CN109721613B - 含季铵离子的大环酰胺化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大环酰胺化合物，特别涉及含季铵离子的大环酰胺化合物。本发明还涉及该类化合物及其中间体的制备方法以及包含该类化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及含季铵离子的大环酰胺化合物以及包含其的药物组合物用于预防或治疗血栓栓塞性病症的用途。
Description
技术领域
本发明涉及含季铵离子的大环酰胺化合物，以及该类化合物及其中间体的制备方法。本发明还涉及含季铵离子的大环酰胺化合物，以及包含该类化合物的药物组合物用于预防或治疗血栓栓塞性病症的用途。
背景技术
据报道，心脏病和中风是导致高死亡率的重大疾病。同时，临床上也发现，患有恶性肿瘤的患者往往更易患上心脏病和中风(N.Engl.J.Med.，2000，342，1953-1958；J.Cancer.Res.Clin.Oncol，2012，138(1)，141-151)，有许多癌症患者最终死于心脏病和中风。医学研究认为，许多心脑血管疾病(诸如心脏病和中风等)与血液粘度过高有关，因此，具有血液稀释作用的药物对于心脏病和中风等重大疾病的预防和治疗是至关重要的。
目前医用抗凝血药诸如华法林
肝素以及抗血小板药(诸如阿司匹林和氯吡格雷
由于内出血等副作用，狭窄的治疗窗口，使其用途受到限制。研究和开发更安全有效的抗凝血药以预防和治疗广泛的血栓栓塞性病症具有重大意义。
止血是维持血液呈液体状态并保护血管完整性的有利过程。血栓形成则是造成血管阻塞的不利过程，其为造成心脑血管疾病发病和致死的主要因素。可将凝血酶减少到足以阻止血栓形成的水平，同时又能保留足够水平的凝血酶维持必要的止血功能的药物是理想的(Schumacher，Luettgen等人，2010，Arterioscler Thromb Vasc Biol，30，388-392)，凝血因子XIa抑制剂提供了这个机会。
凝血过程是一个多种因素紧密调节的平衡过程，其保持血液在正常生理条件下为流体状态，同时也提供用于在损伤部位迅速形成止血塞，以防止血液流失而危及生命的机制。凝血级联包含由多个血浆丝氨酸蛋白酶酶原组织形成的级联，其用于放大由一引发事件(如血管壁损伤)产生的信号，从而在正常生理下形成止血塞。在病理生理条件下，凝血级联可在破裂的粥样硬化斑块部位形成动脉内血栓。所述级联可分成三个相互依存的途径：外在(extrinsic)、内在(intrinsic)和共同(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在凝血途径的源头附近，通过凝血酶将凝血因子XI转化为激活的凝血因子XIa，随后催化产生激活的IX(IXa)，并进一步产生更多的Xa。XIa可以通过独立于凝血酶的自我激活形成，也可由活化的XII(XIIa)或血浆激肽释放酶来激活。激活的XIa凝血酶会促使持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制。XIa对稳定血栓的形成发挥着关键作用，但对正常止血并不是必需的因子(Gai Lani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507-2513(2007))。大量爆发性(burst)生成的凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其聚合形成血液凝结的结构骨架，并激活作为凝结的关键细胞组分的血小板(Hoffman，M.，BloodReviews，17：Sl-S5(2003))。凝血因子XIa在传递这种放大环路中起关键作用，因此成为抗血栓形成治疗中有吸引力的药物靶点。
抑制凝血因子XIa能限制通过内源性的级联反应造成的凝血酶产生的扩增，同时对组织因子激活的凝固级联反应仅有有限的影响(von dem Bome，Cox等人，2006，BloodCoagul Fibrinolysis，17，251-257)。凝血因子XI依赖的凝血酶产生的扩增也会导致凝血酶激活的纤维蛋白溶酶抑制物的激活，该抑制物会使血凝块对纤维蛋白溶酶产生抵抗。抑制因子XI可能会直接增强血凝块的溶解(Bouma，Marx等人，2001，Thromb Res，101，329-354)。
当前有许多关于开发凝血因子XIa抑制剂，将其作为血液稀释剂来治疗或阻止血栓形成(静脉及动脉血栓)的报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.，26(2016)，472-478；Bioorg.Med.Chem.，24(2016)，2257-2272)。已开发的凝血因子XIa抑制剂在体内的吸收或代谢稳定性、药效和安全等方面仍然存在不足，不能令人满意。
发明内容
本发明提供用作凝血因子XIa抑制剂的含季铵离子的大环酰胺化合物，其具有优异的对凝血因子XIa的抑制活性(对凝血因子XIa具有高亲和力)、高选择性(相对于凝血因子Xa和VIIa)、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、大大改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)以及改善的药物代谢动力学性质等更优异的性质。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和C3-10环烃基，其中所述C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和C3-10环烃基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-O-(C1-6烷基)的取代基取代；
B选自H、卤素以及任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代的-C(＝NH)NH2、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(卤代C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-6亚烷基)-OC(＝O)-(C1-6烷基)、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C5-14桥环烃基、C5-14螺环烃基、5-14元氮杂桥环烃基和5-14元氮杂螺环烃基；
L1选自-C1-6亚烷基-、-C3-10亚环烃基-、-C0-6亚烷基-[O-(C1-6亚烷基)]m-、-(5-6元亚杂环基)-、-C(＝O)(C1-6亚烷基)-、-C(＝O)(C3-6亚环烃基)-、-C(＝O)(5-6元亚杂环基)-、-C2-6亚烯基-和-C2-6亚炔基-，其中所述亚烷基、亚环烃基、亚杂环基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-6亚烷基-OH、-O-(C1-3烷基)、-C1-6亚烷基-O-(C1-3烷基)、-NH2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-(C1-6烷基)和-C1-6亚烷基-N(C1-3烷基)2的取代基取代；
R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)和-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-6烷基的取代基取代；
或者R2和R3连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)、-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
或者R4和L1连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-5烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)、-[O-(C1.5亚烷基)]m-O-C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
m为1-10中的任意整数；
R5和R5’各自独立地选自H、卤素、氰基、-OH、C1-4烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)-COOH、-(C1-6亚烷基)-COO(C1-6烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C3-6环烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-COOH、-(C1-4亚烷基)NHC(＝O)O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)N(C1-4烷基)2和-NHSO2(C1-4烷基)，其中所述烷基和亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-NH2和-OH的取代基取代；
或者R5和R5’连同其所连接的碳原子共同形成C5-6环烃基、5-6元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中所述C5-6环烃基、5-6元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地被卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-5烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-[O-(C1-5亚烷基)]m-H和卤代C1-6烷基的取代基取代；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、氧代基、-OH、-(C1-4亚烷基)-OH、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(卤代C1-6亚烷基)-NH2、-CONH2、-COOH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-4烷基)、-(C1-3亚烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(卤代C1-4烷基)、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、卤代5-14元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-4烷基)和-(C1-4亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-4亚烷基)-OC(＝O)-(C1-4烷基)；并且
W-表示阴离子。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的另一方面提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一方面提供一种药盒，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作凝血因子XIa抑制剂的药物中的用途。所述药物用于预防或治疗血栓栓塞性病症。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作凝血因子XIa抑制剂。所述凝血因子XIa抑制剂用于预防或治疗血栓栓塞性病症。
本发明的另一方面提供预防或治疗血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”指饱和的直链或支链烃基。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子饱和的直链或支链烃基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。
如本文中所使用，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，如本文中所使用，术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子饱和的直链或支链的二价烃基。例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”指任选地被1个或多个(诸如1至3个)卤素取代的烷基。例如，如本文中所使用，术语“卤代C1-6烷基”指任选地被1个或多个(诸如1至3个)卤素取代的C1-6烷基。例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基。例如，如本文中所使用，术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的C2-6烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。
如本文中所使用，术语“亚烯基”表示包含一个或多个碳碳双键的直链或支链的二价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚烯丙基等。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的直链或支链烃基。例如，如本文中所使用，术语“C2-6炔基”指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳三键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳三键的C2-6炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-甲基-2-丙炔基和4-甲基-3-戊炔基等。
如本文中所使用，术语“亚炔基”表示包含一个或多个碳碳三键的直链或支链的二价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如亚乙炔基或亚丙炔基等。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”和“环烃基”指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基″和“环烷基”)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个碳碳双键和/或碳碳三键)单环或多环(诸如双环，包括螺环、稠合或桥连系统)烃环，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。亚环烃基和环烃基的实例包括但不限于：(亚)环丙基、(亚)环丁基、(亚)环戊基、(亚)环己基、(亚)环庚基、(亚)环辛基、(亚)环壬基、(亚)环己烯基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”和“亚杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子，其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，“杂环烷基”和“亚杂环烷基”)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。例如，如本文中所使用，术语“3-10元(亚)杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环基。亚杂环基和杂环基的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。如本文中所使用，术语“(亚)芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14(亚)芳基”指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基或(亚)萘基。(亚)芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，其优选具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是含有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，(亚)杂芳基可选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“(亚)桥环烃基”指具有例如5-14个饱和或部分不饱和的环碳原子(C5-14)的双环形式的碳环基，其中两个碳环共用多于两个(例如3、4或5个)碳原子，这些共用碳原子所形成的碳链作为桥，所述桥两端的两个碳原子称作桥头碳。(亚)桥环烃基可具有5-11个环碳原子(C5-11)，特别是6-10个环碳原子(C6-10)，例如7、8或9个环碳原子。例如，(亚)桥环烃基的实例包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.2]壬基，以及由此得到的二价基团(亚桥环烃基)。所述(亚)桥环烃基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)螺环烃基”指具有例如5-14个饱和或部分不饱和的环碳原子(C5-14)的双环形式的碳环基，其中两个碳环共用1个碳原子(称作“螺原子”)。所述(亚)螺环烃基可具有例如5-11个环碳原子(C5-11)，特别是6-10个环碳原子(C6-10)，例如7、8或9个环碳原子。(亚)螺环烃基的实例包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基和螺[5.5]十一烷基，以及由此得到的二价基团(亚螺环烃基)。所述(亚)螺环烃基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)氮杂桥环烃基”指上文所述的(亚)桥环烃基，其中除桥头碳之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原子被氮原子代替。术语“(亚)氮杂螺环烃基”指上文所述的(亚)螺环烃基，其中除螺原子之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原子被氮原子代替。所述(亚)氮杂桥环烃基或(亚)氮杂螺环烃基可具有5-14个环成员，特别是5-10个环成员，例如6、7、8或9个环成员。(亚)氮杂桥环烃基的实例包括但不限于3-氮杂双环[3.1.1]庚烷和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的一价或二价基团。(亚)氮杂螺环烃基的实例包括但不限于2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷和8-氮杂螺[4.5]癸烷的一价或二价基团。所述(亚)氮杂桥环烃基或(亚)氮杂螺环烃基任选地另外含有独立地选自N、O和S的1、2或3个杂原子，条件是所述(亚)氮杂桥环烃基的桥头碳或所述(亚)氮杂螺环烃基的螺原子不是杂原子。(亚)氮杂桥环烃基或(亚)氮杂螺环烃基可通过杂原子(例如N)和/或碳原子与分子其余部分连接。所述(亚)氮杂桥环烃基或(亚)氮杂螺环烃基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或部分不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地...被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
表示为“W-的阴离子包括但不限于氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、磷酸离子、磷酸一氢根离子、磷酸二氢根离子、硝酸离子、碳酸离子、碳酸氢根离子、乙酸离子、乳酸离子、酒石酸离子、苯甲酸离子、柠檬酸离子、三氟乙酸离子、甲磺酸离子、乙磺酸离子、甲基硫酸离子、苯磺酸离子、对甲苯磺酸离子、羟乙磺酸离子、己二酸离子、乙烷-1，2-二磺酸离子、1，5-萘二磺酸离子、萘-2-磺酸离子、苹果酸离子、马来酸离子、丙二酸离子、富马酸离子、琥珀酸离子、1-羟基-2-萘甲酸离子、邻苯二甲酸离子、山梨酸离子、油酸离子和葡萄糖醛酸离子等，其中优选是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸离子、硫酸氢根离子、乳酸离子、酒石酸离子、苯甲酸离子、柠檬酸离子、三氟乙酸离子、甲磺酸离子、苯磺酸离子、对甲苯磺酸离子、己二酸离子、乙烷-1，2-二磺酸离子、1，5-萘二磺酸离子、萘-2-磺酸离子、苹果酸离子、马来酸离子、丙二酸离子、富马酸离子、琥珀酸离子、1-羟基-2-萘甲酸离子或葡萄糖醛酸离子。如本领域技术人员可理解，当所述阴离子包含n个负电荷时，则每个化合物包含1/n个所述阴离子。例如，由于硫酸离子具有2个负电荷，本发明的每个化合物包含1/2个硫酸离子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(-)、实楔形
或虚楔形
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances iHeterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选土5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1选自H、卤素、羟基、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和C3-10环烃基，其中所述C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和C3-10环烃基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-O-(C1-6烷基)的取代基取代；
B选自H、卤素以及任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代的-C(＝NH)NH2、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(卤代C1-6亚烷基)-NH2、-(C1-6亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-6亚烷基)-OC(＝O)-(C1-6烷基)、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C5-14桥环烃基、C5-14螺环烃基、5-14元氮杂桥环烃基和5-14元氮杂螺环烃基；
L1选自-C1-6亚烷基-、-C3-10亚环烃基-、-C0-6亚烷基-[O-(C1-6亚烷基)]m-、-(5-6元亚杂环基)-、-C(＝O)(C1-6亚烷基)-、-C(＝O)(C3-6亚环烃基)-、-C(＝O)(5-6元亚杂环基)-、-C2-6亚烯基-和-C2-6亚炔基-，其中所述亚烷基、亚环烃基、亚杂环基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-6亚烷基-OH、-O-(C1-3烷基)、-C1-6亚烷基-O-(C1-3烷基)、-NH2、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH-(C1-6烷基)和-C1-6亚烷基-N(C1.3烷基)2的取代基取代；
R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)和-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-6烷基的取代基取代；
或者R2和R3连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)、-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
或者R4和L1连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-5烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基)、-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代；
m为1-10中的任意整数；
R5和R5’各自独立地选自H、卤素、氰基、-OH、C1-4烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)-COOH、-(C1-6亚烷基)-COO(C1-6烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C3-6环烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-O-(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-COOH、-(C1-4亚烷基)NHC(＝O)O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)N(C1-4烷基)2和-NHSO2(C1-4烷基)，其中所述烷基和亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-NH2和-OH的取代基取代；
或者R5和R5’连同其所连接的碳原子共同形成C5-6环烃基、5-6元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中所述C5-6环烃基、5-6元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地被卤素、-OH、-COOH、氰基、C1-5烷基、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-[O-(C1-5亚烷基)]m-H和卤代C1-6烷基的取代基取代；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、氰基、氧代基、-OH、-(C1-4亚烷基)-OH、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(卤代C1-6亚烷基)-NH2、-CONH2、-COOH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-(C1-4烷基)、-(C1-3亚烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-(卤代C1-4烷基)、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、卤代5-14元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-4烷基)和-(C1-4亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-4亚烷基)-OC(＝O)-(C1-4烷基)；并且
W-表示阴离子。
在优选的实施方案中，R1选自H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和C3-6环烷基。在更优选的实施方案中，R1选自H和C1-4烷基。在特别优选的实施方案中，R1为H或甲基。
在优选的实施方案中，L1选自-C1-6亚烷基-、-C0-6亚烷基-[O-(C1-6亚烷基)]m-、-C(＝O)(C1-6亚烷基)-、-C2-6亚烯基-和-C2-6亚炔基-，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-6亚烷基-OH、-O-(C1-3烷基)和-C1-6亚烷基-O-(C1-3烷基)的取代基取代，其中m为1-5中的任意整数。在更优选的实施方案中，L1选自-C1-4亚烷基-、-C1-2亚烷基-[O-(C1-2亚烷基)]m-、-C(＝O)(C1-4亚烷基)-、-C2-4亚烯基-和-C2-4亚炔基-，其中m为1或2。在特别优选的实施方案中，L1选自-CH2-、-CH＝CH-、-C≡CCH2-、-CH2OCH2-和-C(＝O)CH2-。
在优选的实施方案中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、-OH和-O-(C1-4烷基)的取代基取代；或者R2和R3连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、C1-4烷基、-N(C1-2烷基)2、-O-(C1-4烷基)、-[O-(C1-5亚烷基)]m-O-C1-2烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，其中m为1-5中的任意整数；或者R4和L1连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、C1-4烷基、-N(C1-2烷基)2、-O-(C1-4烷基)和卤代C1-4烷基的取代基取代；其中，m为1-5中的任意整数。
在更优选的实施方案中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基各自独立地任选地被一个或多个选自-OH和-O-(C1-2烷基)的取代基取代；或者，R2和R3连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-COOH、-O-(C1-2烷基)和-[O-(C1-2亚烷基)]m-O-C1-2烷基的取代基取代，其中m为1或2；或者，R4和L1连同其所连接的氮原子共同形成4-6元杂环基。
在特别优选的实施方案中，R2、R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2CH2OH和-CH2CH2OCH3；或者，R2和R3连同其所连接的氮原子共同形成
或者R4和L1连同其所连接的氮原子共同形成
在优选的实施方案中，R5和R5’各自独立地选自H、-COOH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)和-NHC(＝O)O(C1-4亚烷基)-OH，其中所述烷基和亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-NH2和-OH的取代基取代；或者R5和R5’连同其所连接的碳原子共同形成被-NH2和/或甲基取代的5-6元杂芳基。在更优选的实施方案中，R5和R5’各自独立地选自H、-COOH、-NHC(＝O)OCH3和-NHC(＝O)OCH2CH20H；或者R5和R5’连同其所连接的碳原子共同形成
在优选的实施方案中，当
不存在时，B不为H。
在优选的实施方案中，
选自任选地被R6、R7和R8中的一个或多个取代的C5-6亚环烃基、5-6元亚杂环基、C6-10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C5-14亚桥环烃基5-14元亚氮杂螺环烃基和C2-4亚烯基。在更优选的实施方案中，
选自
其任选地被R6、R7和R8中的一个或多个取代。
在优选的实施方案中，B选自H、卤素以及任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代的-C(＝NH)NH2、-(C1-6亚烷基)-NH2、-(卤代C1-4亚烷基)-NH2、-(C1-4亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-4亚烷基)-OC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-10环烃基、5-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C5-14桥环烃基和5-14元氮杂螺环基。在更优选的实施方案中，B选自H、F、Cl、Br、I、-CH2NH2、-C(＝NH)NH2、-CH2NHC(CH3)＝CHC(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)O-CH(CH3)-OC(＝O)CH2CH3、
其任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代。
在优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、-(C1-4亚烷基)-OH、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代5-14元杂芳基、-C(＝NH)NH2、-(C1-4亚烷基)-NH-(C2-6亚烯基)C(＝O)(C1-4烷基)和-(C1-4亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-4亚烷基)-OC(＝O)-(C1-4烷基)。在更优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、-(C1-2亚烷基)-OH、-NH2、-(C1-4亚烷基)-NH2、卤代C1-4烷基、C3-6环烃基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代5-6元杂芳基、-(C1-2亚烷基)-NH-(C2-4亚烯基)C(＝O)(C1-2烷基)和-(C1-4亚烷基)-NHC(＝O)O-(C1-2亚烷基)-OC(＝O)-(C1-2烷基)。在特别优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、F、Cl、Br、-NH2、-CH2OH、-CH2NH2、-CF3、-CH2NHC(CH3)＝CHC(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)O-CH(CH3)-OC(＝O)CH2CH3、
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构：
其中各基团如上文所定义；并且
在更优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(II’)或式(V’)结构：
其中各基团如上文所定义；
优选地，R5选自-COOH和-NHC(＝O)OCH3；并且B、L1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和W-如上文所定义。
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物中阳离子部分选自：
在优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
药物组合物、制剂和组合
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
在优选的实施方案中，所述药物组合物包含0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。
在优选实施方案中，本发明提供另外包含一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在一些优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选地，所述抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林或其组合。
本发明的化合物可以例如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或按时释放的制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的口服剂型来给药。它们还可以静脉内(大丸剂(bolus)或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给药，其所有均使用医药领域技术人员所已知的剂型。它们可单独给药，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的药学上可接受的载体一起给药。
术语″药物组合物″表示包含本发明的化合物与至少一种其它药学上可接受的载体组合的组合物。″药学上可接受的载体″是指用于将生物活性剂传递至动物(尤其哺乳动物)的本领域普遍接受的介质，其包括佐剂、赋形剂或载体，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括(但不限于)：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给药的个体；组合物的预定给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂以外还可包括多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因而包括在制剂中，例如使稳定剂、粘合剂等。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的资源中，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
当然，本发明的化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物代谢动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及所需效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症发展所需的药物的有效量。
作为一般指导，当用于指定效果时，各活性成分的日口服剂量将为约0.001至约1000毫克/千克体重、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日的范围内。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量将在约0.001至约10毫克/千克/分钟的范围内。本发明的化合物可以单次日剂量来给药，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
本发明的化合物还可通过肠胃外给药(例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续或间歇给药。此外，制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送以便确保活性医药成分逐渐释放。
本发明的化合物可以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内载体或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片来给药。当以经皮递送系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。
化合物通常与关于预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)和与常规医药实践相一致而适当选择的适合医药稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为载体)混合给药。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与例如以下口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式口服给药，口服药物组分可与例如以下任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适当粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄芪胶(tragacanth)或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；等等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氧化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润士、黄原胶等。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式来给药，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚环氧乙烷-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与例如以下适用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物偶合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量％。
明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用例如稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊剂都可制备为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。
一般而言，水、适当的油、生理盐水、右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于肠胃外给药溶液剂的适合载体。用于肠胃外给药的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、适当稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，肠胃外给药溶液剂可含有防腐剂，例如苯扎氯胺、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
适合的药学上可接受的载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(本领域中的标准参考著作)中。
在将本发明的化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明的化合物和约0.1至约100毫克抗凝血剂每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明的化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约100毫克，且第二抗凝血剂的量为每剂量单位约1至约50毫克。
在本发明的化合物与抗血小板剂组合给药的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约25毫克本发明的化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约1毫克本发明的化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
在本发明的化合物与血栓溶解剂组合给药的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约1毫克本发明的化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明的化合物一起给药时，单独给药时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80％。
特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明的化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠衣包覆。通过使活性成分之一经肠衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放的材料包覆且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小。此外，持续释放的组分可另外经肠衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。
使本发明的组合产品的组分(无论是以单一剂型给药或以分开形式但以相同方式同时给药)之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言根据本发明公开将显而易见。
在另一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、促使血清脂质减少剂、抗缺血剂、钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换器抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、凝血酶原溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂，以及模拟缺血预处理和/或心肌顿抑(myocardial stunning)的药剂，或其组合。
在另一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、二硫酸蛭素(disulfatohimdin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶和链激酶，或其组合。
本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。″组合给药″或″组合疗法″表示将本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂共同给药所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给药。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给药以提供所需的治疗效果。
优选实例为本发明的化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。优选，所述抗血小板剂为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。
本发明的化合物还适用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的医药研究。例如，本发明的化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其当测试化合物是参考化合物的衍生物时，这将使实验者确保检验适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的检验或方案时，可使用本发明的化合物以测试其功效。
本发明的化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物(例如对于因子XIa而言使用S2366)添加至一系列含有测试样品和任选地本发明的化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到pNA产生，但在本发明的化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。
本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)声明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症的药品说明书。在另一些实施方案中，药品说明书声明药物组合物可与第二治疗剂组合使用以治疗血栓栓塞和/或炎性病症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示分开的容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和/或单个/成批出售。第一容器意欲包括瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配医药产品的容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何实体方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法实体附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。
药品说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、卷标、标志等。所陈述的信息将通常由管理制品欲出售地区的管理机构(例如中华人民共和国国家食品药品监督管理总局或美国食品和药物管理局(United States Food and DrugAdministration))来确定。优选地，药品说明书具体陈述药物组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。
治疗方法和生物学
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作凝血因子XIa抑制剂的药物中的用途。所述药物用于预防或治疗血栓栓塞性病症。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作凝血因子XIa抑制剂。所述凝血因子XIa抑制剂用于预防或治疗血栓栓塞性病症。
在一些实施方案中，本发明提供提供预防和/或治疗血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症、静脉脑血管血栓栓塞性病症和心脏腔室血栓栓塞性病症。
在另一些实施方案中，所述血栓栓塞性病症包括不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合症、心房纤维性颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于(a)人工瓣膜、留置导管、支架或其它植入物；(b)体外循环；(c)血液透析或(d)血液暴露于易引发血栓形成的人造表面而导致的血栓形成。
在另一些实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法，该方法包括：向有需要的个体给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，并且所述第二治疗剂为至少一种选自第二因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂和纤维蛋白溶解剂的药剂。优选所述第二治疗剂为至少一种选自以下的药剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、美芬纳特(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、去硫酸蛭素(desulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶和链激酶。优选所述第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。
在另一些实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性病症的方法，该方法包括：向有需要的个体给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。所述炎性病症的实例包括(但不限于)败血症、急性呼吸窘迫综合征和全身性炎性反应综合征。
在另一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂在疗法中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在另一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂在治疗和/或预防血栓栓塞性病症中同时、分开或相继使用的联合制剂。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
如本文所使用的″治疗″涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。
如本文所使用的″防治″或″预防″涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病病况，旨在降低发生临床疾病病况的可能性。基于已知与一般群体相比患临床疾病病况的风险增加的因素，选择用于预防性疗法的患者。″防治″疗法可分为(a)初级预防(primaryprevention)和(b)二级预防(secondary prevention)。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病病况的个体，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病病况的二次发生。
如本文所使用的″风险降低″涵盖降低发展临床疾病病况的发病率的疗法。因而，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。
″治疗有效量″意欲包括本发明的化合物在单独或组合给药时有效抑制因子XIa以预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是连续或同时组合给药。
如本文中所使用，术语″血栓形成″是指血栓的形成或存在；可能引起缺血的血管内凝固或由血管供给的组织的梗塞。如本文中所使用，术语″栓塞″是指由被血流带至沉积位置的凝块或外来物质所引起的动脉突发性阻塞。如本文中所使用，术语″血栓栓塞″是指由被血流自初始位置运载而堵塞另一血管的血栓性物质所引起的血管阻塞。术语″血栓栓塞性病症″指″血栓″和″栓塞″病症。
如本文所使用，术语″血栓栓塞性病症″包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞性病症。如本文中所使用，术语″血栓栓塞性病症″还包括选自(但不限于)以下的特定病症：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。医学植入物或装置包括(但不限于)：修复瓣膜、人工瓣膜、留置导管(indwelling catheter)、支架、血液充氧器、支路(shunts)、血管接口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室和血管移植物。手术程序包括(但不限于)：心肺绕道、经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronaryintervention)和血液透析。在另一些实施方案中，术语″血栓栓塞性病症″包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
如本文中所使用，术语″中风″是指由颈总动脉(carotid communis)、颈内动脉(carotid interna)或脑内动脉中的闭塞性血栓形成所引起的栓塞性中风或动脉硬化性血栓形成中风(atherothrombotic stroke)。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在绕道后)和再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括(但不限于)以下的病状引起：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并发症、长期固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向(congenital thrombophilia)、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性病症)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞性病症相关联。动脉纤维性颤动和继发的血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关联。更常见的2型的风险因素包括(但不限于)家族史、肥胖症、身体不活动性、种族/人种、先前空腹血糖或葡糖耐量测试异常(impaired fasting glucose or glucose tolerance test)、妊娠期糖尿病病史或分娩“巨型儿(big baby)”、高血压、低HDL胆固醇和多囊泡性卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子功能突变增进或抗凝血剂或纤维蛋白溶解路径中的功能突变损失。
已发现血栓形成与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性疾病和何杰金氏(Hodgkins)或非何杰金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌症的发生率反映一般群体中特定癌症类型的发生率(Levitan，N.等人，Medicine(Baltimore)，78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.，334(11)：677-681(1996)；Blom，J.W.等人，JAMA，293(6)：715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到的静脉血栓栓塞(VTE)率是显著的。不同肿瘤类型之间不同的VTE率很可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或所有以下风险因素：(i)癌症阶段(即，存在转移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii)外科手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践为向晚期肿瘤患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症。已有多种低分子量肝素制剂经FDA批准用于这些适应症。
当考虑预防医学癌症患者的VTE时，存在三种主要的临床情形：(i)患者卧床不起持续一段较长时间；(ii)非卧床患者正接受化学疗法或辐射；和(iii)患者中存在中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)对接受手术的癌症患者而言为有效的抗血栓剂(Mismetti，P.等人，Brit.J.Surg.，88：913-930(2001))。
具体实施方式
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
MS的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
制备高效液相色谱法使用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC，ODS，250×20mm色谱柱)。
薄层色谱法纯化采用的是烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。
柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或者特伯化学等公司。
如本文中所使用的缩写具有以下含义：
本发明的化合物可以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要以下判断：修改合成步骤的顺序或相对于一种方法路线选择另一特定方法路线以获得本发明的所需化合物。
还应认识到，本领域中设计任何合成途径的另一主要考虑因素是正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向受过训练的相关人士描述许多替代方案的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
除非另外说明，以下路线中化合物的取代基如上文所定义。本领域技术人员会明白，根据期望获得的产物结构，可省略以下路线中的一个或多个步骤。本领域技术人员也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序。
路线1
在路线1中，X表示卤素或任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基)；W-不存在或表示阴离子；RA表示H或卤素等本领域技术人员已知的可以转化为其它基团的取代基(例如，当L1为亚甲基时，RA为H，或者当L1为亚乙炔基时，RA为Br或I)；R5a和R5a’与R5和R5’相同，或者R5a和R5a’为可经过本领域技术人员已知的一步或多步反应转化为R5和R5’的基团(例如，当R5和/或R5’为-COOH时，R5a和/或R5a’为-COO(C1-3烷基)，或者当R5和/或R5’为-NHC(＝O)O(C1-4烷基)时，R5a和/或R5a’为-NO2)；Bp为由保护基团取代的B(例如，保护基团为Boc)。
根据Negi(Synthesis，991(1996))所述的修改步骤制备的醛1-1和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在碳酸铯或者无水硫酸铜存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中缩合，得到化合物1-2(Ellman，J.，J.Org.Chem.，64：1278(1999))。使用Kuduk(Tetrahedron Letters，45，6641(2004))所述的修改步骤，可使适当的格氏试剂(Grignard reagent)(例如溴化烯丙基镁)与化合物1-2反应，得到化合物1-3。
保护基的转化可在随后的两个步骤完成。例如将4M的盐酸二氧六环溶液加入反应体系中，反应完全后，得到化合物1-4。将化合物1-4中的氨基用Boc保护得到化合物1-5。化合物1-5和Int-1a的Suzuki-Miyaura偶联(在溶剂(例如二甲基亚砜，或者二甲基亚砜与水或二甲基甲酰胺的混合溶剂)中，在碱(例如磷酸钾)存在下，利用催化剂(例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2络合物)进行)，得到化合物1-6。
在Int-1a不可商购获得的情况下，可采用Ishiyama，T.等人的方法(J.Org.Chem.，60(23)：7508-7510(1995)；Miyaura，N.；Suzuki，A.；Chem.Rev.，1995，2457-2483；Oster，A.，J.Med.Chem.，2010，53，8176-8186)，使芳基/杂芳基卤化物经历用二硼物质(例如双(频那醇根合)二硼或双(新戊二醇根合(neopentyl glycolato))二硼进行的钯介导的偶联，得到相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷或5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂环己硼烷中间体。或者，该相同中间体可如Murata等人(J.Org.Chem.，62(19)：6458-6459(1997))所述通过使中间体卤化物和相应二烷氧基氢硼烷反应来制备。可用硼频那醇酯(boronpinacolate)中间体替代硼酸进行对芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联，或可使硼频那醇酯中间体转化成硼酸。或者，可通过对芳基/杂芳基卤化物进行金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸酯试剂淬灭且进行水性后处理得到硼酸来制备相应硼酸(Miyaura，N.等人，Chem.Rev.，95：2457(1995))。
还认识到，中间体合成的范围可进一步扩展超出使用Suzuki-Miyaura偶联方法的范围，因为上述前驱体芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯还为Stille、Negishi、Hiyama和Kumada型交叉偶联方法的前驱体(Tsuji，J.，Transition Metal Reagents andCatalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley&Sons(2000)；Tsuji，J.，Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley&Sons(1996))。
将化合物1-6与中间体Int 2反应得化合物1-7。进行环闭合复分解反应Grubbs成环(Rao，V， Euro.J.Medi.Chem.，2012，57，344361)，得到化合物1-8。将化合物1-8进行还原反应(例如Pd/C还原氢化)，得到化合物1-9。将化合物1-9进行适当的官能团转化得到化合物1-10。采用适当的一步或多步转化方法，如Mannich反应(Synthesis，73(1983))、Heck反应(Journal of Medicinal Chemistry，1485(1996))或Sonogashira反应(TetrahedronLett.，4467(1975))等将化合物1-10转化为化合物1-11，然后脱除保护基得到化合物1-12。将化合物1-12通过多种方式(如缩合反应和成环反应等)与另一片段连接，得到化合物1-13。在适当的溶剂中与碘甲烷等烷基化试剂反应，然后经过脱保护或离子交换等过程得到式(I)中化合物。
本领域技术人员会明白，可根据需要调整各个步骤的顺序(例如可在第五步后进行R5a和R5a’转化为R5和R5’的一步或多步转化反应)。
路线1
路线2
在路线2中，X、W、RA、R5a、R5a’和Bp如在路线1中所定义。
如路线1中所述得到化合物2-4。添加Boc保护基，随后进行硼酸化反应得到化合物2-5或相应的硼酸酯，将其与适当的芳基/杂芳基卤化物进行Suzuki-Miyaura偶联得到化合物2-6。与路线1中化合物1-6至化合物1-13的转化类似地，将化合物2-6转化为化合物2-13。将化合物2-13在适当的溶剂中与碘甲烷等烷基化试剂反应，然后经过脱保护或离子交换等过程得到式(I)中化合物。
路线2
实施例A：(3-氨基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(SM-1)的制备
第一步：(3-氨基-4-溴苯基)氨基甲酸甲酯(SM-1-2)的制备
在氮气保护下，向3-氨基-4-溴苯甲酸(SM-1-1)(5.0g，23.1mmol)的DMF(100mL)和MeOH(10mL)的混合溶液加入三乙胺(3.9mL，27.8mmol)。加热反应液至100℃，加入DPPA(6.0mL，27.8mmol)，在相同温度下搅拌3小时后降至室温。将所得粗品经硅胶柱色谱法纯化得SM-1-2(4.5g，80％)。MS(ESI)m/z：245[M+H]+。
第二步：(3-氨基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(SM-1)的制备
在氮气保护下，向250mL的圆底烧瓶中依次加入SM-1-2(5.9g，24.2mmol)、联硼酸频那醇酯(12.3g，48.4mmol)、KOAc(7.12g，72.6mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.96g，2.4mmol)和DMSO(120mL)。加热反应液至90℃，搅拌3小时后降至室温。将所得粗品经硅胶柱色谱法纯化得SM-1(5.8g，82％)。MS(ESI)m/z：293[M+H]+。
实施例B：(R)-2-甲基丁-3-烯酸(SM-2)的制备
第一步：2-甲基丁-3-烯酸(SM-2-2)的制备
在-78℃条件下将二异丙胺(194mL，1.38mol)溶于四氢呋喃(750mL)中，加入正丁基锂(500mL，2.5M在己烷中，1.25mol)，保持-78℃反应1h，然后加入SM-2-1(50.0g，499mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液，室温反应2h。后处理得SM-2-2(48g，96％)。
第二步：(R)-2-甲基丁-3-烯酸(S)-1-苯基乙-1-铵盐(SM-2-4)的制备
将化合物SM-2-2(48g，48mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入化合物SM-2-3(67mL，52mmol)，80℃回流40min，自然冷却后析晶。抽滤，滤饼加入50mL丙酮，加热溶解后，室温析晶，抽滤，得目标分子SM-2-4(20.5g，19％，dr≈2/1)。
第三步：(R)-2-甲基丁-3-烯酸(SM-2)的制备
将化合物SM-2-4(22g，99mmol)溶于1N盐酸溶液(135mL)中，室温反应40min，后处理得SM-2(9.8g，98％)
实施例C：叔丁基甲基((5R，9S，Z)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24，9-二基)二氨基甲酸酯(Int-A)的制备
第一步：(R，E)-N-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-2)的制备
在氮气保护下，将化合物4-溴噻吩-2-甲醛(A-1)(50g，0.26mol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g，0.29mol)溶于二氯甲烷(400mL)，加入碳酸铯(171g，0.52mol)，在室温下搅拌4小时。后处理得标题化合物(63g，85％)。
第二步：(R)-N-((S)-1-(4-溴噻吩-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-3)的制备
在氮气保护下，将化合物A-2(29g，0.10mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，并将反应液冷却至0℃，然后将1M的烯丙基溴化镁的乙醚溶液(150mL，0.15mol)加入反应液中，加完后升至室温继续反应2～3小时。后处理得到标题化合物的粗产品，将其直接用于下一步。
第三步：(S)-1-(4-溴噻吩-2-基)丁-3-烯-1-胺盐酸盐(A-4)的制备
在氮气保护下，将A-3的粗产品溶于甲醇(150mL)中，在冰浴下将4N的盐酸二氧六环溶液(150mL)加入反应体系中，反应2小时。将反应液直接浓缩后得到粗产品，将其直接用于下一步。
第四步：(S)-(1-(4-溴噻吩-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(A-5)的制备
在氮气保护下，将上一步得到的粗产品溶解在二氯甲烷(150mL)中，然后向其中依次加入三乙胺(41.2g，0.41mol)和二碳酸二叔丁酯(24g，0.11mol)，在室温条件下搅拌4小时。将所得粗产品通过硅胶柱色谱法分离得到化合物A-5(25.2g，第二步至第四步总收率76％)。
第五步：(S)-(1-(4-(2-氨基-4-((甲氧基羰基)氨基)苯基)噻吩-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(A-6)的制备
将A-5(10.9g，33mmol)、SM-1(8.8g，30mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.45g，3mmol)和碳酸铯(29.3g，90mmol)加入装有1，4-二氧六环(120mL)和水(30mL)的圆底烧瓶中，在氮气氛下，升温至90℃反应3小时。将所得粗品经硅胶柱色谱法纯化得A-6(10.5g，85％)。
第六步：((S)-1-(4-(4-((甲氧基羰基)氨基)-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)噻吩-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(A-7)的制备
在氮气保护下，将中间体SM-2(2.55g，25.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰浴下加入数滴DMF，再加入草酰氯(3.30g，25.5mmol)，继续在冰浴条件下搅拌30分钟，然后升温至室温搅拌1小时后待用。
将化合物A-6(7.00g，17.0mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃下加入吡啶(4.10g，51.03mmol)，搅拌5分钟，然后加入上述待用溶液，升至室温反应2小时。将所得粗品经硅胶柱色谱法纯化得A-7(6.10g，89％)。
第七步：叔丁基甲基((12Z，5R，6E，9S)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-6-烯-24，9-二基)二氨基甲酸酯(A-8)的制备
在氮气保护下将化合物A-7(900mg，1.8mmol)溶于700mL二氯甲烷中，加入GrubbsII催化剂(460mg，0.54mmol)，在氮气气氛下升温至50℃，回流反应24小时。将所得粗品经硅胶柱色谱法纯化得化合物A-8(160mg，19％)。
第八步：叔丁基甲基((5R，9S，Z)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24，9-二基)二氨基甲酸酯(Int-A)的制备
将化合物A-8(500mg，1.05mmol)溶于20mL甲醇中，加入Pd/C(200mg，10％)，在氢气气氛下，升温至40℃反应48小时。过滤反应液，浓缩滤液得到Int-A(401mg，80％)。
实施例D：((5R，9S，Z)-9-氨基-15-(二甲氨基)甲基-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(Int-B)的制备
第一步：叔丁基甲基((5R，9S，Z)-15-(二甲氨基)甲基-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24，9-二基)二氨基甲酸酯(B-1)的制备
将化合物Int-A(1.20g，2.50mmol)溶解在CH3CN/DMF(1∶2，12mL)中，然后向其中加入N，N-二甲基亚甲基碘化胺(1.41g，7.59mmo1)。氮气置换三次，加热至80℃搅拌，LC-MS监测反应完全。后处理得到标题化合物的粗产品，将其直接用于下一步。
第二步：((5R，9S，Z)-9-氨基-15-(二甲氨基)甲基-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(Int-B)的制备
在圆底烧瓶中，向上步反应制备的粗品B-1的甲醇溶液(4mL)中，加入4N盐酸/二氧六环溶液(6mL)。室温搅拌，LC-MS监测反应完全后，将反应液浓缩得到Int-B(1.00g，两步80％)。
实施例1：1-((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(氨甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)-N，N，N-三甲基甲基氯化铵盐酸盐(1-1·HCl)的制备
第一步：((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-15-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-24-基)氨基甲酸甲酯(T1-2)的制备
向Int-B(2.66g，5.30mmol)的DMF(30mL)溶液中，依次加入DIPEA(2.67g，21.2mmol)、T1-1(2.2g，8.48mmol)和HATU(4.02g，10.6mmol)。室温搅拌反应4小时后，将反应液加入150mL的水直至固体析出完全，过滤得到标题化合物的粗品，粗品经硅胶柱色谱法纯化得T1-2(1.52g，42％)。
第二步：1-((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)-N，N，N-三甲基甲基碘化铵(T1-3)的制备
向T1-2(469mg，0.70mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入MeI(2mL)，反应室温搅拌，LC-MS监测反应完全。反应体系浓缩得到标题化合物的粗品，将其直接用于下一步。
第三步：1-((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(氨甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)-N，N，N-三甲基甲基氯化铵盐酸盐(1-1·HCl)的制备
向上步反应制备的粗品T1-3的甲醇溶液(4mL)中，加入2N盐酸/乙酸乙酯溶液(12mL)。室温搅拌，LC-MS监测反应完全后，直接浓缩旋干溶剂，然后用4mL甲醇溶解，向其中加入乙酸乙酯直至固体完全析出，抽滤得到标题化合物(428mg，两步收率93％)。
MS m/z(ESI)：584[M-Cl]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：69.93(s，1H)，9.75(s，1H)，8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(br，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.03(s，1H)，5.17(d，J＝14.4Hz，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.47(d，J＝13.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.96(s，9H)，2.71-2.58(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，1.84-1.66(m，6H)，1.62-1.41(m，2H)，1.40-1.20(m，4H)，1.00-0.88(m，2H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.55-0.35(m，1H).
实施例2：N-(((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(氨甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)甲基)-N，N-二甲基丙-2-烯-1-三氟乙酸铵三氟乙酸盐(105·TFA)的制备
第一步：N-(((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)甲基)-N，N-二甲基丙-2-烯-1-基碘化铵(T2-1)的制备
向T1-2(70mg，0.10mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入烯丙基碘(1mL)，反应室温搅拌，LC-MS监测反应完全。反应体系浓缩得到标题化合物的粗品，将其直接用于下一步。
第二步：N-(((5R，9S，Z)-9-((1r，4S)-4-(氨甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)甲基)-N，N-二甲基丙-2-烯-1-三氟乙酸铵三氟乙酸盐(105TFA)的制备
向上步反应制备的粗品T2-1的二氯甲烷溶液(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌，LC-MS监测反应完全后，直接浓缩旋干溶剂，粗品经制备HPLC纯化得标题化合物(20mg，50％)。
MS m/z(ESI)：610[M-CF3COO]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：69.93(s，1H)，9.75(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76(br，3H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.03(s，1H)，6.03-5.91(m，1H)，5.59-5.46(m，2H)，5.17(d，J＝14.4Hz，1H)，5.12-5.00(m，1H)，4.48(d，J＝15.2Hz，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.69(s，3H)，2.87(s，3H)，2.82(s，3H)，2.71-2.61(m，4H)，2.16-2.08(m，1H)，1.81-1.69(m，6H)，1.58-1.44(m，2H)，1.34-1.23(m，4H)，1.00-0.87(m，2H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例3：14(5R，9S，Z)-9-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)烯丙酰氨基)-24-((甲氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂-1(4，2)-噻吩杂-2(1，2)-苯杂环壬芳-15-基)-N，N，N-三甲基甲基碘化铵(104)的制备
除在本实施例中第一步以T3-1代替实施例1中T1-1，采用与实施例1第一步和第二步中所描述的类似方法合成104。
MS m/z(ESI)：677[M-I]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，9.87(s，1H)，9.77(s，1H)，8.95(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，5.29-5.06(m，2H)，4.45(d，J＝14.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.96(s，9H)，2.64(s，1H)，1.90-1.67(m，2H)，1.59(s，1H)，1.31(s，2H)，0.90-0.76(m，3H)，0.58-0.34(m，1H).
本申请中的其他化合物均可参考上述实施例中类似的方法合成。
药理学测试
试验例1：抑制因子XIa活性的检测
试剂：
酶：人因子XIa，购自Haemtech公司。
底物：Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC乙酸盐，购自Bachem。
检测方法：
将待测化合物以不同浓度溶解于检测缓冲液(50mM HEPES，145mM NaCl，5mM KCl，0.1％BSA，pH7.4)中。在384孔板中加入因子XIa和待测化合物，混匀后在室温下孵育10分钟。加入底物(Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC乙酸盐)启动反应。将384孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm来读取荧光值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算化合物不同浓度下酶活抑制率。使用作图软件GraphPad Prism5制作化合物浓度-抑制率信号曲线，按照四参数模型拟合曲线，计算IC50值。
表1：化合物对因子XIa的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 1.82±0.35 |
| 实施例2 | 0.27±0.05 |
| 实施例3 | 2.54±0.33 |
由表1的试验数据可见，本发明的化合物对XIa因子具有较强的抑制作用。
试验例2：抑制因子VIIa活性的检测
试剂：
酶：人因子VIIa；购自Haematologic Technologies公司。
底物：Boc-VPR-AMC；购自R&D。
组织因子：组织因子F3，购自Sino Biological。
检测方法：
将待测化合物溶解于检测缓冲液(50 mM Hepes，150mM NaCl，5mM CaCl2，pH7.4)中。将因子VIIa和组织因子等摩尔浓度混匀，在37℃孵育15分钟后，加入待测化合物，在室温下孵育10分钟，最后加入底物(Boc-VPR-AMC)启动反应。将板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm来读取荧光值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算各试验组的酶活性抑制率。根据不同浓度下抑制率来判断IC50的范围。
表2：化合物对因子VIIa的抑制作用
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(<sub>μ</sub>M) |
| 实施例1 | >10 |
测试结果表明，本发明的化合物对因子VIIa的IC50为μM级。对比试验例1相关试验数据可见本发明的化合物对因子XIa的抑制作用强于对VIIa的抑制作用，因此本发明的化合物具有选择性抑制因子XIa的作用。
试验例3：抑制因子Xa活性的检测
试剂：
酶：人因子Xa，购自R&D。
底物：Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2，购自R&D。
检测方法：
首先将待测化合物溶解于检测缓冲液(50 mM Tris，150 mM NaCl，10 mM CaCl2，0.05％Brij35，pH7.5)中。在384孔板中加入因子Xa和待测化合物，混匀后室温孵育10分钟。加入底物(Mca-RPKPVE-Nval-WRK(Dnp)-NH2)启动反应。将板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为320nm，发射光波长为405nm来读取荧光值。每30秒读取1次，连续读取20个循环。在线性反应期内计算各试验组的酶活性抑制率。根据不同浓度下抑制率来判断IC50的范围。
表3：化合物对因子Xa的抑制作用
| 化合物 | IC50(μM) |
| 实施例1 | >20 |
测试结果表明，本发明的化合物对因子Xa的IC50为μtM级。对比试验例1相关试验数据可见本发明的化合物对因子XIa的抑制作用强于对Xa的抑制作用，因此本发明的化合物具有选择性抑制因子XIa的作用。
试验例4：化合物在体外对凝血APTT(activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶时间)和PT(prothrombin time，凝血酶原时间)的影响
试剂：
APTT试剂购自希森美康。
PT试剂购自希森美康。
检测方法：
将人的血液用柠檬酸钠抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，向其中分别加入不同待测化合物，使待测化合物终浓度为10μM，混匀后在37℃下孵育3分钟，然后把样品放入希森美康全自动凝血分析仪CA1500中进行APTT和PT的检测。空白组血浆(不加化合物)作为对照，计算所有测试组与空白血浆的APTT和PT的比值。向抗凝血剂中加入APTT试剂后，启动内源性凝血途径，使XI激活XIa，若化合物能抑制XIa，会使APTT延长(与空白组血浆APTT的比值大于1)；而PT试剂激活外源性凝血途径，与XIa不相关，加入XIa抑制剂不会延长PT(与空白组血浆PT比值约为1)。
表4：10μM化合物对APTT和PT的延长倍数(与空白组血浆相比)
| 化合物 | 人APTT | 人PT |
| 实施例1 | 2.58 | 1.02 |
由表4可见，本发明的化合物在人的血液中使APTT延长，说明本发明的化合物抑制了人的内源性凝血途径。
此外，本发明的化合物加入人的血液中后，PT无显著变化(测试组与空白组的PT比值约为1)，说明本发明的化合物不会抑制外源性凝血途径。
本发明的化合物在小鼠、大鼠、犬和猴血浆中对APTT和PT具有类似的效果。
试验例5：体外安全性试验
采用PredictorTM hERG荧光偏振测定法，检测待测化合物对hERG钾离子通道的作用，测试浓度为1和10μM。试验结果如表5中所示：
表5：hERG试验结果
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 实施例1 | >10 |
由表5的结果可见，本发明的化合物对于hERG的IC50大于10μM。因此，本发明的化合物对hERG无抑制作用，无导致心脏QT间期延长的安全性隐患。
另外，在大鼠、小鼠、犬和猴上实施了动静脉分流血栓模型试验。试验结果表明，给药各实施例的化合物后，血栓形成被有效抑制。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (25)
1.化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1选自H和C1-6烷基；
B选自H以及任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代的-(C1-6亚烷基)-NH2和C6-14芳基；
L1为-C1-6亚烷基-；
R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基和C2-6烯基；
R5和R5’各自独立地选自H和-NHC(＝O)O(C1-4烷基)；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、5-14元杂芳基和卤代5-14元杂芳基；并且
W-表示阴离子。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中L1为-C1-4亚烷基-。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中L1为-CH2-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2、R3和R4各自独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2、R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和-CH2CH＝CH2。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5和R5’各自独立地选自H和-NHC(＝O)OCH3。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
选自任选地被R6、R7和R8中的一个或多个取代的C5-6亚环烃基和C2-4亚烯基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
选自
其任选地被R6、R7和R8中的一个或多个取代。
9.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B选自H以及任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代的-(C1-6亚烷基)-NH2和C6-10芳基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B选自H、-CH2NH2和
其任选地被R9、R10和R11中的一个或多个取代。
11.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、5-10元杂芳基和卤代5-14元杂芳基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、卤素、5-6元杂芳基和卤代5-6元杂芳基。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、F、Cl、Br、
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(II)或式(VII)的结构：
其中各基团如权利要求1中所定义。
15.权利要求1或14的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物具有式(II’)的结构：
其中各基团如权利要求1中所定义。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5为-NHC(＝O)OCH3；并且B、L1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和W-如权利要求1中所定义。
17.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自：
18.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
20.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与一种或多种药学上可接受的载体组合。
21.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者权利要求18或19的药物组合物在制备用作凝血因子XIa抑制剂的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述药物为通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药的药物。
23.权利要求21的用途，其中所述药物用于预防或治疗血栓栓塞性病症，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症、静脉脑血管血栓栓塞性病症和心脏腔室血栓栓塞性病症。
24.权利要求23的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合症、心房纤维性颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于(a)人工瓣膜、留置导管、支架或其它植入物；(b)体外循环；(c)血液透析或(d)血液暴露于易引发血栓形成的人造表面而导致的血栓形成。
25.权利要求23的用途，其中所述血栓栓塞性病症为深静脉血栓形成。
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