamina: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 12, reemplazando la 2-bromo-5-nitroanilina con 2-bromo-5-fluoroanilina. MS (ESI) m/z: 224,3(M+H)+.
132B. ((S)-1-[4-(2-amino-4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-but-3-enil}-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico: un matraz de fondo redondo se cargó con 88B (0,377 g, 1,314 mmol), 132A (0,586 g, 2,63 mmol), aducto de PdCh(dppf}-CH2Cl2 (0,107 g, 0,131 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (0,558 g, 2,63 mmol), después se evacuó y se lavó con Ar tres veces. Se añadieron DMSO (6,57 ml) y agua (0,118 ml, 6,57 mmol) y la reacción se evacuó una vez más y se lavó con Ar tres veces. La reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas, después se dejó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó para proporcionar un residuo de color pardo. El residuo en bruto se volvió a disolver en MeOH, se filtró a través de un lecho pequeño de CELITE® y se purificó mediante cromatografía de fase inversa. Las fracciones que contenían el pico principal se neutralizaron con NaHCO3 saturado, se condensaron parcialmente para eliminar el MeOH, después se extrajeron tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo de color naranja, 132B (0,280 g, 0,775 mmol, 58,9 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 362,3(M+H)+.
132C. Éster terc-butílico del ácido ((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-15-il)-carbámico: este compuesto se preparó a partir de 132B en cuatro etapas mediante escisión de la t-butilsulfinamida e introducción de un grupo protector de Boc, reducción del nitro a la anilina correspondiente, acoplamiento con ácido 4-pentenoico y posterior RCM del dieno resultante, siguiendo los procedimientos descritos para los compuestos 88D, 52D, 88E y 88G. MS (ESI) m/z: 412,3(M+H)+.
132D. El ejemplo 132 se preparó a partir de 132C mediante eliminación del grupo protector de Boc y acoplamiento al intermedio 1, siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,85 (1 H, s) 9,46 (1 H, s) 8,64 (1 H, d, ,J = 7,70 Hz) 8,61 (1 H, d, J = 4,95 Hz) 7,97 (1 H, d, J = 1,65 Hz) 7,69 - 7,76 (2 H, m) 7,40 (1 H, dd, J = 7,97, 6,32 Hz) 7,28 (1 H, d, J = 4,95 Hz) 7,17 - 7,25 (2 H, m) 7,06
(1 H, d, J = 15,39 Hz) 7,01 (1 H, s) 6,81 (1 H, d, J = 15,39 Hz) 5,44 (1 H, ddd, J = 15,12, 7,42, 7,15 Hz) 5,22 (1 H, ddd, J = 15,53, 5,22, 5,08 Hz) 4,87 - 4,96 (1 H, m) 2,19 - 2,40 (6 H, m). MS (ESI) m/z: 544,3(M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,18 min.
Ejemplo 133.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-15-il)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 133 se preparó a partir de 132C mediante hidrogenación del doble enlace, desprotección del grupo protector de Boc y acoplamiento con el intermedio 1, siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 2G, 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dA) 5 ppm 9,84 (1 H, s) 9,50 (1 H, s) 8,67 (1 H, d, ,J = 4,95 Hz) 8,62 (1 H, d, J = 7,70 Hz) 7,94 (1 H, d, J = 1,65 Hz) 7,69 - 7,77 (2 H, m) 7,48 (1 H, dd, J = 9,07, 6,32 Hz) 7,33 (1 H, dd, J = 4,95, 1,65 Hz) 7,21 - 7,28 (2 H, m) 7,15 (1 H, s) 6,99 (1 H, d, J = 15,39 Hz) 6,79 (1 H, d, J = 15,94 Hz) 4,88 (1 H, ddd, J = 11,54, 7,42, 4,12 Hz) 2,21 (2 H, t, J = 5,77 Hz) 1,88 (1 H, dd, J = 13,19, 9,34 Hz) 1,71 (2 H, t, J = 12,09 Hz) 1,42 (1 H, dd, J = 13,74, 4,40 Hz) 1,32 (1 H, s. a.) 1,11 - 1,26 (2 H, m) 0,91 (1 H, d, J = 4,40 Hz). MS (ESI) m/z: 546,4(M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,34 min.
Ejemplo l34.
(E)-N-((S)-18-cloro-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal 1 TFA
El ejemplo 134 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 17A, reemplazando 16A con el ejemplo 130. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,81 - 0,94 (m, 1 H), 1,04-1,21 (m, 1 H), 1,34 - 1,54 (m, 2 H), 1,63 - 1,72 (m, 2 H), 1,90 - 2,01 (m, 1 H), 2,04 - 2,15 (m, 1 H), 2,28 - 2,38 (m, 2 H), 4,91 - 4,95 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,13 - 7,20 (m, 2 H), 7,52 - 7,58 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H). RMN 19F (471 MHz, CD3OD) 5 ppm - 112,04. MS (ESI) m/z: 569,2 (M+h)+. HPLC analítica: TR = 7,54 min. Ejemplo 135.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,1 1,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 135 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando el hidróxido de amonio con but-3-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 10E; 1F, reemplazando el
etanol con metanol y llevando a cabo la reacción a 75 °C y 1G. RMN 1H (500 MHz, 50 °C, CD3OD) 5 ppm 9,47 (s, 1 H), 7,96 (d, ,J = 1,6 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,66 (dd, ,J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, ,J = 15,9 Hz, 1 H), 5,87 - 5,96 (m, 1 H), 5,20 - 5,28 (m, 1 H), 5,13 (ddd, J = 15,3, 7,6, 7,4 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,29 - 3,35 (m, 2 H), 2,54 - 2,68 (m, 2 H), 2,43 - 2,50 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 560,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,53 min.
Ejemplo 136.
Éster metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(4-ciano-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 136 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 15D, reemplazando 15C con 76B, reemplazando el intermedio 2 ácido 4-ciano-benzoico, reemplazando la base de Hunig con trietilamina y llevando a cabo la reacción a 55 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 1 gota de D2O) 5 ppm 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 5,51 (ddd, J = 15,3, 7,6, 7,4 Hz, 1 H), 5,22 - 5,32 (m, 1 H), 5,07 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,19 - 2,61 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 519,0 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,12 min.
Ejemplo 137.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA, diastereómeros A:B (1: 1,3)
137A. Éster terc-butílico del ácido [(S)-11,12-dihidroxi-S-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.0-2’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico, sal 1 TFA, diastereómeros A:B (1:1,3) y 137B. Éster terc-butílico del ácido [(S)-11,12-dihidroxi-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero C: el contenido de un recipiente cerrado herméticamente de 1 g de OsO4 se disolvió en 200 ml de t- butanol. La solución de color verde claro se trató con 3 gotas de H2O2 al 30 % y se dejó reposar a ta durante una noche. Si la solución se oscurecía, la adición gota a gota de H2O2 al 30 % se repetía, hasta que el color verde claro se mantenía. El compuesto 10E (67 mg, 0,117 mmol) en acetona (1,17 ml) se enfrió hasta 0 °C. Posteriormente se añadieron H2O (0,021 ml, 1,172 mmol), NMO (21,23 mg, 0,176 mmol) y tetraóxido de osmio (0,293 ml, 5,86 |jmol). La reacción se agitó a 0 °C y se calentó gradualmente hasta ta durante una noche. Se añadió MgSO4 a la mezcla de reacción. El sólido se eliminó por filtración, se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró para proporcionar un producto en bruto de color negro. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 9 mg de 137A, en forma de una mezcla de los diastereómeros A:B (1:1,3), en forma de un sólido de color blanco y 7 mg de 137B (Diastereómero C), en forma de un sólido de color blanco. Para 137A: MS (ESI) m/z: 606,4 (M+H)+. Para 137B: MS (ESI) m/z: 606,4 (M+H)+.
137C. El ejemplo 137 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1f , reemplazando 1D con 137A; seguido por la etapa 1G. MS (ESI) m/z: 608,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,90, 4,06 min, proporción 1,3 :1. (Método B).
Ejemplo 138.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-5,8,16-triaza-triciclo[13.3.1.02,7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida, sal 2 TFA
138A. [(S)-1-(3'-amino-[4,4']bipiridinil-2-il)-but-3-enil]-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico: a 088B (591 mg, 2,483 mmol) en un tubo de microondas se le añadió dioxano (9 ml) y fosfato de potasio tribásico (2,483 ml, 4,97 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando a través Ar durante varios minutos. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (191 mg, 0,166 mmol) y se continuó burbujeando durante varios minutos. Se cerró y se calentó a 100 °C durante una noche. Se añadió más tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (80 mg) y la reacción se calentó a 100 °C durante 5 h más. La reacción se enfrió hasta ta y se concentró para eliminar el dioxano, se diluyo con EtOAc/H2O, se extrajo 2 veces más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 350 mg (50 %) de 138A en forma de una espuma ligeramente parduzca. MS (ESI) m/z: 345,2 (M+H)+.
138B. El ejemplo 138 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 88D, reemplazando 88C con 138A; seguido por las etapas 88E, reemplazando el ácido pentenoico con ácido but-3-enoico; 88G, reemplazando 1,1 eq. de pTsOH con 2,2 eq. de pTsOH; 2G; 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 8,62 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 - 7,95 (2 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 5,5, 2,2 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, ,J = 15,4 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 5,12 (1 H, dd, J = 11,0, 5,5 Hz), 2,47 - 2,59 (1 H, m), 2,04 - 2,18 (1 H, m), 1,53 -2,01 (5 H, m), 1,29 - 1,49 (1 H, m), 0,63 (1 H, ninguno). MS (ESI) m/z: 515,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,17 min (Método B).
Ejemplo 144.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((S)-9-oxo-6,8,16-triaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida, sal 2 TFA
El ejemplo 144 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 138A, reemplazando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; seguido por las etapas 88D; 88E, reemplazando el ácido pentenoico con ácido but-3-enoico; 88G, reemplazando 1,1 eq. de pTsOH con 2,2 eq. de pTsOH; 2G; 3C y 1G. MS (ESI) m/z: 515,2(M+H)+.
Ejemplo 145
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA, diastereómero C
El ejemplo 145 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 137B;
seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 1 H), 3,91 - 3,97 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 2,63 (dd, J = 11,6, 3,3 Hz, 1 H), 2,42 - 2,58 (m, 2 h ), 2,02 - 2,12 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 608,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,21 min. (Método B).
Ejemplo 152.
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-hidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
152A. Éster terc-butílico del ácido [(S)-11-hidroxi-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: A una solución de 10E/10F (56 mg, 0,098 mmol) en THF (1 ml) se le añadió complejo de borano y tetrahidrofurano (0,294 ml, 0,294 mmol) a 0 °C gota a gota. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0 °C y se añadió una solución acuosa de acetato de sodio (0,653 ml, 1,959 mmol). Se añadió peróxido de hidrógeno (0,300 ml, 2,94 mmol) gota a gota. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extrajo dos veces con EtOAc. La capa de EtOAc combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se eliminó el sólido por filtración, se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 152A (3,8 mg, sólido de color amarillo claro), 152B (3 mg, sólido de color amarillo claro) y 152C (7,8 mg, sólido de color amarillo claro).
152A: MS (ESI) m/z: 590,4 (M+H)+. HPLC analítica(Método B): TR = 6,09 min.
152B: MS (ESl) m/z: 590,4 (M+h)+. HPLC analítica(Método b): TR = 6,17 min.
152C: MS (ESl) m/z: 590,4 (M+H)+. HPLC analítica(Método B): TR = 6,44 min.
152D. El ejemplo 152 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 152A; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,18 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,11 -5,18(m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,19 - 3,27 (m, 1 H), 2,42- 2,49 (m, 2 H), 2,16 - 2,24 (m, 2 H), 1,86 - 1,95 (m, 1 H), 1,21 - 1,34 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 592,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,76 min (Método B).
Ejemplo 153.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida, sal 1 TFA
153A. Éster terc-butílico del ácido ((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il)-carbámico: este compuesto se preparó a partir de 132B mediante escisión de la t-butilsulfinamida e introducción de un grupo protector de Boc, acoplamiento con el ácido 3-butenoico y posterior RCM del dieno resultante, siguiendo los procedimientos descritos para los compuestos 88D, 88E (reemplazando el ácido pentenoico con ácido but-3-enoico) y 88G. MS (ESl) m/z: 398,3(M+H)+.
153B. El ejemplo 153 se preparó a partir de 153A mediante hidrogenación, desprotección de Boc y acoplamiento
al intermedio 1 siguiendo los procedimientos descritos para los compuestos 2G, 3C y 1G. RMN 1H (500 MHz, DMSO-dA) 5 ppm 9,85 (1 H, s) 9,84 (1H, s) 8,74 (1 H, d, ,J = 6,60 Hz) 8,71 (1 H, d, J = 5,23 Hz) 7,93 (1 H, d, J = 2.20 Hz) 7,70 - 7,77 (2 H, m) 7,62 - 7,68 (2 H, m) 7,53 (1 H, d, J = 4,40 Hz) 7,31 (1 H, td, J = 8,46, 2,61 Hz) 7,11 (1 H, dd, J = 9,77, 2,61 Hz) 6,93 - 6,99 (1 H, m) 6,81 - 6,86 (1 H, m) 4,99 - 5,06 (1 H, m) 2,35 (1 H, dd, J = 10,32, 6,74 Hz) 1,85 - 1,93 (1 H, m) 1,73 - 1,81 (1 H, m) 1,61 - I. 73 (2 H, m) 1,48 (1 H, ddd, J = 11,14, 6,74, 4,40 Hz) 1.21 (1 H, dd, J = 6,33, 4,40 Hz) 0,51 - 0,62 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 532,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,90 min.
Ejemplo 154.
Éster metílico del ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
154A. Éster metílico del ácido (4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-[2,2,2-trifluoro-et-(E)-ilideneamino]-fenil}-carbámico: A una solución de 10C (0,805 g, 1,514 mmol) en DCM (30,3 ml) se le añadió 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol (0,436 g, 3,03 mmol), tamices moleculares de 5 A (5 g, 1,514 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,014 g, 0,076 mmol). La reacción se calentó a 40 °C. Después de 2 días se añadió más 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol (0,436 g, 3,03 mmol). Después de 12 días, la reacción se filtró a través de un filtró GMF de 0,45 micrómetros y la torta de filtro se aclaró con DCM. El filtrado se concentró y después se añadió tolueno (3 ml) y después se concentró. Este proceso se repitió una vez más para proporcionar 154A (0,926 g, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo y en forma de una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 612,6 (M+H)+. Esto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
154B. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(1-trifluorometil-but-3-enilamino)-fenil]-carbámico: a una solución enfriada (0 °C) de 154A (0,926 g, 1,514 mmol) en THF (30 ml) se le añadió bromuro de alilmagnesio (1 M en Et2O, 5,00 ml, 5,00 mmol). Después de 30 min, la reacción se dejó calentar a ta. Después de 1,5 h, la reacción se inactivó con NH4CI sat. Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal proporcionó 154B (0,49 g, 49,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo y en forma de una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 654,5 (M+H)+.
154C. Éster metílico del ácido [19R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-9-trifluorometil-16-12-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico, sal 2 TFA (Diastereómero A) y 154D. Éster metílico del ácido [19S,14S)-14-terc-butiloxicarbonilamino-9-trifluorometil-16-12-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico, sal 2 TFA (Diastereómero B). Los productos de metátesis de cierre de anillo (una mezcla de isómeros de alqueno E-y Z- así como diastereómeros de la alfa amina) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 2E/2F, reemplazando 2D con 154B. A una solución del producto de metátesis de cierre de anillo (1,01 g, 1,614 mmol) en EtOAc (32,3 ml) se le añadió TFA (0,249 ml, 3,23 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (0,172 g, 0,161 mmol). El recipiente de reacción se presurizó con hidrógeno a 379,21 kPa. Después de 3 días la reacción se detuvo y la reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm y el catalizador se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó 0,074 g (5,4 %) de 154 C (diastereómero A) y 0,410 g (30 %) de 154 D (diastereómero B). MS (ESI) m/z: 628,4 (M+H)+. Como alternativa, el catalizador de paladio sobre carbono se puede reemplazar con óxido de platino.
154E. Éster metílico del ácido ((9R,14S)-14-amino-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico. Un recipiente de alta presión, con un tapón de rosca recubierto con teflón, que contenía una mezcla ligeramente turbia de 154D (diastereómero B) (0,0590 g, 0,069 mmol) y ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,042 g, 0,345 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1,551 ml, 6,20 mmol) se calentó a 75 °C. A lo largo del tiempo se formó un precipitado de color blanco. Después de 1,5 h, la reacción se detuvo y se concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en NaHCO3 sat. y después se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas de lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 154E en forma de una espuma de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
154F. El ejemplo 154 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con 154 E. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 h), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,06 - 7,14 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,93 - 3,01 (m, 1 H), 2,34 - 2,43 (m, 1 H), 1,95 - 2,04 (m, 1 H), 1,62 -1,75 (m, 2 H), 1,48 - 1,59 (m, 2 H), 1,35 - 1,46 (m, 1 H), 0,48 - 0,59 (m, 1 H). RMN 19F (470 MHz, CD3OD) 5 ppm -75,22. MS (ESI) m/z: 630,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,13 min.
Como alternativa, se puede condensar 10C con 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol para dar el 154G en vez de la imina (154A) de acuerdo con el procedimiento siguiente. El compuesto 154G puede reemplazar a 154A en la etapa 154B.
154G. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etilamino)-fenil]-carbámico: a una solución transparente de color amarillo claro de 10c (2,0 g, 3,76 mmol) en EtoH (7,52 ml) se le añadió 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol (1,734 ml, 15,05 mmol). La reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 3 h. La reacción se enfrió a TA y después la reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,75 g (66%) de 154A, en forma de una espuma de color naranja y en forma de a mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 658,4 (M+H)+.
Ejemplo 155.
Éster metílico del ácido {(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadcca-1(17 ),2,4,6,15118 )-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
155A. Éster metílico del ácido (9S,14S)-14-amino-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico. El compuesto 155A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 154E, reemplazando 154D con 154C (diastereómero A). MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
155B. El ejemplo 155 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con 155A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 h), 7,39 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,24 (dd, J = 11,0, 7,1 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 h), 2,24 - 2,37 (m, 1 h), 1,97 - 2,08 (m, 1 H), 1,67 - 1,84 (m, 2 H), 1,43 - 1,63 (m, 3 H), 0,30 - 0,42 (m, 1 H). RMN 19F (470 MHz, CD3OD) 5 ppm -74,66. MS (ESI) m/z: 630,4 (M+H)+. HPlC analítica: TR = 6,29 min.
Ejemplo 156.
Éster metílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 156 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7, reemplazando el ejemplo 6 con el ejemplo 11. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,91 (s a, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 h), 7,26 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 5,20 (dd, ,J = 11,0, 6,3 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,18 - 3,25 (m, 1 H), 2,92 - 3,00 (m, 1 H), 1,97 - 2,19 (m, 3 H), 1,82 - 1,90 (m, 1 H), 1,62 - 1,72 (m, 2 H), 1,33 - 1,43 (m, 1 H), 0,76 - 0,87 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 596,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,01 min.
Ejemplo 159.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-ilmetil}-carbámico, sal TFA
159A. 3-amino-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-benzonitrilo: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el intermedio 12, reemplazando la 2-bromo-5-nitroanilina con 3-amino-4-bromobenzonitrilo. MS (ESI) m/z: 163,1(M+H)+.
15 9B. Éster ferc-butílico del ácido ((E)-(S)-5-ciano-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il)-carbámico: este compuesto se preparó a partir de 159A en cuatro etapas mediante acoplamiento de Suzuki a 88B, escisión de la f-butilsulfinamida e introducción de un grupo protector de
Boc, acoplamiento con el ácido 3-butenoico y posterior RCM del dieno resultante, siguiendo los procedimientos descritos para los compuestos 88C, 88D, 88E (sustituyendo el ácido 3-butenoico por ácido 4-pentenoico) y 88G.
MS (ESI) m/z: 405,2(M+H)+.
15 9C. Éster ferc-butílico del ácido ((S)-5-aminometil-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)-carbámico: 155B (0,023 g, 0,057 mmol) se disolvió en MeOH (2,0 ml) y se transfirió a un matraz que contenía una suspensión de Pd al 10 %/C en 1-2 ml de MeOH en atmósfera de argón.
La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con Ar 3x, después se agitó a 101,32 kPa de hidrógeno durante 3 días.
El catalizador se eliminó por filtración a través de CELITE® y se lavó con MeOH; el filtrado se condensó para producir 155C (0,023 g, 99 %), MS (ESI) m/z 411,3(M+H)+.
159D. Éster ferc-butílico del ácido [(S)-5-(metoxicarbonilamino-metil)-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il]-carbámico: 155C (0,023 g, 0,056 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (0,5 ml) y se añadió TEA (0,016 ml, 0,112 mmol). Esta mezcla se agitó en atmósfera de Ar en un baño de hielo/agua con sal. Se añadió cloroformiato de metilo (4,56 |jl, 0,059 mmol) gota a gota a la mezcla fría. La reacción de dejó alcanzar de manera gradual la temperatura ambiente durante 2 horas mientras el baño de hielo se derretía. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó después con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó brevemente sobre MgSO4 anhidro y se evaporó para proporcionar 159D en forma de un cristal de color amarillo claro (0,017 g, 64,8 %). MS (ESI) m/z: 469,3(M+h )+.
159E. El ejemplo 159 se preparó a partir de 159D por desprotección de Boc y acoplamiento con el intermedio 1, siguiendo los procedimientos descritos para las etapas 3C y 1G. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 ppm 9,48 (1 H, s)
8,71 (1 H, d, ,J = 5,78 Hz) 7,97 (2 H, d, J = 1,93 Hz) 7,77 (1 H, dd, J = 5,64, 1,51 Hz) 7,62 - 7,69 (2 H, m) 7,57 (1
H, d, J = 8,53 Hz) 7,42 (1 H, d, J = 7,98 Hz) 7,23 (1 H, s) 7,10 (1 H, d, J = 15,68 Hz) 6,79 (1 H, d, J = 15,68 Hz)
5,11 (1 H, dd, J = 10,87, 5,64 Hz) 4,36 (2 H, s) 3,67 (3 H, s) 2,46 - 2,53 (1 H, m) 2,07 - 2,18 (1 H, m) 1,83 - 2,00
(2 H, m) 1,70 - 1,81 (1 H, m) 1,60 - 1,70 (1 H, m) 1,35 - 1,44 (1 H, m) 0,70 - 0,81 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 601,3
(m H)+. HPLC analítica: TR = 5,54 min.
Ejemplo 160.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 160 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 152B; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (s, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H),
7,55 - 7,63 (m, 2 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,34- 7,43 (m, 1 H), 7,15 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 15,7 Hz, 1 h),
5,08 -5,19 (m, 1 H), 3,85 - 3,95 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 2,40 - 2,54 (m, 1 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 1,93 - 2,06 (m, 1 H), 1,39 - 1,51 (m, 1 H), 1,21 - 1,34 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 592,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR =
3,86 min (Método B).
E je m p lo 161.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 1 TFA
El ejemplo 161 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1F, reemplazando 1D con 152C; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,92 - 8,04 (m, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 2 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 15,4 Hz, 1 h ), 5,26 - 5,38 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,63 - 3,72 (m, 1 H), 2,51 - 2,64 (m, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, 1 h ), 1,65 - 1,78 (m, 1 H), 1,30 - 1,47 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 592,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 3,69 min (Método B).
Ejemplo 167.
Éster metílico del ácido {(E)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,11,15,17-heptaen-5-il}-carbámico
167A. Éster etílico del ácido (S)-4-teru-butoxicarbonilamino-3-oxo-hept-6-enoico. A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enoico (5,0 g, 23,23 mmol) en THF (40 ml) se le añadió carbonildiimida (4,52 g, 27,9 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 5 h. A otro matraz que contenía una solución de ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (4,60 g, 34,8 mmol) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (34,8 ml, 69,7 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, a ta durante 30 min y después a 48 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a ta y se transfirió a la solución enfriada (0 °C) preparada en el primer matraz para dar una suspensión lechosa. La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió lentamente en HCl 1 N (200 ml) a 0 °C y se desprendió gas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un aceite transparente incoloro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 167A (5,36 g, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 5,61 - 5,78 (1 H, m), 5,17 (1 H, d, ,J = 3,26 Hz), 5,13 (2 H, d, J = 2,26 Hz), 4,32 - 4,50 (1 H, m), 4,20 (2 H, q, J = 7,28 Hz), 3,47 - 3,64 (2 H, m), 2,52 - 2,70 (1 H, m), 2,35 -2,52 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,15 Hz). MS (ESI) m/z: 308,1 (M+Na)+.
167B. Éster terc-butílico del ácido [1-(6-hidroxi-2-metil-pirimidin-4-il)-but-3-enil]-carbámico. A una solución de acetimidamida sal HCl (0,928 g, 9,81 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió solución de metóxido de sodio (25 % peso/peso, 4,49 ml, 19,63 mmol) y una solución de 167A (2,0 g, 7,01 mmol) disueltos en MeOH (15 ml) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 3 h. La reacción se neutralizó con HCl 1,0 N. La mayoría del disolvente se eliminó. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 167B (1,82 g, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 280,1 (M+H)+.
167C. Éster terc-butílico del ácido [1-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-but-3-enil]-carbámico. A un matraz que contenía 167B (1,82 g, 6,52 mmol) se le añadió POCb (12,15 ml, 130 mmol) a ta. La suspensión se agitó en atmósfera de argón a 50 °C y la suspensión de transformó en una solución transparente de color pardo claro. Después de 2 h, el exceso de POCb se eliminó a presión reducida y el residuo se coevaporó dos veces con tolueno para dar un alquitrán oscuro. Este intermedio se disolvió en acetonitrilo (30 ml), a lo que se añadió Na2CO3 (3,46 g, 32,6 mmol) y BOC2O (1,817 ml, 7,82 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón
a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 167C (0,65 g, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,30 (1 H, s), 5,70 - 5,88 (1 H, m, ,J = 17,13, 10,16, 6,93, 6,93 Hz), 5,02 - 5,15 (2 H, m), 4,63 (1 H, dd, J = 8,28, 5,27 Hz), 2,64 (3 H, s), 2,54 - 2,62 (1 H, m), 2,36 - 2,49 (1 H, m), 1,43 (9 H, s). MS (ESI) m/z: 298,1 (M+H)+.
167D. Éster metílico del ácido (3-but-3-enoilamino-4-[6-(1-feru-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-2-metil-pirimidin-4-il]-fenil}-carbámico: este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 88C, reemplazando 88B con 167C; seguido por las etapas 88E; y 88F. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,23 (1 H, s), 7,63 - 7,72 (2 H, m), 7,40 (1 H, s), 5,92 - 6,07 (1 H, m, J = 17,07, 10,10, 7,00, 7,00 Hz), 5,61 - 5,72 (1 H, m), 5,19 - 5,30 (2 H, m), 5,08 (2 H, d, J = 12,05 Hz), 4,62 - 4,78 (1 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,18 (2 H, d, J = 7,03 Hz), 2,73 (3 H, s), 2,45 - 2,64 (2 H, m), 1,40 (9 H, s. a.). MS (ESI) m/z: 496,1 (M+H)+.
167E. Éster íerc-butílico del ácido ((E)-5-metoxicarbonilamino-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,1 1,15,17-heptaen-14-il)-carbámico. Una solución de 167D (25 mg, 0,050 mmol) en DCM (100 ml) se purgó con argón y después se añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml, 0,400 mmol) a ta. La solución se calentó hasta reflujo y después se añadió catalizador de Grubbs (II) (17,13 mg, 0,020 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de argón a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 167E (5,1 mg, 22 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo oscuro. MS (ESI) m/z: 468,0 (M+H)+.
167F. El ejemplo 167 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 167E; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,55 (1 H, s), 9,50 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,59 - 7,63 (2 H, m), 7,56 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,66, 2,13 Hz), 7,11 (1 H, d, ,J = 15,56 Hz), 6,96 (1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 5,74 - 5,85 (1 H, m), 4,96 - 5,03 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,00 (1 H, dd, J = 11,80, 9,29 Hz), 2,75 - 2,85 (2 H, m), 2,74 (3 H, s), 2,21 - 2,33 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 600,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,383 min.
Ejemplo 168.
168A. 4-amino-2-nitrobenzoato de metilo: una suspensión de ácido 4-amino-2- nitrobenzoico (1,0 g, 5,49 mmol) en MeOH (25 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua con sal con agitación en atmósfera de nitrógeno mientras se añadía lentamente gota a gota SOCl2 (0,601 ml, 8,24 mmol). La solución de color ámbar resultante se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para eliminar el MeOH. El residuo se repartió entre EtOAc y solución ac. sat de NaHCO3 y la capa acuosa se volvió a extraer 2X con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el éster en forma de un sólido de color amarillo anaranjado (0,95 g, 88 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 7,61 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 6,83 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 6,74 (1 H, dd, J = 8,67, 2,34 Hz) 6,54 (2 H, s) 3,72 (3 H, s).
168B. 4-(hidrazincarbonil)-3-nitrofenilcarbamato de metilo: 168A (0,94 g, 4,79 mmol) se suspendió en DCM (25 ml), se añadió piridina (0,775 ml, 9,58 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo con agitación en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió cloroformiato de metilo (0,390 ml, 5,03 mmol) gota a gota a la mezcla fría. La agitación continuó durante ~ 30 min en el baño de hielo, después a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con más DCM, se lavó 2X con HCl 1 M, agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó hasta un líquido de color naranja claro. El sólido obtenido (1,2 g, 4,72 mmol) se suspendió en etanol (24 ml) y se añadió hidrazina (2,4 ml, 76 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno con agitación durante una noche en un baño de aceite a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido de color amarillo claro se lavó con EtOH y Et2O después se secó al aire. El filtrado se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc/H2O. El sólido separado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y Et2O, se secó y se combinó con el sólido inicial. La hidrazina en bruto se suspendió en MeOH y se sometió a sonicación durante 10-15, el sólido insoluble se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. La evaporación del filtrado dio el producto, 168B, en forma de un sólido de color amarillo brillante. (0,363 g, 30,2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-dA) d ppm 10,28 (1 H, s) 9,60 - 9,71 (1 H, m) 8,13 (1 H, d, ,J = 1,93 Hz) 7,71 (1 H, dd, J = 8,39, 2,06 Hz) 7,51 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 4,45 (2 H, d, J = 4,13 Hz) 3,72 (3 H, s).
168C. Éster metílico del ácido (4-[5-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-nitro-fenil}-carbámico: 168B (0,3 g, 0,393 mmol) y ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enoico (0,085 g, 0,393 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) en un matraz de fondo redondo de 15 ml y se añadió TEA (0,274 ml,
1,967 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente mientras se añadía gota a gota anhídrido de ácido propano fosfónico (T3P), 50 % en EtOAc (0,293 ml, 0,983 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo 3X con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar Éster metílico del ácido (4-[W'-((S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-pent-4-enoil)-hidrazinocarbonil]-3-nitro-fenil}-carbámico, (0,46 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó sin más purificación. El sólido (0,46 g, 1,019 mmol) se disolvió en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de argón y la solución se transfirió a un matraz de presión de 75 ml. Se añadió reactivo de Burgess (1,33 g, 5,58 mmol), el matraz se cerró herméticamente con un capón de seguridad de presión y después se calentó en un baño de aceite a 75 °C durante 2 h detrás de un escudo de explosión, después se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal para dar 168C en forma de una espuma de color amarillo claro (0,315 g, 71,3 %). MS (ESI) m/z: 434,3 (M+H)+ 378,3 (M+H-tBu)+.
168D. Éster metílico del ácido {3-amino-4-[5-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-carbámico: 168C (0,315 g, 0,727 mmol) se disolvió en etanol (4,5 ml) y se añadió hierro en polvo (0,812 g, 14,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 min, después se añadió HCl 0,1 M (3,63 ml, 0,363 mmol) y la reacción se calentó con agitación en atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 50 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de CELITE,® y los sólidos se lavaron con agua, EtOH y EtOAc, después se descartaron. El filtrado se evaporó y los acuosos restantes se diluyeron con NaHCO3 a pH 8, después se extrajeron 3x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. La evaporación de los disolventes proporcionó 168D en forma de un sólido cristalino. (0,257 g, 88 %). MS (ESI) m/z: 404.3 (M+H)+ 348,3 (M+H-tBu)+.
168E. Éster metílico del ácido -[5-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-pent-4-enoilamino-fenil}-carbámico: 168D (0,275 g, 0,682 mmol) se disolvió en DCM (3,5 ml) y se añadió piridina (0,110 ml, 1,363 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua salada a ~ 0 °C, después se añadió cloruro de 4-pentenoílo (0,075 ml, 0,682 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante 1 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h más a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HCl 1 M, NaHC03 sat. y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 168E en forma de un sólido de color blanco (0,276 g, 83 %). MS (ESI) m/z: 486,3 (M+H)+ 430,3 (M+H-tBu)+
168F. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-ferc-butoxicarbonilamino-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16-hexaen-5-il)-carbámico: 168E (0,15 g, 0,309 mmol) se disolvió en DCE (500 ml) en un matraz de 3 bocas secado a la llama, de 1 l, equipado con un septo, condensador de reflujo y entrada de argón. La solución se desgasificó burbujeando Ar a través de la solución durante 30 min. Se pesó catalizador de Grubbs (II) (0,094 g, 0,111 mmol) fuera de la atmósfera de argón y se disolvió en 5 ml de DCE desgasificado y la solución de color rojo oscuro se añadió gota a gota durante 5-10 min a la solución anterior. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 75 °C durante ~ 2h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo de recogió en DCM y se añadieron 0,375 g de tris(hidroximetil)fosfina y 0,78 ml de TEA. La mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió agua y la agitación vigorosa continuó durante 15 min. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla de producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 168F, el isómero trans, como el producto principal (27 mg, 19,1 %). MS (ESI) m/z: 458.3 (M+H)+ 402,1 (M+H-tBu)+.
168G: El ejemplo 168 se preparó a partir de 168F mediante eliminación del grupo protector de Boc y acoplamiento con el intermedio 1, siguiendo los procedimientos descritos para los compuestos 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dA) 5 ppm 10,04 (1 H, s) 9,91 (1 H, s) 9,84 (1 H, s) 9,04 (1 H, d, J = 7,33 Hz) 7,96 (1 H, d, J = 1,77 Hz) 7,64 - 7,81 (3 H, m) 7,52 (1 H, s) 7,41 (1 H, dd, J = 8,46, 1,64 Hz) 6,91 (1 H, d, ,J = 16,00 Hz) 6,81 (1 H, d, J = 16,00 Hz) 5,43 - 5,63 (2 H, m) 5,11 - 5,22 (1 H, m) 3,70 (3 H, s) 2,57 - 2,70 (1 H, m) 2,35 - 2,47 (3 H, m) 2,15 - 2,27 (2 H, m). MS (ESI) m/z: 590,2 (M+H)+. HPLC analítica TR = 5,80 min.
A menos que se especifique de otro modo, un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede preparar los compuestos enumerados en las tablas siguientes usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1-168.
Los ejemplos 1-1 a 1-17 (Tabla 1-1) se prepararon por acoplamiento de 10H con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D. En el caso de los ejemplos 1-4,1-12 y 1-15, se requirió una etapa adicional de desprotección de Boc- como se describe en la etapa 3C. El ejemplo 1-18 se preparó por acoplamiento de 10H con un derivado de ácido carboxílico sustituido de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D seguido de cloración como se describe en el ejemplo 7.
Ejemplo 1-20.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal de ácido trifluoroacético
I-20A. Éster metílico del ácido ((S)-14-terc-butoxicarbonilamino-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico: a una solución de color pardo de 10H (74,1 mg, 0,178 mmol) en THF (4 ml) y agua (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (98 mg, 0,712 mmol), seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (0,062 ml, 0,267 mmol). La reacción se agitó a ta durante 12 h. A la solución se le añadió NH4Cl ac. (10 ml) y 100 ul de NH4OH sat. para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo después con EtOAc (30 ml x 2). La solución orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando una mezcla oleosa, que se purificó con cromatografía de fase normal (EtOAc/Hex) para proporcionar 40 mg (0,090 mmol, 50,7 % de rendimiento) de I-20A en forma de un aceite de color pardo claro. MS (ESI) m/z: 444,2 (M+1)+.
I-20B. Éster metílico del ácido ((S)-14-amino-17-fluoro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico: A una solución de I-20A (40 mg, 0,090 mmol) en DMF (3 m ) se le añadió carbonato de sodio (12,43 mg, 0,117 mmol) y 1-fluoro-4-hidroxi-1,4 diazoniabiciclo[2,2,2]octanobis(tetrafluoroborato) (50 % en alúmina) (62,9 mg, 0,090 mmol) en una porción, respectivamente y la solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante cromatografía de fase inversa lo que dio tanto Éster metílico del ácido ((S)-14-tercbutoxicarbonilamino-17-fluoro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15118)-pentaen-5-il)-carbámico como Éster metílico del ácido ((S)-14-amino-17-fluoro-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico. La mezcla se disolvió en HCl 4 N dioxano (10 ml) y se agitó durante una noche a 50 °C. La concentración de la solución proporcionó 11 mg de I-20B (34 %).
I-20C. El ejemplo 1-20 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1G, reemplazando 1F con I-20B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,40 - 9,59 (m, 1 H), 7,88 - 8,10 (m, 1 h), 7,62 - 7,85 (m, 1 H), 7,53 -7,62 (m, 1 H), 7,31 - 7,52 (m, 2 H), 7,07 - 7,22 (m, 1 H), 6,71 - 6,94 (m, 1 H), 4,92 - 5,03 (m, 1 H), 2,36 - 2,50 (m, 1 H), 1,94 - 2,30 (m, 2 H), 1,75 (s a, 2 H), 1,45 (s a, 2 H), 0,99 (s a, 1 H). MS(ESI) m/z: 594,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,79 min.
Ejemplo 1-22.
W-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]prop-2-enamido]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-5-il]carbamato, ácido trifluoroacético.
I-22A. W-[(14S)-17-bromo-5-[(metoxicarbonil)amino]-9-oxo-16-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatriciclo[13,2.1.02’7]octadeca-1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: a una solución enfriada (< 0 °C) de 10G (0,53 g, 0,924 mmol) en CHcb (10 ml) se le añadió NBS (0,164 g, 0,924 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar I-22A (0,58 g, 96 %) en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 652,2 (M+H)+ y 654,2 (M+2+H)+.
I-22B. W-[(14S)-5-[(metoxicarbonil)amino]-17-metil-9-oxo-16-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.27]octadeca-1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-14-il]carbamato de terc-butilo: A una solución de I-22A (0,53 g, 0,812 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió Na2CO3 (0,430 g, 4,06 mmol), ácido metilborónico (0,097 g, 1,624 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina) paladio (0) (0,042 g, 0,081 mmol) a TA. La mezcla de reacción se enfrió a Ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Para eliminar el producto secundario de des-Br para una mejor purificación, este se convirtió de nuevo en el material de partida de bromoimidazol siguiendo el procedimiento descrito en I-22A. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar I-22B (44 mg, 10 % de rendimiento). MS (ESI) m /z: 588,4 (M+H)+.
I-22C. El ejemplo 1-22 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 10H, reemplazando 10G con I-22B; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 9,57 (1 H, s, a), 9,50 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,55 - 7,61 (2 H, m), 7,39 - 7,47 (2 H, m), 7,14 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 15,81 Hz), 5,03 (1 H, dd, J = 10,16, 6,40 Hz), 3,76 (3 H, s), 2,37 - 2,48 (1 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,15 - 2,28 (1 H, m), 2,00 - 2,12 (1 H, m), 1,84 - 1,97 (1 H, m), 1,41 - 1,66 (3 H, m), 0,96 - 1,18 (1 H, m). MS (ESI) m /z: 590,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,38 min.
- - -
continuación
continuación
Los ejemplos 1-24 y 1-25 (Tabla 1-2) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 116 y 118 reemplazando el ácido 2-metilbut-3-enoico con ácido 3-metilbut-3-enoico.
Los ejemplos 1-26 a 1-34 (Tabla 1-3) se prepararon siguiendo los procedimientos generales descritos en los ejemplos 116 y 118. Los ejemplos 1-26 y 1-27 se prepararon reemplazando 2-metilbut-3-enoato de bencilo con 2-hidroxibut-3-enoato de metilo, como se describe en el ejemplo 116C, seguido de 116D, una etapa adicional de reemplazo del grupo hidroxilo con fluoruro por DAST; seguido por las etapas 116E; 116F y 1161. Los ejemplos 1-30 y 1-31 se prepararon reemplazando 2-metilbut-3-enoato de bencilo con 2-metoxibut-3-enoato de metilo como se describe en el ejemplo 116C. Los ejemplos 1-28, 1-29 y 1-33 se prepararon reemplazando 2-metilbut-3-enoato de bencilo con 2-etilbut-3-enoato de bencilo o 2-isopropilbut-3-enoato de bencilo como se describe en el ejemplo 116C. El ejemplo 1-32 se preparó reemplazando 2-metilbut-3-enoato de bencilo con 2-hidroxibut-3-enoato de metilo como se describe en el ejemplo 116C; seguido de 116D; etapa adiciona de oxidación del grupo hidroxilo a la cetona mediante reactivo de Dess-Martin seguido de fluoración con DAST; seguido por las etapas 116E; 116F y 116I. Los ejemplos 13 5-13 8 se prepararon por cloración de los ejemplos 116G, 116H, 1-33 y 1-34 como se describe en el ejemplo 7. Los ejemplos 1-39 a 1-59 se prepararon por acoplamiento de núcleos macrocíclicos con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D. Los ejemplos I-40, I-44, I-49 a I-51, I-54, I-55, I-57, I-59 se prepararon por acoplamiento del núcleo macrocíclico con un derivado de ácido carboxílico sustituido de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D seguido de cloración como se describe en el ejemplo 7.
T l 1- : m l 1-2 I-
continuación
(co n tin u a c ió n )
(co n tin u a c ió n )
continuación
(co n tin u a c ió n )
El ejemplo 1-60 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 7, reemplazando el ejemplo 6 con el ejemplo 154.
Ejemplo I-61.
Éster metílico del ácido {(9S,14S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
I-61A y I-61AA. Éster terc-butílico del ácido [(9S,14S)-17-cloro-5-metoxicarbonilamino-9- trifluorometil-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico, sal 2TFA (I-61A) y Éster terc-butílico del ácido [(9S,14S)-4,17-dicloro-5-metoxicarbonilamino-9-trifluorometil-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico, sal 2TFA (I-61AA): A la solución de 154C (diastereómero A) (0,124 g, 0,145 mmol) en acetonitrilo (1 ml)/cloroformo (1,000 ml) se le añadió NCS (0,029 g, 0,217 mmol) y DIPEA (0,076 ml, 0,435 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 44 h. Se añadió más NCS (0,029 g, 0,217 mmol). Después de otras 2,5 h, la mezcla de reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 0,024 g (18,6 %) de I-61A en forma de un sólido de color amarillo y 0,010 g (7,5 %) de I-61AA en forma de un sólido de color blanco. Para I-61A: IMS (ESI) m/z: 662,4 (M+H)+. Para I-61AA: MS (ESI) m/z: 696,3 (M+H)+.
I-61B. Éster metílico del ácido ((9S,14S)-14-amino-17-cloro-9-trifluorometil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico, sal 3TFA: A la solución de I-61A (0,032 g, 0,036 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió HCl 5 N (0,5 ml, 2,5 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (25-30 % en peso en agua, 0,055 ml, 0,180 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 1 h y después se enfrió a ta. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 1-61B (0,02 g, 71,9 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 432,2 (M+H)+.
1-61C. El ejemplo 1-61 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con I-61B. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 6,77 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 5,14 (dd, ,J = 10,6, 7,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,84 - 2,92 (m, 1 H), 2,13 - 2,22 (m, J = 13,0, 13,0, 7,1, 2,9 Hz, 1 H), 1,87 - 1,95 (m, 1 H), 1,63 - 1,81 (m, 2 h), 1,39 - 1,55 (m, 3 H), 0,44 - 0,55 (m, 1 H). RMN 19F (47 1 MHz, CD3OD) 5 -74,96, -77,49. MS (ESI) m/z: 664,3 (M+H)+. HPLC analítica, TR = 8,89 min.
Los ejemplos 1-62 a 1-64 se sintetizaron acoplando la amina 155A con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D. En el caso de los ejemplos 1-62 y 1-63 se requiere una etapa adicional de desprotección de Boc- tal como se describe en la etapa 3C.
Ejemplo 1-67.
Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5- metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-9-carboxílico, sal 2 TFA
I-67A. Éster etílico del ácido 2-(2-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilamino}-pent-4-enoico. A una solución de color amarillento parduzco de 10C (4,50 g, 8,46 mmol) y ácido maleico (0,982 g, 8,46 mmol) en acetonitrilo (33,9 ml) se le añadió una solución al 50 % de 2-oxoacetato de etilo en tolueno (2,52 ml, 12,69 mmol) seguido de aliltributilestaño (4,72 ml, 15,23 mmol). La solución de color naranja resultante se agitó vigorosamente. Después de 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó la reacción con NaOH 1,0 N (75 ml x 2), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite viscoso de color naranja. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 3,96 g (76 %) de I-67A en forma de una espuma de color naranja. La RMN 1H indicó una mezcla de aproximadamente 1:1 de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 658,4 (M+H)+.
I-67B. Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico (Diastereómero A), sal 2 TFA y I-67C. Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13,2.1,0-7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico (Diastereómero B), sal 2 TFA.
Los compuestos I-67B (diastereómero A) y I-67C (diastereómero B) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en I-74C, reemplazando I-74B con I-67A; seguido por la etapa I-74D. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía de fase inversa. MS (ESI) m/z: 632,5 (M+H)+.
I-67D. El ejemplo 1-67 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 154E, reemplazando 154D con I-67C (diastereómero B); seguido por la etapa 15D. Rm N 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 h), 6,77 (d, ,J = 15,4 Hz, 1 H), 5,15 (t, ,J = 6,6 Hz, 1 H), 3,96 - 4,12 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,09 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,31 - 2,42 (m, 1 H), 1,94 - 2,07 (m, 1 H), 1,56 - 1,79 (m, 2 H), 1,44 - 1,55 (m, 3 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,54 - 0,66 (m, 1 h). MS (ESI) m/z: 634,3 (M+H)+ y 636,2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 4,9 min.
Ejemplo 1-68.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-9-carboxílico, sal 2 TFA
I-68A. Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.2’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxylic: el compuesto I-68A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 154E, reemplazando 154D con I-67B (diastereómero A). MS (ESl) m/z: 632,5 (M+H)+.
I-68B. El ejemplo 1-68 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 15D, reemplazando 15C con I-68A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 h), 7,44 (s, 1 h), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 h), 7,12 - 7,19 (m, 2 H), 6,77 (dd, ,J = 15,4, 2,2 Hz, 1 H), 5,20 - 5,30 (m, 1 H), 3,94 - 4,11 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,22 -2,37 (m, 1 H), 1,96 - 2,07 (m, 1 H), 1,72 - 1,93 (m, 2 H), 1,37 - 1,62 (m, 3 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 h), 0,30 - 0,43 (m, 1 H). MS (ESl) m/z: 634,3 (M+H)+y 636,2 (M+2+H)+. HPLC analítica (Método D): TR = 5,2 min.
El ejemplo 1-69 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando 15C con I-68A y reemplazando el intermedio 2 con el intermedio 3A.
T l 1-4: m l 1- 1-
continuación
Los ejemplos 1-72 y 1-73 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 1-67, reemplazando 2-oxoacetato de etilo con los aldehídos sustituidos de manera apropiada.
Ejemplo 1-74.
Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(47),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal 2 TFA
I-74A. Ácido (R)-2-(2-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonilamino)but-3-enil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)-5-(metoxicarbonilamino)fenilamino)pent-4-enoico: Un matraz de paredes gruesas se cargó con 10B (5 g, 8,39 mmol), yoduro de cobre (I) (0,160 g, 0,839 mmol), carbonato de potasio (2,90 g, 20,99 mmol), ácido (R)-2-aminopent-4-enoico (1,160 g, 10,07 mmol) y DMSO (16,8 ml). El matraz se sometió a vacío y se volvió a llenar con argón tres veces y después el matraz se cerró herméticamente con un tapón de rosca de teflón. La reacción se tapó, se calentó a 90 °C durante 18 h y después la reacción se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar I-74A (5,5 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 630,4 (M+H)+. El material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
I-74B. Éster metílico del ácido ('RJ-2-(2-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilamino}-pent-4-enoico: A una solución de I-74A (5,5 g, 6,99 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió K2CO3 (0,966 g, 6,99 mmol) y Mel (0,437 ml, 6,99 mmol). La reacción se agitó a TA durante 24 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-74B (2,36 g, 52,5 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 644,5 (M+H)+.
1-74C. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-9-carboxílico: Una solución de I-74B (0,4 g, 0,621 mmol), Grubbs (II) (0,211 g, 0,249 mmol) en DCE (15,53 ml) se calentó en un microondas a 120 °C durante 20 min. La reacción se enfrió a TA. La misma reacción se repitió ocho veces más. Las nueve reacciones se combinaron, se lavaron con NaHCO3, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-74C (1,03 g, 30 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 616,5 (M+H)+.
I-74D. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-fen>butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico (diastereómero A), sal 2 TFA y I-74E. Éster metílico del ácido (9S,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico (diastereómero B), sal 2 TFA. A la solución de I-74C (1,03 g, 1,673 mmol) en EtOAc (15 ml)/EtOH (5,00 ml) se le añadió TFA (0,258 ml, 3,35 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (0,178 g, 0,167 mmol). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 4 días. La reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 |jm que contenía CELITE®. El sólido se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-74D (0,3 g, 29,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 618,4 (M+H)+. Una mezcla de I-74D y I-74E (0,55 g) se obtuvo también en forma de un sólido de color amarillo. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar 0,325 g (23,0 %) de I-74D (diastereómero A) en forma de un sólido de color blanco y 0,23 g (16,3 %) de I-74E (diastereómero B) en forma de un sólido de color blanco. Para I-74D: MS (ESI) m/z: 618,5 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,73 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,12 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,65 - 3,77 (m, 5 H), 3,51 (s, 3 H), 3,03 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,07 - 2,16 (m, 2 H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 1,31 - 1,55 (m, 12 H), 0,90 - 1,04 (m, 2 H), 0,26 - 0,38 (m, 1 H), 0,01 (s, 9 H). [a] = - 6,9 (c= 1,23, MeOH).
Para I-74E: MS (ESI) m/z: 618,4 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,71 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,13 - 7,17 (m, 1 H), 5,85 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3.70 - 3,76 (m, 5 H), 3,52 - 3,57 (m, 3 H), 3,09 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 2,27 - 2,36 (m, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 h ), 1.70 - 1,79 (m, 1 H), 1,31 - 1,69 (m, 13 H), 0,89 - 1,07 (m, 2 H), 0,43 - 0,54 (m, 1 H), 0,00 (s, 9 H).
I-74F. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: el compuesto I-74F se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 154E, reemplazando 154D con I-74D (diastereómero A). MS (ESI) m/z: 388,1 (M+H)+. I-74G. El ejemplo 1-74 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con I-74F. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,25 (dd, J = 11,0, 7,1 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,07 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H), 1,97 - 2,06 (m, 1 H), 1,72 - 1,90 (m, 2 H), 1,38 - 1,62 (m, 3 H), 0,30 - 0,43 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 620,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,66 min.
El ejemplo 1-75 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, reemplazando el ejemplo 6 con el ejemplo 1-74 y llevando a cabo la reacción a ta en acetonitrilo.
Ejemplo 1-76.
Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027] octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-9-carboxílico, sal 2 t Fa
I-76A. Ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal 3 HCl: a una solución transparente, de color amarillo claro de I-74F
(0,079 g, 0,204 mmol) en MeOH (2,0 ml) se le añadió hidróxido de sodio 1 N (0,408 ml, 0,408 mmol). La solución se agitó vigorosamente a 55 °C durante 1,5 h, se enfrió a TA, se acidificó HCl 1,0 N (1 ml) y se concentró para dar I-76A (0,098 g, 0,187 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 374,1 (M+H)+. El material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
I-76B. El ejemplo 1-76 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con I-76A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 h), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,26 (dd, J = 11,0, 7,2 Hz, 1 h), 3,74 (s, 3 H), 3,04 (d, 5 J = 10,2 Hz, 1 H), 2,26 - 2,35 (m, J = 13,3, 13,3, 7,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 1,73 - 1,94 (m, 2 h), 1,44 - 1,63 (m, 3 H), 0,35 - 0,46 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 606,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,47 min.
Ejemplo 1-77.
Éster metílico del ácido ((9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-hidroximetil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
1-77A. Éster metílico del ácido [(9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-9-hidroximetil-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico: a una solución enfriada (0 °C) de I-74D (0,22 g, 0,356 mmol) en Th F (5 ml) se le añadió LAH (0,178 ml, 0,356 mmol) (2 M in THF). La reacción se dejó en agitación a 0 °C. Después de 1 h, se añadió más LAH (0,05 ml, 0,1 mmol) (2 M in THF). Después de 1 h más, la reacción se inactivó con HCl 1 N (ac., 1 ml). La reacción se diluyo con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 0,217 g (103 %) de 1-77A en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 590,5 (M+H)+. El material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
I-77B. El ejemplo 1-77 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 154E, reemplazando 154D con I-77A; seguido por la etapa 15D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,65 -7,71 (m, 2 H), 7,53 - 7,61 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 h), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 11,1, 6,7 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,52 (dd, J = 11,6, 4,7 Hz, 1 H), 3,39 - 3,43 (m, 1 H), 2,82 - 2,88 (m, 1 H), 2,16 - 2,26 (m, J = 13,0, 13,0, 6,9, 3,4 Hz, 1 H), 1,98 - 2,09 (m, 2 H), 1,86 - 1,94 (m, 1 H), 1,44 - 1,64 (m, 3 H), 0,58 - 0,69 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 592,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,62 min.
Ejemplo 1-78.
Éster metílico del ácido ((9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-dimetilcarbamoil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
1-78A. Ácido (9R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal 2 HCl: el compuesto I-78A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en I-76a , reemplazando I-74F con I-74D. MS (ESI) m/z: 604,5 (M+H)+. El material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
I-78B. Éster terc-butílico del ácido [(9R,14S)-9-dimetilcarbamoil-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1,027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: A la solución de I-78A (0,088 g, 0,074 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió e Dc (0,028 g, 0,148 mmol), HOBT (0,023 g, 0,148 mmol), dimetilamina, HCl (7,26 mg, 0,089 mmol) y TEA (0,041 ml, 0,297 mmol). La reacción se agitó a TA. Después de 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua, NaHCO3 sat. salmuera, se secó
sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 0,047 g (100 %) de I-78B en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 631,5 (M+H)+. El material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
I-78C. El ejemplo 1-78 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 154E, reemplazando 154D con I-78B; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 h), 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 11,3, 7,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,52 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,26 - 2,36 (m, 1 h), 1,87 - 2,06 (m, 2 H), 1,68 - 1,77 (m, 1 H), 1,56 - 1,66 (m, 1 H), 1,43 - 1,54 (m, 1 h), 1,25 - 1,33 (m, 1 H), 0,32 - 0,43 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 633,5 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,64 min.
Ejemplo 1-79.
Éster metílico del ácido ((9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-metilcarbamoil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
El ejemplo 1-79 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 15D, reemplazando el intermedio 2 con el ejemplo 1-76 y reemplazando 15C con clorhidrato de metanamina. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 1 H), 7,25 -7,29 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,26 (dd, J = 11,1, 7,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,03 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 1,76 - 2,03 (m, 3 H), 1,41 - 1,58 (m, 2 H), 1,26 -1,34 (m, 1 H), 0,43 - 0,54 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 619,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,78 min.
Los ejemplos 1-80 y 1-81 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 1-79 reemplazando el clorhidrato de metanamina con las aminas sustituidas de manera apropiada. Los ejemplos 1-82 a 1-85 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para los ejemplos 1-74 a 1-77. Los ejemplos 1-86 a I-100 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 1-67, reemplazando el 2-oxoacetato de etilo con los aldehidos sustituidos de manera apropiada. Para la preparación de los compuestos 1-99 y I-100, la desprotección de Boc y SEM se realizó reemplazando el HCl 4 M en dioxano, cisteína a 75 °C con H2SO4 acuoso 5 M, cisteína en metanol a 75 °C.
T l 1- : m l 1-7 1-1
continuación
continuación
continuación
Ejemplo 1-103.
Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triddo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico
I-103A. Éster metílico del ácido 2-((E)-2-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilimino}-3,3,3-trifluoro-propiónico: A una solución del ejemplo 10C (164 mg, 0,308 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de metilo (39 mg, 0,250 mmol) y trietilamina (95 |jl, 0,679 mmol) en 1 ml de tolueno (volumen: 1028 |jl) a 0 °C en atmósfera de Ar se le añadió cloruro de titanio (IV) (1 M en DCM) (308 j l , 0,308 mmol) gota a gota. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó NaOH 1 N (ac.), se repartió entre agua y DCM, la capa de DCM se secó sobre Na2SO4, el sólido se eliminó por filtración y se concentró para proporcionar un aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-103 A (95 mg, 46 %) en forma de un sólido de color naranja. MS (ESI) m/z: 670,4 (M+H)+.
I-103B. Éster metílico del ácido 2-(2-[2-((S)-1-amino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilamino}-2-trifluorometil-pent-4-enoico: A una solución de I-103A (87 mg, 0,130 mmol) en CH2Cl2 (volumen: 2 ml) se le añadió aliltrimetilsilano (0,15 ml, 0,940 mmol). La reacción se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de Ar. Se añadió Percloroestanano (1 M en DCM) (0,162 ml, 0,162 mmol) gota a gota. Después de la adición, el baño de hielo seco y acetona se retiró y la reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un producto sólido en bruto. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio I-103B (35 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 612,3 (M+H)+.
I-103C. Éster metílico del ácido 2-(2-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilamino}-2-trifluorometil-pent-4-enoico: A una solución de I-103B (35 mg, 0,057 mmol) en dioxano (volumen: 0,3 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,020 ml, 0,086 mmol) e hidróxido de sodio (1 N en agua) (0,229 ml, 0,229 mmol). La reacción se agitó a Ta durante 3 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-103C (20 mg, 49 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 712,5 (M+H)+.
I-103D. El ejemplo 1-103 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en I-74C reemplazando I-74B con I-103C; seguido por las etapas I-74D/I-74E; I-74F; I-74G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,61 (m, 1 H), 7,36 (s, 3 H), 7,11 - 7,22 (m, 2 H), 6,71 - 6,81 (m, 1 H), 5,03 - 5,12 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,77 - 2,90 (m, 1 H), 1,99 - 2,17 (m, 2 H), 1,55 - 1,73 (m, 2 H), 1,42 - 1,54 (m, 1 H), 0,93 - 1,07 (m, 1 H), 0,80 - 0,93 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 688,3 (M+H)+.
Ejemplo 1-106.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,10,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico (90755-098)
I-106A. Éster ferc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,10,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico: A una solución de la mezcla de 152A, 152B y 152C (20 mg, 0,034 mmol) en 0,5 ml de DCM a -78 °C en atmósfera de Ar se le añadió cloruro de metanosulfonilo (5,83 mg, 0,051 mmol) en 0,5 ml de DCM gota a gota. Después de 5 min, se añadió trietilamina (10,29 mg, 0,102 mmol) gota a gota. El baño de la reacción se reemplazó con un baño de hielo-sal, se calentó de manera gradual hasta 0 °C. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM. La capa de DCM se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio I-106A (5,3 mg, 27%) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 572,3 (M+H)+.
I-106B. El ejemplo 1-106 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 1F, reemplazando 1D con I-106A; seguido por la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,65 - 9,77 (m, 1 H), 9,51 - 9,56 (m, 1 H), 7,92 - 8,06 (m, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 7,36 - 7,55 (m, 3 H), 7,18 - 7,28 (m, 1 H), 6,61 - 6,76 (m, 1 H), 5,21- 5,48 (m, 1 H), 4,40 - 4,64 (m, 1 H), 3,74 - 3,80 (m, 3 H), 2,09 - 2,61 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 574,1 (M+H)+. HPLC analítica: t R = 3,91 min. (Método B).
Ejemplo 1-107.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,8,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico, sal de ácido trifluoroacético
I-107A. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-amino-17-fluoro-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,8,15(18)-hexaen-5-il)-carbámico: a una suspensión de color amarillo de I-20B (18,67 mg, 0,043 mmol) en THF (4 ml) se le añadió complejo de borano-THF (1 M) (0,430 ml, 0,430 mmol) gota a gota. Se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante 1 h y después se enfrió hasta ta. A la solución se le añadió MeOH, seguido de 0,5 ml HCl (4 M en dioxano). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se almacenó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró después y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar I-107A (4 mg, 25%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,31 (d, ,J = 8,34 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 5,69 (dd, J = 9,98, 3,41 Hz, 1 H) 4,69 (dd, J = 11,37, 4,04 Hz, 1 H) 3,68 - 3,77 (m, 3 H) 2,11-2,32 (m, 1 H) 1,43 - 2,03 (m, 6 H) 0,68 - 0,97 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 329,3 (M+H-NH3)+.
I-107B. El ejemplo 1-107 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 1G, reemplazando 1F con I-107A. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,27 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 15,56 Hz, 2 H) 6,73 - 6,90 (m, 2 H) 5,74 (s a, 1 H) 5,18 (s a, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 2,03 - 2,19 (m, 1 H) 1,55 - 1,97 (m, 5 H) 1,07 - 1,23 (m, 2 H). RMN 19F (376 MHz, CD3OD) 5 ppm -139,71 (s a, 1 F). MS(ESI) m/z: 578,3 (M+H)+.
Ejemplo 1-109.
Éster metílico del ácido ((10R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10-metil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2t Fa
I-109A. Éster metílico del ácido ((10R,14S)-14-amino-10-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico, sal 3 HCl: I-109A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1F, reemplazando ID con 116G.
I-109B. Éster metílico del ácido ((10R,14S)-14-amino-10-metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il)-carbámico, sal 3 TFA: a una suspensión de color amarillo de I-109A sa1HCl (0,05 g, 0,116 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió complejo de borano-THF (1 M) (1,162 ml, 1,162 mmol). La reacción se hizo incolora y transparente. Se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante 1 h antes de enfriar a ta. Se añadió MeOH seguido de la adición de 1 ml de HCl (4 M en dioxano). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH, se eliminó el sólido por filtración. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio I-109B (5,3 mg, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 344,3 (M+H)+.
I-109C. El ejemplo 1-109 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 1G, reemplazando 1F con I-109B. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 3 H), 6,83 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 5,31 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 h ), 3,02 - 3,04 (m, 1 H), 2,99 - 3,02 (m, 1 H), 2,67 - 2,74 (m, 1 H), 2,24 -2,39 (m, 2 H), 2,05 - 2,15 (m, 1 h ), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 1,54 - 1,65 (m, 1 h), 1,40-1,51 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 576,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,26 min.
Ejemplo 1-115.
Éster metílico del ácido ((S)-14- [(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-8,16,18-triazatriciclo[13,2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
I-115A. Éster terc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: 1-115A se preparó a partir de 10B siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10C, reemplazando el hidróxido de amonio con but-3-enilamina y llevando a cabo la reacción a 90 °C; seguido por las etapas 2E/F y 10G, añadiendo 2 equiv. de TFA y reemplazando la mezcla de metanol/EtOAc con EtOAc. MS (ESI) m/z: 560,5 (M+H)+.
I-115B. Éster terc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: una mezcla de 115A (1,21 g, 2,162 mmol) y t Ea (0,362 ml, 2,59 mmol) en EtOAc (10,81 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de argón y después se añadió TFAA (0,336 ml, 2,378 mmol) gota a gota. Después de ~2 h a 0 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar I-115B en forma de una espuma de color blanquecino (1,14 g, 80 %). MS (ESI) m/z: 656,5 (M+H)+.
I-115C. Éster terc-butílico del ácido [(S)-17-bromo-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: A una solución enfriada (< 0 °C) de I-115B (1,14 g, 1,738 mmol) en cH cb (5,79 ml) se le añadió NBS (0,325 g, 1,825 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 1-115C en forma de una espuma de color melocotón claro (1,3 g, 102 %). MS (ESI) m/z: 734,5 (M+H)+.
I-115D. Éster terc-butílico del ácido [(S)-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: en un recipiente de microondas, se añadió I-115C (0,1 g, 0,136 mmol) a una solución de cianuro de cinc (0,016 g, 0,136 mmol) en DMF (2,72 ml). La mezcla se evacuó/lavó con Ar tres veces y después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7,86 mg, 6,81 |jmol). El recipiente se evacuó/lavó otra vez con Ar, tres veces, después se tapó y se calentó a 120 °C en el microondas durante 20 min. Se añadieron otros 0,05 eq. de
catalizador (7,86 mg), el recipiente de reacción se tapó y se evacuó/lavó con Ar tres veces, después se calentó a 120 °C en el microondas durante otros 20 min. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 1-115D en forma de una espuma de color banco, (0,088 g, 95 %). MS (ESI) m/z: 681,5 (M+H)+.
I-115E. El ejemplo 1-115 se preparó a partir de I-115D siguiendo los procedimientos descritos en la etapa I-61B y 1G para proporcionar el ejemplo 115 en forma de un sólido de color blanco (0,0077 g, 19,8 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,91 (1 H, s) 9,55 (1 H, d, ,J = 1,10 Hz) 8,07 (1 H, s a) 8,02 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 7,97 (1 H, dd, J = 8,25, 4,40 Hz) 7,69 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz) 7,59 - 7,63 (1 H, m) 7,41 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz) 7,19 - 7,25 (1 H, m) 6,83 (1 H, dd, J = 15,95, 2,20 Hz) 5,29 (1 H, dd, J = 11,00, 6,05 Hz) 3,76 (3 H, s) 3,28 (1 H, s a) 2,99 - 3,07 (1 H, m) 2,14 - 2,23 (1 H, m) 2,04 - 2,14 (2 H, m) 1,85 - 1,93 (1 H, m) 1,69 (2 H, t, J = 12,92 Hz) 1,42(1 H, t, J = 9,62 Hz) 0,88 (1 H, q, J = 11,18 Hz). MS (ESI) m/z: 587,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,83 min.
Ejemplo 1-116.
Éster metílico del ácido {(S)-17-bromo-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, 2 TFA
El ejemplo 1-116 se preparó a partir de I-115C siguiendo los procedimientos descritos en la etapa I-61B y 1G, en forma de un sólido de color blanco (0,046 g, 78 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,75 (1 H, s) 9,55 (1 H, s) 8,88 (1 H, d, ,J = 4,40 Hz) 8,02 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 7,98 (1H, d, J = 8,80 Hz) 7,96 (1 H, s a) 7,70 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz) 7,60 - 7,64 (1 H, m) 7,33 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz) 7,24 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 6,81 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 5,22 (1 H, dd, J = 11,00, 6,60 Hz) 3,73 (3 H, s) 3,19 - 3,25 (1 H, m) 2,95 (1 H, t, J = 12,10 Hz) 2,10 - 2,19 (1 H, m) 1,97 - 2,09 (2 H, m) 1,82 - 1,91 (1 H, m) 1,68 (2 H, t, J = 12,37 Hz) I. 37 (1 H, s a) 0,72 - 0,84 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 640,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,34 min.
Ejemplo 1-118.
Éster etílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico, 2 TFA
I-118A. Éster etílico del ácido (S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1617),2,4,6,15118)-pentaen-17-carboxílico , 3TFA: se disolvió 1-115D (0,086 g, 0,126 mmol) en EtOH (0,5 ml) y después se añadió H2SO4 concentrado (10,10 |jl, 0,189 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo a 90 °C en atmósfera de Ar durante una noche. Se añadió más EtOH (2 ml) y H2SO4 conc. (0,2 ml) y la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h más, después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua fría. La capa acuosa se ajustó a pH ~10 con NaOH 1 N y se extrajo 3x con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 1-118A (0,019 g, 20,2 %). MS (ESI) m/z: 402,3 (M+H)+.
I-118B. El ejemplo 1-118 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de I-118A siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1G (0,014 g, 58,5 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,78 (1 H, s) 9,52 (1 H, s) 8,32 (1 H, dd, J = 8,67, 1,51 Hz) 8,03 (1 H, d, ,J = 2,20 Hz) 8,01 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 7,68 (1 H, dd, J = 8,39, 2,34 Hz) 7,60 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 7,32 (1 H, d, J = 8,80 Hz) 7,19 (1 H, d, J = 15,41 Hz) 6,80 (1 H, d, J = 15,41 Hz) 5,32 (1 H, dd, J = 10,04, 6,46 Hz) 4,32 - 4,41 (2 H, m) 3,77 (3 H, s) 3,21 (1 H, ddd, J = 12,52, 4,13, 3,99 Hz) 2,93 - 3,03 (1 H, m) 2,09 - 2,19 (1 H, m) 1,81 - 2,05 (3 H, m) 1,68 (2 H, t, J = 12,24 Hz) 1,37 (3 H, t, J = 7,15 Hz) I , 30 (1 H, d, J = 6,88 Hz) 0,69 - 0,81 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 634,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,46 min.
Ejemplo 1-119.
Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-9,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal 1TFA
1-119A. Éster metílico del ácido {4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-formil-fenil}-carbámico: A una solución de 10B (351 mg, 0,589 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se le añadió metillitio (0,786 ml, 1,179 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió butillitio (0,552 ml, 0,884 mmol) en hexanos gota a gota. Después de 30 min, se añadió DMF (0,055 ml, 0,707 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a -78 °C antes de inactivarla con NH4Cl conc. (ac), se extrajo con éter (2x), las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-119A en forma de una espuma de color amarillo claro (187 mg, 58 %). MS (ESI) m/z: 545,2 (M+H)+.
I-119B. Éster metílico del ácido (3-alilaminometil-4-[2-((S)-1-feru-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-('2--trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: a una solución de I-119A (187 mg, 0,343 mmol) en DCM (3,433 ml) se le añadió prop-2-en-1-amina (19,60 mg, 0,343 mmol) y una gota de AcOH. La reacción se agitó a ta durante 30 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (109 mg, 0,515 mmol). Después de 3 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con sat. Na2CO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-119B en forma de una espuma de color banco (145 mg, 72 %). MS (ESI) m/z: 586,5 (M+H)+.
I-119C. Éster terc-butílico del ácido [(S)-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: I-119C se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 2E/2f , reemplazando 2D con I-119B; seguido de 2G. MS (ESI) m/z: 560,4 (M+H)+. I-119D. Éster metílico del ácido (S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxíico: a una solución de I-119C (14 mg, 0,021 mmol) en CH2Ch (volumen: 1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (1,967 |jl, 0,025 mmol) en 0,4 ml DCM, seguido de TEA (0,014 ml, 0,099 mmol). La reacción se agitó a ta. durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se eliminó el sólido por filtración, se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio I-119D en forma de un sólido de color blanco (7 mg, 55%). MS (ESI) m/z: 618,5 (M+H)+.
I-119E. El ejemplo I-119 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 1F, reemplazando 1D con I-119D; seguido de 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 - 9,53 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 2 H), 7,55 - 7,61 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1 h), 7,18 (d, ,J = 15,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,92 - 4,98 (m, 1 H), 4,31 - 4,52 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,62 - 3,65 (m, 2 h), 3,61 (s, 3 H), 3,04 - 3,18 (m, 1 H), 2,98 - 3,01 (m, 1 H), 2,13 - 2,28 (m, 1 H), 1,77 - 1,92 (m, 1 H), 1,51-1,69 (m, 1 H), 1,20 - 1,43 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 620,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,56 min. (Método B).
T l 1- : m l 1-11 1-121
continuación
continuación
El ejemplo 1-123.
Éster 2-metoxi-etílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, 2 TFA
I-123A. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(4-amino-2-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: a una solución en agitación de 10B (1,5 g, 2,52 mmol) disuelto en MeOH (36 ml) se le añadió NaOH 1 N (50,4 ml, 50,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 85 °C en un condensador de reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc/agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 3x, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto, I-123A (1,42 g, 105 %), en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: = 537,2 (M+H)+.
1- 123 B. Éster 2-metoxi-etílico del ácido {3-bromo-4-[2-((S)-1-feru-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: I-123A (1,42 g, 2,64 mmol) se disolvió en DCM (26,4 ml). Se añadió piridina (0,855 ml, 10,57 mmol) seguido de la adición gota a gota de carbonoclorhidrato de 2- metoxietilo a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. Se añadieron otros 2 equiv. De carbonoclorhidrato de 2-metoxietilo (0,439 g, 3,17 mmol) y la agitación continuó a Ta durante 2 horas. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio sat. y se extrajo con EtOAc 3x. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar I-123B (1,23 g, 72,8 %) en forma de un sólido oleoso de color amarillo. MS (ESI) m/z: = 639,3/641,3 (M+H)+.
I-123C. Éster 2-metoxi-etílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico: I-123C se preparó a partir de I-123B usando los procedimientos descritos para 115A, 61B y 1G. El producto en bruto se usó sin purificación en la etapa siguiente. MS (ESI) m/z: = 606,4 (M+H)+.
I-123D. Ejemplo 1-123: I-123C (.085 g, 0,140 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml)/cloroformo (1 ml) y se añadió t Fa (0,086 ml, 1,122 mmol) seguido de NCS (0,022 g, 0,168 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C en atmósfera de Ar durante 1,75 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc 2x. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. _El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el ejemplo I-123 (0,056 g, 44,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,79 (1 H, s a), 9,54 (1 H, s), 8.90 (1 H, d, ,J = 5,50 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 7,93 (1 H, s a), 7,86 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,67 - 7,72 (1 H, m), 7,58 - 7,64 (1 H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz), 7,18 - 7,28 (1 H, m), 6,81 (1 H, d, J = 15,95 Hz), 5,20 (1 H, dd, J = 11,27, 6,32 Hz), 4,17 - 4,29 (2 H, m), 3,61 (2 H, t, J = 4,67 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,18 - 3,26 (1 H, m), 2.90 - 3,02 (1 H, m), 1,94 - 2,21 (3 H, m), 1,78 - 1,91 (1 H, m), 1,62 - 1,74 (2 H, m), 1,30 - 1,45 (1 H, m), 0,72 -0,91 (1 H, m). MS (ESI) m/z: = 640,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,9 min.
continuación
Ejemplo I-134.
N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]prop-2-enamido]-9-oxo-18-oxa-8,16-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2(7),3,5,15-pentaen-5-il]carbamato de metilo, sal de ácido trifluoroacético
I-134A. 4-(2-aminoacetil)-3-bromofenilcarbamato de metilo: a una solución del intermedio 8 (3,0 g, 8,55 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió diformilamida de sodio (0,975 g, 10,26 mmol). La suspensión se agitó en atmósfera de argón a TA durante 5 h. la mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeCN templado. El filtrado se concentró para dar un sólido de color castaño. A continuación, se añadió HCl 4 N ac. (25 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción transparente se enfrió a TA y la solución se concentró para dar 2,45 g (100 %) de I-134A en forma de un sólido de color castaño claro. MS (ESI) m/z: 287,0 (M+H)+ y 288,9 (M+2+H)+.
I-134B. N-[(1S)-1-[(2-{2-bromo-4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-2-oxoetil)carbamoil]but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: a una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enoico (515 mg, 2,393 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió HOBt (476 mg, 3,11 mmol) y EDC (596 mg, 3,11 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución de I-134A (774 mg, 2,393 mmol) y DIEA (0,418 ml, 2,393 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 1,05 g (91 %) de I-134B en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m/z: 484,0 (M+H)+ y 485,9 (M+2+H)+.
I-134C. N-[(1S)-1-(5-{2-bromo-4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1,3-oxazol-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo: una solución de I-134B (900 mg, 1,858 mmol) y reactivo de Burgess (1771 mg, 7,43 mmol) en THF(10 ml) se sometió a microondas a 120 °C durante 12 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se
purificó mediante cromatografía de fase normal lo que dio 398 mg (46 %) de I-134C en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 466,0 (M+H)+ y 468,0 (M+2+H)+.
I-134D. El ejemplo 1-134 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 10C (alternativo), reemplazando 10B con I-134C; seguido por las etapas 10D; 2E/2F, reemplazando DCM con DCE y llevando a cabo la reacción a 70 °C; 2G; 3C y 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,72 (1 H, s), 9,70 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 7,53 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 8,66, 1,88 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,13 (1 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 15,56 Hz), 4,91 - 5,02 (1 H, m), 3,53 (3 H, s), 1,84 - 1,94 (1 H, m), 1,73 - 1,84 (1 H, m), 1,60 - 1,73 (2 H, m), 1,40 - 1,54 (1 H, m), 1,12 - 1,25 (1 H, m), 0,73 - 0,91 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 577,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,39 min.
Ejemplo 1-136.
I-136A. 5-bromo-6-nitro-1H-indazol: una solución de nitrito de sodio (2,189 g, 31,7 mmol) en agua (6,29 ml) se añadió gota a gota a una solución de 4-bromo-2-metil-5-nitroanilina preparada de acuerdo con J. Org. Chem., 44:4609 (1979) (7,33 g, 31,7 mmol) en ácido acético glacial (793 ml) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para dar un residuo oleoso. Se añadió agua para precipitar el producto en bruto, el cual se recogió mediante filtración y se lavó con agua, después se secó al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se secó mediante liofilización para proporcionar I-136A (6,77 g, 88 %). (M+H)+ MS (ESI) m/z: 242,1 (M+H)+.
I-136B. 5-(1-etoxivinil)-6-nitro-1H-indazol: una solución de I-136A (7,65 g, 31,6 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (12,81 ml, 37,9 mmol) y (PH3P)2PdCh (1,109 g, 1,580 mmol) en tolueno (63,2 ml) se calentó a 115 °C en atmósfera de Ar. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar un aceite de color pardo oscuro, que se disolvió en DCM y se absorbió sobre un lecho seco de gel de sílice. El lecho se lavó secuencialmente con hex y EtOAc. La fracción de EtOAc se condensó hasta un aceite de color pardo oscuro, que se volvió a purificar mediante cromatografía de fase normal para proporcionar una mezcla ~3:1 de SM a producto. Esta mezcla se disolvió en dioxano y se añadieron tributil(1-etoxivinil)estanano (3,46 ml, 10,23 mmol), Cul (0,162 g, 0,852 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,492 g, 0,426 mmol). La mezcla se desgasificó y después se calentó a 110 °C en atmósfera de Ar durante 3h, después se dejó reposar a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se destiló hasta un aceite de color pardo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-136B en forma de un aceite de color naranja, (1,93 g, 61,1%). MS (ESI) m/z: 234,1 (M+H)+. I-136C. 2-bromo-1-(6-nitro-1H-indazol-5-il)etanona: a una solución de I-136B (1,39 g, 5,96 mmol) en THF (8,83 ml) y agua (3,09 ml) se le añadió NBS (1,061 g, 5,96 mmol). La reacción se agitó a ta durante ~45 min, después se repartió entre EtOAc/salmuera. La capa de salmuera se volvió a extraer con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 se filtró, se concentró y se secó al vacío para proporcionar 2,01 g de un sólido de color naranja que se combinó con 0,698 g de una segunda preparación y se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno. El sólido insoluble de color castaño se eliminó por filtración para proporcionar 0,381 g (16,6 %) de producto. El filtrado se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 0,783 más de I-136C (34 %). MS (ESI) m/z: 284,1 (M+H)+.
El ejemplo I-136D. El compuesto del título se preparó a partir de I-136C siguiendo los procedimientos descritos para 2A; 1B; 10B; 122C; 10D; 2E; 2G; 10H y 1G. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 14,27 (1 H, s a) 13,26 (1 H, s) 9,86 (1 H, s) 9,63 (1 H, s a) 8,89 (1 H, s a) 8,17 (1 H, s) 7,99 (1 H, s) 7,92 (1 H, d, ,J = 2,20 Hz) 7,72 - 7,80 (2 H, m) 7,64 (1 H, s a) 7,43 (1 H, s a) 6,91 - 6,97 (1 H, m) 6,80 - 6,85 (1 H, m) 5,04 (1 H, dt, J = 9,83, 4,85 Hz) 2,34 - 2,40 (1 H, m) 2,10 (1 H, s a) 2,00 (1 H, s a) 1,82 (1 H, s a) 1,63 (1 H, s a) 1,39 (1 H, s a) 1,28 (1 H, s a) 0,89 (1 H, s a). MS (ESI) m/z: 543,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,8 min.
Ejemplo 1-140.
I-140A. 3-amino-N-metoxi-N,4-dimetilbenzamida: se disolvió ácido 3-amino-4-metilbenzoico (5,0 g, 33,1 mmol) en DMF (165 ml) y TEA (23,05 ml, 165 mmol), se añadieron EDC (7,93 g, 41,3 mmol), HOBT (6,33 g, 41,3 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (8,07 g, 83 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó 3x con agua. Los lavados ac. combinados se volvieron a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo de color naranja resultante se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro (2,87 g, 44,7 %). MS (ESI) m/z: 195,1 m/z (M+H)+.
I-140B. 5-amino-2-bromo-N-metoxi-N,4-dimetilbenzamida: se añadió NBS (2,52 g, 14,16 mmol) a una solución de I-140A (2,75 g, 14,16 mmol) en DMF (28,3 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y el precipitado se eliminó por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,53 g, 39,6 %). El filtrado se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar más producto (1,13 g, 29,2 %). Ms (ESI) m/z: 273,1 m/z (M+H)+.
I-140C. 5-bromo-N-metoxi-W-metil-í H-indazol-6-carboxamida: este compuesto se preparó a partir de I-140B (2,66 g, 9,74 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para la etapa I-136A. El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo (2,55 g, 92 %). MS (ESI) m/z: 284,1 m/z (M+H)+.
I-140D. 5-bromo-6-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo: una solución de I-140C (2,55 g, 8,98 mmol), (Boc)O2 (4,79 ml, 20,64 mmol), TEA (5,00 ml, 35,9 mmol) y DMAP (0,658 g, 5,39 mmol) en THF (44,9 ml) se agitó en atmósfera de Ar a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y se repartió entre EtOAc y solución ac. saturada de NH4CI. Las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas org. se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-140D en forma de una espuma de color amarillo claro (3,23 g, 94 %). MS (ESI) m/z: 384,1 m/z (M+H)+
I-140E. 1-(5-bromo-1H-indazol-6-il)etanona: A una solución de I-140D (3,1 g, 8,07 mmol) en THF (81 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas a 0 °C se le añadieron 4 eq. de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en THF:tolueno, 23,05 ml, 32,3 mmol) gota a gota durante 20 min. La solución de color amarillo resultante se agitó en atmósfera de argón a 0 °C. Después de ~1,5 h desde la adición se añadieron 3 eq. más de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en THF:tolueno, 17,29 ml, 24,20 mmol) gota a gota a la solución fría. La mezcla se agitó después en atmósfera de Ar durante una noche, permitiendo que la reacción alcanzara gradualmente la temperatura ambiente. Después se añadieron otros 1,5 eq. de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en THF:tolueno.
8,64 ml, 12,10 mmol) gota a gota durante ~ 10 min a ta y la reacción se agitó a ta en atmósfera de Ar durante 3 h más antes del tratamiento. La reacción se inactivó a 0 °C con MeOH seguido de un poco de agua, después se diluyo con EtOAc. La suspensión se ajustó a pH 5 para disolver los sólidos y después se evaporó para eliminar el THF. Se añadió más EtOAc y los orgánicos se lavaron con ácido ac. diluido (pH ~5), NaHCO3 sat. y salmuera, después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-140E en forma de un sólido de color blanco (1,45 g, 75 %). MS (ESI) m/z: 239,1 m/z: (M+H)+
I-140f . 2-bromo-1-(5-bromo-1H-indazol-6-il)etanona: I-140E (1,45 g, 6,07 mmol) se recogió en THF (30,3 ml) y se añadió tribromuro de piridinio (1,959 g, 6,13 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de Ar a ta durante 15 min, después a 40 °C durante 20 min. La reacción se evaporó y el sólido de color amarillo claro resultante se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto de monobromo deseado, I-140F (1,14 g, 59 %). MS (ESI) m/z: 319,0 m/z (M+H)+
Ejemplo 1-140. El compuesto del título se preparó a partir de I-140F siguiendo los procedimientos descritos para las etapas 2A; 1B; 10B; 10c sustituyendo la 3-butenamina por hidróxido de amonio; 2E/F; 154C/D; I-61B y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,56 (1 H, s) 8,18 (1 H, d, ,J = 1,10 Hz) 8,02 (1 H, d, ,J = 2,75 Hz) 7,79 (1 H, s) 7,69 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz) 7,62 (1 H, d, J = 8,25 Hz) 7,60 (1 H, s a) 7,51 (1 H, s) 7,25 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 6,85 (1 H, d, J = 15,95 Hz) 5,28 (1 H, dd, J = 11,00, 6,60 Hz) 3,20 (1 H, d, J = 12,65 Hz) 2,94 (1 H, t, J = 12,37 Hz) 2,13 - 2,22 (1 H, m) 2,09 (2 H, t, J = 12,65 Hz) 1,86 - 1,94 (1 H, m) 1,61 - 1,79 (2 H, m) 1,30 - 1,40 (1 H, m) 0,73 (1 H, d, J = 12,65 Hz). MS (ESI) m/z: 529,4 m/z (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,43 min.
Ejemplo I-141.
Amida del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-carboxílico, 2 TFA
I-141-A. Se preparó ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-carboxílico, 2 TFA: I-141A siguiendo los procedimientos descritos para el ejemplo 142 el 3-bromo-4-metilbenzoico por ácido 4-bromo-3-metilbenzoico. MS (ESI) m/z: 533,3 m/z(M+H)+.
Ejemplo I-141I. I-141A (.012 g, 0,016 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadió base de Hunig (0,028 ml, 0,158 mmol), seguido de cloruro de amonio (8,43 mg, 0,158 mmol), HOBT (2,90 mg, 0,019 mmol) y EDC (3,63 mg, 0,019 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se destiló a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,53 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, ,J = 5,50 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 7,91 - 7,98 (2 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,65 - 7,70 (2 H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 15,40 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 15,95 Hz), 5,30 (1 H, dd, J = 10,72, 6,32 Hz), 3,24 - 3,29 (1 H, m), 2,95 - 3,06 (1 H, m), 1,98 -2,22 (3 H, m), 1,80 - 1,96 (1 H, m), 1,58 - 1,78 (2 H, m), 1,24 - 1,44 (1 H, m), 0,76 - 1,00 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 532,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,94 min.
Ejemplo 1-142.
Ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]odadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-4-carboxílico, 2TFA
I-142A. 4-bromo-3-metilbenzoato de terc-butilo: a una suspensión de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (2,8 g, 13,02 mmol) en THF (20 ml) y hexano (20 ml) en un baño de hielo en atmósfera de N2, se le añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (3,50 ml, 19,53 mmol). Después de 10 min, se añadió BF3^OEt2 (0,165 ml, 1,302 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta ta y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con Et2O, se lavó con solución 1,5 M de K2HPO4, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con Et2O al 20 %/hexano y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-142A en forma de un aceite de color melocotón claro (2,141 g, 60,6 %). MS (ESI) m/z: 293,1/295,1 (M+Na)+ 271,2/273,1 (M+H)+ 215,1/217,1 (M+H-tBu)+.
I-142B. 4-bromo-3-formilbenzoato de terc-butilo: se disolvió I-142A (2,14 g, 7,89 mmol) en CCl4 (39,5 ml) y se añadieron NBS (3,09 g, 17,36 mmol) y peróxido de benzoílo (0,191 g, 0,789 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a reflujo en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se evaporó. El producto en bruto (3,39 g, 7,90 mmol) se disolvió en morfolina (10 ml, 115 mmol) y la mezcla se calentó con agitación en un baño de aceite a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, después se agitó durante ~ 30 min. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo de separación y se lavó 3X con ácido cítrico ac. al 5 % y una vez con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-142B en forma de un sólido de color blanco (1,885 g, 84 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm 10,39 (1 H, s) 8,47 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 8,05 (1 H, dd, J = 8,25, 2,20 Hz) 7,73 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 1,61 (9 H, s).
I-142C. 4-bromo-3-(1-hidroxietil)benzoato de terc-butilo: se disolvió I-142B en THF (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. A la solución fría se le añadió cloruro de metilmagnesio (3,0 M en THF, 2,86 ml, 8,59 mmol) gota a gota durante 10-15 min. La agitación continuó a -78 °C durante 1 h, momento en el cual la reacción se inactivó con solución acuosa al 10 % de KHSO4 y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh., se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (1,18 g, 59,6 %) junto con material de partida recuperado
(0,425 g, 22 %). MS (ESI) m/z: 301,1/303,1 (M+H)+ 245,1/247,1 (M+H-tBu)+.
I-142D. 3-acetil-4-bromobenzoato de terc-butilo: se disolvió I-142C (1,186 g, 3,94 mmol) en DCM (50 ml) y se trató con PCC (1,02 g, 4,73 mmol) con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se filtró a través de un lecho de CELITE®. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto en forma de un líquido incoloro (0,938 g, 80 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,04 (1 H, d, ,J = 2,20 Hz) 7,88 (1 H, dd, J = 8,25, 2,20 Hz) 7,67 (1 H, d, J = 8,25 Hz) 2,65 (3 H, s) 1,59 (9 H, s).
I-142E. 4-bromo-3-(2-bromoacetil)benzoato de terc-butilo: se disolvió I-142D (0,209 g, 0,699 mmol) en THF (3,5 ml) y se añadió tribromuro de piridinio (0,226 g, 0,706 mmol) con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~ 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-142E (0,214 g, 81 %) contaminado con una pequeña cantidad de material de partida. MS (ESI) m/z: 323,0 (M+H-tBu)+.
El ejemplo 142. I-142E se convirtió en el compuesto del título usando la misma serie de etapas descritas para la conversión de I-140F en el ejemplo 140. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s) 8,29 (1 H, d, J = 1,65 Hz) 7,95 - 8,03 (2 H, m) 7,64 - 7,74 (2 H, m) 7,59 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 7,43 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 7,18 (1 H, d, J = 15,68 Hz) 6,78 (1 H, d, J = 15,68 Hz) 5,28 (1 H, dd, J = 10,45, 6,33 Hz) 3,07 - 3,17 (1 H, m) 2,83 - 2,94 (1 H, m) 2,10 - 2,26 (1 H, m) 1,86 - 2,05 (3 H, m) 1,55 - 1,72 (2 H, m) 1,32 - 1,45 (1 H, m) 0,78 - 0,95 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+ HPLC analítica: TR = 5,71 min.
T l I- : m l 1-12 1-142
Ċ
continuación
continuación
Los ejemplos I-143 a I-147 se prepararon siguiendo la secuencia de procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10 G con 39A; seguido por la etapa 15D, reemplazando el intermedio 2 con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R-CO2H). Los ejemplos I-148 a I-157 se prepararon siguiendo la secuencia de procedimientos descrita en la etapa 10H, reemplazando 10G con 39A; seguido por la etapa 15D, reemplazando el intermedio 2 con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R-CO2H) y finalmente desprotección de Boc- de acuerdo con el procedimiento descrito en 3C. Los ejemplos I-158 a I-161 se prepararon acoplando 76B con derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera apropiada (R- CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D. En el caso del ejemplo I-158, se requiere una etapa adicional de desprotección de Boc- como se describe en la etapa 3C. Los ejemplos I-162 a I-176 se prepararon de una forma similar a la descrita anteriormente.
T l I- : m l I-14 I-17
continuación
continuación
continuación
Ejemplo 1-177.
W-((E)-(S)-5-acetilamino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-2,6-difluoro-4-metil-benzamida, TFA
I-177A y 177-B. (E)-(S)-5,15-diamino-18-cloro-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-9-ona y éster etílico del ácido ((E)-(S)-15-amino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il)-carbámico: se disolvió 76B (0,377 g, 0,815 mmol) en una mezcla de etanol (3,3 ml), agua (9,8 ml) y THF (3,3 ml) y se añadió LiOH (0,156 g, 6,52 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl 1 M y se concentró. Los productos en bruto se aislaron mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar I-177A (0,559 g) y I-177B (30 mg) que se usaron sin más purificación.
I-177C. 2,6-difluoro-4-metilbenzoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo: a una solución de ácido 2,6-difluoro-4-metilbenzoico (2,0 g, 11,62 mmol) en THF (61,8 ml) se le añadió 1 -hidroxipirrolidin-2,5-diona (1,471 g, 12,78 mmol) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (2,00 ml, 12,78 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se volvió a suspender en MeOH, se filtró y se lavó varias veces con MeOH. El sólido de color blanco restante se secó al vacío para proporcionar I-177C (2,80 g, 90 %). MS (ESI) m/z: 155,1 (M+H)+.
I-177D (Ejemplo 1-184. W-((E)-(S)-5-amino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-2,6-difluoro-4-metil-benzamida): I-177D se preparó a partir de I-177A siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1G, reemplazando el intermedio 1 con I-177C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,17 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 6,89 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,25, 2,20 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 5,49 - 5,61 (1 H, m), 5,23 - 5,34 (1 H, m), 5,14 (1 H, dd, J = 9,35, 3,85 Hz), 2,55 - 2,66 (1 H, m), 2,41 - 2,52 (1 H, m), 2,33 - 2,41 (7 H, m). MS (ESI) m/z: 486,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,92 min.
Ejemplo I-177. Se disolvió I-177D (0,03 g, 0,062 mmol) en DCM (0,5 ml) y se añadió gota a gota una solución de anhídrido acético (6,30 mg, 0,062 mmol) n DCM (0,1 ml). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (12,6 mg, 31,6 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-dA) 5 ppm 11,45 (1 H, s a), 10,08 - 10,13 (1 H, m), 9,32 (1 H, s a), 9,21 (1 H, d, ,J = 7,70 Hz), 7,63 (1 H, s a), 7,44 (1 H, d, ,J = 10,45 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 5,41 - 5,61 (1 H, m), 5,20 - 5,35 (1 H, m), 5,04 - 5,19 (1 H, m), 2,39 - 2,45 (1 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,29 - 2,40 (2 H, m), 2,16 - 2,31 (2 H, m), 2,04 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 528,2 (M+h )+. HPLC analítica: TR = 6,05 min.
Ejemplo 1-178.
Éster 2-metoxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
Se disolvió I-177C en DCM (5 ml) y se añadió piridina (0,02 ml, 0,247 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución de carbonoclorhidrato de 2-metoxietilo (8,55 mg, 0,062 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 1-178 en forma de un sólido de color blanco (10,6 mg, 24,21%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,38 (1 H, s a), 9,96 (1 H, s a), 9,33 (1 H, s a), 9,22 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,45 (1 H, s a), 7,35 - 7,41 (1 H, m), 7,27 - 7,35 (1 H, m), 6,99 (2 H, d, J = 8,25 Hz), 5,45 - 5,58 (1 H, m), 5,20 -5,34 (1 H, m), 5,05 - 5,18 (1 H, m), 4,17 - 4,27 (2 H, m), 3,47 - 3,61 (2 H, m), 3,27 (3 H, s), 2,43 - 2,50 (2 H, m), 2,31 -2,38 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,18 - 2,28 (2 H, m). MS (ESl) m/z: 588,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,8 min.
Ejemplo I-179.
Éster etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
El ejemplo 1-179 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para I-177D reemplazando 1-177A con I-177B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,26 (1 H, s a), 9,65 (1 H, s), 9,19 (1 H, s a), 9,00 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,50 (1 H, s a), 7,38 - 7,45 (1 H, m), 7,31 - 7,36 (1 H, m), 6,92 - 7,03 (2 H, m), 5,49 - 5,62 (1 H, m), 5,23 - 5,36 (1 H, m), 5,07 - 5,22 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J = 6,97 Hz), 2,40 - 2,50 (2 H, m), 2,33 - 2,43 (5 H, m), 2,25 - 2,33 (2 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,02 Hz). MS (ESl) m/z: 558,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,35 min.
E je m p lo 1-180.
Éster (R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
I-180A. Carbonato de (R)-4-nitrofenil (tetrahidrofuran-2-il)metilo: Una solución de carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0,2 g, 1,998 mmol) en DCM (8 ml) se añadió gota a gota a una solución de (R)-hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metilio (0,2 g, 1,998 mmol) en DCM (6,66 ml)/piridina (0,162 ml, 1,998 mmol) a 0 °C. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 2 horas, después se dejó calentar a TA durante una noche. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con DCM. La fase orgánica se lavó 3x con bicarbonato de sodio sat. y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvo I-180A (0,442 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 290,2 (M+Na)+
Ejemplo 1-180. Se disolvió I-177D (0,026 g, 0,054 mmol) en piridina. Se añadió I-180A (0,029 g, 0,107 mmol) seguido de DMAP (6,54 mg, 0,054 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadieron otros 2 equiv. de I-180A y la mezcla se agitó durante 2 horas más, después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg, 13,80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,63 (1 H, s a), 7,55 (1 H, s), 7,36 - 7,46 (2 H, m), 6,91 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,45 - 5,64 (1 H, m), 5,29 - 5,46 (1 H, m), 5,06 - 5,23 (1 H, m), 4,04 - 4,32 (3 H, m), 3,85 - 3,96 (1 H, m), 3,70 - 3,84 (1 H, m), 2,70 - 2,84 (1 H, m), 2,21 - 2,62 (8 H, m), 2,00 - 2,14 (1 H, m), 1,81 - 2,01 (2 H, m), 1,52 - 1,80 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 614,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,65 min.
Ejemplos 1-181.
Éster piridin-2-ilmetilílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
y
Ejemplo 1-182.
W-[(E)-(S)-18-cloro-9-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-2,6-difluoro-4- metil-benzamida, TFA
Se disolvió I-177D (0,013 g, 0,018 mmol) en DCM (0,5 ml). Se añadió TEA (0,018 ml, 0,127 mmol), seguido de trifosgeno (10,81 mg, 0,036 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a ta y después se añadió una solución de piridin-2-ilmetanol (9,93 mg, 0,091 mmol) en DCM (0,1 ml). La agitación continuó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el ejemplo I-181 (1,6 mg, 9,83 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,68 (1 H, d, J = 4,95 Hz), 8,22 (1 H, td, J = 7,84, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,64 - 7,70 (1 H, m), 7,56 - 7,60 (1 H, m), 7,43 - 7,46 (2 H, m), 6,91 (2 H, d, J = 8,80
Hz), 5,47 - 5,61 (1 H, m), 5,41 (2 H, s), 5,26 - 5,40 (1 H, m), 5,08 - 5,17 (1 H, m), 2,67 - 2,80 (1 H, m), 2,26 - 2,55 (8 H, m). MS (ESI) m/z: 623,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,31 min. y el ejemplo 1-182 (5,6 mg, 43,8%). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,79 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 8,53, 2,20 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 5,48 - 5,60 (1 H, m), 5,32 - 5,44 (1 H, m), 5,09 - 5,19 (1 H, m), 2,69 - 2,79 (1 H, m), 2,29 -2,57 (8 H, m). MS (ESI) m/z: 582,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,06 min.
Ejemplo 183.
Éster 2-dimetilamino-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, 2 TFA
El ejemplo I-183 se preparó usando el procedimiento descrito para el ejemplo I-181 reemplazando el piridin-2-ilmetanol con 2-(dimetilamino)etanol. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,10 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,44 - 7,47 (2 H, m), 6,90 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,49 - 5,59 (1 H, m), 5,28 - 5,41 (1 H, m), 5,07 - 5,15 (1 H, m), 4,49 - 4,55 (2 H, m), 3,46 - 3,56 (2 H, m), 3,00 (6 H, s), 2,60 - 2,75 (2 H, m), 2,25 - 2,56 (7 H, m). MS (ESI) m/z: 601,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,66 min.
Ejemplo 185.
Azetidin-3-il éster del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, 2 TFA
El ejemplo 186 se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,25 ml). Después de agitar durante 1 h a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,44 - 7,50 (1 H, m), 7,33 - 7,41 (2 H, m), 6,80 - 6,86 (2 H, m), 5,38 - 5,52 (1 H, m), 5,23 - 5,34 (2 H, m), 5,00 - 5,07 (1 H, m), 4,33 - 4,43 (2 H, m), 4,09 - 4,19 (2 H, m), 2,61 - 2,73 (1 H, m), 2,17 - 2,49 (8 H, m). MS (ESl) m/z: 585,2 (m H)+. HPLC analítica: TR = 4,53 min.
Ejemplo 186.
Éster terc-butílico del ácido 3-[(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ilcarbamoiloxi]-azetidin-1-carboxílico, TFA
El ejemplo 186 se preparó usando los procedimientos descritos para el ej. I-180, reemplazando el (R)-hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metilio con 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa I-180A. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,81 (1 H, s a), 7,52 - 7,58 (1 H, m), 7,37 - 7,48 (2 H, m), 6,90 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,45 - 5,59 (1 H, m), 5,29 - 5,41 (1 H, m), 5,16 - 5,24 (1 H, m), 5,07 - 5,16 (1 H, m), 4,23 - 4,35 (2 H, m), 3,85 - 3,99 (2 H, m), 2,68 - 2,78 (1 H, m), 2,25 - 2,56 (8 H, m), 1,44 (9 H, s). MS (ESl) m/z: 685,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,63 min.
Ejemplo 1-187.
Ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ilcarbamoiloxi]-acético, TFA
El ejemplo 1-187 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 181, reemplazando el piridin-2-ilmetanol con 2-hidroxiacetato de etilo, seguido de hidrólisis del éster etílico en bruto con LiOH en THF. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,80 (1 H, s a), 7,57 (1 H, s), 7,43 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,47 - 5,62 (1 H, m), 5,29 - 5,41 (1 H, m), 5,01 - 5,20 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 2,68 - 2,79 (1 H, m), 2,25 - 2,56 (8 H, m). MS (ESI) m/z: 588,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,08 min.
Ejemplo 1-188.
Éster 2-íem-butoxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
El ejemplo 188 se preparó de forma similar a la del ej. I-180, reemplazando el (R)-hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metilio con 2-íem-butoxietanol en la etapa I-180A RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (1 H, s a), 7,50 (1 H, s), 7,37 (2 H, s), 6,86 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 5,40 - 5,58 (1 H, m), 5,22 - 5,33 (1 H, m), 5,08 (1 H, dd, J = 10,17, 4,12 Hz), 4,13 - 4,21 (2 H, m), 3,56 - 3,64 (2 H, m), 2,59 - 2,70 (1 H, m), 2,34 (8 H, s), 1,17 (9 H, s). MS (ESI) m/z: 630,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,0 min.
Ejemplo 1-189.
Éster 2-hid roxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
I-189A. Carbonoclorhidrato de 2-íem-butoxietilo: a una solución of 2-íem-butoxietanol (0,444 ml, 3,38 mmol) y piridina (0,274 ml, 3,38 mmol) en éter (10 ml) se le añadió trifosgeno (0,331 g, 1,117 mmol) disuelto en 2 ml de éter. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el carbonoclohidrato de 2-íem-butoxietilo en bruto (0,424 g, 69,3 %), en forma de un aceite trasparente. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 ppm 4,38 - 4,43 (2 H, m), 3,60 - 3,65 (2 H, m), 1,20 (9 H, s).
Ejemplo 1-189. Este compuesto se preparó a partir de I-177D de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa I-123B, reemplazando el carbonoclorhidrato de 2-metoxietilo con I-189A, seguido de desprotección del éter t-butílico con TFA/DCM. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,57 (1 H, s a), 7,55 - 7,66 (1 H, m), 7,39 - 7,51 (2 H, m), 6,94 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,48 - 5,61 (1 H, m), 5,32 - 5,46 (1 H, m), 5,16 (1 H, dd, J = 10,59, 4,54 Hz), 4,21 - 4,34 (2 H, m), 3.77 - 3,86 (2 H, m), 2,74 - 2,84 (1 H, m), 2,31 - 2,59 (8 H, m). MS (ESI) m/z: 574,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5.77 min.
Ejemplo 190.
Éster tetrahidro-furan-3-ilmetílico del ácido [(E)-(S)-18-doro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico, TFA
El ejemplo 1-190 se preparó siguiendo los procedimientos descritos para el ej. I-189, reemplazando el 2-terc-butoxietanol con (tetrahidrofuran-3-il)metanol en la etapa I-189A y omitiendo el tratamiento con TFA. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,54 (1 H, s a), 8,25 (1 H, d, J = 9,35 Hz), 7,47 - 7,53 (1 H, m), 7,24 - 7,45 (2 H, m), 6,85 (2 H, d, ,J = 8,80 Hz), 5,41 - 5,57 (1 H, m), 5,24 - 5,35 (1 H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,72, 4,12 Hz), 4,06 - 4,28 (1 H, m), 3,94 - 4,04 (1 H, m), 3,74 - 3,87 (2 H, m), 3,63 - 3,73 (1 H, m), 3,53 - 3,62 (1 H, m), 2,62 - 2,74 (1 H, m), 2,53 - 2,63 (1 H, m), 2,20 - 2,50 (8 H, m), 1,90 - 2,10 (1 H, m), 1,58 - 1,75 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 614,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,86 min.
Tabla I-10: I-177 a I-190
continuación
El ejemplo I-192 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47. Los ejemplos I-193 a i-195 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 53, reemplazando 15B con 10C.
Ejemplo 1-196.
Éster metílico del ácido ((E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-í(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico, sal de ácido trifluoroacético
I-196A. se disolvió éster metílico del ácido {3-amino-4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico (0,15 g, 0,28 mmol) en DMF (3 ml). A esta solución se le añadió ácido 3-hidroxi-pent-4-enoico (0,064 g, 0,55 mmol), seguido de t 3p (0,326 g, 0,423 mmol) y base de Hunig (0,073 g, 0,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con agua (100 ml) y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta una masa semisólida de color verduzco. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron hasta un sólido de color amarillo claro (0,11 g, 62 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,39 (m, 1H), 7,58-7,43 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,55-5,05 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (m. 2 h), 2,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 630,3 (M+H)+.
I-196B. El producto de I-196A se disolvió en DCM (35 ml) y se desgasificó. Después de 0,5 h se añadió pTsOH (0,03 g, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 0,5 h más mientras se desgasificaba. A esta solución se le añadió catalizador Grubbs II (0,06 g, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con solución de sodio fase fase (10 %, 50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (2x100 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el macrociclo deseado en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 602,2 (M+H)+.
I-196C. La eliminación de los grupos protectores de Boc y Sem como en el ejemplo 1 (etapa 1F) del producto de I-196B, seguido del acoplamiento del macrociclo amino en crudo con el intermedio 1 como se describe para el ejemplo 1 (etapa 1G) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 23 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,55 (s, 1H), 9,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 2,3 y 8,5 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,18-7,13 (dd, J = 4,3 y 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,84 5,73 (m, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,9- 2,45 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 604,3 (M+h )+. HPLC analítica: TR = 5,12 min.
Ejemplo 1-197.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal de ácido trifluoroacético
La reducción de I-196B como en el ejemplo 2 (etapa 2G), la desprotección de los grupos protectores de Boc y Sem como en el ejemplo (etapa 1F) y el acoplamiento con el intermedio 1, como se describe para el ejemplo 1 (etapa 1G), proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (7 mg, 13 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H),9,51 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,3 y 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,66(m, 1H), 7,61-7,56(m, 1H), 7,44 7,41 (m, 2H), 7,16-7,10(t, 1H), 6,79-6,69 (dd, J = 15,6 Hz, 2H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3h), 2,66 2,63 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,38-1,22 (m, 2h), 1,00-0,74 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 606,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,36 min.
Ejemplo 1-198.
Éster metílico del ácido ((S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,11-dioxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, sal de ácido trifluoroacético
La reducción de I-196B como en el ejemplo 2 (etapa 2G), seguido de la oxidación del producto reducido (0,04 g, 0,06 mmol) con peryodinano de Dess-Martin (0,03 g, 0,076 mmol) en DCM (5 ml), la desprotección de los grupos protectores de Boc y SEM como en el ejemplo 1 (etapa 1F) y el acoplamiento con el intermedio 1 como se describe para el ejemplo 1 (etapa 1G) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (6 mg, 15 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,41(s, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (t, 1H). 3,18-3,10 (m, 1H), 2,25 2,05 (m, 2H), 1,75 (m a, 2H). MS (ESI) m/z: 604,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,79 min.
E je m p lo 1-199.
Éster (S)-15-[(E)-3-(5-doro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-11-ilo del ácido acético, sal de ácido trifluoro acético
La reducción de I-196B como en el ejemplo 2 (etapa 2G), seguido de la acetilación con anhídrido acético del producto reducido, la desprotección de los grupos protectores Boc y SEM como en el ejemplo 1 (etapa 1F) y el acoplamiento con el intermedio 1 como se describe para el ejemplo 1 (step 1G), proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (4 mg, 5 %). RMN 1H (500 Mh z , CD3OD) 5 ppm 9,39 (s, 1H), 7,88-7,85 (dd, J = 2,3 y 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 1h), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,69-6,57 (q, 2H), 5,12-4,98 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,78 (dd, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12 (m a, 1h), 1,95 (s, 3H), 1,51-1,00 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 648,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,93 min.
Los ejemplos I-200 y I-201 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2-metilpent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 10H y 1G. Los ejemplos I-202 y I-203 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2-metilpent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 2G; 10H y 1G.
Ejemplos I-205 y I-206.
Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico, t Fa , diastereómero A y diastereómero B
I-205A. 2-hidroxi-4-(metoxicarbonilamino)benzoato de metilo: se disolvió 4-amino-2-hidroxibenzoato de metilo (10 g, 59,8 mmol) en d Cm (120 ml) y se añadió piridina (5,32 ml, 65,8 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cloroformiato de metilo (4,87 ml, 62,8 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 1,5 h, después se inactivó con solución 1,5 M de fosfato de potasio dibásico y se extrajo 2x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2x con HCl 1 M y 1x con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar I-205A (14,2 g), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 226,2 (M+H)+. I-205B. 2-(aliloxi)-4-(metoxicarbonilamino)benzoato de metilo: se disolvió I-205A (14,22 g, 63,1 mmol) en acetona (210 ml). Se añadió bromuro de alilo (16,39 ml, 189 mmol) seguido de carbonato de potasio (43,6 g, 316 mmol). La reacción se calentó a 60 °C en atmósfera de Ar y en un condensador de reflujo durante 8 horas. La reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc/agua. La fase ac. se lavó con EtOAc 2x, después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-205B (8,03 g, 47,9 %), en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 266,1 (M+H)+
I-205C. 3-(aliloxi)-4-(2-cloroacetil)fenilcarbamato de metilo: a cloruro de trimetilsulfoxonio (12,12 g, 94 mmol) y tbutóxido de potasio 1 M (99 ml, 99 mmol) se le añadieron 80 ml más de THF. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota solución de I-205B (5 g, 18,85 mmol) disuelta en 100 ml de THF. La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía de fase normal y las fracciones que contenían el producto se combinaron con el sólido insoluble anterior para proporcionar las especies de sulfonio intermedias (5,76 g, 94 %, MS (ESI) m/z: 326,1 (M+H)+), que
se disolvieron en THF (89 ml). Se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (8,85 ml, 35,4 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-205C (2,01 g, 40,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 284,1 (M+H)+
I-205D. Éster metílico del ácido {3-aliloxi-4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: I-205D se preparó en tres etapas siguiendo los procedimientos descritos para las etapas 2A, reemplazando la 2-bromo-1-(2-bromofenil)etanona con I-205C; 2B y 10B. MS (ESI) m/z: 573,4 (M+H)+.
I-205E. Éster metílico del ácido {4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-hidroxi-fenil}-carbámico: se disolvió I-205D (,663 g, 1,158 mmol) en metanol (5,79 ml) y se añadió a un matraz de 3 bocas junto carbonato de potasio (0,480 g, 3,47 mmol). El matraz se desgasificó y se volvió a llenar con Ar 3x. Se añadió (Ph3P)4Pd (0,134 g, 0,116 mmol) en una corriente de Ar. La mezcla se desgasificó y se volvió a llenar 3 veces más con Ar. La reacción se agitó durante 10 min a ta, después se añadió una porción más de carbonato de potasio (0,480 g, 3,47 mmol) en una corriente de Ar y la mezcla se agitó durante 1 h en atmósfera de Ar. La reacción se diluyó con EtOAc/agua; la fase ac. se extrajo 2x con EtOAc; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-205E (0,45 g, 0,845 mmol, 73,0 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 533,4 (M+H)+.
I-205F. 5-yodo-3-metilpent-1-eno: a una solución enfriada (0 °C) de hidruro de litio y aluminio 1 M en Et2O (21,90 ml, 21,90 mmol) y 10 ml éter adicional, se le añadió gota a gota ácido 3-metilpent-4-enoico (1,064 ml, 8,76 mmol) disuelto en 15 ml de éter. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. La reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo en porciones pequeñas y se añadieron 5 ml de H2SO45 M para disolver la mayoría de las sales. La fase ac. se extrajo 2x con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 3-metilpent-4-en-1-ol en bruto, que se recogió sin más purificación. El alcohol (0,877 g, 8,76 mmol) se disolvió en 20 ml de DCM anhidro y se añadieron trifenilfosfina (2,99 g, 11,38 mmol) e imidazol (0,894 g, 13,13 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de yoduro (2,89 g, 11,38 mmol) en 20 ml de DCM. Después de 30 min a 0 °C, la reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. La reacción se lavó 3x con sulfito de sodio ac. al 10 % y 1x con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en un lecho de gel de sílice eluido con pentano para proporcionar el yoduro (0,937 g, 4,46 mmol, 50,9 %) en forma de un aceite transparente.
I-205G. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2 trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-13-metil-pent-4-eniloxi)-fenil]-carbámico: se disolvió I-205E (,206 g, 0,335 mmol, 79 %) en acetona (3 ml) y se añadieron carbonato de potasio (0,292 g, 2,112 mmol) y I-205F (0,444 g, 2,112 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C en un recipiente cerrado herméticamente durante 1 h, después a 70 °C durante una noche. La reacción se concentró y se repartió entre agua y EtOAc. La fase ac. se volvió a extraer 2x con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-205G (0,206 g, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 615,5 (M+H)+.
Los ejemplos I-205 y I-206. Los compuestos del título se prepararon en cuatro etapas a partir de I-205G usando los procedimientos descritos en las etapas 2E/F y 2G, momento en el que los diastereómeros se separaron mediante cromatografía de fase inversa y se sometieron de manera individual a las etapas de desprotección y acoplamiento de amida usando los procedimientos descritos en las etapas 10H y 1G. Ejemplo I-205 (Diastereómero A): RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 7,69 (1 H, dd, J = 8,53, 2,48 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,33 - 7,40 (2 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 15,41 Hz), 7,02 - 7,09 (1 H, m), 6,80 (1 H, d, J = 15,41 Hz), 5,14 (1 H, dd, J = 8,80, 4,40 Hz), 3,99 - 4,13 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 2,22 - 2,41 (1 H, m), 1,71 - 1,91 (3 H, m), 1,55 - 1,71 (2 H, m), 1,41 - 1,55 (1 H, m), 0,94 - 1,05 (2 H, m), 0,95 (3 H, d, J = 6,60 Hz). MS (ESI) m/z: 591,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,98 min. Ejemplo I-206 (Diastereómero B): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,79, 2,20 Hz), 7,52 - 7,62 (1 H, m), 7,40 - 7,43 (1 H, m), 7,37 -7,40 (1 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 15,39 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,25, 1,65 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 15,94 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 9,89, 4,95 Hz), 3,94 - 4,12 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 1,99 - 2,25 (2 H, m), 1,47 - 1,81 (4 H, m), 0,96 - 1,34 (3 H, m), 0,94 - 1,03 (3 H, m). MS (ESI) m/z: 591,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,976 min
Los ejemplos I-207 y I-208 se prepararon de una manera similar a la de los ejemplos I-205 y I-206 comenzando a partir del intermedio I-205E y sustituyendo el ácido 2-metilpent-4-enoico por ácido 3-metilpent-4-enoico en la etapa I-205F.
Los ejemplos I-209 a I-212 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de los 154 y 155, reemplazando el bromuro de alilmagnesio con bromuro de but-3-enilmagnesio. Los ejemplos I-213 a I-215 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 125, 39 y 34, reemplazando el ácido pent-4-enoico con ácido hex-5-enoico.
Tabla I-11:ejemplos I-191 a I-215
continuación
El ejemplo 1-216 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con 3-metil-4-pentenoico; seguido por las etapas 2E; 10H y 15D, reemplazando el intermedio 2 con ácido 2,6 difluoro-4-metilbenzoico. El ejemplo I-217 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con 3-metil-4-pentenoico; seguido por las etapas 2E/2F; 10G; 10H y 15D, reemplazando el intermedio 2 con ácido 2,6-difluoro-4-metilbenzoico. Los ejemplos I-218 a I-219 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 3-etilpent-4-enoico; seguido por las etapas 2E/2F; 10H y 15D, reemplazando el intermedio 2 con ácido 2,6-difluoro-4-metilbenzoico. Los ejemplos I-220 y I-221 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido 2-metil-4-pentenoico; seguido por las etapas 2E/2F; 10H y 15D, reemplazando el intermedio 2 con ácido 2,6-difluoro-4-metilbenzoico.
continuación
Ejemplo 1-226.
(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-4-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida, sal del ácido trifluoroacético.
I-226A. ((S)-1-[4-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico: un recipiente de microondas que contenía una mezcla del intermedio 37 (409,6 mg, 0,909 mmol), ácido 5-fluoro-2-nitrofenilborónico (336 mg, 1,818 mmol) y carbonato de potasio (251 mg, 1,818 mmol) en dioxano (5,82 ml) y agua (1,46 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. A continuación, se añadió bis(tri-f-butilfosfina)paladio (0) (23,23 mg, 0,045 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 130 °C durante 10 min. Se añadió más ácido 5-fluoro-2-nitrofenilborónico (1 eq) y carbonato de potasio (1 eq) al recipiente y el recipiente se desgasificó con argón durante 5 min. Se añadió más bis(tri-f-butilfosfina)paladio (0) (23,23 mg, 0,045 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 130 °C durante 10 min. Se añadió más ácido 5-fluoro-2-nitrofenilborónico (1 eq) y carbonato de potasio (1 eq) al recipiente y el recipiente se desgasificó con argón durante 5 min. Se añadió más bis(tri-tbutilfosfina)paladio (0) (23,23 mg, 0,045 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente en un microondas a 130 °C durante 10 min. La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (ac), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un aceite espeso de color pardo. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 168,4 mg (36,3 %) de I-226A en forma de un aceite de color amarillo.
MS (ESI) m/z: 511,2 (M+H)+.
I-226B. Éster íerc-butílico del ácido ((S)-1 -[4-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-1 -(2-trimetilsManil-etoximetM)-1 H-imidazol-2-il]-but-3-enil}-carbámico: a una solución de color amarillo oscuro de I-226A (314,6 mg, 0,616 mmol) en MeOH (6,16 ml) se le añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (0,77 ml, 3,08 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta. Después de 30 min, la reacción se inactivó con la adición gota a gota de sat. NaHCO3 sat. (ac.) y después se concentró para dar un aceite de color pardo claro. Después el aceite se repartió entre NaHCO3 sat. (ac.) y DCM y las capas se separaron. la capa acuosa se extrajo con DCM (1x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 204,7 mg (82 %) de la amina en forma de un aceite de color naranja. MS (ESI) m/z: 407,1 (M+H)+.
A una solución de amina (196,9 mg, 0,444 mmol) en DCM (1,4 ml) se le añadió trietilamina (0,248 ml, 1,778 mmol). A continuación, se añadió BOC2O (0,114 ml, 0,489 mmol). Después de 30 min, la reacción se repartió entre DCM y NaHCO3 sat. (ac.) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 195,7 mg (87 %) de I-226B en forma de jun residuo de color amarillo verdoso. MS (ESI) m/z: 507,3 (M+H)+.
I-226C. El ejemplo 1-226 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 15B, reemplazando 15A con I-226B; seguido por las etapas 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; 2E/2L; 10H y 15D. MS (ESI) m/z: 533,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 2,33 - 2,51 (m, 4 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,77 - 2,86 (m, 1 H), 5,09 (dd, ,J = 9,9, 4,7 Hz, 1 H), 5,37 - 5,46 (m, 1 H), 5,52 - 5,60 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,27 - 7,38 (m, 3 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
T l I-1 : m l I-222 I-2
continuación
Ejemplos I-241 y I-242.
Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético y éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético
Estos compuestos se prepararon usando una variación de los procedimientos empleados para fabricar los compuestos I-67 y I-68.
I-241A. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: a una suspensión del ejemplo 10C (3 g, 5,64 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (0,944 ml, 6,77 mmol), seguido de (CF3Co )2O (0,797 ml, 5,64 mmol). El disolvente se eliminó al vació y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar para dar una espuma de color amarillo (3,0 g, 4,54 mmol, 80 % de rendimiento): MS (ESI) m/z: 628,5.
I-241B. Éster metílico del ácido [4-[5-bromo-2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: a una solución del ejemplo I-241A (1,0 g, 1,593 mmol) en CHCl3 (10 ml) a 0 °C se le añadió 1-bromopirrolidin-2,5-diona (0,284 g, 1,593 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de fase normal: MS (ESI) m/z: 708.
I-241C. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-5-metil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: a una mezcla del ejemplo I-241C (200 mg, 0,283 mmol), ácido metilborónico (85 mg, 1,415 mmol) y K3PO4 (148 mg, 0,849 mmol) en un recipiente
de microondas se le añadió dioxano (5 ml), el cual se había desgasificado burbujeando argón a través de él durante 30 min. La mezcla de reacción se desgasificó otra vez durante 15 min. A esta mezcla se le añadió después aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (46,2 mg, 0,057 mmol) e inmediatamente se cerró al vació y se sometió a calentamiento con microondas durante 25 min a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El secado sobre Na2SO4, la filtración, la eliminación del disolvente al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía de fase normal dieron un aceite: MS (ESI) m/z = 642,3.
I-241D. Éster metílico del ácido (3-amino-4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbámico: a una solución de I-241C (420 mg, 0,654 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución de LiOH (7 ml, 7 mmol) y se agitó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar un aceite. MS (ESI) m/z: 546,3.
Ejemplos I-241 y I-242. La síntesis siguió los procedimientos para I-67 y I-68 usando el ejemplo I-241D en vez del ejemplo 10C. Esto dio lugar a diastereómeros de éster dietílico en lugar de diastereómeros de éster metílico. Cada diastereómero se utilizó de manera separada a lo largo del resto de la secuencia tal como se describe para los ejemplos I-67 y I-68.
Para el ejemplo I-241: RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 59,11 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 5H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (s a, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 2h), 1,45-1,31 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 0,75 - 0,65 (m, 1H).
Para el ejemplo I-242, RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 5: 10,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,79 -6,72 (m, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 5,84 (dt, J = 10,9, 8,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 3H), 2,96 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 4H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H), 1,44 -1,32 (m, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 3H), 0,44 - 0,32 (m, 1H).
Ejemplo I-243.
Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido bistrifluoroacético
I-243A. 2-(W-(2-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonilamino)but-3-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-5-(metoxicarbonilamino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamido)pent-4-enoato de (R)-metilo: se disolvió el ejemplo I-74B (3,66 g, 5,68 mmol) en EtOAc (50 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió Et3N (1,585 ml, 11,37 mmol) seguido de (CF3CO)2O (0,964 ml, 6,82 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal: peso = 500 mg; MS (ESI) m/z: 740.
I-243B. Éster metílico del ácido (E)-(9R,14S)-14-?ert-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-9-carboxílico: el ejemplo I-243A (500 mg, 0,676 mmol) se disolvió en DCE (15 ml) y se hizo reaccionar con catalizador de Grubbs II de acuerdo con el procedimiento descrito para I-74C. El procesamiento y la purificación mediante cromatografía de fase normal proporcionaron un sólido (peso = 730 mg): MS (ESI) m/z: 712,5.
I-243C. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoroacetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: el ejemplo 1-243 C se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para I-74D usando el
precursor I-243B (730 mg). El procesamiento y la cromatografía de fase normal proporcionaron el intermedio deseado (peso = 520 mg): MS (ESI) m/z: 714.
I-243D. Éster metílico del ácido (9R,14S)-17-bromo-14-fen>butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: el ejemplo I-243C (520 mg, 0,628 mmol) se disolvió en CHCb (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NBS (123 mg, 0,691 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal. (peso = 225 mg): MS (ESI) m/z: 795, 793. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d3) 5 ppm 9,57 (1 H, s a), 7,83 - 7,95 (1 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,25, 1,65 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 11,55 Hz), 5,42 (1 H, d, J = 11,00 Hz), 4,97 - 5,02 (1 H, m), 4,48 - 4,62 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 3,58 - 3,71 (1 H, m), 2,22 - 2,36 (1 H, m), 1,84 - 1,97 (1 H, m), 1,64 - 1,81 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 0,84 - 1,05 (3 H, m), 0,00 (9 H, s).
I-243E. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: a una mezcla del ejemplo I-243D (78 mg, 0,098 mmol), ácido metilborónico (10,57 mg, 0,177 mmol) y K3PO4 (18,46 mg, 0,106 mmol) en un recipiente de microondas se le añadió dioxano (1 ml), el cual se desgasificó burbujeando argón a través de él durante 30 min. La mezcla de reacción se desgasificó otra vez durante 15 min. A esta mezcla se le añadió después aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (5,77 mg, 7,06 |jmol) e inmediatamente el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se sometió a calentamiento con microondas durante 15 min a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de fase normal proporción un sólido (peso = 33 mg): MS (ESI) m/z: 696,4.
I-243F. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de di-clorhidrato: el ejemplo I-243F se preparó a partir del ejemplo I-243E (42,7 mg, 0,227 mmol) usando el procedimiento descrito para el ejemplo 1-61B. El procesamiento y la cromatografía de fase inversa proporcionaron un sólido que era una sal de ácido trifluoroacético (peso =11 mg): MS (ESI) m/z: 402,3.
Ejemplo I-243. El ejemplo I-243F (11 mg, 0,015) y 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (5,2 mg, 0,015 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 1G. El procesamiento y la cromatografía de fase inversa dieron el producto deseado en forma de una sal de ácido bis-trifluoroacético (peso = 6 mg): MS (ESI) m/z: 634,4. RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 59,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,42 (m, 3H), 7,26 - 7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,57 (m, 1H), 5,80 (dt, J = 11,3, 7,8 Hz, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 3H), 3,55 - 3,46 (m, 3H), 3,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 3h), 2,19-2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2 H) 1,77- 1,62 (m, 2H), 1,56 - 1,32 (m, 3h), 0,46 - 0,29 (m, 1H).
Ejemplo 1-244.
Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciclopropil-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético
La síntesis para este compuesto siguió el procedimiento para el ejemplo I-243 usando ácido ciclopropilborónico en lugar de ácido metil borónico en la etapa para fabricar el ejemplo I-243E. El ejemplo I-244 se aisló en forma de una sal de ácido bis-trifluoroacético. MS (ESI) m/z: 660,3; RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 5 10,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 - 6,98 (m, 2H), 6,63 - 6,56 (m, 2H), 5,97 - 5,86 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,75 - 1,42 (m, 6H), 1,34 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,08 - 0,98 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 3H), 0,32 - 0,16 (m, 1H).
Ejemplo 1-245.
Éster metílico del ácido ((S)-17-carbamoil-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, 2 TFA
Se disolvió 1-115D (0,050 g, 0,073 mmol) en DMSO (0,367 ml) y se añadió K2CO3 (0,030 g, 0,220 mmol) seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno al 30 % (0,083 ml, 0,808 mmol). Se formó un precipitado espeso de color blanco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y se lavó con agua (3x) y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar una mezcla de producto, producto parcialmente desprotegido (pérdida de trifluoroacetamida) y material de partida. Esta mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa para eliminar el material de partida sin reaccionar y la mezcla de producto se desprotegió totalmente usando el procedimiento descrito para la etapa I-61B, seguido de acoplamiento de la amina resultante con el intermedio 1 usando el procedimiento descrito en la etapa 1G para proporcionar el ejemplo I-245 en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,71 (1 H, s) 9,55 (1 H, s) 7,94 (1 H, d, ,J = 1,65 Hz) 7,89 (1 H, d, J = 8,25 Hz) 7,86 (1 H, s a) 7,61 - 7,67 (1 H, m) 7,55 - 7,60 (1 H, m) 7,26 (1 H, dd, J = 8,52, 1,92 Hz) 7,23 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 6,79 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 5,15 (1 H, dd, J = 10,45, 6,60 Hz) 3,73 (3 H, s) 3,20 (1 H, d, J = 12,65 Hz) 2,97 (1 H, t, J = 12,65 Hz) 2,09 - 2,18 (1 H, m) 2,00 (1 H, t, ,J = 11,27 Hz) 1,79 - 1,92 (2 H, m) 1,61 (2 H, t, ,J = 13,75 Hz) 1,32 (1 H, s a) 0,62 (1 H, d, ,J = 12,65 Hz). MS (ESI) m/z: 605,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 4,98 min.
Ejemplo I-246.
Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)- pentaen-17-carboxílico, 2TFA
Se disolvió I-115D (0,025 g, 0,037 mmol) en MeOH (0,5 ml) y después se añadió H2SO4 concentrado (0,050 ml) a ta. La reacción se calentó a 75 °C en atmósfera de Ar durante una noche, momento en el que se obtuvo el producto deseado, éster metílico del ácido (S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico (I-246A) junto con éster metílico del ácido (S)-5,14-diamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico (I-246B) a partir de la escisión del metilcarbamato. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con MeOH, después se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se desprotegió I-246A usando el procedimiento descrito en la etapa I-61B y la amina resultante se acopló con el intermedio 1 usando el procedimiento descrito para la etapa 1G para proporcionar el ejemplo I-246. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13,28 (1 H, s a) 10,76 (1 H, s a) 10,18 (1 H, s a) 9,86 (1 H, s) 8.43 (1 H, d, ,J = 5,50 Hz) 8,03 (1 H, d, J = 7,15 Hz) 7,99 (1 H, d, ,J = 2,20 Hz) 7,95 (1 H, s a) 7,69 - 7,79 (2 H, m) 7.44 (1 H, d, J = 7,70 Hz) 6,84 - 6,93 (2 H, m) 5,19 - 5,28 (1 H, m) 3,80 (3 H, s) 3,72 (3 H, s) 3,05 (1 H, d, J = 11,00 Hz) 2,83 (1 H, t, J = 11,28 Hz) 1,91 - 2,00 (1 H, m) 1,79 (2 H, s a) 1,66 (1 H, q, J = 10,73 Hz) 1,36 - 1,49 (2 H, m) 1,17 (1 H, s a) 0,61 (1 H, d, J = 13,75 Hz). MS (ESI) m/z: 620,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,55 min.
Ejemplo 1-247.
Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, 2TFA
I-247A. 2-(W-(2-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonilamino)but-3-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-4-il)-5-(metoxicarbonilamino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamido)pent-4-enoato de (R)-metilo: se disolvió I-74B (12 g, 13,98 mmol) en acetato de etilo (100 ml). Se añadió piridina (1,357 ml, 16,77 mmol) y la reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió TFAA (2,172 ml, 15,38 mmol) gota a gota con agitación y se dejó que la reacción alcanzara la TA, después se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de Ar durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase ac. se extrajo 3x con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar la trifluoroacetamida deseada, que contenía impurezas secundarias que no se separaron sobre el gel de sílice. Este producto en bruto se recogió sin más purificación.
I-247B. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoroacetil)-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: se disolvió I-247A (6,15 g, 8,31 mmol) en DCE (208 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón y un condensador de reflujo. La solución se desgasificó burbujeándola con Ar durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 84 °C y se añadió una solución de Grubbs II (1,059 g, 1,247 mmol) disuelta en 15 ml de DCE. La mezcla de reacción se agitó a 84 °C en atmósfera de Ar durante 15 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con DCM. La capa orgánica se extrajo una vez más con solución saturada de NaHCO3 y una vez con salmuera. La fase orgánica se lavó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto RCM con un rendimiento de ~ 37 % en forma de una mezcla de isómeros cis/trans. Una porción de este intermedio (1,9 g, 2,67 mmol) se recogió en MeOH (26,7 ml) y se añadió Pd/C (0,284 g, 0,267 mmol). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente a 344,74 kPa de H2 durante 48 h para proporcionar I-127-B (1,66 g, 87 %) después de eliminar el catalizador y la evaporación del disolvente. MS (ESI) m/z: 714,3 (M+H)+.
I-247C. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: el éster metílico del ácido (9R,14S)-17-bromo-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoro-acetil)-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, preparado a partir de I-247B usando el procedimiento descrito para 1-115C, (2,0 g, 2,52 mmol) se disolvió en DMF (12,61 ml). Se añadió cianuro de cinc (0,178 g, 1,514 mmol) y la reacción se desgasificó burbujeando con Ar durante 15 minutos. Se añadió (Ph3)4Pd (0,292 g, 0,252 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 10 horas en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó 4x con LiCl al 10 %, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1,44 g de una mezcla 3:1 de producto de ciano a bromuro de partida. Esta mezcla se volvió a someter a las condiciones de reacción anteriores y aislamiento para para proporcionar I-247C con un rendimiento de ~ 60 % después de la cromatografía. MS (ESI) m/z: 739,3 (M+H)+.
I-247D. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-amino-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, 3TFA: se disolvió I-247C (0,106 g, 0,143 mmol) en MeOH (2 ml) y se añadió una solución de O-metilhidroxilamina en H2O (25 % p/p, 0,135 ml, 0,717 mmol), seguido de HCl 6 M (2 ml). La mezcla se calentó con agitación en un tubo cerrado herméticamente a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron HCl/dioxano (0,5 ml) y MeOH (2 ml) seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar I-247D (0,031 g, 28,6 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 413,3 (M+H)+.
1 -247E. El ejemplo 1-247 se preparó a partir de I-247D mediante acoplamiento con el intermedio 1 usando el procedimiento descrito para la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (1 H, s a), 8,00 (1 H, d, ,J = 2,20 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 8,80, 2,20 Hz), 7,56 (1 H, d, ,J = 8,80 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,42 - 7,45 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 8,52, 1,92 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 15,40 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 15,95 Hz), 5,19 (1 H, dd, J = 10,72, 6,87 Hz), 3,74 (3 H, s), 3,58 (3 H, s), 3,01 - 3,07 (1 H, m), 2,05 - 2,17 (1 H, m), 1,80 - 1,92 (2 H, m), 1,69 -1,80 (1 H, m), 1,32 - 1,53 (4 H, m), 0,33 - 0,51 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 645,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,23 min.
Ejemplo 1-248.
Éster dimetílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9,17-dicarboxílico, 2t Fa
I-248A. Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-17-carbamoil-5-metoxicarbonilamino-8-(2,2,2-trifluoroacetil)-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico: I-247C (60 mg, 0,081 mmol), acetaldehído oxima (9,90 |jl, 0,162 mmol), trifenilfosfina (4,26 mg, 0,016 mmol) y acetato de paladio (II) (1,823 mg, 8,12 jmol) se pesaron en un recipiente de presión, graduado, de 1 dram y se añadieron etanol (0,2 ml) y agua (0,050 ml). El recipiente se lavó con argón y se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C con agitación durante ~ 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro de jeringa, que se volvió a lavar con una mezcla de MeOH/CH2Cl2 y el filtrado se destiló a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar I-248A (42,1 mg, 68,5 %). MS (ESI) m/z: 757 A (M+H)+
I-248B. Éster dimetílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9,17-dicarboxílico, 3TFA: se obtuvo I-248B a partir de I-248A usando el procedimiento descrito para la etapa 1-61B y aislando como la sal de tris-TFA después de HPLC de fase inversa.
I-248C. El ejemplo 1-248 se preparó a partir de I-248B mediante acoplamiento con el intermedio 1 usando el procedimiento descrito para la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,50 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,09 - 7,16 (2 H, m), 6,76 (1 H, d, ,J = 15,4 Hz), 5,18 (1 H, dd, J = 11,0, 7,1 Hz), 3,88 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,59 (3 H, s), 3,05 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 2,21 - 2,33 (1 H, m), 1,99 - 2,08 (1 H, m), 1,67 - 1,78 (2 H, m), 1,51 - 1,62 (1 H, m), 1,37 - 1,50 (2 H, m), 0,40 -0,55 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 678,1 (M+h)+. HPLC analítica: TR = 6,52 min.
Ejemplo 1-250.
Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, 2 TFA
I-250A. Ácido (9R,14S)-14-amino-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, 3 TFA: una mezcla de I-247C (165 mg, 0,193 mmol), clorhidrato de O-metoxiamina (30 % en agua, 0,245 ml, 0,967 mmol), HCl 6 M (1,29 ml, 7,74 mmol) y MeOH (1,6 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 75 °C durante una noche en un recipiente de presión graduado, de 5 ml, cerrado herméticamente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se determinó mediante LCMS que era una mezcla ~ 1:1 de éster metílico y productos ácidos. La mezcla se destiló a sequedad y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de 4 ml de t Hf , 2,5 ml de LiOH 1 M y ~0,5 ml de MeOH, después se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 M y se destiló a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar I-250A (29,3 mg, 29,6 %) y el éster metílico correspondiente, I-247D (23,2 mg, 22,78 %). I-250A MS (ESI) m/z: 399,2 (M+H)+. I-250B. El ejemplo I-250 se preparó a partir de I-250A mediante acoplamiento con el intermedio 1 usando el procedimiento descrito para la etapa 1G. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 12,98 (1 H, s a), 9,86 (1 H, s), 9,79 (1 H, s), 8,76 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,93 (1 H, d, ,J = 2,2 Hz), 7,67 - 7,80 (2 H, m), 7,34 (1 H, s a), 7,28 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 - 6,96 (2 H, m), 5,14 - 5,27 (1 H, m), 5,00 (1 H, s a), 3,67 (3 H, s), 2,68 - 2,85 (1 H, m), 1,99 (1 H, s a), 1,59 - 1,79 (3 H, m), 1,17 - 1,36 (3 H, m), 0,33 (1 H, s a). MS (ESI) m/z: 631,4 (M+H)+ HPLC analítica: TR = 7,66 min.
Ejemplo 1-251.
É s te r e tílico de l á c id o (9 R ,14 S )-14 -[(E )-3 -(5 -c lo ro -2 -te tra z o l-1 - il- fe n il)-a c r ilo ila m in o ]-17 -c ia n o -5 -m e to x ic a rb o n ila m in o -8 ,16 ,18 - tr ia z a - tr id d o [13.2.1.02’7]oc tad eca -1 (17 ),2 ,4 ,6 ,15 (18 )-p e n ta e n -9 -ca rb o x ílico , 2 T F A
Ejemplo 1-251. El ejemplo 1-250 (15,8 mg, 0,018 mmol) se disolvió en EtOH (0,5 ml) y se añadió TMS-Cl (5,64 |jl, 0,044 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Solamente se observó una pequeña cantidad del producto deseado, por lo que la solución se transfirió a un recipiente de presión graduado usando ~ 0,2 ml más de EtOH para aclarar. Se añadieron 20 j l más de TMS-Cl y el recipiente se tapó y se calentó con agitación a 75 °C durante 4 h. La LCMS mostró conversión completa al éster etílico. La mezcla de reacción se destiló a sequedad y el producto en bruto se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 1-251 (6,8 mg, 40,4 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 9,10 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,52 (2 H, dd, ,J = 11,8, 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, ,J = 1,9 Hz), 7,36 (1 H, d, ,J = 7,4 Hz), 7,17 (1 H, dd, ,J = 8,3, 2,2 Hz), 7,01 (1 H, d, ,J = 15,4 Hz), 6,65 (1 H, d, ,J = 15,7 Hz), 5,30 (1 H, ddd, J = 10,9, 7,0, 6,9 Hz), 3,92 - 4,07 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 2,94 - 3,05 (1 H, m), 2,05 - 2,16 (1 H, m), 1,66 - 1,83 (3 H, m), 1,32 - 1,57 (3 H, m), 1,10 (3 H, t, ,J = 7,2 Hz), 0,42 (1 H, d, ,J = 12,7 Hz). MS (ESl) m/z: 659,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 9,00 min.
T l 1-14: m l 1-21 1-21
continuación
continuación
El ejemplo 1-252.
É s te r fe rc -b u tílico de l ác ido (S )-14 -[(E )-3 -(5 -c lo ro -2 -te tra z o l-1 - il- fe n il)-a c r ilo ila m in o ]-5 -m e to x ic a rb o n ila m in o -16 ,18 -d ia za -tr ic ic lo [13 ,2.1.02’7]o c ta d e c a -1117 ) ,2 ,4 ,6 ,15 (18 )-p e n ta e n -9 -c a rb o x ílic o , sal de á c id o tr if lu o ro a c é tic o
I-252A. Éster ferc-butílico del ácido 3-(2-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenil}-propiónico: (Molander, G.A., Organic Lefters, 10(9): 1795 (2008).) un matraz de paredes gruesas de 150 ml, con rosca superior, que contenía éster ferc-butílico de 3-trifluoroboratopropionato de potasio (2,180 g, 9,23 mmol), 10B (5,0 g, 8,39 mmol), acetato de paladio (0,141 g, 0,630 mmol), 2-diciclohexilfosfin-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil(Ru-Phos) (0,588 g, 1,259 mmol) y carbonato de potasio (3,48 g, 25,2 mmol) se purgó con argón durante varios minutos. A continuación, se añadieron tolueno desgasificado (33,6 ml) y agua desgasificada (8,4 ml) y en atmósfera de argón el septo se reemplazó por un tapón de rosca que poseía un anillo O de Viton. La mezcla bifásica de color naranja se calentó a 85 °C. Después de 24 h, la reacción se detuvo y se enfrió a Ta. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color amarillo que pesaba 6,63 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal (elución en gradiente 0-20 % de EtOAc/DCM) dio 1,45 g (27 %) de I-252A, en forma de una espuma de color banco. MS (ESI) m/z: 645,4 (M+H)+.
I-252B. Éster ferc-butílico del ácido 2-(2-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il]-5-metoxicarbonilamino-benzil}-pent-4-enoico: a una solución enfriada (-78 °C) de diisopropilamina (1,167 ml, 8,19 mmol) en THF desgasificado (14 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (4,65 ml, 7,44 mmol). La solución transparente de color amarillo claro resultante se agitó a -78 °C durante 45 min. A continuación, se añadió una solución transparente, de color amarillo claro de I-252A (1,20 g, 1,86 mmol) en THF (desgasificado, 9 ml) gota a gota durante 30 min. La suspensión de color amarillo resultante se agitó vigorosamente a -78 °C. Después de 1,5 h, se añadió bromuro de alilo (0,161 ml, 1,861 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C. Después de 1 h, la solución transparente, de color amarillo claro, se dejó calentar lentamente a -15 °C. La reacción se inactivó con la adición de una gota de cloruro de amonio sat. y la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de fase normal (elución en gradiente 0-20 % de EtOAc/DCM) dio 1,04 g (70 %) en forma de una mezcla 1:2,6 de I-252A:-I-252B. El compuesto I-252B es una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 686,7 (M+H)+.
I-252C. Éster ferc-butílico del ácido (S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético (Diastereómero A) y I-252D. Éster ferc-butílico del ácido (S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13,2.1,027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético (Diastereómero B). Los compuestos del título I-252C (Diastereómero A) y I-252D (Diastereómero B) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en 2E/2F, reemplazando 2D con la mezcla 1:2,6 de I-253A:I-253B; seguido por la etapa 2G, reemplazando el metanol con etanol. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía de fase inversa.
I-252E. El ejemplo 1-252 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10H, reemplazando 10G con I-252C (diastereómero A) y llevando a cabo la reacción a 75 °C; seguido por la etapa 1G. RMN1H (500 MHz, CD3OD) 50 °C, 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 3 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 h), 2,79 - 2,91 (m, 2 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,97 - 2,06 (m, 1 H), 1,30 - 1,67 (m, 4 H), 1,05 - 1,16 (m, 1 H), 0,40 - 0,55 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 605,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 8,82 min.
Los ejemplos I-253 a I-255 se prepararon a partir de I-252C (diastereómero A) de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. Los ejemplos I-256 a I-259 se prepararon a partir de I-252D (diastereómero B) de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Tabla I-15: ejemplos I-252 a I-259
T l 1-1: m l I-2 I-24
Ejemplo 266.
Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8,16,18-triaza-tricido[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico, 2TFA
El ejemplo 1-266 se preparó a partir de la anilina I-246B siguiendo un procedimiento similar al descrito para la etapa I-123B. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,53 (1 H, s) 8,34 (1 H, d, ,J = 8,80 Hz) 8,03 (1 H, s a) 8,02 (1 H, d, J = 2,20 Hz) 7,67 - 7,71 (1 H, m) 7,59 - 7,62 (1 H, m) 7,31 (1 H, dt, J = 8,80, 1,10 Hz) 7,19 (1 H, d, J = 15,95 Hz) 6,80 (1 H, d, J = 15,40 Hz) 5,31 (1 H, dd, J = 10,17, 6,32 Hz) 4,26 - 4,32 (2 H, m) 3,89 (3 H, s) 3,65 (2 H, t, J = 4,67 Hz) 3,39 (3 H, s) 3,18 - 3,24 (1 H, m) 2,98 (1 H, t, J = 11,27 Hz) 2,09 - 2,19 (1 H, m) 1,99 (1 H, s a) 1,83 - 1,96 (2 H, m) 1,67 (2 H, t, J = 12,10 Hz) 1,31 (1 H, s a) 0,69 - 0,82 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 664,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,65 min.
Ejemplo 1-267.
Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8,16,18-triazatriddo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico, 2 TfA
El ejemplo 1-131 (13 mg, 0,015 mmol) se disolvió en HCl 4 M/dioxano (2 ml)/agua (0,5 ml) y se calentó a 55 °C en un recipiente cerrado herméticamente durante 1,5 h., después a 45 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 1-267 (4,41 mg, 32,7 %) en forma de un sólido de color amarillo, RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 9,43 (1 H, s a), 9,09 (1 H, s), 7,73 - 7,89 (2 H, m), 7,60 (1 H, dd, ,J = 8,25, 2,20 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,39 (1 H, s), 7,21 - 7,29 (2 H, m), 7,09 - 7,18 (1 H, m), 6,82 - 6,93 (1 H, m), 6,62 (1 H, d, ,J = 15,95 Hz), 5,59 - 5,76 (1 H, m), 4,13 - 4,31 (2 H, m), 3,58 (2 H, t, ,J = 4,40 Hz), 3,33 (3 H, s), 3,26 (1 H, s), 3,01 (1 H, d, J = 11,55 Hz), 2,08 - 2,18 (1 H, m), 1,97 - 2,08 (1 H, m), 1,64 - 1,77 (2 H, m), 1,35 - 1,55 (3 H, m), 0,21 - 0,37 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 650,4 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,18 min.
Ejemplo 1-270.
Éster metílico del ácido ((S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-difluoro-8-oxo-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico, sal TFA
I-270A. 2,2-difluoro-1-morfolinopent-4-en-1-ona: a una solución de ácido 2,2-difluoropent-4-enoico (701 mg, 5,15 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió una cantidad catalítica de DMF (0,05 ml, 0,646 mmol). Después la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le añadió cloruro de oxalilo (0,460 ml, 5,15 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta.
La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo, se añadió TEA (1,436 ml, 10,30 mmol) y morfolina (0,497 ml, 5,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a ta. La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc (30 ml) y se lavó con NH4CI ac. La solución orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando un residuo oleoso, que se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 633 mg (3,1 mmol, 60 % de rendimiento) de I-270A en forma de un aceite de color pardo claro. MS (ESI) m/z: 206,1 (M+1)+.
I-270B. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-3-(2,2-difluoro-pent-4-enoil)-fenil]-carbámico: A una solución de 10B (0,145 g, 0,243 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de N2 se le añadió BuLi 2,5 M en hex (0,487 ml, 1,217 mmol) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h y a la solución se le añadió I-270A en 3 ml de THF gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA. La reacción se inactivó después mediante la adición de NH4Cl ac. (2 ml). La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc (30 ml) y se lavó con NH4CI ac. (10 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando un residuo oleoso, que se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar I-270B. TFA para proporcionar I-270B. TFA (43 mg, 0,057 mmol, 23,6 %).
I-270C. Éster terc-butílico del ácido [(E)-(S)-9,9-difluoro-5-metoxicarbonilamino-8-oxo-16-(2-trimetilsilaniletoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il]-carbámico: el compuesto I-270C se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2E/2F, reemplazando 2D con I-270B. MS (ESI) m/z : 607,2 (M+1)+.
I-270D. Éster terc-butílico del ácido [(S)-9,9-difluoro-5-metoxicarbonilamino-8-oxo-16-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]-carbámico: una solución de I-270C (14 mg, 0,023 mmol) y PtO2 (3 mg, 0,013 mmol) en EtOAc (5 ml) y MeOH (5 ml) se agitó en atmósfera de H2 (344,74) durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar I-270D (14 mg, 100 %), que se sometió a la reacción siguientes sin más purificación. MS (ESI) m/z: 609,3 (M+H)+.
I-270E. El ejemplo 1-270 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 10h , reemplazando 10G con I-270D; seguido por la etapa 1G. RMN 19F (376 MHz, acetonitrilo-d3) 5 ppm-76,47 (2 F, s a). MS (ESI) m/z: 611,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 5,59 min.
Ejemplo 1-280.
Éster metílico del ácido [(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-9-(3-hidroxi-azetidine-1 -carbonil)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico, 2TFA
Una mezcla del ejemplo 1-250 (0,020 g, 0,023 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (3,83 mg, 0,035 mmol) y reactivo BOP (0,015 g, 0,035 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con DIPEA (0,020 ml, 0,116 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de Ar durante una noche. La reacción se evaporó para eliminar el DMF y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo I-280 (0,0196 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,52 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,55 - 7,61 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 17,9, 1,9 Hz), 7,28 - 7,33 (1 H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 15,7, 1,4 Hz), 6,80 (1 H, d, ,J = 15,9 Hz), 5,22 (1 H, dd, ,J = 11,0, 6,6 Hz), 4,33 - 4,47 (1 H, m), 4,04 - 4,12 (1 H, m), 3,79 - 4,06 (1 H, m), 3,59 - 3,67 (1 H, m), 3,38 - 3,62 (1 H, m), 3,13 - 3,18 (1 H, m), 2,12 - 2,21 (1 H, m), 1,77 - 2,01 (3 H, m),
1,45 - 1 ,56 (2 H, m), 1,31 (1 H, t, J = 14 ,0 Hz), 0 ,42 - 0 ,55 (1 H, m). M S (E S I) m/z: 686,1 (M+H)+. H P LC an a lítica : T R = 6 ,98 m in.
Ejemplo 1-283.
Éster ferc-butílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-9-carboxílico
A una solución del ejemplo I-250 (0,03 g, 0,048 mmol) en THF (0,5 ml)/diclorometano (0,5 ml) a ta se le añadió f-BuOH (0,500 ml) y una solución de N,N'-diisopropilcarbamimidato de (E)-ferc-butilo (0,048 g, 0,238 mmol) disuelto en DCM (0,3 ml). La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se neutralizaron pasando a través un cartucho MP SPE de PL-HCO3 antes de evaporar a sequedad para proporcionar el ejemplo I-283 (12 mg, 36,4 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,53 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, ,J = 2,48 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 8,53, 2,20 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,25 Hz), 7,05 - 7,18 (2 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 15,68 Hz), 5,22 (1 H, dd, J = 10,73, 6,88 Hz), 3,77 (3 H, s), 2,77 - 2,87 (1 H, m), 2,09 - 2,19 (1 H, m), 1,78 -1,96 (2 H, m), 1,64 - 1,78 (1 H, m), 1,40 - 1,53 (2 H, m), 1,28 - 1,40 (10 H, m), 0,39 - 0,55 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 687,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 9,28 min.
El ejemplo I-284 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 88C, reemplazando 88B con el intermedio 37 y reemplazando el intermedio 12 con el intermedio 39; seguido por las etapas I-226B; 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; 2E/2F; 10H y 1G. Los ejemplos I-286 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 88C, reemplazando 88B con el intermedio 37 y reemplazando el intermedio 12 con el intermedio 39; seguido por las etapas I-226B; 10D, reemplazando el ácido but-3-enoico con ácido pent-4-enoico; 2E/2F; 10H; saponificación del éster metílico con hidróxido de sodio acuoso 1,0 M en metanol a 45 °C y 1G.
T l I-17: m l I-2 I- 4
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Los ejemplos II-1 y II-2 se prepararon en dos etapas mediante acoplamiento de 91A con un derivado de ácido carboxílico sustituido de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D, seguido de una etapa de desprotección de Boc tal como se describe en la etapa 3C. El ejemplo II-3 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con 88G; seguido por la etapa 15D, reemplazando el intermedio 2 con un ácido carboxílido sustituido de manera apropiada; seguido de la etapa 3C de desprotección de Boc. Los ejemplos II-4 y II-5 se prepararon mediante acoplamiento de 96A con un derivado de ácido carboxílico sustituido de manera apropiada usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D. En el caso de II-5 se requirió una etapa adicional de desprotección de Boc, tal como se describe en la etapa 3C.
Ejemplo II-6.
Amida del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-carboxílico, TFA
II-6A. 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-bencilo: se recogió 88B (1,135 g, 3,96 mmol) en MeOH (39,6 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (19,79 ml, 79 mmol). La reacción se agitó a ta en atmósfera de Ar durante ~ 2h, después se evaporó para eliminar el MeOH y se trituró con Et2O 2x para proporcionar (S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina, 2 HCl (1,005 g, 99 %, MS (ESI) m/z: 183,1 (M+H)+), que se recogió en MeOH (13,11 ml) y se trató con 2,5-dioxopirrolidin-1 -il carbonato de bencilo (1,078 g, 4,33 mmol) y DIPEA (2,060 ml, 11,80 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 min, después se destiló a sequedad, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar II-6A (1,19 g, 96 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z: 317.2 (M+H)+
II-6B. Ácido (S)-2-(1-(benciloxicarbonilamino)but-3-enil)piridin-4-ilborónico, TFA: una mezcla de II-6A (0,75 g, 2,368 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diboro (0,802 g, 3,55 mmol), acetato de potasio (0,697 g, 7,10 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1:1) (0,193 g, 0,237 mmol) y DMSO (7,89 ml) en un tubo cerrado herméticamente se desgasificó evacuando y volviendo a llenar con Ar 3x y después la reacción se calentó a 80 °C durante 6-8 h, después se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Se llevó a cabo una segunda reacción de manera idéntica. Las dos reacciones se combinaron y se diluyeron con EtOAc, después se filtraron a través de un pequeño lecho de CELITE® que se aclaró varias veces con EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo de separación y se lavó 3x con H2O, se volvió a filtrar otra vez a través de CELITE®, después se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar a un aceite de color pardo oscuro que se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar II-6B en forma de una espuma de color banco (1,325 g, 63,6 %). MS (ESI) m/z: 327.3 (M+H)+.
II-6C. 1-(4-(2-amino-4-cianofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-bencilo, 2 TFA: a II-6B (0,44 g, 1,000 mmol), 3-amino-4-bromobenzonitrilo (0,164 g, 0,833 mmol) (81378-051-01), bromuro de tetrabutilamonio (0,013 g, 0,042 mmol), y carbonato de sodio 2 M (1,249 ml, 2,499 mmol) en un tubo de microondas de 20 ml se
le añadió tolueno (6,92 ml) y EtOH (2,88 ml) y la solución se desgasificó evacuando/lavando con Ar 3x. Se añadió (Ph3P)4Pd (0,048 g, 0,042 mmol) y el vial se evacuó/lavó otra vez con Ar 3x. Se prepararon de manera idéntica dos recipientes más. Los 3 recipientes se taparon y se calentaron a 95 °C en un baño de aceite durante una noche. Después la reacción se dejó en agitación a ta durante 3 días. Los contenidos de los recipientes se combinaron y se diluyeron con EtOAc y se lavaron con agua, NaHCO3 sat. y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar II-6C (0,758 g, 48,4 %) en forma de una espuma de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 399,3 (M+H)+.
II-6D. Éster bencílico del ácido ((E)-(S)-5-ciano-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il)-carbámico: II-6D se preparó en dos etapas a partir de II-6C usando los procedimientos descritos para las etapas 10D y 2E/F. MS (ESI) m/z: 439,2(M+h)+.
II-6E. Éster bencílico del ácido ((E)-(S)-5-carbamoil-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il)-carbámico: II-6d (0,015 g, 0,034 mmol) (81378-069-01) se disolvió en DMSO (0,171 ml) y se añadió K2CO3 (0,014 g, 0,103 mmol). Después se añadió H2O2 al 30 % (0,038 ml, 0,376 mmol) gota a gota. La suspensión de color amarillo claro se agitó durante ~ 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó para proporcionar la amida en bruto en forma de un residuo incoloro (0,022 g) que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 457,3 (M+H)+.
Ejemplo II-6. El compuesto del título se preparó a partir de II-6E usando los procedimientos descritos para las etapas 10F y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (1 H, s) 8,76 (1 H, d, J = 5,78 Hz) 8,00 (1 H, d, ,J = 1,10 Hz) 7,95 -7,99 (2 H, m) 7,82 (1 H, dd, ,J = 5,78, 1,65 Hz) 7,80 (1 H, d, J = 1,65 Hz) 7,77 (1 H, d, J = 8,25 Hz) 7,66 (1 H, dd, J = 8,39, 2,34 Hz) 7,57 (1 H, d, J = 8,53 Hz) 7,10 (1 H, d, J = 15,41 Hz) 6,79 (1 H, d, J = 15,68 Hz) 5,12 (1 H, dd, J = 10,73, 5,78 Hz) 2,50 (1 H, ddd, J = 12,52, 6,74, 1,93 Hz) 2,07 - 2,19 (1 H, m) 1,93 - 2,01 (1 H, m) 1,82 - 1,92 (1 H, m) 1,70 - 1,80 (1 H, m) 1,60 - 1,69 (1 H, m) 1,33 - 1,42 (1 H, m) 0,71 - 0,86 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 557,3 (M+H)+. HPLC analítica: t R = 4,95 min.
El ejemplo II-7 se preparó a partir de 88B siguiendo los procedimientos descritos para las etapas II-6A, reemplazando 2,5-dioxopirrolidin-1-il carbonato de bencilo con di-t-butildicarbonato; 88C, reemplazando 88B con ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonilamino)but-3-enil)piridin-4-ilborónico y el intermedio 12 con 4-amino-3-bromobenzoato de metilo; 10D; 2E/F y 2G; seguido de hidrólisis del éster metílico con LiOH 1 M en THF; después las etapas 3A y 1G. El ejemplo II-8 se preparó de manera similar siguiendo los procedimientos descritos para las etapas II-6C, sustituyendo el ácido (S)-2-(1-(íerc-butoxicarbonilamino)but-3-enil)piridin-4-ilborónico por II6-B y el 4-amino-3-bromobenzonitrilo por 3-amino-4-bromobenzonitrilo; 10D, 2E/F, 3C y 1G.
Ejemplo II-11.
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16-diazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17 -heptaen-5-il}-carbámico, sal 2 TFA
II-11A. 1-(4-(2-amino-4-nitrofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: el compuesto II-11A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 88C, reemplazando 88B con 1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo. MS (ESI) 385,1 (M+H)+.
II-11B. 1-(4-(2,4-diaminofenil)piridin-2-il)but-3-enilcarbamato de (S)-terc-butilo: a una solución transparente de color naranja de II-11A (2,9 g, 7,54 mmol) en metanol (75 ml) se le añadió de forma secuencial cinc en polvo (4,93 g, 75 mmol) y cloruro de amonio (4,04 g, 75 mmol). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 4 h. La reacción se detuvo y se filtró a través de un GMF de 0,45 micrómetros eluyendo con metanol para dar un filtrado transparente de color amarillo. La concentración del filtrado dio un residuo de color negro amarillento. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,25 M (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con HCl 0,25 M (1 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se basificaron con K2HPO4 1,5 M y después se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar II-11B (2,63 g, 98 %) en forma de una espuma de color pardo. MS (ESI) m/z: 355,2 (M+H)+.
II-11C. Éster metílico del ácido (3-amino-4-[2-((S)-1-íerc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-carbámico: a una solución transparente de color pardo enfriada (-78 °C) de II-11B (2,63 g, 7,42 mmol) y piridina
(0,600 ml, 7,42 mmol) en diclorometano (74,2 ml) se le añadió gota a gota durante 30 min cloroformiato de metilo (0,516 ml, 6,68 mmol). La reacción se agitó a -78 °C. Después de 1,5 h, la reacción se inactivó con NH4CI sat. y la reacción se dejó calentar a TA. La reacción se diluyó con DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (~ 10 ml) y después se añadió hexano (~ 300 ml) para dar una suspensión de color pardo con una sustancia gomosa pegajosa de color pardo en el fondo. La mezcla se sometió a sonicación para dar una solución más clara con la sustancia de color pardo en el fondo. La solución se decantó y la sustancia del fondo se aclaró con hexano, se secó para dar II-11C (2,7 g, 88 %) en forma de una espuma de color ligeramente pardo. LCMS (ES) 413,2 (M+H)+.
II-11D. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etilamino)-fenil]-carbámico: una solución transparente de color amarillo de II-11C (2,296 g, 5,57 mmol), pTsOH (0,053 g, 0,278 mmol) y trifluoroacetaldehído de etilo hemiacetal (2,63 ml, 22,27 mmol) en etanol (11,13 ml) se sometió a microondas a 120 °C durante 3 h. La reacción se concentró, se purificó mediante La cromatografía de fase normal lo que dio II-11D (1,61 g, 53,7 %) en forma de un sólido de color amarillo y en forma de una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 539,2 (M+H)+.
II-11E. Éster metílico del ácido [4-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(1-trifluorometil-but-3-enilamino)-fenil]-carbámico: a una solución enfriada (-20 °C) de II-11D (1,816 g, 3,37 mmol) en THF (33,7 ml) se le añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1 M en Et2O, 15,17 ml, 15,17 mmol). La mezcla de reacción turbia, de color rojo resultante, se agitó a -20 °C. Después de 3 h, se añadió más bromuro de alilmagnesio (0,8 ml, 0,8 mmol). Después de otros 20 min, la mezcla de reacción se inactivó con NH4CI sat. y la reacción se calentó a TA. La reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio II-11E (1,45 g, 80 %) en forma de una espuma de color amarillo y en forma de una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) m/z: 535,3 (M+H)+.
II-11F y II-11G. Éster metílico del ácido ((E)-(S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-9-trifluorometil-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il)-carbámico: los compuestos II-11F (diastereómero A) y II-11G (diastereómero B) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en 88G, reemplazando 88F con II-11E. para II-11F: MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H)+. Para II-11G: MS (ESI) m/z: 507,3 (M+H)+.
II-11H. El ejemplo II-11 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la etapa 3C, reemplazando 3B con II-11F (diastereómero A); seguido por la etapa 1G. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, ,J = 1,1 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (s a, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,59 - 5,72 (m, 1 H), 5,06 - 5,24 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,43 - 3,57 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 2,47 - 2,65 (m, 2 H), 2,26 - 2,39 (m, 1 H). RMN 19F (471 MHz, CD3OD)5 -75,49,-77,15. MS (ESI) m/z: 639,2 (M+H)+. HPLC analítica, TR = 6,74 min.
T l II-1: m l II-1 II-11
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Ejemplo 11-12.
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-doro-2-tetrazoM-N-fenil)-acriloNamino]-9-trifluorometN-8,16-diazatricido[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-N}-carbámico, sal 2 TFA
II-12A. Éster ferc-butílico del ácido ((S)-5-metoxicarbonilamino-9-trifluorometil-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)-carbámico: a la solución II-11F (diastereómero A) (0,46 g, 0,908 mmol) en EtOH (6 ml) se le añadió TFA (0,070 ml, 0,908 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (0,097 g, 0,091 mmol). Se burbujeó hidrógeno, desde un globo, a través de la reacción durante unos pocos minutos, después la reacción se agitó en un globo de H2 durante 24 h. Se añadió más TFA (0,070 ml, 0,908 mmol) y la reacción se agitó en un globo de H2 durante otras 24 h. La reacción se filtró a través de GMF de 0,45 |jm aclarando con MeOH. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio II-12A (0,4 g, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 509,3 (M+H)+.
II-12B. Éster metílico del ácido ((S)-14-amino-9-trifluorometil-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il)-carbámico, sal 3 TFA: el compuesto II-12B se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 3C, reemplazando 3B con II-12A. MS (ESI) m/z: 409,1 (M+H)+.
Il-12C. El ejemplo 11-12 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1G reemplazando 1F con II-12B. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,48 (s, 1 H), 8,73 (d, ,J = 1,4 Hz, 1 H), 8,66 (d, ,J = 6,1 Hz, 1 H), 7,98 (d, ,J = 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, ,J = 6,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, ,J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, ,J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, ,J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 15,7 Hz, 1 h), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J = 11,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 h), 1,84 - 1,99 (m, 2 H), 1,71 - 1,80 (m, 1 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 1,41 - 1,50 (m, 1 H), 0,33 - 0,45 (m, 1 H). RMN 19F (471 MHz, CD3OD) 5 -75,06, -77,30. MS (ESI) m/z: 641,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,06 min.
Los ejemplos II-13 y II-14 se prepararon en dos etapas mediante acoplamiento de II-12B con un derivado de ácido carboxílico sustituido de manera apropiada (R-CO2H) usando las condiciones de acoplamiento descritas en la etapa 15D, seguido de una etapa de desprotección de Boc tal como se describe en la etapa 3C.
El ejemplo 11-15 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en II-12, reemplazando II-11F con II-11G; seguido de II-14.
Ejemplo II-17.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-carboxílico, diastereómero A, sal 2 TFA
II-17A. Éster etílico del ácido 2-(2-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenilamino}-pent-4-enoico: el compuesto II-17A se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1-67A, reemplazando 10C con II-11C. MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
II-17B. Éster etílico del ácido (E)-(9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,ll,15,17-heptaen-9-carboxílico (diastereómero A) y II-17C. Éster etílico del ácido (E)-(9S,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,ll,15,17-heptaen-9-carboxílico (diastereómero B): los compuestos II-17B (diastereómero A) y II-17C (diastereómero B) se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en 88G, reemplazando 88F con II-17A. Los diastereómeros se separaron mediante HPLC quiral (columna OJ, 20:20:60 EtOH:MeOH:heptano). Para II-17B (diastereómero A): MS (ESI) m/z: 512, 511 (M+H)+. RMN 1H (MeOH-d4, 400
MHz): 5 ppm 8,56 (d, 1H, J = 5), 7,62 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 5), 7,20 (d, 1H, J = 8), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 9), 5,44 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7), 3,73 (s, 3H), 3,31 (m, 3H), 2,72 (m, 1h), 2,35 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,20 (m, 3H). Para II-17C (diastereómero B): MS (ESI) m/z: 512, 511 (M+H)+. RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz): 5 ppm 8,56 (d, 1H, J = 5), 7,49 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 9), 5,66 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,72 (s, 3h), 3,31 (m, 3H), 2,69 (m, 1h), 2,54 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (t, 3H, J = 7).
II-17D. Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-ferc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-carboxílico: el compuesto II-17D se preparó siguiendo el procedimiento descrito en |I-12a , reemplazando II-11F con II-17B (diastereómero A). MS (ESI) m/z: 514, 513 (M+H)+. _
II-17E. Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,5,17-hexaen-9-carboxílico, sal 3HCl: una mezcla de II-17D (175 mg, 0,341 mmol) y clorhidrato de hidrógeno (1,71 ml, 6,83 mmol) (4 M en dioxano) y acetato de etilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido de color amarillo castaño claro (130 mg): MS (ESI) m/z: 414, 413 (M+H)+. El producto se utilizó sin más purificación.
II-17F. El ejemplo II-17 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 1G, reemplazando 1F con II-17E. MS (ESI) m/z: 647, 645 (M+H)+. RMN 1H (MeOH-d4, 400 MHz): 9,49 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 9), 7,97 (d, 1H, J = 2), 7,77 (d, 1H, J = 9), 7,67 (dd, 1H, J = 9, 2), 7,57 (d, 1H, J = 9), 7,47 (d, 1H, J = 8),7,38 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H, J = 9, 2), 7,11 (d, 1H, J = 15), 6,80 (d, 1H, J = 15), 5,15 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 9), 2,20 (m, 2H), 1,94 (m, 2h), 1,77 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 1h), 1,12 (t, 3H, J = 7), 0,42 (m, 2H).
- - -
continuación
Ejemplo 11-24.
Éster etílico del ácido (R)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-18-oxo-8,16,17-triaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15-pentaen-9-carboxílico
II-24A. Éste dimetílico del ácido ((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-hex-5-enil)-fosfónico: A una solución de metilfosfonato de dimetilo (6,99 ml, 65,4 mmol) en THF (43,6 ml) a -78 °C se le añadió BuLi (40,9 ml, 65,4 mmol) lentamente. Después de la adición, la reacción se agitó durante 40 min y después se añadió una solución de 2-('ferc-butoxicarbonilamino)pent-4-enoato de (S)-metilo (3 g, 13,08 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La agitación continuó durante otros 40 min a -78 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, después EtOAc. Se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite transparente. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio II-24A en forma de un aceite incoloro (4,19 g, 99 %). MS (ESI) m/z: 344,0 (M+Na)+.
II-24B. Ácido (4-metoxicarbonilamino-2-nitro-fenil)-oxo-acético: A una solución de 4-acetil-3-nitrofenilcarbamato de metilo (10,5 g, 44,1 mmol) en piridina (44,1 ml) se le añadió dióxido de selenio (7,34 g, 66,1 mmol) en
porciones. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 60 °C durante una noche. El disolvente se evaporó y se bombeó durante varias horas para eliminar la mayoría de la piridina. Se añadió HCl 1,0 N (60 ml) y la mezcla se filtró, se aclaró con HCl 1 N. El sólido se colocó en un horno de vacío a 45 °C durante una noche. Se añadió MeOH (200 ml), se filtró, el filtrado se concentró para dar 13,8 g de II-24B en forma de una espuma de color parduzco. MS (ESI) m/z: 269,0, 223,0 (M+NH)+.
II-24C. Éster metílico del ácido (4-metoxicarbonilamino-2-nitro-fenil)-oxo-acético: a un aceite de color rojo de II-24B (5 g, 16,03 mmol) en DCM (57,3 ml) a 0 °C se le añadió TEA (3,13 ml, 22,45 mmol). La mezcla se sometió a sonicación para disolverse en una solución de color rojo. Se añadió carbonoclorhidrato de metilo (1,739 ml, 22,45 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color rojo. Se trituró con DCM y EtOAc, se filtró. El sólido se lavó con DCM/hex y se secó al vacío en un horno de vacío a 45 °C para dar 2,79 g (62 %) de II-24C en forma de un sólido de color parduzco claro. MS (ESI) m/z: 223,0 (fragmentación).
II-24D. Éster metílico del ácido (4-[6-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il]-3-nitro-fenil}-carbámico: a una solución transparente de II-24A (911 mg, 2,84 mmol) en EtOH (30 ml) a ta se le añadió carbonato de potasio (588 mg, 4,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y bomba de vacío. Se añadió THF (volumen: 30,0 ml), seguido de la adición de II-24C. Después de 3 h, se añadió hidrazina (0,356 ml, 11,34 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 3 días. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio II-24D en forma de una espuma de color amarillo (380 mg, 29 %). MS (ESI) m/z: 460,2 (M+NH)+.
II-24E. Éster metílico del ácido (4-[6-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il]-3-amino-fenil}-carbámico: el ejemplo II-24E se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 15B reemplazando 15A con II-24D.
II-24F. El ejemplo II-24 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en I-67A, reemplazando 10C con II-24E; seguido de los procedimientos descritos en las etapas II-17B/II-17C; II-17D; II-17E y II-17F. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 9,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,01 (m, 1H), 6,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 4,14 -3,92 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 1H), 1,63 - 1,40 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,96 - 0,81 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 662,2 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 9,81 min. (Método D).
Ejemplo II-26.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,17-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-carboxílico, diastereómero A, sal 2 TFA
II-26A. (R,E)-N-((5-bromopiridin-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida: el ejemplo II-26A se preparó siguiendo los procedimientos descritos en 88A, reemplazando 4-cloropicolinaldehído con 5-bromonicotinaldehído usando (R)-2-metilpropan-2-sulfmamida. MS (ESI) rm/z: 291,2 (M+H)+.
II-26B. (R)-N-((S)-1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Referencia: Lin (Organic Letters, 10:1259 (2008)). A una solución ac. sat. de bromuro de sodio (600 ml) se le añadió II-26A en polvo (8,3 g, 28,7 mmol) e indio (13,18 g, 115 mmol). Se añadió bromuro de alilo (13,66 g, 115 mmol) mediante una bomba de jeringa y la suspensión de color naranja claro resultante se dejó en agitación a ta durante una noche, generando una espuma de color beis. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se concentró para dar un sólido esponjoso de color naranja que pesaba 8 g. La purificación mediante cromatografía de fase normal dio 4,25 g de II-26B en forma de un sólido de color beis. MS (ESI) m/z: 333,0 (M+H)+.
II-26C. El ejemplo 11-26 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en 88D, reemplazando 88C con II-26B; seguido por las etapas tal como se describen en 88C; 88F; I-67A; 88G; 2G; II-17E y 1G. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (1 H, s), 9,36 (1 H, d, ,J = 13,5 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,54 (1 H, s a), 7,97 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,2; (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 5,11-5,19 (1 H, m), 3,94 - 4,06 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,12 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 2,14 - 2,22 (1 H, m), I. 69 - 1,95 (3 H, m), 1,36-1,51 (3 H, m), 1,11 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0,57 (1 H, d, J = 11,6 Hz) MS (ESI) m/z: 645,1 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 6,82 min. (Método D).
E je m p lo 11-28.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-oxi-8,17-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico, diastereómero A, sal TFA
II-28A. El ejemplo 11-26 (15 mg, 0,017 mmol) se diluyó con MeOH y se filtró a través de un cartucho de bicarbonato de sodio sólido para formar la base libre. El filtrado se concentró y al sólido resultante se le añadió DCM (1 ml) y mCPBA (5,78 mg, 0,026 mmol). La solución se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con sulfito de sodio sat., NaHCO3 ac. sat. y salmuera, después se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio 11-28 (8,7 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,49 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 - 7,39 (2 H, m), 7,05 - 7,22 (2 H, m), 6,73 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 5,01 - 5,12 (1 H, m), 3,88 - 4,07 (2 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,18 (1 H, dd, J = 11,8, 1,4 Hz), 2,05 - 2,19 (1 H, m), 1,79 -I , 94 (1 H, m), 1,67 - 1,79 (2 H, m), 1,35 - 1,53 (3 H, m), 1,10 (3 H, t, ,J = 7,0 Hz), 0,56 - 0,72 (1 H, m) MS (ESI) m/z: 661,3 (M+H)+. HPLC analítica: TR = 7,91 min. (Método D).
Ejemplo 11-29.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-16-oxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
II-29A. Éster etílico del ácido 2-(fen>butoxicarbonil-(2-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-metoxicarbonilamino-fenil}-amino)-pent-4-enoico, sal di-clorhidrato: a una solución del ejemplo II-17A (125 mg, 0,232 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se le añadió DMAP (28,4 mg, 0,232 mmol) y Boc2O (0,119 ml, 0,511 mmol) seguido de DIEA (0,101 ml, 0,580 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió con acetato de etilo y se lavó con salmuera. _El producto en bruto se purificó después usando cromatografía de fase normal. MS (ESI) m/z: 639.
II-29B. Éster 8-terc-butílico del éster 9-etílico del ácido (E)-(S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-8,9-dicarboxílico: este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito para 88G, reemplazando 88F con II-29A. El compuesto en forma de una mezcla de diastereómeros se purificó mediante cromatografía de fase inversa. MS (ESI) m/z: 611.
II-29C. Éster 8-terc-butílico del éster 9-etílico del ácido (9R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-8,9-dicarboxílico: este ejemplo se preparó mediante el procedimiento usado en II-12A, reemplazando II-11F con II-29B. Los diastereómeros del ejemplo II-29C se separaron mediante cromatografía de fase inversa. MS (ESI) m/z: 613 tanto para el diastereómero 1 (tiempo de retención más corto) como para el diastereómero 2 (tiempo de retención más largo); cada uno es una sal mono-trifluoroacetato.
II-29D. Éster 8-terc-butílico del éster 9-etílico del ácido (9R,14S)-14-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbonilamino-16-oxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-8,9-dicarboxílico: a una solución del ejemplo II-29C, diastereómero 2 (21 mg, 0,034 mmol) en acetato de etilo se le añadió una solución saturada de carbonato de sodio en agua. Después de mezclar, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la eliminación del disolvente al vacío dieron la base libre. Esta se diluyó después con DCM (0,5 ml). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) (11,52 mg, 0,051 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. La mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de Na2SO3, solución saturada de NaHCO3, después salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó sin ninguna purificación más.
MS (ESI) m/z: 629.
II-29E. Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-amino-5-metoxicarbonilamino-16-oxi-8,16-diazatriddo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico: El ejemplo II-29D se mezcló con una solución de HCl en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se usó en la forma de la sal de di-clorhidrato para la etapa siguiente sin ninguna otra purificación. MS (ESI) m/z: 429.
Ejemplo 11-29. Siguiendo el procedimiento usado para fabricar el ejemplo 1G, se disolvieron 3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilato de (E)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (18 mg, 0,052 mmol) y II-29E (26 mg, 0,052 mmol) en Dm F (0,5 ml) y después se añadió DIPEA (0,090 ml, 0,518 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución al 10 % de LiCl. Se secó sobre Na2SO4, la filtración y la eliminación del disolvente al vacío dieron el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de fase inversa. El disolvente se eliminó al vacío mediante liofilización para dar un sólido (peso = 9 mg, 21 % de rendimiento): MS (ESI) m/z: 660,4; RMN 1H (500 MHz, CD3CN) 5 9,12 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 - 8,23 (m, 2H), 7,96 - 7,80 (m, 2H), 7,64 - 7,44 (m, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,37 (m, 1H), 4,01 - 3,83 (m, 3h), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 2,95 (s, 1H), 2,32 (s a, 1H), 1,95 (m, 1H) 1,92 - 1,72 (m, 1H), 1,61 (s a, 1H), 1,42 (s a, 3H), 1,15 - 0,93 (m, 3H).
T l 11- : m l 11-2 11-2
Tabla II-4: ejemplos 11-30 a 11-38
co n tin u a c ió n
Ejemplo 11-39.
Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético
La síntesis del ejemplo 11-39 siguió los procedimientos generales descritos para II-17. El ejemplo II-39AE (descrito a continuación) se sustituyó por el compuesto II-17A. Los diastereómeros correspondientes al ejemplo II-17B, diastereómeros A y B, no se separaron. Se hidrogenaron y después se separaron por HPLC para dar los diastereómeros correspondientes al compuesto II-17C y su diastereómero. Los diastereómeros se separaron después para convertirse en los ejemplos II-39 y II-40 (descritos a continuación). Los datos siguientes se recogieron para el ejemplo 11-39: MS (ESI) m/z 689,3, 691,3; RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 9,37 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 6), 8,28 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2), 7,55 (dd, 1H, J = 8, 2), 7,46 (d, 1H, J = 8), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,24 (d, 1H, J = 2), 6,99 (d, 1H, J = 16), 6,74 (d, 1H, J = 16), 5,07 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 6), 3,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6), 3,29 (s, 3H), 3,20 (m, 5H), 3,12 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,03 (t, 3H, J = 7), 0,58 (m, 1 h).
II-39AA. Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-(4-[4-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-piridin-2-il}-but-3-enil)-carbámico: a una solución del ejemplo II-11A (0,40 g, 1,041 mmol) en THF (volumen: 9 ml) a -78 °C se le añadió Et3N (0,435 ml, 3,12 mmol), seguido de (CF3Co)2O (0,154 ml, 1,093 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 20,75 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con agua (10 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con HCl 1 N, (3 ml), después se secaron sobre MgSO4. La filtración, la eliminación del disolvente al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía de fase normal proporcionaron un aceite (peso = 239 mg): MS (ESI) m/z: 481,2. II-39AB. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-(4-[4-amino-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-piridin-2-il}-but-3-enil)-carbámico: a una solución transparente de color amarillo de II-39AA (0,269 g, 0,560 mmol) en MeOH (5,60 ml) se le añadió secuencialmente cinc (0,366 g, 5,60 mmol) y NH4Cl (0,300 g, 5,60 mmol). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 6,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un GMF de 0,45 micrómetros eluyendo con metanol para dar un filtrado transparente de color amarillo. La concentración dio un residuo de color amarillo oscuro. El residuo se repartió tres veces entre EtOAc y HCl 1 M (10 ml) y las capas se separaron. Las capas acuosas combinadas se basificaron con una solución 1 N de NaOH (pH ~ 8 por papel) y después se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite (peso = 200 mg): MS (ESI) m/z = 451,3.
II-39AC. Éster 2-metoxi-etílico del ácido [4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-fenil]-carbámico: Una solución de II-39AB (200 mg, 0,444 mmol) y piridina (0,180 ml,
2,220 mmol) en diclorometano (4 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de argón con agitación. Después se añadió carbonoclorhidrato de 2-metoxietilo (0,103 ml, 0,888 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 50 min a 0 °C durante 2 h. Se añadieron 50 |jl del reactivo de cloroformiato y se agitó a temperatura ambiente durante 17,75 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con 2,2 ml de HCl 1 N, después dos veces con solución saturada de Na2CO3. El orgánico se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite de color amarillo claro (peso = 160 mg). MS (ESI) m/z = 553,3. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): 511,94 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 5), 8,44 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H, J = 10, 2), 8,20 (d, 1H, J = 10), 8,17 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J = 17), 5,81 (d, 1H, J = 9), 5,48 (M, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,23 (m, 1H).
II-39AD. Éster 2-metoxi-etílico del ácido (3-amino-4-[2-((S)-1-fen>butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-carbámico: una mezcla del ejemplo II-39AC (160 mg, 0,290 mmol), una solución 1 M de LiOH en agua (0,290 ml, 0,290 mmol) y THF 0,5 ml) se agitó durante ~ 20 h. se añadieron 0,2 ml de una solución 1 M de LiOH y la agitación continuó durante 24 h. Se añadió una solución 1 N de HCl (0,5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de Na2CO3, después se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar un aceite de color amarillo (peso = 103 mg): MS (ESI) m/z = 457 (ES+) de producto deseado.
II-39AE. Éster etílico del ácido 2-[2-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-(2-metoxietoxicarbonilamino)-fenilamino]-pent-4-enoico: la síntesis del ejemplo II-39AE siguió el procedimiento general descrito para II-17A donde el ejemplo II-39AD se sustituyó por el ejemplo II-11C. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar un aceite de color amarillo: MS (ESI) m/z = 583,4 (ES+) de producto deseado.
Ejemplo II-40.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico, sal de ácido bis-trifluoroacético
La síntesis del ejemplo 11-40 siguió los procedimientos generales descritos para II-17. El ejemplo II-39AE (descrito más arriba) se sustituyó por el ejemplo II-17A. Los diastereómeros correspondientes al ejemplo II-17B, diastereómeros A y B, no se separaron. Se hidrogenaron y después se separaron mediante cromatografía de fase normal para dar los diastereómeros correspondientes al ejemplo II-17C y su diastereómero. Los diastereómeros se convirtieron después por separado en los ejemplos II-39 y II-40 (descritos a continuación). Los datos siguientes se recogieron para el 11-40: MS (ESI) m/z 689,3, 691,3. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,49 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 6), 7,99 (d, 1H, J = 2), 7,72 (d, 1H, J = 3), 7,67 (dd, 1H, J = 8, 2), 7,57 (d, 1H, J = 9), 7,46 (d, 1H, J = 9), 7,38 (d, 1H, J = 2), 7,22 (dd, 1H, J = 9, 2), 7,11 (d, 1H, J = 16), 6,81 (d, 1H, J = 16), 5,15 (dd, 1H, J = 11, 5), 4,28 (t, 2H, J = 5), 4,00 (m, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 4), 3,40 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,08 (d, 1H, J = 11), 2,19 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,09 (t, 3H, J = 7), 0,37 (m, 1H).
Ejemplo II-41.
Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-16-oxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
Este ejemplo se preparó siguiendo los procedimientos generales descritos para el ejemplo 11-29.
Se sustituyó II-41A (descrito a continuación) por el ejemplo II-29A. Los datos siguientes se recogieron para el ejemplo II-41. MS (ESI) m/z = 705,3, 707,3. RMN 1H (CD3CN, 500 MHz): 59,02 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8), 8,17 (d, 1H, J = 6), 7,85 (d, 1H, J = 3), 7,75 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 11,2), 7,41 (d, 1H, J = 8), 7,26 (d, 1H, J = 3), 7,19 (d, 1H, J = 8), 6,92 (d, 1H, J = 16), 6,66 (d, 1H, J = 16), 5,53 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6), 3,86 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J = 6), 3,25 (s, 3H), 2,97 (d, 1H, J = 12), 2,38 (m, 5H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 0,97 (t, 3H, J = 7).
II-41A. Éster etílico del ácido 2-(ferc-butoxicarbonil-[2-[2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-fenil]-amino}-pent-4-enoico: A una solución del ejemplo II-39AE (83 mg, 0,142 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió DMAP (17,40 mg, 0,142 mmol) y Boc2O (68,4 mg, 0,313 mmol) seguido de DIEA (0,062 ml, 0,356 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió con EtOAc y se lavó con salmuera. El producto en bruto se purificó después mediante cromatografía de fase normal para dar un aceite (peso = 98 mg): MS (ESI) m/z = 681,3.
Los compuestos II-47 (diastereómero A) y II-48 (diastereómero B) se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el acoplamiento de amida de la etapa 88E, reemplazando 88D con II-11C y reemplazando el ácido pent-4-enoico con ácido 2-metilbut-3-enoico; seguido de metátesis de cierre de anillo de la etapa 88G; hidrogenación de la etapa 2G donde los diastereómeros se separaron mediante HPLC prep. quiral [Chiralcel OD, eluyendo con isopropanol al 80 %/heptano] para dar el diastereómero A y el diastereómero B; desprotección de Boc- de las etapas 3C y 1G.
T l II- : m l II- II-72
continuación
continuación
continuación
continuación
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: benceno, ciclohexano, indano, tetrahidronaftaleno, naftaleno, isoxazolina, isoxazol, pirazol, imidazol, triazol, piperidina, piridina, indazol, indol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina;
se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
y
se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH- y -C(Me)=CH.L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C3-7; en donde dichos alquileno y alquenileno están sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno se pueden reemplazar por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o CON(alquilo C1-4);Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C1-4), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquilo Ci-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;como alternativa, L-Y es -alquileno C3-6-CH=N-;R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C i-4)2, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra;R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: triazolilo y tetrazolilo;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4;R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, y alquilo C1-4;R6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo Ci-4), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquilo Ci-4)O(alquilo Ci-4),
R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2)i-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), CO2(haloalquilo C1-4), CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(alcoxi C1-4), -CO2(CH2)2O(alquilo Ci-4), -CO2(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -CONH(CH2)2O(alquilo C i-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -CON(alquilo Ci 4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquilo Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)oi(CH2)o-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)o-i-(CO)o-i-(W)o-i-(CH2)o-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-2 R8;R8 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2 y alquilo C1-4;Ra se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CF3, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4;W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O, NH y N(alquilo C1-4) yp se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: 0, 1, y 2.2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tienen la fórmula (II):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2;R7 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), CO2CH2CF3, CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CO2(CH2)2N(alquilo Cm )2, -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -CON(alquilo Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -CON(alquilo Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2, -CONH(alcoxi C1-4), -CONHBn, -CONH(OBn), -(cH2)i-3Ph, alquilo C1-4 y -(CH2)o-i-(CO)o-i-(W)o-i-(CH2)o-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R8;R8 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, y alquilo C1-4 yW se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: O y NH.3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula (IIa):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.4. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula (lIc):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH- y -C(Me)=CH.L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquileno C3-7 y alquenileno C3-7; en donde dichos alquileno y alquenileno están sustituidos con 0-2 R7 y, opcionalmente, uno o dos de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno pueden estar reemplazados por O, NH, N(alquilo C1-4), CONH, NHCO o CON(alquilo C1-4);Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-, O, NH, N(alquilo C1-4), -NHCO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CON(alquilo C1-4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;como alternativa, L-Y es -(CH)3-6-CH=N- yR1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C i-4)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 y -SO2NH2.7. El compuesto se una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y -CH=CH- yR1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, CO(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2.8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace y -CH=CH-;L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)3-6-, -(CH2)2-4CH(alquil Ci-4)(CH2)o-2-, -(CH2)i-2-CH=CH-(CH2)o-3-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2)i-2-, -CH2-C(alquil Ci-4)=CH-(CH2)i-2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci-4)-(CH2)o-2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)i-2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3-4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, - ( ^ 2)3-4CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2K 5CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil C i-4)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH2))-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(alquilo C i-4)2)-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2K 5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -(CH2)i-3CH(OH)(CH2)i-2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci-4))CH2-, -CH2O(CH2)2-4-, -CH2NH(CH2)2-4-, -(CH2)2-3NH(CH2)i-2-, -(CH2)2-4N(alquil Ci-4)(CH2)o-2-, -CH2CONH(CH2)2-4-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)2-4-, -CH2NHCOC(halo)2CH2-, -(CH2)4CH(3-alquil C1-4 -oxetan-3-ilo)-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil C1-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2, CO, O, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), -N(alquilo Ci -4)CH2-, -N(CO2(alquil Ci ,4))CH2-, -N(CH2CO2(alquil Ci ,4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH- ycomo alternativa, L-Y es -(CH)3-6-CH=N-;R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(alquilo Ci-4)2, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4.9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IlIa):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace y -CH=CH-;L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)3CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)4CH(alquilo C1-4)-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(alquil Ci-4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci-4)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)3CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)5CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci-4))CH2-, -CH2O(CH)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH)4-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil C1-4-tiazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2, CO, O, NH, N(alquilo C i-4), N(CO2(alquilo C i-4)), -N(alquil Ci -4)CH2-, -N(CO2(alquil Ci ,4))CH2-, -N(CH2CO2(alquil Ci -4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -OCONH-, -NHCONH- y -SO2NH-;como alternativa, L-Y es -(CH)4-CH=N-;R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo Ci-4, OH, alcoxi C1-4, CO(alquilo C i-4), CN, CH2F, CHF2, CF3, OCHF2, NH2, N(alquilo Ci-4)2, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2; R2 es independientemente un heterociclo de 5 miembros seleccionado entre: triazolilo y tetrazolilo;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo Ci-4 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2, CO2H, CONH2, CO2(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4),
10. El compuesto de la reivindicación 9, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH)4-, -(CH)5-, -(CH)6-, -(CH2)3CH(alquilo C i-4)-, -(CH2)4CH(alquilo C i-4)-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)2-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)4CH(alquil Ci-4)(CH2)2-, -(CH2)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2-, -CH2-CH=CH-CH2C(halo)2-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(halo)-, -(CH2)3C(halo)2-, -(CH2)4C(halo)2-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi C1-4))-, -(CH2)3CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(alcoxi C1-4)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)5CH(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquilo Ci -4)2)-, -(CH2)3CH(alquil Ci-4)CH(CONH2)-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi C1-4))-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci -4)2)-, -(CH2)4CH(CH(halo)2)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)5CH(CF3)-, -(CH2)3C(halo)2CH2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)3C(O)CH2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -CH2NH(CH2)2-, -CH2NH(CH2)3-, -CH2NH(CH2)4-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)CH2-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH)2-, -CH2CONH(CH2)2-, -CH2CONH(CH2)3-, -CH2CONH(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci-4)(CH2)2-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)3-, -(CH2)4CH(tiazol-4-ilo)-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-ilo)-, -(Ch )4CH(1-alquil Ci-4 -imidazol-2-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-ilo)-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4 -4-halo-pirazol-3-ilo)-,
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2, O, NH, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil Ci -4)CH2-, -N(alquil Ci -4)CH2-, -N(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -N(CH2CO2(alquil Ci -4))CH2-, -OCONH-, -NHCONH-, y -SO2NH-;como alternativa, L-Y es -(CH)4-CH=N- yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4) y-NHCO2CH2CO2H,
11. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula (III):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH)6-, -(CH)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, - (CH)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci ,4)2)CH2-, -(CH2)4CF2CO-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)3-, -CH2CON(alquil Ci ,4)(CH2)4-, -(CH2)4N(alquil Ci ,4)CH2-, -(CH2)4N(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(alquil Ci ,4)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(alquil Ci ,4)CH2O-, -CH2CONH(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)2O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)3CH(alquil Ci ,4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci ,4)CH2NH-, (CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH((CH2)3Ph)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquil Ci ,4))NH-, -(CH2)5CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(alquil Ci -4))n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci ,4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci,4)(CH2)2o(alquil Ci ,4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci,4)(CH2)2N(alquil Ci -4)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)n H-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)NH-,-CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -CH2NHCOCF2CH2NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci,4-pirazol-5-M)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH( 1 -alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)sN(alquilo C1-4)-, -(CH2)5N(CO2(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquil Ci -4)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -(CH2)3OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, (CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4),
y12. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula (111):
O un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(alquil Ci -4)(CH2)3-, -(CH2)5O-, -(CH2)sO-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)sNH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2Oh)n H-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)5CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4C(alquil Ci-4)(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2(alquil Ci -4))n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquil Ci-4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquil Ci -4)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-alquil Ci-4-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-il)NH-, -(CH)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquilo Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4N(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquil Ci -4)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquilo Ci-4)O(alquilo C1-4) yy
13. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula (III):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(C H )6-, -(C H )7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-,-(CH2)4CH(CO2Me)CH2-,-(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-,-(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-,-CH2-CH=CH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON(CH3)(CH2)3-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH=CH-(CH2)3O-, (CH2)5NH-, -(CH2)sNH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-,-(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4C(Me)(CO2Me)NH-, -(CH2)4C(CF3)(CO2Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, (CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)5CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH-, -CH2CONH(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH( 1 -Me-imidazol-2-il)NH-, -(CH)4CH(1-Mepirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di-Mepirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CHCH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y F;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Br y CH3 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe y
14. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula (III):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en dondeL-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))CH2-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2(alquil Ci-4))CH2-, -(CH2)sO-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)sNH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)n H-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2(alcoxi Ci-4))NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)5CH(CO2(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci -4)2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(alcoxi Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquil Ci -4))NH-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquil Ci -4)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-,-CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-alquil Ci-4-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-alquil Ci-4-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-imidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-3-alquil Ci-4-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-alquil Ci-4-4-halo-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)4CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -(CH2)2CH(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(alquil Ci -4)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(alquil Ci -4)CH2CONH-, -CH2-CH=C(alquil Ci -4)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(alquil Ci -4)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(alcoxi Ci -4)CONH-, -(CH2)3CH(OCO(alquil Ci -4))CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, -CH2O(CH2)3CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci-4)CH2CONH-, -(CH2)2N(alquil Ci -4)(CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, -(CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo C1-4 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2, CO2H, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil Ci-4)O(alquilo C1-4) y
y
15. El compuesto de la reivindicación 9 que tiene la fórmula (III):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:L-Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)4CH(CO2H)CH2-,-(CH2)4CH(CO2Me)CH2-,-(CH2)4CH(CONH2)CH2-, -(CH2)4CH(CONHMe)CH2-,-(CH2)4CH(CON(Me)2)CH2-,-CH2-CH=CH-(CH2)4-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me)(CH2)2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(Me)NH-, -(CH2)3CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, -(CH2)4CH(CH2OH)NH-, -(CH2)4CH(CH2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CO2Et)NH-, -(CH2)4CH(CO2(i-Pr))NH-, -(CH2)4CH(CO2(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CO2CH2CF3)NH-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2Me)NH-, -(CH2)5CH(CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2H)NH-, -(CH2)4CH(CH2CO2Me)NH-, -(CH2)4CH(CONH2)NH-, -(CH2)4CH(CONH(Me))NH-, -(CH2)4CH(CONH(t-Bu))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)>)NH-, -(CH2)4CH(CONH(OMe))NH-, -(CH2)4CH(CONH(OBn))NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2OMe)NH-, -(CH2)4CH(CON(Me)(CH2)2N(Me)2)NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NH-, -CH2-CH=CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-, -(CH2)3CF2CH2NH-,-CH2-CH=CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -(CH2)4CH(3-Me-oxetan-3-il)NH-, -(CH2)4CH(CO-pirrolidin-1-il)NH-, -(CH2)4CH(tiazol-4-il)NH-, -(CH2)4CH(4-Me-tiazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Meimidazol-2-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-(n-Pr)-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1,3-di-Me-pirazol-5-il)NH-, -(CH2)4CH(1-Me-4-Cl-pirazol-3-il)NH-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CONH-, -(CH2)5CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)4CH(Me)CONH-, -(CH2)2CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me)(CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH=CH-CONH-, - CH2-CH=CH-CH2CONH-, -CH2-CH=CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CH(Me)CONH-, -CH2-CH=CH-CH(Me)CH2CONH-, -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-, -CH2-CH=C(Me)-(CH2)2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-, -(CH2)3CH(Et)CONH-, -(CH2)3CH(i-Pr)CONH-, -(CH2)3CHFCONH-, -(CH2)3CF2CONH-, -(CH2)4CF2CONH-, -CH2-CH=CH-CH2CF2CONH-, -(CH2)3CH(CF3)CONH-, -CH2CH(OH)(CH2)2CONH-, - (CH2)2CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OH)CH2CONH-, CH2CH(OH)CH(OH)CH2CONH-, -CH2-CH=CH-CH(OH)CH2CONH-, -(CH2)3CH(OMe)CONH-, -(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-, -(CH2)3C(O)CH2CONH-, - CH2O(CH2)3CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CONH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me)(CH2)2CONH-, (CH2)5NHCO-, -CH2-CH=CH-(CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-, -(CH2)4OCONH-, -CH2-CH=CH-CH2NHCONH-, -(CH2)4SO2NH-, -CH2-CH=CH-CH2SO2NH-, (CH2)4-CH=N-,
R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y F;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, Br y CH3 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, NH2, CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe y
16. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene la fórmula (IV):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Li se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CH2CH2- y - CH=CH-;L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH)4-, -(CH)5-, -(CH2)3CH(alquilo C1-4)-, -CH2-CH=CH-CH2CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CF3)-, -(CH2)4CH(CH2OH)-, -(CH2)4CH(CO2H)-, -(CH2)4CH(CO2(alquilo C1-4))-, -CH2CONH(CH2)2-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2O(alquilo C1-4))-, -(CH2)4CH(CON(alquil Ci-4)(CH2)2N(alquilo Ci-4)2)-,
R1 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre: halógeno, CN, OCF3, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2 y -CH2NH2 yR6 se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: halógeno, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), CO2H y CONH2.17. El compuesto de la reivindicación 16 que tiene la fórmula (IVa):
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
Y es independientemente-CONH- o NH;R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H y halógeno;R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, Cl y alquilo C1-4 yR6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), CO2H, CONH2 y -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4).18. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (V):
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato del mismo, en donde:el anillo B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: imidazol y piridina yR1 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-4 y CH2NH2.19. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre:(E)-3-(5-doro-2-tetrazoM -il-fenil)-N-(E)-(S)-8-oxa-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-14-il-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-(S)-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-ilacrilamida;
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-N-((S)-17-cloro-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8-oxa-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-acrilamida;((S)-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico;((S)-17-cloro-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-dioxo-9As-tia-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-dioxo-9As-tia-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,12,16,18-tetraazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10,10-difluoro-11-oxo-8,12,16,18-tetraaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-10-oxa-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-12-oxo-11,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-N-((S)-18-cloro-17,19-diaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida,Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17,19-diaza triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriddo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6, l2 ,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8-metil-8,17,19-triazatriciclo[142.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-11-metil-9-oxo-8,17.19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(11S,15S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(11R,15S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-4,18-dicloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((Z)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;(E)-N-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;((E)-(S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico;Éster metílico del ácido {(R)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-13-oxa-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((Z)-(S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;(E)-N-((E)-(S)-18-cloro-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-tnciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;(E)-N-((Z)-(S)-18-cloro-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02 ■ 7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02 ■ 7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02 ■ 7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-W-((S)-18-cloro-11-metil-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-doro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida;(E)-W-((S)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-tnaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxo-9,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxo-9,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8-oxo-9,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((E)-(S)-9-oxo-8,10,17,19-tetraaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-W-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-8,10,17,19-tetraaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-12-metil-13-oxo-12,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen- 5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8-oxa-13,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(2-acetil-5-cloro-feml)-acriloilamino]-18-cloro-9-oxo-8,17.19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-18-cloro-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(Í8),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-13-oxo-8,12,17,19-tetraazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-18-cloro-15-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-6-carbonil)-amino]-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido [(E)-(S)-15-(4-aminometil-benzoilamino)-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico;
Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14.3.1.027]icosa-1 (20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,17-diazatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-5-il}-carbámico;
Éster metílico del ácido {(E)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8-azatriciclo[14.3.1.02’7]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido 16-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-12-oxo-8-oxa-11,17,18-triaza-triciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-5-carboxílico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(RJ-16-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-14-oxa-8,18,20-triazatriciclo[15.2.1.02’7]icosa-1(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-16-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-14-oxo-8,13,18,20-tetraazatriciclo[15.2.1.02’7]icosa-1(19),2,4,6,17(20)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(10R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-ll-metil-9-oxo-8,11.16,18-tetraaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(10S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-10-metil-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-12-oxo-8,11,16,18-tetraazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-W-((E)-(S)-5-amino-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;(E)-W-((E)-(S)-18-cloro-9-oxo-10-oxa-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaenl5-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-N-((S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-acrilamida;(Z)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-9-oxo-19-oxa-8,17,18-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16-hexaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,13,17,19-tetraazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(Z)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-N-((E)-(S)-18-cloro-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-12-metil-9-oxo-8,12.17,19-tetraaza-triciclo[14-2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-9-oxo-8-azatriciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2,4,6,12,16,18-heptaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-10,10-difluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-9-oxo-8-azatriciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2,4,6,16,18-hexaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((E)-(S)-5-fluoro-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.02’7]icosa-1 (20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-15-il)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-N-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,17-diaza-triciclo[14.3.1.027]icosa-1(20),2(7),3,5,16,18-hexaen-15-il)-acrilamida;(E)-N-((S)-18-cloro-5-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-15-il)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,11,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(4-ciano-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-9-oxo-5,8,16-triaza-tnciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-9-oxo-6,8,16-triaza-tnciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-11,12-dihidroxi-9-oxo-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-12-hidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-W-((S)-5-fluoro-9-oxo-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaen-14-il)-acrilamida;Éster metílico del ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-ilmetil}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2,4,6,11,15,17-heptaen-5-il}-carbámico;
Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-17-fluoro-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)feml]prop-2-enamido]-17-metil-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027] octadeca-1(17),2(7),3,5,15(18)-pentaen-5-il]carbamato de metilo;Éster metílico del ácido {(9S,14S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8.16.18- triaza-triciclo[ 13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-hidroximetil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-dimetilcarbamoil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-metilcarbamoil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen- 5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-9-trifluorometil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,1ü,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-fluoro-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1(17),2,4,6,8,15(18)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-17-bromo-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster etílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-5-metoxicarbomlammo-8,16,18-triaza-tricido[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico;Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-5-metoxicarbomlammo-9,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster 2-metoxi-etílico del ácido {(S)-17-cloro-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)feml]prop-2-enamido]-9-oxo-18-oxa-8,16-diazatriciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2(7),3,5,15-pentaen-5-il] carbamato de metilo;
Amida del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-carboxílico;Ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-feml)-acriloilammo]-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-4-carboxílico;W-((E)-(S)-5-acetilamino-18-cloro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-2,6-difluoro-4-metil-benzamida;Éster 2-metoxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster (RJ-1-(tetrahidro-furan-2-il)metílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster piridin-2-ilmetílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;W-[(E)-(S)-18-doro-9-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-8,17,19-triaza-triddo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il]-2,6-difluoro-4-metil-benzamida;Éster 2-dimetilamino-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster azetidin-3-ílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster terc-butílico del ácido 3-[(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilammo)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ilcarbamoiloxi]-azetidin-1-carboxílico;Ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-ilcarbamoiloxi]-acético;Éster 2-terc-butoxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster 2-hidroxi-etílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster tetrahidro-furan-3-ilmetílico del ácido [(E)-(S)-18-cloro-15-(2,6-difluoro-4-metil-benzoilamino)-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il]-carbámico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-hidroxi-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-ll-hidroxi-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,11-dioxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster (S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-9-oxo-8,17,19-triazatriciclo[14.2.1.027] nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-11-ílico del ácido acético;Éster metílico del ácido {(S)-15-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-11-metil-8-oxa-17,19-diazatriciclo[14.2.1.027]nonadeca-1(18),2,4,6,16(19)-pentaen-5-il}-carbámico;(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-W-((E)-(S)-4-fluoro-9-oxo-8,17,19-triaza-triciclo[14.2.1.02’7]nonadeca-1 (18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-il)-acrilamida;Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7] octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-metil-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciclopropil-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]odadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido {(S)-17-carbamoil-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico;Éster dimetílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8.16.18- triaza-triddo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9,17-dicarboxílico;Éster terc-butílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-16,18-diaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8.16.18- triaza-triciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-17-carboxílico;Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxi-etoxicarbonilamino)-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02’7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9,9-difluoro-8-oxo-16,18-diazatriciclo[13.2.1.027]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Amida del ácido (S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-oxo-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-carboxílico;Éster metílico del ácido {(E)-(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen- 5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-9-trifluorometil-8,16-diazatriciclo[13.3.1.02’7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-il}-carbámico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17-hexaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (R)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-18-oxo-8.16.17- triaza-triciclo [13.3.1.027] nonadeca- 1(19),2(7),3,5,15-pentaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-8,17-diaza-triciclo[13.3.1.027]nonadeca-1 (19),2(7),3,5,15,17- hexaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-17-oxi-8.17- diaza-triciclo[13.3.1.02 ■ 7]nonadeca-1 (19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-metoxicarbonilamino-16-oxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02 ■ 7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9S,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxietoxicarbonilamino)-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02 ■ 7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxietoxicarbonilamino)-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02 ■ 7]nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílico yÉster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-5-(2-metoxietoxicarbonilamino)-16-oxi-8,16-diaza-triciclo[13.3.1.02 ■ 7] nonadeca-1(19),2,4,6,15,17-hexaen-9-carboxílicoo un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.20. Un compuesto seleccionado entreÉster metílico del ácido {(S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-8,16,18-triazatriciclo[13.2.1.02 ■ 7]octadeca-1 (17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il}-carbámico;Éster metílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02 ■ 7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)- pentaen-9-carboxílico;Ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02 ■ 7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster etílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02 ■ 7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílico;Éster metílico del ácido [(9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-9-(3-hidroxiazetidin-1-carbonil)-8,16,18-triaza-triciclo [13.2.1.02 ■ 7] octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]-carbámico y Éster terc-butílico del ácido (9R,14S)-14-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-17-ciano-5-metoxicarbonilamino-8,16,18-triaza-triciclo[13.2.1.02 ■ 7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-carboxílicoo un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.Ċ21. Un compuesto seleccionado entre:
22. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromoboembólico o uno inflamatorio.
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